Atlas de Poche Pharmacologie

CHEZ LE MME DITEUR
Aide-mmoire de pharmacologie, Jean-Luc Eighozi, Dominiq

Chronobiologie et chronothrapeutique, heure optimale
d'administration des mdicaments, Alain Reinberg, Gaston L
Michael Smolensky
Les 200 mdicaments essentiels, Maurice Rapin
Toxicologie clinique, Chantai Bismuth, Frdric Joseph Baud,
Conso, Jean-Pierre Frjaville, Robert Gamier
Thrapeutique dermatologique, Louis Dubertret
Thrapeutique rhumatologique, Thomas Bardin, Daniel Kuntz
Les maladies systmiques, Marcel-Francis Kahn, Andr P. Pel
Olivier Meyer, Jean-Charles Piette
Trait de mdecine, Pierre Godeau, Serge Herson, Jean-Charle
Trait de mdecine interne Cecil, J.C. Bennett, P. Plum
La Petite encyclopdie mdicale Hamburger, Michel Leporri
DANS LA COLLECTION Atlas de poche

Anatomie, 3 volumes, W. Kahie, H. Leonhardt, W. Platzer
Anatomie en coupes sries TDM-IRM, 2 volumes, T.B. Mli
Physiologie, Stefan Silbernagi, Agamemnon Despopoulos
Histologie, Wolfgang Khnel
Biochimie, Jan Koolman, Klaus-Henrich Rhm
Embryologie, Ulrich Drews
Gntique, Eberhard Passarge
Mthodes d'analyse, Georg Schwedt
Sdition 1991
2e tirage 1995
2e dition 1998
2e tirage 2001
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il suffit d'envoyer vos nom et adresse
Flammarion Mdecine-Sciences
4, rue Casimir-Delavigne
75006 PARIS
Atlas de poche
de pharmacologie
Heinz Lllmann, Klaus Mohr,
Albrecht Ziegler
2e dition franaise
Traduction de l'allemand de
Dominique Duval
Docteur es Sciences
Directeur de recherches CNRS
'entre Cyceron, Cyclotron biomdical de Caen
161 planches de Jurgen Wirth
Mdecine-Sciences
Flammarion
4, rue Casimir-Delavigne, 75006 Paris
IV
Pr mrite Heinz Lllmann
Dpartement de Pharmacologie
Universit de Kiel. Allemagne
Dr Klaus Mohr
Institut pharmaceutique,
Service de Pharmacologie
et Toxicologie
Universit de Bonn. Allemagne
Ralisation des illustrations

Pr Jiirgen Wirth
Unit d'arts plastiques
cole Suprieure Technique,
Darmstadt. Allemagne-
Pr Albrecht Ziegler
Dpartement de Pharmacologie
Universit de Kiel. Allemagne
Les marques dposes ne sont pas signales par un signe particulier. En

l'absence d'une telle indication, il ne
faudrait pas conclure que le titre d'Atlas
se Poche corresponde une marque
libre,
Tous les droits de reproduction de cet
ouvrage et de chacune de ses parties
sont rservs. Toute utilisation en dehors des limites dfinies par la loi sur
les droits d'auteurs est interdite et passible de sanctions sauf accord de l'diteur. Ceci vaut en particulier pour les
photocopies, les traductions, la prise de
microfilms, le stockage et le traitement
dans des systmes lectroniques.
1990,1996 Georg Thieme Veriag.
Rdigerstrape 14, D-70469 Stuttgart,
Germany
Traduction autorise de l'dition allmande parue sous le titre Taschenatlas
der Pharmakologie, publie par Georg
Thieme Veriag.
Pour l'dition franaise,
ISBN 2-257-12119-8
1991, 1998 Flammarion
Printed in France
Remarque importante ! comme

chaque connaissance, la mdecine est
en dveloppement permanent. La recherche et la pratique clinique largissent nos connaissances, surtout en ce
qui concerne les traitements et l'utilisation des mdicaments. Chaque fois que
sera mentionne dans cet ouvrage une
concentration ou une application, le
lecteur peut tre assur que les auteurs,
l'diteur et l'imprimeur ont consacr
beaucoup de soins pour que cette information corresponde rigoureusement
l'tat de l'art au moment de l'achvement de ce livre.
L'diteur ne peut cependant donner aucune garantie en ce qui concerne les indications de dose ou de forme d'administration. Chaque utilisateur est donc
invit examiner avec soin les notices
des mdicaments utiliss pour tablir,
sous sa propre responsabilit, si les indications de doses ou si les contre-indications signales sont diffrentes de
celles donnes dans cet ouvrage. Ceci
s'applique en particulier aux substances
rarement utilises ou celles recemment mises sur le march. Chaque
dosage ou chaque traitement est
effectu aux risques et prils de l'utilisateur. Les auteurs et l'diteur demandent chaque utilisateur de leur signaler toute inexactitude qu ' il aurait pu
remarquer.
Nous remercions nos lecteurs de leur vif intrt pour ce livre. C'est ainsi qu'il est
possible, deux ans seulement aprs la sortie de la 2e dition, de proposer une 3e dition remise jour. Cela est trs agrable compte tenu du dveloppement et des avances de la pharmacologie.
Nous avons pu introduire des principes actifs rcemment mis sur le march, par
exemple les bloqueurs des rcepteurs de l'angiotensine II ; de nouvelles planches
ont t conues comme par exemple l'inhibition de la synthse du cholestrol et la
modulation des ractions immunitaires.
Le passage du dessin, jusqu'ici toujours effectu la main, une ralisation par ordinateur a t l'occasion de modifier les reprsentations anatomiques et d'entreprendre quelques corrections.
Nous remercions en particulier pour leur soutien MM. les Pr B.J. Aldenhoff,
K. Christian! et K.O. Gundermann (hpital de l'Universit de Kiel), M. le
Pr Suverkrup (Institut Pharmaceutique de l'Universit de Bonn), Mme le Dr
E. Kostenis (National Institute ofHeaIth, Bethesda, USA). A ct de cela, d'innombrables remarques et suggestions de collgues de collaborateurs et d'tudiants en
mdecine et en pharmacie, qu'il est impossible de tous citer ici, nous ont t d'un
grand secours.
L'image sur la page de couverture est cense symboliser les diffrents aspects d'un
mdicament : son origine, sa structure chimique, son application et surtout le point
le plus important parmi les aspects thrapeutiques, son effet sur l'organisme.
Mous esprons offrir, avec cette 3e dition, aux tudiants, aux praticiens et aux pharmaciens, ainsi qu' tous ceux qui appartiennent au monde de la sant, voire aux profanes curieux, un bon instrument pour se donner une vue d'ensemble sur le monde
du mdicament.
Heinz Lllmann, Kiel
Klaus Mohr, Bonn
Albrecht Ziegler, Kiel
Automne 1996
Jiirgen Wirth. Darmstadt
s./''
i ji ; .
VI
Avant-propos de la 1' dition

La pharmacologie est, au sens strict, la science des mdicaments. L'Atlas de poche
de pharmacologie en propose une prsentation concise en textes et en images. La
premire partie. Pharmacologie gnrale, traite les domaines qui peuvent tre tudis indpendamment des diverses molcules, par exemple les formes galniques, la
prise de substances mdicamenteuses, leur distribution, leur limination et leurs mcanismes d'action molculaires. Dans la seconde partie, Pharmacologie des spcialits, sont prsentes les diffrentes catgories de produits pharmaceutiques en mettant l'accent sur les aspects fonctionnels et thrapeutiques. L'attention est dirige
sur la faon dont les molcules agissent sur les fonctions de l'organisme, ainsi que
sur les multiples possibilits d'application thrapeutique qui en dcoulent plutt que
sur leurs proprits chimiques.
En ralisant les illustrations, on a cherch expliquer des interactions complexes
avec des modles visuels . La prsentation sous forme de schmas conduit obligatoirement la simplification de systmes ou de structures par nature complexes.
C'est ainsi, par exemple, que l'on a renonc une description complte des dtails
anatomiques pour ne pas gner la comprhension des figures. La prsentation graphique des molcules, des organes et des systmes a t conue pour chaque thme
de faon hirarchise. On n'a donc pas tenu compte des dimensions relles des lments reprsents. La taille et la couleur permettent de distinguer dans une figure les
parties importantes de celles qui le sont moins. Le texte en page de gauche et les
illustrations en regard sont complmentaires. Les donnes et les interactions pharmacologiques sont rsumes et explicites par l'image. La prsentation, que nous
esprons attrayante et facile comprendre, doit en outre aider saisir la somme des
informations concernant les nombreux mdicaments existant et les garder en mmoire.
L'Atlas de poche de pharmacologie est conu pour diffrentes catgories de lecteurs. Il sera utile aux tudiants en mdecine, en pharmacie ou en odontologie pour
assimiler rapidement les notions de base et btir, en quelque sorte, le gros-uvre
d'un difice pharmacologique. C'est le souhait des auteurs qu'ils puissent ensuite
accder ainsi des notions complmentaires issues de leurs cours ou d'ouvrages
plus dtaills de faon parfaire l'difice.
L'Atlas de poche de pharmacologie permettra galement aux mdecins et aux pharmaciens de raviver des connaissances dj acquises et de revoir rapidement les interactions pharmacothrapeutiques.
L'Atlas de poche de pharmacologie sera enfin une source prcise d'informations
pour tous ceux qui s'intressent aux mdicaments.
Nous remercions le Dr Matfi (Baie), le Dr Liillmann-Rauch, M. J. Mohr et le
Dr H. J. Pfnder (tous de Kiel) pour leur aide dans la ralisation de certaines figures.
Nous remercions la Bibliothque Nationale Autrichienne pour l'autorisation de reproduire un fragment du Codex de Constantin.
Heinz Lllmann, Klaus Mohr, Albrecht Ziegler
Kiel
Printemps 1990
Jiirgen Wirth
Darmstadt
1__________________________________________VH
Sommaire
Pharmacologie gnrale .................................................................................
Histoire de la pharmacologie ..........................................................................
Origine d'un produit actif

Drogues et substances actives ......................................................................
Dveloppement d'un mdicament ...............................................................
4
6
Formes galniques
Formes orales, oculaires ou nasales .............................................................
8
Formes parentrales, inhales, rectales ou vaginales
et formes topiques ....................................................................................
12
Administration par inhalation ..................................................................... 14
Dermatologie ................................................................................................ 16
Du site d'application la distribution dans l'organisme ............................. 18
| Sites d'action cellulaire
| Les sites d'action des mdicaments .............................................................
20
'Distribution dans l'organisme

Barrires externes de l'organisme ................................................................
22
Barrires entre le sang et les tissus .............................................................. 24
Passage travers les membranes ................................................................. 26
Diffrentes possibilits de distribution d'un mdicament ........................... ,28
Liaison des mdicaments aux protines plasmatiques ................................ 30
limination des mdicaments
Rle du foie dans la dgradation des mdicaments ....................................
Biotransformation des mdicaments ............................................................
Cycle entro-hpatique, reactions de conjugaison .......................................
limination rnale ........................................................................................
limination des substances lipophiles et hydrophiles .................................
Pharmacocintique
Concentration des mdicaments dans l'organisme, volution en
i
fonction du temps : la fonction exponentielle .........................................
Cintique plasmatique des mdicaments .....................................................
Cintique plasmatique d'un mdicament administr de faon
rgulire ou irrgulire..............................................................................
Accumulation : doses, intervalles entre deux doses
et contrle des concentrations plasmatiques ............................................
Modification des caractristiques de l'limination durant le traitement .....
32
34
38
40
42
44
46
48
50
50
Mesure de l'effet des mdicaments

Relation dose-effet (in vivo) ........................................................................ 52
Relation dose-effet (in vitro)........................................................................
54
Courbes doses-rponses ............................................................................... 54
Courbes de liaison ........................................................................................ 56
VIII
Sommaire
Interaction mdicament-rcepteur
'
Types de liaison ...........................................................................................
58
. Agonistes et antagonistes ............................................................................. 60
Antagonisme fonctionnel ............................................................................. 60
Strochimie de l'action des mdicaments .................................................. 62
Diffrents rcepteurs..................................................................................... 64
Modes de fonctionnement des rcepteurs coupls une protine G........... 66
Cintique plasmatique et effet d'un mdicament ........................................ 68
Effets secondaires des mdicaments
Effets secondaires des mdicaments ............................................................
Allergie aux mdicaments ............................................................................
Effets nocifs pour l'enfant de la prise de mdicaments
pendant la grossesse et l'allaitement........................................................
70
72
Effets des mdicaments indpendants d'une substance active

Placebo, homopathie ...................................................................................
76
Pharmacologie des spcialits .......................................................................
79
74
Influence des mdicaments sur le systme sympathique

Systme nerveux sympathique .....................................................................
80
Organisation du systme sympathique, mdiateurs
du systme sympathique ..........................................................................
82
Synapse adrnergique ...................................................................................
82
Sous-types de rcepteurs adrnergiques et action
des catcholamines ...................................................................................
84
Effets sur les muscles lisses..........................................................................
84
Relations structure-activit ...........................................................................
86
Substances action sympathomimtique indirecte ..................................... 88
a-sympathomimtiques, a-sympatholytiques ............................................... 90
P-sympatholytiques ((3-bloquants) ............................................................... 92
Diffrences entre P-bloquants ......................................................................
94
Antisympathotoniques .................................................................................. 96
Influence des mdicaments sur le systme parasympathique
Systme nerveux parasympathique .............................................................. 98
Synapse cholinergique .................................................................................. 100
Parasympathomimtiques.............................................................................. 102
Parasympatholytiques ................................................................................... 104
Nicotine
Transmission ganglionnaire ......................................................................... 108
Actions de la nicotine sur les fonctions de l'organisme ............................. 110
Consquences du tabagisme ......................................................................... 112
Amins biognes
Amins biognes, actions et rles pharmacologiques ................................. 114
Dopamine, histamine ...................................................................................
114
Srotonine ..................................................................................................... 116
Vasodilatateurs
Vasodilatateurs : vue d'ensemble ................................................................ 118
B^
. Sommaire
IX
P--
Nitrates organiques.......................................................................................
120
Antagonistes calciques .................................................................................
122
Inhibiteurs du systme rnine-angiotensine-aldostrone
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion......................................................... 124
Antagonistes des rcepteurs de l'angiotensine IL......................................... 124
Mdicaments actifs sur les muscles lisses
Substances agissant sur les organes musculaires lisses ............................... 126
Mdicaments actifs sur le cur
Vue d'ensemble sur les possibilits de moduler la fonction cardiaque ......
Le cycle cardiaque, contraction et relaxation ..............................................
Glycosides cardiaques ..................................................................................
Autres molcules inotropes positives ..........................................................
Principes de traitement d'une insuffisance cardiaque chronique ................
Traitement des arythmies cardiaques ...........................................................
Proprits lectrophysiologiques des antiarythmiques appartenant
la famille des Moqueurs de canaux sodiques ........................................
128
128
130
132
132
134
136
Anti-anmiques
Traitement de l'anmie ................................................................................
Vitamine B12 ...............................................................................................
Acide folique ................................................................................................

1 Mtabolisme du fer ......................................................................................
138
138
138
140
P Anti-thrombotiques
Prophylaxie et traitement des thromboses ...................................................
Drivs coumariniques, hparine .................................................................
Fibrinolyse ....................................................................................................
Inhibition de l'agrgation plaquettaire .........................................................
Inhibition de l'agrgation des rythrocytes .................................................
142
144
146
148
148
Substituts du plasma ......................................................................................... 150

Hypolipidmiants
Hypolipidmiants .........................................................................................
152
Diurtiques
'
Diurtiques : vue d'ensemble ...................................................................... 156
Rabsorption du sodium au niveau des reins, diurtiques
osmotiques ................................................................................................ 158
Diurtiques de type sulfonamide ................................................................. 160
Diurtiques antikaliurtiques, ADH et analogues ....................................... 162
Produits contre les ulcres gastriques
Traitement des ulcres de l'estomac et du duodnum ................................ 164
Laxatifs
Laxatifs de lest, mucilages et fibres, laxatifs osmotiques ...........................
Substances irritant l'intestin, abus des laxatifs ............................................
Laxatifs irritant l'intestin grle : huile de ricin ...........................................
Laxatifs irritant le clon ...............................................................................
Laxatifs lubrifiants .............................................................;...................
168
170
172
172
172
Sommaire
Anti-diarrhiques
Traitement d'une diarrhe .....................;......................................................
176
Autres mdicaments du tractus gastro-intestinal..............................................
178
Produits agissant sur le systme moteur

Substances actives sur le systme moteur ...................................................
Myorelaxants ................................................................................................
Myorelaxants dpolarisants ..........................................................................
Antiparkinsoniens .........................................................................................
Antipileptiques............................................................................................
180
182
184
186
188
Analgsiques
Origine et conduction de la douleur ............................................................ 192
Analgsiques antipyrtiques
Eicosanodes .................................................................................................
Analgsiques antipyrtiques .........................................................................
Anti-inflammatoires non strodiens.............................................................
Rgulation thermique du corps et antipyrtiques ........................................
194
196
198
200
Anesthsiques locaux ............................................................................i.......... 202

Opiodes
Analgsiques morphiniques : opiodes ........................................................ 208
Anesthsiques
Anesthsie et anesthsiques..........................................................................
Anesthsiques inhals...................................................................................
Anesthsiques injects...................................................................................
214
216
218
Hypnotiques
Somnifres, hypnotiques............................................................ ................. 220
Rythmes d'veil et de sommeil et somnifres.............................................. 222
Mdicaments du psychisme
Benzodiazpines............................................................................................
Pharmacocintique des benzodiazpines......................................................
Traitement de la cyclothymie .......................................................................
Traitement de la dpression endogne,
antidpresseurs tricycliques.......................................................................
Traitement de la manie, ions lithium,
prvention de la cyclothymie....................................................................
Traitement de la schizophrnie, neuroleptiques...........................................
Psychomimtiques (substances hallucinognes ou psychdliques)............
Hormones
Hormones hypothalamiques et hypophysaires ............................................
Traitement par les hormones thyrodiennes .................................................
Hyperthyrodie et thyrostatiques ................................................................
Utilisations thrapeutiques des glucocorticodes .........................................
Andrognes, anabolisants, antiandrognes ..................................................
Maturation des ovules et ovulation, formation des strognes
et des progestognes.................................................................................
224
226
228
228
232
234
238
240
242
244
246
250
252
Sommaire
Xt
Contraceptifs oraux, pilule ...........................................................................

Traitement par l'insuline ..............................................................................
Traitement du diabte sucr avec carence en insuline ................................
Traitement du diabte de l'adulte ................................................................
i Substances utilises pour maintenir l'homostasie du calcium ..................
254
256
258
260
262
i Substances antibactriennes
Mdicaments contre les infections bactriennes ..........................................
Inhibiteurs de synthse de la paroi bactrienne ...........................................
Inhibiteurs de synthse de l'acide ttrahydrofolique ...................................
Inhibiteurs de la fonction de l'ADN ............................................................
Inhibiteurs de la synthse protique ............................................................
I Substances contre les infections mycobactries .......................................
264
266
270
272
274
278
1 Antifongiques
Substances contre les infections provoques par les champignons ............ 280
'Virustatiques
Mdicaments antiviraux ............................................................................... 282
Dsinfectants .................................................................................................... 286
Mdicaments antiparasitaires
Substances antiparasitaires (endo- et ectoparasites) .................................... 288
Antimalariens ............................................................................................... 290
;i Cytostatiques
Substances contre les tumeurs malignes ...................................................... 292
i Immunomodulateurs
Inhibition des ractions immunitaire..........................................................
296
Antidotes
Lutte contre les empoisonnements, antidotes...............................................
298
Traitements de maladies particulires

Angine de poitrine ........................................................................................
Anti-angineux ...............................................................................................
Hypertension et antihypertenseurs ...............................................................
Diffrentes formes d'hypotension et leur traitement mdicamenteux ........
La goutte et son traitement ..........................................................................
Ostoporose...................................................................................................
Polyarthrite rhumatode et son traitement....................................................
La migraine et son traitement ......................................................................
Traitement des refroidissements ..................................................................
Traitement anti-allergique .........................................................................
Asthme..............................................................
Vomissements et anti-mtiques ....
302
304
306
308
310
312
314
316
318
320
322
324
Lectures complmentaires ' 326

Liste des mdicaments ...... 327
Index ................-...................-....................--355
Pharmacologie gnrale
Histoire de la pharmacologie
L'impulsion
De mmoire d'homme, on a toujours

cherch soulager les maux de
l'homme ou des animaux avec des mdicaments. La connaissance des vertus
curatives de certaines plantes ou de certains minraux tait dj inscrite ds
l'antiquit dans les traits de botanique.
Cette croyance en la vertu bnfique
des plantes ou de certaines substances,
transmise exclusivement par tradition,
n'avait t soumise aucun examen critique.
L'ide
Claude Galien (129-200) cherche le

premier dterminer les bases thoriques de l'utilisation des mdicaments.
A part gale avec la pratique, la thorie
qui permet d'interprter les observations et les rsultats exprimentaux doit
conduire une utilisation rationnelle
des mdicaments.
Les empiristes disent que tout sera
trouv par l'exprience. Cependant,
nous pensons que les dcouvertes rsultent en partie de la thorie. En effet, ni
l'exprience seule, ni la thorie seule
ne permettent d'aboutir.
Thophraste von Hohenheini, surnomm Paraceisus (1493-1541), commena remettre en question les enseignements transmis depuis l'Antiquit.
A partir de la connaissance des substances actives il cra un systme de
prescription, s'opposant ainsi aux absurdes mlanges de la mdecine du
Moyen Age. En raison du succs de ses
ordonnances, il fut mme accus d'empoisonnement et se dfendit par une
phrase devenue un axiome en pharmacologie : Si vous vouliez expliquer de
faon prcise l'action de chaque
poison, il faut alors se demander
qu'est-ce qui n'est pas un poison ?
Toute substance est un poison et aucune n'est inoffensive. C'est simplement la dose qui fait qu'une substance
n'est pas toxique. ^
Les dbuts
Il s'efforait de dcrire les actions des

diverses substances en se basant sur
leurs proprits chimiques.
La pharmacologie est me science
exacte. Son enseignement doit nous
fournir une connaissance des mdicaments qui permette d'tayer notre choix
thrapeutique au lit du malade.
Dveloppement et reconnaissance
gnrale
Johan Jakob Wepfer (1620-1695) utilisa l'exprimentation animale avec

comme objectif premier le contrle de
la vracit des affirmations concernant
les effets pharmacologiques ou toxicologiques de certaines substances.
J'ai beaucoup rflchi et finalement
, je me suis rsolu expliquer les phno, mnes par l'exprience.
| L'institutionalisation
Rudolf Buchheim (1820-1879) fonda

en 1847 Dorpat le premier institut universitaire de pharmacologie affirmant
ainsi l'indpendance de la pharmacologie en tant que science.
Oswald Schmiedeberg (1838-1921)

avec ses lves, dont douze furent
nomms des chaires de pharmacologie, leva la pharmacologie allemande au plus haut niveau. Avec
Bernard Naunyn (1839-1925) mdecin
intemiste, il fonda la premire revue priodique consacre la pharmacologie;
qui est encore publie de nos jours.
Statu quo
Aprs 1920, se dvelopprent, dans
l'industrie pharmaceutique et ct des
instituts universitaires dj existants,
des laboratoires de recherche consacrs
la pharmacologie. Aprs 1960 furent
fonds dans de nombreuses universits
et dans l'industrie des dpartements de
pharmacologie clinique.
Drogues et substances actives

Jusqu' la fin du sicle dernier, les mdicaments utiliss pour le traitement
des maladies taient des produits naturels, drivs ou non de la matire vi.vante, le plus souvent des plantes ou
des fragments de plantes sches mais
parfois fraches. Celles-ci peuvent renfermer des substances exerant une action thrapeutique mais aussi des composs toxiques.
Pour pouvoir disposer de substances mdicinales, drives du rgne
vgtal, longueur d'anne et non pas
simplement au moment de la rcolte, on
savait dj depuis l'antiquit conserver
les plantes sous forme sche ou en les
trempant dans l'alcool ou l'huile vgtale. La dessiccation d'un produit vgtal ou animal aboutit une drogue.
En langage usuel, ce terme de drogue
dsigne principalement un stupfiant ou
une substance prsentant un risque
d'abus ou de dpendance. En termes
scientifiques, la notion de drogue ne
renferme cependant aucune information sur la nature et l'importance des effets. Les feuilles de menthe sches ou
les fleurs du tilleul sont des drogues
comme le sont les fleurs et les feuilles
sches du chanvre blanc (marijuana)
ou sa rsine (haschich) ainsi que la pte
sche du pavot, qui tait obtenue auparavant aprs incision des capsules
(opium brut).
En trempant des plantes ou des
fragments de plante dans l'alcool
(thanol), on obtient une teinture : les
composants pharmacologiquement actifs sont extraits par l'alcool. Les teintures ne contiennent cependant pas
l'ensemble des substances prsentes
dans la plante ou la drogue mais seulement celles solubles dans l'thanol.
Dans le cas de la teinture d'opium, ces
substances solubles dans l'alcool sont
principalement des alcalodes : morphine, codine, noscapine = narcotine,
papavrine, narcine et bien d'autres.
Le choix d'un produit naturel ou

d'un extrait pour le traitement d'une
maladie implique en gnral l'administration d'un ensemble de molcules de
nature trs diverse. Si bien que la
concentration d'une molcule donne
dans un produit naturel peut varier de
faon importante selon son origine (lieu
de recueil), son mode de culture (moment de la rcolte) et ses conditions de
stockage (dure et conditions). La proportion d'un composant donn peut
galement varier de faon importante
pour d'autres raisons.
Aprs la purification de la morphine par F.W. Sertumer (1783-1841),
les composants des produits naturels
ont t isols sous forme chimiquement
pure dans les laboratoires pharmaceutiques.
La purification de ces composants
a pour but :
1. L'identification de la (ou des) molcule(s) active(s)
2. L'analyse des proprits biologiques (pharmacodynamiques) de chacun des composants ; l'analyse de leur
devenir dans l'organisme (pharmacocintique)
3. La possibilit, lors de l'utilisation
thrapeutique de l'une de ces molcules
de donner une dose prcise et renouvelable
4. La possibilit d'une synthse chimique. Celle-ci permet de s'affranchir
de l'puisement des ressources naturelles mais permet galement l'tude
des relations entre structure chimique et
activit. Ces efforts peuvent mme dboucher sur la synthse de molcules
drives de la molcule initiale, doues
de proprits pharmacologiques intressantes.
Origine d'un mdicament
Dveloppement d'un mdicament

Le dveloppement dbute par la synthse de nouvelles structures chimiques. Les substances aux structures
plus complexes peuvent tre extraites
de plantes (glycosides cardiaques), de
tissus animaux (hparine), de cultures
de micro-organismes (pnicilline) ou de
cellules humaines (urokinase) ou encore obtenues par recombinaison gntique (insuline humaine). Par ailleurs, il
est d'autant plus facile de trouver une
molcule nouvelle que l'on connat la
relation entre structure et activit.
L'investigation prclinique fournit des informations sur les proprits
des nouvelles substances. Le premier
tri peut tre effectu l'aide d'tudes
pharmacologiques et biochimiques (par
exemple des tudes de liaison aux rcepteurs, p. 56) ou encore d'expriences ralises sur des cellules en culture, des tissus ou des organes isols.
Comme ces modles ne peuvent jamais
reproduire les vnements complexes
qui se droulent dans un organisme vivant, les mdicaments potentiels devront tre tests chez l'animal. L'tude
chez l'animal indique d'abord si l'effet
recherch a bien lieu et s'il existe des
effets toxiques. Les tudes de toxicit
permettent de mettre en vidence la
toxicit aigu ou long terme, les effets
mutagnes, cancrignes et les ventuelles anomalies du dveloppement
(effet tratogne). Il faut aussi tester
chez l'animal les voies d'administration, la distribution et l'limination des
diverses molcules (pharmacocintique).
Dj pendant cette tude preclinique, on se rend compte que seule une
faible proportion des molcules pourra
tre teste chez l'homme. Les techniques galniques permettent ensuite de
prparer les formes d'administration de
la substance.
L'tude clinique dbute par la

phase 1 o l'on dtermine chez des volontaires sains si les proprits observes chez l'animal se manifestent galement chez l'homme, et o l'on tablit
la relation entre l'effet et les doses. Au
cours de la phase 2, le mdicament
ventuel est, pour la premire fois, test
contre la maladie pour laquelle il est
prvu chez un groupe de patients slectionns. Si la substance montre une efficacit relle et peu d'effets secondaires,
on passe alors aux tudes de phase 3 :
l'action thrapeutique de la nouvelle
substance est compare chez un groupe
de patients plus important, celle du
mdicament de rfrence.
Durant ces tudes cliniques, la
majorit des molcules testes s'avre
inutilisable. Sur 10 000 molcules synthtises, seule une aboutira un mdicament.
La dcision de mise sur le
march est prise aprs une demande
officielle du laboratoire, par un organisme public (en Allemagne, la commission pour la sant). Le demandeur
doit justifier, l'aide de ses rsultats
exprimentaux, que les critres d'efficacit et d'innocuit sont remplis et que
les formes galniques rpondent aux
normes de qualit.
Aprs mise sur le march, la nouvelle substance reoit un nom commercial (p. 327) et il reste aux mdecins la
prescrire et aux pharmaciens la dlivrer leurs malades. Durant l'ensemble
de la vie du mdicament, on continuera
examiner s'il fait ses preuves (phase 4
de l'tude clinique). L'exprience de
plusieurs annes de prescription permet
d'abord d'valuer les indications et les
risques et ensuite de dfinir la valeur
thrapeutique du nouveau mdicament.
Origine d'un mdicament
Formes galniques
Formes orales, oculaires ou nasales

La substance active devient un mdicament aprs transformation sous une
forme adapte l'usage thrapeutique.
La forme galnique dpend de la faon
dont est administre la substance et doit
permettre au malade et son mdecin
une manipulation commode du principe
actif (dosage prcis, bonne conservation). Lapharmacie galnique s'occupe
de la fabrication de formes adaptes
l'administration et des contrles de
qualit.
Les formes liquides (A) peuvent
tre des solutions, des suspensions
(dispersion dans l'eau de petites particules d'une substance insoluble) ou des
mulsions (dispersion de fines gouttelettes d'une solution dans un autre liquide : par exemple eau dans l'huile).
Comme pendant le stockage les suspensions peuvent sdimenter et les mulsions se sparer on aura tendance prfrer une solution du principe actif.
Dans le cas de substances trs peu solubles dans l'eau, ce but sera frquemment atteint en utilisant de l'thanol (ou
d'autres solvants). On obtient alors des
gouttes en solution aqueuse ou alcoolique. Ces solutions sont distribues
dans des flacons spciaux munis d'un
compte-gouttes. Le malade peut mesurer de faon prcise sa dose individuelle en comptant le nombre de
gouttes (la taille des gouttes dpend du
diamtre de l'orifice du comptegouttes, de la viscosit et de la tension
superficielle de la solution). L'avantage
des gouttes est la possibilit d'ajuster
aisment la posologie (selon le nombre
de gouttes) aux besoins de chaque malade. Leur inconvnient est parfois la
difficult de prescrire un nombre prcis
de gouttes chez des patients gs ou affaiblis par la maladie. Si la substance
est en solution dans un volume de liquide plus important, on parle d'habitude d'un sirop ou d'une potion, la dose
individuelle tant mesure avec une
cuillre doseuse ou encore avec une

cuillre soupe (ss 15 ml) ou une cuillre caf (^5 ml). Compte tenu des
diffrences de taille des cuillres du
commerce, on ne connat cependant pas
les doses individuelles avec une grande
prcision.
Les gouttes nasales et oculaires
(A) sont utilises pour le traitement des
affections des muqueuses nasales ou
des conjonctivites. Dans le cas des
gouttes nasales, on augmentera la viscosit de la solution pour allonger le
temps de contact.
Les formes solides sont les comprims, les drages et les glules (B).
Les comprims sont des objets cylindriques forms par compression d'un
mlange contenant la substance active,
un excipient et divers additifs. L'excipient (lactose, sulfate de calcium) a
pour fonction de donner au comprim
une taille suffisante pour permettre de
le manipuler et de l'avaler facilement. D
faut se rappeler que la dose unitaire de
nombreux mdicaments est souvent infrieure quelques mg. Pour donner
une ide de ce que reprsentent 10 mg,
on a imprim en bas de la page un carr
qui, une fois dcoup, pserait 10 mg.
Les additifs tels l'amidon qui gonfle en
prsence d'eau ou le bicarbonate qui
dgage du gaz carbonique au contact de
l'acidit gastrique, acclrent la dissolution du comprim. Les substances
liantes, facilitent la fabrication des
comprims, leur conservation et leur
identification (couleur).
Les comprims effervescents ne
sont pas des formes solides, car ils se
dissolvent dans l'eau presque instantanment et deviennent alors une solution.
Formes galniques
10
Formes galniques
Les drages sont des comprims

recouverts d'un revtement. Le noyau
de la drage, le comprim, est recouvert
par exemple de cire qui protge les molcules fragiles, masque un got ou une
odeur dsagrable, facilite la pnse et
permet d'apposer une marque colore.
Les glules se composent en gnral
d'une enveloppe de forme ovale, constitue le plus souvent de glatine, qui
renferme la substance active en poudre,
sous forme de granuls (p. 9, C) ou plus
rarement sous forme d'une solution.
Dans certains comprims (comprims libration prolonge) la substance active est incorpore dans une
trame, permettant ainsi une diffusion
locale au moment de l'imbibition du
comprim. Dans le cas des solutions, la
molcule active peut tre absorbe
presque immdiatement (A, 3e colonne) ; au contraire, dans le cas des
formes plus solides, il faut d'abord que
le comprim se dlite ou que la glule
s'ouvre avant que la molcule active ne
se dissolve, ne traverse la muqueuse de
l'estomac et de l'intestin et ne passe
dans le sang (absorption). Comme le
dlitement des comprims et la dissolution de la molcule active rclament du
temps, l'essentiel de l'absorption s'effectuera au niveau de l'intestin (A,
2e colonne). Dans le cas d'une solution,
le passage dans le sang dbute dj au
niveau de l'estomac (A, 3e colonne).
Pour protger les substances dtruites en milieu acide, il est possible
d'empcher la dsintgration des comprims dans l'estomac en les recouvrant
de cire ou d'un polymre d'actate de
cellulose. La dsintgration et la dissolution se produisent alors dans le duodnum mais sans que la libration de la
substance ne soit ralentie en tant que
telle (A, 1" colonne).
La libration de la substance active, et donc le lieu et la vitesse d'absorption peuvent tre contrls par le
choix d'un mode de fabrication appropri, drage, glules libration prolonge.
Dans le cas d'un comprim libration prolonge, ceci est obtenu en incorporant la substance active dans une
trame dont elle sera libre lentement.
Au cours du transport, la molcule active sera libre dans les diffrents segments intestinaux traverss et rabsorbe ce niveau (A, 4e colonne).
Dans ces conditions, la forme extrieure du comprim ne se modifie pas
au cours du trajet.
Dans le cas d'une drage ou d'un
comprim enrob, l'paisseur de l'enrobage peut tre choisie de telle faon
qu'elle peut se dissoudre soit dans la
partie haute de l'intestin (A, 1" colonne), ou bien seulement dans la partie
basse de l'intestin (A, 5e colonne) pour
permettre l'absorption de la substance
active. En choisissant par exemple un
temps de dissolution permettant la traverse de l'intestin grle, on peut obtenir une libration dans le clon.
Pour une glule, on peut galement allonger la dure de libration du
principe actif (retardement) en l'utilisant sous forme de particules recouvertes d'un revtement d'paisseur variable, form par exemple de cire. Leur
dissolution dpend de l'paisseur de la
couche protectrice et aboutit des vitesses de libration et d'absorption
diffrentes. Le principe dfini pour les
glules s'applique galement aux comprims, o des particules de substance
active enrobes de revtements
d'paisseur variable seront compactes
en un comprim. Les comprims-retard
ont l'avantage par rapport aux glulesretard de pouvoir tre facilement scables, ce qui signifie qu'il est possible
de prescrire une dose plus faible que
celle contenue dans le comprim.
Ce procd de retardement de la
libration du principe actif sera choisi
lorsqu'on ne souhaite pas obtenir un
passage rapide de la substance dans le
sang, ou bien dans le cas de substances
dont le temps de transit dans l'organisme est trs faible et dont l'action doit
tre prolonge grce un apport
constant au niveau de l'intestin.
Formes galniques
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12
Formes galniques
Formes parentrales (1), inhales (2),

rectales ou vaginales (3) et formes
topiques (4)
Tous les mdicaments ne sont pas obligatoirement administrs par la voie
orale, c'est--dire avals. Ils peuvent
tre aussi donns par voie parentrale.
En parlant de forme parentrale, on dsigne en gnral les formes injectables
bien que, en cas d'inhalation ou d'apport sur la muqueuse rectale, le site
d'absorption soit galement parentral.
Une molcule administre en injection intraveineuse, intramusculaire
ou sous-cutane est le plus souvent sous
forme liquide (solut injectable), plus
rarement sous forme d'une suspension
administre en injection intramusculaire, sous-cutane ou mme intra-articulaire. Le solut injectable doit tre
strile et apyrogne et ne pas contenir
de particules en suspension. Il doit galement viter de provoquer des lsions
au point d'injection et si possible tre
au mme pH et la mme pression osmotique que les liquides de l'organisme. Les soluts injectables sont
conservs dans des rcipients ferms,
en verre ou en matire plastique,
l'abri de l'air. La solution contenue
dans les ampoules ou les flacons est injecte avec une seringue travers une
aiguille. Il existe un systme d'injection
dans lequel on dpose une ampoule cylindrique et qui permet d'injecter directement le contenu de l'ampoule
travers l'aiguille. On parlera d'une perfusion, lorsque la solution est injecte
par voie intraveineuse pendant un
temps plus long. Dans le cas des solutions de perfusion, il faut prendre les
mmes prcautions que pour les soluts
injectables.
Les molcules peuvent tre vaporises sous forme d'arosols sur les
muqueuses des cavits de l'organisme
en contact avec l'extrieur (par exemple l'arbre respiratoire, p. 14). Un a-
rosol est une dispersion de particules liquides ou solides dans un gaz, par
exemple, l'air. Pour obtenir un arosol,
on pulvrise sous pression la substance,
en solution ou en poudre trs fine, travers une buse (pulvrisateur).
Pour dposer une substance active
sur la muqueuse du rectum ou du vagin,
on utilisera selon le cas des suppositoires ou des ovules. Dans le cas d'une
prise rectale, on peut rechercher une absorption et un effet systmique ou bien
comme dans le cas des ovules vaginaux
se limiter un effet local. La molcule
est en gnral enrobe dans une matire
(graisse, glycrine soluble dans l'eau,
glatine, polythylne-glycol), solide
temprature ambiante et qui fond dans
le vagin ou le rectum. Le film ainsi
form se rpartit sur la muqueuse et favorise l'absorption des molcules.
Poudres, pommades et crmes
(p. 16) sont tales sur la peau. Dans
bien des cas, elles ne contiennent aucune molcule active mais assurent un
soin et une protection. On peut cependant y incorporer une substance active
soit pour une action locale, soit plus rarement pour obtenir un effet systmique.
Les timbres transdermiques
sont colls sur la peau. Ils contiennent
un rservoir d'o la molcule diffusera
et sera absorbe travers la peau.
L'avantage de ces systmes transdermiques rside justement dans la possibilit de fixer sur l'organisme un dpt
partir duquel la molcule sera administre de faon continue comme par
perfusion. Cette voie ncessite cependant des molcules : 1. capables de traverser la peau ; 2. agissant dose
faible, compte tenu de la faible capacit
de rservoir ; 3. dont la fentre thrapeutique est assez large puisqu'il n'est
pas possible d'ajuster la dose pour
chaque malade.
Formes galniques
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14
Formes galniques
Administration par inhalation

L'inhalation sous forme d'un arosol
(p. 12), d'un gaz ou d'une vapeur,
permet d'appliquer une molcule active
sur les pithliums bronchiques et une
faible part de la paroi des alvoles pulmonaires. Ce mode d'application est
choisi lorsque l'on dsire agir sur la
musculature bronchique ou modifier la
consistance du mucus bronchique ou
encore lorsque l'on cherche obtenir
par l'intermdiaire d'une entre au niveau alvolaire un effet systmique :
(anesthsiques inhals, p. 216).
Les arosols sont obtenus par pulvrisation d'une solution ou d'une
poudre trs fine. Dans les pulvrisateurs classiques propulss par un gaz
vecteur, la formation de l'arosol sera
dclenche en appuyant sur un piston
(clapet doseur). Pour une pulvrisation
de ce genre, les doses maximales autorises seront indiques en coups de
piston / unit de temps. Au moment
de l'utilisation, l'embout du pulvrisateur sera entour par les lvres du patient et l'arosol sera dclench lors de
l'inspiration. L'efficacit de cette forme d'administration dpend de la taille
des particules mises et de la coordination entre la pulvrisation et l'inspiration. La taille des gouttes conditionne la
vitesse avec laquelle elles sont entranes dans l'air inspire et par l mme la
profondeur atteinte dans l'arbre respiratoire. Les particules d'un diamtre
suprieur 100 |Jim seront dj arrtes
au niveau de la bouche et du pharynx.
Si la pulvrisation est d'abord effectue
dans une chambre avant d'tre inhale,
on rduit de faon importante la prise
de ces grosses particules. Les gouttelettes ou les poudres d'un diamtre infrieur 2 |im atteignent les alvoles
mais seront nouveau expires si elles
ne sdimentent pas.
Une partie de la substance dpose au niveau des bronches sur la

couche de mucus recouvrant l'pithlium sera absorbe mais le reste sera
transport en mme temps que le mucus
bronchique vers la gorge. Le mucus
bronchique se dplace en direction du
cou sous l'effet des battements coordonns des cellules cilies de l'pithlium bronchique. La fonction physiologique de ce courant mucociliaire est
l'limination des poussires et particules inspires avec l'air. Une partie
seulement de la substance pulvrise
parvient en gnral jusqu' l'arbre
bronchique. Et de cette fraction seule
une faible part pntre dans la muqueuse, le reste tant ramen vers la
gorge par le transport mucociliaire et
aval. Dans des conditions dfavorables, 90 % de la dose inhale aboutissent dans le tube digestif. L'avantage
des inhalations, c'est--dire le caractre
local de l'application, sera particulirement utilis pour des molcules mal absorbes au niveau de l'intestin (cromoglycate, isoprnaline, ipratropium) ou
subissant une limination prsystmique (dipropionate de bclomthasone, budesonide, flunisolide, p. 42).
Lorsque la fraction avale de la
molcule est absorbe au niveau de
l'intestin sans tre transforme, l'inhalation permet d'atteindre au niveau des
bronches une concentration suprieure
celle des autres organes.
L'efficacit du transport mucociliaire dpend du mouvement des cils vibratiles et de la viscosit du mucus. Ces
paramtres peuvent tre modifis de
faon pathologique (bronchite, toux du
rumeur).
Formes galniques
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Formes galniques
Dermatologie
Des prparations pharmaceutiques
(dermatologiques) peuvent tre utilises sur la peau en guise de soins ou
pour la protger des agressions (A) ou
encore pour laisser diffuser dans la
couche cutane voire dans l'organisme
une molcule active (B).
Protection et soins de la peau (A)
Selon l'tat de la peau (sche, fendille,
moite, grasse, lastique) et les types
d'agressions subies (par exemple longs
sjours dans l'eau, utilisation rgulire
de solutions de dsinfection base d'alcool (p. 286), bains de soleil prolongs)
on pourra utiliser une grande varit de
moyens de protection. Ils se diffrencient en fonction de leur consistance, de
leurs proprits physico-chimiques (hydrophiles, hydrophobes) et ventuellement de leur composition.
Poudres. Elles sont rpandues sur
la peau intacte et contiennent du talc, du
starate de magnsium, de la silice, ou
de l'amidon. Elles collent la peau en
formant un film glissant qui peut attnuer une irritation mcanique. Les
poudres ont galement un effet asschant (la surface importante acclre
l'vaporation).
Pommade, crme grasse. Elles
sont composes d'une base lipophile
(huile de paraffine, de vaseline, graisse
animale) renfermant jusqu' 1 % de
poudre : oxyde de zinc ou de titane,
amidon seul ou mlangs.
Pte, onguent. Il s'agit d'une
pommade contenant plus de 10 % de
poudre.
Crme. Elle est forme d'une
mulsion aqueuse dans une matire
grasse et s'tale plus facilement qu'une
pommade.
Gels et pommades hydrophiles.
Leur consistance est due un agent
de structure (glatine, mthylcellulose,
polythylne glycol). Une lotion par
contre est une suspension en milieu
aqueux de composants solides et insolubles.
Les crmes hydrophiles sont

constitues d'une mulsion d'un corps
gras dans l'eau, stabilise par un agent
mulsifant.
Tous les composs dermatologiques dont la base est lipophile forment au contact de la peau une couche
hydrophobe. Cette couche rsistante
l'eau va galement empcher l'vaporation de l'eau. La peau protge du
desschement voit son degr d'hydratation et son lasticit augmenter. La diminution de l'vaporation augmente la
temprature de la peau sous l'occlusion.
Les produits hydrophiles, facilement limins par lavage, n'empchent
pas la perte d'eau transcutane. Cette
vaporation provoque une impression
de froid.
Application dermique de molcules
actives (B)
Pour parvenir au site d'action, la molcule doit pntrer dans la couche cutane si l'on dsire une action topique
(par exemple une crme aux corticodes), ou la traverser si l'on souhaite
un effet systmique (application transdermique, voir p. 120 par exemple pour
l'administration de nitrates organiques). La tendance d'une molcule
quitter le support est d'autant plus
grande que son caractre et celui de la
base sont diffrents (par exemple une
molcule hydrophile dans une base hydrophobe ou l'inverse). Comme la peau
constitue une barrire hydrophobe
(p. 22) seules les molcules lipophiles
peuvent tre absorbes. Lorsque la base
de la prparation est hydrophobe, les
molcules hydrophiles ne pourront pas
traverser l'pidmie. Cette forme galenique est trs utile lorsque l'on cherche
par exemple obtenir une concentration leve d'une substance la surface
de la peau (pommade la nomycine
pour traiter une infection cutane).
Formes galniques
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Formes galniques
Du site d'application la
distribution dans l'organisme
En gnral, les mdicaments atteignent
leur cible par l'intermdiaire de la circulation sanguine. Ceci signifie que les
molcules doivent d'abord parvenir jusqu'au sang. Ceci se produit au niveau
de la circulation veineuse. Diffrents
sites d'entre sont possibles. La substance peut tre injecte ou perfuse par
voie intraveineuse. Dans ce cas la molcule passe immdiatement dans le
sang tandis que dans le cas d'une injection sous-cutane ou intramusculaire,
elle devra d'abord diffuser du site d'injection vers le sang. Ces modes d'administration impliquent une lsion de la
peau et rclament donc des prcautions
particulires. Dans ces conditions, l'administration par la bouche (per os)
beaucoup plus simple sera plus frquemment employe ; le passage de la
substance dans le sang s'effectuant ensuite au niveau de la muqueuse stomacale ou intestinale. Cette voie a pour
inconvnient de voir la substance traverser obligatoirement le foie (systme
porte) avant d'aboutir dans la circulation gnrale. Il faut se souvenir de ce
phnomne pour les substances rapidement mtabolises au niveau du foie ou
mme inactives (limination presystmique, effet de premier passage ,
p. 42). Par voie rectale une partie au
moins des molcules passera galement
par le systme porte avant d'aboutir la
circulation gnrale, car seules les
veines de l'extrmit du rectum aboutissent directement la veine cave. Le
passage par le foie sera vit dans le cas
d'une absorption buccale ou sublinguale car le systme veineux drainant la
muqueuse buccale aboutit directement
dans la partie suprieure de la veine
cave. Le phnomne sera identique
pour une substance inhale (p. 14).
Mais dans ce mode d'administration,
on recherche principalement un effet
local et seulement exceptionnellement

un effet systmique. Dans certaines
conditions, une substance peut galement tre applique sur la peau : systme thrapeutique transdermique
(p. 12). Dans ce cas, la substance diffuse lentement partir d'un rservoir,
traverse la peau et aboutit finalement
dans la circulation sanguine. Seul un
petit nombre de molcules peut tre dlivr par voie transdermique. La possibilit d'utiliser cette voie dpend des
proprits physicochimiques du mdicament et des ncessits thrapeutiques
(effet immdiat ou de longue dure).
La rapidit avec laquelle une substance se rpand dans l'organisme sera
fonction du mode et du site d'application. La distribution d'une substance
administre par voie intraveineuse est
plus rapide que pour une injection intramusculaire et encore plus rapide
que par voie sous-cutane. Par voie
buccale ou sublinguale, une substance
passe dans le sang plus rapidement que
par administration classique sous forme
de drage per os. En effet, le mdicament est alors proche du site d'absorption et l'on obtient, par dissolution dans
la salive d'une dose individuelle, des
concentrations locales trs leves qui
acclrent l'absorption au niveau de
l'pithlium de la cavit buccale. Ceci
ne s'applique pas aux mdicaments peu
solubles dans l'eau ou ceux qui se rsorbent difficilement. Pour ces substances, l'administration orale est indique car le volume de dissolution et la
surface d'change sont plus importants
dans l'intestin grle que dans la cavit
buccale.
Sous le terme de de biodisponibilit on dsigne la fraction de la substance administre qui parvient dans la
circulation, c'est--dire qui sera disponible par voie systmique. Plus l'limination prsystmique d'une substance
administre est importante et plus sa
biodisponibilit est faible.
Formes galniques
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Sites d'action cellulaire
Les sites d'action des mdicaments

Le but de l'utilisation des mdicaments
est de rgler certains vnements biologiques pour diminuer ou liminer les
manifestations de la maladie. La plus
petite des units vivantes d'un organisme est la cellule. La membrane cellulaire ou plasmalemme spare de
faon efficace la cellule de son environnement et permet ainsi le maintien
d'une vie intrieure indpendante. Des
protines de transport dans la membrane assurent le contrle des changes
de matire avec le milieu environnant.
Ces protines peuvent tre des pompes,
systmes de transport actif ncessitant
de l'nergie (Na+ - K4 ATPase, p. 130),
d'autres transporteurs ( carrier , par
exemple le co-transport Na/glucose,
p. 176) ou des canaux ioniques (canal
sodique, p. 136 ou canal calcique,
P. 122) (1).
La coordination des fonctions de
chaque cellule est indispensable la
survie de l'organisme et donc des cellules elles-mmes. Ce contrle des
fonctions cellulaires s'effectue au
moyen de messagers chimiques qui vhiculent l'information. Parmi ces mdiateurs, les neurotransmetteurs librs
au niveau des terminaisons nerveuses,
et pour lesquels les cellules possdent
des sites de liaison spcifiques ou rcepteurs, prsents sur la membrane.
Les hormones scrtes par les glandes
endocrines, qui parviennent aux cellules par la circulation sanguine ou le
milieu extracellulaire, servent galement de signaux. Enfin, certains mdiateurs peuvent provenir de cellules
proches (par exemple les prostaglandines, p. 194) : influence paracrine.
L'action des mdicaments est
souvent lie un effet sur une fonction
cellulaire. Les sites actifs peuvent tre
les rcepteurs qui captent spcifiquement les signaux (agonistes ou antagonistes des rcepteurs, p. 60). La modification de l'activit d'un systme de
transport peut galement contrler une
fonction cellulaire (ex. : glycosides cardiaques, p. 130, diurtiques de l'anse,
p. 160 ou antagonistes calciques,
p. 122). Les molcules peuvent aussi

agir directement l'intrieur des cellules, sur le mtabolisme gnral, par
exemple en bloquant une enzyme (inhibiteurs des phosphodiestrases, p. 132)
ou en la stimulant (nitrates organiques,
P. 120) (2).
Au contraire, des molcules agissant sur la couche externe de la membrane cellulaire, celles qui touchent
l'intrieur des cellules doivent traverser
cette membrane.
La membrane cellulaire est
compose d'une double couche de
pho^spholipides (paisseur d'environ
80 A = 8 nm) dans laquelle sont intgres des protines (protines intgrales, par exemple rcepteurs ou protines de transport). La molcule de
phospholipide comporte deux acides
gras longue chane, estrifis chacun
sur une fonction alcool hydrophile du
glycrol. La troisime fonction alcool
du glycrol est lie un acide phosphorique qui lui-mme porte un rsidu supplmentaire, par exemple un alcool tel
la choline (pour donner la phosphatidylcholine ou lcithine), un acide
amin la serine ou un hexa-alcool cyclique, l'inositol. En ce qui concerne
leur solubilit, les phospholipides sont
des molcules amphiphiles : la partie
qui contient les acides gras est lipophile, l'autre partie de la molcule (tte
polaire) est hydrophile. Compte tenu de
ce caractre amphiphile, les phospholipides vont s'arranger presque automatiquement en double couche dans un milieu aqueux ; les ttes polaires vers
l'extrieur, diriges vers le milieu
aqueux, les chanes d'acides gras tournes vers l'intrieur de la membrane,
serres les unes contre les autres (3).
L'intrieur hydrophobe de la
membrane phospholipidique constitue
pour les molcules polaires et en particulier les molcules charges une barrire de diffusion presque infranchissable. Les groupes apolaires au
contraire passent facilement travers la
membrane. Ce phnomne a une influence considrable sur l'entre, la distribution et l'limination des mdicaments.
Sites d'action cellulaire
21
22
Distribution dans l'organisme
Barrires externes de l'organisme

Avant d'entrer dans la circulation sanguine (absorption), une substance doit
franchir les barrires qui sparent l'organisme de son environnement et dlimitent le milieu intrieur. Ces limites
sont constitues par la peau et les muqueuses.
Lorsque l'absorption a lieu dans
l'intestin, la barrire est alors constitue par l'pithlium intestinal. Cet pithlium est form d'une couche uni-cellulaire d'entrocytes et de cellules
mucus. Du ct de la lumire intestinale, ces cellules sont lies les unes aux
autres formant la zonula occludens (reprsente par des points noirs dans le
schma du bas gauche).
Une zonula occludens (ou encore
tight junction) est une rgion dans laquelle les membranes phospholipidiques de deux cellules voisines sont
trs proches l'une de l'autre et sont
mme relies par l'intermdiaire de
protines incluses dans les membranes.
Cette zone entoure compltement les
cellules comme un anneau, de sorte que
chacune d'elle est relie aux cellules
voisines, formant une barrire continue
entre les deux espaces spars par la
couche cellulaire, dans le cas de l'intestin entre la lumire intestinale et l'espace intercellulaire. L'efficacit avec
laquelle cette barrire empche l'change de substances peut tre renforce par l'alignement d'un grand
nombre de ces interactions, comme par
exemple dans le cas de l'endothlium
des capillaires crbraux. De plus, ces
protines de liaison semblent galement
servir contrecarrer un ensemble de
protines fonctionnelles (pompes, canaux ioniques), qui sont caractristiques des domaines membranaires spars.
Seules les molcules dont les proprits chimiques permettent un passage travers la phase interne lipophile
de la double couche (jaune), ou celles
pour lesquelles existe un mcanisme de

transport particulier peuvent tre absorbes par voie entrale.
La capacit d'absorption d'un mdicament sera caractrise par le quotient entre la quantit absorbe et la
quantit prsente dans l'intestin.
Dans l'arbre respiratoire, les
cellules cilies de l'pithlium sont
galement lies du ct luminal par des
zonulae occludens, de faon ce que la
cavit bronchiale soit spare des tissus
pulmonaires par une double couche
phospholipidique continue.
Si l'administration est orale ou
sublinguale, la molcule se heurte une
barrire (muqueuse buccale) constitue d'un pithlium stratifi non kratinis. Les cellules tablissent entre
elles des contacts ponctuels (desmosomes, non figurs sur les schmas),
mais ces interactions ne ferment pas
compltement l'espace intercellulaire.
Cette obturation est ralise par l'accumulation dans l'espace extracellulaire
de fragments de membrane scrts par
les cellules (voir encadr semi-circulaire droite et au milieu). De cette manire, il existe galement dans l'pithlium stratifi une couche continue de
phospholipides qui, contrairement ce
qui se passe dans l'pithlium intestinal, est maintenant dpose l'extrieur des cellules. Le mme principe de
barrire s'observe dans l'pithlium
stratifi kratinis de la peau.
L'existence d'une couche continue de
phospholipides signifie que seules les
substances lipophiles, capables de
passer travers une membrane phospholipidique, peuvent pntrer dans
l'organisme travers les pithliums
stratifis. La vitesse d'absorption dpend dans ce cas de l'paisseur de l'pithlium. Au niveau de la peau, l'absorption sera rendue encore plus
difficile par la prsence d'une couche
corne (stratum corneum) dont l'paisseur est trs variable d'une zone
l'autre.
23
24
Barrires entre le sang et les tissus

Les substances sont transportes par le
sang dans les diffrents tissus de l'organisme. L'change de subtances entre le
sang et les tissus se droule principalement au niveau des capillaires. Cest en
effet dans le lit capillaire trs ramifi
que la surface d'change est la plus importante et la dure d'change la plus
longue (faible vitesse du flux sanguin).
La paroi capillaire constitue galement
une barrire entre le sang et les tissus.
Elle est forme d'une couche de cellules endothliales entoure d'une
membrane basale (reprsente par un
trait noir dans les schmas ci-contre).
Les cellules endothliales sont fortement associes entre elles par des
jonctions cellulaires (zonula occludens
dsigne par Z dans le clich de microscopie lectronique en haut gauche)
de telle sorte qu'il n'existe aucun espace ni aucune lacune permettant un
passage des molcules du sang vers
l'espace interstitiel (E : coupe d'un rythrocyte).
Cette barrire entre le sang et les
tissus a une structure variable selon les
rgions du corps et la permabilit capillaire aux mdicaments dpendra
donc des fonctions propres de chaque
cellule endothliale.
Dans la majeure partie du rseau
capillaire, par exemple dans le
muscle cardiaque, les cellules endothliales sont caractrises par une
activit d'endocytose importante.
Ceci se manifeste par les nombreux
replis et les vacuoles visibles dans les
cellules endothliales (indiqus par
les flches dans le clich de microscopie lectronique en haut droite).
Cette activit d'endocytose permet un
transport de liquide du sang vers l'espace interstitiel et en sens inverse.
Les molcules dissoutes et les mdicaments peuvent ainsi franchir la barrire sparant le sang des tissus (AM :
actomyosine d'une cellule cardiaque).
Dans ce mode de transport, les proprits physico-chimiques de la substance ne jouent pratiquement aucun
rle.
ct de cela, il existe d'autres

rseaux capillaires (par exemple dans le
pancras) o les cellules endothliales
prsentent une srie de fentres. Les
cellules en effet ne sont pas lies entre
elles de faon troite mais comportent
des pores uniquement recouverts d'un
diaphragme (indiqu par les flches
dans le clich en bas droite).
Diaphragme et membrane basale sont
aisment traverss par les substances de
faible masse molculaire et en particulier par la majeure partie des mdicaments. Ce passage est plus difficile
dans le cas des macromolcules telles
les protines et il dpend alors de la
taille de la molcule et de sa charge. Les
endothliums avec des fenestrations intracellulaires se trouvent par exemple
dans le rseau capillaire de l'intestin et
des glandes endocrines.
Dans le cerveau, la moelle pinire et le systme nerveux central,
les cellules endothliales ont une activit d'endocytose trs faible et ne possdent aucun pore. Pour franchir la
barrire hmato-encphalique, le mdicament doit alors traverser la cellule
endothliale et donc franchir les membranes luminales et basales. Ce franchissement suppose que la molcule
possde des proprits physicochimiques particulires (p. 26) ou un mcanisme de transport propre (voir le cas
delaL-DOPAp. 186).
Dans le foie, il n'existe aucun obstacle au passage des substances entre le
sang et l'espace interstitiel. Les cellules
endothliales comportent au contact des
milieux extracellulaires des fentres de
grande taille (100 nm de diamtre, espace de Disse : D) o le passage des
molcules n'est gn ni par un diaphragme ni par une membrane basale.
Des barrires de diffusion peuvent aussi
tre situes de l'autre ct de la paroi
capillaire ; barrire placentaire constitue par la fusion des cellules du syncytiotrophoblaste, barrire entre le sang et
les testicules forme par les cellules de
Sertoli relies les unes aux autres.
(Les traits verticaux dans les clichs de microscopie lectronique correspondent 1 (xm.)
28
26
Passage travers les membranes

La capacit de traverser une double
couche phospholipidique est indispensable la fois pour l'absorption du mdicament, son entre dans la cellule ou
les organites subcellulaires et le passage de la barrire hmato-encphalique. Nous avons vu que les proprits amphiphiles des phospholipides
conduisent la formation d'une double
couche dont l'intrieur est hydrophobe
et la surface hydrophile (p.20). Une
molcule pourra traverser cette membrane de trois faons distinctes.
Diffusion (A). Les substances lipophiles (points rouges) peuvent passer
de l'espace extracellulaire (color en
jaune) dans la membrane, s'y accumuler et de l passer en direction du cytosol (color en bleu ciel). La direction
et la rapidit du transport dpendent du
rapport des concentrations entre les milieux liquides et la membrane. Plus la
diffrence de concentration (gradient)
est importante et plus la quantit de
substance transporte par unit de
temps sera forte (loi de Fick). Pour les
molcules hydrophiles (triangles bleus)
la membrane lipidique constitue un
obstacle infranchissable.
Transport (B). Indpendamment
de leurs proprits physico-chimiques
et de leur caractre lipophile, certaines
molcules peuvent traverser la membrane par l'intermdiaire de transporteurs. La substance doit alors possder
une forte affinit pour un systme de
transport qui assurera son transfert
travers la membrane (les triangles bleus
passent la membrane par l'intermdiaire d'un transporteur). Le transport
actif se produit contre un gradient de
concentration et ncessite de l'nergie.
Le transport facilit s'effectue dans le
sens du gradient de concentration.
Ce passage peut tre inhib de
faon comptitive par une deuxime
molcule ayant elle aussi une affinit
leve pour le mme systme de transport. Si une molcule ne se fixe pas au
transporteur (cercle bleu), elle ne sera
pas transporte. Les mdicaments em-
pruntent en fait les systmes de transport propres aux molcules physiologiques : par exemple le transporteur des
acides amins dans le cas du passage de
la L-DOPA travers la barrire intestinale ou la barrire hmato-encphalique (p. 186) ou bien les transporteurs
des polypeptides basiques pour le transport des aminoglycosides travers la
membrane luminale des tubules rnaux
(p. 276). Seules les substances qui prsentent une similitude avec les substrats
physiologiques des systmes de transport ont une bonne affinit pour ceuxci.
Finalement, le passage travers
les membranes peut s'effectuer sous la
forme de petites vsicules entoures de
membranes.
Transport vsiculaire / endocytose (C). Au moment de la formation
des vsicules, la molcule en solution
dans le liquide extracellulaire s'y
trouve enferme puis transporte travers la cellule. Il peut aussi se produire
une fusion des vsicules de phagocytose, avec les lysosomes aboutissant
une dgradation des substances transportes (phagolysosomes).
Internalisation mdie par un
rcepteur (C). La molcule se lie des
rcepteurs prsents dans la membrane
(1, 2) dont les domaines intracellulaires
entrent en contact avec des protines
particulires (3) (adaptines). Les complexes forms se dplacent latralement
dans le plan de la membrane et s'associent avec d'autres complexes. Cette
association ncessite la prsence d'une
protine, la clathrine (4). Le domaine
membranaire ainsi affect s'invagine
sous forme d'une vsicule (5). La
couche de clathrine sera rejete presque
immdiatement (6), puis plus tard
l'adaptine (7). La vsicule rsiduelle va
fusionner avec un endosome primaire
(8), ce qui aboutit une augmentation
de protons dans la vsicule. Le complexe avec le rcepteur se dissocie ; le
rcepteur est recycl nouveau dans la
membrane. Le contenu de l'endosome
primaire (9) sera ensuite transport vers
diffrents organites subcellulaires.
27
28
Diffrentes possibilits
de distribution d'un mdicament
Aprs l'entre dans l'organisme, la substance se distribue dans le sang (1), et
peut par son intermdiaire atteindre
galement les tissus. La distribution
peut se limiter l'espace extracellulaire
(volume plasmatique + volume interstitiel) (2), ou comprendra galement le
volume cellulaire (3). Certaines substances peuvent se fixer trs fortement
aux structures tissulaires de telle sorte
que la concentration de la substance
dans le sang dcroisse fortement mais
sans entraner de dissociation (4).
Compte tenu de leur taille, les macromolcules restent confines l'intrieur des vaisseaux car leur passage
travers l'endothlium est impossible
mme dans les rgions o l'endothlium des capillaires est fenestr. Cette
proprit peut avoir des implications
thrapeutiques. Lorsqu'apres une perte
de sang, le lit vasculaire doit tre rempli
nouveau, on injectera alors une solution remplaant le plasma (p. 150). Les
substances fortement lies aux protines plasmatiques se trouveront essentiellement dans l'espace vasculaire
(p. 30, mesure du volume plasmatique
l'aide de colorants lis aux protines).
Les substances libres (non lies) ont la
possibilit de quitter le flux sanguin
dans des zones bien prcises de l'arbre
vasculaire. Ce passage dpendra cependant de la diffrence de structure des
endothliums (p. 24). Ces variations rgionales ne sont pas reprsentes sur la
figure ci-contre.
La distribution dans l'organisme
est fonction de la capacit des substances traverser les membranes cellulaires (p. 20). Les substances hydrophiles (par exemple l'inuline) ne se
lient pas aux structures externes des
cellules et ne sont pas captes par les
cellules. Il est donc possible de les utiliser pour valuer le volume extracellulaire (2). Les molcules liposolubles
passent la membrane cellulaire et il est
mme possible d'aboutir une distribution homogne de la substance dans
l'organisme (3). Le poids du corps peut

tre reparti comme le montre le diagramme ci-dessous.
Le graphique ci-contre (p. 29)
donne les diffrents compartiments liquidions de l'organisme.
eau intracellulaire
extracellulaire
et rythrocytes
Volumes de distribution
potentiels d'un mdicament
La proportion entre le volume du

liquide interstitiel et l'eau cellulaire
varie selon les priodes de la vie et le
poids du corps. Le pourcentage du liquide interstitiel est plus important chez
le nouveau-n ou le prmatur (environ
50 % de l'eau corporelle) et plus faible
chez l'obse ou le sujet g.
La concentration (c) d'une solution est la quantit (D) de la substance
dissoute dans un volume (V) : c = D/V.
Connaissant la quantit administre (D)
et la concentration plasmatique (c), on
peut valuer le volume de distribution
V = D/c. Il ne s'agit en fait que du volume apparent (V,pp) de distribution,
qui serait atteint en supposant une distribution homogne de la molcule dans
l'organisme. Cette homognit n'est
pratiquement jamais observe lorsque
les molcules se fixent aux membranes
cellulaires (5) ou aux membranes des
organites subcellulaires (6) ou encore
se concentrent dans ceux-ci (7). Le volume apparent (V,pp) peut donc tre plus
important que le volume rellement accessible.
29
30
Liaison des mdicaments

aux protines plasmatiques
Les mdicaments peuvent s'associer
aux protines plasmatiques, prsentes
dans le sang en grande quantit, pour
former des complexes.
Les principales molcules impliques dans ce phnomne de liaison
sont en premier lieu l'albumine et dans
une moindre mesure les (i-globulines et
les glycoprotines acides. D'autres protines plasmatiques (transcortine, transferrine, globuline de liaison de la thyroxine) jouent un rle mais uniquement
dans la liaison de molcules spcifiques. L'importance de la liaison dpend des concentrations respectives de
chacun des membres de la raction et de
l'affinit de la substance pour les protines. La concentration d'albumine
dans le plasma est d'environ 4,6 g/
100 ml soit 0,6 mM ce qui reprsente
une capacit de liaison considrable.
L'affinit des substances pour les protines plasmatiques est de l'ordre de
10-1 105 M (Kd), nettement plus faible
que leur affinit pour des structures de
liaison spcifique (rcepteurs). Dans
ces conditions, la liaison de la plupart
des mdicaments aux protines plasmatiques est pratiquement proportionnelle
la concentration ( l'exception de
l'acide salicylique ou de certains sulfamides).
La molcule d'albumine possde
des sites de liaison diffrents pour les
molcules anioniques et cationiques. La
formation des complexes peut tre due
des liaisons ioniques, bien qu'interviennent galement des liaisons de Van
der Waals (p. 58). L'importance de la
liaison est corrle avec le caractre hydrophobe de la molcule (proprit
d'une molcule d'tre repousse par les
molcules d'eau).
La liaison aux protines plasmatiques se produit trs rapidement et est
rversible : ceci signifie qu' chaque
modification de la concentration de la
forme non lie correspond immdiatement un changement proportionnel de
la concentration de la forme lie. Cette
liaison aux protines du plasma a une

signification physiologique importante
car la concentration de la forme libre
conditionne 1. l'importance de l'effet et
2. la vitesse d'limination.
Pour une mme concentration globale (par exemple 100 ng/ml), la
concentration efficace sera de 90 ng/1
pour une substance dont 10 % sont lis
aux protines du plasma et seulement
de 1 ng/ml pour une substance dont
99 % sont lis aux protines. La diminution de la fraction libre d'une substance par suite de sa liaison aux
protines affecte aussi sa biotransformation, par exemple hpatique, ou son
limination rnale : en effet, seule la
fraction libre du mdicament pntrera
dans les cellules hpatiques responsables de cette transformation ou sera
filtre par les glomrules.
Lorsque la concentration plasmatique libre d'une molcule diminue par
suite d'une bioconversion ou de l'limination rnale, celle-ci sera libre de
ses sites de liaison sur les protines du
plasma. La liaison aux protines plasmatiques s'apparente une reserve qui,
certes, diminue l'intensit de l'action
mais prolonge galement la dure de
l'action en ralentissant la dgradation et
l'limination.
Lorsque deux substances ont une
affinit leve pour les mmes sites de
liaison de l'albumine, on pourra observer des phnomnes de comptition
au niveau de ces sites : une molcule
peut dplacer une deuxime substance
de ses sites de liaison l'albumine et
donc augmenter la concentration libre
et active de cette deuxime molcule
(forme d'interaction mdicamenteuse). L'augmentation de la concentration libre de la substance dplace entrane une augmentation de son activit
mais galement une acclration de son
limination.
Une diminution de la concentration d'albumine (maladie de foie, syndrome nphrtique, mauvais tat gnral) provoque une modification de la
pharmacocintique des substances fortement lies l'albumine.
31
32
Rle du foie dans la dgradation

des mdicaments
Le foie est l'organe principal du mtabolisme des mdicaments, il reoit par
la veine porte 1,1 1 de sang par minute
et environ 350 ml/minute de l'artre hpatique. Dans le foie coule galement
presque un tiers du volume sanguin
ject par le cur. Enfin le foie contient
dans ses vaisseaux et ses sinus 500 ml
de sang. Compte-tenu de l'largissement de la section des vaisseaux au niveau du foie, le flux sanguin y sera ralenti (A). Par ailleurs, l'organisation
particulire de l'endothlium des sinus
hpatiques (p. 24) permet mme aux
protines de quitter rapidement le flux
sanguin. L'endothlium perfore autorise un contact troit, inhabituel, entre
le sang et la cellule du parenchyme hpatique et un change rapide des substances. Ce phnomne est encore favoris par la prsence de microvillosits
sur la surface des hpatocytes tourns
vers ces sinus.
L'hpatocyte dverse la bile dans
un canalicule biliaire compltement spar de l'espace vasculaire. Cette activit scrtoire entrane dans la cellule
hpatique un mouvement de liquide dirig vers le ple biliaire (A).
Les hpatocytes contiennent dans
les mitochondries ou les membranes
des rticulums lisses (RE1) et rugueux
(REr) un grand nombre d'enzymes impliques dans le mtabolisme des mdicaments. Les enzymes du rticulum
lisse jouent le rle le plus important car
c'est ce niveau qu'ont lieu les reactions d'oxydo-rduction et l'utilisation
directe d'oxygne molculaire. Comme
ces enzymes peuvent galement catalyser des hydroxylations ou la rupture
oxydaxive de liaisons N-C ou 0-C, on
les appelle hydroxylases ou oxydases
fonctions mixtes. L'lment fondamental de ce systme enzymatique est
le cytochrome P-450.
Sous forme oxyde (Fe" / P450) il
lie son substrat (R-H). Le complexe
Fe'"/ P450-RH est ensuite rduit par le

NADPH. Il lie 0, : 0; - Fe" / P-450RH. Aprs capture d'un lectron supplmentaire, le complexe se dissocie en
Fe" / P-450, ILO et la substance hydroxyle R-OH.
Les mdicaments lipophiles sont
extraits du sang par les cellules du foie
plus rapidement que les molcules hydrophiles et atteignent plus facilement
les oxydases mixtes intgres dans la
membrane du rticulum. Par exemple
(B) une substance rendue hydrophobe
par la prsence d'un substituant aromatique (phny) pourra tre hydroxyle et
acqurir ainsi un caractre hydrophile
(reactions de phase I, p. 34). A ct des
oxydases, on trouve galement dans le
rticulum lisse des rductases et des glucurony transfrases. En prsence de
NAD, ces dernires couplent l'acide
glucuronique un groupe hydroxyle,
carbonyle, amin ou amide (p. 38), par
exemple, sur le phnol provenant de la
reaction de phase I. Cette raction de
couplage est dite reaction de phase II.
Les mtabolites de phase 1 et de phase II
peuvent tre nouveau dverss dans le
sang (sans doute par un phnomne de
transport passif, fonction des gradients)
ou scrts dans la bile.
Lors d'une stimulation prolonge
d'une des enzymes de la membrane du
rticulum, par exemple par un mdicament tel le phnobarbital, on observe
une augmentation du rticulum lisse (C
vs D). Cette induction enzymatique,
hypertrophie lie l'utilisation, touche
de la mme manire la plupart des enzymes localises dans la membrane du
rticulum lisse. Ce phnomne entrane
naturellement l'acclration de la dgradation de la molcule inductrice
mais aussi de celle d'autres mdicaments (une autre des formes d'interaction mdicamenteuse). Cette induction
se dveloppe en quelques jours aprs le
dbut des traitements, multiplie par un
facteur 2-3 la vitesse de transformation
et dcrot de nouveau aprs arrt de la
stimulation.
33
34
Biotransformation des mdicaments

Beaucoup de substances ayant une utilisation thrapeutique subissent dans
l'organisme une transformation chimique (biotransformation). Cette modification est en gnral associe une
perte d'activit et une augmentation
du caractre hydrophile, ce qui favorise
l'limination rnale (p. 40). Comme un
bon contrle de la concentration des
mdicaments n'est obtenu que pour des
substances limination rapide, beaucoup de mdicaments possdent un site
prfrentiel de dgradation.
La liaison ester constitue l'un de
ces sites prfrentiels d'attaque et sera
clive (hydrolyse) sous l'action d'enzymes. L'hydrolyse d'un mdicament,
comme les reactions d'oxydation, de
rduction et d'alkylation ou de dsalkylation, appartient aux ractions de
phase 1 du mtabolisme. On regroupe
sous ce terme toutes les ractions qui
impliquent une modification de la molcule active. Les ractions de phase II
aboutissent des produits conjugus
forms partir des mdicaments euxmmes, ou des mtabolites issus de la
phase 1 par conjugaison avec l'acide
glucuronique ou sulfurique (p. 38).
Comme exemple de la rapidit
avec laquelle la liaison ester est hydrolyse, on peut citer le cas d'un neuromdiateur endogne, l'actylcholine.
Cette molcule est dtruite si rapidement par l'actylcholine estrase spcifique et les cholinestrases sriques non
Spcifiques (p. 100, p. 102) que son utilisation thrapeutique est impossible.
L'hydrolyse d'autres esters par les estrases se produit plus lentement mais
toujours trs rapidement par comparaison avec les autres reactions de biotransformation. Ceci est mis en vidence par l'exemple de la procane, un
anesthsique local qui ne prsente en
temps normal aucun effet secondaire
dans les autres tissus de l'organisme. La
molcule est en effet inactive ds son
passage dans le sang.
La rupture d'une liaison ester

n'aboutit pas obligatoirement des mtabolites totalement inactifs comme le
montre l'exemple de l'acide actylsalicylique. L'acide salicylique, produit de
l'hydrolyse, possde en effet une activit pharmacologique. Dans certains
cas, les substances sont prpares sous
forme d'ester, soit pour faciliter l'absorption (nalapriVforme acide, undcanoate de testostrone/testostrone,
p. 250), soit pour permettre une
meilleure biodisponibilit au niveau de
l'estomac ou de la muqueuse intestinale
(succinate d'rythromycine/rythromycine). Dans ce cas, ce n'est pas l'ester
lui-mme qui est actif mais son produit
d'hydrolyse. On peut galement utiliser
une prodrogue inactive qui sera clive
dans le sang en une molcule active.
Quelques mdicaments qui possdent une liaison amide comme la pnlocaine (et naturellement les peptides)
pourront tre hydrolyses et inactivs
par des peptidases.
Les peptidases ont cependant des
proprits pharmacologiques intressantes car elles peuvent librer des produits de dgradation trs ractifs
partir de molcules inactives (fibrine,
p. 124) ou des peptides actifs (angiotensine II, p. 124, bradykinine et enkphalines, p. 208). Les enzymes impliques dans l'hydrolyse de ces peptides
montrent une troite spcificit de substrat et peuvent tre bloques slectivement. Prenons l'exemple de l'angiotensine II, un agent vasoconstricteur :
l'angiotensine II est issue de l'angiotensine 1 par limination des deux acides amins C terminaux leucine et
histidine. Cette raction est catalyse
par une dipeptidase appele angiotensin converting enzyme (ACE), qui
pourra tre bloque par un analogue
peptidique tel le captopril (p. 124).
L'angiotensine II sera dgrade par
l'angiotensinase A qui coupe l'asparagine N terminale de l'angiotensine II.
L'angiotensine III ainsi forme n'a aucune activit vasoconstrictrice.
35
36
Les ractions d'oxydation sont de

deux types : celles o un oxygne est
ajout la molcule, et celles o une
partie de la molcule sera limine la
suite d'une oxydation primaire. Les ractions d'hydroxylation ou de formation d'poxydes ou de sulfoxides appartiennent la premire de ces deux
catgories. Un substituant alkyl (par
exemple le pentobarbital) ou un cycle
aromatique (propranolol) pourront tre
hydroxyls. Dans les deux cas, les produits forms seront ensuite conjugus
dans une raction de phase II, par
exemple avec l'acide glucuronique.
Une hydroxylation peut galement se
produire sur un azote pour former une
hydroxylamine (par exemple le paractamol). Le benzne, les composs aromatiques polycycliques (benzopyrnes)
et les hydrocarbures cycliques insaturs
peuvent tre transforms en poxydes
par des mono-oxygnases. Compte tenu
de leur caractre lectrophile, ces composs sont trs ractifs et par la mme
toxiques pour le foie, et vraisemblablement cancrignes.
Le deuxime type de raction
d'oxydation du mtabolisme comprend
les ractions de dsalkylation. Dans le
cas des amins la dsalkylation sur
l'azote dbute par l'hydroxylation d'un
groupement alkyl, sur le carbone
proche de l'azote. Le produit intermdiaire n'est pas stable et se dissocie
pour donner l'amin dsalkyle et l'aldhyde du substituant limin. La
dsalkylation sur l'oxygne (par ex
pour la phnactine) ou la dsarylation
sur le soufre (par exemple pour l'azathioprine) ont lieu de la mme faon.
Une dsamination oxydative

c'est--dire l'limination d'un groupement NH;, correspond la dsalkylation d'une amin primaire (R' = H, R2 =
H). Le produit intermdiaire hydroxyl
se dissocie en ammoniaque et en l'aldhyde correspondant. Ce dernier sera
ensuite partiellement rduit en alcool
et partiellement oxyd pour donner
l'acide carboxylique homologue.
Les ractions de rduction peuvent avoir lieu sur un atome d'oxygne
ou d'azote. Dans le cas de la rduction
de la cortisone en hydrocortisone (cortisol) ou de la prednisone en prednisolone, un groupement cto est transform en groupement hydroxyl. Ceci
est d'ailleurs un exemple de la transformation d'un mdicament en sa forme
active (bioactivation). Sur l'azote se
produit une rduction du groupement
azo ou nitro (par exemple le nitrazpam). Les groupements nitro seront
finalement rduits en amin aprs passage par des groupements nitroso et hydroxylamine. La dshalognation est
galement un phnomne de rduction
touchant le carbone (par exemple l'halothane, p. 216).
Les groupements mthyl peuvent
tre transfrs par une succession de
mthyltransfrases spcifiques sur les
groupements hydroxyls (0-mthylation, par exemple la noradrnaline) et
sur les groupements amins (N-mthylation, par exemple srotonine, histamine, noradrnaline).
Au niveau des liaisons thio peut se
produire une dsulfuration avec remplacement d'un soufre par un oxygne
(par exemple parathion). Cette reaction
montre une fois de plus qu'une raction
de biotransformation ne conduit pas
obligatoirement une inactivation. Le
paraoxon (E 600) form dans l'organisme partir du parathion (E 605)
est la vritable molcule active (p. 102).
37
38
Cycle entro-hpatique (A)

Les molcules, qui aprs prise orale
sont absorbes au niveau de l'intestin,
parviennent au foie par la veine porte et
peuvent tre immdiatement couples
l'acide glucuronique (Figure B, dans le
cas de l'acide salicylique), l'acide sulfurique (Figure B, cas du bisacodyl
aprs dsactylation) ou d'autres molcules. Les produits conjugus hydrophiles peuvent aussi tre limins par
voie biliaire, ils sont alors scrts par
les hpatocytes dans le liquide biliaire,
par l'intermdiaire de mcanismes de
transport et aboutissent de nouveau
l'intestin. Les molcules conjugues
hydrophiles ne peuvent pas traverser
l'pithlium intestinal. Les 0-glucuronides sont cependant attaqus par les
P-glucuronidases des bactries du
clon et la molcule libre peut tre
nouveau absorbe. Il se constitue ainsi
un cycle entro-hpatique dans lequel
les molcules semblent retenues prisonnires. Les produits de conjugaison
passent non seulement des cellules hpatiques dans la bile mais galement
dans le sang. Les glucuronides dont la
masse molculaire est infrieure 300
passent de faon prfrentielle dans le
sang, ceux dont la masse est suprieure
300 passent surtout dans la bile. Les
glucuronides dverss dans le sang par
les cellules hpatiques seront filtrs au
niveau des glomrules mais compte
tenu de leur faible lipophilie, ils ne seront pas rabsorbs comme d'autres
substances mais limins dans l'urine.
Les mdicaments qui subissent un
cycle entro-hpatique seront galement limins lentement. On peut citer
comme exemple la digitoxine et certains anti-inflammatoires non strodiens.
Ractions de conjugaison (B)
La plus importante des ractions de
conjugaison (ractions de phase II) est
l'association d'une molcule ou de son
mtabolite l'acide glucuronique. Le
groupement carboxyle de l'acide glucu-
ronique est presque compltement dissoci dansia zone de pH du sang ou du liquide extracellulaire ; cette charge ngative confre la molcule conjugue une
polarit leve et donc une faible capacit de passage travers les membranes.
Cette raction de conjugaison ne se produit pas spontanment mais seulement
lorsque l'acide glucuronique se trouve
sous forme active, li l'UDF (uridine
diphosphate). Les glucuronyl-transfrases microsomiales transfrent l'acide
glucuronique de ce complexe la molcule rceptrice. Lorsque cette molcule
rceptrice est un phnol ou un alcool, on
obtient un ther-glucuronide, s'il s'agit
d'un groupement carboxyle se forme un
ester-glucuronide. Dans les deux cas, les
molcules formes sont des 0-glucuronides. Avec les amins, on peut former
les N-glucuronides qui eux ne sont pas
clivs par les P-glucuronidases.
Dans le cytoplasme, les sulfotransfrases solubles transfrent un
groupement sulfate (sous forme active
3'phosphoadnosine-5'phosphosulfate)
sur un alcool ou un phnol. Le produit
conjugu est alors un acide, comme
dans le cas des glucuronides.
Ceci le distingue des produits
conjugus forms sous l'action d'acyltransfrase entre un groupement alcool
ou un phnol et un groupement actate
activ (actyl-coenzyme A). Ce compos conjugu ne possde aucun caractre acide.
Les acyltransfrases sont enfin
utilises galement pour le transfert des
acides amins glycine ou glutamine sur
des acides carboxyliques. Il se forme
alors une liaison amide entre une fonction acide de la molcule rceptrice et le
groupement amin de l'acide amin.
Dans le produit conjugu, la fonction
acide de la glycine ou de la glutamine
reste libre.
39
40
limination rnale
La plupart des molcules sont limines
par le rein dans l'urine, soit intactes,
soit sous forme de produit de dgradation. Cette limination rnale est lie
la structure particulire de l'endothlium au niveau des capillaires du glomrule (B). Cette disposition permet en
effet le libre passage des molcules
dont la masse est infrieure 5 000, et
une filtration partielle de celles comprises entre 5 000 et 50 000. A quelques
rares exceptions prs, les molcules
usage thrapeutique et leurs mtabolites
ont une masse molculaire bien infrieure et seront filtres par le glomruie, passant du sang dans l'urine primitive. La membrane basale qui
spare l'endothlium du capillaire de'
l'pithlium contient des glycoprotines charges et constitue pour les
molcules de masse plus leve, et en
fonction de leur charge une barrire de
filtration d'tanchit variable.
En plus de la filtration glomrulaire (B), certaines molcules plasmatiques peuvent galement aboutir dans
l'urine par une scrtion active (C).
Certains cations et certains anions seront scrts dans la lumire du tubule
par des systmes de transport spcifique, consommant de l'nergie. La capacit de ces transporteurs est cependant limite. En prsence de plusieurs
substrats voisins, on peut observer
leur niveau des phnomnes de comptition (p.266).
Au cours du passage travers les
tubules, le volume de l'urine est rduit
de plus de 100 fois, aboutissant
concentrer de faon quivalente la molcule filtre ou ses mtabolites (A). Le
gradient de concentration ainsi form
entre l'urine et le sang ou le liquide extracellulaire est maintenu pour les molcules qui ne peuvent pas franchir
l'pithlium tubulaire. Dans le cas des
molcules lipophiles, ce gradient de
concentration entranera cependant la
rabsorption d'une partie des molcules filtres. Cette rabsorption est due
dans la plupart des cas une diffusion
passive. C'est pourquoi l'importance de

cette rabsorption est fonction du pH de
l'urine dans le cas de substances dont la
dissociation dpend elle-mme du pH.
Comme indication du degr de dissociation, on utilise la valeur du pK, qui
indique le pH auquel la moiti de la
substance est sous forme protone. La
reprsentation graphique de ce phnomne est donne dans le cas d'une
amin dont le pK est de 7. Si le pH de
l'urine est de 7, la moiti du groupement amin est sous forme protone hydrophile et donc incapable de franchir
la membrane (points bleus), l'autre
moiti non charge (points rouges)
peut, elle, quitter la lumire du tubule
en suivant le gradient qui se forme. A ce
niveau existe encore une raction
d'quilibre entre la base et la forme protone. Pour une amin dont le pK est
plus lev (7,5) ou au contraire plus bas
(6,5), on obtiendra pour un pH urinaire
de 7, une quantit plus faible ou plus
forte de l'amin sous forme non
charge, c'est--dire absorbable. On
obtient des variations tout fait comparables avec une substance dont le pK est
de 7, en faisant varier le pH de l'urine
d'une 1/2 unit pH vers le haut ou vers
le bas.
Le phnomne dcrit ci-dessus
pour les substances basiques s'applique
galement pour les substances acides
mais avec la diffrence fondamentale
que dans le cas d'un groupement
COOH, c'est la forme charge qui se
forme lorsque l'on augmente le pH urinaire (alcalinisation) bloquant ainsi la
reabsorption.
Il est parfois souhaitable de modifier la valeur du pH urinaire, par
exemple lors d'un empoisonnement
avec des substances protonables, de
faon acclrer l'limination du
poison, par exemple une acidification
dans le cas d'un empoisonnement par la
mthamphtamine ou une alcalinisation
lors d'une intoxication par le phnobarbital.
41
42
limination des substances

lipophiles et hydrophiles
Le caractre lipophile et hydrophile
(ou hydrophobe et lipophobe) se dfinit
par la solubilit des molcules dans des
milieux de faible polarit ou inversement de polarit leve. Le plasma sanguin, le liquide interstitiel et le cytoplasme constituent des milieux aqueux
de polarit leve tandis que les lipides,
au moins l'intrieur d'une bicouche
membranaire (p. 20) et la graisse sont
des milieux apolaires. Les molcules
polaires, hydrophiles, se dissolvent bien
dans un milieu polaire et les molcules
lipophiles au contraire se dissolvent
dans des milieux apolaires. Une substance hydrophile qui atteint la circulation sanguine ne sera absorbe que de
faon partielle et lentement (non reprsent) et traversera le foie sans subir de
modifications. En effet, ces molcules
qui ne traversent pas, ou seulement lentement, la membrane des cellules hpatiques ne rentrent pas en contract avec
les enzymes hpatiques servant la
transformation des molcules. Cette
molcule atteint donc intacte le flux artriel et les reins o elle sera filtre.
Dans le cas des molcules hydrophiles,
la liaison aux protines plasmatiques
est faible (elle augmente en effet avec le
degr de lipophilie), ce qui signifie que
la majeure partie de la concentration
plasmatique de telles molcules est disponible pour une filtration glomrulaire. Une substance hydrophile ne sera
pas reabsorbe au niveau tubulaire et
aboutit donc dans l'urine dfinitive.
Ces molcules subissent donc une limination rnale trs rapide.
Une molcule hydrophobe qui,
bien qu'elle puisse diffuser dans les cellules et entrer en contact avec les enzymes hpatiques, n'est pas transforme en raison de sa nature chimique
en un compos polaire, persiste dans
l'organisme. La fraction filtre lors du
passage du glomrule sera rabsorbe
au niveau du tabule. Cette rabsorption
est presque totale car la concentration

libre d'une molcule hydrophobe dans
le plasma, est faible (les molcules lipophiles sont frquemment lies en
grande partie aux protines). La situation dcrite ici d'une molcule hydrophobe qui ne subit aucune transformation mtabolique, n'est pas
souhaitable pour un mdicament. Dans
ce cas en effet la dose administre est
pratiquement irrversible (difficult de
contrler le traitement).
Les molcules lipophiles qui sont
transformes dans le foie en mtabolites polaires permettent un meilleur
contrle thrapeutique, car cette transformation favorise leur limination. La
rapidit de formation des mtabolites
hydrophiles conditionne la dure de la
prsence du mdicament dans l'organisme.
Si la transformation est rapide et
les mtabolites forms pharmacologiquement inactifs, seule une fraction de
la molcule absorbe atteint intacte la
circulation gnrale, l'autre partie est
limine de faon pr-systmique.
Lorsque la biotransformation est trs
rapide, l'administration orale n'est pas
possible (par exemple la trinitnne,
p. 120). La molcule doit tre administre par voie parentrale, buccale ou
transdermique pour contourner le foie.
Indpendamment du mode d'application, une partie de la substance administre peut tre capte et stocke temporairement au moment du passage
travers les poumons, avant son passage
dans la circulation. Ce processus correspond galement une limination
prsystmique.
Une limination prsystmique
diminue la biodisponibilit d'un mdicament aprs absorption orale. La biodisponibilit absolue est le rapport
entre la quantit systmique disponible
et la dose administre. La biodisponibilit relative correspond la disponibilit du mdicament dans une forme
exprimente, compare celle d'une
prparation classique.
43
44
Pharmacocintique
Concentration des mdicaments

dans l'organisme, volution
en fonction du temps :
la fonction exponentielle
limination ou d'une transformation

mtabolique on parlera de clearance hpatique ou rnale. Dans le cas o la molcule est en partie limine intacte par
les reins et pour l'autre partie dgrade,
on additionne les clearances rnale et
hpatique en une clearance totale dm,.
Cette valeur est la rsultante de tous les
vnements participant l'limination
et est lie la demi-vie et au volume de
distribution (V,pp) (p. 28) par la relation :
Divers vnements comme l'absorption

des mdicaments et leur limination
suivent une loi exponentielle.
En ce qui concerne l'absorption,
ceci s'explique essentiellement par le
fait que la quantit de substance transporte par unit de temps dpend de la
diffrence de concentration (gradient)
ti^lnix^
entre les deux compartiments consi'-"lot
drs (loi de Fick). Dans le cas d'une
absorption, le compartiment o la
La demi-vie est d'autant plus faible que
concentration initiale est la plus leve
le volume de distribution est petit ou la
est la lumire intestinale et le comparticlearance totale importante.
ment avec la concentration la plus
Dans le cas d'une substance exfaible est le sang.
crte sans modification chimique, on
Dans le cas de l'limination rpeut valuer la demi-vie du produit
nale, l'excrtion dpend la fois de la
partir de l'limination cumule dans les
filtration glomrulaire et de la quantit
urines. La quantit totale finalement
de substance prsente dans l'urine prilimine correspond la quantit abmaire. La quantit de substance filtre
sorbe.
au niveau glomrulaire par unit de
Dans le cas d'une limination htemps dcrot en fonction de la diminupatique on obtient essentiellement une
tion de la concentration de la substance
dans le sang. La fonction exponentielle . dcroissance exponentielle de la
concentration du mdicament en foncqui rend compte de ce phnomne est
tion du temps parce que les enzymes
prsente en (A). Dans une fonction exqui assurent la dgradation travaillent
ponentielle, le temps ncessaire pour
dans le domaine o leur activit est proque la concentration plasmatique soit
portionnelle cette concentration. La
divise par deux est constant : cette
quantit de substance transforme par
dure appele demi-vie ou priode est
unit de temps diminue ainsi en mme
relie la constante de vitesse k par
temps que la concentration.
11,2 = In 2/k. Cette valeur et celle de la
L'exception la plus connue cette
concentration initiale c;, permettent de
loi exponentielle est l'limination de
caractriser compltement la fonction
l'thanol (alcool thylique), qui est liexponentielle.
naire, au moins lorsque la concentraCompte tenu du caractre expotion dans le sang dpasse 0,2 %c. Ceci
nentiel du processus d'limination on
est d la faible constante de demipeut dfinir le volume du plasma dbarsaturation (Km) de l'enzyme limitante
rass du mdicament par unit de temps
du mtabolisme de l'alcool : l'alcool
(dans l'hypothse o les molcules resdshydrognase ; cette valeur de Km
tantes ne se remlangeraient pas de
est dj atteinte pour une concentration
faon homogne dans la totalit du
en alcool de 80 mg/1 (environ 0,08 %o).
compartiment, hypothse qui n'est jaPour une concentration en thanol sumais vrifie dans la realit). Le voprieure 0,2 %c, la quantit mtabolume thorique de plasma dbarrass
lise n'augmente plus en fonction de la
du mdicament par unit de temps
concentration et l'limination par unit
est dsign sous le terme de clearance.
de temps demeure constante.
Selon que la concentration plasmatique
d'une substance diminue cause d'une
Pharmacocintique
45
46
Pharmacocintique
Cintique plasmatique
des mdicaments
A. Les mdicaments sont assimils par
l'organisme puis limins par diffrentes voies. L'organisme est galement un systme ouvert, dans lequel la
concentration du mdicament un instant donn est la rsultante la fois de
l'influx (entre) et de l'efflux (limination). En cas d'administration per os,
l'absorption se produit au niveau de
l'estomac et de l'intestin. La vitesse de
cette absorption dpend de nombreux
facteurs parmi lesquels la vitesse de
dissolution de la molcule (dans le cas
d'une forme galnique solide), la vitesse du transit stomacal ou intestinal,
la capacit de la molcule traverser les
membranes, la diffrence de concentration entre l'intestin et le sang et l'irrigation de la muqueuse intestinale. Le passage travers la muqueuse intestinale
(entre) fait augmenter la concentration sanguine. La substance vhicule
par le sang atteint les diffrents organes
(distribution) et peut aussi tre capture en fonction des proprits propres
de chaque tissu. Les organes bien irrigus (par exemple le cerveau) reoivent
une fraction plus importante de la substance que les tissus moins bien irrigus. L'entre dans les tissus fait
baisser la concentration sanguine. Le
passage de la substance travers la
paroi intestinale diminue lorsque la diffrence de concentration entre l'intestin
et le sang devient plus faible. Le pis.
plasmatique atteint un maximum
lorsque la quantit limine par unit de
temps quivaut celle absorbe,
L'influx du mdicament dans le foie et
les reins reprsente son entre dans les
organes d'limination. La cintique
plasmatique, avec ses phases caractristiques, est la combinaison de trois processus partiels : entre, distribution et
limination qui se chevauchent dans le
temps. Lorsque l'absorption intestinale
est plus lente que la distribution, la ci-
ntique plasmatique est influence par

l'absorption et l'limination. Ce phnomne peut tre dcrit de faon mathmatique simplifie par la fonction de
Bateman, o k, et k, sont les constantes
de vitesse du processus d'absorption et
d'limination. Lorsque la distribution
dans l'organisme est beaucoup plus rapide que l'limination (aprs une injection intraveineuse), on observe d'abord
une dcroissance trs rapide du pic
plasmatique suivie d'une dcroissance
beaucoup plus lente. La phase de dcroissance rapide est la phase et (phase
de distribution) et le composant plus
lent la phase p (phase d'limination).
B. La vitesse de l'entre dpend
du mode d'application. Plus l'invasion
est rapide, plus court est le temps ncessaire (tn,,,) pour atteindre le pic plasmatique (Cn,,J ; plus la valeur de est
leve et plus tt la concentration plasmatique commence diminuer de nouveau.
La surface sous la courbe (AUC,
area under curve) est indpendante du
mode d'application pour des doses
semblables et une disponibilit totale :
loi des surfaces quivalentes. Elle sera
utilise pour dterminer la biodisponibilit F. Aprs administration d'une
dose quivalente, F est donn par
AUC (voie orale)
AUC (voie IV)
La biodisponibilit correspond la
fraction du principe actif qui parvient
dans la circulation gnrale aprs une
administration orale.
11 est galement possible de comparer de cette faon plusieurs prparations commerciales contenant des
quantits quivalentes de la mme molcule : la bioquivalence correspond
une cintique plasmatique identique et
une mme aire sous la courbe.
Pharmacocintique
48
Pharmacocintique
d'un mdicament durant
une administration rgulire (A)
Lorsqu'une dose fixe d'un mdicament
est administre intervalles rguliers
durant une longue priode, la cintique
et la hauteur du pic plasmatique dpendront du rapport entre la demi-vie
d'limination et la dure entre deux administrations. Lorsque la quantit administre en une fois est compltement
limine avant la dose suivante, on obtient pour des prises rptes intervalle rgulier toujours le mme pic
plasmatique. Si une prise de mdicament se produit avant que la quantit
administre lors de la prise prcdente
ne soit compltement limine, la dose
nouvelle vient s'ajouter au reste de la
dose prcdente encore prsent dans
l'organisme : la molcule s'accumule.
Plus l'intervalle entre deux administrations successives est petit en comparaison de la demi-vie d'limination et
plus le reliquat auquel vient s'ajouter la
nouvelle dose est important et plus la
substance s'accumule dans l'organisme. Pour un intervalle de temps donn,
l'accumulation du principe actif n'est
cependant pas indfinie, bien plus, on
aboutit un tat d'quilibre (c^,
steady state). Ceci provient de ce que le
processus d'limination est fonction de
la concentration. Plus cette concentration augmente et plus les quantits limines par unit de temps sont leves.
Aprs plusieurs doses, la concentration
est arrive un niveau o la quantit
limine par unit de temps quivaut
la quantit apporte : l'tat stationnaire
est atteint. C'est autour de ce niveau
que la concentration plasmatique oscille sous l'effet des administrations rgulires du mdicament. Le niveau de
l'tat stationnaire (cJ est li la quantit apporte (D) par intervalle d'administration (r) et la clearance :
c - D
"
(TXCl)
La rapidit avec laquelle est atteint

l'tat d'quilibre indique la vitesse
d'limination du produit (la dure pour
atteindre 90 % de c,, vaut environ
3,3 x 11,2 d'limination).
d'une substance administre
de faon irrgulire (B)
Dans la pratique, il s'avre difficile de
maintenir une concentration plasmatique ondulant de faon rgulire autour
du niveau thrapeutique dsir. Si par
exemple on oublie deux doses conscutives (?), la concentration plasmatique
descend dans une zone infrieure la
concentration thrapeutique et il faudra
une priode plus longue de prise rgulire pour atteindre de nouveau le niveau plasmatique souhait. La possibilit et le dsir du patient de suivre les
prescriptions du mdecin sont dsigns
sous le terme de compliance.
Ce problme peut galement tre
rencontr lorsque la dose journalire a
t divise en trois, de faon prendre
une dose au petite djeuner, une au djeuner et la troisime au dner. Dans ces
conditions, l'intervalle nocturne est
deux fois plus long que celui entre les
doses de la journe. La concentration
plasmatique durant les premires
heures de la matine peut alors descendre bien en dessous de la concentration souhaite et ventuellement de la
concentration absolument ncessaire.
Pharmacocintique
49
50
Pharmacocintique
Accumulation : doses, intervalles

entre deux doses et contrle des
concentrations plasmatiques (A)
Dans de nombreuses maladies, l'utilisation d'un mdicament n'est couronne
de succs que lorsque sa concentration
plasmatique demeure leve pendant un
temps important. Cette condition peut
tre remplie par une prise rgulire si
l'on vite soit de laisser chuter la
concentration plasmatique en dessous
de la concentration active, soit une accumulation au-dessus du seuil o apparaissent des symptmes d'empoisonnement. Le maintien d'une concentration
plasmatique uniforme n'est pas souhaitable si cela entrane une rduction
d'efficacit (dveloppement d'une tolrance), ou lorsque l'utilisation de la
substance n'est ncessaire que pendant
quelques jours.
Il est possible d'obtenir une
concentration plasmatique constante en
utilisant une perfusion, la vitesse de
perfusion conditionnant alors la valeur
de la concentration atteinte. Cette possibilit est utilise de faon habituelle
en mdecine intensive mais pas dans la
pratique courante. Pour une prise orale,
une solution de compromis est de diviser la dose journalire en plusieurs
doses individuelles (2, 3 ou 4), de sorte
que la concentration moyenne dans le
plasma ne subisse que des variations de
faible amplitude. En fait, il s'avre que
la prescription d'un mdicament
prendre plusieurs fois par jour sera
beaucoup moins suivie (assiduit plus
faible du patient la prise du mdicament : faible compliance). L'importance des oscillations plasmatiques
dans l'intervalle entre deux prises peut
aussi tre rduite en utilisant une forme
galnique o la libration du principe
actif est ralentie (p. 10) : prparation
retard.
La rapidit avec laquelle est atteint l'tat d'quilibre l'occasion
d'une prise rgulire indique la vitesse

d'limination. Comme l'indique la formule, l'tat d'quilibre est presque atteint aprs 3 11,2 d'limination.
Dans le cas d'une substance active, d'limination lente, ayant donc
une forte tendance l'accumulation, il
sera plus long d'atteindre le niveau
plasmatique requis pour l'action (phenprocoumone, digitoxine, mthadone). Il
est alors possible d'atteindre plus rapidement l'tat d'quilibre en augmentant
la dose initiale (dose d'attaque), cet tat
d'quilibre sera ensuite maintenu avec
des doses plus faibles (traitement d'entretien). Dans le cas de substances limination lente, une prise quotidienne
unique suffit pour atteindre une concentration active presque constante.
Modification des caractristiques
de l'limination durant
le traitement (B)
Dans tous les cas o l'on utilise des
prises mdicamenteuses rptes pour
atteindre une concentration cumule
active, il faut se souvenir que les conditions de biotransformation ou d'excrtion rnale ne restent pas obligatoirement constantes au cours du traitement.
Il peut se produire une augmentation de
l'limination par suite d'une induction
enzymatique (p. 32) ou d'un changement du pH urinaire (p. 40). La consquence de ce phnomne est une diminution de l'tat d'quilibre jusqu'au
niveau correspondant une limination
plus rapide. L'action initiale du mdicament peut alors s'attnuer ou mme
disparatre. Au contraire, une diminution de l'limination (par exemple dveloppement d'une insuffisance rnale
dan le cas de mdicaments limins par
le rein) peut entraner une augmentation
du niveau plasmatique moyen pouvant
mme atteindre un seuil toxique.
Pharmacocintique
52
Mesure de l'effet des mdicaments,
Relation dose-effet (in vivo)

L'action d'un principe actif dpend de
la quantit applique, c'est--dire de la
dose. Si l'on choisit une dose infrieure
au seuil o se manifeste l'effet, le mdicament n'aura aucune action. Selon la
nature de l'effet attendu, on observera,
chez un individu donn, que des doses
croissantes produisent des effets de plus
en plus nets, on peut alors dterminer
une relation dose-effet. L'action d'un
mdicament destin faire baisser la
fivre ou diminuer la pression artrielle est ainsi visible, car on peut mesurer la diminution de la temprature ou
de la pression artrielle.
La relation dose-effet peut cependant varier d'un individu l'autre. Chez
des sujets diffrents, il faudra des doses
diffrentes pour obtenir le mme effet.
Ceci est particulirement net dans le cas
de ractions qui suivent une loi de tout
ou rien.
L'exprience de hrissement de la
queue prsente en (A) permet d'illustrer ce phnomne. Les souris blanches
reagissent la morphine par une posture anormale de la queue et des extrmits. La relation dose-effet de ce phnomne se manifeste sur des groupes
d'animaux (groupes de 10) auxquels on
administre des doses croissantes de
morphine. Pour des doses faibles, seuls
ragissent les animaux les plus sensibles, pour des doses croissantes une
proportion de plus en plus importante
d'animaux montre une lvation de la
queue tandis que pour des doses leves
tous les animaux du groupe ragissent
(B). On peut en dduire une relation
entre l'effet (proportion d'animaux
avec une raction) et la dose utilise.
2 mg/kg, 1 animal sur 10 ragit, pour
10 mg/kg, ce sont 5 animaux sur 10 qui
ragissent.
La relation entre la dose et le
nombre d'animaux qui ragissent est
fonction comme nous l'avons dj dit
de la variabilit des sensibilits individuelles. Celles-ci sont en gnral distribues selon une loi normale comme
dans l'exemple choisi (C, graphique de
droite). Si l'on porte la frquence cumule (nombre d'animaux ayant globalement ragi pour une dose donne) en
fonction de la dose applique (exprime
selon une chelle logarithmique), on
obtient une courbe sigmode dont le
point d'inflexion correspond la
concentration pour laquelle la moiti
d'un groupe a ragi au mdicament (C,
graphique de gauche). La gamme de
concentration dans laquelle la relation
dose-effet s'applique, dpend de la variabilit des sensibilits individuelles.
Pour une raction graduelle, l'valuation de la relation dose-effet chez un
groupe de patients sera rendue plus difficile par la variabilit de sensibilit
entre individus. Les mesures seront ralises sur un chantillon pris au hasard
et l'on fera la moyenne des rsultats.
Les doses recommandes pour les traitements sont donc adquates pour la
majorit des patients, mais il existe des
exceptions.
L'origine de ces diffrences de
sensibilit peut avoir des bases pharmacocintiques (les mmes doses -> niveaux plasmatiques diffrents) ou pharmacodynamiques (un mme niveau
plasmadque -> des effets diffrents).
53
54
Relation dose-effet (in vitro) (A)

Dans le cas d'un effet thrapeutique ou
d'une action toxique (ainsi que pour la
phannacodynamie) l'effet se porte en
gnral, de faon prfrentielle, sur un
ou quelques organes. Dans le cas de la
circulation par exemple c'est l'action
sur le diamtre des vaisseaux. On a
donc suggr d'isoler l'organe cible du
reste des organes, de faon pouvoir
tudier l'action des substances vasoconstrictrices sur diffrents territoires
de l'arbre vasculaire : veine porte, veine
saphne, artres msentrique, coronaire et basilaire. Dans de nombreux
cas, il est possible de maintenir en vie
pendant plusieurs heures dans un tat
fonctionnel des organes ou des fragments d'organe en utilisant une solution
nutritive approprie, une oxygnation
et une temprature convenable. La reaction de ces prparations un stimulus
physiologique ou pharmacologique
sera suivie l'aide d'un appareil de mesure adapt la fonction tudie. Le rtrcissement d'un vaisseau sera par
exemple enregistre en suivant la variation de l'cart entre deux triers maintenant ce vaisseau tir.
Le travail sur des organes isols
prsente les avantages suivants :
1. la connaissance de la concentration
du principe actif qui baigne le tissu ;
2. une meilleure possibilit d'observer
et de dterminer l'origine de l'effet ;
3. l'limination des reactions qui peuvent, chez l'animal entier, compenser en partie l'effet propre de la
substance ; par exemple, l'action de
la noradrenaline sur la frquence
- cardiaque (acclration) peut tre
masque dans l'organisme entier :
l'augmentation de pression artrielle
associe dclenche en effet un mcanisme de rtrocontrle dont la rsultante est une baisse de frquence
cardiaque ;
4. la possibilit de tester l'action des

substances jusqu' obtenir un effet
maximum. Il serait par exemple impossible de suivre sur un organisme
intact des effets chronotropes ngatifs jusqu' l'arrt cardiaque.
Les inconvnients de ces systmes
sont :
1. les lsions invitables causes au
tissu durant la prparation ;
2. la perte du contrle physiologique
de la fonction de l'organe isol ;
3. le caractre artificiel de l'environnement.
Ces inconvnients jouent un rle moins
important lorsque l'on cherche comparer dans un tel systme isol l'action
de diffrentes substances.
Courbes doses-rponses (B)
En augmentant la concentration par paliers gaux, on observe que l'augmentation de l'effet est d'abord constante
puis tend progressivement vers zro
mesure que l'on se rapproche de la
concentration active maximale. La
concentration donnant l'effet maximal
est difficile estimer de faon exacte
tandis que la concentration qui produit
la moiti de l'effet maximal possible
peut tre mesure avec prcision (50,
EC = effective concentration, point
d'inflexion de la courbe sigmode obtenue en coordonnes semi-logarithmiques). Pour caractriser une courbe
dose-rponse, il faut donner galement
la valeur de E^ (effet maximal possible) et la pente de la courbe (gamme
de concentrations dans laquelle la relation s'applique).
55
56
Courbes de liaison
Cette courbe est caractrise par l'affinit 1/Kp et la liaison maximale Bn,^
(qui correspond au nombre total de sites
de liaison par unit de poids de l'homognat membranaire).
Pour pouvoir exercer un effet les molcules doivent se lier aux cellules de
l'organe cible. Cette liaison s'effectue
le plus souvent sur des structures spB = B ^ . c
cialises ou rcepteurs. Dans les tudes
C+K.O
de liaison, on dtermine l'affinit de la
Ko est la constante de dissociation
substance pour les sites de liaison, la cil'quilibre et correspond la concentrantique et la localisation cellulaire de
tion de ligand pour laquelle 50 % des
cette liaison.
sites de liaison sont occups. Les vaLes mesures d'affinit et de
leurs donnes en (A), transformes en
nombre de sites sont souvent effectues
(B) sous forme d'une courbe de liaison
sur des prparations membranaires de
montrent un point d'inflexion lorsque
diffrents tissus. La base de cette apKo =10.
proche exprimentale est l'hypothse
Les expriences de liaisons perque les sites de liaison conservent leurs
mettent de mettre en vidence de faon
proprits au cours de l'homognisalgante l'affinit variable de diffrents
tion. Lorsque les sites de liaison sont
ligands pour un site de liaison.
accessibles librement, dans le milieu o
Ces expriences de liaisons, fasont suspendus les fragments de memciles raliser sur le plan exprimental,
brane, la concentration au site d'action
prsentent cependant des inconvnients
correspond celle du milieu. La molet en particulier la difficult d'attribuer
cule tudie (marque par un atome raprcisment un effet pharmacologique
dioactif, de faon suivre des quantits
des sites rcepteurs caractriss ou
trs faibles) est alors ajoute au milieu.
l'identification des sites intressants
Lorsque la liaison est complte, les
lorsqu'il y a plusieurs populations de
fragments de membrane et le milieu
sites de liaison. C'est pourquoi on ne
sont spars, par exemple par filtration,
peut parler d'un rcepteur que lorsque
de faon mesurer la quantit de subles critres suivants ont t dmontrs :
stance lie aux membranes. La fixation
1. la liaison est saturable (saturaest pratiquement proportionnelle la
bilit), 2. seules les substances qui posconcentration aussi longtemps que la
sdent les mmes proprits pharmacodiminution du nombre de sites libres
logiques peuvent se lier (spcificit),
reste faible (c = 1 et B = 10 % de la
3. les affinits de diffrentes subliaison totale ; c = 2 et B = 20 %). Avec
stances pour le site de liaison corresl'occupation croissante des sites rceppondent leur efficacit pharmacoloteurs, le nombre de sites libres capables
gique.
de lier la substance diminue et l'augUne exprience de liaison si elle
mentation des sites occups n'est plus
fournit une information sur l'affinit
proportionnelle l'augmentation de
d'un ligand, ne permet pas de dire si
concentration. (Dans l'exemple de la
celui-ci est un agoniste ou un antagopage 57, pour augmenter la liaison de
niste (p. 60).
10 20 %, il faut doubler la concentraLes sites de liaison, c'est--dire
tion, pour passer de 70 80 %, il faut
les rcepteurs protiques peuvent tre
une augmentation de 20.)
marqus grce des molcules radioacLa loi d'action de masse dcrit la
tives puis analyss biochimiquement.
fonction hyperbolique (B) qui relie la
liaison la concentration du ligand (c).
Mesure de l'effet ds mdicaments
57
58
Types de liaison
La condition pour qu'un principe actif
puisse jouer un rle sur une fonction de
l'organisme est son interaction avec
une structure propre de cet organisme.
Liaison covalente. Deux atomes
forment une liaison covalente lorsque
chacun d'eux fournit au moins un lectron un nuage lectronique commun.
L'existence de cette paire d'lectrons
commune sera reprsente dans les
structures par un trait continu. La
liaison covalente est solide et n'est pas,
ou seulement difficilement, rversible.
Peu de mdicaments se lient de faon
covalente. En effet, la liaison, et donc
ventuellement l'effet, persistent longtemps aprs l'arrt du traitement si bien
que l'action thrapeutique est difficile
contrler. Parmi les exemples connus,
on trouve des agents anticancreux alkylants (p. 294) ou des composs organophosphors (p. 102). Les ractions de
couplage qui se produisent au cours du
mtabolisme des mdicaments forment
des liaisons covalentes (par exemple un
acide glucuronique, p. 38).
Liaison non covalente. Dans ce
cas, il ne se forme pas de nuage lectronique commun, la liaison est rversible
et apparat caractristique des interactions avec les produits pharmaceutiques. Un mdicament s'associe en gnral plusieurs sites au niveau de la
cible, et plusieurs des types de liaison
prsents ci-dessous peuvent participer
cette interaction.
Interactions lectrostatiques (A).
Une charge positive et une charge ngative s'attirent mutuellement.
Interaction ionique '. un ion est
une particule comportant une charge
positive (cation) ou ngative (anion),
c'est--dire qu'un atome a dans son
nuage lectronique un lectron manquant ou au contraire un lectron excdentaire. L'attraction entre deux ions de
charge oppose s'exerce une distance
importante et constitue la premire
force d'attraction vers le site de liaison.

Cette liaison ionique est relativement
stable.
Interaction ion-diple '. lorsque la
probabilit de prsence des lectrons de
liaison n'est pas rpartie de faon symtrique autour des noyaux des deux
atomes, l'un des atomes porte une
charge ngative partielle (5-), l'autre
une charge positive partielle (8'1'). La
molcule qui comporte un ple ngatif
et un ple positif constitue un diple.
Une charge partielle peut former une
liaison lectrostatique faible avec un
ion de signe oppos.
Interaction diple - diple. C'est
l'interaction lectrostatique entre deux
charges partielles de signes opposs. La
liaison hydrogne relie un atome d'oxygne porteur d'une charge ngative partielle deux atomes comportant une
charge positive partielle.
Interactions de van der Waals
(B). Elles se forment entre deux groupements apolaires situs proximit
l'un de l'autre. Des altrations spontanes et transitoires de la rpartition
lectronique d'une molcule (diples
transitoires de faible amplitude 68) induisent un changement en sens
contraire sur la molcule voisine. La
liaison de van der Waals est galement
une forme de liaison lectrostatique
mais de faible force.
Interaction hydrophobe (C).
L'interaction entre les molcules d'eau
(diples) est si forte qu'un groupement
apolaire, c'est--dire non charg peut
peine se glisser entre elles ou mme
s'en approcher. Les molcules d'eau
serres les unes contre les autres repoussent en quelque sorte les groupements apolaires hors de leur milieu. Les
groupements apolaires ont donc dans
l'organisme une forte probabilit de
prsence dans un environnement non
aqueux (apolaire) par exemple proximit des chanes d'acides gras dei
membranes cellulaires ou des zones
apolaires d'un rcepteur.
59
60
Agonistes et antagonistes (A)

Pour qu'une substance exerce un effet
spcifique aprs interaction avec un site
rcepteur, il faut qu'elle puisse non seulement s'y fixer (affinit) mais galement possder la capacit d'agir sur ce
rcepteur et de dclencher le changement d'une fonction cellulaire. Cette
proprit supplmentaire est baptise
activit intrinsque de la substance.
Affinit et activit intrinsque, ensembles, dfinissent un agoniste.
Il existe des substances en prsence desquelles l'action d'un agoniste
est diminue, ce sont des anti-agomstes,
ou antagonistes partiels.
Les antagonistes comptitifs
possdent galement une affinit pour
le rcepteur, mais leur fixation ce rcepteur n'entrane aucune modification
des fonctions cellulaires. Les antagonistes comptitifs n'ont donc aucune
activit intrinsque. En prsence simultane d'un agoniste et d'un antagoniste
comptitif, on aboutit une comptition des deux molcules pour le rcepteur. Ce sont l'affinit et les concentrations respectives des deux comptiteurs
qui dcident si l'un ou l'autre se lie et si
l'effet sera ou non dclench. En augmentant la concentration de l'agoniste,
on peut surmonter un blocage existant
(antagonisme comptitif). En d'autres
termes, la courbe dose-effet d'un agoniste est dplace vers des concentrations plus leves (vers la droite) en
prsence d'un antagoniste.
Ce type d'antagonisme suppose
que la liaison de l'antagoniste au rcepteur est rversible. Si la dissociation de
l'antagoniste de son rcepteur est lente
voire impossible (liaison irrversible) il
n'est pas possible de lever l'inhibition
en augmentant la concentration d'agoniste.
Contrairement aux antagonistes
comptitifs, l'antagoniste allostrique
se lie en dehors du site rcepteur. Cette
liaison provoque une modification de la

structure du rcepteur, dont l'affinit
pour l'agoniste diminue. La modification allostrique peut galement augmenter l'affinit de l'agoniste pour le
rcepteur et produire un effet de potentialisation.
Un agoniste inverse (non reprsent) en se liant au rcepteur influence
la fonction cellulaire en sens inverse de
l'agoniste normal. Dans la nomenclature classique, on doit attribuer aux
agonistes inverses une activit intrinsque ngative. L'action d'un agoniste
inverse peut tre abolie par des antagonistes.
Antagonisme fonctionnel (B)
Lorsque deux agonistes peuvent agir
par des mcanismes distincts mais en
sens opposs sur le mme paramtre
on aboutit un antagonisme fonctionnel. Si l'on prend comme exemple
le diamtre des bronches, l'adrnaline
provoque une dilatation et l'histamine
une constnction. Un autre exemple est
celui de l'adrnaline et de l'insuline
qui se comportent en antagonistes
fonctionnels pour la rgulation du glucose sanguin. Dans le cas d'antagonistes fonctionnels, les mcanismes
mis enjeu sont totalement diffrents et
les effets maximaux ne sont pas de
mme amplitude mais seulement de direction oppose, il est donc difficile de
dterminer l'tat d'quilibre comme
on peut le faire pour un antagonisme
comptitif.
La dnomination d'antagonisme
chimique est parfois utilise lorsqu'une
substance diminue la concentration
d'un agoniste via la formation d'un
complexe (par exemple EDTA et calcium, protamine et hparine).
61
62
Strochimie de l'action
des mdicaments
Beaucoup de mdicaments sont des racmiques (par exemple les P-bloquants,
les antalgiques acides ou encore l'anticholinergique bemtimide (A). Un racmique contient deux molcules, symtriques l'une de l'autre dans un
miroir, qui comme la main droite et la
main gauche ne peuvent tre superposes : ce sont des structures chirales
ou nantiomres. L'origine de ce caractre chiral est dans la plupart des cas
un atome de carbone portant quatre
substituants diffrents {centre d'asymtrie). L'nantiomrie est une forme particulire de streo-isomrie. Des stroisomres qui ne sont pas symtriques
l'un de l'autre dans un miroir, sont des
diastro-isomres (par exemple quinine et quinidine).
Les distances entre atomes sont les
mmes dans le cas des nantiomres
mais pas dans celui des diastro-isomres. C'est pourquoi, les nantiomres
possdent des proprits chimiques
semblables (par exemple solubilit,
point de fusion), et sont forms en quantits gales lors d'une synthse chimique. Dans la nature et sous l'action
des enzymes l'une des formes est
forme de faon prfrentielle.
En solution, les nantiomres dvient le plan de polarisation de la lumire dans des directions opposes
vers la droite d ou (+), forme dextrogyre, vers la gauche 7 ou (-) forme lvogyre. La direction de rotation du plan
de polarisation de la lumire ne donne
aucune indication sur la structure dans
l'espace de l'nantiomre. Cette confi-guration est dcrite en fonction de
rgles tablies par les prfixes S et R.
Certaines molcules sont cependant
baptises forme D ou L par rfrence
la structure du D ou L glycraldhyde.
Une substance active doit pour
exercer son action biologique entrer en
contact avec des structures de l'organisme. Cette interaction peut tre ralise de faon prfrentielle avec l'un
des nantiomres : nantioslectivit.
nantioslectivit de l'affinit.
Supposons qu'un rcepteur possde des
sites de reconnaissance pour trois des
substituants d'un carbone asymtrique
(C) (symboliss en (B) par une sphre,
un cne et un cube), dans la plupart des
cas seul l'un des deux nantiomres
prsentera la configuration optimale. Il
aura donc une tendance plus leve se
lier. C'est ainsi que le dxtimide a une
affinit 10 000 fois plus leve pour les
rcepteurs muscariniques que le lvtimide (p. 98), le (-) S-propranolol a
une affinit 100 fois plus forte que la
forme/-!-) R.
nantioslectivit de l'activit
intrinsque. Le mode d'interaction
avec le rcepteur dtermine aussi si un
effet se produira ou non, c'est--dire si
une substance possde ou non une activit intrinsque et si elle agit comme un
agoniste ou un antagoniste. Un exemple
est celui de la dobutamine dont l'nantiomre (-) est un agoniste du rcepteur
a-adrnergique et la forme (+) un antagoniste.
nantioslectivit inverse sur
un rcepteur distinct. L'nantiomre
dont l'affinit pour un rcepteur est la
plus faible peut par contre adopter une
configuration favorable son interaction avec un autre rcepteur. Dans le
cas de la dobutamine, l'nantiomre (+)
a une affinit pour le rcepteur
(i-adrenergique 10 fois plus forte que
celle de la forme () et les deux formes
se comportent comme des agonistes.
Par contre, l'effet a-stimulant est limit
la forme (-) (voir ci-dessus).
Il peut exister de la mme manire
que pour l'interaction avec les rcepteurs une nantioslectivit de l'interaction avec une enzyme ou une protine de transport. Les nantiomres
peuvent montrer une affinit et une susceptibilit mtabolique distincte.
En conclusion. Les nantiomres
contenus dans un racmique peuvent se
diffrencier par leurs proprits pharmacocintiques et pharmacologiques et
se comporter comme deux substances
de nature diffrente.
63
A. Exemple d'un couple d'nantiomres avec une activit distincte sur un

rcepteur stroslectif
B
- Origine possible des diffrences de proprits pharmacologiques entre deux
nantiomres
64
Diffrents rcepteurs
Les rcepteurs sont des macromolcules dont la fonction est de lier une
molcule signal et de convertir cette interaction en un effet c'est--dire en une
modification du fonctionnement cellulaire. Il existe des rcepteurs de structures diffrentes, et la faon dont leur
occupation sera transforme en un effet
(transduction du signal) peut galement tre trs diverse.
Rcepteurs coupls une protine G (A). Ils se composent d'une
chane d'acides amins qui traverse
plusieurs fois la membrane sous forme
d'une hlice a. En plusieurs emplacements de son domaine extracellulaire,
la molcule est glycosyle, c'est--dire
comporte des rsidus sucre. Les sept
segments transmembranaires sont vraisemblablement organiss en un cercle
qui contient en son centre une cavit et
un site de liaison pour la molcule si-;
gnal. L'association du ligand, ou d'un
analogue pharmacologique possdant
une activit agoniste, induit un changement de conformation du rcepteur, et
lui permet d'entrer en contact avec une
protine G (protine liant les nuclotides guanyliques). Les protines G
sont situes sur la face interne de la
membrane plasmique et sont formes
de trois sous-units a, P et -y. Il existe
diffrentes protines G qui se diffrencient essentiellement par la structure de
la sous-unit a. L'interaction avec le rcepteur active la protine G qui va son
tour moduler l'activit d'une protine
(enzyme, canal ionique). Une proportion importante des signaux cellulaires
agit par l'intermdiaire de rcepteurs
coupls une protine G. Ceci sera dcrit plus en dtail page 66.
Le rcepteur nicotinique de l'actylcholine au niveau de la plaque motrice fournit un exemple d'un canal ionique activ par un ligand (B). Le
complexe rcepteur se compose de
5 sous-units protiques qui contiennent chacune quatre domaines transmembranaires. La fixation simultane
de deux molcules d'actylcholine
(ACh) sur les deux sous-units a provoque l'ouverture d'un canal ionique
avec une entre de Na+ (et une sortie de
K4'), une dpolarisation membranaire et
le dclenchement d'un potentiel d'action (p. 180). Les rcepteurs ganglionaires nicotiniques de l'actylcholine se
composent uniquement de sous-units
a et P (a;?,). Une partie des rcepteurs
de l'acide "y-aminobutyrique, un neurotransmetteur (GABA), appartient
cette famille de rcepteurs : le rcepteur
GABA^ contient un canal chlore (et un
site de liaison des benzodiazpines
situ au-dessus du canal, p. 224). La
glycine et le glutamate (dans le cas des
rcepteurs ionotropiques) agissent par
l'intermdiaire de canaux ioniques activs par un ligand.
Le rcepteur de l'insuline constitue une enzyme active par un ligand (C). Il s'agit d'un rcepteur catalytique. Lorsque l'insuline se lie au site
de fixation extracellulaire, une activit
tyrosine kinase dans la partie intracellulaire du rcepteur se dclenche. La
phosphorylation de protines dclenche
une modification des fonctions cellulaires. Les rcepteurs des facteurs de
croissance appartiennent galement
ce type de rcepteurs catalytiques.
Il existe dans le cytosol des rcepteurs des hormones strodes qui rgulent la synthse des protines (D) (ces
rcepteurs migrent dans le noyau cellulaire aprs fixation du ligand). Dans le
cas de l'hormone thyrode, le rcepteur
est prsent dans le noyau. La fixation de
l'hormone dvoile un domaine masqu
en temps normal, permettant la liaison
du complexe sur une squence nuclotidique donne de l'ADN et rgulant
ainsi la transcription du gne en a\al
(en gnral la transcription est initie
ou augmente et plus rarement bloque).
65
66
Modes de fonctionnement
des rcepteurs coupls
une protine G
Dans le cas des rcepteurs coupls
une protine G, le mcanisme de transduction du signal est en principe identique (A). A la suite de la liaison d'un
agoniste sur le rcepteur, la conformation de la protine se modifie. Ce changement se propage jusqu' la
protine G : la sous-unit a libre le
GDP et fixe le GTP, elle se dissocie des
deux autres sous-units, entre en
contact avec une protine effectrice et
altre son tat fonctionnel. La sousunit a est capable d'hydrolyser lentement le GTP en GDP, le complexe aGDP ne possde aucune affinit pour la
protine effectrice et s'associe de nouveau avec les sous-units P--y (A). Les
protines G peuvent diffuser latralement dans la membrane et ne sont pas
assignes un rcepteur unique. Il
existe cependant une relation entre les
types de rcepteurs et les types de protines G (B). Les sous-units a des diffrentes protines G se distinguent les
unes des autres par leur affinit pour
diffrentes protines effectrices et par
l'effet exerc sur ces effecteurs. Le
complexe G(,-GTP de la protine Gs stimule l'adnylate cyclase, tandis que le
complexe G.-GTP de G, l'inhibe. Les
rcepteurs muscariniques de l'actylcholine, ceux de la noradrnaline, de
l'adrnaline, de la dopamine, de l'histamine, de la morphine, des prostaglandines, des leucotrines et de bien
d'autres molcules signal et hormones
font partie des rcepteurs coupls aux
protines G.
En ce qui concerne les protines
effectrices des rcepteurs coupls aux
protines G, il faut citer principalement
l'adnylate cyclase (ATP -* second
messager intracellulaire, AMPc), la
phospholipase C (phosphatidyl inositol
-* deux seconds messagers intracellulaires, inositol triphosphate, ?3 et diacylgiycrol, DAG), et les protines
canal (B).
De nombreuses fonctions cellulaires peuvent tre gouvernes par la

concentration intracellulaire d'AMPc,
car l'AMPc augmente l'activit de la
protine-kinase A, qui son tour catalyse le transfert d'un groupement phosphate sur une protine effectrice.
L'lvation de la concentration d'AMPc
stimule par exemple le tonus des
muscles lisses, la force de contraction
du muscle cardiaque et augmente la
glycognolyse et la lipolyse (p. 84). La
phosphorylation d'un canal calcique favorise son ouverture lors d'une dpolarisation membranaire. Il faut noter que
l'AMPc est inactiv par les phosphodiestrases. Les inhibiteurs de ces enzymes maintiennent leve la concentration d'AMPc et peuvent dclencher
des effets comparables ceux de l'adrnaline.
Le rcepteur lui-mme peut tre
galement phosphoryl, et perdre de ce
fait sa capacit activer les protines G.
C'est un des mcanismes qui peuvent
conduire la diminution de sensibilit
d'une cellule aprs stimulation prolonge par un agoniste.
L'activation de la phospholipase C
conduit la coupure d'un phospholipide membranaire, le phosphatidyl inositol 4,5 biphosphate en inositol triphosphate (?3) et en diacylgiycrol
(DAG). L'IP3 dclenche la libration
d'ions a2* partir de stocks intracellulaires, ce qui dclenche par exemple la
contraction des cellules musculaires
lisses, la dgradation du glycogne ou
une exocytose. Le diacylgiycrol active
la protine kinase C, qui phosphoryl
certaines enzymes contenant des rsidus serine ou thronine.
La sous-unit a de certaines protines G, est capable de dclencher
l'ouverture d'une protine canal. C'est
de cette faon que seront par exemple
activs des canaux potassiques (action
de l'actylcholine sur les ganglions,
p. 100, action des opiodes sur la transmission de l'excitation nerveuse,
p.208).
67
68
et effet d'un mdicament
Aprs l'administration d'un principe
actif, sa concentration dans le plasma
augmente, atteint un maximum puis dcrot graduellement sous l'effet de l'limination jusqu' retourner au niveau de
dpart (p. 46). La concentration plasmatique un instant donn est fonction
de la dose initiale. Dans la zone des
concentrations thrapeutiques, il existe,
pour beaucoup de mdicaments, une relation linaire entre la hauteur du pic
plasmatique et la dose (cintique linaire en fonction de la dose (A), notez
l'chelle diffrente sur les ordonnes).
Cette relation n'est cependant pas vrifie pour certaines molcules, dont les
reactions d'limination sont dj actives de faon importante dans la
gamme des concentrations thrapeutiques de sorte qu'une lvation supplmentaire de la concentration plasmatique n'entrane pas une augmentation
proportionnelle de l'limination. Dans
ces conditions, pour des doses leves,
une proportion relativement faible de la
substance sera limine par unit de
temps.
La cintique d'action et celle de la
concentration plasmatique ne sont pas
identiques, car la relation entre la
concentration et l'action est une fonction hyperbole (B, voir aussi p. 54).
Ceci signifie que, pour une cintique linaire de la concentration en fonction
de la dose, la cintique d'action dpend
galement de la dose (C).
Si l'on administre une dose faible
(1 dans l'exemple reprsent), la
concentration plasmatique varie dans
une gamme (0 0,9) o le changement
de concentration est encore reli de
faon presque linaire au changement
d'activit. La cintique de la concentration plasmatique et celle de l'effet sont
trs semblables (graphique de gauche A
et C selon le cas). Si par contre on
donne une dose leve (100), la concentration plasmatique demeure longtemps

dans une zone (entre 90 et 20) o un
changement de la concentration n'entrane aucune variation nette de l'effet.
Aprs des doses leves (100) on observe donc un plateau dans la courbe
d'activit en fonction du temps. L'effet
ne dcrot que lorsque le niveau plasmatique a suffisamment diminu (< 20)
pour que la variation de la concentration plasmatique se traduise nouveau
par un changement d'intensit de
l'effet.
Cette relation entre la cintique de
l'effet et la dose peut avoir une application pratique. Lorsque l'on dsire allonger la dure d'action on administre
une dose suprieure celle strictement
ncessaire pour obtenir l'action dsire,
c'est le cas par exemple de la pnicilline G (p. 266) o l'on prconise une
prise toutes les huit heures, en dpit
d'une demi-vie d'limination de 30 minutes. Cette pratique n'est possible naturellement que lorsque le dpassement
de la dose n'entrane pas d'effet
toxique.
Il peut se produire que l'on obtienne en cas d'administration rgulire
un effet pratiquement constant, bien
que le niveau plasmatique oscille de
faon importante dans l'intervalle entre
les doses.
La relation hyperbolique reliant la
concentration dans le plasma et l'effet
explique pourquoi la cintique d'action
ne peut tre dcrite par une loi exponentielle. On ne peut calculer une demivie que pour l'entre ou l'limination
ou encore pour la variation du niveau
plasmatique mais par pour l'apparition
ou la disparition de l'effet.
69
70

L'effet souhait (principal) d'un mdicament est de modifier les fonctions de
l'organisme de sorte que les symptmes
du patient s'estompent. Par ailleurs, un
mdicament peut galement prsenter
des effets secondaires indsirables qui
entranent leurs symptmes propres,
dclenchent des maladies ou sont mortels.
Origine des effets secondaires :
surdosage (A). La substance est utilise une dose suprieure celle ncessaire pour obtenir l'effet principal :
ceci conduit d'autres fonctions de l'organisme en subir les consquences.
La morphine (p. 208) par exemple
dose optimale agit en apaisant la douleur par son action sur les voies sensitives aboutissant dans le systme nerveux central. L'administration d'une
quantit trop leve de morphine freine
les centres respiratoires avec risque de
paralysie respiratoire. L'influence de la
dose sur ces deux phnomnes peut tre
reprsente sous forme de courbes
dose-rponse. L'cart entre les deux
courbes indique la diffrence entre les
doses thrapeutiques et toxiques : cet
intervalle de scurit s'appelle la fentre thrapeutique.
C'est en premier lieu la dose
qui fait le poison (Paracelse). Cette
maxime s'applique tous les mdicaments mais aussi aux toxines de l'environnement. Aucune wbstance en ellemme n'est toxique. L'apprciation du
danger rside dans la connaissance :
1. de la dose active, 2. de la dose laquelle peuvent apparatre des effets nuisibles.
Sensibilit accrue (B). Lorsqu'une
fonction donne de l'organisme est particulirement sensible, on peut obtenir
un effet indsirable mme pour une
dose normale. Une sensibilit accrue du
centre respiratoire la morphine s'observe chez les patients atteints d'une
maladie pulmonaire chronique, chez
des nouveau-ns ou sous l'influence
d'une autre molcule dprimant les
centres respiratoires. La courbe doserponse est dplace vers la gauche,

une dose plus faible de morphine suffit
provoquer une paralysie respiratoire.
Une hypersensibilit peut galement
provenir d'une anomalie gntique du
mtabolisme. C'est ainsi que de nombreux mdicaments (primaquine sulfamthoxazol) dclenchent une destruction prmature des rythrocytes
(hmolyse) chez des sujets souffrant
d'un dficit en glucose 6-phosphate
dshydrognase. La pharmacogntique est une branche de la recherche
qui s'intresse la relation entre le gnotype de l'individu et sa raction aux
mdicaments.
Il faut distinguer ces formes d'hypersensibilit de l'allergie qui a trait
aux ractions du systme immunitaire
(P. 72).
Mauvaise spcificit (C). Mme
pour une dose approprie et une sensibilit normale, des effets indsirables
peuvent se produire lorsque le mdicament n'agit pas de faon totalement
spcifique sur l'organe ou le tissu cible
(malade). Par exemple l'atropine, une
substance parasympatholytique ne se
lie pratiquement qu'aux rcepteurs
muscamuques de l'actylcholine, mais
ceux-ci se trouvent dans diffrents organes. La promthazine, antihistaminique et neuroleptique, est capable
d'influencer plusieurs types de rcepteurs (NA = noradrnaline). Son action
n'est donc spcifique ni d'un organe ni
d'un rcepteur. Les consquences
d'une spcificit imparfaite peuvent
tre frquemment vites, lorsque le
mdicament n'a pas besoin de la circulation sanguine pour parvenir sa cible
et peut tre administre par voie locale
(utilisation d'un parasympatholytique
en gouttes oculaires ou en inhalation).
Pour chaque prise d'un mdicament, on doit tenir compte des effets secondaires. Avant de prescrire le mdicament, il faut valuer le bnfice
attendu et les risques. Ceci suppose
une connaissance de l'effet principal et
des effets secondaires.
71
72
Allergie aux mdicaments

Le systme immunitaire a normalement
la charge d'liminer les particules
trangres ayant pntr dans l'organisme (par exemple les bactries). Les
reactions immunes peuvent se produire
de faon inutile ou exagre et porter
atteinte l'organisme (par exemple par
une raction allergique contre un mdicament, contre le principe actif ou l'excipient). Seuls quelques mdicaments
(par exemple des protines trangres
l'organisme) atteignent une taille suffisante pour pouvoir eux seuls constituer un stimulus antignique. Dans la
plupart des cas, la substance (ou haptne) doit d'abord se lier une protine
appartenant l'organisme, pour agir
comme antigne. Dans le cas de la
pnicilline G par exemple, un produit
d'hydrolyse (groupement penicilloyl)
permet la formation d'une liaison covalente avec une protine.
Lors du premier contact avec la
substance, le systme immunitaire est
sensibilis : dans les organes lymphodes se multiplient des cellules B
(productrices d'anticorps) et des lymphocytes T, caractristiques de l'antigne et formant des cellules mmoires.
Au deuxime contact, les anticorps
sont dj disponibles, les cellules mmoires se multiplient rapidement et l'on
voit apparatre une rponse immunologique notable : raction allergique. Elle
peut tre violente mme pour des
faibles doses. On distingue quatre types
de raction :
1. Raction anaphylactique. Des anticorps de type I g E , spcifiques de la
substance se fixent par leur fragment Fc
aux rcepteurs situs sur la surface externe des mastocytes. La liaison de la
molcule pharmaceutique constitue le
stimulus pour la libration d'histamine
et d'autres mdiateurs. Dans le pire des
cas, se dclenche un choc anaphylactique, potentiellement morte), avec une
hypotension, un bronchospasme (crise
d'asthme), un dme dans la rgion du
larynx, l'apparition de dmangeaisons
(urticaire), la contraction des muscles

de l'intestin accompagne de diarrhes
(p.320).
2. Raction cytotoxique. Des complexes substance-anticorps ( I g G ) se dposent la surface des cellules sanguines. Ces complexes peuvent tre
forms avec des molcules de mdicament dj prsentes dans le sang ou primaires. Au niveau du complexe se
trouve un facteur d'activation du complment. Le complment est compos
de diffrentes protines, circulant dans
le sang sous forme inactive, et qui sont
actives en cascade sous l'action d'un
stimulus donn. Le complment activ
(dirig de manire normale contre les
agents infectieux) peut rompre la membrane cellulaire et lyser les cellules, activer la phagocytose, attirer les neutrophiles et les granulocytes (raction
chimiotactique) et dclencher une raction inflammatoire. L'activation du
complment peut avoir pour les cellules
sanguines les consquences suivantes :
anmie hmolytique, granulocytopnie,
thrombocytopnie.
3. Vasculitis immuns complexes
(maladie srique, reaction d'Arthus).
Les complexes entre le mdicament et
les anticorps se dposent sur la paroi
des vaisseaux, le complment est alors
activ et dclenche une raction inflammatoire. Les neutrophiles attirs vers le
foyer inflammatoire, librent leurs enzymes lysosomiales en tentant de phagocyter ces complexes et ces enzymes
vont dgrader la paroi vasculaire (vasculitis). Les diffrents symptmes peuvent tre : fivre, dme, gonflement
des ganglions, arthrite, nvrite et nphrite.
4. Eczma de contact. Une substance
applique sur la peau, se lie la surface
de lymphocytes T, dirigs spcifiquement contre elle. Ces lymphocytes librent dans leur environnement des messagers (lymphokines) qui activent des
macrophages et dclenchent une raction inflammatoire.
73
74
Effets nocifs pour l'enfant de la prise

de mdicaments pendant la grossesse
et l'allaitement
Les substances absorbes par la mre
peuvent atteindre l'enfant et produire
des effets indsirables.
Grossesse (A). Ce sont surtout les
malformations des membres provoques par un somnifre (la thalidomide)
qui ont attir l'attention sur le risque
que les mdicaments peuvent provoquer des malformations (tratognicit). Les effets provoqus chez le
ftus par les mdicaments peuvent tre
de deux types :
1. Les effets qui drivent des effets typiques des molcules. Par
exemple : masculinisation d'un ftus
fminin par les andrognes, hmorragie
crbrale provoque par les anticoagulants oraux, bradycardie en prsence de
P-bloquants.
2. Les effets propres aux organismes en formation et qui ne peuvent
tre prvus partir des autres proprits
pharmacologiques de la substance.
Pour estimer le risque que peut reprsenter la prise d'un mdicament durant la grossesse, il faut tenir compte
des points suivants :
a) Moment de l'administration du
mdicament. Les consquences possibles de la prise d'un mdicament dpendent du stade de dveloppement de
l'embryon (voir A). Le risque associ
un mdicament dont l'effet est spcifique est galement dlimit dans le
temps. Les ttracyclines par exemple
exercent un effet sur les dents et les os
principalement aprs le troisime mois
de grossesse lorsque commence la minralisation.
b) Permabilit placentaire. La
plupart des molcules peuvent passer
du sang de la mre celui de l'enfant au
niveau du placenta. Les cellules acco-
les du syncytiotrophoblaste constituent une barrire de diffusion. Sa

permabilit aux substances mdicamenteuses est cependant plus leve
que ne peut le laisser croire la notion de
barrire placentaire .
c) Tratognicit de la molcule
concerne. Pour des produits connus et
utiliss souvent, il existe des estimations statistiques du risque. De nombreux mdicaments n'ont aucun effet
tratogne dmontrable. Pour les mdicaments nouvellement introduits, il
n'est en gnral pas encore possible de
disposer d'une valuation statistique
fiable du risque.
Il existe une action tratogne
avre par exemple pour les drivs de
l'acide rtmoique (trtinate, isotrtinone) administrs per os pour le traitement des maladies de peau, dans le cas
des anticoagulants oraux ou des ttracyclines. Une forme particulire d'altration chez l'enfant peut tre induite par
le dithylstilbestrol, une molcule estrognique. Lorsque la mre a t
traite pendant la grossesse, on observe
chez les filles, vers l'ge de 20 ans, un
risque accru de carcinome du cervix et
du vagin.
Dans l'estimation du rapport efficacit-risque, il faut galement penser
l'intrt que peut prsenter pour l'enfant un traitement correct de sa mre.
C'est ainsi qu'il ne faut pas arrter un
traitement antipileptique car une pilepsie non soigne est au moins aussi
dangereuse pour l'enfant que l'ventualit de l'administration d'anti-pileptique.
Allaitement (B). Il existe une possibilit qu'une substance prsente dans
l'organisme maternel passe dans le lait
et soit ainsi absorbe par l'enfant. Pour
apprcier l'importance du danger, il
faut examiner les points prsents en
(B). En cas de doute, il est facile
d'viter de mettre l'enfant en danger en
le sevrant.
75
76
Placebo (A)
Un placebo est une forme mdicamenteuse ne contenant aucune substance
active, une apparence de mdicament.
L'administration d'un placebo peut
aussi bien dclencher des effets bnfiques (soulagement des maux) que des
effets nfastes. Ceci dpend d'une modification de l'tat psychologique du
patient aprs une visite chez le mdecin.
Consciemment ou inconsciemment, le mdecin peut laisser transparatre quel point il est intress par les
souffrances de son malade et combien il
est assur de son diagnostic et de son
Ordonnance. En face d'un praticien chaleureux, comptent et plein d'assurance, le malade se sentira en de bonnes
mains, sera moins angoiss et pourra,
plein d'optimisme, entrevoir sa gurison.
L'tat physique influence l'tat
psychologique mais inversement, celuici peutjouer sur les sensations de l'organisme. On cite le cas de blesss
graves qui, pendant la bataille, sentaient
peine leur blessure et commenaient
ressentir de violentes douleurs leur arrive l'hpital, en scurit. Ou encore
de patients souffrant d'un ulcre l'estomac par suite de stress psychologique
et qui se plaignaient que quelque
chose leur tait rest sur l'estomac .
Etude clinique. Dans un cas isol,
il est parfois impossible de dcider si la
gurison provient de la substance ellemme ou de la situation thrapeutique.
Il est alors ncessaire de raliser une
tude statistique chez un grand nombre
de patients en comparant les effets
d'une substance (verum) et ceux d'un
placebo. tude contrle contre placebo. Une tude prospective est planifie l'avance alors que dans une tude
rtrospective, la dcision d'analyser est
prise aprs la fin du traitement. Les malades sont rpartis au hasard en deux
groupes (randomiss) : traitement ou
placebo. Dans une tude en double
aveugle, ni le mdecin, ni le malade ne

sait qui reoit le placebo ou le mdicament. Il est enfin possible, au cours
d'un deuxime cycle de traitement
d'effectuer un change entre les traitements (placebo et mdicament), tude
cross-over. Dans ce cas, on peut comparer les effets d'une susbtance ceux
du placebo non seulement entre deux
groupes de patients mais galement
l'intrieur d'un mme groupe.
Homopathie (B). C'est une mthode diffrente de traitement dveloppe par Samuel Hahnemann partir
de 1800. Son hypothse tait qu'une
drogue (au sens de mdicament), qui
des concentrations usuelles (mdecine
allopathique) suscite un ensemble de
symptmes prcis peut, dose trs
faible, et chez un malade dont les symptmes sont proches de son profil d'action , entraner une gurison (principe
de similitude). L'organisme possde en
lui-mme la capacit de se gurir et
cette force est active par des doses trs
faibles de la substance, conduisant ainsi
une autogunson. Chez son malade,
l'homopathe ne doit pas diagnostiquer
les causes de la maladie mais trouver la
drogue dont le profil symptomatologique se superpose au mieux avec la smiologie de la maladie : il faut donc
diagnostiquer un mdicament. Il est
donc ncessaire de procder un interrogatoire approfondi du patient concernant ses maux. La substance est alors
utilise fortement dilue.
L'action directe des mdicaments
homopathiques sur les fonctions de
l'organisme n'est pas dtectable.
L'action curative repose sur la force de
suggestion de l'homopathe et sur l'attente du malade.
Lorsqu'une maladie peut tre fortement influence par des paramtres
psychologiques, et qu'il n'existe pas de
traitement efficace, il est souhaitable
d'utiliser la force de suggestion comme
mode de traitement. L'homopathie
constitue alors l'une des solutions possibles.
77
j Pharmacologie des spcialits
80
Systme nerveux sympathique

Au cours de l'volution, il a fallu dvelopper un systme de contrle efficace
pour coordonner chez les individus de
complexit croissante les fonctions de
chaque organe et pour pouvoir adapter
leur comportement aux changements
des conditions d'environnement. Ce
systme de contrle se compose du systme nerveux central avec le cerveau et
la moelle pinire, ainsi que deux voies
spares de communication avec les organes priphriques, le systme nerveux somatique et le systme nerveux
vgtatif. Le systme nerveux somatique (nerfs de la sensibilit superficielle et profonde, des organes des sens
et des muscles squelettiques) sert percevoir l'tat du monde environnant et
gouverner les mouvements du corps
adapts la situation (perception sensorielle : menace -* raction : fuite ou
attaque). Le systme nerveux vgtatif associ au systme endocrinien
contrle le monde intrieur. Il accorde
les fonctions des organes internes aux
besoins de l'organisme. Le contrle par
voie nerveuse permet une adaptation
trs rapide tandis que le systme endocrinien rgle l'tat des fonctions long
terme. L'activit du systme nerveux
vgtatif est indpendante du contrle
volontaire et fonctionne de faon autonome (d'o son nom de systme nerveux autonome). Ses centres se trouvent dans l'hypothalamus, la moelle
pinire et le tronc crbral.
Le systme nerveux vgtatif prsente une partie sympathique et une
partie parasympathique (p. 98). Les
reseaux de ces deux systmes comportent, ct de nerfs effrents (issus du
systme nerveux central), des nerfs affrents. Dans les organes qui sont innervs la fois par le systme sympathique et le systme parasympathique,
l'activation de ces systmes dclenche
en gnral des ractions opposes.
En cas de maladie (drangement
des fonctions d'un organe), on cherchera souvent en utilisant des produits
pharmaceutiques qui agissent sur le
systme vgtatif ramener la normale le fonctionnement de l'organe.

L'effet biologique de susbtances
qui inhibent ou stimulent le systme
sympathique ou inversement le systme
parasympathique, peut tre aisment
dduit de l'observation des rles du
systme sympathique ou parasympathique (A : consquences d'une activation sympathique). L'activation de
la partie sympathique du systme nerveux vgtatif peut tre considre de
faon simplifie comme l'ensemble des
ractions de l'organisme permettant
d'aboutir rapidement un tat d'activit plus leve, propice une fuite ou
un combat.
Les deux situations rclament une
activit musculaire intense. L'oxygne
et les substrats nergtiques doivent
tre amens aux muscles en quantit
suffisante et c'est pourquoi le flux sanguin au niveau des muscles, la frquence et la force de contraction du
cur vont augmenter pour pouvoir
pomper plus de sang dans la circulation.
De plus, le rtrcissement des vaisseaux irriguant les intestins dtournera
le flux sanguin vers les muscles.
Comme dans cette situation, la digestion des aliments est superflue et mme
gnante, le transport vers l'avant du
contenu intestinal est frein, le pristaltisme dcrot et les muscles du
sphincter se contractent. Cependant,
pour augmenter la fourniture d'lments nutritifs aux muscles et au cur,
le glucose hpatique doit tre libr
dans le sang ainsi que les acides gras du
tissu adipeux. Les bronches s'largissent de faon accrotre le volume respiratoire et par l mme l'apport d'oxygne au sang.
Les glandes sudoripares sont aussi
innerves par le systme sympathique
(mains moites lors d'une motion),
elles constituent une exception en ce
qui concerne le neurotransmetteur (actylcholine, p. 106).
Les conditions de vie des hommes
modernes sont diffrentes de celles de
l'homme des cavernes mais les fonctions biologiques n'ont pas chang.
81
82
Organisation du systme
sympathique
Les neurones sympathiques effrents
voni de la moelle pinire la chane
paravertbrale (range de ganglions
sympathiques parallle la colonne
vertbrale). Les ganglions constituent
des ensembles de points de contact (synapse) entre les neurones provenant de
la mlle pinire (1, neurone ganglionnaire) et les cellules nerveuses qui
envoient leurs prolongements vers la
priphrie de l'organisme (2, neurone
post-ganglionnaire). A ce niveau, ils
entrent en contact avec les cellules des
organes cibles au niveau des synapses
post-ganglionnaires. A ct de ces neurones, il en existe d'autres, dont les interconnexions ont lieu d'abord dans
l'organe cible ou encore qui aboutissent
sans intermdiaire aux glandes surrnales.
Mdiateurs du systme sympathique
Tandis que l'actylcholine joue le rle
de mdiateur chimique au niveau des
synapses entre les neurones 1 et 2 (pret post-ganglionnaires, voir le principe
de la transmission cholinergique,
p. 98), c'est la noradrnaline qui remplit cette fonction pour les synapses des
neurones de type 2 (B). Un neurone
sympathique de type 2 n'tablit pas une
synapse avec une seule cellule de l'organe cible, il se ramifie de nombreuses
fois et chaque prolongement tablit au
passage des contacts avec plusieurs
cellules. Au voisinage de ces synapses
se trouvent des paississements des
axones (varicosits) qui se succdent
comme les perles d'un collier chaque
contact du nerf avec une cellule cible.
De cette faon, lors de la stimulation du
nerf un domaine cellulaire plus important sera activ bien que l'action de la
noradrnaline libre par un neurone de
type 2, reste limite la proximit des
synapses.
L'activation d'un neurone de
type 1, conduisant aux glandes surrnales dclenche par l'intermdiaire
d'une libration d'actylcholine 1

scrtion d'adrnaline (p. 108) qui s
rpand dans l'organisme par le san
(hormone, A).
Synapse adrnergique
La noradrnaline est stocke proxi
mit des varicosits dans des petites v<
sicules entoures d'une membran
(grana 0 0,05 - 0,2p.m). La dopamins
synthtise dans l'axoplasme partir d
la tyrosine et via plusieurs reactions ir
termdiaires, sera capture l'intneu
des ces vsicules. La dopamine est en
suite convertie en noradrnaline pa
l'enzyme dopamine p-hydroxylas(
Lors d'une stimulation lectrique d
nerf sympathique, une partie des vsi
cules dverse son contenu et donc 1
noradrnaline dans la fente synaptiqw
La noradrnaline libre reagit ave
des rcepteurs adrnergiques posi
synaptiques prsents sur la membran
des cellules cibles ou prsynaptique
sur la membrane des varicosits. La sti
mulation des rcepteurs a; prsynap
tiques entrane une inhibition de la lib
ration de noradrnaline et permet u;
rtrocontrle ngatif du processus d
libration.
L'action de la noradrnaline d
verse disparat trs rapidement : en
viron 90 % sont recapts rapidement
par un processus de transport actil
d'abord dans l'axoplasme puis de 1
dans les vsicules (recapture neuro
nale). Une petite partie de la noradrna
Une sera inactive par la Catchol-0
Mthyl-Transfrase (COMT, enzym
du cytoplasme des cellules cibles) e
une autre partie par la Mono-Amin
Oxydase (MAO, dans les mitochon
dries des cellules nerveuses ou des ce!
Iules cibles).
Le foie est richement pourvu ei
ces enzymes et contribue de faon im
portante la dgradation de l'adrna
line ou de la noradrnaline existante
dans le sang.
Le produit final de la dgradatiol
des catcholamines par la COMT et 1
MAO est l'acide vanylmandlique.
84
Sous-types de rcepteurs
adrnergiques et actions
des catcholamines
D'un point de vue pharmacologique, on
peut distinguer des rcepteurs a, et a,
(p. 90), des rcepteurs P|, |3; et mme
(3. Les diffrents rcepteurs adrnergiques sont distribus de faon trs htrogne dans chaque tissu. Les
agonistes adrnergiques (sympathomimtiques directs) peuvent tre utiliss diverses fins thrapeutiques.
Effets sur les muscles lisses
Les effets opposs d'une stimulation
des rcepteurs a et (3 sur le muscle lisse
reposent sur les diffrences dans la
transduction du signal (p. 66) c'est ce
qui est reprsent en (A) dans le cas des
muscles de la paroi vasculaire. La stimulation du rcepteur oi| dclenche par
l'intermdiaire d'un second messager
intracellulaire (?3) une libration accrue d'ions Ca1*. Associ la calmoduline, le calcium permet l'activation de
la myosine-kinase, ce qui conduit
la phosphorylation d'une protine
contractile, la myosine, et l'augmentation du tonus ( vasoconstriction).
L'AMPc inhibe l'activation de la
myosine-kinase. Les rcepteurs P;
aboutissent via une protine G activatrice, Gs, une augmentation de la formation d'AMPc ( vasodilatation), les
rcepteurs a; via une protine inhibitrice G, provoquent une diminution
d'AMPc (-> vasoconstriction).
La vasoconstriction provoque
par l'application locale d'a-sympathomimtiques sera utilise dans le cas
d'une anesthsie locale (p. 204) ou dans
des gouttes nasales dcongestionnantes
(naphtazoline, ttryzoline, xylomtazoline, p. 90, 318, 320). L'administration
systmique d'adrnaline joue un rle
important pour augmenter la pression
artrielle dans le traitement d'un choc
anaphylactique.
Bronchodilatation. La dilatation
des bronches due une stimulation des
rcepteurs (i; (ex. : fnotrol ou salbutamol) est un mode de traitement trs
important dans l'asthme (p. 322).
Tocolyse. L'effet inhibiteur des
Pz-sympathomimtiques (par ex. le fnotrol) sur la contractilit utrine peut
tre utilis pour calmer des contractions prcoces (risque d'accouchement
prmatur). Une vasodilatation mdie
par une stimulation p;, associe une
chute de la pression artrielle, conduit
une tachycardie rflexe, laquelle
participe galement une action stimulante (31 de la substance.
Effets cardiaques. Les catcholamines augmentent toutes les fonctions
du cur par le biais des rcepteurs p,
et de l'AMPc : force d'jection (effet
inotrope positif), vitesse de raccourcissement (effet klinotrope), frquence
des battements (effet chronotrope),
propagation de la stimulation (effet
dromotrope) et excitabilit (effet bathmotrope). Dans le tissu nodal, la dpolarisation diastolique est acclre de
sorte que le seuil de dclenchement du
potentiel d'action soit atteint plus rapidement (effet chronotrope positif, B).
L'action des (3-sympathomimtiques
sur le cur peut tre utilise en
cas d'arrt cardiaque : administration
d'adrnaline. L'utilisation de (3-mimtiques pour traiter une insuffisance cardiaque est associe un risque d'arrythmie.
Effets mtaboliques. La stimulation des rcepteurs p; augmente, via
l'AMPc, la dgradation du glycogne
(glycognolyse) en glucose dans le t'oie
et les muscles squelettiques. Le glucose
hpatique sera dvers dans le sang.
Dans le tissu adipeux, les triglycrides
seront dgrads en donnant des acides
gras (lipolyse, mdie par les rcepteurs p3 ?), qui seront ensuite dverss
dans le sang. Les effets mtaboliques
des catcholamines n'ont aucune utilit
thrapeutique.
85
86
Relations structure-activit
II n'est pas possible avec l'adrnaline
d'exercer un effet spcifique sur l'un
des sous-types de rcepteurs car elle
possde une affinit importante pour
tous les rcepteurs a et p. Elle ne
convient pas non plus pour une administration orale car elle est mal absorbe et sera limine par voie presystmique.
La noradrnaline est une catcholamine (catchol est un nom usuel pour
un 0-hydroxyphnol), qui se distingue
de l'adrnaline par une affinit leve
pour les rcepteurs a et une affinit
moindre pour les rcepteurs ?;. Dans le
cas de l'isoprnaline, la dissociation est
presque totale (A) :
noradrnaline -* a, (3i
adrnaline - a, pi, (i,
isoprnaline -* P[, P;
La connaissance de la relation entre
la structure chimique et l'effet (relation structure-activit) permet la
synthse de sympathomimtiques qui
ont une affinit prfrentielle pour un
des sous-types de rcepteurs adrenergiques.
L'lment chimique commun
l'laboration de tous les sympathomimtiques directs (substances agissant
comme agonistes sur les rcepteurs
adrnergiques) est la structure phnylthylamine. Le groupement hydroxyle
sur la chane latrale est important
aussi bien pour l'affinit envers les rcepteurs a que p. La substitution sur
l'azote diminue l'affinit pour les rcepteurs a et augmente celle pour les
rcepteurs P, de telle sorte qu'avec un
rsidu isopropyl, on atteint dj une affinit optimale pour les rcepteurs p
(isoprnaline = isopropylnoradrnaline). L'allongement ultrieur de ce
substituant favorise l'action sur les rcepteurs p, (slectivit P; par ex. salbutamol, fnotrol). Les deux groupements hydroxyle du noyau aromatique
sont indispensables l'affinit, une affinit leve pour les rcepteurs a est
attache la position de ces groupements OH en 3, 4 ; cependant, certains
drivs qui portent des groupes hy-
droxyle en 3,5 (orciprnaline, terbutaline, fnotrol), ont une affinit pour les
rcepteurs P.
Les groupements hydroxyle de la
molcule de catcholamine diminuent
considrablement son caractre lipophile. La polarit est augmente par le
fait que l'azote concern est presque
entirement proton dans la zone des
pH physiologiques. Le remplacement
de l'un ou de tous les groupements hydroxyle se traduit par une amlioration
du passage travers les barrires membranaires (barrire entre l'intestin et le
sang : absorption aprs administration
orale, barrire hmato-encphalique :
action sur le systme nerveux central),
mais en mme temps par une diminution d'affinit.
L'absence de l'un ou des deux
groupements hydroxyle est li une
augmentation de l'activit sympathomimtique indirecte, qui correspond
la capacit d'une substance librer la
noradrnaline de ses sites de stockage,
sans tre elle-mme un agoniste adrnergique (p. 88).
Un changement de la position des
groupements hydroxyle sur le cycle (orciprnaline, fnotrol, terbutaline) ou
leur substitution (salbutamol) protge la
molcule de la dgradation par la
COMT (p. 82). L'introduction d'un rsidu alkyl de petite taille sur l'atome de
carbone proche de l'azote, comme la
substitution sur l'azote du groupement
mthyl par un rsidu de plus grande
taille, rend plus difficile la dgradation
parlaMAO(p.82).
Comme la structure chimique ncessaire pour une affinit leve ou les
conditions requises pour permettre une
administration orale ne concident pas,
il est ncessaire de faire des compromis
lors du choix d'une substance. Si l'on
veut utiliser l'affinit leve de l'adrnaline, on n'a pas en mme temps une
bonne absorption au niveau de l'intestin
(adrnaline, isoprnaline) ; si par contre
on souhaite galement une bonne
biodisponibilit, aprs administration
orale, il faut accepter des concessions
en ce qui concerne l'affinit pour les rcepteurs (thylphrine).
88
Influence des. mdicaments sur le systme sympathique
Substances action
sympathoinimtique indirecte
Plusieurs systmes participent ct des
rcepteurs au fonctionnement de la
transmission adrnergique. Ce sont les
systmes de recapture active qui transportent le mdiateur de la fente synaptique dans le cytosol (axoplasme)
travers la membrane cellulaire, les
systmes de transport de l'axoplasme
vers les grana, ainsi que l'enzyme de
dgradation, la monoamine oxydase
(MAO). La noradrnaline possde une
affinit pour les rcepteurs, pour le systme de transport et les enzymes de dgradation. Des molcules ayant subi une
modification chimique vont se diffrencier de la noradrnaline par leur affinit
respective pour les diffrents systmes
(p. 86) et agiront prfrentiellement sur
l'une ou l'autre des fonctions.
Inhibiteurs de la monoamine
oxydase (A). Ils touchent la monoamine oxydase, enzyme essentiellement localise dans les mitochondries,
qui maintient la concentration de noradrnaline dans l'axoplasme une valeur faible. L'inhibition de l'enzyme
augmente la concentration de noradrnaline. Comme la dopamine est galement dgrade par la MAO, l'inhibition
de l'enzyme augmente la quantit de
dopamine disponible pour la synthse
de noradrnaline. La quantit de noradrnaline stocke dans les grana et de
mme celle libre chaque excitation
augmentent cause de l'inhibition de
l'enzyme.
Dans le systme nerveux central,
l'inhibition de la MAO influence en
plus de l'accumulation de la noradrnaline celle de la dopamine et de la srotonine aboutissant ainsi, probablement
cause de l'importance majeure de ce
neurotransmetteur, une activation gnrale (effet thymrtique). La tranylcypromine sert dans quelques cas particuliers d'antidpresseur. Elle bloque de
faon durable grce une liaison covalente les deux sous-types MAO-A et
MAO-B. Le moclobmide est un inhibi-
teur rversible de la MAO-A ; il sera

parfois utilis comme antidpresseur ;
la slgiline est utilise comme antiparkinsonien ; on obtient dans ce cas
une augmentation de la concentration
de dopamine (p. 186).
Sympathomimtiques indirects
(B). Ce sont des substances qui augmentent la concentration de noradrnaline dans la fente synaptique que ce soit
par inhibition de la recapture (cocane,
sympathomimtique indirect et anesthsique local), par une acclration de
la libration, par une inhibition de la dgradation par la MAO ou par la somme
des trois effets (amphtamine, mthamphtamine encore appeles amins stimulantes). L'efficacit des sympathomimtiques indirects peut diminuer et
finalement disparatre (tachyphylaxie)
lorsqu'on aboutit un puisement du
stock de noradrnaline le plus proche
du plasmalemme.
Les Sympathomimtiques indirects peuvent traverser la barrire hmato-encphalique et produire au niveau central un sentiment de bien tre
corporel, l'activit est accrue, l'humeur
euphorique et la sensation de faim, ou
de fatigue efface. Aprs le dclin de
l'effet viennent contrarit et abattement. Ces effets secondaires incitent
une nouvelle prise des produits (risque
lev de dpendance). Pour viter les
abus, ces substances sont inscrites dans
le tableau B (stupfiants).
L'utilisation abusive de substances amphtaminiques pour une stimulation transitoire des capacits
(dopage) prsente le danger d'un puisement de l'organisme. Comme la sensation de fatigue est absente, un sportif
par exemple, aura pu mobiliser ses dernires forces. Dans les cas extrmes
peut se produire une dfaillance cardiovasculaire (B).
Les coupe-faim (anorexignes), sont chimiquement trs proches
des amphtamines (par ex. fenfluramine, mazindol). Leur utilisation peut
galement conduire la dpendance et
leur utilit thrapeutique est douteuse.
89
90
ot-Sympathomimtiques,
a-Sympatholytiques
Les a-sympathomimtiques peuvent
tre utiliss :
par voie systmique dans certaines
conditions o la pression artrielle est
trop faible pour augmenter cette pression (p.308);
- localement pour obtenir une dcongestion nasale ou du tissu conjonctif de
l'il (p. 318, p. 320), ou comme adjuvant d'une anesthsie locale, pour produire une diminution localise de la circulation sanguine. Lors de l'application
locale, la rduction du flux sanguin peut
conduire une pnurie d'oxygne (A).
A la limite, l'hypoxie locale peut provoquer une ncrose du tissu. Ce sont particulirement les extrmits qui sont exposes ce danger et notamment les
doigts, les pieds et les oreilles. Pour une
anesthsie locale effectue aux extrmits, il ne faudra pas utiliser de vasoconstricteur.
La vasoconstriction par un a-sympathomimtique est suivie d'une phase
d'augmentation de la circulation sanguine (hypermie ractionnelle, A).
Cette reaction peut tre observe lors de
l'administration d'un sympathomimtique (naphtazoline, ttryzoline, xylomtazoline) sous forme de gouttes nasales. Tout d'abord, par suite de la
vasoconstriction, l'irrigation de la muqueuse nasale est diminue et par l
mme la pression capillaire. Le liquide
accumul dans l'espace interstitiel, responsable de la congestion de la muqueuse, peut s'couler par les veines. La
scrtion du mucus nasal diminue par
suite de la rduction du fluide disponible. Au cours d'un rhume, la respiration par le nez redevient possible.
Cependant, aprs la disparition de l'effet
vasoconstricteur, on observe de nouveau
dans la phase d'hyprmie un passage
du liquide plasmatique dans l'espace interstitiel, le nez est nouveau
bouch et le patient se voit oblig
de recommencer l'administration de
gouttes nasales. C'est alors la menace
d'un cercle infernal conduisant la prise
chronique de gouttes dans le nez. La carence persistante en oxygne peut entraner une dgradation irrversible de la
muqueuse nasale.
a-Sympatholytiques (B). L'interaction de la noradrenaline avec les rcepteurs ci-adrenergiques peut tre
bloque par les a-sympatholytiques
(antagonistes a-adrnergiques, cn-bloquants). Cet effet est utile dans le cas
d'une pression artrielle trop leve (vasodilatation \ rsistance priphrique, \ pression artrielle, p. 118). Les
premiers a-sympatholytiques bloquaient
l'effet de la noradrenaline non seulement au niveau des rcepteurs a,, postsynaptiques mais galement au niveau
des rcepteurs a^-prsynaptiques (a.bloquants non spcifiques, par ex. la
phnoxybenzamine ou la phentolamme).
Les rcepteurs a;-presynaptiques
servent de dtecteur pour la mesure de la
concentration de noradrenaline dans la
fente synaptique, et rglent par rtrocontrle la libration de noradrenaline. La
stimulation des rcepteurs a^-prsynaptiques inhibe la libration ultrieure de
noradrenaline. Au contraire, leur blocage a pour consquence une libration
incontrle de noradrenaline. Ceci est
visible dans les synapses du muscle cardiaque o sont prsents des rcepteurs
adrnergiques P| : tachycardie et arythmie.
cii-Sympatholytiques
slectifs
(cii-bloquants, par ex. prazosine ou des
composs action plus durable, trazosine et doxazosine). Ces composs ne
provoquent pas d'inhibition de la libration de noradrenaline.
Les cii-bloquants seront employs
chez les hypertendus (p. 306). Comme
ils rendent impossible une contractiondes vaisseaux dans l'organisme, le sang
peut s'accumuler dans les jambes au
moment du passage la station debout
(mauvaise rgulation orthostatique,
p. 308).
Dans le cas d'une hyperplasie bnigne de la prostate, les cii-bloquants
(par ex. trazosine, alfuzosine) peuvent
tre utiliss pour diminuer le tonus des
muscles lisses dans la rgion de la prostate et favoriser la miction (p. 250).
91
92
P-Sympatholytiques (P-bloquants)
Les P-sympatholytiques sont des antagonistes de l'adrnaline et de la noradrnaline au niveau des rcepteurs (3, ils ne
possdent aucune affinit pour les rcepteurs a.
Effets thrapeutiques.
En bloquant les rcepteurs ?,, les
P-bloquants mettent le cur l'abri des
effets d'une stimulation sympathique sur
la consommation d'oxygne, (p. 302).
Dans ces conditions, une augmentation
du travail cardiaque n'est pratiquement
plus possible (cur en activit modre).
Cette proprit sera utilise dans le cas
d'une angine de poitrine, pour empcher
une surcharge cardiaque, qui pourrait
provoquer une crise (prophylaxie de
l'angine de poitrine, p. 304). Les (3-bloquants servent aussi diminuer la frquence cardiaque (tachycardie sinusale,
p. 134) et diminuent une pression artrielle trop leve. Le mcanisme de leur
action hypertensive est complexe. Les
P-bloquants seront utiliss localement
pour diminuer la pression interne de
l'il {glaucome} ; ils diminuent la scrtion de l'humeur.
Effets indsirables.
Les P-bloquants sont trs souvent utiliss
et en gnral bien supports, si l'on tient
compte de leurs contre-indications. Il
existe un risque lors du traitement par les
P-bloquants dans les conditions o l'organisme a besoin de 1' activation permanente
des rcepteurs pour le bon fonctionnement d'un organe.
Insuffisance cardiaque. En cas de
faiblesse du muscle cardiaque, le cur
peut dpendre d'une stimulation permanente du systme sympathique pour
fournir un dbit suffisant. Une augmentation du dbit cardiaque sera obtenue lors
d'une activation sympathique, grce une
lvation de la frquence et de la force
d'jection. En prsence de P-bloquants, la
stimulation sympathique est supprime, le
volume d'jection et la frquence dcroissent : une insuffisance cardiaque latente
se rvle, une insuffisance cardiaque dj
manifeste s'aggrave (A).
D'un autre ct, des tudes cliniques ont montr que dans des conditions donnes les P-bloquants peuvent
galement agir en cas d'insuffisance cardiaque.
Bradycardie, bloc AV : la disparition de la stimulation sympathique peut
dclencher une diminution trop importante de la frquence cardiaque ainsi que
des perturbations de la transmission de
l'excitation entre les oreillettes et les ventricules.
Asthme bronchique : une activit
leve du systme sympathique empche
le dclenchement d'un broncho-spasme
chez des patients ayant une tendance au
rtrcissemment spasmodique des bronches (asthme, bronchite du fumeur). Dans
ces conditions, on aboutit un essoufflement par blocage des rcepteurs p; (B).
Hypoglycmie en cas de diabte
sucr : lorsque survient une hypoglycmie chez un patient diabtique sous
traitement par l'insuline ou un antidiabtique oral, l'adrnaline sera libre et dclenchera par stimulation des rcepteurs
P; dans le foie une augmentation de la libration de glucose. Les P-bloquants suppriment aussi bien la contre rgulation
que les signes annonciateurs d'une hypoglycmie dus la libration d'adrnaline
(par ex. les battements de cur) : danger
d'un coma hypoglycmique.
Altrations circulatoires : sous l'action du blocage des rcepteurs ?;, les effets vasodilatateurs de l'adrnaline mdis
par ces rcepteurs disparaissent tandis que
l'effet vasoconstricteur li une stimulation a demeure intact : \ circulation priphrique : pieds et mains froids.
Les P-bloquants ont une action
anxiolytique , qui peut reposer sur
l'attnuation des signes caractristiques
d'une libration d'adrnaline d'origine
psychologique (battements de cur, tremblements), signes qui de leur ct peuvent
renforcer l'angoisse et le trac.
L'attention n'est pas diminue par les
P-bloquants et c'est pourquoi ils sont utiliss occasionnellement par des orateurs
ou des musiciens lors de grandes reprsentations (C). Le trac<n'est cependant
pas une maladie rclamant un traitement
mdicamenteux, i
93
94
Diffrences entre P-bloquants

Les p-sympatholytiques possdent
comme structure chimique de base
commune la chane latrale des p-sympathomimtiques (comparez l'isoprnaline aux p-bloquants tels que propranoiol, pmdolol et atnolol). La structure
de base est en gnral relie un substituant aromatique par une liaison
-CH^-O-. L'atome de carbone qui porte
le groupement hydroxyle, constitue un
centre chiral. A part deux exceptions
(penbutolol et timolol), tous les p-sympatholytiques se trouvent sous forme
racmique (p. 62).
L'nantiomre lvogyre possde
une affinit jusqu' 100 fois plus leve
pour le rcepteur P que le compos dextrogyre, et est donc pratiquement seul
responsable de l'effet de blocage P. La
chane latrale et le substituant sur
l'azote sont importants en ce qui
concerne l'affinit pour le rcepteur
tandis que le substituant aromatique est
primordial pour dfinir si la substance
montre encore une activit sympathomimtique intrinsque et est aussi un
agoniste / antagoniste partiel. Un agonisme (antagonisme) partiel se produit
lorsqu'une substance prsente une activit intrinsque, mais si faible, que
l'occupation de tous les rcepteurs disponibles ne dclenche qu'une partie de
l'effet obtenu en prsence d'un agoniste
complet. En prsence d'un agoniste
partiel, l'action d'un agoniste complet
(par ex. l'isoprnaline) est inhibe car
la liaison de l'agoniste complet est empche. De cette faon, les agonistes
partiels agissent aussi comme antagonistes mais conservent cependant une
certaine capacit de stimuler les rcepteurs. On peut se demander si l'effet
agoniste propre des p-bloquants prsente un avantage thrapeutique.
Les p-bloquants qui sont des
mdicaments cationiques amphiphiles
peuvent, en fonction de leur lipophilie.
inhiber concentration plus leve le
canal sodique et par l mme l'excitabilit du cur et la propagation de la stimulation : effet de stabilisation de
membrane. Aux doses thrapeutiques
habituelles, la concentration requise
pour cet effet n'est pas atteinte.
Il existe des p-sympatholytiques
qui ont une affinit plus leve pour les
rcepteurs Pi cardiaques que pour les
rcepteurs p, : p-bloquants cardioslectifs (mtoprolol, acbutolol, atnolol
bisoprolol). La cardioslectivit des psympatholy tiques est telle qu'ils peuvent malgr tout tre prescrits par mgarde des patients souffrant d'asthme
bronchique ou de diabte (p. 92).
La structure chimique des P-bloquants est galement importante pour
leurs proprits pharmacocintiques.
A l'exception des composs hydrophiles (par exemple l'atnolol) les pbloquants seront compltement absorbs au niveau intestinal. Ils subissent
ensuite une limination prsystmique partielle mais importante (A).
Toutes les possibilits de structure
mentionnes n'ont qu'une faible importance thrapeutique.
La multiplicit de l'offre donne
une impression encore plus curieuse (B).
En 1965, avec le propranolol, le premier
P-bloquant a t introduit dans l'arsenal
thrapeutique ; 30 ans aprs, environ
26 P-bloquants de structure chimique
diffrente sont commercialiss. Ce dveloppement inquitant est typique de
celui d'un groupe de molcules, qui
jouent un rle thrapeutique important et
dont la structure active est unique. Par
des modifications de la molcule, on
peut certes produire des substances chimiques nouvelles (brevetables) mais
aucun mdicament ayant une action diffrente. En plus, certaines de ces substances qui ne sont plus protges par un
brevet, sont vendues par des fabricants
diffrents sous des appellations commerciales distinctes. (A lui seul, le propranolol a t vendu en 1996 par 13 fabricants sous 11 noms diffrents.)
\
95
96
Antisympathotoniques
Les antisympathotomques sont des composs qui diminuent l'activit du systme nerveux sympathique le tonus
sympathique Ils provoquent une diminution de la pression artrielle (indication hypertension, p 306), bien que
leur utilisation en pratique soit trs limite du fait d'une mauvaise tolrance
La clonidine est un agoniste c^,
qui cause de sa lipophihe leve (prsence de deux substituants chlore sur le
noyau phnol) traverse la barrire hmato-encphalique La stimulation des
rcepteurs oh-post-synaptiques inhibe le
centre vasomoteur dans la medulla
oblongata de sorte qu'il accepte ou
mette en place une pression sanguine
plus faible A cte de cela, l'activation
des rcepteurs a^-prsynaptiques (p 82,
p 90) priphriques empche la libration de noradrnaline (NA) A ct de
son utilisation principale comme antihypertenseur elle peut galement servir
pour attnuer les symptmes de manque
en cas de dpendance aux opioldes
Effets secondaires fatigue, scheresse de la bouche , l'arrt brutal d'un
traitement par la clonidine dclenche un
effet rebond lvation de la pression artrielle un niveau suprieur au niveau
initial
L'a-mthyl-DOPA (DOPA = dihydroxyphenylalanme) sera capt activement, comme un acide amin travers la
barrire hmato-encphalique, sera dcarboxyl dans le cerveau en a-mthyl dopamine et finalement hydroxyle en a-methyl
noradrnaline La dcarboxylation de l'amthyl-DOPA occupe une partie de l'activit de la decarboxylase, de sorte que la
transformation de DOPA en doparmne
sera inhibe et que finalement la quantit
de NA forme sera plus faible L'a-mthyl-NA, faux neurotransmetleur, peut
tre stock, mais possde cependant en
comparaison des neurotransmetteurs physiologiques une affinit plus leve pour
les rcepteurs a^ que pour les rcepteurs
a,, et de ce fait dclenche un effet analogue celui de la clonidine.
E f f e t s secondaires : fatigue, perte
de la rgulation orthostatique, symptme parkinsomen extrapyramidal

(p 186), raction cutane, trouble hpatique, anmie hmolytique
Rserpine : c'est un alcalode vgtal (rauwolfid), qui inhibe la capacit
de stockage des amins biogenes (NA,
dopamme = DA, srotomne = 5 HT), en
bloquant l'ATPase ncessaire la cap
ture La quantit de NA libre aprs sti
mulation dcrot La quantit d'adrna
line libre par les glandes surrnales est
galement plus faible A doses plus leves, on aboutit a une dgradation irre
versible des vsicules de stockage (sympathectomie pharmacologique) dont le
renouvellement peut rclamer des jours
et mme des semaines La rserpine pe
ntre dans le systme nerveux central et
va l aussi bloquer la capacit de stoc
kage des amins biognes
E f f e t f secondaires perturbation du
systme moteur extrapyramidal avec
signes parkinsomens (p 186), sdation
repliement sur soi et dpression (mhibi
tion du stockage des amins biogenes
dans le systme nerveux central), congs
tion de la muqueuse nasale (rhume rserpimque), diminution de la libido, impuis
sance, augmentation de l'apptit
Guanthidine : elle possde une
affinit leve pour le systme de trans
port de la NA dans la membrane axonale
et la membrane des vsicules Elle sera
stocke la place de la NA sans pouvoir
cependant assurer ses fonctions En plus,
elle stabilise la membrane axonale de
faon inhiber la propagation de l'excitation lectrique l'extrmit des nerts
sympathiques Le stockage et la distribution de l'adrnaline des surrnales ne seront pas modifis La guanethidine ne
pntre pas dans le SNC
E f f e t s secondaires possibilits de
montes tensionnelles la suite d'une
stimulation psychologique du patient,
l'adrnaline sera libre , l'augmentation de pression lie cette libration
peut tre particulirement marque, car
chaque interruption de longue dure du
tonus sympathique entrane une hypersensibilisation de l'organe cible aux catcholamines.
Influence des mdicaments sur le systme sympathiaue
97
98
Systme nerveux parasympathique

Consquences d'une activation parasympathique. Le systme nerveux parasympathique rgule des phnomnes
en rapport avec l'absorption (prise de
nourriture, digestion, absorption) ou le
stockage de l'nergie. Ces vnements
se droulent pendant la priode de
repos de l'organisme, et se contentent
d'un faible volume respiratoire
(bronches rtrcies) et d'une activit
cardiaque modre. Les scrtions de
salive et de l'intestin participent la digestion de la nourriture, le transport du
contenu intestinal est acclr par suite
d'une augmentation des mouvements
pristaltiques et d'une diminution de
tonus des muscles du sphincter. Pour
favoriser la miction, la tension de la
paroi de la vessie augmente et le tonus
du sphincter diminue. Une stimulation
des fibres parasympathiques provoque
un rtrcissement de la pupille et une
courbure du cristallin permettant de
voir avec plus de prcision les objets
proches (accomodation).
Structure du parasympathique.
Les corps cellulaires des fibres parasympathiques preganglionnaires sont
localiss dans le tronc crbral et la

rgion sacre de la moelle. Les fibres
manant du tronc crbral cheminent
par le nerf crnien III, (nerf oculomoteur) et le ganglion cili jusqu'aux
yeux, par le nerf VII (nerf facial) et le
ganglion ptrygopalatin jusqu'aux
glandes lacrymales et aux glandes des
fosses nasales, par le nerf IX (nerf
glosso-pharyngien) et le ganglion sousmaxillaire jusqu'aux glandes salivaires
et par le nerf X (nerf vague) jusqu'au
thorax et aux organes abdominaux,
Environ 75 % de toutes les fibres parasympathiques sont contenues dans le
nerf vague. Les neurones du systme
parasympathique sacre innervent le
clon, le rectum, la vessie et l'extrmit
infrieure de l'urtre ainsi que les organes gnitaux externes.
Neuromdiateur : actylcholine.
L'actylcholine (ACh) est la substance
transmettrice au niveau des synapses
post-ganglionnaires du parasympathique ainsi que des synapses ganglionnaires (du sympathique et du parasympathique) ou des plaques motrices
(p. 180). Cependant, elle agit dans les
synapses mentionnes ci-dessus sur des
rcepteurs distincts :
Localisation
Agoniste
Antagoniste
Type de rcepteur
Cellules innerves
par le neurone
parasympathique
de type 2
ACh,
muscarine
Atropine
Rcepteur muscarinique coupl une

protine G
Corps cellulaire du
neurone de type 2
dans les ganglions
sympathiques et
parasympathiques
ACh,
nicotine
Trimtaphan
Type ganglionaire
Rcepteur
nicotinique,
un canal ionique
stimul par un ligand
Plaque motrice,
muscles stris
ACh,
nicotine
d-tubocurarine
Type
musculaire
L'existence de rcepteurs distincts

dans les diffrentes synapses choliner-
giques permet une action pharmacologique spcifique.
99
100
Synapse cholinergique
L'actylcholine est le neurotransmetteur des synapses post-ganglionnaires
des nerfs parasympathiques. Elle est
stocke concentration leve dans les
vsicules situes dans l'axoplasme et en
densit plus importante la terminaison
nerveuse. Elle est forme partir de la
choline et d'un acide actique activ
(actylcoenzyme A) sous l'action de
l ' enzyme choline-actyl-transfrase.
La choline, trs polaire, est transporte
de faon active dans l'axoplasme. Le
systme de transport spcifique se
trouve exclusivement sur la membrane
des neurones cholinergiques et les terminaisons nerveuses. Le mcanisme de
la libration n'est pas connu dans tous
ses dtails. Les vsicules sont ancres
aux filaments du cytosquelette par l'intermdiaire d'une protine, la synapsine, ce qui permet leur accumulation
proximit de la membrane prsynaptique, mais empche leur fusion avec
cette membrane. Lors d'une stimulation
du nerf, la concentration de Ca^ dans
l'axoplasme augmente provoquant une
stimulation de protine-kinases et une
phosphorylation de la synapsine. Ceci
permet une libration des vsicules
proches de la membrane, de leur ancrage et leur fusion avec la membrane
prsynaptique. Lors de cette fusion,
elles dversent leur contenu dans la
fente synaptique. L'actylcholine diffuse rapidement travers la fente synaptique (la molcule d'actylcholine a
une taille un peu suprieure 0,5 nm, la
fente synaptique est large d'environ 3040 nm). Sur la membrane post-synaptique qui est aussi la membrane du tissu
cible, elle se fixe sur des rcepteurs.
Ces rcepteurs peuvent aussi tre stimuls par un alcalode la muscarine : il
s'agit de rcepteurs muscariniques
(rcepteurs cholinergiques de type
M). Au contraire, l'action de l'actylcholine sur les rcepteurs de synapses
ganglionnaires (p. 98) et de la plaque
motrice est reproduite par la nicotine :
rcepteurs nicotiniques de type N.
Aprs libration dans la fente synaptique, l'actycholine sera hydrolyse trs rapidement et inactive par
une enzyme spcifique l'actylcholinestrase, prsente dans la fente, et par
des cholinestrases sriques moins
spcifiques (butyryl-cholinestrase), en
solution dans le srum ou le liquide
interstitiel.
Les rcepteurs muscariniques
peuvent tre rpartis en plusieurs soustypes en fonction de leur structure molculaire, de leur mode de transduction
et de l'affinit respective de divers ligands. Les rcepteurs M), M^ et M3 sont
reprsents ici. Les rcepteurs M, se
trouvent dans les cellules nerveuses,
par exemple les ganglions, o leur activation facilite la transmission d'une
excitation du neurone de type 1 au
neurone de type 2. Les effets de
l'actylcholine sur le cur sont mdis
par des rcepteurs M; : l'ouverture d'un
canal potassique conduit un allongement de la dpolarisation diastolique et
une diminution de la frquence cardiaque. Les rcepteurs Mg jouent un
rle dans le tonus des muscles lisses,
par exemple de l'intestin et des
bronches. Leur stimulation dclenche
une activation de la phospholipase C,
une dpolarisation de la membrane et
une lvation du tonus musculaire. Les
rcepteurs My sont galement prsents
dans des cellules endocrines, dont la
fonction va tre stimule aprs activation l encore d'une phospholipase C.
Dans le tissu crbral, on met en vidence ces trois types de rcepteurs muscariniques, o ils participent l'activation de nombreuses fonctions :
excitabilit corticale, mmoire, apprentissage, traitement des signaux douloureux et contrle de l'activit dans le
tronc crbral. Ces activits cependant
ne peuvent pas tre attribues un soustype de rcepteur unique.
Une activation des rcepteurs M,
dans 1' endothlium vasculaire peut
aboutir la libration de monoxyde
d'azote (N0) et provoquer'de faon indirecte une vasodilatation (p. 120).
101
102
Parasympathomimtiques
L'actylcholine (ACh) elle-mme neiieut
tre utilise en thrapeutique en raison le
son hydrolyse et de son inactivation ires
rapide par l'actyleholinestrase (AQE),
son action peut tre imite de faon directe ou indirecte par les parasympathomimtiques.
(i.
rects. L'ester de choline carbachol stimule le rcepteur muscarinique (parasympathomimtique direct), mais n'est
cependant pas dgrad par l'actyleholinestrase. Le carbachol peut donc tre
actif en administration locale sur l'igii
(glaucome) ou en administration systmique (atonie intestinale ou vsicale).
La pilocarpine, un alcalode (de
Pilocarpus jaborandis) et Yarcoline (de
Areca catechu, la noix de Btel) agissent
comme des parasympathomimtiques directs ; ils exercent galement par la prsence d'une amin tertiaire une action
centrale. L'effet central des substances
muscariniques consiste en une stimulation lgre et vivifiante, qui est probablement l'effet recherch par ceux qui mastiquent la noix de Btel en Asie du Sud-ggt.
Cependant, seule la pilocarpine a une uti^
lisation thrapeutique et uniquement en
application locale, dans le glaucome.
indi.
rects. L'actyleholinestrase (AChE), enzyme locale, peut tre inhibe de faon
slective. La consquence de cette inhibition est une lvation de la concentration
d'actylcholine au niveau des rcepteurs
dans les synapses cholinergiques, le mdiateur endogne est donc disponible plus
longtemps. Les inhibiteurs de l'enzyme
sont ainsi des parasympathomimtiques
indirects. L'inhibition de l'enzyme est
sensible dans toutes les synapses o l'actylcholine remplit une fonction de neurotransmetteur. Parmi ces inhibiteurs, on
trouve soit des esters de l'acide carbaniinique (carbamates, tels \siphysostigmine,
la nostigmine) ou les esters de l'acide
phosphorique (organophosphates tels le
pa.rwx.on = E 600 driv de la nitrostismine = E 605).
Les substances appartenant ces
deux groupes de drogue ragissent
comme l'actylcholine avec l'actyleholinestrase. Elles peuvent tre captes par

l'enzyme comme des faux substrats,
L'ester sous forme d'un complexe avec
l'enzyme sera alors attaqu. L'tape limitante dans l'hydrolyse de l'actylcholine
est la dsactylation de l'enzyme, un
vnement qui ne rclame que quelques
millisecondes ce qui permet l'activit
leve de l'actyleholinestrase. La dcarbaminoyiation de l'enzyme, ncessaire aprs hydrolyse d'un carbamate
requiert des heures voire des jours.
L'enzyme reste inactive aussi longtemps
qu'elle est carbaminoyie. La coupure du
rsidu phosphate, c'est--dire la dphosphorylation de l'enzyme est pratiquement impossible, dans ce cas l'enzyme est
bloque irrversiblement.
Application. La nostigmine, un
carbamate quaternaire, sera utilise
comme parasympathomimtique indirect
dans le cas d'une atonie intestinale ou vsicale post-opratoire. A ct de cela, elle
sera galement employe pour compenser
l'insuffisance relative en actylcholine au
niveau de la plaque motrice dans les cas
de myasthnie grave ou bien pour raccourcir l'action myorelaxante de substances non dpolarisantes (p. 182) (levi,
de la curarisation avant l'arrt d'une anesthsie). La pyridostigmine sera utilise de
la mme faon. La physostigmine, un carbamate tertiaire pntrant dans le cerveau,
peut tre utilise comme antidote lors
d'un empoisonnement par l'atropine ou
des substances voisines, car elle atteint
. aussi l'actyleholinestrase dans le SNC.
La nostigmine a une action locale au niveau de l'il pour le traitement des glaucomes. Les carbamates et les organophosphors peuvent aussi tre utiliss comme
insecticides. Ils se caractrisent certes par
une toxicit leve pour l'homme mais
aussi, si on les compare au DDT, par une
dcomposition chimique rapide aprs pulvrisation.
La tacrine n'est pas un ester et interfre uniquement avec le site de liaison
de la choline sur l'enzyme. Elle peut tre
utilise au cours de la maladie
d'Alzheimer dans l'espoir d'attnuer les
symptmes de dmence.
103
104
Parasympatholytiques
La stimulation du parasympathique provoque au niveau de la synapse entre un
neurone de type 2 et les cellules de l'organe cible, une libration d'actylcholine
dont les effets sont reprsents sur la figure ci-contre (flches bleues). Certaines
de ces actions parasympathomimtiquw
seront utilises sur le plan thrapeutique
(p.102).
Les substances qui agissent comme
des antagonistes au niveau des rcepteurs
muscariniques s'appellent des parasympathniytiques (exemple type, l'atropine,
un alcalode, dont l'action est souligne
en rouge sur la figure ci-contre).
Leur utilisation thrapeutique est
rendue difficile par une mauvaise spcificit d'organe. Pour obtenir un effet prcis,
il faut :
- une application locale
- choisir des substances les plus aptes
traverser la membrane
- utiliser des produits spcifiques d'un
sous-type de rcepteur.
Les parasympatholytiques peuvent tre
utiiss sur le plan thrapeutique :
1. Inhibition des scrtions glandulaires :
Inhibition des scrtions bronchiques. La
prmdication par l'atropine avant une
anesthsie par inhalation freine une possible hyperscrtion de mucus bronchique, qui ne pourrait pas tre expector
au cours de l'anesthsie.
Blocage des scrtions acides de
l'estomac avec la pirenzpine. La stimulation des scrtions acides de l'estomac
par l'ACh est mdie par un sous-type de
rcepteurs muscariniques, les rcepteurs
M| (p. 164). La pirenzpine prsente une
affinit suprieure pour les rcepteurs M,
que pour les autres rcepteurs muscariniques (p. 100). Les cellules paritales qui
produisent les scrtions acides possdent
essentiellement des rcepteurs M,. Les rcepteurs M, ont t mis en vidence endehors de la paroi de l'estomac et en particulier dans le cerveau. Cependant la
pirenzpine n'y exerce aucune action car
elle n'est pas suffisamment lipophile pour
traverser la barrire hmato-encphalique. Elle sera utilise pour le traitement
des ulcres de l'estomac et du duodnum (p.164).

2. Relaxation de la musculature lisse :
Bronchodilatation dans le cas d'une lvation de rsistance des voies respiratoires (asthme bronchique, bronchite
chronique obstructive) en utilisant
l'ipratropium, un parasympatholytique.
En inhalation cet ammonium quaternaire
n'affecte pratiquement par les autres organes car son absorption est faible.
Spasmolyse dans le cas de coliques
nphrtiques ou biliaires avec la N-butyiscopolamine (p. 126). Comme c'est un
ammonium quaternaire, il ne pntre pas
dans le SNC, et doit tre administr par
voie parentrale. La N-butylscopolamme
a une action spasmolytique particulirement marque, parce qu'elle peut la fois
bloquer les ganglions et relcher directement les muscles.
Diminution du tonus des muscles de
l'iris et largissement de la pupille par
l'utilisation locale d'homatropine ou de
tropicamide (mydriase), de faon pouvoir examiner le fond de l'il. Pour effectuer un diagnostic, il n'y a besoin que
d'une dilatation relativement brve de la
pupille. Par comparaison avec l'atropine
(dont l'effet peut durer des jours), l'effet
des substances cites plus haut s'estompe
rapidement.
3. Acclration de l'activit du cur :
L'ipratropium sera utilis pour augmenter
la frquence cardiaque en cas de bradycardie ou pour lever le seuil d'excitation
dans le cas d'un bloc auriculo-ventriculaire. En tant qu'ammonium quaternaire,
cette substance ne pntre pas dans le cerveau, ce qui diminue le danger d'une altration du systme nerveux central (voir
plus loin). Il est galement mal absorb au
niveau intestinal (coefficient d'absorption
< 30 %) ; pour obtenir un niveau plasmatique suffisant, il doit tre nettement plus
dos que pour l'administration parentrale.
L'administration d'atropine permet
d'viter un arrt cardiaque rflexe,
comme il peut s'en produire aprs une stimulation du nerf vague par exemple lors
de l'induction d'une anesthsie, d'un lavage d'estomac ou d'un examen endoscopique.
l influence des mdicaments sur le systme parasympathique
105
106
4. Sdation du systme nerveux central :

La scopolamine (ventuellement sous
forme d'un empltre transcutan) est
utilise dans la prophylaxie d'une kintose (mal des transports, mal de mer,
p. 324). La scopolamine (pK,, = 7,2) traverse la barrire hmato-encphalique
plus vite que l'atropine (pK,, = 9), car
une fraction plus importante de la molcule reste sous forme non charge, capable de traverser la membrane.
Sdation dans les tats agits
avec la scopolamine qui, au contraire de
l'atropine, a une action sdative dont on
peut tirer parti avantageusement en
l'administrant comme prmdication
d'une anesthsie.
Attnuation des symptmes de la
maladie de Parkinson, qui est lie
une prpondrance relative de l'actylcholine dans le corps stri, en utilisant
par exemple la benzatropine (p. 186).
Les anticholmergiques utiliss comme
agents antiparkinsoniens traversent aisment la barrire hmato-encphalique. Pour une mme action centrale,
les effets priphriques sont moins marqus que dans le cas de l'atropine.
Contre-indications l'usage
des parasympatholytiques
Glaucome : en effet, le relchement des
muscles des sphincters de la pupille
bloque l'coulement de l'humeur
aqueuse et augmente la pression intraoculaire.
Problmes de miction dans le cas
d'un adnome prostatique, car le relchement des muscles de la vessie, rgl
par le parasympathique, aggrave les
difficults.
Empoisonnement par l'atropine. Les parasympatholytiques se caractrisent par une fentre thrapeutique importante. Les rares cas
d'empoisonnement par l'atropine, susceptibles de mettre la vie en danger,
sont reconnaissables par les effets priphriques ou centraux suivants :
Effets priphriques : tachycardie, scheresse de la bouche ; lvation de la temprature du corps (hyper-
thermie) due une inhibition de la

transpiration. L'excitation se transmet
galement aux glandes sudoripares cholinergiques, bien qu'elles soient innerves par le systme sympathique
L'inhibition de la scrtion de la sueur
enlve l'organisme la possibilit
d'liminer la chaleur produite au cours
des ractions du mtabolisme, en vaporisant la sueur (chaleur de vaporisation
p. 200). En compensation, se produit
une dilatation des vaisseaux de la peau
destine favoriser le dgagement de
chaleur par une augmentation du dbit
sanguin cutan, rougissement de la
peau. La consquence d'un blocage du
pristaltisme intestinal est une constipation.
Effets centraux : agitation motrice
qui peut s'amplifier jusqu' la folie furieuse, altrations psychiques, hallucinations et tat de confusion (en
Allemagne, le nom de la plante dont
provient l'atropine est le cerisier des
fous).
Les vieillards sont particulirement sensibles aux effets centraux d'un
empoisonnement. Rappelons-nous le
grand nombre de substances possdas
des effets secondaires atropiniques :
antidpresseurs tncycliques, neuroleptiques, antihistaminiques, anti-arythmiques, anti-parkinsoniens.
Le traitement d'un empoisonnement grave par l'atropine comporte, ct des mesures symptomatiques gnrales (lavage d'estomac,
diminution de la temprature par
des bains froids) l'administration
d'un parasympathomimtique indirect
(physostigmine, p. 102) qui passe
dans le SNC contrairement la nostigmine.
Les empoisonnements par l'atropine peuvent survenir par exemple chez
des enfants ayant aval les baies de la
belladone (cerisier des fous) ou bien
lors d'une absorption excessive d'antidpresseurs tricycliques (tentative de
suicide).
107
108
Nicotine
Transmission ganglionnaire
Un nerf vgtatif effrent, qu'il soit
sympathique ou parasympathique, se
compose en principe de deux neurones
disposs l'un la suite de l'autre. Le
point de contact (synapse) entre le neurone 1 et le neurone 2 est situ dans un
ganglion, c'est pourquoi on parlera
pour les neurones 1 et 2 de neurone prou post-ganglionnaire. L'excitation
lectrique (potentiel d'action) du premier neurone entrane la libration
d'actylcholme (ACh) dans le ganglion. L'actylcholine stimule des rcepteurs prsents, sur la membrane du
neurone 2, dans la rgion synaptique.
La stimulation de ces rcepteurs ouvre
les canaux ioniques non spcifiques
prsents dans le rcepteur (p. 64), de
telle sorte que le potentiel de membrane
dcrot. Si une quantit suffisante de
ces rcepteurs est stimule en mme
temps, on atteint un seuil de potentiel
auquel se dclenche une dpolarisation
rapide, qui provoque ensuite un potentiel d'action se propageant le long du
neurone 2. En temps normal, tous les
potentiels d'action qui parviennent au
neurone prganglionnaire ne gnrent
pas un potentiel d'action qui se propage
de nouveau dans le neurone 2. La synapse ganglionnaire a une fonction de
filtre (A).
Au niveau des rcepteurs de la
membrane neuronale situs dans la rgion de la synapse ganglionnaire l'effet
de l'actylcholine peut tre galement
dclench par la nicotine : rcepteurs
nicotiniques.
Actions de la nicotine au niveau
ganglionnaire. Si la nicotine est introduite dans l'organisme en faible quantit, elle stimule les rcepteurs ganglionnaires. On obtient une dpolarisation partielle mais pas la gnration
de potentiels d'action. A ce moment,
cependant, il suffit d'une libration
d'actylcholine plus faible que dans
une circonstance normale pour dclencher la propagation d'un potentiel d'action. La nicotine faible concentration
stimule la transmission ganglionnaire,
elle change la capacit de filtration du

ganglion, la frquence des potentiels
d'action du deuxime neurone se rapproche de celle observe dans le neurone 1 (B). A concentration plus leve
la nicotine agit en bloquant le ganglion.
La stimulation simultane d'une quantit plus leve de rcepteurs nicotiniques entrane une dpolarisation
membranaire si prononce qu'un potentiel d'action ne peut plus se produire,
mme quand se produit une libration
intensive et coordonne d'actylcholine
(C).
La nicotine imite en effet l'action
de l'ACh au niveau des rcepteurs mais
avec elle il n'est pas possible d'obtenir
les changements frquents de concentration de l'agoniste dans la fente
synaptique qui sont ncessaires la
stimulation ganglionnaire. La concentration de nicotine dans la fente synaptique ne peut augmenter aussi rapidement que celle d'actylcholine aprs
libration par les terminaisons nerveuses et la nicotine n'est pas limine
aussi rapidement de la fente synaptique
que l'actylcholine.
Les rcepteurs ganglionnaires de
l'ACh peuvent tre bloqus par le trimtaphan (ganglioplgique) qui n'a aucune activit intrinsque et se comporte
comme un vritable antagoniste.
L'' hexamthonium est un ganglioplgique ayant un autre mode d'action :
il bloque le canal ionique non spcifique du rcepteur.
Certains neurones de type 1 aboutissent, sans avoir t relays, l'extrmit de la voie nerveuse jusqu'aux cellules des surrnales. En terme de
dveloppement, ces cellules ont la
mme origine que les corps cellulaires
de neurones sympathiques post-synaptiques. La stimulation d'un neurone de
type 1 entrane aussi dans les glandes
surrnales une libration d'actylcholine qui induira dans les cellules une scrtion d'adrnaline dans le sang (D)
De faibles doses de nicotine qui induisent seulement une dpolarisation partielle, provoquent maigre tout une libration d'adrnaline (p. 110, p. 112).
Nicotine
- Surrnales : libration d'adrnaline induite par la nicotine
109
110
Nicotine
Actions de la nicotine sur les fonctions de l'organisme

L'alcalode du tabac, la nicotine, est
capable faible concentration de dclencher via une stimulation des rcepteurs nicotiniques de l'actylcholine
une dpolarisation partielle au niveau
des ganglions : stimulation ganglionnaire (p. 108). La nicotine exerce une
action de mme type dans de nombreux
territoires nerveux. Ces diffrentes actions sont examines de plus prs cidessous selon la structure concerne.
Ganglions vgtatifs. La stimulation des ganglions touche aussi bien la
partie sympathique que la partie parasympathique du systme nerveux vgtatif. L'activation du parasympathique
est visible au niveau de l'estomac par
une augmentation des scrtions (interdiction de fumer en cas d'ulcre), et par
une lvation de l'activit de l'intestin
( effet laxatif de la premire cigarette matinale ; dfcation ; diarrhe
chez les dbutants ).
La tendance une diminution de
la frquence cardiaque, mdie par le
parasympathique, sera contrebalance
par une stimulation simultane du sympathique et des surrnales.
La stimulation des nerfs sympathiques entrane par suite de la scrtion
de noradrnaline une vaso-constriction,
la rsistance priphrique augmente.
Glandes surrnales. La libration
d'adrnaline a en premier lieu un effet
sur la circulation : lvations de la/requence cardiaque et de la rsistance
priphrique. D'un autre ct, on note
galement une action sur le mtabolisme : par la dgradation du glycogne
et la libration d'acides gras sont mis en
place des substrats favorables la production d'nergie. La sensation de faim
est abolie. L'tat mtabolique rpond
par une activation de l'organisme un
stress silencieux .
Barorcepteurs. La dpolarisation partielle des barorcepteurs leur

permet dj de ragir une augmentation relativement faible de la pression
sanguine par une rduction de l'activit
sympathique.
Post-hypophyse. La libration de
vasopressine (ADH) a un effet antidiurtique (p. 162) ; l'effet vasoconstricteur est seulement sensible pour des
concentrations d'hormone trs leves.
Glomus carotidien. La sensibilit
de la rponse une augmentation de la
concentration de CO; augmente et a
pour consquence une lvation de la
frquence respiratoire.
Rcepteurs la pression, la
temprature ou la douleur. La sensibilit aux stimuli correspondants est
accrue.
Area postrema. La sensibilisation des chmorcepteurs entrane une
excitation des centres du vomissement.
La nicotine peut aussi, faible
concentration, augmenter l'excitabilit
au niveau des plaques motrices. Cette
action peut se manifester chez les
grands fumeurs par des crampes, par
exemple des muscles du mollet, et une
raideur musculaire.
L'action centrale de la nicotine ne
peut pas tre attribue une zone particulire du cerveau. La nicotine augmente la vigilance et la concentration.
Cet effet peut tre dcrit comme une capacit accrue d'apprhender les vnements extrieurs et de ragir.
En raison de la multiplicit de ses
effets, la nicotine ne peut pas tre utilise des fins thrapeutiques.
Nicotine
A. Effets de la nicotine dans l'organisme
111
112
Nicotine
Consquences du tabagisme
Les feuilles sches et fermentes de
Nicotiana tabacum, une plante de la famille des solanaces, sont dsignes
sous le nom de tabac. Le tabac est essentiellement fum, plus rarement pris
ou chiqu. Au moment o le tabac se
consume, se forment en quantit dtectable, environ 4 000 substances, si bien
que l'absorption par le fumeur dpend
non seulement de la qualit du tabac et
de la prsence d'un filtre mais aussi de
la vitesse avec laquelle il se consume
(temprature du foyer) et de la profondeur de l'inhalation.
Le tabac contient de 0,2 5 % de
nicotine. Dans la fume du tabac sont
galement disperses des particules de
goudron. La nicotine est absorbe trs
rapidement dans les bronches et les
poumons (environ 8 secondes aprs la
premire inhalation on peut mettre en
vidence la prsence de nicotine dans le
cerveau). La concentration plasmatique
de nicotine aprs une cigarette atteint
un niveau d'environ 25-50 ng/ml pour
lequel peuvent se produire les effets dcrits p. ll0. La concentration de nicotine dans le plasma dcrot ds la fin de
la cigarette par suite d'une distribution
trs rapide, l'limination finale s'effectue avec une demi-vie d'environ
2 heures. La nicotine est dgrade par
oxydation.
Il est vraisemblable que l'augmentation du risque cardio-vasculaire observe chez les fumeurs est une consquence de l'action chronique de la
nicotine : maladies coronaires (entre
autre infarctus), altrations centrales
(apoplexie) ou priphriques (membres
infrieurs) de la circulation sanguine.
Le rle de la nicotine comme un des
facteurs favorables au dveloppement
d'une athrosclrose est encore discut.
Elle augmente par le biais d'une libration d'adrnaline la concentration de
glucose et d'acides gras libres, sans que
ces substrats nergtiques soient imm-
diatement ncessaires une activit de

l'organisme. A plus long terme, elle
augmente l'agrgabilit plaquettaire
abaisse l'activit fibrinolytique san',
guine et favorise la coagulation.
Ce n'est pas seulement la nicotine
mais aussi l'ensemble des autres sub-'
stances contenues dans la fume du
tabac qui sont responsables des consquences de la tabagie. Parmi ces substances, quelques-unes possdent de
faon dmontrable des proprits cancrignes.
Les particules de poussire inhales avec la fume du tabac doivent tre
limines du tractus respiratoire en
mme temps que le mucus recouvrant
l'pithlium cili. Cependant l'activit
des cils vibratiles est inhibe par la
fume : le transport mucociliaire est atteint. Ceci favorise une infection bactrienne et constitue une des causes de la
bronchite chronique, qui se dveloppe
chez les fumeurs rguliers (toux du fumeur). La lsion chronique de la muqueuse bronchique peut tre une cause
importante du risque accru qu'ont les
fumeurs de dclarer un carcinome pul-;
monaire.
Des tudes statistiques ont tabli
la relation impressionnante qui existe
entre le nombre des cigarettes fumes
quotidiennement et l'augmentation du
risque de mourir d'un infarctus du myocarde ou d'un cancer du poumon.
D'un autre ct, les statistiques
montrent aussi que les risques d'infarctus ou d'un autre accident cardiovasculaire, tombent un niveau proche
de ceux des non-fumeurs dans un dlai
de cinq dix ans aprs l'arrt. De la
mme faon, le danger de voir se dclencher un carcinome bronchique s'estompe.
L'arrt brutal chez les fumeurs
n'est pas associ des symptmes de
sevrage importants. En gnral, le sujet
se plaint d'une nervosit accrue, d'un
manque de concentration et d'une prise
de poids.
Nicotine
* Consquences du tabagisme
113
114
Amins biognes
Amins biognes - Actions et rles

pharmacologiques
Dopamine (A). La dopamine prcurseur de la noradrnaline et de l'adrnaline (p. 82), est prsente dans les neurones sympathiques et les glandes
surrnales. Dans le systme nerveux
central, la dopamine joue un rle de
neurotransmetteur : elle module dans le
striatum l'activit motnce extrapyramidale (p. 186), gouverne dans l'area
postrema l'envie de vomir (p. 324), inhibe dans l'ant-hypophyse la libration de prolactine (p. 240).
Il existe plusieurs sous-types de
rcepteurs de la dopamine, coupls
une protine G. D'un point de vue thrapeutique on distingue les rcepteurs D, (sous-types D| et D,) et les rcepteurs D; (sous-types D;, D3 et D4).
Les effets sur le SNC passent par la stimulation des rcepteurs D,. Aprs une
perfusion de dopamine, la stimulation
D[ provoque une dilatation des artres
rnales et msentrique (utile dans les
tats de choc). A concentration plus
leve on observe des effets cardiaques
dus une stimulation des rcepteurs P|
puis une vasoconstriction par stimulation a.
Ne pas confondre la dopamine et
la dobutamine qui stimule les rcepteurs a et p mais pas les rcepteurs dopaminergiques (p. 62).
Analogues de la dopamine.
L'administration de L-DOPA, un prcurseur de la dopamine, augmente la
synthse endogne de celle-ci (p. 186,
maladie de Parkinson). La bromocriptine stimule les rcepteurs D^ (indication : maladie de Parkinson, blocage
de la prolactine en cas d'amnorrhe ;
acromgalie, p. 240). Les effets secondaires classiques de ces substances
sont des nauses et des vomissements.
Les neuroleptiques (p. 234) et la mtoclopramide (p. 324) agissent comme
des antagonistes dopaminergiques. La
rserpine, un antihypertenseur, et l'amthyl- DOPA (p. 96) bloquent galement ces rcepteurs. Ces molcules in-
hibitrices entranent frquemment des

altrations motrices extrapyramidales.
Histamine (B). L'histamine est
stocke dans les mastocytes circulants
ou tissulaires et joue un rle dans les ractions inflammatoires et allergiques
(p. 320). Elle provoque bronchoconstriction, augmentation du pristaltisrne
intestinal, vasodilatation et augmentation de la permabilit capillaire. Dans
la muqueuse gastrique, elle peut tre libre partir de cellules proches des
cellules entrochromaffines et stimuler
la scrtion acide. Dans le SNC, l'histamine joue galement un rle de neurotransmetteur. Il existe deux types de
rcepteurs importants sur le plan thrapeutique, les rcepteurs H| et H; impliqus dans les actions vasculaires de
l'histamine et coupls une protine G.
n existe aussi des rcepteurs H,.
Antagonistes. Les antihistaminiques H, bloquent aussi d'autres
rcepteurs (rcepteurs muscariniques,
rcepteurs dopaminergiques) et sont
utiliss comme agents anti-allergiques
(par ex. bamipme, chlorphnoxamme,
dmostil, phniramine, dimtindne) ;
comme antimtique (mclozme,
dimenhydrate, p. 324) ; comme somnifre sans ordonnance (par ex. diphenhydramine, p. 220). La promthazine
constitue l'intermdiaire vers les neuroleptiques du type phnothiazine
(p. 234). Principaux effets secondaires :
fatigue (diminution de l'attention au
volant !), effets de type atropinique
(constipation, scheresse de la bouche).
Les antihistaminiques H^ (cimtidine,
famotidine, ranitidine) inhibent la scrtion acide de l'estomac (traitement
de l'ulcre peptique, p. 166).
Inhibiteurs de la libration d'histamine. Le cromoglycate et le ndocromil stabilisent les mastocytes et bloquent la libration d'histamine (p. 320).
Ils seront appliqus localement.
Quelques anti-H, peuvent aussi
bloquer la libration d'histamine par
les mastocytes : l'oxatomide et le ktotifne seront utiliss par voie systmique.
Amins biognes
B. Effets de l'histamine et leur rgulation pharmacologique
115
116
Amins biognes
Srotonine
Srotonine (5-hydroxy-tryptamine, 5HT).
Origine. La 5HT est synthtise partir
du L-tryptophane dans les cellules entrochromaffines de l'pithlium intestinal. La srotomne est galement
forme et joue un rle dans les cellules
nerveuses du plexus msentrique et du
systme nerveux central. Les plaquettes
sanguines ne sont pas capables de synthtiser la srotonine, mais elles peuvent
la capter et la stocker.
Rcepteurs de la srotomne. On
peut distinguer plusieurs sous-types de
rcepteurs, selon leurs proprits biochimiques et pharmacologiques. Les plus
importants sur le plan pharmaco-thrapeutique sont les rcepteurs 5HTi et
5HT; ainsi que les sous-types 5H3 et
5H4 dans certains cas. La plupart de ces
types de rcepteurs sont coupls une
protine G. Le sous-type 5fT^ contient
un canal ionique non slectif (p. 64,
canal ionique activ par un ligand).
Effets de la srotonine. Systme
cardiovasculaire. Les effets de la srotonine sur le systme cardiovasculaire
sont complexes car elle peut dclencher
des effets diffrents voire opposs en
agissant via des rcepteurs distincts en
des sites diffrents. Elle exerce par
exemple un effet vasoconstricteur direct
via les rcepteurs 5HT, sur les cellules
musculaires lisses. Elle peut galement
indirectement et de plusieurs faons dilater les vaisseaux et diminuer la pression artrielle. Elle peut par l'intermdiaire des rcepteurs 5f^ bloquer les
neurones sympathiques priphriques
ou ceux du tronc crbral et faire diminuer le tonus sympathique. Dans l'endothlium vasculaire et via les rcepteurs
5HTi, elle stimule la libration de mdiateurs vasodilatateurs (EDRP, p. 120 ;
prostacycline, p. 148). La srotonine libre par les plaquettes participe la
formation du thrombus, l'hmostase et
l'apparition d'une hypertension gravidique.
La ktansrine est un antihypertenseur qui agit comme antagoniste des rcepteurs 5HT;. On peut cependant se demander si son action hypertensive est
due ce blocage, car elle bloque aussi

les rcepteurs a.
Le sumatriptan est un traitement
de la migraine, qui agit comme agoniste
des rcepteurs 5HTio (p. 316).
Tractus gastro-intestinal. La srotonine provenant des neurones du
plexus msentrique ou des cellules entrochromaffines agit sur la motilit intestinale et les scrtions de fluide dans
l'intestin par l'intermdiaire des rcepteurs 5H4.
Le cisapride est un produit qui stimule la motilit de l'estomac, de l'intestin grle et du gros intestin. On le
nomme aussi agent procintique. Il sera
utilis dans les cas d'altrations de la
motilit gastro-intestinale (reflux gastrosophagien par ex.). Son mcanisme
d'action n'est pas compltement tabli
mais passe vraisemblablement par une
stimulation des rcepteurs 5TT,.
Systme nerveux central. Les
neurones srotoninergiques jouent un
rle dans plusieurs fonctions du systme
nerveux central, comme on peut le
mettre en vidence en analysant l'action
de plusieurs substances interfrant avec
la srotonine.
La fluoxtine inhibe la recapture
neuronale de la srotonine libre et agit
comme antidpresseur. Elle a un effet
excitant assez fort et participe, dans le
groupe des antidpresseurs, aux traitements de deuxime intention. Un de ses
effets annexes est galement une diminution de l'apptit.
La buspirone est une molcule
anxiolytique ; la stimulation des rcepteurs 5HTn centraux semble jouer un
rle important dans son action.
L' ondanstron prsente un effet
marqu contre les nauses et vomissements accompagnant un traitement par
les cytostatiques. C'est un antagoniste
du rcepteur WTy Le tropisetron et le
granisetron ont une action quivalente.
Les agents psychdliques (LSD)
et psychomnntiques (par exemple mescaline, psilocybine) peuvent provoquer
un changement du niveau de conscience,
des hallucinations et des manifestations
d'angoisse, probablement sous l'influence des rcepteurs 5HT.
Amins biognes
117
118
Vasodilatateurs
Vasodilatateurs : vue d'ensemble

La taille des vaisseaux rgule la distribution du sang dans la circulation. Le diamtre du lit vasculaire veineux conditionne l'apport sanguin au cur,
c'est--dire le volume d'jection et le
dbit cardiaque. La taille des artres
conditionne la rsistance priphrique.
Rsistance priphrique et dbit cardiaque sont deux paramtres cruciaux
pour la pression artrielle (p. 308).
Les Vasodilatateurs les plus importants sur le plan thrapeutique sont prsents en A ; l'ordre correspond peu
prs la frquence d'emploi. Certains de
ces produits exercent une activit diffrente dans les territoires veineux ou artriels de la circulation (largeur des colonnes).
Utilisations
possibles.
Vasodilatateurs des territoires artriels :
diminution de la pression en cas d'hypertension (p. 306), rduction du travail cardiaque dans l'angine de poitrine (p. 304),
diminution de la rsistance l'jection
dans l'insuffisance cardiaque (p. 132).
Vasodilatateurs des territoires veineux :
diminution de l'apport de sang au cur
dans l'angine de poitrine (p. 304) ou
l'insuffisance cardiaque (p. 132).
L'utilisation thrapeutique relle sera
donne pour chacun des groupes de substances.
Mise en uvre d'une contre-rgulation lors d'une chute de pression artrielle provoque par les Vasodilatateurs
(B). L'activation du systme sympathique
produit dans l'organisme une augmentation de la pression artrielle par l'intermdiaire d'une augmentation de la frquence
cardiaque (tachycardie rflexe) ou du
dbit cardiaque. Les patients remarquent
les battements du cur. L'activation
du systme rnine-angiotensine-aldostrone (RAA) aboutit une augmentation
du volume sanguin et par l galement
celle du dbit cardiaque.
Les phnomnes de contre-rgulation peuvent tre inhibs pharmacologiquement (p-bloquants, inhibiteurs de
l'enzyme de conversion, diurtiques).
Mcanismes d'action. Le tonus des
muscles lisses vasculaires peut tre di-
minu de diffrentes manires. Dans le

cas de signaux stimulants comme l'angiotensine II ou la noradrnaline, on utilisera
des inhibiteurs de l'enzyme de conversion
ou des antagonistes a. Les analogues de la
prostacycline comme l'iloprost, ou de la
prostaglandine E] comme l'alprostadil
reproduisent l'action de mdiateurs vaso-'
dilatateurs. Les antagonistes calciques,
qui bloquent l'influx calcique dpolai-b
sant, et les activateurs des canaux potassiques qui stimulent l'efflux potassique
hyperpolarisant agissent au niveau des
protines-canal. Les nitrates organiques
librant du monxyde d'azote influencent
le mtabolisme cellulaire.
Diffrents Vasodilatateurs.
Seront voqus par la suite, les nitrates
(p. 120), les antagonistes calciques
(p. 122), les antagonistes a, (p. 90) et le
nitroprussiate de sodium (p. 120).
La dihydralazine et le minoxidil
(plus exactement un mtabolite associ
un sulfate) dilatent les artrioles et
seront utiliss pour le traitement de
l'hypertension. Etant donn les possibilits de contre-rgulation de l'organisme ils ne conviennent pas une monothrapie. Le mcanisme d'action de
la dihydralazine est mal connu, le minoxidil stimule l'ouverture de canaux
potassiques. Les principaux effets secondaires sont pour l'hydralazine l'apparition d'un lupus rythmateux et
pour le minoxidil le dveloppement de
la pilosit. En application locale, il peut
aider les chauves.
Aprs administration intraveineuse
de diazoxide on obtient essentiellement
une dilatation des artrioles ; ce produit
peut tre utilis lors de pousses d'hypertension. Par voie orale, on observe galement une inhibition de la scrtion d'insuline, de sorte que le diazoxide peut
galement tre utilis dans le cas de tumeurs du pancras scrtant de l'insuline.
Ces deux effets sont mdis par une activation de canaux potassiques.
Parmi les Vasodilatateurs, on
compte galement une mthylxanthine, la
thophylline (p. 320), un inhibiteur de
phosphodiestrase, l'amrinone (p. 132), la
prostacycline (p. 148) et les drivs de
l'acide nicotinique (p. 154).
Vasodilatateurs
119
B. Mise en uvre d'une contre-rgulation lors d'une chute de tension artrielle

provoque par les Vasodilatateurs
120
Vasodilatateurs
Nitrates organiques
Diffrents esters de l'acide nitrique
(HNO.)) avec des polyalcools agissent en
relaxant les muscles lisses, ce sont par
exemple le trinitrate de glycrol ou le dinitrate d'isosorbide. Leur effet est plus
marqu dans le lit vasculaire veineux
que dans les territoires artriels.
On utilise sur le plan thrapeutique
les consquences de ces effets vasculaires au niveau du cur. La diminution
de l'apport de sang veineux et de la rsistance artrielle soulage le cur (diminution de la pr et de la post-charge,
p. 304). De ce fait, le bilan en oxygne
s'amliore. Le rtrcissement spasmodique des principales artres coronaires
(spasme coronaire) est bloqu.
Indication. Principalement l'angine de poitrine (p. 302), plus rarement
une forme svre d'insuffisance cardiaque chronique ou aigu. L'administration rgulire de doses leves aboutissant des niveaux sanguins constants
diminue l'efficacit du traitement par
suite d'une accoutumance de l'organisme : augmentation de la tolrance. La
tolrance au nitrate peut tre vite
si on mnage chaque jour une priode
sans nitrate par exemple la nuit.
Effets indsirables. Au dbut du
traitement se manifestent souvent des
maux de ttes dus la dilatation des
vaisseaux dans la rgion du crne. Cet
effet s'estompe galement par suite
d'une accoutumance malgr la mise en
place d'un intervalle sans nitrate. Pour
des doses plus leves surviennent des
chutes de tension, tachycardie rflexe et
collapsus.
Mcanisme d'action. La diminution du tonus des cellules musculaires
lisses vasculaires dpend d'une activation de la guanylate cyclase et d'une
augmentation de la concentration de
GMP cyclique. Cette activation est due
la libration de monoxyde d'azote. N0
peut tre produit comme un mdiateur
physiologique par les cellules endothliales et influencer les cellules musculaires lisses voisines (endothelium derived relaxing factor, EDRF). Les
nitrates emprunteraient ainsi une voie
dj tablie ce qui explique leur activiy

leve. La libration de N0 se produit
dans les muscles lisses vasculaires avec
utilisation de groupements sulfhydriles
(SH) ; la tolrance aux nitrates serait
due un appauvrissement de la cellule
en donneurs de groupements SH.
Trinitrate de glycrol (nitrogiv.
crine). Il se caractrise par une capacit
leve traverser les membranes et une
faible stabilit ; c'est le mdicament de
choix pour le traitement de l'angine de
poitrine. Pour cela, il est plac sur la muqueuse buccale (comprim scable
spray) ; l'action se produit en l'espace
de 1 2 minutes. A cause de son limination prsystmique presque totale, il
est mal adapt une administration
orale. L'administration par voie transdermique (sous forme de timbre) permet
de contourner le foie. Le dinitrate
d'isosorbide traverse facilement les
membranes et est plus stable que la nitroglycrine. Il sera converti en partie en
5-mononitrate d'isosorbide dont l'action
est plus faible mais aussi plus longue. Le
dinitrate d'isosorbide peut tre galement administre par voie sublinguale,
mais sa forme principale d'administration est la forme orale dont le but est une
action de plus longue dure. Compte
tenu de sa polarit leve et de sa faible
vitesse d'absorption le mononitrate
d'isosorbide ne permet pas une administration sublinguale. Par voie orale, il
sera bien absorb et ne subira pas d'limination prsystmique.
Molsidomine. Elle est inactive par
elle-mme. Aprs prise orale, elle sera
transforme dans l'organisme en une
susbtance active. Dans ces conditions,
on a moins craindre l'apparition d'une
tolrance aux nitrates .
Nitroprussiate de sodium. Il
contient un groupement N0 mais n'est
pas un ester. Il relaxe de la mme manire les lits vasculaires veineux ou artriels. Il peut tre utilis sous surveillance
troite pour maintenir la pression artrielle une valeur constante et contrle.
Le thiosulfate de sodium peut servir inactiver les groupements cyanures librs
par le nitroprussiate (p. 300).
Vasodilatateurs
121
122
Vasodilatateurs
Antagonistes calciques
Lors d'une stimulation lectrique de la
membrane des cellules du muscle cardiaque ou bien des cellules de muscle
lisse se produisent diffrents flux ioniques
et entre autres un influx de calcium. Sont
considres comme des antagonistes calciques les substances qui inhibent l'influx
de calcium et seulement faiblement les
autres flux ioniques comme par exemple
l'influx de Na+ ou l'efflux de K\ On les
appelle aussi bloqueurs des canaux calciques ou inhibiteurs de l'influx calcique.
Les antagonistes calciques utiliss sur le
plan thrapeutique peuvent tre diviss en
deux groupes selon leur action sur le cur
et les vaisseaux.
I. Les drivs des dihydropyridines. Les dihydropyridines, par exemple
la nifdipine, sont des substances hydrophobes, non charges. Elles produisent en
particulier une relaxation des muscles
lisses vasculaires du lit artriel. Aux
concentrations thrapeutiques, ne se manifeste pratiquement aucune action cardiaque (dans des expriences pharmacologiques sur des prparations de muscle
cardiaque isol se dclenche une action
cardiaque avre). Ces molcules se sont
imposes dans le domaine thrapeutique
en tant qu''antagoniste's calciques vasoslectifs. La consquence d'un relchement des rsistances vasculaires est une
diminution de la pression artrielle. Au
niveau cardiaque, la post-charge diminue
(p. 302) avec par consquent une rduction du besoin en oxygne. Les spasmes
des artres coronaires sont bloqus.
Les indications de la nifdipine
sont V angine de poitrine (p. 304) et l'hypertension (p. 306). En ce qui concerne
l'angine de poitrine, elle convient non
seulement pour la prophylaxie mais aussi
pour le traitement des crises. Les effets
secondaires sont : battements de cur
(tachycardie rflexe lie la chute de la
pression artrielle), maux de tte, oedme
des membres infrieurs.
Les substances numres ci-dessous ont en principe les mmes effets :
La nitrendipine, Yisradipine et la/elodipine servent galement au traitement
de l'hypertension. La nicardipine et la ni-
soldipine seront utilises pour le traitement de l'angine de poitrine. La nimodipine est administre en cas d'hmorragie
sous-arachnode pour viter les vasospasmes.
II. Vrapamil et autres antagonistes calciques cationiques et amphiphiles. Le vrapamil contient un atome
d'azote charg positivement dans la
gamme des pH physiologiques et
constitue ainsi une molcule cationique
amphiphile. Il agit chez les malades non
seulement en bloquant les muscles tisses
vasculaires mais aussi le muscle cardiaque. Dans le cur, un influx de calcium est important pour la dpolarisation
du nud sinusal (formation de l'excitation lectrique), dans le nud auriculoventriculaire (propagation de l'excitation
des oreillettes aux ventricules) ainsi que
pour le myocarde (couplage lectromcanique). Le vrapamil agit donc comme un
chronotrope ngatif, un inotrope et un
dromotrope ngatifs.
Indications. Le vrapamil est utilis
comme anti-arythmique dans les tachyarythmies de type supra-ventriculaire. En
cas de fibrillation ou de troubles du
rythme des oreillettes ((lutter auriculaire),
il peut diminuer grce son action sur la
conduction auriculo-ventriculaire la frquence au niveau du ventricule. Le vrapamil est aussi utilis pour la prophylaxie
des crises d'angine de poitrine (p. 304)
ainsi que comme antihypertenseur
(p.306).
Effets secondaires. A cause de son
effet sur le nud sinusal, la diminution de
la pression artrielle ne sera pas associe
une tachycardie rflexe ; la frquence ne
change pas, ou on observe mme une bradycardie. Un bloc auriculo-ventriculaire
et une insuffisance cardiaque peuvent se
manifester. Les patients se plaignent souvent de constipation car le vrapamil inhibe aussi les muscles lisses de l'intestin.
Gallopamil (mthoxy-vrapamil). Il
est trs proche du vrapamil la fois par
sa structure et par son effet biologique.
Diltiazem. C'est un driv des
benzodiazpines, cationique et amphiphile, caractris par un spectre d'action trs proche de celui du vrapamil.
Vasodilatateurs
123
124
Inhibiteurs de l'enzyme
de conversion
L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) appartient au systme de
contrle de la pression artrielle, le systme rnine-angiotensine-aldostrone.
La rnine est scrte par des cellules
de l'appareil juxtaglomrulaire du nphron, qui jouent un rle important
dans le contrle des fonctions du nphron. La scrtion de rnine est stimule par une diminution de la pression
de perfusion, une diminution de la
concentration de NaCl dans l'organisme et une stimulation sympathique p. La rnine est une glycoprotine qui clive l'angiotensinogne
circulant dans le sang pour librer un
dcapeptide, l'angiotensine I. L'enzyme
de conversion transforme ce dcapeptide en angiotensine II, biologiquement
active.
L'enzyme de conversion est une
peptidase non spcifique, capable de
cliver un dipeptide l'extrmit C-terminale de diffrents peptides. Elle provoque par exemple l'inactivation de la
bradykinine. Cette enzyme est galement prsente dans le plasma mais c'est
la forme situe sur la face luminale des
cellules endothliales qui contribue la
formation 'angiotensine I I . Cet octopeptide contribue l'lvation de la
pression artrielle : 1. vasoconstriction
dans la partie artrielle, mais aussi
veineuse du rseau sanguin ; 2. f de la
scrtion d'aldostrone et donc de la
rabsorption d'eau et de sodium > f
du volume sanguin ; 3. du tonus
sympathique central, stimulation priphrique de la scrtion et de l'action
de la noradrnaline.
Inhibiteurs de l'ACE. Ces inhibiteurs (captopril, nalapril) sont de
faux substrats qui occupent le site actif
de l'enzyme. L'nalapril dont l'affinit
pour l'enzyme est plus importante est
plus actif et agit plus longtemps que le
captopril.
Indications : hypertension, insuffisance cardiaque. La diminution de la

pression artrielle est due essentiellement l'inhibition de la formation
d'angiotensine II, mais peut tre en
partie due au blocage de la dgradation
des kinines (action vasodilatatrice)
Dans le cas d'une insuffisance cardiaque, la rsistance l'jection cardiaque diminue par suite d'une baisse
des rsistances priphriques ; diminution de la scrtion d'aldostrone et du
tonus des veines capacitives diminution de l'apport veineux ; la stase veineuse en amont du cur disparat.
Effets indsirables. La plupart du
temps, les inhibiteurs de l'ACE se rvlent comme des mdicaments actifs et
bien tolrs. On note frquemment une
toux sche, probablement due une diminution de la dgradation des kinines
dans la muqueuse bronchique. Dans certains cas o le systme rnine-angiotensine-aldostrone est dj activ (perte
d'eau et de sels aprs un traitement par
des diurtiques, insuffisance cardiaque,
strose de l'artre rnale), les inhibiteurs de l'ACE peuvent au dbut du traitement provoquer une chute de pression
trop importante. Autres inhibiteurs de
l'ACE mis sur le march ou en dveloppement : lisinopril, prindopril, ramipril, fosinopril, benazpril, cilazapnl,
trandolapril.
Antagonistes des rcepteurs de
l'angiotensine II, II existe deux soustypes de rcepteurs de l'angiotensine II : les rcepteurs AT| qui mdient
les effets connus de l'angiotensine et
les rcepteurs AT;, dont le rle reste
obscur. Le losartan est un antagoniste
des rcepteurs AT, utilis pour le traitement de l'hypertension. Son action
principale et ses effets secondaires
sont semblables ceux des inhibiteurs
de l'ACE, l'exception de la toux (pas
de blocage de la dgradation des kinines).
126
126
Substances agissant sur les organes

musculaires lisses
Substances bronchodilatatrices. Une
contraction des bronches augmente la rsistance des voies respiratoires, comme
par exemple dans l'asthme ou les bronchites spastiques. Quelques substances
dont les proprits sont dcrites plus en
dtail dans d'autres chapitres sont utilises comme bronchodilatateurs '. la thophylline (une mthylxanthine, administre par voie orale ou parentrale, p. 320),
les ^-sympathomimtiques (p. 84, en inhalation ou par voie parentrale) ainsi que
Yipratropium, un parasympatholytique
(p. 104 et 107 ; en inhalation).
Spasmolytiques. Dans les crampes
douloureuses du canal choldoque ou de
l'urtre, on utilisera la N-butylscopolamine (p. 104). Compte tenu de son absorption faible (prsence d'un ammonium
quaternaire, proportion absorbe < 10 %),
on doit l'administrer par voie parentrale.
Comme l'effet thrapeutique est en gnral faible, on administre souvent en
mme temps un analgsique puissant, par
exemple un opiolde tel la pthidine. Il faut
noter que dans beaucoup de spasmes de la
musculature intestinale les nitrates organiques (par exemple en cas de colique hpatique) ou la nifdipine (par exemple
dans l'achalasie : spasmes de l'sophage)
sont galement actifs.
Substances bloquant les contractions utrines (tocolyse). Les flysympathomimtiques, comme par exemple le fnotrol conviennent en cas de menace
d'accouchement prmatur ou bien en cas
de complications dangereuses en cours
d'accouchement, qui rendraient ncessaire une csarienne, de faon interrompre les contractions (administration
parentrale ou parfois orale). Le principal
effet secondaire est une tachycardie (rflexe, en raison de la dilatation mdie par
les rcepteurs (3;, mais galement via une
stimulation des rcepteurs P| cardiaques).
Substances dclenchant l'accouchement L'ocyfocme, hormone scrte
par la post-hypophyse (p. 240), sera utilise
en premier lieu, par voie parentrale, (ou
galement nasale ou buccale) pendant ou
aprs la naissance, pour dclencher ou ren-
forcer les contractions utrines. En utilisant

certaines prostaglandines (p. 194, PGF,
dinoprost, PGE; : dmoprostone, sulprostone) on peut provoquer tout moment des
contractions rythmiques de l'utrus et une
dilatation du col. Elles servent essentiellement l'interruption de grossesse (application locale ou parentrale).
Alcalodes de l'ergot de seigle. Ce
sont des substances synthtises par
Secale comutum (ergot du seigle), la
forme vgtative d'un des champignons
parasites des crales. L'alimentation
avec une fanne contenant des pis contamins a provoqu autrefois des empoisonnements de masse (ergotisme) avec des
troubles circulatoires et des pertes de sensibilit des pieds et des mains (gangrne)
ainsi que des troubles du systme nerveux
central (hallucinations).
Les alcalodes de l'ergot de seigle
contiennent des acides lysergiques (la formule en A montre un amide). Ils agissent
sur la musculature de l'utrus et des vaisseaux. L' ergomtrine agit plus particulirement sur l'utrus. Elle dclenche facilement une contraction prolonge de la
musculature utrine (ttanie utrine). Ceci
rduit de faon dangereuse le flux sanguin
parvenant au placenta et donc l'approvisionnement en oxygne de l'enfant. Le
driv semi-synthtique mthylergomtrine ne sera donc utilis qu'aprs la dlivrance lorsque les contractions de l'utrus
sont insuffisantes.
L'ergotamme ainsi que les alcalodes ergotoxines (ergocristme, ergocryptine, ergoconnne) agissent de faon
prpondrante sur les vaisseaux. Selon le
diamtre des vaisseaux, on pourra observer une contraction ou une dilatation.
Le mcanisme d'action est mal connu.
L'effet agoniste partiel sur les rcepteurs
a peut tre important. L'ergotamine est
utilise pour le traitement des migraines
(p. 316). Son driv la dihydroergotamine
sera en plus administr pour les malaises
orthostatiques (p. 308).
D'autres drivs de l'acide lyiergique sont la mthysergide un antagoniste
srotoninergique, la bromocnptine un
agoniste dopaminergique (p. 114) et le
compos hallucinogne acide lysergique
dithylamide (LSD, p. 238).
127
128
Vue d'ensemble sur les possibilits

de moduler la fonction cardiaque (A)
1. Le travail cardiaque est rgul par
l'activit des systmes sympathique et
parasympathique (p. 84, p. 105). Il est
donc possible d'exercer une influence
sur les fonctions du cur l'aide de
molcules actives sur le systme vgtatif. C'est ainsi que certains anxiolytiques du type benzodiazpines
(p. 224), par exemple le diazpam, seront utiliss en cas d'infarctus du myocarde pour empcher une activation du
sympathique due l'angoisse et donc
une augmentation du travail cardiaque.
Sous l'influence des antisympathotoniques (p. 96) utiliss pour diminuer
une tension artrielle leve, le travail
du cur dcrot. Les ganglioplgiques
(p. 108) taient autrefois utiliss en cas
de crise hypertensive. Les parasympatholytiques (p. 104) ou les (3-bloquants (p. 92) inhibent la transmission
de la stimulation vgtative aux cellules
du muscle cardiaque en bloquant les rcepteurs correspondants.
2. Un cur isol et de ce fait spar de son innervation vgtative,
continue battre pendant des heures si
on lui apporte des solutions nutritives
via l'aorte et les artres pulmonaires
(prparation de Langendorff). Sur une
telle prparation, seules les molcules
agissant directement sur les cellules
cardiaques peuvent exercer une influence sur la force des contractions ou
leur frquence. Les parasympathomimtiques et les sympathomimtiques
agissent au niveau des rcepteurs pour
les neurotransmetteurs des nerfs vgtatifs. De mme, les sites d'actions des
glycosides cardiaques (Na-K ATPase,
p. 130), des antagonistes calciques (les
canaux calciques, p. 122) ainsi que
ceux des substances action anesthsique locale, bloquant les canaux sodiques (p. 134, p. 202) sont situs sur la
membrane plasmique. La cible des substances bloquant la phosphodiestrase est intracellulaire (par ex. l'amrinone,p.132).
3. Il faut galement mentionner la
possibilit d'agir sur la fonction car-
diaque, dans le cas d'une angine de poitrine (p. 302) ou d'une insuffisance
cardiaque (p. 132) en utilisant des
substances vasodilatatrices qui vont
diminuer l'apport de sang veineux et/ou
la rsistance priphrique.
Le cycle cardiaque : contraction
et relaxation (B)
Le signal de la contraction est un potentiel d'action mis par les nuds sinusaux (PA). La dpolarisation du
plasmalemme dclenche une augmentation brutale de la concentration de
calcium cytosolique, qui provoque
son tour le raccourcissement des filaments contractiles (couplage lectromcanique). La valeur de la concentration de calcium atteinte conditionne
l'importance du raccourcissement,
c'est--dire la force de la contraction
Les sources de calcium sont : a) le calcium extracellulaire qui pntre dans la
cellule par l'ouverture de canaux calciques ; h) le calcium stock dans les
cavits du rticulum endoplasmique ,
c) le calcium li sur la face interne de
la membrane plasmique. La membrane
plasmique, par de nombreuses invaginations, pntre profondment dans les
cellules du muscle cardiaque (tubules
transverses).
Le signal de la relaxation est le
retour du potentiel de membrane la
valeur de repos. Au cours de cette
phase de repolarisation, la concentration de calcium tombe au-dessous du
seuil d'activation des myofilaments
(3 x 10-'M) : les sites de liaison de la
membrane plasmique peuvent nouveau fixer le calcium, le rticulum raccumule le calcium l'intrieur de
ses cavits ; les Ca-ATPases prsentes
dans la membrane plasmique transportent, en utilisant de l'nergie, le calcium entr dans la cellule pendant la
systole vers l'espace extracellulaire.
En plus, intervient un transporteur
(carrier capable d'utiliser l'nergie
potentielle lie1 au gradient transmembranaire de Na' ' : il transporte en effet
hors de la cellule un ion Ca^ en
change d'un ion Na* entrant (change
Na^/Ca^).
129
130
Glycosides cardiaques
On peut extraire de certaines plantes (A)
des molcules contenant une fraction glucidique lie un noyau strode (formule
p. 133) qui augmentent la contraction du
muscle cardiaque (B) : glycosides cardiotoniques, cardio^trodes ou digitaliques.
La fentre thrapeutique de ces molcules est trs troite : le dpassement de
la dose augmentant la contraction cardiaque peut aboutir un empoisonnement : arythmie et contracture (B).
Mcanisme d'action. Les glycosides cardiaques (GC) se lient, sur la face
externe, aux ATPases Na-K dpendantes
des cellules du muscle cardiaque et bloquent leur activit. Ces enzymes expulsent de la cellule les ions Na+ qui y ont pntr et font entrer de nouveau les ions K*
qui en taient sortis ; elles maintiennent
ainsi les gradients ioniques (Na4^ et K^, le
potentiel de repos ngatif de la membrane
et l'excitabilit lectrique de la cellule. En
prsence de glycosides cardiaques, une
partie des Na-K ATPases est inhibe, les
enzymes libres peuvent assurer un transport normal du Na-^ et du K* par une
augmentation de leur activit. Le stimulus
activateur est une lvation de quelques
mM de la concentration intracellulaire de
Na+ (concentration normale environ
7 mM). On observe simultanment une
augmentation de la quantit de Ca^ libre durant la systole (a2* de couplage)
et donc de la force de contraction. Ceci
est d au fait que l'augmentation du Na+
intracellulaire entrane une diminution du
gradient transmembranaire de Na+ qui est
la force motrice de l'change Na-VCa^
(p. 128). La consquence est donc une
augmentation du contenu en calcium de la
cellule. Si la proportion des Na-K
ATPases bloques est trop importante,
l'homostasie des changes Na^ est
drgle et le potentiel de membrane diminue - apparition d''arythmies. Le a2*
en excs bloque la relaxation pendant la
diastole : contracture.
Les actions des glycosides cardiaques dans le systme nerveux central
sont galement lies une occupation de
la Na-K ATPase (C). La stimulation du
nerf vague entrane une diminution de la
frquence cardiaque et de la vitesse de

conduction auriculoventriculaire (AV).
Chez un patient souffrant d'une insuffisance cardiaque, l'amlioration de la situation circulatoire contribue aussi la rduction de la frquence cardiaque. La
stimulation de l'area postrema provoque
des nauses et des vomissements. Des
troubles de la vision des couleurs peuvent
se manifester.
Les indications des glycosides cardiaques sont : 1. l'insuffisance cardiaque
chronique, t. la fibrillation et le flutter
auriculaire. La consquence de l'action
inhibitrice sur la conduction AV est une
diminution de la frquence ventriculaire
ce qui amliore l'efficacit de la contraction cardiaque (D). Dans certains cas, on
voit galement rapparatre un rythme
sinusal.
Les symptmes d'un empoisonnement sont : 1. une arythmie potentiellement dangereuse, par exemple une bradycardie sinusale, un bloc AV, des
extrasystoles ventriculaires ou une fibrillation ventriculaire. 2. Des altrations
centrales : vision jaune caractristique puis par exemple fatigue, confusion
et hallucinations. 3. Nauses, vomissements et diarrhes. 4. Au niveau rnal :
perte d'eau et de sel, qu'il ne faut pas
confondre avec l'limination du fluide
des dmes provoque par une dose thrapeutique. Ces liquides s'accumulent
lors d'une insuffisance cardiaque par suite
d'un stase veineuse.
Traitement pharmacologique de
l'empoisonnement. Administration de
K* qui, entre autres, empche la liaison
des glycosides cardiaques ; cette administration peut cependant aussi altrer la
conduction AV. Administration d'un antiarythmique comme la phnytone ou la lidocaine (p. 136). Traitement oral par la
colestyramine (p. 152) pour empcher la
fixation et la rsorption des digitoxines se
trouvant dans l'intestin (circulation entrohpatique). Injection des fragments
d'anticorps, F^, qui lient et donc inactivent la digoxine et la digitoxine. Ces fragments ont une pntration beaucoup plus
rapide dans les tissus, une limination rnale et une antignicit plus faible que les
anticorps entiers.
. Effets des glycosides cardiaques dans

l SNC
131
D. Effets des glycosides cardiaques

lors d'une fibrillation de l'oreillette
132
La pharmacocintique des glycosides

cardiaques (A) est fonction de leur polarit, c'est--dire du nombre de groupements hydrophiles: la g-strophantine
a une capacit traverser les membranes quasi nulle, celle de la digoxine
est bonne et celle de la digitoxine encore meilleure. La g-strophantine ne
pntre pas dans les cellules que ce soit
celles de l'pithlium intestinal, du tubule rnal ou du foie. Elle convient
donc parfaitement pour l'induction par
voie intraveineuse d'un traitement par
les glycosides cardiaques. L'absorption
de la digoxine dpend de sa forme galenique et des conditions d'absorption
dans l'intestin. La forme galnique est
aujourd'hui si bien adapte que les drivs mthyldigoxine ou actyldigoxine
n'offrent plus aucun intrt. Au niveau
du rein, la reabsorption complte n'est
pas possible, environ 30 % de la quantit prsente dans l'organisme (encore
appele dose efficace) sont limins par
jour. Dans le cas d'une altration de la
fonction rnale survient un risque d'accumulation. La digitoxine est absorbe
de faon presque parfaite au niveau de
l'intestin et du rein. Dans le foie, elle
subit une transformation : hydrolyse du
sucre, hydroxylation sur le Cl 2 (donnant la digoxine), conjugaison par
exemple un acide glucuronique. Les
produits de conjugaison limins par la
bile subiront un cycle entro-hpatique
(p. 38), ceux passs dans le sang seront
limins par le rein. Dans le cas d'une
insuffisance rnale, on n'aura pas d'accumulation plus importante. En cas de
surdosage, l'effet dcrot aprs arrt de
l'administration du produit mais plus
lentement que pour la digoxine.
Autres molcules inotropes positives

L'amrinone, un inhibiteur de phosphodiestrase (p. 66, lvation
d'AMPc) ne peut tre administr que
par voie parentrale et, cause d'une
mauvaise tolrance, que pour une dure
maximale de 14 jours. Il est rserv aux
cas les plus graves d'insuffisance cardiaque. Il en est de mme pour la nilrinone. L'effet inotrope positif des psympathomimtiques n'est qu' peine
utilis : ils provoquent des arythmies
et la sensibilit du systme des rcepteurs P dcrot lors d'une stimulation
prolonge.
Principes de traitement d'une
insuffisance cardiaque chronique
La faiblesse du muscle cardiaque entrane une diminution du volume
d'jection et une stase veineuse en
amont du cur, ce qui conduit la formation d'un dme. L'administration
d'un glycoside cardiaque qui a pour
but d'augmenter la force du cur est
une thrapie presque causale. L'usage
des diurtiques (thiazidiques) (p. 160)
constitue une deuxime possibilit thrapeutique. En diminuant la rsistance
priphrique et la rsistance l'jection, elle permet galement une augmentation du volume d'jection. Cette
action et l'effet sur l'limination des liquides (diminution de l'apport de sang
veineux) inhibent l'apparition de stases
veineuses. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (p. 124) agissent
de faon semblable, en effet ils inhibent
la formation de l'angiotensine II proprit vasoconstrictrice et rduisent la
scrtion d'aldostrone qui favorise la
rtention des liquides.
133
134
Traitement des arythmies cardiaques

L'impulsion lectrique ncessaire la
contraction, sous forme d'un potentiel
d'action qui se propage (p. 136), est
mise par les cellules pacemaker du
nud sinusal et diffuse dans le tissu cardiaque travers l'oreillette, le nud
atrioventriculaire (AV), les diffrents
faisceaux du systme de transmission de
l'excitation jusqu'aux ventricules (A).
Les irrgularits des battements du cur
peuvent altrer de faon dangereuse son
rle de pompe.
I. Substances ayant une influence
spcifique sur les nuds sinusaux ou
atrioventriculaires. Dans certaines
formes d'arythmies, on peut utiliser des
substances qui peuvent agir spcifiquement sur la fonction des nuds, sinusal et
atrioventriculaire, en les stimulant (flche
rouge) ou au contraire en les inhibant
(flche verte).
Bradycardie sinusale. Une trop
faible frquence d'impulsion du nud sinusal (< 60/minute) peut tre acclre
par un parasympatholytique. L'ipratropium, un ammonium quaternaire, possde
par rapport l'atropine l'avantage de ne
pas atteindre le systme nerveux central
(p. 107). Les sympathomimtiques agissent galement comme des substances
chronotropes positives ; leur inconvnient
est d'augmenter de faon gnrale l'excitabilit du myocarde de sorte que d'autres
cellules myocardiques de l'oreillette ou
des ventricules peuvent envoyer des impulsions supplmentaires (tendance une
extrasystolie). Dans le cas d'une pause ou
d'un arrt cardiaque Y adrnaline est
utilise pour susciter une nouvelle
contraction.
Tachycardie sinusale (frquence
au repos > 100/minute). Les ^-bloquants
inhibent l'influence sympathique et abaissent la frquence cardiaque.
Fibrillation ou Butter auriculaire
ont pour consquence une frquence de
contraction des ventricules trop leve qui
peut tre diminue par le vrapamil
(p. 122) ou les glycosides cardiaques
(p. 130). Ils inhibent la conduction des
impulsions au niveau du nud atrioven-
triculaire, de telle sorte qu'une quantit

plus faible de ces impulsions parvienne au
ventricule.
II. Influences non spcifiques sur
la gense des excitations et sur la
conduction. Dans les cas 'extrasystoles
supraventriculaires et ventriculaires, de
tachycardie, de fibrillation ou de flutter
auriculaires aussi bien que ventriculaires, il existe des impulsions provenant d'autres sites que le nud sinusal.
Dans ces formes d'arythmies on utilisera
comme agents thrapeutiques ou prophylactiques des anesthsiques locaux ou
des substances bloquant les canaux sodiques (B). Les anesthsiques locaux bloquent l'excitation lectrique des nerfs
sensitifs (p. 202). Un effet inhibiteur sur
le cur n'est pas souhaitable (cardiodpression), cet effet est cependant utile
dans certaines formes d'arythmies (voir
plus haut). Les anesthsiques locaux sont
facilement dgrads (voir les flches) et
peu utilisables par voie orale (procane. lidocane). A dose contrle, la lidocaine
peut tre utilise comme antiarythmique
en injection intraveineuse. La procainamide et la mxiltine, ont un mtabolisme
plus faible, et sont considres comme
des anesthsiques locaux et comme des
exemples d'antiarythmiques action par
voie orale. En mme temps que l'effet
souhait se manifestent des effets indsirables. Au niveau du cur ces antiarythmiques non seulement inhibent l'excitabilit des cellules (effet bathmotrope
ngatif, stabilisation de membrane) mais
ils diminuent galement la frquence sinusale (effet chronotrope ngatif), la
conduction auriculoventriculaire (dromotropie ngative) et la force de contraction
(effet inotrope ngatif). L'action sur les
phnomnes lectriques peut galement,
selon un paradoxe qui n'est qu'apparent,
donner lieu des arythmies cardiaques,
actions arythmognes.
^'inhibition des fonctions des nerfs
est l'origine des effets secondaires observs dans le systme nerveux central
comme par exemple vertiges, assoupissement, confusion, troubles sensoriels, altrations motrices (tremblements, instabilit de la dmarche, crampes).
135
136
Proprits lectrophysiologiques
des antiarythmiques appartenant
la famille des bloqueurs de canaux
sodiques
Potentiels d'action et flux ioniques. A
l'aide d'une microlectrode intracellulaire on peut mesurer la tension lectrique
(le potentiel) de part et d'autre de la membrane d'une cellule cardiaque. Lors d'une
stimulation lectrique, on observe un
changement caractristique de ce potentiel de membrane : le potentiel d'action.
L'origine de ce potentiel est une succession coordonne de flux ioniques.
Pendant la dpolarisation rapide
(phase 0), on observe principalement un
influx de courte dure d'ions Na* travers
la membrane. Ensuite, la dpolarisation
est maintenue par un influx temporaire
d'ion Ca 24 ^ (ainsi que de Na4') (phase 2,
plateau du potentiel d'action PA). Un
efflux de K^ est responsable du retour
du potentiel de membrane (phase 3, repolarisation) la valeur de repos (phase 4).
La rapidit de cette phase de dpolarisation, dpend de la vitesse laquelle le potentiel d'action se propage dans les cellules adjacentes du myocarde.
Les flux ioniques transmembranaires s'effectuent travers des pores
protiques : canaux Na, a ou K. En (A)
est rsume la faon dont l'tat fonctionnel du canal Na varie au cours des diffrentes phases d'un potentiel d'action.
Proprits des antiarythmiques.
Les antiarythmiques de type bloqueurs
des canaux Na empchent l'ouverture du
canal sadique au moment de la stimulation lectrique (effet de stabilisation de
membrane). Ceci peut avoir pour consquence (A, panneau du bas) : a) La vitesse de dpolansaUon diminue et par lmme l'extension de l'excitation dans le
myocarde. La propagation d'une excitation parasite devient plus difficile.
b) La dpolarisation est totalement bloque. La formation d'une stimulation pathologique par exemple dans la zone bordant un infarctus est impossible, c) La
priode avant la gnration d'une nouvelle dpolarisation, la priode rfractaire s'allonge. Une dure accrue du
potentiel d'action (voir ci-dessous

contribue un allongement de ]
priode rfractaire avec pour cons
quence une impossibilit d'une stimulation prmature et donc du danger de
fibrillation.
Mcanisme d'action. Les antiarythmiques, bloqueurs des canaux Na
sont comme la plupart des anesthsiqu
locaux des molcules amphiphiles cationiques (p. 206, l'exception de la phny.
tone, p. 188). Les mcanismes molcu.
laires possibles de cette action inhibitrice
sur la fonction du canal sodique sont expliqus de faon dtaille p. 202. La faible
spcificit de structure se reflte en une
faible spcificit d'action : ce n'est pas
seulement la fonction du canal sadique
qui peut tre altre, mais aussi celles des
canaux calciques et potassiques. Par
consquent, les antiarythmiques cationiques amphiphiles perturbent non seulement la dpolarisation mais aussi la phase
de repolansation. Selon la substance, la
dure du potentiel d'action pourra tre allonge (classe IA), raccourcie (classe IB)
ou demeurer constante (classe IC).
Les antiarythmiques de ce type
sont IA : quimdme, procainamide, aJmaline, disopyramide, propafnone ; IB : lidocaine, mexiltine, tocaimde ainsi que
phnytome ; IC : flcamide.
On rangera dans la classe 111 l'amiodarone ainsi que le sotalol, un p-bloquant
qui dclenchent de faon spcifique un allongement de la dure du potentiel d'action avec une faible action sur la vitesse
de dpolarisation.
Notons que les (3-bloquants font
partie de la classe II et que les antagonistes calciques, vrapamil et diinazem
constituent la classe IV.
Utilisation thrapeutique. Compte
tenu de Vtroitesse de la fentre thrapeutique, ces antiarythmiques ne seront
utiliss que lorsque les altrations du
rythme sont tellement marques qu'elles
altrent la fonction de pompe du cur, ou
bien lorsque surviennent d'autres complications. L'association de plusieurs antiarythmiques est rare. Certains produits
comme par exemple l'amiodarone sont
rservs des cas particuliers.
- Effets des antiarythmiques bloquant les canaux sodiques
137
138
Anti-anmiques
Traitement de l'anmie
L'anmie correspond une diminution du
contenu du sang en globules rouges ou encore de l'hmoglobine contenue dans ces
globules. La capacit de transport de
l'oxygne du sang est diminue.
Erythropose (A). Les rythrocytes
se forment partir des cellules souches par
de multiples divisions. Ensuite viennent
la synthse d'hmoglobine et finalement
l'expulsion du noyau cellulaire. L'rythropose est stimule par une hormone,
Yrythropotine, une glycoprotine scrte par les reins lorsque la pression partielle en C>2 du tissu diminue.
Lorsque la production d'rythropotine est suffisante, une altration de
l'rythropose peut avoir en principe
deux origines.
1. L'inhibition de la multiplication cellulaire lie une synthse d'ADN
insuffisante. Ceci peut se produire en cas
de carence en vitamine B,^ ou en acidefolique (anmie macrocytaire hyperchrome). 2. La synthse d'hmoglobine
est perturbe. Ceci se produit en cas de
carence enfer car l'hmoglobine contient
du fer (anmie microcytaire hypochrome).
Vitamine B], (B)
La vitamine B,; (cyanocobalamine) est
synthtise par des bactries. La vitamine
B[; prsente dans le gros intestin ne peut
cependant pas tre absorbe (voir ci-dessous). Le foie, la viande, le poisson, les
produits laitiers et les ufs sont riches en
vitamine B|;. Le besoin journalier minimal est d'environ .1 y,g. Le transport de
la vitamine B|; de l'intestin vers le sang
ncessite un facteur appel facteur intrinsque produit par les cellules paritales de l'estomac. Sous forme d'un
complexe avec cette glycoprotine, la
vitamine a,, est en effet transporte par
endocytose hors de l'ilum. Lie une
protine de transport, la transcobalamine,
la vitamine B 12 aboutit ensuite dans un organe de rserve, le foie, ou dans les cellules de l'organisme.
Origine d'une carence en vitamine B];. Il s'agit dans la plupart des cas
d'une anomalie de l'absorption lie une
atrophie gastrique avec une carence en
facteur intrinsque. A ct d'une anmie

macrocytaire se manifestent des lsions
des muqueuses et des altrations neurologiques dues une dgnrescence de la
gaine de myline (anmie pernicieuse)
La meilleure thrapeutique consiste en
un apport parentral de cyanocobala.
mine ou d'hydroxycobalamine (vit. B,,
remplacement du groupe CN par un OIft
On observe trs rarement comme effet secondaire une raction d'hypersensibilit.
Acide folique (B)
Les lgumes verts et le foie sont riches en
acide folique. Le besoin minimal est
d'environ 50 ^g/jour. L'acide folique sous
forme polyglutamate, apport par la nourriture est transform en monoglutamate
avant l'absorption. L'acide folique est dtruit par la chaleur. L'origine d'une carence peut tre : un apport insuffisant, des
troubles de l'absorption associs des maladies intestinales, des besoins accrus pendant la grossesse. Les anti-pileptiques
(phnytone, primidone, phnobarbital) et
les contraceptifs oraux peuvent diminuer
l'absorption de l'acide folique vraisemblablement en inhibant la formation de la
forme monoglutamate. Les inhibiteurs de
la dihydrofolate rductase (ex. mthotrexate, p. 294) ralentissent la synthse de
la forme active, le ttrahydrofolate. Les
symptmes de la carence sont une anmie
macrocytaire et des lsions des muqueuses. Le traitement consiste en l'administration orale d'acide folique.
L'administration d'acide folique
peut masquer une carence en vitamine
BI;. Cette vitamine catalyse la transformation du mthyl-ttrahydrofolate en ttrahydrofolate ncessaire la synthse
d'ADN (B). Une inhibition de cette raction par suite d'une carence en vitamine
B^ peut tre compense par une augmentation de la dose d'acide folique administre. L'anmie lie la carence en
vitamine B|; persiste, les troubles neurologiques se poursuivent inchangs et leur
origine est maintenant difficile diagnostiquer cause de l'absence de changement de la formule sanguine. L'administration inconsidre de prparations
multivitaminiques contenant de l'acide
folique peut galement tre nuisible.
Anti-anminues
13fl
140
Anti-anmiques
Mtabolisme du fer
Le fer contenu dans la nourriture peut
tre absorb de faon variable. Sous
forme ferrique, Fe^, il n'est pratiquement pas absorb partir du contenu
neutre de l'intestin grle ; ce niveau,
la forme Fe24- est beaucoup plus facilement absorbe. Le passage du fer
contenu dans un hme (prsent dans
l'hmoglobine, la myoglobine), s'effectue galement assez bien. Dans les
cellules de l'pithlium intestinal le fer
est oxyd et, soit stock sous forme de
ferritine (voir plus bas) ou bien fix
une protine de transport, la transferrine, une pi-glycoprotine. Il ne parvient dans l'organisme pas plus de fer
qu'il n'est ncessaire pour compenser
les pertes (par desquamation des cellules de la peau et des muqueuses, ou
les pertes de sang). (On parle de blocage muqueux.) Cette quantit correspond pour les hommes environ
1 mg/jour et pour les femmes
2 mg/jour (pertes de sang menstruelles) ; elle correspond peu prs
10 % du fer prsent dans la nourriture.
Les complexes fer-transferrine sont
principalement capts par les rythrocytes au cours d'un processus d'endocytose et le fer (Fe14-) utilis pour la synthse de l'hmoglobine. 70 % du
contenu en fer de l'organisme, environ 5 g, se trouvent dans les rythrocytes. Aprs digestion des rythrocytes
par les macrophages du systme rticulo-endothlial le fer de l'hmoglobine est libr. Sous forme de ferritine
(protine apoferritine + Fe^) le fer ferrique peut tre stock, ou bien il peut
tre introduit de nouveau dans l'rythropose par la transferrine.
Origine d'une carence en fer :
elle provient souvent d'une perte de
sang chronique (ex. ulcre gastrique / duodnal, tumeurs) - 1 litre de
sang contient 500 mg de fer. En
dpit d'une augmentation importante
du pourcentage d'asorption (jusqu'
50 %), ce phnomme ne peut contrebalancer la perte et le contenu de l'orga-
nisme en fer diminue. Le manque de fp

entrane une altration de la synthse
d'hmoglobine : anmie par carence
en fer (p. 138).
Le traitement de choix (aprs
identification et suppression de l'ori.
gine du saignement) est l'administration orale de composs ferreux par
ex. de sulfate de fer (dose journalire
100 mg de fer, correspondant environ
300 mg de FeS4, rpartie en plusieurs
prises). Le remplissage du stock de fer
peut rclamer des mois. L'administration orale a cependant l'avantage de
rendre impossible une surcharge en fer
de l'organisme, dans le cas o les muqueuses sont intactes, cause de la relation entre l'absorption et les besoins
(blocage muqueux).
E f f e t s secondaires. Les troubles
gastro-intestinaux les plus frquents
(constipation, diarrhe, douleur abdominale) ncessitent une prise au moment des repas, bien que l'absorption
soit plus leve dans un estomac vide.
Interactions mdicamenteuses.
Les antiacides inhibent l'absorption du
fer. L'association avec l'acide ascorbique (vitamine C) pour protger Fe2^
de l'oxydation en Fe3'1' est en thorie ingnieuse, mais pas indispensable en
pratique.
L'administration parentrale
sous forme de composs ferriques
n'est envisage que lorsque le traitement oral n'est pas possible. Elle prsente un danger de surdosage avec
dpt de fer dans les tissus (hmosidrose). La capacit de liaison de la transferrine est limite et le fer libre sous
forme Fe34- est toxique. C'est pourquoi
on utilisera des formes complexes du
fer, les atomes de fer seront transfrs
la transferrine soit directement, soit
aprs phagocytose par les macrophages
de telle sorte que le fer parvienne jusqu'aux reserves de ferritine. Les e f f e t s
secondaires possibles sont : en injection i.m. : douleur au site d'injection et
coloration de la peau ; en injection i.v. :
fivre, chute de pression et choc anaphylactique.
Anti-anmiques
A. Possibilits d'administration du fer et son devenir dans l'organisme
141
142
Anti-thrombotiques
Prophylaxie et traitement
des thromboses
Aprs la lsion d'un vaisseau, le systme de coagulation est activ afin de
constituer l'aide des thrombocytes
et des molcules de fibrine un bouchon qui bouche la plaie et permet le
retour une circulation normale. La
formation sans ncessit d'un caillot
dans un vaisseau, c'est--dire une
thrombose, peut constituer un danger
mortel : si le thrombus se forme partir
des lsions athromateuses d'une artre
coronaire, un infarctus peut se produire ;
form dans une veine profonde de la
jambe, il peut se dtacher, tre emport
jusqu'aux artres pulmonaires et
donner naissance une embolie pulmonaire en les bloquant.
La prophylaxie de la thrombose
est ralise en utilisant des mdicaments qui diminuent la coagulation du
sang : coumariniques et hparines
(A). A ct de cela, on cherchera inhiber avec l'acide actylsalicylique
{'agrgation des plaquettes, qui participe la formation du thrombus, en particulier dans les artres (p. 148). Le
traitement des thromboses utilise des
molcules qui dtruisent la trame de
fibrine : les fibrinolytiques (p. 146).
(A) montre une vue d'ensemble
du systme de coagulation et des
cibles de l'action des coumariniques et
de l'hparine. La cascade de la coagulation peut tre dclenche par deux voies
distinctes (B). 1. A l'intrieur des vaisseaux aux emplacements qui ne sont
pas recouverts d'endothlium, par
transformation du facteur XII en facteur activ XIIa (systme intrinsque).
2. Sous l'influence d'une lipoprotine
provenant des tissus (thrombokinase
tissulaire) par transformation du facteur VII en facteur VIIa (systme extrinsque). Les deux voies se rejoignent
au niveau du facteur X pour une mme
portion terminale.
Les facteurs de coagulation sont
des molcules protiques. Activation signifie pour la plupart coupure
de fragments et transformation (sauf

pour la fibrine) en enzymes protoly.
tiques (protases). Quelques-uns des
facteurs activs ont besoin pour mani.
tester leur activit protolytique de la
prsence de phospholipides (PL) et de
a2 +. Les ions calcium ralisent vraisemblablement la jonction entre H[)
facteur et la surface phospholipidique
comme reprsent en (C). Les phospholipides sont prsents dans le facteur
plaquettaire 3 (FP,) qui est libr lors
de l'agrgation plaquettaire, et dans la
thrombokinase tissulaire (B). L'activation successive de plusieurs enzymes
aboutit ce que les ractions initiales se
dveloppent comme une avalanche et
conduisent finalement une formation
massive de fibrine.
Le droulement de la cascade de
coagulation peut tre inhib de la manire suivante :
1. les drivs coumariniques diminuent la concentration sanguine en facteurs inactifs II, VII, IX et X dont ils
inhibent la synthse ;
2. le complexe hparine-antithrombine III abolit l'activit protolytique
des facteurs activs ;
3. les chlateurs du calcium empchent l'activit enzymatique des facteurs dpendants du calcium ; ce sont
des substances contenant des groupements COO qui lient les ions calcium
(C) : citrate et EDTA (acide thylne
diamine ttra-actique) forment avec le
calcium des complexes solubles, l'oxalate prcipite avec le calcium sous
forme de complexe insoluble. La complexation du calcium n'est pas utilisable sur le plan thrapeutique, car la
concentration de calcium doit tre diminue de faon tellement importante
qu'elle n'est plus compatible avec la
survie (hypocalcmie ttanique). Ces
composs ne seront donc utiliss (pat
ex. sous forme de sels sodiques) que
pour bloquer la coagulation du sang en
dehors de l'organisme.
Anti-thrombotiques
143
144
Anti-thrombotiques
Drivs coumariniques (A)

La vitamine K active dans le foie la fixation d'un groupement carboxyle sur les
rsidus glutamiques des prcurseurs des
facteurs II, VII, IX et X ; les groupements
COOH sont indispensables la fixation
aux phospholipides par l'intermdiaire du
calcium (p. 142). Il existe diffrents drivs de la vitamine K d'origine distincte :
vitamine K| (phytomnadione) dans les
plantes, vitamine K; issue des bactries de
l'intestin, vitamine K.) (mnadione) produite par synthse chimique. Toutes sont
hydrophobes et ncessitent les acides biliaires pour tre absorbes.
Anticoagulants oraux. Les 4-hydroxy-coumarines de structure proche
de celle de la vitamine K participent
comme fausse vitamine K dans ces ractions et bloquent la synthse des facteurs dpendants de la vitamine K.
Les coumariniques sont bien absorbs aprs administration orale. Leur
dure d'action est trs variable. La synthse des facteurs de la coagulation dpend du rapport des concentrations entre
la vitamine K et les coumariniques existant dans les cellules du foie. La dose ncessaire pour obtenir une inhibition suffisante de la coagulation doit tre ajuste
pour chaque patient individuellement
(contrle par le temps de Quick).
Finalement, le malade ne doit plus
changer de faon importante son alimentation en lgumes verts (changement de la
concentration de vitamine K), ne doit pas
prendre des mdicaments supplmentaires modifiant l'absorption ou l'limination du coumarinique (changement de
concentration du coumarinique) ou bien
ne doit pas provoquer une inhibition de la
fonction des plaquettes par la prise d'aspirine.
L'effet indsirable le plus importante est un saignement. Dans ce cas,
l'effet des coumariniques peut tre antagonis par l'administration de vitamine
K| ; la capacit de coagulation du sang
n'est cependant restaure qu'aprs des
heures ou des jours lorsque la reprise de la
synthse hpatique a permis d'aboutir
une lvation suffisante de la concentration plasmatique des facteurs de coagula-
tion. En cas d'urgence, il est ncessair

d'apporter les facteurs manquants (par ex6
par une transfusion de sang frais, ou d'un
concentr de prothrombine).
Parmi les autres effets secondaires
notables on peut citer : des ncroses hmorragiques de la peau au dbut du traitement ainsi qu'une chute des cheveuxadministrs pendant la grossesse, ils
peuvent provoquer des altrations de la
formation des os et des cartilages et des
lsions crbrales ( cause des saignements) ; on peut galement observer, plus
rarement, un risque de saignement rtroplacentaire.
Compte tenu de l'troitesse de la fentre thrapeutique et du problme dlicat
des interactions mdicamenteuses, les anticoagulants oraux ne sont aujourd'hui
que rarement employs.
Hparine (B)
L'activation d'un facteur de la coagulation correspond l'hydrolyse d'un fragment protique par un facteur situ plus
haut dans la cascade de la coagulation, qui
permet de librer le site actif de l'enzyme
Ce phnomne peut tre de nouveau inactiv par un moyen physiologique sous
l'action de l'antithrombine III (AT III,
une des glycoprotines circulant dans le
plasma). L'hparine inhibe la coagulation
en augmentant d'un facteur 1 000 la vitesse d'action de l'antithrombine III.
L'hparine est stocke en mme temps
que l'histamine dans les vsicules des
mastocytes. Son rle physiologique est
mal connu. L'hparine utilise dans le domaine thrapeutique est extraite d'intestin
de porc ou de poumon de veau. Les molcules d'hparine sont des chanes de
sucres amins portant des groupements
COO- et SO,-, contenant 10 20 des
units reprsentes en (B) (poids molculaire moyen environ 20 000). L'activit
inhibitrice de la coagulation est diffrente
selon la longueur de la chane. Pour standardiser, l'activit d'une prparation
d'hparine est donne en unit internationale (UI) par comparaison avec une prparation de rfrence.
Les nombreuses charges ngatives
sont importantes plusieurs points de
Anti-thrombotiques
145
146
Anti-thrombotiques
vue : 1. elles empchent le passage travers les membranes : l'hparine est inactive aprs administration orale ou cutane
et doit tre injecte ; 2. leur interaction
avec des charges positives des rsidus lysine est utile la formation du complexe
avec AT III ; 3. elles permettent la liaison
de l'hparine son inhibiteur (antidote),
la protamine (une protine polycationique du sperme du saumon).
Lors de saignements dus l'hparine, l'injection de protamine suffit
bloquer immdiatement l'action de
l'hparine.
Un autre effet secondaire citer
est l'apparition de ractions allergiques
avec, entre autres, une tendance
l'agrgation des plaquettes et la
thrombopnie (cliniquement : thromboses et saignements).
Pour la prophylaxie des thromboses, il suffit d'une faible dose de
5 000 UI, 2 3 fois par jour en injection
sous-cutane. L'hparine de petit poids
molculaire (poids molculaire moyen
environ 5 000) a une dure d'action
plus longue et ne doit tre administre
qu'une fois par jour (certoparine, dalteparine, enoxaparine, reviparine, tinzaparine).
Le risque de saignement est si
faible pour de petites doses d'hparine
qu'il est dj possible de faire la premire injection deux heures avant une
opration. Pour empcher la croissance
des caillots au niveau d'une thrombose
dj constitue, il est ncessaire d'utiliser des doses journalires plus importantes d'hparine en injection intraveineuse.
Fibrinolyse (A)
La fibrine provient du fibrinogne par
coupure de deux oligopeptides sous
l'action protolytique de la thrombine
(facteur lia). Les molcules de fibrine
polymrisent pour former un rseau.
Celui-ci peut tre dcoup en fragments
solubles par une enzyme endogne la
plasmine. La plasmine drive d'un prcurseur inactif, le plasminogne par
coupure d'un fragment protique. Pour
dissoudre les thrombi (par exemple
dans le cas d'un infarctus du myocarde

on injectera de l'activateur du plasnn
nogne. La condition pour une throm'
bolyse russie est de donner l'activateu
aussitt que possible aprs la formation
du thrombus. L'urokinase est un ach.
valeur endogne du plasminogne nn,
peut tre extrait de cultures de cellules
rnales humaines. L'urokinase est
mieux supporte que la streptokinase
Celle-ci n'a pas d'activit enzymatique
propre ; c'est la suite de l'association
avec une molcule de plasminogne
qu'apparat un complexe capable d'hydrolyser le plasminogne. La streptokinase, drive de streptocoques
demeure malgr tout une protine bac-'
trienne. Ceci explique l'apparition de
frquentes ractions anaphylactiques. A
la suite d'infections antrieures par des
streptocoques, des anticorps anti-streptokinase peuvent tre prsents dans le
plasma. Leur interaction avec les molcules de streptokinase leur fait perdre
toute activit.
Un autre activateur est le tPA
(tissue plasminogen activator).
Le fait que les fibrinolytiques,
comme on pouvait s'y attendre, favorisent les saignements constitue un effet
secondaire indsirable.
L'inactivation du systme de fibrinoiyse peut tre ralise avec des inhibiteurs de pla.srniiie comme l'acide
S.-aminocaproque, p-aminointhyl-brnzoque, Y acide tranexamique ou Yapro.tinine qui inhibe galement d'autres
protases.
Diminution de la concentration
de fibrinogne dans le sang. L'ancrod
est un composant du venin d'un serpent
malais vivant dans les trous. Il dtache
du fibrinogne par voie enzymatique un
seul fragment, donnant naissance un
compos inutilisable. La coagulabilit
du sang diminue en mme temps que la
concentration de fibrinogne. Comme le
fibrinogne (poids molculaire environ
340000) contribue la viscosit du
sang, on aboutit galement une amlioration de la fluidit du sang. On espre
pouvoir utiliser ces deux effets dans certaines anomalies de l'hmostase.
Anti-thrombotiaues
147
148
Anti-thrombotiques
Inhibition de l'agrgation
plaquettaire (A)
Dans le lit artriel, les thrombi se composent principalement d'agrgats plaquettaires ; en effet, les plaquettes sanguines se dposent facilement au
niveau des lsions d'athrosclrose des
vaisseaux du cerveau ou de la circulation cardiaque ; il se produit un infarctus cardiaque ou crbral. L'acide
actylsalicylique (AAs, p. 196) inhibe
l'agrgation des plaquettes. Le groupement actyl, labile, se fixe de faon covalente la cyclooxygnase plaquettaire et inhibe de faon irrversible
cette enzyme et la synthse de thromboxane A; (p. 194). L,e thromboxane
A, libr provoque dux vnements,
favorables l'hmostase dans le cas
d'une lsion vasculaire mais nfastes en
cas d'athrosclrose, {'agrgation des
plaquettes et le rtrcissement des vaisseaux.
La synthse de prostacycline, un
antagoniste endogne du thromboxane
est inhibe en mme t^mps. La prostacycline est forme dans les cellules
endothliales sous l'action de la cyclooxygnase (p. 194). Les cellules endothliales peuvent cependant remplacer la cyclooxygn^se inactive via
une nouvelle synthse de l'enzyme,
tandis que celle-ci n'st pas possible
dans les plaquettes dpourvues de
noyau. L'effet d'une ac-tylation unique
persiste ainsi durant la dure de vie des
plaquettes (environ un semaine). Une
inhibition prfrentielle de la synthse
de thromboxane peut igtre obtenue par
l'administration d'AAg en dose plus
faible (30.300 mg/j).
Indications : prvention d'un infarctus du myocarde, p^r ex dans le cas
d'une angine de poitr-ine instable, ou
bien aprs un infarctus (prvention
d'une rcidive), prvention d'un accident crbral en cas d'altrations du
dbit sanguin crbral. Effets indsirables : ils drivent de la proprit principale de l'aspirine : risque d'hmorragie (hmorragies c-rbrales !), et
galement de l'inhibition de la synthse
de prostaglandines (p. 196) : c'est-'

dire lsions des muqueuses de l
tomac et de l'intestin.
La triclopidine et l'abciximab
sont utiliss pour des indications parti
culires ; ils interfrent avec un site dp
fixation du fibnnogne sur les pla
quettes (glycoprotme IIb/IIIa), ny
l'intermdiaire duquel les plaquette<
peuvent tre relies les unes aux autres
Inhibition de l'agrgation
des rythrocytes (B)
La vitesse du flux sanguin dans la rgion des veinules post-capillaires est
son niveau le plus faible, ce qui entrane
dans cette zone une tendance particulire des rythrocytes l'agrgation.
On aboutit alors une stagnation du
flux (stase) et donc un apport insuffisant d'oxygne. Une faible vitesse du
flux sanguin favorise aussi la formation
d'un thrombus.
En diminuant la concentration
des rythrocytes on peut augmenter
la vitesse de circulation du sang. Une
dilution significative du sang (hmodilution) peut tre obtenue par une prise
de sang et un change par une solution
remplaant le plasma (p. 150). Pour que
l'approvisionnement en oxygne du
tissu demeure correct en dpit de la
dilution du sang, il faut que le dbit
sanguin augmente : les vaisseaux se
dilatent, la rsistance priphrique
diminue, le dbit cardiaque augmente.
En mme temps que l'augmentation de
la vitesse du flux sanguin, la diminution
de la concentration des rythrocytes
contribue diminuer la tendance
l'agrgation. Les indications de l'hmodilution sont : troubles circulatoires
svres des jambes, accident vasculaire
crbral, prvention de la thrombose.
Ce traitement rclame un cur en bon
tat et pouvant subir une surcharge.
Il est parfois souhaitable de modifier la dformabilit des rythrocytes et
par l mme la fluidit du sang l'aide
de la pentoxyfilline. Ce produit a une
utilit avre dans le cas des oblitrations artrielles de la jambe (claudication intermittente).
Anti-thrombotiques
149
150
Substituts du plasma
masse molculaire comprises en

60000 (dextran 60) et 40000
(dextran 40 de petit poids molculaire
D.). La longueur de chane de chaque
molcule varie cependant de faon im
portante. Les plus petites des molcule
de dextran peuvent encore tre filtre
au niveau glomrulaire et sont lentement
limines par le rein ; les molcules plu,
grosses sont phagocytes par les cellules
du systme rticulo-endothlial et dgrades. En dehors de la compensation des
pertes de sang, les solutions de dextran
servent galement des oprations d'hmodilutions dans certains troubles circulatoires (p.148).
Il faut galement signaler que le
dextran de petit poids molculaire, au
contraire du dextran 60, peut diminuer
directement la tendance des rythrocytes
l'agrgation par une modification de
leurs proprits de surface. Pendant une
administration de longue dure, et
compte tenu de l'limination plus rapide
des petites molcules par le rein, les molcules de grande taille s'accumulent
de telle sorte que se constitue dans le
sang au cours du temps une population
de molcules de masse molculaire
moyenne toujours plus leve.
Les effets secondaires les plus importants drivent du caractre antignique des dextrans et correspondent
une raction anaphylactique.
Une perte de sang importante peut entraner une dfaillance circulatoire ou

choc, susceptible de mettre en danger la
vie du patient. Le danger provient moins
de la perte des rythrocytes, c'est--dire
du transport d'oxygne que de la diminution du volume sanguin.
Pour remdier au risque de choc
hypovolmique, il est ncessaire d'augmenter le volume circulant. Dans le cas
o la perte de sang n'est pas trop importante, la perfusion d'une solution d'un
substitut du plasma est suffisante. Le
plasma sanguin se compose en principe
d'eau, de sels et des protines plasmatiques. Un substitut du plasma n'a pas
cependant besoin de contenir des protines. Les macromolcules (collodes)
conviennent comme substitut car elles
ont des proprits voisines de celles des
protines plasmatiques : 1. elles d i f f u sent mal hors du lit vasculaire et sont
difficilement filtres au niveau glomrulaire, 2. elles lient les sels dissous et
l'eau en raison de leurs proprits de
collodes osmotiques. Elles sont donc
capables d'assurer pendant de nombreuses heures un remplissage durable
du systme circulatoire. D'un autre ct,
les collodes doivent pouvoir malgr
tout tre compltement limins par
l'organisme.
Compars au sang total ou au
plasma, les substituts du plasma ont plusieurs avantages : ils sont d'une utilisation plus aise et moins onreuse, plus
faciles stocker, et ne contiennent aucun
virus susceptible de provoquer une infection comme le HIV ou le virus de
l'hpatite B.
Trois collodes sont utiliss aujourd'hui comme succdans du plasma :
deux polysaccharides, le dextran ou
l'amidon modifi, et un polypeptide, la
glatine.
L'hydroxythylamidon est driv

de l'amidon. Compte tenu de la prsence
des groupes hydroxythyl, il sera hydrolyse plus lentement et persiste plus longtemps dans le sang que ne le fait
l'amidon. L'hydroxythylamidon possde les mmes proprits pharmacologiques et les mmes utilisations thrapeutiques que les dextrans. Un effet
secondaire particulier est la survenue de
dmangeaisons qui peuvent persister
longtemps.
Le dextran est un polymre d'origine bactrienne compos de molcules

de glucose enchanes en 1 - 6 (au lieu
de 1 -* 4 comme normalement). Les
substituts de plasma disponibles sur le
march contiennent des solutions de
Glatine : elle se compose de

chanes peptidiques hydrophiles, drives du collagne. Elle est utilise
comme succdan plasmatique mais cependant pas pour une hmodilution dans
le cas de troubles circulatoires.
151
152
Hypolipidmiants
Hypolipidmiants
Les triglycrides et le cholestrol sont
des composants essentiels de l'organisme. Les triglycrides reprsentent en
particulier une forme de rserve nergtique. Le cholestrol est, entre autres,
ncessaire comme constituant des
membranes biologiques. Ces deux lipides sont insolubles dans l'eau et doi-
Chylomicron
VLDL
LDL
HDL
Site de
formation
pithlium
intestinal
foie
(sang)
foie
vent, pour pouvoir tre transports d

les milieux aqueux, comme le sang ei?8
lymphe, tre envelopps. Dans ce h
des petites quantits de lipides sont ut>
couvertes d'une couche de phosphnl6'
pides, dans laquelle sont en plus g 1 '
fouies des protines, les lipoprotine'
(A). Selon la quantit et la proportion
des lipides et selon la nature de l'ann
protine on peut distinguer :
Densit
< 1,006
0,95-1,006
1,006-1,063
1,063-1,210
Mtabolisme des lipoprotines.

Les cellules de l'pithlium intestinal
dlivrent les lipides absorbs principalement dans la lymphe, sous forme de
chylomicrons riches en triglycrides.
Ceux-ci, aprs avoir contourn le foie,
parviennent ainsi dans la circulation
sanguine, o ils vont approvisionner
diffrents tissus en acides gras sous
l'action de la lipoprotine lipase des
cellules endothliales. Les particules
rsiduelles parviennent au foie et lui
fournissent le cholestrol contenu dans
les aliments.
Le foie couvre en grande partie
ses besoins en cholestrol (~ 60 % par
une synthse de novo partir de
l'actyl-CoA. La vitesse de synthse est
contrle au niveau de la transformation de l'hydroxy-mthyl-glutaryl-CoA
(HMG-CoA) en acide mvalonique
(155A) sous l'action d'une rductase,
l'HMG-CoA rductase.
Le foie a besoin de cholestrol pour
la formation des VLDL et la synthse
des acides biliaires. Les VLDL riches en
triglycrides seront libres dans le sang
et fournissent, comme les chylomicrons,
des acides gras aux autres tissus. A ct
de cela on trouve les LDL qui retournent
Dure de vie dans Diamtre nm

le plasma (h)
0,2
500
3
50
100-200
25
5-10
au foie ou alimentent les tissus extrahpatiques en cholestrol.

Les LDL contiennent l'apolipoprotine B 100, qui se lie aux rcepteurs
membranaires et permet aux cellules de
capturer ces particules (endocytose mdie par un rcepteur, p. 27).
Les HDL ont pour rle de rcuprer le cholestrol provenant des cellules et de le retransfrer des tissus vers
le foie.
Les hyperlipoprotinmies peuvent tre d'origine gntique (H. primaire) ou tre dues une suralimentation ou une maladie mtabolique (H.
secondaire). Une lvation de la concentration sanguine de LDL-cholestrol
s'accompagne d'une augmentation du
risque d'athrosclrose, en particulier
lorsque la concentration d'HDL est en
mme temps diminue (augmentation
du rapport LDL/HDL).
Traitement. Il existe diffrents
mdicaments pour diminuer les niveaux
de lipides plasmatiques, avec des mcanismes d'action et des effets diffrents
sur les LDL (cholestrol) et les VLDL
(triglycrides). Ils sont indiqus pour le
traitement d'une hyperlipoprotinmie
primaire. Dans le cas d'une H. secon-
Hypolipidmiants
153
154
Hypolipidmiants
daire on doit d'abord chercher diminuer les lipides plasmatiques par un rgime ou par le traitement de la maladie
sous-jacente.
Molcules actives (B). La
colestyramine et le colestipol sont des
rsines changeuses d'anions, non absorbables. Elles lient les acides biliaires
dans l'intestin inhibant ainsi leur rabsorption et stimulent donc indirectement leur formation. La cellule hpatique pourvoit ses besoins accrus
grce une augmentation de l'expression de l'HMG-CoA rductase et des
rcepteurs des LDL (rtrocontrle ngatif),
Aux doses ncessaires (3 x 1015g/j) les rsines provoquent des
troubles intestinaux. Elles empchent
l'absorption de graisses et des vitamines liposolubles (A, D, E, K). Dans
l'intestin, elles absorbent certains mdicaments comme les glycosides cardiaques, les antivitamines K et les diurtiques et diminuent ainsi leur
biodisponibilit. La consistance sableuse des rsines changeuses d'ions
est ressentie par l'utilisateur comme
trs dsagrable.
Le ft-sitostrol est un strode vgtal qui n'est pas absorb par voie
orale et peut dose suffisante empcher
l'absorption entrale du cholestrol.
Les statines, lovastatine (L), simvastatine (S), pravastatine (P) etfluvastatine (F) inhibent l'HMG-CoA rductase. Chacune de ces quatre molcules
comporte une chane latrale semblable
au substrat physiologique de l'HMGCoA rductase (A). L et S existent sous
forme lactone, qui est absorbe rapidement aprs prise orale, est extraite en
proportion importante lors du premier
passage hpatique et y est convertie en
mtabolite actif. P et F existent dj
sous forme active et seront capts de
faon active par l'intermdiaire d'un
transporteur d'anion spcifique des cellules hpatiques (servant la captation
des acides biliaires dans le sang et utilis galement pour l'absorption slective de l'a-amanitine un poison de
l'amanite phallode) (A). L'extractin

hpatique leve, dsigne en gnr'i
sous le terme d'limination prsvsr
mique, est utilise dans le cas des st6'
tines pour limiter l'action de ces or '
duits sur le foie. Malgr l'inhibition ri
l'HMG-CoA rductase, le contenu en
cholestrol des hpatocytes ne diminup
pas car, lors d'une baisse de la concen
tration de cholestrol, se produit
compensation (en plus de la rductase
une augmentation des rcepteurs des
LDL. Comme les molcules de rductase nouvellement formes sont galement bloques en prsence de statines
l'hpatocyte couvre l'ensemble de ses
besoins en cholestrol en puisant celui
des LDL plasmatiques (B). La concentration des LDL circulantes dcrot
ainsi que la dure de sjour des LDL
dans le plasma, ce qui diminue le risque
d'oxydation en une LDL oxyde favorisant l'athrosclrose.
En associant une Staline avec une
rsine changeuse d'ions, on peut diminuer de faon encore plus importante, la
concentration de LDL.
Un effet secondaire rare mais dangereux des statines est une lsion des
muscles squelettiques. Le risque est
accru en cas d'association aux fibrates
(voir ci-dessous).
L'acide nicotinique et ses drivs
(pyridylcarbinol, xanthinol-nicotinate,
. acipimox) activent la lipoprotine lipase endothliale et diminuent de cette
faon principalement le niveau de triglycrides. Parmi les effets secondaires
on observe au dbut du traitement une
dilatation vasculaire mdie par les
prostaglandines (flush -> chute de pression sanguine), qui peut tre bloque
par l'administration de faibles doses
d'acide actylsalicylique.
Le clofibrate et ses drivs (bzafibrate, tofibrate, gemfibroz.il) diminuent les concentrations plasmatiques
de lipides par un mcanisme mal dfini.
Ils peuvent entre autres provoquer des
altrations hpatiques et des lsions des
muscles squelettiques (myalgies, myopathies, rhabdomyolyse).
Hypolipidmiants
155
156
Diurtiques
Diurtiques : vue d'ensemble

Les diurtiques (saliurtiques) dclenchent une augmentation de l'mission
d'urine (diurse). Au sens strict, il s'agit
de substances qui agissent directement sur
les reins. Principalement en raison de l'inhibition de la rabsorption d'eau et de
NaCl, ils augmentent l'mission d'urine.
Les principales indications des diurtiques sont :
Rsorption des dmes (A) : les
dmes correspondent un gonflement
des tissus d une augmentation de leur
contenu en liquide, essentiellement localis dans l'espace extracellulaire (volume
interstitiel). Aprs administration d'un
diurtique, le volume du plasma dcrot
par suite de l'augmentation de l'limination rnale d'eau et de sel, le sang est
condens . La consquence est une
augmentation de la concentration des protines du sang et par l-mme de la pression osmotique. La prsence dans le lit
capillaire de cette force qui attire les
liquides, augmente le passage du liquide
des tissus dans la circulation. C'est ainsi
que le fluide tissulaire dcrot et que disparat l'dme. La diminution du volume
plasmatique et du volume interstitiel
conduit une rduction du volume extracellulaire (VEC). Selon les symptmes de
la maladie, on utilisera : les thiazidiques,
les diurtiques de l'anse, les antagonistes
de l'aldostrone, les osmodiurtiques.
Baisse de la tension artrielle : les
diurtiques constituent les mdicaments
de choix pour diminuer une pression artrielle leve (p. 306). Dj doses faibles,
ils diminuent les rsistances priphriques (sans diminution notable de l'espace extracellulaire) et diminuent ainsi la
pression sanguine.
Traitement d'une insuffisance cardiaque : la baisse des rsistances priphriques provoque par les diurtiques facilite l'jection du sang par le cur
(diminution de la post-charge, p. 132,
p. 302), le dbit cardiaque et la capacit
de travail de l'organisme augmentent.
L'limination accrue des liquides entrane
une rduction des volumes extracellulaires et par l-mme une diminution de
l'apport sanguin au cur (rduction de la
pr-charge, p.302). Les symptmes de ]a

stase veineuse en amont du cur, tel
gonflement du foie et un dme des ch 11
villes disparaissent. On utilise principale'
ment les thiazidiques (parfois en associa'
tion avec des diurtiques pargnant le
potassium) ou des diurtiques de l'anse
Prvention d'une insuffisante r.
nale : en cas de dfaillance circulatoire
(choc), par exemple la suite d'un saignement massif, existe le danger d'une interruption de le production d'urine par les
reins (anurie). A l'aide de diurtique, on
cherchera rtablir le flux urinaire. On
utilisera dans ce cas les osmodiurtiques
ou les diurtiques de l'anse.
Les effets secondaires (A) d'une
administration massive d'un diurtique
sont: 1. la diminution du volume sanauin
peut entraner une chute de pression et un
collapsus ; 2. l'lvation de la concentration des rythrocytes et des plaquettes
augmente la viscosit du sang et accrot le
danger d'une coagulation intravasculaire
et d'une thrombose (A).
Lorsque sous l'action d'un diurtique on aboutit une fuite d'eau et de sel
ou une diminution de l'espace extracellulaire, l'organisme peut dclencher en
raction (B) une activation du systme
rnine-angiotensine-aldostrone (p. 124) :
cause de la diminution du volume sanguin on aboutit une rduction de la circulation rnale. Ceci entrane une scrtion par le rein de la renine, une hormone,
dont l'activit enzymatique stimule la formation dans le sang d'angiotensine I.
L'angiotensine 1 est transforme en angiotensine II sous l'action de l'enzyme de
conversion angiotensine converting enzyme, ACE. L'angiotensine II son tour
dclenche, entre autres, la libration d'aldostrone. Ce minralocorticode augmente la reabsorption d'eau et de sodium
par le rein et s'oppose donc l'action des
diurtiques. Les inhibiteurs de l'enzyme
de conversion (p. 124) empchent cette
contre-rgulation et renforcent l'activit
des diurtiques.
Diurtiques
157
158
Diurtiques
Rabsorption du sodium au niveau

des reins (A)
La plus petite unit fonctionnelle du
rein est le nphron. Dans le rseau glomrulaire, le liquide plasmatique est
filtre dans la capsule de Bowman (CB)
d'un nphron (p. 40) pour donner naissance l'urine primitive. Au niveau du
tubule proximal (Tp), environ 70 % du
volume filtre sont rabsorbs, avec une
reabsorption simultane d'eau et de
NaCl. Dans la partie paisse de la
branche ascendante de l'anse de Henle,
seul le NaCl est reabsorb, l'eau ne peut
pas suivre. Ce phnomne est la condition de l'existence d'une circulation
contre-courant qui permet l'accumulation d'une concentration importante de
NaCl dans la medulla rnale. Dans le
tubule distal (Td), l'eau et le NaCl seront de nouveau rabsorbs de faon simultane. A la fin du nphron, cette rabsorption s'effectue sous le contrle
de l'aldostrone, avec change de Na*
contre K4' et H^ Dans le tubule collecteur (Te), la vasopressine (ADH) augmente la permabilit l'eau de la
paroi. L'eau, attire par la concentration leve de NaCl dans la medulla,
diffuse dans cette direction et demeure
donc dans l'organisme. C'est ainsi
qu'une urine concentre parvient finalement dans le bassinet.
Le transport de Na+ travers les
cellules du tubule s'effectue pratiquement de faon identique dans tous les
segments du nphron. La concentration
intracellulaire de Na+ est nettement plus
faible que celle de l'urine primitive. Ce
gradient de concentration est donc la
force motrice pour l'entre de Na+ dans
le cytosol de la cellule tubulaire. Un
systme de transport inclus dans la
membrane (carrier) assure l'entre du
Na^ L'nergie libre par cet influx
peut tre utilise pour exporter en
mme temps une autre molcule contre
son gradient. Le sodium sera expuls
dans l'espace extracellulaire sous l'action d'une Na-K ATPase consommant
de l'nergie (hydrolyse de l'ATP). Les
molcules d'enzymes sont situes uni-
quement sur la partie de la membranp

dirige vers l'interstitium (basolatrale), et non sur la partie luminale, dp
telle sorte que le Na4' ne puisse plue
s'chapper vers l'urine.
Les diurtiques inhibent tous la rabsorption de Na4'. Les principales possibilits d'action sont au niveau de l'influx et du transport de Na4^ vers
l'extrieur.
Diurtiques osmotiques (B)
Molcules : mannitol, sorbitol. Site
d'action : principalement le tubule
proximal. Mode d'action : puisque le
NaCl et l'eau sont reabsorbs ensemble
dans le tubule proximal, la concentration de sodium dans la lumire tubulaire ne change pas en dpit de l'absorption massive de Na+ et d'eau. Les
cellules de l'organisme ne possdent
pas de systme de transport pour le
mannitol (structure p. 169) et le sorbitol
et ces molcules ne traversent pas la
membrane cellulaire. Ces substances
doivent donc tre introduites dans la
circulation par perfusion. Aprs filtration glomrulaire, elles ne sont galement pas rabsorbes de l'urine primitive cause de leur faible capacit de
passage travers les membranes. Ces
alcools, proches de sucres, fixent les
molcules d'eau et les retiennent dans
la lumire tubulaire. Lorsque les ions
Na4' sont transports dans les cellules
tubulaires, l'eau ne peut plus suivre en
quantits normales. La concentration de
Na'1' dans l'urine diminue. Ceci diminue
la rabsorption du Na'1'. Une des raisons
est que la diffrence de concentration
avec l'intrieur des cellules tubulaires
dcrot et que diminue en mme temps
la force motrice pour l'influx de Na*.
Le rsultat d'une diurse osmotique est
l'mission d'un volume important
d'urine dilue.
Indications : prvention d'un collapsus rnal, glaucome, diminution
d'un dme crbral.
Diurtiques
A. Rein : rabsorption dans le nphron et les cellules tabulaires
B. Rabsorption de NaCl dans le tube proximal et action du mannitol
159
160
Diurtiques
Diurtiques de type sulfonainide

Ces substances contiennent un groupement sulfonamide -SO^NIL et peuvent
tre utilises par voie orale. Dans le rein,
les diurtiques sont filtrs au niveau du
glomrule et, en plus, scrts par les cellules tubulaires. Leur concentration dans
l'urine est suprieure celle du sang. Ils
agissent sur les cellules tubulaires du ct
luminal, c'est--dire du ct de l'urine.
Les plus actifs sont les diurtiques de
l'anse, les plus frquemment utiliss sont
les thiazides. Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique ne sont aujourd'hui plus
utiliss comme diurtiques.
L'actawlamide est un inhibiteur
de l'anhydrase carbonique. Il agit essentiellement dans le tubule proximal.
Mcanisme d'action : l'enzyme anhydrase carbonique (AC) acclre l'tablissement de l'quilibre de la reaction :
H^HCO^^ lf:0,^ ILO+CO;.
Elle favorise dans les cellules tubulaires l'apparition d'ions H*, qui sont ensuite limins dans l'urine en change de
l'entre d'un Na^ Ces H4' se combinent
alors dans l'urine des anions HC03- et le
CO; peut pntrer travers la membrane
de la cellule tubulaire. La cellule contient
alors de nouveau W et HCO^. En cas
d'inhibition de l'enzyme, cette raction a
lieu trop lentement et la quantit de Na4',
de HC3 et d'eau rabsorbe de cette
urine primitive, dont l'coulement est rapide, sera plus faible La perte de COy'
conduit une acidose. L'activit diurtique des inhibiteurs de l'AC disparat
au cours d'une administration long
terme. L'anhydrase carbonique sert galement pour la production d'eau dans la
chambre de l'il. Aujourd'hui ne subsistent comme indications pour les
susbtances de ce type que le glaucome et
l'pilepsie.
Le dorwtamide est utilis en application locale lors d'un glaucome pour diminuer la pression intrieure de l'il.
Diurtiques de l'anse. Ce sont le
furosmide, le pirtanide et d'autres.
Aprs administration orale, apparat en
moins d'une heure une diurse importante, qui cependant ne dure qu'environ
4 heures. L'effet est rapide, violent et
court : diurse force . Le site d'action

est la partie paisse de la branche ascendante de l'anse de Henle. C'est l qu'ils
inhibent un cotransport Na\ K*, Cl-. La
consquence est une limination accrue
de ces lectrolytes et d'eau. De mme
l'limination rnale de a2* et Mg^ aug^
mente. Les e f f e t s secondaires propres
sont : diminution (rversible) de l'audition, potentialisation de l'activit de mdicaments nphrotoxiques. Indications :
dme pulmonaire (dans le cas d'une insuffisance cardiaque gauche, ils prsentent en outre l'avantage de provoquer une
dilatation immdiate des vaisseaux veineux capacitifs et une diminution de la
post-charge) ; cas o les thiazides sont inefficaces, ex. insuffisance rnale avec rduction de la clearance de la cratinine au
dessous de 30 ml/min ; prvention de l'insuffisance rnale aigu.
Bien que ce ne soit pas un sulfonamide, on peut ranger l'acide tacrynique
dans ce groupe.
Diurtiques thiazidiques (benzothiazides). Ce sont par ex. l'hydrochlorofhiazide, le trichloromthiadde, ou le butwde. La chlortalidone est un analogue
thiazidique d'action longue. Ces substances agissent sur la partie moyenne du
tubule distal mais leur site d'action molculaire n'est pas connu. Ils inhibent la reabsorption d'eau et de NaCl. L'excrtion
rnale de a24- diminue tandis que celle de
Mg2 + augmente. Indications : hypertension, insuffisance cardiaque, rsorption
des dmes. Ils sont souvent combins
un diurtique pargnant le K^ triamtrne
ou amiloride (p. 162).
Les effets indsirables des diurtiques de type sulfonamide peuvent tre
a) une hypokalimie qui est la consquence d'une perte accrue de K1' dans la
partie terminale du tubule distal o a lieu
une augmentation de l'change Na*
contre K^ ; b) une hyperglycmie ; c) une
hyperuricmie : augmentation de la
concentration d'acide urique dans le sang
avec un risque de crise de goutte chez les
sujets prdisposs. Les diurtiques de
type sulfonamide entrent en comptition
avec l'acide urique pour le systme de
scrtion des acides.
Diurtiques
1B1
162
Diurtiques
Diurtiques antikaliurtiques (A)

Ces substances agissent la partie terminale du tubule distal ou la partie proximale du tube collecteur, o Na* est rabsorb et chang contre K^ ou +.
L'activit diurtique est relativement
faible. Au contraire des diurtiques de
type sulfonamide (p. 160) ceux-ci n'entranent pas de perte de t^ ; bien plus, il
existe un danger d'hyperkalimie. Ces
molcules peuvent tre administres
par voie orale.
a) Triamtrne et amiloride : en
plus de la filtration glomrulaire, ils
sont galement scrts dans le tubule
proximal, ils agissent du ct luminal
(urinaire) sur les cellules des tubules.
Tous les deux inhibent l'entre de Na+
et donc son change contre ^ ou K^
Ils sont essentiellement utiliss en association avec les diurtiques thiazidiques
(ex. l'hydrochlorothiazide) car leurs effets opposs sur l'limination de K^ se
compensent tandis que leurs actions sur
l'excrtion d'eau et de NaCl s'additionnent.
b) Antagonistes de l 'aldostrone :
l'aldostrone, strode minralocorticode, stimule la rabsorption de Na* en
change de K^ (Cl- et l'eau suivent).
Son action sur la synthse protique a
pour consquence une augmentation de
la capacit de transport des cellules tubulaires. La spironolactone ainsi que
son mtabolite principal la canrnone
sont des antagonistes des rcepteurs de
l'aldostrone et bloquent son action.
L'effet diurtique de la spironolactone
ne se manifeste pleinement qu'aprs
plusieurs jours d'administration. On
peut penser deux explications de ce
phnomne : a) la transformation de la
spironolactone en son mtabolite la
canrnone, dont l'limination est plus
lente et qui donc s'accumule (p. 48) ;
b) le fait qu'une inhibition de la synthse protique ne devient sensible que
lorsque les protines dj prsentes sont
devenues non fonctionnelles et doivent
tre remplaces par nosynthse.
Un effet secondaire particulip

l'interfrence avec l'action des ^l1
rodes andrognes ; on peut observ
l'apparition de gyncomasties (gros-^
sements de la poitrine chez l'homnn
Indications : principalement les e
constances associes une augmem^'
tion de la libration d'aldostrone n3'
ex. cirrhose du foie avec ascites '
Vasopressine (ADH) et drivs (B)
L'ADH, un peptide de 9 acides amins
est libre par la post-hypophyse et
augmente la rabsorption rnale de
l'eau (hormone antidiurtique). CM
effet est mdi par le sous-type de rcepteur V;. Elle augmente la permabilit l'eau de l'pithlium du tube collecteur (mais pas aux sels), de sorte que
l'eau attire par la pression osmotique
leve qui rgne dans la medulla rnale
diffuse hors de l'urine. La nicotine aasmente (p. 110) tandis que l'thanol diminue la libration d'ADH. concentrations plus leves que celles
ncessaires pour son action antidiurtique, l'ADH stimule la musculature
lisse et, entre autres, les vaisseaux
( vasopressine ). Cet effet passe par
les rcepteurs Vi. La pression artrielle
augmente ; une constriction des artres
coronaires peut dclencher une crise
d'angine de poitrine.
La lypressine (8-L-lysine-vasopressine) agit comme l'ADH. D'autres
drivs de l'ADH ne montrent plus que
l'une des deux actions.
La desmopressine sert au traitement du diabte insipide (carence en
ADH) ; elle est utilise en injection ou
en pulvrisation nasale.
Felypressine ou ornipreswe sont
utilises comme vasoconstricteurs en
plus des anesthsiques locaux (p. 204).
Diurtiques
163
164
Traitement des ulcres

de l'estomac et du duodnum
Dans la rgion d'un ulcre (ulcus) de l'estomac ou du duodnum, la muqueuse (mucosa) est attaque si profondment par le
suc digestif que la couche de tissu sousjacente (sub-mucosa) se trouve expose.
Cette autodigestion se dclenche
lorsque l'quilibre entre l'acide chlorhydrique corrosif et le mucus neutralisant,
qui recouvre la muqueuse d'un film protecteur, est dplac en faveur de l'acide.
Une lsion de la muqueuse peut tre
accentue par la bactrie Helicobacter
pylori qui rside dans le mucus.
On utilise des mdicaments dont les
buts thrapeutiques sont les suivants :
1. soulagement de la douleur ; 2. acclration de la cicatrisation ; 3. diminution
des rcidives. Les moyens thrapeutiques
sont : I. attnuation des agents corrosifs
en diminuant la concentration d'ions H*
(A), II. renforcement de l'action protectrice grce des produits protgeant la
muqueuse, III. limination d'Helicobacter
pylori (p. 166).
I. Produits diminuant la concentration
d'ions H*
I. a. Produits neutralisants. Les
groupements liant les ions H^ comme
C(V', HCC>3- ou OH- font partie avec
leurs contre-ions de la famille des antiacides. Les ractions de neutralisation qui
se produisent dans l'estomac aprs l'administration de CaCO, ou de NaHCOj
sont figures dans la partie gauche de la
figure (A). Pour les anti-acides qui ne sont
pas absorbs, le contre-ion ne reste en solution qu'en milieu acide, en amont de la
raction de neutralisation. Aprs libration par le pancras d'une scrtion neutralisante, ces ions prcipitent en grande
partie en se combinant de nouveau des
groupements basiques, sous forme par ex
de CaC03 ou de A1P04, et sont limins
avec les fces. L'organisme est de ce fait
peine gn par ces contre-ions ou les
groupements basiques. En cas d'insuffisance rnale, la faible absorption suffit
malgr tout pour provoquer une augmentation de la concentration sanguine du
contre-ion (ex. empoisonnement par le
magnsium avec des perturbations car

diaques sous forme de ralentissement!
Des effets secondaires sont associs la
prcipitation dans l'intestin : diminution
de l'absorption d'autres produits pharmaceutiques par adsorption la surface de<
prcipits ; perte de phosphate lors de la
prise de quantits importantes d'Al(OH)
Les ions Na4^ restent en solution en
prsence des scrtions pancratiques
riches en HCOf et peuvent tre rabsorbs comme le HC03-. Compte tenu de
cette absorption de sodium, l'administration de NaHCO, doit tre prohibe dans
les maladies o l'administration de NaCl
doit aussi tre rduite : hypertension, insuffisance cardiaque, dme.
Comme le bol alimentaire possde
une action tampon, les anti-acides seront
pris entre les repas (par ex. 1 et 3 h aprs
les repas et pendant la nuit). Les diitiacides non absorbs seront prfrs.
Comme le Mg(OH)^ a un effet laxalif (
cause de son action osmotique et/ou de
l'effet de Mg2 + sur la scrtion de cholcystokinine, p. 168) et que l'AI(OH), est
constipant ( cause de l'effet astringent de
l'Al^, p. 176), ces deux anti-acides seront
le plus souvent utiliss en association.
I. b. Inhibiteurs de la production
d'acide. Le neurotransmetteur actylcholine, l'hormone gastrine et l'histamine libre au niveau de la muqueuse stimulent
les cellules paritales de la muqueuse
intestinale, et augmentent la scrtion
d'HCl. L'histamine provient des cellules
entrochromaffines ; sa libration est dclenche par le nerf vague (via des rcepteurs M|) et par la gastrine. Les effets de
l'actylcholine et de l'histamine peuvent
tre bloqus par des antagonistes administrs par voie orale et qui parviennent la
muqueuse par la circulation sanguine.
La pirenzpine, contrairement
l'atropine, bloque prfrentiellement les
rcepteurs de l'ACh de type M| et provoque donc moins d'effets secondaires
analogues ceux de l'atropine (p. 104).
La cellule paritale prsente cependant
des rcepteurs M3, si bien que le site d'action de la pirenzpine doit se situer
ailleurs (cellules entrochromaffines ;
transmission ganglionnaire, o les rcepteurs M| ont une action modulatrice).
165
166
Les rcepteurs de l'histamine des

cellules paritales sont de type H,
(p. 114) et peuvent tre bloqus par les
aiitiliistaiiliniqiics H, (p. 165). A cause
du rle central de l'histamine dans la
stimulation des cellules paritales, les
antihistammiques inhibent galement
l'effet des autres stimuli, par ex. celui
de la gastrine dans le cas de tumeurs du
pancras scrtant de la gastrine (syndrome de Zollinger-Ellison). Le premier des antihistamimques H;, la cimtidine, ne provoque dj que des effets
secondaires assez rares, entre autres des
altrations du SNC (par ex. confusion),
ou des troubles endocriniens chez
l'homme (gyncomastie, diminution de
la libido, impuissance). La cimtidine
peut aussi bloquer dans le foie la dgradation d'autres substances. Les substances apparues plus tard, la ranitidine
et la famotidme sont actives doses
plus faibles. L'inhibition des enzymes
microsomiales du foie diminue de
faon sensible pour des charges en
substances plus faibles, de sorte que
ces produits ne perturbent pas les traitements par d'autres mdicaments.
L'omprazole (p. 165) peut entraner une inhibition maximale de la
scrtion d'acide. Aprs administration
orale dans des drages rsistantes au
suc gastrique, il parvient via la circulation sanguine jusqu'aux cellules paritales. Il se forme alors en milieu acide
un mtabolite actif qui inhibe, grce la
formation d'une liaison covalente, la
pompe qui transporte dans le suc gastrique H+ en change de K^ (HW
ATPase). Le lansoprazole et le pantoprawle agissent de la mme manire.
II. Agents protecteurs. Le sucralfate
(A) contient de nombreux groupements
hydroxyde d'aluminium. Il ne s'agit cependant pas d'un anti-acide, car il ne diminue pas de faon globale la concentration d'acide dans le suc gastrique.
Aprs administration orale, les molcules de sucralfate s'imbibent de suc
gastrique acide : formation d'un empltre. Celui-ci adhre l'emplacement
o le revtement de la muqueuse intestinale est altr et o affleurent ]e<,

couches plus profondes. C'est l que le
sucralfate squestre les H^ Protge
des acides et en mme temps de la pepsine, de la trypsine et des acides biliaires, la muqueuse peut cicatriser plus
rapidement. Le sucralfate doit tre pris
l'estomac vide (1 h avant les repas ou
pendant la nuit). Il est bien support, les
ions Al^ librs peuvent entraner une
constipation.
Misoprostol (B) : il s'agit d'une
prostaglandine obtenue par hmisynthse et plus stable que les prostaglandines naturelles, de telle sorte qu'elle
peut tre utilise par voie orale et rester
active. Comme les prostaglandmes libres localement au niveau de la muqueuse, elle stimule la formation de
mucus et bloque la scrtion d'acide.
Les effets systmiques associs (frquemment diarrhe, chez la femme enceinte dclenchement des contractions),
rduisent considrablement son utilisation thrapeutique.
Carbnoxolone (B) : c'est un driv de l'acide glycyrrhizique, contenu
dans le suc des racines de rglisse
(Succus liquiritiae). La carbnoxolone
stimule la formation de mucus. Elle
exerce une action comparable celle de
l'aldostrone et augmente la rabsorption d'eau et de NaCl au niveau rnal.
Ceci peut donc aggraver une hypertension, un dme ou une insuffisance
cardiaque. Ce produit n'est plus commercialis en France.
III. limination d'Helicobacter
pylori (C). Ce germe joue un rle pathogne important dans les gastrites
chroniques et les ulcres. Une solution
classique est la combinaison d'antibiotiques avec l'omprazole. Au cas o
l'amoxicilline (p. 268) ou la clanthromycine (p. 274) ne seraient pas bien
supportes on peut utiliser le mtromdazole (p. 272). Les sels de bismuth
collodaux sont certes galement actifs
mais prsentent le risque d'une surcharge en mtaux lourds.
I C. limination d'Helicobacter
168
Laxatifs
Laxatifs
Les laxatifs acclrent et facilitent l'vacuation des selles en augmentant par
suite d'une action locale le pnstaltisme intestinal et/ou en ramollissant le
contenu de l'intestin
1. Laxatifs de lest. La distension
de l'intestin par le contenu intestinal
stimule les mouvements vers l'avant de
la musculature intestinale (le pnstaltisme) La stimulation des rcepteurs la
tension, situes dans la paroi de l'intestin,
entrane par voie rflexe une contraction
des muscles (en rouge sur la figure A) situs l'arrire et une relaxation de ceux
(en bleu) situs a l'avant du contenu de
l'intestin, ce qui pousse ce dernier en
direction de l'anus
Mucilages et fibres (B). Ce sont
des substances insolubles et non absorbes, qui s'imbibent de fluide dans l'intestin et gonflent Dans la nourriture habituelle, ce sont les fibres vgtales qui
servent de lest Elles sont formes par
les parois non hydrolysables des cellules
vgtales Ces parois cellulaires contiennent des chanes carbones qui ne sont
pas attaques par les enzymes digestives, ce sont par exemple la cellulose
(molcules de glucose lies en 1 ' 4[
comparer l'amidon o la liaison est en
l 4 a , p 151) Le son (sous-produit de
meunerie) et les graines de lin sont
nches en cellulose D'autres sources vgtales de mucilages sont les graines
d'ivpaghui oues gommes de karaya La
prise de ces mucilages (en prvention
d'un arrt des selles, constipation) n'est
en gnral associe aucun effet secondaire En cas d'absorption trs faible de
liquides et lorsqu'existe un rtrcissement pathologique de l'intestin, il est
possible cependant de former un bouchon ilal avec ces mucilages collants
Laxatifs osmotiques (C). Ce sont
des particules solubles, mais non absorbes, qui en raison de leurs proprits
osmotiques maintiennent l'eau dans l'intestin la pression osmotique du contenu
intestinal (concentration des particules)
correspond toujours celle de l'espace
extracellulaire La muqueuse intestinale
ne peut pas maintenir une pression os-
motique infrieure ou suprieure a cell 6

du contenu intestinal II se produit don
une absorption des soluts de faon K e
osmotique, ceci signifie que l'absorption
par ex de NaCl et de glucose est assn
de a celle d'une quantit d'eau corres-'
pondante Au contraire, l'eau reste danc
l'intestin lorsque les molcules ne sont
pas absorbes
Dans le cas du sulfate de sodium
Na^SO^, et du MgSO^ (sulfate de ma
gnesie), les amons sulfates ne sont pas
absorbs et retiennent galement les cations pour maintenir l'quilibre des
charges Les ions Mg peuvent en outre
stimuler au niveau de la muqueuse duo
denale la libration de cholcystokinine/pancratozymme, qui augmente
aussi le pnstaltisme Ces laxatifs appels laxatifs salins, provoquent 1-3 h
aprs leur administration (si possible en
solution isotonique) des selles liquides
Ils sont utilises pour la vidange de l'intestin (par exemple avant une opration)
ou pour acclrer l'limination aprs
un empoisonnement Les contre-indications sont dues au fait qu'une faible
partie des cations est absorbe Le sulfate de soude cause de son contenu en
Na4^ est contre-indiqu en cas d'hypertension, insuffisance cardiaque et
dme , le sulfate de magnsie a cause
de la possibilit d'une intoxication par le
magnsium dans une insuffisance
rnale
Le manmtol et le sorbitol pour lesquels la membrane cellulaire ne contient
aucun systme de transport, au contraire
du glucose, agissent galement comme
laxatifs osmotiques
Le lactulose, un disacchande qui
n'est pas hydrolyse par les enzymes digestives, agit aussi comme laxatif osmotique La fermentation du lactulose par
les bactries du clon, provoque une acidification du contenu intestinal et une
altration de la flore bactrienne Le lactulose est utilis en cas d'insuffisance
hpatique, pour bloquer la formation par
les bactries d'ammoniaque ainsi que
son absorption (NH^ forme absorbe
-> NH4+ non absorbe), de faon a viter
ainsi un coma hpatique.
Laxati-fs
C. Laxatifs osmotiques
169
170
Laxatifs
2. Substances irritant l'intestin.

Les laxatifs de ce groupe exercent une
action irritante sur la muqueuse de l'intestin (A). L'absorption de fluide diminue le pristaltisme, la scrtion de
fluide et le remplissage accru de l'intestin le stimulent ; la stimulation de
terminaisons sensitives entrane par
voie rflexe une augmentation de la
motricit intestinale. Selon le site de
l'irritation, on distingue l'huile de
ricin irritant l'intestin grle, l'anthraquinone irritant le gros intestin et les
substances apparentes, drives du diphnylmthane (p. 172).
Abus des laxatifs. L'ide qu'il est
ncessaire d'aller la selle au moins
une fois par jour est trs rpandue. Le
rythme de 3 fois par semaine est cependant tout fait normal. L'ide assez rpandue dans l'ancien temps, que l'absorption des molcules contenues dans
l'intestin tait nfaste pour l'organisme
est sans doute la base de ce dsir de
selles plus frquentes. C'est ainsi que
les purges faisaient, il y a longtemps,
partie de l'arsenal thrapeutique usuel.
On sait aujourd'hui, qu'un empoisonnement par les molcules du contenu
Intestinal est impossible dans le cas
d'un fonctionnement normal du foie.
Malgr tout, les laxatifs se trouvent parfois vendus comme moyen de purification du sang ou bien de nettoyage
de l'organisme .
Si l'on remplace l'absence de ballast dans la nourriture actuelle par
la prise de composs correspondants
(fibres, mucilages), il n'y a rien redire. L'utilisation de laxatifs irritant
l'intestin n'est cependant pas sans
danger. Il existe le risque de ne plus
pouvoir aller la selle sans ce moyen :
dpendance vis--vis des laxatifs. La
prise chronique de laxatifs irritants perturbe le contenu de l'organisme en eau
et lectrolytes et peut provoquer des
symptmes divers (par ex. perturbations du rythme cardiaque lies une
hypokalimie).
Causes d'une dpendance vi '

vis-ds laxatifs (B). Le rflexe de df*
cation est dclench par le remplissae
du rectum. Une dfcation norrn ê
vide le gros intestin jusqu' la branA
descendante du clon. L'intervalle d
temps jusqu' la prochaine dfcann 6
spontane dpend donc de la vtes n
avec laquelle ce segment de l'intestin s0
remplit de nouveau. Un laxatif irritant
administr sa dose efficace vide l'in
tgralit du clon. De faon logique
doit alors s'couler un temps plus loua
jusqu' ce qu'une nouvelle dfcation
spontane soit possible. Craignant la
constipation, le sujet impatient utilise
nouveau les laxatifs, ce qui conduit
l'effet souhait mais, nouveau, une
vidange de la partie haute du clon
Aprs l'arrt d'un laxatif on ne doit
donc pas tre alarm par la survenue
d'une pause compensatrice ( I ) .
Dans le gros intestin, le contenu
fluide provenant de l'intestin grle
s'paissit par absorption d'eau et de
sels (passant d'environ 1 000 150 ml
chaque jour). Si sous l'action d'un
laxatif irritant on provoque une vidange
prmature, cela signifie aussi une perte
entrale d'eau, de NaCl et de KC1.
L'organisme compense l'appauvrissement en eau et en NaCl par une scrtion accrue d'aldostrone (p. 162);
cette hormone en effet stimule leur reabsorption rnale. Son effet cependant
s'accompagne d'une limination rnale
de KC1. Les pertes entrales et rnales
de K* s'additionnent et mnent un appauvrissement de l'organisme en K^, et
une chute de la concentration sanguine
(hypokalimie). Cet tat s'accompagne
d'une diminution du pristaltisme intestinal ( paresse intestinale ). Le sujet
constate une constipation , prend de
nouveau des laxatifs et le cercle infernal est ainsi boucl (2).
Laxatifs
171
172
Laxatifs
2. a. Laxatifs irritant l'intestin

grle : huile de ricin
L'huile de ricin provient de Ricinus
communis (Palmier du christ, sur la figure sont prsents un rameau, une
grappe de rieurs et une graine). Elle est
obtenue par pression des graines (reprsentes grandeur nature sur l'image).
Aprs prise orale de 10-30 ml d'huile
de ricin on provoque environ 1/2 3 h
plus tard des selles liquides. Ce n'est
pas l'huile de ricin qui est active mais
l'acide ricinolique. Celui-ci est form
au cours des ractions typiques de la dgradation des graisses : la muqueuse
duodnale libre dans le sang l'hormone intestinale, cholcystokinine /
pancratozymine ; celle-ci stimule la
contraction de la vsicule biliaire et la
libration d'acides biliaires ainsi que la
scrtion de lipase par le pancras
(CCK/PZ stimule aussi le pristaltisme
intestinal). En raison de son action radicale, l'huile de ricin ne convient pas au
traitement d'une constipation normale.
Aprs absorption orale d'une substance
toxique l'huile de ricin peut tre utilise
pour acclrer l'limination du poison
par les voies naturelles et empcher son
absorption. Dans le cas d'une absorption de poisons lipophiles, qui est facilite par les sels biliaires, l'huile de
ricin n'est pas recommande.
2. b. Laxatifs irritant le clon
(p. 174 et suivantes)
Drivs de l'anthraquinone (p. 175 A).
Ce sont des produits vgtaux. On les
trouve dans les feuilles ou les fruits du
sn, l'corce de cascara ou de bourdaine (Cortex frangulae, Cascara sagrada), les racines de rhubarbe
(Rhiwma rhei) ou bien dans les extraits
de feuilles d'alos (p. 174). La structure
de base des anthraquinones est dcrite
dans la figure de la p. 175 A. Dans ces
anthraquinones, on trouve, entre autres,
deux groupements hydroxyle dont l'un
est associ un sucre (glucose, rhamnose). Aprs la prise du glycoside anthraquinonique se produit avec un
temps de latence d'environ 6-8 h

l'mission de fces molles. Les glycosides ne sont pas actifs par eux-mmes
mais sont transforms par les bactries
intestinales pour donner la forme active.
Drivs du diphnylmthane
(p. 175 B). Ils drivent de la phnol.
phtaline, substance action laxative
mais dont l'administration peut entraner dans quelques cas rares des ractions allergiques svres. Le bisacodyl
et le picosulfate de sodium sont d'abord
transforms par les bactries de l'intestin en substances actives stimulant
l'intestin. Aprs prise orale, le bisacodyl subit l'limination d'un groupement actyle, est absorb, conjugu
dans le foie l'acide glucuronique (ou
l'acide sulfurique, p. 38) et enfin limin avec la bile dans le duodnum.
Environ 6-8 h aprs la prise orale, se
produit l'mission de selles molles et
bien formes. Sous forme de suppositoire, le bisacodyl produit son effet en
moins d'une heure.
Indications des laxatifs irritant
le clon : pour viter les contractions
abdominales lors des selles : tat postopratoire, infarctus du myocarde, attaque d'apoplexie ; pour adoucir les
douleurs en cas de lsions anales : fissures, hmorrodes. Les laxatifs sont
strictement contre-indiqus en cas de
douleurs abdominales d'origine inconnue.
3. Laxatifs lubrifiants. L'huile
de paraffine n'est pratiquement pas absorbe et rend les fces plus glissantes.
Elle bloque l'absorption des vitamines
liposolubles. L'absorption de gouttelettes de paraffine peut aboutir la formation dans les ganglions lymphoides
de l'intestin, de granulomes. Par passage dans le tractus respiratoire, la paraffine peut provoquer une pneumonie
interstitielle. A cause de ces effets secondaires, son administration n'est pa8
recommande.
Laxatifs
- Laxatifs irritant l'intestin grle : huile de ricin
173
174
Laxatifs
sn
rhubarbe
bourdaine
aloes
A. Plantes contenant des anthraquinones couples une chane glycosidique
Laxatifs
175
176
Anti-diarrhiques
Traitement d'une diarrhe

Origines d'une diarrhe (en rouge) : de
nombreuses bactries (par ex. celle responsable du cholra) scrtent des
toxines qui inhibent la capacit des cellules de l'pithlium absorber l'eau et
le NaCl, et qui augmentent les scrtions de liquide par la muqueuse. Les
bactries ou les virus pntrant dans la
paroi intestinale dclenchent une inflammation associe une augmentation de la scrtion de fluide dans la
lumire intestinale. La musculature de
l'intestin ragit en augmentant le pristaltisme.
Les buts du traitement avec des
anti-diarrhiques sont les suivants :
1. empcher une perte d'eau et d'lectrolytes par l'organisme ; 2. interrompre les selles frquentes qui ne sont
pas dangereuses mais gnantes. Les diffrentes possibilits thrapeutiques
utilises (en vert) rpondent plus ou
moins bien ces buts.
Les adsorbants sont des matires
non absorbes avec une surface considrable. Les diffrentes molcules et
entre autres les toxines se fixent sur
cette surface et sont donc inactives et
finalement limines. Le charbon mdicinal est un charbon de bois ayant
conserv la structure cellulaire et qui
prsente une surface particulirement
importante. La dose utilise pour un
traitement efficace des diarrhes est de
4 8 g. Un autre adsorbant est le kaolin,
un silicate d'aluminium hydrat.
Solutions orales de rhydratation (pour 1 1 d'eau bouillie, 3,5 g de
NaCl, 20 g de glucose, 2,5 g de
NaHCOs, 1,5 g de KC1). Les solutions
contenant du glucose et des lectrolytes
constituent un apport de fluide qui peut
tre absorb aprs administration orale,
car les toxines n'altrent pas le transport simultan de glucose et de Na4' au
niveau de la muqueuse intestinale (ni
celui de l'eau). De cette faon, les selles
frquentes ne sont certes pas empches, mais on remdie avec succs la
perte d'lectrolytes.
Opiodes. La stimulation des rcepteurs opiacs des plexus nerveux de
la paroi intestinale inhibe les mouv

ments propulsants le contenu ve?5
l'avant et augmente les mouvement
pendulaires. Cet effet anti-diarrhioi s
tait autrefois obtenu par administratin 6
de teinture ^d'opium, contenant de I11
morphine. cause des effets centrau
(sdation, dpression respiratoire
risque de toxicomanie), on utilise es'
sentiellement des drivs ayant une action priphrique. Tandis que le diphnoxylate peut encore provoquer dgi
actions centrales marques, le lupramide dose normale ne touche pas les
fonctions crbrales. Le lopramide est
donc l'opiode anti-diarrhique dp
choix. En raison du temps de contact
plus lev du contenu intestinal avec la
muqueuse, l'absorption de ^fluide peut
galement tre amliore. dose trop
leve existe le risque d'une occlusion
intestinale. Traitement contre-indiqu
chez les enfants de moins de 2 ans.
Substances
antibactriennes.
C'est seulement lorsque les bactries
constituent la cause manifeste de la
diarrhe que l'administration de ces
substances (p. 270, cotrimoxazole) a un
sens. C'est rarement le cas. Il faut se
souvenir que les antibiotiques altrent
galement la flore intestinale de l'organisme, ce qui peut entraner une diarrhe.
Substances astringentes, par
exemple les tannins (dans les remdes
de bonne femme, le th fort) ou les sels
mtalliques. Ils prcipitent les protines
de surface et peuvent ainsi provoquer
une impermabilit relative de la
muqueuse. La dnaturation des protines ne doit pas toucher les protines
cellulaires, sinon on aboutirait la destruction des cellules. Les astringents
peuvent provoquer une constipation
(voir sels d'aluminium, p. 164). mais
leur effet dans le traitement des diarrhes est douteux.
Mucilages, par ex. la pectine (la
pomme rpe dans les recettes de bonne
femme). Ce sont des polysacchandes
qui gonflent en prsence d'eau. Ils solidifient ainsi le contenu intestinal mais
ne possdent aucun autre effet favrable manifeste.
Anti-diarrhiques
* Anti-diarrhiques et leurs sites d'action
177
178
Autres mdicaments du tractus gastro-intestinal
Agents pour la dissolution

des calculs biliaires (A)
Le cholestrol dverse par le foie dans la
bile, insoluble dans l'eau par lui-mme,
sera maintenu en solution dans la bile
sous forme de micelles avec les acides
biliaires (et des phospholipides) S il y a
plus de cholestrol dverse par le foie
que les acides biliaires ne peuvent en
emulsionner, il prcipite et aboutit a la
formation de calculs
La bile non sature en cholestrol peut faire passer le cholestrol
prcipite sous forme micellaire et dissoudre ainsi les calculs de cholestrol
On utilise dans ce but une prise orale
d'acide ursodsoxycholique (AUDC)
ou d'acide chnodsoxycholique
(ACDC) Ces deux molcules sont deux
isomres naturels des acides biliaires
(groupement hydroxyle en position 7 (3
AUDC , en position 7 a ACDC) Leur
participation au contenu en acides biliaires de l'organisme est en temps
normal trs faible (voir le diagramme
circulaire en A), mais crot de faon notable cependant lors d'une prise chronique les sels biliaires subissent un
cycle enterohepatique Ils sont en particulier presque compltement reabsorbs
dans l ilon La faible perte dans les
fces sera compense par une neosynthese hpatique de sorte que le contenu
en acide biliaire reste constant (3-5 g)
L apport exogne limine la ncessit
d une neosynthese hpatique d'acide biliaire , la proportion relative du compos
administre dans le contenu total s'accrot
En raison de cette modification de
composition, le pouvoir d'entranement
du cholestrol par la bile augmente Les
calculs peuvent tre dissous en l espace
d un traitement de 1 2 ans, si certaines conditions sont remplies les calculs sont formes de cholestrol pur et
sont d'une taille <15 mm , les fonctions
biliaires sont normales et il n'y a pas de
maladie hpatique , les patients sont si
possible d un poids normal L'AUDC est
plus actif (dose quotidienne 8 10 mg/kg)
et mieux supporte que l'ACDC
(15 mg/kg/jour, avec trs souvent des
diarrhes et une augmentation sanen

des enzymes hpatiques) A l'issue d'1116
traitement couronne de succs peiiven11'1
apparatre de nouveaux calculs
*
Par comparaison avec le traitement
chirurgical des calculs biliaires la diss
lution mdicamenteuse joue un rfi?
assez faible
Rappelons que l'AUDC a gale
ment une utilit en cas de cirrhose h
liaire primaire
Cholrtiques : ils stimulent la
formation d'une bile plus dilue mais cp
principe n a pratiquement aucun intrt
thrapeutique
Cholagogues : ces agents stinm
lent la contraction et la vidange de la vsicule biliaire, par exemple le jaune
d'uf MgSC>4 un laxatif osmotique, la
ceruletide un analogue de la cholecystokimne (administration parenterale) Ces
agents sont utilises pour tester les fonc
tions de la vsicule biliaire
Enzymes pancratiques (B).Ils
proviennent des animaux de bouchene
et servent de substituants en cas d insuf
fisance pancratique secretoire (entre
autres avec troubles de la digestion des
graisses et steatorrhee) En temps
normal, la scrtion d'enzymes pancrea
tiques est stimule par une hormone intestinale, cholecystokinme / pancreato
zymine, libre dans le sang par la
muqueuse intestinale au contact du bol
alimentaire Lors de l'administration
orale d'enzymes pancratiques il faut
prendre en compte le fait que ces enzymes seront partiellement mactivees en
milieu acide dans l'estomac (particulie
rement les lipases) Ces enzymes seront
donc administres sous des formes galeniques rsistantes aux sucs gastriques
Lutte contre le mtorisme (C).
Ces agents sont utilises contre le meteo
nsme (accumulation excessive de gaz
dans le tractus digestif) Disperses sous
forme de petites bulles dans le contenu
de l'intestin ces gaz empchent la progression du chyme Les agents antimousse de type dimeticone (dimethylpolysiloxane) et simeticone, qui sont
administres par voie orale, stimulent la
sparation des composants
Autres mdicaments du tractus gastro-intestinal
179
180
Substances actives sur le systme

moteur
La plus petite unit fonctionnelle d'un
muscle squelettique est la fibre musculaire strie. La contraction est dclenche par une impulsion manant de
leurs nerfs moteurs. Conformment au
droulement prvu des mouvements, le
cerveau envoie d'abord une impulsion
dans la moelle pinire. Cet influx aboutit
un motoneurone dans la corne antrieure de la moelle. Les prolongements de
ce neurone sous forme d'un faisceau de
fibres motrices parviennent aux cellules
musculaires. Les mouvements rflexes
lmentaires des excitations sensitives
qui parviennent la moelle pinire par la
racine postrieure, se produisent sans intervention du cerveau. Pour viter une stimulation trop forte des nerfs moteurs ou
une contraction prolonge des muscles en
cas d'excitation persistante d'une terminaison sensitive, sont intercales dans les
circuits nerveux travers lesquels l'influx
se propage jusqu' la moelle pinire des
cellules inhibitrices (encore appeles intemeurones inhibiteurs).
La transmission neuromusculaire
(B) de la stimulation du nerf moteur la
fibre musculaire se produit au niveau de la
plaque motrice. L'influx nerveux libre
de l'actylcholine (ACh) au niveau de la
terminaison ; celle-ci se fixe aux rcepteurs nicotiniques de la plaque motrice.
La stimulation des rcepteurs provoque la
dpolarisation de la plaque motrice et dclenche dans le sarcolemme environnant
l'apparition d'un potentiel d'action qui se
propage. Le potentiel d'action entrane
dans les fibres musculaires la libration
de a1* partir de sites de stockage situs
dans le rticulum sarcoplasmique. L'augmentation de la concentration de Ca^ entrane la contraction des myofilaments
(couplage lectro-mcanique). Pendant ce
temps, l'ACh est dgrade par l'actylcholinestrase (p. 100), l'excitation de la
plaque motrice disparat. En consquence, aucun potentiel d'action ne se dclenche et le calcium est pomp de nouveau dans le rticulum ce qui entrane une
relaxation des myofilaments.
Les molcules importantes sur le
plan clinique agissent toutes ( l'excep-
tion du dantrolne) sur le contrle n

veux des cellules musculaires (\ n
p. 182 et suivantes).
' '
Myotonolytiques (A), ils ^
nuent le tonus musculaire en renforant
l'action des interneurones inhibiteur
dans la moelle. Les myotonolytiques son^
utiliss pour le traitement de conti iietioi
musculaires douloureuses par exeninlp
associes des maladies spinales. Le<
benwdiaipines augmentent l'activit du
neurotransmetteur inhibiteur, le GABA
au niveau des rcepteurs GABA
(p. 224). Le baclofne stimule les rcep*
leurs GABAg.
Les poisons contracturants. La
toxine ttanique (cause du ttanos) et la
strychnine inhibent l'activit des interneurones inhibiteurs, qui utilisent un
acide amin, la glycine, comme neurotransmetteur (A). La consquence d'une
propagation non contrle des influx nerveux jusqu' la moelle pinire est l'apparition de crampes. La contracture des
muscles respiratoires constitue un danger
mortel.
Toxine botulinique. C'est le plus
puissant poison connu, extrait de
Clostridium botulinum. La dose ncessaire pour tuer un adulte est de
0,000003 mg. Elle inhibe la libidtion
d'actylcholine par les terminaisons nerveuses motrices (mais aussi parasympathiques). La mort est due une paralysie
des muscles respiratoires.
La toxine botulinique peut tre utilise localement, trs faible dose. par
exemple dans le cas de crampes des paupires (blpharospasme).
Une augmentation pathologique de
la concentration des ions Mg provoque
galement une inhibition de la transmission neuromusculaire.
Le dantrolne agit dans les cellules
musculaires au niveau du couplage lectromcanique, en inhibitant la libration
de calcium du rticulum. Il est employ
aussi bien dans les cas douloureux de
spasticit chez des patients atteints de lsions spinales, que dans des maladies
musculaires associes une libration
exagre de calcium (hyperthermie maligne).
" inhibition de la transmission neuromusculaire et du couplage

Btectro-mcanique
&'
181
182
Myorelaxants
Les myorelaxants entranent un blocage
des muscles squelettiques en position
relche. Ils se lient aux rcepteurs de
l'actylcholine de la plaque motrice et
bloquent la transmission neuromusculaire (p. 180). Selon que la liaison aux
rcepteurs de l'actylcholine est associe un blocage ou une stimulation de
la plaque motrice, on distinguera les
myorelaxants non dpolarisants et les
myorelaxants dpolarisants (p. 184).
Associs un anesthsique, les myorelaxants empchent qu'une intervention
chirurgicale ne soit perturbe par Fes
contractions musculaires du patient
(P.214).
Myorelaxants non dpolarisants
Curare est le nom du poison vgtal des
flches des indiens d'Amrique du Sud.
Un tre vivant qui est touch par une
flche enduite de curare subit sous
l'effet du poison qui se rpand rapidement dans son organisme une paralysie
des muscles squelettiques et meurt car
ses muscles respiratoires se bloquent
(paralysie respiratoire priphrique).
L'animal abattu peut tre consomm
sans danger car le poison n'est pratiquement pas absorb au niveau du
tractus intestinal. Le principe actif du
curare sur le plan mdicinal est la d-tubocurarine. Elle possde un ammonium quaternaire et l'extrmit oppose un atome d'azote proton pH
physiologique. Tous les autres myorelaxants possdent galement deux
atomes d'azote chargs positivement.
La prsence d'une charge positive permanente sur l'ammonium quaternaire
explique sa trs mauvaise absorption
intestinale. La d-tubocurarine sera utilise en injection i.v. (dose usuelle : environ 10 mg). Elle se fixe aux rcepteurs nicotiniques de la plaque motrice
sans les stimuler et agit comme un antagoniste comptitife l'ACh ; elle empche la liaison de l'ACh libre et par
l mme la transmission neuromusculaire. La relaxation musculaire se produit dans un intervalle de 4 min. La
d-tubocurarine ne pntre pas dans le

SNC. Le patient serait alors tmoin en
pleine conscience de la paralysie de sa
musculature et de son incapacit respirer, sans pouvoir s'exprimer d'une
faon quelconque. C'est pour cette
raison qu'il est ncessaire, avant d'administrer un myorelaxant, de donner
une substance provoquant la perte de
conscience (narcotique). L'action d'une
dose dure environ 30 minutes.
Cette dure d'action peut tre raccourcie par la prise d'un inhibiteur de
l'actylcholinestrase par ex. la nostigmine (p. 102). Compte tenu de l'inhibition de la dgradation de l'ACh libre, sa concentration augmente dans
la plaque motrice, l'ACh dplace de
faon comptitive la d-tubocurarine des
rcepteurs et permet au muscle de se
contracter nouveau.
Les e f f e t s secondaires de la d-tubocurarine peuvent tre une libration
non allergique d'histamine par les mastocytes avec bronchospasme, urticaire
et hypertension. On attribue cependant
le plus souvent la chute de tension un
blocage des ganglions.
Le pancuronium est un compos
de synthse, souvent utilis aujourd'hui, ne jouant aucun rle sur la libration d'histamine ou le blocage des ganglions. Le pancuronium est environ
5 fois plus actif que la d-tubocurarine,
l'effet dure plus longtemps. On observe
une augmentation de la frquence cardiaque et de la pression artrielle lies
au blocage des rcepteurs muscariniques de l'ACh au niveau cardiaque.
Il existe d'autres myorelaxants
non dpolarisants, ce sont : les drivs
du pancuronium, vecuronium, rocuronium et pipecuronium ainsi que l'aicuronium qui drive d'un alcalode, la
toxifrine. L'atracurium possde la
particularit d'tre dgrad spontanment, sans participation d'enzymes. La
disparition de son action est donc indpendante des fonctions des organes
d'limination.
183
184
Myorelaxants dpolarisants
La succinylcholine a une utilit clinique
(succinyidicholine, suxamthonium. A).
Dans son cas, il s'agit en quelque sorte
d'un double de l'ACh. Comme l'actylcholine, la succinylcholine agit au niveau des rcepteurs nicotiniques de la
plaque motrice comme un agoniste.
Malgr tout, elle provoque une relaxation musculaire : l'inverse de l'ACh, la
succinylcholine n'est pas hydrolyse par
l'actylcholinestrase. Elle constitue
seulement un substrat des cholinestrases non spcifiques (cholinestrases
sriques, p. 100). La succinylcholine
sera donc dgrade plus lentement que
l'ACh, persistera donc quelques minutes
dans la fente synaptique et dpolarisera
la plaque motrice pendant un temps
correspondant. La dpolarisation de la
plaque motrice suscite d'abord dans la
membrane des cellules musculaires environnantes la propagation d'un potentiel d'action et la contraction des fibres
musculaires : aprs injection intraveineuse on peut observer des petits tressaillements des muscles.
La naissance d'un nouveau potentiel d'action proximit de la plaque
motrice n'est possible que lorsque celleci demeure non stimule pendant un certain laps de temps et peut se repolariser.
Le potentiel d'action repose sur l'ouverture d'une protine canal pour les ions
Na^ travers laquelle se produit un flux
d'ions Na^ qui dpolarise la membrane.
Aprs quelques millisecondes, les canaux sodiques se ferment automatiquement (inactivation), le potentiel de membrane revient sa valeur de repos, le
potentiel d'action se termine. Aussi
longtemps que le potentiel de membrane
ne s'est pas rapproch de sa valeur de
repos, l'ouverture des canaux sodiques
et donc la formation du potentiel d'action suivant sont impossibles. Dans le
cas d'une libration d'actylcholine, la
repolarisation de la plaque motrice et un
retour de l'excitabilit des canaux ioniques dans les membranes environnantes se produisent rapidement cause
de la dgradation trs rapide par l'actylcholinestrase. Pour la succinylcholine,
la dpolarisation de la plaque motrice e>

galement du domaine membranaire
alentour persiste. Les canaux sodiques
sont maintenus dans un tat inactiv et
de ce fait il n'est pas possible de gnrer
un potentiel d'action dans les membranes environnantes.
Comme la plupart des fibres musculaires sont innerves par l'intermdiaire d'une seule plaque motrice
l'excitation de celle-ci permet la propagation d'un potentiel d'action travers
la membrane cellulaire sur plus de
30 cm. Le blocage des potentiels d'action maintient la fibre musculaire dans
un tat relax.
L'action d'une dose habituelle de
succinylcholine persiste seulement une
dizaine de minutes. Elle est souvent administre au dbut d'une anesthsie pour
faciliter l'intubation. L'action de la succinylcholine n'est pas augmente de
faon nette par les inhibiteurs de l'actylcholinestrase. Chez les rares patients
ayant un dficit gntique en pseudocholinestrase (estrase non spcifique),
l'action de la succinylcholine est notablement prolonge.
Comme la dpolarisation prolonge est associe un efflux d'ions
K^ on peut aboutir une hyperkalimie
(avec danger d'arythmies cardiaques).
C'est seulement dans quelques types de
muscle (par exemple les muscles externes de l'il) que les fibres musculaires sont innerves par plusieurs
plaques motrices. Dans ce cas, la succinylcholine dclenche une dpolarisation
rpartie sur la totalit de la fibre. Ceci est
associ une contraction prolonge : la
pression interne de l'il s'lve, ce qui
doit tre surveill pendant une opration
de l'il.
Pour les muscles squelettiques
dont le nerf a t sectionn, on observe
que les rcepteurs de l'actylcholine se
rpartissent sur la totalit de la membrane de la fibre. Dans ce cas galement,
la succinylcholine produirait une dpolarisation prolonge et une contracture
ainsi que le dclenchement d'une hyperkalimie. Ceci peut par exemple se produire la suite d'une opration chez un
patient polytraumatis.
185
186
Antiparkinsoniens
La maladie de Parkinson (paralysie agitante) est associe une destruction
des neurones dopaminergiques qui
relient la substantiel nigra au corpus
striatum et participent au contrle des
activits motrices extrapyramidales en
inhibant l'activit des neurones cholinergiques. La maladie repose sur un dficit en dopamine (D) et un excs relatif
en actylcholine. Les principaux symptmes de la maladie sont : une pauvret
de mouvement (akinsie) une rigidit
des muscles (rigor) et des tremblements
(tremor).
A l'aide de moyens pharmacologiques, on cherchera quilibrer et
compenser la carence en D ou diminuer la prpondrance de l'activit cholinergique.
L-DOPA. Comme il s'agit d'un
dficit en D dans le systme nerveux
central, il est ncessaire de remplacer la
D dans ce systme. La D, catcholamine
polaire, ne peut cependant pas traverser
la barrire hmato-encphalique. C'est
pourquoi on utilisera son prcuseur la
L-DihydrOxyPhnylAlanine (L-DOPA)
qui, en tant qu'acide amin, sera transporte de faon active travers la barrire hmato-encphalique, et sera ensuite dcarboxyle in situ par la
DOPA-dcarboxylase pour donner la D.
La L-DOPA apporte est galement transforme en D l'extrieur
du cerveau. Elle n'est cependant pas ncessaire et produira seulement des
effets indsirables (tachycardie, altrations du rythme par suite d'une stimulation des rcepteurs (3i [p. 114] et
chute de tension). La formation de D en
priphrie peut tre inhibe par l'administration simultane d'inhibiteurs de la
DOPA-dcarboxylase (carbidopa, bensrazide). Ceux-ci ne traversent pas la
barrire hmato-encphalique et la dcarboxylation dans le cerveau demeure
inchange.
Les effets secondaires d'une lvation crbrale de la concentration de
D peuvent tre : hyperkinsie, vomissements, altrations psychiques.
Agonistes
dopaminergiqugg
Pour compenser le dficit central en do-'
pamine, on peut utiliser des agonistes
dopaminergiques comme la bromocrin.
tine (p. 114), le lisuride et le pergolide
Les effets secondaires de ces agonistes
ne sont pas diffrents de ceux de la
L-DOPA.
Inhibiteurs de la monoamine
oxydase-B (MAO-B). La monoamine
oxydase existe sous forme de deux
isoenzymes la MAO-A et la MAO-B.
Le foie contient les deux formes, le
corps stri est riche en MAO-B. Cette
isoenzyme peut tre bloque par la
slgilme ; la dgradation des amins
biognes (noradrnaline, adrnaline,
srotonine) en priphrie ne sera pas
bloque car la capacit de la MAO-A
demeure.
Anticholinergiques. Les antagonistes des rcepteurs muscariniques
de l'actylcholine ayant une action
centrale (par ex. bematropine, bipridne, p. 106), permettent de diminuer
l'excs relatif de l'activit cholinergique (en particulier les tremblements). Les effets secondaires
typiques, de type atropinique, limitent
les doses utilisables. Il n'est pas possible d'obtenir une disparition totale
des symptmes.
Amantadine. Au dbut de la maladie, les symptmes peuvent tre attnus avec l'amantadine. Le mcanisme
d'action de l'amantadine est vraisemblablement un blocage du canal ionique
des
rcepteurs
glutamatergiques
NMDA, et finalement une diminution
de la libration d'actylcholine.
L'administration de L-DOPA ou
d'un agoniste dopaminergique constitue le traitement le plus efficace de la
maladie de Parkinson. C'est seulement
' dans les stades prcoces de la maladie
et lorsque certains symptmes prdominent que l'amantadine ou les anticholinergiques seront utiliss seuls.
Dans les stades plus tardifs, on devra
combiner plusieurs antiparkinsomens
pour contrler les symptmes de la
maladie.
- Antiparkinsoniens
187
188
Anticpileptiques
L'pilepsie est une maladie crbrale
chronique, d'tiologie variable, caractrise par une excitation neuronale incontrle, survenant par accs et limite dans
le temps. La dcharge lectrique qui peut
toucher une zone crbrale de taille variable peut tre mise en vidence sur
l'lectroencphalogramme sous forme
d'une activit synchronise et peut se manifester par des phnomnes moteurs,
sensitifs, psychiques ou vgtatifs. Etant
donn que la zone du cerveau touche par
la stimulation lectrique, mais galement
l'origine de la dcharge lectrique peuvent tre trs variables, l'pilepsie peut se
manifester sous diffrentes formes. D'un
point de vue thrapeutique, on distingue :
- les crises gnralises ou focales ;
- les crises avec ou sans perte de
conscience ;
- les crises avec ou sans dclencheur
connu.
Compte tenu de la courte dure des accs
de convulsion un traitement mdicamenteux immdiat n'est pratiquement pas
possible. Les antipileptiques servent surtout la prvention des crises et seront
utiliss dans ce but de faon chronique.
Ce n'est que lorsqu'un tat pileptique
persiste (succession de plusieurs accs
cloniques-toniques) qu'un traitement
d'urgence est appliqu, le plus souvent
avec une benzodiazpine, si possible en
i.v., ou dfaut par voie rectale.
Les cellules entraneuses sont indispensables au dclenchement de la crise
d'pilepsie. Elles se distinguent des autres
cellules nerveuses par l'instabilit de leur
potentiel de repos, ce qui signifie qu' la
fin d'un potentiel d'action, persiste un
courant dpolarisant.
Les interventions thrapeutiques ont
donc pour but de stabiliser le potentiel de
membrane des cellules nerveuses et de diminuer l'excitabilit. Dans chaque forme
d'pilepsie on cherchera d'abord atteindre l'aide d'un mdicament une priode dpourvue de crise. Dans le cas
d'accs gnraliss, c'est en gnral
l'acide valproi'que qui sera le premier
choix, tandis que dans le cas de crises
focales et en particulier de crises focales

complexes on prfrera la carbamazpine
La dose du mdicament est augmente
jusqu' ce qu'il n'y ait plus d'accs ou
que les effets secondaires deviennent in.
supportables. Ce n'est que lorsque la nionothrapie avec des substances diffrentes n'est pas suffisante, que l'on
recommandera le passage une molcule
de deuxime intention ou une association (B), et dans ce cas il faut penser au
risque d'interactions pharmacocintiques
(voir ci-dessous). Le vritable mcanisme
d'action des antipileptiques n'est pas
connu. Chacune des substances semble
diminuer l'excitabilit par de multiples
mcanismes. En principe, l'excitabilit
d'un neurone peut tre diminue via l'inhibition d'un neurone excitateur ou la stimulation d'un neurone inhibiteur. Les
principaux neurones excitateurs utilisent
comme neurotransmetteur l'acide glutamique, les principaux neurones inhibiteurs utilisent l'acide -y-aminobutyrique
(GABA) (191 A).
Il existe trois types de rcepteurs
du glutamate, dont le rcepteur NMDA
joue d'un point de vue thrapeutique le
rle le plus important (le N-mthyl-Daspartate est un agoniste de synthse trs
slectif). Il s'agit d'un canal ionique
activ par un ligand, travers lequel
pntrent aprs stimulation par le glutamate, des ions sodium mais galement
calcium. La lamotrigine, la phnytone
et le phnobarbital inhibent entre autres
la libration de glutamate ; lefelbamate
se comporte comme un antagoniste
glutamatergique.
Les benzodiazpine s et \e phnobarbital renforcent l'activation des rcepteurs GABA^ par une libration physiologique de GABA (B) (p. 224). L'influx
accru de chlore s'oppose une dpolarisation de la membrane. Le progabide est
un analogue direct du GABA. La tiagabine bloque l'limination du GABA de la
fente synaptique, en inhibant la recapture
cellulaire. La vigabatrine inhibe la dgradation du GABA ; la gabapentine augmente la disponibilit de l'acide glutamique en tant que prcurseur pour l2
synthse du GABA (B).
189
190
La carbamazepme 1 acide val

proique et la phen\1ome bloquent des
canaux sodiques dpendants du potentiel et inhibent la propagation de 1 excitation lectrique
L ethosuximide bloque entre autres
un canal calcique neuronal de type T
(A) II occupe une position a part car il
n'est actif que dans les cas d absences
Tous les antiepileptiques prsentent des effets secondaires mais avec
une intensit trs variable Pratiquement chaque traitement antiepileptique
est accompagne d une sedatwn d une
baisse de concentration et d une diminution de la motivation De plus des al
terations cutanes ou de la formule sanguine peuvent imposer un changement
du produit antiepileptique Le phnobarbital la pnmidone et la phenytome
peuvent conduire a une osteomolacie
(prvention par la vitamine D) ou a une
anmie megaloblastique (prvention
par 1 acide tolique) Au cours du traitement par la phenytome on peut observer chez environ 20 % des patients
un dveloppement des gencives (hyperplasie gingivale)
L acide valproique est moins sdatif que les autres anticonvulsivants,
les effets secondaires les plus frquemment observes sont des tremblements,
des douleurs gastro intestinales et une
augmentation de poids une chute rversible des cheveux est galement une
des consquences plus rare du traitement on observe trs rarement des atteintes hpatiques dangereuses en particulier chez les enfants de moins de
trois ans
Lors de 1 administration de carbamazepine et en particulier a la suite
d une augmentation rapide de la dose
peuvent apparatre a cote de la sedation et d une sensation d engourdissement des signes d intoxication nystagmus ataxie vision double On
observera souvent des douleurs gastrointestinales et des ruptions cutanes
La carbamazepme a un effet antidiuretique (sensibilisation du tubule collecteur a la vasopressme - empoisonnement par l'eau)
La carbamazepme est galement

utilise pour le traitement d'une ne
vralgie tngemmale ou de douleurs neu
ropathiques
L acide valproique la carbarna
zepme et d autres antiepileptiquec
augmentent le risque teratouene
Cependant il est contre indique d m
terrompre le traitement pendant la ; os
ses'se car le risque pour 1 embryon du
rant une crise est encore plus grand
Dans ces conditions on s attachera
avec un soin particulier a utiliser la dose
la plus faible ayant une action prcven
tive fiable et on cherchera a viter des
altrations du tube neural par 1 adminis
tration de doses leves d acide tolique
La carbamazepme la phenvtome
et d autres anticonvulsivants induisent
dans le foie la synthse d en^mi s par
ticipant a la dgradation des nudica
ments La combinaison d anticomulsi
vants mais galement 1 administiation
simultane d autres mdicaments peu
vent conduire a des interactions ayant
une repercussion clinique (surveillance
accrue des niveaux plasmatiques)
D autres substances peuvent tre
utilises dans les epilepsies de l'enfant
souvent difficiles a soigner ce sont par
exemple le bromure 1 ACTH et la
dexamethasone un glucocorticoide
II faut noter qu un ensemble de
mdicaments peuvent diminuer le seuil
d'apparition de crampes (neuro
leptiques 1 isomazide un antitubercu
leux ou les antibiotiques P lactames a
forte dose) et sont donc contre indiques
chez des patients epileptiques
Les benzodiazepines sont peu uti
lisees pour des traitements de longue
dure a cause de 1 apparition de pheno
mens de tolrance mais ils constituent
le traitement de choix pour une crise
d epilepsie
Le clomethlazol peut galement
tre utilise lors de la survenue d une
crise le plus souvent il servira au traite
ment d tats agtes en particulier les
dlires alcooliques (ou peuvent appa
ratre entre autres des convulsions)
191
Sites d'action possibles des antiepileptiques dans une synapse GABAergique
192
Analgsiques
Origine et conduction de la douleur

Le terme de douleur dsigne un spectre
de sensations dont les caractristiqmes peuvent tre trs diffrentes et
doint l'intensit peut aller du dsagrable l'insupportable. Les stimuli
doialoureux sont enregistrs par des
rcepteurs physiologiques, peu diffrenicis sur le plan morphologique
(rcepteurs sensitifs) qui sont en fait
des, terminaisons nerveuses libres. Le
cor-ps cellulaire du neurone bipolaire affnent 1 est situ dans le ganglion
spiinal. La conduction de la douleur
est assure par des fibres non mylinise;s (fibres C, vitesse de conduction
0,5i-2 m/s) et des fibres mylinises
(fibres AS, 5 30 m/s.). Les terminaisorns nerveuses des fibres A8 rpondent
l'a chaleur et de fortes pressions,
tanidis que les terminaisons des fibres C
rjgissent aux stimuli chimiques
lonms la suite d'une lsion de tissus
(H^, K+, histamine, bradykinine...).
Qui'elle soit provoque par un stimulus
chilmique, mcanique ou thermique, la
senisation douloureuse est fortement
reniforce en prsence de prostaglandinies (p. 194).
Des signaux chimiques sont la
bas;e des douleurs conscutives une
infliammation ou une ischmie (angine
de poitrine, infarctus) ou encore des
forttes douleurs provoques dans la cavitg abdominale par une extension ou
une; stimulation spastique des organes
muisculaires lisses, et qui sont entretenue;s par une hypoxie s'achevant en
ttamie (douleurs viscrales).
Les fibres A8 et C pntrent dans
la rmoelle pinire par la racine postriemre ; aprs relais sur un autre neurone
la v/oie croise de l'autre ct et parvient
au (cerveau par le cordon antrieur. Au
couu-s de l'volution, les tractus no- et
spirnothalamiques se sont diffrencis.
La zone des noyaux thalamiques dans
laqmelle aboutissent les fibres du tractus
nothalamique, envoient des irnoiii

sions dans des aires dfinies du ayn '
post-centralis. Un stimulus empruntant
cette voie sera ressenti comme plu
aigu et mieux localis. Dans le cas dp
noyaux anciens innervs par le tractu
palospinothalamique, la projection
dans le gyrus post-centralis est diffuse
de sorte que cette voie est considre
comme la voie de conduction des stimuli donnant naissance des douleurs
sourdes, taraudantes, cuisantes et qui ne
peuvent pas tre localises avec prcision par l'individu.
La conduction des impulsions
dans le tractus no- et palospinothalamique est module par des fibres descendantes dont l'origine est dans la formation rticule et qui se terminent
dans la moelle pinire au niveau du relais entre les neurones 1 et 2 (systme
antinociceptif descendant). Par la libration d'oligopeptides (enkphalines), elles peuvent inhiber le passage
du neurone 1 au neurone 2.
La sensation douloureuse peut
tre influence de la faon suivante :
- interruption de la cause de la douleur,
- diminution de la sensibilit des nocicepteurs (antipyrtiques, analgsiques, anesthsiques locaux),
- interruption de la conduction dans
les nerfs sensitifs (anesthsiques locaux),
- suppression du relais des influx douloureux dans la moelle pinire
(opiodes),
- inhibition de la perception de la
douleur (opiodes, narcotiques) et
- modulation de l'assimilation de la
douleur (antidpresseurs comme coanalgsiques).
Analgsiques
193
194
Eicosanodes
Formation et mtabolisme. Les eicosanodes, prostaglandines, thromboxane, prostacycline et leucotrines
proviennent dans l'organisme de
l'acide arachidonique, un acide gras
20 carbones et 4 doubles liaisons (acide
eicosa-ttra-noque). L'acide arachidonique, un constituant habituel des
phospholipides de la membrane cellulaire, est libr sous l'action de la phospholipase A;. Cet acide sert de substrat
la cyclooxygnase et aux lipooxygnases.
La formation des prostaglandines
(PG), de la prostacycline et du thromboxane passe par l'intermdiaire d'un
endoperoxyde cyclique. Dans le cas
des PG, il se forme dans la chane carbone de l'acide gras un noyau cyclopentane. Avec la lettre suivant l'abrviation PG (D, E, P, G, H ou I) est
indique la diffrence entre les susbtituants hydroxyles ou ctones ; l'indice
donne une information sur le nombre de
doubles liaisons, et la lettre grecque sur
la position du groupe hydroxyle en C9
(sur la figure est reprsente la PGF^).
Les PG sont en premier lieu dgrades
par l'enzyme 15-hydroxy-prostaglandine dshydrognase. Dans le plasma,
l'inactivation se produit trs rapidement, en un passage travers le poumon ; 90 % des prostaglandines prsentes dans le plasma seront dgrades.
Il s'agit d'hormones locales, qui ne
s'accumulent en concentrations biologiquement actives qu' l'endroit de leur
formation.
Effets biologiques. Chacune des
prostaglandines (PGE, PGF, PGI =
prostacycline) prsente des proprits
biologiques distinctes.
Rcepteurs de la douleur. Les
PG augmentent la sensibilit aux stimuli douleureux usuels (p. 192), ceci
signifie que pour un stimulus donn, la
frquence du potentiel d'action dclench au niveau des nerfs sensitifs est
augmente.
Centre rgulateur de la temprature dans l'hypothalamus. Les PG
augmentent la valeur seuil du centre
thennorgulateur, la temprature de
l'organisme s'lve (fivre).
Muscles des vaisseaux. Les PQ
provoquent une vasodilatation.
Scrtions gastriques. Les PQ
acclrent la formation de mucus et diminuent la scrtion d'acide chlorhydrique (p. 166).
Menstruations. PGF;,, est sans
doute responsable de la ncrose ischmique de l'endomtre avant les menstruations ; en cas de saignements importants ou de douleurs durant les
menstruations, il existe vraisemblablement un dsquilibre des proportions de
chaque prostaglandine.
Musculature utrine. Les PG stimulent les contractions lors de l'accouchement.
Muscles bronchiques. La PGE;
provoque une bronchodilatation.
Flux sanguin rnal. Dans le cas
d'une rduction du flux sanguin rnal
seront libres des PG vasodilatatrices
qui vont contrebalancer la rduction de
l'irrigation.
Thromboxane A; et prostacycline jouent un rle dans l'agrgabilit
des plaquettes sanguines (p. 148) et
dans la rgulation du diamtre des vaisseaux.
Les leucotrines augmentent la
permabilit des vaisseaux et constituent des substances chimiotactiques
pour les polynuclaires neutrophiles.
Comme constituants de la slow reacting substance of anaphylaxis ce sont
des mdiateurs des ractions allergiques (p. 320) ; en association avec les
prostaglandines, ils peuvent dclencher
l'ensemble des symptmes caractristiques d'une inflammation (chaleur,
rougeur, gonflement et douleur).
Utilisation thrapeutique. Les
drivs des prostaglandines seront utiliss pour le dclenchement d'un accouchement et entre autres, pour une interruption de grossesse (p. 126), dans le
cas d'un ulcre de l'estomac ( p. 166)
ou de dsordres circulatoires.
La tolrance est mauvaise car elles
ne peuvent pas tre administres connue
hormone locale mais doivent plutt tre
utilises de faon systmique.
195
196
Le paractamol, les acides amphiphiles
tels l'acide actylsalicylique (AAS), l'ibuprofne et d'autres ainsi que les drivs
de la pyrazolone, mtamizole et propyphnazone sont appels analgsiques antipyrtiques, car ils possdent tous, la
diffrence des analgsiques opiodes, la
proprit de faire baisser la fivre.
Le paractamol a une bonne activit contre les maux de tte et les maux de
dents, mais il est moins actif contre les
douleurs viscrales ou inflammatoires.
Son mcanisme d'action est inconnu. La
molcule peut tre administre per os ou
sous forme de suppositoire (dose individuelle 0,5-1 g). L'action se manifeste
aprs environ 30 minutes et dure peu
prs 3 h. Le paractamol se conjugue dans
l'organisme avec l'acide glucuronique ou
l'acide sulfurique au niveau du groupement OH phnolique, et est limin par le
rein sous cette forme. Aux doses thrapeutiques, une fraction plus faible sera
oxyde sous forme d'une N-actyl-p benzoquinonimine qui sera limine aprs
conjugaison au glutathion. En cas de prise
de doses leves (environ 10 g), le niveau
de glutathion dans le foie ne suffit plus
assurer l'limination et la qumonimine ragit avec certains composants des cellules
hpatiques : les cellules meurent : ncrose
hpatique. Cependant, si dans les 6-8 h
suivant l'absorption d'une dose leve de
paractamol, on injecte par voie i.v. la Nactylcystine, un donneur de groupements SH, il est possible d'viter les lsions hpatiques. Un usage rgulier
pendant des annes peut provoquer une
altration des fonctions rnales.
L'acide actylsalicylique (AAS)
possde ct de son effet analgsique et
antipyrtique une action antiphlogistique.
Les effets peuvent tre attribus une inhibition de la cyclooxygnase (p. 194).
L'AAS peut tre utilise per os en comprim, ou en solution en utilisant un comprim effervescent ou encore injecte
sous forme de lysinate (dose analgsique
ou antipyrtique 0,5-1 g). L'AAS est rapidement hydrolyse d'abord dans l'intestin
et plus tard dans le sang en donnant
l'acide salicylique. L'effet de l'AAS dure
plus longtemps que ne persiste la mole

cule dans le plasma (t,,, d'environ 20 m
nutes), car la cyclooxygnase est inhibe
de faon irrversible par liaison du erou
pement actyl de l'AAS et la dure d'ac
tion est donc conditionne par la nouvel!?
synthse de l'enzyme. De plus, l'acide salicylique peut galement contribuer a
l'effet. L'AAS irrite la muqueuse de l'estomac (p. 198). Chez des patients sensibiliss, il peut dclencher une bronchoconstriction (asthme aux analgsiques) et
d'autres ractions pseudoallergiques)
(p. 198). Comme l'AAS inhibe l'agrgation des plaquettes (p. 148) sanguines, il
ne doit pas tre utilis chez des patients
ayant des troubles de coagulation. I] faut
faire attention au syndrome de Reye chez
les enfants et les adolescents ; ce syndrome est observ lors d'une infection virale associe de la fivre avec prise
d'AAS ; son pronostic est mauvais
(altrations crbrales et hpatiques).
L'administration d'AAS n'est pas recommande la fin de la grossesse : diminution des contractions, risque de saignements chez la mre et l'enfant, fermeture
prmature du canal artriel.
Les anti-inflammatoires acides
(p. 198 et suivantes) se comportent
comme l'AAS.
Le plus puissant des analgsiques
antipyrtiques est le mtamizole. Il
permet d'attnuer galement les douleurs
viscrales. Son mcanisme d'action est
inconnu. Il est absorb de faon suffisante
aprs administration orale ou rectale et
peut, tant soluble dans l'eau, tre inject.
Son mtabolite actif, la 4-aminophnazone a une demi-vie plasmatique (t 1/2)
d'environ 5 heures. La prise de mtamizole est associe un risque rarissime
mais dangereux d'agranulocytose. Chez
des personnes sensibilises, on peut en
particulier dclencher un choc circulatoire aprs administration intraveineuse.
Le mtamizole doit tre utilis seulement
dans les tats douloureux qui ne peuvent
pas tre traits par d'autres substances.
Vraisemblablement, les proprits pharmocologiques et toxicologiques de la/wpyphnaone sont identiques celles du
mtamizole.
197
198
Anti-inflammatoires non strodiens

A dose relativement leve (^ 4 g/j)
l'acide actylsalicylique (AAS, p. 196)
peut exercer des effets anti-inflammatoires dans les maladies rhumatismales,
par exemple la polyarthrite rhumatoide.
Dans cette gamme de concentrations peuvent cependant se manifester des signes
de surdosage au niveau du SNC (bourdonnements d'oreille, vertiges, tourdissements, etc.). La recherche de mdicaments mieux tolrs a conduit au groupe
des anti-inflammatoires non strodiens
(AINS). Leur caractristique commune
est leur caractre acide (anti-inflammatoires acides). Il s'agit soit d'un acide
carboxylique (par ex. le diclofnac, l'ibuprofne, le naproxne, l'indomtacine
[formule p. 315]) ou bien des acides nol
(par ex. azapropazone, piroxicam ainsi
que la phnylbutazone connue depuis
longtemps mais mal tolre).
Ces substances analgsiques, antipyrtiques et anti-inflammatoires agissent
comme l'AAS et bloquent la cyclooxygnase, mais de faon rversible contrairement l'AAS. Ces substances ne
conviennent donc pas comme inhibiteurs
de l'agrgation plaquettaire. Le choix
d'un traitement reposera sur les diffrences de proprits pharmacocintiques
et d'effets secondaires.
Pharmacocintique. Les AINS
sont bien absorbs par voie entrale. Leur
liaison aux protines plasmatiques est
leve (A). Ils seront limins avec une
rapidit trs variable ; comparez par
exemple le diclofnac (t 1/2 = 1-2 h) et le
piroxicam (t 1/2 ~ 50 h). Cet aspect joue
un rle important en ce qui concerne la
frquence des prises et le danger d'accumulation, L'limination de l'acide salicylique, le mtabolite form trs rapidement
partir de l'AAS, prsente comme particularit de dpendre de la dose. Sauf dans
le cas d'une urine alcaline, l'acide salicylique est aisment rabsorb par le rein.
Une conjugaison hpatique pralable,
principalement sur la glycine (ac. salicylurique) ou sur l'acide glucuronique, est
une condition ncessaire une limination rapide. C'est lors de l'administration
d'une dose importante que l'on remarque
la capacit limite des ractions de conju.

gaison : l'augmentation de l'limination
ne dpend alors que de l'excrtion rnale
de l'acide salicylique non mtabolis, qu,
s'effectue assez lentement.
Effets secondaires caractristiques
du groupe (B). Ils peuvent tre attribus
l'inhibition de la cyclooxygnase. Les
plus frquents, altrations de la muqueuse gastrique avec risque d'ulcre
peptique, sont dus principalement ( ct
d'un effet acide direct) l'inhibition de la
synthse des prostaglandines (PG) protgeant la muqueuse. La gastropathie peut
tre empche grce l'utilisation d'un
analogue des PG, le misoprostol (p. 166).
Chez des patients sensibiliss, peuvent se
produire des crises d'a.\thme, vraisemblablement par suite d'une carence en
prostaglandines bronchodilatatrices et
une production accrue de leucotnnes.
Des ractions pseudo-allergiques
semblables peuvent survenir avec toutes
les molcules de ce groupe. Les PG
jouent un rle dans le contrle de la
circulation rnale comme antagonistes
fonctionnels de l'angiotensine II et de la
noradrnaline. Si leur libration est augmente ( la suite d'une hypovolmie par
ex.), l'inhibition de la synthse de PG
peut entraner une diminution de la cin ulation sanguine et des fonctions rnales.
D'autres actions secondaires sont la formation d'dmes et l'augmentation de la
pression artrielle.
On doit galement faire attention
aux effets secondaires propres chaque
substance. Ils touchent par exemple le
SNC (indomtacine : maux de tte,
engourdissement, confusion), la peau
(piroxicam : hypersensibilit la lumire)
ou le sang (phnylbutazone : agranulocytose).
Perspective. Il existe deux isoenzymes de la cyclooxygnase : Cox-1 qui
est exprim de faon constitutive (permanente), par exemple dans l'estomac et les
reins, et Cox-2 qui est forme au cours
des ractions inflammatoires (forme inductible). Les AINS dont nous disposons
aujourd'hui inhibent les deux isoenzymes. On recherche activement des inhibiteurs slectifs de Cox 2 qui devraient
thoriquement tre mieux supports.
199
200
Rgulation thermique du corps

et antipyrtiques
La temprature du corps est d'environ 37 chez l'homme et varie peu
prs de 1 C au cours de la journe. Au
repos, environ 25 % de la production de
chaleur totale sont fournis par l'activit
mtabolique du foie, 20 % par celle du
cerveau, 8 % par celle du cur et 7 %
par celle des reins. La production de
chaleur augmente fortement lors d'un
effort. La contribution absolue de ces
organes la production de chaleur
varie peu lors d'une priode d'activit
de l'organisme si bien que le travail
musculaire, qui au repos produit environ 25 % de la chaleur du corps, peut
fournir Jusqu' 90 % de cette chaleur
lors d'une activit physique intense.
Les vaisseaux sanguins qui irriguent
la peau traversent la couche isolante
forme par le tissu adipeux et permettent, en fonction du diamtre des vaisseaux et de l'irrigation, de fournir
l'environnement une quantit de chaleur trs variable. L'irrigation de la
peau peut reprsenter, selon les besoins,
peine plus de zro 30 % du dbit
cardiaque. Le transport de chaleur par
le sang, du site de production l'intrieur du corps vers la surface du corps,
est ainsi une voie commode d'limination de la chaleur.
ct de la perte de chaleur par
conduction et rayonnement, il est galement possible d'liminer de la chaleur par une production accrue de
sueur. En effet, la sueur s'vapore et
cette vaporation consomme de la chaleur (chaleur de vaporisation). La
rgulation du flux sanguin cutan et de
la production de sueur par le systme
nerveux vgtatif permet d'ajuster la
valeur effective de la temprature du
corps au seuil fourni par le centre thermorgulateur (A). Le systme sympathique peut, soit rduire la perte de
chaleur par une vasoconstriction, soit,
inversement, l'augmenter par une
scrtion accrue de sueur. Le tremblement des muscles est un moyen de
l'organisme pour augmenter la production de chaleur.
Si la production de sueur est in

hibe par un empoisonnement par les na.
rasympatholytiques (ex. atropine) ]
flux sanguin cutan est augment, si on
ne peut parvenir par cette voie une li.
mination de chaleur suffisante, on aboutit
une surchauffe (hyperthermie)
Le systme de rgulation de la
temprature est en particulier stimul
par une hyperactivit thyrodienne
En effet l'hyperscrtion d'hormone
thyrodienne (lvation du mtabolisme
basai) aboutit une production de chaleur accrue qui doit tre limine pour
garder la temprature du corps sa valeur physiologique ; les patients ont une
peau chaude et transpirent.
Le centre thennorgulateur de
l'hypothalamus peut tre dconnect
par des neuroleptiques (p. 234) (Bl)
sans que d'autres centres soient dj
touchs. De cette faon, il est possible
de refroidir le corps d'un malade sans
qu'une raction se dclenche (frissons).
Ceci peut tre utilis par exemple en cas
de fivre intense ou d'une opration du
cur utilisant une circulation extracorporelle, o la temprature du sang peut
tre diminue jusqu' 10 C.
doses leves, l'alcool et les
barbituriques, inhibent aussi le centre
rgulateur (Bl) et produisent ainsi un
refroidissement du corps, qui pour des
tempratures extrieures plus basses
peut conduire une hypothermie mortelle (mort de froid des ivrognes)
Les pyrognes (par ex. des produits du mtabolisme bactrien) dplacent vers le haut, vraisemblablement
par l'intermdiaire des prostaglandines
(p. 194) la valeur du thermostat dans le
centre rgulateur (B2). L'organisme diminue la perte de chaleur par une vasoconstriction des vaisseaux cutans (sensation de froid) et augmente la
production de chaleur (frissons, tremblements) de faon adapter la temprature effective de l'organisme la valeur de consigne plus leve (fivre).
Les antipyrtiques comme le paractamol, l'acide actylsalicylique et le
mtamizole (p. 196) rtablissent la valeur du thermostat (B2) et entranent
ainsi une chute de la fivre.
201
202
Anesthsiques locaux
Anesthsiques locaux
Les anesthsiques locaux inhibent de faon rversible la formation et la transmission des stimuli dans les cellules
nerveuses. Une action de ce type est recherche lorsqu'il s'agit de pratiquer
une intervention douloureuse, par
exemple une opration chirurgicale ou
une extraction dentaire.
Mcanisme d'action. La transmission de l'information dans les nerfs
se produit sous la forme d'un potentiel
d'action, un changement trs rapide du
potentiel de membrane, durant moins
de 1 ms. La dpolarisation a pour origine un influx rapide d'ions Na vers
l'intrieur de l'axone (A). Cet influx se
produit travers un canal protique inclus dans la membrane qui l'tat ouvert (activ), laisse pntrer rapidement
de l'extrieur vers l'intrieur des ions
sodium en suivant le gradient chimique
([Na^,,,, environ 150 mM, [Na4'],,,, environ 7 mM). Cet influx rapide de Na'1'
peut tre inhib par les anesthsiques
locaux ; la transmission de l'excitation
est bloque (A).
Les principaux anesthsiques locaux existent en partie sous forme cationique amphiphile (voir aussi p. 206).
Cette proprit physicochimique facilite l'accumulation aux interfaces, domaines frontires entre milieu polaire et
apolaire. Ceux-ci se trouvent dans les
membranes phospholipidiques et l'intrieur des canaux protiques. Ceci signifie que, dans certains cas, le blocage
d'un canal sodique rsulte de l'accumulation de l'anesthsique local dans le
canal protique. Il est certain que le site
d'action peut galement tre atteint
partir du cytosol et que le produit doit
alors traverser d'abord la membrane
cellulaire (p. 204).
Des substances non charges peuvent galement exercer une action anesthsique locale ; dans ce cas, le site de
liaison doit tre recherch dans le domaine apolaire du canal ou dans la
membrane lipidique qui l'entoure.
Effets secondaires lis au mode
d'action. Comme l'influx de sodium
est bloqu par les anesthsiques locan

non seulement dans les nerfs sensiti?'
mais dans tous les tissus excitables lei s
administration doit tre effectue lor
lement et en prenant les prcautions n
cessaires pour viter une distribution
dans l'organisme (p. 204). En effet, un
passage rapide dans le sang peut provo
quer des ractions secondaires systmiques indsirables :
Par un blocage des neurones inhibiteurs dans le systme nerveux
central : crampes, agitation (moyen de
lutte contre les crampes : injection de
benzodiazpine, p. 224) ; concentratrion plus leve paralysie gnrale et
blocage du centre respiratoire.
Par une inhibition de la transmission de l'excitation dans le cur : anomalie de la conduction AV, arrt cardiaque (moyen d'intervention : injection d'adrnaline). L'inhibition, par les
anesthsiques locaux, des phnomnes
d'excitation cardiaque peut tre utilise
sur un plan thrapeutique en cas
d'arythmie (p. 134).
Types d'anesthsie locale.
L'utilisation d'une anesthsie locale
peut s'effectuer par infiltration dans le
tissu anesthsier (infiltration), ou par
injection dans le faisceau nerveux qui
rassemble les fibres sensitives provenant de la rgion endormir (anesthsie de conduction pour les nerfs,
anesthsie spinale pour la moelle pinire), par application de la substance
sur la peau et les muqueuses (anesthsie de contact). Dans chaque cas,
l'anesthsique local doit diffuser Jusqu'aux nerfs anesthsier partir d'un
dpt plac sur la peau ou inject dans
le tissu.
Sensibilit leve des nerfs sensitifs, sensibilit plus faible des nerfs
moteurs. La stimulation des nerfs sensitifs est dj inhibe des concentrations plus faibles que celles ncessaires
pour bloquer les nerfs moteurs. Ceci
peut provenir d'une plus grande frquence des impulsions et d'une plus
grande dure du potentiel d'action dans
le cas des nerfs sensitifs. Ou bien c'est
en rapport avec le diamtre respectif
Anesthsiques locaux
203
204
Anesthsiques locaux
des nerfs sensitifs et des nerfs moteurs

ou de l'intervalle entre les nuds de
Ranvier. Dans le cas d'une conduction saltatoire de l'influx, la membrane sera dpolarise seulement au niveau des nuds. Comme l'induction de
la dpolarisation peut encore se produire malgr le blocage de trois ou quatre nuds,la zone dans laquelle doit tre
prsente une concentration d'anesthsique local suffisante pour inhiber
cette conduction, est plus importante
(p. 203 B).
Cette relation explique pourquoi
les stimuli sensitifs qui passent par les
fibres mylinises de type A8 ragissent l'administration d'anesthsiques
locaux plus tard et avec moins de sensibilit que les stimuli qui empruntent les
fibres C non mylinises. Comme les
fibres vgtatives post-ganglionnaires
ne comportent pas de couche de myline, elles seront galement bloques
par les anesthsiques locaux. La consquence de ce phnomne est une dilatation des vaisseaux dans la zone anesthsie, qui dcoule d'une diminution du
tonus vasculaire maintenu par le systme sympathique. Ce phnomne n'est
pas souhaitable (voir ci-dessous).
Diffusion et action. Au cours de
la diffusion partir du site d'injection et
de l'espace interstitiel du tissu conjonctif, vers l'axone du nerf sensitif, l'anesthsique local doit traverser le prineurium. Ce prineurium est compos de
plusieurs couches de cellules pithliales qui sont relies les unes aux
autres par des wnulae occludentes
(p. 22), et qui forment ainsi une barrire
hydrophobe ferme.
Les anesthsiques locaux usuels
sont des amins tertiaires, qui dans la
gamme de pH des liquides de l'organisme sont en partie sous forme de base
liphophile et en partie sous forme cationique amphiphile, (p. 206) charge positivement. La forme non charge peut
traverser le prineurium et parvenir
dans l'espace endoneuronal o une
fraction de la molcule peut, selon le
pH qui rgne dans cet espace, se
charger nouveau. Le mme phno-
mne se reproduit pour le passage d

anesthsiques locaux travers la rnern5
brane de l'axone (axolemme) jusan
dans l'axoplasme (effet sur le canal
sodique de l'intrieur de l'axoplasme^
et pour la diffusion de l'espace endo^
neural travers l'endothlium non fe.
nestr du capillaire jusqu'au sang.
La concentration de l'anesthsique local au site d'action dpendra
donc de la vitesse de passage dans l'espace endoneural, et de la vitesse de diffusion vers les capillaires sanguins
Pour qu'une substance puisse arriver
avec une vitesse suffisante au site d'action, il faut qu'il existe un gradient de
concentration suffisamment lev entre
le dpt inject dans le tissu conjonctif
et l'espace endoneuronal. L'injection
de solutions en concentration trop
faible reste sans effet ; par contre il faut
viter des concentrations trop leves
cause du risque d'un passage rapide
dans le sang et donc du risque associ
d'un empoisonnement systmique.
Pour obtenir une action locale
d'une dure suffisante avec des effets
systmiques faibles, on cherchera
maintenir l'anesthsique au site d'action et en particulier dans l'axone des
nerfs sensitifs. Ceci peut tre ralis en
l'utilisant associ un agent vasoconstricteur (l'adrnaline, plus rarement la
noradrnaline ou un driv de la vasopressine). La diffusion en dehors de
l'espace endoneuronal est diminue par
la rduction du flux sanguin, car le gradient de concentration gouvernant la
diffusion entre l'espace endoneuronal
et le capillaire sanguin devient nettement plus faible, lorsque le flux de sang
ne contenant pas la molcule se rduit.
L'addition d'un vasoconstricteur permet aussi une limination relative du
sang dans la zone d'opration. L'inconvnient des vasoconstricteurs de
type catcholamine est l'apparition
d'une hyprmie ractionnelle dans la
zone opratoire aprs disparition de
l'effet constricteur (p. 90) ainsi que
l'effet cardiostimulant, lorsque l'adrnaline passe dans le sang. On peut aussi
utiliser comme adjuvant vasoconstric-
Anesthsiques locaux
- Rtention des anesthsiques locaux au niveau des nerfs priphriques
205
206
Anesthsiques locaux
teur un driv de la vasopressine, la

flypressine (l'hypermie ractionnelle
est plus faible, il n'y a pas d'effet arythmogne mais un risque de rtrcissement des artres coronaires). Les vasoconstricteurs ne doivent pas tre utiliss
lors d'une anesthsie locale au niveau
des extrmits (doigts, orteils).
Caractristiques de la structure
chimique. Les anesthsiques locaux
sont constitus en gnral d'une amin
secondaire ou tertiaire, l'azote est associ une chane latrale lipophile, le
plus souvent un noyau aromatique.
L'anesthsique local, selon sa
constante de dissociation (valeur de
pK,) et selon la valeur du pH du milieu,
sera soit sous forme d'une amin non
charge, soit sous forme d'un cation
ammonium charg. La valeur du pK,
d'un anesthsique local classique varie
entre 7,5 et 9. La valeur du pK, indique
la valeur du pH pour laquelle 50 % des
fonctions amins ont captur un proton.
Sous forme protone, la molcule possde aussi bien une extrmit polaire,
hydrophile (azote proton) qu'une extrmit apolaire lipophile (le cycle) :
elle est amphiphile.
La reprsentation graphique de la
molcule de procane montre que la
charge positive n'est pas situe de
faon ponctuelle sur l'azote mais est repartie : la figure montre le potentiel
la surface de van der Waals. La forme
non protone (droite) comporte une
charge partielle ngative non ngligeable dans la rgion du groupement
ester (bleu) et est par ailleurs neutre
(vert). Sous la forme protone (
gauche), la charge positive s'tend
partir de l'azote en direction du cycle
aromatique (coloration brun-rouge).
Dans les conditions de pH physiologique et selon la valeur du pK, de 5
50 % environ de la molcule se trouvent sous forme lipophile non charge.
Cette proprit est importante, car
l'anesthsique local traverse les barrires lipidiques seulement sous cette
forme (p. 26), tandis qu'il doit prendre
la forme cationique amphiphile pour
exprimer son activit (p. 202).
Les anesthsiques locaux les n]

utiliss sont soit des esters soit d
amides. Des molcules possdant
des chanes latrales constitues d,,
groupement mthylne comme par pv
la chlorpromazine (p. 234) ou l'irnipra
mine (p. 228) agiront comme des
anesthsiques locaux dans les mode'i
d'application correspondants. Les nes
thsiques locaux possdant une liaison
ester dans la chane latrale seront inactivs par hydrolyse ds leur arrive
dans le tissu. Ceci est un avantage car le
risque d'une intoxication systmique
par les esters est plus faible, mais c'est
galement un inconvnient car cette inactivation rapide signifie une dure
d'action brve.
La procane ne peut pas tre utilise comme anesthsique de surface
car la rapidit de son inactivation est
suprieure la pntration travers la
peau ou les muqueuses.
La lidocane est dgrade par
dsalkylation oxydative sur l'azote, en
premier lieu dans le foie.
Dans le cas de la prilocane et de
Varticane, cette tape de biotransformation n'est qu' peine possible
cause de la susbtitution sur l'atome de
carbone proche de l'azote. L'articane
comporte sur le cycle thiophne un
groupement carboxymthyle qui peut
subir une hydrolyse, donnant naissance
un groupement polaire -COO. De ce
fait, la nature amphiphile est perdue et
le mtabolite form est inactif.
La benwcane (forme ther) est un
membre de la famille des anesthsiques
locaux qui ne possdent pas d'azote proton dans la gamme des pH physiologiques. Elle sera essentiellement utilise
comme anesthsique de contact.
De mme seront utiliss comme
anesthsiques de contact le pohdocanol
non charg ainsi que la ttracane, cation amphiphile ou la lidocane.
Anesthsiques locaux
207
208
Opiodes
Analgsiques morphiniques :
opiodes
Origine des opiodes. La morphine est
un alcalode de l'opium (p. 4). L'opium
contient, ct de la morphine, d'autres
alcalodes qui ne sont pas analgsiques
tel par ex. la papavrine une substance
spasmolytique. Tous les drivs semisynthtiques (ex. hydromorphone) ou
compltement synthtiques (ex. pentacozine, pthydine, L-mthadone, fentany) qui possdent les proprits
analgsiques de la morphine, seront
baptiss opiodes. L'effet analgsique
des opiodes exognes est li leur affinit pour des rcepteurs destins fixer
les opiodes endognes, propres l'organisme, (enkphaline, (3 endorphine,
dynorphine) (A). Les rcepteurs des
opiodes sont prsents la surface des
cellules nerveuses. Ils sont prsents
dans diffrentes zones du cerveau et
dans la moelle pinire, mais aussi dans
les plexus nerveux du tractus gastro-intestinal et de la vessie, dont ils contrlent la motilit.
Il existe plusieurs types de rcepteurs des opiodes (|i, K et ) par l'intermdiaire desquels sont mdis des effets
diffrents. Tous appartiennent aux rcepteurs coupls une protine G (p. 66).
Opiodes endognes. Ce sont des
peptides drivs de prcurseurs, proenkphaline, proopiomlanocortine et
prodynorphine par protolyse. Ils
contiennent tous la squence en acides
amins des pentapeptides Met et Leuenkephaline (A).
Les effets des opiodes peuvent
tre compltement bloqus par des antagonistes (A), (ex. la naloxone) (exception, la buprnorphine).
Mode d'action des opiodes. La
majeure partie des cellules nerveuses
ragit aux opiodes par une hyperpolarisation (augmentation de la permabilit
au potassium). L'influx de calcium qui
se produit dans la cellule nerveuse au
cours d'une excitation est diminu, rduisant de ce fait la libration de neurotransmetteurs excitateurs et la transmission synaptique (A). Cette inhibition
peut se manifester, selon les territoires
nerveux, aussi bien sur des effets stirnu

lants que sur des effets inhibiteurs (B)
Effet des opiodes (B). L'effet
analgsique est bas sur des effets au
niveau de la moelle pinire (inhibition
de la conduction douloureuse) et du
cerveau (attnuation de la propagation
des influx, inhibition de la perception
de la douleur). L'attention et la capacit
de concentration sont diminues.
La direction vers laquelle volue
l'tat d'esprit du patient dpend du rsultat final. A ct du soulagement associ la disparition d'une forte douleur survient, en particulier dans le cas
d'une injection intraveineuse, et galement lors de l'arrive rapide de la molcule, une sensation de bien tre et de lgret (euphorie). Le dsir d'atteindre
de nouveau cet tat en rptant l'administration d'opiode, peut devenir trop
fort : dveloppement d'une dpendance. Au moment o l'on dsire terminer une administration rgulire apparaissent des symptmes de sevrage
physique (entre autres troubles circulatoires) ou psychique (agitation, angoisse, dpression). Les opiodes remplissent donc les critres d'un produit
gnrant une toxicomanie : dpendance
psychique et physique ainsi que besoin
d'augmenter la dose. La prescription de
la plupart des opiodes obit des rglements particuliers (tableau des stupfiants). L'ordonnance prcise, entre
autres, les doses maximales (dose individuelle, quantit maximale journalire, quantit maximale prescrite). Les
ordonnances sont rdiges sur des carnets souches qui doivent tre remplis
selon des rgles imposes. Des analgsiques opiodes moins actifs comme la
codine et le tramadol peuvent tre
prescrits de faon normale car le risque
de dpendance est faible.
Les diffrences entre les opiodes
en ce qui concerne leur activit et leur
capacit susciter une dpendance,
peuvent reposer sur des diffrences
d'affinit et d'activit intrinsque vis-vis de chaque sous-type de rcepteurs.
Une substance peut ne pas agir de faon
identique comme agoniste ou antagoniste sur les diffrents sous-types, mais
Opiodes
209
210
Opiodes
peut se comporter comme un agoniste

sur un sous-type donn et comme un
agoniste partiel / antagoniste sur un
autre ou encore comme un pur antagoniste (p. 212). Le danger d'une paralysie des centres respiratoires en cas de
surdosage existe pour tous les analgsiques opiodes puissants. L'importance d'une possible inhibition du
centre respiratoire est plus faible pour
des substances agissant sur les rcepteurs des opiodes comme des agonistes
partiels / antagonistes (pentazocine,
nalbuphine).
Le blocage de la toux par le biais
de l'inhibition du centre de la toux, peut
tre obtenu de faon indpendante des
effets analgsiques ou de l'action sur
le centre respiratoire (antitussifs :
codine, noscapine).
Les vomissements observs lors
de la premire administration des
opiodes sont la suite d'une stimulation
des chmorcepteurs de l'area postrema
(p. 324). L'effet mtique disparat au
cours d'un usage rgulier, parce que
s'tablit alors un blocage direct du
centre du vomissement.
Les opiacs provoquent par une
stimulation de la partie parasympathique des noyaux oculomoteurs (noyau
de Edinger-Westphal) une dilatation
des pupilles (myosis).
Les effets priphriques touchent
la motilit et le tonus des muscles lisses
du tractus digestif, les mouvements pendulaires de l'intestin sont renforcs, les
mouvements vers l'avant sont inhibs.
Le tonus du sphincter anal est fortement augment (constipation spastique). L'effet anti-diarrhique est utilis sur le plan thrapeutique :
lopramide (p. 176). La vidange de
l'estomac est ralentie (spasme du pylore), et l'coulement de la bile et du
suc pancratique est bloqu, car l aussi
les sphincters sont contracts. Le fonctionnement de la vessie est galement
affect, en particulier la vidange de la
vessie est bloque par suite de l'augmentation du tonus des muscles du
sphincter.
Utilisation : les opiodes endognes (par ex. Met-enkephaline, Leu-
enkephaline, ( endorphine) ne peuvp 11

pas tre utiliss sur un plan thraoei*
tique car, tant des peptides, ils sontd''
grads trop rapidement, ne passent n~'8
travers la barrire hmatoencpha
lique et ne peuvent ainsi pas parvenir a
site de leur action aprs administration
parentrale (A).
La morphine peut tre administre
per os, par voie parentrale ou, au niveau de la moelle pinire, par voie nidurale. L'hrone et le fentany sont tellement lipophiles qu'ils parviennent
trs rapidement au SNC. Le fentany est
en plus tellement actif, qu'il peut tre
utilis sous forme d'un empltre sur la
peau. (A).
Lors d'une utilisation abusive, le
produit (en gnral l'hrone = diactylmorphine) sera inject (Fix) pour obtenir un afflux aussi rapide que possible
du produit actif dans le ceneau.
Vraisemblablement, l'effet psychique
recherch est dans ce cas particulirement intense. Dans ces utilisations abusives, des sites d'administration inhabituels ont t et sont utiliss : l'opium
peut tre fum, l'hrone peut tre
prise (B).
Mtabolisme (C) : la morphine,
comme les autres opiodes comportant
un groupement hydroxyle libre, sera
limine par le rein sous forme conjugue un glucuronide. Contrairement
la glucuronidation sur l'hydroxyle 3,
celle sur le groupement OH en 6 ne diminue pas l'affinit de la molcule. La
contribution apporte par le 6 glucuronide l'effet analgsique est difficile
valuer avec prcision. L'activit de ce
compos polaire doit en tout cas tre
prise en compte lors d'une altration
des fonctions rnales (diminution de la
dose ou allongement des intervalles
entre les doses).
Dveloppement d'une tolrance.
Lors d'une administration rpte
d'opioides il peut apparatre pour les
effets centraux un phnomne d'accoutumance (tolrance accrue) : au cours
d'un traitement, il faudra des doses
croissantes pour parvenir une mme
attnuation de la douleur. Les effets priphriques ne sont pas affects par ce
Opiodes
211
212
Opiodes
phnomne de tolrance, de sorte que la

constipation peut dans certaines circonstances, lors d'une administration
de longue dure, imposer l'arrt d'un
traitement antidouleur indispensable.
Il est donc ncessaire, au cours d'un
traitement de longue dure par les
Opiodes, d'utiliser titre prophylactique, des moyens dittiques ou pharmacologiques pour empcher la constipation.
Antagonistes ou agonistes partiels de la morphine. L'effet des
Opiodes peut tre inhib par des antagonistes, naloxone ou naltrexone, indpendamment du type de rcepteur mis en
jeu (A). Administrs seuls, ils n'ont
aucun effet chez des individus normaux,
mais leur administration peut dclencher les symptmes du manque chez des
gens dpendants de l'opium. Compte
tenu de son limination prsystmique
rapide, la naloxone ne peut tre utilise
que par voie parentrale. La naltrexone
est mtaboliquement plus stable et sera
utilise par prise orale. La naloxone sert
d'antidote dans le cas d'une dpression
respiratoire induite par les Opiodes. Il
faut noter qu'elle est limine plus rapidement que la plupart des Opiodes et
qu'il faudra donc l'utiliser le cas
chant de faon rpte. La naltrexone
peut tre employe pour l'entretien d'un
traitement de dsintoxication.
La buprnorphine se comporte
Comme un agoniste partiel / antagoniste
sur les rcepteurs . La pentazocine est
un antagoniste des rcepteurs et un
agoniste K (A). Avec ces produits il
n'est pas possible d'atteindre le mme
effet analgsique maximum qu'avec la
morphine ou la pthidine (B). L'effet
antagoniste des antagonistes partiels
peut lors du passage un agoniste complet bloquer tout d'abord l'action de
celui-ci.
Il n'est pas possible d'antagoniser
une intoxication la buprnorphine,
car elle ne se dissocie que trs lentement des rcepteurs aux Opiodes et, de
plus, l'occupation des rcepteurs par
un antagoniste ne se produit pas aussi
rapidement que la situation clinique
l'exigerait.
Opiodes utiliss pour le traiten,

des douleurs chroniques. Lors d nt
tement des douleurs chroniques n trai'
Opiodes, il est ncessaire de maint s
continuellement la concentration ""
matique dans une zone active, car as'
concentration descend en dessous i?1111
seuil critique, le patient va ressentir ri
douleurs et considre comme ne es5
saire de prendre des doses plus levJ '
par crainte de cette situation. Il s'agit es
fait, proprement parl, d'une prven"
tion de la douleur.
La morphine, comme une parti
des autres Opiodes (hydromorphone
pthidine, pentazocine, codine) est \i.
mine rapidement et sa dure d'action
est environ de 4 h. Pour maintenir une
action analgsique constante, ces substances doivent tre administres toutes
les 4 h. La prise frquente, y compris
pendant la nuit, reprsente une
contrainte dans les maladies chroniques.
En augmentant les doses individuelles
on peut arriver diminuer la frquence
des prises mais cette pratique est associe avec un dpassement de la concentration thrapeutique ncessaire dans
l'organisme et un risque d'effets
toxiques indsirables. Une possibilit
plus intressante pour diminuer la frquence des prises, est l'utilisation de
formes retard de la morphine, d'un empltre de fentany] ou d'opiodes dure
d'action plus longue (L-mthadone).
Les proprits cintiques de la L-mthadone rendent cependant ncessaire
l'ajustement des doses au cours du traitement. Pour des doses faibles pendant
les premiers jours du traitement on n'arrivera pas, en effet, attnuer la douleur, pour des doses plus leves cependant le produit risque de s'accumuler
pour atteindre des concentrations
toxiques (C). Dans des conditions particulires (difficult d'une administration
orale, effets secondaires priphriques
insupportables), les Opiodes peuvent
tre administrs continuellement soit au
moyen d'une pompe ou bien proximit
de la colonne vertbrale sous le contrle
des patients (avantage : dosages trs
faibles et niveau d'action constant ; inconvnient : pose d'un cathter).
Opiodes
213
214
Anesthsiques
Anesthsie et anesthsiques
L'anesthsie est une inhibition rversible des fonctions du systme nerveux,
provoque par des moyens mdicamenteux, et destine pouvoir raliser une
intervention chirurgicale dans un tat inconscient, en l'absence de sensations
douloureuses, sans mouvements de recul
ou sans rflexes vgtatifs puissants (par
ex. des ractions circulatoires) (A).
L'intensit de l'anesthsie va dpendre de l'intensit des stimuli douloureux, c'est--dire de l'importance de la
stimulation du systme nociceptif.
L'anesthsiste va donc adapter l'anesthsie de faon dynamique au droulement de l'intervention.
A l'origine, l'anesthsie tait pratique avec un seul produit (par exemple
l'ther, premire anesthsie ayant pour
but le droulement d'une intervention
chirurgicale par WGT Morton en 1846
Boston). Dans une telle monoanesthsie, la dose ncessaire pour empcher
les rflexes de retrait tait plus leve
que celle conduisant la perte de conscience, et cette concentration se produisait galement une inhibition de
fonctions vitales (par ex. rgulation cardiovasculaire) (B). Dans les anesthsies
modernes, les buts de l'anesthsie sont
atteints par une combinaison de diffrents produits (anesthsie combine).
Ce procd diminue le risque anesthsique. On a donn en C titre d'exemple, quelques substances utilises dans
une anesthsie combine, simultanment ou l'une aprs l'autre. Dans une
anesthsie par inhalation, l'ordre dpend
de la proprit particulire souhaite
(voir ci-dessous). On a dj dcrit en dtail d'autres emplacements des myorelaxants, des analgsiques opiodes
comme le fentany et de l'atropine, un
parasympatholytique agissant sur les
fonctions vgtatives.
Nous allons d'abord prsenter
quelques procds particuliers d'anesthsie, avant de dcrire finalement les
anesthsiques.
La neuroleptanalgsie peut tre
considre comme une forme particulire d' anesthsie combine ; on
combine un analgsique opiodg ^

tion brve, tefentuny avec un neurni'10'
tique fortement sdatif et action i?'
tanciante, le droperidol. Ce procd
utilis chez les patients risques f86?
gs ou avec un trouble hpatique)
On dsigne sous le terme de nen
roleptanesthsie, l'administration co
bine d'un analgsique action br\w
d'un anesthsique inject, d'un myore'
laxant courte dure de vie et d'un
faible dose d'un neuroleptique.
Dans une anesthsie rgional
(anesthsie spinale) avec un anesthsique local (p. 202) c'est la nocicepiion
qui sera interrompue ; dans ce procd il
ne s'agit plus d'une anesthsie (pas de
perte de conscience).
Dans le cas des anesthsiques au
sens strict on peut distinguer selon le
mode d'application, les anesthsiques
inhals et les anesthsiques injects.
Les anesthsiques inhals sont administrs via l'air inspir et sont (pour
une partie plus ou moins importante)
galement limins par cette voie. Ils
servent au maintien d'une anesthsie
un niveau satisfaisant. Ce groupe de substance sera dcrit en dtail page 216.
Les anesthsiques injecte (p. 218)
servent souvent l'induction de l'anesthsie. L'injection intraveineuse et l'apparition rapide de l'effet sont nettement
plus agrables pour les patients que l'inhalation d'un gaz anesthsiant. L'effet
des anesthsiques injects ne dure en gnral que quelques minutes.
Sous leur action on peut entreprendre des oprations de courte dure,
ou bien on dbutera une anesthsie par
inhalation (intubation). On cherchera
alors rguler le dbit de l'anesthsique
inhal pour pouvoir compenser la diminution de l'effet de l'anesthsique inject.
Au cours d'anesthsies combines
de longue dure on utilise en proportions
croissantes des anesthsiques injects
la place des inhalations (Anesthsie
Intraveineuse Totale, AIVT).
Anesthsiques
215
216
Anesthsiques
Anesthsiques inhals
Le mcanisme d'action des anesthsiques inhals est inconnu. Compte tenu
de la multiplicit des structures chimiques
agissant comme anesthsique (gaz rares
xnon, hydrocarbures, hydrocarbures halognes), il semble exclu d'envisager une
interaction avec des rcepteurs spcifiques. Parmi les hypothses, on envisage
une insertion du produit dans la couche
interne lipophile de la double membrane
phospholipidique des cellules nerveuses,
ce qui bloquerait l'excitabilit lectrique
et la propagation de la stimulation dans le
cerveau. Cette proposition permettrait
d'expliquer la corrlation entre l'intensit de l ' e f f e t anesthsique et la lipophilie
des anesthsiques (A). On peut galement
penser une interaction avec les domaines lipophiles de protines membranaires. L'activit narcotique sera donne
sous forme de CAM (concentration alvolaire minimale du narcotique) ; cette
valeur 50 % des patients ne prsentent aucune raction de recul face un stimulus
douloureux dfini (coupure cutane).
Tandis que le protoxyde d'azote (N;0)
faiblement lipophile doit tre respir en
forte concentration (> 70 % de l'air inspir doit tre remplac), il est ncessaire
d'utiliser des concentrations beaucoup
plus faibles d'halothane, un compos lipophile (< 5 %).
La vitesse avec laquelle l'action
d'un anesthsique inhal s'installe et disparat est trs variable et dpend galement du caractre lipophile de la substance. Dans le cas du N;0, l'limination
s'effectue trs rapidement lorsque le patient est de nouveau ventil avec de l'air
pur : compte tenu de la pression partielle
leve dans le sang, la force poussant au
passage dans l'air (expire) est importante,
et l'organisme peut tre rapidement
purg du N;0 cause de la faible capture dans les tissus. Au contraire, la pression partielle dans le sang est faible dans
le cas de l'halothane et la quantit de produit rpartie dans l'organisme est importante, si bien que l'limination a lieu nettement plus lentement.
Le protoxyde d'awte seul (gaz hila-
rant N;0) ne permet pas d'atteindre un

profondeur d'anesthsie suffisante noi r
pratiquer une opration chirurgical
mme lorsqu'il reprsente 80 % en vo
lume de l'air inspir (il est ncesaire
d'avoir 20 % d'oxygne en volume). M r>
possde une bonne action anesthsique
qui sera utilise en combinaison avec
d'autres anesthsiques. En tant que gaz le
protoxyde d'azote peut tre appliqu sans
que l'on ait s'occuper d'autres dtails, il
demeure inchang et est inspir quantitativement par les poumons (B).
L'halothane (point d'bullition
50 C), doit tre vaporis avec des appareils spciaux, comme l'enflurane (56 C)
et l'isoflurane (48 c). Une partie de l'halothane administr peut donner naissance
des mtabolites hpatotoxiques. (B).
Lors d'une anesthsie l'halothane il peut
se produire une lsion hpatique, vnement rare et pratiquement imprvisible.
Le risque de cette atteinte augmente avec
la frquence des anesthsies et le faible
intervalle entre deux anesthsies successives.
Lors d'une anesthsie l'enflurane
ou l'isoflurane (fraction biotransforme
< 2 %) les produits de dgradation ne
jouent pratiquement aucun rle.
L'halothane a un effet hypotenseur
marqu, auquel participe un effet inotrope ngatif. L'enflurane et l'isoflurane
exercent une action dpressive plus
faible sur l'activit cardiovasculaire.
L'halothane sensibilise le muscle cardiaque contre les catcholamines (attention : tachyarythmies svres, fibrillation
ventriculaire en cas d'administration de
catcholamines comme antihypertenseurs ou tocolytiques). Cet effet est
moindre dans le cas de l'enflurane et de
l'isoflurane. L'enflurane et l'isoflurane
possdent au contraire de l'halothane
une action relaxante sur les muscles, qui
s'ajoute celle des myorelaxants non dpolarisants.
Le desflurane a une structure
proche de celle de l'isoflurane, mais il
est moins lipophile. On obtient donc une
induction et une limination particulirement rapide ainsi qu'une bonne maniabilit de l'anesthsie.
Anesthsiques
217
218
Anesthsiques
Anesthsiques injects
Des substances appartenant diffrents
groupes chimiques peuvent aprs administration intraveineuse inhiber la
conscience et servir d'anesthesiques
(A) A la diffrence des anesthesiques
inhales, la plupart d'entre elles cependant n agissent que sur l'tat de
conscience et n'ont aucun effet analgsique (exception ketamine) L'explication de cette action est, de faon indiscutable (sauf peut tre pour le
propofol) une insertion non spcifique
dans la membrane des neurones
La plupart des anesthesiques injectes se caractrisent par une dure
d'action brve La diminution rapide
de 1 effet repose essentiellement sur
une distribution aprs injection intraveineuse s'tablit rapidement dans
le cerveau bien irrigue une concentration leve, l'anesthesie dbute Avec
le temps, le produit va se repartir de
faon gale dans l'organisme ce qui signifie que la concentration a la priphrie augmente tandis que celle dans
le cerveau diminue distribution et
dissipation de l'effet anesthesique (A)
L'effet s'estompe sans que le produit
ne quitte 1 organisme Une deuxime
injection de la mme dose immdiatement aprs dissipation de l'effet de la
dose prcdente peut pour cette raison
provoquer une action plus longue et
plus intense Dans la plupart des cas
ces produits ne seront donc injects
qu'une seule fois Le propofol et l'etomidate seront cependant perfuses galement pendant une dure plus longue,
pour provoquer une perte de
conscience Si lors d'une anesthesie
aucun anesthesique inhale n'est utilis,
on parle d'une anefthem intraveineuse totale (AIVT)
Le thiopental ainsi que le metohexital font partie des barbituriques,
qui, en fonction de la dose, auront une
action sdative, hypnotique ou anesthesique Les barbituriques diminuent le
seuil de la douleur et peuvent ainsi

citer des mouvements de recul ils . u s
bent les centres respiratoires Les bdrh
tunques servent souvent a l'induch 1t1
d'une anesthesie
La ketaimne a une action analge
sique qui selon l'tat de la perte ri'
conscience, dure jusqu a une heure
aprs injection La capacit a induire
une perte de connaissance dure seule
ment un quart d'heure environ Apres
son rveil, le patient peut prouver une
dissociation entre le monde exteneur et
ses sensations intrieures (anesthesie
dl'iwilalive) On observe souvent une
perte des souvenirs de la phase de rveil, cependant les gens se plaignent en
particulier au rveil, d'expriences pnibles Celles ci peuvent tre vites
par 1 administration de benzodiazepines (ex midazolam) L'action centrale de la ketamine rside dans une
interfrence avec le glutamate un
neurotransmetteur excitateur La ketamine bloque un pore cationique au niveau d'un canal active par le glutamate
appel rcepteur NMDA Le NMDA
ou N-Methyl-D-Aspartate, est une molcule exogne, qui est un agoniste spcifique de ce rcepteur La ketamine
peut augmenter le rythme cardiaque et
la pression artrielle par l'intermdiaire
d'une libration de catecholammes
Le propofol est une substance re
marquablement simple a synthtiser,
son action dbute rapidement et s estompe facilement, d'une faon trs
agrable pour le malade L'intensit de
1 effet est aisment modulable lors
d'une administration de plus longue
dure
L'etomidate affecte a peine les
fonctions vgtatives II inhibe la synthse de cortisol, ce qui peut tre utilise
lors d'une hyperactivite des glandes
surrnales (maladie de Cushing)
Le midawlam est une benzodiazepine a dgradation trs rapide (p 226)
qui peut donc tre utilise pour l'induction d'une anesthesie
Anesthesiques
219
220
Hypnotiques
Somnifres, hypnotiques
Le sommeil est une phase de repos pendant laquelle se produisent plusieurs
phases d'activit crbrale, rptes de
nombreuses fois, et qui peuvent tre distingues les unes des autres sur un lectro' encphalogramme. Les phases de sommeil se succdent 4 5 fois par nuit,
chacun des cycles tant interrompu par
une phase de sommeil dite REM (Rapid
Eye Movements, sommeil paradoxal
avec mouvements rapides de yeux) (A).
Les priodes REM sont reconnaissables
par un trac EEG comparable celui d'un
tat de veille, par des mouvements rapides
des yeux, des rves anims et des tressaillements occasionnels de certains
muscles squelettiques, par ailleurs atones.
En temps normal, une phase REM ne peut
tre atteinte qu'aprs une phase pralable
NREM (No Rapid Eye Movements, sommeil orthodoxe). En cas d'interruptions
frquentes du sommeil nocturne, la proportion de sommeil paradoxal diminue.
Une diminution de la dure du sommeil
REM (normalement environ 25 % de la
dure totale du sommeil) provoque pendant la journe une agitation et une excitabilit accrue. Dans une priode de repos
nocturne non perturb, un dficit en sommeil paradoxal sera compens pendant les
nuits suivantes par un allongement du
sommeil REM (B).
Peuvent servir de somnifre les benzodiazpines (par ex. triazolam, tmazpam, clotiazpam, mtrazpam), les
barbituriques (ex. hexobarbital, pentobarbital), l'hydrate de chloral, et les antihistamimques H, action sdative. Les
benzodiazpines possdent des rcepteurs
spcifiques (p. 224). Le site et les mcanismes d'action des barbituriques, de
l'hydrate de chloral et des antihistaminiques sont peu clairs.
Tous les somnifres raccourcissent
les phases de sommeil paradoxal (B). Lors
de l'absorption rgulire de somnifres
pendant une longue pnode, on observe
que le rapport entre les stades de sommeil
se normalise maigre la prise de somnifre.
A l'arrt du somnifre se produit une rgulation en sens contraire, la proportion du
sommeil paradoxal augmente et se norma-
lise aprs quelques jours (B). Corninp

phase REM est associe des rves a un sommeil o la proportion de c es10'
phase est accrue sera ressenti cornn
moins reposant. Lorsque l'on essaye d
rter la pnse rgulire d'un somnifre ar'
phnomne donne l'impression qu'il 8 e
ncessaire pour un sommeil reposa
d'utiliser un somnifre et favonse la possi
blit d'une dpendance.
Selon la concentration dans le sanp
les benzodiazpines et les barbituriques
agiront comme des calmants et des sdatifs, les benzodiazpines tant aussi des
anxiolytiques ; plus forte concentration, ils auront une action sur le sommeil
agit et finalement sur l'endormissement (C). A dose plus faible c'est l'action anoxiolytique de benzodiazpines
qui prdomine.
Au contraire des barbituriques, les
drivs des benzodiazpines n'ont pas
d'action narcotique par voie orale, ils
n'inhibent pas de faon gnnque l'activit du cerveau (la paralysie respiratoire
est pratiquement impossible) et ils n'affectent pas les fonctions autonomes telles
la pression artrielle, la frquence cardiaque ou la temprature corporelle La
fentre thrapeutique des benzodiazpines est galement nettement plus large
que celle des barbituriques.
Le zolpidem (dont la structure est
celle d'une imidazo-pyridme) et le zopiclone (une cyclopyrrolone) sont des hypnotiques qui en dpit de leur structure chimique distincte peuvent stimuler le
rcepteur des benzodiazpines (p. 224)
Les barbituriques cause de leur
fentre thrapeutique troite (risque d'utilisation dans des suicides) et des risques
de dpendance ne sont plus utiliss
comme somnifre ou seulement rarement.
La dpendance peut prendre tous les
signes d'une toxicomanie (p. 208).
L'hydrate de chloral n'est utilisable comme hypnotique que pour de
brves priodes cause d'une tolrance
d'installation rapide.
Les antihistammiques (par ex. diphnhydramine, doxylamine, p. 114) sont
utiliss comme somnifre sans ordonnance, dans ce cas leurs effets secondaires servent comme action principale
Hypnotiques
221
222
Hypnotiques
Rythmes d'veil et de sommeil

et somnifres
Les mcanismes physiologiques de rgulation du rythme d'veil et de sommeil ne sont pas bien connus. Ce qui est
dmontr, c'est que l'activit des neurones histaminergiques, cholinergiques,
glutamatergiques et adrnergiques est
plus leve pendant la phase d'veil
que pendant la phase de sommeil
NREM. Les neurones que nous venons
de citer, partent du tronc crbral principalement en direction du thalamus o ils
stimulent les voies thalamo-corticales et
inhibent les neurones GABAergiques.
Pendant le sommeil, l'activit lectrique
en provenance du tronc crbral est rduite ce qui provoque en mme temps
une diminution de l'activation thalamocorticale et une dsinhibition de l'activit GABAergique. (A). La modification de l'quilibre entre les neurones
excitateurs (rouge) et les neurones inhibiteurs (vert) conduit un changement
circadien de la prparation au sommeil :
elle est faible le matin, augmente lentement au dbut de l'aprs-midi (sieste),
pour diminuer ensuite nouveau et atteindre finalement son maximum au milieu de la nuit (Bl).
Traitement des troubles du
sommeil. Les moyens pharmacologiques ne sont indiqus que lorsque le
traitement causal est sans effet. Les
causes des troubles du sommeil peuvent tre des chocs motionnels (peur,
stress, chagrin), des problmes physiques (toux, douleurs) et la prise de
mdicaments (boissons contenant de
la cafine, sympathomimtiques ou
certains antidpresseurs). Ces conditions conduisent (comme cela est
montr en B2 dans le cas d'un choc
motionnel) un dsquilibre en faveur de l'activit excitatrice. Le temps
de latence entre la mise au repos et le
seuil de sommeil s'allonge, la dure
moyenne diminue et le sommeil peut
tre interrompu par plusieurs priodes
d'veil.
Le traitement mdicamenteux des
troubles du sommeil s'effectue l'aide
de benzodiazpines (p. 224) action

brve (t 1/2 = 4-6 h, triazolam, brotizolam) ou moyenne (t 1/2 == lO-ls ),'
lormtazpam, tmazpam). Ces suh
stances raccourcissent la priode prcdant l'endormissement, allongeant la
dure moyenne du sommeil et diminuent la frquence des rveils au cours
de la nuit. Ils renforcent l'activit inhibitrice. Mme lors de la prise de benzodiazpines dure de vie plus longue
le patient se rveille, aprs 6-8 h de
sommeil, car, pendant les heures de la
matine, l'activit excitatrice est plus
importante que la somme des inhibitions physiologiques et pharmacologiques (B3). L'effet du somnifre peut
cependant se faire sentir pendant la
journe, lorsque le patient prend
d'autres substances action sdative
(alcool) et ragit de faon inhabituelle :
effet de synergie (altration de la
concentration et des possibilits de raction).
L'cart entre l'activit excitatrice
et l'activit inhibitrice diminue durant
la vieillesse, tandis que la tendance
l'apparition de courtes priodes de
sommeil durant la journe et l'interruption plus frquente du sommeil nocturne augmente (C).
La prise d'un somnifre ne doit
pas dpasser une dure de 4 semaines
car une accoutumance peut se dvelopper. Le risque d'une nouvelle diminution de la disponibilit au sommeil
l'arrt du traitement peut tre vit
par une rduction graduelle des doses.
Lors de la prescription d'un somnifre
il faut toujours penser au danger d'utilisation en vue d'un suicide. Comme
une intoxication par une benzodiazpine ne devient vraiment dangereuse
que lorsque d'autres substances
inhibition centrale sont prises en
mme temps (alcool) et comme elle
peut tre traite de faon spcifique
(antagonistes des benzodiazpines),
les benzodiazpines doivent tre utilises prfrentiellement comme somnifres plutt que les barbituriques
administrs autrefois comme hypnotiques.
Hypnotiques
223
224
Benzodiazpines
Les benzodiazpines provoquent un
changement des ractions motionnelles aux perceptions, en particulier
elles donnent un certain flegme en face
de situations angoissantes : effet anxiolytique. Les benzodiazpines ont des
proprits calmantes (sdatives), elles
empchent la tendance aux crampes
(effet anticonvulsivant), et diminuent
le tonus des muscles squelettiques (effet
myotonolytique). Toutes ces actions
reposent sur le fait que les benzodiazpines renforcent l'influence de neurones inhibiteurs dans le cerveau et la
moelle pinire. Ceci est d une interaction avec des sites de liaison spcifiques, les rcepteurs des benzodiazpines, qui forment une partie des
rcepteurs GABA^, canaux ioniques stimuls par un ligand. Le neurotransmetteur inhibiteur GABA (acide y aminobutyrique) provoque une ouverture de
canaux chlore : la permabilit au
chlore de la membrane des cellules nerveuses augmente, ce qui attnue l'action
de stimuli dpolarisants. Les benzodiazpines augmentent l'affinit du GABA
pour ses rcepteurs si bien que pour une
mme concentration de GABA, on aura
une liaison plus leve au rcepteur et
un effet plus fort. L'excitabilit de la
cellule nerveuse est diminue.
Cette action des benzodiazpines
peut tre utilise sur le plan thrapeutique dans les nvroses d'angoisse, les
phobies et les dpressions anxieuses.
Les benzodiazpines ne rsolvent cependant aucun problme mais attnuent
les ractions face au problme et allgent la psychothrapie indispensable.
Elles sont indiques pour diminuer une
stimulation cardiaque lie l'angoisse
en cas d'infarctus du myocarde, pour
diminuer les troubles du sommeil,
dans la prparation des oprations,
pour le traitement des crampes ou
l'abaissement du tonus des muscles
squelettiques (myotonolyse en cas de
tensions spastiques).
Les synapses GABAergiques sont
prsentes uniquement dans le SNC et
les benzodiazpines n'affectent que [p

fonctions contrles par les synapse;
GABAergiques. Les centres qui rgn
lent la pression artrielle, la frquence
cardiaque et la temprature du corps
n'en font pas partie. La fentre thrapeutique, value par l'cart entre la
dose ncessaire pour obtenir les effets
souhaits et la dose toxique (dpression
respiratoire) est pour les benzodiazpines > 100, soit plus de 10 fois suprieure celle des barbituriques et des
autres sdatifs. Dans le cas d'une intoxication, il y a la possibilit d'utiliser
un antidote (voir ci-dessous).
Sous l'emprise des benzodiazpines, il n'est plus possible de ragir rapidement aux stimuli extrieurs (par ex.
conduite d'un vhicule automobile).
Malgr la bonne tolrance aigu
des benzodiazpines, il ne faut pas ngliger les possibles changements de
personnalit (inertie) et la dpendance
associe une prise rgulire. Cette
dpendance repose vraisemblablement
sur une accoutumance qui se manifeste
l'arrt du traitement par des symptmes de manque : angoisse et agitation. Ces symptmes favorisent une
utilisation prolonge de benzodiazpines.
Antagonistes des benzodiazpines. Certaines molcules comme le
fluma-inil possdent une affinit pour
les rcepteurs des benzodiazpines et
occupent ceux-ci sans modifier la fonction des rcepteurs GABA. Le flumaznil pourra tre utilis comme antidote
lors d'une absorption trop importante
de benzodiazpines ou chez des patients sous sdation par des benzodiazpines pour les rveiller aprs une opration.
Tandis que les benzodiazpines en
tant qu'agonistes des rcepteurs des
benzodiazpines augmentent de faon
indirecte la permabilit au chlore, il
existe des agonistes inverses qui provoquent une diminution de cette permabilit. Ces substances pour lesquelles on ne connat aucune indication
thrapeutique provoquent agitation,
excitation, angoisse et crampes.
225
226
Pharmacocintique
des benzodiazpines
Toutes les benzodiazpines exercent
leur action au niveau des rcepteurs des
benzodiazpines (p. 224). Le choix
d'une substance pour les diffrentes indications dpend uniquement de la rapidit de l'effet, de son intensit et de sa
dure et donc des proprits physicochimiques et pharmacocintiques des
molcules. Chaque benzodiazpine sjourne un temps diffrent dans l'organisme, et sera limine principalement
par biotransformation. L'inactivation
peut tre accomplie en une seule raction chimique ou au contraire en plusieurs tapes (ex. diazpam), avant
qu'un mtabolite inactif et propre
l'limination rnale ne soit form.
Comme les sous-produits sont en partie
actifs et en partie limins, mais beaucoup plus lentement que les molcules
initiales correspondantes, ils peuvent
s'accumuler au cours d'une administration rgulire et finalement participer
de faon importante l'action souhaite. Ce sont les substituants sur le
cycle diazpine (diazpam : dalkylation sur l'azote en position 1, 11/2 ~
30 h ; midai.olam : hydroxylation du
groupement mthyle sur le noyau imidazole, t 1/2 ~ 2 h), ou le cycle diazpine lui-mme qui seront d'abord touchs par les transformations chimiques.
Le midawlam hydroxyl sera limin
trs rapidement par le rein aprs conjugaison avec l'acide glucuronique. Le
diazpam dmthyl sur l'azote (nordiazpam) est biologiquement actif et
sera hydroxyl en position 3 du noyau
diazpine avec un 11/2 de 50-90 heures.
Le mtabolite hydroxyl (oxazpam)
est galement pharmacologiquement
actif. Le diazpam est dj limin lentement et s'accumule donc au cours
d'une administration rgulire mais
cette accumulation est encore plus forte
pour son mtabolite le nordiazpam.
L'oxazpam est conjugu un acide
glucuronique sur le groupement hv

droxyle avec un t 1/2 d'environ 8 h ei
limin par le rein (A). En (B) sont reprsentes pour diffrentes benzodiaz^
pines ou leurs mtabolites actifs les
valeurs des demi-vies d'limination
figures par des surfaces grises.
Les substances avec des demi-vies
trs brves et qui ne donnent pas naissance dans l'organisme des mtabolites actifs pourront tre utilises
comme inducteurs de sommeil ou pour
maintenir le sommeil (dsign en B par
des surfaces bleu clair), tandis que les
substances avec des demi-vies plus
longues doivent tre rserves pour des
traitements anxiolytiques long ternie
(surfaces vert clair). Elles permettent de
maintenir un niveau plasmatique lev
et rgulier.
Le midawlam sert comme anesthsique inject pour l'induction et
l'entretien d'une anesthsie combine.
Risque de dpendance
L'usage rgulier des benzodiazpines
peut entraner le dveloppement d'une
dpendance. Cette relation n'est pas
aussi vidente qu'avec les autres substances pouvant entraner une toxicomanie, car l'effet des premires benzodiazpines mises sur le march dure
trs longtemps, de sorte que les symptmes de manque (le signe clatant
d'une dpendance installe) ne se dveloppent que trs tardivement. Pendant
cette priode de manque se manifestent
agitation, nervosit, excitabilit et angoisse. Ces symptmes peuvent peine
tre distingus de ceux considrs
comme les indications des benzodiazpines. L'administration d'un antagoniste des benzodiazpines entrane
l'apparition brutale de symptmes de
carence. Il faut noter que les substances
avec une demi-vie d'limination de
dure intermdiaire, seront utilises le
plus souvent de faon abusive et montrent galement le risque de dpendance
le plus lev (surface violette en B).
227
228
Traitement de la cyclothymie
Sous la dnomination de cyclothymie, on
dsigne une maladie de l'esprit (psychose
affective), dans laquelle survient par priode et sans cause extrieure une altration pathologique de l'humeur. Dans le
cas d'une humeur dpressive, il s'agit
d'une dpression endogne (mlancolie).
L'tat pathologique inverse est la manie
(p. 232). Ces pisodes surviennent de
faon priodique, et sont entrecoups de
phases o l'humeur est normale. Selon les
patients, l'humeur peut aller d'une direction l'autre ou bien toujours dans la
mme direction (unipolaire).
I. Traitement de la dpression endogne
Au cours d'une dpression endogne, le
patient se trouve dans un tat de souffrance profonde (insupportable) ; cause
d'un sentiment de culpabilit, il se fait des
reproches amers. Le dclenchement d'activits ou d'actions est inhib. Il existe un
risque de suicide, mais le passage l'acte
est peu probable cause de l'affaiblissement de la volont d'entreprendre. De
plus surviennent diverses altrations somatiques (troubles du sommeil, perte
d'apptit, constipation, sensations cardiaques, impuissance). La dpression endogne est figure en (A) par une large
bande de couleurs sombres, la volont
d'entreprendre symbolise par une ligne
sinusodale est fortement diminue.
Les traitements peuvent tre diviss
en deux groupes :
- thymoleptiques pour lesquels l'action
antidpressive et l'amlioration de l'humeur est nettement marque : antidpresseurs tricycliques ;
- thymrtiques pour lesquels se manifestent surtout une action dsinhibitrice et
une augmentation de l'esprit d'entreprise,
par ex. les inhibiteurs de monoamine oxydase.
Ce serait une erreur de traiter un patient
avec des psychostimulants tels les amphtamines qui n'accroissent que l'esprit
d'entreprise. En effet, son humeur ne
change pas mais l'inhibition de sa volont
d'entreprendre s'estompe (A), ce qui augmente le risque de suicide.
Les antidpresseurs tricycliques
sont depuis longtemps utiliss pour le
traitement de la dpression et sont encnr

aujourd'hui les mdicaments les plus m
portants, par ex. imipramine.
Le cycle central sept cts de ces
substances entrane le fait que les deux
cycles de part et d'autre forment entre eux
un angle de 120. C'est une diffrence
structurale nette par rapport aux neuroleptiques de type phnothiazines (p. 237) n ont une structure cyclique plane. L'azote
de la chane latrale est essentiellement
proton pH physiologique.
Ces substances prsentent une affinit pour les rcepteurs et les systmes de
transport des neurotransmetteurs et fonctionnent comme des inhibiteurs. C'est
ainsi que la recapture de la noradrnaline
(p. 82) et de la srotonine (p. 116) sera
empche et leurs effets renforcs. Les rcepteurs muscariniques et les rcepteurs
adrnergiques ainsi que les rcepteurs de
l'histamine seront bloqus ; il y a peu
d'interfrence avec le systme dopaminergique.
On ne sait pas exactement de quelle
faon l'effet antidpresseur drive de
cette perturbation des neurotransmetteurs.
D'abord, ce n'est qu'aprs une administration de longue dure, de l'ordre de semaines, que se met en place l'effet antipsychotique proprement dit : amlioration
de l'tat d'esprit et du tonus. L'effet sur
les neurotransmetteurs est dj pratiquement obtenu ds le dbut du traitement.
Ce sont vraisemblablement des modifications adaptatives qui se produisent lentement en raction ces interfrences, qui
seraient la vritable origine de cette action
antipsychotique. Chez des gens dont l'humeur est normale, les antidpresseurs de
'faon remarquable n'altrent pas cette
humeur (aucune euphorie).
A ct des effets antipsychotiques, se
produisent galement des effets aigus, qui
se manifestent galement chez des gens
normaux. Ils sont plus ou moins marqus
selon la substance, ce qui permet une
administration thrapeutique adapte
(p. 230). Ceci est d un ventail d'interfrences variables avec les systmes de
neurotransmetteurs. L'amitriptyline a une
action sdative, anxiolytique et tempre le
tonus psychomoteur. Elle sert traiter les
patients dpressifs anxieux et surexcits.
229
230
La dsipramine au contraire agit

en stimulant l'activit psycho-motrice.
L'imipramine occupe une position intermdiaire. Il faut noter que la dsipramine
(dmthyl-imipramine) se forme galement dans l'organisme partir de l'imipramine. Le driv dmthyl de l'amitnptyline (nortriptyline) est par ailleurs
moins inhibiteur que la substance mre,
L'action anxiolytique et sdative
peut tre utilise chez des malades o les
souffrances organiques sont trs marques par le psychisme, de faon obtenir
un dcouplage psychosomatique . On
peut galement noter son utilisation
comme co-analgsique (p. 192).
Les effets secondaires indsirables
des antidpresseurs tricycliques reposent
en grande partie sur leur antagonisme vis-vis de divers neurotransmetteurs. Ces
effets dbutent galement immdiatement
aprs le dbut du traitement. Le blocage
des rcepteurs muscariniques de l'actylcholine provoquent des effets de type
atropinique : tachycardie, inhibition des
scrtions glandulaires (scheresse de la
bouche), constipation, troubles de la miction et troubles de la vision.
Les modifications du systme
adrnergique sont complexes. L'inhibition de la recapture des catcholamines
peut provoquer des effets sympathomimtiques indirects. Les patients sont galement hypersensibles aux catcholamines (par exemple, addition d'adrnaline
une anesthsie locale). D'un autre ct,
le blocage des rcepteurs a, peut provoquer une hypotension orthostatique.
En fonction de leur nature chimique,
certaines de ces molcules vont agir
comme des substances cationiques amphiphiles en stabilisant les membranes, ce
qui peut entraner des altrations de la
conduction avec des arythmies et une diminution de la contractilit cardiaque.
Tous les antidpresseurs tricycliques favorisent la tendance aux crampes. La stimulation de l'apptit peut entramer une
augmentation du poids.
La maprotiline qui est au sens strict
un antidpresseur ttracyclique ne prsente, en ce qui concerne ses proprits cliniques et pharmacologiques, pratiquement
pas de diffrence avec les substances tricy-
cliques. La miansrine, galement une

substance ttracyclique au sens strict
distingue dans la mesure o elle aument^
la concentration de noradrnaline dans 1
fente synaptique via un blocage des rcen
leurs a, prsynaptiques et non par l'inhibition de la recapture. Les effets atropinique<i
de la miansrine sont moins marqus
La fluoxtine est un exemple d'antidpresseurs nouvellement dvelopps qui
sont atypiques en ce qui concerne leur
structure et leur action. Ce n'est pas un tricyclique et son action sur les neurotransmetteurs est slective : elle n'inhibe que la
recapture de la srotonine. La fluoxtine a
une composante excitatrice, et son activit
antidpressive semble tre moins forte que
celle des antidpresseurs tricycliques.
L'avantage, c'est qu'elle ne prsente
aucun effet atropinique et souvent aucun
effet de stabilisation de membrane sui les
cellules cardiaques. La fluoxtine provoque une rduction de l'apptit et une
perte de poids. Les effets secondaires sont
nervosit, tremblement, perte de sommeil
et angoisse. Dans l'ensemble, le tableau
des effets de la fluoxtine semble plutt
tre celui d'un thymrtique.
Laparoxtine et bfluvoxamme sont
d'autres inhibiteurs de la recapture de la
srotonine.
Le moclobmide est un nouveau reprsentant du groupe des IMAO. Compte
tenu de l'inhibition de la dgradation
intraneuronale de srotonine et de noradrnaline, leur concentration augmente
dans la fente synaptique. Dans le cas des
inhibiteurs de la MAO, c'est l'action th\mrtique, stimulant le dsir d'entreprendre, qui est la base de leur effet
L'autre substance de ce groupe, la tranylcypromine, inhibe de faon irrversible
les deux enzymes, MAO-A et MAO-B. La
capacit du foie liminer de faon prsystmique les amins biognes, comme
la tyramme, apportes par l'alimentation
(fromages, chianti) est donc diminue
Pour viter une lvation de la tension artrielle, il faut associer un traitement par la
tranylcypromine des prescriptions dittiques strictes. Dans le cas du moclobmide, le danger est beaucoup plus faible,
car seule la forme A de la MAO est inhibe et de plus cet effet est rversible.
231
232
II. Traitement de la manie

On n'a aucune certitude concer
La phase maniaque est reconnaisnant le mcanisme d'action des ions ]i
sable par une bonne humeur exathium. Chimiquement, le lithium appar
gre, un flot d'ides et un esprit d'entient au groupe des mtaux alcalins
treprise anormalement lev. Ceci est
parmi lesquels le sodium et le potasmontr en (A) par un tableau colore
sium occupent dans l'organisme une
avec des structures brises et des couplace considrable. On peut admettre
leurs agressives. Les patients se surestique les ions lithium interfrent, au niment, montrent une activit sans repos,
veau de sites non dfinis, avec les perexpriment un flot d'ides bizarres, agismabilits ioniques des membranes
sent de faon irresponsable (sur le plan
pour les ions Na4^ et K^ ou avec les
sexuel ou financier).
pompes ioniques et qu'il s'ensuit des
Ions lithium. Le traitement de la
consquences significatives pour le
phase maniaque utilise des sels de lifonctionnement des cellules du cerveau
thium par ex. sous forme d'actate ou
dbouchant sur une action positive sur
de carbonate. L'effet se manifeste enla cyclothymie. Une diminution du
viron 10 jours aprs le dbut du traitecontenu membranaire en phosphatidyl
ment. En raison de l'troitesse de la
inositol diphosphate peut aussi tre imfentre thrapeutique, il est ncessaire
portante, car ce phospholipide joue un
d'effectuer des contrles sanguins, la
rle important dans la transduction des
concentration srique doit tre proche
signaux (p. 66).
de 0,8-1 mM le matin jeun. Pour des
Il faut remarquer que les neurovaleurs plus leves, apparaissent dj
leptiques peuvent galement tre utides e f f e t s secondaires : les troubles du
liss pour calmer un tat maniaque
SNC se manifestent par un tremblement
(voir ci-dessous).
lger des extrmits, mais aussi par des
altrations des mouvements (ataxie) ou
III. Prvention de la cyclothymie
des crampes. L'action de l'ADH au niAprs 6-12 mois de traitement, les ions
veau du rein peut tre inhibe ce qui est
lithium empchent l'apparition de nouvisible par une polyurie et une soif
velles phases maniaques. Les phases
(p. 162). La fonction thyrodienne est
.dpressives sont galement prvenues.
inhibe (p. 244) tandis qu'apparat une
Les sels de lithium stabilisent le carachypertrophie compensatrice.
tre dans un tat peu prs normal.
233
234
Traitement de la schizophrnie
La schizophrnie est une psychose endogne qui se dveloppe par pousses successives Les symptmes de base sont des
altrations de la pense (par ex incohrence penses illogiques et dcousues ,
blocage du raisonnement perte soudaine
du cours des ides, repliement de
l'esprit le malade prtend que ses penses lui sont retires de l'extrieur) de
l'affectivit (tat d'esprit sans relation
avec la situation) et de la volont d'entreprendre Des symptmes supplmentaires
sont par ex des dlires (dlires de perscution), ou des hallucinations auditives
frquentes et angoissantes L'incohrence
de l'tat mental est symbolis en haut
gauche (A) (comparez avec l'tat normal
de l'esprit en bas de la page 233)
Neuroleptiques
Aprs le dbut du traitement, on observe
d'abord une sdation seule Les visions et
les hallucinations qui tourmentent les patients schizophrnes perdent de leur force
(A, affaiblissement des couleurs vives), le
comportement psychotique persiste cependant Au cours des semaines suivantes,
les phnomnes psychiques se normalisent lentement (A), les -coup psychotiques s'estompent Une normalisation
complte ne peut souvent pas tre obtenue Mais mme lorsque l'on ne peut
pas parvenir une guenson, les modifications que nous venons de dcrire ont cependant une consquence Pour les malades en effet, le supplice que constitue le
changement de leur moi sera attnu, la
surveillance sera plus souple et la
confiance que lui accorde la communaut
reviendra plus rapidement II existe deux
types de composs avec des structures
chimiques diffrentes permettant un traitement neuroleptique, antipsychotique
1. les phnothiazines drives d'un antihistamimque, la promthazme (dont la
substance de rfrence est la chlorpromazme) et leurs analogues (par ex thioxanthnes) et 2 les butyrophnones (substance de rfrence, l'halopndol) Les
phnothiazines et les thioxanthnes peuvent tre spars selon la structure
chimique de la chane latrale en
- composs aliphatiques substitus

(chlorpromazme, tnflupromazine, p 2371
- piperazmes substitues (tnfluprazine'
fluphnazme, flupentixol, p 237)
L'effet antipsychotique repose vraisemblablement sur une action antaro
mste au niveau des, rcepteur', dopaminergiques A ct de l'effet principal
anti-psychotique, les neuroleptiques prsentent simultanment des effets antagonistes vis--vis de
- l'actykholme, au niveau des rcepteurs muscanmques - effets de type
atropmique ,
- la noradrenahne, au niveau des rcepteurs a - troubles de la rgulation de la
pression artrielle,
- la dopamme, au niveau des rcepteurs
dopammergiques de la substance noire -
troubles extrapyramidaux, de l'area postrema -> action anti-mtique (p 324), de
l'hypophyse augmentation de la scrtion de la prolactme (p 240) ,
- l'hittamme * origine probable de la
sdation
Ces effets complmentaires peuvent galement se produire chez des individus
psychiquement sains, leur intensit est
variable d'un produit l'autre
Indications complmentaires. L'administration de neuroleptiques provoque
de faon aigu une tedation et une anxw
lyse Ces effets peuvent tre utiliss dans
des maladies ayant une forte composante
psychique pour induire un dcouplage
psychosomatique L'effet distanciant a
galement une utilit lors de l'association
d'un neuroleptique (le dropndol, un driv butyrophnone) un opiolde pour induire une neuroleptanalgesie (p 214) ou
encore pour calmer un panent wexcil
ou pour le traitement du delmum tremens
(halopndol) L'administration dans le
cas d'une manie a t signale prcdemment (p 232)
Les neuroleptiques n'ont pas d'action anticonvulsivante A cause de leur
action mhibitnce sur les centres thermorgulateurs, les neuroleptiques peuvent tre
utiliss pour refroidir le corps de faon
contrle au cours d'une opration (hibernation artificielle, p 200)
235
236
Effets secondaires. Les effets secondaires les plus frquents et qui limitent frquemment le traitement sont les
troubles moteurs extrapyramidaux ; ils
proviennent du blocage des rcepteurs
dopaminergiques. Une dyskinsie prcoce peut tre note immdiatement
aprs le dbut du traitement sous forme
de mouvements involontaires et anormaux, surtout au niveau de la tte, du
cou et des paules. Aprs des semaines
ou des mois de traitement on peut observer des symptmes analogues ceux
de la maladie de Parkinson (tremblement, raideur, lenteur des mouvements)
ou bien une akathisie (agitation motrice). Toutes ces altrations peuvent
tre soignes par des antiparkmsoniens
appartenant au groupe des anticholinergiques (ex. bipridne). Ces symptmes
disparaissent toujours l'arrt des neuroleptiques. Une dyskinsie tardive
peut tre note, en particulier au moment de l'arrt du traitement, aprs une
administration de plusieurs annes. Elle
est due une hypersensibilit du systme des rcepteurs dopaminergiques et
s'aggrave aprs administration d'anticholinergiques.
Au cours d'une administration
chronique de neuroleptique peuvent se
produire de rares lsions hpatiques
avec cholestase. Un effet secondaire
rarissime mais dramatique est le syndrome malin des neuroleptiques (hyperthermie, raideur des muscles squelettiques, stupeur), qui peut tre fatal en
l'absence d'un traitement mdical intensif (entre autre dantrolne).
Diffrences entre neuroleptiques. Il est clair en ce qui concerne le
traitement, qu'il existe des drivs des
phnothiazines ou des analogues dont
les proprits se distinguent nettement
de celles de la chlorpromazine, la substance de rfrence, et s'apparentent
plutt celles de la butyrophnone.
.Cela touche l'activit antipsychotique
(symbolise par la flche), l'importance
de la sdation et la possibilit de provoquer des troubles extrapyramidaux.
Le dclenchement variable dgg

troubles extrapyramidaux peut tre at
tribu un rapport variable entre les ap'
tivits antagonistes vis--vis de la dona'
mine ou de l'actylcholine (p. 186) i
risque de troubles extrapyramidaux est
plus important dans le cas des drivs
butyrophnones que dans celui des phnothiazines. Ils ne possdent en effet
aucune action anticholinergique et
l'quilibre entre l'activit des neurones
dopaminergiques et cholinergiques est
plus profondment altr.
Les drivs substitus par une piprazine (ex. trifluoprazme, fluphnazine) ont une activit antipsychotique
plus leve, doses comparables, que
les drivs substitus par une chane
aliphatique, (ex. chlorpromazine, triflupromazine), mais la qualit des effets
antipsychotiques n'est pas modifie.
Les thioxanthnes sont des analogues structurels des phnothiazines
(ex. flupentixol, chorprothixne) pour
lesquels l'azote prsent dans le cycle
central est remplac par un atome de
carbone reli la chane latrale par une
double liaison. Ils se distinguent des
phnothiazines par une composante
additionnelle thymoleptique.
La clowpine est un neuroleptique
la structure atypique, cens ne provoquer aucun trouble extrapyramidal.
Cette proprit est vraisemblablement
due au fait qu'il bloque parmi les rcepteurs dopaminergiques plus particulirement le type D4. Mais les rcepteurs 5HT,, H, et muscanniques sont
galement touchs. La clozapine peut
tre utilise lorsque les autres neuroleptiques ne peuvent plus tre prescrits
cause de leurs effets extrapyramidaux. La clozapine peut provoquer une
agranulocytose et ne doit donc tre utilise qu'avec une surveillance rgulire de la formule sanguine. Elle a une
forte action sdative.
La fluphnazine ainsi que l'halopridol peuvent tre administrs sous
forme de dpt intramusculaire aprs
estrification par un acide gras.
237
238
Psychomimtiques (substances
hallucinognes ou psychdliques)
Les psychomimtiques ont la facult de
dclencher des modifications psychiques analogues celles qui peuvent
se manifester au cours d'une psychose :
visions, illusions et hallucinations.
Cette exprience peut donc possder un
caractre fantastique, la transformation
motionnelle et du raisonnement provoque par ce phnomne parat folle
pour celui qui est l'extrieur.
Une action psychomimtique peut
tre illustre par l'exemple des portraits
excuts par un peintre sous l'influence
de l'acide lysergique dithylamide
(LSD). Il raconte que sous l'effet de la
griserie du LSD, arrivant par vagues, le
visage du modle devient de plus en
plus grimaant, phosphorescent dans
des coloris bleu violet et s'agrandit ou
se rtrcit comme travers l'objectif
d'un zoom. Les changements confus de
proportions entranent donc une succession de mouvements bizarres. La caricature diabolique apparat menaante.
Les illusions se font galement
sentir dans le domaine de l'audition et de
l'odorat : les sons sont vcus comme des
poutres suspendues et les impressions
optiques comme des odeurs (par ex.
d'ozone). Sous l'emprise du LSD, l'individu se voit par moment de l'extrieur et
analyse son tat. En outre, les frontires
entre son tre et l'environnement s'effacent. Un sentiment exaltant de fusion
avec les autres et le cosmos s'installe. La
notion de dure n'existe plus, il n'y a
plus ni avant ni aprs. Des objets sont
vus qui n'existent pas. Des expriences
sont faites qui ne sont pas explicables.
C'est pourquoi on parlera d'un effet de
dilatation de la conscience propos du
LSD (rvlations psychdliques).
Le contenu de ces hallucinations
peut de temps autre tre extrmement
menaant (bad trip), l'individu se voit
ventuellement pouss une action violente ou au suicide.
Aprs la griserie du LSD, survient une phase de grande fatigue avec

un sentiment de honte et de vide humiliant.
Le mcanisme de l'action psychomimtique est inconnu. Comme
une partie des substances hallucinognes telles le LSD, la psilocine et la
psilocyhine (tires d'un champignon
mexicain, le psilocybe) la bufotnine
(tire entre autres des scrtions de
la peau d'un crapaud), la mescaline
(extraite d'un cactus mexicain,
Arihalonium lewinii, peyotl) prsente
des analogies structurales avec la srotonine et l'adrnaline, on peut supposer l'existence d'une interfrence
avec ces amins biognes dans le
SNC. La structure d'autres molcules
comme le ttrahydro-cannahinol (drives du cannabis indica, le chanvre,
haschich, marihuana), le muscimul
(extrait d'un champignon amanite
muscaria) ou aphencyclidine, synthtise comme anesthsique injectable
ne montre pas ces caractres communs. Des hallucinations peuvent tre
associes, comme effet secondaire,
la prise d'autres substances, par ex. la
scopolamine (au Moyen Age dans le
peuplier des sorcires ) ou d'autres
parasympatholytiques d'action centrale. Des substances hallucinognes
naturelles ont t utilises dans certaines religions par des prtres (chamans) pour parvenir un tat de
transes. Le LSD a t consomm
assez frquemment dans les annes 60,
en particulier par des artistes : art psychdlique qui consiste reprsenter
d'une faon qui ne peut pas tre apprhende par la raison, des rves ou des
signes hallucinatoires.
Comme il n'est pas possible d'exclure le dveloppement d'une dpendance ou d'altrations psychiques durables aprs la prise d'un psychomimtique, leur production et leur commerce sont interdits (stupfiants non en
circulation).
239
240
Hormones
Hormones hypothalamiques
et hypophysaires
Le systme endocrinien est contrl par
le SNC. Les cellules nerveuses de l'hypothalamus synthtisent et librent des
mdiateurs qui vont gouverner dans l'hypophyse antrieure la scrtion d'hormones ou qui seront, elles-mmes, distribues dans l'organisme comme hormones.
Enfin, il y a les hormones de l'hypophyse postrieure : les prolongements
des neurones hypothalamiques projettent
dans la post-hypophyse (neurohypophyse), stockent cet emplacement un
nonapeptide (ADH : hormone antidiurtique) et Yocytocine, et les librent dans le
sang en cas de besoin. Les traitements utilisant ces hormones peptidiques (ADH,
p. 162, ocytocine, p. 126) seront raliss
par voie parentrale ou en nbulisation
nasale.
Les mdiateurs hypothalamiques
sont des peptides qui atteignent leurs cellules cibles dans l'adnohypophyse par un
systme porte, c'est--dire par deux zones
capillaires disposes l'une la suite de
l'autre. La premire est situe dans la tige
de l'hypophyse ; ce niveau, les hormones libres par les terminaisons nerveuses des neurones hypothalamiques
diffusent dans le sang. La seconde comprend les capillaires de l'ant-hypophyse.
A ce niveau, les hormones diffusent du
sang vers les cellules cibles qu'elles
contrlent. Les hormones libres par les
cellules de l'ant-hypophyse parviennent
dans le sang et sont ensuite distribues
dans l'organisme (1).
Dnomination des mdiateurs /
hormones de libration. RH : releasing
hormone, hormone de libration. RIH :
release inhibiting hormone, hormone
bloquant la libration.
GnRH : gonadotrophine-RH = gonadoreline (gonadolibrine) ; stimule la
production de FSH (hormone folliculostimulante) et de LH (hormone lutinisante).
TRH : protirline, stimule la scrtion de TSH (hormone thyrostimulante).
CRH : corticotropine RH (CRF) ;
stimule la scrtion d'ACTH (hormone
adrnocorticotrope = corticotropine).
GRH : growth hormone-RH ; ai.

mule la libration de GH (growth hormone = STH = hormone somatotrope).
GRIH : somatostatine, inhibe la scrtion de STH (et aussi d'autres hormones peptidiques produites par ex. par le
pancras et l'intestin).
PRH : prolactine-RH, son existence
est hypothtique.
PRIH : inhibe la scrtion de prolactine, ce pourrait tre la dopamine.
Les hormones hypothalamiques
sont essentiellement administres par
voie parentrale des fins diagnostiques
pour tester la fonction des cellules de
l'adnohypophyse.
Modulation thrapeutique des
cellules de l'ant-hypophyse. La GnRH
sera utilise dans les cas de strilit de la
femme d'origine hypothalamique pour
stimuler la scrtion de FSH et de LH et
dclencher une ovulation. Dans ce but, il
faut imiter le rythme de la scrtion physiologique (pulsatile, environ toutes les
90 min) (administration parentrale
l'aide d'une pompe spciale).
Analogues des gonadorlines, superagonistes : ce sont des analogues de la
GnRH dont l'affinit pour les rcepteurs
de la GnRH sur les cellules de l'hypophyse est beaucoup plus leve. La consquence d'une stimulation ininterrompue
et non physiologique des rcepteurs est
une interruption de la scrtion de FSH et
de LH aprs une phase initiale de stimulation. Busrline, leuprorline, gosrline
sont utilises chez des patients souffrant
d'un carcinome prostatique pour diminuer la production de testostrone qui favorise le dveloppement de la tumeur. Le
niveau de testostrone chute autant
qu'aprs l'ablation chirurgicale des testicules (2).
L'agoniste dopaminergique D;, la
bromocriptine (p. 114) inhibe les cellules
prolactine de l'ant-hypophyse (indications : sevrage, tumeurs hypophysaires
scrtant de la prolactine). Une production anormale de STH peut tre galement
rduite (indication : acromgalie) (3).
L'octrotide est un analogue de la
somatostatine. Il sera par ex. utilis dans
le cas de tumeurs de l'hypophyse qui scrtent de la GH.
Hormones
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242
Hormones
La dose finale permettant l'installation

d'une euthyrodie dpend des besoins
individuels (environ 100 p,g/j).
Traitement suppressif en cas de
Les hormones thyrodiennes agissent en .
goitre euthyrodien (B). L'origine
stimulant le mtabolisme. Leur librad'un goitre est principalement un aption (A) est gouverne par une glycoport d'iode alimentaire insuffisant.
protine hypophysaire, la TSH, dont
L'augmentation de l'action de la TSH
la libration est, de son ct, sous le
pousse la thyrode utiliser de faon
contrle d'un tripeptide hypothalatellement intensive la faible quantit
mique TRH. La scrtion de TSH
d'iode disponible qu'une hypothyrodie
dcrot lorsque la concentration d'horne produit pas mais que la thyrode
mone thyrodienne dans le sang auggrossit.
mente ; l'aide de ce mcanisme de
En raison de la rgulation de la
rtrocontrle ngatif s'tablit automatifonction thyrodienne selon le principe
quement une production d'hormones
du rtrocontrle ngatif, on peut aboutir
adapte aux besoins.
en administrant T^ une dose (100 La glande thyrode produit essen150 |Jig/j) quivalente celle de la protiellement la thyroxine CT^). La forme
duction quotidienne d'hormone endoactive semble cependant tre la triiodogne, un arrt de la stimulation thyrothyronine (T,). T^ est en partie transdienne. La glande inactive et maintenue
forme en T, dans l'organisme et les rau repos diminue de taille.
cepteurs des cellules cibles ont une
Dans le cas d'un goitre euthyroaffinit 10 fois suprieure pour T^.
dien par carence en iode, install depuis
L'action de T^ se produit plus rapideun temps court, il est possible de dimiment et dure un peu moins longtemps
nuer la taille de la thyrode par une augque celle de T^. Le 11/2 d'limination
mentation de l'apport en iode (complasmatique atteint environ 7 jours pour
prims d'iodure de potassium).
4 mais seulement 1,5 jour pour T.,. La
Chez des patients gs, prsentant
dgradation de T^ et T, libre de l'iode.
un goitre avec carence en iode, existe le
Il y a 100 |xg d'iode contenus dans
danger de dclencher une hyperthy150 |Jig de T4.
rodie par l'augmentation de l'apport
Pour l'utilisation thrapeutique,
d'iode (p. 245) : aprs des annes de stion prfrera ^.^. T, est certes la forme
mulation maximale, le tissu thyrodien
active et est mieux absorbe par l'inpeut devenir indpendant de la stimulatestin mais avec T,, on atteint pourtant
tion par la TSH ( tissu autonome ).
un niveau plasmatique quivalent car sa
Lors de l'augmentation de l'apport
dgradation est trs lente. Puisque l'abd'iode, la production d'hormone thyrosorption de 4 est maximale jeun, elle
dienne s'accrot et, cause des rtrosera administre environ 1/2 h avant le
contrles ngatifs, la scrtion de TSH
petit djeuner.
diminue. L'activit du tissu autonome
Traitement de substitution dans
demeure cependant leve, l'hormone
le cas d'une hypothyrodie. Un hypothyrodienne est libre en excs, une
fonctionnement de la thyrode, qu'il
hyperthyrodie induite par l'iode s'est
soit primaire et li une maladie de la
donc installe.
thyrode ou secondaire via une carence
Prvention par les sels d'iode. Le
en TSH, sera soign par l'administragoitre avec une carence en iode est lartion orale de thyroxine. Pour comgement rpandu. Par l'administration
mencer, la dose de 4 sera en gnral
de sel de cuisine iod, on peut assurer
choisie assez faible, car on peut
aisment les besoins en iode (150craindre un changement trop rapide du
300 |Jig/j d'iode) et viter le goitre
mtabolisme avec le risque d'une surcharge cardiaque (angine de poitrine,, euthyrodien.
infarctus), et augmente graduellement.
Traitements par les hormones
thyrodiennes
Hormones
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244
Hormones
Hyperthyrodie et thyrostatiques
Hyperthyrodie. Le fonctionnement
anormalement lev de la glande thyrode dans la maladie de Basedow (A)
est d la formation d'anticorps (IgG)
qui se fixent aux rcepteurs de la TSH et
les stimulent. La consquence de cette
stimulation est une surproduction d'hormones (avec disparition de la scrtion
de TSH). La maladie de Basedow peut
disparatre spontanment en 1 ou 2 ans.
Son traitement rside donc en premier
lieu dans l'inhibition rversible de la
thyrode au moyen de thyrostatiques.
Dans d'autres formes d'hyperthyrodie,
par ex. les adnomes thyrodiens produisant de l'hormone (morphologiquement
bnins), l'option thrapeutique de choix
^ est l'ablation du tissu soit par voie chirurgicale, soit par administration d'iode i31!
en quantit suffisante. L'iode radioactif
est capt par la thyrode et dtruit le tissu
dans une zone de quelques millimtres
par le rayonnement (3 (lectrons) mis
lors de la dcroissance radioactive.
Pour les hyperthyrodies induites
par l'iode, voir p. 242.
Thyrostatiques. Ils inhibent la
fonction thyrodienne. Avant scrtion
de l'hormone thyrodienne se droulent
les vnements suivants (C). L'iode
sous forme d'iodure est activement
capte par une pompe dans les cellules thyrodiennes. Il se produit alors
une rduction en iode, une liaison sur la
chane latrale d'une tyrosine de la thyroglobuline, une association de deux
groupements tyrosine iods avec formation des rsidus T^ et 13. Cette raction
est catalyse par l'enzyme peroxydase.
Dans l'intrieur du follicule thyrodien,
la thyroglobuline portant la 14 est
stocke sous forme de collode. En cas
de besoin, l'hormone thyrodienne sera
libre partir du collode, aprs endocytose et hydrolyse par les enzymes lysosomiales. Un effet thyrostatique peut
avoir lieu par une inhibition de la synthse ou de la libration de l'hormone.
En cas d'interruption de la synthse, le
collode est encore utilisable et l'effet
thyrostatique est alors d'apparition
lente.
Thyrostatiques pour un traitement de longue dure (C). Thiamides'

drivs de la thioure. Ils inhibent la
peroxydase et donc la synthse de l'hormone. Deux thrapeutiques sont possibles pour rtablir un tat euthyroi'dien
dans la maladie de Basedow : a) administration de thiamide seule avec rduction progressive de la dose en fonction
de la rgression de la maladie ; b) administration de thiamide dose plus leve
et ajustement de l'inhibition de la production d'hormones par apport simultan de thyroxine. Les effets secondaires
des thiamides sont rares, mais il faut
faire attention la possibilit d'une agranulocytose.
Les perchlorates administrs par
voie orale sous forme de sels sodiques
inhibent le transport actif d'iodure. Des
anmies aplasiques peuvent se produire
comme effet secondaire. En comparaison des thiamides, leur importance
thrapeutique est faible.
Substances destines une inhibition de courte dure (C). L'iode
dose leve ( > 6 000 p.g/j) agit de faon
transitoire comme un thyrostatique
dans les tats hyperthyrodiens, mais en
gnral pas dans les tats euthyrodiens.
Comme ce traitement inhibe galement
la libration de l'hormone, son effet se
fera sentir plus rapidement que celui des
thiamides.
Indications '. mise au repos propratoire avant une ablation de la thyrode
avec une solution de lugol (5 % d'iode et
10 % d'iodure de potassium, 50-100 mg
d'iode/j pour un maximum de 10 jours).
Dans les crises thyrotoxiques, on utilisera l'iode avec les thiamides et un
B-bloquant. Effets secondaires : allergie.
Contre-indication : thyrotoxicose induite par l'iode.
Les ions lithium inhibent la libration de l'hormone. Les sels de lithium
peuvent tre utiliss la place de l'iode
en cas de thyrotoxicose induite par
l'iode pour obtenir une suppression rapide de la fonction thyrodienne. L'utilisation des sels de lithium dans les psychoses maniaco-dpressives endognes
est dcrite page 232.
Hormones
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Hormones
Utilisations thrapeutiques
des glucocorticodes
I. Traitements de substitution. Le
cortex surrenalien produit un glucocorticoide, le cortisol (hydrocortisone) et un
minralocorticoide, l'aldostrone. Ces
deux hormones strodes sont d'un intrt
vital pour l'adaptation des situations difficiles comme par exemple une maladie
ou une opration. Le stimulus pour la scrtion de cortisol est l'ACTH hypophysaire et pour l'aldostrone principalement
l'angiotensine II (p. 124). En cas de dysfonctionnement du cortex surrenalien {insuffisance primaire de la glande surrnale, maladie d'Addison) ce sont le
cortisol et l'aldostrone qu'il faut remplacer, dans le cas d'une production insuffisante d'ACTH par l'hypophyse (insuffisance surrnalienne secondaire) seul le
cortisol doit tre remplac. Le cortisol est
actif par voie orale (30 mg/j 2/3 le matin
et 1/3 l'aprs-midi). Dans des situations
difficiles, la dose sera augmente d'environ 5 10 fois. L'aldostrone, peu active par voie orale, sera remplace par le
fludrocortisone(0,l mg/j).
II. Traitement pharmacodynamique
par les glucocorticodes (A). A concentrations leves, supraphysiologiques, le
cortisol et les autres glucocorticodes suppriment toutes les phases (exsudation,
prolifration, cicatrisation) de la reaction
inflammatoire, c'est--dire du mode de
dfense de l'organisme contre les corps
trangers ou irritants. Cette action repose
sur une multitude de composantes dont la
caractristique commune est une modulation de la transcription de gnes (p. 64).
C'est ainsi que sera stimule la synthse
d'une protine, la lipocortine (annexine),
qui inhibe la phospholipase A;, rduisant
ainsi la libration d'acide arachidonique
partir des phospholipides membranaires
et donc la formation des mdiateurs lipidiques de l'inflammation, prostaglandines et leucotrines (p. 194). Les glucocorticodes diminuent galement la
synthse d'une srie de protines importantes pour les phnomnes inflammatoires, par ex. les interieukines (p. 296) et
d'autres cytokines, la phospholipase A;
(p. 194), la cyclooxygnase 2 (p. 198).
A trs fortes concentrations peuvent aan,

apparatre des effets non gmomiques. l
Effet souhait. Les glucocorn
codes sont remarquablement ^.r
comme agents anti-allergiques iminitng
suppresseurs et antiphloghtiques dan-, le
ractions inflammatoires exagres oii
chroniques telles l'allergie la polyarthritp
rhumatoide ou d'autres.
Effets indsirables. Lors d'une administration brve, les glucocorticodes
mme doses leves, ne prsentent pra."
tiquement aucun effet secondaire.
Au cours d'une administration
long terme, ils entranent des altrations
qui sont proches de celles observes dans
le syndrome de Cushing (surproduction
endogne de cortisol). Consquence des
proprits anti-inflammatoires : tendance
l'infection, altration des processus de
cicatrisation. Consquence de l'activit
glucocorticode exagre : a) augmentation de la noglucogense et de la libration de glucose, sous l'action de l'insuline
transformation du glucose en triglycrides
(dpt adipeux : visage lunaire, paississement du tronc, cou de buffle ), en cas
d'augmentation insuffisante de la scrtion d'insuline diabte strodien ;
b) dgradation accrue des protines (catabolisme protique) avec atrophie des
muscles squelettiques (finesse des extrmits), ostoporose, troubles de croissance chez l'enfant, atrophie cutane.
Consquence de l'activit minralocorticode du cortisol, faible en temps normal
mais maintenant augmente : rtention
d'eau et de NaCl, augmentation de la pression artrielle, formation d'dme ; perte
de KC1 avec risque d'hypokalimie.
Moyens d'attnuer ou d'viter
le syndrome de Cushing
d'origine mdicamenteuse
a) Remplacement du cortisol par des
drivs ayant une activit minralocorticode faible (prednisolone) ou nulle (triamcinolone, dexamthasone) (tableau des
activits relatives, figure A p. 247). Les
proprits glucocorticoi'des, anti-inflammatoires et le blocage de la production endogne (voir p. 248) vont cependant de
pair, et la partie glucocorticode des symptmes de Cushing ne peut tre vite.
Hormones
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Hormones
b) Administration locale. Attention aux effets secondaires locaux, par

exemple une atrophie de la peau ou
une colonisation des muqueuses par
des candida. Pour maintenir, lors
d'une inhalation, les effets systmiques aussi faibles que possible, on
doit utiliser des composs avec une
limination prsystmique importante : dipropionate de bclomthasone, flunisolide, budsonide, propionate de fluticason (p. 14).
c) Dose aussi faible que possible.
Pour des traitements de longue dure,
il faut essayer de donner la dose juste
suffisante. Il faut cependant penser que
la prise de glucocorticoides exognes
aboutit, via la boucle de contrle, une
diminution de la production endogne
de cortisol. Une dose faible peut de
cette faon tre amortie , de sorte
que l'effet anti-inflammatoire ne se manifeste pas.
Effet d'un traitement par les
glucocorticodes sur la production
de cortisol par le cortex surrnalien.
La libration de cortisol est sous la dpendance de l'ACTH hypophysaire,
tandis que la scrtion d'ACTH est
elle-mme rgule par un facteur hypothalamique (CRF = CRH). Dans
l'hypophyse et l'hypothalamus, il
existe des rcepteurs du cortisol dont
l'occupation par le cortisol inhibe la
scrtion d'ACTH ou de CRF. Les
centres suprieurs contrlent si les
concentrations relles de cortisol (niveau effectif) correspondent aux
concentrations souhaites (valeur affiche). Si le niveau rel dpasse la valeur affiche, la production d'ACTH
et donc celle de cortisol diminuent et
inversement. C'est ainsi que la
concentration de cortisol oscille autour du point de consigne . Les
centres suprieurs ragissent un glucocorticode synthtique comme au
cortisol. L'administration exogne de
cortisol ou d'un autre glucocorticode

impose, pour que le niveau rel reste
identique au seuil affich, une diminution de la production endogne de cortisol. La libration de CRF et d'ACTH
s'effondre ( inhibition des centres
suprieurs par les glucocorticodes
exognes ) entranant une diminution
de la scrtion de cortisol. L'administration de doses leves de cortisol
pendant des semaines entrane une
atrophie du cortex surrnalien. La
capacit de synthse d'aldostrone
persiste cependant. Lors d'un arrt
soudain du traitement par les glucocorticodes, le cortex surrnalien atrophi ne peut fournir une quantit suffisante de cortisol -* carence en cortisol
dangereuse. C'est pour cette raison
qu'un traitement par les glucocorticodes doit toujours se terminer par
une diminution lente des doses.
Mthodes pour viter une a'trophie du cortex surrnalien. La scrtion de cortisol est leve le matin et
faible le soir (rythme circadien). Le
soir, la sensibilit des centres suprieurs au cortisol est leve.
a) Administration circadienne
la dose journalire de glucocorticode
sera donne le matin. Le cortex surrnalien a dj commenc sa propre production, la possibilit d'inhibition des
centres suprieurs est relativement
faible ; ds les premires heures du
matin suivant se produiront de nouveau une libration de CRF et
d'ACTH et une stimulation du cortex
surrnalien.
b) Traitement altern : une double
dose quotidienne sera administre le
matin un jour sur deux. Durant le jour
sans traitement, il y aura une synthse
endogne de cortisol.
Les deux conduites ne mettent pas
l'abri d'une rapparition des symptmes de la maladie durant les intervalles entre les traitements.
Hormones
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Hormones
Andrognes, anabolisants,
antiandrognes
Les andrognes sont les molcules faisant l'homme . L'hormone sexuelle
propre l'homme est le strode testostrone (T) provenant des cellules de
Leydig, cellules interstitielles des testicules. La scrtion de T est stimule par la
LH hypophysaire (hormone lutinisante)
dont la libration est elle-mme active
par la scrtion pulsatile de la GnRH hypothalamique (gonadorline, p. 240). La
T inhibe en un rtrocontrle ngatif les
hormones hypothalamo-hypophysaires.
Dans quelques tissus, par ex. la prostate,
la T sera rduite en dihydrotestostrone
qui se lie avec une affinit plus leve aux
rcepteurs des andrognes. La dgradation se produit rapidement dans le foie
(t 1/2 plasmatique environ 15 min) pour
donner entre autres l'androstrone, limine par le rein sous forme de produits
conjugus (17 cto-stroides). En raison
du mtabolisme hpatique trs rapide, T ne
convient pas pour une prise orale ; elle serait
certes absorbe mais aussi limine presque
compltement de faon prsystmique.
Drivs de la testostrone usage
thrapeutique. Les esters pour dpt i.m.
sont le proprionate et Vheptanoate (nantate) de testostrone. Ces esters sont injects par voie intramusculaire en solution
dans l'huile. Aprs diffusion, les estrases
librent rapidement la forme acide T.
En mme temps que le caractre lipophile, la tendance de l'ester persister au
niveau du dpt s'accrot ; la dure d'action augmente. L' undcanoate de T peut
tre utilis par voie orale. En raison de la
nature d'acide gras de l'acide undcanoque, l'ester se retrouve dans la lymphe
aprs l'absorption et de l dans la circulation en passant par le canal thoracique et
en vitant le foie. La 17-a-mthyltestostrone est active par voie orale grce une
stabilit mtabolique accrue. En raison de
la toxicit hpatique des andrognes alkyls en 17 (cholestase, tumeur) leur administration doit cependant tre vite.
La mestrolone, active par voie orale, est la 1-a-mthyldihydrotestostrone.
Indication : substitution en cas d'insuffisance de la production endogne de

T : esters de T en injection dpt.
Pour stimuler la spermatogense
lors d'une carence en gonadotrophine
(LH, FSH), on utilise des injections avec
HMG et HCG. HMG, gonadotrophine de
femme mnopause, provient de l'urine
de femmes aprs l'entre en mnopause
qui est riche en FSH. L'HCG, la gonadotrophine chorionique humaine, est extraite de l'urine de femmes enceintes et
agit comme la LH.
Anabolisants. Ce sont des drivs
de la testostrone (ex. clostebol, mtnolone, nandrolone, stanozolol) qui sont utiliss chez des malades gravement atteints
en raison de leurs effets bnfiques sur la
synthse protique (possibilit d'usage
abusif chez les sportifs). Ils agissent via la
stimulation des rcepteurs des andrognes
et possdent donc galement des effets
androgniques (ex. virilisation de l'aspect
chez la femme).
L'antiandrogne cyprotrone est
un antagoniste comptitif de la T. Il agit
en plus comme un progestatif, dans la mesure o il diminue la scrtion de gonadotrophines (p. 254), Indication : chez
l'homme, calme la libido en cas de sexualit exacerbe, carcinome de la prostate.
Chez la femme : traitement de manifestations virilisantes, avec le cas chant utilisation de l'effet contraceptif important.
Le flutamide est un antagoniste du
rcepteur des andrognes la structure
diffrente et qui ne prsente aucune activit contraceptive.
Le finastride inhibe la 5 a rductase qui catalyse la formation de la dihydrotestostrone (DHT) partir de la T. La
stimulation andrognique sera donc rduite dans les tissus o la DHT est la
forme active (ex. la prostate). Les tissus
et les fonctions contrles par la T ne
seront pas ou peine affects, par ex. les
muscles squelettiques, le rtrocontrle ngatif de la scrtion de gonadotrophines et
la libido. Le finastride pourra tre utilis
dans un cas d'hyperplasie bnigne, pour
rduire la taille de la glande et faciliter la
miction.
Hormones
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Hormones
Maturation des ovules et ovulation,

formation des strognes
et des progestognes
La maturation et la ponte des ovules
ainsi que la formation associe des hormones sexuelles fminines se produisent
sous l'effet des gonadotrophines hypophysaires FSH (hormone follicule-stimulante) et LH (hormone lutmisante).
Dans la premire moiti du cycle, la
FSH induit la maturation de l'ovocyte en
follicule tertiaire qui commence synthtiser de l'estradiol. L'estradiol favorise la prolifration de la muqueuse de
l'endomtre et augmente la permabilit
du mucus cervical aux spermatozodes.
La libration de FSH sera inhibe par
un mcanisme de rtrocontrle ngatif
lorsque le niveau d'estradiol dans le
sang se rapproche d'un seuil tabli dans
les centres suprieurs. Compte tenu du
paralllisme entre la maturation de
l'ovocyte et la libration d'estradiol,
l'hypothalamus et l'hypophyse peuvent
suivre le dveloppement du phnomne de maturation par la dtermination
du niveau d'estradiol. Aprs l'ovulation,
le follicule tertiaire donne naissance au
corps jaune (corpus luteum) qui libre
de la progestrone sous l'action de la
LH. La progestrone provoque la phase
de scrtion de l'endomtre et diminue
la possibilit de pntrer travers le
mucus cervical. Les follicules restant
dans l'ovaire continuent produire des
strognes sous l'action de la FSH.
Aprs deux semaines, la synthse de
progestrone et d'strognes s'effondre
ce qui a pour consquence l'vacuation
de la muqueuse scrtoire de l'endomtre (menstruation).
Les hormones naturelles ne conviennent pas pour une administration
orale car le foie provoque une limination prsystmique aprs leur absorption. L'estradiol sera transform en estrone et estriol, tous les trois peuvent
tre limins par le rein aprs une conjugaison les rendant plus polaires. Dans le
cas de la progestrone, le mtabolite
principal est le pregnandiol, qui est lui
aussi limin par les reins aprs conjugaison.
Forme mdicamenteuse des strognes. Prparations dpt pour in.

jection i.m. Ce sont des esters de l'estradiol sur les groupements hydroxyle en
3 ou 17, en solution dans l'huile La vitesse de libration ou la dure d'action
varient en fonction du caractre hydrophobe des chanes d'acides p. 250. Les
esters librs seront hydrolyses, donnant
naissance l'estradiol. Prparations
orales : 1'' thinylestradiol (EE) est mtaboliquement stable, aprs administration
orale il traverse le foie et agit sur les rcepteurs des strognes comme l'estradiol. Le mestranol lui-mme est inactif
aprs hydrolyse du groupement mthyl
port par l'oxygne en C, on obtient de
nouveau l'EE comme forme active
Dans les contraceptifs oraux, l'une de
ces molcules constitue la composante
strognique (p. 254). Les strognes
conjugus (sulfates) sont extraits de
l'urine de jument et sont prsents dans
les formes utilises pour le traitement
des troubles de la mnopause et la
prvention de l'ostoporose. Dans les
prparations pour l'application transdermique, on utilise un empltre, l'estradiol passe dans l'organisme travers
la peau.
Formes mdicamenteuses des progestognes. Les prparations-dpt
pour l'application i.m. sont le caproate
de 17-a-hydroxyprogestrone et \'actate de mdroxyprogestrone. Les prparations orales sont des drivs de
l'thinyltestostrone ou thistrone (par
ex. northistrone, lynestrnol, dsogestrel, gestodne) ou de l'actate de 17-ahydroxyprogestrone (par ex. l'actate
de chlonnadmone ou de cyprotrone)
Les substances cites ci-dessus sont
principalement utilises comme composant progestatif dans les contraceptifs
oraux.
Indications. Pour les strognes
et les progestognes ce sont : la contraception hormonale (p. 254), les traitements de substitution en cas de carence
hormonale (prvention de l'ostoporose), le saignement et les troubles du
cycle. Pour les effets secondaires, voir
p.254.
Hormones
253
254
Hormones
Contraceptifs oraux - Pilule

Inhibiteurs d'ovulation. Il est possible
d'inhiber la maturation des ovocytes et
l'ovulation en mettant profit le rtrocontrle ngatif de la libration des gonadotrophines. L'apport d'strognes
exognes (thinylestradiol ou mestranol)
durant la premire moiti du cycle entrane une diminution de la production
de FSH (obtenue galement en prsence
de progestognes). En raison de la diminution de l'effet stimulant de FSH sur le
follicule tertiaire, on aboutit la perturbation de la maturation d'ovocytes et donc
un blocage de l'ovulation. Par l'administration d'strognes, on fait en quelque
sorte croire aux centres suprieurs que la
maturation du follicule tertiaire se poursuit normalement et qu'une stimulation
supplmentaire de la FSH n'est pas ncessaire. En cas d'apport d'strognes seuls
dans la premire moiti du cycle, les
changements de la muqueuse utrine et du
mucus cervical ainsi que les autres effets
dans l'organisme vont se drouler normalement. Avec l'apport supplmentaire
d'un progestatif (p. 252) dans la deuxime
moiti du cycle, la phase scrtoire de
l'endomtre ainsi que les autres effets
pourront tre dclenchs normalement.
Aprs l'arrt de la prise hormonale, les
menstruations apparatront.
Le cours physiologique de la libration d'strogne et de progestrone sera
reproduit par les prparations dites biphasiques (squentielles) voir (A). Dans
les prparations simultanes (phase
unique), les strognes et la progestrone sont combins pendant toute la dure
de la priode d'administration. L'administration prcoce de progestrone
contribue une inhibition des centres suprieurs, empche au niveau de l'endomtre une prolifration normale et la prparation la nidation et diminue la
permabilit du mucus cervical aux spermatozodes. Ces deux derniers effets
contribuent galement ' l'effet anticonceptionnel. Selon l'chelonnement de
la dose de progestrone, on peut diffrencier (A) : les prparations un, deux ou
trois degrs. Dans le cas des prparations

simultanes (pilule placebo), l'arrt de
l'apport hormonal dclenche galement
un saignement de privation .
E f f e t s indsirables : le risque accru
de thrombose et d'embolie est li en
particulier au composant strognique
Hypertension, rtention de fluide, cholestase, tumeurs bnignes du foie, nause
douleurs de la poitrine peuvent se produire. Le risque de tumeur maligne n'est
globalement pas augment de faon significative.
Minipilule. L'administration ininterrompue d'un progestogne faiblement
dos peut aussi empcher la grossesse. En
gnral, l'ovulation n'est pas bloque,
l'action repose sur les changements provoqus par le progestatif sur le canal cervical et l'endomtre. Ces formules seront
rarement utilises en raison de la ncessit d'une prise rgulire au mme moment de la journe, d'une efficacit
contraceptive plus faible et de saignements plus frquemment irrguliers.
Pilule du lendemain . Elle correspond l'administration forte dose
d'strogne et de progestrone jusqu'
48 h aprs le cot. L'action de l'hormone
dclenche un saignement menstruel qui
rend peu probable la nidation de l'uf
fcond dans l'utrus (en temps normal,
7 jours aprs fcondation, p. 74).
La mifpristone, un antagoniste
des rcepteurs de la progestrone, empche l'entretien de la muqueuse utrine
au dbut de la grossesse. Cette substance
peut tre utilise pour une interruption de
grossesse en association avec des prostaglandines.
Inducteurs d'ovulation. Une augmentation de la scrtion des gonadotrophines peut tre induite par une administration pulsatile de GnRH (p. 240). Un
antagoniste des strognes, le clomifne,
bloque dans les centres suprieurs les rcepteurs qui sont impliqus dans le phnomne de rtrocontrle ngatif et
dsinhibent la libration de gonadotrophines. Un apport de gonadotrophines s'effectue par l'administration de
HMG et HCG (p. 250).
Hormones
255
256
Hormones
Traitement par l'insuline

L'insuline est produite par les cellules (i
des lots de Langerhans dans le pancras. C'est une protine (poids molculaire 5 800) qui est forme de deux
chanes peptidiques relies entre elles
par deux ponts disulfure : la chane A
avec 21 acides amins et la chane B
avec 30 acides amins. L'insuline est
l'hormone diminuant le sucre dans le
sang. Lors d'un apport d'hydrates de
carbone par la nourriture, elle sera scrte et empchera une lvation plus
importante de la concentration de glucose dans le sang en stimulant la capture
et l'utilisation du glucose par le foie, les
cellules musculaires et le tissu adipeux.
Sur le plan thrapeutique, l'insuline sera utilise en traitement de substitution en cas de scrtion insuffisante
par le pancras et galement dans le diabte sucr (diabtes mellitus).
Origine de l'insuline utilise sur
le plan thrapeutique (A). L'insuline
peut tre extraite du pancras des animaux de boucherie. L'insuline de porc
se distingue de l'hormone humaine par
un seul acide amin sur la chane B, \'insuline de buf par deux acides amins
sur la chane A et 1 sur la chane B.
Grce ces faibles diffrences, les
insulines animales ont la mme activit
biologique que l'hormone humaine.
L'antignicit est dans le cas de l'insuline de porc peine plus leve et pour
l'insuline de buf un peu plus forte que
celle de l'insuline humaine.
L'insuline humaine peut tre obtenue de deux faons : par hmisynthse,
en remplaant dans l'insuline de porc
l'alanine (en position 30 de la chane B)
par une thronine ; par gnie gntique :
les bactries Eschenchia coli peuvent
tre amenes produire de l'insuline humaine aprs introduction dans leur gnome de l'ADN correspondant.
Formes d'administration (B).
tant un peptide, l'insuline ne convient
pas pour une forme orale (dgradation
par les protases dans l'estomac et l'intestin) et doit tre administre de faon
parentrale. Le plus souvent, les prparations d'insuline sont injectes par voie
sous-cutane. La dure d'action dpend

alors de la vitesse avec laquelle l'insuline peut diffuser du site d'injection la
circulation sanguine.
Solution d'insuline. L'insuline
en solution est baptise insuline normale ou insuline rapide. En cas d'urgence, par exemple un coma hyperglycmique, elle peut tre administre par
voie intraveineuse (essentiellement en
perfusion, car l'action d'une injection
intraveineuse est de courte dure). En
cas d'administration par voie souscutane, la plus courante, l'action se
fait sentir en 15-20 minutes, atteint un
maximum aprs environ 3 h et dure
peu prs 6 h.
Suspensions d'insuline. On injecte une suspension de particules contenant de l'insuline, qui ne se dissolvent
que lentement dans le tissu sous-cutan
et librent l'insuline (insuline-retard).
Les particules peuvent tre constitues
de complexes apolaires et peu solubles
dans l'eau entre l'insuline charge ngativement et un partenaire comportant des
charges positives par exemple la protamine, une protine polycationique ou
bien l'aminoquinuride. En prsence
d'ions zinc, l'insuline forme des cristaux ; la taille des cristaux conditionne la
vitesse de dissolution. Les insulines intermdiaires agissent pendant une dure
moyenne, les insulines ultra-lentes jusqu' 24 h et plus.
Insulines combines. Elles contiennent de l'insuline ordinaire et des suspensions d'insuline, le pic plasmatique
est la somme des courbes propres aux
deux composants.
Effets indsirables. Une hypoglycmie peut tre la consquence d'un surdosage absolu ou relatif (p. 258). Les
ractions allergiques sont rares : localises (au site d'injection rougeur ou
galement atrophie du tissu adipeux :
lipodystrophie) ou gnralises (anaphylaxie, exanthme). Une rsistance
l'insuline peut provenir de la liaison
l'insuline d'anticorps responsables de
son inactivation. Il peut se produire au
site d'injection une hypertrophie du
tissu cutan qui peut tre vite en changeant la place de l'injection.
Hormones
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258
Hormones
Traitement du diabte sucr

avec carence en insuline
La maladie sucre survenant chez
l'enfant ou le jeune adulte (diabte juvnile ou de type I) est la consquence d'un
dclin des cellules (3 du pancras produisant l'insuline. L'insuline doit tre substitue (dose journalire, environ 40 units
correspondant 1,6 mg).
Buts du traitement : 1. Empcher
le coma hyperglycmique (diabtique)
qui constitue un danger potentiellement
mortel. 2. Empcher les altrations pathologiques dues au diabte (lsions vasculaires avec oblitration, infarctus du
myocarde, insuffisance rnale) ; il
convient pour cela d'viter galement les
augmentations pathologiques de courte
dure de la concentration de glucose dans
le sang (pics de sucre) par une bonne
quilibration du malade. 3. Eviter un
surdosage d'insuline avec le danger grave
d'une chute de sucre (choc hypoglycmique : altrations du SNC lies une
carence en glucose).
Principes thrapeutiques. Chez les
bien portants, la quantit d'insuline libre est ajuste automatiquement
l'apport en hydrates de carbone ou la
concentration de glucose dans le sang. Le
stimulus essentiel de la scrtion est une
augmentation de la concentration de glucose dans le sang. La prise de nourriture
et l'activit physique (dversement accru
de glucose dans les muscles, diminution
du besoin en insuline) vont de pair avec
des changements correspondants de la scrtion d'insuline (A), colonne de gauche.
Chez le diabtique, l'insuline pourrait en principe tre administre comme
elle est libre chez l'individu en bonne
sant : au moment des principaux repas,
de l'insuline ordinaire en injection souscutane, le soir, administration d'insuline
retard pour viter un manque durant la
nuit, avec ajustement des doses aux changements des besoins. Une telle pratique
exige des malades bien forms, prts
collaborer et capables de s'y conformer.
Assez frquemment, il sera ncessaire
d'appliquer un protocole fixe. Par
exemple, une injection d'insuline combine matin et soir en dose pratiquement
constante (A). Pour viter une hypo- ou

une hyperglycmie, l'apport en hydrates
de carbone de la nourriture doit correspondre la priode de libration de l'in.
suline partir du dpt sous-cutan : rgime ! La nourriture (environ 50 % des
calories sous forme d'hydrates de carbone, 30 % en graisse, 20 % en protine)
doit tre rpartie en petits repas pour
atteindre une rpartition constante des
apports : en-cas, souper pour la nuit. Les
sucres rapidement absorbs (sucreries
gteaux) doivent tre vits (pics sanguins) et remplacs par des hydrates de
carbone digestion lente.
L'acarbose (un inhibiteur de l'aglucosidase) inhibe dans l'intestin la libration de glucose partir de disaccharides.
Chaque modification des habitudes
alimentaires ou du mode de vie peut perturber l'organisation du traitement : sauter
un repas conduit l'hypoglycmie, un
apport accru d'hydrocarbones l'hyperglycmie, un effort physique inhabituel
l'hypoglycmie.
Une hypoglycmie est caractrise
par des symptmes annonciateurs : tachycardie, agitation, tremblements, sueur, pleur. Certains de ces symptmes sont lis
la libration d'adrnaline, une hormone
mobilisant le glucose. Moyen de lutte :
apport de glucose, hydrates de carbone
absorption rapide, ou en cas de perte de
conscience 10-20 g de glucose i.v. ; dans
certains cas, injection de glucagon, l'hormone pancratique augmentant le glucose
sanguin.
Malgr un bon quilibre du traitement, l'administration sous-cutane
d'insuline ne peut pas imiter compltement la situation physiologique. Chez
le bien portant, le glucose absorb et
l'insuline libre par le pancras atteignent le foie ensemble et en concentration leve, ceci permet une relle
' limination prsystmique du glucose et
de l'insuline. Chez le diabtique, l'insuline injecte en s.c. se distribue galement dans tout l'organisme. Le foie
n'est pas perfus par une concentration
leve d'insuline et il y aura moins de
glucose retire du sang de la veine porte.
Une quantit de glucose plus importante
parvient l'organisme.
Hormones
259
260
Mormones
Traitement du diabte de l'adulte

Lorsque chez un adulte en excdent de
poids, s'installe une situation mtabolique de type diabtique (diabte de type
II, diabte de l'adulte), il existe la plupart du temps une carence relative en
insuline : un besoin accru en insuline
est associ une diminution de la scrtion. L'origine du besoin accru en insuline est une diminution des rcepteurs de l'insuline par ex. dans le tissu
adipeux. La consquence en est une diminution de la sensibilit l'insuline
des cellules (A). Chez un obse, la
liaison maximale de l'insuline (plateau
de la courbe) est diminue de faon correspondante la rduction du nombre
de rcepteurs. Pour de faibles concentrations d'insuline, il y aura galement
une liaison plus faible que chez les individus de poids normal. Pour obtenir un
effet mtabolique donn (par exemple
la transformation des hydrates de carbone contenus dans une part de tarte), il
faut qu'un nombre donn de rcepteurs
soient occups, et qu'une liaison
donne d'insuline soit atteinte. A partir
des courbes de liaison, on peut
constater que ces conditions peuvent
aussi tre runies dans le cas d'une diminution des rcepteurs, mais pour une
concentration d'insuline plus leve.
Dveloppement d'un diabte de
type II (B). En comparaison avec un individu de poids normal, l'obse a besoin en permanence d'une libration
d'insuline plus leve (courbe orange)
pour empcher lors d'une surcharge en
glucose, une lvation trop importante
du glucose sanguin (courbe verte). Si la
capacit du pancras librer de
l'insuline s'puise, cela se remarquera
d'abord par une lvation de la concentration de glucose (diabte latent) en
cas de surcharge. Ensuite, il ne sera plus
possible de maintenir la valeur de la
concentration plasmatique de sucre,
jeun (diabte avr).
Traitement. Un rgime pour atteindre un poids normal s'accompagne
d'une augmentation de la densit de rcepteurs et de la sensibilit l'insuline.
Maintenant, la quantit d'insuline qui
peut tre libre est de nouveau suffisante pour une situation mtabolique
normale. Le traitement de premier
choix est la rduction de poids et non
la prise de mdicaments !
Si le diabte ne disparat pas, i]
faut en premier lieu penser une substitution par l'insuline (p. 258). Les antidiabtiques oraux de type sulfonylure stimulent la libration d'insuline
partir des cellules p du pancras. Ils
inhibent les canaux potassiques ATPdpendants et favorisent ainsi une dpolarisation de la membrane. En temps
normal les canaux sont ferms, lorsque
la concentration intracellulaire en glucose et donc en ATP augmente. A ce
groupe de composs appartiennent par
ex. le tolbutamide (500-2000 mg/j) et la
glibenclamide (1,75-10,5 mg/j). Chez
quelques patients, l'augmentation de la
scrtion d'insuline n'est pas possible
ds le dbut, chez d'autres s'installe
plus tard une rsistance au traitement. Il
est ncessaire d'adapter l'apport de
nourriture (rgime) au traitement par
les antidiabtiques oraux. L'effet secondaire le plus important est une hypoglycmie. Il peut y avoir renforcement de l'action due une interaction
mdicamenteuse : dplacement de la
liaison aux protines plasmatiques par
ex. par les sulfamides ou l'acide actylsalicylique.
La metformine, un driv biguanide, permet de normaliser un niveau
de glucose trop lev, en prsence d'insuline. La metformine ne stimule pas la
libration d'insuline, mais augmente
l'utilisation du glucose priphrique et
diminue la libration du glucose par le
foie. Le danger d'hypoglycmie n'est
souvent pas accru. Les effets secondaires assez frquents sont une perte
d'apptit, des diarrhes et des nauses.
-Un effet secondaire rare mais dangereux est une surproduction d'acide lactique (lactacidose). La metformine peut
tre utilise seule ou en association
avec les sulfonylures. Elle est contreindique en particulier chez les personnes ayant une insuffisance rnale et
ne doit donc pas tre utilise chez les
patients gs.
Hormones
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262
Hormones
Substances utilises pour maintenir

l'homostasie du calcium
Au repos, la concentration intracellulaire d'ions calcium (Ca^) est maintenue
0,1 u-M (mcanismes impliqus, p. 128).
Lors d'une stimulation, une lvation jusqu' 10 U.M provoque la contraction des
cellules musculaires (couplage lectromcanique) ou, dans les cellules glandulaires, la vidange des vsicules (couplage
lectroscrtoire). Le contenu cellulaire
de calcium est en quilibre avec la
concentration extracellulaire de calcium
(environ 1 000 p-M) ; de mme que la
fraction de calcium lie aux protines
dans le sang. Le calcium peut cristalliser
en prsence de phosphate, sous forme
d'hydroxyapatite, constituant minral des
os. Les ostoclastes sont des cellules
gloutonnes qui librent du calcium
partir de la dgradation des os. Des changements trs faibles de la concentration
extracellulaire de calcium peuvent modifier les fonctions de l'organisme, c'est
ainsi que l'excitabilit des muscles squelettiques augmente de faon importante
avec une diminution du a2* (par exemple
lors d'une ttanie rsultant d'une hyperventilation). Trois hormones ont pour
fonction dans l'organisme de maintenir
constante la concentration extracellulaire
deCa 2 ".
Hormone drive de la vitamine D. Elle provient de la vitamine D
(cholcalcifrol). La vitamine D peut galement tre forme dans l'organisme :
partir du 7-dhydrocholestrol, dans la
peau, sous l'action de la lumire ultraviolette. En cas d'ensoleillement insuffisant,
l'apport dans la nourriture est suffisant ;
l'huile de foie de morue est riche en vitamine D. L'hormone drive de la vitamine D, mtaboliquement active, se
forme par deux hydroxylations : dans le
foie en position 25 ( -> calcifdiol), puis
dans le rein en position 1 ( - calcitriol,
hormone-vitamine D). L'hydroxylation
en 1 dpend de l'tat de l'homostasie du
calcium et sera stimule par la parathormone ainsi que par la chute des concentrations de phosphate et de Ca^ dans
le sang. L'hormone-vitamine D [1,25
(OH)^] stimule l'absorption de a2* et
de phosphate au niveau de l'intestin ainsi

que leur rabsorption par le rein. Par suite
de l'lvation des concentrations de Ca^
et de phosphate, la tendance la cristallisation dans l'os sous forme d'hydroxyapatite augmente. En cas de carence en vitamine D, la minralisation osseuse est
insuffisante (rachitisme, ostomalacie),
L'utilisation thrapeutique est un traitement de substitution. En gnral, on
donne de la vitamine D, on peut aussi utiliser le calcifdiol chez des sujets ayant
des troubles hpatiques ou le calcitriol
chez les malades du rein. L'activit ainsi
que la rapidit d'apparition de l'action ou
de sa disparition augmentent dans l'ordre
vit. D, 25-OH-vit. D, 1,25 (OH);-vit. D.
En cas de surdosage, se produit une hypercalcmie avec dpt de sels de a dans
les tissus (principalement les reins et les
vaisseaux) : calcinose.
Le polypeptide parathormone est
scrt par les glandes parathyrodes lors
d'une baisse de la concentration sanguine
de Ca^. Elle active les ostoclastes et favorise la dgradation osseuse ; Dans le
rein, elle stimule la rabsorption du a
mais augmente en revanche l'excrtion de
phosphate. La diminution de la concentration de phosphate dans le sang diminue la
tendance du Ca^ tre incorpor dans la
trame osseuse. En cas de carence en parathormone, on utilisera en remplacement la
vitamine D, qui au contraire de la parathormone est active par voie orale.
Le polypeptide calcitonine est libr
par les cellules C de la thyrode en cas
d'hypercalcmie. Il diminue le Ca^ en inhibant l'activit des ostoclastes. On l'utilise en outre en cas d'hypercalcmie et
d'ostoporose. De faon remarquable, on
observe qu'une injection de calcitonine
peut avoir un effet analgsique persistant
en cas de douleurs osseuses svres.
Une hypercalcmie peut tre" soigne par : 1. une solution de NaCl 0.9 %
et le cas chant du furosmide -* e Mtion rnale de a2*, 2. par la calcitonine qui
inhibe les ostoclastes, la plicamycine ou
le clodronate (un diphosphonate) - <L mobilisation osseuse du calcium, 3. pss un
complexant du calcium, EDTA sodiqii6 ou
citrate sodique, ainsi que, le cas chlant,
4. par les glucocorticodes.
Hormones
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264
Substances antibactriennes
Mdicaments contre
les infections bactriennes
Si les bactries traversent les barrires cutanes ou muqueuses et pntrent dans l'organisme, on obtient alors
une infection bactrienne. L'organisme
est souvent capable d'liminer les bactries par l'intermdiaire d'une raction
du systme immunitaire, sans que des
symptmes de maladie se manifestent.
Lorsque les bactries se multiplient
plus vite que les dfenses de l'organisme ne peuvent les dtruire, se dclenche une maladie infectieuse accompagne de signes inflammatoires, par
ex. infection purulente d'une corchure,
ou infection des voies urinaires. Pour le
traitement de ces infections, il faut des
susbtances qui affectent les bactries et
empchent donc leur multiplication ultrieure mais qui cependant ne touchent
pas les cellules de l'organisme (1).
En termes de nomenclature, les
antibiotiques sont produits par des
micro-organismes (bactries, champignons) et sont dirigs contre la vie
des bactries mais aussi des champignons ou des cellules humaines. Les
agents chmothrapeutiques proviennent d'une synthse chimique. Cette
distinction n'est aujourd'hui plus utilise dans le langage courant.
Une atteinte spcifique des bactries sera en gnral possible lorsqu'une
substance agit sur une voie mtabolique
caractristique des bactries, qui
n'existe pas dans les cellules humaines.
Ceci est particulirement net pour les
inhibiteurs de synthse de la paroi, car
les cellules humaines ne possdent pas
de paroi. Les points d'impact des substances antibactriennes sont prsents en (2), dans une cellule bactrienne trs simplifie.
Dans les pages suivantes, il ne
sera pas fait mention de la polymyxine
et de la tyrothricine. Ces antibiotiques
polypeptidiques augmentent la permabilit de la membrane cellulaire. En
raison de leur mauvaise tolrance, ils
seront utiliss chez l'homme uniquement en application locale.
Le rsultat de l'action des substances antibactriennes peut tre

tudi m vitro (3). Les bactries se multiplient dans des conditions contrles
sur un milieu nutritif. Si ce milieu nutritif contient une substance anti-bactrienne, il faut distinguer deux effets :
1. les bactries sont tues : effet bactricide ; 2. les bactries survivent mais
ne se multiplient plus, effet bactriostatique. Mme si des variations peuvent se produire dans les conditions
thrapeutiques, les diffrentes substances peuvent tre classes selon leur
principe d'action (souligns en couleur
dans la figure 2).
Si la multiplication bactrienne
persiste sous l'action d'une substance
antibactrienne, on a affaire un
phnomne de rsistance des bactries. Ces phnomnes peuvent reposer sur le fait qu'une souche de bactries en raison de son mtabolisme
propre, est naturellement insensible
la substance (rsistance naturelle).
Selon qu'une substance est capable
d'atteindre seulement un petit nombre ou bien de trs nombreuses espces bactriennes, on parlera donc
d'un antibiotique spectre troit (par
ex. pnicilline G) ou bien spectre
large (ex. ttracycline). Des souches
bactriennes sensibles au dbut peuvent devenir rsistantes sous l'influence de substances antibiotiques
(rsistance acquise). Une modification au hasard du patrimoine hrditaire (mutation) donne naissance une
bactrie rsistante. Sous l'influence de
la molcule, les autres bactries meurent, tandis que le mutant qui n'est
pas touch se multiplie. L'apparition
d'une souche bactrienne la rsistance acquise augmente avec la frquence d'utilisation d'un antibiotique
(par ex. germes rsistants dans les
cliniques).
La rsistance est galement transmissible dans la mesure o l'ADN,
dans lequel la rsistance est inscrite
(encore appele plasmide de rsistance), peut tre transfr d'autres
bactries.
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266
Inhibiteurs de synthse de la paroi

bactrienne
Dans la plupart des cas, une paroi cellulaire entoure les bactries comme une
corce rigide ; elle les protge des agressions extrieures et empche une
rupture de la membrane cellulaire sous
l'influence d'une pression interne (osmotique) leve. La solidit de la paroi cellulaire repose avant tout sur la structure de
la murine (peptidoglycane). Elle se
compose d'lments de base rassembls
en une norme macromolcule formant
un rseau. Ces lments contiennent les
deux sucres amins N-actylgiucosamine
et acide N-actylmuramique enchans
les uns aux autres. Ce dernier comporte
une chane peptidique. Les briques
sont synthtises dans la bactrie, transportes vers l'extrieur travers la membrane cellulaire et assembles selon le
schma ci-contre. Ensuite, l'enzyme
transpeptidase relie les chanes peptidiques de deux polymres voisins de
sucres amins.
Inhibiteurs de synthse de la
paroi. Ils conviennent comme substance
antibactrienne car les cellules humaines
ne possdent pas de paroi. Ils sont bactricides pour les germes qui poussent et se
multiplient. C'est de cette faon qu'agissent les antibiotiques (3-lactames, cphalosporines et pnicillines ainsi que bacitracine et vancomycine.
La pnicilline (A). La substance
originelle de ce groupe est la pnicilline G (benzylpnicilline). Elle a t obtenue partir de cultures de moisissures,
initialement de Pnicillium notatum. La
pnicilline G contient l'lment de base
commun toutes les pnicillines, l'acide
6-aminopnicillanique (6AAP, p. 269),
avec un cycle P-lactame 4 cts. Le
6AAP lui-mme n'a pas d'action antibactrienne. Les pnicillines interrompent la
synthse de la paroi en inhibant la transpeptidase. Si les bactries se trouvent
dans une phase de croissance et de multiplication, les pnicillines provoquent la
mort cellulaire (bactricidie) ; en raison
du dfaut de la paroi, les bactries gonflent puis clatent.
Les pnicillines sont bien supportes chez l'homme. La dose journalire

peut aller pour la pnicilline G d'environ
0,6 g i.m. ( = 106 units internationales
1 Mega UI) jusqu' 60 g en perfusion!
L'effet secondaire le plus frquent est
une raction allergique (frquence jusqu' 5 % des malades traits), dont les
manifestations peuvent aller de manifestations cutanes jusqu' des chocs anaphylactiques (moins de 0,05 % des cas).
Ces molcules sont contre-indiques chez
des sujets allergiques la pnicilline. En
particulier cause du danger de sensibilisation, les pnicillines ne doivent pas tre
utilises en applications locales. Des
e f f e t s neurotoxiques, principalement des
crampes, peuvent survenir lorsque des
concentrations trs leves agissent sur le
SNC, par ex. en cas d'administration rapide de doses leves en i.v. ou bien par
administration directe dans le liquide cphalo-rachidien.
La pnicilline G est limine au
niveau des reins, essentiellement sous
forme inchange et de faon trs rapide
(demi-vie plasmatique environ 1/2 heure).
Il est possible de prolonger la
dure d'action :
1. Administration dose plus leve, pour une demi-vie plasmatique identique la concentration persiste plus longtemps au-dessus de la valeur seuil
ncessaire l'action antibactrienne.
2. Association avec le probncide.
L'limination rnale de la pnicilline G
s'effectue en grande partie par le systme de scrtion des anions (acides)
dans le tubule proximal (fonction acide
du 6AAP !). Le probncide, un acide
(p. 310), entre en concurrence avec cette
voie d'limination et ralentit ainsi l'limination de la pnicilline G.
3. Injection intramusculaire en
dpt. La pnicilline G sous forme anionique (-COO-) forme avec des substances
contenant des groupements amins
chargs, des sels peu solubles dans l'eau
(procane, p. 206, clmizole un anti-histaminique, benzathine une substance dicationique). Selon la substance, la libration de la pnicilline G partir du dpt
s'tend sur un intervalle de temps variable.
267
268
La pnicilline G est trs bien supporte mais prsente cependant des inconvnients (A) qui restreignent son utilit thrapeutique : 1. L'acidit gastrique
hydrolyse le cycle p-lactame et inactive la
pnicilline G qui doit donc tre injecte.
2. Le cycle p-lactame peut galement
tre dgrad par une enzyme bactrienne
(P-lactamase) qui peut tre produite en
particulier par certaines souches de staphylocoque, ce qui les rend rsistantes
la pnicilline G. 3. Le spectre antibactrien est troit. Il englobe beaucoup de
bactries Granit ainsi que des cocci
Gram- et l'agent de la syphilis mais n'affecte pas beaucoup de germes Gram-.
Les drivs comportant un autre
substituant sur l'acide 6-aminopnicillanique prsentent l'avantage (B) :
1. D'tre rsistants en milieu acide ce
qui permet une absorption orale (dans la
mesure o l'absorption intestinale est
possible). Tous les drivs prsents en B
peuvent tre administrs par voie orale.
La pnicilline V (phnoxymthylpnicilline) a les mmes proprits antibactriennes que la pnicilline G. 2. D'tre
rsistants la pnicillinase. Les pnicillines isoxazolyl (oxacilline, dicloxacilline, flucloxacilline) conviennent pour le
traitement (oral) des infections par des
staphylocoques synthtisant des pnicillinases. 3. D'avoir un spectre plus
large. L'aminopnicilline, amoxicilline,
affecte de nombreux germes Gram-, par
exemple les colibacilles ou les salmonelles (typhus). Elle peut tre protge de
la dgradation par la pnicillinase par
son association avec V acide clavulinique
un inhibiteur de cette enzyme.
L'ampicilline, de structure voisine
(pas de groupe 4 OH), a le mme spectre
d'action mais est faiblement absorbe
( < 50 %) et affecte de ce fait particulirement la flore intestinale (effet secondaire
diarrhe), elle doit donc tre uniquement
injecte.
Les carboxypnicillines (ticarcilline)
et les acylaminopnicillines (meziocilline, aziocilline, pipracilline) possdent
un spectre encore plus large (par ex.
contre les bactries Pseudomonas). Ces
molcules ne sont pas rsistantes en milieu acide ou la pnicillinase.
Les cphalosporines (C). Ces antibiotiques fi-lactames proviennent galement des champignons et exercent une
action bactricide en inhibant la transpeptidase. La structure de base, forme
par l'acide 7-aminocphalosporanique
est souligne en gris dans l'exemple de la
cfalexine. Les cphalosporines sont
stables en milieu acide mais beaucoup des
reprsentants de ce groupe sont mal absorbs. En raison de la ncessit d'une administration parentrale, la plupart de ces
molcules, parmi lesquelles les plus actives, seront presque exclusivement rserves l'utilisation hospitalire. Peu
d'entre elles, comme par exemple la cfalexine, conviennent l'administration
orale. Les cphalosporines sont rsistantes la pnicillinase ; mais il existe des
germes synthtisant des cphalosporinases. Quelques drivs sont cependant
insensibles aussi cette p-lactamase. Les
cphalosporines ont un large spectre
antibactrien. Les drivs rcents (ex.
cfotaxime, cefmnoxime, cfoprazone,
ceftriaxone, ceftazidime, latamoxef) touchent galement des germes rsistants aux
autres substances antibactriennes. Les
cphalosporines sont en gnral bien supportes par l'homme. Toutes peuvent provoquer une raction allergique, certaines
peuvent aussi toucher les reins, provoquer
des saignements (antagonisme de la
vit. K) ou des intolrances l'alcool.
Autres inhibiteurs de synthse de
la paroi bactrienne. Les antibiotiques
bacitracine et vancomycine perturbent le
transport des lments constitutifs de la
paroi travers la membrane cellulaire et
sont actifs uniquement contre les bactries Grain*. La bacitracine est un mlange de polypeptides trs nphrotoxique
et qui sera uniquement utilis localement.
La vancomycine est un glycopeptide.
C'est l'agent de choix pour le traitement
(oral) d'une inflammation intestinale
pouvant intervenir comme complication
d'un traitement antibactrien (entrocolite pseudomembraneuse, provoque par
Clostridium difficile). Elle n'est pas absorbe.
269
270
Inhibiteurs de synthse
de l'acide ttrahydrofolique
L'acide ttrahydrofolique (THF) est un
co-enzyme d'une tape de synthse des
bases puriques et pynmidiques. Cellesci sont des lments constitutifs de l'ADN
et des ARN et sont ncessaires la croissance et la division cellulaire. En cas de
carence en THF, la multiplication cellulaire est inhibe. THF est synthtis
partir de l'acide dihydrofolique sous l'action de l'enzyme dihydrofolate rductase.
DHF provient dans les cellules humaines,
de l'acide folique, vitamine qui ne peut
tre synthtise par l'organisme mais doit
tre capte l'extrieur. Les bactries
n'ont pas besoin d'acide folique car elles
sont capables par elles-mmes de produire de l'acide folique ou plus exactement de l'acide dihydrofolique partir de
prcurseurs. Une perturbation de la voie
de synthse du THF chez les bactries est
obtenue en utilisant le sulfonamide et est
possible en prsence de trimthoprime.
Sulfonamides. Leur structure ressemble celle de l'acide para-aminobenzoque (PAB), un lment de base dans la
synthse de DHF par les bactries. Les
sulfonamides, en tant que faux substrat,
bloquent de faon comptitive la transformation du PAB et inhibent la synthse de
DHF. Comme la plupart des bactries ne
peuvent pas capter l'acide folique du milieu environnant, elles s'appauvrissent en
DHF. Les sulfonamides agissent ainsi
comme des bactriostatiques sur un large
spectre d'agents pathognes. Les sulfonamides sont produits par synthse chimique. La structure de base est prsente
sur la formule ci-contre. Le rsidu R
conditionne la pharmacocintique du sulfonamide considr. La plupart des sulfonamides sont bien absorbs par voie orale.
Ils seront mtaboliss en proportions variables et limins par les reins. La vitesse
d'limination ainsi que la dure d'action
peuvent varier de faon importante.
Quelques reprsentants de cette famille
sont mal absorbs au niveau intestinal et
conviennent de ce fait au traitement spcifique des infections bactriennes de l'intestin. Les effets secondaires sont, entre
autres, des ractions allergiques en partie
accompagnes de ractions cutanes
svres ; un dplacement de la liaison

d'autres produits pharmaceutiques aux
protines du plasma ou chez le nouveaun la bilirubine (risques d'ictre du nourrisson et donc contre-indication durant les
dernires semaines de grossesse ou chez le
nouveau-n). En raison de l'apparition trs
frquente de germes rsistants, les sulfonamides ne sont aujourd'hui que rarement
utiliss (introduction 1935).
Trimthoprime : inhibe la DHFrductase bactrienne, l'enzyme humaine
est nettement moins sensible que l'enzyme bactrienne (on observe rarement
des cas d'aplasie mdullaire). Le trimthoprime, une 2,4-diaminopyrimidine est
un agent chimiothrapeutique avec une
action bactriostatique sur un large
spectre de germes pathognes. Il est principalement utilis comme composant du
cotrimoxazole.
Le cotrimoxazole est une association de trimthoprime et d'un sulfonamide le sulfomthoxawle. En raison de
l'atteinte de deux tapes conscutives
dans la synthse du THF, l'action antibactrienne du cotrimoxazole est meilleure
que celle de chacun des composants. Les
microbes rsistants sont rares et il peut se
produire un effet bactricide. Les effets
secondaires correspondent ceux de
chaque substance individuelle.
Sulfasalazine (salazosulfapyridine). Traitement de la colite ulcreuse inflammatoire et de la maladie de Crohn.
Les bactries intestinales dcomposent
cette substance en un sulfonamide (sulfapyridine) et en acide 5-aminosalicylique.
Ce dernier est videmment la molcule
anti-inflammatoire (inhibition de la synthse de leucotrines ?) mais doit persister forte concentration au niveau de la
muqueuse intestinale. L'association un
sulfonamide empche l'absorption prcoce dans les segments suprieurs de l'intestin grle. Le sulfonamide sera absorb
aprs hydrolyse de la liaison et peut provoquer des effets secondaires classiques
(voir ci-dessus). Les prparations de
msalazine libration lente permettent
de ne pas utiliser le sulfonamide.
La sulfasalazine a t l'origine dveloppe pour le traitement de la polyarthrite rhumatode (p. 314).
271
272
Inhibiteurs de la fonction de l'ADN

L'acide dsoxyribonuclique (ADN) sert
de matrice pour la synthse des acides ribonucliques (ARN). Les ARN gouvernent la synthse de protines et permettent ainsi la croissance cellulaire. Une
no-synthse d'ADN est la condition
d'une division cellulaire. Les substances
qui inhibent la lecture de l'information
gnomique au niveau de la matrice
d'ADN, perturbent le centre de contrle
du mtabolisme cellulaire. Les substances
dcrites ci-dessous conviennent comme
substances antibactriennes car elles ne
touchent pas les cellules humaines.
Inhibiteurs de la gyrase. L'enzyme
gyrase (topoisomrase II) permet d'introduire de faon ordonne un chromosome
bactrien long d'environ 1 000 ^m dans
une cellule bactrienne longue d'environ
1 u,m. Dans le filament chromosomique
se trouvent les deux brins d'ADN enrouls en une double hlice. Le filament
chromosomique de son ct est arrang
en spirales dont la longueur peut tre diminue en augmentant le degr d'enroulement. La gyrase effectue cette torsion
comme il est montre dans le schma en
ouvrant et fermant l'hlice, sans qu'il soit
ncessaire de faire tourner l'ensemble de
la boucle.
Les drivs de la 4-quinolone avec
une fonction acide en 3 (voir dans la formule la partie colore en vert) sont des inhibiteurs de la gyrase bactrienne. Ils
semblent empcher la fermeture du brin
ouvert et ont de ce fait, une action bactricide. Ces agents chimiothrapeutiques
sont absorbs aprs prise orale. Le produit
le plus ancien (acide nalidixique) agit
seulement sur les bactries Gram- et n'atteint une concentration active que dans
l'urine ; il sert au traitement des infections
des voies urinaires. La norfloxacine prsente un spectre plus large. L'ofloxacine,
la ciprofloxacine, l'noxacine atteignent
par ailleurs des concentrations actives
dans l'organisme et seront utilises galement contre les infections des organes
internes.
Les effets secondaires sont en
dehors de troubles digestifs ou d'allergie,
des altrations particulires du systme
nerveux (par ex. hallucinations, confusion
et crampes). A cause d'altrations des

cellules des cartilages au niveau des
piphyses et des articulations chez les
animaux de laboratoire, les inhibiteurs
de la gyrase ne doivent pas tre utiliss
durant la grossesse, l'allaitement et durant
la croissance.
Les drivs du nitro-imidazole
par ex. le mtronidazole, altrent l'ADN
en formant des complexes avec un brin ou
en le cassant. Ceci se produit chez les
anarobies stricts, c'est--dire des bactries se dveloppant en l'absence d'oxygne. Dans ces conditions a lieu une
transformation en un mtabolite ractif
(par ex. hydroxylamine, voir sur la figure)
qui attaque l'ADN. L'effet est bactricide. C'est au mme mcanisme qu'est
due l'action cytotoxique sur le protozoaire Trichomonas vaginalis (responsable d'inflammation du vagin et de
l'urtre) et Entamoebia histolytica (responsable d'inflammation du gros intestin,
dysenterie amibienne, et d'abcs hpatiques). Le mtronidazole est bien absorb aprs prise orale ; il peut tre administr en injection intraveineuse ou
localement (ovules vaginaux). En raison
de la crainte d'altrations gntiques,
d'effets cancrignes ou tratognes galement chez l'homme, le mtronidazole
ne doit, si possible, pas tre administr
pour une priode suprieure 10 jours et
pendant la grossesse ou l'allaitement. Le
tinidawle doit tre considr comme le
mtronidazole.
La rifampicine inhibe chez les bactries l'enzyme qui assemble les ARN copies de la matrice d'ADN (transcription) :
ARN polymrase - ADN dpendante. La
rifampicine a une action bactricide. Sont
touches ct des mycobactries (tuberculose, lpre) de nombreuses bactries
Gram* ou Granr. La rifampicine est bien
absorbe aprs administration orale. En
raison du risque de dveloppement d'une
rsistance lors d'utilisation frquente, elle
sert seulement au traitement de la tuberculose et de la lpre (p. 278).
La rifampicine est contre-indique
dans le premier trimestre de la grossesse
et durant l'allaitement.
La rifabutine, en principe comparable
la rifampicine, peut cependant tre encore
active en cas de rsistance celle-ci.
273
274
Inhibiteurs de la synthse protique

La synthse protique correspond la traduction (translation) de l'information gntique transmise auparavant sous forme
d'ARNm (p. 272), en une chane peptidique. L'assemblage de cette chane
partir des acides amins (AA) s'effectue
sur un ribosome. Le transport des acides
amins jusqu' l'ARNm est assur par
diffrentes molcules d'ARN de transfert
(ARNt) qui ont chacune li un AA particulier. A un ARNt correspond une unit
de code spcifique de l'ARNm (le codon,
se composant de 3 bases).
En temps normal, l'introduction
d'un acide amin comporte les tapes suivantes (A) :
1. Le ribosome s'associe deux codons de l'ARNm. L'un (celui de gauche)
est dj li au complexe ARNt-AA, l'AA
fait dj partie de la chane peptidique.
L'autre (celui de droite) est prt pour
la fixation d'un nouveau complexe
ARNt-AA.
2. Aprs cette fixation, se forme
une liaison entre son AA et celui du complexe ARNt-AA voisin ( gauche). Ceci
est ralis par l'enzyme peptide synthtase (peptidyl-transfrase) et a pour
consquence la dissociation de l'AA et de
l'ARNt dans le complexe de gauche.
3. Cet ARNt se dissocie de
l'ARNm. Le ribosome peut se dplacer le
long de l'ARNm et s'intresser au codon
suivant.
4. De ce fait, le complexe ARNtAA qui tait droite, se dplace vers la
gauche, et un nouveau complexe peut
maintenant s'associer droite.
Chacune de ces diffrentes tapes
peut tre inhibe par des antibiotiques
appartenant des groupes diffrents. Les
exemples dcrits proviennent tous de
micro-organismes de type streptomyces,
quelques aminoglycosides sont galement
issus du groupe des micromonospora.
l.a) Les ttracyclines inhibent la
fixation du complexe ARNt-AA au ribosome. Elles ont une action bactriostatique et atteignent un large spectre
d'agents pathognes.
b) Les aminoglycosides provoquent l'association d'un complexe ARNt-
AA incorrect, ce qui conduit la synthse

de protines errones. Les aminoglycosides ont une action bactricide. Le point
fort de leur spectre d'action porte sur les
bactries Gram-, Streptomycine et kanamycine servent principalement au traitement de la tuberculose.
En termes de nomenclature, ...mycine provient d'un organisme de type
streptomyces et ...micine par exemple
gentamicine d'un micromonospora.
2. Chloramphnicol : il inhibe la
peptide synthtase. Il a une action bactriostatique sur un large ventai] de
germes. La molcule, assez simple, est
aujourd'hui synthtise par voie chimique.
3. rythromycine : elle bloque le
dplacement du ribosome sur l'ARNm.
Elle agit essentiellement de faon bactriostatique et4 touche principalement les
germes Gram '.
Pour l'administration orale, la base
sensible aux acides se trouve sous forme
de sels (par ex. starate) ou d'esters (ex.
thylsuccinate). L'rythromycine est bien
supporte. Elle convient, entre autres,
comme antibiotique de remplacement
dans les cas de rsistance ou d'allergie
la pnicilline. La ctarithromycine, Yaythromycine et la roxithromycine sont des
drivs de l'rithromycine avec une sensibilit plus faible aux acides et une
meilleure biodisponibilit aprs prise
orale. Les substances que nous venons de
citer sont les reprsentants les plus importants du groupe des antibiotiques macrolides (qui renferme galement la spiramycine).
La clindamycine a une action antibactrienne voisine de celle de l'rythromycine. Elle agit de faon bactriostadque principalement sur les germes
Grairr1' arobies ainsi que des germes
anarobies. La clindamycine est un analogue chlor, semi-synthtique, de la lincomycine qui provient, elle, d'un streptomyces. Aprs administration orale, la
clindamycine, mieux absorbe que la lincomycine, possde une action antibactrienne plus leve et sera donc prfre.
Les deux substances passent aisment
dans le tissu osseux.
rythromycine
275
276
Les ttracyclines sont absorbes

au niveau du tractus digestif, certes en
quantits variables selon la substance,
mais cependant presque compltement
pour la doxycycline et la minocycline.
Leur administration intraveineuse est
rarement ncessaire. Les effets secondaires les plus frquents sont des
troubles gastro-intestinaux (vomissements, diarrhes, nauses) dus : 1. un
effet irritant direct de la substance sur la
muqueuse intestinale, 2. une altration de la flore bactrienne naturelle de
l'intestin (antibiotique spectre large)
suivie par une colonisation par des
agents pathognes, entre autres un
champignon, le candida. La prise simultane d'anti-acides ou de lait pour
calmer les douleurs d'estomac est une
erreur. En prsence de cations muitivalents (par ex. a24-, Mg24^, A13'1',
Fe^/Fe14-), les ttracyclines forment des
complexes insolubles. De ce fait, ils
sont inactivs ; la capacit d'absorption, l'activit antibactrienne et l'effet
irritant sur les muqueuses dcroissent
progressivement. Etant donn la possibilit de former des complexes avec le
a2'1', la ttracycline tendance se dposer dans les dents ou les os en cours
de croissance. Ceci entrane une coloration irrversible des dents en brunjaune ou une inhibition rversible de la
croissance osseuse. En raison de cet
effet secondaire, les ttracyclines ne
doivent pas tre administres partir du
3e mois de grossesse et jusqu' la
8e anne de la vie. D'autres effets indsirables sont une sensibilit accrue de la
peau la lumire ainsi que des lsions
hpatiques, essentiellement aprs administration i.v.
Le chloramphnicol, un antibiotique spectre large est compltement
absorb aprs administration orale. Il se
distribue de faon uniforme dans l'organisme et traverse facilement les barrires de diffusion comme la barrire
hmato-encphalique. En dpit de ces
proprits favorables, l'utilisation du
chloramphnicol est trs rare cause du
danger d'altrations de la moelle os-
seuse (utilisation par exemple en cas

d'infections du SNC). Deux formes
d'aplasie mdullaire sont possibles :
1. Une forme toxique et rversible, dpendante de la dose et apparaissant durant le traitement. 2. Le cas chant,
une forme apparaissant aprs une priode de latence de plusieurs semaines,
indpendante de la dose et souvent
mortelle. Il faut galement tenir compte
de ce danger d'aplasie mdullaire en
cas d'administration locale, par ex.
gouttes oculaires, cause de la bonne
pntration du produit.
Les antibiotiques aminoglycosides se composent de sucres amins
relis entre eux par des liaisons glycosidiques (voir la gentamicine C,,, un
composant du mlange de gentamicines). Ils contiennent de nombreux
groupements hydroxyle et amin qui
peuvent lier les protons. Ces composs
sont donc extrmement polaires et traversent mal les membranes. Ils ne seront pas absorbs au niveau de l'intestin. La nomycine et la paromomycine seront administres par voie orale
pour liminer les bactries intestinales
(avant une opration de l'intestin ou
pour diminuer la production d'ammoniaque en cas de coma hpatique). Les
aminoglycosides utiliss pour le traitement d'infections bactriennes plus svres doivent tre injects (par ex. gentamicine, tobramycine, ntilmicine,
amikacine). L'apport local de formes librant la gentamicine est galement
possible dans le cas d'infections des os
ou des viscres. Les aminoglycosides
atteignent l'intrieur de la bactrie en
utilisant les systmes de transport bactriens. Au niveau du rein, ils s'accumulent dans les cellules du tubule
proximal en empruntant un systme de
rabsorption destin aux oligopeptides
basiques. Les cellules tubulaires peuvent tre lses (nphrotoxicit gnralement rversible). Dans l'oreille interne peut se produire une lsion des
cellules sensorielles, de l'organe
d'quilibration et de l'organe auditif
(ototoxicit en partie irrversible).
277
278
Substances contre les infections

mycobactries
Les mycobactries sont responsables de
deux maladies : la tuberculose provoque
principalement par Mycobacterium tuberculosis et la lpre par M. leprae. Le principe gnral de traitement est l'administration combine de deux substances ou
plus. Le traitement combin empche la
slection de mycobactries rsistantes.
Comme les effets antibactriens de
chacun des produits s'additionnent, il
suffit de dosages plus faibles pour chaque
molcule, ce qui fait diminuer les risques
d'effets secondaires. Les principales substances ne sont diriges que contre l'une
de ces deux maladies.
Antituberculeux (1)
Les mdicaments de choix sont l'isoniazide, la rifampicine, l'thambutol et ct
de cela la streptomycine ainsi que le
pyrazinamide. Les moyens de rserve,
plus mal supports sont l'acide p-aminosalicylique, la cyclosrine, la viomycine,
la kanamycine, l'amikacine, la capromycine, l'thionamide.
Isoniazide. Il a une action bactricide contre les bactries tuberculeuses en
croissance. Son mcanisme d'action
n'est pas clairci (dans la bactrie se produit une transformation en acide isonicotinique qui ne passe pas travers les
membranes et s'accumule dans les
germes). L'isoniazide est trs rapidement
absorb aprs prise orale. L'limination a
lieu dans le foie par actylation. En fonction de la vitesse d'limination, gntiquement dtermine, on distingue deux
groupes d'individus : les actyleurs lents
et les actyleurs rapides. Les effets secondaires notables sont : altration des
nerfs priphriques mais galement du
SNC qui peut tre vite par l'administration de vit. B,, (pyridoxine) ; lsions
hpatiques.
Rifampicine. Son origine, son action
antibactrienne et ses voies d'administration ont t dcrites page 272. Pour cette
substance en gnral bien tolre, il faut
signaler comme effets secondaires : lsions hpatiques ; reactions allergiques
avec entre autres, des symptmes de type
grippal ; coloration perturbante mais non

dangereuse des fluides corporels en
rouge/orange ; induction enzymatique
(viter les contraceptifs oraux). Pour la
rifabutine, voir p. 272.
thambutol. La raison de sa spcificit d'action contre les mycobactries est
inconnue. L'thambutol agit par voie
orale. Il est en gnral bien support. H
peut se produire une lsion particulire du
nerf optique, dose dpendante et rversible, avec perturbation de la vision des
couleurs (rouge/vert, perte de champ visuel).
Pyraynamide. Son mcanisme
d'action est inconnu. Il est administre par
voie orale, peut altrer les fonctions hpatiques et dclencher une hyperuricmie en
interfrant avec l'limination rnale
d'acide urique.
Streptomycine. Comme tous les antibiotiques aminoglycosides, elle doit tre
injecte (p. 274 et suivantes) ; elle lse
l'oreille interne, en particulier le sens de
l'quilibre ; en comparaison sa nphrotoxicit est faible.
Substances contre la lpre (2)
La rifampicine est souvent utilise en association avec l'une des deux substances
dcrites ci-dessous voire mme avec les
deux.
La dapsone est un sulfone qui de
faon analogue aux sulfonamides (p. 270)
inhibe la synthse de l'acide dihydrofolique. Elle a une action bactricide sur
les souches sensibles de M. leprae. La
dapsone est administre par voie orale.
L'effet secondaire le plus frquent est la
formation de mthmoglobine avec une
disparition acclre des rythrocytes
(hmolyse).
La clofaimine est un colorant avec
une action bactricide contre les germes
de la lpre et par ailleurs des proprits
anti-inflammatoires. Elle est administre
par voie orale mais absorbe de faon incomplte. En raison de son hydrophobie
leve, elle se dpose dans le tissu adipeux et les autres tissus et ne disparat que
trs lentement de l'organisme (t 1/2 ~ 70
jours). Un effet indsirable, en particulier
chez les patients avec la peau la plus
claire, est une coloration rouge-brun.
279
280
Antifongiques
Substances contre les infections

provoques par des champignons
Les maladies infectieuses dues aux champignons sont en gnral limites la peau
et aux muqueuses : mycoses locales.
Rarement, en cas de dficit immunitaire,
on observe une atteinte des organes internes : mycoses systmiques.
Les agents les plus courants des mycoses sont les dermatophytes qui aprs
une contamination de la surface externe
rsident dans les cheveux ou les ongles.
Candida albicans : cette levure se
trouve de faon normale la surface externe de l'organisme ; une infection des
muqueuses et plus rarement de la peau ou
mme des organes internes peut se produire en cas de diminution des dfenses
(par ex. altration de la flore bactrienne
par des antibiotiques large spectre, traitement immunosuppresseur).
Les drivs imidazols inhibent la
synthse de l'ergostrol. Ce strode est un
composant essentiel de la membrane cytoplasmique des cellules de champignon,
comparable au cholestrol dans les cellules
humaines. Sous l'action d'un driv imidazol, les champignons ne se dveloppent
pas (effet fongistatique) ou mme meurent
(effet fongicide). Le spectre des champignons touchs est trs tendu. Les principaux drivs imidazols conviennent seulement pour une application locale, cause
de leur faible absorption et de leur mauvaise tolrance systmique (clotrimawle,
conazole, oxiconazole, et autres drivs
azols). Trs rarement, on observe une dermatite de contact. Le miconazole peut tre
utilis localement mais aussi de faon systmique en courtes perfusions (bien que
mal supportes).
Le ktoconawle, grce une
meilleure absorption, peut tre donn en
prises orales. Les effets secondaires sont
rares ( surveiller le cas chant un risque
de lsions hpatiques mortelles).
Le fluconawle et l'itraconazole
sont des drivs triazols nouveaux et administrables par voie orale. Le naftifine
une allylaminc et Vamorolfine une morpholine agissent galement sur la synthse de l'ergostrol mais en un autre
site ; tous les deux sont des antimycotiqueslocaux.
Les antibiotiques polynes. Amphotricine B et nystatine sont d'origine bac'

trienne. Ils se dposent sur la membrane
du champignon (sans doute proximit
des molcules d'ergostrol) de telle sorte
que se forment des pores. L'augmentation
de la permabilit par exemple pour les
ions K4' est responsable de l'effet funeicide. L'amphotricine B touche la maorit des germes responsables des mycoses
systmiques. En raison de leur mauvaise
absorption, les antibiotiques polynes
doivent tre administrs en perfusion. Le
malade supporte assez mal le traitement
(frissons, fivres, troubles du SNC, rduction de la fonction rnale, inflammation
au site d'injection). Utiliss localement
sur la peau ou les muqueuses, l'amphotricine B sert au traitement des mycoses
Candida. Dans le cas de candidoses intestinales, l'administration orale permet un
traitement local, cause de la mauvaise
absorption. La nystatine sera utilise seulement localement (entre autres aussi dans
la bouche) et galement contre les mycoses Candida.
La flucytosine est transforme dans
les Candida en 5-fluoro-uracile sous l'action d'une cytosine dsaminase spcifique des levures. Ce compos agit
comme un antimtabolite et perturbe le
mtabolisme des ARN et de l'ADN
(p. 294). L'effet est fongicide. Aprs
prise orale, la flucytosine est absorbe
trs rapidement. Sa tolrance chez
l'homme est bonne. Souvent il est associ
l'amphotricine B ce qui permet de
diminuer les doses utilises au cours du
traitement.
La grisofulvine provient de moisissures et n'agit que contre les dermatophytes. Elle agit vraisemblablement dans
les champignons comme un poison du fuseau, inhibant les mitoses. Bien que dirige contre les mycoses locales elle doit
tre utilise par voie systmique. Elle se
dpose dans la kratine nouvellement
forme. Ainsi imprgne celle-ci ne
peut plus servir de terrain nourricier aux
champignons. Le temps ncessaire l'limination des dermatophytes dpend de la
vitesse de renouvellement de la peau, des
cheveux et des ongles. La gnsofulvine
peut provoquer divers effets secondaires
peu caractristiques.
Antifongiques
281
282
Virustatiques
Mdicaments antiviraux
Les virus se composent principalement
de matriel hrditaire (acide nuclique,
brin vert en A), et d'une capside protique (hexagone bleu) ainsi que dans de
nombreux cas d'une enveloppe (cercle
gris) forme d'une double couche phospholipidique dans laquelle sont insres
des protines (btonnets bleus). Les
virus ne possdent aucun mtabolisme
propre, mais sont multiplis par les cellules atteintes. Pour pouvoir, titre thrapeutique, bloquer la multiplication virale lors d'une infection, on doit inhiber
spcifiquement dans les cellules infectes les phnomnes mtaboliques qui
participent la multiplication des particules virales.
Multiplication virale en prenant
l'exemple du virus de l'herps simplex
(A). 1. La particule virale se fixe sur la
cellule cible (adsorption). 2. L'enveloppe virale fusionne avec la membrane
plasmique de la cellule cible et la nuclocapside (acide nuclique + capside)
pntre l'intrieur de la cellule (pntration). 3. La capside s'ouvre (uncoating) ; dans le cas du virus herps, ce
phnomne se produit au niveau des
pores nuclaires, et l'ADN viral parvient
au noyau cellulaire ; le matriel gntique du virus va maintenant pouvoir
perturber le mtabolisme cellulaire. 4a.
Synthse d'acides nucliques : le matriel gntique du virus (ici de l'ADN) va
tre reproduit, et des ARN produits pour
permettre une synthse protique. 4b.
Les protines servent d'enzymes virales pour la multiplication du virus
(ex. ADN-polymrase et thymidine kinase), comme lments de la capside ou
de l'enveloppe ou aboutissent dans la
membrane cellulaire. 5. Les composants
individuels sont assembls (maturation)
et il se produit 6. une libration des
virus-filles, qui peuvent ensuite se rpandre l'intrieur ou l'extrieur de
l'organisme. Dans le cas des virus
herps, la multiplication provoque la
destruction de la cellule cible ce qui dclenche les symptmes de la maladie.
Moyens de lutte antivirale propres
l'organisme (A). L'organisme peut in-
terrompre la multiplication virale grce

des lymphocytes T cytotoxiques, qui
reconnaissent les cellules produisant des
virus (prsence de protines virales dans
la membrane) et les dtruisent, ou bien
l'aide d'anticorps qui fixent les particules virales extracellulaires et les inactivent. L'activation des dfenses immunitaires spcifiques est le but de la
vaccination prventive.
Interfrons (IFN). Ce sont des
glycoprotines qui sont libres, entre
autres, par les cellules infectes par des
virus. Dans les cellules voisines, les
interfrons dclenchent la synthse de
protines antivirales . Celles-ci inhibent la synthse des protines virales
en dtruisant (de faon prfrentielle)
les ARN viraux ou en rprimant leur
lecture (traduction). Les interfrons
n'agissent pas de faon spcifique
contre un virus donn. Ils sont cependant spcifiques d'une espce et doivent pour une utilisation thrapeutique
tre d'origine humaine. Les interfrons
proviennent par exemple de leucocytes
(IFN-a), de fibroblastes (IFN-p) ou de
lymphocytes (IFN--y). Les interfrons
sont galement utiliss pour le traitement de certaines tumeurs (leucmies
tricholeucocytes).
Antimtabolites
virustatiques
(B). Ce sont de faux constituants de
l'ADN. Un nucloside (par ex. la thymidine) se compose d'une base (ex. la thymine) et d'un sucre, le dsoxyribose.
Dans un antimtabolite, l'un de ces
constituants est incorrect. Les nuclosides anormaux vont tre activs dans
l'organisme grce la fixation de trois
rsidus phosphate pour donner les inhibiteurs proprement dits (p. 284).
Idoxuridine et analogues. Ils
sont intgrs dans l'ADN ce qui l'endommage. La synthse de l'ADN humain est galement atteinte si bien que
ces composs sont rservs l'administration locale (ex. kratite herps simplex).
La vidarabine inhibe l'ADN polymrase induite par le virus plus fortement que celle de l'organisme. Elle ne
sert aujourd'hui qu'au traitement local
des infections virus herps.
Virustatiques
283
284
Virustatiques
L'aciclovir (A) possde parmi les

antimtabolites le plus haut degr de
spcificit et la meilleure tolrance, car
son activation n'intervient que dans les
cellules infectes o il inhibe essentiellement la synthse d'ADN viral : 1. La
premire tape de phosphorylation est
accomplie par une thymidine kinase qui
n'est code que par les virus herps simplex et varicella zoster. 2. Compte tenu
de la polarit du rsidu acide phosphorique, l'aciclovir triphosphate ne passe
pas travers la membrane et s'accumule
dans les cellules infectes. 3. L'aciclovir
triphosphate est bien accept comme
substrat par l'ADN polymrase virale : il
inhibe l'activit enzymatique et conduit
aprs introduction dans l'ADN viral
une interruption des chanes car il ne
possde pas le groupement 3' OH du
dsoxyribose, ncessaire l'accrochage
d'un nouveau nuclotide. L'intrt thrapeutique important de l'aciclovir se
manifeste en particulier lors de graves
infections par les virus herps (encphalite, infection gnralise) ou varicella
zoster (par ex. zona). Dans ces cas, il
sera administr par perfusion i.v. L'aciclovir peut galement tre utilis par
voie orale, mais l'absorption intestinale
est incomplte (15-30 %). Il existe par
ailleurs des formes topiques. Comme la
synthse d'ADN endogne n'est pas altre on n'a pas craindre d'aplasies
mdullaires.
Le ganciclovir (voir formule
p. 283) sert pour le traitement par perfusion d'infections svres par des cytomgalovirus (appartenant aussi au
groupe des virus herps). Le ganciclovir
est moins bien support, et les leucopnies ou les thrombopnies ne sont pas
rares.
La zidovudine (azidothymidine,
B), ou plus exactement son triphosphate
inhibe la transcriptase inverse. Cette enzyme est prsente dans les virus HIV,
responsables du SIDA, et transcrit
d'abord dans les cellules infectes
l'ARN viral en ADN. Cette substance
est utilise pour freiner la maladie ; une
limination des virus, c'est--dire une
gurison, n'est pas possible. La tolrance n'est pas bonne (entre autres leu-
copnie). La didanosine et la wlcitabine

agissent de la mme manire mais prsentent un autre spectre d'effets secondaires.
Le saquinavir inhibe la protase
du virus HIV. Cette enzyme dcoupe
dans les particules virales nouvellement
formes un prcurseur protique de
grande taille en diverses protines fonctionnelles parmi lesquelles la transcriptase inverse. Cette molcule en association avec d'autres virustatiques (trithrapie) a permis de diminuer la charge
virale chez de nombreux patients.
i.
Le foscarnet est un analogue d'un
^ diphosphate.
Comme le montre la figure en A,

lors de l'introduction d'un nuclotide
dans le brin d'ADN un rsidu diphosphate sera limin. Le foscarnet inhibe
l'ADN-polymrase en interagissant
avec le site de fixation du groupement
diphosphate sur l'enzyme. Indications :
traitement systmique d'infections svres cytomgalovirus chez des malades du SIDA, traitement local pour des
infections virus herps.
L'amantadine (C) influence spcifiquement la multiplication des virus
A de l'influenza (virus ARN, responsables de la grippe). Ces virus seront
capturs par endocytose. Il est ncessaire pour la libration de l'ARN viral
que les protons contenus dans l'endosome pntrent l'intrieur du virus.
L'amantadine bloque vraisemblablement un canal protique prsent dans
l'enveloppe virale et par lequel les protons peuvent pntrer dans le virus,
bloquant ainsi le phnomne d'uncoating. Par ailleurs, l'amantadine inhibe la maturation virale. Elle est utilise titre prventif, mais doit si
possible tre prise avant l'apparition
des symptmes. L'amantadine est
galement utilise comme antiparkinsonien (p. 186).
Virustatiques
285
286
Dsinfectants
Dsinfectants
La dsinfection est une inactivation ou
une limination des germes pathognes
(protozoaires, bactries, champignons,
virus) dans l'environnement de l'homme
ou sur l'individu lui-mme (on parle
alors d'antiseptiques). Elle peut tre ralise par des moyens chimiques ou par
des procds physiques (non voqus
ici). La strilisation est l'limination de
tous les germes pathognes ou non,
l'asepsie est une diminution du nombre
de germes sur la peau ou les muqueuses.
Les produits pour la dsinfection
doivent si possible inactiver les germes
pathognes de faon complte, rapide, et
durable et en mme temps possder une
faible toxicit (faible toxicit systmique, bonne tolrance tissulaire, faible
antignicit) et ne pas altrer le matriel.
Ces exigences se trouvent souvent en
opposition avec les proprits des substances. Dans le choix d'une substance il
faut donc raliser des compromis selon
les buts recherchs.
Aujourd'hui, les dsinfectants utiliss sont les oxydants, les produits
halognes ou librant des halognes,
les alcools, les aldhydes, les acides organiques, les phnols et les substances
tensio-actives, hier on utilisait aussi les
sels de mtaux lourds.
Le mcanisme d'action est une
dnaturation des protines, une inhibition d'enzymes, une modification de la
charge de surface ou une dshydratation.
L'effet dpend de la concentration et,
dans la plupart des cas, galement de la
dure d'application.
Spectre d'action. Les dsinfectants inactivent les bactries (bactries
Gram+ > bactries Gram- > mycobactries), moins bien leurs formes sporules et seuls quelques-uns (fornialdhyde) sont virucides.
Domaines d'application. Dsinfection de la peau : une diminution du
nombre de germes est souhaite lors
d'une intervention chirurgicale ou d'une
ponction de faon diminuer le risque
d'infection de la plaie. On utilisera les
alcools (propanol 1 et 2, thanol 6090 %), les composs librant de l'iode
(PVP-iode = polyvinyipyn-olidone-iode
la place de la teinture d'iode, comme
une sorte de dpt pour le principe actif
l'iode -^ rmanence), des tensio-actifs
cationiques ou un mlange de ces composants. Ils doivent agir en moins d'un
quart d'heure dans les zones de la peau
pauvres en glandes sbaces et en moins
de 10 minutes dans les parties riches en
glandes sbaces.
Dsinfection des muqueuses : la
quantit de germe peut tre rduite,
mme si c'est avec une efficacit
moindre que sur la peau, avec le PVPiode ou la chlorhexidine (dure d'action
2 minutes).
Dsinfection des plaies : ceci peut
tre ralis avec le peroxyde d'hydrogne (HÔ; en solution 0,3 - 1 %,
action brve, bouillonnant au contact du
sang et donc asschant la plaie), avec
du permanganate de potassium (solution
aqueuse 0,0015 %, lgrement astringent) ainsi qu'avec le PVP-iode, la
chlorhexidine et les biguanides.
Dsinfection des mains par hygine ou avant une opration : la dsinfection des mains est ncessaire aprs
une ventuelle contamination (hygine)
ou avant une intervention chirurgicale.
On se sert en premier lieu d'alcool mais
galement de mlanges d'alcools et de
phnols, de tensio-actifs et d'acides. Le
mlange avec d'autres substances allonge la dure d'action (rmanence) et
diminue le caractre inflammable de
l'alcool.
Dsinfection des instruments : les
instruments (en particulier ceux qui ne
sont pas strilisables la vapeur ou la
chaleur) peuvent tre dsinfects en utilisant des aldhydes.
Dsinfection des surfaces : elle
s'effectue avec des aldhydes en association des tensio-actifs cationiques ou
des oxydants, rarement avec des acides
ou des bases.
Dsinfection des pices ; l'air des
pices ainsi que les surfaces, dans la mesure o les microorganismes sont aisment accessibles, peuvent tre dsinfects par vaporisation ou vaporation
de formaldhyde.
Dsinfectants
287
288
Substances antiparasitaires
(endo- et ectoparasites)
En particulier dans des conditions d'hygine dfavorables, l'homme peut tre
contamin par des organismes pluricellulaires vivant en parasites (nomms ici
parasites). La peau et les cheveux sont
les sites o s'installent les ectoparasites par exemple les insectes, puces et
poux, ou les araignes (arachnides) responsables de la gale. On utilise alors
des insecticides ou des arachnicides.
L'intestin ou d'autres organes internes
peuvent tre contamins par des endoparasites. Ce sont des vers, contre lesquels
sont dirigs des antihelminthiques.
Antihelminthiques
Comme le montre le tableau ci-dessous,
deux substances nouvelles, praziquantel et mbendazole, permettent le
traitement de trs nombreuses maladies
provoques par les vers. Les deux sont
bien supportes par l'homme.
Insecticides
Tandis que dans la lutte contre les
puces, le nettoyage des vtements et des
pices est suffisant, les poux et les acariens seront limins chez les individus
contamins par l'utilisation d'insecticides.
Chlorphnothane (DDT). Il tue

les insectes ds l'absorption de trs
faibles quantits de substance, par ex
par contact de leurs pattes avec des surfaces traites (insecticides de contact).
La cause de la mort est une lsion du
systme nerveux accompagne de
crampes. Chez l'homme, le DDT agit
comme un poison du systme nerveux
mais seulement aprs la prise de quantits trs importantes. Le DDT est chimiquement stable et ne sera dgrad
dans l'organisme et dans l'environnement qu'extrmement lentement. La
molcule trs lipophile est stocke dans
le tissu adipeux des organismes vivants.
Le DDT rpandu dans l'environnement
comme pesticide peut s'accumuler de
faon dangereuse au cours de la chane
alimentaire. C'est pour cette raison que
son utilisation est interdite dans de
nombreux pays.
Lindane. C'est l'isomre -y, actif
de l'hexachlorocyclohexane. Il agit
galement chez l'insecte comme neurotoxique (et dans certains cas chez
l'homme). Aprs application locale, des
irritations de la peau et des muqueuses
sont possibles. Le lindane affecte galement, outre les poux et les puces, les
acariens vivant sur la peau (responsables de la gale). Le lindane est mieux
dgrad que le DDT.
Traitement des maladies provoques par les vers

Vers (helminthes)
Traitement de choix
Vers plats (plathelminthes)

Vers segments (cestodes)
Vers non segments (trmatodes)
par ex. du genre schistosomes
(responsables de la bilharziose)
Praziquantel
Praziquantel
Vers ronds (nmatodes)

Asticots (Enterobius vermicularis
ou encore oxyure)
Ascaride (Ascaris lumbricodes)
Trichines (Trichinella spiralis)
Mbendazole
Mbendazole
Mbendazole
289
290
Antimalariens
La malaria est provoque par le
Plasmodium, un organisme unicellulaire
(protozoaire). L'agent pathogne est transport chez l'homme sous forme de sporozotes lors de la piqre par un moustique
anophle contamin (A). Les sporozotes
pntrent dans les cellules du foie et se dveloppent en schizontes (schizontes primaires). Ceux-ci donnent naissance de
nombreux mrozotes qui passent dans
le sang. Ce cycle pr-rythrocytaire est
asymptomatique. Dans le sang, ces parasites envahissent les rythrocytes (cycle
rythrocytaire). Les mrozotes forms seront librs en mme temps par les rythrocytes contamins : lyse des rythrocytes
avec accs de fivre. De nouveau les rythrocytes seront infects. La dure de dveloppement du parasite conditionne le
temps avant l'apparition d'un nouvel accs
de fivre. Dans le cas de Plasmodium (P.)
vivax et de P. ovale, les sporozotes hpatiques peuvent galement donner des hypnozotes qui subsisteront sous cette forme
pendant des mois et des annes avant de
parvenir au stade schizonte.
Les diffrentes formes de dveloppement du parasite peuvent tre selon les cas
limines par diverses substances. On
connat le mcanisme d'action de certaines
d'entre elles : la chloroquine et la quinine
s'accumulent dans les vacuoles digestives
acides du schizonte sanguin et inhibent une
enzyme qui en temps normal polymrise
les groupements hmes librs partir de
l'hmoglobine, qui sinon sont toxiques
pour le parasite. La pyrimthamine inhibe
la dihydrofolate rductase (p. 270) du protozoaire. Le proguanil donne naissance
un compos actif appartenant la mme
1 famille que la pyrimthamine. Le sulfasmide, sulfadoxine inhibe la synthse de
]''acide dihydrofolique (p. 270).
Pour le choix d'une substance, il
faut tenir compte de la tolrance et des
phnomnes de rsistance.
Tolrance. C'est la quinine, le premier produit antimalarien utilis, qui a la
fentre thrapeutique la plus troite. Les
composs rcents sont tous bien supports.
C'est en particulier chez P. falciparum, responsable des formes les plus
dangereuses de malaria, qu'on observe le

dveloppement de formes rsistantes.
La frquence d'apparition de souches rsistantes augmente avec la frquence
d'utilisation d'une substance. Une rsistance peut apparatre contre la chloroquine et galement contre l'association
pyrimthamine-sulfadoxine.
Choix d'une substance pour la
prophylaxie antimalarienne. La prise
continuelle de substances antimalariennes
durant un sjour dans les zones prsentant
un danger de malaria constitue la
meilleure protection contre le dveloppement de la maladie mais cependant pas
contre l'infection. La primaquine pourrait
certes agir contre les schizontes primaires
de tous les types de Plasmodium ; elle
n'est cependant pas utilise pour une prophylaxie long terme cause d'une tolrance peu satisfaisante lors d'une administration de longue dure et du danger de
dveloppement d'une rsistance (c'est le
seul moyen contre les schizontes secondaires de P. ovale et P. vivax). Pour la prvention, on utilise plutt les substances
contre les schizontes sanguins. Le produit
de choix est la chloroquine. A cause de sa
persistance dans le plasma (t 1/2 plasmatique 3 jours ou plus), une prise hebdomadaire est suffisante. Dans les rgions o
svissent des formes rsistantes, on utilisera comme alternative la mfloquine, le
proguanil ainsi que le cas chant la doxycycline, une ttracycline. Les produits
contre les schizontes sanguins ne bloquent
pas l'atteinte asymptomatique du foie,
mais seulement l'infection des rythrocytes responsable des symptmes de la
maladie (traitement suppressif). Contre la
persistance ventuelle de parasites dans le
foie, il est ncessaire de prendre de la primaquine pendant deux semaines aprs la
fin du sjour en zone malarique.
Il est trs important titre prophylactique de se protger des piqres de
moustique : moustiquaire, vtements recouvrant la peau...
Pour le traitement on utilise en
principe les mmes produits ainsi que la
quinine et 1'' halofantrine contre les
schizontes sanguins, et la combinaison
pyrimthamine et sulfadoxine pour les
automdications initiales.
291
292
Cytostatiques
Substances contre les tumeurs

malignes
Une tumeur (noplasme) se compose de
cellules qui se multiplient sans tenir
compte du plan de dveloppement de
l'organisme . II s'agit d'une tumeur maligne (cancer) lorsque le tissu tumoral pntre en le dtruisant dans le tissu sain environnant et que les cellules tumorales
dissmines peuvent former dans d'autres
organes des tumeurs filles (mtastases).
Une gurison ncessite l'limination de
toutes les cellules malignes (traitement
curatif). Si cela n'est pas possible, on peut
chercher freiner leur croissance pour
prolonger la vie du malade ou amliorer
sa qualit de vie (traitement palliatif). La
difficult des traitements mdicamenteux
est que les cellules malignes font partie de
l'organisme et ne prsentent aucune proprit mtabolique particulire.
Cytostatiques (A). Ce sont des substances lsant les cellules (cytotoxiques),
qui touchent en particulier les cellules en
voie de division (mitose). Les cellules
malignes se divisant rapidement seront
ainsi lses de faon prfrentielle.
L'altration des phnomnes de division
cellulaire peut non seulement ralentir la
prolifration des cellules malignes, mais
galement dclencher un processus
d'apoptose (suicide des cellules touches). Les tissus avec un vitesse de division plus faible, comme les tissus sains,
demeurent pratiquement intacts. Ceci est
galement valable pour les tumeurs malignes formes de cellules diffrencies se
divisant rarement. Quelques tissus sains
ont cependant, de faon physiologique,
une frquence de division leve. Par la
force des choses, un traitement cytostatique endommage galement ces tissus.
Ceei-a-pour consquence les effets secondaires typiques suivants :
La chute des cheveux se produit par
suite d'une atteinte des cellules des follicules pileux ; les troubles digestifs, par
exemple diarrhes, proviennent d'un renouvellement insuffisant des cellules de
l'pithlium intestinal, qui ne vivent que
quelques jours ; nauses et vomissements
sont dus une stimulation des chmor-
cepteurs de l'area postrema (p. 324). La

tendance l'infection est lie un affaiblissement du systme immunitaire
(p. 296). Par ailleurs, les Cytostatiques
provoquent une dpression mdullaire.
La production des cellules sanguines dans
la moelle est prcde par une division
des cellules souches et de leurs filles.
L'inhibition de cette production est
d'abord visible pour les granulocytes
courte dure de vie (neutropnie), ensuite
pour les plaquettes sanguines (thrombopnie) et finalement pour les rythrocytes
dont la dure de vie est longue (anmie).
Infertilit : elle peut se produire par suite
de la suppression de la spermatogense ou
de la maturation des ovocytes. La plupart
des Cytostatiques affectent le mtabolisme de l'ADN. Il existe donc un danger
d'altration du patrimoine gntique des
cellules saines ( e f f e t mutagne). Des leucmies qui se dclarent des annes aprs
un traitement cytostatique peuvent en tre
une consquence ( e f f e t carcinogne). On
peut galement craindre des malformations du ftus lorsque des agents Cytostatiques doivent tre employs en cours de
grossesse (effet tratogne).
Les Cytostatiques possdent diffrents mcanismes d'action.
Altrations du fuseau achromatique (B). Avant que la cellule ne se divise, les chromosomes ddoubls vont se
sparer l'aide du fuseau achromatique.
Les substances appeles poisons du fuseau bloquent cet vnement (voir entre
autres colchicine, p. 310). Les microtubules constituent un lment fondamental
de ce fuseau achromatique. La vincristine
et la vinblastine proviennent d'une plante
perenne, vinca rosea, et sont donc nommes vinca-alcalodes. Elles inhibent la
formation des microtubules. Un effet secondaire particulier est une altration du
systme nerveux (phnomnes de transport axonal dpendants des microtubules).
Le paclitaxel (taxol) provient des
feuilles de l'if. Il inhibe la dpolymrisation des microtubules et aboutit la formation de microtubules atypiques. Le docetaxel est un driv semi-synthtique du
taxol.
Cytostatiques
293
294
Cytostatiques
Inhibition de la synthse d'ARN

et d'ADN (A). La mitose est prcde par
un doublement des chromosomes (synthse d'ADN) et par une augmentation de
la synthse protique (synthse d'ARN).
L'ADN existant (gris) sert de matrice
pour la nouvelle synthse d'ADN et
d'ARN (en bleu). L'inhibition de ces synthses est possible par :
Une lsion de la matrice (1) : cytostatiques alkylants. Ce sont des molcules ractives qui forment, via leur rsidu alkyle, des liaisons covalentes avec
l'ADN. Par exemple, l'azote libr par
l'limination d'un atome de chlore peut
former un pont entre les deux brins
d'ADN. La lecture correcte de l'information gntique n'est plus possible. Parmi
les agents alkylants, on trouve : chlorambucil, melphalan, thiotepa, cyclophosphamide (p. 315), ifosfamide, busulfan,
lomustine. Les effets secondaires propres
sont : des lsions pulmonaires (busulfan),
lsion de l'pithlium de la vessie (cyclophosphamide) que l'on peut viter en prenant du Mesna (mercapto 2 thane suifonate de sodium). Le cisplatine et le
carboplatine forment galement une
liaison (mais pas d'alkylation) avec les
brins d'ADN. Les antibiotiques cytostatiques s'insrent dans la double hlice
d'ADN. Ceci peut aboutir une cassure
des brins (par ex. dans le cas de la blomycine). Les antibiotiques de type anthracyclines, daunorubicine et adriamycme (doxorubicine) peuvent provoquer
comme effet secondaire particulier une lsion du muscle cardiaque. La blomycine
peut entraner une fibrose pulmonaire.
Les pipodophyllotoxines, toposide et tniposide interfrent avec la
topoAsomrase II, qui en temps ordinaire
coup^lesJ?rins d'ADN, les droule et les
referme ; en inhibant cette fermeture, ces
composs induisent des coupures dans les
brins d'ADN.
Inhibition de la synthse des nuclotides (2). L'acide tthrahydrofolique
(THF) est indispensable la synthse des
bases puriques ainsi que de la thymidine.
Il provient de l'acide folique, entre autres,
sous l'action de la dihydrofolate rductase
(p. 270). Le mthotrexate, un analogue de
l'acide folique, inhibe l'activit de l'en-
zyme. Les cellules s'appauvrissent en

THF. L'effet de ces antimtabolites peut
tre inhib en prsence d'acide folinique
(5 formyl THF ; leucovorine).
Insertion de faux nuclotides (3).
Des bases modifies {6-mercaptopurine,
5 fluorouracile) ou des nuclosides avec
des sucres modifis (cytarabine) agissent
comme antimtabolites. Ils inhibent la
synthse d'ADN/ARN ou provoquent
juste aprs leur incorporation, la formation d'acides nucliques modifis.
La 6-mercaptopurine se forme dans
l'organisme partir d'un prcurseur inactifYawthioprine (p. 37). L'allopurinol,
un inhibiteur de la formation d'acide
urique inhibe la dgradation de la 6-mercaptopurine, si bien qu'en cas d'administration simultane il faut diminuer la dose
de 6-mercaptopurine.
Il est aussi souvent possible, grce
une association de cytostatiques d'atteindre un meilleur effet avec des effets
secondaires plus faibles.
Aprs un succs initial, l'activit
des produits peut disparatre parce que se
dveloppent dans la tumeur des cellules
rsistantes. Il existe diffrents mcanismes de rsistance : diminution de la
capture cellulaire, par exemple diminution de la synthse des protines de transport qui sont indispensables la pntration du mthotrexate dans les cellules.
Augmentation d'un systme d'excrtion : par ex. synthse de la glycoprotine P qui permet le transport hors des
cellules de l'anthracycline, des alcalodes
de la pervenche, des pipodophyllotoxines et du paclitaxel (multi-drug rsistance, expression du gne mdr-1).
Diminution de l'activation d'une
prodrogue , par exemple de la cytarabine, qui est toxique sous forme de cytarabine triphosphate synthtise dans la cellule.
Modification du site d'action, par
ex. augmentation de la synthse de la dihydrofolate rductase pour compenser
l'effet du mthotrexate.
Rparation des lsions, par ex. augmentation de l'efficacit des enzymes de
rparation de l'ADN en prsence de cisplatine.
Cytostatiques
295
296
Immunomodulateurs
Inhibition des ractions immunitaires

L'inhibition des ractions immunitaires
est ncessaire lors de transplantations
d'organes pour viter le rejet ou dans le
cas des maladies auto-immunes. Une immunosuppression entrane cependant un
risque de baisse des dfenses contre les
agents infectieux et long terme un
danger de dveloppement de cancers.
Une raction inimunc spcifique
dbute par l'association d'un antigne sur
certains lymphocytes qui comportent les
rcepteurs appropris. Les lymphocytes B
reconnaissent directement les structures
superficielles de l'antigne au moyen de
rcepteurs prsents sur leur membrane,
qui sont voisins des anticorps synthtiss
ensuite. Les lymphocytes T ont besoin
d'une prsentation des structures antigniques la surface de macrophages ou
d'autres cellules l'aide du MHC (complexe majeur d'histocompatibilit, major
histocompatibility complex), pour pouvoir reconnatre ces antignes grce aux
rcepteurs T. Proches de ceux-ci on
trouve les complexes CD3, ainsi que CD4
(pour les cellules T auxiliaires, helper )
ou CD8 (pour les cellules T cytotoxiques). Les protines CD participent
l'interaction avec le MHC. A ct de la
reconnaissance de l'antigne, la stimulation par des mdiateurs de type cytokine
est indispensable l'activation des lymphocytes. L'interleukine 1 est forme par
les macrophages et diffrentes interleukines, dont l'interleukine \2^par les
cellules T auxiliaires. Les lymphocytes
spcifiques d'un antigne se multiplient et
la dfense immunitaire se met en route.
I. Interfrence avec la reconnaissance de l'antigne. L'anticorps anti
CD3 est un anticorps monoclonal dirig
contre le CD3 de souris, qui interfre avec
la reconnaissance de l'antigne par les
lymphocytes T (administration lors des
crises de rejet) (nnironionah CD3).
IL Inhibition de la formation des
cytokines. Les glucocorticodes modulent l'expression de nombreux gnes.
C'est ainsi que sera par ex. inhibe la synthse d'IL-1 et d'IL-2, ce qui permet de
comprendre la suppression des ractions
immunitaires dpendantes des cellules T.
A ct de cela, les glucocorticodes inter-
frent en de nombreux sites avec les cytokines et les mdiateurs de l'inflammation.

Les glucocorticodes seront utiliss lors
des transplantations, dans les maladies
auto-immunes et allergiques. Leur administration systmique est associe au
danger d'apparition d'un syndrome de
Cushing iatrogne (p. 246).
La cyclosporine A est produite par
des champignons et se compose de
11 acides amins, en partie atypiques.
Aprs administration orale, l'absorption
peut en effet tre incomplte. Elle s'associe
dans les lymphocytes T un rcepteur
cytosolique (cyclophiline). Le complexe
ainsi form inhibe l'enzyme calcineurine.
Cette enzyme (phosphatase) joue un rle
clef dans les vnements qui conduisent
la reconnaissance des antignes par les cellules T. Elle participe l'induction de la
synthse de diverses cytokines et en particulier de l'interleukine 2.
L'volution des transplantations repose principalement aujourd'hui sur l'administration de cyclosporine. L'effet secondaire majeure est une altration rnale.
Le tacrolimus est issu d'un champignon de la famille des streptomyctes, il a
les mmes proprits pharmacologiques
que la cyclosporine.
III. Perturbations du mtabolisme cellulaire par des inhibiteurs de la
prolifration cellulaire. Certains agents
cytostatiques sont galement utiliss
comme immunosuppresseurs, des doses
plus faibles que celles utilises pour le
traitement des cancers. Par ex. Yawthioprine, le mthotrexate et le cyclophosphamide (p. 294). L'effet antiprolifratif n'est
pas spcifique des lymphocytes et touche
aussi bien les cellules B que les diffrentes cellules T.
Le mycophnolate moftil agit plus
spcifiquement sur les lymphocytes que
sur les autres cellules. Il inhibe l'inosine
monophosphate dshydrognase qui est
en particulier ncessaire la synthse des
purines dans les cellules lymphodes. Il
est utilis dans les ractions de rejet aigu.
IV. Immunsrum anti-cellules T.
Il est obtenu chez l'animal aprs immunisation avec des lymphocytes T humains.
Les anticorps s'associent aux cellules T et
les lsent ; la prparation sert l'attnuation des ractions de rejet.
Immunomodulateurs
297
298
Antidotes
Moyens de lutte contre

les empoisonnements, antidotes
Les moyens utiliss pour lutter contre
les surdosages mdicamenteux ont t
dcrits dans les chapitres correspondants : par ex. la physostigmine lors
d'une intoxication par l'atropine, la naloxone lors d'un empoisonnement par
les opioldes, le flumazenil lors d'un
surdosage en benzodiazpines, des
fragments d'anticorps pour une intoxication par les digitaliques, la N-actylcystine pour une dose trop forte de paractamol.
Les chlatants (A) servent d'antidotes dans les intoxications par les mtaux lourds. Ils ont pour fonction de
complexer les ions mtalliques et donc
de les dtoxifier. Lorsque l'on parle de
chlates (du grec chele : dsignant les
pinces d'un crustac) on dsigne un
complexe form entre un ion mtallique
et des substances qui peuvent en de
nombreux sites tablir une liaison avec
l'ion mtallique. Compte tenu de leur
affinit de liaison leve, les chlatants
attirent eux les ions mtalliques prsents dans l'organisme. Les chlatants
ne sont pas toxiques et sont principalement limins par les reins ; ils maintiennent galement l'ion mtallique
sous forme lie dans l'urine concentre
et le plus souvent acide et l'entranent
ainsi vers l'limination.
Le Na, Ca-EDTA es/utilis pour
le traitement des empoisonnements au
plomb. Cet antidote peut ne pas traverser les membranes cellulaires et doit
tre administr par voie parentrale. A
cause de leur affinit de liaison leve,
les ions plomb dplacent le calcium de
ses sites de liaison. Le chlate contenant du plomb sera limin par les
reins. Parmi les effets secondaires le
principal est la nphrotoxicit. Le N83
a pentetate : est un complexe du dithylnetriaminopenta-actate (DTPA)
qui sert d'antidote dans les empoisonnements au plomb ou par d'autres mtaux lourds.
Le dimercaprol a t dvelopp
durant la Seconde Guerre mondiale
comme antidote contre des composs

organiques de l'arsenic provoquant des
lsions cutanes (B). Il est capable de
lier diffrents ions mtalliques. Le dimercaprol se prsente sous forme d'une
substance visqueuse, aisment dcomposable qui sera inject en i.m. sous
forme d'une solution huileuse. L'acide
dimercaptopropanesulfonate dont le
sel sodique permet l'administration orale
a une structure et une fonction voisines.
Les effets secondaires possibles sont
fivre, frissons et reactions cutanes.
La dfroxamine provient d'un
champignon, Streptomyces pilosus.
Cette substance prsente une forte affinit pour le fer, mais ne dissocie cependant pas le fer associ l'hmoglobine
ou aux cytochromes. La dfroxamine
est mal absorbe aprs prise orale. Pour
pouvoir liminer le fer de l'organisme,
l'antidote doit tre administr par voie
parentrale. La prise orale sert juste
diminuer l'absorption de fer intestinale.
Il faut noter que la saigne, le
moyen le plus puissant qui soit pour diminuer le fer de l'organisme, ne doit cependant pas tre envisage dans les
conditions de surcharge en fer associes
une anmie.
La D-pnicillaillinc peut stimuler
l'limination des ions cuivre (maladie
de Wilson) et celle des ions plomb. On
peut l'administrer par voie orale. Il
existe pour ce compos deux indications supplmentaires : dans le cas de
cystinurie avec tendances la formation de calculs de cystine dans les voies
urinaires basses, elle inhibe la formation de cystine en formant avec la cystine un disulfide trs soluble ; dans le
cas de polyarthrite elle peut tre utilise
comme traitement de fond. Le fait que
la D-pnicillamine ragisse avec les aldhydes et inhibe ainsi la polymrisation du collagne, peut tre une des explications de son action thrapeutique.
Les effets secondaires sont des lsions
de la peau (entre autres diminution de la
rsistance mcanique avec une tendance la formation de vergetures), lsions rnales, dpression mdullaire et
altrations du got.
Antidotes
A. Formation de complexes entre l'EDTA et les ions plomb
299
300
Antidotes
Antidotes contre l'empoisonnement

par le cyanure (A). Les ions cyanure
(CN-) parviennent essentiellement dans
l'organisme sous forme d'acide ; celuici peut tre inspire, se former dans le
suc gastrique acide partir de sels de
cyanure ou tre libr dans le tractus
gastro-intestinal partir d'amandes
amres. 50 mg seulement de cyanure
peuvent tre mortels. Les ions CN- se
lient avec une trs forte affinit au fer
tnvalent. Au niveau des cytochromes
oxydases de la chane respiratoire, cette
fixation bloque l'utilisation d'oxygne
ce qui provoque une asphyxie interne
avec des rythrocytes chargs d'oxygne (couleur rouge claire du sang veineux).
Des petites quantits de cyanure
peuvent tre transformes dans l'organisme en thiocyanate relativement peu
toxique sous l'action de la rhodanide
synthtase (thiosulfate-sulfotransfrase, dj prsente dans le foie). Les
possibilits de traitement sont : l'administration intraveineuse de thiosulfate de sodium pour stimuler la formation de thiocyanate. La mise en route de
ce traitement est lente et c'est pourquoi
le traitement de choix est l'injection i.v.
d'un inducteur de methmoglobine le
dimthylaminophnol (DMAP), qui
peut convertir rapidement le fer divalent de l'hmoglobine en fer tri valent
qui peut capter les ions CN-. L'hydroxycohalamine est galement un trs
bon antidote, car l'ion CN- s'associe
avec une forte affinit sur son atome de
cobalt central formam la cyanocobalamine.
/
Chlorure de tolonium (bleu de
toluidine). Si le fer de l'hmoglobine
est sous forme trivalente, on obtient la
methmoglobine de couleur brune qui
ne permet pas le transport d'oxygne.
Dans des conditions normales, il se
forme presque constamment de la methmoglobine qui est cependant rduite
sous l'action de la glucose 6-phosphate
dshydrognase. Les substances qui stimulent la formation de methmoglobine (B), peuvent cependant provoquer
dans l'organisme une carence mortelle
en oxygne. Le chlorure de tolonium
est un colorant oxydorducteur, qui est
inject par voie intraveineuse et transforme le fer de la methmoglobine en sa
forme rduite.
L'obidoxime est un antidote
contre un empoisonnement par les insecticides organophosphors (p. 102).
La phosphorylation de l'actylcholinestrase conduit une inhibition irrversible et une surcharge de l'organisme en neurotransmetteur. Les
consquences possibles sont une stimulation anormale des effets sympathomimtiques ainsi qu'un blocage ganglionnaire et une altration de la
transmission neuromusculaire avec un
blocage respiratoire priphrique.
Les bases du traitement sont :
1. protection des rcepteurs muscariniques par l'atropine forte dose, et
2. ractivation de l'actylcholinestrase
empoisonne par l'obidoxime qui s'associe l'enzyme, capte le rsidu phosphate, se solubilise et dbarrasse ainsi
l'enzyme de son inhibiteur.
L'hexacyanoferrate de
fer
( bleu de Berlin ) est un antidote
contre l'empoisonnement par les sels
de thallium (par ex. dans les poisons
pour rongeurs). Les symptmes de cet
empoisonnement sont d'abord des
troubles intestinaux puis des dommages nerveux et crbraux et une
chute des cheveux. Les ions thallium
sont excrts dans l'intestin mais rabsorbs de nouveau. Le bleu de Berlin,
collode insoluble non absorbable lie
les ions thallium. Il sera administr par
voie orale pour bloquer l'absorption
des ions thallium immdiatement
aprs la prise du poison ou pour capter
les ions thallium dverss dans l'intestin lors d'une surcharge en thallium
dj tablie et permettre ainsi leur limination.
Antidotes
301
302
Angine de poitrine
L'attaque douloureuse lors d'une crise
d'angine de poitrine indique l'existence
d'une carence en oxygne au niveau du
muscle cardiaque. Le manque d'oxygne est en gnral la consquence
d'une irrigation sanguine insuffisante
(ischmie) due un rtrcissement des
artres coronaires. Celui-ci est d :
- principalement une altration
athromateuse de la paroi vasculaire
(coronarosclrose avec angine d'effort),
- trs rarement un rtrcissement de type spasme dans une artre
coronaire morphologiquement saine
(spasme coronaire avec angine survenant au repos),
- plus frquemment un spasme
coronaire dans une portion de vaisseau
prsentant des lsions athromateuses.
Le but du traitement est d'empcher l'tat de carence en oxygne et
galement d'augmenter l'irrigation sanguine (apport en oxygne) ou de diminuer le besoin en oxygne.
Paramtres gouvernant l'apport en oxygne. La force motrice du
flux sanguin est la diffrence de pression entre le dbut des artres coronaires (pression aortique) et l'embouchure des veines coronaires (pression
dans l'oreillette droite). Une rsistance
s'Oppose Y coulement du sang. Elle
se compose de trois paramtres.
1. En temps normal, le diamtre des
gros vaisseaux coronaires est suffisamment important pour qu'ils ne participent pas de faon notable la rsistance
l'coulement. En cas d'athrome ou
de spasme.coronarien, c'est ce niveau
que rside l'obstacle pathologique
l'coulement. L'artriosclrose coronarienne, frquente, ne peut pas tre influence par des moyens pharmacologiques, le spasme coronaire, plus rare,
peut tre limin par des vasodilatateurs convenables (nitrate, nifdipine).
2. Le diamtre des vaisseaux rsistifs
artriolaires rgule l'irrigation sanguine dans le lit vasculaire coronarien.
Le diamtre des artrioles est fix en
fonction du contenu du myocarde en 0,

et en produits mtaboliques et s'ajuste
automatiquement au dbit ncessaire
(B, sujet bien portant). Cette autorgulation mtabolique du dbit sanguin explique pourquoi, dans le cas d'une athrosclrose coronaire, la crise d'angine
de poitrine se produit d'abord au cours
d'un effort (B, chez un malade). Au
repos, la rsistance pathologique
l'coulement sera compense par une
diminution correspondante de la rsistance artriolaire : l'irrigation du myocarde est suffisante. En cas d'effort, un
largissement supplmentaire des artrioles n'est plus possible, le dbit est insuffisant et la douleur se manifeste. Les
mdicaments qui dilatent les artrioles
ne prsentent pas d'intrt : au repos, se
produit dans la zone du territoire vasculaire sain une stase sanguine (steal effect) lie une dilatation artriolaire
superflue, ce qui peut dclencher une
crise d'angine de poitrine.
3. La pression interne des tissus, la tension des parois, dpend des capillaires.
Pendant la contraction systolique des
muscles, on aboutit un arrt du flux
sanguin ; celui-ci se produit principalement pendant la diastole. La tension des
parois pendant la diastole (pr-charge)
dpend de la pression et du volume
avec lequel le ventricule sera rempli.
Les nitrates abaissent cette composante
de la rsistance l'coulement en diminuant l'apport de sang au cur.
Paramtres gouvernant les besoins en oxygne. Le muscle cardiaque
utilise la majeure partie de son nergie
pour la contraction. Le besoin en oxygne augmente en mme temps que :
1. ^frquence cardiaque, 1. la vitesse
de contraction, 3. la tension de la paroi
dveloppe pendant la systole (postcharge) ; celle-ci dpend du volume de
remplissage du ventricule et de la pression qui doit tre atteinte durant la systole. Avec une augmentation de la rsistance priphrique, la pression aortique
augmente et par la mme la rsistance
l'jection. Les (3-bloquants, les antagonistes calciques ainsi que les nitrates
(p. 304) diminuent les besoins en oxygne.
Traitements do maladies particulires
303
304
Anti-angineux
Les substances appartenant aux trois
groupes dont les proprits pharmacologiques ont dj t prsentes en dtail dans d'autres pages peuvent tre utilises comme anti-angineux : ce sont les
nitrates organiques (p. 120), les antagonistes calciques (p. 122), et les
P-bloquants (p. 92 et suivantes).
Les nitrates organiques (A) augmentent le dbit sanguin ou l'apport
en oxygne. Grce la diminution de
l'apport de sang veineux au cur, la tension de la paroi pendant la diastole (prcharge) diminue. Ainsi russit-on, en utilisant les nitrates, diminuer la rsistance
l'coulement mme en cas d'une angine
de poitrine due une athrosclrose coronaire. En cas d'angine de poitrine avec
spasme coronaire, l'action vasodilatatrice
sur les artres entrane une disparition du
spasme et une normalisation du dbit. Le
besoin en oxygne dcrot cause de la
diminution des deux paramtres qui gouvernent la tension systolique (postcharge) : le volume de remplissage du
ventricule et la pression dans l'aorte.
Antagonistes calciques (B). Ils rduisent le besoin en oxygne en diminuant la pression aortique, qui est l'un des
composants de la post-charge.
La nifdipine, une dihydropyridine,
n'a pratiquement aucun effet cardiodpresseur : elle peut provoquer une tachycardie rflexe avec une augmentation du
besoin en oxygne. Les, susbtances amphiphiles cationiques, vrapamil et diltiazem sont cardiodpressives. La diminution de la frquence cardiaque et de la
force de contraction entrane d'un ct la
rduction du besoin en oxygne mais
peut, d'un autre ct, altrer de faon dangereuse la fonction cardiaque par une bradycardie, un bloc AV ou une insuffisance
de contraction. Dans les angines coronaires spastiques, les antagonistes calciques peuvent abolir le spasme et amliorer le dbit sanguin.
P-Bloquants (C). Ils protgent le
cur contre une stimulation sympathique
consommant de l'oxygne en bloquant
une augmentation de frquence ou de vitesse de contraction mdie par les rcepteurs.
Utilisation des anti-angineux (D)

Les substances qui ne sont pas cardiod^
pressives et qui peuvent tre prises rapidement servent au traitement des crises
Le moyen de choix est la nitroglycrine
(NTG, 0,8-2,4 mg en sublingual ; dbut
de l'action en 1 2 minutes, dure environ 30 min.). Le dinitrate d'isosorbide
(DNI) peut tre galement utilis (5
10 mg, sublingal) ; en comparaison de la
NTG, son action est un peu retarde mais
dure plus longtemps. Finalement, la nifdipine peut galement convenir (5
20 mg, en cassant la capsule et en avalant
son contenu).
Les nitrates conviennent, sous certaines conditions, la prvention des
accs tout au long de la journe ; ainsi
pour viter le dveloppement d'une accoutumance aux nitrates, il parat judicieux d'instituer une pause d'environ
12 heures dans l'administration. Pour
pouvoir prvenir durant toute la dure
l'apparition d'une crise, on peut donner le
matin et midi par exemple du DNI (par
ex. 60 mg sous forme retard) ou son mtabolite le mononitrate d'isosorbide.
cause de son limination prsystmique
dans le foie, la NTG convient peu pour
une administration orale. L'apport
continu de NTG au moyen d'un empltre
cutan n'apparat pas, non plus, rellement recommandable cause du dveloppement d'une accoutumance. Dans le cas
de la nwlsidomine, le risque d'une accoutumance est nettement plus faible, mais
elle prsente des limitations d'emploi.
Lors du choix d'un antagoniste calcique, il faut faire attention aux effets diffrents de la nifdipine ou du vrapamil et
du diltiazem sur les performances cardiaques (voir ci-dessus).
Lorsque l'on donne un ^-bloquant,
il faut galement penser la limitation des
performances cardiaques qui dcoule de
l'inhibition du sympathique. cause du
blocage des rcepteurs (i;, vasodilatateurs, on ne peut pas exclure la possibilit
qu'un vasospasme puisse se produire plus
facilement. Une monothrapie par les (3bloquants ne sera recommande que dans
les cas de sclrose coronaire mais pas
dans les angines spastiques.
305
306
Hypertension et antihypertenseurs
Une hypertension artrielle (pression sanguine leve) ne modifie en gnral pas
l'tat de sant des patients atteints mais
provoque cependant long terme des lsions vasculaires et des maladies associes (A). Le traitement antihypertenseur
a pour but d'viter le dveloppement de
ces lsions et donc de normaliser l'esprance de vie.
L'hypertension est rarement la
consquence d'une autre maladie
(exemple : tumeur scrtant des catcholamines, phochromocytomes) ; dans la
plupart des cas son origine n'est pas dtectable : hypertension essentielle. Si on
ne parvient pas l'aide d'une rduction
du poids et d'une alimentation pauvre
en sel une rduction suffisante de la tension, il faut alors utiliser des anti-hypertenseurs. En principe, une diminution du
dbit cardiaque ou des rsistances priphriques peut conduire une diminution
de la pression sanguine (p. 308, paramtres gouvernant la pression sanguine).
Diffrentes substances agissent sur l'un
de ces paramtres ou sur les deux. Pour
arriver un schma thrapeutique convenable, on tiendra compte de l'efficacit et
de la tolrance des produits. Le choix
d'une substance donne est pris sur la
base d'une rflexion concernant le rapport
risque/efficacit des diffrentes substances
utilisables et en tenant compte du cas de
chaque patient.
Pour les substances .utilises en monothrapie, il faut par exemple envisager
les P-bloquants (p. 92), us sont tout fait
recommands en cas d'hypertension chez
un adulte jeune avec une tachycardie et un
dbit cardiaque lev ; en cas de tendance
au bronchospasme, les P-bloquants mme
cardioslectifs (pi) sont contre-indiqus.
Les diurtiques thiazidiques (p. 160)
conviendront bien dans le cas d'une hypertension associe une insuffisance
cardiaque mais ne seront pas adapts au
cas d'une tendance l'hypokalimie. S'il
existe ct de l'hypertension une angine
de poitrine, le choix tombera plutt sur un
diurtique que sur un p-bloquant ou un
antagoniste calcique (p. 122). Dans le cas
des antagonistes calciques, il faut souli-
gner que le vrapamil, au contraire de la

nifdipine prsente des proprits cardiodpressives. Il faudra penser un ai-bloquant en paticulier chez des patients ayant
une hyperplasie bnigne de la prostate et
des difficults de miction. Il faut noter
que jusqu' prsent, c'est seulement dans
le cas des P-bloquants et des diurtiques
qu'ont t entreprises des tudes de
grande ampleur qui ont montr une relation entre la baisse de la pression artrielle
et une diminution de la morbidit et de la
mortalit.
En traitement combin, il faut surtout dfinir quels sont les produits qui se
compltent de faon judicieuse. En association avec un p-bloquant (bradycardie,
cardiodpression par blocage sympathique) la nifdipine convient bien (tachycardie rflexe), mais un autre antagoniste
calcique, le vrapamil (bradycardie, cardiodpression) n'est pas adapt. Une monothrapie avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (p. 124) conduit chez
environ 50 % des patients une diminution suffisante de la pression artrielle ; en
combinaison avec un diurtique (thiazidique, p. 156) ce pourcentage atteint
90 %. Lors de l'administration d'un vasodilatateur, la dihydralazine ou le minoxidil (p. 118), les P-bloquants servent
empcher une tachycardie rflexe, les
diurtiques inhibent la rtention de fluide.
L'arrt brutal d'un traitement
continu peut entraner une lvation de la
pression sanguine un niveau suprieur
celui de la pression avant traitement.
Mdicaments pour le traitement
d'une crise hypertensive. Ce sont la nifdipine (capsules casses entre les dents
ou avales) la nitroglycrine (sublinguale), la clonidine (per os ou i.v., p. 96)
la dihydralazine (i.v.) le diazoxid (i.v.,
p. 118), le nitroprussiate de sodium (perfusion, p. 120). C'est seulement en
cas de phochromocytome qu'est indiqu
l'a-bloquant non slectif phentolamine
(P. 90).
Antihypertenseurs utiliss durant
la grossesse. Ce sont les p-bloquants cardioslectifs (Pi), l'a-mthyl-DOPA (p. 96),
en cas d'clampsie (lvation massive de la
pression artrielle avec symptmes centraux) la dihydralazine (en perfusion i.v.).
307
308
Diffrentes formes d'hypotension

et leur traitement mdicamenteux
85 % du volume sanguin sont localiss
dans le systme vasculaire veineux ;
cause de la faible pression qui y rgne
(pression moyenne environ 15 mmHg),
on parle de systme basse pression. Les
15 % restants remplissent le lit artriel
que l'on nomme systme haute pression
cause de la pression leve (environ
100 mmHg). La pression sanguine dans le
systme artriel est la force motrice pour
l'irrigation des organes et des tissus. Le
sang dvers par ce systme s'accumule
dans le systme basse pression et est repomp par le cur dans le systme haute
pression.
La pression artrielle (en abrg
PA) dpend : 1. de la quantit de sang
injecte par le cur dans le systme
haute pression, par unit de temps. Le
dbit cardiaque est fonction du volume
d'jection c'est--dire du volume sanguin
propuls chaque battement cardiaque, et
de la frquence cardiaque ; le volume
d'jection est entre autres conditionn par
le retour veineux,
2. de la rsistance contre laquelle l'coulement du sang doit lutter, c'est--dire de
la rsistance priphrique ou de l'troitesse des artrioles.
Baisse prolonge de la pression artrielle (PA syst. demeurant < 105 mmHg).
L'hypotonie essentielle primaire n'a
dans la plupart des cas aucun caractre
maladif. Si des symptmes tels que fatigue et tourdissements surviennent, on
doit recommander un entranement du
systme circulatoire plutt-que des mdicaments.
(
L' hypotention secondaire est la
consquence d'une maladie sous-jacente
et c'est elle qu'il convient de traiter. Si le
volume d'jection est faible par suite
d'une insuffisance cardiaque, un glycoside cardiaque pourra augmenter la force
de contraction et le volume d'jection. Si
la diminution du volume d'jection est la
consquence d'un volume sanguin insuffisant, on pourra y remdier en cas de
perte de sang par une solution remplaant
le plasma, en cas de carence en aldostrone par l'administration d'un minralo-
corticode. En cas de bradycardie, un

agent parasympatholytique (ou un stimulateur cardiaque) pourra stimuler la frquence cardiaque.
Accs d'hypotension. Troubles de
la rgulation orthostatique. Lors du passage de la position couche la position
debout (orthostase), le sang prsent dans
le systme basse pression s'coule en direction des pieds, parce que sous le poids
de la colonne de sang les veines de la
moiti infrieure du corps s'largissent.
La chute du volume d'jection est en
partie compense par une lvation de la
frquence cardiaque. La diminution restante du dbit cardiaque peut tre quilibre par une lvation des rsistances priphriques, de sorte que la pression
artrielle et l'irrigation sanguine soient
maintenues. Une altration de la rgulation orthostatique se produit lorsque la
contre-rgulation n'est pas suffisante : la
pression sanguine chute, l'irrigation du
cerveau dcrot et apparaissent en consquence des malaises tels des tourdissements, tout devient noir devant les
yeux , ou mme des pertes de
conscience. Dans la forme sympathotonique, les rflexes sympathiques agissent
de faon accrue (augmentation plus importante de la frquence cardiaque et de la
rsistance priphrique, c'est--dire de la
PA diast.) et ne peuvent donc compenser
la rduction de l'apport veineux. En
termes de prvention, l'utilisation de
sympathomimtiques ne prsente donc
que peu d'intrt. L'important serait
d'abord un entranement du systme
cardio-vasculaire. Par voie mdicamenteuse, l'augmentation de l'apport veineux
est possible de deux faons. Une augmentation de l'apport de sel de cuisine accrot
les rserves d'eau et de sel et par la mme
le volume sanguin (contre-indications :
par exemple hypertension et insuffisance
cardiaque). Une constriction des vaisseaux veineux capacitifs peut tre dclenche par la dihydroergotamine. Il reste
dterminer dans quelle mesure cet effet ne
peut pas galement tre atteint sur le plan
thrapeutique par un ci-sympathomimtique. Dans la forme asympathotonique,
trs rare, les sympathomimtiques sont
par contre certainement recommands.
309
310
La goutte et son traitement

L'origine de la goutte, une maladie mtabolique, est une lvation de la concentration sanguine en acide urique, le produit
de dgradation des purines (hyperuricmie). Par accs, se produit une prcipitation de cristaux d'urate de sodium dans
les tissus.
La crise de goutte typique consiste
en une inflammation trs douloureuse
du gros orteil et des articulations de la
cheville. L'inflammation se dveloppe
d'abord cause des efforts de l'organisme
pour se dbarraser des cristaux par phagocytose (1-4). Les granulocytes neutrophiles enveloppent les cristaux grce
leurs mouvements amibodes et les capturent (2). La vacuole de phagocytose
fusionne avec un lysosome (3). Les enzymes lysosomiales ne peuvent cependant pas dtruire l'urate de sodium. Si les
cristaux se dplacent au cours de mouvements amibodes ultrieurs, la membrane
des phagolysosomes se rompt. Les enzymes se rpandent dans le granulocyte,
le dtruisent et lsent le tissu environnant.
Des mdiateurs inflammatoires comme
par exemple les prostaglandines sont librs (4). Des granulocytes attires s'accumulent et prissent de la mme faon.
L'inflammation se renforce et une crise
de goutte se dclenche.
Le but du traitement de la crise de
goutte est d'interrompre la raction inflammatoire. Le remde de choix est la
colchicine, un alcalode de la colchique
(Colchicum automnale). Ce compos est
connu comme un poison du fuseau, car il
bloque les mitoses en mtaphase en inhibant les protines contractiles du fuseau
achromatique. Son action dans les crises
de goutte repose sur l'inhibition des protines contractiles dans les neutrophiles,
ce qui bloque leurs mouvements amibodes et donc la phagocytose. Les effets
secondaires les plus frquents d'un trait7
ment par la colchicine sont des douleurs
abdominales, des vomissements et des
diarrhes, correspondant tout fait l'inhibition des mitoses dans l'pithlium de
l'estomac et de l'intestin, qui se divise
trs rapidement en temps normal. La colchicine est principalement administre
par voie orale (0,5 mg/h par ex. jusqu' ce

que les douleurs cdent ou qu'apparaissent des troubles gastro-intestinaux ; dose
maximale 10 mg). Une crise de goutte
peut galement tre traite avec des antiinflammatoires tels que ex. l'indomtacin ou la phnylbutazone. Dans les cas
svres, les glucocorticodes peuvent
galement tre prescrits.
Pour la prvention d'une crise de
goutte, il faut ramener la concentration
d'acide urique dans le sang en dessous de
6 mg/100 ml.
Rgime : les aliments riches en purine (noyaux cellulaires) sont viter, par
exemple les abats. Le lait, les produits laitiers et les ufs sont pauvres en purine et
sont recommands. Le caf et le th sont
autoriss car la cafine, une mthylxanthine, ne participe pas au mtabohsme des
purines.
Uricostatiques : ils diminuent la
production d'acide urique. L'allopurinol
et son mtabolite, l'alloxanthine (oxypurinol), qui s'accumule dans l'organisme,
inhibent la xanthine oxydase qui catalyse
la transformation de l'hypoxanthine en
xanthine puis en acide urique. Ces prcurseurs sont facilement limins par le rein.
L'allopurinol est administr par voie orale
(300-800 mg/jour). Il est trs bien support l'exception de rares ractions allergiques et constitue le moyen prventif
de choix. Au dbut du traitement se produisent des crises de goutte que l'on peut
viter en donnant en mme temps de la
colchicine (0,5-1,5 mg/jour). Les uricosuriques comme le probncide ou la
henzbromarone (100 mg/jour) ou la sulfinpyrazone stimulent l'limination rnale d'acide urique. Ils occupent le systme de rabsorption des acides dans le
tubule proximal de sorte que celui-ci n'est
plus disponible pour le transport d'acide
urique. En cas de dosage trop faible, c'est
seulement le systme de scrtion des
acides qui sera inhib car il a une activit
de transport plus faible ; l'limination
d'acide urique est alors interrompue et
une crise de goutte est possible. Chez les
patients avec des calculs dans les voies
urinaires, les uricosuriques sont contreindiqus.
311
312
Ostoporose
L'ostoporose correspond une diminution de la niasse osseuse ( fonte
osseuse ), qui touche de la mme manire la trame de l'os et les substances minrales. On aboutit un tassement des
vertbres avec des douleurs osseuses, un
dos rond et un raccourcissement du tronc.
Le col du fmur et le radius distal sont frquemment atteints par des fractures. La
base de cette fonte osseuse est un dplacement de l'quilibre entre synthse osseuse
par les ostoblastes et dgradation osseuse par les ostoclates, en direction de
la dgradation. Classification : ostoporose idiopathique : type 1 : chez les
femmes atteignant la mnopause ; type 2 :
chez les hommes et les femmes vers
70 ans. Ostoporose secondaire comme
consquence de maladies sous-jacentes
(maladie de Cushing par ex.) ou provoques par des mdicaments (par ex glucocorticodes ou traitement chronique
l'hparine). Dans ce cas, l'origine peut en
tre limine.
Ostoporose post-mnopause.
Aprs la mnopause se dclenche une
pousse de dgradations. Plus la masse
osseuse de dpart est faible et plus tt on
atteindra une proportion de perte osseuse
qui dclenchera les douleurs.
Les facteurs de risques sont : une
mnopause prcoce, une activit physique
insuffisante, le tabagisme ou l'abus
d'alcool, un poids insuffisant ou une
nourriture pauvre en calcium.
Prvention. La pousse de dgradations osseuses aprs la mnopause peut
tre empche par l'administration d'oestrognes. On utilisera souvent des strognes conjugus (p. 252)^CoBrne le traitement par les strognes seuls augmente
le risque d'un cancer de\l'endomtre, on
doit administrer en mme temps des progestatifs comme par ex. dans le cas d'une
contraception orale combine (exception,
aprs une hystrectomie). Durant ce traitement, les rgles sont maintenues. A la
diffrence de ce que l'on observe pour la
contraception orale, le risque de troubles
thromboemboliques n'est pas augment
mais plutt diminu. L'apport hormonal
peut se poursuivre pendant 10 ans et plus.
L'apport quotidien de calcium doit reprsenter 1 g/jour avant la mnopause (correspondant ~ 1 1 de lait) et 1,5 g aprs.
Traitement. La nosynthse de l'os
sera induite par des fluorures administrs
par exemple sous forme de fluorure de sodium. Il stimule les ostoblastes. Dans
l'hydroxyapatite, il sera insr la place
du groupement hydroxyle (p. 263), ce qui
rend plus difficile la dgradation par les
ostoclastes. Pour garantir la minralisation de l'ostode nouvellement synthtis il faut se proccuper d'un apport en
calcium suffisant mais cela ne doit pas
tre fait en mme temps, car le fluorure de
calcium non absorb, prcipite dj dans
l'intestin. Cette difficult n'est pas rencontre lorsque le fluorure est administr
sous forme de monofluorophosphate de
sodium. Comme on ne sait pas encore
avec certitude dans quelles conditions la
tendance aux fractures dcrot, l'administration de fluorure n'est pas encore un
traitement de routine.
La calcitonine (p. 262) inhibe le
fonctionnement des ostoclastes et la dgradation de l'os. En tant que peptide elle
doit tre administre par injection (ou
galement via la muqueuse nasale en pulvrisation). La calcitonine de saumon est
plus active que la calcitonine humaine,
car elle est limine plus lentement.
Les biphosphonates ont une structure voisine de celle d'un composant de
l'organisme, le pyrophosphate, qui inhibe
la dissolution et la perte de la substance
minrale des os. Ils ralentissent la dgradation des os par les ostoclastes, mais
galement en partie la minralisation osseuse. Les indications de ces composs
sont : la dgradation osseuse provoque
par une tumeur, l'hypercalcmie, la maladie de Paget. Lors d'tudes cliniques
avec Ytidronate dans l'optique du traitement de l'ostoporose, cette molcule
tait administre par phases alternant avec
des plages d'arrt. Pour les molcules introduites ultrieurement comme le clodronate, le pamidronate et galement
l'alendronate l'inhibition des ostoclastes
est l'action majeure, ce qui permet dans le
traitement de l'ostoporose une administration continue.
313
314
Polyarthrite rhumatode
et son traitement
L'arthrite rhumatode ou polyarthrite chronique est une maladie inflammatoire volutive des articulations
qui atteint par pousses successives les
articulations, principalement les petites
articulations des doigts et des pieds. La
polyarthrite rhumatode a vraisemblablement pour base une raction anormale du systme immunitaire. La reaction errone peut tre favorise et
dclenche par diffrentes conditions
(par exemple dispositions gntiques,
usure due l'ge, refroidissement, infection). L'lment nuisible conduit
une inflammation de la membrane synoviale (membrane tapissant les articulations), dont la consquence est la libration d'un antigne qui entretient le
phnomne inflammatoire. L'inflammation de la membrane synoviale s'accompagne de la libration de mdiateurs de l'inflammation, qui stimulent
par chimiotactisme un afflux (diapdse) de cellules sanguines phagocytaires (granulocytes, macrophages)
dans le tissu synovial. Ces cellules phagocytaires librent des enzymes destructrices qui participent la destruction des tissus. L'inflammation s'tend,
entre autres, cause de la formation de
prostaglandines et de leucotrines
(p. 194) l'ensemble de l'articulation.
On aboutit une lsion du cartilage et
finalement une destruction et un raidissement de l'articulation.
Traitement pharmacologique :
les symptmes de l'inflammation peuvent tre soulags de faon aigu par
des inhibiteurs de synthse des prostaglandinesf (p. 198 ; anti-inflammatoires non stroidiens, AINS, comme
par exemple le diclofnac, l'indomtacine, le piroxicam) et par les glucocorticodes (p. 246 et suivantes). Lors
d'une administration ncessairement
chronique peuvent se manifester les
e f f e t s secondaires des AINS (p. 198 et
246). La progression de la destruction
des articulations n'est arrte ni par les

AINS ni par les glucocorticodes.
L'utilisation de traitement de
fond peut conduire une diminution
des besoins en AINS. Le terme de traitement de fond ne signifie pas qu'il est
possible d'atteindre les mcanismes pathognes de base. Bien plus, sur la base
d'un traitement avec ces composs,
l'utilisation de molcules agissant rapidement est non seulement possible mais
peut se rvler ncessaire. Les traitements de fond ont en commun une installation lente de leur action aprs plusieurs semaines de traitement. Parmi
les modes d'action envisags, on a propos une inhibition de l'activit des macrophages et de la libration d'enzymes
lysosomiales. Parmi les traitements de
fond on trouve : la sulfasalazine (inhibiteur de lipooxygnases ?, p. 270) ; la
msalazine est en gnrale insuffisante
pour cette indication ; la chloroquine
(accumulation lysosomiale) et les sels
d'or (accumulation lysosomiale ; i.m. :
aurothioglucose, aurothiomalate ; moins
actif p.o. : auranofine) ainsi que la Dpnicillainine (complexation de cations mtalliques indispensables l'activit d'enzymes, p. 298). Les effets
secondaires frquents sont : altration
de la peau et des muqueuses, atteintes
des fonctions rnales, modifications de
la formule sanguine. Certains agents
cytostatiques et immunosuppresseurs,
azatliioprinc, cyclophosphamide et
en particulier le mthotrexate ( dose
faible une fois par semaine) seront utiliss comme traitement de fond. A ct
de son action immunosuppressive le
mthotrexate a un effet anti-phlogistique et vient aprs la sulfasalazine pour
son rapport risque/efficacit.
L'limination chirurgicale de la
synovie enflamme (synovectomie)
procure souvent aux patients des phases
plus longues sans souffrir. Lorsqu'elle
est ralisable, elle est entreprise, car
tous les moyens pharmacologiques sont
associs des effets secondaires importants.
315
316
La migraine et son traitement

Le terme de migraine dsigne un tableau
douloureux qui est associ en premier
lieu avec de violents maux de tte et des
nauses et qui survient par accs de frquence irrgulire et d'une dure de plusieurs heures. Chez une partie des patients, il existe une aura typique qui
annonce une crise et peut tre dcrite par
une chute du champ visuel, prenant souvent la forme d'une image avec des
contours extrieurs crnels (spectre de
fortifications) et en dehors de cela par
l'incapacit des yeux se fixer sur des
objets prcis, par une hypersensibilit
des organes des sens, par une photophobie et une fringale de certains aliments. L'origine exacte de ces maux est
inconnue. Vraisemblablement la crise
migraineuse a pour origine une libration de mdiateurs inflammatoires
l'extrmit des fibres nociceptives affrentes (inflammation neurogne) ou une
altration de la circulation crbrale. A
ct d'une prdisposition individuelle,
un facteur dclenchant de la crise est ncessaire, par exemple, une forte tension
psychique, un manque de sommeil. Le
traitement pharmacologique a deux
buts : interruption de la crise et prvention d'accs futurs.
Traitement des crises. De faon
symptomatique, les maux de tte seront
traits par des analgsiques (paractamol, acide actylsalicylique), les nauses par le mtoclopramide ou la dompndone (pp. 144 et 324). Compte tenu
de l'inhibition de la vidange gastrique
lie la crise de migraine, l'absorption
des mdicaments peut tre ralentie de
faon telle qu'aucune concentration
plasmatique efficace ne puisse tre atteinte. Le mtoclopramide qui stimule la
vidange^gastrique, augmente l'absorption des substances analgsiques et favorise ainsi^Taction des antalgiques. Si
l'acide actylsalicylique est administr
par voie i.v., sa disponibilit est assure,
c'est pourquoi l'administration i.v. est
recommande en cas de crise migraineuse.
Si les antalgiques s'avrent n'tre
pas suffisamment efficaces, on peut
alors dans la plupart des cas interrompre

une crise ou empcher le dclenchement
d'une crise qui s'annonce par l'ergotamine ou le sumatriptan. Ces deux substances n'agissent qu'en cas de migraine et n'ont aucun effet sur d'autres
maux de tte. L'action particulire de
ces deux substances est vraisemblablement lie leur proprit commune de
stimuler les rcepteurs 5HTio, un soustype de rcepteurs de la srotonine.
L'ergotamine prsente galement une
affinit pour les rcepteurs de la dopamine (- nause et vomissements) ainsi
que pour les rcepteurs a-adrnergiques
et 5HT; (-> altrations vasculaires, augmentation de l'agrgation plaquettaire).
Les effets secondaires vasculaires peuvent entraner en cas d'utilisations frquentes des altrations circulatoires
svres (ergotisme). De plus, en cas de
prise frquente (> 1 fois par semaine),
l'ergotamine peut de faon paradoxale
dclencher elle-mme des maux de tte
qui, bien que leurs caractristiques
soient diffrentes (douleurs perforantes), peuvent conduire le patient
reprendre de l'ergotamine. Il s'installe
ainsi un cercle vicieux qui risque, aprs
une utilisation chronique et inapproprie d'analgsiques et d'ergotamine,
d'aboutir des lsions rnales et des
troubles circulatoires irrversibles.
L'ergotamine et le sumatriptan
n'ont qu'une biodisponibilit rduite par
voie orale. La dihydroergotamine peut
tre administre en injection intramusculaire ou par injection intraveineuse
lente, le sumatriptan par voie souscutane.
Prvention des crises. La prise rgulire de molcules aussi diffrentes
que le propranolol ou le mtroprolol (Pbloquants), la flunarizine (action comme
antagoniste de l'histamine et de la dopamine et comme anti-calcique), le pizotifne (un antagoniste de la srotonine
dont la structure est proche de celle d'un
antidpresseur tricyclique) et le mthysergide (antagoniste srotoninergique
partiel) peut rduire la frquence des
crises de migraine. Le traitement de premire intention est l'un des (-bloquants
cits plus haut.
317
318
Traitement des refroidissements

Lorsque l'on parle de refroidissements, en langage courant coups
de froid , grippe , infection grippale (la grippe est au sens strict une
infection assez rare par le virus influenza), il s'agit d'une inflammation
aigu et infectieuse des voies respiratoires suprieures. Les symptmes,
temuements, coryza ( cause d'une
rhinite), enrouement (laryngite), douleurs de gorge et difficults dglutir
(pharyngite, amygdalite), toux avec catarrhe d'abord sreux puis muqueux
(trachite, bronchite), douleurs musculaires, fivre et dgradation de l'tat gnral peuvent apparatre isolment ou
avec diverses combinaisons, simultanment ou successivement. La dnomination provient de l'ide rpandue autrefois qu'un refroidissement tait
l'origine de ces maux. En gnral, cette
maladie est provoque par des virus
(rhino, adeno, parainfluenza virus) qui
sont transports par des projections
provenant de la toux ou d'temuements.
Moyens thrapeutiques. Un traitement causal avec des antiviraux n'est
pas possible l'heure actuelle. Les
symptmes d'un refroidissement /estompent spontanment. L'administration de mdicaments n'est pas obligatoire. Les moyens utiliss adoucissent
les symptmes.
Rhume. La production de scrtions peut tre interrompue par des parasympatholytiques. Il faut s'accomoder des autres actions de type
atropinique (p. 104 et suivantes). C'est
pourquoi les parasympatholytiques sont
peine utiliss ; il est vraisemblable cependant que lors de l'utilisation d'antihistaminique H, (composant de nombreux traitements) ce soit leur action
parasympatholytique qui soit utilise.
Administres localement (gouttes nasales), les a.-sympathomimtiques provoquent une vasoconstriction et un dgonflement de la muqueuse nasale (il
est nouveau possible de respirer par le
nez) et, de faon secondaire, une dimi-
nution des scrtions nasales (p. 90).

Lors d'une administration rgulire
pendant une longue priode existe le
danger d'une lsion de la muqueuse nasale (p. 90).
Difficults avaler et maux de
gorge. En suant des pastilles contenant des anesthsiques locaux (benzocane, ttracane, p. 206) on peut obtenir, mais seulement pendant quelques
instants, une disparition de la
douleur/gne. Il faut cependant penser
au risque de sensibilisation.
Toux. tant donn que la toux
permet d'expectorer les scrtions formes et accumules dans le tractus
bronchial au cours d'un refroidissement, l'interruption de ce processus
physiologique n'a de sens que lorsque
se manifeste une toux d'irritation (toux
sche, sans production de scrtions).
La codine et la noscapine (p. 210) bloquent la toux, en inhibant au niveau
central le rflexe de toux.
Accumulation de mucosits. Les
expectorants stimulent l'expectoration
du mucus bronchique en rendant le
mucus plus fluide : soit en dgradant les
substances contenues dans le mucus
(mucolytiques comme par ex. la Nactylcystine) ou bien en favorisant la
production de mucus moins pais
(bouillottes chaudes). On peut se demander, lors d'un refroidissement, si
les mucolytiques sont vraiment indiqus et si les expectorants tels l'ambroxol et la bromhexine changent de
faon efficace la consistance du mucus.
L'actylcystine est indique dans la
mucoviscidose.
Fivre. Les analgsiques antipyrtiques (acide actylsalicylique, paractamol, p. 196) ne sont indiqus que
dans des fortes fivres. La fivre est une
raction naturelle de l'organisme aux
infections et un indicateur commode de
leur droulement.
Douleurs articulaires, maux de
tte. On peut utiliser les analgsiques
antipyrtiques contre les douleurs articulaires ou les maux de tte accompagnant un refroidissement.
319
320
Traitement anti-allergique
La raction allergique mdie par les IgE
(p. 72) s'accompagne de la libration
d'histamine (p. 114) et de la formation
d'autres mdiateurs (entre autres les leucotrines p. 194) par les mastocytes. Les
consquences sont : relaxation des
muscles vasculaires ; la dilatation des
vaisseaux entrane localement une rougeur, comme par exemple au niveau du
tissu conjonctifde l'il, et de faon systmique une chute de la pression artrielle
(en cas de choc anaphylactique). lvation de la permabilit vasculaire avec
passage de fluide dans les tissus : gonflement du tissu conjonctif au niveau du nez
( rhume des foins ) ou de la muqueuse
bronchiale ; urticaires cutanes. Contraction de la musculature des bronches avec
asthme bronchique. Stimulation de la
musculature de l'intestin avec des diarrhes.
1. Stabilisation des mastocytes.
Le cromoglycate bloque la libration des
mdiateurs pas les mastocytes mais simplement aprs une administration chronique. Il semble galement exercer une
action inhibitrice dans les ractions inflammatoires d'origine allergique en interfrant avec l'effet des mdiateurs sur
les cellules impliques. Il est administr
par voie locale : il, muqueuse nasale,
arbre bronchique (inhalation)i muqueuse
intestinale (voie orale, pratiquement aucune absorption). Indications : prvention
du rhume des foins, de Y asthme allergique et galement des allergies alimentaires. Le ndocromil a la mme action.
2. Blocage du rcepteur de l'histamine. Ce sont principalement les rcepteurs H] qui participent aux ractions
allergiques. Les antihistaminiques H,
(p. 114) sont en gnral administrs par
voie orale. Leur effet thrapeutique est
cependant souvent dcevant. Indication :
rhume des foins.
3. Antagonistes fonctionnels des
mdiateurs de l'allergie
a) Les a-sympathomimtiques tels
la naphazoline, l'oxymtazoline, la ttryzoline sont utiliss localement sur les muqueuses nasales et le tissu conjonctif, ils
agissent en rtrcissant les vaisseaux et,
cause de la diminution du flux sanguin, en
diminuant l'dme et les scrtions

(p. 90), par ex. dans le rhume des foins.
Compte tenu du risque de lsion des muqueuses ils doivent dans tous les cas tre
administrs pendant de courtes priodes.
b) Adrnaline : administre en i.v.
elle constitue le traitement le plus efficace
en cas de choc anaphylactique : elle
contracte les vaisseaux, diminue leur permabilit et dilate les bronches.
c) Les P;-sympathomimtiques,
tels la terbutaline, le fnotrol, le salbutamol, sont utiliss dans l'asthme bronchique ', en gnral localement, par inhalation, en cas d'urgence par voie
parentrale. Mme par inhalation, des
quantits non ngligeables de produit
actif peuvent parvenir dans la circulation
(effets secondaires, battements de cur,
tremblement, agitation, hypokalimie).
d) Thophylline : elle appartient
aux mthylxanthines. Tandis que la cafine (1,3,7 trimthylxanthine, thine) a
principalement une action stimulante sur
le SNC et contracte les vaisseaux crbraux, la thophylline prsente simultanment une action notable, bronchodilatatrice et diurtique. Les effets sont dus
l'inhibition d'une phosphodiestrase
(augmentation d'AMPc, p. 66) ainsi qu'
une action antagoniste au niveau des rcepteurs de l'adnosine. En cas d'asthme
bronchique, la thophylline peut tre
donne par voie orale pour prvenir une
crise, par voie parentrale pour interrompre une crise. En cas de surdosage,
peuvent se produire des crampes et des
arythmies cardiaques.
e) Ipratropium (p. 104) : il peut
tre inhal pour dilater les bronches en cas
de bronchoconstriction d'origine allergique ; il n'est souvent pas assez puissant.
f) Les glucocorticodes (p. 246)
agissent de faon trs efficace dans le traitement des allergies, vraisemblablement
parce qu'ils interviennent diffrents endroits dans le processus. Indications :
rhume des foins, asthme bronchique (si
possible administration locale de produits
ayant une forte limination prsystmique, par ex. bclomthasone, budsonide, ainsi que choc anaphylactique (i.v.
dose leve) ; il est probable que se produisent galement des effets non gnomiques rapides.
321
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Asthme
Dfinition. Blocage respiratoire survenant par crises la suite d'un rtrcissement des bronches li une hypersensibilit bronchique.
Il n'est pas rare que le patient asthmatique sous-estime le degr de gravit
relle de sa maladie. Dans ces conditions, la mesure de la vitesse maximale
d'expiration force (peak-flow) par les
patients est un moyen important associ
au traitement. Aprs un apprentissage
adapt, le patient peut reagir de luimme une modification de l'intensit
de la crise par un changement de mdication (dans le cadre d'un plan de traitement pralablement tabli par le mdecin).
Pathophysiologie. La maladie est
essentiellement due une inflammation
d'origine allergique de la muqueuse
bronchique. C'est ainsi par exemple
que les leucotrines qui sont synthtises au cours d'une reaction immune
IgE (p. 320) ont un effet chimiotactique
sur les cellules inflammatoires. A l'inflammation est associe une hypersensibilit des bronches envers des stimuli
spasmognes. Si bien qu' ct des antignes, d'autres stimuli peuvent dclencher des crises d'asthme (A). Par
exemple dans l'asthme d'effort, l'inspiration profonde de l'air froid environnant est un agent dclenchahtjrnportant. Un exemple de dclenchement
provoqu par un mdicament est celui
des inhibiteurs de cyclooxygnase
(p.198).
Bases de traitement. L'limination des dclencheurs des crises
d'asthme est un moyen important mais
pas toujours ralisable. Les mdicaments qui diminuent l'inflammation allergique ou attnuent l'hypersensibilit
bronchique touchent au centre des vnements pathophysiologiques : glucocorticodes et les agents stabilisant les
mastocytes. Les bronchodilatateurs (?,sympathomimtiques, thophylline et
ipratropium) agissent de faon symptomatique.
Le schma par degr (B) fournit

un axe concernant les possibilits d'intensification des traitements mdicamenteux en cas d'aggravation de la maladie.
Les mdicaments de choix pour le
traitement d'une crise d'asthme sont les
^-mimtiques courte dure d'action.
Utiliss par inhalation comme le salbutamol et le fnotrol. Leur action commence quelques minutes aprs l'inhalation et dure de 4 6 heures.
S'il est ncessaire d'utiliser les ?;mimtiques plus de trois fois par semaine, cela indique une empreinte plus
forte de la maladie. On ajoutera alors au
traitement un produit anti-inflammatoire, chez les enfants et les adolescents
ventuellement un stabilisateur de mastocytes, plus tard un glucocorticode.
L'utilisation par inhalation doit tre effectue de faon rgulire, l'amlioration apparat en l'espace de quelques
semaines. La crainte de la cortisone
n'est pas fonde dans le cas d'une utilisation correcte par inhalation de glucocorticodes ayant une limination prsystmique leve (effets secondaires
locaux possibles : muguet buccal, enrouement). L'apparition d'un muguet
peut tre vite par l'utilisation avant le
petit djeuner ou le repas du soir. Plus
l'utilisation de p^-mimtiques inhals
la demande est faible et meilleur est
le traitement bloquant les ractions inflammatoires.
Dans les cas svres il est cependant ncessaire de renforcer le traitement bronchodilatateur : ^-mimtique
par voie systmique ou le cas chant
thophylline (utilisable uniquement par
voie systmique ; fentre thrapeutique
faible ; contrle du taux plasmatique).
le salmtrol est un P^-mimtique inhal avec une longue dure d'action
(~ 12 heures), qui contrairement aux
deux traitements que nous venons de
citer prsente l'avantage d'une faible
charge systmique ; il peut par exemple
tre utilis la nuit pour prvenir les
crises nocturnes. L'ipratropium inhal
s'avre donner de bons rsultats chez
de nombreux patients.
323
324
Vomissements et anti-mtiques
diphnylmthane (ex. diphenhydranne, mclozine). Tous les parasympaLe vomissement est une vidange de
tholytiques ou tous les antihistamil'estomac dirige en sens inverse. Le
niques H| ne conviennent cependant
pylore est ferm, tandis que le cardia et
pas de faon systmatique. L'efficacit
l'sophage se dtendent, de telle sorte
des substances baptises anti-mtiques
que sous la pression produite par la
dpend de l'tat prsent de l'individu
contraction des muscles de la paroi ab(remplissage de l'estomac, excs d'aldominale et du diaphragme, le contenu
cool), des circonstances extrieures
de l'estomac est refoul vers la bouche.
(exemple du comportement des autres
L'accs aux voies ariennes est ferm
voyageurs) et du type de mouvement.
par l'piglotte. En gnral un vomisseLes mdicaments seront avals 30 min
ment est prcd par une phase de savant le dbut du voyage et la prise sera
crtion de salive et de billement. La
repte toutes les 4-6 heures. La scopocoordination de ces phnomnes a lieu
lamine peut galement assurer une prodans le centre mdullaire du vomissetection de 1 3 jours en utilisant un emment, qui peut tre stimul par diffpltre plac sur la peau 6-8 heures avant
rents effecteurs. Ils sont mdis par
le dbut du voyage.
l'organe de l'quilibre, les yeux, le
Vomissements durant la grosnez, la langue et des terminaisons sensesse. Ils se produisent principalement
sitives dans la muqueuse du tractus dipendant le premier trimestre de la gesgestif. A ct de cela, des vnements
tation ; en consquence, le traitement
psychiques peuvent galement stipharmacologique tombe pendant la pmuler le centre du vomissement. Les
riode de sensibilit maximale du ftus
mcanismes la base des cintoses
une atteinte chimique. C'est pourquoi
(mal de mer ou mal des transports) ou
les anti-mtiques (antihistaminiques et
des vomissements durant la grossesse
ventuellement neuroleptiques, p. 234)
ne sont pas connus.
doivent tre utiliss en premier lieu
Le centre du vomissement ne peut
lorsque survient, par suite des vomissepas tre atteint directement par des
ments, une altration srieuse de l'eau
substances polaires car il est situ sous
et des lectrolytes maternels qui peut
la barrire hmato-encphalique. De
mettre en danger l'embryon.
faon indirecte, des substances qui ne
Vomissements associs l'utilipntrent pas dans le cerveau peuvent
sation de mdicaments. Pour empcependant activer le centre du vomissecher les vomissements aprs administrament en stimulant les ehmorception de cytostatiques (en particulier le
teurs de l'area postrema.\
)
cisplatine), on peut utiliser les antagoTraitement anti-mtique. Le
nistes
5HT,, ondanstron, granistron et
vomissement peut tre une raction
tropistron. On peut galement envinormale de l'organisme, par exemple
sager les antagonistes dopaminergiques
lors de l'absorption orale d'un poison.
(lvopromazine, halopridol) ou les anLes anti-mtiques seront indiqus dans
tagonistes ayant un effet sur les rceple mal des transports, dans les vomisseteurs dopaminergiques et 5HT (mtoments de la grossesse, pour viter les
clopramide), ventuellement associs
vomissements post-opratoires ou assoaux glucocorticodes (dexamthasone).
cis la prise de mdicaments, et ceux
Les vomissements survenant
accompagnant un traitement par les raaprs une opration, pendant un traitediations ionisantes.
ment par des radiations ionisantes,
Cintoses. Il est possible titre
une crise d'urmie ou des maladies acprventif d'empcher les symptmes
compagnes d'une augmentation de la
d'une cintose avec la scopolamine (un
pression
intracrbrale, pourront gaparasympatholytique, p. 106), avec des
lement tre traits par des neurolepantihistaminiques H] (p. 114) de type
tiques ou le mtoclopramide.
325
326
Lectures complmentaires
Bowman W.C., Rand M.J., Textbook

of Pharmacology, 2e dition. Blackwell
Scientific Publication, Oxford, 1980.
Eighozi J.L., Duval D., Aide Mmoire
de Pharmacologie, 2e dition. Flammarion Mdecine-Sciences, Paris,
Hardman J.G., Linbird L.E., Molinoff
P.B., Ruddon R.W., Goodman-Gilman
A., Th pharmacological Basis of
Therapeutics, 9e dition, New York
McGraw-Hill 1996.
Schorderet M., Pharmacologie, des
concepts fondamentaux aux applications thrapeutiques. Frison-Roche,
Slatkine, Paris, Genve, 1989 2e dition 1992.
Guide National de Prescription 1997
Edition du Vidai, Paris.
327
1 Liste des mdicaments
Nomenclature : le concept de substance active ou de produit pharmacologique dsigne une substance capable
d'influencer un phnomne biologique
sans que l'on se proccupe de savoir si
le produit exerce sur l'organisme un
effet bnfique ou nfaste. Un poison
est galement un produit pharmacologique. Au sens strict du terme, un agent
pharmaceutique dsigne une substance
utilise des fins thrapeutiques.
L'appellation de mdicament de faon
claire indique une substance de ce type.
Une substance mdicamenteuse peut
tre dsigne sous plusieurs noms :
- une dnomination chimique,
- une dnomination INN (international
non-proprietary name) ou dnomination
commune internationale (DCI),
- une dnomination commerciale.
L'exemple du diazpam permet d'expliquer ce phnomne de faon plus dtaille.
La dnomination chimique du
corps est : 7-chloro-l,3-dihydro-l-mthyl-5-phnyl-2H-1,4-benzodiazpine2-on, ce qui n'est pas trs pratique
d'emploi. Un nom plus simple est diazpam. Ce n'est pas un nom brevet
mais un nom gnrique, une dnomination INN, qui s'instaure lorsqu'une
commission internationale s'est mise
d'accord sur cette appellation.
Les formes galniques contenant
du diazpam ont d'abord t commercialises par la firme Hoffmann la
Roche sous le nom de Valium. Ce
nom est une marque dpose protge
par un brevet, ce qu'indique le signe .
Lorsque la protection du brevet portant
sur la fabrication de mdicaments
contenant du diazpam est tombe,
d'autres firmes pharmaceutiques ont t
autorises produire des mdicaments
contenant cette substance. Chacune a
donn sa prparation un nom qui lui
est propre. C'est ainsi qu'existent, en
1996, plus de 15 noms commerciaux de

prparations contenant du diazpam.
Certains de ces noms rvlent aisment
la nature du composant principal puisque seul le nom de la socit a t rajout au nom INN, par ex. diazpam
Ratiopharm ; on parle dans ce cas
d'un mdicament gnrique. D'autres
sont des crations nouvelles tel par
exemple le Neurolytryl. Pour des mdicaments dont les ventes sont bonnes,
il existe plus de 20 prparations commerciales. Le nombre des noms commerciaux est ainsi nettement suprieur
celui des substances actives. Pour des
raisons de clart, seul le nom gnrique
a t utilis dans cet atlas pour dsigner
les substances actives, dans le cas dcrit
ci-dessus le nom de diazpam.
Utilisation des listes
Les buts des listes sont les suivants :
1. Le lecteur dsire connatre
pour une substance active une prparation commerciale dans laquelle figure
cette substance. Le renseignement lui
est fourni par la liste nom des substances > dnomination commerciale.
2. Le lecteur veut savoir quelles
sont les proprits pharmacologiques
d'une substance contenue dans une prparation commerciale donne. Pour
connatre le nom gnrique de cette
substance, on utilise d'abord la dnomination commerciale > nom des substances. A l'aide de l'index, on pourra
ensuite trouver la partie du texte correspondant la substance en question.
Compte tenu de leur nombre, la
liste des noms commerciaux ne peut
tre complte. Pour les mdicaments
qui sont vendus sous plusieurs noms
commerciaux on a cit le plus vendu et
dans quelques cas le nom de prparations dont la vente est moins importante, mais qui sont souvent prescrites.
328
Nom de la substance -> dnomination commerciale
Les noms commerciaux qui permettent de reconnatre sans ambigut le

nom de la substance active n'ont pas t
rpertoris. A l'exception de quelques
cas, les prparations composes n'ont
pas t envisages. Pour les substances
actives qui ne sont prsentes que dans
des prparations composes ou celles
pour lesquelles il n'existe pas de prparations commerciales, mais qui peuvent
tre prpares dans les pharmacies, on a
donn l'appellation de la pharmacope.
Le lecteur ne retrouvera donc pas dans
l'index de nombreux noms commerciaux. C'est l qu'interviennent les in-
Nom de la substance
formations inscrites sur les botes de

mdicament ou dans les notices d'accompagnement, dans lesquelles le nom
gnrique ou la dsignation INN (DCI)
est fournie. Il est alors possible en utilisant l'index d'aboutir la bonne entre dans le texte.
Note du traducteur : de nombreuses
substances cites dans cet ouvrage sont
commercialises en Allemagne, en
Suisse ou en Belgique mais pas en
France ; elles n'ont donc pas t incluses dans ces listes.
Dnomination commerciale
abciximab
acarbose
acbutolol
acnocoumarol
actazolamide
actylcystine
actyldigoxine
actylsalicylique (acide)
acitrtine
ACTH
actinomycine D
aciclovir
ADH
adrnaline
adriamycine
alcuronium-^
aldostrone '1
alfuzosine
allopurinol
alprnolol
alprostadil
aluminium (chlorure)
amantadine
ambroxol
amikacine
amiloride
e-amino caproque (acide)
amiodarone
amitriptyline
Ropro
Glucor
Sectral
Sintrom
Diamox
Exomuc, Fluimucil, Mucolator, Tixair
Acylanide
aspirine, Aspgic, Catalgine, Juvpirine,
Dtoxalgine, Rhonal
Soriatane
synacthne
distribue en Suisse ou en Belgique
(Cosmegen)
Zovirax
Minirin, Diapid
Anahelp, Anakit, Adrnaline Aguettant
Adriblastine
Allofrine
non utilise sur le plan thrapeutique,
voir fludrocortisone
Urion, Xatral
Xanturic, Zyloric
Aptine
Prostine VR, Caverject, Edex
Etiaxil
Mantadix
Muxol, Surbronc
Amikiin
Modamide
Capramol, Hmocaprol
Corbionax, Cordarone, Rythmarone
Elavil, Laroxyl

amodiaquine
amorolfine
amoxicilline
amoxicilline +
acide clavulinique
amphotricine B
ampicilline
amrinone
aprotinine
articane
astmizole
atnolol
atracurium
atropine
auranofine
aurothiopropanol sulfonate
azapropazone
azathioprine
azidothymidine / zidovudine
azithromycine
aziocilline
B
bacitracine
bacitracine + nomycine
baclofne
bclomtasone
bnazpril
bensrazide
+ L-DOPA
benzathine pnicilline
benzbromarone
329
Flavoquine
Locryl
Agram, Amodex, Clamoxyl, Bristamox
Augmentin
Fungizone
Totapen, Ampicilline GNR
Inocor
Iniprol, Zymofren
Alphacane
Hismanal
Tnormine
Tracrium
Atropine Aguettant, chibro-atropine
Ridauron
Allochrysine
Tolyprine
Imurel
Retrovir
Zithromax
Securopen
bacitracine diamant
bacitracine nomycine monot
Liorsal
Bcotide
Briem, Cibacne
Modopar
btaxoloi
bzafibrate
bifonazole
bipridne
bisacodyl
bisoprolol
blomycine
bromazpam
bromhexine
bromocriptine
budsonide
bumtanide
buprnorphine
busrline
buspirone
busulfan
Extencilline
Dsuric, avec Allopurinol Anrate,
Dsatura
Kerlone
Bfizai
Amycor
Akineton
Contalax, Dulcolax
Dtensiel, Soprol
blomycine Roger Bellon
lexomil Roche
Bisolvon
Parlodel
Pulmicort
Burinex
Temgsic
Suprefact
Buspar
Misulban
calcifdiol / 25-OH-D3
calcitonine
Ddrogyl
Calcitar, Calsyn, Cibacalcine, Staporos
330
Nom de la substance -+ dnomination commerciale
calcitriol/l,25-OH2-D3
captopril
carbachol
carbamazpine
carbnicilline
carbnoxolone
carbidopa + lvodopa
carbimazol
carboplatine
cartoloi
cfalexine
cefmnoxime
cfoprazone
cfotaxime
ceftazidime
ceftriaxone
celiprolol
Chnodsoxycholique
(acide)
chlorambucil
chloramphnicol
chlorhexidine
chlormadinone
chloroquine
chlopromazine
chlortalidone
cholcalcifrol
cholestyramine
ciclosporine
cilazapril
cimtidine
ciprofloxacine
cisapride
cisplatine
clindamycine
clodronique (acide)
clofazimine
clofibrate
clomtiazole
clomifne
clonazpam
clonidine
clotiazpam
clotrimazole
codine
colchicine
cortisol / hydrocortisone^^
cortisone
("
cotrimoxazole (trimthoprime +
sulfamthoxazole)
Rocaltrol
Captolane, Lopril
Isopto-carbachol
Tgrtol
Pyopen
retir du commerce
Sinemet
Neo-mercazol
Paraplatine
Mikelan
Keforal, Cporexine
Cemix
Cefobis
Claforan
Fortum
Rocphine
Celectol
Chenodex
Chloraminophne
Tifomycine, Solnicol, Cbnicol,
Ophtaphenicol
Hibidil, Plurexid, Urgo-spray
Lutran
Nivaquine
Largactil
Hygroton
vitamine D^
Questran
Neoral Sandimmun
Justor
Tagamet, dalne
Ciflox
Prepulsid
cisplatine, Cisplatyl
Dalacine
Clastoban, Lytos
Lamprne
Lipavlon, Clofirem, Athrolip 500
Hmineurine
Clomid, Pergotime
Rivotril
Catapressan
Vratran
Trimysten
Bromocodyl, Bexol, Camphopneumine,
dulcor, Euphon, Eucalyptine Le Brun,
No-codion
colchicine Houd, Colchimax
hydrocortisone Roussel
cortisone Roussel
Bactrim, Eusaprim
Nom de ta substance - dnomination commerciale

'cromoglycate
(acide cromoglicique)
cyanocobalamine
cyclophosphamide
cyprotrone (actate)
cytarabine
D
daltparine sodique
dantrolne
dapsone
daunorubicine
dfroxamine
dsipramine
desfiurane
desmopressine
dsogestrel
dexamthasone
dextrans 40, 60
diazpam
diazoxide
diclofnac
dicloxacilline
didanosine
dithylstilbestrol
digitoxine
digoxine
dihydralazine
dihydroergotamine
dihydroergotoxine
diltiazem
dimenhydrinate
dimercaprol
dimticone
dinoprostone
diphnhydramine
diphnoxylate
disopyramide
dobutamine
dompridone
dorzolamide
doxorubicine
doxyycline
doxylamine
dropridol
E
conazole
nalapril
enflurane
phdrine
Cromoptic, Opticron, Lomudal

Docmine, vit Bi2
Endoxan
Androcur
Aracytine
Fragmine
Dantrium
Disulone
Crubidine
Desfral
Pertofran
Suprane
Minirin
Vamoline
Dcadron
Plasmacair, Hmodex
Valium, Novazam
Hyperstat
Voltarne, Voldal
Diclocil
Videx
Distilbne
digitaline Nativelle, Acylanide
digoxine Nativelle, Coragoxine
Npressol
Dergotamine, Ikaran, Sglor
Capergyl, Ergodose
Tildiem
Dramamine, Cloranautine, Nausicalm
B.A.L.
Pepsane, gel de polysilane UPSA
Prostine E,
Allerga
Diarsed
Rythmodan
Dobutrex
Motilium, Pridys
Trusopt
Adriblastine
Vibramicyne, Tolexine, Spanor,
Doxygram
Mrprine, Donormyl
Droleptan
Pvaryl
Renitec
Ethrane
Chilral, Kiadone, Tedralan,
Asthmalgine
332
Nom de la substance
ergotamine
rythromycine
Gynergne
Propiocine, Estemid, rythrocine,
rythrogram
Erypo
Estrofem
Benzo-gynoestryl
Estraderm, Oestrogel
Progynova
Ovestin, Estrofem
dcrin
Myambutol, Dexambutol
thinylestradiol Roussel, Gynoviane,
Millianoviar, Stdiril, Ovariostat
Trcator
Zarontin
Didronel
Effortil
Hypnomidate
Celltop, toposide Pierre Pbre
Tigason
rythropotine
estradiol
estradiol (benzoate)
estradiol (percutan)
estradiol (valrianate)
estriol
tacrynique (acide)
thambutol
thinylestradiol
thionamide
thosuximide
tidronique (acide)
tilfrine
tomidate
toposide
trtinate
F
famotidine
felbamate
flodipine
fenfluramine
fnotrol
fentany
finastride
flcanide
fluconazole
flucytosine
fludrocortisone
flumaznil
flunarizine
flunisolide
flunitrazpam
fluoxtine
flupentixol
fluphnazine
flutamide
fluvastatine
fluvoxamine
fluorouracile
folique (acide)
foscamet
fosinopril
furosmide
dnomination commerciale
,
-)
Pepdine
Taloxa
Hodil
Pondral
Brotec
fentanyJanssen
Chibro-Proscar
Flcane
Triflucan
Ancotil
fludrocortisone
Anexate
Siblium
Nasalide
Noriel, Rohypnol
Prozac
Fluanxol
Moditen, Modcate
Eulexine
Fractal, Lescol
Floxyfral
fluorouracile Roche
Speciafoldine
Foscavir
Fozitec
Lasilix
gabapentine
ganciclovir
glatines
Neurontin
Cymevan
Plasmion, Haemaccel, Plasmagel
gemfibrozil
gentamicine
gestodne
glibenclamide
glycryl trinitrate
(nitroglycrine) = trinitrine
gonadorline
gosrline
granistron
grisofulvine
guanthidine
H
halofantrine
halopridol
halothane
HCG
hparine
hparine de bas poids
molculaire
hexachlorocyclohexane
(lindane)
hydrochlorothiazide
hydrocortisone
Lipur
Gentalline, Gentogram
Harmonet, Mliane, Moneva
Daonil, Euglucan
Lnitral, Elbtrine, Natirose
Lutrelef
Zoladex
Kytril
Grisfuline
Ismline
Halfan
Haldol
Fluothane
Gonadotrophine chorionique Endo
Liqumine, Calciparine, Cuthparine
Fragmine, Hmoclar, Fraxiparine
hydroxycobalamine
hydroxyprogestrone
Aphtiria, lentol
Esidrex
Hydrocortisone Roussel, Hydrocortisone
Upjohn
Dodcavit, Novobdouze
Tocogestan, progestrone retard Pharlon
1
ibuprofne
idoxuridine
ifosfamide
iloprost
imipramine
indomtacine
interfron a2a
interfron a2b
interfron P
ipratropium
isoconazole
isoflurane
isoniazide
isoprnaline
isosorbide (dinitrate)
isotrtinone
isradipine
itraconazole
Brufen, Advil
Iduviran
Holoxan
Ilomdine
Tofranil
Indocid, Dolcidium
Rofron A
Introna
Btafron
Atrovent
Fazol
Forane
Rimifon
Isuprel
Risordan, Langoran
Roaccutane
Icaz LP
Sporanox
josamycine
Josacine
K
kanamycine
Kamycine
333
334
ktamine
ktoconazole
L
lactulose
lamotrigine
lansoprazole
leuprorline
lvodopa
lvodopa + bensrazide
lvodopa + carbidopa
lvompromazine
lvothyroxine
lidocane
lincomycine
lindane
lisinopril
lisuride
lithium
lomustine
lopramide
loratadine
lorazpam
losartan
lynestrnol
lypressine
M
mannitol
maprotiline
mclozine
mdroxyprogestrone
(actate)
mfloquine
melphalan
mnadione
6-mercaptopurine
msalazine
mesna
mestrolone
mtamizole
mtnolone
metformine
mthimazol = thiamazol
mthohexital
mthotrexate
mthyl-DOPA
mthysergide
mtoclopramide
mtoprolol
mtronidazole
mexiltine
Ktalar, Ktamine Panphanna

Ktoderm, Nizoral
Duphalac
Lamictal
Lanzor, Ogast
Lucrin
Larodopa
Modopar
Sinemet
Nozinan
Levothyrox, L-thyroxine Roche
Lidocane Aguettant, Xylocane
Xylocard, Xylocane
Lincocine
Aphtiria
Prinvil, Zestril
Arolac, Dopergine
Neurolithium, Tralithe
Blustine
Imodium
Clarityne
Temesta
Cozaar
Ovariostat, Ovamezzo
Diapid
Manicol, mannitol
. Ludiomil
Agyrax
Prodasone, Dpo-provera
Lariam
Akran
Bilkaby, Cpvit
Purinthol
Pentasa lavement
Mucofluid
Proviron
Novalgine, Viscralgine
Primobolan
Glucinan, Glucophage, Stagid
No-Mercazol
Brietal
Ledertrexate
Aldomet, Equibar
dsemil Sandoz
Primpran, Anausin mtoclopramide
Lopressor, Seloken
Flagyl
Mexitil

meziocilline
miansrine
rniconazole
rnidazolam
mifpristone
minocycline
minoxidil
misoprostol
moclobmide
molsidomine
morphine
N
N-actyleystine
nadolol
nalbuphine
nalidixique (acide)
naloxone
naltrexone
nandrolone
naproxne
N-butylscopolamine
ndocromil
nomycine
nostigmine
ntilmicine
nicardipine
nifdipine
nimodipine
nitrazpam
nitrendipine
nitroglycrine / trinitrine
nitroprussiate de sodium
noradrnaline
nordiazpam/nordazpam
northistrone
norfloxacine
nortriptyline
noscapine
nystatine
0
octrotide
ofloxacine
omprazole
ondanstron
orciprnaline
oxacilline
oxazpam
oxiconazole
oxprnolol
oxymtazoline
oxytocine
Baypen
Athymil, Miansrine Merck
Daktarin
Hypnovel
Mifgyne (RU 486)
Mynocine
Lonoten, Alopexil
Cytotec
Moclamine
Corvasal
Moscontin
Exomuc, Fluimucil
Corgard
Nubain
Negram
Narcan
Nalorex
Durabolin, Anadoi
Apranax
Buscopan
Tilade
nomycine Diamant
Prostigmine
Ntromicine
Loxen
Adalate
Nimotop
Mogadon
Baypress, Nidrel
Trinitrine
Nipride
Levophed
Praxadium
Norfor, Ovariostat
Noroxine
Psychostyl, Altilev
Tussisdal
Mycostatine, Nysporil
Sandostatine
Oflocet
Antra
Zophren
Alupent
Bristopen
Seresta
Fonx
Trasicor
Iliadine
Syntocinon
335
336
P
paclitaxel
pamidronique (acide)
pancuronium
pantoprazole
papavrine
paractamol
paromomycine
paroxtine
penbutolol
D-pnicillamine
pnicilline G
pnicilline V
pentazocine
pentoxifylline
prindopril
pthidine
phnobarbital
phnolphtaline
phnoxymthyl-pnicilline
phentolamine
phnylbutazone
phnytone
physostigmine / srine
phytomnadione / vit. K
pilocarpine
pindolol
pipracilline
pirenzpine
pirtanide
piroxicam
pizotifne
plicamycine
polymixine B
pravastatine
prazpam
praziquantel
prazosine
prednisolone
,
y
prednisone
prilocane
primidone
probncide
probncide + ampicilline
procane
progestrone
proguanil
promthazine
propafnone
propofol
propranolol
propylthiouracile
protamine
Taxol
Ardia
Pavulon
Eupantol
Albatran, Dicertan, Oxadilne
Akindoi, Doliprane, Efferalgan, Tylenol
Humagel
Deroxat
Betapressine
Trolovol
Spcilline G, Biclinocilline, Extencilline
Oracilline, Ospen
Portai
Torental
Coversyl
Dolosal
Gardnal
Mucinum, Purganol
Oracilline, Ospen
Rgitine
Butazolidine, Camdol
Di-hydan
gnsrine
vitamine K|
Vitacarpine, pilo 1
Visken
Piprilline
Gastrozpine
Eurelix
Feldne, Olcam
Sanmigran
Mithracine
Colimycine
Elisor
Lysanxia
Biltricide
Minipress
Solupred, Hydrocortancyl
Cortancyl
Citanest
Mysoline
Bnmide
Prototapen
Novocai'ne
Progestogel, Utrogestan
Paludrine
Phnergan, Dolsom
Rythmol
Diprivan
Aviocardyl, Beprane
propylthiouracile PCH
protamine Choay

pyrazinamide
pyridostigmine
pyridoxine
pyrimthamine + sulfadoxine
337
Pirilne
Mestinon
Bcilan, Aspardoxine, vitamine B(,
Fansidar
quinalapnl
quinidine
quinine
quinoline (drivs)
quinolone
Acuitel, Korec
Cardioquine, Longacor
Arsiquinoforme, Quinimax
Direxiode, Inttrix
voir acide nalidixique et drivs
R
ramipril
ranitidine
rserpine
rifabutine
rifampicine
roxithromycine
Triatec
Azantac, Raniplex
Serpasil
Ansatipine
Rifadine, Rimactan
Claramid, Ruiid
salbutamol
salicylique (acide)
salmtrol
scopolamine
slgiline
simvastatine
sitostrol
somatostatine
sorbitol
sotalol
spiramycine
spironolactone
streptokinase
streptomycine
succinylcholine/suxamthonium
sucralfate
sulbactam
sulfadoxine + pyrimthamine
sulfamthoxazole
+ trimthoprime
sulfasalazine /salazosulfapyridine
sulfinpyrazone
sulprostone
sumatriptan
Salbumol, Ventoline
acide salicylique
Serevent
Scopos
Dprny
Lodales, Zocor
p-sitostrol
Modustatine, somatostatine UCB
sorbitol Delalande, nombreuses prparadons
Sotalex
Rovamycine
Aldactone, Spiroctan
Kabikinase, Streptase
streptomycine Diamant
Clocurine
Kal, Ulcar
Unacim
Pansidar
Bactrim, Eusaprim, Bactkod
Salazopyrine
Anturan
Nalador
hnigrane
tacrine
tacrolimus
tazobactam
tmazpam
tniposide
terbutaline
Cognex
Prograf
Tazocilline
Nonnison
vhem Sandoz
Bricany
338
Nom de la substance - dnomination commerciale
ttryzoline
thalidomide
thophylline
thiopental
thiotpa
thyroxine
ticarcilline
ticlopidine
timolol
tinidazole
tobramycine
tolbutamide
t-PA
trandolapril
tranexamique (acide)
tranylcypromine
triamcinolone
triamtrne
triazolam
trifluoprazine
trifluridine
triiodothyronine
trimthoprime + sulfamide
triptorline
tropicamide
tropisetron
tyrothricine
Teldane
Pantestone, Androtardyl, Lontany
Drill, Oromdine collutoire, Hexomdine
collutoire, Otyloi
Constrilia
thalidomide PCH
Inophylline, thophylline Bruneau
Pentothal
thiotpa Roger Bellon
Levothyrox, L-thyroxine Roche
Ticarpen
Ticlid
Timacor
Fasigyne
Nebcine
Dolipol
Actilyse
Gopten, Odrik
Exacyl, Frnolyse
Tylciprine
Tdarol, Kenacort, Tibicorten
Triam
Halcion
Terfluzine
Virophta
Cynomel
Bactrim, Eusaprim
Dcapeptyl LP
Mydriaticum
Navoban
Maxi-tyro, Pharyngine
U
urokinase
ursodsoxycholique (acide)
Actosolv, urokinase Choay

Arsacol, Ursolvan
terfnadine
testostrone
ttracane
V
valproque (acide)
vancomycine
vcuronium
vrapamil
vidarabine
vigabatrine
vinblastine
vincristine
vitamine B,,
vitamine Bu
vitamine D
Dpakine, valproate de sodium, RolandMarie

Vancocine
Norcuron
Arpamyl, isoptine
Vira-A
Sabril
Velb
Oxovinca, Pervincamine, Parival,
Vincafor
Oncovin
Bcilan, Aspardoxine
Dodcavit, Novobedouze
Strogyl, Vitadone

W
warfarine
Coumadine
X
xylomthazoline
Otrivine
Hivid
Retrovir
Ivadal, Srimox
Imovane
339
340
Dnomination commerciale - nom de la substance
Dnomination commerciale
A
Actilyse
Actosolv
Acuitel
Acylanide
Adalate
Adrnaline Aguettant
Adriblastine
Advil
Agram
Agyrax
Akindol
Akineton
Albatran
Aldactone
Aldomet
Akran
Allerga
Allochrysine
Allofrine
Alopexy
Alphacane
Altilev
Alupent
Amikiin
Amodex
Amycor
Anador
Anahelp
Anakit
Anausin
Ancotil
Androcur
Androtardyl
Anexate
Anrate
Ansatipine
Antra
Anturan
Aphtiria
Apranax
Aptine
"'
Aracytine
Aredia
Arolac
Arpamyl
Arsacol
Arsiquinofonne
Ascofer
Aspardoxine
aspirine
Nom de la substance
t-PA
urokinase
quinalapril
actyl-digoxine
nifdipine
adrnaline
doxorubicine
ibuprofne
amoxicilline
mclozine
paractamol
bipridne
papavrine
spironolactone
mthyl-DOPA
melphalan
diphnhydramine
aurothiopropanol sulfonate
alcuronium
minoxidil
articane
nortriptyline
orciprnaline
amikacine
amoxicilline
bifonazole
nandrolone
adrnaline
adrnaline
mtoclopranride
flucytosine
cyprotrone (actate)
testostrone
flumaznil
benzbromarone + allopurinol
rifabutine
omprazole
sulfinpyrazone
hexachlorocyclohexane/lindane
naproxne
alprnolol
cytarabine
acide pamidronique
lisuride
vrapamil
acide ursodsoxycholique
quinine
fer
pyridoxine/vitamine B(
acide actylsalicylique
Dnomination commerciale -> nom de la substance

Asthmalgine
Athrolip 500
Athymil
Atropine Aguettant
Atrovent
Augmentin
Aviocardyl
Azantac
phdrine
clofibrate
miansrine
atropine
ipratropium
clavulanique (acide) + amoxicilline
propranolol
ranitidine
bacitracine Diamant
Bactekod
Bactrim
Baypen
Baypress
Bcilan
Bcotide
Bfizai
Blustine
Bnmide
Benzo-gynoestryl
Beprane
Berotec
Btaferon
Btanol
Betapressine
bacitracine
sulfamthoxazole + trimthoprime
sulfamthoxazole + trimthoprime
meziocilline
nitrendipine
pyridoxine/vitamine B^
bclomtasone
bzafibrate
lomustine
probncide
estradiol (benzoate)
propranolol
fnotrol
interfron (
mtipranolol
penbutolol
codine
pnicilline G
mnadione
praziquantel
bromhxine
blomycine
terbutaline
bnazepril
mthohexital
amoxicilline
oxacilline
codine
ibuprofne
bumtanide
N-butyl scopolamine
phnylbutazone
Bexol
Biclinocil
Bilkaby
Biltricide
Bisolvon
blomycine Roger Bellon
Bricany
Briem
Brietal
bristamox
Bristopen
Bromocodyl
Brufen
Burinex
Buscopan
Butazolidine
C
Calciparine
Calcitar
Calsyn
Camphopneumine
Capergyl
Capramol
Captolane
hparine
calcitonine
calcitonine
codine
dihydroergotoxine
acide e-aminocaproque
captopril
341
342
Cardioquine
Carudol
Catalgine
Catapressan
Caverject
Cbnicol
Cefobis
Celectol
Celltop
Clocurine
Cemix
Cpvit
Cporexine
Crubidine
Chenodex
Chibro-proscar
chibro-atropine
Chilral
Chloraminophne
Chlorumagne
Cibacalcine
Cibacne
Ciflox
Cinatest
cisplatine
Cisplatyl
Claforan
Clamoxyl
Claramid
Clarityne
Clastoban
Clofirem
Clomid
Cloranautine
Cognex
colchicine Houd
Colchimax
Colimycine
Constrilia
Contalax
Coragoxine
Corbionax
Cordarone
Corgard
Cortancyl
cortisone Roussel
Corvasal
Coumadine
Coversyl
Cozaar
Cromoptic
Cuthparine
Cymevan
quinidine
phnylbutazone
clonidine
alprostadil
chloramphnicol
cfoprazone
cliprolol
toposide
succinylcholine/suxamthonium
cefmnoxime
mnadione
cfalexine
daunorubicine
acide chnodsoxycholique
finastride
atropine
phdrine
chlorambucil
magnsium (hydroxyde)
calcitonine
bnazpril
ciprofloxacine
prilocane
cisplatine
cisplatine
cfotaxime
amoxicilline
roxithromycine
. loratadine
acide clodronique
clofibrate
clomifne
dimenhydrinate
tacrine
colchicine
colchicine
'polymixine B
ttryzoline
bisacodyl
digoxine
amiodarone
amiodarone
nadolol
prednisone
cortisone
molsidomine
warfarine
prindopril
losartan
cromoglycate = acide cromoglicique
hparine
ganciclovir
Dnomination commerciale > nom de la substance
Cynomel
Cytotec
triiodothyronine
misoprostol
D
Daktarin
Dalacine
Dantrium
Daonil
Dcadron
Dcapeptyl
Ddrogyl
Dpakine
Dpo-provera
Dprny
Dergotamine
Deroxat
Dsatura
dsemil Sandoz
Desfrol
Dsuric
Detensiel
Dtoxalgine
Dexambutol
Di-hydan
Diamox
Diapid
Diarsed
Dicertan
Diclocil
Didronel
digitaline Nativelle
Diprivan
Direxiode
Distilbne
Disulone
Dobutrex
Docmine
Dodcavit
Dolcidium
Dolipol
Doliprane
Dolosal
Dolsom
Donormyl
Dopergine
Doxygram
Dram amin
Drill
Droleptan
dulcolax
Duphalac
Durabolin
miconazole
clindamycine
dantrolne
glibenclamide
dexamthasone
triptorline
calcifdiol/25-OH-D3
valproque (acide)
mdroxyprogestrone (actate)
slgiline
dihydroergotamine
paroxtine
benzbromarone
mthysergide
dfroxamine
benzbromarone + allopurinol
bisoprolol
thambutol
phnytone
actazolamide
vasopressine (lysine)
diphnoxylate
papavrine
dicloxacilline
acide tidronique
digitoxine
propofol
quinoline (drivs)
dithylstilbestrol
dapsone
dobutamine
cyanocobalamine
hydroxocobalamine/vitamine Bn
indomtacine
tolbutamide
paractamol
pthidine
promthazine
doxylamide
lisuride
doxycycline
dimenhydrinate
ttracane
dropridol
bisacodyl
lactulose
nandrolone
343
344
E
Edalne
dcrine
Edex
dulcor
Efferalgan
Effortil
Elavil
Elbtrine
lentol
Elisor
Endoxan
Equibar
Ergodose
Erypo
rythrocine
rythrogram
Esidrex
Estemid
Estraderm
Estrofem
thinylestradiol Roussel
Ethrane
Etiaxil
Eucalyptine Le Brun
Euglucan
Eulexine
Eupantol
Euphon
Eurelix
Eusaprim
Exacyl
Exomuc
Extencilline
F
Fansidar
Fasigyne
Fazol
Feldne
fentanyJanssen
Fero-grad
Ferrostrane
Fiboran
Flagyl
Flavoquine
Flcane
Flodil
Floxyfral
Pluanxol
fludrocortisone
Fluimucil
cimtidine
acide tacrynique
alprostadil
codine
paractamol
tilfrine
amitriptyline
glycryltrinitrate (nitroglycrine)
hexachlorocyclohexane/lindane
pravastatine
cyclophosphamide
mthyl-DOPA
dihydroergotoxine
rythropotine
rythromycine
rythromycine
hydrochlorothiazide
rythromycine
estradiol + estriol
thinylestradiol
enflurane
aluminium (chlorure)
codine
glibenclamide
flutainide
pantoprazole
codine
pirtanide
cotrimoxazole
acide tranexamique
actylcystine
benzathine pnicilline/pnicilline G
pyrimthanune + sulfadoxine
tinidazole
isoconazole
piroxicam
fentany
fer
fer
aprindine
mtronidazole
amodiaquine
flcanide
flodipine
fluvoxamine
flupentixol
fludrocortisone
actylcystine

fluorouracile Roche
Fluothane
Fonx
Forane
Fortal
Fortum
Foscavir
Fozitec
Fractal
Fragmine
Fraxiparine
Frnolyse
Fumafer
Fungizone
G
Gardnal
Gastrozpine
Gel de polysilane
Gnsrine
Gentalline
Gentogram
Glucinan
Glucophage
Glucor
Gonadrotrophine
chorionique Endo
Gopten
Grisfuline
Gynergne
Gynoviane
H
Haemaccel
Halcion
Haldol
Halfan
Harmonet
Hmineurine
Hmocaprol
Hmoclar
Hmodex
Hexomdine
Hibidil
Hismanal
Hivid
Holoxan
Humagel
Hydrocortancyl
hydrocortisone Roussel
Hygroton
fluorouracile
halothane
oxiconazole
isoflurane
pentazocine
ceftazidime
foscarnet
fosinopril
fluvastatine
hparine de bas poids molculaire
acide tranexamique
fer
amphotricine B
phnobarbital
pirenzpine
dimticone
physostigmine/srine
gentamicine
gentamicine
metformine
metformine
acarbose
HCG
trandolapril
grisofulvine
ergotamine
thinyiestradiol
glatines
triazolam
halopridol
halofantrine
gestodne
clomtiazole
acide e-aminocaproque
dextran
ttracane
chlorhexidine
astmizole
zacitabine
ifosfamide
paromomycine
prednisolone
cortisol/hydrocortisone
chlortalidone
345
346
Dnomination commerciale ->-nom de la substance
Hyperstat
Hypnomidate
Hypnovel
diazoxide
tomidate
midazolam
1
Icaz
Iduviran
Ikaran
Ilomdine
Imigrane
Imodium
Imovane
Imurel
Indocid
Iniprol
Inocor
Inophylline
Inttrix
Introna
Ismline
Isoptine
Isopto-carbachol
Isuprel
Ivadal
isradipine
idoxuridine
dihydroergotamine
iloprost
sumatriptan
lopramide
zopiclone
azathioprine
indomtacine
aprotinine
amrinone
thophylline
quinoline (drivs)
interfron a2b
guanthidine
vrapamil
carbachol
isoprnaline
zolpidem
J
Josacine
Justor
Juvpirine
K
Kabikinase
Kamycine
Kaologeais
Kal
Kforal
Kenacort
Kerlone
Ktalar
Ktoderm
Kiadone
Korec
Kytril
L
Laccoderme Dalibour
Lamictal
Lamprne
Langoran
josamycine
cilazapril
streptokinase
kanamycine
kaolin
sucralfate
cfalexine
triamcinolone
. btaxoloi
ktamine
ktoconazole
phdrine
quinalapril
granistron
zinc (oxyde)
lamotrigine
clofazimine
.isosorbide (dinitrate)

1
Lanzor
Largactil
Lariam
Larodopa
Laroxyl
Lasilix
Ledertrexate
Lnitral
Lescol
Levophed
Levothyrox
lexomil Roche
Lincocine
Liorsal
Lipavlon
Lipur
; Liquemine
Locryl
Lomudal
Longacor
Lonoten
Lontany
Lopressor
Lopril
Loxen
L-thyroxine Roche
Lucrin
Ludiomil
Lutran
Lutrelef
Lysanxia
Lytos
M
Mag2
Manicol
mannitol
; Mantadix
Maxi-tyro
Mdrocyl
Mdrol
Mliane
Mrprine
Mestinon
Mthergin
mtoclopramide
Mexitil
Mifgyne
Mikelan
millianoviar
Minipress
Minirin
lansoprazole
chlopromazine
mfloquine
lvodopa
amitriptyline
furosmide
mthotrexate
fluvastatine
noradrenaline
thyroxine
bromazpan
lincomycine
baclofne
clofibrate
gemfibrozil
hparine
amorolfine
quinidine
minoxidil
testostrone
mtoprolol
captopril
nicardipine
thyroxine
leuprorline
maprotiline
chlormadinone
gonadorline
prazpam
acide clodronique
magnsium (hydroxyde)
mannitol
mannitol
amantadine
tyrothricine
mthylprednisolone
mthylprednisolone
gestodne
doxylamide
pyridostigmine
mthylergomtrine
mtoclopramide
mexiltine
mifpristone
cartoloi
thinylestradiol
prazosine
desmopressine/ADH
347
348
Misulban
Mitracine
Moclamine
Modamide
Modcate
Moditen
Modopar
Modustatine
Mogadon
Moneva
Moscontin
Motilium
Mucinum
Mucofluid
Mucolator
Muxol
Myambutol
Mycostatine
Mydriaticum
Mynocine
Mysoline
N
Nalador
Nalorex
Narcan
Nasalide
Natirose
Nausicalm
Navoban
Nebcine
Ngram
No-codion
No-mercazole
nomycine Diamant
Noral
Npressol
ntromicine
Neurolithium
Neurontin
Nidrel
Nimotop
Nipride
Nivaquine
Nizoral
Norcuron
Norfor
Noriel
Normison
Noroxine
Novalgine
Novazam
busulfan
mithramycine / plicamycine
moclobmide
amiloride
fluphnazine
fluphnazine
lvodopa + bensrazide
somatostatine
nitrazpam
gestodne
morphine
dompridone
phnolphtaline
me&na
actylcystine
ambroxol
thambutol
nystatine
tropicamide
minocycline
primidone
sulprostone
naltrexolone
naloxone
flunisolide
dimenhydrinate
tropistron
tobramycine
acide nalidixique
codine
carbimazole
nomycine
ciclosporine
dihydralazine
ntilmicine
lithium
gabapentine
nitrendipine
nimodipine
nitroprussiate de sodium
chloroquine
ktoconazole
vcuronium
northistrone
flunitrazpam
tmazpam
norfloxacine
mtamizole
diazpam

Novobdouze
Novocane
Nozinan
Nubain
Nysporil
hydroxycobalamine/vitanune B,,
procane
lvompromazine
nalbuphine
nystatine
0
Odrik
strogel
Oflocet
Ogast
Olcam
Oncovin
Ophtaphnicol
Opticron
Oracilline
Oromdine
Ospen
Otrivine
Otyloi
Ovamezzo
Ovariostat
Ovestin
Oxadilne
Oxovinca
trandolapril
ofloxacine
lansoprazole
piroxicam
vincristine
chloramphnicol
pnicilline V
ttracane
pnicilline V
xylomthazoline
ttracane
lynestrnol
thinylestradiol + lynestrnol
estriol
papavrine
vincamine
P
Paludrine
Pantestone
Paraplatine
Parival
Parlodel
Pavulon
Pentasa lavement
Pentothal
Pepdine
Pepsane
Pridys
Pergotime
Pertofran
Pervincamine
Pvaryl
Phanurane
Pharyngine
Phnergan
phospholine iodide
pilo 1
Piprilline
Pirilne
Plasmacair
Plasmagel
proguanil
testostrone
carboplatine
vincamine
bromocriptine
pancuronium
msalazine
thiopental
famotidine
dimticone
dompridone
clomifne
dsipramine
vincamine
conazole
canrnone
thyrothricine
promthazine
ecothiopate
pilocarpine
pipracilline
pyrazinamide
dextrans
glatines
349
350
Plasmion
Plurexid
Pondral
Praxadium
Prepulsid
Primobolan
Primpran
Prinvil
Prodasone
progestrone retard Pharion
Progestogel
Prograf
Progynova
Propiocine
Prostigmine
Prostine E;
Prototapen
Proviron
Prozac
Psychostyl
Pulmicort
Purganol
Purinthol
Pyopen
glatines
chlorhexidine
fenfluramine
nordazpam
cisapride
mtnolone
mtoclopramide
lisinopril
mdroxyprogestrone (actate)
hydroxyprogestrone
progestrone
tacrolimus
estradiol (valrate)
rythromycine
nostigmine
dinoprostone
probncide + ampicilline
mestrolone
fluoxtine
nortriptyline
budsonide
phnolphtaline
6-mercaptopurine
carbnicilline
Questran
Quinimax
R
Raniplex
Regitine
Renitec
Ropro
Rtro vir
Rhonal
Ridauran
Rifadine
Rimactan
Rimifon
Risordan
Rivotril
Roaccutane
Rocaltrol
Rocphine
Rofron A
Rohypnol
Rovamycine
Ruiid
Rythmarone
Rythmodan
Rythmol
colestyramine
quinine
ranitidine
phentolamine
nalapril
abciximab
azidothymidine/zidovudine
auranofine
rifampicine
rifampicine
isoniazide
isosorbide (dinitrate)
clonazpam
isotrtinone
calcitriol/l,25-OH2-D3
ceftri axone
interfron a2a
flunitrazpam
spiramycine
roxithromycine
amiodarone
disopyramide
propafnone
Ife S
Sabril
Salazopyrine
1; Salbumol
BF Sandimmun
|
Sandostatine
|
Sanmigran
|
Scopos
t Sectral
L Securopen
Sglor
Seloken
Sresta
H Srvent
f Serpasil
| Siblium
f
Sinemet
^B Sinex Lachartre
B Sintrom
K Sisolline
R (3-Sitostrol
J Solnicol
B Soludactone
H| Solupred
1
Soprol
, Soriatane
Sotalex
H| Spanor
K Spasmag
Speciafoldine
1
SpcillineG
Spiroctan
Sporanox
I Stagid
Staporos
Stdiril
Strogyl
Stiinox
Streptase
f ' streptomycine Diamant
| Suprane
| Suprefact
|
Surbronc
|
synactne
sf
Syntocinon
\
;.
|
(
T
Tagamet
Taloxa
Taxol
Tazocilline
Tdarol
vigabatrine
sulfasalazine/salazosulfapyridine
salbutamol
cyclosporine / ciclosporine
octrotide
pizotifne
scopolamine
acbutolol
aziocilline
dihydroergotamine
mtoprolol
oxazpam
salmtrol
rserpine
flunarizine
carbidopa + lvodopa
oxyrntazoline
acnocoumarol
sisomicine
sitostrol
chloramphnicol
canrnone
prednisolone
bisoprolol
alcitrtine
sotalol
doxycycline
magnsium (sulfate)
acide folique
pnicilline G
spironolactone
itraconazole
metiormine
calcitonine
thinylestradiol
vitamine D
zolpidem
streptokinase
streptomycine
desflurane
busrline
ambroxol
ACTH
oxytocine
cimtidine
felbamate
paclitaxel
tazobactam
triamcinolone
352
Tdralan
Tgretol
Teldane
Tmesta
Temgsic
Tnormine
Tralithe
Terfluzine
Triam
Thalidomide
thophylline Bruneau
thiotpa Roger Bellon
Tibicorten
Ticarpen
Ticlid
Tifomycine
Tigason
Tilade
Tildiem
Timacor
Tixair
Tocogestan
Tofranil
Tolexine
Tolyprine
Torental
Totapen
Tracrium
Transcycline
Trasicor
Trcator
Triatec
Triflucan
Trimysten
trinitrine
Trolovol
Trusopt
Tussisdal
Tylciprine
Tylenol
phdrine
carbamazpine
terfnadine
lorazpam
buprnorphine
atnolol
lithium
trifluoprazine
triamtrne
thalidomide
thophylline
thiotpa
triamcinolone
ticarcilline
ticlopidine
chloramphnicol
trtinate
ndocromil
diltiazem
timolol
actylcystine
hydroxyprogestrone
imipramine
doxycycline
azapropazone
pentoxifylline
ampicilline
atracurium
rolittracycline
oxprnolol
thionamide
ramipril
fluconazole
clotrimazole
nitroglycrine/trinitrine
D-pnicillamine
dorzolamide
noscapine
tranylcypromine
paractamol
U
Ulcar
Unacim
Urgo-spray
Urion
urokinase Choay
sucralfate
sulbactam
chlorhexidine
alfuzosine
urokinase

Ursolvan
Utrogestan
V
Valium
valproate de sodium
Roland-Marie
Vancocine
Vamoline
Vhem
Velb
Ventoline
Vratran
Vibramicyne
Videx
Vincafor
Vira-A
Virophta
Viscralgine
Visken
Vitacarpine
Vitadone
vitamine B(
vitamine B 12
vitamine T)y
vitamine Ki
Voldal
Voltarne
acide ursodsoxycholique
progestrone
diazpam
acide valproque
vancomycine
dsogestrel
tniposide
vinblastine
salbutamol
clotiazpam
doxycycline
didanosine
vincamine
vidarabine
trifluridine
mtamizole
pindolol
pilocarpine
vitamine D
pyridoxine
cyanocobalamine
cholcalcifrol
phytomnadione
diclofnac
diclofnac
X
Xanturic
Xatral
Xylocane
Xylocard
allopurinol
alfuzosine
lidocane
lidocane
Z
Zarontin
Zestril
Zithromax
Zocor
Zoladex
Zophren
Zovirax
Zyloric
Zymofren
thosuximide
lisinopril
azithromycine
simvastatine
gosrline
ondanstron
aciclovir
allopurinol
aprotinine
353
355
Index
Abciximab 148
Acarbose 168
Accommodation 98
Accouchement 241
- inhibition/stimulation 126
- et prostaglandines 194
ACE, Angiotensin Converting
Enzyme 35, 124
Acbutolol 94
Acnocoumarol 145
Actazolamide 160,161
Actique (acide) 35
Actylateurs rapides ou lents 278
Actylcholine, ACh 34,82,98, 180
et antidpresseurs 228
dgradation 100
formation du suc gastrique 164
libration 100
et maladie de Parkinson 186
et neuroleptiques 234
structure 35, 101, 103,185
synthse 100
Actylcholine (rcepteurs)
- muscariniques 98
nicotiniques 98
Actylcholinestrase 100,102, 184
- inhibiteurs, 184
Actylcoenzyme A
intermdiaire de synthse d'ACh
100
raction de conjugaison 38
N-Actylcystine
- comme expectorant 318
- et empoisonnement
par le paractamol 196
Actyldigoxine 132
N-ActylgIucosamine 266
N-Actylmuramique (acide) 266
Aciclovir 284
Actylsalicylique (acide) 34,142,148,
196,198,200
et agrgation plaquettaire 148
mtabolisme 34
migraine 316
rgulation thermique 200
Acides
anti-inflammatoires 196
- biliaires 152
- gras 20, 153
- inhibiteurs de la production 164
- neutralisation 164
- organiques et dsinfection 286
- et pnicillines 266
- scrtion 164
- et ure 310
Acidose lactique 260
Acipimox 154
Acitrtine 74
Acroline 113,294
Acromgalie 240
ACTH 240,248
Activit intrinsque 60,62
Acylaminopnicilline 268
Acyltransfrase 38
Adaptine 26
Adnine 295
Adnohypophyse 240
Adnome thyrodien 244
Adnosine (rcepteurs) 320
Adnosine monophosphate 3' 5'
cyclique (AMPc) 66
Adnylate cyclase 66
ADH 158, 162, 240
- et sels de lithium 232
ADN 272, 282
- polymrase 282
Adrnaline 82, 134,204
- et anesthsie locale 204
- et choc anaphylactique 320
- libration 108
- structure 87
Adriamycine 294
Adsorbants 176
Arosols 12, 14
Affinit 56
- et nantioslectivit 62
Agoniste 60
- inverse 60
- partiel 94, 212
- et transduction des signaux 66
AIDS voir SIDA
Ajmaline 136
Albumine
- liaison du calcium 262
- liaison des mdicaments 30
356
Index
Alcalodes 4
Alcool
- benzylique 284
- comme dsinfectant 286
- et rgulation thermique 200
Alcool dshydrognase 44
Alcuronium 182
Aldhyde (dsinfection) 286
Aldostrone 158, 246
- antagonistes 162
Alendronate 312
Alfuzosine 90
Alkylants 294
Allergie 320
- et leucotrines 95
- traitement 320
- types de ractions 72
Allopathie 76
Allopurinol 284, 310
Alloxanthine 310
Alos 172
Alprnolol 95
Alprostadil 118
Aluminium
- hydroxyde 164
- sels astringents 176
- silicate 176
Amanita muscaria 238
Amantadine 186, 284
- effet antiparkinsonien 186
- effet virustatique 284
Ambroxol318
Amide (liaison) 34
Amidon
- comme excipient 8
- proprits collodales 150
Amikacine 276, 278
Amiloride 162,163
Amin biogne 114
p-Amino-benzoque (acide) 270
7-Amino-cphalosporinique (acide) 248
Aminoglycosides 265, 274, 276
- passage travers les membranes 26
p-Aminomthyl-benzoque (acide) 146
6-Amino-pnicillanique (acide) 266,269
Aminopnicilline 268
Aminoquinuride 256
5-Amino-salicylique (acide) 270
p-Amino-salicylique (acide) 278
Amiodarone 136
Anutriptyline 228
Ammoniaque 168
Amorolfine 280
Amoxicilline 268
AMPc 66
Amphtamine 88
- et dpression 228
Amphiphilie 206
Amphotricine B 280
Ampicilline 268
Ampoule 12
Amrinone 118
Anabolisants 250
Analgsiques 194
- antipyrtiques 194
- et asthme 196
Androgne 250
Androstrone 250
Anmie
- par carence en fer 138
- et cytostatiques 292
- hmolytique 70, 72
- mgaloblastique 138
- pernicieuse 138
Anesthsie locale 128, 202,206,318
- spinale 202, 216
Angine de poitrine 302
- prvention d'une crise 304
- traitement 304
Angiotensin Converting Enzyme, ACE
35,124
Angiotensinase A 35
Angiotensine 1 34, 124
Angiotensine II 35, 124
Angiotensinogne 124
Anhydrase carbonique (inhibiteurs de)
160
Aniline 301
Anions 58
Anophles 290
Anorexignes 88
Anse (diurtiques de) 20,156,160
Antagonistes 60
- allostriques 62
- comptitifs 60
- fonctionnels 60
Antagonistes calciques 20,118,122,128
- et angine de poitrine 302
- et hypertension 306
Anthracyclines 294
Anthranol 175
Anthrone 175
Anti-acides 164
- et ttracyclines 276
Anti-androgne 250
Anti-anmique 138
Index
Anti-angineux 304
Anti-arythmiques 134
- actions 134
- bloquant les canaux sodiques 134
Antibiotiques 264
- cytostatiques 292
- spectre large 264
Anticholinergiques 186
Anticoagulants 144
- et grossesse 74
- oraux 144
Anticonvulsivants 188
Anticorps 72
Antidpresseurs 106
- comme co-analgsiques 192
- tricycliques 228,230
Antidiabtiques
- oraux 260
- sulfonylurs 260
Anti-diarrhiques 176
Anti-mtiques 324
Anti-pileptiques 181, 188
- pendant la grossesse 74
Anti-helminthiques 288
Antihistaminiques 14, 106, lt6
Antihistaminiques H[ 116
- et allergie 320
- et rhume 318
- utilisation comme somnifres 220
- et vomissements 324
Antihistaminiques H, 116, 164
Anti-hypertenseurs 306
Anti-inflammatoires non strodiens
198,314
Anti-malariens 290
Anti-mtabolites
- cytostatiques 292,294
- virustatiques 282, 284
Anti-mycotiques 280
Anti-parasitaires 288
Antiparkinsoniens 106, 181,186
Antipyrtiques 196, 318
Antiseptiques 286
Anti-sympathotoniques 96,128
Antithrombine III 146, 148
Anti-thrombotiques 146
Anxiolyse 224
- avec des neuroleptiques 234
Apofemtine 140
Apolipoprotines 152
Apoptose 292
Appareil juxtaglomrulaire 124
Aprindine 136
Aprotinine 146
Arabinose 283
Arachidonique (acide) 194
Area postrema 324
Area Under Curve, AUC 46
Arcoline 103
Arihalonium lewinii 238
ARN, voir Ribonuclique (acide)
Artriosclrose et nicotine 112
Arthrite
- et allergie aux mdicaments 72
- rhumatode 314
Arthus (ractions d') 72
Articane 206
Arythmies (traitement des) 134
Ascaris lumbricoides 288
Ascorbique (acide) 140
Astmizole 114
Asthme bronchique 322
- et p-bloquants 92
Atnolol 94
Atracurium 182
Atropa belladona 105
Atropine 70, 98, 104,300
- empoisonnement 106
Auranofne 314
Aurothioglucose 314
Aurothiomalate 314
Autorgulation mtabolique 302
Axolemme 204
Axoplasme 204
Azapropazone 199
Azathioprine 294, 296
- mtabolisme 37
Azidothymidine 284
Azithromycine 274
Aziocilline 268
Azoles 280
B
B,x 56
Bacitracine 265,268
Baclofne 180
Bactricidie 264
Bamipine 114
Barbituriques 220
Barrire(s)
- externes 22
- hmato-encphalique 24,26
- placentaire 74
- vasculaires 24
357
358
Index
Bases puriques 292

Bateman (fonction de) 47
Bathmotrope 84
Bclomthasone 248
- et allergie 320
- en inhalation 14
Bfunolol 95
Bnazpri] 124
Bensrazide 186
Benzaikonium 287
Benzathine-pnicilline G 266
Benzatropine 106, 186
Benzbromarone 310
Benzne 36
Benzocane206,318
Benzodiazpines 224
- comme anti-pileptiques 188
- demi-vie d'limination 227
- dpendance 226
- effets 224
- pharmacocintique 226
- rcepteurs 188,224
- comme somnifres 220
Benzopyrne 113
- mtabolisme 36
Benzylpnicilline 266
Btaxoloi 95
Bzafibrate 154
Bicouche membranaire 20
Bifonazol 280
Biguanides 260
Bile 32
Bilharziose 288
Biodisponibilit 42,46
Bipridne 186,236
Biphosphonate et hypercalcmie 312
' Bisacodyl 172
- sulfatation 38
Bisoprolol 94
Blastocyste 75
Blomycine 294
Blocage muqueux 140
ci-Bloquants 90, 118
- dans l'hypertension 307
P-Bloquants 92, 128,135
- cardioslectifs 94
- diffrentes molcules 94
- effets indsirables 92
- effets thrapeutiques 92
- proprits pharmacocintiques 94
- comme racmiques 62
- et stabilisation de membrane 94
- structure de base 94
Bopindolol 95
Bordure en brosse (cellules ) 22
Bowman (capsule de) 158
Bradycardie sinusale 135
Bradykinine 124
- et douleur 202
Bromazpam 227
Bromhexine318,319
Bromocriptine 114, 126,240
- et maladie de Parkinson 186
- structure 187
Bronches 14
- effet des prostaglandines 194
- structure de l'pithlium 22
Bronchodilatateurs 126
Brotizolam 227
- comme somnifre 222
Buchheim, Rudolf 3
Budsonide 248
- et allergie 320
- en inhalation 14
Bufotnine 238
Bumtanide 160
Bunitrolol 95
Buprnorphine 208
Busrline 240, 241
Buspirone 116
Busulfan 292
Butizide 160
N-Butylscopolamine 104,107,126
Butyrophnone 234
Butyrylcholinestrase 100
C
a ATPase 128
Calcium
- carbonate de 164
- et coagulation sanguine 142
- complexants du 142
- - et hypercalcmie 262
- etostoporose312
Cafine 320
- et troubles du sommeil 222
Calcifdiol 262, 263
Calcinose 262
Calcitonine 262
Calcitriol 262, 263
Calmoduline 84
CAM (concentration alvolaire
moyenne) 227
Index
Camazpam 227
Campylobacter pylori 166
Canal
- calcique 20, 128,136
- potassique 136
- sodique 202
Canaux ioniques activs
par un ligand 64
Cancrognicit 6
Candida 276, 280
Cannabis indica 238
Canrnone 162
Capromycine 278
Capillaires (structure) 24
Capsule de Bowman 158
Captopril34, 118
Carazolol 95
Carbachol 102-104
Carbamate 102
Carbamazpine 188,189
Carbnicilline 268
Carbnoxolone 166
Carbidopa 186, 187
Carbimazol 244, 245
Carboxypnicilline 268
Carcinogne 292
Cardioslectivit 94
Cardiostrode 130
Cartoloi 95
Carvedilol 95
Cascara sagrada 172 .
Catcholamines 84, 86
Catchol-0-mthyl transfrase 82
Cfalexine 268, 269
Cefmnoxime 268
Cefoprazone 268
Cfotaxime 268
Ceftazidime 268
Ceftriaxone 268
Celiprolol 95
Cellule paritale 165
Cellulose 168
- actate de 10
Centre d'asymtrie 62
Cphalosporinase 268
Cphalosporines 265,268
Certoparine 146
Crultide 178
Cestodes 288
17-Cto-strodes250
Champignons (lutte contre les) 280
Charbon mdicinal 176
Charges partielles 58
359
Chlatants 298
Chnodsoxycholique (acide) 178
Chimiotactisme 70
Chimiothrapie 264
Chlorambucil 292
Chloramphnicol 265, 274-276
Chlorhexidine 286
Chlore (permabilit au) 224
Chlormadinone (actate) 252
Chlormthylphnol 287
Chloroforme 201
Chloroquine
- comme anti-malarien 290
- comme anti-rhumatismal 314
- structure 291
Chlorphnoxamine 114
Chlorpromazine 206, 228
- mtabolisme 36
- structure 235
Chlorprothixne 236
Chlortalidone 160
Cholcalcifrol 262, 263
Cholcystokinine 168, 172
Cholestrol 152
Choline 20
- comme prcurseur de
l'actylcholine 100
Choline actyltransfrase 100
Cholinestrase 100
- non spcifique 184
- srique 184
. .
Chronotropie 82
Chylomicrons 152
Cilazapril 124
Cimtidinell5,164,i65
Cintique plasmatique d'un
mdicament 48
- durant une administration rgulire
48
- surface sous la courbe/AUC 46
Ciprofloxacine 272
Cire 10
Cisapride 116
Cisplatine 294
Citrate 142
Claviceps purpurea 127
Clavulanique (acide) 268
Clearance 18, 22, 28, 44,48 .
Clemastil 114
Clemizol-penicilline G 266
Clindamycine 265, 274
Clinique (investigations) 6, 74
Clodronate et hypercalcmie 262
360
Index
Clofazimine 278, 279

Clofibrate 154
Clomthiazol 190
Clomifne 254
Clonazpam 272
Clonidine 96, 97
Clostbol 250
Clostridium botulinum 180
Clostridium difficile 268
Clotiazpam 220
Clotrimazole 280, 281
Clozapine 236
Coagulation sanguine 138
- facteurs de 138,140
Co-analgsiques 192
Cocane 88, 89
Codine 4, 210, 318
Colchicine310
- et goutte 310
Colchicum automnale 310
Colestipol 154
Colestyramine 130,154
Collagne 150
Collode 150
- et thyrode 244
Complment 70
Complexes immuns
- et vasculitis 70
Compliance 50
Comprims effervescents 8
COMT 80, 84
Conjugaison 38.
Constantes
- de dissociation l'quilibre
56
- de vitesse 44
Constipation et laxatifs 168
Contraceptifs oraux 254
Contracture 131
Cortex surrnalien
- atrophie 248
- hormones 246
- insuffisance 248
Cortisol 246, 247
Cortisone (mtabolisme) 36
Cotrimoxazole 270
- et diarrhe 176
Coumarine 142, 144
Couplage lectromcanique 262
- cur 128
- muscle 180
Crampes 188
Crmes
- hydrophiles 16
- lipophiles 16
CRF 240, 248
Cromoglycate 320, 322
- et inhalation 14
Cross-over (tudes) 74
Curare 182
Cushing (syndrome de) 246
Cyanocobalamine 138
Cyanure, empoisonnement
et antidote 300
Cycle entro-hpatiqu 38
Cyclofnil 254
Cyclooxygnase 148,194-198
- et inhibiteurs 198
Cyclophosphamide 294, 296
Cyclopropane 217
Cyclopyrrolone 220
Cyclosrine 278
Cyclosporine 296
Cyclothymie 228
Cyproheptadine 114
Cyprotrone (actate) 252
Cytarabine 294
Cytochrome 32
Cytomgalovirus 284
Cytosine dsaminase 280
Cytostatiques 292-294
- alkylants 292
- effets secondaires 296
- mcanismes d'action 292
D
Daltparine 146
Dantrolne 180
Dapsone 278, 279
Daunorubicine 294
DDT 102, 288
Dcouplage psychosomatique 228, 232
7-Dhydrocholestrol 262,263
Delirium alcoolique 190
Demi-vie 44
Dents (maux de) 197

Dpendance
- et benzodiazpines 226
- et opiodes 208
- et sympathomimdques indirects
88
Dpolarisation d'une membrane 136
- et influx de calcium 137
Index
Dpression endogne 228

Dermatophytes 280
Dsalkylation 36
Dsamination 36
Desflurane216
Dsinfection 286
Dsintgration 10
Dsipramine 230
Desmopressine 162
Desmosomes 22
Dsogestrel 252
Dsoxyribose 283
Dsulfuration 36
Dtergents 286
Dexamthasone 246
Dextimide
- nantioslectivit 62
- structure 63
Dextran 150, 151
Diabte sucr de l'adulte (type II)
256
Diabtes insipidus 162
Diabtes mellitus 256
' - et P-bloquants 92
- et glucocorticodes 246
- insulinodpendant 256
Diacylgiycrol 66
2-4 Diaminopyridine 270
Diaphragme et pores endothliaux 24
Diarrhe 176
Diastro-isomres 62
Diazpam 128, 226
Diazoxidell8
Diclofnac 198,314 '
Dicloxacilline 268
Didanosine 284
Dite
- et diabte 256
- et goutte 310
Dithylther214,215
Dithylstilbestrol et grossesse 72
Diffusion
- barrire de 20
- et passage membranaire 26
Digitalis purpurea 130, 131
Digitoxine 132
- accumulation 50
- cycle entro-hpatiqu 38
Digoxine 132
Dihydralazine 118
Dihydroergotamine 126
- et hypotension 308
361
Dihydrofolate 270, 290

Dihydrofolate rductase 270, 290-294
Dihydropyridine 122
Dihydrotestostrone 250, 251
1,25 Dihydroxycholcalcifrol 262
Dilatation bronchique et mdicaments
122
Diltiazem 122
Dimenhydrinate 114
Dimercaprol 298
- structure 299
Dimercapto propane sulfonate,
structure 299
Dimthylaminophnol 300
Dimthylopolysiloxane 178
Dimticone 178
Dimtindne 114
Dinoprost 126
Dinoprostone 126
Diphenhydramine 324
Diphnolmthane 172
Diphnoxylate 176
Diple 58
Disopyramide 136
Dispersion 12
Disse (espace de) 24, 32
Dissociation (constante de) 206
Distribution 18, 22,28,46
- volume de 44
Diurtiques 156, 160, 306
- indications 156
- osmotiques 158
- sulfonamides 160
- thiazidiques 160
Dobutamine 114
- racmique 62
Docetaxel 292
DOPA 97
DOPA-dcarboxylase 96,186
- inhibiteurs 186
L-DOPA 24, 186, 187
- passage travers les membranes 26
Dopage 88
Dopamine 82, 88, 186
- agonistes/antagonistes 114
- antagonistes et vomissements 324
- rcepteurs 236
- et neuroleptiques 234
362
Index
Dopamine [3-hydroxylase 82
Dorzolamide 158
Dose d'un mdicament 2, 68
- et dure d'action 66
- d'entretien 50
- relation avec l'effet 52
Douleurs 192
- viscrales 192
Double aveugle (tude) 74
Doxazosine 90
Doxorubicine 294
Doxycycline 276
Doxylamine 220
Drage 8
Dromotrope 84
Dropridol214,234
Dynorphine 208
Dyskinsie tardive et neuroleptiques 236
E
E 600 36, 102, 103
E 605 36, 102
ECso 54
conazole 280
cothiopate 102
Ectoparasites (traitements des) 288
Eczma de contact 70
EDRF116, 120
EDTA 60, 142, 298
EEG
- et crise d'pilepsie 188
- et stades du sommeil 220
Eicosattranoque (acide) 194
Eicosanodes 194
limination d'un mdicament 46
- et accumulation 50
- fonction exponentielle 44
- hpatique 32, 38
- et molcules hydrophiles/lipophiles
42
- et protines plasmatiques 30
-; rnale 40
limination prsystmique 15, 18,42,
46
- et p-bloquants 94
- et estradiol 252
- et opiodes 208
- et testostrone 250
Embryon 73
Empltre transdennique 12,16,18
mulsion 8, 16
nalapril 34, 124

nantiomres 62
Encanide 136
Endocytose 26
Endoparasite (traitements) 288
Endoperoxydes cycliques 194
P-Endorphine 208
Endothlium
- barrire entre sang et tissus 24
- formation d'EDRP/NO 120
- formation de prostacyclines 148
- du glomrule 40
- types 24
Enflurane 216
Enkphalines 34, 192,208
Enoxacine 272
noxaparine 146
Entamoebia histolytica 272
Enterobius vemcularis 288
phdrine 86, 87
Epilepsie 188
pipodophyllotoxine 294
pithlium
- bronchique et tabac 112
-; stratifi 22
Epoxy (formation de composs) 36
Ergocomine 126
Ergocristine 126
Ergocryptine 126
Ergomtrine 126
Ergostrol 280
Ergot de seigle 126
Ergotamine et migraine 316
Ergotisme 126
Ergotoxines 126
Erythroblastes 138
Erythrocytes (agrgation) 148
Erythromycine 34, 265, 274
rythropose 138
rythropotine 138
Esmolol 95
Espace
- endoneuronal 204
- extracellulaire 28
- interstitiel 28
- plasmatique 28
Estrase 34
Esters et hydrolyse 34
Estomac (action des prostaglandines)
194
Estradiol 252
- benzoate 253
- valrianate 253
Index
Estriol 252, 253

Estrone 252, 253
tacrynique (acide) 160
thambutol 278
thanol
- dsinfection 286
- limination 44
- libration d'ADH 162
- rgulation thermique 200
ther(thylique)216,217
thinylestradiol 252-254
thinyltestostrone 252, 253
thionamide 278
thistrone 252
Ethoforme 206
thosuximide 190
Ethyldsoxyuridine 286
tidronique (acide) 312
tilfrine 86, 87
tofibrate 154
tomidate218
Etoposide 294
trtinate et grossesse 74
tude(s)
- croises 74
- prclinique 6
- randomise 74
Eugnol287
Euthyrose 242
Expectorants 318
Expriences de liaison 56
F
Fab (fragments) 130
Facteur
- intrinsque 138
- plaquettaire 142
Famotidine 166
Felbamate 188
Flodipine 122
Felypressine 162
Fentre thrapeutique 70
Fenfluramine 88
Fenotrol 84
- et allergie 320,322
Fentany 210
Fer
- carence en 138,140
- sulfate 140
Femtine 140
Fibres nerveuses et anesthsie locale
203
363
Fibrine 34, 143

Fibrinogne 143
Fibrinolyse 146
Fibrinolytiques 142, 146
- traitements 146
Fick (loi de) 44
Fivre 200
Filtration glomrulaire 40,158
Finastride 250
Flcanide 136
Flucloxacilline 268
Fluconazole 280
Flucytosine280,281
Fludrocortisone 246
Plumaznil 224
Flunarizine et migraines 316
Flunisolide et inhalation 14,248
Flunitrazpam 227
5-Fluorouracile 280, 294
Fluorures 312
Fluoxtine 116,230
Flupentixol 234, 236
Fluphnazine 234, 236
Flutamide 250
Fluticason (propionate) 248
Flutter auriculaire 134
Fluvastatine 154
Fluvoxamine 230
Flux ioniques et myocarde 136
Foie
- abats et vitamine D 262
- cycle entro-hpatique 38
- et limination des mdicaments 32
- etiactulose 168
- ractions de conjugaison 38
- sinus hpatiques 32
- structure des capillaires 24
Folia sennae 172
Folinique (acide) 294
Folique (acide) 138,294
Fonction de Bateman 47
Fonction exponentielle 44
Fongicide/fongistatique 280
Formaldhyde 286
Formes
- galniques 8, 9
- racmiques 62
5-Formyl-ttrahydrofolate 294
Foscamet 282
Fosinopril 124
Fructose 151
364
Index
FSH 240, 250-254

Fumeur (toux du) 112
Furosmide 160
- et hypercalcmie 262
Fuseau (poison du) 292
- etcolchicine310
- et grisofulvine 280
G
GABA 180, 188
- antipileptiques 188
- benzodiazpine 224
Gabapentine 188
Galien Claude 2
Gallamine 182
Gallopamil 122
Gamma-aminobutyrique (acide),
GABA 180, 188, 224
Ganciclovir 284
Ganglions 80, 108
- blocage et d-tubocurarine 182
Ganglioplgiques 108,128
Gastrine 164
Gaz hilarant 216
Glatine 16, 150
Gemfibrozil 154
Gentamicine 274, 276 ,
Gestodne 252
GH220
Glandes
- endocrines 24
- surrnales 108
Glaucome 104, 158, 160
- angle ferm 104
Glibenclamide 260
y
Globulines et liaison du calcium 262
B-Globulines et liaison
des mdicaments 30
Glomrule 40, 158
Glomus carotidien 110
Glucocorticodes 246
- et allergie 320
- asthme bronchique 322
- crise de goutte 310
- hypercalcmie 262
- poly arthrite rhumatode 314
Glucose, formule 169
Glucose-6-phosphate-dshydrognase
70
Glucuronidase 38
Glucuronidation 38
Glucuronique (acide) 39
Glucuronyltransfrase 32,38
Glutamate 64, 188
Glutamine et reactions de conjugaison
38
Glutaraldhyde 286
Glutathion 121,196
Glycrol 20
Glycine 180
- et ractions de conjugaison 38
Glycognolyse 82
Glycosides cardiaques 20,130
Glycyrrhizique (acide) 166
GMPc 120
GnRH 240, 250
Goitre et carence en iode 242
Gonadotropines 250,252, 254
Gosrline 240
Goudrons 113
Goutte (traitement) 310
- et diurtiques 160
Gouttes
- nasales 90, 318
- oculaires 8
Gradient 44
Grand mal (crise de) 188
Granistron 116,324
Granulocytes 70
Granulocytopnie 70
GRH 240
GRIH 240
Grippe 196, 318
Grisofulvine 280
Grossesse
- et prise de mdicaments 72
Growth Hormone voir GH
GTP 121
Guanthidine 96
Guanylate cyclase 120
Gyncomastie
- et cimtidine 166
- et spironolactone 162
Gyrase (inhibiteurs de) 265, 272
Gyrus post-centralis 192
H
H^ et sensation douloureuse 192
HVKÂTPase^
Hahnemann, Samuel 76
Hallucinognes 238
Halofantrine 290
Index
Halogne (dsinfectant) 286

Halopridol 237, 325
Halothane216
- et hpatite 216
- mtabolisme 36
Haptne 70
Haschich 4, 238
HCG250
HDL 152
Helicobacter pylori 166
Helleborus niger 131
Helminthes 288
Hme 138
Hmodilution 148,150
Hmoglobine (synthse) 138
Hmosidrose 140
Henle (anse) 160
. Hparine 142, 144
Hpatocytes 32
Hrone 210
Herps simplex 282
Herps zoster 282
Hexachlorocyclohexane 288
Hexamthonium 108
Hexobarbital 220
Hibernation artificielle 236
His (faisceau) 135
Histamine 114, 320
- et allergie aux mdicaments 70
- et antihistaminiques 114 '"
- et douleur 192
- libration et d-tubocurarine 182
- mtabolisme 36
- sous-types de rcepteurs 114
HIV 284
HMG CoA rductase 152
- inhibiteurs 154
Hohenheim Theophrastus von 2
Homopathie 74
Homognisation 56
Honnone(s)
- antidiurtiques 162
- hypophysaires 240
- hypothalamiques 240
- lutinisante 240
- sexuelles 250
- somatotropes 240
- thyrotrope 240,242
- thyrodienne 242
5-HT/srotonine 114
Hydrochloromiazide 160,161
365
Hydrocortisone 246
Hydrogel 16
Hydrolyse 34
Hydromorphone 208
Hydrophilie 16,42
- et limination 42
Hydrophobie et liaison aux protines
30
Hydroxyapatite 312
25-Hydroxycholcalcifrol 263
Hydroxycobalamine 138
- et empoisonnement par le cyanure
300
Hydroxycoumarine 144
Hydroxythylamidon 150,151
Hydroxylases 32
.
Hydroxymthyl glutaryl coenzyme
A rductase 152
Hydroxyprogestrone 252
Hydroxytryptamme/5 HT 114
Hypercalcmie 262
Hyperglycmie 238
Hyperkalimie (aprs succinylcholine)
184
Hyperlipoprotinmie 152
Hypersensibilit 68
Hypertension 306
Hyperthermie
- et empoisonnement atropinique 106
- maligne 180
Hyperthyrose 242
Hyperuricmie 310
Hypnotiques 220
Hypoglycmie 258
Hypokalimie
- et diurtiques 160
- et laxatifs 62
- et syndrome de Cushing 246
Hypolipidmiants 152
Hypotension 308
Hypothyrose 242
Hypoxanthine310
1
Ibuprofne 198
Idoxuridine 282
Ifosfamide 294
Iloprostll8
Imidazole (drivs) 280
Imidazopyridine 220 '
Imipramine 206, 228-229,230-231
Immunogne 70
366
Index
Immunosuppresseurs 292
- et polyarthrite rhumatode 314
Indomtacine 198
Induction enzymatique 32, 50,60
- et antipileptiques 188
- et rifampicine 278
Influenza virus 282
Inhalation 14, 214
- et anesthsiques 14, 200
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion
118, 132
- dans l'hypertension 306
Inositol triphosphate 64
Inotrope 84
Insecticide 102, 266, 288
Insuffisance rnale 156
Insuline (origine, rcepteurs) 256
Interactions
- diple-diple 58
- lectrostatiques 58
- hydrophobes 58
- ion-diple 58
Interfron (IFN) a, (i, -y 282
Intemeurone 180
Inuline 28
Iode
- carence 242
- prophylaxie par les sels 242
- teinture 288
131
Iode 242
lodure de potassium 242
Ipratropium 104, 126,320, 322
- et allergie 320
*
Isoconazole 280
Isofurane 216
Isoniazide 278
Isonicotinique (acide) 278,279
Isopropanol 286
Isoprotrnol 86
- et inhalation 14
- structure 95
Isosorbide (dinitrate) 120
Isotrtinone et grossesse 74
Isoxazolyl-pnicilline 268
Isradipine 122
Itraconazole 280
K
Kd56
Kanamycine 274
Kaolin 176
Kratine 280
Ktamine218
Ktoconazole 280
Ktotifne 114
Kininase II 124
L
P-Lactamase 268
P-Lactame (cycle) 266
Lactique (acide) 287
Lactose 168
Lactulose 160
Lait
- formation et scrtion 241
- passage des mdicaments dans le 72
Lamotrigine 188
Langendorff (prparation de) 128
Langerhans (lots de) 256
Lansoprazole 166
Laxatifs 168-175
LDL 152
Lcithines 20, 21
Lpre (traitement) 278
Leu-enkphaline 208
Leuconostoc mesenteroides 151
Leucotrines 194, 246, 314
Leucovirine 294
Leuprorline 240
Lvtimide (nantioslectivit) 62,63
Lvompromazine et vomissements 324
Lvomthadone212
Leydig (cellules de) 250
LH 240,250,252
Liaison(s)
- amides 34
- covalente 58
- diffrents types 58
Libration
- pulsatile 241
- des substances 9
Lidocane 134,206
- mtabolisme 36
Ligand 56
Lin 168
Lincomycine 274
Lindane 288, 289
Lipocortine 246
Lipolyse 84
Lipooxygnase 194
Lipophilie 16,42
- et limination 42
- et passage travers les membranes 26
Index
Lipoprotines 152
P-Lipotropine 209
Lisinopril 124
Lisuride 186
Lithium
- et manie 232
- et thyrotoxicose 244
Lomustine 294
Lopramide 176,210
Loratidine 114
Lorazpam 227
Lorcanide 136
Lormtazpam 227
Lovastatine 154
Low Density Lipoproteins 152
LSD 126
Lugol (solution) 244
Lymphocytes 70
Lymphokines 70
Lynestrnol 252
Lypressine 162
Lysergique (acide) 126
Lysosomes 26
M
Macrolide 274
Macromolcules
- distribution dans l'organisme 28
- et passage endothlial 24
Macrophages 140
Magnsium
- empoisonnement par 164
- hydroxyde 164
- starate 16
- sulfate 168
- et transmission neuro-musculaire
180
Mal de mer 106,324
Maladie de Basedow 244
Maladie de Parkinson 186
Maladie srique 72
Malaria 290
Manie (traitement) 232
Mannitol
- action diurtique 158,
- action laxative 168, 169
MAO 86, 88
- B 186
- inhibiteurs 88, 186,230
Maprotiline 230
367
Marijuana 4, 238
Masse (loi d'action) 56
Mastocytes 72, 114, 320
Maux de tte 197,316
Mazindol 88
Mbendazole 288,289
Mclozine 114
Mdicaments
- allergie aux 70
- biotransformation (ractions de
phases I et II) 32, 34, 38
- cintique plasmatique 48
- courbes de liaison 56
- dcouverte 4
- dveloppement 6
- et dilatation bronchique 126
- dose et dure d'action 66
- dose d'entretien 50
- effets sur des organes isols 54
- limination 32
- tude clinique (phases 1 4) 6
- tude prospective 76
- formes galniques 8
- interactions 32
- liaison maximale/B,,,,, 56
- liaison aux protines plasmatiques 30
- et malformations 74
- mise sur le march 6
- relation dose-effet 52
Mdroxyprogestrone (actate) 252
Mfloquine 290
Melphalan 294
Membrane
- tude de liaison 56
- passage travers 26
- potentiel de 137
- protines intgrales 20
- stabilisation 136
Membrane basale 24
- et glomrules 40
Mnadione (vitamine K,) 144
Menstruations et effet
des prostaglandines 194
Mpridine210
Mpivacane 207
6-Mercaptopurine 294
Mrozotes 290
Msalazine 270
Mescaline 116, 238
MESNA 294
Mestrolone 250
368
Index
Mestranol 252, 254

Met-enkphaline 208
Mtabolisme 32
- et liaison aux protines
plasmatiques 30
Mtabolite 34
Mtamizol 196, 200
Metamphtamine 86, 88
Mtaux
- alcalins 232
- lourds 113, 298
Metendone 250
Mtorisme 178
Metformine 260
Mthadone 212
- et accumulation 50
Mthimazol 245
Mthohexital218
Mthotrexate 138, 294, 296, 314
Mthoxyflurane 216
N-mthyl-D-aspartique (acide)
NMDA 188, 218
Mthylation 36
Mthylcellulose 16
Mthyldigoxine 132
Mthyl-DOPA 96, 114
- structure 97
Mthyldopamine 96
Mthylergomtrine 126
Mthyltestostrone 250, 251
Mthylxanthine 320
Mthysergide 114, 126
- et migraine 316
Mtipranol 95
Mtoclopramide 114
- et migraine 316
- et vomissements 324, 325
Mtoprolol 94
- et migraine 316
Mtronidazole 272
Mexiltine 135
Meziocilline 268
Miansrine 230
Miconazole 280
Microcirculation 148
Midazolam218,226
Migraine (traitement) 316
Milrinone 132
Minralocorticodes 246
Minipilule 254
Minocycline 276
Minoxidil 118
Misoprostol 166
Moclobmide 88, 230
Molsidomine 120
Monoamine oxydase 82
Monooxygnase 36
Morphine 4, 208
- hypersensibilit 68
- test de hrissement de la queue 52
Mucolytique 288
Mucus bronchique et expectorants 318
Multiplication virale 282
Muqueuse (structure de l'pithlium) 22
Murine 266
Muscarine 98
Muscimol 238
Mutagnicit 6
Mycobactries (traitements) 278
Mycophnolate-moftil 296
Mycose 280
- locale 280
- systmique 280
Mydriase 104
Myorelaxants 182
- et anesthsie 216
- dpolarisants 184
- non dpolarisants 182
Myotonolyse 224
Myotonolytiques 180
N
NA voir Noradrenaline
Na-, K-, Cl, cotransport 160
Na-citrate et hypercalcmie 262
Na (canal) 20, 136, 184,202
- inactivation 174
- Moqueurs 130, 134,202
Na/Ca (change) 130, 132
Na-EDTA et hypercalcmie 262
Na (influx) 137
Na/glucose (cotransport) 20
Na-K-ATPase 20, 130
Naftifme 280
Nalbuphine210
Nalidixique (acide) 272
Naloxone208,212
Naltrexone212
Nandrolone 250
Naphazoline 84, 90
- et allergie 320
Index
Naproxne 198
Narcine 4
Narcose 214
Narcotiques 214
Naunyn, Bemhard 3
Ndocromil 114,320
Nmatodes 288
Nomycine 276
- pommade 16
Nostigmine 102
- et plaque motrice 182
Nphrite et allergie aux mdicaments
72
Nphron 158
Nerf
- facial 105
- glossopharyng 105
- oculomoteur 105
- vague 105
Ntilmicine 276
Neurohypophyse 240
Neuroleptiques 114, 234
- analgsie 214
- rgulation thermique 200
- vomissements 324
Neurones (pr- post-ganglionnaires) 82
Neutropnie et cytostatiques 292
Nvrite et allergie aux mdicaments 72
Nicardipine 122
Nicotiana tabacum 112
Nicotine 98, 108
- effet ganglionnaire 108
- et fume du tabac 112
- et libration d'ADH 162
- modification des fonctions
physiologiques 110
- rcepteurs 98, 108
- structure 111
Nicotinique (acide) 154
Nifdipine 122
- structure 123
Nimodipine 122
Nisoldipine 122
Nitrates 20, 116,118,122
- organiques 120
- tolrance 120
Nitrazpam 227
- mtabolisme 36
- et somnifres 220, 224
- structure 226
Nitrendipine 122
Nitroglycrine/trinitrine 120, 304
Nitro-imidazole 265, 272
Nitroprussiate de sodium 118, 120
Nitrosamine 113
Nitrostigmine 102
Niveau plasmatique 46
N0100,120
N,0, gaz hilarant 216
Nocicepteurs 192
Nud atrio-ventriculaire 135
Noradrenaline 82, 83
- et anesthsiques locaux 204
- et antidpresseurs 228
- mtabolisme 36
- rcepteurs et neuroleptiques 234
- structure 85
Nordiazpam 226, 227
Northistrone 252
Norfloxacine 272
Noscapine4,210,318
Nutrition parentrale 12
Nystatine 280
0
Obidoxime 300
Occlusion 16
Octrotide 240
Ocytocine 126,240
strognes 252, 254
- antagonistes 254
- conjugus 252
- et ostoporose 312
- prparations contenant des 252
Ofloxacine 272, 273
Omprazole 166
Opiodes 192, 208
- et diarrhes 176
- endognes 208
Opium 212
- alcalodes 4, 208
- teinture 4, 176
Or (sels d') 314
Orciprnaline 86, 87
Organophosphores 102
Ornipressine 162, 163
Osmodiurtiques 156,158
Ostoblastes312
Ostoclaste 262
Ostomalacie 262
Ostoporose 312
369
370
Index
Ovocyte (maturation) 241

Ovulation 252,254
Ovule vaginal 12
Oxacilline 268, 269
Oxalate 142
Oxatomide 114
Oxazpam 226, 227
Oxiconazol 280
Oxydants (rle dsinfectant) 286
Oxydase fonction mixte 32
Oxydation (reaction) 32, 36
Oxymtazoline et allergie 320
Oxypurinol 310
P
P 450 32
Paclitaxel 292
Pamidronate312
p-Amino-benzoque (acide) 146
Pancras 256
- structure des capillaires 24
Pancratozymine 172, 178
Pancuronium 182
Pantoprazole 166
Papavrine 4, 208
Paracelse 2, 68
Paractamol 196,200
- empoisonnement 196
- mtabolisme 36
- et migraine 316
- et refroidissement 318
Paraffine 16, 172
Paralysie respiratoire 182
Paraoxon 36, 102, 103
Parasympathique 98,128
- effets 105
- rcepteurs 104
Parasympatholytiques 104,128, 132
- effets hallucinognes 238
- et rhume 318
Parasympathomimtiques 102,104,
128
- directs/indirects 102
Parathion 102
- mtabolisme 36
Parathormone 262
Parkinson (maladie de) 186
Paromomycine 276
Paroi cellulaire (inhibiteurs

de synthse) 266
Paroxtine 230
Pavot 4
Peau
- dermatologie 16
- structure de l'pithlium 22
Pectine 176
Penbutolol 94
Pntration des virus 282
Pnicillamine 314, 315
Pnicilline (allergie la) 72
Pnicilline G 72, 266, 267
Pnicilline V 268, 269
Pnicillinase 268
- inhibiteurs 268
Pentazocine 204, 208
- effet somnifre 211
Penttate 292
Pentobarbital 221
Pentoxifylline 148
Peptidases 34
Peptidyltransfrase 274
Perchlorate 244
Pergolide 186
Prindopril124
Prineurium 204
Priode rfractaire 136
Pristaltisme
- et anti-diarrhiques 176
- et laxatifs 168
Peroxydase (thyrode) 244
Peroxydes 286
Pthidine 126, 208
Petit mal (crise) 188
Peyotl 238
PG2 126
PGFzd 126
Phagolysosomes 26
Pharmacocintique 6,44,48
- fonction de Bateman 48
Pharmacodynamie 4
Pharmacogntique 68
Phase I, ractions de 32, 34
Phase II, reactions de 32, 34,38
Phnactine (mtabolisme) 36
Phencyclidine 238
Phniramine 114
Phnobarbital 188
- et cellule hpatique 33
- mtabolisme 36
Phnol 286
Phnolphtaline 172
Index
|/
Phnothiazine 234
Phnoxybenzamine 90
Phnoxymthylpnicilline 268
Phenprocoumone 145
- accumulation 50
Phentolamine 90
Phnylbutazone et crise de goutte 310
Phnylmercure borate 287
Phnylphnol 287
Phnytone
- proprits anti-arythmiques 136
- proprits anti-pileptiques 188
Phosphate (excrtion) 260
Phosphatidylcholine 20, 21
Phospatidylinositol 20
Phosphatidylsrine 20
Phosphodiestrases 66
- inhibiteurs 20, 66, 128,132, 320
Phosphokinase 84
Phospholipase A, 194, 246
Phospholipase C 66
Phospholipides 142, 152, 194
- et coagulation sanguine 142
- et double membrane 20, 21
- et lipoprotines 152
- rle de barrire 22
Phosphorique (acide) 20
Physostigmine 102, 103
Phytomnadione (vit. K,) 144
Pilocarpine 102, 104
Pilule
- anticonceptionnelle 254
- squentielle 254
- simultane 254
Pindolol 94, 95
Pipcuronium 182
Pipracilline 268
Pirenzpine 104, 164
Pirtanide 160
Piroxicam 198
- et polyarthrite rhumatode 314
Pizotifne et migraine 316
pK 40,206
Placebo (tude contrle contre) 76
Placenta 126
Plaque motrice 100, 186
Plaquettes sanguines (thrombocytes) 142
Plasma (substituts) 150
Plasmine 146
Plasminogne (activateur) 146
Plasmodium 290
Plathelminthes 288
37
Plicamycine et hypercalcmie 262

Poison 2, 70
Polarit 58
- et solubilit 42
Polonium (iodure) 244
Polyarthrite rhumatode 314
Polydocanol206
Polynes (antibiotiques) 280
Polythylne glycol 16
Polyglutamine (et acide folique) 138
Polymyxine 264
Polypeptides (antibiotiques) 264
Polyviny pyn-olidone-iode 286
Pores protiques 136
Post-charge 302
Potassium
- ions et douleur 192
- permanganate 286
Potentiel d'action 136
- et cur 128, 134
- et muscle squelettique 180
Potentiation (homopathie) 76
Poumon et mtabolisme
des mdicaments 42
Poux (traitement contre) 288
Pravastatine 154
Prazpam 227
Praziquantel 288
Prazosine 90
Prednisolone 246, 247
- mtabolisme 36
Pregnandiol 253
Pression artrielle 306
Pression intra-oculaire 104
Pression orthostatique et rgulation 3
PRH 240
PRIH 240
Prilocane 206, 207
- mtabolisme 34
Primaquine 288, 290
Primidone 189, 190
Probncide310
- et limination de la pnicilline 266
Procanamide 134
Procane 134, 135,206
- mtabolisme 34
Procane-pnicilline G 266
Prodynorphine 208
Proenkphaline 208
Progestrone 241, 252,253
Proguanil 290
Prolactine 240
372
Index
Promthazine 114
- spcificit d'action 70
Pro-opiomlanocortine 208
Propafnone 136
Propofol218
Propranolol 94
- mtabolisme 36
- et migraine 316
Propylthio-uracile 245
Propyphnazone 196
Prostacycline 116, 148,194
Prostaglandines 20, 192-196,246, 314
- effets biologiques 194
- inhibiteurs de synthse 314
- nomenclature 194
- et ulcres 166
Prostate (carcinome) 240,250
Protamine 60
- et hparine 146
- et insuline 256
Protases 142
Protines
- synthse 274
Protines G 64
- rcepteurs coupls aux 64
Protine kinase
- A 66
- C66
Protines plasmatiques
- et limination des substances 30
Prothrombine 143, 144
Protonation et limination rnale 40
Protozoaires 288
Pseudo-allergie 196
Pseudo-cholinestrase 184
Psilocine 238
Psilocybine 238
Psychisme (mdicaments du) 224
Psychomimtiques 238
Psychose 228
Puces (traitement contre) 288
Pupille (dilatation) 104
Purine 270
Purkinje (fibres de) 135
Pyrazinamide 278
Pyrazolidine et drivs 196
Pyridine mthanol 154
Pyridostigmine 102
Pyridoxine 278
Pyridylcarbinol 154
Pyrimthamine 290
Pyrogne 12, 200
Pyrophosphate 312
Q
Quinalapril 124
Quinidine 136
- structure spatiale 62
Quinine 62, 290
Quinolone 272
R
Rachitisme 262
Ramipril 124
Ranitidine 165, 166
Ranvier (nud de) 204
Rauwolfia 96
Ractions
- anaphylactiques 72
- cytotoxiques 70
- du mtabolisme 34
Rcepteurs 58, 60
- tudes de liaison 56
- mcanismes de transduction 64
..- spcificit 69
Rcepteurs adrnergiques 82
- a pr- post-synaptiques 90,96
- sous-types 84
Rcepteurs a
- post-synaptiques 96
- pr-synaptiques 82
- et transduction des signaux 66
Rcepteurs p 84
Rcepteurs cholinergiques 100
- M, 104
- M; 104
- muscariniques 98, 100,104
Rcepteurs GABA 64, 180, 224
Rcepteurs GABAe 180
5a-Rductase 250
Rduction 36
Refroidissement (traitement) 318
Rgle d'quivalence 76
Rglisse 166
Rein
- circulation et action
des prostaglandines 194
- diurtiques 156
- limination des mdicaments 40
- structure du glomrule 40
Index
REM (sommeil) 220
Rmanence 286
Rnine-angiotensine-aldostrone
(systme) 118, 156
Repolarisation 136
Rserpine 96, 97, 114
Rsistance des bactries 264
Retard (produit) 10
Rticulum endoplasmique 32
Rticulum sarcoplasmique
- et cur 128
- et muscle squelettique 180
Reverse T, 245
Reviparine 146
Rhodanide synthtase 300
Rhubarbe 164, 166
Rhume 318
Ribonuclique (acide), ARN 272,274,
282,294
Ricin (huile) 172, 173

Ricinolique (acide) 172
Ricinus communis 173
Rifabutine 272
Rifampicine 265, 272,278
Rocuronium 182
Roxithromycine 274
S
Salazosulfapyridine 270
Salbutamol 84, 86
- et allergie 320
Salicylique (acide) 199
- glucuronidation 38
- liaison aux protines 30
- structure 35
Salmeterol 322
Saliurtiques voir Diurtiques
Saquinavir 284
Schistosomes 288
Schizontes 290
Schizophrnie (traitement) 234
Schlemm (canal de) 105
Schmiedeberg, Oswald 3
Scopolamine 106
- effet hallucinogne 238
Scrtion active 40
Seigle (alcalodes de l'ergot) 126
Slgiline 186
Sels mtalliques 176
Serine 20
373
Srotonine 116
- et antidpresseurs 228
- et douleur 192
- et hallucinognes 238
Sevrage 240
- et prise de mdicaments 72
SIDA 282
Signaux (transduction des) 66
Silice 16
Similitude (principe de) 76
Simvastatine 154
Sirop 8
Site
- d'action cellulaire 20
- d'administration d'un mdicament 18
- de liaison 56
P-Sitostrol 154
Slow reacting substance of
anaphylaxis, SRS-A 194
SNC (systme nerveux central)
- et structure des capillaires 24
Sodium (Na)
- carbonate acide, antiacide 164
- hypochlorite 286
_- picosulfate 168, 171
- sulfate 168
- thiosulfate 120
"- urate 310
Somatomdine 241
Somatostatine 240
Sommeil
- altrations 222
- paradoxal 220
- prparation au 222
- seuil 222
- stades 220
Somnifres 220
- dpendance 220
Sorbitol
- action diurtique 158
- action laxative 168
Sotalol 95
Spasme coronaire 302
Spasmolyse 126
Spcificit d'organe
et effets secondaires
des mdicaments 58,70,71
Spectre large/troit et antibiotiques 264
Spiramycine 274
Spironolactone 162
Sporozotes 290
Stanozolol 250
Staphylocoques 268
374
index
Status epilepticus 188

Strilisation 286
Strodes
- et diabte 246
- et transduction des signaux 66, voir
aussi Aldostrone, Andrognes,
Glucocorticodes, strognes,
Progestognes
STH 240
Streptocoques 147
Streptokinase 146
Streptomyces 272, 274,281
Streptomyces griseus 139
Streptomycine 274, 278
g-Strophantine 132, 133
Strychnine 180
Substances psychdliques 238
Substantia nigra 186
Succinylcholine 184
Sucralfate 166, 167
Sucre sanguin 258
Suggestion (force de) 76
Sulfacarbamide 271
Sulfadoxine 290
Sulfalne271
Sulfamthoxazole 270
Sulfapyridine270,271
Sulfasalazine 270
Sulfate de calcium 8
Sulfate et conjugaison 38
Sulfisoxazole271
Sulfones 278
Sulfonamides 265, 270
- et antidiabtiques oraux 260
- liaison aux protines 30
Sulfotransfrase 38
Sulfoxide 36
Sulfurique (acide) 39
Sulprostone 126
Sumatriptan 116
Suppositoires 12
Surdosage 70
Suspension 8, 16
Suxamthonium 184
Sympathectomie pharmacologique 96
a-Sympatholytiques 90
P-Sympatholytiques, P-bloquants 92
Sympathomimtiques 128, 222
- et allergie 320
- directs 84-88
- indirects 84-88
- relation structure activit 86
a-Sympathomimtiques 84
- et rhume 318
P-Sympathomimtiques 84,118
p2-Sympathomimtiques 126
Synapse
- adrnergique 82
- cholinergique 100
Synergie 60
Syncythiotrophoblaste 74
Systme nerveux
- autonome 80
- somatique 80
- vgtatif 80
Systme rticulo-endothlial 140
Systme sympathique 80, 128
- consquences d'une activation 80
- structure 82
- transmetteur 82
- types de rcepteur 84
T
3 (triodothyronine) 242
4 (thyroxine) 242
Tabac et pithlium bronchique 112
Tachycardie sinusale 135
Tachyphylaxie 88
Tacrine 102
Tacrolimus 296
Talinolol 95
Talc 16
Tawara (rseau) 135
Tazobactam 268
Teinture 4
Tmazpam 227
- action somnifre 220
Tniposide 294
Tensio-actifs (dsinfectants) 286
Tratognicit 6,74,292
Trazosine 90
Terbutaline 84
- et allergie 320
Terfnadine 114
Tertatolol 95
Testostrone 250, 251
- undcanoate 34
Tte polaire 20
Ttracane 206
Ttracyclines 265, 274, 276
- et grossesse 74
Ttrathylammonium 108
Ttrahydrocannabinol 238
Index
Ttrahydrofolique (acide) 138,294
- structure 250, 270
Ttryzoline 84, 90
- et allergie 320
Thalamus 193
Thalidomide 74
Thallium 294, 300
Th 176, 320
Thine 176, 320
Thophylline 118,126,222, 320
Thermorgulation 200
Thiamazol 245
Thiazides 160
Thiocyanate 300
Thiopental218
Thiothepa 294
Thioure 244
Thioxanthne 236
Thrombine 143, 146
Thrombocytes 142
- inhibiteurs de l'agrgation 148
Thrombocytopnie et mdicaments 72
Thrombokinase tissulaire 142
Thrombopnie et cytostatiques 292
Thrombose 142
Thromboxane A; 148
Thymrtiques 228
Thymidine 282
Thymidine kinase 282,283
Thymine 282
Thymol 287
Thymoleptique 228
Thyroglobuline 244
Thyrostatique 244
Thyrothricine 244
Thyroxine 242, 243
Thyroxine binding globulin, TBG 30
Tiagabine 188
Ticarcilline 268
Ticlopidine 148
Tight junction 22
Timolol 94
Tinidazole 272
Tinzaparine 146
Titane (oxyde) 16
Tobramycine 275,276
Tocanide 136
Tocolyse 84, 126
Tolbutamide 260, 261
Tolrance 210
Tolonium (chlorure de) 300
375.
Toluidine 35
Topoisomrase n 272, 294
Tout ou rien (principe du) et effets des
mdicaments 52
Toux 318
Toxicit 6
Toxicologie 6
Toxine
- botulinique 180
- ttanique 180
tPA (tissue plasndwgen activator) 146
Traduction 274
Traitement palliatif 292
Tramadol 208
Trandolapril 124
Tranexamique (acide) 146, 147
Transcobalamine 138
Transcortine 30
Transcriptase inverse 282,284
Transcription 272
Transferrine 30, 140
Transmetteurs (seconds messagers)
20,66
Transmission neuromusculaire 180

Transpeptidase 266, 268
Transport
- travers les membranes 26
- mucociliaire 14
- - et fume du tabac 112
- protine de 20
- systmes de et rein 40
- vsiculaire 26
Tranylcypromine 88,230
Trmatodes 288
TRH 240, 242
Triamcinolone 246, 247
Triamtrne 162
Triazolam 227
- action somnifre 220, 222
- structure 221
Trichinella spiralis 288
Trichlormthiazide 160
Trichomonas vaginalis 272
Triflupromazine 234
- structure 237
Trifluridine 283
Triglycrides 152
Triiodothyronine (t,) 242,243
Trimtaphan 98,108
Trimthoprime 265, 270
Triptoreline 240
Tropicamide 104
376
Index
Tropistron 116,324
TSH 240, 242
Tuberculose et traitement 278
d-Tubocurarine 98, 182
Tubule
- distal 158
- trans verse 128
Tyrosine 82, 97, 242
Tyrosine kinase 64
Tyrothricine 244, 264
U
Ulcre gastrique (traitement) 164,166
Uracile281
Uricosurique 310
Urine primitive 158
Urique (acide) 160,310
Urokinase 146
Ursodsoxycholique (acide) 178
Urticaire 72
Utrus, action des prostaglandines 194
V
Valproque (acide) 188,189

Vancomycine 265, 268
Van der Waals (liaisons) 58
Vanylmandlique (acide) 82
Varicosit 82
Vasculitis 72
Vaseline 16
Vasoconstricteur et anesthsie
locale 204
Vasodilatateurs 118
Vasopressine 162, 163
- et anesthsie locale 206
Vcuronium 182
Veine porte et hypophyse 240
Vrapamil 122
- anti-arythmique 134,136
Vers
- plats 288
- ronds 288
Very low density lipoproteins, VLDL
152
Vsicule biliaire 32
Vidarabine 282, 283
Vigabatrine 188
Vinblastine 292
Vinca rosea 292
Vincristine 292
Viomycine 278
Virus (lutte contre) 282
Virustatiques282,318
Vitamine A (acide rtinoque)
et grossesse 74
Vitamine
- B,,278
- B,2138,139
- - carence 138
- C140
- D 262, 263
- K 144
- - et cphalosporines 268
- K, 144, 145
- K; 144,145
- K:3 144, 145
Voie
- buccale 18
- intramusculaire 18
- intraveineuse 18
- perlinguale 18
- rectale 18
- sous-cutane 18
Volume sanguin 28
Vomissement (centre du) 324
W
Warfarine 145
Wepfer, Johann Jakob 3
X
Xanthine 310
- nicotinate 154
Xanthine oxydase 310
Xylomtazoline 84, 90
Z
Zidovudine/AZT 284
Zinc
- et insuline 256
- oxyde 16
Zollinger-Ellison (syndrome de) 166
Zolpidem 220
Zonula occludens 22, 24
Zopiclone 220
Composition : PFC-Prface, Dole
Achev d'imprimer par i^t^ Corlet, Imprimeur, S.A.

14110 Cond-sur-Noireau (France)
d'diteur : 10545 - N d'Imprimeur : 52168 - Dpt lgal : janvier 2001
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Avant-propos de la 1' dition

Histoire de la pharmacologie ..........................................................................

Origine d'un produit actif

'Distribution dans l'organisme

Mesure de l'effet des mdicaments

Effets des mdicaments indpendants d'une substance active

Pharmacologie des spcialits .......................................................................

Influence des mdicaments sur le systme sympathique

Vitamine B12 ...............................................................................................

Acide folique ................................................................................................

Substituts du plasma ......................................................................................... 150

Autres mdicaments du tractus gastro-intestinal..............................................

Produits agissant sur le systme moteur

Anesthsiques locaux ............................................................................i.......... 202

Contraceptifs oraux, pilule ...........................................................................

Traitements de maladies particulires

Lectures complmentaires ' 326

De mmoire d'homme, on a toujours

Claude Galien (129-200) cherche le

Il s'efforait de dcrire les actions des

Johan Jakob Wepfer (1620-1695) utilisa l'exprimentation animale avec

Rudolf Buchheim (1820-1879) fonda

Oswald Schmiedeberg (1838-1921)

Origine d'un produit actif

Drogues et substances actives

Le choix d'un produit naturel ou

Origine d'un produit actif

Origine d'un mdicament

Dveloppement d'un mdicament

L'tude clinique dbute par la

Origine d'un mdicament

Formes orales, oculaires ou nasales

cuillre doseuse ou encore avec une

Les drages sont des comprims

Formes parentrales (1), inhales (2),

Administration par inhalation

Une partie de la substance dpose au niveau des bronches sur la

Les crmes hydrophiles sont

local et seulement exceptionnellement

Sites d'action cellulaire

Les sites d'action des mdicaments

p. 122). Les molcules peuvent aussi

Sites d'action cellulaire

Distribution dans l'organisme

Barrires externes de l'organisme

pour lesquelles existe un mcanisme de

Distribution dans l'organisme

Distribution dans l'organisme

Barrires entre le sang et les tissus

ct de cela, il existe d'autres

Distribution dans l'organisme

Distribution dans l'organisme

Passage travers les membranes

Distribution dans l'organisme

Distribution dans l'organisme

l'organisme (3). Le poids du corps peut