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DEDICACES

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DEDICACES

A cœur vaillant rien d’impossible A conscience tranquille tout est accessible

Quand il y a la soif d’apprendre Tout vient à point à qui sait attendre

Quand il y a le souci de réaliser un dessein Tout devient facile pour arriver à nos fins

Malgré les obstacles qui s’opposent En dépit des difficultés qui s’interposent

Les études sont avant tout Notre unique et seul atout

Ils représentent la lumière de notre existence L’étoile brillante de notre réjouissance

Comme un vol de gerfauts hors du charnier natal Nous partons ivres d’un rêve héroïque et brutal

Espérant des lendemains épiques Un avenir glorieux et magique

Souhaitant que le fruit de nos efforts fournis Jour et nuit, nous mènera vers le bonheur fleuri

Aujourd’hui, ici rassemblés auprès des jurys, Nous prions dieu que cette soutenance Fera signe de persévérance Et que nous serions enchantés Par notre travail honoré

MC

ZZ JJee ddééddiiee cceettttee tthhèèssee àà ??

AA mmaa ttrrèèss cchhèèrree mmèèrree llaallllaa NNoouuaajjii

Affable, honorable, aimable : Tu représentes pour moi le symbole de la bonté par excellence, la source de tendresse et l’exemple du dévouement qui n’a pas cessé de m’encourager et de prier pour moi.

Ta prière et ta bénédiction m’ont été d’un grand secours pour mener à bien mes études.

Aucune dédicace ne saurait être assez éloquente pour exprimer ce que tu mérites pour tous les sacrifices que tu n’as cessé de me donner depuis ma naissance, durant mon enfance et même à l’âge adulte.

Tu as fait plus qu’une mère puisse faire pour que ses enfants suivent le bon chemin dans leur vie et leurs études.

Je te dédie ce travail en témoignage de mon profond amour. Puisse Dieu, le tout puissant, te préserver et t’accorder santé, longue vie et bonheur.

A la mémoire de mon Père lhaj Ahmed

Aucune dédicace ne saurait exprimer l’amour,

l’estime, le dévouement et le respect que j’ai toujours eu

pour vous.

Rien au monde ne vaut les efforts fournis jour et

nuit pour mon éducation et mon bien être.

Ce travail est le fruit de tes sacrifices que tu as

consentis pour mon éducation et ma formation.

A mon très cher mari yassine

Quand je t’ai connu, j’ai trouvé l’homme de ma vie, mon âme

sœur et la lumière de mon chemin.

Ma vie à tes cotés est remplie de belles surprises.

Tes sacrifices, ton soutien moral et matériel, ta gentillesse sans

égal, ton profond attachement m'ont permis de réussir mes

études.

Sans ton aide, tes conseils et tes encouragements ce travail n'aurait vu le jour.

Que dieu réunisse nos chemins pour un long commun serein et que ce travail soit témoignage de ma reconnaissance et de mon amour sincère et fidèle.

A mon très cher frère youness, son épouse houda Et leurs petites filles

Mon cher frère qui m’est le père et la mère, les mots

ne suffisent guère pour exprimer l’attachement, l’amour

et l’affection que je porte pour vous.

Mon ange gardien et mon fidèle compagnant dans

les moments les plus délicats de cette vie mystérieuse.

Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de

bonheur, de santé et de réussite.

A ma très chère soeur Ikram, son mari Aziz

et leurs filles. A la mémoire de mon beau Père

Que dieu l’ait en sa sainte miséricorde

En témoignage de l’attachement, de l’amour et de

A ma belle mère

Que dieu vous accorde santé et longue vie l’affection que je porte pour vous.

Malgré la distance, vous êtes toujours dans mon

A ma belle sœur Btissam et son mari

cœur. Je vous remercie pour votre hospitalité sans égal et

A votre affection si sincère.

ma belle sœur Bouchra, son mari et son fils

sidi Mohamed

Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de

A ma belle sœur Amina

bonheur, de santé et de réussite.

A mon beau frère Mohamed Amine

A mon très cher frère Amine

Mon cher petit frère présent dans tous mes moments d’examens par son soutien moral et ses belles surprises sucrées.

Je te souhaite un avenir plein de joie, de bonheur, de réussite et de sérénité.

de

fraternité et d’amour.

Je

t’exprime

à

travers

ce

travail

mes

sentiments

AA mmoonn ttrrèèss cchheerr oonnccllee AAzzzzeeddiinnee BBeennhhaayyoouunnee eett ssaa ffaammiillllee

VVoouuss aavveezz ttoouujjoouurrss ééttéé pprréésseennttss ppoouurr lleess bboonnss ccoonnsseeiillss

VVoottrree aaffffeeccttiioonn eett vvoottrree ssoouuttiieenn mmoonntt ééttéé dduunn ggrraanndd sseeccoouurrss aauu lloonngg ddee mmaa vviiee pprrooffeessssiioonnnneellllee eett ppeerrssoonnnneellllee

VVeeuuiilllleezz ttrroouuvveerr ddaannss ccee mmooddeessttee ttrraavvaaiill mmaa rreeccoonnnnaaiissssaannccee ppoouurr ttoouuss vvooss eeffffoorrttss

AA mmaa ggrraanndd mmèèrree mmaatteerrnneellllee llaallaa MMlloouukk AA llaa mméémmooiirree ddee llaa ggrraannddee ddaammee qquuii aa ttaanntt ssaaccrriiffiiéé

ppoouurr nnoouuss

AA ttoouuss lleess mmeemmbbrreess ddee mmaa ffaammiillllee,, ppeettiittss eett ggrraannddss

Veuillez trouver dans ce modeste travail l’expression de mon affection

la plus sincère.

A ma chère belle mère

Rabia Elmadbouh et mon beau père Essatara Mbarek

Vous m’avez accueilli à bras ouverts dans votre famille. En témoignage de l’attachement, de l’amour et de

l’affection que je porte pour vous.

Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur,

de santé et de réussite.

AA mmoonn bbeeaauu ffrrèèrree YYoouunneessss QQuuee ddiieeuu ttaassssiisstteess

A notre chère et dynamique professeur assistant Znati kaoutar

Un remerciement particulier et sincère pour tous vos efforts fournis. Vous avez toujours été présente. Que ce travail soit un témoignage de ma gratitude et mon profond respect.

A Mme Bennis Sanae

Notre aimable biologiste. Pour sa présence et son soutien.

A notre professeur assistant Harmouch Taoufik

A mes chères ami(e)s

Lahlou Mariam, Boubou Mariam, Manal Fanane, Hajar sebti, Siham alaoui, FZel yakoubi, Kenza Krirm, Mounia Cheradi, Simohamed, Hassan

A tous les internes et résidents du CHU Hassan II de FES

A mes chers collègues

HichamBelghiti, Hind elfatemi, Laila chbani,amal, sanae, nawal, ikram, mouhcine A tout le staff paramédical du Service d’anatomo-pathologie

Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous

exprimer mon affection et mes pensées, vous êtes pour moi des

frères, sœurs et des amis sur qui je peux compter.

En témoignage de l’amitié qui nous uni et des souvenirs de

tous les moments que nous avons passé ensemble, je vous dédie

ce travail et je vous souhaite une vie pleine de santé et de

bonheur.

Aux services de gastro-entérologie, chirurgie viscérale A et B et au service d’épidémiologie du CHU HASSAN II DE FES.

Un profond respect et un remerciement particulier pour PR Elabkari, PR Maazaz, PR Louchi et DR Amine Benrahou pour la bonne contribution de ce travail.

R R e e m m e e r r c c i i e

RReemmeerrcciieemmeennttss

R R e e m m e e r r c c i i e e

A notre maître et président de thèse Monsieur le professeur IBRAHIMI ADIL Professeur de gastro-entérologie.

Nous avons eu le privilège de travailler parmi votre

équipe et d’apprécier vos qualités et vos valeurs.

Votre sérieux, votre compétence et votre sens du devoir

nous ont énormément marqués.

Veuillez trouver ici l’expression de notre respectueuse

considération et notre profonde admiration pour toutes vos

qualités scientifiques et humaines.

Ce travail est pour nous l’occasion de vous témoigner

notre profonde gratitude.

A notre maître et rapporteur de thèse

Mme le professeur AMARTI AFAF

Professeur d’anatomie et de cytologie pathologique.

Vous avez bien voulu nous confier ce travail riche d’intérêt et nous guider à chaque étape de sa réalisation.

Vous nous avez toujours réservé le meilleur accueil, malgré vos obligations professionnelles.

Vos encouragements inlassables, votre amabilité, votre gentillesse méritent toute admiration.

Nous saisissons cette occasion pour vous exprimer notre profonde gratitude tout en vous témoignant notre respect.

A notre maître et juge de thèse Monsieur le professeur AIT TALEB KHALID Professeur de chirurgie viscérale

Vous nous faites l’honneur d’accepter avec une très

grande amabilité de siéger parmi notre jury de thèse.

Veuillez accepter ce travail maître, en gage de notre

grand respect et notre profonde reconnaissance.

A notre maître et juge de thèse Monsieur le professeur ELABKARI

MOHAMED

Professeur DE GASTRO-ENTEROLOGIE.

Vous

nous

avez

honorés

d’accepter

avec

grande

sympathie de siéger parmi notre jury de thèse.

Veuillez trouvez ici l’expression de notre grand respect et nos vifs remerciements.

A notre maître et juge de thèse Monsieur le professeur MAAZAZ KHALID

Professeur de chirurgie viscérale.

Nous vous remercions pour votre estimable participation dans

l’élaboration de ce travail.

Permettez nous de vous exprimer notre admiration pour vos

qualités humaines et professionnelles.

Veuillez trouver ici l’expression de notre estime et notre considération.

INTRODUCTION…………………………………………………………………

1

REVUE DE LA LITTERATURE …………………………………………….……

3

I - Epidémiologie. …………………………………………………….….……

4

A- Distribution géographique. ……………………

………….……

4

B- Age et sexe. …………………………………………………………

5

C- Facteurs de risque et états récancéreux………………….……

5

II - Etiopathogénie……………………………………………………………….

18

A-Séquence adénome-cancer. ………………………………………… 18

B-Voies principales de cancérogenèse……………………………….

21

1- Instabilité chromosomique (LOH)……………………………… 23

a) le gène APC…………………………………………………… 24

b) le gène p53. ………………………………………….……… 27

2- Instabilité microsatelliltaire (MSI)……………………………… 29

C- Altérations génétiques des lésions précurseurs………………….

33

1- particularités des adénomes plans et festonnés…………

33

2- Foyers des cryptes aberrantes. …………

……………….……

34

3- MICI.et CCR………………….…………………….……….………. 36

D- Synthèse de l’étiopathogénie des CCR…………………………

37

III - Diagnostic Des CCR: ……………………….………………….…………… 38

A- Aspects cliniques. ……………………….………………………….

38

B- Aspects paracliniques. ……………………….……………………

40

1- Moyens Radiologiques et endoscopiques. ………………

40

2- Moyens Biologiques. ……………………….………………

49

IV - Etude anatomopathologique. ……………………….…………………

50

2- étude cytologique. ……………………….………………….………

52

3-Etude histologique. ………….…………………………….………

53

a-Type de prélèvement. ………….…………………………….…. 53

b-Aspect macroscopique. ………….……………………

……….

54

c-Aspect microscopique. ………….……………………………

58

4-étude Histochimique …….…………………………………

……….

62

5- Immunohistochimie. ………….…………………………….……….

62

6- Cytogénétique et biologie moléculaire…………………………… 66

V- Classification des cancers colorectaux…………………………………… 71

VI - Facteurs pronostiques. ………….…………………………….…………

85

Etude pratique. ………….…………………………….…………………………

97

I - Matériel et méthodes d’étude. ………….…………………………….…… 98

A- Matériel. ………….…………………………….………………………. 98

1- Patients. ………….…………………………….…………………

98

2- Données individuelles des patients………………………….

98

B- Méthodes. ………….…………………………….…………….…….

101

1- Prise en charge macroscopique………………………………

101

2- Technique HES……………………………………………………

104

3- Technique immunohistochimique…………………………… 104

II - Résultats et Discussion. ………….…………………………….………… 107

A- Analyse descriptive. ………….………………………………

107

1- Fréquence des CCR durant 2004-2007………………

107

2- Répartition selon l’âge. ………….…………………………

109

3- Répartition selon sexe ………….……………………….…

112

5- Délai diagnostique. ………….………………………………

117

6- Symptomatologie clinique. ………….…………………….…

181

7- Type de prélèvement …………………………………

……

119

8- Facteurs de risque des carcinomes colorectaux.

120

9- Taille de la tumeur. ………….………………………………… 122

10- Localisation multifocale. ………….………………………… 124

11- Aspect macroscopique. ………….……………………….…

124

12- Aspect histologique………………………………………

125

B- Corrélations statistiques. ……….………………………….……

128

1- Type histologique/ âge. ……….………………

…………

128

2- Type histologique/sexe. ……….…………………………

130

3- Type histologique/siège. ……….…………………………

131

4- Type histologique/taille de la tumeur…………………… 132

C- Facteurs pronostiques. ……….………………………….…………133

1- Métastase viscérale. ……….………………………………… 133

2- Métastase ganglionnaire. ……….………………

…………

134

3- Valeur pronostique des marqueurs ……………………… 138

Conclusion et perspectives……….……………………………………………. 149

Résumé. ……….…………………………………………………………………… 151

Bibliographie. ……….………………………………….………………………… 155

INTRODUCTION

Le cancer colorectal CCR représente un problème de santé publique.

C’est la première cause de mortalité par cancer dans les pays occidentaux et le

troisième cancer après celui du poumon et du sein en Angleterre avec plus de

35 000 nouveaux cas par an. En France, il représente prés de 15 % de l’ensemble

des cancers avec 36 257 cas en 2000.

Au Maroc, on ne dispose pas de registre national mais selon une étude

épidémiologique menée à l’institut national d’oncologie de Rabat entre 1985-2002,

9582 cas de CCR ont été diagnostiqués.

L’immense majorité des CCR sont des adénocarcinomes et dans 70% des cas

dérivent

d’une

lésion

pré-existante :

le

polype

adénomateux

suite

à

une

accumulation d’altérations génétiques complexes.

L’objectif de notre travail :

Ø Etudier les aspects anatomopathologiques des CCR en particulier

les sous types histologiques.

Ø Evaluer la fréquence des tumeurs non épithéliales dans

cette localisation.

Ø Rechercher les lésions associées en particulier de type adénomateux.

Ø Evaluer l’intérêt de l’immunohistochimie dans le

diagnostic différentiel.

Ø Étudier dans les adénocarcinomes colorectaux des marqueurs

immunohistochimiques essentiellement le Ki67 et la P53,

les comparer aux adénomes et les corréler aux autres

données anatomopathologiques.

REVUE DE LA LITTERATURE

I-EPIDEMIOLOGIE

A-Distribution géographique.

Les cancers colorectaux occupent le deuxième rang des cancers dans le

monde avec une probabilité d’être atteint de CCR au cours de la vie de 5 % (1). Ils

représentent 25 % des cancers digestifs.

875 000 cas sont diagnostiqués en 1996 dans le monde soit une estimation de 8,5

% des cancers tout type confondu selon l’OMS (2).

Leur incidence est très élevée en Europe, en Amérique, en Australie et à la nouvelle

Zélande. Elle est moins importante en Afrique et certains pays d’Asie.

Il existe certaines variations entre les pays avec une incidence marquée en

Europe de l’ouest et du nord par rapport à l’Europe centrale et du sud (3).

C’est le cancer le plus fréquent en France représentant prés de 15% de l’ensemble

des cancers avec un taux d’incidence qui a augmenté entre 1976 et 1990 passant de

16,6 à 24,4 % chez l’homme et de 12,3 à 15 % chez la femme (4). C’est aussi la

première cause de mortalité dans les pays occidentaux.

Il est au troisième rang en Angleterre après le cancer du poumon et du sein

avec 35 000 nouveaux cas par an (5).

Au Maroc l’incidence est inconnue vu l’absence d’un registre national.

A l’institut national d’oncologie de Rabat, 9582 cas ont été diagnostiqués entre

1985-2002 avec une incidence de 40,3 % des cancers digestifs, occupant la

deuxième place après les cancers gynécologiques.

B-Age et sexe (4,6).

Le CCR est rare avant 50 ans (6% des cas) mais son incidence augmente avec

l’âge, elle double chaque décennie entre 40 et 70 ans dans les deux sexes.

L’âge moyen au diagnostic est de 69,5 ans chez l’homme et 72,8 chez la

femme.

Une légère prédominance masculine est notée avec un sex ratio de 1,5.

L’incidence est identique dans les deux sexes jusqu’à 65 ans puis apparaît une

prédominance masculine liée à une fréquence plus élevée des cancers du colon

descendant et sigmoïde.

C-Facteurs de risque et états précancéreux (4).

Des études épidémiologiques ont mis en évidence l’existence de facteurs

génétiques liés à un taux accru de CCR et dans environ 15% des cas, ce cancer

survient dans un contexte de prédisposition génétique.

Les sujets âgés de plus de 50 ans des deux sexes constituent une population

à risque moyen.

Le risque élevé concerne les parents au premier degré de sujets atteints de

CCR ou avec un antécédent personnel ou familial d’adénome ou de cancer colorectal

et les malades ayant une rectocolite hémorragique ou une maladie de Crohn.

Le risque est très élevé dans les familles atteintes de cancers à transmission

héréditaire.

1 - Facteurs génétiques.

L’âge inférieur à 50 ans lors du diagnostic, des antécédents tumoraux

personnels,

une

agrégation

familiale

de

cancers

doivent

faire

évoquer

une

prédisposition héréditaire et reconstituer l’arbre généalogique du sujet (4).

Il s’agit de polyposes digestives, adénomateuses et ou hamartomateuses, des

cancers colorectaux héréditaires sans polypose (syndrome HNPCC) et de quelques

syndromes héréditaires rares (Li- Fraumeni ).

Parmi ces maladies, deux représentent des prédispositions majeures ; la

polypose adénomateuse familiale PAF et le syndrome HNPCC.

Le risque cumulé au cours de la vie de développer un CCR lorsqu’ un sujet est

porteur d’une altération génétique associée à l’une de ces maladies est supérieur à

80 % en l’absence de traitement préventif ; en pratique, le diagnostic de cancer

colorectal aura été fait dans plus de la moitié des cas avant l’âge de 45 ans (12).

a-La polypose adénomateuse familiale PAF.

La PAF est une maladie de transmission autosomique dominante, qui touche

environ un individu sur 10 000 et qui est responsable de prés de 1 % des CCR (7- 9).

Elle se caractérise par l’apparition de nombreux adénomes coliques et rectaux

au moment de la puberté avec des manifestations extracoliques possibles mais

inconstants ;

adénomes

duodénaux,

polypose

fundique

glandulokystique,

hypertrophie de l’épithélium pigmentaire rétinien, tumeurs osseuses, sous cutanées,

desmoïdes, hépatoblastomes, médulloblastomes et cancers thyroïdiens (10).

Au cours de la PAF classique, les sujets atteints développent des centaines

voire des milliers d’adénomes colorectaux, le plus souvent avant l’âge de 20 ans et

95 % des malades ont une polypose à l’âge de 35 ans.

Le pronostic est dominé par le risque de dégénérescence maligne qui

approche les 100% pour les sujets non dépistés à l’âge de 50 ans. Un diagnostic

génétique

direct

de

la

maladie

est

possible

et

le

dépistage

adapté

par

les

coloscopies chez les malades porteurs de la mutation délétère identifiés dans leur

famille indique le moment de la colectomie préventive (12).

Des formes atténuées de PAF sont décrites au cours desquelles les adénomes

sont moins nombreux, prédominent dans le colon droit et se développent plus

tardivement que dans les formes classiques (11). Cette PAF atténuée peut être

difficile à distinguer au plan clinique d’un syndrome HNPCC ou syndrome de Lynch.

Plus de 90 % des sujets atteints développent des adénomes duodénaux, en

particulier

dans

la

région

ampullaire qui

peuvent

aboutir

à

des

cancers

du

duodénum représentant une cause non négligeable de décès chez des malades

atteints de PAF ayant eu une colectomie (12).

Dans 90 % des familles une mutation constitutionnelle du gène APC est

identifiée. Les corrélations génotype-phénotype montrent que la position des

mutations sur le gène conditionne la gravité de certaines manifestations cliniques.

C’est ainsi que le nombre d’adénomes coliques d’un sujet porteur d’une mutation

délétère du gène APC peut varier de 0 à plus de 1000 (12).

La présence d’un phénotype atténué, c’est-à-dire de moins de cent adénomes

dans le côlon, est liée à l’existence d’une mutation dans les 4 premiers exons entre

les codons 1 à 163, dans la partie de l’exon 9 épissée de manière alternative et dans

la partie distale de l’exon 15 entre les codons 1860 et 1987 (13).

Les formes adénomateuses profuses en tapis de haute laine, sont présentes

lorsque la mutation siège entre les codons 1249-1330 (13).

b- Le Syndrome HNPCC ou syndrome de lynch

Le syndrome de lynch ou syndrome HNPCC a été décrit pour la première fois

en 1895 par Alfred Warthin, la première dénomination utilisée fut cancer family

syndrome. Un demi siècle plus tard le nom de Dr lynch fut attaché à ce syndrome.

En 1984, il décrivit deux syndromes distincts : Lynch I correspondant à des cancers

coliques familiaux et Lynch II associant des cancers coliques familiaux à d’autres

localisations

cancéreuses

extracoliques

(endomètre,

ovaire,

estomac).

Deux

syndromes sont incorporés dans cette catégorie prédisposent en outre à des

tumeurs cutanées de type kératocanthomes, cancers spinocellulaires et kystes

sébacés

(syndrome

de

Muire

Torre)

ou

à

des

tumeurs

cérébrales

de

type

glioblastome (syndrome de Turcot). En 1997 la dénomination du syndrome HNPCC

correspondant aux initiales de hereditary non polyposis cancer fut proposée et

retenue (12).

Prés de 5 % des CCR surviendraient dans le cadre d’un syndrome de lynch,

vers l’âge de 40 à 50 ans le plus souvent au niveau du colon droit et sont de type

mucineux et peu différenciés. Ils sont précédés d’adénomes peu nombreux et de

petite taille.

Il existe une grande variabilité phénotypique intra comme interfamiliale et la

réunion de trois critères est nécessaire à l’établissement du diagnostic ;

Ces critères ont été retenus en 1991 à Amsterdam par le consortium international

d’étude du syndrome

HNPCC et exigent au moins trois sujets atteints de cancer

colique ou rectal (critère de nombre), unis par un lien de parenté au premier degré

sur deux générations (critère de parenté), un des cancers au moins s’étant révélé

avant l’âge de 50 ans (critère d’âge) (14).

Dans le syndrome HNPCC, le risque cumulé de développer un cancer à 70 ans

est de 90 % pour l’homme et prés de 70 % chez la femme. A cet âge 74 % des

hommes et seulement 30 % des femmes auront développé un CCR (6).

Les gènes mutés dans ce syndrome sont impliqués dans le système de

réparation des mésappariements de bases de l’ADN (hMLH1, h MSH2…) (15).

c- Les polyposes hamartomateuses.

Elles regroupent 3 grands syndromes :

- Syndrome de Peutz –Jeghers : (7-9)

C’est une maladie héréditaire transmise sur un mode autosomal dominant

avec une incidence estimée à 1 pour 120 000 naissances. Ce syndrome est

caractérisé par une polypose hamartomateuse digestive, des lésions cutanées

caractéristiques (lentiginose péri-orificielle) et une augmentation du risque de

nombreux cancers.

Le risque de cancer colique est augmenté par rapport à la population générale

ainsi que d’autres cancers extradigestifs en particulier des tumeurs de l’ovaire

(tumeur de la granulosa), du testicule (cellules de sertoli), du pancréas, du sein et de

la thyroïde.

Le mode de développement des adénocarcinomes coliques au cours du

syndrome de Peutz –Jeghers reste discuté : coexistence à côté des polypes de

Peutz –Jeghers d’adénomes dysplasiques, définissant une polypose mixte, ou

survenue de foyer de dysplasie au sein des polypes de Peutz -Jeghers.

Plus de 50% des syndromes de Peutz -Jeghers sont familiaux, les autres

correspondent à des néo-mutations. Le gène responsable est le gène STK11 (ou

LKB1), localisé en 19 q13.3, qui code pour une sérine -thréonine-kinase (16).

Dans les cas familiaux, la transmission est autosomale dominante.

Les

mutations

du

gène

STK11

semblent

très

rares

dans

les

tumeurs

sporadiques du colon. Il est possible que les polyposes mixtes, associant polypes de

Peutz –Jeghers et adénomes, soient dûs à un ou des autres gènes.

-Polypose juvénile familiale :

C’est le syndrome le moins rare des syndromes de polypose hamartomateuse.

Il atteint 1 individu sur 100 000. Les polypes juvéniles sont fréquents puisqu’ils sont

observés chez environ 2 % des enfants et peuvent survenir en dehors de tout

contexte familial. Le risque de survenue d’un cancer digestif est élevé en particulier

colorectal mais mal connu, probablement situé aux environs de 50%.

La polypose juvénile est définie (7) par la présence de plus de 5 polypes

juvéniles du colorectum, ou (8) de polypes juvéniles présents tout au long du tube

digestif, ou (9) de n’importe quel nombre de polypes juvéniles en cas d’histoire

familiale de polypose juvénile (17). Selon les séries 20 à 50 % des polyposes

juvéniles sont héréditaires, de transmission autosomale dominante à pénétrance

variable. Les autres cas sont sporadiques.

- Syndrome de Cowden et syndromes apparentés (18)

C’est une maladie autosomique dominante caractérisée par le développement

de

multiples

embryonnaires.

hamartomes

touchant

les

organes

issus

des

trois

feuillets

Le syndrome se révèle généralement entre 20 et 30 ans. Les polypes peuvent

se développer à tous les niveaux du tube digestif.

Le gène de susceptibilité étant PTEN et qui est un gène suppresseur de tumeur

situé en 10q23.3.

d-Antécédent personnel ou familial de CCR.

Selon des études épidémiologiques de cohortes et cas témoins, le risque élevé

concerne les sujets dont les parents au premier degré sont atteints d’un CCR , ainsi

ce risque est compris entre 2 et 3.

Il est corrélé à l’âge de survenue du cancer chez le proposant et au nombre de

malades atteints dans la famille (19-21) (Tableau 1).

Tableau 1 : Risque de CCR selon les antécédents familiaux (12).

Tableau 1 : Risque de CCR selon les antécédents familiaux (12). 12

e- Antécédent personnel et familial d’adénome colorectal

Plusieurs études cas témoins montrent un risque proche de celui des

apparentés de sujets atteints de cancer colorectal dans la fratrie et/ou chez les

parents de sujets ayant des adénomes colorectaux dépassant 1cm diagnostiqués

avant 60 ans. L’augmentation de risque pour un diagnostic porté avant 50 ans

atteint 4,1 pour la fratrie et 1,9 pour les parents (4).

2- Maladies inflammatoires chroniques intestinales et autres.

a- Maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI).

Le premier cas de cancer colorectal (CCR) associé à une rectocolite

hémorragique (RCH) a été rapporté par Crohn et Rosenberg (25). Depuis, de

nombreuses études ont montré une augmentation du risque de CCR en cas de

maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Aux Etats-Unis, Greenstein

(26) a récemment estimé l'incidence du CCR à environ 100 cas par an au cours de la

maladie de Crohn et à 1000 cas par an au cours de la RCH, l'incidence du cancer

sporadique étant de 140 000 cas par an.

La rectocolite ulcérohémorragique est liée à un risque relatif de cancer

colorectal de 1,7 à 2,5, fonction de l’étendue de la rectocolite, de l’âge au diagnostic

et de l’ancienneté de la maladie, n’apparaissant qu’après 20 ans d’évolution

(19,22,23).

Ce risque atteint 14,8 en cas de pancolite, 2,8 en cas d’atteinte limitée au colon

gauche, et n’est pas significativement augmenté en cas de proctite isolée (27).

En cas de pancolite, le taux cumulé de cancer 35 ans après le diagnostic est compris

entre 21 et 33 %(27-28). Dans les formes limitées au colon gauche, le risque de

cancer colorectal n’est augmenté qu’en cas de diagnostic porté avant 30 ans (27).

Au cours de la maladie de Crohn, le risque de CCR a longtemps été considéré

inférieur à celui encouru en cas de RCH. Les premières études incluaient en effet des

séries non sélectionnées de patients atteints de maladie de Crohn parmi lesquels

environ le tiers n'avait pas d'atteinte colique. Dans ces études, le risque de

développer un CCR était identique ou peu augmenté par rapport à la population

générale (29-36). En fait, l'appréciation du risque de CCR dépend de la population

étudiée (37). Ainsi, dans l'étude d'Ekbom et al (31), le risque relatif de CCR était

globalement de 2,5 sur une cohorte de 1655 patients ; par contre, le risque chez les

patients ayant une atteinte colique isolée devenait de 5,6 et atteignait 20,9 lorsque

le diagnostic de maladie de Crohn colique était porté avant l'âge de 30 ans.

Les études ultérieures ont confirmé que la durée d'évolution de la maladie,

son étendue colique et l'absence de résection colique intervenaient de manière

significative dans la survenue du CCR (37-38).

b- Autres facteurs

Cancers gynécologiques.

Les femmes traitées pour un cancer de l’ovaire ou de l’endomètre ont un

risque relatif de cancer colorectal proche de 1,5. Le risque relatif de cancer

colorectal en cas de cancer du sein n’est que de 1,1 (39).

Cholécystectomie et lithiase biliaire.

Il existe une augmentation modérée, principalement chez la femme, du risque

de cancer du côlon droit 10 à 15 ans après une cholécystectomie et d’après des

données limitées en cas de lithiase biliaire (40).

3 - Facteurs alimentaires et métaboliques.

La variabilité d’incidence du cancer colique dans le temps et l’espace suggère

une influence de facteurs environnementaux.

a- Facteurs associés à une augmentation du risque de tumeur colique.

Graisses, viandes et protéines.

La consommation excessive de viande rouge (

augmentation du risque de CCR (41- 42).

133 g/jour) est liée à une

La charcuterie, riche en graisse et conservée à l’aide de nitrites dont les dérivés sont

mutagènes, possède un rôle potentiellement néfaste (41).

Calories, obésité et activité physique.

L’obésité, la sédentarité sont associés à un risque augmenté d’adénome ou de

cancer colique (43). L’hyperinsulinisme serait un promoteur dans la cancérogenèse

(44). Une activité physique régulière diviserait par 3 le risque de cancer colique.

Hydrates de carbone.

La consommation des

colorectal (45).

sucres et féculents augmente le risque de cancer

Alcool et tabac.

La consommation d’alcool est associée à un risque relatif de 1,2 de CCR dés

40g/j (46). L’acétaldéhyde, métabolite de l’alcool possède une activité cytotoxique

prouvée. L’alcool interviendrait sur l’étape précoce de promotion du cancer.

b- Facteurs associés à une diminution du risque de tumeur colique.

Fibres alimentaires et végétaux.

Leur rôle protecteur a été constaté devant les différences géographiques

observées dans l’épidémiologie du CCR (47).

Calcium, sélénium et vitamines.

Le calcium et la vitamine D possèdent un rôle protecteur modéré sur le risque

de CCR (48). Quelques études ont suggéré le

rôle

des vitamines A, C,

E,

du

B

carotène et des minéraux (sélénium) à effet antioxydant.

Traitement hormonal substitutif de la ménopause.

Après 11 années de traitement substitutif, le risque relatif de cancer colorectal

chute à 0,55.

II- ETIOPATHOGENIE

De

nombreux

travaux

ont

été

consacré

à

l’identification

des

lésions

précurseurs des CCR sporadiques. En 1990 dans un article princeps Fearon et

Vogelstein ont proposé un modèle de cancérogenèse multiétape et établi la notion

de séquence adénome –cancer.

A-séquence adénome - cancer

L’adénome est une formation polypoïde ou plane. La première correspondant

à un foyer circonscrit de dysplasie et qui s’implante sur la muqueuse colique soit par

l’intermédiaire d’un pédicule (adénome pédiculé) soit directement (adénome sessile)

et la seconde correspondant à une surélévation de muqueuse digestive ne dépassant

pas le double de la muqueuse saine.

La filiation adénome-cancer ne fait pas de doute. Ce qui reste mal connu, c’est

la proportion des cancers développés sur un adénome.

Les CCR sont dans 70 % des cas des adénocarcinomes dérivant d’adénome

(lésion précurseur bénigne) (6).

Ce concept est validé grâce à de multiples observations :

-Les adénomes sont 6 fois plus fréquents dans les pièces de résection

tumorale que dans la muqueuse colique saine.

-75 % des adénocarcinomes sont associés à des adénomes synchrones.

-Les patients présentant des carcinomes et adénomes coliques synchrones ont

3 fois plus de risque à développer des cancers métachrones.

-Histologiquement, des reliquats adénomateux sont retrouvés sur les cancers

(49).

- La fréquence des adénomes est plus augmentée dans les populations à

risque élevé pour les CCR et les familles avec une prédisposition génétique.

- Une éradication systématique des adénomes entraîne une réduction de

l’incidence des CCR de 85 à 90 % par rapport au nombre de cancers attendus (50).

- Les adénomes surviennent à un âge plus jeune par rapport aux CCR.

- Chez les patients refusant l’exérèse de leur adénome, on a pu assister à leur

augmentation de taille et à leur transformation.

Très peu de données permettent d’estimer la durée de la filiation adénome-

cancer. Le suivi des malades atteints de polypose familiale (ce qui est une situation

particulière) fait apparaître une durée moyenne de 12 ans entre le diagnostic de la

maladie et l’apparition du cancer avec des extrêmes allant de 5 à 20 ans. Dans le

registre des polypes de la Côte d’or, l’âge moyen des sujets atteints d’adénome avec

dysplasie légère était de 61,5 ans, avec dysplasie moyenne 64,2 ans, avec dysplasie

sévère 66,8 ans, avec transformation maligne 68,3 ans. L’âge moyen des cancers

invasifs était de 70,8 ans. D’après ces données, on peut estimer à 9 ans l’intervalle

du temps moyen entre le diagnostic d’un adénome macroscopiquement visible et le

cancer.

Les facteurs qui influencent cette transformation maligne sont la taille, la

présence d’une composante villeuse et le degré de dysplasie (51).

Une transformation maligne est présente dans 0,3% des adénomes de moins de 1

cm

de diamètre, 9% des adénomes de 1 et 2 cm et 28 % des adénomes de plus de 2

cm

(52).

Ces polypes laissés en place exposent à un taux cumulé de CCR de 25 % à 5

ans.

Leur taux de malignité est de 5% pour les adénomes tubuleux, 20% pour les

adénomes tubulo-villeux et 40 % pour les adénomes villeux.

Les adénomes plans ont un risque plus élevé et plus rapide de cancérisation

(53). Dans environ 5% des cas le CCR survient dans un contexte de maladies

héréditaires, à transmission autosomique dominante et à pénétrance élevée. Les

gènes associés à certaines d’entre elles ont été identifiés.

Les mutations du gène APC semblent suffisantes pour permettre à l’adénome

d’atteindre une taille d’un centimètre sans qu’aucune autre mutation additionnelle

ne soit requise (54). Néanmoins dans la minorité de cas sans anomalie du gène APC,

c’est la mutation du gène βcatenine qui est impliquée.

Les altérations du gène p53 sont observées dans 5 à 26 % des adénomes

colorectaux, dans 53 % des adénomes présentant un foyer carcinomateux et dans

70% des carcinomes (55-56-57).

Une instabilité des microsatellites a rarement été observée dans les adénomes

sporadiques et n’est retrouvée que dans 3% des cas (58-59).

et n’est retrouvée que dans 3% des cas (58-59). Figure 1 : Différentes étapes de la

Figure 1 :

Différentes étapes de la carcinogenèse de la séquence adénome-

carcinome (60).

B- Voies principales de la cancérogenèse

L’étiopathogénie du CCR a été largement étudiée ces dernières années grâce

aux progrès considérables accomplis dans la compréhension des mécanismes

génétiques des CCR. Jusqu’à présent la recherche du phénotype tumoral n’avait que

peu de répercussions sur la prise en charge clinique des patients.

Actuellement, il a été montré que la mise en évidence d’un phénotype

d’instabilité microsatellitaire MSI possédait une valeur prédictive positive pour la

réponse à la chimiothérapie (61).

La détermination du phénotype moléculaire en plus du stade fourni par

l’analyse histologique pourrait apporter aux cliniciens de précieuses informations

pour la prise en charge des patients.

Deux grands types de cancérogenèse colique ont été récemment identifiés

(57).

Le premier appelé perte du matériel chromosomique (LOH =

loss of

heterozygoty) représente 80% des cas. Il est caractérisé par une aneuploïdie, des

pertes alléliques et une localisation distale.

Le deuxième est

l’instabilité des microsatellites (MSI), un caryotype presque

diploïde avec peu de pertes alléliques, représente 15% des CCR et environ 30 % des

cancers du colon droit (figure 2).

Figure 2 . Les 2 grandes voies de cancérogenèse dans les CCR (57). 22
Figure 2 . Les 2 grandes voies de cancérogenèse dans les CCR (57). 22

Figure 2. Les 2 grandes voies de cancérogenèse dans les CCR (57).

1-Instabilité chromosomique LOH (57).

Ce groupe est caractérisé par une aneuploïdie et par des pertes alléliques.

Dans ce groupe, 20% des chromosomes en moyenne ont subi une délétion allélique

(62). Les sites de délétion les plus fréquents sont situés sur le bras court du

chromosome 17 et sur le bras long du chromosome 18 ou les délétions surviennent

dans 75 % des cas. Le bras long du chromosome 5 présente des déletions dans 50 %

des cas, alors que le bras court du chromosome 8 et le bras long du chromosome

22 sont délétés dans 35 % des cas (62-63). Ces régions renferment des gènes

majeurs comme le gène p53 sur le chromosome 17p, les gènes DCC et SMAD sur le

chromosome 18q et le gène APC sur le chromosome 5q.

Par ailleurs les mutations somatiques des gènes APC et p53 sont fréquemment

(70% des cas) associés à des pertes alléliques conduisant une inactivation bi-

allélique de ces gènes. Ces cancers appelés LOH (loss of heterozygoty) représentent

80 % des CCR avec plus des 2/3 situés sur le colon distal.

a. Gène APC

L’anomalie génétique la plus précoce détectée dans le CCR est souvent une

mutation

du

gène

APC

(=

adenomatous

polyposis

cancer)

qui

est

un

gène

suppresseur de tumeur localisé au niveau du locus 21 du bras long du chromosome

5(5q21).

Cette mutation concerne plus de 80% des CCR sporadiques (64).

Le gène APC est un gène long contenant 15 exons et 2,843 codons.

IL code pour une protéine de 312 k DA constituée de 2843 acides aminés. Cette

protéine a des fonctions multiples, elle présente plusieurs domaines de liaison lui

permettant d’interagir avec plusieurs molécules.

La plupart des mutations somatiques du gène APC

siègent dans une région

codante située entre les codons 1286 et 1513, conduisant à l’apparition d’un codon

stop et à la synthèse d’une protéine tronquée à l’origine de pertes fonctionnelles

(64). Or l’une des fonctions de la protéine

l’activité de la β Catenine (65-66).

APC est un contrôle négatif du taux de

En l’absence de signal mitotique, la β Catenine est séquestrée dans un

complexe cytoplasmique avec le produit du gène APC, une protéine nommée

conductine, axile ou axine et une sérine thréonine glycogène kinase (GSK3β).

Ce

complexe permet la phosphorylation et la dégradation de la β Catenine (66-67-68).

La

β

Catenine

cadhérines.

résiduelle

permet

l’adhésion

intercellulaire

en

se

fixant

aux

Lorsqu’un signal

mitotique est délivré par l’activation du proto-oncogène

WNT( homologue du gène Wingless de la drosophile ) , la

GSKβ est inhibée et la β

Catenine n’est plus dégradée ainsi sa concentration cytoplasmique augmente ,se lie

alors

à

des

facteurs

de

transcription

comme

le

facteur

de

d’activation

des

lymphocytes( LEF ) et le facteur cellulaire T (Tcf) ce qui inhibe l’expression de la E

cadhérine (69- 70); l’inhibition de contact est ainsi diminué favorisant le processus

invasif , et amplifie en contre partie la transcription de proto-oncogènes tel que le

gène C-myc .

Le gène C- myc est un oncogène impliqué dans la prolifération cellulaire. Il

active les gènes des cyclines comme la cycline D ce qui permet le passage de la

phase G0 à la phase G 1, il agit également sur la transcription des gènes des CDK 4

(cyclines dépendant kinase), les facteurs de transcription E2F et inhibe l’action du

gène suppresseur de tumeurs P21 ce qui aboutit à la Phase S du cycle cellulaire

(figure 3).

Figure 3 . La voie de carcinogenèse du gène APC (71). Le gène APC en

Figure 3. La voie de carcinogenèse du gène APC (71).

Le gène APC en association avec l’axine et la GSK-3 (glycogen synthase kinase 3P)

se lie à la β-Catenine pour sa dégradation. β-Catenine libre se lie au facteur TCF et

entraîne la transcription des gènes Myc, Cycline D.

b. Gène P53

Les mutations du gène p53 sont clairement impliqués dans la séquence

adénome-cancer et surviennent tardivement mais probablement avant l’apparition

des métastases. Les mutations du gène p53 marquent la transition de l’adénome au

cancer et sont détectés dans plus de 50% des CCR sporadiques (72).

Ce gène suppresseur de tumeur, est situé sur le bras court du chromosome

17(17p).C’est le chef de file dans le contrôle du cycle cellulaire. Il code pour une

protéine régulant de façon négative le cycle cellulaire et de façon positive la mort

cellulaire programmée (apoptose) (73).

La survenue d’une altération de l’ADN dans une cellule en cycle stabilise la

protéine p53 qui

arrête les cellules en phase G1 (G1-S checkpoint) par l’activation

de protéines inhibitrices de transcription tel que la p21(74). Cet arrêt permet la

réparation de l’ADN avant la phase S. Toutefois, si les altérations sont trop

importantes pour être réparées, la p53 induit

l’apoptose par la transcription de

gènes comme le gène BAX (Bcl-2 associated X protein) (75) (figure 4).

Ainsi

cancéreuse.

la mutation du

gène p53 est un point non retour

pour la cellule

Figure 4 . La voie d’action de la p53 (60). 28

Figure 4. La voie d’action de la p53 (60).

2-Instabilité génomique ou microsatellitaire MSI+ (61) :

Le phénotype MSI, initialement connu sous le terme de phénotype RER pour

replicator error, est secondaire à une instabilité de séquences microsatellites. Ce

sont des séquences répétées de paires de base de

nucléotides codant pour des

protéines impliquées dans le système de réparation de l’ADN MMR (mismatch repair

enzymes) (76-77).

Les gènes

impliqués dans ce système ont été identifiés (61), les plus

fréquemment en cause sont hMLH1 (human mutL homolog1 =gène homologue au

mutL isolé chez Escherchia Coli), hMSH2 (human mutS homolog=gène homologue

au mutS isolé chez Escherchia Coli) était le premier gène MMR cloné pour la

première fois en 1993 par Klodner et al et publié simultanément par le groupe

Vogelstein et de la Chapelle (78). Les autres gènes sont hPMS1, hPMS2 (human mutL

homolog), hMSH6, hMSH3 et hMLH3.

Plusieurs mécanismes génétiques sont en cause :

a-Des mutations germinales ; atteignent les gènes de 1 ou plusieurs de ces

enzymes, ces mutations germinales sont caractéristiques du syndrome HNPCC.

b-

Des

mutations

somatiques ;touchent

1

ou

plusieurs

de

ces

enzymes,détectables uniquement dans le tissu tumoral et non transmissibles,

détectées dans les CCR sporadiques.

c-Des altérations fonctionnelles ; en absence de mutation détectable par

exemple

par

hyperméthylation

du

l’inactivation de ce gène.

promoteur

correspondant,

entraînant

Ces gènes codent pour des protéines impliquées dans la réparation des

mésappariements de bases de l’ADN, survenus durant la réplication.

Les erreurs des ADN polymérases sont fréquentes au niveau des séquences

microsatellites du génome ainsi les dérapages de la machinerie de réplication au

niveau de ces sites, capables de former des boucles, se traduisent selon que celles-

ci

sont situées sur le brin matrice ou le brin en cours de synthèse, par l’insertion ou

la

délétion de nucléotides. En l’absence de réparation post réplicative efficace, ces

anomalies persistent et se transmettent lors de la réplication suivante entraînant

l’émergence et la persistance d’allèles de tailles différentes. La perte de ces

fonctions de réparation de L’ADN se traduit par un phénotype mutateur (79) (figure

5).

Figure 5 . Mécanismes de réparation de l’ADN par les microsatellites MSI (79). 31

Figure 5. Mécanismes de réparation de l’ADN par les microsatellites MSI (79).

Les gènes de réparation travaillent en tandems. L’insertion ou la délétion peut

être réparée par Muts

(heterodimer of NISH2 and MSH3) ou MutS(heterodimer of

MSH2 and MSH6) en association avec MLH1 et PMS2. La réparation d’une seule base

nucléotidique nécessite la MutS.

Seulement 10 à 15 % des CCR sporadiques sont de phénotype MSI+ (80) par

inactivation somatique bi-allélique d’un gène de réparation de l’ADN le plus souvent

par hyperméthylation du promoteur du gène hMLH1(81-82) .

En revanche, 50 à 70 % des cancers survenant dans le cadre d’un HNPCC

présentent une mutation germinale de hMLH1ou hMSH2 tandis que la seconde copie

du gène est inactivée par perte allélique ou par hyperméthylation de la région

promotrice ou mutation ponctuelle d’un des gènes MMR (83).

Les cancers MSI+ sont diploïdes et montrent peu de pertes alléliques (84).

Lorsque l’un des gènes des MMR est altéré, les séquences microsatellites du génome

deviennent les cibles des mutations somatiques de type insertion –délétion. Ces

gènes codent pour le récepteur de type II du TGF β, pour le récepteur de l’IGF II, les

protéines BAX, hMSH3 et hMSH6, le CDX-2, la caspase 5 et le régulateur du cycle

cellulaire E2F4, MLH3.

La connaissance de ces mécanismes n’a pas seulement un intérêt cognitif mais

apporte des informations utiles pour une meilleure prise en charge des malades

ainsi l’étude du phénotype MSI+ est important pour

identifier les malades atteints

d’un syndrome HNPCC, afin de mettre en œuvre des modalités de surveillance, de

traitement les plus adaptés et proposer à eux-mêmes et à leur famille un conseil

génétique efficace (112).

C – Altérations génétiques des lésions précurseurs des CCR :

1- Particularités des adénomes plans et festonnés

Adénomes plans du colon (85):

L’identification macroscopique de ces lésions est difficile et peut échapper à

l’examen endoscopique. La dénomination fut donnée pour la première fois en 1985

par Muto et al, à de discrètes surélévations de la muqueuse colique de moins d'1 cm

de diamètre à surface plate ou déprimée, d'aspect érythémateux correspondant

microscopiquement à des adénomes dont la particularité réside dans l'épaisseur du

tissu adénomateux qui n'excède pas le double de celle de la muqueuse saine

adjacente avec une architecture strictement tubuleuse.

Pour le cancer sporadique, des résultats de biologie moléculaire ont avancé

que les mutations du gène K-ras qui est précoce dans les étapes de la filière

adénome-cancer est plus tardive dans ces lésions planes alors que la mutation de la

p53 est plus précoce. Pour les cas familiaux ces adénomes plans ont été décrits

dans le syndrome HNPCC et dans la forme atténuée de la PAF.

Il faut distinguer les adénomes plans des lésions déprimées qui semblent

exceptionnelles.

Elles

comportent

rarement

un

contingent

adénomateux

et

constituent une lésion dysplasique ou un authentique cancer « de novo ».

Adénomes festonnés (86).

Les polypes festonnés correspondent à un ensemble hétérogène de lésions de

nature épithéliale caractérisées par le festonnement de la lumière des cryptes

responsable

d’un

aspect

en

«

dents

de

scie

»

à

la

coupe.

Ils

comportent

classiquement les polypes hyperplasiques, les adénomes festonnés et les polypes

mixtes.

Un nouveau type lésionnel a été récemment décrit, caractérisé par l’existence

de très discrètes anomalies de la prolifération. La présence de ces anomalies pose la

question de la nature véritable, hyperplasique ou adénomateuse, de ces polypes et

leur « discrétion » rend compte de la difficulté du diagnostic différentiel avec les

polypes hyperplasiques classiques.

Certains polypes festonnés seraient impliqués dans une nouvelle voie de

cancérogenèse colique, la voie des tumeurs festonnées, caractérisée par une

hyperméthylation de séquences nucléotidiques cytosine- guanine au niveau de

promoteurs de certains gènes, notamment h-MLH1, BRAF et MGMT.

2- Foyers des cryptes aberrantes :

Ces lésions ont été récemment décrites comme des lésions précurseurs du

CCR (87). Ces foyers de cryptes aberrantes sont légèrement en saillie par rapport la

muqueuse adjacente et sont mis en évidence par le bleu de méthylène en vidéo

endoscopie.

Trois types sont décrits (88-89) ;

-les foyers de cryptes aberrantes typiques dont les cryptes ont

une lumière dilatée.

-les hyperplasiques à lumière festonnée comme les

polypes hyperplasiques.

-les dysplasiques ressemblant aux adénomes débutants.

La

plupart

de

ces

lésions

sont

observées

dans

le

colon

distal

(colon

descendant, sigmoïde et rectum) et surviennent chez des patients présentant une

polypose familiale, un cancer colorectal sporadique ou des maladies du colon

bénignes (38%) (89-90).

La prévalence et le nombre des cryptes aberrantes augmentent avec l’age. Les

foyers des cryptes typiques ont un index mitotique normal. En revanche, un index

de prolifération élevé caractérise les foyers de cryptes aberrantes hyperplasiques et

dysplasiques (91).

Le gène K-ras est très fréquemment muté dans les foyers des cryptes

aberrantes typiques ou hyperplasiques, par contre peu fréquent dans les cryptes

aberrantes dysplasiques (92). Il semble que les lésions présentant une mutation du

gène K –ras aient un potentiel évolutif faible ou nul comparé à celles de type

dysplasiques et pourraient régresser par apoptose (93).

Quant à la mutation du gène APC au niveau de ces cryptes, elle n’est retrouvée que

dans 5% (94).

Jen et al suggèrent que les mutations du gène APC pourraient être étroitement

associés à la survenue de la dysplasie dans ces lésions.

L’existence

d’une

instabilité

des

microsatellites

dans

les

foyers

des

cryptes

aberrantes, n’a été rapportée que par deux publications (95-96).

 

Les

foyers

des

cryptes

aberrantes

présentent

donc

un

certain

nombre

d’altérations phénotypiques et moléculaires qui les rendent importantes dans la

compréhension des événements précoces de la carcinogenèse du colon distal et

soutiennent l’hypothèse de leur rôle précurseur de certains CCR (97).

3-MICI et CCR (98).

Le

cancer

sporadique

et

le

histologique

commune

représentée

cancer

associé

aux

MICI

ont

par

des

lésions

épithéliales

une

origine

dysplasiques.

Cependant, et contrairement au CCR sporadique, où la séquence adénome-cancer

est habituelle, le cancer en cas de MICI survient sur des lésions planes ou plus

rarement surélevées appelées dysplasia-associated lesion or mass (DALM).

Dans les cancers associés aux MICI, on retrouve les altérations génétiques

décrites en cas de cancer sporadique. Cependant, la séquence des événements

semble différente : en cas de cancers sur MICI, les anomalies de p53 surviennent

plus précocement et les mutations du gène APC plus tardivement qu'au cours du

cancer sporadique. Par contre, les anomalies du contenu en ADN (aneuploïdie)

surviendraient précocement dans les deux situations cancéreuses. Le rôle de

l'inflammation

chronique,

en

l'apparition

des

anomalies

fondamentaux.

particulier

génétiques

des

est

radicaux

suggéré

libres

produits,

dans

par

différents

travaux

D- Synthèse de l’étiopathogénie des CCR

Carcinogenèse colorectale

80%

Voie LOH = Perte allélique
Voie LOH =
Perte allélique

15%

5%

colorectale 80% Voie LOH = Perte allélique 15% 5% Voie MSI = Instabilité microsatellitaireee Autres

Voie MSI =

Instabilité

microsatellitaireee

Autres

Muqueuse normale

Muqueuse normale

Mutation APC/Bcatenine

(5q)

Altération des gènes de

réparation de l’ADN (hMLH1, hMSH2…)

Hyperprolifération

K-ras

(12p)

Absence de réparation de l’ADN

Mutation

Sur Cryptes aberrantes

MICI Autres polyposes

Adénome Perte DCC, SMAD Accumulation d’autres mutations génétiques Mécanismes génétiques variables Mutation
Adénome
Perte DCC, SMAD
Accumulation d’autres
mutations génétiques
Mécanismes génétiques
variables
Mutation
p53 (17p)
Carcinome colorectal

III- DIAGNOSTIC DES CCR

A-Aspects cliniques (4):

Le diagnostic de cancer colique est porté devant des symptômes dans près de

71 % des cas. Les douleurs abdominales sont vagues, localisées au cadre colique, ou

évoluent par crises d’aggravation progressive et cèdent par une débâcle de selles ou

de gaz, traduisant la mise en tension intermittente du cadre colique en amont d’une

lésion sténosante. Les douleurs révèlent plus souvent un cancer du côlon droit.

Les troubles du transit sont fréquents sous la forme d’une diarrhée rebelle,

d’une constipation inhabituelle, ou d’une alternance de diarrhée et de constipation.

L’occlusion intestinale est rare. Les troubles du transit et les rectorragies

révèlent plus fréquemment les cancers coliques gauches.

L’attention doit être attirée sur une modification récente du transit intestinal.

Les hémorragies intestinales sont souvent peu abondantes mais répétées,

spontanées ou favorisées par un traitement anticoagulant. Le méléna révèle une

lésion en amont de l’angle colique droit, la rectorragie n’est pas localisatrice. Toute

hémorragie intestinale basse, même en présence d’une pathologie proctologique,

impose une exploration.

Autres signes cliniques :

L’interrogatoire précise les antécédents carcinologiques personnels et

familiaux à la recherche d’une maladie héréditaire, et permet la réalisation d’un

arbre

généalogique.

La

tumeur

est

rarement

accessible

à

la

palpation.

adénopathie de Troisier doit être recherchée.

Une

Les touchers pelviens peuvent mettre en évidence une tumeur prolabée dans

le cul-de-sac de Douglas, ou des nodules de carcinose péritonéale. Une altération

de l’état général est assez fréquente.

Une hépatomégalie avec hépatalgie, ictère ou ascite évoque des métastases

hépatiques.

Une occlusion intestinale, une ascite ou des masses abdominales peuvent

révéler une carcinose péritonéale. Le cancer colique peut être révélé par des

métastases pulmonaires (douleur thoracique, dyspnée), par une perforation (tableau

de péritonite) ou une sténose (tableau d’occlusion). Une symptomatologie d’anémie

ou une fièvre inexpliquée peut conduire au diagnostic de cancer colique.

L’exploration d’une anémie microcytaire est le mode de diagnostic de 10 %

des cancers du colon.

Actuellement, le diagnostic des CCR se fait précocèment grâce au dépistage.

B- Aspects paracliniques :

1-Moyens radiologiques et endoscopiques.

Ø Diagnostic positif :

Coloscopie

C’est

l’examen

diagnostique

de

référence

du

cancer

colique,

avec

une

sensibilité de 96,7 % et une spécificité de 98 % (99). Elle visualise directement la

muqueuse

colique,

permet

les

prélèvements,

et

la

résection

de

lésions

prénéoplasiques ou néoplasiques. Elle explore la totalité du colon dans 80 à 95 %

des cas. Elle est indispensable à la recherche des adénomes et adénocarcinomes

synchrones. Cependant, 15 à 27 % des adénomes plans ou de moins de 1 cm

passent inaperçus lors d’un premier examen, et une mauvaise qualité de la

préparation colique, certaines localisations anatomiques (rectum, cæcum, angles

coliques) ou des adénomes coliques multiples sont aussi sources de faux négatifs

(100) .

La prévalence des adénocarcinomes coliques synchrones est de 3 à 10 %, et

celle des adénomes avoisine 50 % (101). De 10 à 42% des cancers synchrones sont

diagnostiqués en préopératoire. La coloscopie est supérieure aux autres examens

pour rechercher ces lésions, dont la présence peut modifier le geste chirurgical.

Les indications de cet examen ont été largement analysées par différentes

études randomisées et validées par l’ASGE (American society for gastrointestinal

endoscopy) réservant la coloscopie à la présence de symptômes digestifs.

Par ailleurs les essais randomisés de Funen, Nottingham et de la région

Bourguinone ont démontré une baisse de la mortalité par CCR dans les populations

soumises à une coloscopie suite à un dépistage par test hémocult.

Une analyse mulivariée menée par le département de l’Isère en 1996, a porté

sur 1779 coloscopies. Leurs indications étaient : des douleurs abdominales et/ou

des troubles du transit (40 %), un suivi de pathologie colique (22 %), des rectorragies

(18 %), des antécédents familiaux de cancer colorectal (10 %), une anémie, une

altération de l’état général ou la présence de métastases(4 %), un test de recherche

de sang dans les selles positif (3 %).

La présence d’une pathologie colique était significativement liée à l’âge (11 %

après 50 ans contre 3 % avant), au sexe (10 % chez les femmes et 15 % chez les

hommes) et au motif de prescription : après 50 ans, les taux de tumeurs d’aspect

malin et de polypes 10 mm étaient de 27 % en cas d’anémie ou d’altération de

l’état général, de 21 % en cas de rectorragies, de 20 % en cas de test Hémoccult

positif, de 8 % en cas de symptômes digestifs et de 2 % en cas d’antécédents

familiaux de cancer colorectal (102) (tableau 2).

Tableau 2. Résultats des coloscopies selon les motifs de prescription (hommes et

femmes de 50 ans et plus). Enquête prospective dans le département de l’Isère

(juin-juillet 1996).

(hommes et femmes de 50 ans et plus). Enquête prospective dans le département de l’Isère (juin-juillet

La coloscopie est parfois impossible ou incomplète en préopératoire, et doit

être réalisée de nouveau dans les 3 à 6 mois suivant l’intervention.

La

rectosigmoïdoscopie

est

proposée

pour

le

dépistage

des

tumeurs

rectosigmoidiennes. Réalisable sans anesthésie après un simple lavement, cet

examen est mal toléré dans 28 % des cas, rate certains polypes en raison du mode

de préparation, et n’explore le colon jusqu’à l’angle gauche que dans 66 % des cas .

Il présente les mêmes risques de complication que la coloscopie totale. Enfin, la

découverte

d’une

lésion

secondairement.

nécessite

la

réalisation

d’une

coloscopie

totale

La rectosigmoïdoscopie s’avère donc peu utile comme moyen de dépistage et

de diagnostic.

La vidéo-endoscopie et chromoscopie (103).

Au cours des dernières décades, les experts japonais ont mis en évidence la

contribution importante de la combinaison de la chromoscopie et de l’endoscopie à

optique grossissante et à haute résolution pour déterminer si une lésion colorectale

est ou non néoplasique. Les endoscopes à optique grossissante permettent une

image agrandie de la surface muqueuse variant de 1,5 à 150 fois.

En chromoendoscopie, les colorants les plus utilisés sont l’indigo carmin et le

bleu de méthylène. Kudo et al, en 1996, furent les premiers investigateurs à

proposer une classification des différents aspects des zones colorées des lésions

colorectales .

Ils ont proposé le terme de « classification selon le relief des puits ». Cette

classification distingue 5 aspects de surface. Les puits de type I et II correspondent à

du tissu hyperplasique tandis que les lésions de type III à V incluent des cryptes

observées dans le tissu néoplasique. Le type V est fréquemment associé à des

lésions malignes alors que les types III s’observent souvent au niveau de lésions

déprimées de cancer précoce.

Son intérêt réside aussi dans l’établissement d’un diagnostic différentiel entre les

lésions déprimées et les lésions planes colorectales.

Coloscopie virtuelle

Elle correspond à la reconstruction virtuelle du côlon à partir d’un examen

tomodensitométrique (TDM) multibarettes ou d’imagerie par résonance

magnétique (IRM) (104). Elle nécessite une préparation colique de qualité, et ne

permet pas de différencier des stercolites de lésions muqueuses. Elle ne permet pas

la réalisation de prélèvements histologiques, et méconnaît les adénomes plans à fort

potentiel dégénératif. Le temps de traitement des images est encore assez long. Cet

examen pourrait supplanter le LB dans les indications qui lui restent (102) et surtout

devenir le gold standard en matière de dépistage des CCR.

Lavement baryté (LB)

Il correspond à une opacification rétrograde du colon par de la

baryte. Le cadre colique est correctement visualisé dans 89 à 95 % des cas. Cet

examen ne permet pas d’analyse histologique des lésions visualisées. Sa sensibilité

en double contraste est de 84 % pour le diagnostic de cancer du côlon, et sa

spécificité de 97,5 %, identique à celle de la coloscopie. Les sensibilités du LB double

contraste et de la coloscopie sont respectivement de 32 et 88 % pour les cancers

stade 0 et I, de 79 et 96 % pour les stades II et de 81 et 100 % pour les stades III

(106). C’est une technique qui est très peu utilisée actuellement.

Ø Bilan d’extension (4)

Des métastases synchrones, essentiellement hépatiques ou pulmonaires, sont

présentes dans 20 à 30 % des cas. Les examens précisent l’indication d’une

intervention et la technique opératoire, et ont une valeur pronostique ou de

référence

pour

la

surveillance

ultérieure.

Le

bilan

préthérapeutique

standard

conseillé par la conférence de consensus française associe une radiographie

thoracique et une échographie abdominale.

Echographie abdominale :

Sa sensibilité pour la détection des métastases atteint 94 % pour les lésions plus

de 2 cm et diminue ensuite avec la taille des lésions (107).

Elle est améliorée par l’utilisation de produits de contraste. Cet examen peut déceler

des

métastases

péritonéales,

ovariennes

ou

ganglionnaires

rétropéritonéales.

L’échographie peropératoire est plus sensible pour la détection des métastases

hépatiques que l’échographie transpariétale, la TDM ou la palpation peropératoire.

Tomodensitométrie abdominale :

La TDM abdominale a une sensibilité de 73 % dans la détection des métastases

hépatiques,

de

61

%

pour

la

détection de la

tumeur,

adénopathies. La TDM sous-estime souvent

et

de

26

%

pour les

l’extension des métastases extrahépatiques intra-abdominales, avec un taux de

faux négatif dépassant 25 % (108).

Imagerie par résonance magnétique :

L’IRM a une sensibilité voisine de la TDM dans la détection des métastases

hépatiques, et même supérieure dans la localisation et la caractérisation de ces

lésions après injection de produit de contraste superparamagnétique (109) . Elle

s’avère moins performante pour les métastases extrahépatiques.

Radiographie thoracique :

Le cliché thoracique reste l’examen de première intention dans la détection

des métastases pulmonaires en raison de sa facilité de réalisation. Sa fiabilité est

inférieure à l’examen TDM.

Tomodensitométrie thoracique

La TDM thoracique complète le cliché radiologique standard en cas de doute

sur

une

localisation

secondaire

pulmonaire.

Ces

métastases

se

présentent

typiquement comme des formations nodulaires bien limitées, sans calcifications,

avec un centre parfois hypodense. Cet examen est indispensable si leur résection est

envisagée. La TDM est un examen reproductible et comparatif intéressant dans le

suivi, sous traitement, ou après chirurgie de métastases pulmonaires.

Recherche de métastases osseuses :

Les métastases osseuses concernent environ 4 % des malades. Leur recherche

n’est pas systématique. Elle s’impose devant des douleurs osseuses, des fractures

ou tassements vertébraux pathologiques. Les clichés radiologiques standards sont

associés à une scintigraphie osseuse.

nécessaire, selon les localisations.

Le recours à la TDM et à l’IRM est parfois

Recherche de métastases cérébrales

Les

métastases

cérébrales

synchrones

sont

extrêmement

rares.

Leur

recherche, motivée par la présence de signes neurologiques, repose sur l’examen

TDM cérébral avec injection de produit de contraste, et de plus en plus souvent sur

l’IRM.

Immunoscintigraphie à l’ACE (CEA-scant)

Cette technique d’imagerie utilise l’injection d’anticorps monoclonaux murins

dirigés contre les antigènes tumoraux (anti-ACE) marqués par un isotope radioactif.

C’est un outil utile au

diagnostic d’une néoplasie primitive endoscopiquement non identifiable, ou à la

détection précoce des récidives locorégionales (110). Dans 30 % des cas, des

anticorps antimurins apparaissent limitant l’utilisation ultérieure de cet examen.

Tomographie par émission de positon (PET-scan).

Le PET-scan après injection de fluoro-déoxyglucose est une technique

d’imagerie récente plus sensible que l’examen TDM, et capable d’identifier dans 30

% des cas une extension intra-abdominale extrahépatique méconnue par les autres

techniques d’imagerie (111). Pour le cancer colorectal, son rôle principal est le bilan

d’opérabilité et d’extension, en cas de récidive et de métastases. Sa sensibilité est sa

spécificité sont respectivement de 96 % et 99 % pour les localisations hépatiques, et

de 94 % et 97 % pour les localisations pelviennes. Cet examen peut montrer avant

les autres les récidives, et différencie les séquelles thérapeutiques des récidives

locales, évitant les interventions chirurgicales exploratrices.

2-Moyens biologiques.

l’hémoccult.

Le test Hémoccult est un moyen de dépistage simple,

sans danger et peu

coûteux. Lorsque le test Hémoccult est réalisé sans régime alimentaire et lu sans

réhydratation, le taux de positivité dans une population de plus de 50 ans est en

moyenne de 2 %. Il a une spécificité de 98 à 99 % et une valeur prédictive positive

voisine de 10 % pour un cancer et 30 % pour un adénome (112).

Marqueurs tumoraux.

Ils ne sont ni sensibles ni spécifiques pour le diagnostic de l’adénocarcinome

colique. Ils ont un intérêt dans certains adénocarcinomes peu différenciés atteignant

conjointement l’ovaire et le côlon sigmoïde sans que les autres investigations

n’aient pu préciser l’organe initialement atteint. Ils représentent plutôt un outil de

dépistage précoce des récidives, et d’évaluation de la réponse aux traitements. Le

taux d’ACE préopératoire est inconstamment augmenté, notamment dans les

tumeurs peu différenciées ou de petite taille. Une augmentation au-delà de 20

ng/mL est évocatrice d’une maladie évoluée ou métastatique. Elle est associée à un

taux de récidive postopératoire plus élevé et représente, à stade égal, un facteur de

pronostic péjoratif (113). Le dosage du CA 19-9 a peu d’intérêt pratique démontré

IV- Etude anatomopathologique

Techniques et résultats (114).

1- Technique de préparation :

La fixation s’oppose à la déshydratation prématurée des cellules et surtout à

la putréfaction des tissus.

Les fixateurs utilisés sont :

Le liquide de Bouin

C’est un fixateur mélangé composé de :

- solution aqueuse saturée d’acide picrique : 75 ml.

- Formol du commerce : 25 ml.

- Acide acétique glacial : 5 ml.

Ce fixateur est de moins en moins utilisé puisqu’il dénature les tissus, l’acide

picrique casse les molécules d’ADN et ces cassures modifient artificiellement la

longueur des microsatellites, simulant des erreurs de réplication RER. Une fausse

interprétation positive du test RER est alors possible avec les conséquences vaines et

coûteuses que cela entraîne en provoquant indûment une recherche de

constitutionnelle.

mutation

La solution aqueuse d’aldéhyde formique à 10 %.

Elle correspond en fait au mélange de 1 volume d’une solution mère

industrielle appelée improprement formol pur (qui est à 40 %) dans 9

volumes d’eau du robinet.

AFA

Il correspond à un mélange fait de :

-5 %

Acide acétique.

-40% Ethanol.

-5 %

Formaldéhyde.

- 40 % d’eau.

Actuellement, il est considéré comme le fixateur de référence.

La durée de la fixation dépendra de la taille du prélèvement 5 à 12 heures

pour une petite biopsie et 24 heures pour une pièce opératoire .Elle ne devrait pas

excéder les délais requis pour une étude histologique correcte et pour ne pas

interférer avec les marqueurs immunohistochimiques.

Quel que soit le fixateur utilisé, la fixation doit être précoce, dans un volume

de fixateur suffisant (au moins 10 fois le volume de la pièce) et

dans un récipient

assez grand pour ne pas déformer le prélèvement.

Les prélèvements seront inclus en paraffine après une étape d’enrobage

préalable par passage de chaque prélèvement dans une série de solvants organiques

qui le déshydratent et dissolvent les graisses figurées intratissulaires permettant

l’imprégnation de la paraffine dans le tissu.

Les prélèvements seront coupés grâce à un microtome comportant un rasoir.

Ainsi des coupes de 4 à 5 microns d’épaisseur sont obtenues. Cette épaisseur

permet aux rayons lumineux du microscope de traverser le prélèvement et d’éviter

les superpositions cellulaires. La coupe est ensuite étalée sur lames de verre.

Le tissu sera coloré à l’aide de colorants basiques.La coloration usuelle est

trichromique associe toujours un colorant nucléaire (hématéine,hématoxyline), un

colorant cytoplasmique (Éosine, érythrosine) et souvent

conjonctif (Safran).

un colorant du

tissu

La coupe ainsi colorée, est alors protégée définitivement par une lamelle de

verre collée à l’aide d’un produit synthétique transparent.

La durée totale de la technique est de 2 à 3 jours mais elle est en fait variable

selon la taille des prélèvements, l’urgence de certains diagnostics.

2- Etude cytologique.

Ø Les étalements cytologiques concernent :

Ponction à l’aiguille fine guidée sous échographie ou échoendoscopie d’un

ganglion ou d’une masse en cas de métastases hépatiques ou une carcinose

péritonéale.

Liquide d’épanchement : ascite, pleurésie ou autres à la recherche de cellules

néoplasiques.

L’examen cytologique se fait après coloration des cellules par différentes

colorations en fonction des fixateurs utilisées et des affinités des cytopathologistes ;

coloration de May –Grunwald Giemsa , coloration de Papanicolaou, coloration de

Harris

Schorr.

pratiqués.

Des

marquages

immunocytochimiques

peuvent

être

également

3- Etude histologique.

a-Type de Prélèvements.

Il peut s’agir de prélèvements biopsiques ou de pièces opératoires.

Biopsies.

- Biopsie sous endoscopie.

Elle est guidée par endoscopie et présente un intérêt capital dans le diagnostic

des CCR. L’interprétation de cette biopsie nécessite une orientation correcte des

prélèvements qui de préférable lors de l’inclusion, soient

posés sur un papier

bristol ou un film radiologique pendant une minute, la face muqueuse tournée en

haut ainsi la biopsie s’accolera au support et plonger l’ensemble dans le fixateur.

Il faut noter la topographie des prélèvements, compter leur nombre et les

inclure sur leur face latérale.

Cette technique peut concerner des biopsies simples, des polypectomies ou

des mucosectomies.

Pièces chirurgicales (115):

Les

prélèvements

tissulaires

seront

toujours

effectués

après

une

étude

macroscopique détaillée qui orientera les prélèvements destinés à être étudiés au

microscope.

En effet la pièce, après être identifiée et numérotée, elle sera ouverte sur le bord

antimésocolique puis nettoyée à l’aide d’un faible jet d’eau courante avant d’être

finalement étalée.

Par la suite ;

-Il faut

préciser le type d’exérèse : colectomie droite, gauche,

totale,

sigmoïdienne ou amputation abdomino-périnéale.

- Orienter la pièce.

- Donner les dimensions de la pièce d’exérèse et des autres segments digestifs

réséqués (longueur et circonférence.).

- Pour la tumeur préciser :

- le site anatomique (colon droit, colon transverse, colon

sigmoïde, rectum).

gauche, colon

- les dimensions ; hauteur, largeur, épaisseur (mesurée au point d’extension

maximum).

- l’extension par rapport à la circonférence au 1/4,1/2 ,3/4 ou 4 /4 : tranche

de section la plus proche de la marge circonférentielle.

- les marges longitudinales mesurées le long du tube, c’est-à-dire la marge

proximale et la marge distale quand la pièce est orientée ou la distance entre un

pole de la tumeur et la tranche de section la plus proche quand la pièce n’est pas

orientée.

- l’aspect de la tumeur ; bourgeonnant, ulcérant, infiltrant, plan.

- Décrire les autres lésions associées ; ulcération, fistule, sténose, congestion,

perforation.…

- Préciser si présence de nodules épiploiques et les prélever.L’examen