Cours Chimie Organique - Poly

Janvier 2005
Version 4.0
Tables des matires
PKA DES PRINCIPAUX ACIDES ET BASES ORGANIQUES ET INORGANIQUES LISTE DES FONCTIONS UTILISEES EN CHIMIE ORGANIQUE Carbones, Hydrognes Carbones, Hydrognes, Oxygnes Carbones, Hydrognes, Oxygnes, Azotes Carbones, Hydrognes, Oxygnes, Azotes, Soufres, ... GENERALITES Formation des liaisons Hybridation Tableau des nergies de liaisons Acides et Bases de Lewis STEREOCHIMIE Quelques dfinitions Reprsentation de Fischer Reprsentation de Newman Cas des allnes Atropoisomrisme Tableau rcapitulatif des isomries CONFORMATIONS EFFETS ELECTRONIQUES Effets inductifs Effets msomres Tables de donnes PROTONS ENANTIO ET DIASTEREOTOPIQUES Protons nantiotopiques Protons diastrotopiques ALCENES Gnralits Hydrognation Additions lectrophiles Oxydations Addition radicalaire Cycloaddition Dines Substitution Iodothrification
1 7 7 8 9 10 13 13 13 14 14 15 15 18 19 20 20 21 23 25 25 26 27 29 29 29 33 33 33 34 35 37 37 37 38 38
Mtathse des olfines ALCYNES Gnralits Acidit Rduction Additions lectrophiles Isomrisation HYDROCARBURES AROMATIQUES Gnralits Substitutions lectrophiles SEAr Substitutions Ipso Substitutions nuclophiles aromatiques SNAr Oxydations Rductions Action sur le H en position benzylique Protection de l'aniline Raction de Kolbe Raction de Reimer Teiman Protection de la position para DERIVES HALOGENES Gnralits Nuclophile et nuclophilie Substitutions nuclophiles Eliminations Fragmentation de Grob Drivs dihalogns Rduction des drivs halogns ORGANOMETALLIQUES Gnralits Lithiens Magnsiens Caractre nuclophile des magnsiens Tableau des ractions avec un ractif de Grignard (R-MgX) Organocuprates ALCOOLS ET PHENOLS Proprits des alcools Proprits des phnols Liaisons hydrognes Halogno-alcanes Halognation des alcools Dshydratation des alcools Oxydation des alcools et glycols Ractions particulires aux phnols Ether oxydes Epoxydes-Oxiranes
38 41 41 41 42 42 43 45 45 47 49 49 50 50 51 51 51 51 51 53 53 53 53 55 58 58 58 61 61 61 62 63 63 64 65 65 65 65 66 66 67 68 69 71 71
Epoxydation de Sharpless Oxydation par le ractif de Dess Martin Ractions spcifiques aux phnols ALDEHYDES ET CETONES Gnralits Formation des drivs carbonyls Protection des drivs carbonyls Ractivit des drivs carbonyls Tests caractristiques des drivs carbonyls Rduction et Oxydation des carbonyls Alkylation Action des Organomtalliques Drivs dicarbonyls ACIDES CARBOXYLIQUES ET DERIVES DACIDE Gnralits Prparation des drivs d'acides Estrification Hydrolyse des esters Prparation des amides Organomtalliques Rductions Dcarboxylation Action du diazomthane ou raction de Arndt-Eistert Amides et Nitriles Ractivit en Condensations Alkylation d'un ester Systme malonique Hydroxyalkylation Acides Alcools GLUCIDES Gnralits Chimie des Sucres Oxydations Dgradation de Whol Dgradation de Ruff Protection des alcools vicinaux Agrandissement des chanes Action de l'hydroxylamine Synthses diverses AMINES Gnralits Alkylation Elimination d'Hofmann Acylation Sulfonation
72 73 74 75 75 76 78 78 83 84 85 88 89 91 91 92 93 94 95 96 97 98 98 99 100 101 101 101 101 103 105 105 106 106 107 107 108 108 108 108 111 111 112 112 112 113
Nitrosation Ractions sur les carbonyls Mthodes de prparation Rarrangements AMINO-ACIDES Gnralits Fonction Acide Fonction Amine Protection et dprotection d'une fonction amine Prparation Raction de Dakin-West Couplages peptidiques Composition des peptides COMPOSES DU PHOSPHORE Gnralits Nuclophilie Raction de Wittig Raction de Horner-Wadsworth-Emmons Caractre thiophile Ractifs fonctionnaliss Applications de la raction de Wittig Raction de Wittig et Allylation COMPOSES DU SOUFRE ET DU SELENIUM Gnralits Thiols Fonction Sulfure Sulfoxydes Stabilisation des carbanions au pied du soufre Emploi des drivs du soufre en synthse Comparaison entre les thiothers et les composs du slnium Drivs double liaison CS Ractif de Lawesson COMPOSES DU SILICIUM Gnralits Stabilisation des carbocations en Stabilisation des carbanions en Liaisons Silicium Htroatome Rarrangement de Brook COMPOSES DU BORE Gnralits Hydroboration des alcnes Ractions sur les alcynes Rgioslectivit des composs comportant un htroatome en position vinylique ou allylique Hydroboration des drivs carbonyls Rduction nantioslective de ctones en alcools (Oxazaborolidines de Corey)
113 114 114 115 117 117 119 120 120 120 121 121 121 125 125 125 128 130 131 131 132 132 135 135 135 136 137 138 139 140 141 142 143 143 143 147 148 150 153 153 154 155 156 157 158
Transposition Carbone-Bore-Carbone Ractions de couplages Rductions en tous genres COMPOSES DE L'ETAIN Gnralits Raction d'change tain - lithien Ractions radicalaires Ractions de couplage Rduction d'alcyne en vinylstannate Echange Halogne Etain REACTIONS D'OXYDATION
Carbone-Carbone-Bore
159 160 160 163 163 163 163 163 164 164 167 167 168 172 174 175 176 177 177 178 181 182 183 185 185 186 188 189 190 192 193 194 197 197 197 199 200 203 203 203 204 206
Gnralits Les ractions faisant intervenir le dpart d'atomes d'hydrogne Raction impliquant la rupture d'une liaison C-C Ractions impliquant le remplacement d'un hydrogne par un oxygne Raction o un oxygne est ajout au substrat Ractions de couplage oxydant REACTIONS DE REDUCTION Gnralits Ractions impliquant le remplacement d'un oxygne (ou un halogne) par un hydrogne Rduction dans laquelle un oxygne est enlev du substrat Rduction dans laquelle des atomes d'hydrogne sont ajouts au substrat (cas des insaturations carbones) Rduction par rupture de liaison CYCLOADDITIONS Gnralits Tableau des nergies relatives Ractions intermolculaires Ractions intramolculaires Ractions 1,3-Dipolaires Ene ractions Ractions de [3+2] Ractions de [2+2] REARRANGEMENTS SIGMATROPIQUES Gnralits Rarrangement de Claisen Rarrangement de Cope Rarrangement de Carroll OXAZOLIDINONES D'EVANS Formation des copules Mcanisme d'action Addition d'lectrophiles Condensation aldolique
Dprotection CHIMIE RADICALAIRE Les diffrents types de radicaux Ractions de chanes Transfert d'atomes ou de groupes d'atomes Ractions d'additions Autres ractifs permettant d'obtenir un radical Formation de cycles Utilisation de Bu3SnSnBu3 Formation de radicaux par d'autres mthodes PHOTOCHIMIE Raction de Norrish I Raction de Norrish II Arrachement d'hydrogne 1,5 Ractions d'nones en photochimie Cycloadditions Rarrangement oxo-di--mthane Rarrangement de dinones Cyclopropane vinylique Formation de cyclopropanes PROTECTION DES FONCTIONS ALCOOLS, AMINES ET CARBONYLES Protection des alcools Protection des diols et des carbonyles Protection des amines COMPOSES DU ZIRCONIUM Hydrozirconation Formation de Mtallacycles Mthyle zirconaalcanes Jonction de Cycles Rduction de cycle COMPOSES DU TITANE Hydrotitanation Raction de Mac Murry Mtallacycles avec le titane Raction de Kulinkovich Ractif de Tebbe Raction de Ptasis CHIMIE ORGANOMETALLIQUE - LIGANDS Liste de ligands pour la catalyse asymtrique Comparaison des diffrents types de ligands pour la catalyse asymtrique CHIMIE ORGANOMETALLIQUE - COBALT
208 211 211 212 214 215 216 216 219 219 221 221 222 223 223 224 225 226 226 226 227 227 229 230 233 233 235 236 237 238 239 239 240 241 241 242 243 245 245 246 247
Raction de Vollhardt Raction de Nicholas CHIMIE ORGANOMETALLIQUE - PALLADIUM Complexes -allyles du palladium Couplages Palladocatalyss Ractions Palladocalyses CHIMIE ORGANOMETALLIQUE - RUTHENIUM Hydrognation Mtathse REGLES DE BALDWIN Rgles sur les systmes ttragonaux Rgles sur les systmes trigonaux Rgles sur les systmes digonaux Angle d'approche Cas de la cyclisation cationique ECRITURE DES MECANISMES REACTIONNELS Flches de raction LES SOLVANTS EN CHIMIE ORGANIQUE Solvants aprotiques apolaires Solvants aprotiques polaires Solvants protiques MECANISMES REACTIONNELS - NOTIONS DE BASE Diagramme d'nergie Postulat de Hammond Contrle cintique et contrle thermodynamique MECANISMES REACTIONNELS EFFETS ISOTOPIQUES Effets isotopiques primaires Effets isotopiques secondaires
247 249 253 253 254 258 261 261 263 275 276 277 277 278 278 279 279 281 281 281 281 285 285 286 287 289 289 290
Abrv. 18-C-6 9-BBN
Signification 18 ther couronne 6 9-Borabicyclo[3.3.1]nonane
Structure
H B B H
Ac
Actate
H3C
act. AIBN
Activ Azobisisobutyronitrile
NC N N CN
AL Allyl
APTS PTSA
Acide de Lewis Allyle

Acide paratolune sulfonique (PTSA en anglais)
H3C O S OH O
aq. Ar
Aqueux Aryle : Groupement aromatique substitu par un ou plusieurs groupes Benzyle
Bn
Boc
tert-butyloxycarbonyle
O
Boc2O BTMSA
Bz
di-tert-butyloxycarbonate Bis(trimthylsilyl)acetylne
Benzoyle
O
TMS
TMS
cat. CBS Cbz
Catalytique Corey, Bakshy, Shibata. Oxazaborolidines de Corey Carboxybenzoyle

O O
Cy
Cyclohexyle Cyclohexane 1,4-Diaza-bicyclo[2.2.2]octane

N N
CyH DABCO
DBU
1,8-Diazabicylo[5.4.0]undec-7-ne
N N
DCM DEAD
Dichloromthane aussi appel chlorure de mthylne Diethylazodicarboxylate, not que ce compos est trs peut stable et qu'il est remplac par le DIAD (diisopropylazodicarboxylate).
EtO2C N N CO2Et
DiBAlH
Hydrure de Diisobutylaluminium
H Al
DMAP
4-Dimthylaminopyridine
DME DMF
Dimthoxythane Dimthylformamide
O
O
CH3 N H CH3
AcO
DMP
Dess Martin periodinane 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one
OAc OAc I O O
DMS DMSO
Dimthylsulfure Dimthylsulfoxyde
H3C
CH3
O H3C S CH3
O
Ether thylique
H3C
CH3
ed
Excs diastroisomrique (de en anglais, pour diastroisomric exces). Certaines personnes parlent aussi de dr qui signifie diastroisomric ratio, ou 'ds' pour diastroslectivit. Enfin, deux coles saffrontent entre ceux qui disent diastroisomrique ceux qui disent diastromrique. Chlorhydrate de 1-(3-dimthylaminopropyl)-3-thylcarbodiimide
N H N N Cl
EDC ou EDCI
ee ent ERG EtOH Fmoc
Excs nantiomrique Enantiomre 'Electron Releasing Group', groupement lectrodonneur (inverse de EWG) Ethanol 9-Fluorenylmethoxycarbonyle
O
O
GEA ou EWG
Groupe lectroattracteur (Electron Withdrawing Group en anglais)
GP ou PG Grubbs
Groupe protecteur (Protecting Group en anglais) Benzylidne-bis(tricyclohexylphosphine) dichlororuthnium

Cl Cl PCy3 Ru PCy3 Ph
Grubbs II
Benzylidne[1,3-bis(2,4,6-trimthylphnyl)-2imidazolidinylidne]dichloro-(tricyclohexylphosphine) ruthnium
N
Cl Cl
Ru
PCy3 Ph
HMPA HMPT
Hexamthylphosphotriamide Hexamthylphosphinetriamide Ici on utilise la dfinition anglosaxone pour ces composs, en franais le HMPT correspond l' hexamthylphosphotriamide et inversement pour le HMPA. 1-Hydroxybenzotriazole
N O P N N HMPA
N P N N HMPT
OH N N N
HOBt
HOMO HSAB IBX
'Highest Occupied Molecular Orbital' ou Orbitale molculaire la plus haute occupe 'Hard and Soft acid base' thorie des acides et bases durs et mous. Acide ortho-iodoxybenzoque Oxyde de 10-I-4 iodinane 1-hydroxy-1,2-benziodoxol-3(1H)-one
HO
I O
O
Imd. LAH LDA
Imidazole
HN N
Ou LiAlH4, hydrure double de lithium et d'aluminium. Lithium diisopropylamine

N Li
OH
L-DIPT
L-Diisopropyltartrate
i-PrO2C
CO2i-Pr
OH
LiHMDS KHMDS NaHMDS LUMO mCPBA
Lithium Hexamthyldisilazane Lithium bis(trimthylsilyl)amide Potassium Hexamthyldisilazane Sodium Hexamthyldisilazane
CH3 CH3 CH3 Si N H3C CH3 H3C Si Met Met = Li, K, Na
'Lowest Unoccupied Molecular Orbital' ou Orbitale molculaire la plus basse non occupe Acide mta-chloroperbenzoque
Cl O O O H
Mes
2,4,6-trimthylphnyle
H3 C
CH3
CH3
MMPP
Magnsium mono peroxyphtalate
O O O O O H Mg2+ . 6H2O 2
MOM
Mthoxymthyle
MOPH Ms
Ractif de Mimoun : Mlange de MnO5, pyridine, HMPA Mthanesulfonyle

O H3C S O
napht. NBS NCS NIS
Naphtyle N-bromosuccinimide N-chlorosuccinimide N-iodosuccinimide

O N X O X = Br, Cl, I
NMM
N-mthylmorpholine
N-oxyde de N-mthylmorpholine
N CH3
NMO
CH3 O N O
Nu Ox. Oxone PCC
Nuclophile Oxydation Sel triple de monopersulfate de potassium : 2KHSO5/KHSO4/K2SO4 Chlorochromate de pyridinium

N H Cl CrO3
PDC
Dichromate de pyridinium
N H 2 Cr2O72-
Ph Quant. RCM Rdt Red. rt sat. SE
Phnyle Quantitatif Ring-Closing Metathesis Mtathse par fermeture de cycle Rendement Rduction Temprature ambiante Satur Substitution lectrophile
SN TBS ou TBDMS Tf
Substitution nuclophile tert-Butyldimthylsilyle Triflate

Si
O F3C S O
TFAA
Anhydride trifluoroactique
F3C
O O F3C O
THF TIPSOTf TMEDA
Ttrahydrofuranne Triisopropylsilyl triflate Tetramethylnediamine Trimthylsilane Tosylate

H3C
N N
TMS
Si
O S O
Ts
TTMSS
Tris(trimthylsilyl)silane
TMS TMS Si H TMS
Gnralits
Tableau des pKa des principaux acides et bases organiques et inorganiques
pKa des principaux acides et bases organiques et inorganiques

Une des notions les plus importantes en chimie organique est l'acidit d'une molcule. Contrairement la chimie gnrale o sont utiliss des acides et des bases pour faire des dosages, en chimie organique on l'utilise pour la synthse.
R OH + NaH R O R' X R O R'
Dans l'exemple ci-dessus, on dprotone un alcool (pKa = 16) l'aide d'une base forte, ici NaH (pKa = 35), pour pouvoir faire une O-alkylation dans la seconde tape. En chimie organique, l'chelle des pKa est grande plus tendue que celle utilise en chimie gnrale (c'est--dire la chimie dans l'eau). Ainsi, OH- (pKa = 15.74) n'est pas une base forte en chimie organique. En revanche les bases de pKa >30 sont des bases fortes, car on travaille dans des solvants organiques et non plus dans l'eau.
STOP
Les pKa nous permettent ainsi de mieux comprendre certaines notions. Pourquoi les organomagnsiens et organolithiens ne supportent pas la prsence des fonctions alcool et acide ? Parce que dans ces fonctions, il y a des protons acides. Or ces organomtalliques sont aussi de bonnes bases R(pKa > 40). Il y aura donc raction acido-basique entre le proton acide de la fonction alcool ou acide et le magnsien.
R OH + R' MgX R O + R' H
Convention utilise dans le tableau ci-dessous Les pKa reprsents dans le tableau suivant concernent une molcule donne ou un groupe de molcules (groupe fonctionnel, exemple : alcool primaire, secondaire, tertiaire). Pour certaines molcules il y a deux pKa possibles, c'est--dire deux acidits. La premire (la plus acide) concerne la protonation (en bleu), la seconde concerne le dprotonation (en rouge).
O H R OH +H R OH O -H O R O
Notes : R reprsente un radical quelconque. Exemple : R = CH3-, CH3-CH2-, Ar reprsente un groupement aryle, c'est--dire un cycle aromatique mono ou polysubstitu. Ici le cycle aromatique est substitu par le groupement X. La reprsentation utilise X indique que l'on ne connat pas la position de X, c'est--dire que l'on ne sait pas si X est en position ortho, mta ou para.
http://membres.lycos.fr/nico911/chorga.html
Forme acide
H
Forme basique
H
pKa -13
Forme acide
N C N C C H N C
Forme basique
N C N C C N C
pKa -5 -5 -4
RNO2H+ ArNO2H+ HClO4 HI

R C N H H
RNO2 ArNO2 ClO4IR C N
-12 -11 -10 -10 -10 -10
Ar3NH+
H H H
Ar3N
O H H
O H
N H
R O H R1
R2 R3 O H H O R2 R H H
N H
R'
R O R1 R2 R3 R1 O R2 R H O H R'
-3.8
S
O H R H R
S
O H
-3.5 -2 -2 -2
H
-10 -9 -9
R1
H2SO4 HBr
NH3 NH3
HSO4 Br NH3 NH2
O H
Proton Sponge
O H Ar OR' O H Ar OH O H Ar H Ar H
H3O+
O Ar OR' O Ar OH
O
H2O
O H
-1.74
O NH2
-7.4 -7 -7 -7 -7 -7 -6.5
Ar NH2
Ar
-1.5 -1.4 -0.5
HNO3
O H R NH2 H N
NO3O R NH2
N O
HCl
RSH2+
O H R R'
ClRSH
O R R'
0.8 1 1.99 2.53

N
Ar2NH2+ HSO4H N S
Ar2NH SO42N S
ArSO3H
O H R OR'
ArSO3O R OR'
-6.5 -6.4 -6 -6 -6
N H
H N N H
2.97 3.17 3.29 3-5 3-5

R2
ArOH2
R
ArOH
O R OH
O Ar R
Ar O R
O H OH O H Ar
Ar
HF HNO2 ArNH3+
H R1 N Ar R2 O
FNO2ArNH2
R1 Ar N
O H
R R
O O
OH
4.25
Forme acide
O R O H O O H H R
Forme basique
O O
pKa 4-5
Forme acide RNH3+ HCO3NH3
Forme basique RNH2 CO32NH2
pKa 10-11 10.33 10.66 10-11 11 11 11
O H
O H
5 5.29 6.3 6.35 7 7 6-8 8.2
RSH
H R1 N H R2
RSR1 N H R2
N H
CF3SO2NH2
H2CO3 H2S
H N N H
X SH
HCO3HSN N H
CF3SO2NH
N
NC
O
H H
NH
CN
O OR
NC O
CN O
OR
11 11.5 11.6 12
X S
O
H O O O O
MeOOH HOOH O
MeOO
HOO O
O N Bn NH2 NH2
H3C
H3 C O O O
N O
NH Bn
NH3 NH2
NH O H
8.30
12 8.36
O S OO O S
O EtO
O H CH3
O
N N H
N H
O
N
NH
O S
OO O S
O O OEt
DABCO
O
OH N H O
8.82 8.88 9
N H
12.5 13 13.5 14.52 15.2 15.74 16
O OEt EtO
O Ph
O
Ph
O
OH
O H
N N
CH2
N H
N
R3P
9 9 9.2 9.24
O
CH3OH H2O
O
CH3OOH-
R3P H
HCN NH4+
X
CN NH3
X OH
R
R H
R H
16 16 16.5
8-11 10 10 10-11
3
R OH
R O
R NO2
N N N H R1
NO2
N N N
N H
R1 OH R2
N
R1 O R2
16.5
R1 R2 N R3
R2 N H R3
Forme acide
R1 R2 R3 O R O R R' NH2 R OH
Forme basique
R1 R2 R3 O NH O
pKa 17 17
Forme acide
Ph Ph Ph H3C H
CH3
Forme basique
Ph Ph Ph
H3C S O CH2
pKa 31.5 33
S O
O R R'
19-20
X X
33.5 HiPr2NNH2X X
20 23
R O OR'
R O OR'
H2 iPr2NH NH3
CH3
35 36 38
CH2
40 43 43
24.5 25 25 25 26
H C C H H H H H C C H
X NH2
H C C H
X NH
H C C
R CN Me3Si SiMe3 N
44 46 48 50 51 > 51
CN
Me3Si
N H
SiMe3
CH4 C2H6
H3C H3C H H3C H3C H3C H
CH3 C2H5H3C H3C H H3C H3C H3C
31.5
X X X X
De ce tableau, ressort quelques faits intressant notamment sur le pKa de certaines espces en fonction de ltat dhybridation de leur voisin. Ainsi, un proton sur un carbone hybrid sp est plus acide quun proton sur un carbone sp2 lui mme plus acide quun proton sur un carbone hybrid sp3.
Le plus basique H3C CH3 Le plus acide H2C CH2
H3C CH2
H2C CH
HC CH
/ HC
pKa = 50 sp3
pKa = 44 sp2
pKa = 25 sp
Plus concrtement, voici ce que lon peut observer pour un alcool ou un acide carboxylique :
OH OH OH OH pKa = 16.1 pKa = 15.5 pKa = 15.4 pKa = 13.5

O O OH O pKa = 4.9 OH O pKa = 4.2 OH OH pKa = 4.2 pKa = 1.9
En conclusion, une triple liaison (c'est--dire une hybridation de type sp) induit une plus grande acidit des protons acides proximit. Lorsque lon veut comparer lacidit de diffrents composs organique, on regarde la base conjugue. Si la charge ngative peut tre dlocalise, alors lanion est plus stable et donc lacide conjugu est plus fort.
STOP
Liste des fonctions utilises en chimie organique

Cette page propose une liste non exhaustive des diffrentes fonctions que l'on peut rencontrer en chimie organique. Bien sr, une mme molcule peut contenir plusieurs de ces fonctions. C'est l, tout l'intrt de la chimie organique, puisqu'il faudra faire attention toutes les fonctions prsentes sur une molcule avant de faire une raction. La liste suivante ne s'intressera donc qu'au groupement donnant le nom la fonction, on ne tiendra pas compte ici du reste de la molcule. Dans certains cas (les terpnes) on donnera des exemples qui permettent de mieux illustrer cette famille. Carbones, Hydrognes alcnes Z ou cis
R1 R2
alcnes E ou trans
R1 R2
alcynes disubstitus
R1 R2
Alcynes vrais
R1 H
dcaline cis
dcaline trans
Hydrocarbures aromatiques
R R
Allnes
Carbnes
R CH2
Dines
R1
Squelette des strodes

12 11 1 2 10 9 13 17
C
8 7 6 14
D
15
16
R2
A
5 4
cyclohexane : forme chaise
cyclohexane : forme chaise inverse (par rapport la prcdente) anthracne

8 9 1 2
cyclohexane : forme bateau
naphtalne
8 7 6 5 4 1 2 3
ttracne
phnanthrne
6 5 4 3 2 1 10 9 7 8
7 6 5 10 4
triphnylne
chrysne
pyrne
Benzo[a]pyrne
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 1 2
Terpnes de formules gnrales (C5H8)nOx : Il semble alors vident que les terpnes proviennent dun prcurseur 5 carbones, le candidat de choix tant lisoprne. La majorit des structures peuvent tre dessiner en joignant ensemble 2, 3 ou 4 isoprne. Pourtant, ce nest pas correct.
7
Lisoprne nest pas un intermdiaire pour la formation de ces terpnes. Le vritable prcurseur est un actate dont trois units ragissent pour former lacide mvalonique plus facilement isolable sous forme de lactone.
OH O H3 C isoprne S CoA HO2C OH OH acide mvalonique O O
CoA : Coenzyme A
Limonne
Citronellol
*
OH
Carbones, Hydrognes, Oxygnes Alcools primaires

R OH
R1
Alcools secondaires
OH R2
O OH
Alcools tertiaires
R1 R2 R3 OH
Aldhydes
O H
Ctones
O R1 R2
Acides carboxyliques
Actals
R' R O R1 O R2
O O OH
Hmiactals
O R O H
nols
OH
thers
R1 O R2
Peracides
Peroxydes
R1 O O R2
Diols
HO OH
Phnol
OH
Alcools allyliques
OH
alcools homoallyliques
OH
thers d'nols
O R
Aldols
OH O H
Crotonaldhydes
O H
alcools propargyliques
OH
Anhydrides d'acides
O R O R O
Esters
O O R
Lactones
O O ( )n
poxydes
O
Oxtanes
O
Esters glycidiques
O O O R
Carbonates
O O O
Ctne
O
Orthoesters
OMe OMe OMe
Actonide
H3C CH3 O O
Quinone
O O
La diffrence qui existe entre les actals et les actonides est simple : Les actals sont form par raction entre un carbonyle et un diol ce qui fournit un actal. Lactonide est un cas particulier puisquil est issu de la raction entre un diol et lactone.
Carbones, Hydrognes, Oxygnes, Azotes Aminals

N N
Oximes
OH N
Nitriles
C N
Imines
C N
Amines primaires
H R1 N H
Amines secondaires
H R1 N R2
Amines tertiaires
R3 R1 N R2
Pyridine
N
Enamines
N
Ynamines
N
Hydrazones
N N
Aminoacides
O OH NH2
Aminoesters
O O NH2 R
Isocyanates
N
Nitrnes
R N
Carbamates
O O N
Carbazates
O O N N
Hydrazine
H2N NH2
Oxaziridines
O N
-lactames
N O
-lactames
N O
Amides
O NH2 O HN R O N R1 R2
Groupe nitro
O N O NO2
Lactames
O N ( )n
Enamides
O N
Cyanhydrines
C N OH
Pyrimidine
N N
Hydropyrimidine
N N
Pyrazine
N N
Piprazine
N N
Imidazolidine
N N
Pyridazyne
N N
Aziridines
N
Aztidines
N
Pyrrolidine
N
Pipridines
N
Oxazole
N O
Oxazoline
N O
Oxazolidine
N O
Oxazolidinone
N O O
Imidazole
N N
Pyrrole
N
Acide carbamique
N O OH
Ure
N O N
Imide
O NH O
Acide hydroxymique
O N H OH
Triazole
N N N H
Isooxazole
O N
Carbones, Hydrognes, Oxygnes, Azotes, Soufres, ... Drivs halogns X={I, Br, Cl, F}
R X
Organomagnsiens mixtes Organomagnsiens symtriques

R Mg X R Mg R
Chlorures d'acides Chlorures dacyles

O R Cl
Thioactals
S R1 S R2
Thiols
R SH
Thiones
R1 S R2
Thioacides
O R SH R OH S
Dithioacides
S R SH
Thioamides
S R NH2
Isothiocyanates
N C S
Sulfone
O S O
Silnes
Si Si
Silanones
Si O
Sililnes
Si
Organolithiens
Organozincites
Organocuprates (le mtal peut tre Li ou MgX)

R1 Cu Mtal R2
Alanes
R Li
ZnX
Al
Sulfoxydes
O S O S O S
Sulfamides
SO2 NH2
Amidines
N SO2R NH2
Sulfimides
R O S N R
Sulfoximines
N S R R
Phosphines
R2P CH2 R
Phosphonates
O RO P RO R'
Phosphonium
R3P H
Slnides
RSe CH2 R
10
Nomenclature Cette toute petite partie est faite pour vous familiariser avec la nomenclature usuelle utilise tous les jours, et pas toujours bien dcrite. Nomenclature de divers groupements butyle Le groupement butyle peut exister sous 4 formes : R-nBu R-tBu R-iBu R-sBu
R CH3
R CH3 CH3 CH3
CH3 CH3
R
CH3 CH3
Souvent on parle aussi du groupe no-pentyle :

CH3 CH3 CH3
Nomenclature des positions voisines d'une fonction donne : on regarde une fonction donne, puis l'atome de carbone (ou un O, N, S, etc.) voisin est appel position , et ainsi de suite. On regarde par par rapport la Par rapport la fonction Dans ce cas on a deux rapport la fonction alcne, on constate deux fonctions, si on regarde par fonction nitrile carbonyle possibilits de rapport la fonction numrotation carbonyle, on a :
CN O
' ' ' '
'
11
12
Gnralits
Gnralits
Formation des liaisons Les ractions chimiques font intervenir la formation de nouvelles liaisons mais aussi la rupture de liaisons. A ce titre, on note deux types de rupture de liaison : Rupture homolytique : Dans ce cas la liaison est Rupture htrolytique : Dans ce cas la liaison est rompue de faon donner deux radicaux, c'est-- rompue de faon former un couple d'ion c'est-dire deux espces de mme nature. dire un anion et un cation, donc des espces qui ne sont pas de mme nature.
A B A +B
A B A + B
Hybridation Une liaison chimique est donc un lien qui unit deux atomes entre eux, deux atomes d'oxygne, d'hydrogne, de carbone ou bien un atome d'oxygne et un atome de carbone, etc... Deux atomes peuvent tre lis entre eux par une ou plusieurs liaisons. C'est le cas notamment pour les atomes de carbone. Si deux atomes de carbone sont lis par deux liaisons on parle d'alcne, s'ils sont lis par trois liaisons on parle alors d'alcyne. L'atome de carbone possde donc la proprit de se lier quatre voisins et ceci grce son tat d'hybridation, c'est--dire un tat excit. La configuration lectronique d'un atome de carbone est la suivante : 1s22s22px12py12pz0. C'est alors qu'un des deux lectrons de la couche 2s est promu dans l'orbitale 2pz vacante de faon obtenir l'tat excit suivant : 1s22s12px12py12pz1. Les orbitales s et p n'tant pas quivalente en terme de stabilit, elles se combinent pour former 3 orbitales p et 1 s on parle alors d'hybridation dans l'tat sp3. Ainsi dans le mthane CH4, l'atome de carbone est hybrid sp3 donc les quatre liaisons C-H sont identiques. Cas du mthane, tude au niveau orbitalaire :
H H C H H
orbitale s de l'hydrogne
orbitale hybride sp3 du carbone
Sur le mme principe, pour les doubles liaisons l'hybridation est de type sp2, il y a alors 3 liaisons identiques sp2 et une orbitale 2p non hybride, cette orbitale forme ce que l'on appelle une liaison , dans ce cas on a donc 3 liaisons et 1 liaison .
orbitale 2p non hybride
liaison
orbitale sp2
liaison
13
Gnralits
Les alcynes sont quant eux hybrids sp c'est--dire deux liaisons et deux liaisons .
orbitale sp
liaisons
orbitale 2p non hybride
liaison
Tableau des nergies de liaisons Liaison CC CO CN CH SH CCl NN O-O Energie (kcal/mol) 83-85 85-91 69-75 96-99 82 79 39 38 Liaison C=C C=O C=N OH CS CBr N=N O=O Energie (kcal/mol) 146-151 173-181 181 110-111 61 66 98 119 Liaison CC CN NH CI NN N=O Energie (kcal/mol) 199-200 204 93 52 226
Acides et Bases de Lewis Dfinitions Base de Lewis : entit qui possde des paires libres dlectrons et qui peuvent les partager. Acide de Lewis : entit qui possde une lacune lectronique et qui cherche combler cette lacune.
reprsente la lacune lectronique Cl Cl Al Cl acide de Lewis base de Lewis + (CH3)3N Cl3Al N(CH3)3 reprsente la paire libre d'lectrons
Certains acides de Lewis sont des composs trs ractifs et donc peu stable, il devient donc ncessaire de les stabiliser laide dune base de Lewis. Cest le cas de lthrate de trifluorure de bore. Ce produit, commercialement disponible, est vendu sous forme dun complexe qui le stabilise :
BF3 acide de Lewis + O base de Lewis F3B O complexe
Force des acides de Lewis : le classement suivant regroupe les acides de Lewis du plus fort au moins fort.
BX3 AlX3 FeX3 GaX3 SbX4 SnX4 AsX5 ZnX2 HgX2
14
Gnralits : Strochimie
Strochimie
L'atome de carbone peut donc, lorsqu'il est hybrid sp3, se lier 4 voisins. Lorsque ses quatre voisins sont diffrents on parle de carbone asymtrique, c'est--dire que ce carbone ne prsente pas de plan de symtrie. Carbone non asymtrique, ses quatre Carbone asymtrique, ses substituants ne sont pas diffrents. substituants sont diffrents.
H H Et Me
quatre
H D Et Me
Quelques dfinitions Chimioslectivit : raction qui conduit l'attaque d'un groupe fonctionnel parmi d'autres groupes. (Ex : hydrognation chimioslective de la double liaison carbone-carbone dans une none). Cela revient se poser la question "quel groupe fonctionnel va ragir?".
CH2OH R COOR1 B2H6 COOH R COOR1 LiHAl(OtBu)3 COOH R CH2OH
Exemple de rduction chimioslective de la fonction acide carboxylique ou de la fonction ester.
Rgioslectivit : Ractivit d'une partie d'un groupe fonctionnel, qui possde plusieurs parties. (Ex : addition en 1,2 ou en 1,4 sur une none conjugue, suivant la nature de l'organomtallique). Cela revient se poser la question "Ou cela va ragir?".
1. CH3Li 2. NH4Cl, NH4OH R H3C OH attaque 1,2
2 1 3 4
1. CH3MgX, CuBr 2. NH4Cl, NH4OH R attaque 1,4 O
CH3 R
Exemple d'attaque nuclophile sur une ctone ,-insature : attaque 1,2 vs. 1,4.
Diastroslectivit : conduit plusieurs diastroisomres, on en forme un de faon prfrentielle.

O O N O LDA, -78C O O N OLi 1. R-X 2. H2O O O N R O O O N R O
Etape diastroslective
diastroisomre non form
Exemple d'alkylation diastroslective sur une copule chirale d'Evans
Enantioslectivit : permet d'aboutir un nantiomre plutt qu' l'autre.
15
H Ph Ph N B O
0.1eq OH R1 R2 R1
OH R2
O R1 R2
Me
BH3.THF (0.6eq), THF -25C rt
nantiomre non obtenu
Exemple de rduction nantioslective de ctones en utilisant les oxazaborolidines de Corey
Induction de chiralit : influence d'un centre de configuration donne sur la formation d'un autre centre. Chirale : qui n'est pas superposable son image dans un miroir. Achiral : molcule dans laquelle il existe un ou plusieurs plans de symtrie, une molcule achirale est superposable son image dans un miroir. Stroisomres : isomres qui diffrent par la disposition spatiale des atomes. Une raction stroslective est dite strospcifique, si sa stroslectivit est une consquence directe du mcanisme, indpendamment d'autres contraintes possibles telles que les gnes striques. Ne pas confondre chiralit (proprit globale d'une molcule) et carbone asymtrique (proprit particulire d'un atome de la molcule) : la prsence d'un carbone asymtrique n'est ni STOP ncessaire, ni suffisante pour rendre la molcule chirale, ce dernier point est dtaill plus loin dans le cas des allnes et de latropoisomrisme. Un carbone asymtrique, peut prsenter une activit optique c'est--dire faire tourner la lumire polarise. Pour observer cette dviation de la lumire polarise, on utilise un polarimtre qui donne une mesure de l'angle de dviation de la lumire polarise. Ensuite, on calcul []D par rapport la concentration en substrat dans la cellule. La valeur []D est caractristique d'une molcule en fonction de la concentration, du solvant et de la temprature. Une substance dite lvogyre fait tourner la lumire polarise gauche, alors qu'une substance dextrogyre fait tourner le plan de polarisation droite. []D est aussi appel pouvoir rotatoire spcifique. En rgle gnrale on ne lui met pas d'unit. Nanmoins ce pouvoir rotatoire en possde une (.dm-1.g-1.mL) issu de la relation suivante :
valeur lue sur le polarimtre
[ ]D =
pour faire la mesure on utilise la raie D du sodium 589nm
Lu lxc
concentration du substrat dans la cuve, exprime en g pour 100mL de solvant
longueur de la cuve dans laquelle on fait la mesure (exprime en dm, en gnral 1dm)
ATTENTION : Il n'existe pas de relation entre le signe de []D et la configuration absolue d'un centre asymtrique. Dernier point, si une molcule chirale a une valeur []D = + 2,1 alors son nantiomre la valeur []D = -2,1. Le mlange racmique a quant lui une valeur []D = 0,0.
Br HO H CH3
Source de lumire
Polariseur Lumire normale dans tous les sens
Lumire qui oscille dans un seul sens
Analyseur Observation La molcule Cellule contenant de l'angle de la molcule optiquement chirale a dvie le plan de la lumire dviation active
Indpendamment de l'activit optique, pour chaque carbone asymtrique, on attribue une lettre R ou S qui donne la configuration du carbone. R vient de Rectus qui signifie dans le sens des aiguilles d'une
http://membres.lycos.fr/nico911/chorga.html 16
montre, S vient de Sinister qui signifie dans le sens inverse des aiguilles d'une montre. Pour tablir la configuration absolue d'un carbone asymtrique, il faut utiliser les rgles de Cahn-Ingold-Prelog. Les rgles de Cahn-Ingold-Prelog, nous disent qu'il faut numroter les quatre substituants d'un carbone selon des rgles de priorit : le substituant 1 est celui dont le numro atomique est le plus important. Si deux substituants ont deux numros atomiques identiques, alors on regarde les substituants lis ces atomes et ainsi de suite. Attention pour tablir les priorits, on s'arrte la premire diffrence rencontre. Exemple : Si on un groupe CH3 et un groupe CH2CH3 alors le groupe 1 est le groupe CH2CH3. Exemple de classement de quelques groupes (du plus prioritaire ou moins prioritaire) :
I Br Cl O N C C C C C D H Doublet libre
Les substituants sont ensuite placs de faon ce que le substituant 4 soit en arrire du plan. Puis on regarde dans quel sens on tourne pour aller du substituant 1 au substituant 3. Si on tourne dans le sens des aiguilles d'une montre alors le carbone est R si on tourne dans le sens inverse des aiguilles d'une montre, alors le carbone est S.
1
1
S
2 4 3
R
3 4 2
Quelques exemples de dtermination de configuration :

4
H
R
Br
1
CH3 OH
2
Ici on regarde par dessous, et on constate que l'on tourne dans le sens des aiguilles d'une montre.
3 R 2
H4
1
On fait la diffrence entre une triple et une double liaison en admettant que le carbone qui porte ces liaisons est li respectivement 3 carbones (pour la triple) et 2 carbones (pour la double). La triple liaison est alors prioritaire sur le double.
2
Br
Ph
3
O
R
OH
3 S
CH3 NH2
2
CH3 O
1
Ph
Si une molcule possde un plan de symtrie, elle n'est pas chirale, mme si elle possde des centres asymtriques.
H
O H3C H CH3 H
H3C
* HO
* OH
2 centres asymtriques, 1 plan de symtrie, 2 centres asymtriques (marqus), pas de la molcule est achirale c'est--dire quelle plan de symtrie, la molcule est non est superposable son image dans un miroir. superposable son image dans un miroir donc elle est chirale.
17
Si une molcule possde un centre de symtrie, elle n'est pas chirale, mme si elle possde des centres asymtriques.
O H3C
COOH Ph
centre de symtrie
Ph COOH
O CH3 H H3C H CH3 H
nantiomre : image dans un mirroir non supperposable
Cette molcule possde un centre de symtrie : elle est achirale.
Cette molcule possde un axe de symtrie : elle est chirale, car elle n'est pas superposable son image dans un miroir.
STOP
Les nantiomres sont des composs image l'un de l'autre dans un miroir. Leurs proprits physiques et chimiques sont identiques, l'exception de leur action sur la lumire polarise. Un des nantiomres va faire tourner la lumire dans un sens, alors que l'autre la fera tourner dans le sens inverse. De mme, les proprits biologiques de deux nantiomres sont diffrentes. L'histoire suivante est vraie, et elle montre bien cette diffrence de proprits. Au dbut des annes 60, pour soigner les femmes enceintes souffrant d'anxits et autres nervosits, on leur administrait de la Thalidomide. La Thalidomide est une molcule chirale dont l'nantiomre S est un calmant doux, alors que l'nantiomre R n'a aucun effet comme calmant, mais est tratogne (qui conduit des malformations sur le ftus). La Thalidomide, ne contenait donc que l'nantiomre S, jusqu'au jour ou la "production a t moins bonne". Cest ainsi qu'un peu d'nantiomre R est venu se mlanger l'nantiomre S. Le problme, c'est qu' la naissance, les mdecins se sont aperus des malformations sur les nouveaux ns. Il a fallu beaucoup de temps pour rpertorier tous les cas, les analyser et comprendre d'ou venait le problme avant d'enlever la Thalidomide du march.
O
N O O
N H
Reprsentation de Fischer Certaines molcules possdent plusieurs centres asymtriques. C'est le cas notamment pour les glucides (sucres). Pour ces composs, il existe plusieurs mthodes pour les reprsenter et notamment la mthodologie de Fisher. Dans cette reprsentation, la fonction la plus oxyde est place en haut alors que la moins oxyde est place en bas. Les autres substituants (en gnral H et OH) sont placs sur le ct. En fait, dans cette mthodologie, la chane verticale est en arrire du plan et les chanes horizontales sont en avant, ce qui donne :
2
COOH H H atome de carbone OH OH CH2OH
COOH H H
R
OH OH
3 1 3
CH2OH
Pour les sucres, on parle souvent de composs D et L. Pour dterminer cette configuration on
regarde le groupe hydroxyle (-OH) le plus en bas de la chane dans la reprsentation de Fisher. Si ce groupe est droite alors le compos est D (D comme droite), si il est gauche le compos est L (L comme Left qui signifie gauche en anglais). Pour les amino-acides, le problme est quasiment identique. Cette fois on regarde le groupe amino (-NH2) le plus en haut de la chane, si il est droite alors on a un compos D, si il est gauche alors on a un compos L. Sucre L
H O OH HO OH HO CH2OH HO OH OH CH2OH
Sucre D
H O OH
Aminoacide L
CO2H H2N H H H CONH2
Aminoacide D
CO2H H H NH2 H CONH2
Le gros problme de la chimie organique ce sont les vielles notations qui ne devraient plus avoir cours mais qui sont encore largement utilises. C'est le cas notamment de la notation thro, mso et rythro. Un exemple est donn pour chacune de ces notations. Notons que le compos mso est un cas particulier du compos rythro. mso
COOH H H OH OH COOH
rythro
COOH H H OH OH CH2OH
thro
COOH HO H H OH CH2OH
Les composs mso sont donc des composs qui possdent un plan de symtrie. Les exemples suivants montrent dautres composs mso :
Et CH3 H H Br Br CH3 H3C Br Br CH3 H Et H OH CH2 OH Et OH OH H Et CH3 CH3 CH3 H CH3
Les composs mso, mme sils possdent des carbones asymtriques, non pas daction sur la lumire polarise. Il est alors ncessaire de les dsymtriser si lon dsire les utiliser en synthse asymtrique. Lexemple suivant illustre le cas de cette tape de dsymtrisation.
Ph N
Li 1. -78C 2. TMSCl
N + N
OTMS
Cbz N
Cbz N
[]D = 0
[]D <> 0
Reprsentation de Newman La reprsentation de Fisher est particulire aux sucres. Il existe une autre reprsentation, largement utilise, celle de Newman. Pour illustrer cette mthodologie, prenons l'exemple de la molcule suivante PhCHBrCDClCH=CH2. Pour reprsenter les molcules, il faut d'abord dessiner la molcule en projection cavalire. Puis on regarde dans le plan de deux atomes de carbone (un devant et l'autre en arrire). Il suffit ensuite de placer les substituants en fonction de la strochimie de la molcule de dpart. Les substituants peuvent tre en position clipse (c'est--dire l'un derrire l'autre) mais c'est une
position peu stable cause de l'encombrement strique. Ou bien en position dcale, c'est la position la plus stable. Reprsentation cavalire
D Br Ph H Cl
Position clipse
D Br Ph Cl H
Position dcale
Br D Ph Cl H
D'autres molcules prsentent elles aussi une activit optique (c'est--dire quelles sont chirales) sans pour autant possder de carbone asymtrique. C'est le cas par exemple des allnes ainsi que des biphnyles. Dans ce cas on parle d'axe de chiralit.
Cas des allnes Les allnes sont des composs qui possdent deux doubles liaisons l'une ct de l'autre (C=C=C). Les orbitales de ces doubles liaisons ne sont pas dans le mme plan, mais dans des plans perpendiculaires.
1 A
C D
Ainsi, si l'on regarde dans le sens 1 ou dans le sens 2, voici ce que l'on observe : Sens 1 Sens 2
A C B D D B A C
On remarque bien que les deux doubles liaisons sont dans des plans perpendiculaires. Donc pour les allnes, comme pour les carbones asymtriques, il existe des configurations absolues. Pour cela on utilise toujours les rgles de priorits de Cahn-Ingold-Prelog, en ajoutant une nouvelle rgle : "Les groupes les plus prs sont prioritaires par rapport aux groupes les plus loigns". Prenons l'exemple de l'allne suivant :
1 H
H3C
H CH3
Sens 1
2
Sens 2
4
H
3
1
H
2
M
H
4
CH3
H3C
CH3
1
CH3
3
Pour les allnes, la nomenclature utilise est M ou P. M lorsque l'on tourne dans le sens des aiguilles d'une montre (quivalent R pour les carbones asymtriques) et P quand on tourne dans le sens inverse des aiguilles d'une montre (quivalent S pour les carbones asymtriques). On remarque de plus d'aprs notre exemple, que si l'on regarde dans le sens 1 ou dans le sens 2, on tombe toujours sur la mme configuration M ce qui nous montre que cette configuration s'applique la fonction allne (C=C=C) et non plus un seul atome de carbone.
Atropoisomrisme D'autres composs, possdent eux aussi un axe de chiralit. Ce sont les biphnyles. Dans ce cas on
parle d'atropoisomrisme (a qui signifie priv de, et tropos qui signifie tourner). Donc en fait les biphnyles en question n'ont pas la possibilit de tourner autour de l'axe de chiralit, ce qui induit l'atropoisomrisme. La rotation n'est pas possible cause de l'encombrement des groupes prsent sur les phnyles.
X U
X U X V
Axe de chiralit
Y V
Y V
Y U
couple d'nantiomre
La notion d'atropoisomrisme est trs importante, car elle est la base de l'hydrognation asymtrique. En effet, pour faire de l'hydrognation asymtrique, on utilise un mtal de transition (rhodium, ruthnium, etc.) ainsi que des ligands chiraux. Exemple du BIPHEMP (ce genre de compos possde toujours des noms tranges)
PPh2 PPh2
PPh2 PPh2
(S)
(R)
Dans le cas des biphnyles, il existe aussi une notation R ou S permettant de diffrencier les deux nantiomres. La dtermination de cette configuration est fonde sur des arguments mcanistiques en tenant compte des rgles de Prelog. Nous n'aborderons pas ce sujet ici.
Tableau rcapitulatif des isomries Degr dinsaturation : Le degr dinsaturation dune molcule reprsente le nombre dinsaturations prsentent dans une molcule en fonction de sa formule brute. Une insaturation est une double liaison carbone-carbone, une double liaison carbone-oxygne, un cycle (peu importe la taille de ce dernier). Ainsi le benzne admet, selon notre dfinition, 4 insaturations, 3 vraies insaturations dues aux doubles liaisons carbone-carbone, plus une insaturation lie au cycle. Ce degr est obtenu par la relation suivante :
D.I. = 1 + nombre d'atome ttravalent + nombre d'atome trivalent 2 nombre d'atome monovalent 2
On remarquera que dans la formule suivante on ne tient pas compte des atomes divalents, tels que les atomes doxygne, ou de soufre Un atome ttravalent est un atome tel que le carbone, ou le silicium. Un atome trivalent est lazote par exemple, quand aux atomes monovalent ils sont plutt nombreux, on y retrouve, lhydrogne, les halognes En conclusion, partir dune formule brute donne, il est possible de dterminer tous les isomres de constitution pour cette formule. Bien sr, plus le nombre datomes de carbone est lev et plus le nombre disomres est important (dans le tableau ci-dessous, seuls certains isomres sont reprsents). Pour certains de ces isomres, il existe des stroisomres, c'est--dire des isomres ou les substituants ne bougent pas de place, mais varient simplement de part leur position dans lespace. Il y a les isomries cis, trans, se sont de isomries qui ne sappliquent quaux cycles. Lorsque deux substituants sont tous les deux en avant du plan ou en arrire on parle alors disomre cis, et lorsquils sont dans les plans diffrents on parle alors disomre trans. Lisomrie syn, trans reprsente la mme chose, mais dans le cas de
compos acyclique. Enfin, ces composs peuvent tre des diastroisomres (dans le langage courant on parle de dia, ou diastromres), ou des nantiomres. Les diastroisomres sont des composs qui ne se diffrencient lun de lautre que par la configuration absolue dun seule centre strogne, alors que des nantiomres on tous leurs centres strognes qui ont une configuration inverse. (R, R, R, R), (R, R, R, S), (R, R, S, R), (R, R, S, S), (R, S, S, S), (R, S, R, R), (R, S, S, R) sont des exemples de diastroisomres. (R, S) et (S, R) sont des nantiomres, ainsi que (R, R) et (S, S). Le tableau ci-dessous regroupe toutes ces notions :
Formule brute C15H20O2
Quelques isomres de constitution

OH Et Me H3C O OH Ph Et Me O Ph Me O Ph OH H3 C OH CH3 Et O Ph Ph Et O O Et
Stroisomres
Diastroisomres
O O Ph OH Ph OH O Ph OH O Ph OH
Isomrie cis trans

(pour les composs cycliques)
O Ph OH cis trans O Ph
Isomrie syn anti

(pour les composs acycliques)
Et H3C O Ph OH CH3 syn H3C OH CH3 anti Et O Ph
OH
Enantiomres
O Ph OH O Ph OH
22
Gnralits : Conformations
Conformations
En chimie organique, il existe deux grandes classes de composs : les composs en srie acyclique, et les composs en srie cyclique. Les composs cycliques 6 chanons sont les plus intressants. Nous tudierons donc ici les drivs du cyclohexane. Pour reprsenter le cyclohexane, il existe trois possibilits : deux formes chaise et une forme bateau. Les flches rouges reprsentent la partie qu'il faut tordre pour passer d'une forme une autre.
Forme chaise
Forme bateau
Forme chaise
On remarque que l'on peut passer facilement d'une forme chaise l'autre en passant par un intermdiaire forme bateau. On parle alors de forme chaise et de chaise inverse. Les formes chaise sont nettement plus stables que les formes bateau (6.9 kcal/mol de diffrence de stabilit).
Forme chaise CH3 CH3 H Forme chaise inverse H CH3
Dans la chaise A, le groupe mthyle est en position axiale, alors que dans la chaise B (chaise inverse de la chaise A) le groupe mthyle est en position quatoriale. C'est donc une premire notion retenir. Tous les substituants en position axiale (Ax) se retrouvent en position quatoriale (Eq) lorsqu'on passe la chaise inverse (et rciproquement).
Ax Eq Ax Eq
Parlons un peu de la stabilit de ces composs. Un substituant prfre-t-il tre en position axiale ou en position quatoriale ? La rponse est simple, les substituants prfrent tre en position quatoriale. Car en position axiale, ils gnrent des interactions avec les hydrognes en position 3 et 3'. On appelle ces interactions des interactions 1,3 diaxiales, c'est--dire des interactions entre deux groupes en positions axiales : les groupes en positions 1 et 3 ainsi que 1 et 3'.
H H
3' 3 2 1 2'
CH3
H CH3
Etudions brivement le cas des dcalines c'est--dire de deux cycles 6 chanons accols l'un l'autre. H Dcaline cis : dans ce cas on a deux liaisons H C-C en position axiales et deux liaisons C-C H en positions quatoriales.
H
Dcaline trans : les liaisons C-C de jonction de cycles sont toutes des liaisons en position quatoriale
Conclusion : la dcaline trans est privilgie par rapport la dcline cis, car dans la trans il n'y a pas d'interactions 1,3 diaxiales. Sur le problme des conformations, il nous reste aborder le cas des systmes insaturs.
23
Gnralits : Conformations
2 3 4 5 1 6 2 1 4 3 3 6 5 2 1 6 5 4
De mme pour un systme prsentant une substitution on :

CH3 H H CH3 H3C
Avec, comme pour les systmes saturs, des substituants en position axiale ou en position quatoriale.
24
Gnralits : Effets lectroniques
Effets lectroniques
On note deux types d'effets lectroniques, les effets inductifs qui sont lis la polarisation d'une liaison, et les effets msomres, qui sont dus la dlocalisation des lectrons. Les deux effets peuvent exister ensemble dans une mme molcule. Si on doit les comparer, alors on notera qu'un effet msomre est toujours plus important qu'un effet inductif
Effets inductifs
H3C CH2 + Cl
La polarisation de la liaison induit un dplacement d'lectrons le long de la liaison : c'est l'effet inductif. - reprsente une charge formelle ngative et + reprsente une charge formelle positive.
Parmi les effets inductifs, on note les effets inductifs donneurs (nots +I), c'est--dire un atome ou un groupe d'atomes qui donne des lectrons, ainsi que les effets inductifs attracteurs (nots -I). Exemple d'effet attracteur (-I)
H3C CH2 + Br
Exemple d'effet donneur (+I)

H3C CH2 MgBr +
Ici, 'Br' a un effet inductif attracteur, c'est--dire qu'il attire les lectrons du radical thyle.
Ici, le groupe 'MgBr' est donneur d'lectrons, ainsi le groupe thyle va tre plus riche en lectrons.
On notera dans ces deux exemples que la polarit de la liaison carbone-htroatome est change lorsque l'on passe d'un effet donneur un effet attracteur. Comparaison de la force des acides : Pour comparer la force des acides, on regarde la force de la base conjugue, et plus particulirement, dans notre cas, la densit lectronique sur l'oxygne. Plus la densit est forte, plus la base est forte, plus l'acide conjugu sera faible. Forme acide
O H OH O H3C OH O H3C H2C OH H3C H2C O H3C O O H O O
Forme basique
O
pKa 3.77 4.76 4.86
Pour les groupements attracteurs on a : (NO2 > F > Cl > Br > I) ce qui signifie que Br est plus attracteur que I, donc pour les bases conjugues, la densit lectronique sur l'oxygne sera plus importante dans le cas de I que dans le cas de Br, ce qui explique le pKa de leurs acides respectif.
http://membres.lycos.fr/nico911/chroga.html
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Acide
O I CH2 OH O
Electrongativit de X = {I, Br, Cl, F } 2.5 2.8 3.0 4.0
pKa 3.17 2.87 2.85 2.66
Br
CH2 OH O
Cl
CH2 OH O
F CH2 OH
Attnuation progressive de l'effet, il ne dpasse pas la 3me ou 4me liaison : Acide

CO 2H
CO2H Cl Cl CO2H
Cl CO2H
pKa 4.90 2.87 4.06 4.82
Conclusion : Un atome ou un groupe d'atome (ici COOH) est capable de ressentir les effets inductifs d'un autre atome (ici Cl), si celui-ci n'est pas trop loign.
Effets msomres Les effets msomres sont dus la dlocalisation des lectrons et n, favorise par l'lectrongativit relative des atomes lis. A nouveau, on note deux types d'effets msomres. Les effets donneurs d'lectrons (+M) et les effets attracteurs d'lectrons (-M). Effet msomre donneur + M Classification de quelques groupements msomres donneurs (classement du plus donneur au moins donneur) :
NH2 NHR NR2 OH OR F Cl Br I
Effet msomre attracteur - M Exemples de groupements msomres attracteurs, les formes reprsentes sont appeles formes limites msomres. Elles sont utilises notamment dans l'criture des mcanismes ractionnels. La forme nol d'une ctone est une forme limite msomre. Lorsque l'on crit des formes limites msomres, il faut toujours respecter la neutralit de la molcule. Pour une molcule de dpart, qui est neutre, toutes les formes msomres doivent tre globalement neutre (autant de charges plus que de charges moins).
O
C O C O
STOP
O N O
C N
C N
N O
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Transmission de l'effet msomre assur par conjugaison : l'criture de ces formes msomres permet de mieux comprendre o iront agir un lectrophile et un nuclophile.
O H H O H O H O
En effet, un nuclophile, espce riche en lectrons, ira ragir sur les positions pauvres en lectrons c'est-dire la ou l'on a des charges positives. Formes limites msomre du benzne : l'criture de ces formes limites permet de mieux comprendre les rgles de rgioslectivit lors des substitutions lectrophiles aromatiques.
Explication, par les formes limites msomres, des positions ortho et para pour l'attaque d'un lectrophile sur le phnol. On constante qu'une charge ngative apparat en ortho et para du phnol, c'est donc les positions susceptibles de recevoir un lectrophile :
O H O H O H O H OH
De mme, on peut expliquer la substitution lectrophile aromatique en position mta sur le nitrobenzne. En effet, dans ce cas, c'est une charge positive qui est dlocalis sur le cycle aromatique. Cette charge se retrouve en position ortho et para. Dans ces conditions, un lectrophile ne peut venir s'additionner sur le cycle en position ortho et para et seuls les positions mta sont "plus nuclophile" et donc plus apte recevoir l'lectrophile.
O N O O N O O N O O N O O N O
Tables de donnes Groupements effets inductifs Donneur (+I) O- ; CO2- ; CR3 ; CHR2 ; CH2R ; CH3 ; D
NR3 SR2+ NH3+ NO2 SO2R CN SO2Ar
Attracteur (-I) CO2H F Cl Br I OAr CO2R
OR COR SH SR OH
R
Ar
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Groupements effets msomres Donneur (+M) O SNR2 NHR NH2 NHCOR OR OH OCOR SR SH Br I Cl F R Ar
NO2 COR CO2R NO CONR2
Attracteur (-M) CHO CN CO2H SO2R SO2OR CONH2 CONHR Ar
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Gnralis : Protons nantio et diastrotopiques
Protons nantio et diastrotopiques

Protons nantiotopiques Des protons sont nantiotopiques si en remplaant un des protons par un atome de deutrium, on obtient une paire d'nantiomres. Ici, le carbone n'est pas asymtrique. Nanmoins les deux protons en rouge sont nantiotopiques. Si l'on remplace l'un d'eux par un deutrium alors on obtient un couple d'nantiomres.
CH3 H Cl H
CH3 H Cl D CH3 H D Cl
Les protons nantiotopiques ne donnent qu'un seul signal en RMN, dans notre cas on observe donc un quadruplet intgrant pour deux protons. Des protons peuvent tre nantiotopiques et ne pas tre sur le mme carbone : Les deux protons rouges sont nantiotopiques mais pourtant ils ne sont pas sur le mme carbone. Mais cela vient du fait que la molcule est H 2 Cl symtrique c'est--dire que les carbones 1 et 2 possdent les mmes CH3 substituants. En ce qui concerne le groupe CH3, ses protons ne pourront jamais tre nantiotopiques. Car d'aprs la dfinition, il faut qu'en remplaant un des hydrognes par un deutrium on aboutisse un couple d'nantiomres et donc que l'on forme un carbone asymtrique. Or -CH2D ne peut pas tre un carbone asymtrique puisqu'il faut que les quatre substituants soient diffrents. Revenons au cas prcdent : Chaque proton nantiotopique une configuration absolue. On lui attribue donc une notation R ou S comme pour n'importe quel carbone asymtrique.
CH3
1
Cl
CH3 HS Cl HR
Le proton HR est dit proton pro-R alors que le proton HS est dit pro-S.
Pour attribuer la notation R ou S, il faut remplacer l'hydrogne par le deutrium puis on regarde la configuration du carbone asymtrique. Si cette configuration est R alors le proton nantiotopique est pro-R.
2
CH3 H Cl H
CH3 R H Cl D
1 3
CH3 H Cl HR
Protons diastrotopiques Des protons sont diastrotopiques si en remplaant un des protons par un atome de deutrium, on obtient une paire de diastroisomres. H3C H Les deux protons en rouge sont diastrotopiques. En effet, en H H remplaant l'un d'eux par un deutrium obtient un couple de Br Cl diastroisomres.
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Gnralis : Protons nantio et diastrotopiques

H3C H Br H D Cl D Cl H CH3 H Br
Souvent, mais pas uniquement, les protons en d'un centre asymtrique sont des protons diastrotopiques. Cela se traduit par un ddoublement des signaux en RMN du proton. Dans notre exemple, on observe ainsi deux doublets ddoubls intgrant chacun pour un proton. Pour que des protons soient diastrotopiques, il n'est pas ncessaire qu'ils soient en d'un centre asymtrique.
CO2 CH2 CH3 H3C
1
CO2 CH2 CH3
Dans cette molcule, il n'y a pas de centres asymtriques. Pourtant, les protons en rouge sont diastrotopiques.
CH3 CO2 H3C

1
H3C D H O2C
1
D H
CH3
CO2 CH2 CH3
H3C H2C O2C
Notons par ailleurs qu'en remplaant un des protons par un deutrium, on cre un centre asymtrique en position 1.
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Etude des grandes fonctions
Alcnes
Alcnes
Gnralits Pour parler des alcnes, et plus gnralement de la double liaison carbone-carbone, il existe plusieurs termes et tous veulent dire la mme chose. On parle donc d'alcne, d'insaturation, de double liaison ou encore d'olfine. Une double liaison est compose d'une liaison (sigma) et d'une liaison (pi). La liaison tant d'nergie plus faible que la , elle sera plus ractive ce qui explique que l'on peut faire des ractions d'addition sur une insaturation. Dans ce cas, la double liaison ( + ) est transforme en une liaison simple . La double liaison agit comme un rservoir d'lectrons. Energie des liaisons : E = 108 kcal/mol. E = 65 kcal/mol. L'tude de ces nergies de liaisons nous montre bien que la liaison est plus facile rompre que la liaison ce qui explique que cette liaison sera donc plus ractive et donc plus facile rompre. Angles et distances : Dans un systme thylnique (double liaison), les angles de liaisons sont de 120, en revanche pour un systme satur les angles sont d'environ 109. C'est normal car dans l'espace qui entoure le carbone, plus il y a de substituants et plus ils sont proches les uns des autres. Notons aussi que deux atomes de carbones lis par une double liaison sont plus proches l'un de l'autre que ceux lis par une simple liaison. Traduit mathmatiquement a donne dC=C < dCC.
10927' 120 compos insatur compos satur
Pour dterminer la strochimie de la double liaison, on classe chacun des 2 substituants d'un mme carbone selon les rgles de priorit de Cahn-Ingold-Prelog. Si les deux substituants nots en numro 1 sont du mme ct, alors on dit que la double liaison est de strochimie Z (de l'allemand Zusammen qui signifie ensemble). Si les deux substituants nots en 1 ne sont pas du mme ct alors la liaison est de strochimie E (de l'allemand Entgegen qui signifie l'oppos).
1 1' 1 2'
2'
1'
Z ou cis
E ou trans
Les quatre substituants d'une double liaison sont dans un mme plan.
Hydrognation Dfinitions : Il m'apparat ncessaire ici de faire la diffrence entre hydrognation et hydrognolyse. Hydrognation : C'est l'addition d'hydrogne sur une insaturation. Ce peut tre une olfine, un alcyne, un carbonyle, un nitrile. Hydrognolyse : C'est la rupture d'une liaison par action d'hydrogne en prsence d'un catalyseur. Le meilleur exemple est encore la dprotection du groupe benzyle (voir le chapitre sur les protections). En effet, la liaison O-Bn est alors hydrognolys par action d'hydrogne en prsence de palladium. Sur les alcnes, on fait une syn-hydrognation, c'est--dire que les deux hydrognes s'additionnent du mme ct de la double liaison. Pour connatre la face d'approche de l'hydrogne, il suffit de regarder le ct le moins encombr.
Alcnes
L'hydrognation se fait avec un catalyseur (Pd, Pt, Ni de Raney)

H2 catalyseur H H
Exemple de cis-hydrognation : Ici on tudie l'intermdiaire, on constate ainsi que l'hydrogne se fixe prfrentiellement sur la face oppos au groupe mthyle de faon viter toute gne strique avec le groupe mthyle.
H CH3 H2, Pt 70% + 30% H H H H2, Pt H CH3 CH3
Additions lectrophiles Hydrohalognation : Cette raction consiste faire l'addition d'un acide HX sur la double liaison d'un alcne. Cette raction est rgioslective en fonction de la stabilit du carbocation form. Il est noter la formation d'un carbocation, espce ractive, qui se rarrange de faon devenir le plus stable possible. Un carbocation tertiaire est plus stable qu'un secondaire, lui mme plus stable qu'un primaire. Bien sr un carbocation peut tre stabilis par conjugaison avec la double liaison d un groupement, thylnique ou carbonyle, voisin.
H + HX H X
La premire tape est rversible. Une fois le carbocation form, on peut facilement par une raction d'limination revenir au compos olfinique. En revanche, la seconde tape est totale. Une fois le produit form il n'est pas possible de revenir spontanment au carbocation.
STOP
Un carbocation est une espce plane, les trois substituants prsents sur le carbone sont dans le mme plan.
Mcanisme d'une raction o le carbocation se rarrange : par migration d'un groupement CH3, le carbocation secondaire form en premier lieu va aboutir un carbocation tertiaire qui est plus stable, puis le carbocation ragira avec l'anion prsent dans le milieu. C'est ce que l'on appelle la transposition de Meer Wein.
H
Halognation : Lors de l'halognation, il y a formation d'un pont halognium avec ouverture en anti, et donc formation du compos dihalogn en anti.
Br + Br Br Br Br Br
Oxymercuration : Cette raction est trs intressante car au vu de son mcanisme on constate qu'il se forme un pont avec le mercure, or ce pont empche le carbocation de se rarranger.
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Alcnes
H OR 1. Hg(OAc)2, ROH 2. NaBH4, NaOH 1. Hg(OAc)2, H2O 2. NaBH4, NaOH H OH
Mcanisme de l'oxymercuration dmercuration :

OAc R1 R2 Hg(OAc)2 R1 Hg H R2 ROH R1 R O H Hg OAc R2 R1 RO HgOAc NaBH4 R2 R1 RO R2
Hydroboration : Cette raction est strospcifique et rgioslective des alcools. On forme l'alcool le moins substitu, car le bore se met du ct le moins encombr (voir la chimie des composs du Bore).
BH3 BH2 NaOH H2O2 OH
Mcanisme :
BH3 H R 2 HO H OH 2 R B BH2 R R (H2O2 + NaOH) HOO R B R O O H R 2 HOO R R B O R
B(OH)3 + 3
B(OR)3
Oxydations Oxacyclopropane : Pour faire cette raction on utilise un peracide (3 oxygnes). Le plus couramment utilis est le mCPBA c'est--dire le mta ChloroPerBenzoc Acid (en anglais). On peut ensuite procder l'ouverture d'un tel cycle (voir Dihydroxylation).
O mCPBA ou RCO3H O Cl O O H
mCPBA
Si il y a plusieurs olfines (doubles liaisons) dans une molcule, et que l'on met seulement 1 quivalent de mCPBA, alors c'est lolfine la plus riche en lectrons qui sera poxyde.
O mCPBA (1eq)
Exemple d'poxydation slective de l'olfine trisubstitue plus riche en lectrons que l'olfine disubstitue donc plus ractive.
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Alcnes
Mcanisme :
Ar O O O R R R R H O
Depuis maintenant quelques annes, le MMPP (magnsium mono peroxyphtalate) est utilis comme agent d'poxydation des doubles liaisons. (Aldrichimica Acta 1993, 26, 35.)
O O O O O H Mg2+ . 6H2O 2
OH Ph RO MMPP, i-PrOH pH = 5.5, 4h Ph
O RO
OH
CO2Et
MMPP
O R CO2Et
Dans ce dernier exemple, le MMPP montre toute sa "puissance". En effet, la mme poxydation ralise en prsence de mCPBA ne donne pas l'poxyester dsirer. Un poxyde peut tre ouvert en milieu acide (un acide au sens de Lewis, comme BF3.OEt2 par exemple). Si on place un nuclophile dans le milieu ractionnel, alors celui-ci ragit sur le carbocation form, sinon le carbocation subit un rarrangement semi pinacolique.
Nu OH BF3.OEt2 O O H H BF3 O
Nu
Ouverture des poxydes par attaque d'hydrure : L'hydrure arrive sur le carbone le moins substitu.
Ph O H LiAlH4 Ph OH H
Dihydroxylation : Elle permet de mettre un groupement OH sur chaque carbone de la double liaison. Dans un cas on obtiendra le compos syn, dans l'autre le compos anti. Il est noter que pour obtenir le compos syn on peut aussi utiliser une quantit catalytique de ttraoxyde d'osmium que l'on rgnre par addition d'eau oxygne utilise comme cooxydant (OsO4 cat., H2O2). L'inconvnient de cette dernire mthode est que le compos base d'osmium cote cher et qu'il est trs toxique.
HO OH 1. RCO3H 2. H+, H2O KMnO4, H2O pH = 7 HO OH
Lorsque l'on utilise KMnO4 comme oxydant, il est ncessaire de faire attention aux conditions opratoires. L'utilisation de KMnO4 concentr chaud conduit la coupure de la liaison carbone-carbone, selon le mcanisme suivant :
R R R KMnO4 cc O Mn O O R O O 2R H 2R OH O
Ozonolyse : Cette technique permet de faire une coupure oxydante de la double liaison en ctone ou aldhyde, mais l'aldhyde tant en milieu oxydant (car il y a formation d'eau oxygne) il se
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Alcnes
transforme en acide carboxylique. Pour viter cette raction, on rajoute dans le milieu un rducteur tel du Zinc en poudre ou du dimthyle sulfure. A noter que lors que la premire tape, il se forme un compos que l'on nomme ozonide, il faudra alors ouvrir cet ozonide pour avoir les drivs carbonyls.
R1 R2 H R3 O3, H 2O R1 R2 O H R1 O + R3 R2 R3 OH H O O + H2O2
O O R3
Afin d'viter la formation de l'acide carboxylique partir de l'aldhyde, on utilise un rducteur dans le milieu. Celui-ci est alors oxyd. Ainsi Zn devient ZnO, de mme pour les autres rducteurs :
Me S Me [ Ox. ] Me S O Me Me Me S O [ Ox. ] Me S Me O O Ph3P [ Ox. ] Ph3P O
Addition radicalaire Effet Karash : L'effet Karash permet de faire une hydrohalognation de faon anti-Markovnikov. Car ici la raction n'est pas ionique, il ne se forme donc pas de carbocation. La raction est radicalaire, et se fait en prsence de peroxyde, pour initier la formation du radical Br. (pour de plus amples dtails sur ce type de ractions voir le chapitre sur les ractions radicalaires, pour une explication plus prcise de cette raction voir la mme raction sur les alcynes).
+ HBr ROOR Br
Cycloaddition
CH2 h h
D'autres types de cycloadditions existent, la plus connue d'entre elles est la raction de Diels - Alder. La formation du carbne "CH2" peut tre obtenue par la mthode de Furukawa.
Et2Zn + CH2I2 2 EtI + Zn(CH2I)2 CH2 + I CH2 Zn I
Mcanisme de la formation du cyclopropane :

R R H CH2 C H2 R R H
Dines Rduction chimique : Hydrognation 1,4 typique du butadine

Na + NH3 Liq. Na+ eNH3 eNH3
Rduction par le nickel de Raney : lors de cette rduction du butadine, on observe un mlange de
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Alcnes
produits de rduction 1,4 et 1,2.

H2 Ni Raney +
Substitution On parle ici de substitution en de la double liaison. Pour cela on utilise le NBS (NBromoSuccinimide). On note aussi l'existence de compos tels que le NCS, ou le NIS, qui permettent d'introduire, respectivement, du chlore et de l'iode.
O N Br + O NBS Br
Iodothrification
O CO2Me I2, NaOH CO2 I O I MeO CO2Me O I
CO2Me O
Mtathse des olfines La mtathse est une raction que l'on peut sparer en deux grandes parties : RCM pour "Ring Closing Metathesis" ce qui signifie que la raction de mtathse permet de "fermer" une chane carbone. Dans ce cas, le compos de dpart comporte deux insaturations. Attention, si les insaturations sont trop encombres, la raction de mtathse ne peut avoir lieu. ROM pour "Ring Opening Metathesis" ce qui signifie l'inverse c'est--dire qu'ici on ouvre une double liaison. La raction de mtathse se fait partir d'un catalyseur spcifique (Ru, Mo, W, ...). Le plus rpandu de ces catalyseurs est le catalyseur de Grubbs dont la formule est reprsent ci dessous : (La notation 'Cy' reprsente un groupe cyclohexyle)
Cl Cl PCy3 Ru PCy3 Ph
Exemple de raction de mtathse (RCM) : Assez souvent la raction se fait au reflux du dichloromthane. Lors de la raction il y a dgagement d'thylne. Certains auteurs utilisent le benzne comme solvant.
[Ru] +
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Alcnes
Mcanisme de la raction :
[M]
CH2
[M]
[M]
[M]
STOP
Cette raction permet donc de former des cycles comportant une insaturation. On peut alors former des cycles 5, 6, 7, ... ainsi que des "grands" cycles. Ceci dit, on note nanmoins quelques exceptions quant la formation de ces cycles, mais nous ne rentrerons pas ici dans de tels dtails.
Il est aussi possible de former des htrocycles insaturs par cette mthode (l encore, il existe quelques exceptions): Grubbs, R. H. et al. J. Am. Chem. Soc. 1993, 3800.
X X ( )n [ Ru ] ( )n X = CH2, O, NR n = 1, 2, 3
Exemple de raction de mtathse (ROM) : Blechert, M. F. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 441.
O O O O + OMe OMe [Ru] 2% CH2Cl2, rt 90% OMe O H O O H O OMe
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Alcnes
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Alcynes
Alcynes
Gnralits Les alcynes, ou composs actylniques, sont des produits qui possdent une triple liaison c'est-dire 1 liaison (sigma) et deux liaisons (pi). Il sera donc possible de faire des ractions d'addition sur une, voir les deux, insaturations de ce type de composs. Comme pour les alcnes, les deux atomes de carbone relis par une triple liaison sont plus proches que pour un alcane, mais sont aussi plus proches que pour un alcne. On a donc, en terme de distances, la relation suivante :
dC C dC C dC C
Note importante : En ce qui concerne les composs actylniques on utilise une nomenclature qui permet de connatre la position de la triple liaison, le long de la chane carbone. On parle d'alcynes vrais dans le cas d'une triple liaison en bout de chane (les anglo-saxons utilisent le terme de terminal alkynes) Quand aux triples liaisons l'intrieur d'une chane on utilise le terme d'alcynes disubstitus (les anglosaxons parlent d'internal alkynes). Alcynes vrais Terminal alkynes
C C H
Alcynes disubstitus Internal alkynes

C C
Acidit Le pKa, c'est--dire l'acidit, d'un proton actylnique se situe aux environs de 25, ce qui explique sa forte ractivit face aux bases fortes comme le BuLi. L'action du BuLi sur l'actylne (le plus simple des alcynes, de formule C2H2), dans l'ther permet de dprotoner les deux hydrognes de notre alcyne. Dans un autre solvant, le THF -60C par exemple, les conditions sont moins favorables et l'on arrache qu'un seul hydrogne.
H H + nBuLi Et2O Li Li
L'entit forme peut ragir sur divers composs pour former des produits contenant une triple liaison :
O R Li + R' H R R' OLi H2O OH R R'
Li + R'
Br
R'
Raction de Cadiot Chodkiewicz :

R1 H + R2 X RNH2 CuCl R1 R2 + Cu2XCl
L'amine primaire permet de dprotoner l'actylnique qui va alors ragir avec le cuivreux pour former un cuivreux actylnique. Lorsque R2 = H on a recours une mthode indirecte de prparation :
R1 H + Et3 Si Br CuCl R1 SiEt3 H R1 H
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Alcynes
Rduction Rduction catalytique : Lors d'une telle rduction, si on veut s'arrter l'alcne, il faut empoisonner le catalyseur. Pour cela il existe plusieurs mthodes telles que l'addition dans le milieu de quinoline, de sulfate de baryum, ou bien encore d'actate de plomb. L'tape 1 de cette raction se fait avec de l'hydrogne et du Palladium. Lors d'une raction catalytique, on forme l'alcne Z (cf. les alcnes). L'tape 2 est celle que l'on cherche viter en empoisonnant le catalyseur.
Etape 1 R R' H2 / Pd (Z) H2 / Pd R R' Etape 2 R R'
Le catalyseur de Lindlar permet quant lui de rduit un alcyne en alcne de strochimie Z sans qu'il n'y ai de sur rduction et donc formation de l'alcane correspondant. Cette rduction se fait en prsence d'hydrogne et du catalyseur au palladium empoisonn par du carbonate de calcium et de l'actate de plomb. Le catalyseur de Lindlar ne permet donc pas de rduire un alcne en alcane.
R1 R2 Pd Lindlar H2 R1 R2
Rduction chimique : La rduction chimique permet quant elle de s'arrter l'alcne de configuration E. On peut la faire soit avec du Sodium dans l'ammoniaque (Na/NH3 Liquide), soit avec du Lithium dans l'ammoniaque (Li/NH3 Liquide). Ce qui ncessite de travailler basse temprature, c'est--dire vers -40C, de faon ce que NH3 qui est un gaz temprature ambiante, se liqufie.
R R' Na / NH3 Liq R R'
(E)
Additions lectrophiles Hydracide : Contrairement aux alcnes, sur les alcynes on peut ajouter 2 quivalents d'hydracide, de faon obtenir le produit gem-dibrom (le prfixe gem signifie que les atomes de Brome sont sur le mme carbone). La raction rpond la rgle de Markovnikov.
Br R H + H Br R + H Br Br R H Br
Ici on a fait l'addition sur un alcyne vrai, mais en faisant la mme raction sur un alcyne disubstitu, et en nadditionnant qu'un seul quivalent d'hydracide, on aboutit un mlange d'alcnes Z et E. Les proportions sont variables, le compos E est favoris pour des raisons thermodynamiques. (Attention : ici pour faire simple, exceptionnellement, on attribue la configuration Z et E en considrant que R1 et R2 sont les groupements prioritaires).
R1 R1 R2 + H X H (Z) X R2 + H (E) R2 R1 X
Hydroboration : L encore l'hydroboration se fait du ct le moins encombr, mais cette fois elle aboutit la formation d'un nol dont la forme la plus stable est la forme ctone (voir la chimie des composs du Bore). ATTENTION : Ici, pour l'exemple, on utilise BH3 mais il est prfrable d'utiliser BR3 avec un groupe R volumineux afin d'amliorer la rgioslectivit.
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Alcynes
R R' BH3 R H R' BH2 H2O2 / OH R H R' OH R R' O
Hydratation : L'hydratation se fait en prsence de sels de mercure et donne un compos dont la forme nol aboutit la fonction ctone qui est la plus stable. L'hydratation de l'actylne (thyne en nomenclature officielle) donne l'thanal.
R H Hg2+ H+ R HO R O
Comme nous l'avons vu pour les alcnes, il est possible de faire une addition sur la triple liaison de faon ce que cette addition soit de type anti-Markovnikov. Pour cela comme prcdemment il faut travailler en prsence d'un peroxyde pour faire un radical :
R H + H Br ROOR Br R Mlange Z + E
Sance de rattrapage pour ceux qui n'auraient pas bien suivi : Si on fait une addition d'hydracide sur une triple liaison, ou une double, et que cette addition rpond la rgle de Markovnikov alors : Dans un premier temps on additionne H+ sur notre insaturation, il se forme donc un carbocation (qui bien sr doit tre le plus stable possible). Puis ensuite Br- vient taper sur le carbocation de faon donner le produit final.
X R H
H + H R H
Si on fait une addition d'hydracide sur une triple liaison, ou une double, et que cette addition est de type anti-Markovnikov, alors dans un premier temps, avec le peroxyde, on forme un radical X., qui va venir taper sur l'insaturation. Donc notre radical doit tre lui aussi le plus stable possible. Puis H. viendra se mettre sur notre radical de faon donner le compos final.
H R X H R X
H + X
Conclusion : Dans un cas l'halogne "arrive en dernier" sur le substrat, alors que dans l'autre cas il "arrive en premier". Cette "lgre" diffrence suffit elle seule expliquer la rgioslectivit de l'addition. Le mieux pour viter le mlange d'isomres Z et E, lors de cette raction de type anti-Markovnikov, c'est encore de passer par un alane ce qui permet de former un alcne E :
R H HAl(iBu)2 R H H Al(iBu)2 I2 R H H I
Isomrisation Il est possible, au cours d'une raction d'isomrisation, de passer d'un alcyne disubstitu un alcyne vrai et rciproquement. Cette raction d'isomrisation est rendue possible grce l'action de bases.
OH n-C5H11
N N K
OK H ( )5
BuOH DMSO
OH H3C ( )4
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Alcynes
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Hydrocarbures Aromatiques
Gnralits On parle de composs aromatiques lorsqu'une molcule rpond certains critres, chaque critre tant ncessaire mais pas suffisant. En effet, pour qu'un compos soit dit aromatique, il faut : qu'il possde 4n + 2 lectrons (pi) (n=0, 1, 2, ....). C'est la rgle de Hckel. que tous les lectrons soient dans un mme plan. Si ces deux conditions sont respectes alors le compos est aromatique. Si un compos ne possde que 4n lectrons alors on dit qu'il est anti-aromatique. Il existe donc trois catgories de composs : les aromatiques qui possdent 4n +2 lectrons , les anti-aromatiques qui ne possdent que 4n lectrons , et les composs non aromatiques qui ne sont ni anti-aromatique, ni aromatique. Avant de voir plus en dtail la ractivit des composs aromatiques, nous allons apprendre les reconnatre. Il faut voir l'aromaticit comme une nergie de stabilisation. Si un compos la possibilit, par une forme tautomre, de devenir aromatique alors c'est cette forme qui sera privilgie car c'est celle qui donne la plus grande stabilit. Exemple : Une ctone existe sous deux formes, la forme ctone (la plus abondante) et la forme nol (forme minoritaire). On a alors un quilibre entre les deux formes mme si cet quilibre est fortement dplac dans le sens de la forme ctone. Prenons un autre exemple (voir ci dessous), cette fois on a toujours une ctone, mais la forme majoritaire est la forme nol car dans ce cas on forme un driv aromatique donc il y a stabilisation par formation de l'aromaticit, la forme ctone est quasi-inexistante.
O OH
OH
Composs non aromatiques Ce compos n'est pas aromatique, c'est un trine (trois doubles liaisons) conjugu qui possde 4n+2 lectrons mais qui malheureusement ne sont pas dans un mme plan. Composs anti-aromatiques : tout les composs reprsents ci-dessous sont anti-aromatiques, ils possdent tous 4n lectrons .
Composs aromatiques : Le chef de fil des composs aromatiques n'est autre que le benzne. Il possde bien 4n+2 lectrons avec n=1 et de plus tous ses lectrons sont bien dans un mme plan. Pour reprsenter le benzne il existe plusieurs notations. La premire est la notation de Kkul, cette notation permet de reprsenter les lectrons l'aide de double liaisons. Il existe donc deux formes tautomres pour le benzne de Kkul, tout dpend de la position des insaturations. Une autre notation consiste reprsenter les lectrons l'aide d'un 'cercle', ce qui met peut-tre mieux en vidence le fait que les lectrons sont dlocaliss sur tous les carbones.
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Passons aux htrocycles, et prenons l'exemple de la pyridine : C'est exactement le mme cas qu'avec le benzne, enfin presque car ici l'atome d'azote possde un doublet libre (en N bleu), c'est--dire deux lectrons. Mais ce doublet n'est pas N dans le mme plan que les lectrons . Donc la rgle des 4n+2 lectrons est respecte. Prenons maintenant l'exemple des cycles 5 chanons, et notamment l'homologue infrieur de la pyridine savoir le pyrrole : Toujours la mme chose, c'est--dire 4n+2 lectrons . Mais cette foisci le doublet libre de l'azote (en rouge) participe l'aromaticit. N H Consquence directe de cette participation, le pyrrole est moins basique N que la pyridine car dans le pyrrole le doublet libre de l'azote n'est plus H libre, mais engag dans l'aromaticit alors que dans la pyridine il est libre. Le thiofne et le furanne prsentent eux aussi un caractre aromatique pour les mmes raisons que celles invoqus pour le pyrrole. S O Composs aromatiques chargs : Les composs chargs peuvent eux aussi tre aromatiques, alors que leurs homologues non chargs ne sont pas aromatiques. Composs chargs aromatiques Compos neutre non aromatique
O
Pour en finir avec ce sujet, voici un exemple "amusant", sauf le jour d'un examen ! Voici donc le [18]annulne qui comporte 9 doubles liaisons soit au total 18 lectrons . Donc le [18]-annulne rpond la rgle de Hckel des 4n+2 lectrons avec n=4. Mais attention a n'est pas suffisant pour dire que le compos est aromatique. Pour cela il faut reprsenter la molcule en 3D et regarder si tous les lectrons sont dans un mme plan.
trans-trans-cis-trans-trans-cis-trans-trans-cis-[18]- cis-cis-cis-cis-cis-cis-cis-cis-cis-cis-[18]-annulne annulne
Cet isomre est aromatique car tous ces lectrons sont dans un mme plan. Autre exemple :
1 2
Ici l'isomre n'est pas aromatique car la reprsentation en 3D nous montre que les lectrons ne sont pas dans un mme plan.
Ce compos n'est pas aromatique, car les deux protons sur les carbones 1 et 2 occupent le mme espace ce qui dstabilise cette molcule et la rend non plane.
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Conclusion : Pour qu'un compos soit aromatique il faut respecter les deux rgles vues prcdemment. Mais on remarque, de plus, que pour les macrocyles tels que le [18]-annulne, la strochimie des doubles liaisons a une grande importance.
Substitutions lectrophiles SEAr Mcanisme gnral de la raction de substitution lectrophile : Ici l'lectrophile est not E. La premire tape est lente, alors que la seconde tape est rapide, l'intermdiaire ractionnel est appel complexe de Wheeland. Lors de la seconde tape on regagne l'aromaticit.
H + E lent E H rapide complexe de Wheeland E + H
Nitration : La raction de nitration permet d'introduire le groupement NO2 sur un cycle aromatique. Pour cela on utilise un mlange HNO3 + H2SO4 ce qui permet de former l'entit lectrophile NO2+.
H + NO2 NO2 + H
Sulfonation : Pour faire une sulfonation on a besoin de former l'entit lectrophile HSO3+, obtenue par le mlange de H2SO4 et de SO3. Cette raction est rversible (H2O, H+ catalytique, 100C) l'utilit d'une telle raction rversible est dtaille plus loin.
H H2SO4 / SO3 SO3H + H
Alkylation : La raction d'alkylation sur un noyau aromatique est plus connue sous le nom de raction de Friedel et Crafts. Lors de cette raction l'entit lectrophile forme est un carbocation, qui peut donc se rarranger afin d'augmenter sa stabilit. C'est le cas de notre exemple, le carbocation primaire se rarrange en un carbocation tertiaire.
H CH2Cl AlCl3 H +
Mcanisme gnral de la raction de Friedel et Crafts : L'acide de Lewis (en bleu) est introduit en quantit catalytique car comme on le voit il est rgnr au cours de la raction. Cet acide permet de gnrer le carbocation. Ici on a pris le cas de AlCl3 mais il existe bon nombre d'autres acides de Lewis qui permettent eux aussi de faire des ractions de Friedel et Crafts.
R X + AlCl3
H
+ AlCl3X
R
+R
+ H
+ AlCl3X
AlCl3 + HX
Halognation : Les halognes ne sont pas assez lectrophiles pour pouvoir "rompre" l'aromaticit (voir le mcanisme gnral de la substitution lectrophile). On rajoute donc dans le milieu un acide de Lewis (FeCl3, AlCl3, ...) qui rend l'halogne plus lectrophile.
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H + X2 FeCl3 X
Acylation : Cette raction permet d'introduire un groupement acyle. Dans toutes ces ractions, on introduit un compos en quantit catalytique (AlCl3). Ici c'est diffrent, on doit introduire AlCl3 en quantit stchiomtrique car il va se complexer avec le produit form et ne ragira plus. D'o l'obligation d'introduire une quantit stchiomtrique.
H O + R Cl AlCl3 O R
Polysubstitutions : La polysubstitution respecte les rgles de Holleman, ces rgles sont empiriques. D'aprs ces rgles, on sait que lorsque l'on dsire substituer un groupement R sur un noyau aromatique contenant dj des groupements, ce sont ces derniers qui dfinissent l'orientation de R. Groupements ortho et para directeurs : Activants fort : -NH2, -NHR, -NR2, -OH, -OR Activants faible : Alkyl, phnyle Dsactivants faible : -F, -Cl, -Br, -I Groupements mta directeurs : Dsactivants fort : -NO2, -CF3, -NR3+, -COOH, -COOR, -COR (ctone), -SO3H, -CN Que signifient les termes "activant" et "dsactivant" ? Ces termes permettent de comparer la ractivit entre le benzne et un compos monosubstitu, vis--vis d'une substitution lectrophile aromatique. Ainsi NH2, un activant fort, et NO2, un dsactivant fort, vont ragir de faon diffrente vis--vis d'une SEAr. L'aniline sera plus ractive que le benzne qui sera lui-mme plus ractif que le nitrobenzne.
NH2 E NH2 E E NO2 E E E NO2
raction rapide
rfrence
raction lente
Modification du "pouvoir directeur" : La raction suivante montre comment il est possible de modifier le pouvoir directeur d'un groupement fonctionnel afin de diriger la seconde substitution sur un cycle aromatique.
NO2 HCl, Zn(Hg) CF3 CO3H NH2
Cas particulier : Le cas suivant est celui de la nitration de l'aniline par substitution nuclophile aromatique SEAr. Dans ce cas on va introduire NO2+ comme lectrophile. Or pour cela on va gnrer cet lectrophile l'aide du mlange HNO3 + H2SO4, bref un mlange bien acide. Ceci va donc conduire la protonation de l'aniline qui une fois protone n'est plus ortho et para directeur, mais devient mta directeur (NH2 est ortho et para directeur, alors que NH3+ est mta directeur). En fin de raction on fait un traitement basique ce qui conduit l'obtention NH2.
NH2 H HNO3 + H2SO4 NH3+ NO2+ NO2 NH3+ OH NO2 NH2
Action des sels de mercure :

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Hg(OAc)2 HgOAc NaCl HgCl I 2 I
Substitutions Ipso On a vu dans les substitutions lectrophile SEAr que celles-ci pouvaient avoir lieu en ortho, mta, ou para d'un groupement dj prsent sur le cycle aromatique. Cependant, la substitution ipso est possible, c'est--dire l o il y a dj un groupement sur l'aromatique. L'exemple suivant illustre bien cette raction :
Z Z NO2+ complexe de Wheeland Z NO2 NO2
La substitution ipso est donc une SEAr. Bien sr, cet exemple ne fait qu'illustrer cette raction, mais il se forme aussi d'autres produits aromatique disubstitus par Z et NO2. Ces substitutions ipso sont particulirement favorises lorsque Z = tBu, SO3H.
t-Bu Br Br t-Bu Br Br AlCl3 HCl Br Br H t-Bu Br Br t-Bu Br Br H t-Bu Br Br AlCl3 HCl Br Br H H Br Br
Substitutions nuclophiles aromatiques SNAr La raction de substitution nuclophile aromatique SNAr est moins rpandue que la SEAr et ncessite des conditions particulires : 1. Raction activ par la prsence d'un groupement lectroattracteur en positions ortho et para, par rapport au groupe partant. 2. Raction catalyse par action d'une base trs forte et qui se produit via le passage par un aryne intermdiaire. 3. Raction initie par un donneur d'lectrons. 4. Raction dans laquelle l'azote d'un sel de diazonium est remplac par un nuclophile. Le mcanisme envisag, est en deux tapes et est le suivant :
X + Y lent Y X Y X Y X
Y X rapide
Y + X
Exemples :
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GEA en para Z MeONa NO2 Cl groupe partant GEA en ortho OMe NO2 Z Z = N2+, NO2, SO2Me, CF3, CN, COR, CO2R, CHO
Plus concrtement l'exemple suivant illustre cette raction en synthse. Le nuclophile est ici OH-, c'est donc lui que l'on va introduire sur le cycle aromatique. Cependant, comme travail en milieu basique (NaOH 300C, sous 400 atmosphres) il y a donc raction acido-basique entre le phnol et la soude.
Cl NaOH 300C 400atm. O- Na+
Concernant les groupes partant, on peut tablir le classement suivant : F > NO2 > OTs > SO2Ph > Cl, Br, I > N3 > NR3+ > OAr, OR, SR, NH2. Alors qu'en srie aliphatique NO2, OR, OH, SO2R, SR, sont de trs mauvais groupes partant, lorsqu'il sont lis un aromatiques, ils deviennent de trs bons nuclophiles. Concernant les nuclophiles, on peut tablir le classement suivant : NH2- > Ph3C- > PhNH- > ArS- > RO> R2NH > ArO- > OH- > ArNH2 > NH3 > I- > Br- > Cl- > H2O > ROH. Curieusement CN- qui est un bon nuclophile en version aliphatique devient un trs mauvais nuclophile en srie aromatique.
Oxydations Oxydation du cycle aromatique :

HNO3 Ag+, ROOR O O
Oxydation d'une chane latrale : Une mthode douce oxyde en alpha du cycle, une mthode plus brutale fait une coupure oxydante.
O OH H2SO4 KMnO4, H2CrO4 O
Rductions La rduction d'un cycle aromatique peut se faire avec de l'hydrogne en utilisant un catalyseur au platine sous une pression de 600 atmosphres, mais ce sont des conditions trs rudes. Il est prfrable d'utiliser la rduction chimique de Birch. Le rsultat de cette rduction dpend du constituant dj prsent sur le cycle. Si le constituant a un effet donneur alors on a :
OMe Li / NH3 Liq H H OMe 1. tBuOH 2. Li, NH3 Liq 3. tBuOH OMe O
Il est noter aussi qu'au lieu d'utiliser un mlange Li/NH3Liq on aurait trs bien pu prendre Na/NH3Liq. Ici on a mis deux quivalents de Li/NH3Liq, dans certains cas il faut trois quivalents c'est notamment le cas des composs contenant un H mobile. On remarque que dans la dernire tape on a utilis l'acide oxalique qui est un acide faible, si on utilise un acide fort tel que l'acide sulfurique on
obtient alors la ctone conjugue. Si le substituant un effet accepteur alors on a :

CO2H Li / NH3 Liq CO2H 1. tBuOH 2. Li, NH3 Liq 3. tBuOH CO 2H
Dans ce cas on a mis 3 quivalents de Li/NH3Liq car on a un H mobile.
Action sur le H en position benzylique

HO CH2 SeO2 CH3 MnO2 H2SO4 CHO
Protection de l'aniline La protection de l'aniline est ncessaire quand on travaille en milieu acide, car on forme l'entit NH3+ qui est mta directeur alors que -NH2 est ortho et para directeur.
O NH2 Ac2O
N
O H AlCl3, RX N HCl, 6M, NH3 neutralisation NH2
Raction de Kolbe Raction typique du phnol qui permet d'aboutir la formation de l'acide salicylique.
OH + CO2 1. NaOH 2. H+, H2O OH CO2H
Raction de Reimer Teiman Raction typique du phnol qui permet d'aboutir la formation de l'aldhyde salicylique.
OH 1. NaOH, CHCl3 2. Neutralisation OH O H
Protection de la position para On protge la position para pour pouvoir faire une substitution en ortho qui n'est pas favorise lorsque la position para est libre car en para il n'y a pas de gne strique, alors qu'il y en a en ortho.
R H2SO4 / SO3 R Br2, AlCl3 R Br HCl, R Br
SO3H
SO3H
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Drivs halogns
Drivs Halogns
Gnralits Les drivs halogns sont des composs qui possdent une liaison carbone-halogne. L'halogne pouvant tre le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Plus on descend dans la classification priodique et plus l'atome d'halogne est gros. Plus l'atome d'halogne est gros et plus la liaison carbone-halogne est faible et donc facile rompre. La liaison carbone-halogne est polarise selon : + Il est noter que de faon gnrale, en chimie organique, la lettre X reprsente un C X halogne quelconque savoir le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Les composs broms et chlors sont largement utiliss pour prparer des magnsiens (voir le chapitre sur les organomtalliques). Quant au fluor on l'utilise sous la forme du groupe -CF3 qui prsente des proprits lectroniques particulires. En effet, dans le cas de -CF3, on note un effet inductif attracteur particulirement important. F Consquence pratique sur l'acidit : CF3SO3H est plus acide que son homologue C C F CH3SO3H cause de cet effet inductif attracteur.
F
Nuclophile et nuclophilie La nuclophilie est relie l'nergie de l'orbitale molculaire la plus haute occupe (HOMO) d'une base. Ainsi; RSH est plus nuclophile que RNH2, plus nuclophile que ROH. Cependant, RO- est plus basique que RS-. La nuclophilie baisse suivant l'augmentation de l'lectrongativit de l'atome qui attaque l'lectrophile. Ainsi, on peut tablir les rgles suivantes :
R2N RO F le plus lectrongatif le moins nuclophile
Dans une mme colonne de la classification on a : (O est plus lectrongatif que S [XO = 3.5 > XS = 2.5], il est donc moins nuclophile)
RS RO
La nuclophilie d'un htroatome atome augmente si il est attach un htroatome identique, c'est ce que l'on appelle l'effet (du au chevauchement des orbitales autour du centre nuclophile et de l'atome voisin qui possde lui aussi des paires d'lectrons libres) :
HOO HO
Substitutions nuclophiles Les drivs halogns sont des espces capable de ragir avec des entits possdant une paire d'lectrons non liant (un anion ou une molcule neutre possdant un doublet libre, comme un atome d'azote par exemple) de faon liminer l'halogne en le remplaant par cette nouvelle entit. C'est ce que l'on appelle une substitution nuclophile : il en existe de plusieurs sortes qui sont dcrite ci-aprs. En chimie organique, on note le nuclophile par l'abrviation 'Nu'. Un nuclophile est aussi une base de Lewis, c'est--dire une entit qui possde une paire libre d'lectrons.
Drivs halogns
La raction de substitution ncessite quelques explications quant au vocabulaire utilis. On a vu que le nuclophile est l'espce entrante. L'halogne qui va partir est quant lui appel nuclofuge ou plus simplement groupe partant (Leaving Group, pour les anglo-saxons). Les nuclophiles sont classs par "force" et il en va de mme pour les groupes partant. Ainsi, pour qu'une raction de substitution ait lieu dans les meilleures conditions, il faut un trs bon groupe partant et un trs bon nuclophile. Pour qu'un groupe partant soit le meilleur possible, il faut que la liaison carbone-groupe partant soit la plus faible possible. Cette liaison est la plus faible pour X = I > Br > Cl > F (Plus l'halogne est gros et plus la liaison est faible). Les halognes ne sont pas les seuls bons groupes partant, d'autres groupes tels que les mesylates, tosylates et autres sulfonates sont de trs bons groupes partant :
O H3C S O R O O F3C S O R O H3C O S O R O
Le groupe msylate que l'on reprsente souvent avec l'abrviation 'Ms'.
Le groupe triflate abrg par 'Tf'. Dire que le groupe triflate est un bon groupe partant n'tonnera personne car on a dit, plus haut, qu' cause de l'effet inductif attracteur li au fluor, la liaison O-R est d'nergie plus faible.
Le groupe Tosylate abrg par 'Ts'.
On peut donc classer les groupes partant de la faon suivante : OTs > I > Br ~ H2O > Cl >> F. Type SN1 : Lors de cette substitution, le driv halogn est spar en deux espces. D'une part un carbocation, qui va ragir avec le nuclophile pour former le produit que l'on veut, d'autre part un ion halogne. Dans ce type de raction il n'y a pas de conservation de strochimie possible car on passe par un carbocation. Donc si on fait la substitution sur un carbone asymtrique, on forme un mlange racmique. Les meilleurs solvants sont protiques car ils permettent de solvater l'ion halogne par liaisons hydrognes.
R X R + lent Nu R rapide + X R Nu
L'tude cintique, nous montre que la raction de SN1 est d'ordre globale 1 : v = k [RNu]. Type SN2 : Dans ce cas le nuclophile approche du ct oppos au groupe partant, et passe par un tape de transition comme reprsent ci-dessous. Il y a alors ce que l'on appelle une inversion de Walden. Donc si d'aprs les rgles de priorit de Cahn-Ingold-Prelog, la numrotation des groupements entrant et sortant est la mme, alors on aura inversion de configuration. La raction de type SN2 se fait le plus facilement sur un groupe mthyle (exemple : CH3-I), que sur un driv halogn primaire (exemple : CH3CH2-I), que sur un secondaire (exemple : (CH3)2CH-I). En revanche pour des raisons d'encombrement strique, la raction ne peut pas avoir lieu sur des drivs halogns tertiaires (exemple : (CH3)3C-I).
R Z H R' X lent Z H R R' X rapide R Z H R' + X
L'tude cintique nous montre que la raction de SN2 est d'ordre globale 2 : v = k [RNu][X-]. Type SN2' : Substitution pour les systmes allyliques.
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Drivs halogns
CH3 Cl H Nu Nu CH3
Aromatique : On peut aussi faire des substitutions sur des cycles aromatiques, avec formation d'arynes intermdiaires. Ces espces sont ractives et ragissent immdiatement avec le milieu.
Br NaNH2 NH3 Liq -33C H3C H3C H3C NH2 + H3C NH2
Allylique : Lors de ces ractions il se forme un carbocation qui va se rarranger grce la double liaison. On va donc obtenir un mlange de deux composs.
Br H H2O OH OH +
Sur les systmes vinyliques, on remarque que la substitution de type SN2 n'est pas possible. Quand la SN1 elle n'est elle aussi pas possible car elle ncessite le passage par un cation trop lev en nergie.
H H2C Br I H2C I H
H2C Br H H2C C H
Cas particulier : Dans ce cas la SN1 est impossible car elle impliquerait le passage par un carbocation pyramidal, or un carbocation, c'est plan. La SN2 n'est pas possible non plus car le substrat est trop encombr pour esprer une quelconque inversion de Walden. Cl Conclusion : sur ce driv halogn, il n'y a pas de SN1 ni de SN2 possible.
Eliminations Les ractions d'limination et de substitution sont comptitives. En rgle gnrale, on obtient, en fonction des conditions opratoires, la raction d'limination (ou de substitution) avec en plus un produit issu de la raction de substitution (ou d'limination). Les bases fortes favorisent un mcanisme de type E2 par rapport un mcanisme de type E1, mais elles favorisent aussi l'limination par rapport la substitution. Dans un solvant non ionisant, avec une forte concentration en base forte les mcanismes bimolculaires de type E2 prdominent par rapport au mcanisme SN2. A faibles concentrations en bases ou en l'absence de base, et dans un solvant ionique c'est un mcanisme de type unimolculaire qui est favoris, la SN1 prdomine par rapport la E1. Type E1 : Passage par un carbocation, donc rarrangement possible.
R X R' R X R' B R R'
Type E1cb : Passage par un carbanion. Le meilleur exemple d'limination selon un mcanisme E1cb est la dernire tape lors de la raction de Knoevelagel.
R X R' + B R X R' R R'
Pour cette raction deux mcanismes sont possibles :
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Drivs halogns
Mcanisme uni-molculaire
H O2N R OH MeO O2N R OH O2N R
Ph O H
Mcanisme non uni-molculaire

R OH EtO Ph O R OH Ph O R
Type E2 : Raction concerte, avec approche de la base en anti du groupement partant -X.
H R X R' B R X R' R R'
Elimination sur les systmes cycliques : On a vu que l'limination E2 se fait selon un mcanisme anti. C'est--dire que la base vient arracher un proton en position anti priplanaire par rapport au groupe partant. Ce qui veut dire que le proton arrach par la base doit se trouver dans le mme plan que le groupe partant. Le cas des cyclohexanes illustre bien cette limination. 1. Le chlor cyclohexanique A existe sous la forme de deux conformres chaise B et C. Le conformre B est le plus stable car c'est celui dans lequel les groupements les plus volumineux sont en position quatoriale. Cependant, dans le conformre B, ni les protons en rouge, ni mme le proton en vert, ne sont en position anti priplanaire par rapport au groupement partant (l'atome de chlore). L'limination ne peut donc pas avoir lieu directement. En revanche sur le conformre chaise inverse C, le proton en vert devient en position anti priplanaire par rapport au groupement partant, donc l'limination peut avoir lieu pour donner l'alcne D. Le problme c'est que l'quilibre entre les deux conformres B et C est dplac en faveur du conformre B dans lequel il n'y a pas d'interactions 1,3-diaxiale. Donc cette raction d'limination est trs difficile.
Cl Cl H Me A H B H H H Me H Cl H H Me H EtO
Me D
2.
Concernant le chlor cyclohexanique E la situation est quelque peu diffrente. En effet, dans ce compos, seul le conformre F est le plus stable (l'autre n'est pas reprsent). Sur ce conformre deux protons en rouge sont en position anti priplanaire par rapport au groupement partant. Conclusion, la base peut venir au choix arracher l'un ou l'autre de ces deux protons. Dans un cas cela conduira au compos G (75%) et dans l'autre cas au compos H (25%). Il y a donc toujours un mlange d'alcnes. L'alcne G tant form majoritairement et ceci en conformit avec la rgle de Zatsev, qui dit que l'on forme l'alcne le plus substitu.
Cl H H Me E H F Me G Me H Cl H Me EtO +
Enfin, d'un point de vue exprimentale, on constate que la raction d'limination sur le chlor E est 200 fois plus rapide que sur le chlor A et ceci simplement parce que dans le cas de E, le conformre F possde deux protons en position anti priplanaire, alors que dans le cas du chlor A il faut passer par la forme chaise inverse afin de trouver un proton en position anti priplanaire et dans ce cas on a le conformre D qui n'est pas favoris pour des raisons d'interaction 1,3-diaxiale.
Drivs halogns
Exemple : Selon les conditions opratoires, on observe une diffrence de proportion. Car dans chaque cas la force de la base n'est pas la mme. Donc le mcanisme de l'limination n'est pas le mme. Dans un cas on passe par un mcanisme E1 (formation d'un carbocation et donc la raction rpond la rgle de Zatsev), alors que dans l'autre c'est plus un mcanisme de type E1cb ou E2.
+ E1 25% E1cb ou E2 75% EtOH / EtO100C
t
CH3 CH3 Br
BuOH BuOK E1 30%
+ E1cb ou E2 70%
Exemple d'limination rgioslective : Une limination se fait en anti. Or si on dsire que l'limination se fasse de faon rgioslective il faut contrler la strochimie du groupe partant, pour cela il peut tre ncessaire de faire quelques modifications sur la molcule avant de procder l'limination proprement dite.
CH3 TsCl HO H
N
CH3 NaI TsO H CH3

O
CH3
t t
BuOK BuOH
CH3
H CH3
H CH3
H CH3
Dans la premire tape on transforme la fonction hydroxyle en groupe tosylate qui est un meilleur groupe partant. Puis on fait, dans la seconde tape, une SN2. Pour finir par une limination en anti. Le proton (en rouge) au pied du groupe mthyle n'est plus en anti du groupe partant, on a donc fait une limination rgioslective. En conclusion de tout cela, on constate qu'il y a toujours une comptition entre la raction de substitution et la raction d'limination. En effet, lors d'une limination par un alcoolate, on a certes une base qui va permettre une limination, mais on a aussi un bon nuclophile, qui va pouvoir se substituer au nuclofuge.
STOP
Le tableau ci-dessous rsume, en fonction du substrat halogn et du nuclophile, le type de raction qui va avoir lieu de faon privilgie. SN1 SN2 Pas de SN1 car on Trs favorise, car aurait un carbocation halognure peu R-CH2-X primaire, donc instable. encombr. (primaire) Nuclophiles : I-, Br-, RS-, NH3, CN-. Peut avoir lieu. Comptition entre SN2 et E2. Favorise R2CH-X si on a un bon (secondaire) nuclophile Favorise dans les Pas de SN2. R3C-X solvants protiques. (tertiaire) Halognure E1 Pas de E1. E2 Seulement si on utilise une base forte comme RO-.
Peut avoir lieu.
Comptition entre SN2 et E2. Favorise si on a une bonne base. Comptition entre Favorise si on E1 et SN1 utilise une base forte.
STOP
Les solvants protiques sont des solvants tels que l'acide actique, le cyclohexanol, l'thanol, l'eau, et autres alcools. Ces solvants sont capables de former des liaisons hydrogne, de protoner des anions, mais surtout ils sont trs ionisants ce qui convient bien la raction de SN1. Les solvants protiques assistent le dpart du nuclofuge par formation de pont hydrogne.
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Drivs halogns
Fragmentation de Grob Cette fragmentation de Grob est un cas particulier d'limination, par rupture d'une liaison carbonecarbone via un mcanisme concert (Grob Helv. Chim. Acta. 1955, 38, 594).
X Y C + C C + X Y X = OH, OTs, I, Br, Cl Y = O , NR2
Concrtement :
X X X
Exemples en synthse : (Pour d'autres exemples voir entre autre Schreiber et al. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6163).
OH NaH TsO TsO OH
OH OH TsO O O O OH
H 1,4-dibromobutane
H base
SH
Drivs dihalogns Un driv dihalogn possdant deux halognes vicinaux (voisins) peut ragir avec du Magnsium ou du Zinc pour donner l'organomtallique intermdiaire qui va se rarranger par une raction d'limination.
R Br Br 1eq (Zn ou Mg) ou 2eq (Li ou Na) R Br MgBr R
Rduction des drivs halogns La rduction par le nickel de Raney permet de faire une rduction chimioslective entre un driv chlor et une fonction nitrile. Par ailleurs, on remarque que cette raction de rduction est plus facile avec I > Br > Cl.
X CN H2, Ni Raney pyridine CH3 CN
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Drivs halogns
Rduction par le Zinc :

O Cl Zn CH3CO2H O CH3
Rduction par action d'un hydrure selon un mcanisme de type SN2 :

Et Me Br H LiAlD4 ou NaBD4, DMSO Me Et H D
Rduction radicalaire
R H Bu3SnH AIBN 80C R X SmI2 HMPT CH3OH R H
Rduction par action des mtaux dissout

R Cl Na / NH3liq R
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Drivs halogns
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Organomtalliques
Organomtalliques
Gnralits Les organomtalliques sont des molcules organiques sur lesquelles on a plac un mtal. Nous n'tudierons ici que le cas du lithium, du magnsium et du cuivre, mais il existe bien d'autres organomtalliques tels que les organozinciques, organopotassiques et bien d'autres encore. Les composs organomtalliques sont reprsents sous la forme suivante : R-M (M est le mtal). La liaison R-M est polarise de la faon suivante :
R M
+
(la liaison R-Li est ionique 40%, la liaison R-Mg est ionique
R X
+ -
35%). Un driv halogn est quand lui polaris de la faon suivante : . Donc, les entits de signes opposs vont s'attirer et l'on aura la formation du compos R-R'. On remarque alors que la prparation d'un lithien ou d'un magnsien partir d'un driv halogn ncessite un changement de polarit du groupe R.
Lithiens Prparation des organolithiens : On prend au dpart du lithium et un driv halogn, le solvant de la raction ne doit surtout pas contenir d'eau sinon le lithien ne pourra pas se former.
R X + 2 Li Et2O 0C Li X + R Li
Les organolithiens peuvent ragir sur d'autres composs comportant notamment des H acides. Ils formeront donc un nouveau compos lithi capable de ragir sur un autre produit. Dans notre exemple, le solvant de la raction est la TMEDA (TtraMthylEthylneDiamine). Le but de la TMEDA est de complexer le Lithium et donc de rendre l'anion plus "Nu", la base ainsi cre est plus ractive.
H + n-Bu Li TMEDA Li + n-Bu H
Mcanisme : L'quation suivante rsume se qui se passe. La liaison nBu-Li est ionique 40% comme on l'a vu prcdemment. Donc le lithium peut se dissocier du groupe nBu. Le lithium est pig par la TMEDA, il reste donc dans le milieu le groupe nBu, charg ngativement, sans contre ion. L'anion est donc plus ractif, et donc arrache plus facilement un hydrogne.
N n-Bu Li N N Li N + n-Bu
H
N Li
Nous venons d'illustrer les proprits acido-basiques des organolithiens, mais ce sont aussi de trs bons nuclophiles : ils permettent alors de faire des ractions d'alkylation :
O R H + R' Li R R' OLi H2O R R' OH
61
Organomtalliques
Magnsiens Tout le monde sait, pour l'avoir appris, qu'un magnsien est une espce trs ractive, et qu'il doit tre gnr et utilis dans un milieu ne contenant pas d'eau, c'est--dire dans un solvant anhydre. En effet, l'eau aurait comme action de dtruire le magnsien, par raction acido-basique. Donc, comme solvant anhydre, on utilise de l'ther frachement distill (ther + sodium + benzophnone = solution bleue, signe que l'ther qui se distille est anhydre). La question que l'on se pose est : "Pourquoi utiliser l'ther et non pas un autre solvant ?" Deux rponses cela : D'abord, le solvant utiliser ne doit pas contenir de protons acide qui serait susceptible de ragir avec le magnsien et donc de le dtruire. Ensuite, l'ther coordine le magnsien le rendant ainsi plus stable. En effet, la liaison carbone magnsium est la fois ionique et covalente, il en rsulte un quilibre dit "Equilibre de Schlenk"
2 R MgX R2Mg + MgX2 R2Mg.MgX2
Donc si l'ther coordine le magnsien, celui-ci ne suit plus l'quilibre de Schlenk. On conserve donc dans le milieu le magnsien sous la forme RMgX.
C2H5 O C2H5 X
R Mg O
C2H5
C2H5
Application : ArMgX est la forme prdominante dans l'ther, par contre on la trouve en trs faible proportion quand le THF est le solvant. En conclusion, on remarque que c'est le choix du solvant qui dtermine la position de l'quilibre de Schlenk. Notons que certains magnsiens peuvent tre fait dans la trithylamine. Mise en garde : Avant d'tre des nuclophiles, les magnsiens sont des bases. Ils peuvent arracher facilement STOP des protons, ce qui explique qu'ils ne ragissent pas sur les composs possdant un H acide (alcools, amines, acides carboxyliques, ...).
O R OH + R' MgX R OMgX O + R' H
Synthse de Wrtz : Cette raction se produit lorsqu'un magnsien est en contact avec un driv halogn. On peut donc provoquer la raction exprs, ou bien elle peut se faire d'elle mme notamment lorsque que l'on fait un magnsien. Ceci dit, cette raction n'est favorise qu'en prsence de sels mtalliques tels que le Nickel.
R X Et2O Mg R MgX R' X R R' + MgX2
Exemples : Les magnsiens sont des nuclophiles trs ractifs et permettent de faire beaucoup de ractions, avec les composs allyliques, les poxydes, ou les cycles aromatiques pour la prparation du magnsien, ....
R MgX + Br Et 2O R
O t-Bu MgX 1. 2. H2O t-Bu OH
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Organomtalliques
Cl Et2O Mg MgCl
Les composs organomtalliques tels que R-Li et R-MgX peuvent s'avrer trs utile pour deutrer une molcule en effet D2O et H2O ont le mme comportement vis--vis d'un organomtallique, puisque tous les deux contiennent des protons acides.
R Li R MgX + D2O R D + Li OD
XMg OD
Caractre nuclophile des magnsiens (voir Chem. Rev. 1975, 75, 521; Acc. Chem. Res. 1974, 7, 272)
R R SH S8 R H + H3C MgX
H3C H
I R3P + MgCl2 I2 PCl3

OEt OEt OEt
O Et R O Et H3O+ R
O H
R MgX
Br H
SOCl2 O R S R
O H2 lC C e M
R CH2OMe
Tableau des ractions avec un ractif de Grignard (R-MgX) Ractif Drivs halogns (R'-X) Alcools Acides Carboxyliques Esters Amines Aldhydes Ctones Eau Alcnes Alcynes disubstitus Alcynes vrais Dioxyde de carbone (CO2) Monoxyde de carbone (CO) 1. Nitriles 2. Acide Eau Epoxydes Produit R-R' Raction acido-basique, dprotonation Raction acido-basique, dprotonation Alcool tertiaire Raction acido-basique Alcool secondaire Alcool tertiaire Alcane (R-H) Pas de raction sur la triple liaison Pas de raction sur la triple liaison Raction acido-basique, dprotonation Acide carboxylique Aldhyde Ctone Alcool
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Organomtalliques
Organocuprates Les organocuprates sont utiliss lorsque R-Li et R-MgX ne sont pas assez ractifs sur le substrat. C'est le cas notamment lorsque R est un vinyle.
MgX + R' Li X R'
CuLi
2
+ R'
R'
La prparation de ces drivs se fait partir de deux quivalents d'organomtallique et d'un quivalent de iodure cuivreux.
2 RLi + CuI R2CuLi
En conclusion : des composs halogns vinyliques sont non ractif en substitution nuclophile, nanmoins en les transformant en organomtalliques ils leur est alors possible de subir une raction de couplage.
64
Alcools et phnols
Alcools et Phnols
Proprits des alcools Les alcools sont des composs amphotres, c'est--dire qu'ils sont la fois acide et base. En d'autres termes, ils peuvent tre protons par action d'un acide ou dprotons par action d'une base. Dans le cas de cette dprotonation il sera possible de faire une O-alkylation, et donc d'obtenir un ther. (Voir exemple ci-dessous, noter que dans ce cas la base peut tre NaH ou le LDA ou encore une autre base assez forte pour dprotoner notre alcool).
R OH Base R O R' I R O R'
Dans le cas de la protonation, on fait un ion oxonium qui conduira un carbocation qui pourra subir un rarrangement de faon donner le carbocation le plus stable.
R OH H H R O H R
On note trois classes d'alcools. Les alcools primaires pour lesquels la fonction hydroxyle est relie un carbone ne comportant qu'une seule substitution. Les alcools secondaires pour lesquels la fonction hydroxyle est relie un carbone comportant deux substitutions. Enfin les alcools tertiaires o la fonction hydroxyle est fixe sur un carbone trisubstitue.
OH R1 alcool primaire R1 R2 alcool secondaire OH R2 R3 alcool tertiaire R1 OH
Proprits des phnols Les phnols sont plus acides que les alcools, ce qui est d au noyau aromatique qui permet une dlocalisation de la charge ngative de l'anion phnolate. En conclusion, si la charge ngative d'un ion phnolate est stabilise (par rsonance) alors le phnol correspondant est "acide". Il est donc possible de substituer le noyau de faon y introduire des groupements plus ou moins stabilisants et qui par consquent rendront le phnol plus ou moins acide.
O O O O O
Liaisons hydrognes Les alcools ont des points d'bullitions plus levs que les alcanes correspondants, pourquoi ? Toute l'explication rside dans les liaisons hydrogne. En effet pour avoir H R bullition, il faut apporter l'nergie ncessaire pour que le compos passe de l'tat liquide O R H R vers l'tat gazeux. Mais dans le calcul de cette nergie il faut aussi compter l'nergie O O ncessaire rompre les liaisons hydrogne : l'nergie d'une telle liaison est de 5 H H 6 kcal/mol (beaucoup moins que pour une liaison O-H covalente dont l'nergie est de O 104 kcal/mol). Notons que dans les alcanes, halogno-alcanes, ainsi que dans les thers, ces R liaisons n'existent pas et donc les points d'bullitions sont moins levs. Ici les liaisons hydrognes sont reprsents en rouge.
Alcools et phnols
Halogno-alcanes Synthse des alcools partir d'un driv halogn par substitution nuclophile. Ici le nuclophile (c'est--dire le groupe entrant) est le groupe hydroxyle -OH, le nuclofuge (c'est--dire le groupe qui part) est le brome.
Br R OH R OH
Linaires : En faisant agir une base sur ce compos on fait une raction d'limination, avec formation d'un poxyde.
Cl HO NaH O Cl O
Cycliques : Dans le cas de composs cycliques, tels les cyclohexanes, la situation est diffrente, car il faut prendre en compte la position relative des deux groupements. En effet, si les deux groupements sont en positions axiales le rsultat ne sera pas le mme que si l'un est en axiale et l'autre en quatoriale. Positions axiales Positions axiales - quatoriales
Cl Base OH O HO H OH O Cl Base
Halognation des alcools L'halognation permet de remplacer la fonction hydroxyle (-OH) par une fonction halogne (-Cl, -Br, -I, -F). Les agents dhalognation sont : Agents de chloration : PCl3, POCl3, PCl5, SOCl2, ... Agent de bromation : PBr3. Exemple de mcanisme d'halognation par PX3 : C'est un mcanisme en deux tapes ; dans la seconde tape, l'ion X- form au cours de la premire tape agit comme nuclophile, aid par HOPBr2 qui est un excellent groupe partant :
X R OH P X X H X R O P X X R R H O P X X + HOPX2 X
Exemple de mcanisme d'action de SOCl2 :

Cl R OH Cl O Cl R O S Cl R Cl SO2 S O R O O S Cl Cl H
Exemple de chloration d'un alcool sur un centre asymtrique : Dans un cas on fait une SN2 classique avec inversion de configuration (attention l'ordre de priorit pour la dtermination de la configuration R ou S). Dans l'autre cas le solvant intervient dans la raction et permet de faire une rtention de configuration.
66
Alcools et phnols
R' R H R' Cl O O
O O
R SOCl2
R' R H
R' OH SN2 Cl
Chloration - Elimination : Lors de la chloration, il se forme en gnral HCl, cette molcule est neutralise par addition d'une base dans le milieu. Mais le driv halogn form peut subir une limination en prsence de la base (C5H5N est la pyridine).
POCl3 C5H5N OH Majoritaire + Minoritaire
OH POCl3
Cl
C5H5N
Dshydratation des alcools Un alcool peut facilement tre dshydrat en prsence d'acide (160C ou AlCl3, 400C). Il y aura alors formation d'un carbocation (qui peut se rarranger) et on obtiendra alors un alcne : c'est une dshydratation intramolculaire. Dans certaines conditions (AlCl3, 250C ou H2SO4, 140C) deux molcules d'alcool peuvent se dshydrater afin de former une fonction ther : on parle alors de dshydratation intermolculaire. On note qu'une dshydratation intermolculaire ncessite des conditions plus douces.
OH + H OH2
minoritaire
majoritaire
Spiranes : Cas o le carbocation form se rarrange.

, H
HO
Cas des diols : Transposition pinacolique : le carbocation form se rarrange de faon tre le plus stable possible. En gnral, l'ordre de migration des groupements est le suivant : -Ph > -R > -H, le groupe phnyle ayant une bonne aptitude la migration. Mais de tout faon, il faut retenir que dans tous les cas on forme le carbocation le plus stable.
HO OH H OH OH O
Cas du cyclohexane diol : Tout dpend de la position relative des deux groupements OH l'un par rapport l'autre. En prsence de H+, on forme l'ion oxonium. Puis il y a migration d'un hydrogne dans le cas du compos cis, alors que dans le cas du compos trans, on observe la migration de la chane alkyle.
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Alcools et phnols
Trans
H OH OH H H2SO4 O
Cis
H OH
H
H2SO4
H OH
Diols linaires : Dans ce cas il ne peut pas y avoir formation d'un allne, car a cote trop cher en nergie de former un allne. On forme donc un dine conjugu.
OH H2SO4 OH
Glycols (1,4) :
O HO OH
Oxydation des alcools et glycols Les alcools primaires s'oxydent (Conditions de Jones : Actone, CrO3, H2SO4) en aldhydes, puis facilement ils s'oxydent en acides carboxyliques. Pour viter de former l'acide carboxylique, on utilise des conditions opratoires plus douces (Ractif de Collins : CrO3, Pyridine). Il existe de nombreuses autres mthodes pour oxyder un alcool en aldhyde (voir la raction de Swern dans le chapitre sur les drivs soufrs ou bien encore la raction de Dess - Martin)
R OH H [ Ox ] R O HO [ Ox ] R O
Mcanisme d'oxydation au chrome :

O OH R CrO3 OH Cr O O H H2O R H H O H R H R OH O + Cr O OH OH CrO3 OH R O H O Cr O O R + H2O + H OH H2O OH O + H2O + H O + Cr O OH
ctone.
Dans les mmes conditions (Actone, CrO3, H2SO4), les alcools secondaires s'oxydent en fonction
R1 OH R2 R2 [ Ox ] R1 O
Les alcools tertiaires ne s'oxydent pas. Nanmoins dans le cas suivant il y a oxydation car on a un alcool allylique, seule l'tude plus prcise du mcanisme peut nous montrer que l'oxydation est possible.
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Alcools et phnols
O OH K CrO 2 4 H2SO4 O Cr O O O Cr O OH O OH
L'oxydation des alcools allyliques requiert des conditions plus douces, et il est plus facile de s'arrter l'aldhyde.
R OH MnO2 ou Cu 350C R H O
L'oxydation des alcools vicinaux par le periodate de sodium (ou l'acide periodique) a pour but de faire une coupure oxydante. C'est--dire que la liaison entre les deux fonctions alcools est coupe et il se forme deux composs carbonyls (aldhyde et/ou ctone, tout dpend de la nature des groupements R1, R2, R3, R4).
R1 R2 R3 R4 KMnO4 R2 R1 R3 R4 OH HIO4 R1 O R2 O R4 R3 HO
Ractions particulires aux phnols Oxydation : formation de la parabenzoquinone.

OH CrO3 O
D'autres techniques permettent d'oxyder les composs phnoliques : ces techniques sont dcrites par Pelter et Elgender Tetrahedron Lett. 1988, 28, 677. Le mcanisme de cette oxydation reste encore inconnu. Oxydation des hydroxyphnols substitus : Plusieurs agent d'oxydation ont t tudis (Me2S/NCS, Ph2S/NCS, PhI(OH)OTs) et seul PhI(OAc)2 semble montr une relle efficacit dans tous les cas. L'utilisation d'autres agents s'avre moins efficace.
PhI(OAc)2 MeOH, rt 94% OH O O t-Bu OH t-Bu O O PhI(OAc)2 MeOH, rt 91% O t-Bu O t-Bu
HO
OH
HO
OH
PhI(OAc)2 MeOH, rt 100%
Oxydations des phnols substitus : Voici le rsultat obtenu sur plusieurs aromatiques monohydroxyls. Ces expriences sont ralises dans les mmes conditions que prcdemment.
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Alcools et phnols
Me R OH PhI(OAc)2 MeOH, rt R MeO O Me OH MeO Me Me MeO O
R = Bn, MeO, BnO
R R R R R = t-Bu, Me OH MeO
R O R
Bn MeO OH MeO
Bn O
mcanisme : (voir Synthesis 1989, 126-127)

OAc OH PhI(OAc)2 O I Ph ROH O O O
OCH3
OCH3
O paraquinone
orthoquinone
De la mme faon, les mthoxyphnols peuvent tre oxyder par le nitrate d'ammonium et de crium (CAN) pour former une paraquinone.
O OMe CAN, rt CH3CN/H2O O O
OMe
Le mcanisme de cette raction est un mcanisme rdox :

CeIV + eCeIII - e- eH2O MeOH2 MeOH2 H2O
MeO
OMe
MeO
O Me
MeO
O Me
O Me
L'quation bilan s'crit :

MeO OMe + 2 CeIV + 2 H2O 2 CeIII + 2 H + 2 MeOH + O O
Le mme mcanisme est appliqu dans le cas de la dprotection, par le CAN, d'un groupement PMB sur l'azote.
CeIV N OMe O O + N H + H
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Alcools et phnols
Raction de Vilsmeier Haack, qui permet de former l'acide salicylique, avec un meilleur rendement que la raction de Reimer Tiemann. Pour cela on utilise le DMF (DiMthylFormamide).
OH DMF POCl3 OH O OH
Mthylation : Formation de l'anisol.

OH H2C N N OCH3 N2
Ether oxydes Ethers -halogns : Dans notre cas il y a formation d'un ther propargylique.
R O Cl R' MgBr R' CH2OR
Synthse de Williamson : Cette synthse permet de prparer des thers oxydes par des ractions de substitutions nuclophiles. En gnrale, le mcanisme de cette raction est un mcanisme SN2.
R OH + R' X base R O R'
Ainsi pour prparer l'ther suivant tBuOMe il existe deux mthodes de synthse : base Cette voie de synthse donne de mauvais rendements et I + Me OH O Me seul le produit d'limination est obtenu. Cette voie de synthse permet quant elle de prparer base OH + Me I O Me convenablement, avec un bon rendement, l'ther dsir. Cas particulier des composs gem-dihalogns :
X 2 R1 OH + X R2 base R1 O R2 R1 O
Rupture de la liaisons C-O dans les thers : la raction marche mieux lorsqu'on utilise HI > HBr > HCl.
R O R HX R O R H R OH + R I
Rarrangement de Claisen : C'est une sigmatropie, c'est--dire la migration d'une liaison le long d'un systme . Formation de l'intermdiaire A qui est le plus stable sous la forme nol car de cette faon on retrouve un caractre aromatique.
O A O OH
Epoxydes-Oxiranes Les poxydes sont fragiles et peuvent facilement tre ouverts par un nuclophile :
Nu Nu O O
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Alcools et phnols
L'ouverture est aussi possible en milieu acide, avec formation d'un carbocation, qui se rarrange de faon tre le plus stable possible :
H O CH3 CH3 H O CH3 CH3 CH3OH HO OCH3 CH3 CH3
ATTENTION : Ici la strochimie n'est mise que pour prciser les positions des groupes dans l'espace car dans notre exemple il n'y a pas de centre strogne (carbone asymtrique). En rsum, pour l'ouverture des poxydes on a :
site d'attaque nuclophile sous condition basique O site d'attaque nuclophile sous condition acide
Lorsqu'un nuclophile attaque un poxyde non proton la raction qui est lieu est une pure SN2. le nuclophile attaque sur le carbone le moins encombr
O OH CH3OH OCH3 OCH3
CH3O CH3OH
En revanche en milieu acide, il y a passage par un carbocation (voir plus haut). En fait, l'oxygne est proton et donc le carbone le plus substitu devient le plus riche en lectrons donc le plus apte recevoir l'attaque d'un nuclophile. C'est une raction comparable une SN1.
OH H O O CH3OH O H CH3 H O CH3 OH
H liaison dja preque rompue avant que le nuclphile n'arrive
Epoxydation de Sharpless L'poxydation de Sharpless permet, sur un alcool allylique, d'poxyder la double liaison thylnique de faon stroslective. Nous avons dj vu (voir le chapitre sur les alcnes) qu'il tait possible de faire des poxydations sur une insaturation, l'poxyde ainsi form pouvant tre ouvert en anti par action d'une base ou d'un acide. Malheureusement cette poxydation n'tait pas stroslective. Pour l'poxydation de Sharpless, on prend l'alcool allylique que l'on crit sous la forme reprsente ci-dessous (Il est important de noter que si l'alcool allylique n'est pas reprsent sous cette forme, alors la mthode que nous allons dcrire ici ne donnera pas la bonne configuration pour les centres strognes de l'poxyde ainsi form) : J. Am. Chem. Soc., 1980, 5974.
72
Alcools et phnols
Face Si D-(-)-(S, S)-tartrare
R2 R1
t
R2 R1
R3 O H O
R3 H O
BuOOH, Ti(OiPr)4
CH2Cl2, -20C R2
Face R L-(+)-(R, R)-tartrare
R1
R3 O H O
On note donc, que pour cette poxydation de Sharpless, il est ncessaire d'utiliser un inducteur chiral, dans ce cas on utilise un tartrate le DET (DiEthylTartrate) ou le DIPT (DiIsoPropylTartrate).
CO2Et OH HO CO2Et DET HO CO2iPr DIPT CO2iPr OH
Cette mthode d'poxydation prsente un trs grand intrt car elle permet de faire de la rsolution cintique. C'est--dire qu' partir d'un mlange racmique on peut faire une sparation. D'un ct un des deux alcools allyliques va ragir de faon former l'poxyde, et de l'autre il n'y aura pas de raction cause de la gne strique.
R1 H H H O R2
R1 H R2H O H
Face R
Face R
Dans ce cas, il y a une gne strique entre le groupement R2 et le groupement entrant. Il ne peut pas se former l'poxyde.
Dans ce cas, pas de gne strique, il se forme l'poxyde.
Oxydation par le ractif de Dess Martin Grce au ractif de messieurs Dess et Martin, dcrit au dbut des annes 80, il est possible d'oxyder des alcools primaires en aldhydes, mais aussi des alcools secondaires en ctones. Alors bien sr, des oxydants qui font le mme travail, y en plein. Mais celui ci possdent l'avantage d'tre trs efficace, de s'utiliser mme sur des substrats fragiles (poxyde en de l'alcool, par exemple), l'ambiante, non odorant (contrairement aux oxydations de type Swern).
OH R AcO OAc OAc CH2Cl2 I rt, 0.5 - 2h O O O R
La raction se fait temprature ambiante aprs addition de 1 quivalent de ractif de DessMartin. Il est cependant noter que selon l'tat du ractif ( prparer soi-mme partir de l'acide ortho iodobenzoque) il peut tre ncessaire de mettre plus d'un quivalent. Nanmoins, la raction se fait trs vite, en quelques heures, et temprature ambiante. Le mcanisme de la raction est quant lui peu
Alcools et phnols
connu mais on pense qu'il se rapproche de celui prsent ci-dessous.

AcO OAc OAc I O O AcO OAc O I O O R + AcOH OAc I O O + AcOH + R O
OH R
Rfrences bibliographiques : Prparation du ractif de Dess - Martin : J. Org. Chem., 1983, 48, 4155-4156. Prparation et mcanisme d'action du raction de Dess - Martin : J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 72777287.
Ractions spcifiques aux phnols Synthse d'arnes depuis des phnols, par couplage d'aryltriflates avec des organocuprates. Mac Murry et al. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2723. (Tf = SO2CF3).
O O O OTf Me2CuLi THF, -78C puis MeI, 0C 85% O O O Me
Le radical R introduit (dans notre cas un mthyle) peut tre aussi : nBu, sBu, tBu, Vinyl, Ph et dpend du cuprate utilis. MeI est ajout pour augmenter le ractivit de la raction.
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Aldhydes et ctones
Aldhydes et Ctones
Gnralits Sous le nom de drivs carbonyls sont regroups les aldhydes et les ctones. Comme les drivs halogns, les drivs carbonyls possdent un moment dipolaire, reprsent ci-dessous :
Pour les aldhydes, on note trois types d'attaques possibles dues la fonction carbonyle :
A B
O H
C
A : Attaque d'lectrophile. B : Attaque de nuclophile, celle d'un magnsien par exemple. C : Attaque d'une base.
De mme pour les ctones on a : Attaque lectrophile

C O + H C OH
Attaque nuclophile
HO C O + OH C O
Lorsque l'on dprotone en d'un carbonyle, il existe deux faons de reprsenter l'anion form :
O R1 R2 base R1 A O R2 ou R1 O R2 R3 X R1 R3 B O R2
De ces deux faons possibles de reprsenter l'anion, la forme B est la forme privilgie, c'est--dire la forme sur laquelle la charge ngative est prsente sur l'atome d'oxygne (c'est--dire l'atome le plus lectrongatif) et non l'atome de carbone. Forme tautomre : quilibre cto-nolique Les ctones existent sous deux formes : la forme ctone et la forme nol, on note un quilibre entre ces deux formes c'est l'quilibre cto-nolique. Celui-ci est fortement dplac dans le sens de la formation de la ctone. On peut d'ailleurs vrifier l'absence de forme nol par tude IR (absence de bande O-H).
quilibre dplac dans le sens de la forme ctone
exception O OH
OH
ctone
nol
gain d'nergie due l'aromaticit
Pour les drivs 1,3-dicarbonyls, un des deux carbonyles est sous forme nol et l'on observe une liaison hydrogne entre cette forme nol et l'autre carbonyle.
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Aldhydes et ctones
liaison hydrogne H
enol conjugu avec le carbonyle
Ordre de ractivit : Etude la ractivit des drivs carbonyls vis--vis de l'attaque d'un nuclophile. Plus le carbone du carbonyle est lectropositif et plus l'attaque d'un nuclophile, sur ce carbone, est facile. Ainsi tous les groupes attracteurs d'lectrons (par effets msomres, ou inductif attracteur) rendront le carbone encore plus lectrophile et donc plus ractif. Alors que les groupements lectrodonneurs le rendront moins lectropositif et donc moins ractif vis--vis d'un nuclophile.
O Cl3C H Le plus ractif H H O H3C H O H3C CH3 Le moins ractif Stabiliser par deux effets inductifs donneur O Cl Cl Cl O
-
+
H
Formation des drivs carbonyls Par oxydation des alcools : o les alcools primaires sont oxyds en aldhydes, qui peuvent ensuite tre facilement oxyd en acide carboxylique. Il est alors ncessaire d'utiliser des mthodes d'oxydation qui permettent de s'arrter l'aldhyde (Ne pas utiliser le ractif de Jones Na2Cr2O7/H2SO4/actone, car sinon on va directement oxyder en acide carboxylique). Pour viter la suroxydation il faut viter la prsence d'eau. Le ractif de Collins (CrO3, pyridine) permet l'oxydation en aldhyde, de mme que le PCC (pyridinium chlorochromate) dans le DCM, et le PDC (pyridinium dichromate) dans le DCM. PDC
Cr2O722
[Ox.] R O
PCC
N H
[Ox.] R OH O
N H
OH R
Cl
CrO3
o Les alcools secondaires sont oxyds en ctones, sans suroxydation possible. Attention, l'utilisation du ractif de Jones, ncessite que le compos oxyder ne contienne pas de fonction sensible en milieu acide. Pour oxyder on peut utiliser le PCC.
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Aldhydes et ctones
OH R1 R2 OH OH Cr2O72+ H2O O Cr O O H O O Cr O R1 H R2 O R1 R2 Na2Cr2O7 H2SO4, actone R1 O R2 O Cr OH O H R1 + O CrIII HO Cr OH O R2
o Les alcools tertiaires ne sont pas oxydables. Par coupure oxydante de la double liaison, deux approches sont possibles : Soit on fait une coupure oxydante partir d'un alcne par action de l'ozone et ce moment la il est ncessaire d'utiliser un rducteur dans le milieu (Zn, DMS), pour viter l'oxydation de l'aldhyde en acide carboxylique.
O3, DCM -78C Zn ou DMS
O + O H, R
H, R
Soit on utilise une mthode qui permet de couper une double liaison via un diol par action de ttraoxyde d'osmium en quantit catalytique, et rgnr par NaIO4.
OsO4, NaIO4 H, R HO OH O + O H, R H, R
Par rduction des drivs d'acides carboxyliques

O R Cl NaBH4 O R H
O R N + R1 MgX R R1
Pour plus de dtails sur cette dernire raction voir la cours sur les acides carboxyliques. Hydratation des alcynes: Par hydratation des alcynes vrais, ou disubstitus il est possible d'obtenir des ctones uniquement (sauf dans le cas de l'thyne qui donne l'thanal) .
R1 H H3O+, Hg2+ R1 HO H3O+, Hg2+ R1 HO R2 R1 CH3 O R1 O R2
R1
R2
77
Aldhydes et ctones
Protection des drivs carbonyls Un compos carbonyl peut tre protg en fonction actal, ou hmiactal, ou bien d'autres encore. Une fois la fonction carbonyle protge, on peut faire certaines ractions c'est--dire des ractions qui ne vont pas dtruire la protection, puis il suffira de dprotger la fonction carbonyle. (Pour plus d'informations, voir le chapitre sur les protections). Exemple de protection : La fonction carbonyle est protge en thioactal, puis le thioactal est rduit en alcane. Cette technique permet donc de passer d'un carbonyle un alcane.
SH SH
S S
H2, Ni Raney
H H
Mcanisme de la protection :
HS
R1 O R2 R1 O R2 H H
R1 OH R2
HS
R1 R2
SH S OH H
R1 R2
SH S OH2
R1 R2
SH S + H2O
R1 R2
S S
R1 R2
S S H
Cette raction est intressante car on constate que dans le mcanisme H+ permet de gnrer un ion oxonium ce qui entrane une perte d'eau. De faon gnrale, on remarque que lorsque l'on protge un carbonyle par un diol, les deux oxygnes de l'actal (ou de l'hmiactal) form proviennent du diol.
R1 O + R2 HO HO H R1 O + R2 O H2O
Ractivit des drivs carbonyls On ne discutera pas ici des rsultats obtenus l'aide d'un modle chlat. On va tudier l'attaque d'un nuclophile sur un driv carbonyl. Pour cela il existe deux modles, les deux ncessitent de reprsenter le carbonyl suivant la mthodologie dcrite par Newman. Modle de Cram (Modle empirique) Le modle de Cram, de mme que le modle de Felkin, permet de dfinir la stroslectivit de l'attaque d'un nuclophile sur un driv carbonyl. Dans ce modle, Le groupement gros est le plus loign, le petit est proche de R pour minimiser la gne strique, et le nuclophile arrive du ct du groupe petit. Bien sr, on forme toujours un peu de produit dit 'anti-Cram', c'est--dire lorsque le nuclophile arrive du ct du moyen. Ce produit 'anti Cram' peut tre trs faible dans le cas d'un groupement R trs encombr (R = tBu par exemple).
O Moyen Gros R Petit Nu R Petit Nu OH Gros Moyen
Modle de Felkin (Modle bas sur le calcul) L'approche du nuclophile, se fait par un angle de 109 avec le carbonyle, c'est ce que l'on appelle l'angle de Burgi-Dunitz. Le rsultat reste le mme, que pour le modle de Cram. Le groupement Gros, n'est pas forcment le plus gros en terme de taille, mais peut aussi tre le plus lectrongatif. Ainsi un groupe CF3 pourra tre mis la place d'un groupe plus volumineux.
Aldhydes et ctones
R Petit Gros O Moyen OH
Nu
Moyen
Gros R Petit
Nu
Addition nuclophile : Addition du ractif de Grignard :

O R1 H, R + R2 MgX OMgX R1 R2 H, R H+, H2O OH R1 R2 H, R
STOP
En conclusion : partir du mthanal on obtient un alcool primaire, partir d'un aldhyde on obtient un alcool secondaire, et partir d'une ctone on obtient un alcool tertiaire.
Addition d'un alcynure : l'addition est seulement possible partir d'un alcyne vrai. C'est le mme type de raction que dans le cas de l'action d'un organomagnsien.
O n-Bu NaNH2 n-Bu R1 R2 OH R1 R2 n-Bu
Raction avec les amines : Amines I : formation d'une imine (attention la strochimie de l'imine Z ou E). La raction se fait avec catalyse acide et en enlevant l'eau du milieu. Formation des bases de Schiff.
O H2 N R APTS -H2O R N N R R O H H2N R H N H N R
mcanisme :
O R1 R2 + R3 NH2 H H O N R 3 R1 R2 H HO N R 3 R1 R2 H H H 2O N R 3 R1 R2 H 2O
carbinol
N R1
R3 R2 H
R3
R2 R1 ion iminium
Amines II : formation d'une namine (la encore attention la strochimie de la double liaison Z
79
Aldhydes et ctones
ou E).
O HN N
O H
HN H
Mme mcanisme que prcdemment mais ici il y a un quilibre entre la forme iminium et l'namine, cette dernire tant prdominante.
H N N
Amines III : Pas de ractions possible.
Raction de Strecker : Cette raction permet de former un -aminoacide partir d'un driv carbonyl. La raction peut tre faite partir de HCN+NH3 ou bien NaCN+NH4Cl. Les sels d'amines primaire RNH3+ et d'amines secondaires R2NH+ peuvent tre utilis la place de NH4+ ainsi on obtiendra des produits N-substitu ou N,N-disubstitu.
H3O+
R1 O + R2 C N
R1 R2
OH2 C N
NH3
R1 R2
NH3 C N
R1 R2
NH2 CO2H
Raction de Rformatski : La premire tape de la raction consiste former un organozincique (une sorte d'organomagnsien). Les organozinciques sont en gnrale moins ractifs que leurs homologues organomagnsiens et lithiens. La prparation de cet organozincique demande d'utiliser du zinc activ.
Br R CO2Et Zn R ZnBr CO2Et 1. HO
O
2. NH4Cl NH4OH
CO2Et
Raction de Wolf Kishner : La raction suivante permet de passer d'un driv carbonyl, l'alcane. La base employe peut tre : (KOH / HOCH2CH2OCH2CH2OH) ou (tBuOK / DMSO / H2O). La premire tape de la raction permet de former une hydrazone.
R1 O R2 NH2NH2 R1 N NH2 R2 Base R1 N NH R2 R2 R1 N NH H2O R1 N NH R2 OH R1 R2 H H R1 N N R2
Raction de Wittig : Cette raction permet de transformer un driv carbonyl en un alcne, pour cela on utilise le ractif de Wittig (Ph3P=R). Pour de plus amples informations sur la raction de Wittig voir le chapitre sur les organophosphors.
R1 O + Ph3P CH2 R2 R2 R1 CH2 + Ph3P O
80
Aldhydes et ctones
Action du diazomthane : Permet d'insrer un -CH2- sur une ctone, cette raction est particulirement intressante dans le cas de ctones cycliques, o l'on peut agrandir le cycle d'un carbone. Le groupement qui migre est celui qui est le plus riche en lectrons. Dans notre exemple, on va considrer que R2 est plus riche en lectrons que R1, donc un groupe tertiaire doit migrer plus facilement qu'un secondaire, qui migre lui-mme plus facilement qu'un groupement primaire.
R1 O + R2 H2C N N R1 R2 O CH2 N N R1 O C H2 R2
Action de l'hydroxylamine (NH2OH): permet de transformer une fonction ctone en amine :

R1 O R2 NH2OH R1 N R2 OH + R2 R1 N OH LiAlH4 R1 NH2 R2
permet de transformer une fonction aldhyde en nitrile :

R1 O H NH2OH R1 N H OH Ac2O R1 N H OAc
N
R1 C N
Transposition de Beckmann : Cette raction se fait avec rtention de strochimie et migration du groupe en trans. La mme raction peut avoir lieu sur les cycles. La migration du groupe R se fait avec rtention de strochimie.
R1 O R2 NH2OH H2SO4 ou SOCl2 ou PCl5 R1 N R2 OH2 R2 H2O N R2 R1 H2O N R2 R1 H O N H R1
O N R2
R1 H
Raction de Baylis-Hillman : Cette raction permet d'additionner des esters acryliques sur les carbonyles. Alors que la raction marche bien dans le cas des aldhydes, concernant les ctones cette raction ncessite des conditions particulires telles que des hautes pressions :
H O OR + Ar O
N N
OH Ar
O OR
La raction marche mieux pour les aldhydes aromatiques, cependant dans le cas de certains aldhydes aliphatiques et dans des conditions pousser (long temps de raction) on observe aussi cette raction avec les aldhydes aliphatiques. Par ailleurs, pour l'ester acrylique, si R est un aromatique, alors si l'aromatique possde en ortho et para des groupes attracteurs d'lectrons alors la ractivit est diminue. Dans le cas d'un groupe R aliphatique alors les rendments chutent par utiisation d'un aliphatique encombr. La raction de Baylis-Hillman c'est trs vite tendue d'autres groupements lectroattracteurs que la fonction ester. Ainsi on note des ractions avec les groupements COR, CN, SO2R, CONR2. Bibliographie : Langer, P. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000, 39, 3049; Fort et al. Tetrahedron 1992, 48, 6371; E. L. M. van Rozendaal et al., Tetrahedron 1993, 49, 6931. Mcanisme :
Aldhydes et ctones
O H OR + O
N N N N
Ar O H
N
Ar O OR
OR
OH Ar CO2R
N N
O Ar CO2R +
N N
Version Asymtrique : S. E. Drewes et al., Synth. Commun. 1993, 23, 1215. Les exemples suivants dcrivent la version asymtrique de la raction de Baylis-Hillman : Dans le cas o l'aldhyde est remplac par une imine possdant un sulfoxyde optiquement actif (Shi et al. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1995).
O O + Ph H N O S
CH3
Tolune PhPMe2 72%
HN
S Ph
CH3
ed = 82%
Un autre exemple exploite un sultame comme source de chiralit, pour induire la puret optique (Leahy et al J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4317)
O O N SO2 R Me Et i-Pr Ph Rdt. (%) 85 98 33 0 + R O H DABCO CH2Cl2 R ee (%) >99 >99 >99 O O R CSA MeOH MeO2C R OH
Raction de Shapiro : Shapiro et al. Org. React. 1976, 23, 405 et Tetrahedron Lett. 1975, 25, 1811. Cette raction permet de transformer une ctone ou un aldhyde en olfine. Lors de cette raction, c'est l'olfine la moins substitue qui est majoritairement forme.
R1 R2 R3 O 1. H2NNHTos 2. 2BuLi 3. H2O R1 R2 R3
Mcanisme de la raction : La premire tape consiste former l'hydrazone partir du carbonyl. A noter que pour cette raction on utilise deux quivalents de nBuLi qui peuvent aussi tre deux quivalents de LDA. Le premier quivalent dprotone lhydrazine (NH), quand au second il dprotone en de lhydrazine.
82
Aldhydes et ctones
R1 R2 R3 O H2NNHTos R1 R2 R3 2 BuLi R1 R2 R3 N NH Tos R1 R2 R3 N NLi N2 R1 R2 R3 H R1 R2 R3 Li
N NHTos
H2 O
Les solvants de choix pour cette raction sont l'heptane et l'ther, et bien sr la raction s'effectue basse temprature. Lorsque l'on ralise la raction basse temprature en utilisant la TtraMthylEthylneDiamine (TMEDA) comme solvant, il est possible d'isoler le vinyllithien, celui-ci pouvant ragir avec des lectrophiles :
R1 R2 R3 CO2H CO2 R1 R2 R3 Li DMF
H3C N H3C H O
R1 R2 H
R3 O
Tests caractristiques des drivs carbonyls Test caractristique des ctones mthyls : ce test est ralis en prsence d'iode ou de brome.
O CH3 1. NaOH, Br2 2. neutralisation. O OH
Mcanisme :
O + H 2C H OH CH2 H C H Br O + CBr3 OH CBr3 OH + CBr3 O Br Br O + OH CH Br O Br2C H + OH O O O O H O Br Br O
HCBr3
Test caractristique des aldhydes : L'utilisation de la liqueur de Fehling (CuSO2 + NH3) permet de caractriser une fonction aldhyde lorsque la solution vire du bleu au rouge.
O R H + 2 Cu2+ + 5 OH R O liqueur de Fehling O + Cu2O + 5 H2O
Test caractristique des carbonyls : Le test la 2,4-dinitrophnylhydrazine (aussi appel 2,4DNP) est un test qui s'applique aussi bien aux aldhydes qu'aux ctones et fournit les 2,4dinitrophnylhydrazones qui prcipite dans un mlange alcool / eau et donne un solide cristallin orage rouge dont il est possible de prendre le point de fusion, celui-ci tant caractristique d'un carbonyle prcis.
83
Aldhydes et ctones
HN O + NO2 NH2 NO2 CH3OH / HCl N H N NO2 + NO2 Tf = 117C H2 O
Rduction et Oxydation des carbonyls Hydrure double : Dans un premier temps, on utilise un hydrure que l'on peut noter H-, puis ensuite quelque soit l'hydrure, on utilise de l'eau de faon faire une hydrolyse et donc rcuprer un substrat neutre.
R1 O R2 LiAlH4 ou NaBH4 R1 OH R2
Rduction catalytique : Rduction au Ni Raney sous atmosphre d'hydrogne. Selon la pression on hydrogn partiellement ou pas des ctones ,-instaures. Il est plus facile de rduire la double liaison C=C que la C=O par H2 catalytique. Il faudra alors des conditions pousses.
R1 O R2 H2, Ni Raney R1 OH R2 O H2 (1atm) rt, PtO2 O
Oxydation : Pas d'oxydation possible des ctones, en revanche les aldhydes sont facilement oxydable en acide carboxylique, par KMnO4, CrO3.
R1 O R2 H R1 O HO R1 O
Rduction par les mtaux : Cest une raction de duplication, avec formation d'un diol.
O + O Mg / NH3 HO OH
Rduction d'un systme cyclique pont : On sait que les mtaux dissous peuvent rduire les fonctions carbonyles, mais il est intressant de noter que suivant le mtal utilis le rsultat obtenu n'est pas le mme. Ainsi dans l'exemple suivant, en utilisant du calcium dans l'ammoniaque liquide on obtient l'alcool en position endo alors qu'en utilisant du lithium, on obtient l'alcool en position exo.
Li NH3 Liq OH O OH Ca NH3 Liq
Raction de Darzens : Cette raction permet de transformer une ctone en un aldhyde contenant un carbone en plus. Dans un premier temps, on forme un ester glycidique qui va ragir avec la soude pour donner l'aldhyde
R1 O R2 ClCH2CO2Et NaOH / H2O R1 R2 O H
84
Aldhydes et ctones
R1 O
Cl
CO2Et
Cl
CO2Et
R2
O R1 R2
CO2Et Cl
R1 R2
O CO2Et NaOH / H2O
R1 R2
O H
H2O
R1 R2
O H CO2
R1 O R2 O O
Oxydation de Baeyer Villiger : Cette raction forme un ester et c'est le groupement le plus riche en lectrons qui migre (tertiaire > cyclohexyle > secondaire > phnyle > primaire > mthyle).
R1 O R2
mCPBA CH2Cl2
O R1 O R2
O R1 R2 +
O O Cl O H
H O R1 O R2 O O
Cl R1
O O R2 +
Cl O OH
De faon gnrale, la raction de Baeyer Villiger est plus rapide que la raction d'poxydation de la double liaison. Cependant dans le cas particulier de double liaison activ on peut avoir poxydation sans Baeyer Villiger (cas non trait dans ce chapitre). Pour viter la Baeyer Villiger il est possible de protger la ctone sous forme d'actal puis d'epoxyder, et de dptroger.
O mCPBA (1eq) O O
OH
mCPBA (1eq)
O O
/H2O O O O mCPBA O
OH
APTS
Alkylation La raction d'aldolisation - crotonisation est une raction d'autocondensation qui permet le formation d'une liaison carbone-carbone. Les aldhydes sont plus ractifs que les ctones et la forme nol de l'aldhyde (nolate) est donc plus facile faire que celle de la ctone. Dans le cas d'une raction entre un aldhyde et une ctone, c'est donc l'nolate de l'aldhyde qui ragira sur le carbonyle de la ctone
O NaOH H "facile" former O H H3C O NaOH R1 O R1
85
Aldhydes et ctones
STOP
Une base faible telle que NaOH est suffisante pour form l'aldol (Ba(OH)2 est aussi suffisant). En revanche, si l'on utilise une base plus forte (EtONa) l'aldol est alors dshydrat pour donner le carbonyle insatur correspondant.
On note cependant qu'en milieu acide les aldolisations sont plus facile avec les ctones, alors que l'aldolisation est plus facile en milieu basique sur les aldhydes. Su les ctones, en milieu basique, il y a formation possible de deux nolates, un nolate cintique, et un nolate thermodynamique :
O base nolate thermodynamique O base nolate cintique O
Milieu basique : au cours de la raction, on observe une -limination., si on utilise une base forte
O H3C H + H2C H O O O H OH O H O H EtONa
OH
O H
Milieu acide : le premier compos form est un aldol (fonctions alcool et aldhyde, si R1 = H), le compos final est le produit de crotonisation.
O R3 H + R2 R1 O R1 H O R1 O R1 O H R3 OH R2 H R3 OH2 R2 R3 R2
Addition de Michael : L'addition de Michael est une raction trs important, elle se fait entre une ctone conjugue (,-insatur), et une forme nol obtenue par EtONa par exemple.
R1 O R2 R3 R4 R5 O R6 R7 R2 R3 R6 R1 O R4 R5 O R7
Annlation de Robinson : L'annlation de Robinson est une variante de la raction de Michael qui permet ici de former un cycle.
O R1 R2 O R R1 R2 O R O R R1 R2 O R1 O R2 R R1 R2 R O O
Alkylation rgioslective en d'un carbonyle : Alkylation rgioslective du ct le moins encombr : c'est l'alkylation la plus simple raliser
Aldhydes et ctones
car il est facile d'arracher un proton du ct le moins substitu qui est donc aussi le moins encombr.
O R1
N H
O R1 1. R2X 2. H3O+ R1
O R2
Alkylation rgioslective du ct le plus encombr : Pour cela on va d'abord faire une alkylation du ct le moins encombr de faon protger ou bloquer cette position. Ainsi, il est alors possible de faire une dprotonation du ct le plus substitu et donc de faire l'alkylation. Ne reste plus ensuite qu faire une dprotection.
O H3C
H O OEt
O H3C
O H KNH2 H3 C
O H R1 X H3C
R1
O H
protection NaOH reflux O
dprotection
R1 H3C
Raction de Cannizzaro : C'est une raction en milieu basique qui n'a lieu que sur les aldhydes qui ne possdent pas d'hydrognes en du carbonyle.
O 2 H H NaOH O H O + CH3OH
Mcanisme :
OH H O H + OH H O H + H O H H O OH + CH3O H O O + CH3OH
Raction de Mannich : C'est une raction qui permet de faire des aminomthylation partir de drivs carbonyls et d'un sel d'Eschenmoser. Les produits obtenus sont appels des bases de Mannich et sont largement utilis ensuite en synthse. La raction peut avoir lieu, au choix en milieu acide ou basique (voir Mannich, C. Krosche, W. Arch. Pharm. 1912, 250, 647).
R3 R1 O R2 + H O H R3 + N H R4 N H R1 O R4 R2
mcanisme :
87
Aldhydes et ctones
O H R2
O R1 N R2 R3
H O
H +
R3 N H R4
R3 N R4
H H
R3 N R4
H H
R1
sel d'Eschenmoser
R4 base de Mannich
Extension de la raction d'autre composs : Cette mthodologie est applicable d'autre composs qui possdent des hydrognes mobiles.
R1 R2 O H R1 R3 R2 O H R1 H R2 O H R1 OH R2 O H R H H CN H H OH RO2C CO2R N H R1 R2 H R1 O R3 R2 H CN R2 R1 H NO2 R OH R SH
Action des Organomtalliques Organomagnsiens

4 3
1. CH3MgX, CuBr 2. NH4Cl, NH4OH
Organolithiens
CH3 R O
3 4
1. CH3Li 2. NH4Cl, NH4OH R H3C OH R
2 1
2 1
Pour expliquer ce rsultat, et la diffrence de rgioslectivit entre un organomagnsien et un organolithien, il est ncessaire d'tudier la thorie HSAB (Hard and Soft Acids and Bases, en franais dans le texte : Les acides et bases durs et mous). Nous allons dvelopper quelques points de cette thorie afin de mieux comprendre ce rsultat. Quelques dfinitions : Bases molles : Ce sont des atomes de type donneur avec une faible lectrongativit et une polarisabilit importante. Ce sont des atomes faciles oxyder. Bases dures : Ce sont des atomes de type donneur avec une lectrongativit importante et une faible polarisabilit. Ce sont des atomes durs oxyder. Acide mous : Ce sont des atomes de type accepteur, volumineux, possdant une faible charge positive, qui contient une paire libre d'lectrons (p ou d). Forte polarisabilit et faible lectrongativit. Acide durs : Ce sont des atomes de type accepteur, de petite taille avec une forte charge positive. Pas de paire libre d'lectrons sur la couche de valence. Faible polarisabilit et lectrongativit importante. Pour les plus mathmaticiens d'entre nous, sachez que la polarisabilit se calcule suivant la formule : (ta) reprsente la duret (en valeur absolue) I - A = I reprsente le potentiel d'ionisation 2 A reprsente l'lectrongativit. Tout ceci nous mne directement la classification des acides et des bases selon trois catgories : les durs, les mous et ceux qui sont la frontire.
88
Aldhydes et ctones
BASE
Dur Frontire Mou 2H2O, OH , F ,Cl , SO4 , AcO-, ArNH2, C5H5N, N3 , Br , R2S, RSH, RS-, I-, R3P, CO32-, NO3-, ROH, R2O, NH3, NO2(RO)3P, CN-, RCN, RNH2 CO, H-, R-, C6H6, C2H4
-
H+, Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Al3+, Cr2+, Fe3+, BF3, AlMe3, AlCl3, AlH3, B(OR)3, SO3, CO2, RCO+
Fe2+, Co2+, Cu2+, Zn2+, Ag+, Cu+, Pd2+, Pt2+, 2+ 3+ 3+ Sn , Sb , Bi , SO2, Hg2+, BH3, GaCl3, I2, BMe3, NO+, GaH3, C6H5+, Cs2+, Carbne, CH2, R3C+ Br2
Reste voir la ractivit de ces entits. La rgle est plutt simple : Les acides durs prfrent former une liaison avec les bases dures, et les acides mous prfrent former une liaison avec les bases molles (c'est la thorie HSAB). Revenons maintenant notre problme : l'addition d'un organomtallique sur une ctone ,-insature. Si l'on crit les formes msomres de cette ctone, on :
1,4 1,2
ACIDE
On a donc deux sites chargs positivement, donc deux sites acides prs recevoir une base : une base molle attaquera en 1,4 sur le site mou une base dure attaquera en 1,2 sur le site dur Voyons maintenant nos organomtalliques : R-Li : Li+ est un cation dur donc R- est une base dure. Conclusion R-Li va ragir sur le site dur et donc faire une addition de type 1,2. R-MgX : Mg2+ est un acide dur mais moins dur que Li+ (3 units de moins) donc R- est une base moins dure dans le cas de RMgX. On fait donc de l'addition 1,2 (sur le site dur) mais aussi de l'addition 1,4 (sur le site mou). De faon avoir une raction rgioslective on ajoute du cuivre I qui est un acide mou, et donc rend R- plus mou. Ainsi seule l'addition 1,4 est faite. L'action d'un cuprate ferait elle aussi de l'addition 1,4.
Transposition de Favorsky Dans cette raction, le centre asymtrique garde sa configuration.

CH3
6 5 1 4 2 3
CH3 Br2 O Br Br O
1. NaOH, H2O 2. H3O+, pH=3
CH3
3 6 2 5 4 1
CO2H
Mcanisme :
CH3 H H Br Br O Br OH Br O Br O Br OH O OH CH3 CH3 CH3
Drivs dicarbonyls Ce sont des drivs possdant deux fonctions carbonyles. Il en existe de plusieurs formes, les 1,2 dicarbonyls, les 1,3 dicarbonyls (dont la forme nol est la plus importante cause d'une liaison
Aldhydes et ctones
hydrogne intramolculaire) puis les 1,4 et 1,5 dicarbonyls et bien d'autres encore... 1,2 dicarbonyl
O
O
1,3 dicarbonyl
O O H O
90
Acides carboxyliques et drivs dacide

Gnralits Les acides carboxyliques sont des composs comprenant un hydrogne mobile (c'est--dire un proton acide) et un carbone lectrophile susceptible de recevoir des attaques de nuclophiles.
oxygne le plus basique O C O H carbone lectrophile proton acide
Pour faire certaines ractions, il est parfois prfrable d'utiliser des drivs des acides carboxyliques. Leur ractivit peut tre plus grande.
O H3C O H3C O O H3C O H3C H2C O
Anhydride de l'acide thanoque. Ce compos ne contient pas de H mobile, contrairement l'acide thanoque. L'action de l'eau sur cet anhydride conduit la formation de deux molcules d'acide thanoque.
Anhydride mixte, ici compos des acides thanoque et propanoque. Chlorure d'acide, de faon gnrale on note qu'il est possible d'avoir accs des halognures d'acides. L'action de l'eau a pour effet de dtruire le chlorure d'acide.
O R Cl
Comme les alcools et les amines, les acides carboxyliques forment des liaisons hydrogne. La consquence directe de ces liaisons est une augmentation de la temprature d'bullition par rapport l'alcane correspondant.
O H O R O H O R
Liaison hydrogne
Tableau de comparaison des tempratures d'bullition : ALCANES ALCOOLS Formule CH4 CH3-CH3 CH3-CH2-CH3
ACIDES CARBOXYLIQUES T eb (C) Formule T eb (C) Formule T eb (C) -161.7 CH3-OH 65.0 HCOOH 100.6 -88.6 CH3-CH2-OH 78.5 CH3-COOH 118.2 -42.1 CH3-CH2-CH2-OH 97.4 CH3-CH2-COOH 141.8
Les deux liaisons hydrognes observs dans le cas des acides carboxyliques sont telles que la temprature d'bullition est suprieure celle des alcools. Les effets de certains groupes sur l'acidit ne seront pas tudis ici, pour cela se reporter au chapitre sur les effets lectroniques dans la section gnralits.
Ordre de ractivit : Etude de la ractivit vis--vis d'un nuclophile. Plus le carbone du carbonyle est lectropositif et plus l'espce est ractive vis--vis d'un nuclophile.
O O R Cl R O R O R OR' R NH2 R N R2 le moins ractif O O O R1 R O O
le plus ractif
Mthodes de prparation des acides carboxyliques : o Attaque d'un magnsien sur le dioxyde de carbone (gazeux ou carboglace), et hydrolyse en milieu acide (NH4Cl/NH4OH, ou HClaq, ou H2O), ce qui donne un acide homologu d'un carbone.
R MgBr + O C O NH4Cl O R OH
o Oxydation des alcools primaires : oxydation au ractif de Jones. On a vu au chapitre sur les drivs carbonyls que les aldhydes pouvaient eux aussi tre oxyd en acide carboxylique l'aide du ractif de Jones. Cependant, que se soit les alcools ou les aldhydes dans les deux cas il faut que les substrats soient insensible aux conditions acide.
R CH2OH CrO3 H2SO4, O R OH
o Oxydation des aldhydes :

O R H AgNO3 NH4OH O R O H2O O R OH
Prparation des drivs d'acides Chlorures d'acides : Les chlorures d'acides sont des entits trs ractives. Il faut viter de les mettre dans un milieu contenant de l'eau car sinon ils dgagent de l'acide chlorhydrique et reforment l'acide carboxylique correspondant. Ils sont trs intressants car lorsqu'ils ragissent, ils ne forment pas d'eau, mais de l'acide chlorhydrique qui peut entrer en raction avec le milieu, ce qui peut donc tre intressant, pour la formation de certains composs. Parmi les agents de chloration on retrouve SOCl2, PCl3, PCl5 qui permettent de chlorer un alcool, mais aussi (COCl)2.
O R OH Cl SOCl2 O R O S O Cl R Cl O O S O Cl R Cl O
Les chlorures d'acides sont des composs sensibles en milieu aqueux, ils se dcomposent pour redonner l'acide carboxylique correspondant :
STOP
O R Cl
H 2O
O R OH
Anhydrides d'acides : Les anhydrides d'acide sont aussi trs ractifs, et plus ractifs que l'acide lui mme. Cet anhydride est prpar partir de deux molcules d'acide par dshydratation ou par action d'un acide carboxylique sur un chlorure d'acide.
92

O O R OH + R' Cl R' O - H2 O O R O O R OH + R' OH O
Les anhydrides d'acides sont des composs sensibles en milieu aqueux, ils se dcomposent pour redonner les acides carboxyliques qui le compose :
O
STOP
R1 O R2 O
H2O
O R1 OH + R2
O OH
Estrification Les esters sont prpars par action d'une molcule d'acide carboxylique sur un alcool. Il est noter que plutt que d'utiliser de l'acide carboxylique on peut aussi prendre l'anhydride d'acide, ou le chlorure d'acide. Dans le cas d'une raction acide - alcool, on une raction quilibre. Il faut donc dplacer l'quilibre vers la formation de l'ester. Pour cela il existe plusieurs mthodes, dont une consiste liminer l'eau qui se forme au cours de la raction l'aide d'un appareil de Dean-Stark. Cependant, il est prfrable de faire la raction avec le chlorure d'acide, car la raction est alors totale. Raction d'estrification classique : La raction d'estrification classique est celle que l'on fait lorsque l'on met en contact un alcool et un acide carboxylique sans chauffer, ni mme mettre de catalyseur. On laisse alors le milieu ractionnel volu sa guise et on attend que l'quilibre soit atteint. Les rendements maximums que l'on peut obtenir sont figurs ci-dessous, en fonction de la nature de l'alcool.
O R1 OH R2
R1 CH 2 R1
O + R2 OH Rdt. 66% 60%

R2 R1 R
2
R1 O R2
+ H2O
05%
R3
Chlorure d'acide : ici dans le milieu ractionnel on introduit de la pyridine afin de piger l'acide chlorhydrique qui se forme.
O R1 Cl + R2 OH R1 O Cl O H R2 R1 O H R2 O R1 O R2
N
O + H
N H
Anhydride d'acide : Le mcanisme invoqu est du mme type. Le nuclophile (ici l'alcool) attaque sur le carbone lectrophile de l'anhydride.
O R1 O + R1 O R2 OH R1 OH O + R1 O R2 O
93
mcanisme :
O R1 O R1 O H R1 O R1 O O H R2 OH HO R1 R1 O O O H prototropie formation d'un bon groupe partant R2 HO R1 R1 O O R1 OH O R1 O R2 H R1 O R2 O H R1 O R2 O H O O H R2
Attention, ici lors de la prototropie on considre que l'oxygne le plus basique n'est pas celui du carbonyle mais celui en du carbonyle. De cette faon on peut form un groupe partant, ncessaire la prochaine tape du mcanisme. Par ailleurs, au niveau des pKa et vu le voisinage de cette oxygne il n'est pas sur que le pKa du carbonyle soit le plus basique (dans ce cas prcis). On peut donc crire un mcanisme lgrement diffrent :
O HO R1 R1 O O O H prototropie R1 O H R2 HO R1 O O R2 R1 OH R1 O R2 O H
Diazomthane : qui permet de faire uniquement l'ester mthylique. ATTENTION : sur le chlorure d'acide le diazomthane forme une autre raction, voir plus loin.
O R1 OH + CH2N2 R1 O CH3 O
Transestrification : une transestrification permet de changer l'alcool prsent dans l'ester par un autre alcool. Cette raction marche bien pour les petits groupements tels que les groupements mthyle et thyle. Ainsi, il peut tre possible de passer d'un ester thylique un ester mthylique.
O R1 O R2 + R3 OH H R1 O R3 O + R2 OH
Estrification en milieu acide :

O R1 OH NaH (1eq) O R1 O H3 C I O R1 O CH3
Hydrolyse des esters L'hydrolyse permet partir de l'ester d'obtenir nouveau l'acide carboxylique et l'alcool de dpart. Pour cela il existe deux possibilits : soit on travaille en milieu acide, soit on travaille en milieu basique.
94
Milieu acide (2 mcanismes admis) Mcanisme 1

O R1 O R2 H O H R1 O R2 R1 O R2 OH H2O R1 OH OR2 O H H Prototropie H H R1 O O OH R2 H
O + R2 OH + R1 OH
Mcanisme 2
alcne
O R1 O R2 H H R1 O R2 O R1 OH O + R2
-H
+ O H2
R2 OH
Milieu basique
O R1 O R2 OH R1 OH O OR2 R1 OH O + R2 O R1 O O + R2 OH
Prparation des amides Les amides (secondaires ou tertiaires) sont obtenus partir d'une amine (primaire ou secondaire) et d'un chlorure d'acide ou d'un anhydride d'acide, toujours selon le mme mcanisme. C'est--dire que le doublet libre de l'azote (le nuclophile) viens taper sur le carbone du driv carbonyl (l'lectrophile). Les amides primaires sont quant eux obtenu partir d'ammoniac. La raction ne peut avoir lieu partir d'acide carboxylique, car elle est rversible et redonne donc l'acide et l'amine.
O R Cl + HN R2 R1 R O Cl N H R2 R1 R N H R2 R1 O R N R1 R2 O
Les amides sont peu basiques (pKa = 17 pour le couple RCONH2/RCONH-) contrairement aux amines (pKa = 35 pour le couple RNH2/RNH-). Cette faible basicit est due la dlocalisation de la paire libre d'lectrons sur l'atome d'azote par recouvrement avec l'orbitale du carbonyle voisin. La paire non liante du groupe NH2 est donc moins disponible pour former une liaison. En terme de rsonance, les amides sont plus stables et moins ractifs que les amines parce qu'ils donnent des formes de rsonance.
O N H H O N H H
Toutes les amines n'ont pas un pKa aussi lev. Il existe une exception : c'est le cas de l'aniline (pKa = 25), car comme pour les amides, l'aniline prsente des formes de rsonance. Il y a donc dlocalisation dans tout le cycle aromatique. Le doublet libre de l'azote est donc moins disponible.
NH2 NH2 NH2 NH2
95
Organomtalliques Magnsiens : Les acides carboxyliques sont des composs comportant un proton mobile (un H acide), ils ne peuvent donc pas ragir sur le magnsien. La raction que l'on observe est alors une raction acide - base, avec formation de la base conjugue de l'acide.
O R OH + R1 MgX R O + OMgX R1 H NH4OH NH4Cl O R OH
STOP
Lorsque 2 quivalents de magnsien ragissent sur une fonction ester, il se forme un alcool tertiaire. Si on ne met que 1 quivalent de magnsien, il se forme la mme chose, mais la raction n'est plus totale, il y a donc dans le milieu de l'alcool tertiaire ainsi que de l'ester qui n'a pas ragi.
O R1 O R2 R3 MgX
1er quivalent
O R1 R3
R3 MgX
2me quivalent
R3 R1 R3 OMgX
NH4OH NH4Cl
R3 R1 R3 OH
Si l'on veut vraiment former une ctone partir d'un organomagnsien et d'un acide carboxylique, alors il est ncessaire de transformer l'acide carboxylique en amide de Weinreb. La premire tape consiste former l'amide de Weinreb, pour cela il existe de nombreuses mthodes. Formation de l'amide :
O N
O OH
HCl.HN O
O N O
i-BuCO2Cl THF, -30C -15C
On note plusieurs types d'amides de Weinreb dont quelques un sont ici reprsents :
O N N O N O N OH
Monoaddition d'un ractif de Grignard : Il y a alors une chlation avec le mtal ce qui empche la disubstitution du Grignard.
O R N O R1 MgX Et2O O R MgX H3O+ O R R1 R1 N O
Rduction des amides de Weinreb : L'amide de Weinreb peut tre rduit notamment par le DiBAlH ce qui aprs rduction fournit l'aldhyde. L encore il y a chlation entre l'amide et le mtal c'est--dire l'aluminium.
O R N O DiBAlH O R iBu Al iBu H3O+ O R H H N O
Lithiens : La raction avec les lithiens est diffrente. Lorsque l'on ajoute 2 quivalents de lithien, on observe la formation d'une fonction ctone.
O R OH 2eq CH3Li O R CH3
96
Cuprates : L'avantage du cuprate compar aux magnsiens c'est qu'ici on s'arrte la fonction ctone.
O R Cl R2CuLi O R R
Rductions Rduction de la fonction acide et des fonctions drives.

O R
R Y = OH, Cl, OR'
LiAlH4
OH R
O OR' R CN DiBAlH 1eq -78C + H2O O R H
O R OH
B2H6
OH R
La rduction par le diborane est slective de la fonction acide carboxylique. Rduction des amides en amines. Alors que l'hydrure double de lithium et d'aluminium coupe la liaison entre le carbonyle et l'azote pour donner l'amine secondaire et un aldhyde, d'autres rducteurs comme les composs base de bore sont plus doux et permettent juste la rduction du carbonyle sans coupure de la liaison carbone-azote.
BH3.DMS ou 9-BBN ou H2 cat. N R2 R1
O R N R1 R2
LiAlH4
O R H + HN
R1 R2
Rduction slective : On peut rduire de faon slective une fonction acide dans une molcule contenant une fonction acide et une fonction ester, mais on peut aussi ne rduire que la fonction ester.
CH2OH R COOR1 B2H6 R COOR1 COOH LiHAl(OtBu)3 COOH R CH2OH
Mthode de Rosemund
O R OH PCl5 O R Cl H2 Pd, BaSO4 O R H
Action des mtaux dissous

O R1 O R2 ou R1 CN Na / EtOH OH R1
Raction de duplication
O O 2 R OEt R Na R O OEt OEt R R O O OEt OEt R R O O R R O O R R O OH
2 Na
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Dcarboxylation La dcarboxylation se produit lorsque l'on chauffe un acide. Si en de la fonction acide on a une double liaison (alcne ou carbonyle) alors la dcarboxylation se fait temprature plus basse.
O R O H 200C R H
O R
O O
50C R
OH R
O O
R 100C
H + CO2
STOP
Lors de ces dcarboxylations, il est important de faire attention au produit form. En effet, dans certains cas la dcarboxylation ne peut avoir lieu, car les quatre substituants (de la double liaison de la forme nol) ne serait pas dans le mme plan. Or on sait que pour un alcne ces quatre substituants sont dans le mme plan.
O H O O OH O
O H O OH
Dans ce dernier cas la dcarboxylation ne peut avoir lieu. En effet, elle conduirait la formation d'un nol dont les quatre substituants ne sont pas dans le mme plan. Passage d'une double liaison E une double liaison Z, par une raction de dcarboxylation :
O R H H CO2H Br2 R H Br Br H CO2H H Br H
Isomre Z
O Br
Br
Isomre E
Dcarboxylation de Krapchau : La raction de Krapchau, permet dans des conditions douces (c'est-dire sans chauffer) de dcarboxyler une fonction carbonyle.
O O O CH3 LiI, H2O Collidine OH O
Dcarboxylation radicalaire : Pour de plus amples dtails voir le chapitre sur la chimie radicalaire. Bien sr, le substrat ne doit pas contenir de fonction(s) sensible aux radicaux.
O R OH
N O SH
nBu3SnH
R H
Action du diazomthane ou raction de Arndt-Eistert On a vu prcdemment que le diazomthane pouvait ragir sur un acide carboxylique pour former un ester mthylique. Par contre son action sur un chlorure d'acide est totalement diffrente.
O R Cl CH2N2 O R CHN2 H2O Ag2O O R CH2 OH
98
A noter que l'espce forme au cours de la premire tape peut ragir avec un acide HX pour former un tout autre produit.
O R CHN2 HX O R X
Dans la raction de Arndt-Eistert, la seconde tape fait intervenir un rarrangement de Wolff. Si la place de mettre de l'eau, on utilise un alcool R'OH alors on isole directement l'ester (de mme on peut remplacer l'alcool par de l'eau, de l'ammoniaque, etc...)
O R CH2 O R' O R CH R' OH
R'N 2
R'
O
OH
O R CHN2
H2 R' N
NH
R CH2 N R' H R CH2 NH2 O
Le mcanisme de la raction est classique, on passe par une fonction carbne qui se rarrange en fonction ctne:
O R C N N H N2 R CH O R CH C O H2O O R CH2 OH
Il est noter que le rarrangement de Wolff peut tre facilit en prsence dun catalyseur au platine, au cuivre, en prsence dargent (Ag2O, PhCO2Ag), ou par voie photochimique (h) Amides et Nitriles Prparation des nitriles : par substitution nuclophile partir des drivs halogn en utilisant l'ion cyanure comme espce nuclophile.
R X + CN R CN
Action d'un organomagnsien sur un nitrile.

O C N R MgX C N MgX R H3O+ R
Hydrolyse d'une fonction nitrile : Les nitriles s'hydrolysent en milieu acide et en milieu basique pour donner l'acide carboxylique correspondant. Mais dans ce mcanisme d'hydrolyse, on constate que les deux mcanismes (milieu acide ou basique) passent par la formation de la fonction amide. milieu basique
R C N OH R C N OH H2O O R C NH OH R NH2 OH OH R O NH2
O NH3 + R O NH2 + R
O OH
milieu acide
99

R C N H R C N H R C N H OH2 O R OH H R O OH NH3 R H O OH R C N H H O H R C NH2 H O R NH2 O
H NH2
Rduction des nitriles en amines : Pour cela il existe de trs nombreuses mthodes, l'utilisation de borane permet cette rduction (BH3/THF, 9-BBN, LiBEt3H), les hydrure d'aluminium (LiAlH4/Et2O, LiAlH(Ot-Bu)3/THF, AlH3/THF, DiBAlH, NaAlEt2H2) et l'hydrognation catalytique.
R CH2NH2 LiAlH4 (LAH) R CN [Red.] H2, cat. R CH2NH2
Ractivit en Raction de Hell-Volhardt-Zelinski : Qui permet de mettre un Brome en de la fonction carbonyle. L'intrt de cette raction est que d'une part en mme temps que l'on forme du produit, on forme du ractif (flche en rouge). D'autre part, le brome en peut facilement tre fonctionnalis en fonction amine en rajoutant de l'ammoniac au produit form, ou bien en fonction nitrile en ajoutant KCN au produit form.
O R CH2 OH PBr3 (Br2 + P rouge) O R CH2 Br + H3PO4 R CH Br
O R CH2 OH
OH
Br2
R Br Br Br O H
O R CH Br OH + R CH2
O Br
O R CH Br Br
L'hydrogne en d'une fonction carbonyle est acide. De ce fait, il est facile de dprotoner en d'une fonction carbonyle, pour faire agir un lectrophile :
O HC OH OR 1. LDA 2. O2, P(OEt)3 O H2 C OR 1. LDA 2. Me2S O HC SMe OR
Dans la pratique, l'utilisation de O2 (qui est un gaz) n'est pas toujours aise. Il peut alors tre ncessaire d'utiliser des composs plus appropris : Ractif de Mimoun : Mlange de MoO5, pyridine, HMPA (hxamthylphosphotriamine). Le mlange de ces trois ractifs donne le ractif de Mimoun not MOPH.
O H2C OR 1. LDA 2. MOPH O HC OH OR
Un autre ractif permet lui aussi de raliser la mme raction. Pour cela dans une premire tape on utilise le KHMDS qui est une base forte.
O OR KHMDS O OR Ph O N SO2Ph O O + Ph OR N SO2Ph
100
Condensations Condensation de Claisen : Elle a lieu lorsqu'un ester contenant un hydrogne en est trait par une base forte, ce qui donne un -ctoester. Dans notre exemple, la raction est faite en partant de 2 moles d'un mme ester. Si l'on part d'une mole de deux esters diffrents alors on obtient 4 produits diffrents.
R O OEt OEt O EtONa EtOH O R R O EtONa OEt R R O O OEt R R H2O H O R O R R R R O H O H2O / H O R O NaOH O R R O O OEt O O OEt
Condensation de Dieckmann : Lorsque les deux fonctions ester sont contenues dans la mme molcule on a une condensation de Dieckmann. A noter que les meilleurs rsultats sont obtenus pour la formation des cycles 5, 6, et 7 chanons.
CH2 CO2Et CH2 CO2Et CO2Et CO2Et EtO-Na+ EtOH O O O
Alkylation d'un ester Le proton en d'un ester est acide et peut facilement tre arrach par une base telle que le lithium diisopropyl amidure (LDA). A l'aide de l'anion ainsi form il est possible de faire ragir l'anion form sur un lectrophile pour permettre l'alkylation en de l'ester.
O R1 CH2 OR2 1. LDA 2. R3X O R1 CH R3 OR2
Systme malonique Due au deux fonctions esters prsentent sur le mme carbone, les deux protons (en rouge) sont trs acides (pKa = 13), il est alors possible de la arracher avec une base relativement faible telle que l'thylate de sodium, puis sur l'anion ainsi form on peut faire une raction d'alkylation.
H H CO2Et CO2Et EtONa CO2Et CO2Et R X CO2Et R CO2Et 1. Saponification 2. Dcarboxylation R CO2H
Hydroxyalkylation Raction de Knoevelagel : Ici, on fait la raction entre une ctone et un malonate. Cependant, la mme raction peut avoir lieu en remplaant la fonction ester par un autre groupement
lectroattracteur tel que NO2 > CN > COCH3 > COPh > CO2Et > Ph. Ds lors la faisabilit de la raction dpend fortement de la nature de la base qui vient arracher le proton.
R1 O + R2 CO2Et R2 H CO2Et
NH
R1
CO2H
Mcanisme :
R1 CO2Et CO2Et
NH
EtO2C EtO2C
O R2
EtO2C EtO2C
R1 R2 O
R1 R2 CO2 H2O EtOH
CO2H H
Variante : La raction de Stobbe est une variante la raction de Knoevelagel. C'est une raction de condensation non stroslective. Pour une revue voir Johnson, Daud Org. React. 1951, 6, 173.
R1 O + R2 R 3 O2 C CO2R3 1. Base 2. H R1 R2 CO2R3 CO2H
Exemple en synthse :
O CN O CO2Me 1. Base 2. H MeO
+ MeO2C
CO2Me
MeO
Mcanisme de la raction : Dans ce mcanisme on constate qu'un des esters reste inchang face l'action d'un acide ce qui est normal car l'acide utilis (H3O+), n'est pas un acide fort comme HCl ou H2SO4 capable d'hydrolyser les esters, mais juste NH4Cl, c'est--dire un acide utilis pour un traitement aqueux. Le produit ainsi obtenu est alors dcarboxyler chaud pour donner le ctoester dsir.
102

CN MeO2C O O CO2Me CN H raction acido-basique intramolculaire CO2Me CO2Me C N
CO2Me OH CO2Me N
NH O O H CO2Me Base NH CO2H CO2Me H3 O

+
NH transestrification O CO2Me CO2Me raction acido-basique intramolculaire
CO2Me OH CO Me 2
O CO2H CO2Me
CO2Me
Acides Alcools Prparation

O R H HCN OH R CN H2O OH R CO2H
Ractivits
H R CO2H OH R O O
CO2H O OCH3
(R)
H3CO O N H H
CO2H
(R)
(R)
CO2H H
NH2
N H
103
104
Glucides
Glucides
Gnralits Les glucides sont aussi appels sucres. Leur nom se termine en gnral par le suffixe "ose" (ex: Saccharose qui est le sucre de table, glucose, maltose, lactose, cellulose, ...). Pour certains sucres on fait prcder leur nom d'une lettre majuscule D ou L (ex: D-glucose). Pour reprsenter un sucre, en chane linaire (reprsentation de Fischer), on met la fonction la plus oxyde en haut et la fonction la moins oxyde en bas. Puis on regarde le groupement -OH le plus en bas s'il est gauche on parle alors de Lglucose, par contre s'il est droite on parlera de D-glucose (cas de l'exemple ci-aprs). Jusque l c'est simple, seulement histoire de compliquer les choses encore un peu plus, on parle aussi de -D-glucose et de -D-glucose. Car en fait les formes linaires sont toujours en quilibre avec une forme cyclique. Sur cette forme cyclique, il y a une position anomrique, avec un groupement qui est au dessus () ou en dessous (). Cette reprsentation cyclique s'appelle la reprsentation de Haworth. Toujours pour compliquer notre affaire, parlons nomenclature. Le cycle qui se forme peut tre 6 chanons (5 carbones + 1 oxygne) on parlera donc de glucopyrannose, mais le cycle form peut aussi tre 5 chanons (4 carbones + 1 oxygne), on parlera alors de glucofurannose.
O
OH
OH
Dans la reprsentation de Haworth, la position ici marque est celle qui dtermine la configuration D ou L d'un glucide.
Forme HO HO HO HO O OH OH OH HO OH OH O HO H
Dans la reprsentation de Haworth, la position ici marque est la position anomrique. Elle permet de donner la forme ou d'un glucide.
Forme O OH OH OH OH CH2OH HO OH HO O OH HO HO HO O OH OH
-D-glucopyrannose
-D-glucopyrannose
H CH2OH HO OH O HO OH OH
O CH2OH OH OH OH CH2OH OH HO OH O OH
-D-glucofurannose
-D-glucofurannose
Position anomrique : C'est une position trs ractive, on notera que l'anomre le plus ractif est celui en position . Lors des ractions radicalaires et celles passant par un carbocation, c'est le radical ou le carbocation qui se forme de faon prioritaire cause des lobes orbitalaires de l'oxygne qui gne la position . Nanmoins on peut favoriser la position en encombrant fortement le carbone voisin de la position .
105
Glucides
Chimie des Sucres Action du mthanol en milieu acide : On fait une raction d'thrification. Pour dplacer l'quilibre dans le sens de la formation du cycle, il faut liminer l'eau forme au cours de la raction.
H O HO OH HO OH OH CH2OH
HO HO HO OH H H2O HO HO HO OH O MeOH HO HO OH H O CH 3 HO O O OH CH3OH HCl HO HO HO OH OCH3 H O
CH3OH, H+ OH OH
O OCH3
OH
Oxydations Phnylhydrazine :
Ph H O H O CH2OH O ou 3 H N NH2 H N NHPh N NHPh H3O+ H O O
OH HO ou
Br2 / H2O : Seul l'aldhyde est oxyd en acide carboxylique.

H O OH HO OH CH2OH Br2 H2O HO O OH HO OH CH2OH
HNO3 : Oxydant assez fort puisqu'il permet d'oxyder l'aldhyde mais aussi l'alcool primaire en acide carboxylique.
H O OH HO OH CH2OH HO HNO3 HO OH O HO O OH
106
Glucides
Action de l'acide priodique : comme on l'a vu pour les alcnes, l'acide priodique fait une coupure oxydante des diols.
H HO HO OH O OCH3 O HIO4 O H O OCH3 + H O OH
Traitement l'ozone : On remarque que les "sucres" sont rsistants l'ozone, on peut donc utiliser l'ozone pour faire des ractions sur les fonctions du sucre.
PhH2CO O O3 / CH2Cl2 OCH2Ph OCH2Ph OCH3 OCH2Ph OCOPh OCOPh OCH3 OCOPh OH PhOCO O CH3ONa CH3OH OH OCH3 OH HO O
Dgradation de Whol La pyridine va ragir sur le H (en rouge d'aprs une raction acido-basique) pour faire une limination de AcOH et former la fonction Nitrile.
H O OH HO OH OH CH2OH NH2OH H N OH OH HO OH OH CH2OH Ac2O
N
CN AcO CH3ONa OAc CH3OH OAc OAc CH2OAc HO
CN O OH OH CH2OH
H HO
OH OH CH2OH
Revenons sur cette raction : dans la seconde tape, par action de lanhydride actique, on va actyler tous les groupements hydroxy, puis par action de la pyridine on forme le nitrile :
N OH OH Ac2O
N OAc
N
N OAc AcOH
OAc
Dgradation de Ruff Elle permet elle aussi de rduire la chane par limination d'un atome de carbone.
H O OH [ Ox ] HO O OH Fe3+, H2O2 H2O H O
107
Glucides
Protection des alcools vicinaux Pour plus d'informations, voir le chapitre sur les protections
HO OH OH OH O OCH3 CH3COCH3 APTS HO O O O O O
Agrandissement des chanes La raction de Kilieni-Fisher permet un agrandissement de chane, cest linverse de la dgradation de Whol.
H HO OH OH CH2OH O HCN HO OH OH CH2OH CN OH + HO HO OH OH CH2OH CN Hydrolyse rductrice (Na/Hg) H O OH HO OH OH CH2OH + H HO HO OH OH CH2OH O
Action de l'hydroxylamine
H O OH HO OH OH CH2OH NH2OH H N OH OH HO OH OH CH2OH H2 CH2NH2 OH HO OH OH CH2OH
Synthses diverses Le point de dpart de la synthse, avant protection est le produit suivant :
H O OH HO HO OH CH2OH
H CH3 O TsO O O O O
N
O OH
O O O O CN
, H+
HO HO OH CH3
HO O TsCl
lH 4 LiA
O O
O O O
Na CN
O O
O O O
1. , APTS dioxane 2. NaBH4 HO HO
CH2OH OH
OH CH2CN
108
Glucides
Disaccharides Un monosaccharide est un sucre qui, comme le D-glucose, ne forme qu'un seul cycle (pyrannose ou furannose). Un disaccharide est un sucre qui comporte deux cycles. On parle alors de disaccharide jonction 1-4. Ce qui signifie que le premier cycle est joint au second par la position anomrique (position 1) et que le second cycle est joint au premier par la position 4. Exemple de Disaccharide : Le maltose
HO
4
HO HO
3
O
1
HO OH 4 O HO
3
O
1
OH OH
109
Glucides
110
Amines
Amines
Gnralits Les amines sont classes selon quatre catgories : Les amines primaires de types RNH2, les amines secondaire de type R2NH, les amines tertiaires de type R3N et enfin les ions ammonium quaternaire de type R4N+. Chacune de ces catgories possdent ses propres proprits. Ainsi, il sera facile de dprotoner (mais aussi de protoner) les amines primaires et secondaires. De faon gnrale, on peut dire que les amines sont de bonnes bases. On ne peut pas parler de la basicit des amines sans voquer leur nuclophilie. Ainsi, les ractions nuclophiles, impliquant une amine comme nuclophile, sont plus rapide avec :
R1 N H R2 R NH2 R1 N R3 R2
Conclusion : Les amines secondaires sont de meilleurs nuclophiles que les amines primaires. L'azote est enrichi en lectrons grce l'effet inducteur donneur des groupes R. Suivant ce principe, les amines tertiaires devraient tre les meilleurs nuclophiles, mais l'encombrement autour de l'atome d'azote est tel que l'azote devient moins nuclophile. L'atome d'azote a une gomtrie de type ttradrique (c'est un atome hybrid sp3). L'azote peut former quatre liaisons (voir les ions ammonium quaternaire). Ainsi, si les trois groupes prsents sur l'atome d'azote sont diffrents, alors d'aprs les rgles de Cahn - Ingold - Prelog (en comptant le doublet libre comme dernier groupe), on peut tablir une configuration R ou S pour ce centre azot. Le problme avec l'azote, c'est qu'il existe un effet connu sous le nom "d'effet parapluie". Il y a alors une inversion de configuration par changement d'tat d'hybridation (sp3 sp2 sp3). Cette inversion est telle qu'elle a lieu plus de 1000 fois par seconde, ce qui empche toute chiralit. Il n'en reste pas moins que le centre azot est asymtrique, puisque ses quatre substituants sont diffrents.
Me Et Et Me N H (S)
N Me H Et
sp3
(R)
H N
sp2
sp3
Pour les ions ammonium quaternaire, il en est autrement. En effet il n'existe pas de mcanisme qui permette de passer d'un nantiomre l'autre :
Bn Ph N Me Et Bn N Ph Me Et
Comme avec les alcools, pour les amines on remarque la prsence de liaisons hydrogne. La consquence directe de cette liaison est une augmentation de la temprature d'bullition d'une amine par rapport l'alcane.
R2 R R1 N 1 R2 R2 H N R1 N H H H R1 N N R2 H R1 R2
111
Amines
Tableau de comparaison des tempratures d'bullition : ALCANES ALCOOLS AMINES Formule T eb (C) Formule T eb (C) Formule T eb (C) CH4 -161.7 CH3-OH 65.0 CH3-NH2 -6.3 CH3-CH3 -88.6 CH3-CH2-OH 78.5 CH3-CH2-NH3 16.6 CH3-CH2-CH3 -42.1 CH3-CH2-CH2-OH 97.4 CH3-CH2-CH2-NH2 47.8 Les tempratures d'bullition des amines tant infrieurs celles des alcools correspondants, on en conclut que les liaisons hydrogne formes avec les amines sont d'nergie plus faibles que celles formes avec les alcools.
Alkylation L'alkylation consiste faire agir un driv halogn avec une amine. L'inconvnient majeur de cette raction c'est que la raction se poursuit jusqu' obtenir l'ion ammonium quaternaire.
H R N H + H3C I R CH3I H N CH3 H R H3C N CH3 H3C
Elimination d'Hofmann L'limination d'Hofmann permet d'obtenir le produit le moins encombr. En gnral, lorsqu'on fait une limination on abouti au produit le plus substitu, c'est la rgle de Zaitsev. Or ici on fait une limination anti Zaitsev.
CH3I NH2 N(CH3)3 OH-, ou Ag2O, H2O
98%
2%
Le mcanisme de la raction est de type E2. La premire raction consiste traiter une amine primaire, secondaire ou tertiaire par de l'iodure de mthyle de faon convertir la fonction amine en ion ammonium quaternaire. Puis le groupe hydroxyle va permettre l'limination selon le mcanisme suivant :
R2 R1 H NR2 CH3 R1 OH H R2 NR2 CH2 R1 R2
Suivant la mme mthodologie, il est possible d'obtenir une triple liaison en faisant une limination partir d'un 1,2 bis ammonium :
R1 H3N R2 NH3 OH R1 R2
Acylation Il est possible d'acyler les amines primaires et secondaires par des chlorures d'acyle ou mme des anhydrides d'acide. En revanche ce n'est pas possible pour les amines tertiaires et cela se comprend bien au vu du mcanisme :
O R Cl N H R1 R2 O R Cl N R2 H R1 R N R2 H R1 O R N R2 R1 O
Raction de Schotten - Baumann : Mthode qui permet de former une fonction amide partir
Amines
d'une fonction amine et d'un chlorure d'acyle. La mme raction entre une amine et un acide carboxylique n'a pas lieu.
O R NH2 + R' Cl H NaOH, H2O C2H5OH O R' N R
Sulfonation La sulfonation est une mthode (chimique) qui permet d'identifier le type d'amine auquel on a faire. Une mthode spectroscopique, comme les infrarouges, nous permettrait aussi de savoir si on a faire une amine primaire ou secondaire. Amines I : Le produit de sulfonation est insoluble dans l'eau
O H3C S Cl + R NH2 O H3C O S N O H R
Amines II : Le produit de sulfonation est soluble dans l'eau

O H3C S Cl + O R1 N H R2 O H3C S N O R2 R1
Amines III : pas de raction
Nitrosation Amines I : On forme un carbocation, qui va pouvoir se rarranger de faon tre le plus stable possible. Puis il ragira avec un anion.
R N N O H H R N N OH H H R N N OH R N N OH H R N N R
Amines II :
R N H R' NaNO2, HCl H2O, 0C R N R' H HCl R' O N R N N O
Amines III : pas de raction froid, dcomposition temprature ambiante. Raction de Sandmeyer : Le mcanisme invoqu pour cette raction est de type radicalaire, au cours duquel le cuivre change de degr d'oxydation (CuI CuII). Le diazonium est rduit par le cuivre, il se forme alors un radical aryle (aryle : cycle aromatique mono ou polysubstitu)
CH3 NH2 NaNO2, HCl 0C CH3 N2+, ClCuCl, 60C CH3 Cl
Diazotation : La diazotation permet entre autre de faire des couplages. Cette raction est utilise notamment pour la prparation de colorants. Le rouge de paranitroaniline est prpar partir d'une raction de diazotation. L'norme inconvnient de ces ractions rside dans les conditions opratoires. En effet, il ne faut pas dpasser les 5C, car au dessus de 5C le produit se dgrade et libre de l'azote.
113
Amines
NH2 NaNO2, HCl 0C N N N N
CH3 N CH3
CH3 N N N CH3
Ractions sur les carbonyls Amines I : Formation d'une imine intermdiaire, qui peut tre rduit en amine secondaire.
O + R NH2 N R [ H2 ] N R H
Amines II : Formation d'un ion iminium, qui conduit une amine tertiaire.
R1 O + N H R2 R1 N R2 [ Red. ] N R2 R1
Mthodes de prparation Synthse de Gabriel : C'est la synthse connatre, car elle est la base de la prparation des amines, des amino acides, et d'autres ractions importantes comme la raction de Mitsunobu et bien d'autres.
O N H O , B R X O N R O H2N NH2 O NH NH O + R NH2
Par action de l'hydrazine (NH2NH2) sur le phtalimide on peut librer l'amine selon le mcanisme ci-dessous :
O N R O H2N NH2 O O H H N NH2 N R O O H N NH2 NH R O NH NH2 O N R H O NH NH O + R NH2 NH NH O N R H H
Une des meilleures mthodes de prparation consiste utiliser une mthode indirecte : Dans un premier temps on fait une substitution nuclophile avec une fonction amine masque, puis on libre l'amine. Grce cette mthode, on rajoute un carbone sur l'amine.
R X + CN X LiAlH4 ou H2 cat R CN R CH2 CH2 NH2
114
Amines
L'utilisation d'un autre nuclophile permet de n'introduire que la fonction amine dsire.
R X + N3 X R N N N LiAlH4 ou H2 cat R NH2
Prparation des amines secondaires mthyls :

O R NH2 O Cl O O N H R LiAlH4 H3C N H R
Rduction du groupement Nitro : Le groupement -NO2 peut tre rduit et conduire au groupement -NH2. Les rducteurs peuvent tre : H+/(Fe ou Zn) ; H2 / Ni Raney ; H2 / (Pd ou PtO2)
R NO2 [ Red ] R NH2
Blocage du doublet : Lors de certaines ractions il peut tre ncessaire de bloquer la ractivit du doublet de l'azote. Pour cela la meilleure mthode est de l'engager dans un mcanisme de msomrie.
R NH2 R H N O CH3 CF3 Base R N O CF3 H3C I R N O CF3 H2O OH
-
CH3 R N H
R O
H CF3
Amine I encombre : La mthode de Ritter permet de faire la synthse d'une amine primaire encombre.
H H3C C N N C CH3 H2O N C CH3 H O H3C OH NH2 , H3O+ O H
N C CH3 H O
Rarrangements Dans tous ces rarrangements, lorsque le groupe R est chiral, la chiralit est conserve dans le produit final, sans changement de configuration absolue. Hoffmann :
O R NH2 Br2 NaOH O R N H Br R NH2 OH O R N Br R N O R N C O H2O CO2
Curtius :
115
Amines
O R Cl N3 O R N N N R N N N O R N R NH2 O R N C O H2O CO2
Schmidt :
O R OH H O R N3 O R N N N R N N N O R N R NH2 O R N C O H2O CO2
116
Amino-acides
Amino-acides
Gnralits Les amino-acides sont des composs qui possdent une fonction amine (basique) et une fonction acide carboxylique (acide). On note plusieurs familles d'amino acides. Les -amino-acides (les fonctions amines et acides carboxyliques sont ports par le mme carbone), les -amino-acides (la fonction acide est en de la fonction amine).
-amino acides
COOH NH2
-amino acides
COOH NH2
Nous tudierons ici essentiellement la ractivit des -amino-acides. Les amino acides sont trs important en biochimie car c'est eux qui constituent les protines (longues chanes constitues de diffrents amino acides). Les protines sont obtenues partir des amino acides naturels, il en existe une vingtaine. Il est noter que les amino acides naturels ont une configuration absolue de type S ou L en reprsentation de Fischer.
H R COOH NH2
H2N R COOH H
Il existe nanmoins une exception pour la Cystine. En effet, la configuration spatiale reste inchange. En revanche, l'ordre de priorit change donc la configuration de l'amino acide est R. Souvent, les acides amins sont reprsents sous forme ionique, l'acide est dproton et en contrepartie l'amine est protone. NH3+ est un groupe lectroattracteur, donc le carboxyle d'un acide amin est plus acide que celui d'un carboxyle 'ordinaire'. La liaison hydrogne intramolculaire qui se forme stabilise la forme acide et donc augmente l'acidit.
Liaison hydrogne intramolculaire
H N H
O R
117
Amino-acides
Formule
COOH NH2 H H3C
H
H H
COOH NH2
COOH NH2
COOH NH2
H
(S)
COOH NH2 COOH NH2
COOH NH
HO
COOH NH2
HO
HO
COOH NH2
COOH NH2
(R)
O H2N
COOH NH2
H COOH NH2
H2N O
H H2N
H H2N N NH
COOH NH2
H COOH NH2
H N H
COOH NH2
Nom Code 3 lettres Code 1 lettre Glycine Gly G Alanine Ala A Valine Val V Leucine Leu L Isoleucine Ile I Phnylalanine Phe F Proline Pro P Srine Ser S Thronine Thr T Tyrosine Tyr Y Aspargine Asn N Glutamine Gln Q Lysine Lys K Arginine Arg R Tryptophane Trp W
pKa (COOH) 2.3 2.3 2.3 2.4 2.4 1.8 2.0 2.2 2.1 2.2 2.0 2.2 2.2 2.2
pKa (NH2)
pI
9.6 9.7 9.6 9.6 9.6 9.1 10.6 9.2 9.1 9.1 8.8 9.1 9.0 9.0
6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 5.5 6.3 5.7 5.6 5.6 5.4 5.7 9.7 10.8
2.8
9.4
5.9
118
Amino-acides
Formule
N H N H HS H COOH
(R)
COOH NH2
NH2 COOH NH2
H S
H
COOH NH2
HOOC
H HOOC
COOH NH2
Nom Code 3 lettres Code 1 lettre Histidine His H Cystine Cys C Mthionine Met M Acide Aspartique Asp D Acide Glutamique Glu E
pKa (COOH)
pKa (NH2)
pI
1.8
9.2
7.6
2.0 2.3 1.9 2.2
10.3 9.2 9.6 9.7
5.1 5.7 2.8 3.2
Dans le tableau prcdent, on remarque la valeur pI, c'est--dire le point isolectrique o le pH pour lequel la protonation est gal celui de la dprotonation. De faon gnrale, la valeur de pI est dtermine par la relation :
pKa pI =
COOH
+ pKa 2
NH3
La dtermination de cette valeur est trs importante puisqu'on dtermine ce point pour les protines afin de les faire cristalliser. C'est au point isolectrique que les molcules s'agrgent. Si le pH augmente ou diminue alors il y a apparition de charges, et donc il y a rpulsions de ces charges, d'o les protines s'loignent sans qu'il n'y ait de cristallisation. Mais, dans le tableau ci-dessus, on voit que cette valeur n'est pas toujours vrifie et ce cause de l'acidit du groupe R. De faon gnrale, on peut dire que les amino acides sont des composs amphotres, c'est--dire la fois acide et basique.
Fonction Acide Rduction : Conservation de la strochimie

R H2N COOH LiAlH4 ou BH3 H2N R OH
Ester
R H2N * COOH SOCl2 H2N O R Cl R1 OH H2N O R O R1
Pour viter la racmisation on peut faire :

R H2N * COOH + R1 OH SOCl2 R H2N * O O R1
Mthode plus douce :

Amino-acides
O O R OH + Cl O OMe MeO O R O R1 OH O R O R1
Fonction Amine Raction strochimiquement trs propre.

R H2N COOH NaNO2/HCl N N O R O H R O H2O O HO R COOH
Protection et dprotection d'une fonction amine Groupement BOC : tertioButylOCarbonyle

O R H2N COOH + t-BuO O t-BuO O O BOC O N H R COOH
dprotection : H3O+, TFA (acide trifluoroactique) / CH2Cl2, HBr Groupement FMOC : 9 FluoranylMethOxyCarbonyl
O H O N H R R NR3 R + CO2 + H2N COOH
FMOC
Groupement CBZ : BenZyloxyCarbonyl

O O N H CBZ R COOH H2 / Pd Ph CH3 + H O O N H R COOH H2N R COOH
Dprotection : Hydrognolyse, HBr / CH3CO2H Prparation Pour l'introduction du groupement -Br en de la fonction acide. Voir la raction de HellVolhardt-Zelinski dans le chapitre sur les acides carboxyliques. Cette mthode prsente l'inconvnient d'avoir un mauvais rendement.
R Br COOH NH3 R COOH NH2
Raction de Strecker (NaCN, NH4Cl) : le carbonyle de dpart peut tre un aldhyde ou une ctone.
O C N H CN OH2 NH3 CN NH3 H3O COOH NH2
120
Amino-acides
Mthode de prparation de Gabriel :

O COOEt N O K + Br COOEt A O R NH NH O + H2N NH2 H2N COOH 1. A 2. Base O COOEt N COOEt O O Saponification O H N O R COOH O N O COOH R COOH R Br O N COOEt R COOEt
Raction de Dakin-West On traite un -amino acide avec un anhydride d'acide en prsence de pyridine.
O COOH + R NH2 R1 O O R1 R1 O
N
O R
R1 N H + CO2
Chem. Soc. Rev. 1988, 17, 91-109 J. Org. Chem. 1974, 39, 1730
Couplages peptidiques Les aminoacides sont utiliss lors de la synthse peptidique dont ils sont les "monomres" des peptides. Les protines sont constitues d'amino-acides alors que les peptides naturels peuvent tre constitus de ou amino-acides ainsi que d'autres amino-acides naturels. Lors d'une raction de couplage peptidique il est ncessaire de rajouter un agent de couplage. L'EDC est un bon exemple d'un tel agent, mais d'autres composs comme le DCC sont aussi utiliss. Parfois, on ajoute aussi au milieu ractionnel du HOBt afin d'viter toute pimrisation des centres strognes. EDC
Et N C N (CH2)3 NMe2.HCl N H N N Cl
HOBt
OH N N N
Le mcanisme invoqu est le suivant :

O R1 OH + Et N C N (CH2)3 NMe2.HCl H Et R1 O H N O N R2 NH2 O R1 N R2 H H + Et H N O N
O R1 HN R2 + Et
H N O
H N
Composition des peptides On vient de voir quil tait possible de former des peptides l'aide de ractions de couplage. Cependant, il est aussi possible d'entreprendre la raction inverse de dgradation du peptide afin de connatre les aminoacides qui le constitue.
Amino-acides
La dgradation de Edman est une mthode de choix qui permet de dterminer les 30 40 premiers aminoacides d'une protine. Cette mthode ne marche que dans le cas ou le NH2 terminal est libre c'est--dire que cette mthode ne peut pas tre utilise dans le cas de cyclopeptides, ni de peptides N-acyls. Le peptide A est "dgrad" pour fournir le peptide B qui son tour va lui aussi subir une dgradation et ainsi de suite.
S NH2 N C S + R O A S H N O N R H2O / H H N S H N R O OH NH Ph N H R O NH NH H HCl/AcOH Ph H N S O H N R + H3 N B
Il existe aussi d'autres mthodes de dgradation et notamment les mthodes faisant intervenir le bromure de cyanogne. Cependant, cette mthode ne peut tre envisage que sur le site soufr de la mthionine. C'est donc une mthode qui permet de dceler la prsence d'une mthionine, car en fin de raction on forme de l'homosrine facile analyser.
H N O N H S R' Br CN R O NC S H N O N H R' R O CH3 H N HN R' H3O O O
+
R O
H N
O O + H2N
CH3
122
Organolments en synthse organique
Composs du Phosphore
Gnralits Les composs organophosphors sont trs utiles en synthse. La raction la plus connue est certainement l'olfination de Wittig, avec toutes les variantes quelle comprend. Nomenclature : Comme pour le soufre et le bore, les composs du phosphore ont une nomenclature bien eux. Trialkyle phosphite Acide phosphonique Acide phosphinique
O O P O
Dialkyle phosphite
O O P H O
Phosphonate
O P O O
O P
OH OH
O P
OH H
RMN : Le phosphore possde un spin il est donc possible de faire de la RMN 31P, de mme qu'il est possible de faire de la RMN 1H et 13C. Nanmoins, un gros problme se pose dans le cas de la RMN 1H et 13C dans le cas o la molcule comporte un atome de phosphore, car le phosphore se couple avec les noyaux de spin donc le 1H et le 13C. Les signaux sont donc ddoubls. Ainsi on observera des constantes de couplages de type 3J et 4J en proton mais aussi en carbone.
O P
3 4
N
2
O O
Ainsi dans l'exemple suivant tous les carbones et les protons reprsents vont se coupler avec le phosphore. L'exemple le plus marquant est celui du carbone 2 pour lequel on aura une constante de couplage 1J = 150Hz.
Nuclophilie
R3P
Halognation d'un alcool : Raction de type SN2.

O
+ Cl
Cl
R3PCl, Cl
O PR3Cl
Cl + R3P O
Halognation d'un poxyde : La raction se fait par un mcanisme de type SN2. On voit bien l'inversion de configuration entre l'intermdiaire ractionnel et le produit final.
O R3PCl, Cl O Cl PR3Cl Cl Cl
Autres exemples de substitution :
Prparation d'un ylure pour la raction de Wittig :

R3P + R' CH2 X R' CH2 PR3, X
nBuLi
R3P CH R'
125
Raction de Mukayama :
R3P + Cl CCl3 R3PCl, CCl3 H O R' R' O PR3Cl R' Cl + R3P O
Le problme des ractions entre un alcool et un compos base de phosphore, c'est que les complexes intermdiaires sont trs ractifs, et ont tendance ragir vite pour former de l'oxyde de triphnylphosphine. Une mthode consiste rendre le phosphore moins ractif (P+ est amorti par effet donneur de l'azote, ce qui implique que Cl- attaque moins facilement R'). Il est alors possible de faire d'autres types de substitutions.
DMF ClO4
' R' N
3
SH
R' R' R'
S R'' I N3 (H3C)2N PR3 = (H3C)2N P (H3C)2N
R'
O PR3Cl
R'
O PR3Cl, ClO4
Raction de Vilsmeier Prparation du ractif de Vilsmeier : (Ici X reprsente Cl ou Br)

R N R H O SOCl2 + ou Ph3P Br,Br R N R H X
Exemple d'utilisation :
O O H
Br N H R R
Br N R R
O N R R
OH N R PR3 R
Br
O H H2O, H+
Br N R R Br
R3P
O N R R
Raction d'Arbuzov : Cette raction permet de former des phosphonates qui pourront ensuite facilement tre utilis pour des ractions de Wittig.
H3CO H3CO P H3CO + R X H3CO H3CO P R O CH3 X H3C X + H3CO H3CO P R O
Raction de Corey-Fuchs : Tetrahedron Lett. 1972, 39, 5-6, 3769-3772.

O R
Ph3P + CBr4
Ph3PBr, CBr3
Ph3PCBr3, Br
Ph3P
Ph3PCBr2
R CBr2 nBuLi
Li
nBuLi
Br
126
Raction de Mitsunobu (la flche avec le rond signal l'tape au cours de laquelle on a une inversion de configuration). (EtO2C-N=N-CO2Et est communment abrg en DEAD)
EtO2C CO2Et N N Ph3P R O H R OH EtO2C N N CO2Et R O PPh3 CO2Et EtO2C + HN N EtO2C CO2Et HN NH + Ph3P O + H2O O O R
Ph3P
O OH
Dans cette raction, on a fait une inversion de configuration, mais attention la configuration absolue (c'est--dire R ou S) ne change que dans le cas o l'ordre de priorit des groupes (selon les rgles de CahnIngold-Prelog) ne change pas. Variante pour la formation d'une amine
O R O PPh3 CO2Et EtO2C + HN N N R O H2N NH2 R NH2 + O O NH NH
O N H O
Variante pour la formation d'un thiol

O OH R1 R2
H 3C SH
DEAD, Ph3P
O
H3C R1
S R2
LiOH R1
SH R2
Variante pour la formation d'un driv halogn

OH R1 R2 DEAD, Ph3P ZnBr2 R1 Br R2
Variante pour la substitution d'un hydroxyle par un groupe alkyle (Ici M reprsente un mtal de type magnsium, lithium, etc).
OH R1 R2 DEAD, Ph3P Zn(OTs)2 R1 OTs R2 R3 M R1 R3 R2
127
Raction de Wittig Le mcanisme de la raction de Wittig est assez classique, et il peut facilement s'adapter aux diffrentes variantes de la raction (Horner-Wadsworth-Emmons, Wittig-Horner etc). Dans un premier temps on forme un ylure (cet ylure peut tre commercial, c'est le cas de certains ylures stabiliss). L'ylure va ragir avec le carbonyle pour former un oxaphosphtane qui voluera vers la formation de l'olfine de strochimie Z ou de strochimie E.
O R3P H R
2
O PR3 H R1 R2
ou
O PR3 R1 R2
R1
R2 R1 R2 R1
Systme stabilis : Si on prend un ylure stabilis, la raction est lente, il se forme le produit thermodynamique, on forme donc l'oxaphosphtane thro, d'o on aura l'olfine E.
Exemples d'ylures stabiliss :

Ph3P O B Ph3P O Ph3P O O B Ph3P O O
Systme non stabilis : Dans ce cas tout dpend du contre-ion (not Mtal) de la base, utilise pour former l'ylure
X ,Ph3P B Mtal Ph3P + Mtal
Si le contre-ion est gros, la formation de l'oxaphosphtane est rapide, on est sous contrle cintique, il se forme l'oxaphosphtane rythro donc l'olfine Z.
NMe2
H3C
CHO CO2Et
H3C Me2N PPh3, Br KHMDS CO2Et
Si le contre-ion est petit, la formation de l'oxaphosphtane est lente, on est sous contrle thermodynamique, il se forme l'oxaphosphtane thro donc l'olfine E. Malheureusement, dans ce cas la slectivit n'est pas totale.
Mthode de Schlosser pour la prparation des olfines E. Dans le cas de la modification de Schlosser la slectivit trans est quasi-totale (97-99% en fonction du substrat). Le secret de la raction rside dans l'utilisation de 2 quivalents de LiBr.
Br ,Ph3P CH3 1. PhLi / LiBr (2eq) RCHO 2. PhLi / LiBr t HCl / KO Bu R CH3
Il existe une autre raction de Wittig, qui permet de transformer un aldhyde, non pas en olfine mais en alcyne.
128
O O O (H3CO)2P CO2Me O K2CO3 MeOH, rt Rdt = 84% N2 O
CO2Me
OTIPS
OTIPS
La mme raction peut tre faite sans utiliser de ractif au phosphore qui est une variante au rarrangement de Colvin (K. Miwa; T. Aoyama; T. Shioiri Synlett, 1994, 107). En revanche, le cas des ctones est diffrent. Aldhydes Ctones
Li O TMS R1 H THF -78C rt C N2 R1 R2 R1 O Li C N2 TMS THF -78C rt R1 R2
Mcanisme :
Li O TMS R1 R2 C N2 LiO R1 R2 TMS N2 R1
N2
TMSOLi R2 N2
R1
R2
Lutilisation du ractif de Seyfert-Gilbert, permet lui aussi le mme type de raction, le problme tant quil nest pas commercialement disponible et quil doit tre prparer avant utilisation (une seule tape pour sa synthse) :
O R H + N N O O P OMe OMe K2CO3, MeOH, rt, 4-16h 70-97% R
Rcemment, Roth et al. (Synthesis 2004, 59-62), ont dvelopps une mthode en un seul pot, qui permet de prparer in situ lylure, et de le faire ensuite ragir sur le carbonyle pour former directement lalcyne :
O O P OMe OMe 1. pTsN3, K2CO3, CH3CN, rt, 2h 2. RCHO, MeOH, rt, 8h R
Mcanisme :
O R H + O (MeO)2P N2 R O O OMe O P OMe N2 R
N2
H N2
Cas particulier :
O (MeO)2P H N2 R K2CO3, MeOH, rt R O N2 K2CO3, MeOH, rt R O O (MeO)2P OMe O
129
Raction de Horner-Wadsworth-Emmons C'est une variante de la raction de Wittig. Le centre qui sera dproton possde un substituant effet msomre (Alcnyle, CN, CO2R, etc) ce qui va permettre de stabiliser la charge ngative et donc de former l'olfine trans. Le mcanisme de la raction n'est pas connu et donc la raison de la slectivit trans reste assez STOP obscure. Exemple de raction : Pour cette raction on utilise des phosphonates dont on a vu une mthode de prparation plus haut (voir la raction d'Arbuzov)
O EtO P EtO O OMe 1. Base 2. RCHO R O OMe
Dans ce cas on a plus de mal pour faire la dprotonation, il va donc falloir utiliser une base beaucoup plus forte. En effet, contrairement la raction de Wittig classique o l'on avait un atome de phosphore charg positivement ici le phosphore n'est pas charg, d'ou l'utilisation d'une base plus forte. On va donc crer un nuclophile plus fort. Variation de Still-Gennari : En modifiant les groupes CH3-CH2-O du phosphonate par des groupes CF3-CH2-O, on change compltement la slectivit de la raction. Bien que le mcanisme ne soit pas connu, il n'est pas difficile de voir que l'on a mis un groupe CF3- c'est--dire un groupe inductif attracteur, donc le phosphore est moins riche en lectron, ce qui doit jouer un rle important au niveau de l'tat de transition.
O Li O OMe O K (F3C-H2C-O)2P O OMe (H3C-H2C-O)2P
CO2Me
O 18-couronne-6
R CO2Me
O Li (H3C-H2C-O)2P
O OMe CH3
O K (F3C-H2C-O)2P
O OMe CH3
CO2Me CH3
O 18-couronne-6
CH3 CO2Me
Cyclopropanation de Wadsworth-Emmons : Cette raction permet de transformer un poxyde en cyclopropane. Bien que connues depuis les annes 60 (Wadsworth, W. S. ; Emmons, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733), cette raction na pas connue un grand dveloppement en synthse. Rcemment, elle a t mise en valeur lors dune synthse totale (Armstrong, A. ; Scutt, J. N. Org. Lett. 2003, 5, 2331).
BnO O WEC BnO CO2Et H2 N CO2H NH2
Lors de cette synthse la cyclopropanation de Wadsworth-Emmons (WEC) est faite partir de lexpoxyde chirale et fournit le cyclopropane avec un trs haut degrs de puret enantiomrique (>95%). La WEC seffectue selon un mcanisme de type SN2 avec une complte inversion de configuration, comme le montre ltude mene sur le substrat model suivant :
O O Ph (EtO)2P CH2CO2Et NaH, xylenes, 150C 51%, ee > 95% Ph CO2Et
130
Mcanisme : La premire tape est louverture nuclophile de lpoxyde par lylure, suivie dune migration du phosphonate dun carbone vers loxygne. Lespce ainsi obtenue est un bon groupe partant, et la fermeture du cycle selon un processus SN2 conduit lobtention du cyclopropane.
O (EtO)2P CHCO2Et Ph O O P(OEt)2 CO2Et EtO O Ph (EtO)2P O H O SN2 Ph CO2Et
O Ph
Caractre thiophile Transformation dune double liaison E en une double liaison Z (pour les cycles >7 chanons).
mCPBA H+, H2O ( )n ( )n OH
Cl
OH
Cl
O ( )n O S
P(OMe)3
( )n
Transformation dune double liaison Z en E

mCPBA H+, H2O ( )n ( )n OH
Cl
OH
Cl
O ( )n O S
P(OMe)3
( )n
Ractifs fonctionnaliss Mthode utilise pour rajouter un carbone un aldhyde, ainsi on obtient l'aldhyde homologue suprieur.
O R1
Ph3P
Cl RO
nBuLi
Ph3P OR
R1
OR
H3O+ R1
Prparation d'une ctone.

O (EtO)3P + R N EtO P EtO R N 1. Base 2. R1CHO R1 R N H3O+ R1 R O
Prparation d'une ctone conjugue.

R
O EtO P EtO R
1
N H R
O EtO P EtO R
1. NaH 2. (CH3)2CO
H3C
H3C
N R
R NR2
CH3 O H3C R
Raction daza-Wittig
H 3C
R Ph3P + R N N N Ph3P N N N
R N Ph3P
O H 3C
CH3 H3C N R
131
Formation d'une fonction amine : L'utilisation d'hydrogne peut tre un inconvnient si le substrat contient des doubles liaisons. En revanche, en utilisant les organophosphors on peut viter la rduction par l'hydrogne. Avec hydrogne
R X N3 R N3 H2 cat. R NH2
Sans hydrogne, mais avec du phosphore

H2O Ph3P + R N3 N2 R N PPh3 R NH2
Ouverture des poxydes et formation d'olfines :

O H R1 Ph3P H R2 H R1 O H R2 Ph3P O R1 H H R2 R1 R2
Ph3P
Prparation de quelques ylures

Ph2PH + CN H Ph P Ph Ph Ph P Ph C H Ph P Ph Ph Ph P Ph CN Ph P Ph Ph Ph P Ph CN
Ph3P
CO2Et
O OEt
CO2Et
CO2Et
Applications de la raction de Wittig Dans la premire tape lylure est non stabilis, on le prpare partir dune base contenant un gros cation afin dobtenir lalcne Z. Dans la dernire tape on met un excs de LiBr, on prpare un ylure instable avec un petit cation afin de former lalcne E.
1. Ph3P C6H13,Br 2. KN(SiMe3)2 CHO n-C5H11 n-C4H9 OH n-C5H11 I ,Ph3P OH n-C5H11 H3O 1. TsCl, Pyridine 2. NaI
HO
OH
OH
1. BuLi / LiBr excs 2. C4H9CHO
n-C5H11
n-C5H11
Raction de Wittig et Allylation De la mme faon que dans le cas d'une raction de Wittig 'ordinaire' sur un carbonyle, il est possible de faire une Wittig sur un carbonyle pour introduire une chane allyle. Voir Yamamoto et al Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4029.
132
Ph 3P
O R H 1. Ph2P tBuLi, Ti(OiPr4) 2. MeI
R olfine Z
Le mcanisme est le suivant, dans une premire tape le titane se complexe l'allyldiphnylphosphine et donne l'adduit a-rythro sous forme unique. L'addition de MeI dans le milieu conduit alors l'alcne Z.
O R H
LnTi PPh2 PPh2
Me MeI R O
PPh2
R O
En revanche, lorsque l'on part de l'oxyde d'allyldiphnylphosphine, il n'y a pas de raction sauf dans le cas ou l'on rajoute 2-3 quivalents de HMPA ce qui conduit la formation de l'alcne E majoritaire.
O O
1. Ph2P nBuLi, Ti(OiPr4) THF 2. MeI O R H
1. Ph2P nBuLi, Ti(OiPr4) THF, HMPA (2-3eq) 2. MeI
R olfine E
En modifiant la structure de la phosphine de dpart, on peut former des olfines disubstitues :

O
1. O R H
Ph2P Me
nBuLi, Ti(OiPr4) THF, HMPA (2-3eq) 2. MeI
R Me
133
134
Composs du Soufre et du Slnium

Gnralits Le soufre est un lment dont la chimie est trs dveloppe. L'oxydation de Swern est certainement la raction la plus connue qui utilise cette chimie. Dans la classification priodique des lments, le soufre se situe juste en dessous de l'oxygne. On aura donc des fonctions thiols (-SH) dont la ractivit est semblable celle des fonctions hydroxyles (-OH). De mme on rencontrera des fonctions C=S, comme il existe des fonctions C=O. Nanmoins, il existe une grande diffrence entre l'oxygne et le soufre, en effet leur structure lectronique est bien diffrente. L'oxygne 8O a pour structure 1s22s22p4 alors que le soufre 16S a pour structure 1s22s22p63s23p43d0. Les composs possdant une double liaison C=S sont en gnral moins stables que leurs homologues qui possdent une liaison C=O. Et ceci cause du fait que dans le cas du soufre, il existe des orbitales d libres dans lesquelles les lectrons de la liaison peuvent aller, ce qui n'est pas le cas pour l'oxygne. Pour finir, dans la vie de tous les jours, le soufre est important pour le corps humain. En effet, il est ncessaire la fabrication du collagne (protine fibreuse et rsistante, la plus abondante du corps humain. C'est la protine structurelle constituante d'une partie importante des tendons, os, et des tissus conjonctifs).
Thiols
Formation des thiols L'action d'un organomagnsien sur du soufre permet de former une espce intermdiaire susceptible de ragir nouveau avec une molcule d'organomagnsien (pour donner un thiother) ou avec un proton (pour conduire un thiol).
R MgX R MgX + S8 R S MgX H R SH R S R
L'action de sulfure d'hydrogne sur un alcool (seulement pour les alcools primaires), en prsence d'alumine, conduit la formation d'un thiol. Malheureusement la raction se poursuit et l'on forme en mme temps du thiother.
R OH + H2S Al2O3 R SH + H2O R S R
Il est possible de former les thiols partir des halognures d'alkyles correspondants. Pour cela on part de l'halognure d'alkyle que l'on met en prsence de NaSH, qui est bien meilleur que H2S. La raction marche bien avec les halognures d'alkyles primaires, pour les halognures d'alkyles secondaires les rendements sont plus faibles. La raction n'a pas lieu sur les halognures d'alkyles tertiaires, car dans ce cas c'est la raction d'limination qui a lieu.
R X + NaSH R SH
A noter que la mme raction peut avoir lieu dans des conditions neutres : l'halognure est d'abord trait par F- puis par Ph3SnSSnPh3. Synthse partir de la thioure et d'un driv halogn : une autre voie de prparation consiste utiliser la thioure, on passe alors par un ion isothiuronium qui peut ensuite, en milieu basique, tre transform en thiol.
NH2 R X + S NH2 R S NH2 NH2 OH R S NH2 NH2 OH NH2 R SH + O NH2
135
Sels de Bunte : Une autre mthode de synthse indirecte permet aprs hydrolyse en milieu acide d'obtenir le thiol. Pour cela, dans un premier temps, on forme le sel de Bunte par action du thiosulfate sur l'halognure d'alkyle, puis on procde l'hydrolyse acide. A noter que la formation du sel de Bunte ne se fait que sur les halognures primaires et secondaires. Distler Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1967, 6, 544. Kice J. Org. Chem. 1963, 28, 957.
R X + S2O32X R S SO3H R SH
Synthse des thiols aromatiques

Ar H Ar SO3H Ar SO2Cl Zn / HCl ou LiAlH4 Ar SH
En passant par un diazonium il est aussi possible d'obtenir un thiol aromatique.

Ar N2
+
+ NaSH
Ar
SH
Comparaison alcools - thiols : l'hydrogne port par un thiol est plus acide que l'hydrogne port par l'alcool correspondant.
R SH + NaOH R SNa
R OH + NaOH
R ONa
Rduction des thiols : Un thiol peut servir protger un groupement carbonyle, de la mme faon que le ferait un diol. Mais le compos form peut tre rduit par le nickel de Raney pour conduire l'alcane. Ou bien redonner le carbonyl, par traitement avec une solution acide en prsence de sels de mercure.
R' O + 2 EtSH R H+ / Hg2Cl2 R SEt R H R' SEt Ni Raney R' H
De mme, il est possible d'aller plus loin de faon transformer l'actal en thioactal, qui ensuite pourra tre rduit. L'exemple ci-dessous illustre cette transformation. On note que les rendements sont trs bons au cours des deux tapes (S. Cibalt; J-L. Canet; Y. Troin Tetrahedron Lett. 2001, 4815-4817).
H N HS O SH S H N Ni Raney EtOH, 92% S H N
BF3.OEt2 CH2Cl2, 95%
Oxydation des thiols : Il existe deux grandes mthodes pour oxyder un thiol. La premire permet de lui rajouter des atomes d'oxygne de faon transformer la fonction thiol en fonction acide sulfonique. La seconde est une raction de couplage de faon obtenir un compos disoufr.
R SH Fe ou H2O2
III
R S S R
Zn / H
R SH
R SH
HNO3
R SO3H
Fonction Sulfure A partir d'un ion thiolate, que l'on fait ragir sur un driv halogn, il est possible de former un thiother.
R S + R' X R S R'
On voit donc que l'ion thiolate peut agir en tant que nuclophile. Ainsi, il possible avec un compos soufr (l'ion thiocyanate) de faire des ouvertures nuclophiles d'poxyde. Il sera alors possible
de former des analogues d'poxydes, dans lesquels l'atome d'oxygne est remplac par un atome de soufre.
SCN O SCN O S N O OCN S S
Addition sur les alcnes : Il existe deux types d'addition sur les alcnes. Dans un premier temps, il y a des ractions qui suivent un mcanisme de type addition lectrophile. Nanmoins, pour ce type de raction il est ncessaire d'appliquer des conditions svres telles que l'ajout d'acide sulfurique concentr ou d'un acide de Lewis tel que AlCl3.
+ R SH H2SO4 ou Al2O3 H SR
On note un second type d'addition qui cette fois-ci se fait selon un mcanisme radicalaire (voir le chapitre sur les ractions radicalaires). Dans ce cas, dans la premire tape, l'aide d'un initiateur de radicaux, on forme un radical sur le soufre. C'est ce radical soufr qui viendra ensuite s'additionner sur la double liaison.
Init R SH Init H R S R1 R S R1 R S R1
Oxydation des thiothers : Ces oxydations se font en deux tapes : lors de la premire tape on passe du thiother au sulfoxyde, la deuxime tape oxyde le sulfoxyde en sulfone. On note que la seconde oxydation est plus lente que la premire. Il existe de nombreux agents d'oxydation, l'eau oxygne par exemple (avec 1 quivalent on forme le sulfoxyde, avec 2 quivalents on forme la sulfone). Le permanganate de potassium permet aussi l'oxydation.
R S R' H2O2 R S R' O H2O2 ou KMnO4 O R S R' O
Sulfoxydes Alkylation : Dans le cas des halognures de mthyle, on a une S-alkylation, alors que pour les halognures d'alkyle on a une O-alkylation.
S O R R X S O H3C X S O CH3
Oxydation des alcools en drivs carbonyls : Cette raction se fait en deux tapes. Dans un premier temps l'lectrophile et le DMSO ragissent ensemble pour former l'entit ractive. Puis lors de la seconde tape, l'alcool ragit avec l'entit forme au cours de la premire tape. Les lectrophiles utiliss sont les suivants : SO3-pyridine-Et3N, (CF3CO)2O, TsCl, AgBF4-Et3N, AcCl, SOCl2, Cl2, Br2.
S O E S O E
Oxydation de Swern : Lorsque l'lectrophile utilis est le chlorure d'oxalyle l'oxydation est appel raction de Swern. Cette raction marche aussi bien pour les alcools primaires (oxyds en aldhyde) que les secondaires (oxyds en ctones).
137

Cl O S O O R CH2 OH S O CH2 R NEt3 S O CH R H R H O
Oxydation de Pfitzner Moffat

N C N
N C N O S
H N C N O S O CH R
S O
R CH2 OH
O R H
S O CH R H
Oxydation de Corey : Cette oxydation se fait en prsence de DMS et de dichlore.

S + Cl2 S Cl, Cl R CH2 OH Base O R H
Le mme type de raction d'oxydation peut avoir lieu mais en partant cette fois ci d'un halognure d'alkyle (X = Cl, Br, I) :
O S O R CH2 X S O CH2 R Base S O CH R H R H
Rarrangement de Pummerer : Si un sulfoxyde possde un hydrogne en , alors on peut faire une oxydation en du sulfoxyde. On parle alors du rarrangement de Pummerer dans lequel le soufre est rduit alors que le carbone en est oxyd. La dernire tape de la raction est une hydrolyse. Pour cette raction il est possible d'utiliser diffrents types de nuclophiles (Cl-, AcO-, TfO-). Les conditions classiques sont : TFAA (anhydride trifluoroactique), i-Pr2Net, tolune, 0C. Pour une revue sur le rarrangement du Pummerer voir De Lucchi, O. ; Miotti, U. ; Modena, G. Organic Reactions, Vol. 40 (Ed. Paquette, L.A. et al.), John Wiley & sons, NY 1991, 157-409.
O Ph S CH R H H Tf2O O Tf Ph S CH R Base Ph S C H R TfO PhS CH R OTf H2 O O R H
Stabilisation des carbanions au pied du soufre

S CH3 S nBuLi CH2Li
138
Emploi des drivs du soufre en synthse Raction d'Umpolung (changement de polarit) : Bon d'abord, rglons un petit point de dtail, 'umpolung' n'est pas le nom d'un chimiste, mais c'est de l'allemand et a signifie changement de polarit. Ici on fait une raction d'umpolung pour allonger la chane carbone.
O H H S R S H2C S nBuLi S R S S nBuLi S S R' X R R' S S R X S R S [H2O] R O R' [H2O] O R H
La difficult de cette raction est l'tape d'hydrolyse, pour faciliter cette tape d'hydrolyse on peut faire soit un compos mixte de soufre et d'oxygne, ou bien utiliser la NCS (N-chlorosuccinimide).
R S NCS R Cl S S [H2O] R O H H S
Prparation d'un lithien partir d'un alcool via un compos soufr :

R CH2 OH PhSSPh PBu3 R CH2 SPh R CH2 Li
La raction suivante permet, en utilisant la chimie du soufre, d'insrer une double liaison en de la fonction ester.
R CH2 CO2Et 1. LDA 2. PhSCH2Br R CH CO2Et CH2 SPh H2O2 R CH CO2Et CH2 S Ph O
R C CO2Et CH2
Emploi des sulfoxydes chiraux : Transfert de chiralit depuis l'atome de soufre vers un atome de carbone. L'exemple suivant nous montre la rduction d'une fonction carbonyle en du soufre. L'addition d'un acide de Lewis, au pouvoir chlatant, permet de changer la slectivit de la rduction.
OH O R S Ph DiBAlH R O [Zn] [Al] O S Ph ZnCl2 R O O S Ph DiBAlH R O S Ph O R OH O S Ph
Rduction des sulfones : Il existe plusieurs mthodes pour rduire une sulfone. Ces mthodes font intervenir des composs qui vont couper la liaison carbone - soufre. Ni Raney, NaNHEt, Al/Hg MeOH, SmI2, S2O4NO2, Na/Hg NaHPO4
R CH2 SO2 Ph Na/Hg NaHPO4 R CH3
Action dune base sur une sulfone halogne : Raction de Ramberg - Bachlund
B R S O2 Cl R S O2 Cl R S O2 R
SO2Ph R S O2 Ph + R' CHO R R' OH
Na EtNH2 R
R' (Z+E)
139

SO2Ph R R' OH KOH R
O O
SO2Ph R'
Comparaison entre les thiothers et les composs du slnium Le slnium (Se) est trs nuclophile (c'est--dire apte cder des lectrons non liants), il est aussi lectrophile (c'est--dire apte capter des lectrons non liants). Caractre nuclophile
Ph Li + Se Ph SeLi R' Ph Se X R' Ph Se H2O Ph SeH O2 Se Ph
R Li
+ Ph Se
Se
Ph
Ph SeLi + Ph Se
Caractre lectrophile
Ph Se CH3 + n-Bu Li
R R + Ph SeCl SePh
Ph Li + n-Bu Se
[Ox] R
CH3
Cl
Cl
Oxydation du Slnium : plus facile que celle du soufre (mCPBA THF 0C ou O3 -80C)
R Se R' [Ox] O R Se R' O
H O O H H CH3
CO2Et N
R Se O
H2O2 CH3COOH 0C
R'
LDA PhSeSePh
H O O SePh H CH 3
1. LDA 2. PhSeBr 3. H2O2
H O O H
CO2Et N
CO2Et
CO2Et
Nomenclature : Acide Sulfonique - Srie aromatique

H + H2SO4 SO3H + H2O
- Srie aliphatique
R H + SO2 + Cl2 R SO2Cl R SH + HNO3 R SO3H R SO3H
Acide Sulfinique
R Li + SO2 R SO2Li R SO2H
140
Acide Sulfnique
O Ph S O OEt 1. B 2. R CH2X Ph O S R O OEt R CO2Et
Drivs double liaison CS Thiones Ce sont des composs gnralement instables, sauf pour la benzothione. De plus, ils ont tendance snoliser.
S SH
Thioacides peu stable, ils sisomrisent tout de suite

O SH S OH
Formation de dithioacide :
S R MgX + S C S R SMgX R SH S
Xanthogenates
S R O + S C S R O SMgX CH3I DMF R S O S CH3
Raction de Chugaev : Lors de cette raction, dans la plupart des cas, on fait une cis-limination. Cette limination est plus facile et plus propre que lorsque l'on ralise la mme raction partir des esters correspondants (J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 1810).
S CH3 S H R
1
O H R
3
R R
H + R
3
HS O H3C S Oxysulfure de carbone O C S + H3C SH
Mthode de Barton : mthode trs douce pour passer dun alcool un alcane (voir le chapitre de chimie radicalaire).
R1 OH R2 R2 R1 O S CH3 S Bu3Sn R1 O R2 S CH3 R2 S SnBu3 R1 H H
De mme, il est possible toujours grce une rduction de Barton de rduire un chlorure d'acide en alcane.
O R Cl
N O S
Bu3SnH
R H
Thioamides : L'hydrolyse acide des thioamides conduit un acide carboxylique.


S R NH2 H3O+ R OH SH NH2 O R OH
Mise en place des groupes CH3 et COOH par utilisation de la chimie du soufre.
HO2C PhS PhS PhS PhS PhS H nBuLi THF, -78C PhS PhS PhS
O
SPh HgCl2 MeOH O Ni Raney H2 H3C O O
Li
Ractif de Lawesson Le ractif de Lawesson permet de transformer une liaison C=O en liaison C=S.
O N Ractif de Lawesson S N
OMe
OMe
Dans cette raction, c'est la fonction lactame qui est convertie en thiocarbonyle. En effet, c'est la fonction la plus basique au sens de Lewis qui est la plus ractive. Ractif de Lawesson : Lawesson et al. Bull. Soc. Chim. Belg. 1978, 87, 229. Pour une revue sur l'utilisation ce ractif voir Cava et Levinson Tetrahedron 1985, 41, 5061.
MeO S P S S P S
OMe
Ar P S S S P Ar S 2 Ar S P S R1 O R2 Ar S P S R1 R2 O Ar P S O R2 S R1
O Ar P + S R1
S R2
142
Composs du Silicium
Composs du Silicium
Gnralits Les composs du silicium sont, en gnral, utiliss en synthse comme groupes protecteurs de fonctions oxygnes (la force de la liaison Si-O est de 95 kcal/mol). Nous verrons ici qu'il existe d'autres types d'utilisations des composs organosilyls. Le silicium est de la mme famille que le carbone, il est ttravalent. C'est l'lment le plus abondant de l'corce terrestre (27.2% notamment sous forme de sable). Les composs du silicium sont connus pour leurs divers intrts dans la vie de tous les jours. Le TMS ou ttramthyl silane (CH3)4Si sert de rfrence en RMN. Le carborundum (SiC) qui permet de rguler l'bullition, fut initialement trouv dans une mtorite. Enfin les huiles de silicone sont largement connues du grand public. Ce sont de polymres poly-organosiloxanique dont on peut faire des gommes, des rsines, des graisses etc Nomenclature : Abordons ici quelques aspects de la nomenclature des composs organosilyls. Silne Silanone Sililne
C Si Si O Si Si
Prparation : Les mthodes de synthse directe, permettent partir de silicium pur ou de ttrachlorure de silicium d'avoir accs de nombreux composs
H3C Cl + Si Cu 400C SiCl4 + Cl3Si H + Me3Si R4Si Cl + Me2SiCl2
SiCl4 + 4 R MgX
Formation du Mtal-HMDS : l'hexamthyldisiliazane contient un proton qui peut tre arrach par une base forte pour donner du LiHMDS, NaHMDS, ou encore KHMDS. A noter que le LiHMDS est une base plus forte que le LDA. Bien sr, les bases base de HMDS sont encombres.
Me3Si Cl + NH3 CH3 CH3 CH3 H3 C Si Si H3 C N CH3 H Base (n-BuLi) CH3 CH3 CH3 H3C Si Si H3 C N CH3 M + nBuH
La notion la plus importante retenir, concernant le silicium, est que :
STOP
le silicium stabilise les charges positives en le silicium stabilise les charges ngatives en
Si
Si
Stabilisation des carbocations en Srie aromatique : (voir plus loin pour un exemple en synthse)
Si + E E Si H
Si E
Si Nu
143
Composs du Silicium
Cette raction est intressante car elle permet d'avoir accs des composs que l'on ne peut pas obtenir par raction de Friedel et Crafts. En effet, la dibromation classique, sous-entendu par une raction de Friedel et Crafts, conduirait au compos ortho ou para dibrom. Ici par cette mthode on obtient le mta dibrom.
Si Si HNO3 H2SO4 NO2 SO3H
Si Si 1. Br2 2. Br2 Br
Br
Etudions de plus prs le mcanisme de cette dibromation :

Si Br Si Br Si Si Br Br Si Br + Si Br Br Br
A partir du compos orthodisilyl, il est possible d'obtenir les composs mta et para disilyls.
Si Si ClCH2COOH Si Si Si + Si
Srie vinylique :
E E Si Si Nu E
O R Si Cl AlCl3 O R
En ce qui concerne les vinylsilanes, il y a deux types de ractivit, les deux exemples suivants illustre celle-ci. Dans le premier cas, le TMSCl qui est un lectrophile va venir ragir avec le brome du carbone le plus nuclophile. Or le carbone portant le brom vinylique n'est pas nuclophile, donc la substitution se fera sur le carbone portant le brom allylique. Dans le second cas, on transforme le brom vinylique en organomagnsien, ainsi le carbone vinylique devient plus nuclophile il est alors possible de faire la substitution en position vinylique et d'obtenir le vinylsilane.
Br TMS Cl Br Br
+
Br Mg / THF MgBr TMS Cl TMS
TMS
Mthode qui permet de protger un proton actylnique et de rduire la triple liaison en double liaison Z :
R H nBuLi R Li TMSCl R TMS R'2B H H R BR'2 TMS
144
Composs du Silicium
Raction de Hudvlick : A noter que cette mthode n'est pas totalement rgioslective, elle dpend de la nature du groupement R. Nanmoins cette raction permet d'obtenir des composs thylniques cis ou trans.
2 Na + Si Cl R cis Si
Cl3Si
R H
H SiCl3 trans
3 H3C Li
R H
H SiMe3
PtCl6H2
Le proton, en d'un silicium, est acide :

Br Si Br2 Br H Si Et3N Br Si nBuLi Li Si
O R H
HO
R Si SOCl2
R Me Me2CuLi Si Cl
R Si
La syn-magnsation permet quant elle de former un vinylsilane cis partir d'un compos actylnique :
MgBr R Si TiCl2Cp2 MgBr R Si
Halognation :
H Bu H SiR3 I2 Bu H I H H Bu I H H Bu I H
SiR3
SiR3
Il est trs difficile de faire l'insertion de deux atomes d'iode sur deux carbones voisins, ce qui implique que dans le mcanisme ci-dessus l'on na qu'une seule voie possible. En revanche, une autre voie permet d'obtenir le compos iod trans.
H Bu CF3COO I H H Bu F3CCO2 I H SiR3 Bu F3CCO2 H H SiR3 I EtO H Bu I H
SiR3
Srie actylnique
R Si E R Si E Nu R E
Raction de Berkofler
O R'
Si
Cl
O R R'
AlCl3
O R'
O
Cl
Si
Si
Si R'
MeOH MeONa
O H R'
AlCl3
145
Composs du Silicium
R Si H Br R Br Si H H Br R Br Br
A
Si H H
R Br
Dans le compos A, il y a un groupe partant en du silicium (c'est--dire latome de brome), d'o la raction d'limination. Srie allylique
Si E E Si E
Si
Si
MeO
OMe
OMe
OMe
Exemple de formation d'un compos silyl allylique par olfination de Wittig :

O R H + Ph3P R Si
Si
Condensation de Diels-Alder
O + Si O O Si O O O H O O O
Assistance par un acide de Lewis : Ici le compos silyl est un nuclophile, l'acide de Lewis (qui contient une lacune lectronique) va rendre le carbonyle encore plus lectrophile permettant ainsi l'attaque du nuclophile.
Si + R O H AL
OH Si R + R' O H TiCl4 R' R + R
R OH
OH R'
Dans ce dernier cas, on constate que l'on obtient toujours le compos cis. Le cas suivant illustre l'action du nuclophile, qui vient s'additionner en 1,4 sur cette ctone ,-insature.
Si
TiCl4
146
Composs du Silicium
Stabilisation des carbanions en

LDA Me3Si CO2H Me3Si CO2H
Elimination de Peterson
O Me3Si R1 + R2 H R1 R2 R1 R2 Me3Si O
C'est une mthode stroslective, qui permet de faire des composs olfiniques de strochimie Z ou E en fonction des conditions exprimentales utilises.
R1 Me3Si R2 O Me3Si O R1 R2 H DiBAlH HO R1 R2 H SiMe3 H KH R2 H ou BF3.OEt2 R1 R2 R1
STOP
L'limination en milieu acide se fait en anti. L'limination en milieu basique se fait en syn.
Lorsque l'on poxyde un vinylsilane, l'poxyde obtenu peut tre ouvert par un nuclophile. L'action d'un cuprate est rgioslective et se fait sur le carbone portant le silicium.
R O SiMe3 Pr
mCPBA
Pr
SiMe3
R2CuLi HO
H H Pr
SiMe3
Pr BF3 R
Dans l'exemple suivant, c'est le silicium qui ouvre l'poxyde, mais cette fois-ci, bien que lon utilise une base, on obtient quand mme le compos E. Car comme on l'a vu plus haut, avec une base on fait une syn limination.
SiMe3 O R1 R2 mCPBA R2 R1 LiSiMe3 HO R2 H H R1 R1 KH R2
Epoxysilane : dans ce cas la prsence d'un groupe hydroxyle en du silicium permet de faire une raction d'limination.
O SiMe3 R H3O+ R OH SiMe3 OH R OH R H O
Acylsilane :
O + Cl (Me3Si)2CuLi R Si O
R Si O R1 Li R R1 OLi Si R1 O Si R
147
Composs du Silicium
O Ph + Si H3C SO2Ph Li Ph Me3Si O SO2Ph Ph OSiMe3 Ph O
Liaisons Silicium Htroatome Protection par un groupe silicium La protection se fait avec un silicium trisubstitu, c'est l'encombrement des groupes prsents sur le silicium qui va dterminer la stabilit du groupe protecteur, son mode de dprotection, mais aussi le choix de la fonction alcool qui sera protge. Un groupement silicium trs peu encombr pourra protger un alcool primaire plus facilement qu'un secondaire et qu'un tertiaire. Par contre un groupement fortement encombr ne pourra ni protger un alcool tertiaire, ni un secondaire. En thorie on peut dprotger tous les thers silyls de faon slective, du plus fragile au moins fragile. De plus on note que pour un mme ther silyl la dprotection est plus facile pour un alcool primaire que pour un secondaire.
R1
Si R2
R3
Stabilit : Les thers silyls ne sont pas trs stables en milieu basique il est donc prfrable d'viter l'utilisation de composs tels que LiAlH4, ou NaH qui risqueraient de faire des migrations ou des dprotections. Classement des groupes protecteurs, du moins encombr au plus encombr, mais aussi du moins cher au plus cher : TMS (TriMthyle TES (TriEthyle TBDMS ou TBS TIPS TBDPS Silane) Silane) (TerButyleDiMth (TriIsopropyle (TerButyleDiPhny yle Silane) Silane) le Silane)
H3C CH3 CH3 Si Si H3C H3C Si CH3 Si Si
CH3 CH3
H3C
CH3 CH3
Potentiel des thers d'nols silyls Les alcools protgs par un silicium ne sont plus aptes permettre une chlation, pour cela il est ncessaire de trouver d'autres groupements protections qui eux permettent la chlation. La basicit de l'oxygne des thers d'nols silyls est rduite par rapport aux alcools ce qui change les paramtres des ractions assists par des acides de Lewis. Formation : Lune des mthodes les plus usuelles pour protger un alcool par un groupe silyl consiste utiliser R3SiCl plus une base telle que limidazole. La raction peut se faire dans de nombreux solvants. Dans le DMF elle est en gnrale "trs" rapide, en revanche elle l'est moins dans des solvants tels que le THF ou le dichloromthane. Bien que pour certains composs, les phnoliques par exemple, la protection de l'hydroxyle aromatique dans le DCM peut prendre juste 5 minutes. Un autre avantage au DCM et au THF, c'est qu'ils permettent la prcipitation des sels (Imd.HCl, ou Et3N.HCl, ou R3N.HCl) le traitement de la raction devient alors facile puisqu'une simple filtration suffit. Par ailleurs, il est noter que les triflates (R3SiOTf) sont en gnrale plus ractif que les chlors correspondant (R3SiCl).
STOP
148
Composs du Silicium
R1 O + TMS Cl R2 NaI, Et3N CH3CN R1 OTMS + Et3N.HCl R2
Mcanisme :
R OH Cl SiR3 R O H SiR3 + Cl R O SiR3 H.HCl N + HCl Imd. R OSiR3 + N
Dprotections : Par un ion fluorure tel que TBAF (nBu4NF) ou HF ou HF.Pyridine (de mme pour HF.Et3N) ces deux derniers tant plus doux que HF.
R1 R O Si R2 R3 F R O R1 + F Si R2 R3 H2O R OH
Par H+. Le groupement TMS est particulirement sensible une source de proton et la dprotection intervient selon le mcanisme suivant : l'oxygne est tout d'abord proton pour former un groupe partant. Ensuite, l'attaque nuclophile de l'eau (provenant de H3O+) sur le silicium, permet de librer l'alcool.
Me R O Si Me Me H Me Me R Si Me O H H2O Me R OH + HO Si Me + H Me
Utilisations
O-N+(nBu4) R1 R2 nBu4N F
+ -
OTMS R1 R2
MeLi LiBr R1
Li R2
O R Cl
O R1 O O R2 R
O R1 X R2
X2 R1
OTMS R2
AlCl3
HC(OEt)3 BF3
R1
R2 CH(OEt)2
Liaison Si-X La liaison silicium iode permet de rompre la liaison oxygne carbone pour les fonctions ther. Il est donc possible d'utiliser TMS-I pour dprotger un alcool protg sous forme d'ther. Formation de TMSI
I Si Si I I2 Si I
149
Composs du Silicium
Utilisation de TMSI
Si I O CH3 H3C I + O Si H OH
A partir de silane il est possible de former des alcools : (ATTENTION : cette raction ne peut avoir lieu que si et seulement si il y a un groupement aromatique sur le silicium)
Si Ph CO2H Br2, CH3CO3H AcOH OH CO2H
Mcanisme : ce mcanisme a dj t abord dans la partie sur la stabilisation des carbocations en du silicium en srie aromatique. Ici llectrophile est lion Br+ et le nuclophile est le peracide.
HO CH3 Si R CH3 Br2 Br O O CH3 H3C H3C Si O R O O CH3 H3C H3C Si OR OCOCH3 R OH
CH3 Si R CH3
Rarrangement de Brook Le rarrangement de Brook est la migration du silicium (du carbone vers loxygne). Pour une revue voir Moser, W. M. Tetrahedron 2001, 57, 2065-2084. Exemple en synthse :
rarrangement de Brook O n-Pr SiMe3 + MgBr n-Pr O SiMe3 n-Pr OSiMe3 OSiMe3 nBu-I n-Pr
H3C H
n-Bu
O
O n-Pr
OH CH3 n-Pent
TiCl4, H2O
Mcanisme :
SiMe3 R OH NaH cat. R SiMe3 O R SiMe3 O R O SiMe3 SiMe3 R SiMe3 R O + R H O SiMe3 OH
Bien sur tout dpend de la quantit de base que lon utilise pour cette raction :
Composs du Silicium
SiMe3 R R O produit obtenu avec une quantit stoechiomtrique de base O SiMe3 H SiMe3 R O produit obtenu avec une quantit catalytique de base
A noter que le rarrangement de Brook, napporte pas grand-chose en soit, sauf si lanion intermdiairement est pig par un lectrophile.
SiMe3 R OH NaH cat. R O E SiMe3 E R O SiMe3
151
Composs du Silicium
152
Composs du Bore
Composs du Bore
Gnralits Le bore est un compos dont la chimie est trs rpandue. Il permet de trs nombreuses ractions telles que des couplages, des rductions, etc Son utilisation prsente de nombreux avantages notamment au point de vue de sa non-toxicit. Il pourra facilement tre utilis pour la synthse de mdicaments, contrairement d'autres composs comme les composs base d'tain qui sont toxique et donc ne sont pas recommands. Nomenclature : BH3, BR3 : Boranes B(OH)3 : Acide borique RB(OH)2 : Acide boronique R2B(OH) : Acide borinique R4B- : Boronates Les composs tels que BH3 possdent une lacune lectronique (ce sont des acides de Lewis) et ont tendance tre trs ractifs. Ils ragissent avec eux-mme pour former des dimres ; ainsi on obtient facilement B2H6. Pour viter cela certains d'entre eux sont vendus sous forme d'un complexe stable : BH3.THF, BF3.OEt2, BH3.DMS, Mthodes de prparation et encombrement : Le point qui nous intresse le plus est l'encombrement sur le Bore. En effet, dans une partie des ractions que nous allons voir, nous tudierons l'addition du bore sur une insaturation. La rgioslectivit de cette addition dpend de l'encombrement sur l'atome de bore, ou plus exactement l'accessibilit de la liaison B-H. Il sera donc ncessaire de bien choisir le borane, avant de faire une quelconque addition. Sia2BH ou (Siamyle)2BH se sont des groupes trs encombrants.
H + BH3 B
9-BBN
H B + BH3 B H Forme utilise dans la littrature H B + BH3
Diisopinocamphenylborane not (iPc)2BH
Thxyleborane
H B H + BH3 H B + BH3
153
Composs du Bore
Notes : L'encombrement du 9-BBN est moindre que celui du compos Sia2BH. Le Thxyleborane est monosubstitu car il est trs encombr. Les composs tels que RR'BH ne sont pas stables trs longtemps, ils doivent tre utiliss rapidement. La liaison C-B est trs solide, il faudra voir la rendre plus faible, pour liminer le Bore. Les acides minraux tels que HCl et H2SO4 ne donnent pas l'hydrolyse. Rupture de la liaison C-B Rupture pour former un alcane :
H O O B R R R CH3 R B O R H3C O + R H 3 R H + B(OAc)3
Rupture pour former un alcool :

B R R R OOH R R B O O H R R B O R R RO RO B OR H3O 3 R OH + B(OH)3
Oxydation des boranes : on peut faire l'oxydation chromique directement, si on fait un alcool secondaire on passera directement la ctone.
[Ox] BR2 O
Oxydation des boranes terminaux : oxydation en acide carboxylique.

R R + R B H R BR2 R B(OH)2 CrO3 AcOH R O OH
Hydroboration des alcnes Il s'agit en fait de ractions d'addition sur la double liaison. De faon gnrale, on note que le bore est capable de s'additionner sur les insaturations de faon donner des rductions de ces dernires que ce soit C=C ; CC ; C=O. Rgioslectivit : Plus le systme thylnique est encombr et plus l'hydroboration est difficile. De plus on note que pour avoir une bonne rgioslectivit il est ncessaire d'utiliser un borane encombr.
B R BH3 Sia2BH R 90% 99% B + R 10% 1%
L'exemple suivant est plus marquant, il illustre l'hydroboration d'une double liaison Z. Dans un premier cas on utilise BH3 ou plus exactement le dimre B2H6. La rgioslectivit est mauvaise mais lgrement en faveur de l'addition sur le site le moins substitu. En revanche, lorsque l'on utilise le 9-BBN, borane plus encombr, la rgioslectivit est quasi totale. On dit alors que l'hydroboration par le 9-BBN est rgioslective.
154
Composs du Bore
CH3 H3C H CH3 H BH3 9-BBN H3 C CH3 CH3 + B 90% 99.9% B 10% 0.1% H3C CH3 CH3
Chimioslectivit : Il est aussi possible d'additionner un borane slectivement sur une double liaison par rapport une autre. En effet, comme nous l'avons vu prcdemment, une double liaison moins encombre est plus ractive qu'une liaison plus encombre.
1. Sia2BH 2. H2O2, NaOH OH
L'exemple ci-dessus nous montre l'exemple de la chimioslectivit pour l'addition du borane. En effet, ici on a le choix entre une double liaison monosubstitue et une autre trisubstitue. L'hydroboration se fait sur la double liaison la plus accessible Mcanisme de la syn-addition
R' R' H BR2 H B R R R2B H R' R2B H H B R' R' R R H BR2
Transfert de chiralit sur les alcnes : noter que lorsque l'on part d'un alcne trans, les excs sont moins bons. Pour introduire la chiralit, on utilise un borane chiral savoir le diisopinocamphnylborane not (iPc)2BH.
BH 2 + H3C CH3 H3C B 94% H CH3 + H3C 6% B H CH3
Ractions sur les alcynes Si les boranes sont trop encombrs, il ne s'additionne qu'une fois sur l'insaturation.
Sia R Sia2BH R B
CO 3 CH
2O 2, 2
Sia H
Na OH
OH
Rduction de la triple liaison en double liaison de strochimie Z. La nature de R' est variable, ce peut tre une chane alkyle, un atome d'iode, un acide carboxylique, un alcool primaire, un groupe SiMe3.
R R' 1. R2BH 2. AcOH R R'
155
Composs du Bore
R Sia R B Sia Br2 R H Br Sia B Br H Sia
, OH
Br
limination : anti limination : syn R Br
CC l4
Dans cet esprit, il est possible d'additionner un brome sur la double liaison l'aide d'un borane. Pour cela on utilise directement un borane brom. Dans ce cas la liaison B-H n'existe plus et est remplac par une liaison B-Br. (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123/35, 8593-8595)
Br O CO2CH3 B Br CH2Cl2 0C rt O CO2CH3
OTIPS
OTIPS
Problmes lis l'iode : Ici on va tudier de plus prs l'ordre d'addition des ractifs. De cet ordre dpend la strochimie de l'insaturation sur le substrat final. Dans le cas A, le mthylate va venir se mettre sur bore pour former un borate, puis l'iode (sous forme ICl) s'additionne la double liaison. Dans le cas B, l'iode vient en premier s'additionner sur la double liaison, puis le mthylate va sur le bore.
R I 1. ICl, CH2Cl2, -78C 2. MeONa B R B O O 1. MeONa, -78C 2. ICl A R I
Ates complexes : Le mcanisme invoqu est plutt simple, dans un premier temps l'ion hydroxyle vient sur le bore et forme un borate, qui est un bon groupe partant. Ensuite l'iode arrive et fait une classique SN2. I- est le nuclophile et (iPc)2(OH)B- est le nuclofuge.
I2 B(iPc)2 H Et Me 1. OH 2. I2 Et I H Me
Rgioslectivit des composs comportant un htroatome en position vinylique ou allylique Htroatomes en position vinylique : Les effets lectroniques (inductifs et msomres) ont une influence sur la rgioslectivit de l'hydroboration. Effet inductif attracteur
R'
Effet msomre donneur

OEt OEt R' B R' [Ox] OEt OH
Cl
B H R'
Cl B R' R'
Cas des ractions d'liminations : Ici on a une syn-limination ;de mme il est possible de la mme faon d'obtenir des alcnes Z-disubstitus.
Composs du Bore
R1 N H R2
R1 R N R2
R H
R3 B H R4
R4 R
R3
R1 N R2 APTS R
Htroatomes en position allylique :

R1 B H
R1 R2 B Cl
Cl
R2
H2O2 NaOH
HO
Cl
Hydroboration des drivs carbonyls Il est possible de rduire un aldhyde grce un compos du bore, mais la rduction d'un aldhyde se fait la mme vitesse qu'un alcne. Il est donc ncessaire de faire attention la chimioslectivit sur un substrat donn.
H R O
R1 B H R2
R1 R O B R2
R1 B H R2
R1 R R2 B R1 O B R2
Rduction chimioslective : Chimioslectivement on va rduire un ester en alcool par NaBH4, la fonction acide restera inchange. Dans l'autre cas, on va rduire la fonction acide en alcool par BH3. Dans les deux cas on aura une raction d'estrification (dans ce cas prcis une lactonisation).
O CH2 O O BH3 CO2H CO2Et NaBH4 O CH2
Note importante : En gnral, le borohydrure de sodium ne rduit pas un ester (voir tableau ci-dessous). Nanmoins, il existe quelques exceptions, la raction ci-dessus en est un bon exemple. NaBH4 rduit les esters phnoliques et notamment ceux qui sont lectroattracteurs. Mais la rduction de l'ester est une raction si lente qu'il est en gnral possible de rduite une fonction aldhyde ou ctone dans une molcule contenant une fonction ester, sans toucher cette dernire. Ractifs qui permettent de rduire un acide en aldhyde :
H 2 B Cl + R OH O rt 15 min O R H
Rduction des cto-alcools en syn-diols : Prasad et al, Tetrahedron Lett. 1987, 155-158.
R
O R1
OH
R
B OMe
OH R1
OH R2
R2
NaBH4
157
Composs du Bore
Le mcanisme fait intervenir le bore avec la fonction carbonyle :

H R2 O R1 O R B R
H
Rduction de Mildland (Utilisation des alpines boranes) : Rduction des systmes carbonyls avec un bore qui ne contient pas d'hydrogne.
Ph O D B O B H D OH NH2 O B N H + Ph OH H D
+ Ph
Il existe deux composs du bore, qui sont fort intressant. Le L-Slectride (LiBH(secBu)3) et le K-Slectride (KBH(secBu)3). Tous deux permettent de rduire des drivs carbonyls en alcools. Ils sont trs intressants pour la rduction des ctones cycliques.
O
H
OH t-Bu
H
t-Bu L-Slectride NaBH4
+ t-Bu 7% 80%
OH
93% 20%
Le L-Slectride, permet donc de favoriser une attaque de type quatoriale. La thorie veut que lorsqu'on fait une rduction d'un driv carbonyl par NaBH4 ou KBH4 on peut additionner d'quivalent de borate par rapport au carbonyle. En effet, il va y avoir addition de 4 carbonyles sur un bore.
R1
STOP
O O B O
O O
NaBH4 + R2
R1 OH R2
Ca c'est la thorie, car en pratique, on sait que l'addition d'un carbonyle sur le bore est facile. Deux carbonyles a va encore. Trois a devient dur. Mais Quatre ???!! Ce nest pas la peine d'y penser. Voil pourquoi on met toujours un excs de borate (2-3 quivalents).
Rduction nantioslective de ctones en alcools (Oxazaborolidines de Corey) Corey et collaborateurs, proposent la rduction nantioslective de ctones en alcools (Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986). Pour cela ils utilisent des oxazaborolidines, c'est--dire des aminoalcools cycliques et un compos du bore. Ces oxazaborolidines sont souvent not CBS pour Corey, Bakshi, et Shibata.
H Ph Ph O B Me N
0.1eq OH R1 R2
O R1 R2
BH3.THF (0.6eq), THF -25C rt
158
Composs du Bore
Le mcanisme propos pour cette rduction est le suivant :

H N H2BO H CH3
O
Ph Ph O B R BH3.THF
H N H3B
Ph Ph O B R
H N H 2B H
Ph Ph O B R O
CH3
HCl, MeOH HO H CH3 Ph O B N Ph B H2 O H R CH3 BH3
CH 3
B H Ph H2
Ph O B O Ph H2 B H N R CH3
Pour connatre la configuration de l'alcool obtenu lors de la rduction, il suffit de suivre la relation suivante :
H Ph Ph N B O
O RL RS
OH RL RS
Me
Pour les ctones acycliques RL peut tre : Aryle, TMS, tributylstannyl, alkyl, CX3, CCR Pour les ctone cycliques ,-insaturs RL peut avoir une chane alkyle sur la double liaison, ou un halogne
Transposition Carbone-Bore-Carbone
OEt R B OEt CHCl2
Carbone-Carbone-Bore
OEt R B OEt Cl Cl R Cl B OEt
OEt
O Pr B O
LiCHCl2 Pr
Cl B
Cl EtMgBr Pr Et
R'
LiCHCl2
Pr Et
B R'
R'
I2 NaOH
H R I
B H
R' OH R
H I
R' B H
R' OH
OH R R'
159
Composs du Bore
Ractions de couplages Couplage de Suzuki :

Y R1 X + R2 B Y [Pd]cat Base ou F rt 100C R1 R2
Base : Ba(OH)2, Na2CO3. Y2 : 9-BBN, (OH)2, (OR'')2.
Rductions en tous genres Rduction des diverses fonctions organiques par des composs du Bore. Ordre de ractivit des diffrentes fonctions face la liaison B-H.
O OH O O H lent CN O trs lent ne ragit pas NO2
160
Composs du Bore
Fonctions
O R1 O R1 R2 H
NaBH4 ou KBH4 dans EtOH

OH R1 OH R1 O R1 H R2
BH3.THF
OH R1 OH R1 R2
9-BBN
OH R1 OH R1 R2
LiBHEt3
OH R1 OH R1 R2
O R1 Cl
si on travail dans un mlange DMF/THF

OH R1
Pas de rduction
OH R1 R1
OH
si on travail dans l'thanol

O O ( )n
R1 O R2
OH
OH OH ( )n
OH OH ( )n OH
R1 R2 OH R1 + HO R2
Pas de rduction Pas de rduction Pas de rduction
OH ( )n
Pas de rduction Marche plus ou moins bien

OH R1
Marche plus ou moins bien Marche plus ou moins bien Marche plus ou moins bien
O R1 O R2 O
R1 OH O R1 N R2 R3 R2 = R3 = H ou R2 = H et R3 = Alkyl ou R2 = R3 = Alkyl
R1 CN
R1 R2
Pas de rduction
Pas de rduction
R1
R1 N R2 R3 N R2 R3
R1 N R2 R3
Pas de rduction
Pas de rduction Pas de rduction
R1 NH2
R1 R2
Marche plus ou moins bien

R1 R2
Marche plus ou moins bien

R1 R2
161
Composs du Bore
162
Composs de l'Etain
Composs de l'Etain
Gnralits La chimie de l'tain est trs dveloppe, aussi bien en chimie "classique" qu'en chimie sur support solide. Nous n'aborderons dans ces pages que l'aspect chimie classique. La chimie de l'tain se partage en trois grandes parties : Les ractions d'change mtal tain La chimie radicalaire (dont nous n'aborderons qu'un seul exemple dans cette page, ce point tant largement dvelopp dans le chapitre sur les ractions radicalaires) Les ractions de couplage
Raction d'change tain - lithien Grce cette mthode de synthse, il est possible de prparer des substrats de type Bu3SnR avec un R quelconque (vinyl, benzyl, alkyl, CH2OR'). Puis, par action d'un organolithien (ici le butyllithium) sur ce stannane on obtient l'organolithien voulu.
Bu3Sn R + Bu Li Bu4Sn + R Li
Par cette mthode il est ainsi possible de prparer des composs tels que LiCH2OR' sans passer par des substrats comme ClCH2OR' qui sont rputs pour tre cancrigne. Exemple d'application de cette mthodologie, le lithien ainsi obtenu est ensuite fonctionnalis en cuprate pour ragir sur la ctone ,-insature.
Bu3Sn CH2I EtOH EtONa Bu3Sn CH2 OEt BuLi Bu4Sn + Li CH2 OEt O 1. 2. H3O+ CH2OEt CuI (EtOCH2)2CuI O
Ractions radicalaires Les composs de l'tain et notamment Bu3SnH sont largement utiliss en chimie radicalaire, ils permettent de faire un grand nombre de ractions (voir le chapitre des ractions radicalaires) comme par exemple de rduire des fonctions ctones en alcools.
O R1 R2 nBu3SnH AIBN, 80C PhH R1
SnBu3
R2
nBu3SnH R1 nBu3Sn
O
H
SnBu3
H2O R2 R1
OH R2
Ractions de couplage L'autre grand type de raction, c'est la raction de couplage aussi connue sous le nom de raction de Stille. Pour cela on prend deux molcules, la premire contient une partie avec d'tain (c'est--dire un groupe SnBu3), la seconde est en gnral une molcule contenant un atome d'halogne, mais il est a noter que la raction peut aussi avoir lieu dans le cas d'un groupe OTf. A noter que la raction peut avoir lieu aussi bien en version intermolculaire qu'en version intramolculaire. J. K. Stille Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 508.
R X + R
1
Sn(R )3
Pd
R R
X Sn(R )3
Ce type de raction est assist par des sels de palladium, ces sels sont en gnral de type Pd(PPh3)4, Pd(PPh2)Cl2.
Composs de l'Etain
Le mcanisme invoqu est le suivant :

limination R R1 rductrice R1 R Pd L isomrisation cis-trans L L2Pd addition R X oxydante L R Pd L R1 Sn(R2)3 L R Pd R1 L le produit trans ne peut pas conduire une limination rductrice X Sn(R2)3 transmtallation X
Exemples d'applications en version intra et intermolculaire :

n-Bu SnBu3 + I PdCl2(CH3CN)2 DMF 73% OH n-Bu
OR O O RO I O SnBu3 Pd(PPh3)4 39% RO OR O O O
OH
Rduction d'alcyne en vinylstannate La rduction dcrite par Guib (J. Org. Chem. 1990, 55, 1857) et Pattenden (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 2417) permet de rduire des bromoalcynes pour donner des vinylstannes de strochimie E.
PPh3, Pd2(dba)3 THF, Bu3SnH Br H SnBu3 Br PPh3, Pd2(dba)3 THF, Bu3SnH H SnBu3 H
Les bromoalcynes sont prpars partir des alcynes correspondant par action de NBS en prsence de nitrate d'argent (Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1984, 727).
R H NBS AgNO3 R Br
Echange Halogne Etain Les ractions suivantes sont des ractions d'change entre l'tain et un halogne :
R NIS THF I R I2, THF 0C SnBu3 R I
164
Stratgie de synthse
Ractions d'oxydation
Gnralits Les ractions d'oxydation en chimie organique sont classes selon 5 catgories : Les ractions faisant intervenir le dpart d'atomes d'hydrogne :
[ Ox ] [ Ox ]
Les ractions impliquant la rupture d'une liaison C - C :

[ Ox ] O HO OH H O H
Les ractions impliquant le remplacement d'un atome d'hydrogne par un atome d'oxygne :
CH3 [ Ox ] CO2H
Les ractions dans lesquelles un atome d'oxygne est ajout au substrat :

S [ Ox ] O S O
Les ractions de couplage oxydant :

SH [ Ox ] S S
Le tableau ci-dessous rsume l'tat d'oxydation des diffrentes fonctions en chimie organiques. Les fonctions sont classes des moins oxydes vers les plus oxydes.
Les moins oxyds O R H R Mtal R N R R S R X R R' OR' OR' SR' SR' R O R H O R X X R HC R' O Les plus oxyds O
HO
OH
167
Les ractions faisant intervenir le dpart d'atomes d'hydrogne

Pt 300-350C
3 H2
Il est noter que la raction se fait d'autant mieux que l'on part du cyclohexne ou du cyclohexadine. La raction conduit un compos aromatique c'est--dire un gain d'nergie. La raction se fait en prsence d'un compos capable de ragir avec l'hydrogne form, vitant celui-ci de ragir avec le compos aromatique form. Les ractions d'oxydation les plus connues faisant intervenir le dpart d'atomes d'hydrogne sont les ractions d'oxydation des alcools :
H Alcools Primaires R R1 Alcools Secondaires R2 R1 Alcools Tertiaires R2 R3 OH [ Ox ] OH OH [ Ox ] R [ Ox ] R1 O R2 O [ Ox ] R O OH
Pour faire ces oxydations il existe un trs grand nombre d'agents d'oxydation, dont voici un bref rsum : Oxydation au chrome : A noter que le chrome est un compos toxique et polluant donc on l'utilise de moins en moins. Les composs chroms suivants sont classs du plus oxydant au moins oxydant. Les plus oxydants oxyderont les alcools primaires directement en acides carboxyliques, tandis que les moins oxydants permettront de s'arrter l'aldhyde. Abrviation Nom / Notes H2SO4 / CrO3 Ractif de Jones CrO3 / Pyridine Ractif de Collins PCC Pyridinium ChloroChromate Formule dveloppe
N H
Cl
CrO3
PDC, DMF PDC, CH2Cl2
Pyridium DiChromate : Dans ce cas on va jusqu' l'acide carboxylique. Dans ce cas on s'arrte l'aldhyde.
N H 2
Cr2O72-
Mcanisme de l'oxydation au chrome : c'est un mcanisme faisant intervenir une limination.

O R1 R2 O H OH Cr O B R1 O R2
168
Oxydation de Swern : Pour plus de dtails voir le chapitre sur les drivs soufrs
Cl O S O O R CH2 OH S O CH2 R NEt3 S O CH R H R H O
Oxydation de Moffat :
N C N
N C N O S
H N C N O S O CH R
S O
R CH2 OH
O R H
S O CH R H
Oxydation de Dess Martin : Le ractif de Dess Martin permet d'oxyder un alcool en driv carbonyl. Il est couramment utilis pour oxyder les alcools primaires en aldhyde, mais il existe quelques exemples d'oxydation d'alcools secondaires en ctones. Le dtail du mcanisme est donn au chapitre sur les alcools.
OH R AcO OAc OAc CH2Cl2 I rt, 0.5 - 2h O O O R
Plusieurs avantages sont noter : Large gamme de solvants d'utilisation (Dichloromthane, Tolune, Benzne, ). Ce sont des conditions d'oxydation douces, il n'y a pas de risque d'pimrisation d'un centre en de l'alcool. Le traitement de la raction est facile, il suffit d'hydrolyser par NaHCO3 et Na2S2O3. Contrairement aux oxydations de Swern et Moffat, c'est inodore La prparation du ractif de Dess - Martin (DMP pour Dess - Martin Periodinane) se fait partir de l'acide ortho-iodo benzoque :
COOH I KBrO3 H2SO4 55-68C HO I O O O Ac2O TsOH.H2O 80C 2h AcO OAc OAc I O
IBX
O DMP
Rcemment, Santagostino et ses collaborateurs ont apports une modification la premire tape cette prparation (J. Org. Chem. 1999, 64, 4537-4538). En effet, ils prconisent l'utilisation de 1.3 quivalent d'oxone (2KHSO5/KHSO4/K2SO4) dans l'eau 70C pendant 3 heures. Cette mthode prsente un avantage considrable, puisqu'elle permet de s'affranchir de l'utilisation de KBrO3 qui est un agent cancrigne et surtout on vite la formation de Br2 qui est trs toxique. A noter que l'IBX, form au cours de la prparation, peut lui aussi tre utilis comme agent d'oxydation. Nanmoins ce ractif prsente l'inconvnient de ne pouvoir s'utiliser que dans le DMSO, d'un autre ct des mlanges avec des cosolvants (THF, AcOEt, CH3CN, ) sont possibles.
Cependant ce ractif d'oxydation est trs intressant deux gards : (Wirth, T.; Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2812-2814.) L'IBX est capable d'oxyder des alcools sur des substrats comportant des fonctions amines et sulfures, ce qui n'est pas toujours le cas du DMP. L'IBX est capable d'oxyder un diol-1,2 en dictone ou en cto-alcool, alors que la plupart du temps le DMP rompt la liaison C-C des diols-1,2. Dans le mme ordre d'ide il est possible d'oxyder, avec l'IBX, des diols 1,4 ce qui conduit l'obtention de -lactols. Ce qui tait jusqu'lors impossible en une seule tape. Corey et Palani, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3485.
HO R OH IBX R O OH
R = H, alkyl
Le grand avantage de l'IBX rside dans le fait de pouvoir oxyder des aminoalcools en drivs aminocarbonyls et ceux-ci que l'on ait des amines primaires, secondaires, ou tertiaires. Dans le cas des amines primaires et secondaires, il est ncessaire de recourir l'addition de 1-1.15 quivalent d'acide trifluoroactique pour protoner l'azote. Dans le cas des amines tertiaire, bien que la protonation soit inutile, il est nanmoins conseill d'y recourir afin de diminuer le temps de raction. L'autre avantage de l'IBX rside dans le fait qu'il puisse faire des ractions d'oxydation d'alcool directement en driv carbonyl ,-insatur (Nicolaou, K. .C.; Zhong, Y. L.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7596-7597).
Ph HN O CO2Me ( )11 OH IBX 2.5eq 65C, 12h 86% Ph HN O CO2Me ( )11 O
Pour cela il est ncessaire d'ajouter un excs d'IBX, en effet l'opration se fait en deux tapes. La premire consiste en une oxydation de l'alcool en driv carbonyl, et forme en mme temps l'IBA (issu de la raction de l'IBX avec l'alcool). L'IBA est un produit issu de l'oxydation, mais n'est pas une espce oxydante. L'excs d'IBX permet donc se fixer sur la forme nol du carbonyle pour conduire nouveau la formation d'IBA mais aussi du carbonyle ,-insatur. Cette raction n'est possible que si en du carbonyle il y a un hydrogne.
O O OH IBX Tolune/DMSO 2/1 65-85C, 3-72h 40-89% H IBA O I OH OH O O + I OH O O
Oxydation d'Oppenauer : Cette raction permet d'oxyder un alcool en driv carbonyl (ctone ou aldhyde) par action d'une base (Al(Oi-Bu)3) en prsence d'une ctone (ici l'actone). A noter que dans cette raction, la ctone est rduite alors que l'alcool est oxyd.
OH + R1 R2 H3C CH3 O Al(OiBu)3 R1 O + R2 H3C CH3 OH
Mcanisme
170
O
R R OH + Al(OiBu)3 H
OiBu O Al OiBu
O
H3C CH3
OH H + H3C CH3
Le mme type de raction existe aussi sous le nom de rduction de Meerwein Pondorf Vedleg et permet de rduire un carbonyle en alcool en prsence d'un alcool (souvent l'isopropanol). Ractions d'poxydation : Les poxydes peuvent tre forms de deux faons, soit par action d'un agent d'oxydation sur une double liaison, soit par substitution nuclophile intramolculaire. Formation indirecte
Cl Base O H O O Cl
Formation directe
RCO3H O
Le mcanisme invoqu lors de la formation directe est un mcanisme de type lectrophile. Il est possible d'acclrer la raction en enrichissant la double liaison l'aide de groupes donneurs d'lectrons. En revanche si on a des groupes attracteurs d'lectrons, alors la raction est plus difficile avec les peracides usuels et il est ncessaire d'avoir recours des peracides plus exotiques.
O O O H
O mCPBA O mauvais rendement
CF3CO3H O
Les peroxydes sont eux aussi de trs bons agents d'poxydation : (TBHP : tert-ButylHydroPeroxyde)
H O TBHP Ti(OiPr)4 CH2Cl2 SiO2 H O O
En effet dans le cas suivant l'utilisation d'un peroxyde permet d'oxyder la double liaison la plus riche en lectrons, mais de plus si l'on avait utilis un peracide une autre raction comptitive aurait eu lieu.
H CHO mCPBA CHO CHO
Un dernier cas semble extrmement intressant, c'est le cas des alcools allyliques. En effet, il est possible d'oxyder ces alcools (voir l'poxydation de Sharpless dans le chapitre sur les alcools), mais surtout, par action d'une base on peut former un alcoolate qui va pouvoir ragir sur l'poxyde, c'est ce que l'on appelle le rarrangement de Payne (Payne, G. B. J. Org. Chem. 1962, 27, 3819).
HO poxydation O HO base O O OH O
171
Raction impliquant la rupture d'une liaison C-C Oxydation par le ttraoxyde de ruthnium (Sharpless et al, J. Org. Chem. 1981, 46/19, 3936-3938). Cette technique d'oxydation permet de transformer, par exemple, un cycle aromatique en un acide carboxylique.
RuCl3.H2O 2.2% NaIO4 14.5eq H2O / CCl4 / CH3CN 24h OH O
94%
Mais il est noter que d'autres fonctions peuvent aussi subir une oxydation. Dans certaines conditions l'oxydation peut mme tre chimioslective.
RuCl3.H2O 2.2% NaIO4 3eq H2O / CCl4 / CH3CN 8h O O CH3
89%
CH3
Dans ce cas le cycle aromatique n'est pas touch et ce cause de la "faible" quantit de NaIO4. Autre exemple :
OH O RuCl3.H2O 2.2% NaIO4 3eq H2O / CCl4 / CH3CN 1h CO2H
75%
D'autres exemples tout aussi surprenant et utilisant d'autres proportions en RuCl3.H2O et NaIO4, ont aussi t dcrits. (Martin et al, J. Org. Chem. 1990, 55/6, 1928-1932)
OH O
Coupure oxydante de la double liaison

O O
O O OH OH
Coupure oxydante du diol. Attention, dans ce cas ni le centre asymtrique, ni l'aromatique ne sont touchs
CO2H
Dans le cas suivant la nature des substituants sur l'aromatique intervient. Dans un cas on a une chane aliphatique avec un effet inductif donneur. Dans l'autre cas on a un carbonyl avec un effet msomre attracteur. L'oxydation est donc chimioslective.
O O O OH O O
Coupure de la liaison C-C dans le cas des diols :

H HO H OH HIO4 ou Pb(OAc)4 ou KMnO4 H H O + O O O I O HO OH H H O
172
Cas de la coupure oxydante d'une double liaison par action de ttraoxyde d'osmium OsO4, noter que le mtal est en quantit catalytique et qu'il est ncessaire de le rgnrer en fin de raction par action de periodate de sodium (NaIO4).
OsO4 NaIO4 H HO H OH O + H H O
Mcanisme dans le cas de Pb(OAc)4 : Cette mthode marche bien sur les cycles dans le cas des diols cis et trans alors que HIO4 (ou NaIO4) ne marche que dans le cas des diols cis (car il y a formation d'un cycle avec l'iode, ce qui n'est pas le cas pour le plomb).
OH OH Pb(OAc)4 OPb(OAc)3 OH O Pb(OAc)2 O O O AcO O O
OH OH
Pb(OAc)4
O Pb(OAc)3 O H
Rapidit de la raction pour plusieurs diols :

OH OH OH OH OH OH
A ce stade il apparat important de faire un petit rsum: En effet il y a une diffrence entre dihydroxylation et coupure oxydante de la double liaison. Mme si ce sont les mmes ractifs il existe quelques diffrences dans les quantits utilises.
Ph O H3C + O Ph OsO4 NaIO4 A Ph H3C Ph OsO4 cat NMO B HO Ph H3C OH Ph
La raction A se fait en deux tapes : 1. Dihydroxylation de la double liaison par OsO4, comme dans le cas de B. 2. Le diol est ensuite coup (cliv pour faire plus moderne) par NaIO4 qui en plus rgnre OsO4.
Autre exemple (oxydation de Lemieux Von Rudloff)

O O NaIO4 stoech. OsO4 cat. NaIO4 stoech. KMnO4 cat. CO2H CO2H
Coupure d'une double liaison C-C par l'ozone : Cette raction a dj t aborde dans le chapitre sur les alcnes. Dans la premire tape il se forme un ozonide, l'ozonide est ensuite rduit pour donner divers drivs.
En pratique, cette raction s'effectue 78C o l'on fait buller, dans le milieu ractionnel, de l'oxygne contenant de l'ozone ( 3% ou plus). A bout de quelques minutes la solution devient bleue persistante. Ce qui signifie que l'ozone est en excs et que l'ozonide est form, il ne reste plus alors qu' le rduire.
173
BH ou Na 4 LiAlH 4 u BH 3 o ou H 2
R1 OH + HO R2 R1 O + O R2
R3 H R3 H R3
R1 R2
R3 O 3 H
OH dre hy an
R2 O O R1 O Ozonide
R3 H
Zn + AcOH ou DMS
R1 O + O R2
R4 l HC R3
HO ou2 2 RC OH 3
R1 O + O R2
NH3 R1 NH2 + H2N R2 H R3
OH
O R4
Ractions impliquant le remplacement d'un hydrogne par un oxygne Oxydation des composs aromatiques : Dans cette raction on constate que peu importe la nature de la chane latrale (aliphatique), elle est coupe pour donner l'acide benzoque.
CH3 KMnO4 H2SO4 CO2H KMnO4 H2SO4
Un oxydant plus doux permet quant lui de s'arrter l'aldhyde :

CH3 CrO2Cl2 H O
Oxydation des olfines en aldhyde ou ctone : Lorsque l'olfine est l'thylne, cette raction porte le nom de procd Wacker. CuCl2 est un cooxydant qui permet en fin de cycle catalytique de roxyder le palladium.
PdCl2 / H2O CuCl2 / O2 O
Mcanisme du procd Wacker, qui reste adaptable tout autre type d'olfines (dans le cas de l'thylne, on obtient aprs oxydation l'thanal) :
174
Cl Cl Pd Cl PdCl424 Cl H2O Cu2+ Cl Pd + HCl + Cl
-
+ H2O - Cl Cl H2O Pd Cl Attaque nuclophile externe de H2O OH2
O2
Cu+
H2O Pd Cl Cl Cl Pd H OH
OH
O H
A noter que la raction marche d'autant mieux que l'on a une olfine la moins substitue possible. En effet le palladium se coordine le mieux sur une olfine la moins substitue. De plus la raction est rgioslective, le groupement hydroxyle (d l'introduction de l'eau comme nuclophile externe) vient se mettre sur le carbone le plus substitu. Oxydation des amines en drivs carbonyls :
R1 NH2 R2 AgNO3 Na2S2O8 R1 NaOH aq R2 R1 NH R2 O
Les amines primaires peuvent tre oxyds en imines par action de l'ion Ag2+ form in situ. L'imine intermdiaire est alors hydrolys par NaOH pour donner le carbonyl correspondant. De la mme faon on peut partir d'une amine pour obtenir un driv gem-dihalogn. La seule condition consiste partir d'une amine primaire avec des chanes R1 et R2 alkyle primaire.
R1 NH2 R2 NO2 CuX (anhydre) X R1 X
Raction o un oxygne est ajout au substrat Oxydation du soufre en sulfoxyde et en sulfone

O R1 S H2O2 R2 R1 S KMnO4 R2 O R1 S O R2
Chose importante noter, les sulfoxydes sont des composs chiraux. Le soufre du sulfoxyde est un centre asymtrique (ou centre strogne), on aura donc deux nantiomres (ou deux diastroisomres si la molcule de dpart est chirale). L'oxydation du sulfoxyde en sulfone est plus difficile faire, c'est pour cette raison que l'on isole facilement les sulfoxydes.
O H3CH2C ( S ) CH3 S S O H3CH2C ( R ) CH3
175
Raction de Baeyer-Villiger : Cette raction forme un ester et c'est le groupement le plus riche en lectrons qui migre. (tertiaire > cyclohexyle > secondaire > phnyle > primaire > mthyle). Le rarrangement, aussi appel migration [1,2], se fait avec une totale rtention de strochimie pour les groupes R1 et R2.
R1 O R2 mCPBA CH2Cl2 R1 O O R2
O R1 R2 +
O O Cl O H
H O R1 O R2 O O
Cl R1
O O R2 +
Cl O OH
Ractions de couplage oxydant Les ractions de couplage oxydant les plus rpandues sont des ractions de dimrisation :
R SH R SH H2O2 R S S R
Il y a dans ce cas formation d'une liaison S-S ce qui est important pour les protines. On parle alors de pont disulfure. Le mcanisme de cette raction est de type radicalaire, on va gnrer des radicaux RS qui vont ragir entre eux pour former le produit de dimrisation.
176
Ractions de rduction
Gnralits Les ractions de rduction sont souvent difficiles. En effet, les molcules organiques possdent souvent plusieurs fonctions susceptibles d'tres rduites. Il est alors ncessaire de choisir le ractif ad hoc qui permettra de rduire la fonction dsire sans toucher aux autres. Comme pour les oxydations, il existe plusieurs catgories de raction de rduction : Les ractions impliquant le remplacement d'un oxygne (ou d'un halogne) par un hydrogne (ex : un groupe C=O est remplac par un CH2). Les ractions dans lesquelles un oxygne est enlev du substrat et donc remplac par rien (ex : passage de R-S(O)-R' R-S-R'). Les rductions par addition d'hydrogne. Les ractions par rupture de liaison (ex: passage de R-O-O-R' R-OH). Les couplages rducteurs (raction de couplage par action des mtaux dissous). Le tableau suivant rsume la tolrance des diverses fonctions organiques en fonction de quelques agents de rduction : Fonction
O H O
NaBH4
OH
OH
BH3
OH
OH
9-BBN
OH
OH
LiAlH4
OH
OH
AlH3
OH
OH
H2 cat.
OH
OH
O
O Cl
H OH
Pas de raction
OH
Pas de raction
OH OH ( )n
OH
OH
H
O O ( )n
O O O R O
N
R CN
OH OH ( )n OH
OH + R OH
O
OH OH ( )n OH
OH + R OH
OH OH ( )n OH
OH + R OH
Pas de raction Pas de raction Pas de raction Pas de raction Pas de raction Pas de raction Pas de raction
R
OH ( )n
Pas de raction Marche +/N
Marche +/Marche +/N
+ H N H
NH2
Marche +/Pas de raction
NH2
NH2
NH2
R NO2
Pas de raction
R N N R
Pas de raction
Pas de raction Pas de raction
D'aprs le tableau suivant, on constate que la rduction fait intervenir de l'hydrogne. Une raction de rduction est donc un transfert d'hydrogne soit sous forme H2 (c'est le cas de la rduction catalytique), soit "H-" (c'est le cas des hydrures comme LiAlH4 et NaBH4) soit H (c'est le cas de la chimie radicalaire, non voque dans ce tableau), soit encore des transferts d'lectrons ou un transfert chimique.
Ractions impliquant le remplacement d'un oxygne (ou un halogne) par un hydrogne Pour faire ces ractions de transfert d'hydrure il existe divers ractifs dont les plus courants sont ici rangs par ordre de ractivit :
LiAlH4 LiBH4 NaBH4 KBH4
En thorie le bore est capable de donner 4 hydrognes, mais a c'est la thorie, car en pratique ce n'est pas le cas. En effet, lorsque le bore donne un hydrogne, il fixe un oxygne et donc l'encombrement autour de l'atome de bore devient de plus en plus important. Conclusion: en pratique on utilise toujours 2 quivalents d'agent de rduction. A partir de LiAlH4, il est possible de crer des espces du type LiAlH(XR)3 o X est un htroatome. Ces espces sont intressantes car elles vont permettre une meilleure slectivit selon la thorie HSAB dveloppe au chapitre sur les drivs carbonyls.
LiAlH4 + 3 MeOH LiAlH4 + 3 MeSH 3 H2 + LiAlH(OMe)3 3 H2 + LiAlH(SMe)3
LiAlH(OMe)3 est un ractif plus dur que LiAlH4 (toujours selon la thorie HSAB), alors que LiAlH(SMe)3 est plus mou que LiAlH4. Exemple pour la rduction d'une ctone ,-insature :
4 3
O
2 1
On a vu prcdemment, au chapitre sur les carbonyles, que les ractifs durs font une attaque 1,2 alors que les ractifs mous font une attaque 1,4.
+ O OH O 85% 7% 95% attaque 1,4 attaque 1,2 attaque 1,4
LiAlH4 LiAlH(OMe)3 LiAlH(SMe)3
15% 93% 5%
Dernier point important noter : LiAlH4, est insoluble dans le milieu, on aura donc une raction en phase htrogne. En revanche, les composs tels que LiAlH(XR)3 sont solubles dans le milieu ractionnel, on a donc une raction en phase homogne. Quelques exemples de rduction par l'hydrure "H-" : Rduction d'un driv halogn par LiAlH4 :
R X LiAlH4 R H
Ouverture d'un poxyde par un nuclophile "H-"

O OH LiAlH4 H
Rduction asymtrique : En complexant l'espce rductrice un ligand chiral comme le binaphtol, il est possible de rduire une ctone achirale en alcool chiral (pour comprendre la chiralit due au ligand voir les chapitres de strochimie dans les gnralits).
O OH OH LiAlH4 OH O O Al H H Ph R
Ph R optiquement actif
178
O LiAlH4 Ph R Ph R Ph R OH OH
optiquement inactif
Le DiBAl (aussi not DiBAlH, pour DiisoButylAluminiumHydrid) est lui aussi un agent de rduction mais pas aussi fort que LiAlH4, il est donc plus slectif.
O R H
DiB AlH
O
AlH DiB
R H
O R R CN O R'
OH R
lH 4 Li A
L iA
lH
NH2 R
Cette rduction est d'autant plus intressante que l'on voit que selon l'hydrure utilis on peut rduire un ester soit en aldhyde soit en alcool primaire. De plus en ajoutant un acide de Lewis, ici BF3.OEt2, il est possible de rduire l'ester en ther.
O R O R' LiAlH4 BF3.OEt2 R O R'
Slectrides : Les slectrides sont des boranes encombrs. Il existe 3 slectrides le L-Slectride LiBH(sBu)3, le N-Slectride NaBH(sBu)3, et le K-Slectride KBH(sBu)3. L'exemple suivant montre comment, en encombrant l'atome de bore, on peut rduire slectivement une fonction carbonyle par rapport une autre. En effet, le borane tant dj bien encombr, on va rduire le carbonyle le plus dgag.
O O L-Slectride OH O
De mme, sur les composs de type norbornanes (issus souvent des cycloadditions de Diels-Alder), il existe une face encombre et une face dgage. A nouveau la rduction se fera sur la face dgage.
O L-Slectride H OH H "H-" H H O
Rduction suivant un processus radicalaire : Par raction radicalaire il est possible de rduire un alcool. La premire tape consiste en la formation d'un alcoolate qui par raction avec CS2 donnera un xanthate dont l'alkylation l'iodure de mthyle va permettre d'avoir le substrat que l'on pourra rduire.
R OH NaH R O CS2 R S O S CH3I R S O Bu3SnH AIBN R H S CH3
De mme il est aussi possible par rduction radicalaire de rduire un driv halogn. L'exemple suivant montre une de ces rductions en utilisant le TTMSS comme propagateur de radicaux, la place de Bu3SnH. En effet, l'hydrure de tributyle tain est hautement toxique, mais d'un autre cot le TTMSS cote environ 75 le gramme...
179
R Br Me3Si Me3Si Si H Me3Si TTMSS R H Me3Si Me3Si Si Br Me3Si NaBH4 excs
Me3Si Me3Si Si H Me3Si
STOP
A noter que bien que trs intressantes ces rductions radicalaires sont sujettes caution. En effet, la chimie des radicaux est une chimie part entire (voir le chapitre des ractions radicalaires), il est donc ncessaire de bien tudier le substrat rduire avant de se lancer dans une rduction radicalaire, de faon viter les ractions parasites comme des cyclisations etc
Le tableau suivant rsume l'action des hydrures les plus courants : Hydrure Remarques C'est un hydrure trs gnral, il rduit la plupart des groupes tels que : aldhydes, ctones, les acides et leurs drivs, les nitriles, les drivs halogns, les alcools propargyliques, certains drivs nitro aliphatiques
O H, R OH CN H, R NO2 NH2 H OH X OH OR Cl H CH2 NH2
LiAlH4
A noter que dans le cas des drivs nitro aromatiques, la rduction donne des diazos. De mme, comme nous l'avons vu plus haut, la rduction de ctone ,-insatures donne un mlange de composs de rduction 1,2 et 1,4. De plus, la rduction d'ester sulfoniques donne souvent un mlange de composs o les liaisons CO et SO sont rompus. D'aprs la thorie HSAB, LiAlH(OMe)3 est un ractif plus dur que LiAlH4, pourtant c'est un rducteur plus doux, c'est ainsi qu'on l'utilise pour la rduction des chlorures d'acides et des esters en aldhydes, entre autres.
O H, R OH H, R O CN OR Cl NR2 H
LiAlH(OMe)3
O
LiAlH(OtBu)3
Les esters sont rduits moins facilement que les aldhydes et les ctones. Pour les ctones ,-insatures on a essentiellement du produit de rduction 1,2. Mme chose que pour LiAlH(OMe)3 mais grce la prsence du groupe tBu ce rducteur est encore plus slectif (rduction plus diastroslective pour les ctones). Son action est similaire celle de LiAlH4. Nanmoins, ce compos est soluble dans les solvants organiques. Les nitriles sont rduits en aldhydes, et les aldhydes aromatiques en mthyles aromatiques.
O CN O CH3 H R H R
Red-Al
La rduction des ctones ,-insatures se fait en 1,2, si l'on ajoute en plus du cuivre (I) alors on a une rduction 1,4.
OH Red-Al
4 3 2
O1 Red-Al Cu+
180
Hydrure
NaBH4
LiBH4 Zn(BH4)2
NaBH4.CeCl3
MBH(O2R)3
LiBHEt3
MBH(sBu)3
NaBH3CN
Remarques Rducteur assez doux, qui permet de rduire les ctones, les aldhydes, les chlorures d'acide ainsi que les imines, et les ions iminiums. Les esters et autres drivs d'acide ragissent lentement ou pas du tout. Les drivs halogns ne sont pas facilement rduits, quand aux poxydes leur rduction est trs lente. LiBH4 est plus fort que NaBH4, ce qui bien sr engendre une plus faible slectivit et ainsi LiBH4 permet de rduire les esters. Mme chose que pour NaBH4 la seule diffrence s'observant au niveau de la diastroslectivit de la rduction qui fait intervenir un modle chlat. Cette diastroslectivit est en gnrale suprieure celle observe avec NaBH4. Mme chose que pour NaBH4, mais ici comme pour Zn(BH4)2 la rduction se fait avec un modle chlat. L'autre grande diffrence avec NaBH4, c'est lorsque l'on rduit des ctones ,insatures. En effet, avec NaBH4 on a un mlange 1,2 et 1,4 (1,4 en faible proportion). Alors qu'avec l'addition de CeCl3 on a essentiellement de l'addition 1,2. M est un mtal, et le groupe (O2R) est form partir de RCO2H. Bon agent de rduction pour les imines et les namines. Son pouvoir rducteur dpend du solvant de la raction ainsi que de la nature du groupe R. A noter deux ractions parasites : Avec les amines une alkylation peut tre observe, avec les alcnes on observe parfois des hydroborations. Aussi appel 'Super hydrure', c'est un agent de rduction fort. Il rduit les drivs halogns selon un mcanisme de type SN2. Il permet aussi de rduire les esters sulfoniques par rupture de la liaison CO. Ici M est un mtal (Na, Li, K). Les slectrides sont utiliss essentiellement pour rduire les aldhydes et les ctones, ils sont utiliss lorsque l'on veut faire une rduction hautement diastroslective. Permet des rductions pH neutre voire pH acide. Ainsi les drivs halogns sont rduits pH neutre, les aldhydes et les ctones peuvent tre rduits pH = 4 ou plus bas encore. Les drivs d'acide carboxylique sont non ractifs.
Rduction dans laquelle un oxygne est enlev du substrat Pour ce genre de ractions, nouveau on pourra utiliser des hydrures tels que LiAlH4. C'est le cas notamment lorsque l'on veut rduire un sulfoxyde en thiol.
O R1 S LiAlH4 R2 R1 S R2
Les groupes nitro peuvent eux aussi tre rduit mais cette fois par action d'hydrogne form in situ.
NO2 Zn / HCl NH2
181
Rduction dans laquelle des atomes d'hydrogne sont ajouts au substrat (cas des insaturations carbones)
H2 H2
La mthode la plus simple pour rduire une insaturation carbone consiste additionner de l'hydrogne sur cette insaturation. Si on part d'une triple liaison, il est trs difficile par hydrognation classique de s'arrter l'alcne. En revanche, en utilisant des catalyseurs spcifiques tel que le catalyseur de Lindlar (Pd + CaCO3) il est alors possible de rduire une triple liaison en une double liaison de strochimie Z. En ce qui concerne la double liaison de strochimie E il est possible de l'obtenir grce une rduction chimique.
Na / NH3 E H2 Pd Lindlar Z
Le cas suivant expose la rduction d'un diol propargylique, par action d'un rducteur ici le Red-Al , on pourra rduire la triple liaison en une double de strochimie E. (Red-Al : NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2) Selles, P. Lett, R. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4621-4625.
Red-Al/tolune THF, 12h 0C rt HO HO OH OH 81%
Rduction des doubles liaisons en simples liaisons En comptition avec l'hydrognation il y a toujours l'isomrisation. Pour limiter l'isomrisation on peut utiliser une double liaison moins encombre. Plus la double liaison est encombre et plus il y a risque d'isomrisation, et moins la double liaison est ractive vis--vis de l'hydrognation.
ISOMERISATION peu ractif trs ractif
HYDROGENATION trs ractif
peu ractif
Exemple de comptition entre l'isomrisation et l'hydrognation :

H Isomrisation comptitive H2 1atm Pd/C AcOH, 25C H H
H 10%
H 90%
La vitesse de la raction influe sur la diastroslectivit, ainsi avec le nickel de Raney on a :

O

Il est donc plus facile de rduire, avec le nickel de Raney, un aldhyde qu'un alcne qui est lui mme plus facile rduire qu'une ctone. Le catalyseur de Wilkinson est un complexe de rhodium qui permet de rduire les olfines en composs saturs.(l'toile signifie que la double liaison peut tre mono-, di-, tri- ou ttra- substitue.) Formation du catalyseur :
RhCl3.H2O + 3 Ph3P EtOH RhCl(PPh3)3
182
Mcanisme d'action du catalyseur :

Ph3P Cl Rh PPh3 PPh3
solvant
Ph3P Cl
Rh
solvant
PPh3
H2
Ph3P Ph3P
H Rh Cl
solvant
H
Ph3P Ph3P
H Cl H
Rh
Ph3P Cl
Rh
solvant
PPh3
Ph3P Ph3P
Rh Cl
Le catalyseur de Crabtree est quant lui un catalyseur de syn hydrognation pour les groupes : -OH ; -CONR2; -COOR; -OR
CH3 H2 [R3P-Ir(COD)pyr] H CH 3
H3CO
iPr
H3CO
iPr
Hydrognation par transfert chimique : Pour cela on utilise le diimide que l'on forme in situ, c'est un agent de syn hydrognation. Cette hydrognation est stroslective sur la face la plus dgage.
+ H N N H H H N2
Mthodes de prparation du diimide :

H2N NH2 H2O2/H2O ou Cu2+/O2 H N N KO2C H N N CO2K H+ (AcOH) -2 CO2 H N N H
A noter que cet agent de rduction permet aussi de rduire d'autres fonctions comme les ctones et les nitriles. Nanmoins on peut tablir l'ordre de ractivit suivant :
R1 O R2 N
Rduction par rupture de liaison La section suivante aborde le cas de la rduction par rupture d'une liaison azote-oxygne. Dans le cas suivant la liaison rompue est remplace par deux liaisons, une liaison azote-hydrogne et une autre oxygne-hydrogne. C'est le cas de la rduction des isoxazolidines :
TIPS N O Zn / AcOH 30min, 91% N H HO TIPS
N O isoxazolidines
Ici l'agent de rduction est du zinc mtallique en milieu acide (Smith, C. J.; Holmes, A. B.; Press, N. J. Chem. Commun., 2002, 1214-1215).
183
Cas des peroxydes : Deux types de ruptures possibles, dans un cas on a une rduction avec formation de deux molcules d'alcool, alors que dans l'autre cas on a formation d'un ther.
lH 4 LiA
2 ROH
R O O R
P(O Et)
3
R O R + O P(OEt)3
Cas des disulfides : Dans ce cas on forme deux diols, mais il est noter qu'il existe plusieurs agents de rduction tels que (LiAlH4, KBH(OiPr)3).
R S S R Zn / H+ 2 RSH
Couplages rducteurs (action des mtaux dissous) L'action des mtaux dissous sur un carbonyle va permettre de gnrer un radical sur le carbone qui porte l'oxygne d'o la raction de couplage entre les deux radicaux (voir le chapitre sur la chimie radicalaire).
Na O O
O
HO
OH
184
Cycloadditions
Cycloadditions
Gnralits Les cycloadditions sont des ractions mettant en jeu deux partenaires. Au cours de la raction, les deux partenaires vont se lier pour former un cycle.
+ dine dinophile cycloadduit
L'exemple ci-dessus reprsente une cycloaddition de type [4+2] aussi appel raction de DielsAlder. Raction de [4+2] signifie qu'un des partenaires possde 4 lectrons qu'il peut mettre en jeu, et l'autre possde 2 lectrons. La raction met donc en jeu 6 lectrons. Or pour former une liaison (ici on en forme deux) il faut 2 lectrons. Conclusion, dans notre cas on utilise 4 lectrons, il en reste 2 que l'on retrouve sous la forme d'une liaison dans la partie appartenant initialement au dine. Le partenaire 4 lectrons est le dine (dine, deux doubles liaisons) et le partenaire 2 lectrons est le dinophile (entit qui veut s'additionner un dine). Le produit de la raction est un cycloadduit. Le mcanisme postul pour la raction est un mcanisme concert :
+
La raction de cycloaddition peut aussi tre une raction de type [3+2], [2+2]. De plus, les partenaires peuvent avoir des structures un peu plus compliques et prsenter des substitutions. Voici quelques exemples de [4+2] :
+
R1 + R2
R3
R1 R3 R2 R4
R4
R + R ou
Dans ce dernier exemple, on remarque un nouveau problme. En effet avec un dinophile substitu, il peut y avoir formation de deux composs : le compos dit endo et le compos dit exo. Le choix du compos majoritaire se fait un niveau orbitalaire (dont nous verrons quelques notions plus loin), tout dpend de la faon dont le dinophile va s'approcher :
R + + R compos endo compos exo R R
On voit donc qu'il y a deux types d'approche possibles pour le dinophile. Chaque type d'approche donne un produit diffrent. La premire donne le produit endo, quant la seconde elle donne le produit
Cycloadditions
exo. Le type d'approche dpend de la nature du groupe R. Si R est capable de former des interactions secondaires favorables avec le dine alors on aura le compos endo, sinon on aura le compos exo. S'il n'y a pas d'interactions secondaires favorables alors la forme exo est privilgie et ce pour des raisons d'encombrement.
interaction secondaire favorable
RO O
CO2R
Ici notre dinophile s'approche du dine par la face infrieure mais il est noter que le mme rsultat est obtenu si le dinophile s'approche par la face suprieure.
CH3 CH3
Pour que la raction ait lieu le plus facilement, il faut que les niveaux des orbitales frontires des deux partenaires soient le plus proche possible. C'est--dire qu'il faut que la diffrence d'nergie entre la LUMO (orbitale la plus basse vacante) et l'HOMO (orbitale la plus haute occupe) soit la plus faible possible. C'est le cas lorsque le dinophile est appauvri en lectrons (LUMO basse) et que le dine est enrichi en lectrons (HOMO haute). Un autre problme intervient, c'est celui de la rgioslectivit de la raction :
A B + compos "ortho" A B ou B compos "mta" + B A A
Pour cela on tudie les coefficients des orbitales frontires. Deux gros coefficients s'associent et deux petits s'associent.
B + A A + B A B A B
Tableau des nergies relatives R lectrodonneur (ERG : Electron Releasing Group, en anglais)
E ev
R lectroattracteur (EWG : Electron Withdrawing Group, en anglais)

E ev
R LUMO 3.0 R 2.5 2.3 R LUMO 0.0 R -0.5
R -0.3 R
R HOMO R -9.0 -8.5 -8.7 R HOMO -10.9 R -9.5
R -9.3 R
186
Cycloadditions
R groupement conjugu (ex: Phnyl, vinyl, )

E ev
R LUMO 1.0 R 0.5 0.7 R
R HOMO R -9.1 -8.2 -8.5 R
Le tableau ci-dessus regroupe les nergies des orbitales frontires pour les divers dines et dinophiles. Ainsi il permet de connatre la rgioslectivit puisqu'il suffit, en gros, d'associer les boules rouges ensemble et de mme pour les bleus. L'exemple suivant illustre l'utilisation de ce tableau :
H3C O H
Le dine est stabilis par un groupe Le dinophile est substitu par un mthyle, donc donneur. Sa LUMO est groupe attracteur. Sa LUMO est 0eV +2.3eV et sa HOMO 8.7eV et sa HOMO 10.9eV. Faisons donc le calcul de la diffrence des niveaux d'nergies : E = LUMO(dine) HOMO(dinophile) = 13.2eV E = LUMO(dinophile) HOMO(dine) = 8.7eV Il y aura donc interactions entre la LUMO du dinophile et la HOMO du dine.
H3C H3C O H O H
D'aprs l'tude des coefficients orbitalaires, le cycloadduit form est :

H3C * CHO
De plus, cause des interactions secondaires favorables on sait que l'on forme le cycloadduit endo, mais ici le compos est racmique. En effet, il y a 50% d'approche du dinophile par la face suprieure et 50% d'approche par la face infrieure. Pour les ractions de Diels-Alder, il existe aussi une autre particularit, on a vu que ces ractions taient des [4+2] avec des lectrons provenant de liaisons carbone-carbone. Il est possible d'avoir des ractions dites d'htro Diels-Alder, c'est--dire le cas o l'on n'a pas de double liaison carbone-carbone, mais une double liaison carbone-htroatome. C'est le cas pour les carbonyles.
O + O
187
Cycloadditions
Ractions intermolculaires
OMe + O H OMe O H
Interaction entre HOMO du dine et LUMO du dinophile. Le produit majoritaire est l'endo, car il y a des interactions secondaires dues la prsence de l'aldhyde. Ici, on recherche la configuration relative des deux centres strognes. Approche du dinophile par le dessus
H
H
Approche du dinophile par le dessous

OMe H OMe H CHO H OMe O
H OMe O
H OMe H
OMe O H
Pour obtenir le produit trans il faut faire une approche exo. Dans ce cas, on obtient un mlange de racmiques, on ne peut pas dterminer la configuration absolue du centre asymtrique. Les deux types d'approches du dinophile (par le dessus, ou le dessous) sont possibles. Dans ce cas, on obtient un mlange de deux composs, car la diffrence d'nergie entre HOMO du dine et LUMO du dinophile, est proche de celle entre LUMO du dine et HOMO du dinophile.
O EtO + H EtO
O H
Ph +
Ph
Ph
Ph +
Ph Ph
Conformation s-cis, entre la double liaison et le Conformation s-trans, non favorise cause de la carbonyle. gne strique.
O O Ph A O N COR Ph Me
*
A O N Me
O O Ph
A O N Me
O O
Formation du produit endo majoritaire, car il existe des interactions secondaires entre le dine et l'aldhyde. L'approche du dine se fait par la face la moins encombre du dinophile, c'est-dire par la face avant. ATTENTION : Ici 'A' reprsente un acide de Lewis.
188
Cycloadditions
Ractions intramolculaires
O O A O N H Ph
R
*
Ici on choisit la forme s-cis, qui est la moins encombre. L'approche du dine sur le dinophile se fait par la face arrire, cause de la prsence du groupement Phnyl en avant du plan.
O
R
*
R*
H H H
Les deux cycles ont une jonction trans.
O O
A O N
Cette raction se fait avec une trs bonne slectivit grce au phnomne de -staking (c'est--dire interactions -) Il faut une certaine distance maximum et minimum pour que ce systme soit favorable. Pour voir si on a un phnomne de -staking, on fait l'exprience avec le groupement -CH2Ph et avec le groupement -CH2-cycloC6H12. Si la slectivit est meilleure avec -CH2Ph, on dit qu'il y a -staking. La rgioslectivit de la raction est impose par le lien ortho. La stroslectivit est endo. Le produit minoritaire est obtenu par une approche exo. Avec l'approche exo on obtient le compos jonction trans.
O H O H H CH3 PhH2C O N H O H
CH2Ph N O
CH2Ph N O
O O s-trans
s-cis
CH2Ph N O
H3C
Approche exo :
CH2Ph N O O H CH3 H PhH2C O N H O H
H3C
189
Cycloadditions
Ractions 1,3-Dipolaires Les ractions 1,3-dipolaires sont aussi des ractions de cycloaddition. Elles font intervenir un diple c'est--dire une espce qui possde des charges mais qui est globalement neutre, et un dipolarophile qui a donc une certaine affinit pour le diple.
Raction de Diels-Alder
dine
dinophile
Raction 1,3-Dipolaire N O
dipolarophile
N O
diple
En gnrale, si le dipolarophile est substitu par un groupe lectroattracteur (EWG), alors on a raction entre la HOMO du diple et la LUMO du dipolarophile. En revanche, si le dipolarophile est substitu par un groupe lectrodonneur (ERG), alors on a raction entre la HOMO du dipolarophile et la LUMO du diple. On peut donc tablir un tableau comme prcdemment :
E ev
LUMO
3.0
ERG
O 0.0
EWG
HOMO
ERG -9.0
dipolarophile
EWG N O -10.9
diple
dipolarophile
Il existe un grand nombre de diples dont seulement quelques uns sont reprsents ici. A noter que pour ces diples il y a des formes limites msomres dont il faudra tenir compte pour crire la structure du cycloadduit. Dans le tableau suivant on a fait figurer plusieurs fois dans la mme molcule le groupe R. Ce groupe R reprsente un groupe quelconque et peut tre diffrent chaque fois. Famille
R
Formule
R N N R R N N
Diazoalcanes Azoture Ylure de nitrile Oxyde de nitrile Ylure d'azomthine Nitrone Oxyde de carbonyle
N N N R R R C N R
R C N O R R N R R R R N O R R R O O R
N N N R
R R C N R
R C N O R N R R
R R
R R R
R
N O R
O O
190
Cycloadditions
Exemples en srie cyclique Cas d'un groupe lectrodonneur, de plus on forme le produit exo car on n'a pas d'interactions secondaires favorables.
O N N Ph H O H Ph O N H Ph
Cas d'un groupe lectroattracteur donc une rgioslectivit inverse par rapport au cas prcdent. De plus on forme l'adduit endo car il y a des interactions secondaires favorables.
O N MeO2C N H O CH3 H H CO2Me O N H CH3 CO2Me
Exemples en srie acyclique En srie acyclique, on a un problme d'isomrisation des nitrones acycliques : Il y a favorisation de la forme Z car la forme E provoque des interactions striques gnantes. Cependant, l'approche sur la forme E est favorise quand mme cause de la face dgage quelle propose.
O R1 N R
2
O R
1
N R2
MeO2C
O R1 N R2
CO2Me
forme Z
forme E
Cas particulier des phnyles : Dans ce cas les deux extrmes sont volumineux, l'quilibre n'est donc pas dplac vers la forme E. Il faut donc regarder le dipolarophile pour savoir si l'approche se fera sur la face exo ou endo.
O Ph N Ph Ph
forme E forme Z
O N Ph
MeO2C
O N Ph Ph
CO2Me
Autre exemple de raction 1,3-dipolaire (dans notre exemple R1 est un groupe lectrodonneur) :
R N O R1 R1 R C N O R C N O R1 R N O R1
isoxazole
2-isoxazoline
191
Cycloadditions
Ene ractions Comme pour les autres cycloadditions, la ne raction se fait entre un "ne" et un "nophile".
dine
dinophile
Ene raction
ne
H
nophile
La nature de l'nophile peut tre assez varie : alcnes, alcynes, carbonyles, thiones, imines, et d'autres. La version intramolculaire conduit la formation de cycle :
ne
H
nophile
Quelques exemples : Ractions avec les alcnes : Choix des deux partenaires : Dans ce cas, on a un seul nophile possible. Par contre, on a le choix entre 3 nes. Si on implique H1 dans la raction, on aura alors un H secondaire, ce qui nest pas bon pour des raisons striques, de plus on formerait un cycle 7. Reste faire le choix entre H2 et H3, on prend le plus dgag c'est--dire H3. R est un groupe chiral.
O O RO H2 N H3 H1 O CO2Et CO2Et CF3 H1 H2 RO H3 N CO2Et CO2Et
COCF3
Autre exemple de raction entre un nophile qui n'est autre qu'un alcne et un ne qui est un allne. Dans ce cas particulier deux produits se forme. Le produit A est issu d'une raction de [2+2] (voir plus bas), quand au produit B il est bien issu d'une ne raction.
O
O
cycloaddition [2+2] ne raction
Ractions avec les carbonyles :

O OH H
Acide de Lewis
192
Cycloadditions
Ractions de [3+2] La raction de [3+2] est aussi appele raction d'annlation assiste par les mtaux de transitions. Par analogie avec la raction de Diels-Alder, cette annlation fait intervenir 2 partenaires. Le partenaire A possde 3 lectrons qui est form par action d'un mtal de transition, et le partenaire B qui est une espce deux lectrons (Trost, B. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5972, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2326).
dine
dinophile
Raction de [3+2] R
Mcanisme :
PdL4 OAc SiMe3 L Pd L SiMe3 OAc L Pd L AcO SiMe3 L Pd L L
CO2Me
L Pd CO2Me
MeO2C
Exemples : Version intermolculaire (voir Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5033).

R MeO 2C
OAc SiMe3
Pd(OAc)2 1% P(OiPr)3 20% THF, , 1h
CO 2Me
Version intramolculaire
SiMe3OAc CO2Et CO2Et EtO2C H ()
193
Cycloadditions
Ractions de [2+2] La raction de [2+2] fait intervenir deux partenaires mettant en jeu chacun deux lectrons. L'approche des deux partenaires est perpendiculaire.
dine
dinophile
O Raction de [2+2]
R
O
lactone
O R1 R2
R1 R2 O
R
R R1 R2 N N
-lactame
cyclobotanone
R1 R2
Lors des ces ractions, il n'est pas rare de former des bicycles. Ces bicycles adoptent une nomenclature particulire. Les chiffres entre crochets reprsentent le nombre d'atomes de carbone qui ne sont pas communs aux cycles. Cycles fusionns [n, 2, 0] Cycles ponts [n, 1, 1]
O
( )n ( )n
O
( )n
O
( )n ( )n
O
( )n
Exemples : Version intramolculaire :

H O Cl Base O O
bicycle pont [3, 1, 1]
Version intermolculaire :
O O N O Ph Ph A 97% Cl + N Ph Ph O Et3N / CH2Cl2 O N O Ph B 3% N + O N O Ph Ph Ph O N Ph
Explication de ce dernier rsultat : Dans un premier temps, il faut regarder la position du ctne par rapport l'auxiliaire chirale Forme peu favorable, cause de la gne strique du Forme favorable, ici il n'y a pas de gne strique. au groupe phnyle
O
O O
O Ph
N Ph
194
Cycloadditions
o Pour former le compos A, il y a deux possibilits tout dpend de l'approche des deux partenaires :
O O Ph O N Ph O Ph O
N Ph
N
N Ph
Ph
Ph O O N O N H
Ph O
Ph N O N O Ph
Ph
Ph O O
O N N H H Ph
Ph N
Ph O N O Ph O
Ph en mettant le cycle 4 a plat on obtient
Ph en mettant le cycle 4 a plat on obtient
o Pour former le compos B, on a :

O O O
Ph
N
N
Ph
Ph
H O O N Ph O N H
Ph Ph O O N N O Ph
Ph
Ph en mettant le cycle 4 plat on obtient
195
Cycloadditions
196
Rarrangements sigmatropiques
Gnralits Une sigmatropie est la migration d'une liaison le long d'un systme . Cette dfinition permet de mieux comprendre ce qu'est un rarrangement sigmatropique. Ainsi un tel rarrangement ne peut pas avoir lieu sur un alcane, car ce dernier ne possde pas de liaison . A noter que cette liaison peut provenir d'une double liaison, d'une fonction carbonyle, et bien d'autres Le rarrangement sigmatropique admet une nomenclature bien particulire. En effet, on parle de rarrangement de type [n, m]. Avec n et m des valeurs dcimales. Ces valeurs sont simples attribuer, il suffit d'tablir une numrotation partir de la liaison que l'on va rompre (des deux cots on attribue une numrotation), puis on attribue les valeurs de n et m la position que va occuper la liaison qui a migre. L'exemple suivant montre donc une sigmatropie de type [3, 3]. L'exemple ci-dessous est un rarrangement de Claisen.
Liaison que l'on va rompre
1 1O 2 2 3 3
O 200C
aromatisation
OH
Rarrangement de Claisen Les publications originales sont en allemand mais qu'importe quand on aime Claisen, L. Chem. Ber. 1912, 45, 3157; Chem. Ber. 1925, 58, 275 et Chem. Ber. 1926, 59, 2344. Voir aussi, mais en anglais cette fois-ci, la revue de Nowicki, J. Molecules 2000, 5, 1033. Transfert de chiralit-1,3 : L'exemple ci-dessous est un peu particulier puisqu'en fait au cours de cette sigmatropie on va rompre une liaison porte par un carbone strogne. Ce centre strogne va tre recr, aprs le rarrangement et il y aura eu transfert de chiralit de la position 1 (en rouge) vers la nouvelle position 3 (en rouge), mais nous reviendrons en dtail sur ce point un peu plus loin.
3 2 1
O
2
O
1
[3,3]
liaison rompue
Mthode de Johnson : Cette mthode permet de mettre en place la fonction alcool allylique ncessaire au rarrangement. Pour cela on utilise un ortho ester. Dans le cas suivant le produit final sera une ctone dans le cas o le groupe R est de type alkyle. Si R est de type OEt alors on obtiendra un ester en fin de raction.
R OEt OEt CH3 H O Et R CH3
HO
O R OEt CH3 EtO O R
O R
197
Transfert de chiralit : Bas sur la mme mthode, on peut utiliser l'alcool allylique chiral suivant. Au cours du rarrangement on aura conservation de la strochimie. Cela est du l'tat de transition, en effet ici on fait un rarrangement [3, 3], donc l'tat de transition est de type Zimmerman-Traxler, d'o un trs bon transfert de chiralit.
Me O Me OEt Me Me O OEt
Deux points importants sont souligner pour cet exemple : 1. Le groupe mthyle qui est en avant du plan, avant rarrangement, se retrouve aussi en avant du plan aprs le rarrangement. De plus sa configuration absolue est R avant et aprs rarrangement, mais a c'est pas une rgle c'est juste une observation car il faut toujours revrifier les ordres de priorit selon les rgles de Cahn-Ingold-Prelog. 2. La strochimie E de l'insaturation reste inchange avant et aprs rarrangement.
Me O Me OEt Me O Me OEt O Me OEt Me Me
Me O OEt
Le rarrangement de Claisen est aussi possible partir de triples liaisons carbone-carbone (ce qui va alors donner un allne) ou partir d'une triple liaisons carbone-azote.
O O
Tous ces rarrangements sont des rarrangements qui se font par chauffage. Par addition d'un acide de Lewis, il est possible de diminuer cette temprature et ainsi viter des dgradations ou des polymrisations. Raction d'aza Claisen : Le rarrangement d'aza Claisen est semblable au rarrangement de Claisen classique la petite exception que dans le cas de l'aza Claisen il y a un atome d'azote qui intervient. En gros on va rompre une liaison carbone-azote. Dans le cas suivant la raction est palladocatalyse, alors on ne peut pas vraiment crire le mcanisme avec les flches comme prcdemment, mais on peut quand mme mettre quelques flches juste pour mieux comprendre (Overmann, L. E. Angew. Chem. 1984, 96, 565). A nouveau, on observe une sigmatropie [3,3].
O N
1 2 1
OTBDMS
2 3
O [3,3] Pd(PhCN)2Cl2 Tolune, 0C, 1h N H
liaison rompue
Pour bien comprendre voici donc un exemple encore plus simple (Hill, R. K.; Tetrahedron Lett. 1967, 1421) :
N [3,3] 250C N
Gilman, N. W.
198
Enfin, un dernier exemple utilis en synthse cette fois-ci (Kazmaier, U.; Schneider, C. Synthesis 1998, 9, 1321) : Dans cet exemple on a un rarrangement de Claisen classique, avec transfert 1,3 de chiralit.
R1 HN R3 O O R2 LDA ZnCl2 R1 R3 N Zn O O R2 [3,3] R1 HN R3 CO2H R2
Rarrangement de Cope Le rarrangement de Cope est assez proche de celui de Claisen (Cope, A. C.; Hardy, E. M. J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 441). A nouveau, on observe une sigmatropie [3,3], cette fois-ci la raction est un quilibre qui volue vers la formation du produit thermodynamiquement le plus stable.
2 1 3 3 2
[3, 3]
E,E = 90% Z,Z = 10%
L'addition de complexes de palladium est connue pour faciliter ce rarrangement, comme nous l'avons vu pour le rarrangement de Claisen. L'exemple suivant dcrit en 1997 (Schneider, C. Synlett 1997, 815) l'utilisation de ce rarrangement en synthse. Ici la force motrice de la raction est la conjugaison de la double liaison la fonction carbonyle, ce qui dplace totalement l'quilibre dans le sens de la formation du produit.
OGP O H3C
2 1 1 3 2 3
Bn N O [3, 3] toulne, 180C H
OGP CH3
O N
Bn
H3C
CH3 CH3 conjugaison O
CH3
Oxy-Cope : Concernant la raction d'oxy-Cope, il n'y a pas grand chose dire si ce n'est quelle est trs proche de la raction de Cope.
HO HO O
Aza-Cope : De mme que l'on avait observ une raction d'aza-Claisen, il existe une raction d'aza-Cope qui fait intervenir un atome d'azote, comme sont nom l'indique En fait, il existe plusieurs types de ractions d'aza-Cope, comme pour les aza-Claisen, et celles peuvent se faire partir de molcules neutres ou de molcules charges comme des ions iminiums.
R N [3, 3] R R N R N [3, 3] R R N
R N [3, 3]
R N
199
Rarrangement de Carroll Le rarrangement de Carroll est un rarrangement extrmement stroslectif. (Carroll, K. F. J. Chem. Soc. 1940, 704.) L'exemple suivant montre le rarrangement de Carroll classique. Celui-ci commence par une transestrification entre l'alcool allylique A et le ctoester B, pour donner un nouvel ester C. Ce nouveau ctoester C peut exister sous deux formes, une forme ctone C (minoritaire) et une forme nol D (majoritaire). C'est cette forme nol D qui va permettre le rarrangement sigmatropique pour donner l'acide E. Or comme pour faire cette sigmatropie, on chauffe, on va observer une dcarboxylation pour finalement obtenir la ctone G.
A OH O + CO2Et B C H O O D O E OH O O
[3, 3]
O O O H
CO2 OH F
O G
L'exemple ci-dessous met en valeur un rarrangement de Carroll au cours de la synthse d'une molcule naturelle (Hatcher, M. A. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5009). La premire tape consiste en une dprotonation par NaH au pied du ctoester. Cette dprotonation se fait chaud dans le para-xylne, et ainsi le rarrangement se fait dans la foule, ainsi que la dcarboxylation ce qui donne directement le produit issu du rarrangement. Alors bien sr au cours de cette raction il y a cration d'un centre strogne (celui qui porte la fonction acide carboxylique) mais comme la molcule est immdiatement dcarboxyle, on n'tudie pas la configuration absolue de ce centre.
O O O H OTES H NaH (2eq) p-xylne 140C H OTES O O H OTES CO2H O O
CO2
O H OTES
200
Variante de Ireland : La variante de Ireland, permet de faire le mme rarrangement de Carroll toujours en chauffant, mais cette fois-ci on vite la raction de dcarboxylation. Car cette fois on ne part plus d'un ctoester, mais tout simplement d'un ester (Ireland, R. E.; Mueller, R. H. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 5897; Ireland, R. E.; Mueller, R. H.; Willard, A. K. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 2868).
O O 1. LDA 2. TMSCl OTMS O 1. [3, 3], 60C 2. neutralisation OTMS O
L'exemple ci-dessous montre un rarrangement de Ireland avec un parfait transfert de chiralit (Konno, T.; Daitoh, T.; Ishihara, T.; Yamanaka, H. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2743.) :
O BocHN F3C O R OH O NHBoc CF3 R R NHBoc CF3 O
201
202
Oxazolidinones d'Evans
Dans cette page, nous allons dvelopper l'utilisation des oxazolidinones d'Evans pour la synthse asymtrique. Les oxazolidinones d'Evans sont aussi appeles copules chirales, ce sont en effet des copules qui de part les groupements qu'elles possdent vont permettre de crer des centres asymtriques de faon contrle. Formation des copules Les copules chirales sont formes par action du phosgne (Cl2CO) sur un aminoalcool de configuration donne. La configuration absolue des centres (4 et/ou 5) de cet aminoalcool est importante, car ce sont eux (4 et/ou 5) qui vont dterminer la configuration des futurs centres que l'on veut crer de faon contrle. Dans notre exemple, nous utiliserons le (S)-phnylglycinol comme aminoalcool. Mais il est noter qu'une fois que l'on a compris le principe, cette mthode s'applique beaucoup d'autres aminoalcools (Valine, Phnylalanine, ...).
OH + Ph NH2 Cl
Phosgne
Cl O Ph
O O N H
(S)-Phnylglycinol
La copule prte, il suffit de faire agir dessus un chlorure d'acide. Le ractif pour la synthse asymtrique est enfin prt.
O O NH Ph + Cl O O O N Ph O
Mcanisme d'action Passons maintenant aux choses srieuses! Pour cela, dans un premier temps, nous allons numroter les atomes de notre copule.
O O
2 5 4
O N Ph
Nous voyons donc ici, qu'en fonction de l'aminoalcool utilis, on aura les carbones 4 et/ou 5 qui seront substitus. Nous allons regarder, en trois dimensions, ce qui se passe quand la copule ne comporte aucun substituant en 4 et 5. vue en 2D de la copule Vue en 3D de la mme copule
O O N
203
Regardons maintenant ce qui se passe quand on reprend notre copule issue du (S)-phnylglycinol. copule issue du (S)-phnylglycinol vue en 2D copule issue du (S)-phnylglycinol vue en 2D
O O N
Ph
Conclusion : L'oxazolidinone est une molcule plane, par contre lorsque l'on rajoute des substituants en position 4 et/ou 5, la molcule occupe alors les trois dimensions de l'espace. De plus, on constate qu'une face est plus encombre ( cause des substituants en 4 et/ou 5) par rapport l'autre. Autant dire tout de suite que le secret de la synthse asymtrique selon les copules chirales d'Evans ne tient qu' ces considrations striques, c'est--dire : la configuration des substituants introduits en 4 et 5. La suite de la synthse est simple, il suffit de faire agir une base sur la copule, pour obtenir l'nolate (l'nolate et la copule forme une molcule totalement plane). Ensuite, on fait ragir un lectrophile sur l'nolate. L'approche de l'lectrophile est dtermine par la configuration de la copule chirale. Si la face suprieure est encombre, alors l'lectrophile arrive par la face infrieure, et vice-versa. Dans notre exemple, l'approche de l'lectrophile se fait par la face arrire, cause de l'encombrement de la face avant d au groupement phnyl sur le carbone 4.
O O N Ph O LDA, -78C O O Li N Ph
modle chlat
O E O
O N
E Ph
Dans notre exemple, nous avons utilis le LDA (Lithium DiisopropylAmidure) comme base, nous aurions pu aussi utiliser la base de Hunig ((iPr)2NEt) avec un compos base de Bore ((nBu)2BOTf). Nous tudierons ce dernier en dtail lors de l'aldolisation. Remarquons de plus que le Lithium utilis avec le LDA a l'avantage de se chlater avec le groupement carbonyle de l'oxazolidinone.
Addition d'lectrophiles Alkylation Dans ce cas, l'lectrophile que l'on utilise est un driv halogn de type R-X et c'est le groupement -R que l'on introduit. Le compos lectrophile peut tre : PhCH2Br, CH2=C(Me)CH2I, CH2=CHCH2Br, PhCH2OCH2Br, EtO2CH2Br, EtI, MeI, ...
O O N O LDA, -78C O O N OLi 1. R-X 2. H2O O O N R O O N O LDA, -78C O N O 1. R-X 2. H2O O N R O
OLi
Rfrence Bibliographique : D. A. Evans, M. D. Ennis, D. J. Marthe, J. Am. Chem. Soc, 1982, 104, 1737-1739.
Amination L'amination va permettre d'introduire le groupement -NH2, pour cela on utilise un lectrophile qui contient la fonction amine masque. Il suffira ensuite de traiter l'lectrophile pour avoir notre groupement -NH2.
O O N O R 1. Base 2. Boc Ph N N Boc Ph O O N O R N Boc HN Boc Ph CF3CO2H CH2Cl2 O O N O H2 R Ni Raney NH NH2 Ph O O N O R NH2
Remarques : 1. Pour une fois notre oxazolidinone de dpart contient un groupement -R qui n'est pas un mthyle. Ce groupement peut tre : -CH2CH=CH2, -CH2Ph, -Ph, -CHMe2, -CMe3, ... 2. Le groupement -Boc est celui que l'on utilise pour protger la fonction azote, et a pour formule Me3C-O-CO-. Rfrence Bibliographique : D. A. Evans, T. C. Britton, R. L. Dorow, J. F. Dellaria, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6395-6397. Azidation L'azidation consiste introduire le groupement -N3 sur un compos organique. Le problme c'est que N3- est un nuclophile, or la mthode par les oxazolidinones ne permet que d'introduire des lectrophiles. Il faudra donc utiliser un moyen dtourn. Les lectrophiles utiliss sont le para-nitrobenzenesulfonidazide (PNBSA), le tosylazide, ou le trisylazide. Le compos est ensuite chauff 30 minutes 30C et conduit au groupement azide. (Bn : reprsente le groupement Benzyle c'est--dire -CH2Ph).
O N3 S O Tosylazide O N3 S O Trisylazide NO2 O N3 S O PNBSA
O O N
1. KHMDS 2. RN3
O O N
O O HN N N R
O N
O 30min, 30C N N R O
O N
N3 Ph
Ph
Ph
Ph
HN
Rfrence Bibliographique : D. A. Evans, T. C. Britton, J. Am. Chem. Soc, 1987, 109, 6881-6883. Bromation La raction de bromation permet d'introduire un brome sur notre substrat. Le problme tant que, l encore, le brome n'est pas vraiment un lectrophile, il va donc falloir trouver une entit capable de gnrer un Br+. L'affaire est d'autant plus intressante que le brome est un bon groupe partant, on pourra donc facilement faire une substitution nuclophile de type SN2. Ce qui va donc nous permettre de faire des ractions d'azidation, entre autres. Dans notre exemple, le brome est introduit par action de NBS (N-Bromosuccinimide).
O O N O 1. KHMDS 2. NBS O O N Br Ph Ph Ph O N3 O O N N3 O O Br N NBS O
Rfrence Bibliographique : D. A. Evans, J. A. Ellman, R. L. Dorow, Tetrahedron Lett., 1987, 11, 1123-1126.
Condensation aldolique Lors de la condensation aldolique, on peut obtenir 4 produits, 4 diastroisomres.

O O R1 R2 CHO R1 O R1
syn
OH R2 R1
OH R2
anti
OH R2 R1
OH R2
Modle de Zimmermann-Traxler : Le contrle de la diastroslectivit se fait l'aide d'un modle de Zimmermann Traxler. Chacun des 4 diastroisomres prcdent est issu d'un tat de transition chaise (type Zimmermann-Traxler).
R1 H O L M L O H3C H R1 R2 H L O O M L H R2 CH3 R1 H O O L M L H R1 R2 H CH3 L O O M L
H3C H
R2
O R1
OH R2 CH3 R1
OH R2 CH3 R1
OH R2 CH3 R1
OH R2 CH3
On remarque quand mme quelques problmes lis l'utilisation de ce modle. En premier lieu, les modles donnant les composs syn ne sont pas favoriss puisqu'ils sont issus de formes chaises dans lesquelles on retrouve d'importantes interactions 1,3 diaxiales, dues aux groupements -R1, -R2, et -L. D'autre part, on note aussi une grande importance de la longueur des liaisons mtal-oxygne. Afin de rsoudre ces problmes, on utilise Bu2BOTf, en plus de NR3. La base NR3 doit tre encombre pour viter quelle ragisse avec le catalyseur, ce qui risque de le tuer.
OTf Bu2BOTf + NR3 Bu2B NR3
L'intrt d'une telle base c'est qu'avec 1 quivalent de Bu2BOTf le Bore se chlate avec les deux groupements carbonyles de l'oxazolidinone, mais ds que l'on approche l'aldhyde, le chlate se rompt (notamment cause des interactions 1,3 diaxiales) et il se forme un chlate entre l'aldhyde et le groupement carbonyle. Il est noter que ce modle chlat s'loigne le plus possible du CO de l'oxazolidinone, il se met en anti. On parle alors souvent d'Anti-Evans, sous entendu que le bore est en anti du carbonyle de l'oxazolidinone. Mais de toute faon dans ces conditions le produit obtenu est le syn-Evans.
Bu O O N Ph O O N Ph O OH R syn-Evans O 1. Bu2BOTf 2. NR3 O O B O N Ph O N Ph Bu B Bu R CHO O H H R2 CH3 O O Bu R O H O O Bu B Bu O N Ph
206
Remarque : sur ce schma on voit bien que dans la reprsentation chaise on a pris garde de mettre l'aldhyde vers l'arrire, ce qui est normal puisque sur la face avant on a le groupement phnyl de la copule. Bien sr, avec un modle chlate, il faut mettre la chane la plus longue en zigzag dans le plan (en bleu) et regarder de quels cts se trouvent les substituants.
O O N Ph Bu B Bu R2 O O O Ph OH Ph H CH3 O N R2 O N R2 O O O OH
Conclusion : On note qu'avec 1 quivalent de Bu2BOTf on doit passer par le modle de Zimmermann-Traxler, en loignant les deux groupements carbonyles de la molcule. Alors qu'en utilisant le LDA il suffit juste de choisir l'approche de l'lectrophile selon la face la moins encombre. Dans le deux cas on obtient le produit syn, mais celui que l'on obtient dans le cas du bore, est l'nantiomre de celui que l'on a en utilisant le LDA.
O O N Ph O O 1. LDA, -78C 2. RCHO O Li N O Ph R R Ph OH O O O N O O O N CH3 Ph Syn-Evans O OH R
O O O N Ph O 1. Bu2BOTf 2. NR3, -78C 3. RCHO O O N Ph O B Bu Bu R O O O N Ph O O O N R OH O N Ph O O R OH OH R
CH3 Ph nantiomre du Syn-Evans prcdent
207
Que se passe t-il si on met deux quivalents de Bu2BOTf au lieu d'un seul ? Et bien en fait dans ce cas ce qui change c'est l'tat de transition, on aura alors un modle ouvert. Bien sr dans ce modle l'approche de l'aldhyde est toujours dtermine par l'encombrement de la copule. Mais un autre phnomne intervient, c'est l'attaque sur la face R ou la face Si de l'aldhyde. Dans la reprsentation de Newman le groupement R se mettra de faon minimiser la gne strique, gne que l'on peut contrler en fonction du compos qui se trouve sur l'oxygne (bore, tain, ...).
Bu O O N Ph O 1. Bu2BOTf (2q) iPr2NEt, CH2Cl2 2. RCHO O O B N Ph H Bu O R CH3 O H BBu2OTf O N Ph CH3 anti R O O OH
Si, pour compliquer la situation un peu plus, on ajoute un acide Lewis notre Bu2BOTf on aura alors : Acide de Lewis Equivalent Produit majoritaire Et2AlCl Produit anti car l'aluminium a le mme comportement que le Bore. SnCl4 0.5eq Formation du compos anti, car l'tain peut se chlater deux groupements carbonyles, ce qui revient mettre deux quivalents de Bore. SnCl4 2eq Le produit majoritaire est le syn nantiomre de celui que l'on obtient si on ne met qu'un quivalent de BuB2OTf.
Dprotection Une fois que l'on a cr nos centres asymtriques, il faut sparer la copule chirale de la molcule, pour cela il existe plusieurs mthodes. La dprotection est une tape trs dlicate, car il faut faire attention ne pas pimriser le centre chirale en de la ctone. Mthode permettant de former un ester : D. A. Evans, M. D. Ennis, D. J. Marthe, J. Am. Chem. Soc, 1982, 104, 1737-1739.
O O N R O PhCH2Li, 0C Ph O R O
La mthode utilisant la lithine (LiOH) permet d'obtenir l'acide carboxylique : D. A. Evans, J. A. Ellman, R. L. Dorow, Tetrahedron Lett., 1987, 11, 1123-1126.
O O N R O LiOH HO R O
Une autre mthode permet de sparer la molcule en la rduisant directement en alcool primaire, pour cela on utilise LiBH4 ou LiAlH4 : D. A. Evans, E. B. Sjogren, J. Bartoli, R. L. Dow, Tetrahedron Lett., 1986, 41, 4957-4960.
O O H3C N Ph O OH R LiBH4, THF HO OH R
208
La formation de l'amide de Weinreb peut tre un bon moyen pour enlever la copule chirale. Cette technique prsente de multiples avantages. Une fois la dprotection faite, on obtient l'amide de Weinreb, il est alors facile de faire ragir cette fonction, soit avec un magnsien pour former une fonction ctone, soit tout simplement avec le DiBAlH pour former l'aldhyde, ce qui permettra nouveau de faire une condensation aldolique. D. A. Evans, S. L. Bender, Tetrahedron Lett., 1986, 7, 799-802.
O O O H3C N Ph O OTMS MeONHMe.HCl Me3Al, CH2Cl2 -15C 0C R O O N OTMS R OTMS R
r gB tM E
Di BA
O
OTMS R
lH
H
Trs vite, on peut avoir des problmes pour la dprotection. En fait lorsque l'on dprotge par une base, on a deux sites d'attaque possible. Le premier est le centre cintique, qui se situe sur la molcule que l'on essaie de sparer, le second est le carbonyle de l'oxazolidinone. Lorsque le centre cintique est trs encombr, la dprotection est plutt difficile et il y a comptition entre les deux centres. Pour viter cela il faut utiliser un agent de dprotection qui soit trs nuclophile, et plutt petit, on utilise alors LiO2H, prpar partir de LiOH et H2O2. D. A. Evans, T. C. Britton, J. A. Ellman, Tetrahedron Lett., 1987, 49, 6141-6144.
O O H3C N Ph O OH CH(CH3)2 1. LiOOH 2. Na2SO3 O HO OH CH(CH3)2 + O H3C O N H Ph
209
210
Chimie radicalaire
Chimie radicalaire
Les diffrents types de radicaux Les radicaux sont issus de coupures homolytiques. Ce sont des espces trs ractives qui peuvent voluer de diverses faons (transposition, limination d'un proton, attaque nuclophile). Les espces radicalaires possdant un lectron non appari sont dites radicalaire, il est alors possible d'en faire l'tude par RPE (mthode comparable la RMN, mais dans ce cas au lieu d'tudier les noyaux, on tudie les lectrons). Coupure homolytique :
A B A + B
A ne pas confondre avec les carbnes, les carbocations, et les carbanions qui, bien que trs ractifs, sont issus de coupures htrolytiques. Un radical peut aussi tre form partir d'un cation, par gain d'un lectron, ou partir d'un anion par perte d'un lectron.
STOP
Stabilit des radicaux : La stabilit d'un radical est lie la force de la liaison que l'on va rompre. Plus la liaison est faible et plus le radical sera stable. (Dans chacun des cas suivant, on a tudier la force de la liaison C-H, rompue pour donner naissance au radical).
CH2 H H 85 kcal/mol 91 95 H 96 H H 100 H 108 110 H R O
Conclusion : Il est plus facile de former un radical benzyle qu'un radical tertiobutyle, etc La stabilit du radical benzyle est due sa rsonance. Par rsonance le radical va se retrouver dlocalis sur le cycle.
Les radicaux allyliques peuvent tre stabiliss par rsonance.

STOP
En chimie radicalaire, les flches pour les mcanismes ractionnels sont des demi flches impliquant la migration d'un seul lectron.
Radicaux capto-datifs : Un radical capto-datif est un radical qui en possde un groupement lectrodonneur, et en ' un groupement lectroattracteur. Ce type de radicaux a la proprit de donner des ractions de couplage.
O O N R O N R R N O O O
Certaines fois, les effets lectroattracteur et donneur sont tels que le radical peut tre stabilis, ce qui permet de le conserver, mais c'est un phnomne trs rare.
Chimie radicalaire
Radicaux persistants : ce sont des radicaux stable qui ne se dimrisent pas. Exemple de radical persistant
t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu
t-Bu t-Bu
t-Bu t-Bu
t-Bu
On remarque que sur les positions ortho et para des groupements phnyles, on a mis des groupes tert-butyles. Ceci afin d'viter la raction de dimrisation due la dlocalisation du radical.
CPh3
CPh3
Stabilisation par formation de radicaux nitrosyles

R' N O + R R R' N O
Le radical ainsi obtenu est persistant ce qui va permettre une tude RPE (mthode comparable la RMN, sauf qu'au lieu de faire l'tude de noyaux, on tudie les lectrons) o Strochimie : Les radicaux n'ont pas la mmoire de la strochimie du produit de dpart. Exemple : Proportions diffrentes cause de l'effet anomrique qui favorise la position axiale. L'effet anomrique fait intervenir des notions orbitalaires que nous n'aborderons pas ici.
Br t-Bu 50 + t-Bu 50
Br Ph Ph Bu3SnD AIBN Ph D + Ph Ph D
Br
Bu3SnD AIBN t-Bu 80
D + t-Bu 20
Ph
Dans ce cas, lorsque le radical est form il s'tablit un quilibre de 2kcal/mol entre les 2 formes, ce qui explique que l'on obtienne les composs Z et E.
2 kcal / mol Ph Ph Ph Ph
Ractions de chanes Ces ractions se droulent en trois tapes 1. Initiation : Formation des radicaux partir d'une espce qui n'en possde pas, mais qui peut en gnrer facilement, par rupture de liaison par chauffage. 2. Propagation : C'est une tape rapide (plus la raction est exothermique, plus c'est rapide). Le radical form au cours de l'initiation ragit sur la molcule, il se forme un produit, le radical de dpart est reform rendant la raction "catalytique". 3.Terminaison : Tous les radicaux prsents dans le milieu s'associent.
Chimie radicalaire
Initiation : La rupture d'une liaison C-H demande 100 kcal/mol, en revanche rompre une liaison C-C ne demande que 90 kcal/mol, mais pour cela il faut nanmoins atteindre les 600C. Une liaison O-O est plus facile rompre (35 kcal/mol) il faut donc une temprature de 100C. Les peroxydes vont donc tre un bon choix d'initiateurs (mais attention pas tout les peroxydes).
O O C6H6, 80C O
STOP
Certains peroxydes possdent des hydrognes en de la fonction peroxyde, il ne faut pas les utiliser, car lorsqu'on les chauffe, ils explosent. La raction qui se produit est une raction en chane, trs violente. Par contre, les produits forms sont inoffensifs.
O O
H O
O O
H OH + O
Pour viter le problme li aux peroxydes hydrogns, il existe plusieurs autres peroxydes que l'on peut choisir. Eau oxygne : (attention ici, on ne tient pas compte de la stchiomtrie)
Fe2+ + H2O2 Fe3+ + 2 OH
Benzoyle peroxyde :
O Ph Ph O O O
O Ph O CO2 + Ph
Peroxyde d'actyle :
O Me Me O O O
O Me O CO2 + Me Me Me
Les composs diazos sont aussi de bons initiateurs de radicaux. On remarque mme que les diazos de strochimie Z se dcomposent plus facilement, et ce cause de l'encombrement.
R N N R (E) R N N (Z) R
Le plus connu de ces composs est l'azobisisobutyronitrile (AIBN)

N N NC CN 60-80C NC + N2
Pour initier les radicaux, on peut aussi choisir la voie photochimique (raction rdox).
R + eR - eR
213
Chimie radicalaire
Transfert d'atomes ou de groupes d'atomes

A + X B B + X A
Les groupes d'atomes pouvant tre transfrs sont : H, Cl, Br, I, PhS, SePh. Les liaisons formes sont gnralement plus fortes que les liaisons rompues (aspect thermodynamique). Pas de retour en arrire, la liaison la plus forte est forme le plus rapidement (aspect cintique). Transfert d'hydrogne : Formation du radical le plus stable en du groupe CO2H.
CO2H + CH3 CO2H + CH4 CO2H + Cl CO2H + HCl
H3C H H
OH
O
Attention dans ce cas, le radical form est en de CO2H, car lors de l'approche de Cl en de CO2H, il y a rpulsion de charges lectrostatiques entre Cl et O.
Cl
Halognation :
R H + X2
R H + 2X
R X + H X
Rduction de Barton :
H HO ClNO ON O h O H H HO NO HO NO
OH OH O HO H O H HO N
Rduction par Bu3SnH :

R X + Bu3SnH
AIBN / C6H6
R H + Bu3SnX
La liaison Sn-X est trs solide. Etude de l'tape de propagation :

Bu3Sn + R X R + Bu3SnH
kx kh
Bu3SnX
+ R
R H + Bu3Sn
kX dpend de la nature de X : X = I kx = 109 s-1. M-1 X = Br, SePh kx = 108-106 s-1. M-1 X = Cl, NO2, SPh kx < 105 s-1. M-1 kh = 2.106 s-1.M-1 Conclusion : Pour ce type de raction il est prfrable de partir d'un driv iod car sinon on risque de ne pas avoir la formation du produit dsir.
Chimie radicalaire
I + CN AIBN Bu3SnH CN + Bu3SnI
Cl + CN
AIBN Bu3SnH
Cl + Bu3Sn CN
Ractions d'additions
A + B A B
Etude de l'tat de transition : Approche d'un radical sur une double liaison (systme trigonal)
Approche d'un radical sur une triple liaison (systme digonal)
109
120
Ractions avec les glucides : l'anomre est majoritaire.

OR RO
AcO AcO AcO OAc O Br Bu3SnH AIBN C6H6 reflux
AcO
O
OR
AcO AcO AcO RO O O OAc O OR OR
AcO AcO
OAc
Raction intramolculaire :
O I Bu3SnH AIBN C6H6 reflux O H + 60% O O
Les hautes dilutions permettent d'avoir des ractions intramolculaires. Les trs hautes dilutions, permettent aussi de former des macrocycles.
215
Chimie radicalaire
Autres ractifs permettant d'obtenir un radical Ractif au mercure :

HgOAc Hg(OAc)2 HgOAc MeOH OMe NaBr ou Br2 Hg Br LiAlH4 ou NaBH4 OMe E E OMe OMe
Les fragmentations : Pour ce genre de ractions, il faut de bons groupes partants tels que Y = SnR3, SiR3, X, SePh, SPh.
R X Bu3SnH AIBN R + Y R Y R
Thiohydroxamate (mthode de Barton)

O R Cl
h O N O S O
O R + N S N S R
N S R
R + CO2
Si dans le milieu, on met une molcules contenant une double liaison, alors le radical R va s'additionner dessus, et le nouveau radical ragira sur l'atome de soufre du cycle. La liaison C-S, ainsi forme peut ensuite tre coupe par le nickel de Raney.
h O R N O S R E R E N S E R
Formation de cycles
Br
rig o-t ex 56-e nd o-t rig
Bu3SnH AIBN
98%
2%
La cyclisation de type 5-exo-trig est favorise par rapport celle de type 6-endo-trig, et ce d'aprs les rgles de Baldwin. Il existe cependant quelques exceptions, en effet l'angle d'attaque d'un radical sur un systme trigonal doit tre de 109.
216
Chimie radicalaire
Exemples :
Br Bu3SnH AIBN, R O 5-exo-trig R O CrO3 R O O
PhS
Bu3SnH AIBN,
5-exo-dig
R OH
Cl
Si
Br
R O Si Br
Bu3SnH AIBN,
R O Si
t
R O Si BuOK R HO MnO2 NaF R HO HO
Radicaux en d'un cycle Si on gnre un radical en d'un cyclopropane on aura alors ouverture avec formation d'une olfine (alcne). C'est une trs bonne mthode pour mettre en vidence un mcanisme radicalaire. Le mme phnomne est observ pour les radicaux en d'un cyclobutane.
Exemples :
X
Ici on forme le radical le plus stabilis c'est--dire en de la fonction ester.

X CO2Me CO2Me CO2Me
Recouvrement maximum entre les orbitales et SOMO (Semi-Occupated Molecular Orbital). Il y a rupture de la liaison endocyclique ce qui assure un meilleur recouvrement.
X
217
Chimie radicalaire
Radicaux vinyliques :
R R' Bu3SnH AIBN, I CH3 R R' R R'
CH3
Mcanisme de cyclisation des radicaux vinyliques en fonction de la concentration en Bu3SnH. On constate donc une trs grande importance de la concentration.
E E Bu3SnH AIBN, E E + E E
I [ Bu3SnH ] 1.7 M 0.02 M 100 75 0 25
En faisant une tude mcanistique, on constate que le compos cyclique 6 chanons n'est pas issu d'une raction 6-endo-trig.
E E E E E E E E
Radicaux aryles : Ici l'intermdiaire radicalaire est stabilis par la prsence de la fonction lactone.
O Br O O O Bu3SnH AIBN, O O
Radicaux acyles :
Bu3SnH AIBN, Se Ph O O O
Les carbonyles accepteurs : C'est le seul produit form, donc on constate que la vitesse d'attaque du radical sur le carbonyle est suprieure la vitesse d'attaque du radical sur la double liaison.
OH H O I Bu3SnH AIBN, Ph
Ph
Dlocalisation des radicaux : Cyclisation aprs transfert 1,5 d'hydrogne. L'hydrogne en position 5 va tre arrach (on retrouve alors un cycle aromatique classique). C'est le nouveau radical form (par transfert d'hydrogne) qui va permettre la cyclisation.
3 4
O Br
5 1
Bu3SnH AIBN,
O H
E E E E
218
Chimie radicalaire
Raction radicalaire en tandem : Les deux groupes mthyles reprsents en rouge induisent un effet Thorpe-Ingold. Il y a rpulsion des deux groupes mthyles, ainsi comme on a rpulsion d'un ct, de l'autre les atomes se rapprochent. Donc la cyclisation est plus facile. L'effet Thrope-Ingold permet donc de favoriser la cyclisation.
I Bu3SnH AIBN,
Transfert d'atomes :
Cl3C Br ROOR R Cl3C Cl3C R Cl3C Br Br Cl3C R
Utilisation de Bu3SnSnBu3 L aussi le produit form dpend de la quantit de Bu3SnSnBu3 introduit : 1 quivalent de Bu3SnSnBu3 : Dans ce cas, on a suffisamment de radicaux Bu3Sn pour crer des radicaux partir du iod. Le radical ainsi gnr n'aura plus qu se cycliser.
EtO2C I (Bu3Sn)2 ou h CO2Et EtO2C + Bu3Sn CO2Et
0.1 quivalent de Bu3SnSnBu3 : Dans ce cas, on ne gnre que peu de radicaux Bu3Sn. Donc aprs la cyclisation c'est le radical du substrat qui va venir gnrer un nouveau radical partir du iod.
EtO2C I (Bu3Sn)2 ou h EtO2C CO2Et
EtO2C I
CO2Et
EtO2C I +
Formation de radicaux par d'autres mthodes Utilisation de l'actate de Plomb

OH Pb(OAc)4 I2 O I h CO2R CO2R CO2R O O I I CO R 2 O
CO2R
Utilisation des complexes du titane III : Il y a ouverture de l'poxyde pour former le radical le plus substitu.
OTiCp2Cl O Cp2TiCl ClCp2TiO Cp2TiCl ClCp2Ti ClCp2TiO HO HCl Collidine
219
Chimie radicalaire
Utilisation des mtaux : Mtaux dissout :

O Na / NH3 O HO
La mme raction peut tre faite par irradiation avec de la trithylamine (Et3N, h). Iodure de samarium : Exemples :
I SmI2
SmI2
SmI2
Mthode de type oxydante : Utilisation de l'actate de manganse sur les dictones :

O OH Mn(OAc)3 R O OMn(OAc)2 R R O OH R R R R = alkyl, OR'
Exemple :
O R O R Mn(OAc)3 R O O R
Utilisation possible sur les amines :

N Mn(OAc)3 N N O
220
Photochimie
Photochimie
La photochimie existe depuis de nombreuses annes, mais malheureusement les chimistes ne savaient pas comment la contrler afin de l'utiliser efficacement en synthse. C'est ainsi que pendant des annes, la seule raction photochimique que l'on faisait et qui de plus tait parfaitement contrle, a t le ... bronzage. Pourtant la photochimie s'est considrablement dveloppe et ce grce aux avantages quelle reprsente : pas de dchet peu coteux permet de mettre en vidence certains intermdiaires donne accs des ractions que l'on ne peut pas faire avec la chimie normale Face ces avantages, on note quelques contraintes : choix de la longueur d'onde choix du solvant choix de la concentration (raction mono et/ou bimolculaire) h B Une raction photochimique se rsume cette quation : A Pour faire une raction photochimique, il faut d'abord prendre le spectre UV de la molcule A afin de s'assurer qu'elle absorbe dans un certain domaine.
La molcule A absorbe 280nm on pourra faire une raction photochimique.

nm 280
Nous n'aborderons pas ici la thorie avec notamment les problmes de fluorescence, phosphorescence, l'tude du diagramme de Jablonski, le rendement quantique, les sensibilisateurs. Tous ces points sont dvelopps dans le Carey et Sundberg au chapitre 13. Raction de Norrish I Raction de Norrish I (transition (n*)1) : Spectre d'absorption UV d'une fonction ctone :
* n* nm 230 310
Le dplacement des bandes dpend des groupements R et R'. Pour la raction de type Norrish I on excite dons l'tat singulet (n*)1.
O R O R ( )n R ( )n R ( )n ( )n R ( )n
O R ( )n h (313nm) H
O R ( )n H
( )n O
O R
O -C
221
Photochimie
Si n = 0
O R ( )n O R R' OH R'O O R
On a vu que le choix du solvant tait important, en effet lorsque la mme raction est faite dans le mthanol ou dans l'hexane, le rsultat est diffrent. Mthanol
O R h (313nm) (n*)1 MeOH
Hexane
O R OMe R O h (313nm) R (n*)1 hexane O R
Raction de Norrish II Raction de Norrish II (transition (n*)3)

OH + O R H R' h (n*)3 R R OH R' R R'
OH
R'
Pour avoir une raction de Norrish II, il faut absolument que le H en position se trouve dans le mme plan que la fonction carbonyle. Exemple d'application :
H2 H3 h (n*)3 H H1 O H OH O
Deux choses importantes dans cette raction : D'abord, dans la seconde tape on remarque un radical en d'un cyclobutane. Il y a donc ouverture du cyclobutane et formation d'une double liaison. (voir ractions radicalaires) En du carbonyle il y a H1, H2, H2' et H3. Mais pour avoir une raction de type Norrish II, il faut que le H en soit dans le plan du carbonyle. Seul H1 est dans le plan.
222
Photochimie
Arrachement d'hydrogne 1,5 Photolyse de compos nitrite

O H O NO h H O OH N NO OH OH N OH O H OH
OH O
X X X
OH
OH
se Ba
1. 2. [ Ox Ba ] se
X O H
Ractions d'nones en photochimie

O h (*)3 O *
+ -
Dans l'tat (*)3 on fait un renversement des charges ce qui peut tre intressant pour les ractions de Diels - Alder.
O * + O SmI2 ou eou Na/NH3 O O
Cycloaddition intermolculaire Polarisation de la double liaison en fonction de la nature du groupement R : donneur accepteur
+ R
O + ( )n h
H H
( )n
H H
223
Photochimie
O
h (*)3
R r eu nn do
ac ce pte ur R
R O R
Enones linaires (dictones) :

R1 R4 R2 R3 R R O R1 R H O h R2 R3 R4 R O R1 R H O R2 R3 R4 R O OH R OH R1 R2 R3 R4 O R
Cycloadditions intramolculaires
O O h (*)3 ( )n ( )n ( )n
O n = 3 ou > 3 ( )n
O n=2
Cycloadditions ctone + olfine

O +
-
h (n*)1 ou 3
+ O
* O
(n*)1 : bonne slectivit et stroslectivit mais mauvaise rgioslectivit (n*)3 : mauvaise stroslectivit mais bonne rgioslectivit olfine + olfine
H h CuOTf H
HO
H h CuOTf
Cu O
HO
Jonction de cycle trans par rapport la fonction hydroxyle. C'est une raction qui marche bien pour faire
Photochimie
des bicycles 5-4 par contre elle ne marche pas pour les autres bicycles. Cycloaddition de type mta ( 254nm) Mcanisme de type biradicalaire
h
Raction de Wender : synthse de produits naturels bicycliques, tricycliques 5 chanons.
Rarrangement oxo-di--mthane Ctones ,-insatures ractions qui se passe dans l'tat (*)3. La raction se fait en gnral dans l'actone. Migration 1,2 d'un groupement acyle
O R O R O R
h actone (*)3 O O O
2
7 3 1
4 6
8 5 7 1
4 3
5 6 2
SmI2 ou Na/NH3
225
Photochimie
Rarrangement de dinones
HO
H3 =C i R1 = H S R2
R1 O R2
H2O
R1 O R2
R1 O R2
h H2O
R1 O R2
Si R R 1 =H 2 = CH
R1 O R2
Cyclopropane vinylique
R R h sensibilisateur
Formation de cyclopropanes
O h 254 nm CH3CN O O
N2
Pour dcomposer les diazo, on utilise des sels de cuivre. La formation de diazodictones se fait partir de Et3N et TsN3.
O R O R N2 h O O R O R O O R O OR' O O R NHR' O
H R'O
R 'N H
N2C(CH3)2
N N
226
Protection des fonctions alcools, amines et carbonyles

Protection des alcools Protection en fonction actal Protection Pour cela on peut utiliser le DHP (DiHydroPyranne) :
H O R OH
*
Dprotection Dprotection en milieu acide, et en prsence d'eau.

*
O R
O
H O R H2O
Cette mthode prsente l'inconvnient d'introduire un centre asymtrique. On aura donc deux diastroisomres ou des nantiomres, selon la nature du groupe R. Pour viter ce problme, on utilise un dihydropyranne modifi.
O OMe H R OH O O R OMe
R OH +
OH
OH
La protection rsiste : aux bases, donneurs de H-, oxydants non acide, [H2] catalytique, radicaux, ractifs nuclophiles, RMgX La protection ne rsiste pas : H+ Les actals cycliques sont plus stables que les actals acycliques lors de lhydrolyse :
MeO MeO O S S O CF3CO2H, H2O CHCl3, 0C, 1h H O O S S O
Exemple de dprotection : (Tetrahedron 2003, 59, 8989-8999)

R1 O ( )n R2 O R2 = Alkyl ou H 2.5eq CAN MeCN/H2O 20 70C R1 O + R2 HO HO ( )n
O R X
Protection en fonction ester : La protection peut se faire partir d'un acide carboxylique, mais dans ce cas la raction est quilibre, il faudra donc liminer l'eau forme au cours de la raction. Sinon, on peut utiliser un chlorure d'acide ou un anhydride. Protection Dprotection O Transestrification : NaOMe / MeOH
N
R1 OH
R O R1
R
O CH3O R1 O CH3OH R1 OH
X peut tre un chlorure d'acide ou un anhydride, O R1 ou un groupe imidazole. En gnral, on active la raction par introduction de 4-DMAP (4- Saponification : dimthyle amino pyridine). O
O R O F 3C
R O R1
OH sur rsine H2O
R1 OH
ractif que l'anhydride, grce au groupe trifluoro.
O plus
227

O R OH + R1 OH DCC O R O R1
Chlorure de pyvalole
O + Cl
+
Saponification
O O R1
R1 OH
La protection rsiste : H sans H2O, radicaux, oxydants, [H2] catalytique La protection ne rsiste pas : RMgX, H-, OH-, RO Protection en fonction ther oxyde Protection
I R O CH3
R O + H3C
Dprotection HI : Temprature ambiante HBr : En chauffant ou BCl3 (inconvnient c'est un lectrophile)

O R CF3COOH FeCl3 R OH +
R O H O R
Trityle `TrCl'
N
Ph3C Cl + R OH
R O CPh3
La protection ne rsiste pas : H+, anhydride actique + FeCl3, BBr3 CH3COOH chaud La protection ne rsiste pas : H+, H+ / H2O, [H2] catalytique
Mthode slective des alcools primaires par rapport aux alcools secondaires. Mcanisme de type SN1
R OH + Br NaH R
t
O
R O
BuOK DMSO RhCl(PPh3)3, EtOH reflux 3h
H3O O
R OH
La premire tape rside dans l'isomrisation de la double liaison, pour cela il existe deux mthodes. Puis l'nol vinylique est facilement hydrolys en milieu acide.
R O +
Protection en fonction ther benzylique Protection

X NaH DMF R O
CH2 O R
Dprotection
CH2 Cl + B(OR)3 H2O R OH
Cl
B Cl Cl
Pour cette raction, on note une grande importance pour le choix du solvant, ici le DMF La protection rsiste : bases, H-, oxydants (pas tous), radicaux (pas tous), RMgX La protection ne rsiste pas: [H2] catalytique, BCl3, acides de Lewis (FeCl3, SnCl4) Protection en ther silyl : L'avantage de cette mthode rside dans la protection slective des alcools (I, II, III) en fonction de l'encombrement sur le silicium. Ainsi un groupe TMS protgera plus facilement un alcool primaire (dgag) qu'un tertiaire (trs encombr). De mme, pour deux thers silyls identiques, il est plus facile de dprotger celui qui est le moins encombr.
228
Protection
R OH + Cl Si Et3N R O Si R O Si Si
TBDMS
Ph Si Ph TBDPS
Dprotection
F R O
O R
O R
Permettent de faire une bonne slectivit des alcools non encombrs La protection rsiste : bases, H-, oxydants, RMgX, [H2] catalytique La protection ne rsiste pas: H+, F- (Bu4N+F-) Protection par la mthode de Mitsunobu : Le problme de cette mthode, c'est qu'on forme un ester et donc il ne rsiste pas H+, H2O; RMgX ; H- ; OH- ; RO- . De plus lors de cette formation de l'ester, il y inversion de configuration.
EtO2C N N Ph3P Ph3P R1 CO2Et EtO2C N N O H R2 O OH R1 R2 H2O + H R1 O R2 Ph + CO2Et EtO2C HN NH + Ph3P O R1 R2 CO2Et O PPh3 + EtO2C CO2Et N NH
CO2H
Protection des diols et des carbonyles Protection en fonction actal Protection Protection pour les alcools vicinaux :
OH + O OH APTS - H2O O O
Dprotection
Si Cl + NaI Si I + NaCl
Me3SiI est trs ractif et permet de dprotger presque tous les thers
R R' OMe + OMe Si I R' OSiMe3 R OSiMe3 H2O + H R R' OH OH R O R'
A la place de l'actone on peut utiliser : qui permet aussi de former l'actal. On peut aussi utiliser
OMe H C OMe OMe OMe
: La protection rsiste : bases, nuclophiles La protection ne rsiste pas: H+ Protection

O HO HO HO O Ph H Ph H O O HO O OH OMe
OH ZnCl2 OMe
on peut aussi utiliser PhCH(OMe)2 / ZnCl2 Avantage : On bloque les deux gomtries en conformation chaise
229
Dprotection 2 types d'ouverture et donc deux types de produit que l'on peut obtenir, tout dpend du groupe hydroxyle que l'on veut rcuprer non protg. Le produit encadr est le produit majoritairement obtenu suivant le type de dprotection envisag.
H H Ph O Al H O
BnO OBn OMe
1. LiAlH4 / AlCl3, Et2O 2. H3O+
HO
BnO BnO
O +
OBn OMe
BnO
HO BnO
O
OBn OMe
TiCl4 Ph O Na H NC B H H O
BnO
NaBH3CN TiCl4
HO
BnO BnO
O +
OBn OMe
BnO
HO BnO
O
OBn OMe
OBn OMe
Protection des amines Protection en fonction amide Protection

O R NH2 + H3C Cl H H3C N R O
Dprotection KOH chaud, HX concentr chaud

O H3C N R H HX cc O R NH2 + H3C OH
La protection rsiste : NaBH4, oxydant, acide et base modrs La protection ne rsiste pas: LiAlH4 Protection
Cl O O H
O N O X CH2 R
Dprotection
O R H2O OH H
+
O R NH2 R N H
O N CH2 R O
OH
N H
R NH2 + CO2 H
O H2N NH2 NH NH O + R CH2 NH2
O N CH2 R O
O Ph H + R NH2 Ph
N R H
Grce cette mthode, on peut avoir une fonction amine protge, mais en plus, on augmente d'un carbone la chane carbone. La protection rsiste : OHLa protection ne rsiste pas: H+
230
Chimie organomtallique
Composs du Zirconium
Hydrozirconation Ractif de Schwartz : Tetrahedron Lett., 1987, 3875 Prparation du ractif partir du chlorure de zirconium :
ZrCl4 2 CpLi Cl Zr Cl LiAlH4 Cl Zr H
Utilisation du ractif de Schwartz sur les composs prsentant une insaturation thylnique ou actylnique. Alcnes :
R I I2 R ZrHClCp2 R D R D R R NBS ZrClCp2 CO R Br O O ZrClCp2
H
2O 2
R
O H2
O R OH
H H
Alcynes vrais: Le zirconium s'additionne sur l'insaturation du ct le moins encombr.

R ZrHClCp2 R + ZrClCp2 98% Cp2ClZr 2% R
Me
Alcynes disubstitus :
Et ZrHClCp2 Me Cp2ClZr Et + Me Et ZrClCp2 Me Cp2ClZr Et + Me Et ZrClCp2
H 55%
H 90%
45%
10%
Applications : o Exemple dans lequel le zirconium se met du ct ou le groupement est le moins volumineux :
ZrHClCp2 OTHP OTHP I2 ZrClCp2 OTHP I
Exemple dans lequel le zirconium nous permet de crer un centre asymtrique, grce l'introduction d'une phdrine chirale sur le Bore. La copule chirale prsente sur le Bore encombre la face arrire, donc le zirconium s'additionne sur la double liaison par la face avant. Tetrahedron Lett., 1994, 6247.
233
Br R HBBr2 R B Br OH R B OH
HO HN Ph Me
OH B R
O N
Ph Me
ZrHClCp2 D R OH NaOH H2O2 R D B N Me O Ph D2O Cp2ClZr B R N Me O Ph
Echange Zirconium - Mtal : o Zirconium - Aluminium :

O
O R
ZrHClCp2
ZrClCp2
AlCl3
AlCl2
R Cl
Zirconium - Nickel :
R ZrHClCp2 R ZrClCp2
NiII
R
O
ArX est un trs mauvais lectrophile, nanmoins complex au nickel il peut s'avrer tre un trs bon lectrophile. ATTENTION : Cette raction ne marche pas bien si en du zirconium on a un groupement R. Il faudra donc avoir recourt la raction de Negishi.
Ar X + NiL4 Ar L Ni X L R ZrClCp2 Ar L Ni R L R Ar
Zirconium - Zinc : Raction de Negishi : Grce l'change Zr/Zn, on peut introduire un groupement Aryle sur une olfine disubstitue en 1,2. J. Org. Chem., 1995, 3277
R R' ZrClCp2 ZnCl2 R R' ZnCl ArX / Ni R R' Ar
Zirconium - Cuivre : Formation d'un cuprate susceptible de faire une addition 1,4 sur une none.
O
R ZrClCp2
MeLi
Me2CuCNLi ZrCp2 Me
R Cu Me CN R
Zirconium - Etain : La raction ne marche pas si on utilise R3SnCl. Le moteur de la raction est la force de la liaison Zr-O (132 kcal/mol) Zr-O > Zr-Cl > Zr-N > Zr-C.
R ZrClCp2 R3'SnOEt R SnR3'
234
Composs du Zirconium o Zirconium - Aluminium :

R i-Bu3Al 10% ZrCl2Cp2 R Ali-Bu2
Mcanisme :
ZrCl2Cp2 + i-Bu3Al i-Bu2AlCl
ZrClCp2
ZrHClCp2 R
ZrCl2Cp2 + R
Ali-Bu2
i-Bu2AlCl
ZrClCp2
Autre mthode, mais limit au groupement mthyle :

R + AlMe3 ZrCl2Cp2 R Me AlMe2
Mcanisme :
R ZrCl2Cp2 + AlMe3 Me2AlCl + Me ZrClCp2 R Me ZrClCp2 Me2AlCl R ZrCl2Cp2 + Me AlMe2
Formation de Mtallacycles J. Am. Chem. Soc., 1989, 3339.

nBuH
ZrCp2Cl2
2 nBuLi
Cp2Zr H
Cp2Zr Et
Cp2Zr Et
Echange de ligand possible :

Cp2Zr Et
Ph Ph
Ph Cp2Zr Ph
Dans les mtallacycles base de zirconium, on forme le systme trans.

R 2 + Cp2 Zr Cp2Zr R R
Applications :
Br Br Br Mg ZrCl2Cp2 Zr Zr Cp2Zr Br ()
()
235
Br + Cp2Zr () ZrCp2 ZrCp2 () Br
Mthyle zirconaalcanes
Me Cp2Zr Cl
H Me Zr Cp2 ZrCp2
Li
En revanche avec le lithien issu du cyclopropane, on ne peut pas former le cyclopropne. Car sa formation cote trop cher en nergie.
Me
Me ZrCp2
Li
Cp2Zr Cl
Alcynes : formation des zirconacyclopropnes

R R ZrCl2Cp2 R R MeLi R R ZrCp2 Me R R Zr Cp2 ZrClCp2
Bu Cp2Zr Bu
Me SiMe 3
Bu + Cp2Zr Me Me
Bu
Cp2Zr Me3Si
SiMe3
Me SiMe3
1. Cp2ZrClMe 2. 20C Li ZrCp2
Bu 80C
Cp2 Zr
Bu
Applications :
1. Cp2ZrClMe 2. 20C ZrCp2 Li
O
C2H4 Zr Cp2
H3C
CH3
Zr O Cp2 I2
OH I
236
OMe ZrCp2 R C N OMe OMe Cp2 Zr N R H H2O O R
OMe
Cp2 Zr Me H
OMe ZrCp2 R R
OMe
OMe Cp2 Zr R R SCl2 S R R
Certaines fonctions sont incompatibles avec la prsence du zirconium. C'est le cas de la fonction ther, il y a alors limination du groupement -OR, et formation d'une double liaison. Ce type de raction peut permettre de former des allnes.
Cp2 Zr R R
OEt
Cp2 Zr R EtO R Cp2Zr
R R
OEt
R" OR" R R' R R' R' OR" R Cp2 Zr O ZrCp2
Jonction de Cycles Pour les cycles 5 chanons la jonction de cycle est une jonction cis. En revanche lorsque l'on utilise le zirconium on obtient une jonction de cycle trans. (voir Tetrahedron 1989, 5105 et Tetrahedron Lett. 1995, 4113).
H O "Zr" CO H CO ZrCp2 H "Zr" C N R H NHR H H H O ZrCp2 H H O Zr Cp2 I2 H H OH H H
H2O
237
Rduction de cycle Pour cela il faut que la molcule contienne une double liaison sur laquelle le zirconium pourra venir se mettre dans un premier temps.
Cp2Zr BnO BnO OBn
Et
ZrCp2 BnO BnO OBn O BnO BF3.OEt2 OMe BnO OBn BnO OBn HCl O Me BnO
OMe OZrCp2
Cp2Zr
OMe
BnO BnO
OH OBn
Exemple de formation d'une fonction ctone conjugue : Tetrahedron, 1997, 9123

R Cp2Zr CO / I2 O R
238
Composs du titane
Composs du Titane
Hydrotitanation Qu'est qu'une hydrotitanation ? C'est une raction qui permet, sur un compos insatur, d'introduire un hydrogne et un mtal (dans notre cas c'est du titane). Le but est simple : Le compos ainsi obtenu a une toute nouvelle ractivit et il est donc possible d'entrevoir une nouvelle fonctionnalisation. Raction de Finkbeiner - Cooper : Elle permet de former un magnsium partir d'un autre magnsien et d'une double liaison (les mthodes classiques auraient ncessit d'introduire un halogne, puis d'en faire un magnsien).
R + MgBr 3% TiCl4 [ Ti ] H [ Ti ] 3% TiCl4 R R R [ Ti ] MgBr
MgBr
Cette raction n'a lieu que si la double liaison est dgage, elle n'a pas lieu dans le cas des alcnes disubstitus.
R2 nPrMgBr 3%TiCl4 MgBr R1 R2
R1 R2 nPrMgBr 3%TiCl4 R1 R2 MgBr
R1
La double liaison peut tre active par conjugaison :

+ nPrMgBr 3% TiCl4 MgBr OH
O
La raction marche bien avec Application : Synlett, 1996, 46
et
, en revanche elle marche mal avec R

MgCl
Cp2TiCl2 + iPrMgCl
THF
OMe
Cp2TiCl
OMe ClCO2Me CO2Me OMe
iPrMgCl
Raction de syn-magnsiation : Cette raction, dj aborde au chapitre sur le silicium, permet de former des vinylsilanes cis partir d'actylniques. F. Sato J. Organomet. Chem. 285, 53.
R SiMe3
iBuMgBr Cp2TiCl2
SiMe3 R MgBr
Hydromagnsiation des alcools propargyliques : L'hydrotitanation devient un outil fondamental pour la prparation des alcools allyliques E ou Z partir d'alcools propargyliques.
239
Composs du titane
LiAlH4 2 MeONa THF R Al O H CH2 R E R Z
R'X
R Al
CH2Al
AlH3 (LiAlH4 + AlCl3)

X Mg R' uI C
CH2OH
CH2OH
R R R' OH XMgO
R' R BrMg
iBuMgBr Cp2TiCl2 OMgBr
OH
R R'
OH
Raction de Mac Murry Cette raction est en fait un couplage rducteur entre deux drivs carbonyls (aldhyde ou ctone) pour donner une olfine. Cette raction est possible en version intramolculaire, mais aussi en version intermolculaire.
Ph 2 Ph O 1eq LiAlH4 2.5eq de TiCl3 THF reflux Ph Ph Ph Ph
Mcanisme : Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 2234 et Synthesis 1989, 883 En fait, le mlange entre LiAlH4 et TiCl3 permet de former du titane de basse valence, qui conduira au couplage rducteur. Au vu du mcanisme on constate qu'il est alors possible de s'arrter soit au niveau du diol soit au niveau de l'alcne, tout dpend des conditions opratoires.
5 TiCl3 + 3 LiAlH4 5 Ti + 3 Al + 12 HCl + 3 LiCl
O O Ti Ti I O O Ti I O
HO
OH
O TiII
Le titane a un fort pouvoir oxophile : (Force de la liaison en kcal/mol) Ti O : 100 Ti C : 45 Si O : 95 Zr O : 120 Applications :
OH 2 O H OH
O CpTiCl3 CHO LiAlH4 OH OH
240
Composs du titane
Emploi du titane lors de la dsoxygnation des poxydes : pour cela on forme d'abord un complexe de titane au degr d'oxydation +III.
2 Cp2TiCl2 + Zn THF 2 Cp2TiCl + ZnCl2
Les complexes du titane III donnent des ractions radicalaires

Cl R O + Cp2TiCl R O TiCp2 TiIII R TiIV OTi R
Mtallacycles avec le titane Contrairement au zirconium, la forme favorise est la forme cis :
O
CO
TiCp2 O
O2
O O
Cp2Ti, PMe3
O TiCp2
TM SH
OH
OSiMe3 TiCp2 H
OSiMe3
Le schma prcdent montre comment il est possible de former le mtallacycle. Pour cela on utilise un complexe de titane que l'on a stabilis par addition d'une phosphine, ici PMe3. Une fois le mtallacycle form il y a plusieurs volutions possibles (formation d'une lactone par insertion de monoxyde de carbone, etc).
Raction de Kulinkovich Lors de cette raction, il est ncessaire d'avoir recourt au systme Ti(OiPr)4 + 2EtMgBr ce qui va permettre de former in situ Ti(OiPr)2 qui sera stabilis par coordination l'thylne (issu de EtMgBr). Synlett, 1991, 234
Ti(OiPr)4 EtMgBr Ti(OiPr)3 EtMgBr Ti(OiPr)2 Ti(OiPr)2
Applications :
Me3Si n-Hex SiMe3
Ti(OiPr)2 R N Bn
n-Hex
SiMe3 Ti(OiPr)2
n-Hex
SiMe3
Ti(OiPr)2 n-Hex
N Bn
NH Bn
R (i-PrO)2Ti + O OEt (i-PrO)2Ti
R O OEt i-PrO i-PrO Ti O R OEt O EtO
R Ti Oi-Pr Oi-Pr
R OH
241
Composs du titane
R' 2 eq Br O + R OMe 1 eq + Mg + Ti(OiPr)3 0.1 eq (i-PrO)2Ti O R' H R OMe R' R OH (i-PrO)2Ti O R' OMe R
Raction possible avec les amides : Synlett, 1997, 111

O MeTi(OiPr)3 + R N + R' MgBr N R' R
Ractif de Tebbe Agent mthylnant (prparation) Tebbe, F. N. et al. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 3611.
Cl Ti Cl + AlMe3 Ti CH2 H Cl CH4 AlMe3 Ti CH2 Cl Al Me Me
Ractif de Tebbe
Cl Ti CH2 Al
Me Me + Et3N Ti CH2 + Cl Al N
Me Me
Du point de vu acido-basique, le ractif de Tebbe est neutre, contrairement au ractif de Wittig qui lui est basique. De part ce fait, le ractif de Tebbe est d'un grand intrt en synthse notamment pour les molcules sensibles en milieu basique. Mcanisme d'action : Ce ractif peut servir d'agent mthylnant pour les carbonyles au sens large du terme, mais aussi de catalyseur de mtathse des olfines.
+ Ti CH2 Ti Ti
Ti CH2
O Ti CH2 +
Ti O
Applications : Voir entre autre Synthesis 1991, 165.

O R OEt R OEt
O R O OEt R H2C OEt Ph O OEt 1er eq.
CH2
R
O R N R2 R1 CH2
Ph O
CH2 N R2 R1
OEt 2me eq. Ph
CH2 OEt CH2
242
Composs du titane
Dans l'exemple suivant, on forme dans un premier temps un mtallacyclobutne qui va ensuite ragir de faon classique avec un carbonyle ce qui permet de former des olfines trisubstitues. Tetrahedron Lett. 1995, 2393 et 3619.
Ti CH3 CH3 R R O Ti R R
O Ti R R
Un autre exemple montre qu'il est possible de former d'autres types d'olfines trisubstitues.
Ti CH2 SiMe3 CH2 SiMe3 O SiMe3
Raction de Ptasis C'est comme pour les ractions prcdentes, mais cette fois-ci c'est le complexe de titane qui diffre (J. Am. Chem. Soc. 1986, 855 et Tetrahedron Lett. 1980, 5579):
O
R R' OEt
O CH3
R CHBr2
TiCl4 / Zn DME
R'
R CH
[ Ti ]
OEt
DME : H3C
243
Composs du titane
244
Chimie Organomtallique : Ligands
Chimie Organomtallique - Ligands

Liste de ligands pour la catalyse asymtrique Les ligands sont des molcules organiques qui vont venir se fixer un mtal pour lui donner une proprit bien particulire. Ici nous allons nous intresser plus particulirement aux ligands pour la catalyse asymtrique. C'est dire des ligands qui, une fois fixs au mtal, vont permettre de faire des ractions nantioslectives. Liste des ligands les plus communs (S, S)-DIOP (R, R)-CBD
O O PPh2 PPh2 PPh2 PPh2
(R)-PROPHOS
PPh2 PPh2
(S, S)-CHIRAPHOS
PPh2
(S, S)-BDPP
PPh2
PPh2
PPh2
(S)-BIPHEMP
PPh2 PPh2
(S)-BICHEP
PCy2 PCy2
(R)-BINAP
PPh2 PPh2
(R)-MeO-BIPHEP
MeO MeO PPh2 PPh2
CnRPHOS
R P P R
R R
PennPHOS
(S, S)-DEGPHOS
PPh2 N Ph
JOSIPHOS
CH3 H PR'2 PR'2 Fe
(R, R)-Me-DUPHOS
P P
(R, R)-Et-DUPHOS
Et P P Et Et Et
P P
PPh2
BIPNOR
Ph Ph P P Ph
(S, S)-iPr-BPE
i-Pr P
Ph
(R, R)-DIPAMP
Ph
GLUCOPHOS
O O Ph2P O O OR O Ph2P
(S, S)-DIPAMP-Si
OAn P Me2Si P Ph Ph OAn
i-Pr P i-Pr
MeO P Ph Ph P OMe
i-Pr
Mthode de prparation du (-)-DIOP : L'exemple suivant explique la prparation d'un ligand, le (-)DIOP. Cette synthse utilise le (R, R)-acide tartrique qui n'est autre que l'nantiomre naturel. C'est donc un produit de dpart peu cher. (Kagan, H. B.; Dang, J. P. Chem. Commun. 1971, 481)
245
Chimie Organomtallique : Ligands

HO HO CO2H CO2H MeOH + H HO HO CO2Me CO2Me H
+
O O O
CO2Me CO2Me
LiAlH4
O O
OH OH TsCl Pyridine
O O
PPh2 PPh2
LiPPh2
O O
OTs OTs
Comparaison des diffrents types de ligands pour la catalyse asymtrique Comme le montre le tableau ci-dessus, il existe un trs grand nombre de ligands. Nanmoins les recherches dans ce domaine continuent, le but tant de trouver de nouveaux ligands. Les raisons sont nombreuses : tout d'abord il est ncessaire de savoir faire des ligands avec des produits de dpart facilement accessibles et pas chers. D'autres part, il faut que ces ligands donnent de trs bons rsultats c'est--dire de bons excs nantiomriques. La prparation de ces composs doit tre la plus facile possible (peu d'tapes, pas de ractif exotique, ). Le ligand doit pouvoir se coordiner facilement au mtal, car c'est l'ultime tape de la synthse des ligands. De plus le complexe ainsi prpar doit avoir un trs bon turn-over number (c'est--dire un trs bon nombre de cycles, en effet au bout d'un moment le catalyseur n'est plus efficace) donc une trs bonne efficacit, le but est simple il faut mettre le moins de catalyseur possible. Le tableau ci-dessous donne l'exemple dune hydrognation nantioslective en utilisant diffrents ligands. La premire constatation qui saute aux yeux c'est que plus le ligand est volumineux et plus l'excs nantiomrique est bon. L'hydrognation se fait avec un complexe de Rhodium +I.
CO2H NHCOCH3 H2 3-4atm MeOH, 48h CO2H NHCOCH3
ligand ee % DIOP 82 DIPAMP 96 JOSIPHOS 96 NORPHOS 97 BIPNOR DUPHOS DEGPHOS BINAP
publication Kagan, H. B.; Dang, J. P. Chem. Commun. 1971, 481 Knowles, W.S. et al. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5946 Mathey, F; Spagnol, M.; Brevet CA-125:195986, Chem. Eur. J. 1997, 1365 Burk, M. J.; Feaster, J. E., Nugent, W. A.; Harlow, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10125
97 99 Togni, A.; Spindler, F. et al J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4062 99.7 Brunner, H. Topics in stereochemistry E. L. Eliel N. Y. 1988, 18, 129 100 Noyori, R., et al. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7932
STOP
Note importante : Dans ce tableau on retrouve deux auteurs bien connu, R. Noyori et W. S. Knowles, qui, pour leurs travaux sur la catalyse asymtrique, ont reu le prix Nobel de chimie 2001. Le prix Nobel a aussi t dcern cette anne-l B. Sharpless pour ses travaux sur la synthse asymtrique. A noter que, bien que H. B. Kagan ait t lui aussi un pionnier dans ce domaine, le comit Nobel ne l'a pas prim, ce qui cre un vritable toll au sein de la communaut scientifique franaise.
246
Chimie Organomtallique : Cobalt
Chimie Organomtallique - Cobalt

Raction de Vollhardt En 1974, Vollhardt dveloppe une raction de cyclisation assiste par un mtal de transition, le cobalt(I). Cette raction permet de former un compos aromatique partir de triples liaisons.
R1 + R2 ( )n CpCo(CO)8 5%mol R1 ( )n R2 R1 = R2 = TMS, CO2R, Alkyl n2
Pour cette raction, en gnral, on utilise une trs faible quantit de catalyseur, de l'ordre de 5% en mol. Les rendements sont quant eux trs variables et compris entre 30 et 95%. Concrtement l'exemple suivant illustre cette raction :
SiMe3 + SiMe3 BTMSA CpCo(CO)8 Me3Si Me3Si A Me3Si Me3Si B
Lors de la formation du compos A on observe aussi la formation du dine B. Les deux formes A et B sont en quilibre (de l'ordre de 10kcal/mol suffisent pour passez d'une forme l'autre). La forme B est certainement la plus intressante puisqu'elle va pouvoir ragir avec un dine pour faire une raction de Diels-Alder, ce qui va recrer le caractre aromatique prsent dans A (l'aromaticit est un gain d'nergie). Concrtement l'exemple dcrit par Vollhardt en 1984 (Angew. Chem.) est le suivant :
O O SiMe3 + SiMe3 CpCo(CO)8 Me3Si Me3Si O [4+2] Me3Si H Me3Si H
Mcanisme de la cyclisation :
Dans ce mcanisme, on observe deux voies possibles d'volution en fin de processus, ces deux voies aboutissent au mme produit final. L'une d'elle permet de former le compos final par un simple processus de [4+2], c'est--dire une raction de Diels-Alder. L'autre voie insert l'insaturation dans le mtallacycle puis limine le mtal pour donner le cycle aromatique.
247

R1 CpCo(CO)8 + R2 Cp Co OC R1 Cp Co R2 R2 Couplage R1 oxydant
Cp Co R1 R2
R2 R1
Diels-Alder Cp
Co R1 R2
Elimination Rductrice Cp Co R2 R1
Insertion
De cette raction de Vollhardt dcoule directement la raction de [2+2+2] cobaltocatalyse :

CpCo(CO)2 h, Xylne, 85% SiMe3 CpCo SiMe3
Raction de Conia-ne catalyse par le cobalt : La raction classique de Conia-ne est une ne raction (voir le chapitre sur les ractions de Diels-Alder), elle se produit entre un partenaire ne et un partenaire nophile (Synthesis 1975, 1-19).
O 200-300C O H O
Cette cyclisation peut tre aussi applique aux ctoesters. Cependant, dans ce cas, les hautes tempratures utilises pour la cyclisation conduisent invitablement une dcarboxylation. Le cobalt est alors utilis afin de rduire la temprature ncessaire pour la cyclisation :
O O O CpCo(CO)2 5%mol h, 50-80C C6H6 ou THF O O O
Concrtement voici un exemple d'utilisation de cette raction pour la synthse des squelettes Phyllocladanes et Kaurane.

[Conia-ne] [2+2+2] [4+2] Me3Si Me3Si H E E'
E E'
Toute la beaut de cette raction est de faire d'un seul coup trois ractions. D'abord une Conia-ne cobaltocatalyse, puis une [2+2+2] toujours assiste par le cobalt, puis enfin une Diels-Alder classique c'est--dire une [4+2].
CpCo(CO)2 80C, h, 8h [Conia-ne] CpCo(CO)2 BTMSA, h, , 20min E' E [2+2+2] Me3Si dcane, dppe h, Me3Si E' E
E E'
Me3Si Me3Si
E E' 12h [4+2]
Me3Si Me3Si
E E'
Raction de Nicholas La raction de Nicholas utilise un complexe de cobalt(II) Co2(CO)8 pour protger une triple liaison. La triple liaison agit comme une base de Lewis envers le cobalt. Une fois le complexe dinuclaire de cobalt form, on peut faire agir des nuclophiles et des lectrophiles sur la molcule sans affecter la triple liaison (qui en fait n'en est plus une), puis on dprotge la triple liaison par addition de Fe(III).
R + Co2(CO)8 R R R Nu ou E (OC)3Co Co(CO)3 Protection Raction (OC)3Co Co(CO)3 Dprotection R R1 R Fe
3+
R1
R1 est issu de l'action d'un lectrophile ou un nuclophile sur R. Concrtement dans la pratique comment cela se traduit-il ? L'exemple suivant illustre la rduction chimioslective d'une double liaison sur un compos qui contient la fois une double et une triple liaison.
H2 1. N 2e3+ 2. F
+ Co2(CO)8
Co2(CO)6
1. i) B ii) H H3 2. Fe 3+2 O2
HO
STOP
Le pKa du proton en rouge n'est plus le mme que le pKa avant complexation de la triple liaison avec le cobalt.
Le complexe ainsi form est un complexe stable, isolable et qui permet de stabiliser les charges positives en de la "triple liaison" on peut donc y introduire un nuclophile.

R1 O R2 Co2(CO)8 R1 (OC)6Co2 O R2 H R1 (OC)6Co2 OH R2
TMS
Nu
ROH
Nu R1 OH R2
Fe3+
Nu R1 (OC)6Co2 R2 OH
L'ouverture de l'poxyde par H+ est rgioslective cause de la stabilisation de la charge positive en du complexe de cobalt. Autre mthode pour gnrer une charge positive en :
OH R1 (OC)6Co2 R2 HBF4 R1 (OC)6Co2 R2 Nu Nu R1 (OC)6Co2 R2
Cette mthode de protection des triples liaisons par utilisation de complexes dinuclaire du cobalt est intressante pour former des aldhydes propargyliques qui de faon gnrale sont obtenus par oxydation au ractif de Collins avec des rendements qui n'excdent pas 25%. A l'aide de cobalt et par une simple oxydation de Swern on peut obtenir l'aldhyde propargylique avec 70% de rendement. De plus, ces composs sont trs toxiques, dangereux, et volatils sauf lorsqu'ils sont protgs sous forme d'un complexe de cobalt.
Co2(CO)8 OH (OC)6Co2 OH Swern (OC)6Co2 O
Raction de Pauson Khand

Cette raction est en fait une [2+2+1], c'est--dire que l'on va faire une raction entre deux partenaires insaturs "2+2" et un troisime partenaire, le monoxyde de carbone (CO) qui provient tout simplement du complexe de cobalt.
R1 Co2(CO)6 + R2 OTHP [2+2+1] R1 R2 O OTHP
O + Co2(CO)6
Tolune 110C, 8h O
Cette raction est compatible avec tout type d'alcyne l'exception des alcynes comportant un groupement lectroattracteur en de la triple liaison. Cependant, la raction est limite par la nature de l'encombrement sur la double liaison.
250
Exemples de [2+2+1] : Alcnes acycliques (version intermolculaire)

Co2(CO)6 CO2Me Tolune, thylne 160C, 3h 57% O CO2Me
Version intermolculaire
Tolune, 110C 2-7h Co2(CO)6 O R
Version intramolculaire
( )n Co2(CO)8 i-octane 95C, 4j ( )n O
251
252
Chimie Organomtallique : Palladium
Chimie Organomtallique - Palladium

La ractivit des complexes de palladium dpend de leur valence. Ainsi, le palladium(II) agit plutt comme un acide de Lewis alors que le palladium(0) a plutt une nature nuclophile. Complexes -allyles du palladium Lorsque l'on a une molcule qui possde une fonction allylique avec en position 3 un groupe partant, alors l'aide d'un complexe de palladium on peut former un complexe -allyle du palladium sur lequel on pourra aisment additionner un nuclophile. Cette raction est la substitution allylique de TsujiTrost. (Trost et al. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 292; Tsuji et al. Tetrahedron Lett. 1965, 4387). C'est une raction qui a lieu principalement avec les complexes de palladium mais on note cependant quelques exemples avec le tungstne, le molybdne, le fer ou encore l'iridium.
R X OAc, OCO2R O OP(O)(OR)2 Cl, NO2, SO2R, NR2, CN, NR3+
O O CH3 O O Ph
NuH Nu
Pd R
Nu Pd Pd(PPh3)4 Pd(OAc)2 + PPh3 Pd2(dba)3.CHCl3 + PPh3
N3-, AcO-, EtOEtO2CO-, NaBH4, RS-, RO-, R2PRNH2

CO2 R H CO2 R H OEt OEt OEt
Mcanisme :
Pd X Addition Oxydante Nu Pd X Nu Nuclophile mou Nu
Nuclophile dur Nu
Pd Nu
La premire tape du mcanisme est une addition oxydante du mtal sur le substrat. Le palladium se fixe en anti du groupe partant. Ensuite, l'volution de la raction dpend de la nature du nuclophile : Si le nuclophile est dur (voir le chapitre sur les composs carbonyls), ce qui est le cas notamment des zinciques et des formiates, alors il y a attaque du nuclophile directement sur le mtal. Puis lors de l'limination rductrice, le nuclophile se "dplace" du mtal vers le substrat, avec globalement inversion de configuration. Si le nuclophile est mou, ce qui est notamment le cas des malonates, alcools, amines et autres ctoesters, alors, dans ce cas, on a globalement une rtention de configuration. Exemple en synthse : L'exemple suivant est un peu particulier puisqu'il va permettre de faire une raction de couplage entre un complexe -allyle et un nuclophile organomtallique non usuel.
253

OMe MeO ZrCp2Cl + PdLn O
OMe MeO
Rgioslectivit : La rgioslectivit de l'attaque du nuclophile sur le complexe -allyle dpend de la nature du mtal utilis. Ainsi lorsque l'on utilise du palladium, l'attaque du nuclophile se produit majoritairement sur le carbone le moins substitu. En revanche, avec un -allyle du molybdne, c'est le carbone le plus substitu qui est attaqu majoritairement.
Nu Nu R Nu MoLn R PdLn R Nu R
Couplages Palladocatalyss Couplage de Heck (Heck, R. F. Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic London, 1985). o Principe gnral : La raction de Heck permet de raliser un couplage entre un halogne et un alcne. C'est certainement le plus rpandu des couplages palladocatalyss, les autres tant bass sur ce modle.
R1 X + R1
R H3C R R R
Pd cat R2 Base R2
R NC RO
R1
R2 Base
Pd cat PdCl2, Pd(OAc)2 Pd(PPh3)4, Pd(dba)3 X Br, I, OTf
( )n
O RO
R1 N R3 R2
O H3C O
K2CO3, NaHCO3
Il est prfrable qu'il n'y ait pas de H en de R1 pour viter toute raction de -limination. A quelques exceptions prs dues notamment aux composs de dpart, on forme l'alcne le plus stable c'est--dire celui de strochimie E. A cause des diffrentes restrictions lies la nature de R1, X, R2, cette raction de couplage reste quand mme trs limite certain type de substrats. o Cycle catalytique
254

HX Base R1 [ HPdL2X ] R2 L R1 Pd X L R2 H H H R1 PdL2X R2 syn-Addition R2 H H PdL2X H R1 Pd0L2 R1 X Addition Oxydante
syn-Elimination
Rotation
Le palladium est donc introduit en quantit catalytique puisqu'il est rgnr au cours du processus catalytique. L'tape de rotation est fondamentale puisqu'elle va permettre de placer un hydrogne en du palladium. Ce qui va donc conduire une -limination ou syn-limination. Ceci explique aussi pourquoi il ne faut pas d'hydrogne en sur R1, car sinon avant la syn-addition de l'alcne on aura une -limination. o Exemple en synthse : Synthesis 1993, 876.
COCF3 MeO MeO I N H Pd(OAc)2 / PPh3 KOAc / DMF / 80C MeO N COCF3 MeO
La triphnylphosphine est additionne au milieu de faon stabiliser l'espce catalytique en solution. Cependant, d'autres phosphines peuvent aussi tre utilises. Couplage de Sonogashira o Principe gnral : Sonogashira et al. Tetrahedron Lett. 1975, 4467.
Pd(PPh3)2Cl2 CuI cat., Et2NH, 25C
R1 X
R2 X R2
R
R1
R2
Br, I, OTf, Cl
o Cycle catalytique
255

Pd0L4
R1
R2 Elimination Rductrice L R1 Pd L R2
Pd0L2
R1 X Addition Oxydante L R1 Pd X L Cu R2
Transmetallation
CuX
L'espce cuivre est obtenue partir de CuX et l'aide de la base. CuX est plac en quantit catalytique et est rgnr au cours de la raction.
R1 H CuI cat., PrNH2, benzne R1 Cu + PrNH3Br
o Exemple en synthse Hoffmann et al. Org. Lett. 2002, 4, 3239-3242.

SEMO OTBS PdCl2(PPh3)2 10%mol CuI 30%mol, Et3N, CH3CN -20C rt O N O OMEM SEMO OTBS MeO O I MeO N O OMEM
Couplage de Suzuki (Pour une revue sur le sujet voir : Suzuki Pure Appli. Chem. 1991, 63, 419422. o Principe gnral
R R1 X + R1
Alkyl R
R2 B R R2
Alkyl
Pd cat Base Pd
R 1 R2 BR2 B(OR)2, B(OH)2 9-BBN

B
X Br, I, OTf
R R
Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2 Base Na2CO3, EtONa, Et3N, K3PO4, TlOH
o Cycle catalytique
256

Pd0L4
R1 R2 Elimination Rductrice L R1 Pd R2 L
Pd0L2
R1 X Addition Oxydante L R1 Pd X L R2 BY2 + Base BX(Y)2Base
Transmetallation
o Exemple en synthse : Can. J. Chem. 2001, 79, 1827.

Br 1.
t BuLi,
THF
B(OMe)2 MeOH/H2O N Ts Ph N Ts
B(OH)2
-78C N Ts Ph 2. B(OMe)3 -78C
ArX, Ba(OH)2 Pd(PPh3)4 C6H6/H2O/MeOH Ph N Ts
Ar
Ph
Couplage de Stille o Principe gnral : Stille J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 3636.
R1 X + R1
Alkyl O R R
R2 SnBu3 R2
Pd cat
R 1 R2 Pd
X Br, I, OTf OCOCH3
Alkyl R R R
Pd(PPh3)4, Pd(CH2Ph)Cl(PPh3)2
o Cycle catalytique
R R1 L2Pd R X addition oxydante L L R Pd R1 L R Pd L R1 Sn(R2)3 transmtallation X Sn(R2)3 X
limination rductrice
o Exemple en synthse J. Org. Chem. 1998, 63, 2068.
257

Br CO2Me Pd(PPh3)4 Tolune reflux
t-BuO
SnMe3
t-BuO CO2Me
La conclusion de tous ces couplages, c'est qu'ils sont tous calqus sur le mme modle. Concernant le cycle catalytique, celui-ci dmarre toujours par une addition oxydante du driv halogn, et se termine toujours par une limination rductrice pour librer le produit attendu et rgnrer le catalyseur. Un autre point important, c'est que ces couplages restent limits l'utilisation de certains groupements R, de certaines espces palladies, ainsi que certains drivs halognes. D'ailleurs, pour tout ces couplages, de faon gnrale, il est noter que le couplage marche mieux lorsque X = I > OTf > Br >> Cl
Ractions Palladocalyses Insertion de CO : L'insertion de monoxyde de carbone, permet des ractions de carbonylation d'halognures catalyss par le palladium.
R1 X + CO + NuH + Et3N R1 X Br, I, OTf
R
Pd cat DMF
O R1 Nu Pd Pd(OAc)2 / PPh3
NuH ROH, H2, RNH2
Le produit obtenu dpend de la nature du nuclophile. En effet, lorsque l'on utilise un alcool comme nuclophile, on forme un ester. Si on utilise une amine, alors il se forme un amide. Enfin, par utilisation d'hydrogne on forme un aldhyde. A noter qu'il existe aussi des exemples de raction dans lesquels le nuclophile est un organomtallique, cependant, dans ce cas on n'utilise pas de trithylamine, il se forme une ctone. Mcanisme :
XH.NEt3 Pd NEt3 H PdII X O Nu R1 NuH O PdII X R1 R1 PdII X CO R1X
Oxydation de Wacker
H2C CH2 + O2 PdCl2 CuCl2, H2O O H3C H PdCl2 CuCl2, H2O DMF O
O2
258
Pour la formation des ctones mthyles l'addition de DMF dans le milieu facilite la raction. Par ailleurs, dans certaines conditions, l'addition de tBuOOH la place du dioxygne peut s'avrer plus efficace. Cycle catalytique :
Cl Cl Pd Cl PdCl424 Cl H2O Cu2+ Cl Pd + HCl + Cl
-
+ H2O - Cl Cl H2O Pd Cl Attaque nuclophile externe de H2O OH2
O2
Cu+
H2O Pd Cl Cl Cl Pd H OH
OH
O H
Rsum du cycle catalytique :

O2 Cu+ PdII H2C CH2 O H2O Cu2+ Pd H3C H
Quelques variations : 1. Si l'on fait la raction d'oxydation de l'thylne, non plus avec de l'eau mais en prsence d'acide actique, alors on change d'espce nuclophile et le produit de la raction est diffrent :
+ H2 O - Cl Cl H2O Pd Cl CH3CO2H
Cl Cl Pd Cl PdCl424 Cl H2O Cu2+
O2
Cu+
Cl Pd + HCl + Cl
-
H2O Pd Cl Cl Cl Pd H OAc
OAc
O H3C O
2. De mme, si la raction est conduite en prsence de monoxyde de carbone, il y a insertion de CO dans la liaison Pd-C, ce qui conduit la formation du ligand acyle, la raction s'crit donc :
PdCl2 CuCl2, H2O CO O OH
H2C CH2
O2
259
260
Chimie Organomtallique : Ruthnium
Chimie Organomtallique - Ruthnium

Hydrognation Prparation des complexes de ruthnium : La synthse des complexes de ruthnium utiliss pour l'hydrognation asymtrique s'avre peut contraignante puisqu'elle ncessite de partir de composs simples (COD : CycloOctaDine).
RuCl3, 3H2O + COD EtOH, 78C 72h (CODRuCl2)n (R)-Binap Et3N [(R)-BinapRuCl2]2, Et3N AcONa, t BuOH reflux, 16h
(R)-BinapRuX2
2eq. HX actone
Ph Ph O P O Ru O P O Ph Ph
Rsolution cintique : Le but de cette rsolution est de faire une hydrognation asymtrique de l'alcool allylique racmique en prsence d'hydrogne sous pression mais surtout d'un catalyseur chiral d'hydrognation, le (S)-BinapRuX2. L'alcool de configuration S va tre hydrogn alors que l'alcool de configuration R ne le sera pas, il sera donc possible de sparer les deux nantiomres (Noyori et al. J. Org. Chem. 1998, 53, 708).
O H2 (4 atm.) (S)-BinapRuX2 HO HO + HO ee = 98% 68% conversion O O
Prdiction du sens de l'induction asymtrique : Mthode des quadrants. Une fois la thorie bien comprise, cette mthode des quadrants peut aussi tre appliqu de nombreux types d'hydrognation asymtrique, comme par exemple pour les diols-1,3. Etudions tout d'abord la structure tridimensionnelle du (R)-BinapRuCl2.
Vue de dessus
Binap
Phosphore
Mtal
Cl
261
Cette reprsentation nous montre quelque chose de trs important, ce qui compte ici ce n'est pas le Binap, mais tout simplement la position des groupes phnyl port par les phosphores. En effet, sur chaque phosphine, il y a un phnyl en avant du plan alors que l'autre est en arrire du plan. On peut donc facilement schmatiser cela de la faon suivante :
Ru
Ru
(R)-BinapRuX2
(S)-BinapRuX2
Vu de face, on peut sparer le plan en quatre quadrants, dont chacun contient un groupe phnyle. Les deux quadrants en bleu contiennent des groupes phnyles qui sont en avant du plan. Or, comme on le voit sur la vue de dessus du complexe, le substrat va venir remplacer les atomes d'halogne pour venir se complexer au Ruthnium. Ces atomes d'halogne sont en avant du plan, et donc il risque d'y avoir encombrement strique entre le substrat et les phnyles qui sont dans les quadrants en bleu. Ce mme encombrement ne peut avoir lieu dans les quadrants en blanc puisque les phnyles sont en arrire du plan. o Exemple de rduction :
O R1 O O R2 BinapRuX2 H2 (4-100 atm.) R1 OH O O R2
Version asymtrique : explication par la mthode des quadrants en utilisant le (S)-Binap
Ru
OH H2 (4-100 atm.) Dfavoris R1
O O R2
O R1
O O R2
Cette premire approche du ctoester sur le ruthnium conduit une forte gne strique entre les groupes phnyl et R1. Cette approche n'est donc pas favorise
Ru
OH H2 (4-100 atm.) Favoris R1
O O R2
O O R2
O R1
Cette deuxime approche est compltement diffrente puisquici on a un groupe OR2 en face du groupe phnyle. Cet oxygne induit une plus grande libert conformationnelle et donc dplace d'un carbone la gne introduite par le groupe R2. Cette approche est donc favorise par rapport la prcdente. o Cas des diols-1,3 : Cette rduction implique une trs bonne slectivit et surtout permet d'obtenir des diols avec de trs bons excs nantiomriques.
262

O H3C O CH3 (R)-BinapRuX2 H3C 99 ee = 100% OH OH CH3 + : H3C 1 OH OH CH3
Explication par la mthode des quadrants : Cette rduction s'opre en deux tapes, car il y a deux fonctions carbonyles rduire. Premire rduction :
Ru
P R1
OH P Ru O PR R2
2
O O R1
OH R2
O R1
O R2
R1
Seconde rduction :
Ru
P R1
OH
OH P Ru O PR R2
2
OH O R1
OH R2
O R1
O R2
compos meso R1
Cette mthode des quadrants permet donc "facilement" de prdire quelle sera la configuration du substrat que l'on veut rduire en fonction du ligand chiral utilis et sa configuration. Bien sr ici on a utilis le Binap, mais d'autres ligands donnent eux aussi le mme rsultat, du point de vue mthodologique, car la diffrence entre tous ces ligands reste quand mme la puret optique des produits obtenus.
Mtathse La mtathse des olfines existe depuis le milieu des annes 50. A l'poque les catalyseurs utiliss taient des sels de Molybdne, Tungstne, ou de Titane (variante la raction de Tebbe) :
Cp + Cp Ti Cp Cp Ti CH2
Depuis le dbut des annes 90, l'apparition sur le march d'un nouveau type de catalyseur base de Ruthnium a permis de faire des ractions de mtathse de faon plus facile. Quatre types de ractions de mtathse ROMP : Ring-Opening Metathesis Polymerization
263

OAc 40 eq + 1 eq OAc ROMP AcO telechelic polymer OAc n
Grubbs, R.H. et al. Macromolecules 1997, 30, 718-721.
ROM : Ring-Opening Metathesis

O O O O + OMe OMe [Ru] 2% CH2Cl2, rt 90% OMe O H O O H O OMe
M.F. Blechert et al. Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 441.
RCM : Ring Closing Metathesis. Fermeture d'un systme diolfinique en intramolculaire.

[Ru] +
Il est aussi possible de faire de la mtathse partir de systmes o l'une des olfines n'est pas terminale (R est en gnral une chane alkyle).
[Ru] R R +
Notons que dans ce cas la mtathse est plus facile partir d'un systme Z (cis) qu' partir d'un systme E (trans). Comparaison entre la raction de Mac Murry et la RCM : la RCM est plus efficace, plus sre, plus conomique.
RCM
5 TiCl3 3 LiAlH4 O THF reflux
CM : Cross Metathesis.
OMe R [Ru] + OMe R OMe
PhCO2 ( )7 + O CM PhCO2 O
( )7
mlange Z+E
J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 3783-3784
X X PR3 Ru PR3
Catalyseurs de 1re gnration

CH2
C'est l'entit propagatrice que l'on essaie de gnrer grce aux diffrents catalyseurs. On note une grande importance des groupes X qui ici reprsentent un halogne. L'activit catalytique est augmente pour X = Cl > Br > I. D'autre part, les phosphines PR3 stabilisent l'tat de transition : les meilleurs rsultats ont t observs pour PR3 = PCy3 > PiPr3 > PPh3.
Pour avoir le catalyseur le plus actif il faut : des phosphines "larges" et les plus donneuses d'lectrons. A l'oppos l'halogne doit tre le plus petit et le plus accepteur possible. Dans le mcanisme, l'olfine se met en trans d'un chlore, cette position trans affecte la force de la liaison ruthnium-olfine. La notation 'Cy' reprsente un groupe cyclohexyle. Le catalyseur le plus rpandu sur le march, est celui dvelopp par R. H. Grubbs et son quipe, est reprsent ci-dessous :

N2 RuCl2(PPh3)2 Ph Cl Cl PPh3 Ru PPh3 Ph - 2PPh 3 + 2PCy3 Cl Cl PCy3 Ru PCy3 Ph
D'autres catalyseurs, de formule assez proche sont aussi disponibles.

Ph RuCl2(PPh3)2 Ph Cl Cl PPh3 Ru PPh3
Cl H Ru(H)(H2)Cl(PCy3)2 Ph Ph Cl Cl
Bn R O Bn N RCM R O Bn N Bn
+ 2PCy3 Ph Ph - 2PPh3
Cl Cl
PCy3 Ru PCy3 Ph Ph
PCy3 Ru PCy3 Ph Ph
Avec le catalyseur de Grubbs (=CH-Ph) la raction marche 50%, en revanche avec l'autre catalyseur (=CH-CH=CPh2) on nobtient pas le produit de RCM cause de l'encombrement en de l'olfine et du catalyseur, lui mme trop encombr. Tetrahedron Lett., 1998, 37, 6711-6714
Le catalyseur de Grubbs est largement utilis, et est prfr par rapport aux catalyseurs base de Molybdne. Bien que ces derniers donnent de bien meilleurs rendements en RCM, ils ne possdent pas une grande tolrance aux diffrentes fonctions organiques, ils sont de plus non tolrant l'air et l'humidit et se dcomposent au cours du temps. Le catalyseur de Grubbs est tolrant aux fonctions suivantes (il est aussi stable l'air et l'humidit, ainsi que quelques amines, tout dpend des proprits acido-basiques li latome dazote):
O OH H alcool aldhyde ctone OH OR N amide O O O O O N carbamate O actal poxyde ther silil O O O O Si
acide ester carboxylique
RCM N
N Cbz
N protg
H N H
N Cbz
RCM N
N Cbz
Non protg coordination avec Ru
Les auteurs invoquent un problme li la possible coordination entre le ruthnium et latome dazote Lebreton, J. ; Felpin, F.-X. Synlett 2000, 11, 1646-1648. Mcanisme Deux types de mcanisme sont invoqus pour la raction de Ring Closing Metathesis. Un mcanisme associatif, qui intervient seulement pour 5% du mcanisme total, et un mcanisme de type dissociatif qui lui compte pour 95%. Le mcanisme associatif est le mme, mais PCy3 reste fix au ruthnium tout au long du processus catalytique.
265

Cl PCy3 Ru + Cl Cl 16ePCy3 Ru Ph + PCy3 Cl Cl Ph 14ePCy3 Ru
Cl PCy Ph 3 espce initiatrice 16e-
Cl Cl + PCy3 Cl Cl PCy3 Ru + PCy3 Cl PCy3 Ru CH2
PCy3 Ru
Ph
16e-
Cl PCy 3
espce propagatrice
Cl Cl
PCy3 Ru
Cl Cl
PCy3 Ru CH2 + PCy3
cycle catalytique
La vitesse de la raction de mtathse par les sels de ruthnium est plus lente que celle par les sels de molybdne ou de tungstne. Pour amliorer cette vitesse, et aux vues du mcanisme, on peut : Additionner de l'thylne dans le milieu de faon gnrer le plus facilement possible l'espce propagatrice. En effet, l'espce initiatrice va ragir de faon privilgie avec l'thylne par rapport l'olfine de notre substrat. Additionner du chlorure cuivreux (CuCl) dans le milieu qui permet de dplacer l'quilibre que l'on observe dans la 1re tape du mcanisme et du cycle catalytique. En effet, le chlorure cuivreux se complexe avec la phosphine PR3, ainsi pas de retour en arrire possible. La ractivit est largement augmente par addition de CuCl. Dias, E.L.; Nguyen, S.T.; Grubbs, R.H., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 3887-3897. Autre catalyseur de 1re gnration Les catalyseurs prsents ici permettent des ractions de ROMP, dans le mthanol et dans l'eau (Le catalyseur de Grubbs n'est pas soluble dans l'eau) :
N Cl
NMe3 Cl
P Cl Cl P Ru Ph
P Cl Cl P NMe3 Cl Ru Ph
Cl
L'exemple de raction suivante permet de faire la diffrence entre une olfine disubstitue cis et une trans. Dans le cas de l'olfine cis la raction est nettement plus rapide et le rendement est meilleur.
266

Boc N Ph MeOH 30h [Ru] Boc N 90%
Boc N Ph
[Ru] MeOH 2h
Boc N >95%
La cis olfine est capable de mieux chlater le ruthnium par rapport la trans olfine. Kirkland, T.A.; Lynn, D.M.; Grubbs, R.H., J. Org. Chem., 1998, 63, 9904-9909. Catalyseurs de 2nd gnration : Catalyseurs NHC, N-heterocyclic carbene
Ce type de catalyseur a t dcouvert simultanment par 3 quipes : Huang, J.; Stevens, E.D.; Nolan, S.P.; Petersen, J.L., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2674-2678. Scholl, M.; Trnka, T.M.; Morgan, J.P.; Grubbs, R.H., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2247-2250. Ackermann, L.; Furstner, A.; Weskamp, T.; Khol, F.J.; Hermann, W.A., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4787-4790.
Cl Cl PCy3 Ru PCy3 Ph R N R' O N R H R N Cl Cl Ru PCy3 Ph N R
0.01 M benzne/THF 80C/15-30 min

Me
R
Me
Me
R'
Bu, Me
Scholl, M.; Ding, S.; Lee, C.W.; Grubbs, R.H., Org. Lett., 1999, 1, 953-956. La grande ractivit provient d'une part de la basicit du ligand et d'autre part de l'encombrement strique qui est moindre qu'avec PCy3. Les complexes de seconde gnration peuvent tre des cycles imidazoles saturs ou bien instaurs. Complexe moins ractif, que le Grubbs de 1re gnration, temprature Mes N N Mes ambiante. En revanche il est beaucoup plus ractif 40C. Ce type de Cl complexe est soluble dans l'actone, l'eau, l'ther, le THF, le dichloromthane Ru Cl et les hydrocarbures. PCy3 Ph Dcomposition du catalyseur : J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2674-2678 Aprs chauffage continu pendant 14 jours dans le tolune 60C, l'observation est faite en RMN 1H et 13 P. On n'observe pas de dcomposition du catalyseur de 2nd gnration. En revanche, concernant le catalyseur de 1re gnration, il se dcompose au bout d'une heure. Ce type de complexes a ractivit comparable celle observe dans le cas du molybdne. o Imidazoles saturs / insaturs : La grande ractivit est due au manque de stabilisation du carbne cause de l'absence d'interactions sur ce type de systme. Groupe fortement lectrodonneur et moins encombr qu'une phosphine PR3.
R R N R N R
N N Ru
Conclusion : Ce type de ligand imidazole satur doit tre plus basique que les homologues insaturs donc permet une meilleure ractivit. Ce groupe imidazole la place de PR3, favorise le mcanisme de type dissociatif. Des tudes ont montres qu'en remplaant seulement une phosphine par un imidazole le rsultat est meilleur que lorsqu'on a deux groupes imidazole. Tetrahedron Lett. 1999, 4787-4790.
Exemple de ractivit :
Cl PCy3 Ru PCy3 Ph
Mes N Cl Cl Ru PCy3 Ph N Mes Mes N Cl Cl Ru PCy3 Ph N Mes
Substrat
Produit
E E
Temps
i-Pr N (F3C)2MeCO (F3C)2MeCO Mo
i-Pr Ph Me Me
Cl
Me
10 min
E E
quant.
20%
quant.
CD2Cl2 reflux quant. Quant.
Bu
t
60 min
Bu
37%
Pas de produit
quant.
E
Me E E Me
24 h
E E
93%
Pas de produit
31%
40% aprs 90min
Me
E Me
90 min
OH
52%
Pas de produit
90%
95%
Raction non teste dans ces conditions
OH
10 min
Pas de produit
Pas de produit
Quant.
Conditions de l'exprience : 5% en mol de catalyseur, 45C - E = CO2Et
Conclusion : le catalyseur base de molybdne donne de bien meilleurs rendements en RCM mais le catalyseur base de ruthnium permet une meilleure comptabilit avec les diverses fonctions organiques. La nouvelle gnration de catalyseurs base de ruthnium permet d'obtenir des rendements aussi bons quavec le molybdne, voire meilleurs. Elle permet de plus d'avoir accs des olfines tri- et ttrasubstitus. Mtathse d'nyne Dans la raction de mtathse entre double et triple liaisons on a une "conomie d'atomes" contrairement la raction observe pour les partenaires ne-ne. Exemples :
[Ru]
[Ru] R
R1
R2
R1
R2
[Ru] R1 R2 + R1 R2
X [Ru] + R
X R
Mcanisme :
268

+ R1 R2 R1 [Ru] CH2 [Ru] R2 [Ru] CH2 R3 R1 R2 R3 R1 [Ru] R2 [Ru] R1 R2 R3
RCM partir de deux triples liaisons (diynes) Frstner, A; Rumbo, A, J. Org. Chem. 2000, 65, 2608-2611. Frstner et al, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11799-11805.
R1 R1 RCM R2 X + R2 Rduction
X = O, C, N
Avantage : Dans ce cas, parfait contrle de la strochimie pour l'olfine selon que l'on fait une rduction catalytique (isomre Z) ou chimique (isomre E).
Il existe trois types de catalyseurs pour la mtathse de diynes :

O Bu t-BuO t-BuO W C CMe3
t
OH + Mo(CO)6 Cl
t-Bu N
t-Bu N Mo N t-Bu
Si OtBu = 2,6-diisopropylphenyl Forme un complexe de structure Activ in situ en prsence de ragit rapidement avec l'actone, inconnue, form in situ. CH2Cl2. La raction se fait dans le tolune 80C le benzaldhyde, le paraformaldhyde, l'thylformate, le DMF et l'actonitrile pour faire une raction de type Wittig. Il est possible de faire de la "cross metathesis" avec des alcynes :
O Cl NC THPO TBSO MeO O O OMe Cl CN OTHP 46% 47% 53% 43%
Catalyseur
269

t-Bu t-Bu N Mo N t-Bu N
10% CH2Cl2 dans le tolune
Groupes fonctionnels connus pour tre compatible avec la mtathse de diynes : Mo[NtBu(Ar)]3 / CH2Cl2 (tBuO)3WCCMe3 Ctone, R-Cl, -CN, alcne, ester, amide tertiaire, Ester, "enoate", ctone, amide, urthane, ther, ther, ther silyl, pyridine, actal, thiother, - alcne, sulfone, ther silyl, sulfonamide, actal, NO2, "enoate", aldhyde, sulfone, sulfonamide, furane. glycoside.
Formation de macrocycles par RCM : Strochimie de l'insaturation
Utilisation des catalyseurs de seconde gnration. Slectivit Z/E difficile dfinir par RCM car la slectivit change en fonction de la taille du cycle, et de la position de l'insaturation. Nanmoins une fonction chimique au voisinage du site de la RCM peut affecter les proportions Z/E. Le but de rcents travaux (Lee, C.H.; Grubbs, R.H., Org. Lett. 2000, 2, 2145-2147) est de mettre un auxiliaire au voisinage de l'insaturation de faon contrler la slectivit Z/E.
O ( )m O ( )n R auxiliaire RCM O O ( )n ( )m-7 + auxiliaire R
Le but de l'auxiliaire est d'affecter la strochimie du produit form au cours de la mtathse. On rcupre l'auxiliaire la fin. Exemple : La raction est faite haute temprature de faon viter la comptition entre RCM et dimrisation.
O ( )8 O ( )2 R
Mes
RCM
N Cl N Mes
O O
Ru Cl PCy Ph 3
R=H R=H R = Et R = nPent R=

OAc
1% en mol de catalyseur NHC 5% en mol de catalyseur de 1re gnration 0.5% en mol de NHC 0.5% en mol de NHC 2.0% en mol de NHC
40 min 5h 6.5 h 40 min 3h
quantitatif 97% 77% quantitatif 80%
E/Z = 11.5/1 E/Z = 4.5/1 E/Z = 9.7/1 E/Z = 10.8/1 E/Z = 9.7/1
OH 2.0% en mol de NHC 6h 23%a E/Z = 2.2/1 R= a Pas de produit de dpart dtect. Le rsultat peut s'expliquer par une chlation du OH sur le ruthnium ce qui change ainsi les proprits catalytiques.
270
Le ratio E/Z s'explique par une isomrisation progressive du complexe ruthenium-olfine qui conduit un enrichissement en produit thermodynamique. Isomrisation que l'on observe avec les complexes de type NHC et non ceux de premire gnration. Mtathse en version asymtrique (ARCM : Asymmetric Ring Closing Metathesis) : Avec des carbnes base de Molybdne prsentant une chiralit
Face dgage
i-Pr F3C F3C

(R) (R)
i-Pr N O Mo O CF3 CF3 Ph

F3C i-Pr F3C O N Mo O CF3 CF3 Face encombre Ph i-Pr
i-Pr
t
i-Pr N Mo O O
t
Bu
Ph Bu
(R, R)-Mo-TBEC But de la mtathse en version asymtrique : sparer deux nantiomres. L'un va ragir de faon donner le produit de mtathse, l'autre ne va pas ragir (cf. poxydation de Sharpless) Schma gnral :
R [ M* ] R + R
Exemple : Fujimura, O; Grubbs, R.H., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 2499-2500. Fujimura, O; Grubbs, R.H., J. Org. Chem., 1998, 63, 824-832.
3 4 2 5 1
(R, R)-Mo-TBEC benzne 25C / 20min 90% conversion AcO

(S)
AcO
+ AcO
(R)
ee = 84%
Explication de la ractivit par les modles : Pour l'isomre S, on a Pour l'isomre R pas de une gne strique entre gne strique, donc raction le groupe -OAc et le de mtathse. noyau aromatique du molybdne. Donc pas de raction. Si le substituant est dans une autre position, par exemple en position 3, on observe aussi une gne strique (46 % de conversion, ee=22%). Pour l'isomre R il y a une gne en pseudo-axiale avec l'aromatique. La gne sur l'isomre R est moins importante que la gne sur l'isomre S.
Ar N
(R)
Ar N O Mo O
Ar
OR
(S)
N
H
H OR
OR
(R)
O Mo O
O Mo O
Comme on l'a vu la face avant est trop encombre donc la seconde olfine (en vert) vient par la face arrire.
F3C
Ar N O Mo O CF3 RO H
(S)
271
Formation des cycles 6 chanons :

4 5 3 2 1
(R, R)-Mo-TBEC tolune 0C / 120min 64% conversion AcO

(R)
AcO
+ AcO
(S)
Explication par l'tude des modles : Le substituant en position 6 est en position pseudo Le substituant en position 6 est en position pseudo quatorial donc pas de gne. axial donc gne strique.
Ar N Mo O H H OR
(S)
Ar N
CF3 CF3
Mo O H H H
(R)
CF3 CF3
OR
272
Etude mcanistique
Rgles de Baldwin
Rgles de Baldwin
Les rgles de Baldwin sont des rgles empiriques (dfinies par l'exprience) qui permettent de prdire le type de cyclisation qui aura lieu lors d'une raction. En effet, dans l'exemple suivant, notre radical peut attaquer la double liaison de deux faons diffrentes. Dans un cas on obtient alors le cycle 5 chanons alors que dans l'autre cas on forme celui 6 chanons. Les rgles de Baldwin permettent de prdire celui qui sera form de faon privilgie.
Ici, on prend l'exemple d'une raction radicalaire, mais il est noter que les rgles restent identiques pour des processus anioniques, par exemple. Dans notre exemple, on a pris le cas d'un processus qui permet de former un cycle carbon, mais les rgles de Baldwin s'appliquent aussi la formation d'htrocycles.
OH O O
centre ractif
Les rgles de Baldwin s'appliquent la formation de cycles de 3 7 chanons. On note deux types de processus, le processus exo et le processus endo. Ces deux types de processus dpendent du type d'attaque, mais surtout de la position dans laquelle va se retrouver l'insaturation aprs l'attaque. En effet, si aprs cyclisation l'insaturation (ou plus exactement l'exinsaturation) se retrouve en dehors du cycle form on parle de processus exo. Si l'insaturation se retrouve l'intrieur du cycle, on parle de processus endo.
exo
endo
STOP
Il existe une exception ces rgles, en effet il faut que l'atome qui porte la charge ngative ou le radical soit un lment de la 2me ligne de la classification priodique des lments (typiquement Carbone, Oxygne, Azote, etc). Et cela est une consquence directe de la longueur des liaisons formes ainsi que de la taille de l'atome. Les rgles suivantes ne sont valables que pour les lments de la 2me ligne.
Les cyclisations s'adressent trois types de systmes : (pour simplifier on prend l'exemple d'un radical qui attaque un systme carbon) Ici, notre radical vient attaquer une triple liaison, c'est--dire un carbone hybrid sp. On R exo-dig endo-dig parle alors de systme digonal. L encore les R deux types d'approche sont possibles, endo ou R exo. On a donc une raction de type endo-dig ou exo-dig.
Rgles de Baldwin
exo-trig endo-trig
R
exo-tet
endo-tet
Ici, notre radical vient attaquer une double liaison c'est--dire un carbone hybrid sp2. On parle alors de systme trigonal. L encore les deux types d'approche sont possibles, endo ou exo. On a donc une raction de type endo-trig ou exo-trig. Ici, notre radical, un carbone hybrid sp3. On parle alors de systme ttragonal. L encore les deux types d'approche sont possibles, endo ou exo. On a donc une raction de type endotet ou exo-tet.
Enfin, pour en finir avec la thorie, lorsqu'on parle des rgles de Baldwin, on parle de processus X-exo-trig (par exemple, mais toutes autre combinaison est possible). X reprsente le nombre d'atomes qui constitue le cycle que l'on veut former. Pour chaque processus, il existe deux possibilits, soit le processus est favoris (alors on forme le cycle), soit le processus est dfavoris (dans ce cas on forme aussi le cycle, mais c'est beaucoup plus dur, il s'en forme moins, le rendement est moins bon).
Rgles sur les systmes ttragonaux

3-exo-tet favoris
4-exo-tet favoris
4-endo-tet ?
5-endo-tet dfavoris
5-exo-tet favoris
6-endo-tet dfavoris
6-exo-tet favoris
7-endo-tet ?
7-exo-tet favoris
8-endo-dig ? non dfini par les rgles de Baldwin
276
Rgles de Baldwin
Rgles sur les systmes trigonaux

3-exo-trig favoris
4-exo-trig favoris
4-endo-trig dfavoris
5-endo-trig dfavoris
5-exo-trig
98%
6-endo-trig favoris
2%
favoris
6-exo-trig favoris
7-endo-trig favoris
7-exo-trig
favoris
8-endo-trig
? non dfini par les rgles de Baldwin
Rgles sur les systmes digonaux

R R R
3-exo-dig dfavoris
4-endo-dig favoris
R
4-exo-dig dfavoris
R R
R
5-endo-dig favoris
5-exo-dig favoris
R R
6-endo-dig favoris
R
6-exo-dig favoris
7-endo-dig favoris
R R
7-exo-dig favoris
8-endo-dig ? non dfini par les rgles de Baldwin
277
Rgles de Baldwin
Ces rgles sont ici expliques dans le cas le plus simple. A savoir dans le cas o le cycle n'est compos que d'atomes de carbone. Mais lorsque l'on remplace un des atomes de carbone par un atome d'oxygne, par exemple, l'angle de liaison change. En consquence, les proportions en produit exo et endo peuvent varier. On remarque qu'il faut bien prendre en compte la configuration du substrat de dpart pour mieux comprendre les proportions en produits exo et endo.
STOP
Angle d'approche Au cours de la cyclisation, l'atome ractif vient former une liaison selon un certain angle d'attaque. Cet angle dpend du type de cyclisation que l'on veut faire, ainsi l'angle d'une cyclisation X-exo-tet est diffrent de celui d'une X-exo-trig et d'une X-exo-dig Systme ttragonal Ici on a un angle de 180 entre l'espce entrante (X) et l'espce partante (Y). On peut assimiler cette raction une SN2 intramolculaire qui donnerait un cycle. Systme trigonal Ici X arrive sur la double liaison, d'un carbonyle ou une insaturation carbone selon un angle d'approche de 109. On retrouve cet angle de 109. Sur le compos ttradrique form.
180 Y
180 X Y
X 109 Y X 109 Y
120
X X 120 120 Y 120
Systme digonal Dans ce cas on a un angle d'approche de 120, ce qui correspond une fois de plus l'angle que l'on retrouve sur la molcule forme. Ici on a pris le cas d'un nuclophile (X) qui attaque une triple liaison, l'anion form ensuite (est nuclophile) et vient donc se lier la partie lectrophile (Y) du nuclophile (X) de dpart.
Cas de la cyclisation cationique Le cas d'une cyclisation cationique est beaucoup plus difficile aborder et c'est pour cela que nous ne traiterons que le cas de la 6-endo-trig et de la 5-endo-trig. En effet, les cyclisations de type 6-endo-trig sont largement connues et se font par exemple entre une double liaison d'olfine et un carbocation, ce qui forme un cycle 6 chanons. En revanche, cette mme raction n'est pas possible dans le cas de la formation d'un cycle 5 chanons. 6-endo-trig 5-endo-trig
Bibliographie 1. Baldwin J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1976, 734-736. 2. Baldwin; Thomas; Kruse; Silberman J. Org. Chem. 1977, 42, 3846. 3. Baldwin; Lusch Tetrahedron 1982, 38, 2939.
278
Ecriture des mcanismes ractionnels

Cette page devrait vous permettre de vous familiariser avec l'criture des mcanismes ractionnels, comme ceux que vous trouverez dans les pages de chimie organique. Flches de raction Les flches de raction permettent de montrer comment marche une raction. Grce elles, on comprend comment plusieurs ractifs ragissent entre eux pour donner un produit. Une flche de raction permet de dcrire un transfert lectronique savoir la migration d'lectrons d'une entit vers une autre. Il existe deux types de flches : Caractrise la migration de deux lectrons (une paire lectronique) Caractrise la migration d'un et un seul lectron. Ces flches sont utilises dans les mcanismes radicalaires. Comme on l'a vu, une flche de mcanisme traduit un mouvement d'lectrons. Elle part d'une espce qui contient des lectrons (une espce riche en lectrons) et va vers une espce dficitaire en lectrons. Le tableau suivant rsume les flches que l'on a le droit d'crire et le sens dans lesquelles il faut les crire : Mcanisme Explication La flche part de l'anion A, riche en lectrons, pour A B A B aller vers le cation B, pauvre en lectrons.
H H
X H H X
Le proton est pauvre en lectrons alors que la double liaison contient des lectrons. Aprs l'addition de H+ sur la double liaison on a form un carbocation avide en lectrons apte recevoir ceux de X -. Cette fois le doublet de l'oxygne va permettre de combler le dficit lectronique de H+.
O H
A est un acide de Lewis, il contient donc une lacune lectronique. Il va donc tenter de la combler. B est un anion et donc contient des lectrons. Il va donc combler ce dficit. De faon gnrale, on remarque que l'on a toujours une espce riche en lectrons (un nuclophile) qui va venir combler le dficit en lectrons d'une autre (un lectrophile).
B A A B
Dans le cas des mcanismes radicalaires la situation est diffrente. Un radical reprsente un lectron, une flche de mcanisme reprsente donc le mouvement d'un seul lectron. Mcanisme Explication Dans ce cas, A et B sont deux radicaux qui vont A B A B mettre en commun leur lectron clibataire de faon former une liaison qui contient deux lectrons. A Dans ce cas, on forme une liaison s deux lectrons A par rupture d'une liaison , il reste donc alors 1 lectron. Donc nouveau formation d'un radical.
279
280
Les Solvants en Chimie Organique

Le but de cette page n'est pas d'aborder les effets de solvant sur les diverses ractions en synthse organique. Nous allons ici dfinir les solvants, et tudier de plus prs leur potentiel en synthse. On verra pourquoi, pour une raction donne, il est prfrable d'utiliser un solvant plutt qu'un autre. Il existe deux grandes classes de solvants : Les solvants aprotiques. Dans ces solvants tous les hydrognes sont lis des atomes de carbone. Les solvants protiques. Dont certains atomes d'hydrogne sont lis un htroatome tels que O, N.
A noter que pour ces solvants, il existe deux autres paramtres trs importants: La constante dilectrique () : La constante dilectrique indique la capacit d'un solvant sparer les charges. Le moment dipolaire () : Le moment dipolaire dpend de la distance qui spare deux charges. Les solvants aprotiques sont donc spars en deux catgories, les solvants aprotiques apolaires ( et sont faibles) et aprotique polaire ( et sont levs). Solvants aprotiques apolaires Ce sont des solvants incapables de faire des liaisons hydrogne. Ils sont donc peu ionisants et peu solvatants. Les composs R-X qui s'y dissolvent peuvent former des paires d'ions que l'on appelle agrgats (R+, X-)n. La valeur de n dpend du solvant utilis. Solvants aprotiques polaires Ce sont en gnral des solvants trs solvatants. On les utilise lorsqu'il s'agit de mettre en raction des composs organiques peu polaires avec des ractifs polaires ou qui doivent engendrer des nuclophiles anioniques. Ces solvants solvatent peu les anions, mais solvatent trs bien les cations.
STOP
Les solvants aprotiques polaires sont des solvants appropris pour des ractions devant librer un nuclophile anionique.
Solvants protiques Ces solvants sont capables de former des liaisons hydrogne ou de protoner les anions. Ils sont trs ionisants. On choisit de prfrence un solvant protique lorsqu'il s'agit d'effectuer une addition lectrophile sur une olfine, ou lorsqu'il s'agit de faire une raction de substitution de type SN1. Les substitutions nuclophiles de type SN2 impliquant des nuclophiles anioniques sont beaucoup plus lentes dans les solvants protiques que dans les solvants aprotiques.
STOP
Le tableau ci-dessous classe les diffrents solvants en fonction de leur constante dilectrique et de leur moment dipolaire. Le moment dipolaire est exprim en Debye.
281
Solvants aprotiques Solvants aprotiques apolaires Solvants n-hexane 1.88 Cyclohexane 2.02 1,4-dioxane 2.21 CCl4 2.24 Benzne 2.28 Cl2C=CCl2 2.30 Tolune 2.38 CS2 2.64 Cl2C=CHCl 3.42 Et2O 4.34 CHCl3 4.81 PhBr 5.40 PhCl 5.62 CH3CO2Et 6.02 DME 7.20 THF 7.58 CH2Cl2 8.93 Cl2CHMe 10.00 ClCH2CH2Cl 10.36 Solvants aprotiques polaires Solvants Pyridine 12.4 Butan-2-one 18.5 Actone 20.7 Ac2O 20.7 (Me2N)2CO 23.5 PhCN 25.2 CH3CH2CN 27.2 HMPA 29.6 PhNO2 34.8 MeNO2 35.9 DMF 37.0 MeCN 37.5 Sulfolane 43.3 DMSO 46.7 HCONH2 111 HCONHMe 182.4 CH3CONHMe 191.3
0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.43 0.00 0.81 1.30 1.15 1.55 1.54 1.88 1.71 1.75 1.55 1.98 1.86 2.37 5.22 2.86 2.82 3.48 4.05 3.57 5.55 4.02 3.57 3.87 3.45 4.80 3.90 3.36 3.87 4.38
Solvants protiques Solvants Acide actique 6.15 Pentan-3-ol 13.0 Cyclohexanol 15.0 Propan-2-ol 19.9 Ethanol 24.5 Dithylneglycol 31.7 Mthanol 32.7 HO-(CH2)2-OH 37.7 Eau 78.4
1.68 1.65 1.86 1.65 1.74 2.31 1.71 2.28 1.80
En fonction de ces donnes il est possible de faire une raction chimique en choisissant adroitement le solvant :
282
+ B
A B
A B A B A + B
+ B
A + B A B
Ici, un solvant non polaire va permettre que les charges ne soient pas bien spares, d'o il sera plus facile d'obtenir une liaison A-B dans un solvant non polaire. Ici, l'oppos, on veut obtenir une sparation des charges, d'o il sera ncessaire d'avoir un solvant polaire. Lgrement favorise dans les solvants polaires. Lgrement favorise dans les solvants non polaires.
Prenons un exemple plus concret On veut procder une N-alkylation sur une amine secondaire par un driv halogn. Dans un premier temps, par action d'une base forte (ici NaH), on va dprotoner l'azote, puis il y aura alkylation du groupe R provenant du driv halogn.
R1 N H R2 NaH
Etape 1
R1 N R2
R3 X
Etape 2
R1 N R3 R2
L'utilisation d'un solvant protique va dtruire la base NaH (voir le pKa de NaH et des alcools). Solvant aprotique Un solvant polaire ne permettra pas la sparation des charges or cette sparation est ncessaire dans l'tape 1. apolaire C'est le solvant de choix (typiquement du DMF), en effet il va permettre la Solvant aprotique sparation des charges et donc la formation aise de l'anion, mais il permettra aussi de sparer les charges de l'halognure et donc on aura une bonne tape 2. Suite polaire quoi la raction de formation de la liaison N-C est irrversible. Solvant protique
283
284
Mcanismes Ractionnels : Notions de Base
Mcanismes Ractionnels - Notions de Base

Diagramme d'nergie Les diagrammes nergtiques sont trs rpandus en chimie organique et reprsentent en gnral l'volution d'une raction depuis les ractifs mis en jeu jusqu'aux produits obtenus.
Ep ET
rG
Ea Ractif
Produit C.R.
Pour ces diagrammes, on porte en ordonne l'nergie potentielle du systme, et en abscisse on place une coordonne ractionnelle note C.R.
Naturellement, la question que l'on se pose est de savoir ce que l'on entend par coordonnes ractionnelles. C'est en fait une grandeur qui volue au cours de la raction. Par exemple, le passage d'un systme trigonal un systme ttragonal (sp2 sp3). Dans ce cas la coordonne ractionnelle peut tre l'angle de liaisons (120 10928') mais ce peut tre aussi la longueur de la liaison qui varie. Il est noter que le diagramme est diffrent selon que l'on prend l'une ou l'autre de ces coordonnes ractionnelles comme abscisse. ET : reprsente l'tat de transition, il a une dure de vie qui est STOP nulle. A ne pas confondre avec un intermdiaire ractionnel qui lui existe et a une dure de vie variable.
G permet de connatre K, c'est--dire la constante caractristique des quilibres. Ea permet de connatre

k qui est lie la vitesse de la raction (plus Ea est grand et plus k est petit, plus Ea est petit et plus k est grand).
A + B C K= [C] [A] . [B]
Quelques rappels de thermodynamique
Lorsque K est trs grand (102 ou 103) la raction est totalement dplac dans le sens de la formation du produit C. rG reprsente l'nergie libre, rH reprsente l'enthalpie, et rS reprsente l'entropie. Lorsque rH<0 la raction est exothermique, et lorsque rH>0 la raction est endothermique. Thorie de l'tat de transition : Dans la thorie de l'tat de transition, on suppose qu'une raction implique la formation d'un complexe activ qui se transforme en produit final une trs grande vitesse.
A + B Etat de transition (ET) C K = [ET] [A] . [B] V= k.T h [ET]
r G = r H - T r S
r G = - RT ln K
D'aprs cela, et sans plus de dtail, la vitesse de la raction peut s'crire de la faon suivante:
V= k.T h [A][B] e G RT
285
Comment une raction peut elle avoir lieu ? o Aspect thermodynamique : Pour qu'une raction est lieu spontanment il faut que l'nergie libre du produit form soit plus basse que celle du produit de dpart (c'est--dire que G doit tre ngatif). Bien sr il est possible d'ajouter de l'nergie libre au systme de faon permettre la raction. La majorit de temps, on ne tient compte que du terme enthalpique pour dterminer l'nergie du systme, sauf dans certains cas o l'entropie entre en compte. 1. L'entropie dans un solide est beaucoup plus faible que celle dans un liquide, elle mme plus faible que celle dans un gaz. Donc une raction entre plusieurs liquides qui va former un ou plusieurs gaz est donc thermodynamiquement favorise car il y a augmentation de l'entropie donc TS>H d'o G devient encore plus ngatif. 2. Une raction de type A + B C + D + E, c'est--dire une raction qui donne plus de produits qu'il n'y a de ractants, va crer un gain d'entropie et donc on une raction thermodynamiquement favorise. 3. Une molcule acyclique aura plus d'entropie que la mme molcule qui serait cyclique, par exemple le n-hexane a plus d'entropie que le cyclohexane. En conclusion, les ractions d'ouverture de cycle sont thermodynamiquement favorises, en revanche les ractions de fermeture de cycle sont thermodynamiquement dfavorises. o Aspect cintique : Ce n'est pas parce qu'une raction est thermodynamiquement favorise, c'est--dire que G est ngatif, que la raction va avoir lieu immdiatement. G est une condition ncessaire mais pas suffisante. Pour cela bien souvent il est ncessaire d'abaisser Ea, c'est--dire l'nergie d'activation et dans ce but on utilise un catalyseur permettant ainsi d'augmenter la vitesse de la raction. Un catalyseur est un compos qui abaisse l'nergie d'activation et que l'on retrouve intact en fin de raction.
Postulat de Hammond Le postulat originel est admis, mais il n'a que trs peu d'applications et n'est utilisable que si on fait une extension. Enonc : Lorsqu'un tat de transition (ET) et un intermdiaire voisin ont des nergie voisines, alors l'tat de transition ressemble l'intermdiaire ractionnel. Ainsi le postulat marche bien pour les ractions de type SN1.
ET
IR C Ractif Produit
Ici l'tat de transition (ET) et l'intermdiaire ractionnel (IR, ici c'est le carbocation) ont des nergies proches. L'ET ressemble au carbocation, il est plus facile de raisonner sur le carbocation que sur l'tat de transition.
Pour simplifier encore plus, on peut non plus raisonner sur un intermdiaire ractionnel, mais directement sur les ractifs ou les produits. Pour cela, on utilise une extension du postulat : Si on a une raction exothermique, a signifie que le ractant est trs haut en nergie. Donc l'tat de transition ressemble au ractant. On parle d'tat de transition prcoce.
286
Prcoce
Tardif
Ractif
Produit
Produit
Ractif
Cas exothermique (H < 0)
Cas endothermique (H > 0)
STOP
Ce qui nous intresse dans une raction chimique c'est l'tape lente, or une raction peut tre globalement exothermique mais l'tape lente peut tre endothermique.
Contrle cintique et contrle thermodynamique Lorsque l'on tudie une raction, il est intressant de savoir si cette raction s'effectue selon un contrle thermodynamique ou cintique.
Ep G
B
G A Ractif GC GB C Produit cintique B Produit thermodynamique C.R. G C
Le profil nergtique ci-dessus montre une raction A B et A C. La formation de C est sous contrle cintique, c'est la raction la plus rapide. Cependant, B est le produit thermodynamique, c'est le produit le plus stable, mme si son nergie d'activation est la plus leve. On a donc une comptition entre la formation rapide de C (contrle cintique), et la formation d'un produit trs stable B (contrle thermodynamique). Si la raction n'est pas quilibre A C + B (avec C le produit cintique et B le produit thermodynamique) alors comme le produit C est celui qui se forme le plus vite, il se formera plus de produit C et donc on dit que la raction est sous contrle cintique. Si la raction est quilibre mais quon la stoppe avant que l'quilibre soit atteint, alors nouveau il se forme plus de produit cintique que de produit thermodynamique, on est sous contrle cintique. Si la raction est quilibre et que l'on laisse l'quilibre avoir lieu, alors le produit C est form le plus vite, mais redonne A qui va former le produit le plus stable, c'est--dire B. On aura donc plus de produit B que de produit C. On est donc sous contrle thermodynamique. Dans la plupart des ractions le produit cintique et le produit thermodynamique ne font qu'un, ce qui rsout de nombreux problmes.
287
288
Mcanismes Ractionnels : Effets Isotopiques
Mcanismes Ractionnels Effets Isotopiques

Le but des effets isotopiques est d'examiner la vitesse d'une raction sur une molcule et son isotopomre (c'est--dire la mme molcules, dans laquelle un atome t remplac par son isotope). On regarde alors sur laquelle des deux molcules la raction va le plus vite.
STOP
Le fait de remplacer un atome par l'un de ses isotopes n'a aucun effet sur la ractivit de la molcule, par contre il en a un sur la vitesse de la raction.
Effets isotopiques primaires On observe un effet isotopique primaire lorsque la rupture de la liaison C-H se cre au cours de k l'tape cintiquement dterminante. Pour un effet isotopique primaire on a H >> 1 . En rgle gnrale, le kD rapport peut varier entre 2 et 7.
STOP
La liaison C-H se rompt plus facilement que la liaison C-D. Origine de l'effet :
1 hv . Si on casse une liaison C-H sans en former d'autre, 2 k E z ( D) E z ( H ) l'effet isotopique est maximal. On a alors : H = exp 18 . Si une autre liaison C-H kD RT k se forme et que le processus est synchrone alors on a : H 1 . kD La position de l'tat de transition est dterminante sur l'effet isotopique. L'effet est maximal lorsque l'tat de transition est symtrique. En revanche, il diminue lorsque l'tat de transition est prcoce ou tardif.
L'nergie s'crit selon la relation suivante : E z =
STOP
Dans un effet isotopique primaire, c'est la liaison concernant l'atome substitu par l'isotope qui est rompue lors de l'tape cintiquement dterminante. Application
O + H H, D 1 kH kD H, D =1 O H 2 kH kD O H
=7
kH =0 kD Dans le premire tape, l'effet isotopique est nul, en revanche on constate un effet pour la seconde tape. C'est donc l'tape cintiquement dterminante.
STOP
Un effet isotopique nul ne veut pas dire
289
Mcanismes Ractionnels : Effets Isotopiques

STOP
Notons que pour une raction en plusieurs tapes, les tapes qui viennent aprs l'tape cintiquement dterminante ne conditionnent pas la vitesse de la raction. En revanche, elles peuvent conditionner la strochimie, la rgioslectivit etc
Effets isotopiques secondaires Les effets isotopiques secondaires sont de deux sortes, on note l'effets et l'effet , tous deux dpendent de la position du substituant isotopique par rapport au site de la raction.
Effet isotopique
Il se manifeste lors de la substitution en du centre actif. Cet effet caractrise le changement d'hybridation.
kH kD kH kD <1 sp2 sp3
>1
sp3 sp2
Il est noter que la liaison C-H est plus longue que la liaison C-D et que H est plus volumineux que D. L'exemple ci-dessous illustre l'effet isotopique . Cette raction permet, par exemple, de connatre le type de substitution (SN1 ou SN2) pour une raction.
H3 C CH2 Cl CD2Cl H2O H3C CH2OH kH kD = 1,30
Dans cette raction, le centre ractif change d'hybridation et passe d'un carbone hybrid sp2 un carbone hybrid sp3. On a donc une raction de type SN1. Effet isotopique
Il ne donne une information que si sur le site o se fait la raction il se forme un carbocation stabilis par hyperconjugaison. La liaison C-H s'hyperconjugue mieux que la liaison C-D. o Effet des substituants : Un substituant lectroattracteur diminue l'nergie de la liaison C-H (respectivement C-D), diminue l'hyperconjugaison, et donc l'effet isotopique secondaire est aussi diminu. o Effet de la conformation : Pour avoir hyperconjugaison et donc un effet isotopique, il faut que la liaison C-H (C-D) soit parallle l'orbitale du carbocation.
H
290
Index des noms d'auteurs
A
Arbuzov, Raction de .............................................................. 126 Arndt-Eistert, Raction de ......................................................... 99 aza Claisen, Rarrangement d' ................................................. 198 Aza Cope, Rarrangement d' ................................................... 199
G
Gabriel, Synthse de ........................................................ 114, 121 Grignard, Ractif de...................................................................62 Grubbs, Catalyseur de................................................................38
H B
Baeyer Villiger, Oxydation de ................................................... 85 Baldwin, Rgles de .................................................................. 275 Barton, Mthode de ................................................................. 216 Barton, Rduction de ....................................................... 141, 214 Baylis-Hillman, Raction de...................................................... 81 Beckmann, Transposition de...................................................... 81 Berkofler, Raction de ............................................................. 145 Birch, Rduction de ................................................................... 50 Brook, Rarrangement de ........................................................ 150 Bunte, Sels de .......................................................................... 136 Hammond, Postulat de .............................................................286 Haworth, Reprsentation de.....................................................105 Heck, Couplage de ...................................................................254 Hell-Volhardt-Zelinski, Raction de ........................................100 Hoffmann, Rarrangement de ..................................................115 Hofmann, Elimination de.........................................................112 Holleman, Rgle de....................................................................48 Horner-Wadsworth-Emmons, Raction de ..............................130 Hckel, Rgle de........................................................................45 Hudvlick, Raction de..............................................................145 Hunig, Base de.........................................................................204
C
Cadiot Chodkiewicz, Raction de........................................... 41 Cahn-Ingold-Prelog, Rgles de.................................................. 17 Cannizzaro, Raction de ............................................................ 87 Carroll, Rarrangement de....................................................... 200 Chugaev, Raction de .............................................................. 141 Claisen, Condensation de......................................................... 101 Claisen, Rarrangement de ................................................ 71, 197 Collins, Oxydations ................................................................... 68 Conia, Raction de................................................................... 248 Cope, Rarrangement de.......................................................... 199 Corey, Oxazaborolidines de..................................................... 158 Corey, Oxydation de................................................................ 138 Corey-Fuchs, Raction de........................................................ 126 Crabtree, Catalyseur de............................................................ 183 Cram, Modle de ....................................................................... 78 Curtius, Rarrangement de ...................................................... 115
I
Ireland, Variante de..................................................................201
J
Johnson, Mthode de ...............................................................197 Jones, Oxydation........................................................................68
K
Karash, Effet ..............................................................................37 Kkul, Notation de ...................................................................45 Kilieni-Fisher, Raction de ......................................................108 Knoevelagel, Raction de ........................................................101 Kolbe, Raction de.....................................................................51 Krapchau, Dcarboxylation de...................................................98 Kulinkovich, Raction de.........................................................241
D
Dakin-West, Raction de ......................................................... 121 Darzens, Raction de ................................................................. 84 Dess-Martin, Oxydation de................................................ 73, 169 Dieckmann, Condensation de .................................................. 101 Diels-Alder, Raction de.......................................................... 185
L
Lawesson, Ractif de ...............................................................142 Lemieux Von Rudloff, Oxydation de....................................173 Lindlar, Catalyseur de................................................................42
E
Edman, Dgradation de ........................................................... 122 Eschenmoser, Sel de .................................................................. 87 Evans, Mthodologie d' ........................................................... 203
M
Mac Murry, Raction de ..........................................................240 Mannich, Base de.......................................................................87 Mannich, Raction de ................................................................87 Markovnikov, Rgle de.................................................. 37, 42, 43 Meer Wein, Transposition de.....................................................34 Michael, Addition de .................................................................86 Mildland, Rduction de............................................................158 Mimoun, Ractif de .................................................................100 Mitsunobu, Protection de .........................................................229 Mitsunobu, Raction de ...........................................................127 Mukayama, Raction de...........................................................126
F
Favorsky, Transposition de........................................................ 89 Felkin-Ahn, Modle de.............................................................. 78 Finkbeiner - Cooper, Raction de ............................................ 239 Fisher, Reprsentation de........................................................... 18 Friedel et Crafts, Alkylation de.................................................. 47 Furukawa, Prparation de .......................................................... 37
291
N
Newman, Projection de.............................................................. 19 Nicholas, Raction de .............................................................. 249 Norrish I, Raction de.............................................................. 221 Norrish II, Raction de ............................................................ 222
Stobbe, Raction de .................................................................102 Strecker, Raction de .........................................................80, 120 Suzuki, Couplage de ........................................................ 160, 256 Swern, Oxydation de................................................................137
T
Tebbe, Ractif de .....................................................................242 Thorpe-Ingold, Effet ................................................................219 Transestrification, raction de ..................................................94 Tsuji-Trost, Substitution allylique de.......................................253
O
Oppenauer, Oxydation de ........................................................ 170 Oxy Cope, Rarrangement d' ................................................... 199
P
Pauson - Khand, Raction de................................................... 250 Payne, Rarrangement de ........................................................ 171 Ptasis, Raction de ................................................................. 243 Peterson, Elimination de .......................................................... 147 Pfitzner-Moffat, Oxydation de................................................. 138 Pummerer, Rarrangement de.................................................. 138
U
Umpolung, Raction de ...........................................................139
V
Vilsmeier Haack, Raction de....................................................71 Vilsmeier, Raction de.............................................................126 Vollhardt, Raction de .............................................................247
R
Rformatski, Raction de........................................................... 80 Reimer-Teiman, Raction de ..................................................... 51 Ritter, Mthode de ................................................................... 115 Robinson, Annlation de ........................................................... 86 Rosemund, Mthode de ............................................................. 97 Ruff, Dgradation de ............................................................... 107
W
Wacker, Oxydation de .............................................................258 Wacker, Procd ......................................................................174 Wadsworth-Emmons, Cyclopropanation de.............................130 Walden, Inversion de .................................................................54 Weinreb, Amide de ....................................................................96 Wender, Raction de................................................................225 Wheeland, Complexe de ............................................................47 Whol, Dgradation de ..............................................................107 Wilkinson, Catalyseur de .........................................................182 Williamson, Synthse de............................................................71 Wittig, Olfination de ................................................................80 Wittig, Raction de ..................................................................128 Wolf Kishner, Raction de.........................................................80 Wolff, Rarrangement de...........................................................99 Wrtz, Synthse de ....................................................................62
S
Sandmeyer, Raction de .......................................................... 113 Schiff, Base de........................................................................... 79 Schlenk, Equilibre de................................................................. 62 Schlosser, Mthode de ............................................................. 128 Schmidt, Rarrangement de..................................................... 116 Schotten - Baumann, Raction de............................................ 112 Schwartz, Ractif de ................................................................ 233 Seyfert-Gilbert, Ractif de....................................................... 129 Shapiro, Raction de.................................................................. 82 Sharpless, Epoxydation de......................................................... 72 Sonogashira, Couplage de........................................................ 255 Stille, Couplage de........................................................... 163, 257 Still-Gennari, Variante de ........................................................ 130
Z
Zaitsev, Rgle de......................................................................112 Zimmermann-Traxler, Modle de............................................206
292

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Janvier 2005

Tables des matires

Abrv. 18-C-6 9-BBN

Signification 18 ther couronne 6 9-Borabicyclo[3.3.1]nonane

Acide de Lewis Allyle

Aqueux Aryle : Groupement aromatique substitu par un ou plusieurs groupes Benzyle

cat. CBS Cbz

Catalytique Corey, Bakshy, Shibata. Oxazaborolidines de Corey Carboxybenzoyle

Cyclohexyle Cyclohexane 1,4-Diaza-bicyclo[2.2.2]octane

Dess Martin periodinane 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one

ee ent ERG EtOH Fmoc

Groupe lectroattracteur (Electron Withdrawing Group en anglais)

Groupe protecteur (Protecting Group en anglais) Benzylidne-bis(tricyclohexylphosphine) dichlororuthnium

HOMO HSAB IBX

Imd. LAH LDA

Ou LiAlH4, hydrure double de lithium et d'aluminium. Lithium diisopropylamine

LiHMDS KHMDS NaHMDS LUMO mCPBA

Lithium Hexamthyldisilazane Lithium bis(trimthylsilyl)amide Potassium Hexamthyldisilazane Sodium Hexamthyldisilazane

CH3 CH3 CH3 Si N H3C CH3 H3C Si Met Met = Li, K, Na

Magnsium mono peroxyphtalate

Ractif de Mimoun : Mlange de MnO5, pyridine, HMPA Mthanesulfonyle

napht. NBS NCS NIS

Naphtyle N-bromosuccinimide N-chlorosuccinimide N-iodosuccinimide

Nu Ox. Oxone PCC

Nuclophile Oxydation Sel triple de monopersulfate de potassium : 2KHSO5/KHSO4/K2SO4 Chlorochromate de pyridinium

Ph Quant. RCM Rdt Red. rt sat. SE

Substitution nuclophile tert-Butyldimthylsilyle Triflate

THF TIPSOTf TMEDA

Ttrahydrofuranne Triisopropylsilyl triflate Tetramethylnediamine Trimthylsilane Tosylate

TMS TMS Si H TMS

Tableau des pKa des principaux acides et bases organiques et inorganiques

pKa des principaux acides et bases organiques et inorganiques

Tableau des pKa des principaux acides et bases organiques et inorganiques

RNO2H+ ArNO2H+ HClO4 HI

RNO2 ArNO2 ClO4IR C N

-12 -11 -10 -10 -10 -10

HSO4 Br NH3 NH2

-1.5 -1.4 -0.5

0.8 1 1.99 2.53

2.97 3.17 3.29 3-5 3-5

Tableau des pKa des principaux acides et bases organiques et inorganiques

Forme acide RNH3+ HCO3NH3

Forme basique RNH2 CO32NH2

pKa 10-11 10.33 10.66 10-11 11 11 11

5 5.29 6.3 6.35 7 7 6-8 8.2

12.5 13 13.5 14.52 15.2 15.74 16

Tableau des pKa des principaux acides et bases organiques et inorganiques

CH3 C2H5H3C H3C H H3C H3C H3C

Tableau des pKa des principaux acides et bases organiques et inorganiques

Tableau des pKa des principaux acides et bases organiques et inorganiques

Liste des fonctions utilises en chimie organique

Liste des fonctions utilises en chimie organique

Squelette des strodes

cyclohexane : forme chaise

cyclohexane : forme chaise inverse (par rapport la prcdente) anthracne

cyclohexane : forme bateau

Liste des fonctions utilises en chimie organique

Carbones, Hydrognes, Oxygnes Alcools primaires

Liste des fonctions utilises en chimie organique

Carbones, Hydrognes, Oxygnes, Azotes Aminals

Liste des fonctions utilises en chimie organique

Organomagnsiens mixtes Organomagnsiens symtriques

Chlorures d'acides Chlorures dacyles

Organocuprates (le mtal peut tre Li ou MgX)