EMC-Neurologie 1 (2004) 415457

http://france.elsevier.com/direct/EMCN/

Aspects cliniques, physiopathologiques,

et thrapeutiques de la sclrose en plaques
Multiple sclerosis: a clinical, physiopathological
and therapeutic reappraisal
J.-C. Ouallet (Praticien hospitalier) *,
B. Brochet (Professeur des Universits, praticien hospitalier)
Fdration des neurosciences cliniques, hpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, place Amlie-Raba-Lon,
33076 Bordeaux cedex et Laboratoire de neurobiologie des affections de la myline (EA 2966),
universit Victor Segalen, 33 000 Bordeaux, France

MOTS CLS Rsum La sclrose en plaques est caractrise par lexistence de lsions multiples
Sclrose en plaques ; dmylinisantes et axonales dissmines dans le systme nerveux central. Sa clinique est
Myline ; caractrise par lexistence de pousses pouvant laisser des squelles dfinitives et par
Immunologie ; une phase de progression continue qui peut survenir ds le dbut de la maladie ou faire
Immunomodulateurs ; suite une priode de pousses. Limagerie par rsonance magntique nuclaire et
Immunosuppresseurs ltude du liquide cphalorachidien aident au diagnostic. Les donnes pathologiques
rcentes ont montr limportance des lsions axonales ds le dbut de la maladie,
lexistence de phnomnes de remylinisation dans certains cas et le caractre trs diffus
du processus lsionnel. Les donnes gntiques et immunologiques plaident pour lexis-
tence dun mcanisme auto-immun mais le rle de facteurs environnementaux, possible-
ment infectieux, reste possible. La mise en vidence de lefficacit partielle des
traitements par interfron bta a profondment modifi la prise en charge de cette
maladie. Les immunosuppresseurs gardent une place importante dans de nombreuses
formes.
2004 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

KEYWORDS
Abstract Multiple sclerosis (MS) is characterized by multiple demyelinating lesions dis-
Multiple sclerosis; seminated in the central nervous system. The clinical course of MS involves acute attacks
Immunology; leading to permanent disability and a chronic progressive stage occurring at the beginning
Myelin; of the disease or after a relapsing-remitting phase. Investigations that provide supportive
Immunotherapy; evidence for the diagnosis of MS are magnetic resonance imaging and cerebrospinal fluid
Central nervous examination. Recent pathological studies showed evidence of early axonal pathology,
system remyelination in some cases, and diffuse pathology. Genetic and immunological studies
suggest that MS is an auto-immune disease, partially genetically determined but the role
of an environmental factor, possibly infectious is possible. Cumulative evidence of the
efficacy of interferon beta and other disease-modifying drug therapy has completely
modified the therapeutic approach of MS.
2004 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : jean-christophe.ouallet@luni.u-bordeaux2.fr (J.-C. Ouallet).

2004 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

doi: 10.1016/j.emcn.2004.05.002
416
Introduction
Les descriptions anatomiques de Cruveilhier (1835-
1842), de Carswell (1838) et les descriptions clini-
ques de Charcot et Vulpian (1868) ont t affines
par de nombreux auteurs au cours de plus dun
sicle de travaux consacrs la sclrose en plaques
(SEP). Limportance accorde rcemment lexis-
tence dune atteinte axonale prcoce et la mise en
vidence dune htrognit lsionnelle a fait
porter un clairage nouveau sur la physiopathologie
de la maladie. Le rle de linflammation qui a t
soulign partir de ltude de lencphalite aller-
gique exprimentale (EAE), modle introduit par
Rivers et Schwenker en 1934, et de la mise en
vidence par Kabat en 1942 dune scrtion intra-
thcale dimmunoglobulines a t reconsidr la
lumire de travaux rcents montrant lambivalence
de son effet. Lapplication de limagerie par rso-
nance magntique (IRM) nuclaire aprs avoir rvo-
lutionn le diagnostic de la SEP, a permis de mieux
en apprhender la physiopathologie et dvaluer in
vivo linfluence des thrapeutiques. Lapparition
de thrapeutiques nouvelles a marqu la dernire
dcennie mais leur impact sur le devenir long
terme des patients reste inconnu.
Clinique. Diagnostic
La clinique de la SEP est caractrise par la varit
topographique des signes et symptmes rencontrs,
lie la dissmination des lsions dans lespace, et
le profil volutif rcurrent et, terme tout au
moins, cumulatif. Ces caractristiques correspon-
dant une atteinte du systme nerveux central
(SNC) dissmine dans lespace et dans le temps sont
la base des critres diagnostiques de la maladie.
Symptmes et signes cliniques
Signes inauguraux
Frquence des signes inauguraux1,2,3
Les proportions de patients prsentant tel ou tel
signe ou symptmes au dbut de la maladie sont
connues partir de sries cliniques hospitalires,
rtrospectives, sujettes diffrents biais, dtudes
de population et plus rcemment de ltude
Tableau 1 Signes inauguraux de la sclrose en plaques.
tude Nvrite optique Dficit moteur
Mc Alpine 22 % 40 %
Weinshenker 17,2 % 20,1 %a
Comi 31,7 % 34,1 %
a
Dficit moteur aigu ou insidieux.
J.-C. Ouallet, B. Brochet
ETOMS, essai thrapeutique qui a concern des
formes inaugurales (Comi et al., 2000 en prpara-
tion). Les rsultats des tudes anciennes et rcen-
tes ne concordent pas toujours, lattention se por-
tant sur des signes ngligs auparavant comme les
troubles sphinctriens, les formes bnignes tant
mieux diagnostiques et le recrutement des cen-
tres spcialiss slargissant. Enfin les signes inau-
guraux sont diffrents selon les rgions du monde.
Le Tableau 1 regroupe les pourcentages rapports
par McAlpine (1972), qui a revu toutes les sries
antrieures 1972, par Weinshenker et al. (1989)
qui a ralis une tude de population en Ontario et
par Comi et al. (2000) dans le cadre dETOMS.
La plupart des sries classent aux trois premiers
rangs les troubles moteurs, visuels et sensitifs avec
une plus grande frquence pour ces derniers dans
les sries rcentes. Dans 30 53 % des cas, le dbut
est polysymptomatique associant le plus souvent un
tableau de type mylite et une atteinte du tronc
crbral. En Asie, les nvrites optiques constituent
le mode dentre le plus habituel.
Tableaux initiaux vocateurs1
La premire pousse de SEP ralise habituellement
un des tableaux suivants dbutant chez un patient,
deux fois plus souvent une femme quun homme,
entre 15 et 40 ans, en moyenne vers 30 ans :
nvrite optique rtrobulbaire (NORB).4 Elle
dbute le plus souvent par une douleur lors des
mouvements oculaires, en particulier vers le
haut, et lapparition en quelques heures dune
baisse dacuit visuelle, parfois jusqu une
amaurose totale. Une diminution plus progres-
sive de la vision est possible mais au-del de
2 semaines, il faut rechercher dautres dia-
gnostics. Au champ visuel, un scotome central
ou paracentral est retrouv et des defects
controlatraux sont prsents dans les deux
tiers des cas. Le fond dil peut objectiver un
flou du bord nasal et une hyperhmie de la
papille (33 % des cas), mais il est souvent
normal au dbut. La vision des couleurs est
classiquement altre avec une dyschromatop-
sie daxe vert-rouge souvent prcoce. Lat-
teinte peut tre bilatrale, mais dans ces cas,
latteinte du second il dbute habituelle-
ment aprs celle du premier. La rcupration
Troubles sensitifs Tronc crbral Ataxie Troubles sphinctriens
21 % 17 % 5%
45,4 % 12,9 % 13,2 %
48,3 % 22,6 %
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques
peut tre complte ou laisser des squelles.
Elle est le plus souvent bonne et semble maxi-
male en 2 mois en moyenne. Aprs 6 mois, le
dficit visuel est souvent dfinitif. Aprs 6 mois
environ, 5 % des patients, traits ou non par
corticodes, conservent une acuit visuelle in-
frieure 4/10. LIRM des nerfs optiques peut
aider au diagnostic diffrentiel par rapport aux
nvrites optiques ischmiques. Le diagnostic
diffrentiel principal est cependant la NORB
idiopathique. Dans ce cas il ny a pas de rechu-
tes dans dautres rgions du SNC. On observe
beaucoup plus rarement des NORB rechutes,
sans autre atteinte du SNC ;
mylite aigu. Une paraparsie aigu sinstalle mdullaire : le patient ressentant une faiblesse des
en quelques heures quelques jours, associe
des troubles sensitifs surtout subjectifs ayant
un niveau suprieur mtamrique. En cas de
mylite transverse, le tableau ralise une pa-
raplgie dinstallation rapide. Souvent les
troubles sont plus modrs, parfois domins
par les symptmes sensitifs et seul lexamen
neurologique peut rvler latteinte pyrami-
dale. Dans ces cas, les diagnostics diffrentiels
principaux sont reprsents par les mylites
isoles, auto-immunes, les mylites virales, les
rares mylites auto-immunes rechutes et en-
fin la maladie de Devic ;
atteinte du tronc crbral : il sagit le plus
souvent dune diplopie par atteinte du VI, ou
plus rarement du III et exceptionnellement du
IV. Les anomalies du regard volontaire sont
frquentes mais lophtalmoplgie internu-
claire, classique un stade volu, est rare au
dbut. Plus rarement, il sagira dun syndrome
vestibulaire. Plus rarement, il sagit dune at-
teinte hmisphrique (hmiparsie) ou cr- nent senrichissant chaque pisode qui, sil sas-
belleuse.
La SEP peut dbuter dans de rares cas par un
dbut dallure pseudovasculaire. Le tableau sins-
talle brusquement par une hmiparsie ou une h-
miplgie. De rares cas avec aphasie ont t obser-
vs. LIRM et lvolution sont essentielles pour
tablir le diagnostic. Il existe alors souvent une
large plaque. Ce mode de dbut ne semble pas
constituer un facteur de pronostic dfavorable.
Parfois le tableau est limit des symptmes
isols : paresthsies, troubles sphinctriens. Une
pousse inaugurale purement sensitive subjective
ne doit pas faire porter tort le diagnostic de
troubles psychogniques.
Ces manifestations peuvent tre combines.
Aucune nest spcifique et rien ne les distingue
formellement sur le plan clinique des pisodes d-
mylinisants isols idiopathiques correspondants.
417
Signes moteurs dficitaires et atteinte
pyramidale2
Latteinte pyramidale est trs frquente au cours
de la sclrose en plaques. un moment ou un autre
de lvolution, plus de 80 % des patients prsentent
une atteinte pyramidale et latteinte est constante
dans les formes volues progressives ou rmitten-
tes avec squelles. Plusieurs tableaux sont retrou-
vs frquemment. Lors des phases progressives de
la maladie, primaires et secondaires, la constitu-
tion insidieuse dun dficit parapartique est trs
frquente. Cest le mode de dbut le plus habituel
des formes progressives primaires. Il peut tre pr-
cd dune vritable claudication intermittente
membres infrieurs aprs quelques minutes de
marche. Pendant longtemps, le dficit peut prdo-
miner un membre infrieur, mais des signes pyra-
midaux, sont retrouvs de faon bilatrale. Lvo-
lution se fait vers une paraplgie spasmodique ou
vers une ttraparsie. Plus rarement, latteinte
monopartique infrieure progressive se compl-
tera par un dficit du membre suprieur homolat-
ral, ralisant une hmiplgie progressive.
Au cours des formes rmittentes les tableaux
pyramidaux peuvent tre plus varis. La constitu-
tion dune paraparsie aigu peut constituer la
pousse inaugurale de la maladie, comme nous
lavons vu. Lors des pousses ultrieures, les dfi-
cits intressent des combinaisons varies des qua-
tre membres. Un mme patient va souvent prsen-
ter le mme type de dficit loccasion de
pousses rptes, associ ou non dautres si-
gnes. Une claudication mdullaire peut persister
aprs rgression de la pousse. La rptition des
pousses pourra laisser un dficit pyramidal perma-
socie aux signes crbelleux, ralisera latteinte
crebello-spasmodique dcrite par Charcot. Des
troubles respiratoires lis au dficit moteur peu-
vent exceptionnellement aboutir au dcs du pa-
tient. Les signes pyramidaux sans dficit sont trs
frquents au dbut et le signe le plus prcoce peut
tre labolition des rflexes cutans abdominaux.
La spasticit peut tre associe au dficit des
degrs variables. Elle peut dominer la gne fonc-
tionnelle, que ce soit au stade de dficit monopa-
rtique discret avec une marche fauchante, ou au
stade parapartique, avec des contractures fr-
quentes et douloureuses.
Latteinte pyramidale est responsable de lhy-
perrflexie qui est le plus souvent prsente, mais
une arflexie tendineuse a t note dans certains
cas de SEP. Elle pourrait tre due latteinte des
cordons postrieurs. Une amyotrophie progressive
des mains est galement parfois observe dans
418
certaines formes progressives volues. Une at-
teinte de la corne antrieure ou lassociation une
atteinte priphrique ont t mises en cause dans
quelques cas.
Atteinte crbelleuse et autres atteintes
motrices2,5
Moins frquents que les troubles pyramidaux lors de
la pousse inaugurale, les troubles lis une at-
teinte crbelleuse leur sont trs frquemment
associs un stade volu de la maladie, ralisant
la marche crbellospasmodique, dite en ca-
nard . Lanalyse de leur frquence est rendue
difficile car de nombreuses sries ne les distinguent
pas de lensemble des troubles moteurs ou des
troubles vestibulaires. Il est du reste difficile dap-
prcier ltendue de latteinte crbelleuse chez
les patients trs dficitaires. Latteinte crbel-
leuse prdomine parfois sur latteinte pyramidale.
Latteinte statique peut tre responsable dune
ataxie la marche. Une ataxie du tronc peut tre
note de faon isole. Latteinte cintique prdo-
mine aux membres suprieurs ou y est plus facile-
ment observe. Elle peut se caractriser par une
dysmtrie, une adiadococinsie et une asynergie.
Elle est frquemment associe au tremblement c-
rbelleux. Le tremblement est en effet un signe
majeur des atteintes crbelleuses volues de la
SEP. Ces patients, le plus souvent avec une forme
progressive secondaire ou rmittente avec squel-
les, prsentent une ataxie svre, avec parfois un
tremblement axial en position debout, et une at-
teinte cintique domine par le tremblement din-
tention, ralisant, dans les cas les plus svres, des
dyskinsies volitionnelles dattitude, rendant tout
geste balistique impossible. Labsence de tremble-
ment de repos associ est bien connue depuis Char-
cot mais des cas associant tremblement de repos et
dattitude ont cependant t rapports. Ce tableau
est gnralement complt par une dysarthrie c-
rbelleuse, caractrise par une voix scande, ex-
plosive, qui laisse parfois croire, tort, que le
patient est euphorique. Le nystagmus sera dcrit
plus loin.
Des tableaux parkinsoniens ont t rapports
mais semblent le fait dune association fortuite. La
survenue de crises toniques hmicorporelles, d-
crite par Matthews, est trs vocatrice de SEP,
constituant le mouvement anormal le plus frquent
bien que rare dans labsolu. La physiopathologie et
le sige de la lsion restent lobjets de dbats. Bien
que des cas de dystonie non paroxystiques associs
des lsions dmylinisantes des noyaux gris aient
t rapports, le lien avec la SEP nest en revanche
pas absolument certain. Des cas dhmiballisme
associ une plaque du noyau sous-thalamique ont
t rapports.
J.-C. Ouallet, B. Brochet
Atteintes du tronc crbral et nystagmus
Au cours de lvolution de la maladie, plus de 75 %
des patients prsentent des troubles par atteinte
du tronc crbral.
Troubles oculomoteurs2,6
La diplopie est frquente au cours de la SEP : 5
43 % des cas dans les sries anciennes. La diplopie
est souvent associe une pousse. Elle peut per-
sister aprs celle-ci. Elle peut tre paroxystique,
durant quelques secondes et se rpter irrgulire-
ment. Cette diplopie paroxystique, ou claudicante,
peut tre le premier symptme. Les autres sympt-
mes oculomoteurs sont un flou visuel qui disparat
la fermeture dun il, loscillopsie et, bien plus
rarement, le flutter oculaire ou lopsoclonus. Ces
symptmes sont parfois paroxystiques. Ces sympt-
mes peuvent tre lis une paralysie isole dun
nerf crnien, une paralysie de regard ou une ano-
malie des poursuites. Une atteinte isole dun nerf
crnien, au niveau de la portion fasciculaire du nerf
ou de son noyau, est rapporte dans 10 20 % de
certaines sries, mais elle serait en fait plus rare,
un examen minutieux permettant de rvler des
signes associs, comme un nystagmus. La SEP re-
prsenterait 2,7 % des causes datteinte isole dun
nerf oculomoteur et il faut la rechercher en parti-
culier chez un sujet jeune. Le nerf oculomoteur le
plus frquemment ls est le VI, puis le III. Lat-
teinte isole du IV semble exceptionnelle.
Les anomalies du regard volontaire sont frquen-
tes. Elles incluent les anomalies du regard conju-
gu, soit des saccades volontaires, soit de la pour-
suite, qui sont souvent infracliniques. Les lsions de
la bandelette longitudinale postrieure (BLP) sont
responsables de lophtalmoplgie internuclaire
antrieure (OIA), appele, par Larmande, paralysie
supranuclaire du droit interne. LOIA nest pas
responsable de diplopie dans le regard de face ;
celle-ci apparat dans le regard latral et est lie
une paralysie incomplte de ladduction, homola-
trale la lsion, associe un nystagmus ataxique
de lautre il en abduction. LOIA peut clinique-
ment ne se traduire que par quelques secousses
nystagmiques ataxiques et tre vue par lEOG qui
rvle latteinte des saccades. Elle est souvent
bilatrale quand la maladie volue. La SEP est la
principale cause dOIA mais des accidents vasculai-
res crbraux, des gliomes, ainsi que les antipilep-
tiques peuvent provoquer une OIA. Des troubles du
regard vertical, plus rares, sont aussi attribus
latteinte de la BLP. Dautres atteintes sont plus
rarement rencontres au cours de la SEP :
paralysie du regard horizontal, par atteinte de
la formation rticule pontine paramdiane
(FRPP) homolatrale, du noyau du VI ou des
deux ;
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques 419

paralysie du regard horizontal associe une
OIA ralisant le syndrome un et demi de
Miller Fisher par atteinte de la FRPP, du noyau
du VI et de la BL ;
skew deviation .
Les anomalies de la poursuite, que lon peut
tudier par le rflexe optocintique seraient pr-
sentes dans prs de 50 % des cas.
La motricit pupillaire intrinsque est rarement
touche, mais le phnomne de Marcus Gunn (dila-
tation paradoxale de la pupille du ct atteint lors
de lclairage altern de chaque il), qui tmoigne
dun dficit du rflexe pupillaire affrent homola-
tral, est frquemment associ aux NORB.
2,6,7
Nystagmus
Le nystagmus est trs frquent au cours de la SEP,
mais sa signification est variable et parfois mal
comprise. Le nystagmus pendulaire est particuli-
rement vocateur de SEP. Il peut tre uni- ou
bilatral, et alors conjugu ou non. Il peut survenir
dans tous les plans. Il est frquemment associ
lOIA, ce qui a fait douter de son origine dentato-
rubro-olivaire et a suggr une origine proche des
noyaux oculomoteurs. Barton et Cox, en revanche,
ont soulign que si lOIA est associe dans 65 % des
cas, les troubles crbelleux et une nvrite optique
sont prsents dans 100 % des cas de nystagmus
pendulaire. Une tude IRM7 a montr une associa-
tion avec des lsions du tractus tecmental central,
du noyau rouge et des noyaux olivaires infrieurs et
a en fait suggr un mcanisme de daffrentation
olivaire.
Les nystagmus verticaux sont possibles mais plus
frquents dans dautres affections. On rencontre
enfin des nystagmus horizontaux priodiques alter-
nants et des nystagmus positionnels de type cen-
tral. Ces derniers sont associs une atteinte ves-
tibulaire, rarement rvlatrice de la SEP.
Atteinte vestibulaire
Les vertiges vrais sont exceptionnellement rvla-
teurs. En revanche, des signes dinstabilit dori-
gine vestibulaire sont plus frquents. La surdit est
exceptionnelle, mme si quelques cas associant
surdit et acouphnes ont t rapports. Dans ces
cas, latteinte semble distale sur le VIII.
Autres fonctions des paires crniennes2,8
La nvralgie du trijumeau peut survenir au cours
dune SEP et parfois tre rvlatrice : 2 3 % des
cas de nvralgies du V sont lis une SEP et prs de
2 % des SEP ont une nvralgie du V. Le risque est
trs suprieur celui de la population gnrale.
Elle est alors souvent indiscernable dune nvralgie
essentielle, tout au moins au dbut, sauf par son
ge de survenue, plus jeune, et son caractre bila-
tral dans 14 % des cas. LIRM permet de faire la
diffrence si elle montre le conflit vasculonerveux
associ la nvralgie essentielle. La rponse la
thrapeutique est proche de celle des formes idio-
pathiques. Latteinte faciale de type priphrique
nest pas rare, inaugurale dans 4,8 % des cas et
survenant dans 10 % des cas au cours de lvolution.
La dysarthrie de la SEP peut tre dorigine di-
verse : crbelleuse, paralytique, mixte, spasti-
que. Latteinte de la dglutition est rare.
Les troubles olfactifs sont rarement lobjet de
plaintes, mais ils seraient frquents, et associs
des lsions frontales infrieures, et temporales.
Troubles sensitifs2,9
Ils sont trs varis et frquents ds le dbut de la
maladie. Les patients dcrivent des paresthsies,
des dysesthsies, des sensations dengourdisse-
ment, de marche sur du coton, sur des pines, sur
des braises, des impressions de peau cartonne,
deau qui coule sur la peau, etc. La topographie
peut tre distale, aux pieds, aux mains ou de rpar-
tition mdullaire avec un niveau suprieur variable,
souvent thoracique. Les signes sensitifs objectifs
peuvent frquemment manquer. Les dficits sensi-
tifs observs au cours de lvolution de la SEP
prdominent aux membres infrieurs, et affectent
le plus souvent la pallesthsie, la graphesthsie,
puis la discrimination picritique.
Le signe de Lhermitte est un symptme frquent
de paresthsies type de dcharge lectrique ou
de piqres, dclenches par la flexion du cou. Il
sobserve en cas de lsion cervicale haute de toute
origine, mais la SEP en est la cause la plus fr-
quente. Il surviendrait dans 40 % des cas un
moment ou un autre de lvolution.
Les douleurs sont trs frquentes au cours de la
SEP. La prvalence est variable selon les mthodo-
logies utilises allant de 29 55 %. Ces douleurs
sont reprsentes pour moiti par des douleurs de
type neuropathique. Les contractures et les dou-
leurs lombaires sont galement frquentes.
Troubles visuels2,4,10
La nvrite optique (NO) rtrobulbaire domine ce
chapitre. On a vu sa grande frquence au dbut de
la maladie, mais elle peut survenir galement au
cours de lvolution, parfois de faon rpte.
Latteinte infraclinique du nerf optique est fr-
quente, rvle par les potentiels voqus visuels
(PEV). Une NO de type antrieur, avec dme
papillaire est observe dans 10 % des cas.
Luvite, bien que plus rare (1 % des cas), est
reconnatre. La majorit des cas est reprsente
par des panuvites ou des pars planites. Des ta-
bleaux asymptomatiques sont parfois rapports,
caractriss par un infiltrat cellulaire du vitr et
420
une atteinte priveineuse rtinienne dcrite par
Rucker en 1944. Ces observations sont distinguer
des cas prsentant un dficit visuel et rapports
une priphlbite rtinienne svre, avec occlusion nence fcale a t rapporte dans 29 % dune srie
veineuse et hmorragies du vitr, parfois confondus
avec la maladie de Eales. Ces tableaux sont associs
une atteinte mdullaire. La SEP en est une cause
rare, mais la tuberculose, la sarcodose et les vas-
cularites sont plus souvent en cause.
Lassociation NO et atteinte mdullaire par-
gnant le cerveau dfinit la neuromylite optique de
Devic, dont la place par rapport la SEP est discu-
te plus loin.
Troubles sphinctriens et gnitaux2,11,12,13,14
Longtemps sous-estims, les troubles vsicosphinc-
triens sont actuellement reconnus comme lune
des causes les plus importantes de handicap dans la
SEP. Les troubles les plus frquents sont la miction
imprieuse (85 %) responsable dune incontinence
un moment ou un autre dans deux tiers des cas, la
pollakiurie (82 %), lincontinence urinaire (63 %), la
dysurie (49 %), linterruption du dbit (43 %), une
sensation de miction incomplte (34 %) et lnur-
sie (14 %) qui surviennent des degrs divers chez
environ 75 % des patients. Outre la gne fonction-
nelle, ces troubles exposent au risque dinfections
urinaires rptes, favorises parfois par les traite-
ments immunosuppresseurs, et de retentissement
sur le haut appareil. Amarenco et al.11 rapportent
37 % de complications bnignes (infections, diverti-
cules) et 19 % de complications graves (hydronph-
rose, pylonphrites). Dans des populations moins
slectionnes, lincidence des complications du
haut appareil semble en fait assez faible. Ces trou-
bles sont lis une hyperrflexie du dtrusor, par
perte des contrles inhibiteurs spinaux sur les voies
sacres parasympathiques, et/ou une vidange in-
complte de la vessie, par contraction insuffisante
du dtrusor et/ou dyssynergie vsicosphinct-
rienne. La contraction insuffisante du dtrusor est
la consquence directe de latteinte spinale. La
synergie vsicosphinctrienne dpend de centres
rgulateurs protubrantiels et linterruption des
voies entre ce centre et la moelle sacre peut
provoquer une dyssynergie. Lhyperrflexie sphinc-
trienne peut tre lie latteinte pyramidale. Les que na pas t fermement tabli. Ces troubles
explorations urodynamiques permettent de mettre
en vidence lhyperrflexie du dtrusor et/ou la
dyssynergie vsicosphinctrienne. La mesure du r-
sidu postmictionnel est un moyen simple dappr-
cier la vidange vsicale. Les plaintes urinaires sont
significativement associes la dure de la maladie
et au handicap, de mme que lexistence dune
hyperactivit du dtrusor ou dune dyssynergie v-
sicosphinctrienne, alors que lhypoactivit du d-
trusor ne lest pas.
J.-C. Ouallet, B. Brochet
Les troubles de lvacuation rectale et la consti-
pation sont frquemment associs aux troubles uri-
naires dans le cadre des formes spinales. Linconti-
non slectionne et la constipation dans 51 %.
Les troubles sexuels sont galement trs fr-
quents, jusqu 82 % chez lhomme et 52 % chez la
femme dans la mme tude. Les troubles de lrec-
tion sont associs aux troubles urinaires et une
atteinte pyramidale des membres infrieurs. Ces
troubles sont lis latteinte spinale mais la part
des phnomnes psychiques peut tre importante.
Chez la femme, les plaintes les plus frquentes sont
reprsentes par la perte de la libido, une diminu-
tion de la lubrification vaginale, une insensibilit
locale et labsence dorgasme.
Toubles psychiatriques
et neuropsychologiques2,15,16,17,18,19
Troubles thymiques et psychiatriques
La dpression est trs frquente au cours de la SEP,
de 25 55 % des cas selon les sries. Deux concep-
tions se sont heurtes. Surridge, dans un travail
fameux, a soutenu que la dpression nest pas plus
frquente dans la SEP que dans dautres affections
invalidantes, la dystrophie musculaire dans son
tude, et donc essentiellement ractionnelle.
Dautres considrent que les patients atteints de
SEP sont plus souvent dprims quils devraient
ltre compte tenu de leur handicap. Plusieurs ar-
guments vont dans ce sens : lapparition des trou-
bles dpressifs avant les troubles neurologiques,
lexistence dune relation de la dpression avec
lactivit de la maladie mais pas avec le niveau de
handicap, et dune corrlation entre troubles af-
fectifs et certaines donnes dimagerie. Une tio-
logie multifactorielle de la dpression associe la
SEP est cependant probable.
La dpression est souvent modre svre,
caractrise plus par lirritabilit et linquitude
que lautodprciation et la perte dintrt. Les
taux de suicides sont suprieurs ceux de la popu-
lation gnrale. Les troubles affectifs bipolaires
sont plus frquents dans la SEP mais un lien gnti-
peuvent prcder le dbut de la SEP. Les dpres-
sions sont plus frquentes dans les familles de SEP.
Leuphorie dcrite classiquement dans la SEP est
caractrise par un tat permanent doptimisme et
de satisfaction malgr un tat dinvalidit dont le
patient est conscient. Son incidence a t estime
entre 0 et 65 % des cas selon les sries. Elle est plus
frquente dans les stades volus de la maladie. Il a
t suspect un lien entre le degr datteinte cr-
brale (lsions frontales, limbiques et des ganglions
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques
de la base) et leuphorie. Parmi les autres troubles,
signalons le rire ou pleurer pathologique.
Troubles cognitifs
De nombreuses tudes ont montr que les troubles
cognitifs sont frquents, atteignant, suivant les
tudes, de 40 70 % des cas. Ces troubles intres-
sent lattention, la mmoire, le raisonnement, le
maniement des concepts, labstraction, la vitesse
de traitement de linformation, les fonctions vi-
suospatiales et le transfert interhmisphrique. Les
troubles mnsiques touchent principalement le
stockage, mais aussi le rappel diffr. On note une
grande variabilit interindividuelle concernant le
type et la svrit de latteinte cognitive. Selon les
tudes, 10 % environ des patients prsenteraient un
vritable tableau de dmence affectant plusieurs
domaines cognitifs alors que la majorit ne pr-
sente que des dficits cognitifs partiels prdomi-
nant sur tel ou tel domaine. Il nexiste quune
faible corrlation des troubles avec le degr du
handicap moteur. Des cas de SEP dexpression pu-
rement cognitive sans atteinte neurologique ont
t rapports et, linverse, des patients trs
handicaps peuvent avoir un bilan cognitif normal.
Les troubles cognitifs seraient plus frquents
dans les phases avances de la maladie. Cepen-
dant, certaines tudes ont prouv quils pouvaient
survenir des stades trs prcoces. La pratique de
tests adapts permet de dtecter des anomalies
des fonctions cognitives chez la majorit des pa-
tients ds le dbut de la maladie sans que cela nait
de traduction clinique significative. Amato et al.15
ont valu 50 patients, en moyenne 1 an et demi
aprs le dbut de leur SEP, quils ont compars
des sujets sains laide dune batterie de tests
neuropsychologiques. Malgr le stade dbutant de
la maladie, les patients prsentaient des dficits de
la mmoire verbale et du raisonnement abstrait.
Ces auteurs ont test nouveau ces sujets, quatre
ans plus tard, montrant une volution des troubles
cognitifs qui tait cependant indpendante de
lvolution des troubles moteurs, mais limpor-
tance du dficit cognitif serait un facteur prdictif
de handicap physique.15 Quelques tudes ont t
consacres aux formes progressives de SEP mais
sans faire la distinction entre les diffrentes formes
progressives, ce qui en rend lanalyse difficile.
Ltude europenne MAGNIMS16 a tudi une popu-
lation de patients ayant une forme progressive pri-
maire ou transitionnelle. Une atteinte cognitive
significative, dfinie par lobtention de scores inf-
rieurs la normale pour trois tests, tait observe
chez prs de 30 % des sujets. Les tests les plus
frquemment anormaux concernaient lattention,
la concentration, et le raisonnement.
421
Une corrlation modre mais significative a t
tablie dans diverses tudes avec certaines varia-
bles morphologiques mesures sur lIRM, la charge
lsionnelle, latrophie calleuse et le volume cr-
bral. Limplication dune atteinte crbrale plus
diffuse type de perte axonale, source de dcon-
nection dans la gense de ces troubles, a t vo-
que. Lutilisation des histogrammes de transfert
de magntisation, qui permet dapprcier lat-
teinte tissulaire au sein et en dehors des lsions
macroscopiques a permis de montrer que latteinte
cognitive de diffrentes formes de SEP dpendait
la fois de ces lsions multifocales et de latteinte
diffuse de la substance blanche dapparence nor-
male (SBAN).
Aphasie. Alexie20
Peu de cas daphasie ont t rapports dans la SEP,
le plus souvent de survenue aigu lors de pousses
dallure pseudovasculaire, aprs ou loccasion de
crises comitiales partielles. La localisation de lar-
ges lsions sur les voies de connection entre les
centres du langage peut expliquer ces aphasies.
Troubles paroxystiques ; autres troubles2
Nous avons dj voqu plusieurs manifestations
pouvant voluer de faon paroxystique : la nvral-
gie essentielle du V, la diplopie paroxystique, le
signe de Lhermitte et les crises toniques. Dautres
manifestations peuvent voluer de faon paroxysti-
que : dysarthrie, ataxie, paresthsies, douleur, en
particulier pelvienne, dmangeaisons, inconti-
nence urinaire, akinsie, sensation de chaleur...
Curieusement certains patients dcrivent gale-
ment des amliorations paroxystiques de leurs
troubles moteurs. Ces manifestations durent quel-
ques dizaines de secondes et sont trs vocatrices
de la SEP. Elles doivent tre distingues de crises
comitiales. La dysarthrie paroxystique est souvent
associe une ataxie et des troubles sensitifs. La
pathognie de ces troubles paroxystiques est incon-
nue mais il a t voqu limplication de communi-
cations phaptiques entre fibres dmylinises.
La frquence des crises comitiales varie de 1
8 % des cas selon les sries, alors que la prvalence
de lpilepsie dans la population gnrale est de
0,5 1 %. Cest pourquoi, mme si des associations
fortuites sont possibles, la survenue de crises est
considre comme un symptme de SEP. Cette
hypothse a t conforte par la mise en vidence
des lsions corticales ou la limite du cortex pre-
nant le contraste sur les IRM de patients ayant eu
une crise quelques jours auparavant.
Des troubles dysautonomiques, vasomoteurs,
une sudation et mme une fibrillation auriculaire
paroxystiques sont possibles.
422
Enfin des cas de comas rgressifs sans autre
cause ont t observs.
Effet de la temprature21
En 1890, Uhthoff a tudi des patients atteints de
SEP prsentant une amblyopie leffort. Ce phno-
mne a t attribu par la suite une lvation de
la temprature corporelle. De nombreux patients
(80 % selon certains auteurs) signalent une aggrava-
tion de leurs troubles ou la rapparition de sympt-
mes de pousses antrieures loccasion de pous-
ses de chaleur ou defforts physiques. Dautres
rapportent une accentuation de la fatigue. Le m-
canisme suppos est celui dun bloc de conduction
favoris par la chaleur. Les effets de la chaleur
peuvent tre dramatiques. Des dcs ont t rap-
ports une exposition au soleil dans la SEP.
Lexposition au froid peut amliorer certains pa-
tients, mais dautres voient leur tat saggraver par
le froid.
Fatigue22
Longtemps sous-estime et nglige, la fatigue a
fait lobjet de nombreuses tudes rcentes. Elle
toucherait prs de 75 95 % des patients un
moment ou un autre. Elle a t dfinie par un panel
dexperts nord-amricains comme une perte sub-
jective dnergie physique et/ou mentale qui est
perue par lindividu ou les personnes la prenant en
charge comme interfrant avec ses activits habi-
tuelles et souhaites . Deux types ont t dfinis :
la fatigue aigu apparue depuis moins de 6 semai-
nes et la fatigue chronique persistante, qui est
prsente plus de 50 % du temps depuis plus de
6 semaines. Les rsultats des diverses tudes sont
contradictoires quant lindpendance de ce
symptme par rapport au handicap, la forme
clinique et la dpression. Ces rsultats contradic-
toires sont en grande partie dus des difficults
mthodologiques. La fatigue lie la SEP, contrai-
rement la fatigue des sujets normaux, retentit
notablement sur les activits quotidiennes. Sa phy-
siopathologie est mal connue. Des troubles de la
conduction des fibres nerveuses mylinises, une
diminution du mtabolisme oxydatif musculaire,
des facteurs psychiques, un dconditionnement
leffort, linfluence des troubles du sommeil et une
libration de cytokines pro-inflammatoires ont t
voqus.
Formes volutives habituelles, histoire
naturelle et pronostic
Formes volutives3,23,24,25,26,27
Lge de dbut habituel de la SEP est entre 20 et
40 ans et il y a 1,7 femme atteintes pour 1 homme.
Mais il a t dcrit des formes dbut trs prcoce Entre 85 et 90 % des patients dbutent leur maladie
dans lenfance et, loppos, de dbut trs tardif. par la phase rmittente. Lge de dbut moyen est
J.-C. Ouallet, B. Brochet
La classification des formes volutives de SEP sur
laquelle reposent les indications des traitements de
fond, a fait lobjet dune tentative de consensus
international. Il a t propos de retenir quatre
formes :
la forme rmittente (SEP-R), la plus frquente,
caractrise par des pousses et des rmissions
avec ou sans squelles ;
la forme progressive secondaire (SEP-SP) ca-
ractrise par une volution progressive du
dficit neurologique, aprs une phase rmit-
tente ; des pousses surajoutes sont possi-
bles ;
la forme progressive primaire (SEP-PP), carac-
trise par une volution progressive demble
sans pousse associe ni avant ni pendant cette
progression ; des phases de plateau sont admi-
ses ;
la forme progressive rechutes (SEP-PR), ca-
ractrise par une volution progressive dem-
ble maille de pousses.
Lindividualisation de cette dernire forme est
discute. Ltude dhistoire naturelle ralise en
Ontario a en effet montr que son individualisation
par rapport aux formes PP ntait pas justifie.24
Dautres formes cliniques, comme les formes tran-
sitionnelles, ont t caractrises en fonction de la
squence une pousse unique puis progression mais
nont pas t intgres dans ces dfinitions. Le
Tableau 2 runit lensemble des possibilits ainsi
que les appellations proposes dans la littrature.
Les patients nayant eu quune pousse ne peuvent
pas tre classs dans une des quatre formes, alors
quune majorit dentre eux prsente dj proba-
blement une SEP et que la rptition des IRM per-
met dtablir le diagnostic prcocement en mon-
trant lapparition de nouvelles lsions (voir plus
loin les critres diagnostiques). On utilise le terme
de syndrome clinique isol pour dsigner une pre-
mire pousse isole caractristique dune atteinte
dallure inflammatoire idiopathique haut risque
de SEP. Dautres types de classification sont parfois
proposs (selon la charge lsionnelle en IRM, selon
le tableau clinique prdominant etc.). Lobjectif
de ces classifications volutives est dadapter le
traitement la physiopathologie suppose. Nous
exposerons les caractristiques volutives selon le
mode de dbut : rmittent ou progressif. En prati-
que clinique et de recherche, ce sont en effet ces
deux formes cliniques principales de SEP qui se
distinguent. Les formes aigus dvolution mono-
phasique fatale, dcrites par Marburg, ne rentrent
pas dans cette classification et seront dcrites plus
loin.
Formes de dbut rmittent
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques
Tableau 2 Formes cliniques de sclrose en plaques (SEP).
Phase initiale Phase secondaire
1 pousse et IRM
volutive
Pousses
1 pousse Progression
1 pousse Progression + pousses surajoutes SEP secondairement progressive ou SEP transitionnelle progres-
Pousses Progression
Pousses Progression + pousses surajoutes SEP secondairement progressive avec pousses
Progression Pas de pousse
Progression 1 pousse surajoute
Progression pousses surajoutes
Progression prcde Pas de pousses surajoutes
immdiatement
dune pousse
IRM : imagerie par rsonance magntique. Les formes en caractre gras correspondent la classification de Lublin et Reingold.25
29 ans. La maladie est caractrise au dbut par
des pousses cliniques et des rmissions. La pous-
se est dfinie comme une priode dapparition ou
daggravation assez rapide de signes ou symptmes
neurologiques, durant plus de 24 48 heures et
spare de la prcdente dau moins 1 mois. Cette
priode est suivie dune rmission plus ou moins
complte. Les symptmes peuvent tre nouveaux
mais il peut sagir aussi de la rapparition ou de la
majoration dun symptme dj vcu lors dune
pousse antrieure. Dans ce cas, et en particulier
sil sagit de laggravation de squelles acquises
lors dun pisode prcdent, il faut tre prudent
avant de retenir le diagnostic de nouvelle pousse.
Les symptmes neurologiques doivent durer au
moins depuis 48 heures. Il faut les distinguer des
manifestations paroxystiques parfois rencontres
dans la maladie, des troubles lis la chaleur ou
une fatigue aprs un effort inhabituel et surtout
dun pisode infectieux avec fivre qui peut majo-
rer ou faire rapparatre des symptmes neurologi-
ques. Enfin, certains symptmes de la maladie sem-
blent voluer indpendamment de pousses chez
des patients ayant une forme apparemment rmit-
tente : il en est ainsi de la fatigue, des douleurs
neurologiques, des troubles sphinctriens, des
troubles thymiques, des troubles du sommeil et des
troubles cognitifs mme sils surviennent parfois
loccasion dune pousse. Les crises comitiales sur-
viennent habituellement en dehors des pousses.
Cette dfinition clinique est cependant arbi-
traire, les tudes en IRM ayant montr que des
lsions inflammatoires pouvaient apparatre en de-
hors des pousses et quune rechute quelques jours
aprs une pousse pouvait correspondre une nou-
velle lsion.
Les premires pousses rgressent souvent sans
squelles alors que les suivantes laissent un dficit
423
Nom
Syndrome clinique isol/SEP confirme laide de lIRM
SEP rmittente avec ou sans squelles
SEP transitionnelle progressive
sive pousses surajoutes ?
SEP secondairement progressive
SEP progressive primaire
SEP transitionnelle progressive
SEP progressive rechutes
SEP transitionnelles progressives ou SEP progressives primaires
aprs pousse unique
permanent mais qui ne saggrave pas avant la pous-
se suivante. Certaines pousses trs svres du
dbut de la maladie ne rgressent quasiment pas,
laissant le patient paraplgique ou hmiplgique.
La majorit des pousses dure une quinzaine de
jours avant de rgresser sous traitement, alors que
la dure moyenne des pousses svres serait den-
viron 100 jours sans traitement. Le dlai entre les
pousses est trs variable mais est gnralement
plus court au dbut de la maladie que par la suite.
Un certain nombre de patients conservent une
volution sans squelles ou avec des squelles mo-
destes, ce qui a fait parler de formes bnignes.
Diffrentes dfinitions en ont t proposes. La
dfinition la plus utilise est celle dun dficit
minime selon lchelle expanded disability status
scale (EDSS), infrieur 3 aprs 10 ans dvolution.
Formes progressives secondaires28,29
La trs grande majorit des patients ayant une
volution initiale rmittente voluent secondaire-
ment sur un mode progressif : 50 % dans les 10 ans,
70 % dans les 20 ans et jusqu 90 95 % durant leur
vie. Lvolution progressive est en gnral dfinie
par une progression confirme du handicap au-del
de 6 mois en dehors de toute pousse. Cette phase
fait habituellement suite la phase de pousses
avec squelles mais dbute parfois alors que le
patient ne gardait aucune squelle objective des
pousses antrieures. Le passage la phase pro-
gressive survient en moyenne aprs 7 ans dvolu-
tion rmittente vers lge de 39 ans en moyenne. La
phase progressive secondaire peut tre maille de
pousses surajoutes qui tendent tre plus rares
mesure que la maladie volue. Un certain nombre
de symptmes et de signes apparus lors de la phase
rmittente en dehors des pousses pourraient cons-
tituer les premiers signes de la phase progressive
(troubles sphinctriens, troubles cognitifs...).
424
Formes progressives primaires et progressives
rechutes24,26,30
Environ 10 20 % des patients dbutent leur SEP par
une volution progressive demble. Ils reprsen-
taient 20 % des 1 044 patients de ltude faite en
Ontario3 dont 15 % de formes progressives primaires
pures et 5 % de formes avec pousses surajoutes
(progressives rechutes). Le tableau est habituel-
lement celui dune atteinte mdullaire progressive
isole auquel se surajoutent ultrieurement
dautres signes. Dans dautres cas on observe un
tableau crbelleux progressif. Lge de dbut se
situe en moyenne 39 ans (ce qui correspond aussi
lge du dbut moyen des formes secondairement
progressives comme nous lavons vu plus haut). Ces
patients prsentent moins de lsions focales en IRM
encphalique et ces lsions sont trs peu rehaus-
ses par le gadolinium (Gd). En revanche, il existe
une atrophie importante.
Facteurs pronostiques27,29,32,33
Devant un patient dbutant une SEP peut-on tablir
un pronostic ? Les tudes de suivi ont tabli que la
moiti des patients atteignent le degr 3-4 de la
DSS (handicap pour la marche) en 7,5 7,7 ans, le
niveau 6 (aide pour la marche) en 15 ans et le
niveau 8 (perte totale de lautonomie la marche)
en 25 30 ans. Ces donnes gnrales ne sont
cependant pas applicables lchelon individuel,
tant donn la grande variabilit interindividuelle.
Certains paramtres sont retrouvs comme lis au
pronostic. Lge de dbut et la forme de dbut sont
des paramtres interdpendants. En effet les pa-
tients ayant un dbut progressif demble, habi-
tuellement plus tardif, atteignent les stades 6 et
8 de la DSS aprs 8 et 18 ans de dlai mdian. Par
ailleurs, si la maladie a dbut avant 25 ans, il faut
respectivement 12,5 et 35 ans (en mdiane cest--
dire pour la moiti des cas) pour atteindre respec-
tivement les stades de DSS 3 et 7 alors que 1 et
21 ans seulement sont ncessaires si la maladie a
dbut aprs 39 ans. Certaines caractristiques du
dbut de la maladie semblent conditionner dans
une certaine mesure, lvolution initiale, cest--
dire jusqu un DSS de 4. Un dlai plus long spa-
rant les deux premires pousses et une symptoma-
tologie initiale type de nvrite optique ou de
troubles sensitifs sont associs une volution plus
lente au dbut. Le sexe, les vaccinations et les
infections ne semblent pas influencer le pronostic.
Lapport de lIRM dans ltablissement du pronostic
est probablement dterminant. Il a t clairement
tabli une valeur pronostique initiale au nombre de
lsions crbrales : le score EDSS aprs 14 ans
dvolution est corrl (r = 0,6) au volume lsionnel
5 ans et laccroissement de ce volume dans les
J.-C. Ouallet, B. Brochet
5 premires annes (Brex et al., New English J Med,
2002). Lestimation de la perte axonale, de son
importance et de son volution par les nouvelles
techniques permet probablement daffiner le pro-
nostic (Filippi Brain, 2003).
La dure de survie mdiane a t estime dans le
registre Danois 22 ans aprs le diagnostic pour les
hommes et 28 ans pour les femmes versus 37 et
42 chez les sujets normaux.32 Plus de la moiti des
patients dcdent de leur maladie ou de lune de
ses complications. Globalement, la SEP reste ce-
pendant plus svre par le handicap quelle en-
trane que par la diminution de la longvit.
Sclrose en plaques et grossesse
La frquence des pousses diminue pendant la gros-
sesse, surtout au troisime trimestre, mais raug-
mente dans les 3 mois du post-partum pour rejoin-
dre ensuite le taux qui existait avant la grossesse.34
Globalement le pronostic nest pas influenc par la
grossesse. Les anesthsies pridurales ne sont pas
contre-indiques. Elles sont au contraire un facteur
qui diminue la fatigue lie laccouchement.
Comme pour tout acte chirurgical ncessaire, il ny
a pas de contre-indication lanesthsie gnrale
si une intervention chirurgicale parat indique.
Lallaitement nest pas contre-indiqu.
Formes bnignes35,37
La frquence des formes bnignes est estime de
5 40 % selon la dfinition qui en est donne et la
dure des tudes longitudinales. Les rsultats de
diffrentes tudes rcentes montrent quenviron la
moiti des formes bnignes ne le sont plus aprs dix
ans supplmentaires dvolution, ce qui tend
faire penser que les formes rellement bnignes
terme sont rares. Lvolution bnigne est corrle
une faible activit initiale de la maladie en IRM,
cest--dire un nombre faible de lsions nouvel-
les.35
Sclrose en plaques de lenfant36
Lincidence des SEP avant 16 ans a t estime
entre 1,2 et 6 % des cas. Lge de dbut le plus
prcoce dun cas prouv lautopsie a t de
10 mois. Les formes de ladolescent ne sont pas
rares. Les formes de dbut avant 10 ans sont en
revanche exceptionnelles. Le dbut est souvent
comparable celui des formes de ladulte mais
dans certains cas, il prend la forme dun tableau
vocateur dencphalomylite aigu dissmine
(EAD) ou de maladie de Schilder avec des lsions
extensives ou pseudotumorales, trs inflammatoi-
res. Il semble en revanche que lvolution de ces
formes prcoces soit moins rapide que celle des
formes de ladulte. Le sex-ratio avant la pubert
serait de 1/1.
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques 425

Vaccinations Explorations complmentaires

Aucune vaccination nest contre-indique.38 Les
vaccinations contre la grippe et le ttanos-polio ont
t tudies. Les grandes tudes rcentes sont
galement rassurantes en ce qui concerne lhpa-
tite B, vaccination pour laquelle une polmique
avait t dclenche il y a quelques annes suite
des cas qui avaient t rapports au dcours dune
campagne de vaccination en France.
valuation clinique
De nombreuses chelles ont t proposes pour
valuer les patients atteints de SEP. Elles font
lobjet dun chapitre spcifique de lEncyclopdie
Mdico-chirurgicale.
Imagerie par rsonance magntique nuclaire
(Fig. 1)1
LIRM est sensible au contenu en eau du paren-
chyme, ce qui permet de mettre en vidence les
lsions dmateuses, dmylinises ou gliotiques
sous la forme dhypersignaux sur les squences
pondres en T2/fluid attenuated inversion reco-
very (FLAIR). Certaines lsions, surtout celles qui
sont trs dmylinises trs destructrices (lsions
axonales) ou celles qui sont simplement trs d-
mateuses, apparaissent en hyposignal sur les s-
quences pondres en T1. LIRM peut aider au
diagnostic en montrant une dissmination dans le
temps et dans lespace de lsions inflammatoires
du SNC condition de correctement interprter les
informations quelle fournit.

Figure 1 Images par rsonance magntique dun patient atteint de sclrose en plaques. A. Squence fluid attenuated inversion
recovery FLAIR : lsions en hypersignal. B. Lsion rehausse par le contraste en T1 aprs injection de gadolinium. C. Image en T1 sans
injection : lsion en hyposignal. D. Hypersignal intramdullaire (en cho de spin turbo). E. Lsion mdullaire rehausse par le
contraste en T1 aprs injection de gadolinium.
426
Diagnostic des lsions
Les hypersignaux ne sont pas spcifiques et il fau-
dra les distinguer dautres lsions multiples de la
substance blanche comme des lsions de collagno-
ses, de granulomatoses ou des images vasculaires,
en particulier des patchys, banals aprs 45 ans, et
frquents chez les hypertendus et les migraineux.
La frquence des patchys non spcifiques est den-
viron 5 % avant 50 ans, 30 % entre 50 et 60 ans et
54 % aprs 60 ans et ils sont donc surtout discuts
dans les formes PP de dbut plus tardif. Les lsions
priventriculaires, sous-tentorielles, en particulier
du cervelet, mdullaires ou du corps calleux sont
plus vocatrices de SEP. Les lsions de petites
tailles (< 6 mm) sont moins vocatrices. Les lsions
de la substance grise (cortex, noyaux gris) sont
possibles mais habituellement mal visibles. Lat-
teinte de la jonction gris-blanc est frquente ne
respectant pas les fibres en U. Le caractre inflam-
matoire peut tre suggr par lexistence dune bles (mme champs, mmes squences, mme po-
prise de contraste aprs injection de Gd qui nest
cependant pas spcifique, puisquelle sobserve
galement sur des lsions infectieuses ou tumora-
les. Les lsions mdullaires vocatrices ne dpas-
sent pas deux tages vertbraux contrairement
celles des collagnoses et de la maladie de Devic,
et elles doivent noccuper quune partie de section
de moelle (typiquement latrale, en dehors de la
substance grise mdullaire) et le calibre de la
moelle ne doit pas tre augment de volume.
Dissmination dans lespace
LIRM permet facilement de montrer lexistence de
lsions multiples. Les critres actuellement rete-
nus (Barkhof) sont la prsence de trois au moins des
quatre critres suivants : au moins neuf lsions
encphaliques ou une prise de contraste aprs in-
jection de gadolinium ; une lsion sous-tentorielle ;
une lsion juxtacorticale ; au moins trois lsions
priventriculaires suprieures 3 mm. Une lsion
mdullaire peut remplacer une lsion crbrale
dans ces critres do limportance de raliser une
IRM de la moelle. Les critres moins spcifiques de
Paty (au moins quatre lsions ou trois lsions dont
une priventriculaire) ou de Fazekas (au moins trois
lsions avec au moins deux des critres suivants :
une lsion de plus de 5 mm, une lsion priventri-
culaire, une lsion sous-tentorielle) sont cependant
plus frquemment retrouvs au dbut.
Dissmination dans le temps
Lexistence de lsions multiples et prenant le
contraste ne suffit pas pour affirmer un diagnostic
de SEP. Devant un pisode clinique unique, lIRM
peut dmontrer quil sagit dune maladie chroni-
que condition de rpter les examens. Lexis-
tence de lsions dges diffrents dont seules
J.-C. Ouallet, B. Brochet
quelques-unes prennent le contraste ne suffit pas
puisque la dure des prises de contraste peut varier
dune lsion lautre. Le comit dexperts runis
autour de Ian McDonald a dfini les critres IRM de
dissmination temporelle. Ces critres stipulent
que chez des patients ayant eu un premier pisode
dmylinisant et runissant les critres de Barkhof,
lapparition dune lsion rehausse par le gadoli-
nium dans un territoire ne correspondant pas la
pousse initiale, sur une IRM ralise au moins
3 mois aprs le dbut des troubles, est suffisante.
En labsence de cette anomalie, il est ncessaire de
mettre en vidence une nouvelle lsion sur une
squence pondre en T2 sur une IRM ralise aprs
lIRM de rfrence. LIRM de rfrence pour les
lsions T2 doit toujours avoir t ralise au moins
3 mois aprs le dbut clinique puisquune nouvelle
lsion peut apparatre en fin dpisode aprs la
premire IRM. Les examens doivent tre compara-
sitionnement).
tude du liquide cphalorachidien (LCR)1,39,40
Lapport de lIRM au diagnostic de SEP ne doit pas
faire ngliger ltude du LCR qui apporte deux
types de renseignements essentiels au diagnostic
de SEP : laffirmation dune raction inflammatoire
dans le SNC et llimination dune autre cause
(processus infectieux ou malin en particulier). Le
diagnostic de raction inflammatoire repose essen-
tiellement sur la mise en vidence dune distribu-
tion oligoclonale (DO) des immunoglobulines G
(IgG) du LCR et dune augmentation de lindex IgG,
qui est cependant moins sensible (70 88 % versus
92-95 %). La mise en vidence dune DO des IgG doit
reposer sur la focalisation isolectrique qui est la
technique de rfrence (plus sensible que limmu-
nolectrophorse simple ou limmunofixation). Les
bandes ne doivent pas tre prsentes dans le srum
ou y tre prsentes en nombre infrieur. La DO
nest cependant pas spcifique puisque frquente
dans les atteintes neurologiques infectieuses : Sida,
neurosyphilis, panencphalite sclrosante subaigu
(PESS), mningites virales, neuroborrlioses, neu-
robrucelloses, trypanosomiase, etc., mais aussi
possibles dans certaines autres maladies auto-
immunes comme le syndrome de Sjgren, le neuro-
lupus, certains syndromes paranoplasiques. Le
contexte clinique et biologique fait la diffrence.
La mise en vidence de chanes lgres libres oligo-
clonales a la mme signification. Labsence de DO
peut tre due une mthode dfaillante. Sinon, il
faut approfondir la recherche dun diagnostic diff-
rentiel, les SEP sans DO tant rares. La ponction
lombaire doit parfois tre rpte, car elle se
positive chez certains patients en effet aprs quel-
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques
ques mois ou annes dvolution. La dcouverte
dun pic monoclonal dIgG est moins vocatrice et
doit faire rechercher une hmopathie. Nombre de
patients avec un pic initialement monoclonal dve-
lopperont un pic oligoclonal ultrieurement do
lintrt de rpter lexamen en cas datypie par habituellement normaux dans la SEP. En particulier
ailleurs.42 Lindex IgG est un moyen prcis dappr-
cier lexistence dune synthse intrathcale dIgG
et dune rupture de la barrire hpatoencphalique
(BHE). Il reprsente le rapport entre le quotient IgG
LCR/srum et le quotient albumine LCR/srum. Le
quotient albumine est dtermin par lexistence
dune rupture de la barrire sang-LCR. Il est dpen-
dant de lge. La plupart des patients atteints de
SEP ont des valeurs normales de ce quotient
(6,5/1 000 entre 16 et 40 ans et 8/1 000 entre 40 et
60 ans). Des valeurs suprieures voquent dautres
diagnostics. Le quotient IgG reflte lexistence
dune synthse intrathcale dIgG. Le quotient IgG
est anormal dans 70 80 % des cas de SEP. Les
quotients IgM et IgA sont peu utiliss. Des tudes
rcentes montrent cependant quun profil oligoclo-
nal des IgM du LCR peut tre retrouv chez environ
la moiti des patients et aurait une valeur pronos-
tique pjorative.
Le nombre de cellules dans le LCR, essentielle-
ment lymphocytaire, est augment (> 4 ll1) dans
50 % des cas, mais dpasse rarement 35. Un chiffre
suprieur 50 doit faire rechercher activement un
autre diagnostic. Des polynuclaires neutrophiles
sont parfois rencontrs dans des formes flamban-
tes avec lsions ncrotiques. Ltude des cellules
aprs cytocentrifugation peut tre intressante
pour liminer la prsence de cellules lymphoma-
teuses. Les cultures et srodiagnostics liminent les
pathologies infectieuses et sont demands selon le
contexte.
Il faut souligner que chez les patients ayant
prsent un syndrome cliniquement isol et dont
lIRM met en vidence au moins deux zones dhy-
persignal mais ne rpond pas aux critres de
Barkhof, lexistence dune DO ou dun index IgG
lev est considr comme quivalente la pr- tions anciennes fondes sur la neuropathologie ont
sence des critres de dissmination spatiale.
lectrophysiologie
LIRM a supplant les potentiels voqus dans la
recherche dune dissmination des lsions dans
lespace. Ils peuvent tre utiles quand la ralit de
latteinte dune voie de conduction nest pas ta-
blie par la clinique. Les potentiels voqus visuels
(PEV) permettent dobjectiver latteinte du nerf
optique quand il existe une latence allonge de
londe P100. Leur tude est utile dans les formes PP
quand lIRM nest pas suffisante pour tablir le
diagnostic. Les autres potentiels voqus ont moins
427
dintrt (car non spcifiques) sauf en cas de doute
sur lorganicit des symptmes.
Bilan biologique1
Tous les examens usuels raliss dans le sang sont
on ne doit pas noter de syndrome inflammatoire
priphrique. En plus des examens de routine (nu-
mration, vitesse de sdimentation [VS], protine
C ractive [CRP]) qui sont les seuls examens biolo-
giques recommands par la confrence de consen-
sus de lAgence nationale daccrditation et dva-
luation en sant (Anaes)38 sur la sclrose en plaques
(2001), un bilan immunologique de base est en
gnral systmatiquement ralis (anticorps anti-
noyaux, anticorps antiphospholipides et isolectro-
focalisation du srum). Des srologies (virus de
limmunodficience humaine [VIH], maladie de
Lyme, treponema pallidum hemagglutination
[TPHA], Brucellose, human T-cell lymphoma virus
[HTLV]1...) et dautres dosages seront raliss se-
lon le contexte. Le Tableau 3 prsente les autres
examens utiles selon le contexte.
Diagnostic
Place nosologique de la sclrose en plaques
au sein des affections inflammatoires
dmylinisantes centrales41
Les pathologistes ont dcrit diverses maladies d-
mylinisantes inflammatoires du SNC. Lencphalo-
mylite aigu dissmine priveineuse (EAD), qui
comprend une forme classique (postinfectieuse,
postvaccinale ou idiopathique) et la rare forme
hyperaigu hmorragique (de Weston Hurst). On
peut distinguer plusieurs formes particulires de
SEP ct de la forme typique (dcrite par Char-
cot) : la forme aigu (type Marburg) qui peut pren-
dre un aspect pseudotumoral, la forme diffuse c-
rbrale ou sclrose mylinoclastique (type
Schilder) et la sclrose concentrique (Balo), dont
on rapproche les formes cavitaires. Ces descrip-
montr leurs limites et lon admet aujourdhui quil
existe des formes de passage entre les diffrentes
formes de maladie inflammatoire dmylinisante
idiopathique aigu . Ce dernier terme a t pro-
pos par lquipe de la Mayo clinic afin de mieux
rendre compte de la continuit des concepts41
(Weinshenker et al., 1994). Les distinctions peu-
vent galement se faire entre les formes inflamma-
toires (lymphocytaires), dont se rapproche lEAD
typique, et les formes trs dmylinisantes, voire
ncrotiques (macrophagiques) comme les formes
typiques de Marburg. Le Tableau 4 situe la SEP au
sein de ces affections.
428 J.-C. Ouallet, B. Brochet

Tableau 3 Explorations complmentaires.

Cadre clinique Tests indispensables en plus Tests utiles selon les cas
des tests systmatiques
Mylite isole IRM moelle Potentiels voqus
PCR virus neurotropes dans le LCR
Enzyme de conversion sang et LCR
NORB Bilan ophtalmologique PEV
PCR virus neurotropes dans le LCR
Enzyme de conversion
Angiographie rtinienne
Diagnostic gntique maladie de Leber (si bilatrale)
Atteintes multifocales IRM moelle
Test de Schirmer, biopsie glande salivaire, anticorps anti-Ro/La
Enzyme de conversion (sang, LCR), radiographie du thorax,
bilan hpatique, recherche de protinurie.
Srologies (sang LCR) : borrlioses, brucellose, syphilis, VIH
Angiographie crbrale.
chographie pelvienne, anticorps antineuronaux
Paraparsie progressive IRM moelle Acides gras longue chane
Srologie HTLV 1 (Carabes)
EMG, dosage vitamine B12
Ataxie progressive IRM moelle
chographie pelvienne, anticorps antineuronaux
Diagnostic gntique
Anticorps antigliadine, anti-endomysium
NORB : nvrite optique rtrobulbaire; PEV : potentiels voqus visuels ; LCR : liquide cphalorachidien ; VIH : virus de
limmunodficience humaine ; IRM : imagerie par rsonance magntique ; EMG : lectromyogramme ; HTLV : Human T-cell
lymphoma virus ; PCR : polymerase chain reaction.

Tableau 4 Syndromes dmylinisants inflammatoires centraux.

volution temporelle (clinique ou Dissmination spatiale (IRM ou pathologie)
IRM) Focal Multifocal
Asymptomatique Lsion unique asympto- Lsions multiples asymptomatiques ; SEP latente si lsions
matique dges diffrents lexamen pathologique
Symptomatique Monosymptomatique Polysymptomatique
1 pisode Syndrome clinique isol Syndrome clinique isol (l- Encphalomylite aigu dissmi-
(1 lsion) sions multiples) ne
Pas de rechute clinique ni de nou- SEP aigu (Marburg)
velle lsion IRM
1 pisode puis nouvelles lsions SEP possible ou dfinie SEP dfinie
IRM
Plusieurs pisodes (sans progres- Mylite ou nvrite optique SEP par pousses
sion) rechute Devic (moelle et nerfs optiques
uniquement)
Plusieurs pisodes (au moins SEP progressives secondaires ou
1 pousse et progression) rechutes ou transitionnelles
Progression (pas de pousse) Mylites ou nvrites opti- SEP progressive primaire SEP progressive primaire
ques progressives isoles
SEP : sclrose en plaques ; IRM : imagerie par rsonance magntique. En italique : situations rares. Souligns = SEP. Remarque:
quelques nouvelles lsions peuvent apparatre en IRM dans les 3 mois qui suivent une encphalomylite aigu dissmine.

Critres diagnostiques caractre inflammatoire dmylinisant de la mala-

Le diagnostic de sclrose en plaques repose sur un
faisceau darguments dont aucun, pris individuelle-
ment, nest spcifique lui seul. Il est fond sur la
mise en vidence dune dissmination des lsions
dans lespace et dans le temps, sur la prsence
darguments (cliniques, IRM, LCR) en faveur du
die et enfin sur labsence dautre diagnostic. Lge
de survenue est galement un lment important
qui oriente le diagnostic. Les critres diagnostiques
retenus par consensus (Tableaux 5, 6) sont ceux de
McDonald et al.43 Les prcdents critres diagnos-
tiques de la sclrose en plaques de Poser et al.44
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques 429

Tableau 5 Critres diagnostiques de la sclrose en plaques (SEP).

Nombre de pousses Signes de localisation clinique Critres additionnels ncessaires pour tablir le diagnostic de SEP
2 ou plus 2 ou plus Aucun
2 ou plus 1 1. Dissmination dans lespace par IRM (trois des quatre critres de
Barkhof)
ou 2. LCR positif (bandes oligoclonales ou lvation de lindex IgG du
LCR) et au moins 2 lsions lIRM suggestives de SEP
1 2 ou plus Dissmination dans le temps par IRM (prise de gadolinium sur une IRM
ralise 3 mois de distancea du dbut de la pousse ou nouvelle
lsion en T2 sur une IRM supplmentaire encore au moins 3 mois de
distance de la prcdente IRMb)
1 (monosymptomati- 1 Dissmination dans lespace par IRM ou LCR positif et 2 lsions
que) lIRM
Et
Dissmination dans le temps par IRM (voir supra)
0 (progression pri- 1 LCR positif
maire) Et
Dissmination dans lespace :
au moins 9 lsions en T2 sur lIRM crbrale
ou 2 lsions sur lIRM mdullaire
ou 1 lsion mdullaire et 4 8 lsions crbrales
ou positivit des PEV et 4 8 lsions crbrales en IRM
ou positivit des PEV, 1 lsion mdullaire et moins de 4 lsions
crbrales lIRM
Et
Dissmination dans le temps par lIRM ou progression clinique sur plus
de 1 an
a
Les prises de gadolinium dune pousse aigu ne durent en effet thoriquement pas plus de 2 mois.
b
Si lon admet quune premire IRM a t ralise au moment de la premire pousse, il sagira alors de la 3e IRM.

ves dune atteinte du systme nerveux central et

Tableau 6 Critres de dissmination dans lespace en ima-
gerie par rsonance magntique (IRM). Trois des quatre cri-
tres de Barkhof suivants doivent tre remplis pour tablir
une dissmination dans lespace grce lIRM.
1 lsion rehausse par le gadolinium ou 9 lsions en T2
au moins 1 lsion infratentorielle
au moins 1 lsion juxtacorticale
au moins 3 lsions priventriculaires
Remarque : 1 lsion de la moelle peut remplacer 1 lsion
crbrale. Les lsions visibles en T2 doivent faire au moins
3 mm de diamtre.
prenaient uniquement en compte les vnements
cliniques et les rsultats de la ponction lombaire
(prsence dune inflammation associe une s-
crtion particulire dIgG dans le liquide cphalora-
chidien). Les nouveaux critres permettent un dia-
gnostic plus prcoce et plus sr dans un certain
nombre de cas. Notamment, le diagnostic de scl-
rose en plaques peut tre dornavant pos ds la
premire pousse neurologique de la maladie si les
critres IRM ou/et les potentiels voqus visuels
sont remplis. Pour affirmer le diagnostic de scl-
rose en plaques, il faut mettre en vidence lexis-
tence de multiples atteintes apparues distance
les unes des autres dans le temps et dans lespace.
Il faut galement que lexamen neurologique ait
montr au moins une fois des anomalies significati-
quun bilan minimum et un interrogatoire prcis
aient limin une autre cause, en particulier une
autre maladie inflammatoire de systme nerveux et
il ne doit pas exister dautre explication diagnosti-
que plus satisfaisante de la maladie.
Il ny a pas de critres dge limite mais il est
recommand une particulire prudence en dehors
de la fourchette 10-59 ans avec la ralisation syst-
matique de la ponction lombaire et des potentiels
voqus visuels dans ces cas. La prsence dune IRM
crbrale et dune ponction lombaire normales doi-
vent rendre laffirmation du diagnostic trs pru-
dente mme si les critres cliniques sont remplis.
En fonction de cette classification, le patient
pourra tre considr comme ayant une SEP (rem-
plissant les critres) ou nayant pas de SEP (ne
remplissant pas les critres). Il ny a plus de classi-
fication intermdiaire ( probable sclrose en pla-
ques... ) comme auparavant. La non-ralisation
des examens complmentaires peut cependant
faire considrer la SEP comme possible si la
clinique est vocatrice. La dfinition dune pousse
a t redfinie comme un nouvel vnement neu-
rologique suggestif de sclrose en plaques du-
rant plus de 24 heures et dont le dbut est spar
de plus de 1 mois du dbut du prcdent pisode.
Lexistence dune pousse peut tre retenue sur
430
des donnes dinterrogatoire. Les classiques vne-
ments intercurrents (infection...) aggravant des
symptmes prexistant doivent tre exclus.
Les Tableaux 5 et 6 rsument les critres nces-
saires pour le diagnostic de SEP qui ont t dtaills
dans les paragraphes prcdents.
Diagnostic devant un pisode clinique isol
Si un patient na prsent quune pousse clinique,
que son LCR est vocateur et que lIRM montre
plusieurs lsions, on sait que le risque quil sagisse
dune SEP est trs lev mme si llment de est certain si les patients prsentent une progres-
dissmination dans le temps manque. Le problme
diagnostique majeur se pose avec les pisodes d-
mylinisants isols (nvrites optiques idiopathi-
ques, mylites idiopathiques) et les EAD. Les pre-
miers sont indiscernables dun premier pisode de
SEP sur le plan clinique. Toutefois les atteintes
mdullaires svres avec lsions tendues sup-
rieures deux segments vertbraux ou atteignant
lensemble du diamtre mdullaire (mylites trans-
verses) semblent prsenter moins de risque dvo-
lution vers une SEP dfinie. Les EAD font typique-
ment suite une infection ou une vaccination et
atteignent volontiers des sujets jeunes, notamment
les enfants. Cependant certaines premires pous-
ses remplissent ces caractristiques, dautant que
les pousses de SEP sont galement connues comme
plus frquentes aprs des pisodes infectieux attei-
gnant les voies ORL et ariennes hautes. Les sries
rcentes montrent par ailleurs que de nombreux
pisodes considrs initialement comme des EAD
mme typiques voluent vers des SEP dfinies si le
suivi est suffisamment long45 (Schwarz, 2001). En
IRM les lsions des EAD sont le plus souvent sym-
triques avec souvent une prise de contraste de la
plus grande part des lsions et une volution vers la
rgression tout au moins partielle aprs corticoth-
rapie.
Le risque quun patient ayant une manifestation
dmylinisante clinique isole soit porteur dune
SEP est augment quand le dbut est polysympto-
matique plutt que monosymptomatique, si le LCR
est anormal (DO), et surtout quand lIRM est com-
patible.1 Ainsi, en cas de NO non traite le taux de
certitude diagnostique de SEP 2 ans est de 36 % en
cas dIRM compatible contre 3 % en cas dIRM nor-
male. Plus le nombre de lsions est lev, plus le
risque est lev. Plus de 40 % des patients ayant au
moins neuf lsions encphaliques dans ltude
ETOMS avaient eu une deuxime pousse dans les
2 ans contre moins de 20 % pour ceux qui avaient de
deux huit lsions. Il a t rcemment montr que
la prsence danticorps dirigs contre des protines
de la myline (protine basique de la myline [PBM]
et surtout MOG) augmentait considrablement le
J.-C. Ouallet, B. Brochet
risque quun syndrome cliniquement isol, soit une
premire pousse de SEP (Berger, 2003).
Le diagnostic est tabli par le suivi clinique
(deuxime pousse) ou lIRM (dissmination tempo-
relle).
Diagnostic devant un dbut progressif
Des critres diagnostiques spcifiques ont t pro-
poss pour ces formes par le groupe de consensus
(Tableaux 5, 6) inspires des recommandations de
Thompson et al.46 Selon ces critres, le diagnostic
sion clinique depuis au moins 1 an, ont un LCR
compatible (DO) et une IRM compatible (neuf l-
sions encphaliques ou deux lsions mdullaires ou
une lsion mdullaire et quatre huit lsions
encphaliques). Si lIRM est positive mais quivo-
que (une lsion mdullaire ou une quatre lsions
encphaliques), des PEV anormaux peuvent per-
mettre de complter les critres. Les critres dia-
gnostiques de McDonald pour les formes progressi-
ves prsentent donc des diffrences dans
lapprciation de la dissmination dans lespace
dfinie par les examens complmentaires (IRM,
PEV, LCR) par rapport la dfinition issue de
ladaptation des critres de Barkhof qui prvaut
pour les formes rmittentes.
Autres diagnostics diffrentiels1
Un bon interrogatoire, ltude du LCR, lIRM et les
test biologiques permettent dliminer les affec-
tions inflammatoires et infectieuses du SNC (rhom-
bencphalites et mylites virales, ttraparsie
spastique tropicale HTLV-I, maladie de Lyme,
Sida, brucellose, listriose, tuberculose, syphilis,
sarcodose, maladie de Behet, lupus, syndrome de
Goujerot-Sjgren, priartrite noueuse), hrditai-
res ou dgnratives (atrophie optique de Leber,
atrophies crebelleuses), vasculaires (angiome m-
dullaire, CADASIL), tumorales (mningiomes m-
dullaires) ou rachidiennes (Chiari, cervicarthrose).
Lun des diagnostics diffrentiels les plus difficiles
est le syndrome de Goujerot-Sjgren qui peut simu-
ler en tous points la SEP, avec notamment une DO
des IgG frquente lanalyse du LCR. La recherche
linterrogatoire dun syndrome sec doit donc tre
faite. Latrophie optique de Leber, qui est une
maladie mitochondriale touchant surtout les gar-
ons, se traduit par une atteinte ophtalmique
bilatrale et doit faire pratiquer un examen ophtal-
mique la recherche de tlangiectasies pripapil-
laires, dune microangiopathie, dun pseudo-
dme et des tortuosits vasculaires. La
distinction des formes mdullaires de ladulte
jeune de sexe masculin avec ladrnoleucodystro-
phie repose sur le dosage des acides gras trs
longues chanes.
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques
Formes frontires et formes cliniques
particulires
Paraplgies progressives
Certains patients prsentent une atteinte dmyli-
nisante mdullaire progressive isole sans aucun
signe clinique, dimagerie ou pathologique dautre
lsion. Il peut sagir dune forme particulire de
SEP progressive.
Formes pseudotumorales, formes larges
plaques, maladie de Marburg, sclrose
mylinoclastique de Schilder, sclrose
concentrique de Balo47
Certains patients prsentent des tableaux neurolo-
giques de dbut aigu ou rapidement progressif avec
des lsions crbrales dissmines dans la subs-
tance blanche dallure tumorale. La biopsie cr-
brale est parfois ncessaire pour tablir le diagnos-
tic de SEP si lIRM na pas permis de montrer de
petites lsions ct des larges zones hyperinten-
ses. Dans certains cas, lvolution a t fatale
faisant rapprocher ces cas de la SEP aigu de type
Marburg. Ce syndrome est caractris par un ta-
bleau de dmylinisation inflammatoire aigu, mo-
nophasique rapidement fatal. Les lsions sont iden-
tiques des lsions rcentes de SEP, mais elles sont
toutes aigus. Le syndrome de Marburg se distingue
de la leuco-encphalite de Weston-Hurst, forme
maligne dencphalite aigu dissmine, par lab- frquemment li une dfaillance respiratoire. Les
sence dhmorragies et sa survenue en dehors dun
contexte postinfectieux.
Ces formes larges plaques se rapprochent ga-
lement de deux formes particulires de dmylini-
sation dissmine : la sclrose mylinoclastique de
Schilder et la sclrose concentrique de Balo. Le
terme de maladie de Schilder peut tre source de
confusion. Cet auteur a dcrit en 1912, 1913 et
1924 trois cas dencphalite pri-axile diffuse
dont seul le cas de 1912 a servi de description
princeps au syndrome de sclrose diffuse mylino-
clastique. Il sagit dune atteinte dmylinisante
diffuse de la substance blanche encphalique, bila-
trale et grossirement symtrique. Lhistologie
peut montrer des aspects cavitaires. La question de
son assimilation la SEP se pose. Une volution
rmittente identique celle dune SEP a pu tre
observe, aprs rgression dun tableau initial de
type mylinoclastique.
La sclrose concentrique de Balo est actuelle-
ment considre comme une forme histologique
particulire de SEP. Elle est caractrise par lexis-
tence de bandes concentriques alternes daxones
dmyliniss et myliniss. Lvolution des pre- ces IRM conventionnelles ou lexamen pathologi-
miers cas dcrits, slectionns sur des donnes
autopsiques, tait rapidement fatale. Mais il a t
431
dcrit depuis des cas voluant comme une SEP de
faon rmittente et ce type de lsions nest pas
exceptionnellement vu en IRM au cours de SEP
typiques.
Neuromylite optique de Devic48
Classiquement, il sagit dun syndrome monophasi-
que associant en moins de 2 ans une mylite svre
et une atteinte bilatrale simultane ou successive
des nerfs optiques. Larticle publi par Wingerchuk
et al.48 a permis de montrer quune dfinition
moins stricte devait tre applique : nvrite opti-
que unilatrale et mylite survenant moins de
2 ans de distance sans autre atteinte du nvraxe ou
nvrite optique bilatrale et mylite survenant
plus de 2 ans de distance sans autre atteinte du
nvraxe. En suivant cette dfinition, les auteurs
ont tudi 71 patients dont 48 avaient eu une
volution rechute. Ces formes rmittentes tou-
chent cinq fois plus de femmes, dbutent en
moyenne vers 40 ans et sont souvent associes
dautres maladies auto-immunes ou la prsence
danticorps antinuclaires positifs. Le pronostic
terme est sombre (paraplgie, ccit). LIRM de
lencphale est normale alors que des lsions sont
retrouves sur la moelle (plusieurs segments vert-
braux) et les nerfs optiques. Il existe frquemment
une pleocytose dans le LCR mais une DO nest
retrouve que dans un cas sur trois. Le dcs est
donnes pathologiques montrent des lsions de
type vascularite faisant intervenir limmunit hu-
morale, ce qui laisse penser quil sagit dune affec-
tion diffrente de la SEP. Rcemment le dosage
dun anticorps spcifique a t propos.
Physiopathologie et pathognie
de la sclrose en plaques
Les donnes pathologiques, limagerie, les tudes
gntiques, pidmiologiques et immunologiques
ont fourni des donnes extrmement nombreuses,
parfois contradictoires, qui ont cependant permis
dapprocher les mcanismes de cette affection.
Les donnes rcentes montrent une grande di-
versit et une htrognit de latteinte dun
individu lautre alors quune certaine homog-
nit existe chez une mme personne. Lensemble
du SNC semble atteint de faon diffuse mme si les
lsions macroscopiques prdominent dans la subs-
tance blanche. Limportance de latteinte de la
substance blanche dapparence normale (en dehors
des lsions macroscopiques visibles sur les squen-
que macroscopique) et de latteinte axonale a par-
ticulirement t souligne ces dernires annes.
432
Lsions
Distribution des plaques50
Lexamen macroscopique du SNC dun patient
ayant eu une SEP volue est caractris par un
certain degr datrophie crbrale et de la moelle
et la prsence de multiples plaques fermes, bien
dlimites de taille (quelques mm quelques cm),
de forme, de couleur et de rpartition variables. Le
plus souvent elles sont largement distribues dans
la substance blanche, de faon bilatrale mais asy-
mtrique, prdominant aux rgions proches des
ventricules, en particulier latraux, le plancher de
laqueduc et le quatrime ventricule. Les autres
plaques encphaliques se rpartissent dans la subs-
tance blanche lobaire et la jonction blanc-gris
(environ 17 %). Dans une tude, 22 % des plaques
taient frontales, 15 % paritales, 12 % temporales
mais seulement 1 % occipitales. Environ 10 % des
plaques se situent dans la substance grise pour
moiti dans le cortex et pour moiti dans la subs-
tance grise profonde. Les nerfs et voies optiques
(en particulier les radiations optiques) sont trs
frquemment atteints de faon extensive. Lexa-
men macroscopique sous-estime les plaques du
tronc crbral et du cervelet alors quelles y sont
nombreuses notamment dans la rgion priaquedu-
cale et le faisceau longitudinal mdian. Les plaques
sont trs nombreuses dans la moelle surtout cervi-
cale. Les patients ayant prsent une forme mdul-
laire peuvent avoir une atteinte extensive de la
moelle, mais trs peu, voire pas, de lsions
encphaliques.
Lsions actives et inactives50
Les lsions aigus sont caractrises par des amas
hypercellulaires monocytaires et lymphocytaires.
On distinguait classiquement les amas priveineux
de lymphocytes sans dmylinisation, considrs
comme tant la lsion la plus prcoce, des lsions
actives tablies, caractrises par une dmylini-
sation franche associe la prsence de cellules
phagocytaires remplies de dbris myliniques et
des lsions chroniques inactives caractrises par
lastrogliose et labsence de cellules digrant les
dbris myliniques. Les donnes immuno-
histochimiques rcentes concernant la prsence de
protines myliniques dans les macrophages, les
marqueurs de lactivation macrophagique, limpor-
tance des lsions des oligodendrocytes et de la
remylinisation ont permis daffiner la description
de ces lsions. Ainsi Lucchinetti et al. distinguent
les lsions :
actives prcoces situes en bordure de plaque
(macrophages actifs contenant des dbris my-
liniques colors par le bleu luxol et immuno-
J.-C. Ouallet, B. Brochet
ractifs pour toutes les protines de la my-
line) ;
actives tardives (macrophages actifs contenant
des dbris myliniques immunoractifs pour le
protolipide [PL] mais pas la glycoprotine
mylinique oligodendrogliale [MOG] ;
dmylinises inactives (compltement d-
mylinises mais dont les macrophages
contiennent des vacuoles vides ou PAS+ ) ;
remylinisantes prcoces (caractrises en mi-
croscopie lectronique par la prsence daxo-
nes entours de fines gaines myliniques) ;
remylinisantes tardives ou shadow plaques
(astrogliose focalise avec une densit myli-
nique rduite).
une phase prcoce un aspect laminaire, proche
de celui de la sclrose concentrique de Balo, peut
tre observ du fait de latteinte qui suit des veines
disposes paralllement. Les donnes immunohis-
tochimiques ont permis de confirmer la prsence
dune rupture prcoce de la BHE au sein des lsions
actives aigus. Ces anomalies sont associes lex-
pression sur les macrophages de molcules HLA-DR.
Lsions myliniques47,50,51,52
Le rle des cellules macrophagiques dans la dmy-
linisation a t soulign ainsi que celui possible des
cellules microgliales. Les travaux rcents ont mon-
tr lexistence dune corrlation entre la perte en
oligodendrocytes et linfiltration macrophagique.
En fait, ltude de nombreuses pices de biopsie et
dautopsie a permis aux quipes viennoises et de la
Mayo clinic de montrer lexistence dune grande
htrognit de la dmylinisation dans la SEP
dun patient lautre alors que le mme aspect
tait toujours observ chez un mme patient dans
cette srie. Quatre patrons de lsions actives d-
mylinisantes ont t dcrits selon limportance de
la perte en protines myliniques, laspect des
oligodendrocytes et des cellules inflammatoires,
lexistence dune remylinisation sur les shadow
plaques des mmes patients, et lvidence de d-
pts dIg et de complment activ (Tableau 7). La
rpartition de ces patrons a pu tre biaise par une
sur-reprsentation de matriel provenant de for-
mes aigus de SEP, trs diffrentes des SEP habi-
tuelles. Toutes ces lsions comprenaient des lym-
phocytes T (LT) CD3+ , des plasmocytes et des
macrophages. Deux de ces patrons partagent des
caractristiques communes avec les encphalo-
mylites auto-immunes mdies par les cellules T
(patron I) ou mdies par les cellules T mais
anticorps-dpendant (patron II). Le patron III est
trs diffrent, caractris par des lsions non cen-
tres sur des veines, rappelant la sclrose concen-
trique de Balo, avec une apoptose des oligodendro-
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques 433

Tableau 7 Lsions actives de sclroses en plaques (SEP) (daprs51).

Aspects Patron I Patron II Patron III Patron IV
Frquence 12 %, surtout SEP 53 %, toutes formes 30 %, surtout 3 %, 30 % des formes
aigus SEP aigus PP
Inflammation Lymphocytes T et Lymphocytes T et Lymphocytes T Lymphocytes T et
macrophages macrophages macrophages , macrophages
microglie active
IgG et C ++
Dmylinisation Priveineuse, Priveineuse, Concentrique, Mort des OG en pri-
limite nette limite nette pas priveineuse, phrie de la plaque
limite floue
Perte des protines Toutes ensemble Toutes ensemble Surtout la MAG Toutes ensemble
myliniques
Apoptose des OG ++
Remylinisation ++ ++
dans des shadows plaques associes
OG : oligodendrocytes ; IgG : immunoglobulines G ; MAG : glycoprotine associe la myline ; PP : progressive primaire.

cytes et une perte prfrentielle en glycoprotine
associe la myline (MAG), suggrant un aspect
de dystrophie oligodendrocytaire centripte
( dying-back ) rappelant des infections virales ou
toxiques du SNC, voire des lsions ischmiques
aigus. Le patron IV qui ne concerne quun sous-
groupe de formes progressives primaires est carac-
tris par la mort des oligodendrocytes et lab-
sence de remylinisation qui en dcoule. Il semble
en effet que lchec relatif de la remylinisation
spontane dans la SEP soit attribuable tantt la
mort des oligodendrocytes tantt leur incapacit
remyliniser du fait des perturbations du couple
axone-myline.
Plaques jeunes et substance blanche
dapparence normale (SBAN)
La mise en vidence, par les techniques rcentes
dIRM par transfert de magntisation (ITM) ou de
diffusion (ID), daltrations tissulaires de la SBAN,
prcdant de plusieurs semaines lapparition dune
nouvelle lsion, repose la question de la squence
des vnements la phase initiale de la constitu-
tion de nouvelles lsions. Les donnes neuropatho-
logiques sur les phases trs rcentes des plaques
sont cependant rares. De nombreux auteurs ont
pens que la phase initiale pouvait tre marque
par une dsintgration isole de la myline sans
hypercellularit alors que dautres soutiennent
lhypothse oppose selon laquelle les lsions r-
centes sont caractrises par une hypercellularit,
une altration de la barrire hmato-encphalique
(BHE) et une raction microgliale. Des amas pure-
ment lymphocytaires, visibles en labsence de
toute lsion mylinique, et de toute raction
monocytaire pourraient constituer la phase la plus
prcoce de la constitution de la lsion puisquils
sont prsents dans la SBAN. Allen et McKeown
avaient observ que la SBAN tait histologiquement
anormale dans 72 % des cas de SEP. Les tudes
rcentes ont cependant montr que latteinte la
plus importante de la SBAN tait la dgnrescence
des axones (wallrienne) distance des lsions
aigus (Trapp).
Lsions axonales (Fig. 2)53,54
Bien que signales dans les travaux initiaux de
Charcot, les lsions axonales ont longtemps t
sous-values. Classiquement, selon Greenfiled et
King, en 1936, elles natteindraient de faon nota-
ble que 10 % des plaques. En microscopie lectro-
nique, des aspects daxonopathies aigus avec ac-
cumulation dorganelles ont t observes au sein
des lsions aigus actives. Des tudes rcentes ont
montr limportance et la prcocit des lsions
axonales. Une souffrance axonale a t mise en
vidence par lexpression de la protine prcurseur
de lamylode (APP) au sein des lsions actives
aigus de SEP. Par microscopie confocale, Trapp et
al. ont observ la prsence de trs nombreuses
transsections axonales au sein des lsions actives
aigus de SEP. Elles taient moins nombreuses au
niveau des lsions actives chroniques. Ces auteurs
ont observ des images analogues dans la SBAN
Figure 2 Souffrance axonale, mise en vidence en immunohis-
tochimie laide dun anticorps antiprotine prcurseur de
lamylode (APP), sur des coupes crbrales de rat (modle de
dmylinisation toxique).
434
mais en trs petit nombre. Une bonne corrlation a
t observe entre la prsence de cellules inflam-
matoires et la prsence de lsions axonales sugg-
rant que linflammation pouvait contribuer directe-
ment aux lsions axonales. La survenue dune
dgnrescence wallrienne secondaire ces
transsections axonales a t voque pour expli-
quer la perte chronique des axones et latrophie
crbromdullaire.
De limage la lsion55
Depuis le dveloppement de lIRM il a t possible
de suivre in vivo lvolution des lsions de sclrose
en plaques (SEP). Les anomalies visibles en T2
peuvent cependant correspondre des lsions his-
tologiques trs diffrentes. Les nouvelles techni-
ques permettent danalyser de faon plus prcise le
stade physiopathologique des lsions et la nature
des anomalies de la SBAN. Linjection de Gd permet
de mettre en vidence des prises de contraste au
sein de certaines lsions du fait de lexistence
dune rupture de la BHE. Il a t montr la corres-
pondance entre lexistence dune inflammation
histologique et la prise de contraste. La mesure du
volume, et donc de latrophie crbrale et mdul-
laire, est une mesure globale indirecte du degr de
destruction tissulaire, mais peut tre affecte par
lexistence dun dme. LITM est fonde sur les dans la SEP progressive primaire, forme clinique
proprits magntiques diffrentes des molcules pourtant trs invalidante26,30, du fait du faible rle
deau selon quelles sont libres ou lies des
macromolcules au sein de membranes. Cette
technique permet de calculer un rapport de trans-
fert de magntisation (RTM) (Fig. 3) dont les va-
leurs sont trs semblables dun sujet lautre dans
la substance blanche normale, mais varient selon la
densit en fibres myliniques et peuvent reflter
latteinte axonale en dehors des zones dmylini-
ses. Les travaux exprimentaux ont permis dta-
blir que la baisse du RTM est modre en cas
ddme et augmente avec le degr de la dmy- que la prise de contraste ntait pas lvnement le
linisation et/ou de perte axonale. LID dpend des
mouvements microscopiques de diffusion des mol-
cules deau, qui dpendent de lanisotropie des
tissus et donc de leur intgrit. La spectroscopie en
rsonance magntique : (SRM) du proton permet
dtudier, sur un volume dintrt dtermin, les en T2 et T1. Cela indique quun processus patholo-
modifications des taux de diffrents composs bio-
chimiques.
Lsions focales
Il a t montr que la prise de contraste apparat
trs prcocement en cas de constitution dune nou-
velle lsion et peut prcder la dtection de cette
lsion en T2. Certaines lsions anciennes peuvent
galement prendre le contraste, ce qui suggre une
J.-C. Ouallet, B. Brochet
Figure 3 Profil volutif des valeurs de rapport de transfert de
magntisation (RTM) de trois lsions reprsentatives de la scl-
rose en plaques. Le RTM est mesur sur des imageries par
rsonance magntique effectues une fois par mois. Les lsions
mesures sont apparues en T2 et en T1 (gadolinium [Gd] positi-
ves) au mois (M) 0. La mesure est effectue de M2 M9 au mme
niveau.
reprise de leur activit inflammatoire, mais les
prises de contraste sont surtout associes aux l-
sions nouvelles. On ne peut cependant mesurer
lactivit de la maladie laune des seules nouvel-
les lsions Gd+. En effet, elles sont peu nombreuses
jou par les lsions inflammatoires macroscopiques
dans le handicap li ces formes. De mme, une
mta-analyse des tudes longitudinales des formes
rmittentes et secondairement progressives ayant
utilis le Gd a montr que le nombre de lsions Gd+
mesur chaque mois pendant 6 mois tait modeste-
ment prdictif du taux de pousses de lanne
suivante mais pas de lvolution du handicap dans
les 12 24 mois suivants.
Les donnes rcentes en ITM et ID ont montr
plus prcoce de la constitution de nouvelles lsions.
En effet, une baisse du rapport de TM et des modi-
fications de la diffusion sont observes au mme
endroit plusieurs semaines avant lapparition de
cette lsion. cette date, la zone apparat normale
gique est dj en cours et ouvre des perspectives en
termes de prvision des pousses. Lutilisation de
nouveaux produits de contraste permettant de vi-
sualiser in vivo les cellules macrophagiques phago-
cytaires contribuera probablement une meilleure
caractrisation des lsions inflammatoires.
Le RTM peut tre abaiss de faon trs variable
au sein des lsions de SEP traduisant des degrs
variables datteinte membranaire et/ou axonale,
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques 435

conformment aux tudes pathologiques. Les tu- Rpartition mondiale30,56,57

des de suivi du RTM permettent de suivre in vivo
latteinte lsionnelle et en particulier les phno-
mnes de remylinisation qui sont observs des
niveaux variables selon les lsions. Les lsions dont
latteinte axonomylinique est svre apparaissent
sous la forme de lsions trs hypo-intenses ( black
holes ) sur les squences T1. Les principales modi-
fications observes dans les lsions en SRM, sont
une baisse du N-actyl aspartate (NAA) et une
augmentation des lipides. Le mcanisme de la
baisse du NAA est considr comme le reflet dune
atteinte du transport axonal (soit par souffrance,
ventuellement rversible, axonale aigu, soit par
perte axonale). Les tudes en ID ont confirm
lexistence dune atteinte axonale au sein de l-
sions rcentes. Elle peut tre rversible, corres-
pondant alors probablement un dysfonctionne-
ment axonal. Une corrlation avec le handicap a
t montre. Une augmentation des lipides est
observe au sein des lsions rcentes et persiste 4
8 mois aprs le dbut de la lsion, correspondant
probablement aux lipides produits par la dgrada-
tion mylinique.
Substance blanche dapparence normale
Limportance des atrophies crbrales et mdullai-
res, qui constituent des marqueurs sensibles de
lvolution lsionnelle, suggre lexistence dune serves en Scandinavie, au-del du 58 N (31
atteinte diffuse lsionnelle, non seulement dans les
formes progressives qui comptent peu de lsions
focales (SEP-PP), mais aussi dans les formes rmit-
tentes ds les stades trs prcoces de la maladie.
Au sein de la SBAN une baisse du NAA et du rapport
NAA/cr a t observe en SRM, suggrant lexis-
tence de lsions axonales diffuses. Ces anomalies
sont plus svres dans les formes PP et SP. Lutili-
sation des histogrammes de RTM permet de quanti-
fier cette atteinte axonomylinique au sein des
lsions et de la SBAN. Ces mesures sont anormales
trs tt dans lvolution, saggravent avec lvolu- en Europe du Sud ralises dans des populations
tion de la maladie. Il existe une corrlation avec
limportance de latteinte clinique et en particulier
cognitive. Ces rsultats suggrent que latteinte
diffuse axonale au sein de la SBAN contribue aux
signes cliniques de la phase progressive.
Donnes pidmiologiques
Les nombreuses tudes pidmiologiques ralises
dans la SEP ont permis dtablir la prvalence de la
maladie dans de nombreux pays, pour la plupart
industrialiss et de lhmisphre Nord. Cette pr-
valence varie entre 20 et 180/100 000 habitants
dans ces pays.
Dean, en 1994, estimait 1,4 million le nombre de
sujets ayant une SEP dans le monde. Ces patients ne
sont cependant pas rpartis galement dans tous
les pays tudis. Les tudes initiales avaient dfini
trois zones selon la prvalence de la SEP plaidant
pour lexistence dun gradient nord-sud de prva-
lence allant de plus de 30/100 000 habitants/an au
nord du 65e parallle Nord (N), moins de 5 au sud
du 20 N et entre 5 et 30 entre les deux. Cela avait
t montr en particulier en Amrique du Nord,
avec une prvalence plus leve au Canada que
dans les tats du Sud, puis en Europe. Les tudes
dans lhmisphre Sud, moins nombreuses, avaient
cependant montr un gradient inverse en Australie
entre la Tasmanie, au sud (76/100 000 h) et les
rgions plus au nord dans le Queensland
(18/100 000 h) sans quil existe de diffrence gn-
tique bien vidente.
Des tudes rcentes nont pas compltement
confirm la notion de gradient de latitude. En
Amrique du Nord les prvalences observes dans
le Minnesota (173/100 000 h) sont suprieures
celles de lOntario (94/100 000 h) ou de la Colombie
britannique (91/100 000 h), situs une latitude
quivalente. Les tudes rcentes en Europe ont
galement montr que la rpartition ne variait pas
quen fonction de la latitude. Les prvalences ob-
96/100 000 h) ntant pas trs suprieures celles
observes en Europe continentale centrale et du
Nord entre les 47 et 53 N (43 108/100 000 h). En
particulier, la prvalence dans le nord de la Nor-
vge ne dpasse pas 32/100 000 contre
60/100 000 habitants dans le sud-ouest de ce mme
pays. Les chiffres des tudes rcentes des les bri-
tanniques tendent cependant montrer une prva-
lence maximale au nord du 57 N, en cosse
(184/100 000 h) et relativement plus faible au sud
du 53 N (67-114/100 000 h).57 Les tudes rcentes
trs similaires sur le plan gntique entre le 36 N
et le 46 N rapportent des prvalences trs proches
le plus souvent entre 28 et 58/100 000 h. En Italie
(37 N-46 N) de trs nombreuses tudes ont rap-
port des prvalences peu diffrentes entre 33 et
56/100 000 habitants.
Certaines donnes laissent penser que linci-
dence augmente depuis quelques dcennies, mais il
nest pas certain que cela ne soit pas d une
amlioration des moyens diagnostiques et des m-
thodes pidmiologiques. Lincidence annuelle va-
rie selon les rgions dEurope entre 0,8 et
5,9/100 000 h.
Pour expliquer les diffrences de rpartition
deux principales thories ont t proposes, non
436
exclusives, reposant sur des facteurs gntiques ou
denvironnement.
Ethnies et migrations56,58
Certaines donnes sur la rpartition sont en faveur
du rle prpondrant des facteurs gntiques. Ainsi
la prvalence atteint 103/100 000 h en Sardaigne,
dans une population trs distincte gntiquement
mais proche gographiquement de lItalie. lin-
verse la prvalence est trs faible dans lle voisine
de Malte (4/100 000 h). Lexistence dune prva-
lence leve en Europe du Nord (cosse) et dans
toutes les populations dorigine anglo-saxonne vi-
vant dans dautres rgions du monde est en faveur
dun facteur gntique spcifique aux populations
du nord de lEurope et prdisposant la maladie.
Lhypothse de gnes de prdisposition transmis
par les descendants des Vikings a t formule. La
frquence est trs faible dans les populations noi-
res dAfrique du Sud mais la prvalence dans les
autres populations noires dAfrique mriterait
dtre prcise. La prvalence chez les Noirs am-
ricains est infrieure de moiti celle des Blancs
amricains mais suprieure celle des Amricains
dorigine asiatique. Il est admis que la prvalence
est basse en Inde lexception des Parsis de Bom-
bay qui ont une prvalence de 21/100 000 habi-
tants. La maladie est trs rare au Japon (1-
4/100 000 h), en Core et en Chine, chez les
Esquimaux et dans les populations dorigine japo-
naise aux tats-Unis. Ces diffrences, en faveur du
rle des facteurs gntiques, doivent tre temp-
res par les tudes de migration qui sont en faveur
du rle dun facteur environnemental.
La prvalence chez les Jamacains est faible,
mme chez ceux migrant en Grande-Bretagne
mais elle est nettement plus leve chez leurs
descendants, ns en Grande-Bretagne, ce qui sou-
ligne le rle de lenvironnement dans lenfance. De
mme, la prvalence chez les personnes nes en
Grande-Bretagne de parents originaires dAfrique
ou du sous-continent Indien est comparable celle
des Anglais de souche. Sil a t constat que la
prvalence chez des enfants ns au Vietnam dune
mre vietnamienne et dun pre franais et ayant
t levs en France est comparable celle des
Europens, linterprtation en est difficile puisque
les facteurs gntiques et environnementaux peu-
vent jouer dans ces cas. Les tudes consacres aux
migrations de pays de haute prvalence vers les
pays de plus basse prvalence, comme lAfrique du
Sud ont montr des prvalences en gnral inter-
mdiaires (36/100000 h) entre celle des Caucasiens
du pays dorigine (50/100 000 h) et celle des Cau-
casiens ns dans le pays daccueil (11/100 000 h).
Les tudes menes par ladministration amricaine
J.-C. Ouallet, B. Brochet
des anciens combattants, ainsi que celles effec-
tues en Isral et Australie, ont confirm cette
diminution de prvalence aprs migration en pro-
venance dun pays de forte prvalence. Ces tudes
ont soulign le rle possible dun facteur acquis
avant lge de 15 ans. Les sujets migrant avant cet
ge acquirent le taux de prvalence du pays dac-
cueil alors que ceux migrant aprs conservent une
forte prvalence de la maladie. Il nest cependant
pas certain que les populations migrantes soient
reprsentatives de leur population dorigine.
Autres arguments pidmiologiques en faveur
dun facteur li lenvironnement56,59
Un facteur favorisant ou protecteur li lenviron-
nement pourrait influencer cette rpartition. Les
facteurs infectieux ont t les plus tudis. Les
tudes virologiques seront voques plus loin. Les
principaux arguments pidmiologiques reposent,
mises part les tudes de migration, sur la mise en
vidence dpidmies de SEP dont celle rappor-
te aux les Faroe pendant et aprs la Seconde
Guerre mondiale, conscutive au stationnement
des troupes britanniques sur ces les, est la plus
clbre. La ralit de ces pidmies reste
discute, le rle dautres facteurs, et en particulier
lamlioration des possibilits de diagnostic, pou-
vant tre considr.
Diverses tudes ont cherch tablir des liens
entre la SEP et les animaux domestiques, les infec-
tions intestinales, les sinusites ou lge de survenue
de maladies infectieuses. Parmi ces diverses hypo-
thses, la dernire a reu plusieurs confirmations,
montrant que les patients atteints de SEP ont eu
leurs maladies infectieuses plus tardivement que
les autres. Il a t montr un lien entre les infec-
tions virales et la survenue de pousses mais aussi
entre la survenue dune infection respiratoire et le
dbut de la maladie. Il a t montr rcemment
une association entre un antcdent de mononu-
close et la SEP.59
Il faut cependant noter que la large introduction
des vaccinations contre les maladies virales rupti-
ves de lenfance, qui a fait seffondrer leur prva-
lence, na pas, pour linstant, affect celle de la
SEP.
Linfluence du climat a t galement propose,
en particulier linfluence de lensoleillement pou-
vant jouer sur limmunit via la vitamine D. Lin-
fluence des saisons sur les pousses est difficile
distinguer de celle des infections saisonnires.
Limplication des traumatismes crniens a t tu-
die la suite dtudes de cas suggrant une asso-
ciation mais elle na pas reu de confirmation au
cours des tudes pidmiologiques. Lalimentation
a t tudie, mais ce type dtude est difficile et
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques
expose des faux positifs en ngligeant des fac-
teurs associs. En particulier une relation a t
rapporte avec lapport en graisses animales ou un
dsquilibre entre les graisses mono-insatures et
poly-insatures qui na pas t confirme formelle- res positives pour le systme human leucocyte
ment. Dautres facteurs ont t incrimins, parfois
contradictoires, vie en milieu rural et/ou consom-
mation de lait, vie en milieu urbain dans des condi-
tions sanitaires suprieures. Aucun facteur environ-
nemental nest actuellement admis de faon
consensuelle.
tudes familiales56,60
Le risque de survenue dune SEP dans la famille
dun patient atteint est proche de 15 % pour les
zones de haute prvalence. Si on estime 0,2 % sur
la dure de la vie le risque pour lensemble de la
population canadienne, un parent au premier degr
aura un risque de 3 % (multipli par 20) et de 1 %
pour les parents au deuxime degr (multipli par
5,5). Les tudes britanniques ont tabli un risque
maximum pour les surs (4,4 %), puis pour les
frres (3,2 %) et les parents (2,1 %).
Trois tudes rcentes ont concern les jumeaux.
Deux dentre elles ont montr des rsultats trs
proches avec une concordance proche de 25 % pour
les homozygotes et seulement de 3 % pour les
dizygotes. Le risque relatif pour un jumeau mono-
zygote est de 190. Ltude canadienne sur les adop-
ts a permis de mieux approcher les rles respectifs
de la gntique et de lenvironnement. Les sujets
ayant une SEP et ayant t adopts avant 1 an sont
supposs avoir partag le mme environnement
que leur famille dadoption. La frquence de la SEP
chez les sujets parents non biologiques au pre-
mier degr ayant vcu avec les cas index nest pas
plus leve que dans la population gnrale et est
infrieure celle des parents biologiques. Cette
tude est un argument majeur en faveur du rle
prpondrant des facteurs gntiques sur les fac-
teurs environnementaux. En rsum, selon Comps-
ton, le risque de dvelopper une SEP est de
1/600 pour un Europen du Nord, de 1/200 pour un
enfant n dun parent atteint, de 1/40 pour le
frre, la sur ou le jumeau dizygote dun sujet
atteint, de 1/17 pour lenfant dun couple de deux
sujets atteints et de 1/3 pour le jumeau mono-
zygote dun sujet atteint.
tudes gntiques56,60
La gntique de la SEP est complexe, les tudes de
sgrgation nont pas montr de gne majeur d-
terminant le dveloppement de la maladie dans les
familles. Le nombre de gnes contribuant la pr-
disposition et le mode de transmission sont incon-
437
nus. Deux types dtudes ont t raliss, la re-
cherche de gnes candidats (tudes dassociation
et de liaisons) et les tudes systmatiques du g-
nome. Les tudes de gnes candidats se sont av-
antigen (HLA) dont les gnes sont sur le bras court
du chromosome 6. Il a t tabli le rle des facteurs
de la rgion HLA de classe II. En Europe du Nord,
lallle HLA DRB1*1501 est associ la maladie. En
Sardaigne, il sagirait du DRB1*04. La contribution
dHLA DR la transmission des cas familiaux nest
cependant que de 10 20 %. Une association avec
DR4 (DRB1*04) a t observe dans les formes pro-
gressives primaires dans quelques tudes. Des r-
sultats positifs ont t rapports avec dautres
gnes candidats mais doivent tre confirms sur
une grande chelle (rgion variable des Ig, MBP,
TCR bta, TGFb3), alors que les rsultats avec les
autres gnes tudis sont ngatifs (TCR alpha, IL1-
Ra, IL1, IL2, IL2-R, tumour necrosis factor [TNF],
etc.). Une zone du chromosome 5 contenant un
gne prdisposant chez la souris lEAE, contien-
drait un gne de susceptibilit (5p14-12) retrouv
dans une population finlandaise riche en cas fami-
liaux.
Diffrentes tudes de criblage du gnome ont
t publies rcemment, mettant en vidence de
multiples rgions chromosomiques pouvant conte-
nir des gnes contribuant la susceptibilit la
SEP, sans atteindre la significativit statistique. Les
facteurs contribuant cette susceptibilit gnti-
que sont donc probablement multiples et ne conf-
rent individuellement quun faible risque.
Des tudes font intervenir la technique de
lacide dsoxyribonuclique (ADN) pool qui aug-
mente la sensibilit (tude GAMES).
Rcemment lhaplotype APOE 4 situ sur le chro-
mosome 19 a t rapport comme significative-
ment associ un risque dvolutivit plus svre
de la maladie mais cela reste controvers.
tudes virologiques et bactriologiques61
Les tudes pidmiologiques ont soutenu lide de
lintervention de facteurs environnementaux dans
la SEP. Certains modles viraux animaux reprodui-
sent des lsions proches de la SEP. Le plus utilis est
le modle de lencphalite lie au virus de Theiler,
dans lequel le mcanisme de la dmylinisation est
de type auto-immun. Diverses maladies humaines
virales sont associes une dmylinisation
(HTLV-1, VIH, virus de JC [JCV], rougeole).
Aucun agent infectieux spcifique na t iden-
tifi mais il a t rapport une association de la SEP
avec des taux levs danticorps contre diffrents
virus dans le LCR ou le srum, (rougeole, rubole,
438
Epstein-Barr, cytomgalovirus, herpes simplex vi-
rus 1 [HSV]1, HSV2, human herpes virus 6 [HHV6],
HHV8, paramyxovirus, oreillons, Haemophilus in-
fluenzae ...), des squences virales dans le cerveau
(herps virus humain 6, rougeole, corona-virus) ou
les mninges (rtrovirus MSRV). Aucun nest re-
trouv systmatiquement et ne distingue les SEP
des contrles. Cest ainsi quune tude rcente sur
lHHV6 na observ aucune diffrence entre des cas
de SEP jamais traits par immunosuppresseurs et
des contrles neurologiques ou non.
Un mcanisme de mimtisme molculaire a t
voqu pour certains agents mais reste cependant
dmontrer.
Limplication dun agent infectieux unique com-
mun tous les cas de SEP, reste improbable, mais
lactivation dune rponse auto-immune par une
infection spcifique ou non est possible.
A contrario, il est possible que lexposition du
systme immunitaire certains agents infectieux
soit protecteur vis--vis de la maladie, notamment
durant la priode de lenfance. Des arguments im-
portants en ce sens ont t rsums dans une revue
rcente.62 La frquence des infections notamment
parasitaires intestinales dans les pays du Sud pour-
rait tre inversement associe au gradient Nord-
Sud de la prvalence de la maladie comme des
donnes rcentes collectes aux Antilles le sugg-
rent.
Figure 4 Mcanismes lsionnels de la sclrose en plaques (daprs Grassin, 2000). IL : interleukine ; TNF : tumour necrosis factor ;
ICAM : integrin cellular adhesion molecule ; VCAM : vascular cellular adhesion molecule ; BHE : barrire hpatoencphalique : IgG :
immunoglobulines G ; CPA : cellules prsentatrices dantigne ; NO : monoxyde dazote.
J.-C. Ouallet, B. Brochet
Immunologie de la sclrose
en plaques31,50,63,64,65
Lexistence dune association de la SEP aux gnes
du systme majeur dhistocompatibilit HLA-DR
2 suggre lorigine auto-immune de cette affec-
tion. Cette hypothse est taye par la mise en
vidence dune raction inflammatoire anormale
au sein des lsions, du rle des lymphocytes B (LB)
et T (LT) et des cellules de la ligne macrophagique
(MO) et par la comparaison de cette maladie avec
lEAE.
Immunopathologie (Fig. 4)
De nombreux signes dactivation de limmunit
mdiation cellulaire mais aussi humorale et des
cellules de la ligne macrophagique/monocytaire
ont t observs au sein des plaques. La rpartition
des LT varie en fonction de lanciennet et de
lactivit des plaques. Les LT CD8+ prdominent
prs des vaisseaux alors que les LT auxiliaires CD4+
sont plus nombreux en priphrie des lsions acti-
ves, au sein des zones de progression de la dmy-
linisation. Ces LT CD4+ jouent un rle dterminant
dans lEAE. Il est en effet bien tabli que le trans-
fert dune EAE un animal naf par des cellules T
spcifiques de la PBM dpendait des LT CD4+ de
type Th1. On retrouve aussi des LT dans la SBAN.
Les LT CD4+ CD45RA+ nafs sont en revanche excep-
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques
tionnels dans les lsions de SEP. La recherche dune
spcificit antignique des LT lsionnels a donn
des rsultats contradictoires en analysant les cha-
nes a et b des rcepteurs des LT (TCR), une utilisa-
tion prfrentielle de certains segments Vb et Va
nayant pas t mise en vidence par tous les
auteurs. Une restriction partielle du rpertoire des
LT cd a t observe dans une tude. Les molcules
HLA de classe II, caractristiques des cellules pr-
sentatrices dantigne (CPA) actives sont expri-
mes sur les astrocytes, les cellules endothliales
et les cellules microgliales. Les cytokines, dites
pro-inflammatoires, de type Th1, sont prsentes au
sein des lsions surtout actives, tumour necrosis
factor a (TNF a), interfron-c (IFN-c), interleukine
(IL)2, IL12, TNF-b, et les LT expriment le rcepteur
lIL2. (CD25). LIL1 et le TNF-a sont surtout expri-
ms par les MO et les cellules microgliales. Les
molcules de co-stimulation CD80 et CD86 tmoi-
gnent aussi, au sein des lsions actives de SEP, de
lactivation de limmunit cellulaire. Les molcules
dadhsion et les chimiokines qui peuvent tmoi-
gner des processus de passage de la BHE ont t
galement tudies. La vascular cellular adhesion
molecule 1 (VCAM1) et son rcepteur lymphocy-
taire VLA-4 sont exprimes au sein des lsions chro-
niques actives, alors quintegrin cellular adhesion
molecule (ICAM)-1/LFA1 sont prsents dans les l-
sions de tout ge. LIL4, lIL10 et le transforming
growth factor (TGF)-b1, cytokines immunorgula-
trices de type Th2, sont aussi retrouves dans les
lsions et sont supposes intervenir dans lautor-
gulation du processus, mais certaines contribuent
peut-tre lintervention des anticorps. Des LB et
des plasmocytes sont prsents dans les plaques
alors que des IgG et IgA y ont t mises en vidence
dans les plasmocytes et la surface des MO. Les MO
porteurs dIgG sont impliqus dans un processus de
phagocytose anticorps-dpendants, comme le sug-
gre la prsence de pores couverts de clathrine. Les
IgG lues des plaques prsentent un profil oligo-
clonal variant dune plaque lautre chez un mme
patient. Des auto-anticorps anti-MBP, anti-MOG et
anti-CNP (2,3-cycmic nucleotide 3 phosphodieste-
rase) ont t isols au sein des lsions. Des anti-
corps reconnaissant lpitope PBM85-96, immuno-
dominant pour les cellules T ont t identifis. La
prsence danticorps anti-MOG est associe aux
lsions myliniques de la mme faon dans les
lsions dEAE du marmouset et dans la SEP.64,65 Les
dpts dIgG sont associs la prsence de facteurs trois pitopes immunodominants ont t identifis
du complment (C1q et C3) prs des bordures d-
mylinisantes des lsions actives. Lexistence de
complexes IgG-C3d sur les cellules microgliales
pourrait constituer la marque de la lsion primitive
de la SEP. Lantigne noC9, marqueur de lactiva-
439
tion du complment lytique terminal est prsent
dans les lsions dmylinisantes actives au ct des
Ig. Rcemment le rle des lymphocytes T CD8 cyto-
toxiques au sein des lsions a t suggr par
certaines tudes.
Les donnes, corrlant la prsence des MO et des
cellules microgliales limportance de la dmyli-
nisation, sont voques (cf. infra).
Analyses du srum et du liquide
cphalorachidien
Activation cellulaire
Les donnes immunocytochimiques des LT du LCR
se rapprochent de celles des lsions, avec plus de
LT CD4+ que dans le sang, le plus souvent CD4+
CD40R0+ (mmoires) exprimant des marqueurs
dactivation (IL2-R, CD69, CD29, VLA, LFA1, etc.).
Des taux levs dIL2 et de son rcepteur dans le
LCR tmoignent de lactivation cellulaire de mme
que la prsence des autres cytokines Th1 (IFN-c,
TNF-a). La production de ce dernier serait corrle
lactivit clinique.67 Les cytokines Th2 nont pas
t retrouves leves dans toutes les tudes. Dans
le sang, il est bien connu que lors des phases actives
de la maladie, les LT CD8+ diminuent, ce qui lve
le ratio CD4/CD8 et peut tre mis en relation avec
la diminution classique des fonctions suppressives
des LT aprs activation des cellules mononucles
par la concanavaline A. Des marqueurs dactivation
des LT ont t dcrits galement dans le sang (IL2,
IL2R, LT CD26+ ...) mais ne sont pas spcifiques.
Ractivit des lymphocytes T
Les analogies entre SEP et EAE ont conduit recher-
cher dans le sang et le LCR des patients atteints de
SEP, des LT autoractifs contre les constituants
myliniques impliqus dans ces modles. Il a t
isol des LT, CD4+ essentiellement, ragissant sp-
cifiquement contre la PBM, la MOG, la protolipide
mylinique (PLP), la CNPase ; la glycoprotine asso-
cie la myline (MAG) mais aussi des constituants
non myliniques comme la transaldolase, enzyme
oligodendrocytaire, la cristalline ab, une protine
du choc thermique et la protine astrocytaire S100.
Mais cest la PBM, lantigne le plus souvent utilis
pour induire lEAE, qui a t la plus tudie. Le sang
et le LCR des patients atteints de SEP contiennent
plus de LT anti-PBM que ceux des sujets sains et,
contrairement chez ces derniers, ils sont activs.
Bien que toute la protine soit immunognique,
(83-99, 84-102 et 87-106) en corrlation avec leur
affinit pour les molcules HLA-DR. Lpitope 83-99
semble le plus important, trs affine pour HLA-
DRB1*1501. Lexpression des gnes des TCR des LT
anti-PBM a t tudie. Les travaux initiaux sugg-
440 J.-C. Ouallet, B. Brochet

raient un usage trs restreint des produits des linique, (PLP), de glycoprotine mylinique oligo-
gnes V des chanes des TCR mais les travaux r- dendrocytaire (MOG) ou de squences peptidiques
cents ont montr que diffrents TCR V peuvent encphalitognes issues de ces protines, soit de
reconnatre un mme peptide dans le contexte lymphocytes T auxiliaires ( helper ) spcifiques
dune molcule HLA DR donne et inversement une (EAE par transfert). Selon lantigne et lespce, la
mme famille de TCR V peut reconnatre diffrents maladie associe plus ou moins inflammation, d-
peptides. Il semble cependant que cette htrog- mylinisation et lsions axonales, et a une volu-
nit soit limite chez un patient donn et que la tion aigu, chronique et/ou rechutes. LEAE aigu
rponse autoractive des LT vis--vis de la PBM soit est proche de lEAD ou dune pousse aigu de SEP
de type oligoclonale. Les LT anti-MOG ont t iden- et les formes chroniques sont plus proches de la
tifis rcemment et semblent plus nombreux que SEP. Aucun modle dEAE ne reprsente cependant
les LT anti-PBM. Ils pourraient jouer un rle impor- un modle parfait de SEP. Le rle des LT CD4 est
tant, mais les modles EAE induits par la MOG essentiel dans lEAE puisquils peuvent transfrer la
associent une composante humorale importante. maladie. Les LT CD8 peuvent contribuer aggraver
Le rle pathogne des LT autoractifs CD4+ nest les lsions mais aussi limiter les rechutes. Trs
pas tabli dans la SEP. Il a t isol des LT CD8+ rcemment, il a t montr quils pouvaient gale-
spcifiques qui auraient une action cytotoxique ment transfrer la maladie dans certains modles
vis--vis des constituants myliniques. Les donnes de rongeurs. Les modles dEAE impliquant limmu-
sur lvolution de cette rponse des LT sont rares. nit humorale sont caractriss par lexistence de
lsions trs dmylinisantes. Les anticorps anti-
Anticorps, lymphocytes B MOG jouent un rle important dans la dmylinisa-
La mise en vidence dune scrtion intrathcale tion. Une coopration avec les lymphocytes T est
dIgG est classique mais limplication de ces anti- cependant ncessaire pour quils puissent exprimer
corps dans la pathognie de la SEP reste encore leur rle pathogne.
dbattue. Dautres signes de lactivation de lim- Il a pu tre postul par analogie que lhtrog-
munit humorale sont prsents (chanes lgres des nit clinique de la SEP dpendait dune htrog-
Ig dans le LCR, baisse des taux de C4 et C9 dans le nit antignique et gntique.
LCR, taux levs danticorps antinuclaires san-
guins). Synthse des mcanismes
De multiples auto-anticorps ont t dtects physiopathologiques
dans le sang et le LCR des patients atteints de SEP
sans que lon puisse trouver un anticorps spcifique Initiation de la rponse auto-immune
ou que lon puisse retrouver un anticorps systma- Si lhypothse dun facteur environnemental infec-
tiquement. Des anticorps sont dirigs contre les tieux est correcte, soit du fait dun agent spcifi-
protines myliniques ou oligodendrocytaires que, soit du fait dagents multiples, les mcanismes
(PBM, MAG, MOG, PLP, OSP, CNP, transaldolase ...) de mimtisme molculaire expliquent probable-
et dautres protines (lectine crbelleuse, ment le dveloppement de la rponse immune d-
HSP60...) Les LB scrtant des anticorps anti-PBM veloppe sur un terrain gntique prdispos. Il a
sont plus nombreux dans le LCR des patients at- t montr que des LT anti-PBM peuvent tre sti-
teints de SEP que ceux des tmoins. Les pitopes muls par des peptides provenant dagents exog-
reconnus par les anticorps anti-PBM sont variables nes, partageant quelques acides amins avec la
selon les tudes. Les patients, sans anticorps anti- PBM, mais galement par dautres sans squence
PBM, produiraient des anticorps anti-PLP. commune, du fait de proprits de plasticit du
La prsence danticorps dirigs contre des pito- complexe trimolculaire. Ce mimtisme molcu-
pes varis pourrait tre due au phnomne de laire peut expliquer des ractions croises des LT
spreading antignique, cest--dire lappari- mais aussi des LB avec des antignes microbiens.
tion de nouveaux pitopes au cours de lvolution Dautres protines microbiennes peuvent contri-
de la maladie, source de nouveaux anticorps. Ce buer lactivation des LT, si elles sont des superan-
phnomne, bien document dans lEAE ou dans les tignes capables dactiver tous les LT dont le TCR
maladies exprimentales virales, nest quhypoth- utilise un membre donn dune famille Vb. Lacti-
tique dans la SEP. vation des LT autoractifs par lun de ces mcanis-
mes ne ncessite pas que lagent infectieux ait
Comparaison avec lencphalite allergique infect le SNC, ni quil persiste dans lorganisme.
exprimentale63,68,69
LEAE est une affection auto-immune induite soit Dveloppement de lauto-immunit63,68
par linjection dhomognat de SNC, de protine Les mcanismes de spreading antignique vo-
basique de la myline (PBM), de protolipide my- qus plus haut peuvent contribuer au dveloppe-
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques
ment de la rponse immune vers dautres auto-
antignes, contribuant son extension. La
dgradation des tissus par le processus pathologi-
que peut, en outre, faire apparatre des auto-
antignes jusquici peu accessibles au systme im-
munitaire ou des no-antignes (protines du choc
thermique) qui vont induire la formation de nou-
veaux LT autoractifs. Des infections intercurren-
tes peuvent favoriser de nouvelles pousses de la
maladie. Le mcanisme peut en tre la ractivation
de LT autoractifs quiescents par des produits mi-
crobiens (lipopolysaccharides par exemple), via la
production dIL12 par les MO.
La prsentation antignique est effectue par
des CPA de la ligne monocytaire (MO, microglie,
cellules endothliales, peut-tre astrocytes) aux LT
CD4. Une fois lantigne prsent, les LT orients lexpression de Fas la surface des oligodendrocy-
dans le sens Th1 prolifrent grce en particulier
lIL2 et lIFN-c. Ltape du passage et de la contrast quon lavait pens, comme lont souli-
rupture de la barrire hmato-encphalique est
une tape essentielle de la formation des lsions.
Les chmokines interviennent ce stade. Le rle
des molcules dadhsion intercellulaire est essen-
tiel, permettant le passage des lymphocytes entre
les cellules endothliales. Les mtalloprotinases
de la matrice pourraient contribuer la rupture de
la BHE. Le TNF joue une rle important dans la
phase vasculaire de linflammation.
Mcanisme lsionnel63,64,69,70,71
On ne connat pas avec prcision les mcanismes
qui contribuent au dveloppement des lsions my-
liniques et axonales mais plusieurs mcanismes
sont possibles pouvant impliquer limmunit humo-
rale ou cellulaire.
Le rle direct des LT CD8 dans la dmylinisation
reste dbattu mais il existe des donnes rcentes
montrant que ces cellules sont capables dinduire
une toxicit directe restreinte par le CMH de classe
1 sur les oligodendrocytes. Les LT cd pourraient
jouer un rle indpendant des molcules HLA. Les
LT CD4 jouent probablement un rle majeur mais
indirect en stimulant les macrophages et la micro-
glie. Les donnes pathologiques ont en effet mon-
tr que la dmylinisation tait quantitativement
corrle au nombre des cellules monocytaires dans
les lsions. Les cellules microgliales et les macro-
phages possdent un rcepteur pour le fragment Fc
des Ig et un rcepteur pour le complment. Les
anticorps pourraient participer la dmylinisation
en permettant la fixation des cellules microgliales
ou dautres cellules mononucles sur la membrane
mylinique. Les anticorps pourraient jouer un rle
important dans la spcificit tissulaire de lagres-
sion. Ces cellules pourraient alors lser la myline
soit par opsonisation, soit par lintermdaire des
441
substances quelles produisent, soit du fait de lac-
tion du complment qui peut induire la formation
de vsicules membranaires.
Diffrents facteurs solubles, produits par les cel-
lules mononucles pourraient contribuer la d-
mylinisation, comme certaines cytokines, des pro-
tases et des phospholipases, des radicaux
oxygns, le monoxyde dazote (NO). Parmi les
cytokines, le TNFa, produit par la microglie et les
MO, pourrait jouer un rle important. On a vu quil
contribuait la phase vasculaire de linflammation
mais il pourrait aussi jouer un rle dans la dmy-
linisation. Il est capable dinduire des lsions my-
liniques et cellulaires sur des cultures doligoden-
drocytes in vitro. La forme membranaire du TNF-a
peut induire une mort cellulaire par apoptose via
tes. Mais le rle du TNF est probablement plus
gn les rsultats ngatifs des essais thrapeutiques
dans la SEP avec des bloqueurs du TNF ou des
anticorps anti-TNF et les donnes exprimentales
chez les animaux KO pour le gne du TNF-a. Ces
travaux ont montr que le TNF-a pouvait contribuer
limiter la raction inflammatoire.
Parmi les autres produits prsents, le NO a t
particulirement tudi. Il peut induire exprimen-
talement des lsions myliniques, mais in vivo, son
rle est possiblement variable selon les phases de la
maladie, pouvant tantt favoriser les lsions my-
liniques, tantt contribuer la rgulation de lin-
flammation. Le NO pourrait contribuer aux lsions
mylinoaxonales via la formation de son driv, le
proxinitrite (PN). On a en effet observ la pr-
sence dacides amins nitross au sein des lsions,
tmoin de laction du PN sur les protines.72 Linhi-
bition du PN dans lEAE sest montre prometteuse.
Enfin, il a t rcemment propos limplication du
glutamate dans la cytotoxicit de la SEP.71 Mis
part leur rle dans la fixation des MO, les anticorps
pourraient agir par un mcanisme direct dpendant
du complment, comme cela a t montr avec des
anticorps anti-MAG, anti-MOG et anti-galacto-
crbroside.
Linflammation ne joue probablement pas quun
rle dltre dans lvolution de la maladie. Il a t
en effet montr que les cellules inflammatoires
pouvaient produire des facteurs trophiques pou-
vant contribuer la rparation lsionnelle.73
Les symptmes lors des pousses peuvent tra-
duire lexistence de troubles de la conduction,
favoriss par ldme mylinique, ou par leffet
direct des substances toxiques sur la transmission
axonale, comme cela a t montr avec des cyto-
kines et le NO. Mais les tudes en ITM55 et en SRM
ont montr que la dmylinisation et mme une
442
atteinte axonale aigu pouvaient tre trs prcoces
dans la survenue des lsions et contribuer la
symptomatologie. Le retour de la conduction, par
disparition de ldme ou des produits toxiques
(effet des corticodes) contribue probablement la
rcupration prcoce des signes de la pousse dont
le niveau des squelles dpendra du degr dat-
teinte axonale et mylinique dfinitive.
Les lsions axonales pourraient tre les cons-
quences directes de linflammation, soit par une
raction dirige directement contre elle, et qui na
pas t dmontre, soit par consquence indirecte
de la prsence de ces substances toxiques son
contact. La dgnrescence wallrienne, secon-
daire une lsion aigu focale, contribue probable-
ment aux lsions axonales des fibres des grandes
voies de passage. Ces lsions axonales des grandes
voies sont probablement le support physiopatholo-
gique des symptmes de la phase progressive.
Thrapeutiques
Il faut distinguer le traitement des symptmes
contribuant au handicap, le traitement visant une
rcupration clinique lors dune pousse et le trai-
tement de fond visant enrayer le processus phy-
siopathologique. Lavenir permettra peut-tre ga-
lement denvisager un traitement neuroprotec-
teur, voire de rparation mylinique.
Traitements symptomatiques
Rducation neurologique74,75
Le premier principe de la rducation des patients
atteints de SEP de ne pas lutiliser lors des pousses
est actuellement remis en cause.76 Cependant la
rducation ne doit pas fatiguer le patient et
sadapter son tat. La rducation doit tre plu- 15 mg puis on augmente les doses jusqu parfois la
ridisciplinaire et centre sur la qualit de vie des
patients. Des programmes rcurrents de rduca-
tion en centre spcialis durant 1 3 mois peuvent
tre bnfiques.
On peut ainsi dfinir trois buts principaux cette
rducation :
prserver lindpendance de la marche, la ver-
ticalisation et les activits quotidiennes le plus
longtemps possible, par la rducation mo-
trice ; le travail de lquilibre et des squences
de marche ;
prvenir et traiter certaines complications, au
premier rang desquelles la spasticit et les
troubles vsicosphinctriens et, chez les pa-
tients plus handicaps, les escarres ;
adapter le patient son environnement,
lhabitat, par lergothrapie et une aide psy-
chosociale.
J.-C. Ouallet, B. Brochet
Les associations daide aux patients jouent l un
rle essentiel.
La rducation motrice musculaire sera active
mais modre. Elle peut tre pratique selon des
mthodes analytiques ou globales. Le travail contre
rsistance devra tre vit pour ne pas renforcer la
spasticit, mais des exercices de renforcement
musculaire en isocintisme ont t proposs et le
rentranement leffort peut tre utile pour lut-
ter contre la fatigue. Des exercices de lutte contre
la spasticit sont souvent utiles en dbut de sance
(eau glace, cold-packs , mouvements passifs
inhibiteurs de type Bobath, tirements et position-
nements). En priode de chaleur, une douche ou un
bain froid, par leur effet favorable sur la conduc-
tion, peuvent faciliter le droulement de la sance.
Les mthodes de rducation proprioceptive, la
balnothrapie ou lhippothrapie sont proposes
pour lutter contre les troubles de la coordination.
Leffet positif de la rducation a t tabli dans
diverses tudes contrles.
Traitement de la spasticit77
La lutte contre la spasticit fait appel la rduca-
tion, les applications de froid (cryothrapie), le
traitement de toutes les pines irritatives (escar-
res, infections, constipation) et des moyens plus
spcifiques.
Mdicaments antispastiques per os
Le baclofne (Liorsal) et le dantrolne (Dan-
trium) sont les plus utiles. Ils doivent tre pres-
crits de faon progressive afin de ne pas aggraver le
handicap par une baisse trop importante du tonus.
Le bilan hpatique doit tre rgulirement sur-
veill avec le second. Le baclofne, analogue struc-
turel de lacide gamma-aminobutyrique (GABA),
est le plus efficace. La dose initiale est de 5 mg
dose maximale de 80 120 mg j1. Cette augmen-
tation est cependant souvent limite aux fortes
doses par la prsence deffets secondaires digestifs
gnants. Le dantrolne parat plutt moins efficace
dans la SEP. Le diazpam (Valium) peut parfois
rendre service, mais est plus sdatif. La gabapen-
tine pour laquelle il existe quelques tudes de
faible niveau de preuve peut galement avoir un
intrt. Lefficacit de la tizanidine a t tablie
versus placebo dans la SEP. Ce produit qui est un
agoniste alpha 2-adrnergique central nest pas
commercialis en France mais bnficie dune
autorisation temporaire dutilisation (ATU). Il peut
tre prescrit sous forme de comprims scables
4 mg (Sirdalud) en commenant 2 mg trois fois
par jour jusqu une dose moyenne de trois six
comprims par jour (dose maximale : 36 mg j1). De
nombreux patients prsentent une spasticit non
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques
contrle par ces substances. Les corticodes intra-
veineux peuvent permettre de rduire la spasticit
court terme. Lors de ltude britannique rcente
portant sur 657 patients les drivs cannabinodes
ont montr une efficacit uniquement sur limpres-
sion subjective de spasticit mais pas sur les mesu-
res objectives de celle-ci.
Baclofne intrathcal
Les patients gardant des possibilits de marche et
souffrant dune spasticit rebelle peuvent tirer
grand bnfice du baclofne intrathcal. Les pa-
tients grabataires qui souffrent de la spasticit
(contractures, difficult de mobilisation...) peu-
vent galement en bnficier. La technique com-
prend une priode de tests, laide dun rservoir
provisoire, afin dvaluer leffet des diffrentes
doses sur la motricit et le tonus. Puis une pompe
est mise en place permettant une administration
continue. Les limites de cette mthode sont le cot
lev des pompes et lincertitude de lvolution
des possibilits motrices dans une maladie comme
la SEP. Les rsultats sont souvent spectaculaires sur
la spasticit et les contractures. La dose de dbut
est de 25 lg j1 puis elle est adapte jusqu la dose
efficace qui sera au maximum de 400 500 lg j1.
Ces doses qui sont environ 1 000 fois moins impor-
tantes que par voie orale ont par ailleurs lavantage
de limiter les effets secondaires gnraux, notam-
ment digestifs qui sont rencontrs avec la forme
orale.
Autres mthodes
Linjection locale rpte de toxine botulique au
niveau des muscles spastiques peut tre une solu-
tion en cas de spasticit svre localise peu de
muscles. La dure de leffet va de 12 16 semaines.
Certaines mthodes chirurgicales (neurotomies)
sont utilises dans des cas trs avancs.
Prise en charge des troubles vsicosphinctriens
et sexuels12,14
Elle est adapte aux rsultats du bilan neuro-
urologique (urodynamique). En cas dhyperrflexie
du dtrusor, responsable de mictions imprieuses
ou dincontinence, les traitements atropiniques an-
ticholinergiques sont utiles. On prfre actuelle-
ment limipramine, pas toujours bien tolre et
qui possde des proprits alpha-agonistes non sou-
haites, les anticholinergiques purs (probanthine)
ou ceux associant des proprits myorelaxantes sur
le muscle lisse comme loxybutinine. Cette der-
nire, utilise la dose de 2,5 5 mg toutes les
8 heures ou 5-30 mg j1, est efficace dans 60 80 %
des cas. Les effets secondaires surveiller sont la
constipation et les troubles de laccommodation.
La toltrodine sera probablement mieux tolre
443
(2 mg 12 h1). Quand lincontinence est associe
la persistance dun rsidu postmictionnel, on asso-
cie des autosondages propres aux anticholinergi-
ques. Chez ces patients, on peut utiliser loxybuti-
nine intravsicale (5-10 mg 8-12 h1). Il a t
montr que les instillations intravsicales de cap-
sacine, et plus rcemment de rsiniferatoxine,
neurotoxiques agonistes spcifiques des fibres C,
pouvaient stabiliser lhyperrflexie du dtrusor
pendant plusieurs semaines en supprimant les aff-
rences sensitives. Lnursie peut tre contrle
par lutilisation de la 1 dsamino-8-vasopressine
(DDAVP) en spray nasal le soir. Une forme orale est
en dveloppement. En cas dhypocontractilit vsi-
cale et de dyssynergie vsicosphinctrienne, le
symptme est la rtention. Au dbut, le respect
dun horaire mictionnel rigoureux peut suffire puis
il est ncessaire de recourir aux mdicaments antis-
pastiques (baclofne, tizanidine) pour lever une
hypertonie du sphincter stri et aux alpha-
bloquants pour agir sur le col vsical, voire aux
sympathomimtiques (urcholine) en cas dar-
flexie du dtrusor. Mais en cas de rtention chroni-
que, lapprentissage par le patient des autosonda-
ges est la solution de choix. Enfin, dans tous les cas,
une lutte contre les infections est indispensable.
En cas dchec de ces mesures, les solutions
chirurgicales sont discuter.
Le traitement des troubles de lvacuation rec-
tale est essentiel mais les moyens sont trs limits :
mucilages, selles heures fixes, lactulose, supposi-
toires de paraffine.
Les troubles de lrection peuvent tre amlio-
rs par des moyens mdicamenteux (sildnafil, ta-
dalafil, vardnafil), en labsence de contre-
indication cardiologique, des moyens mcaniques
(vibrations, vacuum) ou par les injections intraca-
verneuses de prostaglandines E (PgE) (Alprosta-
dil), en gnral efficaces mais plus difficiles
mettre en uvre et pouvant rarement se compli-
quer de douleur, de priapisme ou dune fibrose
pnienne. Une ducation du patient en milieu sp-
cialis est ncessaire pour ce dernier traitement.
Les prostaglandines par voie intra-urtrale (Muse)
et lapomorphine sublinguale peuvent galement
tre efficaces. La midodrine peut tre propose
(hors autorisation de mise sur le march [AMM])
pour les difficults djaculation. Une prise en
charge psychologique et sexologique spcialise est
utile. Chez la femme, outre laide spcialise, les
gels lubrifiants vaginaux (Replens gel) et les vibra-
tions peuvent aider.
Traitement de la douleur
Les douleurs dorigine ostoarticulaire, frquentes
dans la SEP, relvent avant tout de mesures adap-
444
tes de rducation, qui devront tre adaptes la res avaient t rapports avec le modafinil, mais ce
maladie. Les douleurs rachidiennes sont souvent
bien amliores par les mthodes globales (Mzi-
res). Les douleurs neurognes relvent dun traite-
ment spcifique. Les antipileptiques (carbamaz-
pine, clonazpam, valproate) sont utiles contre les
douleurs neurognes paroxystiques et en particu-
lier la nvralgie du trijumeau ou le signe de Lher-
mitte sil est persistant et gnant. Ils permettent
aussi de contrler les dysesthsies. Lefficacit et
la bonne tolrance de la gabapentine en font un
mdicament de choix dans cette indication. Il est
parfois efficace sur les douleurs plus continues. La
dose utile est situe entre 1 200 et 3 600 mg j1. Le
tramadol libration prolonge (150 200 mg
12 h1) et les tricycliques (clomipramine, amitripty-
line) sont utiles contre les douleurs neurognes
continues, souvent type de brlures. La morphine
orale est rarement efficace sur ces douleurs neuro-
gnes, mais peut tre essaye en cas dchec des
autres traitements. Les effets de la neurostimula-
tion mdullaire sont mal connus dans cette mala-
die.
Les douleurs des spasmes toniques sont traites
par les antipileptiques (clonazpam) ou les antis-
pastiques. Rcemment, une certaine efficacit du
cannabis per os a t rapporte versus placebo par
une tude britannique portant sur 630 patients.78
On ne peut cependant exclure un rle de leffet
placebo car malgr linsu, la grande majorit des
patients tait consciente du mdicament reu du
fait de la prsence des effets secondaires. Certai-
nes douleurs neurologiques, souvent type de dys-
esthsies, survenant lors dune pousse, peuvent
disparatre lors du traitement de celle-ci. Dans
dautres cas, elles persistent la fin de la pousse.
Les douleurs iatrognes (ponction lombaire et in-
jections dinterfron) peuvent tre vites par
lutilisation de crme anesthsique (Emla).
Traitement de la fatigue22
La fatigue est une source majeure de handicap dans
la SEP, pendant mais aussi entre les pousses. En
dehors des pousses lexercice rgulier et la rdu-
cation, sont conseills. La rducation ambulatoire
rduit significativement la fatigue.80 Le fractionne-
ment des efforts est conseill. Lamantadine (Man-
tadix) est propose la suite de plusieurs tudes
contrles montrant son efficacit. Une dose de
200 mg j1 est ncessaire. Des chappements sont
cependant frquents et peuvent tre vits en
ralisant des vacances thrapeutiques (deux
jours par semaine, ou une semaine par mois). La
dose est donne en une prise matinale et une prise
midi pour viter linsomnie. Une excitation et des
dmes peuvent survenir. Des rsultats prliminai-
J.-C. Ouallet, B. Brochet
traitement rserv la narcolepsie na pas
confirm son efficacit dans une tude plus impor-
tante rcente. Il est possible de prescrire une mol-
cule proche en prescription libre, ladrafinil, la
dose de 1 2 cp le matin et le midi si la fatigue
saccompagne de troubles de la vigilance dans la
journe. Rcemment, la L-carnitine la dose de 2 g
par jour per os a montr un bnfice significatif par
rapport lamantadine (200 mg j1) sur un essai en
double insu crois chez 36 patients. Les anti-
asthniques plus classiques peuvent aider (sulbu-
tiamine). Si le patient prsente des signes associs
de dpression, il est prfrable dutiliser un anti-
dpresseur, notamment les inhibiteurs de la recap-
ture de la srotonine.
Traitement des effets de la chaleur
et des troubles paroxystiques
La chaleur aggrave les troubles de la conduction au
niveau des fibres dmylinises. Un bain ou une
douche froide peuvent amliorer ltat neurologi-
que du sujet pendant quelques heures. Il existe
cependant une variabilit importante interindivi-
duelle de lefficacit. Des packs rfrigrs appli-
qus sur le corps ont t proposs mais sont peu
commodes. Des mdicaments bloquant des canaux
potassiques ont t proposs : la 4-aminopyridine
et la 3,4-di-aminopyridine (10 50 mg j1). Leur
effet est trs variable dun patient lautre. Le
risque comitial semble exceptionnel avec la 3,4-di-
aminopyridine. Des paresthsies pribuccales peu-
vent survenir en cas de surdosage.
Les troubles paroxystiques parfois rencontrs
dans la SEP, crises toniques paroxystiques, dysarth-
rie et ataxie, diplopie, dficit, etc., peuvent tre
amliors par les anticomitiaux (gabapentine).
Traitement du tremblement
Les rares tremblements dattitude peuvent tre
traits par les b-bloquants ou la primidone. Le
tremblement crbelleux, souvent trs invalidant,
rpond trs mal aux thrapeutiques mdicamen-
teuses. Ont t proposs : isoniazide (800-1 200 mg
j1), clonazpam, btabloquants, primidone, glut-
thimide, ttrahydrocannabinol, L-tryptophane,
buspirone forte dose.
La thalamotomie a t utilise pour traiter les
formes unilatrales avec de bons rsultats court
terme mais elle expose un chappement et par-
fois des complications neurologiques. Dans les
formes unilatrales, des stimulations du noyau ven-
tral intermdiaire (VIM) thalamique ont t propo-
ses.79 Plus rcemment, des stimulations corticales
ont galement t proposes. Les rsultats sont
encourageants et les complications sont rares. Ces
rsultats mritent dtre confirms sur une large
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques
srie. Le cot lev de cette technique risque den
limiter lusage.
Traitement des troubles thymiques et cognitifs17
La dpression ne ncessite pas toujours une thra-
peutique mdicamenteuse. Une psychothrapie de
soutien peut tre bnfique. Les associations peu-
vent jouer un rle bnfique de soutien psychologi-
que aux patients. Il est souvent utile dassocier
mdicament et psychothrapie. Aucun antidpres-
seur na une action spcifique dans la SEP. Afin de
ne pas interfrer avec les troubles sphinctriens, on
vite les tricycliques et on prfre les inhibiteurs
de la recapture de la srotonine (IRS) ou les nou-
veaux antidpresseurs mixtes. Les troubles anxieux
peuvent tre traits par les benzodiazpines, les
IRS ou la buspirone.
De faibles doses damitriptyline (25-50 mg) ou de
L-dopa, la fluoxtine ou la fluvoxamine (100 mg en
une prise le soir) peuvent tre efficaces sur le rire
spasmodique. Il ny a pas de traitement de leupho-
rie mais ce symptme est rarement vcu ngative-
ment.
Le traitement des troubles de la mmoire par des
programmes dentranement mnsique reste limit
des centres spcialiss. Ils nont pas fait la preuve
de leur efficacit.
Traitements corticodes81
Lvolution naturelle des pousses de sclrose en
plaques (SEP), lexception des premiers pisodes
de nvrites optiques (NO), est svre avec 70 % de
sujets gardant des squelles. Ces pousses sont
responsables dun handicap parfois important pen-
dant plusieurs semaines. Cela justifie le recours
un traitement de ces pousses. Le traitement des
pousses associe principalement repos et cortico-
des, mais ces derniers sont parfois utiliss en de-
hors des pousses. Il ny a aucune indication des
corticodes au long cours par voie orale dans la SEP.
La mise en vidence de leffet de ladrenocorti-
cotrophin hormone (ACTH) sur lEAD par Miller en
1953 est probablement lorigine des premiers
essais de ces thrapeutiques dans la SEP. Ltude
multicentrique amricaine publie en 1976 sur le
ttracosactide (ACTH synthtique) a t le premier
essai, mthodologiquement correct, dmontrant
leffet dune thrapeutique dans la SEP. Le traite-
ment par corticodes a fait lobjet de neuf tudes
contre placebo dont six concernaient les neuropa-
thies optiques. Ces tudes montrent que ce traite-
ment amliore rapidement les patients avec une
rduction de la dure des pousses et des dficits
30 jours. Il na pas t formellement dmontr sil
rduit les squelles des pousses de SEP sauf dans
une tude non publie en dtail qui comparait
445
mthylprednisolone, placebo et un autre traite-
ment exprimental (Lublin, 1999), et il est tabli
quil ne change pas lvolution long terme des NO.
Des arguments drivs de ltude ONTT qui concer-
nait les NO tendent montrer que les fortes doses
de mthylprednisolone (MP) par voie intraveineuse
(i.v.) retarderaient les rechutes, et auraient un
effet dose-dpendant sur la formation de nouvelles
lsions. La corticothrapie par voie orale na pas
dmontr formellement son efficacit.
Seule ltude de Barnes et al. (1997) avait mon-
tr une quivalence defficacit entre les faibles
doses orales et la MP i.v. forte dose, mais il est
probable que sa puissance statistique ntait pas
suffisante.
Rcemment, une tude a compar un traitement
par de fortes doses de MP i.v. tous les deux mois
pendant 2 ans de faibles doses chez 109 patients
ayant une SEP-SP. Lobjectif mesur tait la pro-
portion de sujets avec un chec thrapeutique (ag-
gravation dune des composantes du score compo-
site de la SEP pendant au moins 5 mois ou trois
pousses en 12 mois). Parmi les patients traits
forte dose, 38,9 % ont atteint cet objectif contre
53,7 % dans le groupe contrle. Ce rsultat ntait
pas significatif mais lanalyse par courbe de survie a
montr un effet modeste mais significatif du traite-
ment. Ce rsultat est en faveur dun effet, partiel
mais rel, des doses fortes de MP sur la course de la
maladie. En revanche, aucune tude na montr
une efficacit de cures rptes de MP dans les
formes rmittentes.
Ltude des formes SP et les rsultats de lONTT
plaident en faveur des fortes doses de strodes
dans la SEP pour obtenir un effet sur le handicap et
ralentir lvolution. Les tudes montrant dans len-
semble une action plus rapide tout au moins initiale
de la MP i.v. forte dose et une meilleure tolrance
quavec lACTH, les cures de MP fortes doses sont
donc le traitement de choix des pousses de SEP. La
dose optimale (500 mg 1 g, 3 5 jours) et lintrt
ou non de poursuivre par un traitement per os
restent lobjet de discussions. Une tude contrle
rcente a cependant montr que de trs fortes
doses (2 g j1 5 j1) taient suprieures des doses
plus faibles (0,5 g j1 5 j1) en utilisant des param-
tres lsionnels en IRM. Le nombre de lsions pre-
nant le contraste et le nombre de nouvelles lsions
taient infrieurs dans le groupe fortes doses
30 et 60 jours. Le traitement est habituellement
bien tolr lexception deffets indsirables mi-
neurs (bouffes de chaleur, excitation et insom-
nies, got mtallique dans la bouche, parfois asth-
nie) mais des complications srieuses ont t
occasionnellement rapportes, le plus souvent dans
dautres contextes pathologiques : psychose aigu,
446
saignement digestif ; arythmie ; choc anaphylacti-
que. Quelques crises comitiales ont t rapportes.
Des complications infectieuses, type de septic-
mie, sont possibles si le sujet prsente une infec-
tion non traite. Ces complications semblent en
fait trs rares chez les patients atteints de SEP,
condition de prendre quelques prcautions indis-
pensables : la dose totale ne doit pas tre perfuse
en moins de 1 heure (2 3 heures sont le plus
souvent utilises), le patient doit tre au rgime
dsod et pauvre en glucides, il doit tre alit
pendant la perfusion, et ne doit pas prsenter
dinfection non traite ; un bilan ionique (kali-
mie), un lectrocardiogramme (ECG) et une num-
ration doivent tre raliss avant la cure. La rali-
sation de ces traitements domicile est donc
dconseiller.
Lutilisation de fortes doses (500 mg) orales de
mthylprednisolone a t propose avec des rsul-
tats positifs dans une tude versus placebo dans les
pousses mais des rsultats non significatifs 8 se-
maines dans les NORB. Une tude plus grande
chelle comparative avec les fortes doses i.v. com-
prenant une valuation long terme sur le handi-
cap et lvolution est ncessaire pour dterminer
quel est le meilleur protocole.
Le mode daction des cures brves de doses
leves de corticodes i.v. est discut. Il a t
montr un effet sur la rponse immune cellulaire
(baisse des LT CD4, diminution de synthse des
cytokines pro-inflammatoires, inhibition de lacti-
vation des MO et des cellules microgliales en pr-
sence dIFN-c, diminution de lexpression du rcep-
teur Fc par les MO), un effet sur la BHE (rduction
des lsions Gd+ en IRM, diminution de lexpression
des molcules dadhsion sur les cellules endoth-
liales et de lactivit des mtalloprotinases), un
effet sur les paramtres du LCR (diminution des LT,
diminution de la synthse intrathcale dIgG, du
taux de PBM et danticorps anti-PBM) et inhibition
de la calpane (protase). Un effet direct sur la
production de peroxynitrite est discut. Ltude
dOliveri et al. a montr une rduction des nouvel-
les lsions avec les doses leves.
Traitement de fond
Il vise contrler le processus pathologique, soit en
agissant par des agents immunomodulateurs sur
telle ou telle phase de la rponse immune, soit en
diminuant la rponse immunitaire par des immuno-
suppresseurs, et, ds que ce sera possible, en pro-
tgeant laxone et la myline, voire en favorisant
leur rparation.
Interfrons82,83
La famille des interfrons (IFN) comprend plus de
20 protines, classes en deux types. Le type II est
J.-C. Ouallet, B. Brochet
reprsent par lIFN-c produit par les LT CD4 et
dont leffet pro-inflammatoire a pu tre vrifi au
cours dun essai malheureux dans le traitement de
la SEP avec induction de pousses. Les IFN de type I
comprennent lIFN-a produit par les leucocytes
dont il existe dix sous-types diffrents, lIFN-x, qui
en est proche, et lIFN-b. Cest ce dernier qui a t
le plus tudi dans la SEP.
Interfron b
Les premires tudes de lIFN-b ont t ralises
par L. Jacobs et son quipe par administration
intrathcale dIFN naturel, avec des rsultats en-
courageants mais la voie dadministration et la
tolrance en limitaient lutilisation. Le dveloppe-
ment de formes hautement purifies dIFN-b re-
combinant a permis le dveloppement dessais de
ces traitements par voie injectable. Trois types
dessais de classe I ont t raliss ce jour, dans
le traitement des SEP rmittentes certaines, dans
le traitement des SEP dbutantes et dans le traite-
ment des SEP progressives avec trois prparations
commerciales (par ordre alphabtique) : Avonex ,
IFN-b-1a IM, Btafron/Btaseron, IFN-b-1b s.c.
et Rebif, IFN-b-1a s.c. LIFN-b-1b, non glycosyl,
est produit par Escherichia coli. LIFN-b-1-a, glyco-
syl, diffre de deux acides amins de lIFN-b-1b. Il
est produit partir de cellules ovariennes de hams-
ter et a une structure identique celle de lIFN-b
naturel humain.
IFN-b et SEP rmittentes. Aprs une tude pi-
lote mene par Johnson et al., trois tudes multi-
centriques contrles contre placebo ont t rali-
ses. Lensemble de ces tudes tablit sans
ambigut lefficacit de lIFN-b dans le traitement
des formes rmittentes de SEP, en montrant une
rduction du taux de pousses, un ralentissement
de laccumulation du handicap rsiduel de ces
pousses, une diminution de la svrit des pous-
ses et une rduction de lactivit de la maladie
mesure par lIRM. Les trois produits disponibles
sont efficaces mais prsentent quelques diffren-
ces qui peuvent tre importantes au niveau indivi-
duel, en termes de mthode dinjection, deffets
secondaires, danticorps neutralisants, de dose ad-
ministre et de biodisponibilit. Les effets secon-
daires les plus frquents sont le syndrome pseudo-
grippal et, pour les formes s.c., des ractions aux
points dinjection qui sont cependant diminues
par certains dispositifs dauto-injection. Une n-
crose cutane peut survenir mais exceptionnelle-
ment. Bien que les tudes initiales aient rapport
des cas de syndrome dpressif et de suicide sous
traitement, aucune des tudes na montr daug-
mentation significative du risque de dpression
sous ce traitement (contrairement linterfron
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques
a).84 On observe cependant frquemment des per-
turbations dysthymiques mineures (irritabilit, dys-
contrle motionnel). Les extensions des tudes de
lIFN-b 1b et de ltude PRISMS ont montr que
leffet se maintenait avec le temps et que la tol-
rance restait dans lensemble excellente. Le syn-
drome pseudogrippal samende avec le temps et ne
persiste au long cours que dans moins de 4 % des
cas. Il peut ncessiter, en dbut de traitement, une
prmdication par paractamol ou ibuprofne. Les
crmes type Parfenac ou anti-inflammatoires
(acide niflumique, ventuellement dermocortico-
des sur des priodes de temps limites) peuvent
aider en cas de raction cutane importante, mais
la meilleure prvention est la rotation des sites
dinjection et une bonne ducation par une infir-
mire spcialise.
Le dveloppement danticorps neutralisants a
t rapport des taux diffrents selon les pro-
duits, 38 % avec lIFN-b 1b, 24 % avec lIFN-b 1a s.c.
22 lg, 12,5 % avec lIFN-b 1a s.c. 44 lg et 14 % avec
lIFN-b 1a i.m. Il a t montr que la prsence de
ces anticorps tait associe une efficacit moin-
dre du traitement. Il semble cependant quils puis-
sent disparatre avec le temps sous traitement ce
qui rend difficile lapprciation relle de leur rle
chez un individu donn.85
Un autre sujet de dbat est lexistence dun
effet dose ou dun effet frquence. Aucun essai
ce jour na compar dose gale ladministration
une fois par semaine versus trois fois par semaine
ce qui ne permet pas de conclure sur un effet
frquence.
LIFN-b 1a administr une fois par semaine (s.c.
ou i.m.) a fait lobjet de deux tudes de doses :
ltude 805 a compar 30 lg semaine1 versus 60 lg
semaine1 dIFN-b 1a en i.m. et na montr aucune
diffrence en termes de progression du handicap ou
de pousses traites. Ltude OWIMS a compar
deux doses trs faibles dIFN-b 1a s.c. (22 versus
44 lg semaine1) et na pas montr de diffrence
significative sur le critre principal (lsions nouvel-
les combines en IRM) ni sur les critres secondaires
(pourcentage de patients sans pousse) mme si
une tendance tait observe.
En ce qui concerne les IFN-b administrs plu-
sieurs fois par semaine, deux tudes sont disponi-
bles. Pour lIFN-b 1b administr tous les 2 jours,
ltude initiale avait montr clairement la suprio-
rit de la dose forte (8 MUI) par rapport la dose
faible (1,6 MUI) qui ntait diffrente du placebo
pour aucun des paramtres tudis. Une tude est
prvue pour valuer lintrt ventuel dune dose de la maladie. Ces travaux sont cependant limits.
suprieure (16 MUI) dIFN-b 1b.
Ltude PRISMS a permis dtudier leffet dose
entre le Rebif 22 et 44 sur 4 ans. La comparaison
447
des deux groupes traits 4 ans par 22 ou 44 lg dIFN
trois fois par semaine montre une diffrence signi-
ficative pour le nombre de nouvelles lsions en IRM
2 ans, la frquence des pousses les troisime et
quatrime annes (mais pas sur les 4 ans), le nom-
bre de nouvelles lsions et la charge lsionnelle en
IRM 4 ans mais aucune diffrence significative
ntait observe pour la progression du handicap
jug par lEDSS. Ces rsultats tendent confirmer
la tendance observe sur le pourcentage de rduc-
tion du taux annuel de pousse sur 1 an par rapport
aux groupes placebo entre les groupes 22 lg se-
maine1 de ltude OWIMS (pas de rduction), 44 lg
semaine1 de ltude OWIMS (rduction de 19 %),
22 lg trois fois par semaine de ltude PRISMS (33 %)
et, 44 lg trois fois par semaine de ltude PRISMS
(37 %). Mais ces chiffres tant issus dtudes diff-
rentes, aucune conclusion statistique ne peut en
tre tire...
Ltude EVIDENCE86 a compar directement
lINF-b 1-a i.m. 30 lg semaine1 une fois par se-
maine et lINF-b 1-a S.C. 44 lg trois fois par se-
maine lors dune tude contrle randomise en
simple aveugle (estimation aveugle de lexamen
neurologique et des IRM) et a montr une diff-
rence significative concernant le critre principal
(pourcentage de patients sans pousses) et les l-
sions actives cumules en IRM en faveur de la forme
sous-cutane. La diffrence tait essentiellement
ralise sur les 6 premiers mois du traitement :
6 mois, les pourcentages de patients sans pousses
taient respectivement de 63 et 75 % (diffrence de
12 %), 1 an de 52 et 62 % (diffrence de 10 %) et de
48 versus 58 % 16 mois. En revanche, la frquence
des pousses ntait pas significativement diff-
rente sur 48 semaines de mme que le dlai avant
progression.
Ces donnes semblent indiquer quun pourcen-
tage de patients assez limit ncessitent une dose
plus forte ou plus frquente pour obtenir le rsultat
clinique.
Traitement prcoce par IFN-b. 82,83 La mise en
vidence dune atteinte axonale trs prcoce au
cours de la maladie et du rle probable de linflam-
mation, direct ou indirect, dans son dveloppe-
ment est en faveur de la mise en route prcoce des
traitements capables de limiter cette inflamma-
tion. Des travaux ont montr la capacit dun trai-
tement prcoce par lIFN de ralentir lvolution de
latrophie crbrale utilise comme marqueur de
latteinte tissulaire de la maladie, alors que cela
napparat pas significativement un stade avanc
Deux tudes rcentes ont montr lintrt dun
traitement un stade trs prcoce. Ltude
CHAMPS, randomise en double aveugle contrle
448
contre placebo a inclus 383 patients dans 50 cen-
tres. Les patients devaient avoir prsent un syn-
drome isol dmylinisant monosymptomatique
(nvrite optique, mylite, ou du tronc crbral) et
avoir une IRM trs suggestive de SEP avec au moins
deux lsions de taille suprieure 3 mm. Tous les
patients avaient reu une cure de strodes i.v. de
3 jours et taient inclus ensuite dans ltude moins
de 28 jours aprs le dbut. Cent quatre-vingt-treize
patients ont t traits par lIFN-b 1a, i.m., 30 lg
semaine1 et 190 patients par placebo. Le traite-
ment a permis de diminuer le taux de SEP clini-
quement dfinie , cest--dire de patients ayant
eu un second pisode de 43 % durant ltude
(34 mois). Ce rsultat significatif, montre que lin-
terfron est actif ds le dbut de la maladie. Les
rsultats IRM ont confort ces rsultats cliniques.
Une tude post hoc a montr une diminution de
66 % du risque de deuxime pousse chez les pa-
tients qui prsentaient plus de neuf lsions et une
prise de gadolinium lIRM. Une nouvelle indication
de lAvonex aprs une premire pousse chez les
patients haut risque de SEP a t obtenue la
suite de la publication de ces rsultats. La commis-
sion de transparence a dfini les patients haut
risque sur la base dune dissmination dans les-
pace et dans le temps en tenant compte de lIRM
selon les critres de McDonald et al. Ltude ETOMS
mene en Europe sous lgide de la Fondation Char-
cot a inclus 311 patients ayant un premier pisode
dmylinisant qui ont t randomiss entre pla-
cebo et lIFN-b 1a, s.c., 22 lg une fois par semaine.
la diffrence de ltude prcdente, des patients proportion leve de patients avaient eu des pous-
ayant des atteintes polysymptomatiques ont t
inclus (27 %). Il sagit de patients chez lesquels le
risque quil sagisse dun premier pisode de SEP
est plus lev. La majorit des sujets a reu un
traitement par strodes i.v. pour ce premier pi-
sode mais pas la totalit. Le dlai dinclusion tait
de 3 mois. Aprs 2 ans, le nombre de patients ayant
eu un deuxime pisode tait significativement
plus bas dans le groupe interfron. Le dlai de la
deuxime pousse a t de 533 j en moyenne sous
traitement contre 251 j sous placebo. Ltude
OWIMS navait montr aucun effet clinique cette
dose trs faible de 22 lg semaine1, malgr un effet
bnfique sur les variables IRM, dans une popula-
tion de SEP rmittentes avres. Il semble donc que
cette dose ait une efficacit chez les patients au
tout dbut de leur maladie. Cela est un argument
pour penser que cette phase trs prcoce puisse
tre une priode de plus grande sensibilit thra-
peutique aux interfrons. Il reste maintenant
dterminer si un traitement institu une phase
trs prcoce peut prvenir ou limiter la survenue du
dficit progressif tardif.
J.-C. Ouallet, B. Brochet
Interfron b et formes progressives. Nous dis-
posons des rsultats de quatre tudes multicentri-
ques menes avec lIFN-b dans les formes SP. Deux
tudes ont concern le Btafron . Ltude euro-
penne a tudi 718 patients avec un
EDSS < 6,5 dont 358 patients ayant reu du placebo
et 362 de lIFN-b1b. Le critre principal deffica-
cit tait le temps pour atteindre une progression
confirme dun point dEDSS dans la population en
intention de traiter. 33 mois, la diffrence entre
les deux groupes tait hautement significative
(p < 0,0008). Si on exprime ce rsultat en probabi-
lit de ne pas avoir progress dun point dEDSS, on
peut noter quelle tait de 60 % 28-30 mois sous
IFN contre 16-18 mois sous placebo. Cela signifie
quen moyenne, sur une priode dun peu plus de
2 ans, un dcalage de 1 an est survenu dans la
progression entre les deux groupes. Soixante pour
cent des patients du groupe IFN ne staient pas
aggravs dun point dEDSS aprs 30 mois contre
seulement 48 % du groupe placebo. Le stade de
confinement au fauteuil roulant (EDSS 7) a t
atteint par 24,6 % des patients sous placebo contre
16,7 % sous IFN. Il faut noter que le rsultat a t
acquis trs rapidement. En effet 13-15 mois aprs
le dbut de ltude, 35 % avaient progress dun
point EDSS dans le groupe placebo contre 23 % dans
le groupe IFN. Aprs cette date les deux courbes
sont trs parallles. Tout se passe comme si leffet
principal (action sur le processus inflammatoire ?)
survenait trs tt et quensuite le traitement en-
tretienne cet effet. Il faut en effet noter quune
ses dans les deux ans prcdant linclusion
(71,8 et 68,1 % respectivement pour les groupes IFN
et placebo). Cela pose la question du mcanisme
daction. LIFN agit-il uniquement sur le mca-
nisme des pousses ou agit-il aussi sur le phno-
mne de progression lente ? Leffet tait aussi
important dans le groupe des patients nayant pas
de pousses surajoutes que celui en ayant et cela,
quel que soit lEDSS de dpart. Cela laisse penser
que le mdicament a une action spcifique mais
partielle sur le phnomne de progression lente de
la maladie. Les rsultats IRM, positifs sur les lsions
en T2 et T1 mais ngatifs en ce qui concerne
latrophie, confirment que lIFN agit surtout sur la
constitution des lsions focales.
Ltude nord-amricaine, non encore publie,
ralise avec le mme IFN-b avec des critres din-
clusion et une mthodologie identiques na pas
confirm ces rsultats. Cette tude a inclus 939 pa-
tients ayant une SEP-SP. Alors que les rsultats IRM
sur les lsions en T2 et T1 sont trs positifs, il ny a
aucune diffrence en termes dvolution dEDSS
entre les deux groupes. Il a t propos comme
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques
explication de la diffrence de rsultats entre ces
deux tudes lexistence de caractristiques diff-
rentes entre les deux populations. Les patients de
ltude amricaine avaient eu beaucoup moins de
pousses dans la priode prcdant ltude (56 %
sans pousse dans les 2 ans prcdents) et avaient
une phase progressive plus ancienne. Si lIFN agit
essentiellement sur la partie de la progression lie
la constitution de lsions rcentes lors de pous-
ses (dgnrescence wallrienne ?) il sera surtout
efficace sur la phase initiale de la progression. Le
nombre des lsions Gd+ qui tait plus lev chez les
patients de ltude europenne que chez ceux de
ltude amricaine tend confirmer cela. Ltude
IMPACT a tudi lefficacit de lINF-b 1 a I.M. une
fois par semaine dans les formes de SEP secondai-
rement progressives chez 436 sujets durant 2 ans.
Une efficacit significative a t retrouve concer-
nant lvolutivit du handicap value par le score
composite qui tait llment principal de juge-
ment. Une efficacit sur les pousses surajoutes a
t retrouve, ainsi que sur lactivit en IRM. Il na
pas t retrouv en revanche defficacit sur lam-
bulation ou lEDSS (critre secondaire). Les rsul-
tats de ltude SPECTRIMS, qui a tudi le Rebif
22 et 44 chez 618 patients ayant une SEP-SP durant
3 ans vont dans le mme sens. Dans cette tude, les
rsultats IRM sont trs significatifs, et meilleurs
avec le 44 que le 22, mais les rsultats cliniques
concernant la progression du handicap sont nga-
tifs. Une efficacit sur la frquence des pousses
surajoutes a t en revanche retrouve. La dure
de la phase progressive tait en moyenne de 4 ans
au dbut de ltude. Le pourcentage de patients
ayant eu des pousses dans les 2 ans prcdents
tait de 47 %, donc trs proche de ltude prc-
dente. Une analyse post hoc a montr que ces
patients ayant eu des pousses dans les deux ans
prcdents avaient en revanche une diminution
significative de la progression du handicap. Une
nouvelle indication dAMM a donc t dlivre pour
linterfron bta 1 a sous-cutan trois fois par
semaine, restreinte aux formes de SEP secondaire-
ment progressives avec pousses surajoutes. Il
semble donc que si linterfron peut avoir un effet
positif dans les formes SP, cet effet a beaucoup plus
de chances dtre observ si on traite ces patients
le plus prcocement possible et sil persiste des
arguments en faveurs du caractre inflammatoire
de la maladie (persistance de pousses, volutivit
inflammatoire en IRM).
Mcanismes daction de lIFN-b. On ignore ac-
tuellement quelles actions, parmi les multiples ef-
fets immunologiques qui ont t mis en vidence in
vivo et in vitro, contribuent le plus laction clini-
que. Il est peu probable que le mcanisme antiviral
449
soit en cause. Les principaux effets sont une action
sur la production de cytokines (suppression de la
production dIFN-c, de lIL12, augmentation de la
production dIL10, orientation de la balance de
production des cytokines des pro-inflammatoires
vers les anti-inflammatoires), des effets sur la per-
mabilit de BHE (effet sur les molcules dadh-
sion, les chmokines et les mtalloprotinases de la
matrice), des effets possibles sur les cellules glia-
les, mais dautres cibles sont possibles pour cette
action (diminution des marqueurs dactivation des
cellules immunocomptentes, diminution de la pr-
sentation antignique, etc.).
Interfron
Quelques tudes ont concern cette molcule mais
des rsultats modestes et la meilleure tolrance de
lIFN-b ont amen abandonner cette voie thra-
peutique.
Actate de glatiramre (GA)87
Ce peptide de synthse, copolymre 1 ou GA, est
form en ralit de multiples peptides constitus
de faon alatoire sur la base de quatre acides
amins prsents dans la PBM, lalanine, la lysine, le
glutamate et la thyrosine avec un ratio de
4,5/3,6/1,5/1 et une longueur moyenne de 40
100 aminoacides. Les tudes exprimentales ont
montr que bien quil ne soit pas encphalitogne,
il peut prvenir lEAE quelle soit induite par la
PBM, le PLP ou la MOG. Il est capable dinduire la
production par les LT spcifiques de cytokines de
type Th2. Cet agent a fait lobjet dtudes ouvertes
non contrles et de trois tudes contrles. Dans
les formes rmittentes, une premire tude rando-
mise en double-aveugle contre placebo a
concern 55 patients (Bornstein et al., 1987). Le
nombre de pousses tait diminu dans le groupe
trait mais le nombre de patients tait faible et la
diffrence reposait sur quelques cas. La deuxime
tude GA versus placebo portait sur 106 patients
ayant une SEP progressive rpartis dans deux cen-
tres. Le critre danalyse principal, savoir une
progression confirme dau moins un point dEDSS,
a t atteint par 17,6 % des patients sous GA et
25,5 % sous placebo (Bornstein et al., 1991). La
diffrence nest pas significative. Une vaste tude
multicentrique (PROMISE) sur 948 patients prvue
pour durer 3 ans a t ralise pour tudier leffet
du GA sur les formes PP. Les rsultats non encore
publis sont ngatifs et ltude a t arrte ds
lanalyse intermdiaire de ce fait.
Une tude randomise grande chelle a t
mene dans les formes rmittentes (Johnson et al.,
1995). Deux cents cinquante et un patients ont t
randomiss entre GA (20 mg j1 s.c.) et placebo.
Ltude a dur 2 ans. Une rduction de 29 % du taux
450
de pousses a t observe dans le groupe GA par
rapport aux patients sous placebo (0,59 an1 contre
0,84). Leffet est plus important pour les patients
les moins atteints (33 % de rduction). Leffet ob-
serv sur la progression de lEDSS est plus faible
dans cette population qui sest peu aggrave
(78,4 % des patients sans aggravation de lEDSS dans
le groupe GA contre 75,4 % sous placebo). Les
donnes de ltude dextension (Johnson et al.,
1998) qui a maintenu en aveugle 397 patients de 1
11 mois ont montr un effet plus net sur cette
priode plus longue tant sur la rduction du taux de
pousses (32 %) que sur la progression de lEDSS :
41,6 % des patients sous placebo se sont aggravs de
1,5 point dEDSS contre 21,6 % du groupe GA. Une
augmentation de leffet du GA avec le temps est
possible mais mriterait dtre confirme. Cette
tude ne comportait pas danalyse IRM. Deux tu-
des spcifiquement consacres leffet sur les
paramtres IRM ont t menes aux tats-Unis sur
dix patients et en Europe et au Canada sur une
population de 485 patients (Comi, 1999). Une r-
duction de 35 % du nombre de lsions Gd+ a t
observe. Une rduction significative de 33 % des
pousses a galement t note.
La tolrance gnrale du GA est satisfaisante.
Notamment il nexiste pas de syndrome pseudogrip-
pal comme avec les traitements par interfron. Le
seul effet secondaire important est la survenue de
ractions gnrales aprs les injections la fr- alternative crdible aux IFN et au GA. Le risque de
quence de 1/840, chez 15 % des patients. Ces
ractions dhypersensibilit immdiate (flush, po-
lypne, oppression thoracique, anxit) ont tou-
jours t transitoires et dvolution bnigne. La
tolrance cutane locale est variable mais est sou-
vent excellente. Le GA a obtenu en 2002 une AMM
et est disponible en pharmacie depuis septembre
2003. Une tude de lefficacit dune forme orale a
t ralise dans les formes rmittentes (CORAL)
mais est ngative.
Immunoglobulines par voie intraveineuse
(Ig i.v.)88
Les Ig i.v. ont t proposes dans le traitement de
la SEP du fait de leurs proprits immunomodula-
trices et de donnes exprimentales suggrant une
action favorisant la remylinisation. Trois tudes
randomises contre placebo ont t ralises dans
les SEP-R sur des populations limites. Ltude
autrichienne (Fazekas et al., 1997) a tudi 148 pa-
tients randomiss en deux groupes parallles pen-
dant 2 ans, 64 sous Ig i.v. (0,15-0,2 g kg1 mois1),
56 sous placebo. Le score EDSS sest amlior en
moyenne de 0,23 sous Ig i.v. et sest aggrav sous
placebo (0,12) ce qui tait significatif. Le taux de
pousses tait rduit de moiti (62 versus 116). La
J.-C. Ouallet, B. Brochet
difficult raliser un essai en aveugle des Ig i.v.
est illustre par la diffrence de comportement du
groupe placebo par rapport aux groupes placebo
des tudes IFN. Lexistence dun effet placebo
puissant dans le groupe Ig i.v. ne peut tre limine
dans cette tude. Ltude dAchiron et al. (1998)
na concern que 40 patients traits pendant 2 ans.
Une rduction du taux de pousses a t observe.
Dans cette tude, aucun effet sur les paramtres
IRM na t observ mais seuls 30 sujets ont ter-
min ltude IRM. Ltude de Sorensen et al.
(1998), ralise en cross-over chez 26 patients pen-
dant deux priodes de 6 mois avait pour but dtu-
dier lactivit IRM. Cette tude a montr une r-
duction du nombre de lsions Gd+ de 60 %
confirmant leffet immunomodulateur de ce traite-
ment. Ces donnes suggrent une certaine effica-
cit des Ig i.v. comme immunomodulateur dans les
phases rmittentes de SEP. Une tude large
chelle concernant 318 patients (ESIMS) a t ra-
lise dans les formes secondairement progressives
et ne montre aucune efficacit ni sur les pousses,
ni sur la progression, ni sur lIRM. Cette dernire
tude trs rcente qui est la plus importante la
fois sur le plan des effectifs et sur le plan mthodo-
logique est en contradiction avec les rsultats pr-
cdents. Du fait du petit nombre de sujets tudis
et du recul modeste, il nest pas possible de dter-
miner actuellement si ce traitement deviendra une
complications thrombotiques, cardiaques et rna-
les a t soulign de mme que le cot lev des Ig
i.v.88
Leffet remylinisant des Ig i.v. a fait lobjet de
peu dtudes, la principale portant sur les nvrites
optiques svres avec des rsultats globalement
ngatifs.
Azathioprine49,89
Le dveloppement des interfrons a diminu la
place de cet immunosuppresseur administr per os
qui conserve cependant des indications. Dix tudes
contrles ont t ralises, de mthodologie an-
cienne et de qualit trs variable. Trois tudes,
malheureusement de trop faible puissance statisti-
que, ont concern des patients atteints unique-
ment de formes rmittentes, les plus susceptibles
de bnficier de ces traitements. La mta-analyse
de Yudkin et al.49 des sept essais ayant la mthodo-
logie la plus correcte a montr que dans six tudes
sur sept, la probabilit dtre libre de pousses
tait suprieure dans le groupe trait, bien que non
significative. Aprs mta-analyse, cette probabilit
est significativement suprieure dans les groupes
traits celle des groupes placebo avec un risque
relatif de 1,97 (95 % CI 1,27 3,04 ; p < 0,01). Quatre
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques
tudes sur six aprs 1 an et cinq tudes sur cinq
aprs 2 ans de traitement ont montr une diff-
rence non significative concernant les variations de
lEDSS en faveur des groupes traits. L-aussi, la
mta-analyse a montr une diffrence significa-
tive, aprs 2 ans de traitement, en faveur de laza-
thioprine, bien que la diffrence soit faible (0,22).
Lazathioprine est mieux tolre que les autres
immunosuppresseurs. Les troubles digestifs surve-
nant linstauration du traitement (nauses) sont
rares. Une leucopnie et une lymphopnie sont
frquentes et un contrle hebdomadaire, le pre-
mier mois, puis mensuel de la numration est n-
cessaire pour adapter la posologie et surveiller le
taux de lymphocytes. Une thrombopnie peut sur-
venir. Des hpatites cholestatiques sont parfois
observes, rgressives larrt du traitement. Les
transaminases doivent tre mesures tous les
3 mois. Le suivi biologique doit tre maintenu au
mme rythme pendant tout le traitement. Le risque
de cancer a fait longtemps lobjet de controverses.
Les grandes sries rcentes ont montr que le ris-
que devenait significatif partir de 10 ans de
traitement. Ce traitement peut donc tre propos
aux patients prsentant une forme rmittente ac-
tive, qui ne peuvent bnficier dun autre traite-
ment ou dun essai thrapeutique. Sa dure doit
tre limite 10 ans. Un don du sperme avant
traitement est conseill chez lhomme dsirant
procrer et une contraception est ncessaire.
Mitoxantrone (Mx)66,90,91
Parmi les autres immunosuppresseurs et cytotoxi-
ques, la mitoxantrone, un produit utilis dans le
traitement du cancer du sein, est probablement
celui qui a montr dans les diffrentes tudes les
rsultats les plus importants. Lutilisation prolon-
ge de ce produit nest pas possible du fait dun
risque cardiotoxique qui a t estim 5 % la dose
de 140 160 mg m21. Une utilisation sur une
priode transitoire a donc t envisage pour agir
sur la courbe volutive de formes svres de SEP.
Quelques cas de leucmies lies au traitement dans
la SEP ont galement rcemment t dcrits. Une
srie dtudes non contrles incluant un total de
171 patients a t ralise dans diffrentes formes
cliniques de la maladie. Plus rcemment, trois tu-
des contrles randomises ont permis de mieux
prciser la place de ce traitement mais en utilisant
des protocoles diffrents. Une tude italienne (Mil-
lefiorini et al., 1997) a randomis 51 patients ayant
une SEP-R entre Mx (8 mg m2 mois1) et placebo
durant 1 an et suivis 2 ans. Ces patients avaient en
moyenne eu 2,8 pousses dans les 2 ans prcdents.
Une rduction de 70 % de la frquence des pousses
a t observe dans le groupe Mx. Une aggravation
451
du score EDSS dau moins 1 point a t observe
chez 37 patients sous placebo, dont 25 ds la pre-
mire anne, contre sept sous Mx, tous la premire
anne. Une tendance non significative montrait une
diminution du nombre de nouvelles lsions en T2 en
IRM sous Mx. Ltude franco-britannique90 a slec-
tionn dans cinq centres franais des patients ayant
une SEP-R ou SP rcente (moins de 10 ans,
EDSS < 6,5) trs active cliniquement (deux pousses
avec squelles ou aggravation de 2 points dEDSS
depuis moins de 1 an), et en imagerie (au moins une
nouvelle lsion Gd+ lune des trois IRM de la
priode de screening entre M-2 et M0). Les 42 pa-
tients ont t randomiss entre un groupe contrle
trait par MP (1 g i.v. chaque mois) et un groupe
trait par 20 mg Mx i.v. chaque mois, suivi chaque
mois dune perfusion de MP (g i.v.) pendant 6 mois.
Le critre principal de cette tude tait lvalua-
tion IRM. Dans le groupe Mx+ MP, 90 % des patients
nont eu aucune nouvelle lsion Gd+ M6 contre
30 % dans le groupe MP. Le nombre moyen de
nouvelles lsions T2 tait galement infrieur dans
le groupe Mx + MP. Le nombre de pousses a t de
sept dans le groupe Mx + MP (une dans les quatre
derniers mois) contre 31 dans le groupe MP (18 dans
les quatre derniers mois). Une amlioration de
lEDSS a t observe dans le groupe Mx + MP (un
point en 6 mois) alors que le groupe MP sest
aggrav. Cette tude na pas montr deffets se-
condaires svres. Lamnorrhe a t rapporte
par huit femmes sur 15 sous Mx dont une dfinitive.
Une leucopnie est observe transitoirement aprs
chaque injection.
Ltude ralise par Hartung et al., 200266 est la
plus importante. Il sagit dune tude multicentri-
que randomise en double aveugle entre Mx 12 mg
m2, Mx 5 mg m2 et placebo chez 194 patients ayant
une SEP-SP ou voluant par pousses avec des s-
quelles daggravation rapide, stant aggravs dun
point dEDSS depuis 18 mois et ayant un EDSS entre
3 et 6. Tous les critres dvaluation taient en
faveur du groupe Mx 12 mg. 3 ans, 8 % des patients
staient aggravs sous Mx contre 22 % sous pla-
cebo. Une amnorrhe a t observe chez 20 % des
femmes traites par Mx. La Mx est donc un traite-
ment utile dans les formes agressives de SEP avec
aggravation rapide du handicap ou pousses rap-
proches avec squelles, dont la composante in-
flammatoire est confirme par lIRM. Une AMM lui a
t accorde rcemment dans cette indication pr-
cise. Aprs vrification de la normalit de la frac-
tion djection du ventricule gauche par chocar-
diographie, un traitement de 6 mois la dose de
20 mg i.v. chaque mois peut tre entrepris. Les
femmes doivent tre informes du risque dam-
norrhe qui peut tre dfinitive surtout aprs
452
35 ans. Le traitement tant limit souvent 6 mois
(12 mois pour certains et dose totale de 140 mg m2
au maximum) et son effet ntant pas dfinitif un
relais par immunomodulateur est ncessaire.
Mthotrexate (MTX)89
Cet inhibiteur spinal (IS) largement utilis en rhu-
matologie doses faibles est souvent trs bien
tolr. Dans une tude portant sur les SEP progres-
sives primaires ou secondaires (Goodkin et al.,
1995) 31 patients ont reu le MTX la dose de
7,5 mg semaine1 par voie orale et 29 un placebo.
Lvaluation a montr 51,6 % dchecs 2 ans,
valus sur un score composite, contre 82,8 % sous
placebo (p < 0,01). Leffet a t essentiellement
observ sur les fonctions des membres suprieurs,
probablement plus susceptibles de variation chez
ces patients dj trs handicaps. Une valuation
IRM (Goodkin et al., 1996) a montr un effet positif
sur laugmentation du volume lsionnel en T2 dans
un sous-groupe de 35 patients ayant une IRM toutes
les 6 semaines pendant 6 mois. Le MTX semble donc
capable de stabiliser sur 2 ans prs de la moiti des
patients ayant une forme progressive modrment
active. Ces rsultats mriteraient dtre confirms
par une tude plus importante. En particulier lef-
fet de doses plus importantes comparables celles
utilises habituellement en rhumatologie (10
15 mg i.m. par semaine) devrait tre tudi. La
tolrance est bonne mais une surveillance hpati-
que, rnale et hmatologique doit tre effectue
et les infections dpistes avant mise en route du
traitement. Il existe un risque de cirrhose hpati-
que et de pneumopathie interstitielle en cas de
traitement au long cours.
Cyclophosphamide89,92,93
Aprs des tudes ouvertes non contrles, plusieurs
tudes contrles ont t ralises (Hauser et al.,
1983 ; Killian et al., 1988 ; Likoski et al., 1991 ; The
Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study
Group, 1991 ; Weiner et al., 1993). Ces tudes ont
concern des modalits thrapeutiques diffren-
tes. Aprs une dizaine dannes dtudes, lutilisa-
tion de fortes doses de cyclophosphamide (CPM)
i.v. quotidiennes jusqu obtention dune immuno-
suppression prolonge dans les SEP progressives na
pas trouv de justification dans la littrature. Les
rsultats des trois tudes contrles ne montrent
pas de stabilisation soutenue avec ce traitement.
Ladministration de bolus mensuels i.v. de CPM a
fait lobjet de plusieurs tudes. Devant lincapacit
de maintenir une stabilisation aprs un traitement
de courte dure fortes doses de CPM, Weiner et
al. (1993) ont entrepris une tude portant sur
256 patients atteints dune SEP progressive pour
dterminer quel traitement prolong pourrait
J.-C. Ouallet, B. Brochet
maintenir leffet initial. Cette tude a compris
quatre groupes pour comparer deux traitements
dinduction par le CPM i.v. suivi ou non par des
perfusions de 750 mg m21 de CPM tous les 2 mois
pendant 2 ans. Aucun groupe na reu de placebo
total. Aucune diffrence nest apparue entre les
deux traitements dinduction, mais il est apparu
nettement quun plus grand nombre de patients ne
recevant pas les bolus tous les 2 mois continuait de
progresser par rapport ceux recevant ce traite-
ment. Aprs 2 ans de traitement, 38 % des patients
traits tous les 2 mois taient stabiliss contre 24 %
du groupe non trait. Ces traitements sont associs
des effets secondaires frquents : amnorrhe,
infections urinaires, troubles digestifs. Les cystites
posent particulirement des problmes dans cette
population. Les nouveaux anti-mtiques permet-
tent dviter les problmes digestifs.
Rcemment Hohol et al.93 ont rapport leur ex-
prience avec lutilisation du CPM i.v. tous les 4-8
semaines associe la MP chez 84 patients en phase
progressive et 11 patients ayant des pousses avec
des squelles saccumulant. 1 an, respectivement
ltat de 25, 55 et 20 % des patients progressifs
stait amlior, tait stable ou stait aggrav. Le
taux dchec du traitement (aggravation EDSS)
tait de 16 % 1 an et de 24 % 2 ans dans ce
groupe. Le facteur le plus corrl un effet bn-
fique du traitement tait la brivet de la phase
progressive. Les patients ayant une forme PP r-
pondaient moins bien. Plusieurs tudes ouvertes ou
sries rtrospectives ont t rapportes rcem-
ment confirmant une tolrance acceptable ces
doses et suggrant une stabilisation chez un nom-
bre lev de patients en phase progressive. Une
tude contrle est ncessaire.
Une tude rcente non encore contrle publie
a t rapporte (Smith, 2003) mene chez 58 pa-
tients ayant une SEP rmittente en chec dIFN
(soit deux pousses en 1 an, soit deux cures i.v. de
corticodes en 1 an, soit aggravation de 1,5 EDSS en
1 an). Ils ont t traits par 3 jours de MP i.v. puis
randomiss ensuite entre six cures mensuelles de
CPM (800 mg m21) plus MP ou MP seule. Les patients
ont poursuivi lIFN b-1a (30 lg i.m. par semaine)
pendant la phase de traitement i.v. de 6 mois puis
pendant les 18 mois de suivi. Le critre primaire
defficacit tait le changement du nombre de
lsions Gd : 6 mois laugmentation tait de +
0,19 en moyenne sous corticodes contre une dimi-
nution de 0,77 sous CPM (p = 0,04). Le nombre
moyen de lsions Gd+ tait 1,18 sous MP contre
0,2 sous CPM (p = 0,001). Six mois aprs larrt du
traitement i.v., une augmentation de 0,58 lsions
Gd+ tait observe dans le bras MP contre une
diminution de 0,53 sous CPM (p = 0,02). Ces rsul-
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques 453

tats posent la question dutiliser le CPM la place groupe plasmaphrse plus prednisone plus CPM
de la Mx dans les formes agressives. La dose cumu- per os. Cette tude na montr aucun bnfice des
le ne pas dpasser a t value en hmatologie changes plasmatiques. Rcemment, une tude
50 g. Dans une population de 70 SEP29 traits par contrle en cross-over a montr lefficacit
une dose totale de CPM de 38 93 g, cinq patients significative des changes plasmatiques dans le
ont eu un cancer de la vessie, avec comme autre traitement des pousses svres dmylinisantes
facteur de risque une sonde demeure, et dans ayant rsist aux corticodes. En agissant sur la
trois cas un tabagisme. Il est gnralement composante humorale de la maladie, ils pourraient
conseill de ne pas dpasser 30 g de dose cumule. avoir une efficacit dans cette indication.

Autres thrapeutiques, perspectives94,95 Traitements agissant sur les cytokines95

Un essai du TGF-b2 a montr des effets secondaires
Immunosuppression intolrables (Calabresi et al., 1998). Un essai dun
Dautres immunosuppresseurs (cyclosporine, cla- anticorps dirig contre le rcepteur du TNF (Lerne-
dribine...) ou mthodes immunosuppressives (irra- cept ) sest accompagn dune augmentation du
diation lymphode) ont t tudis dans la SEP mais nombre de pousses dans le groupe verum.
des rsultats insuffisants ou des effets secondaires
parfois trop importants les ont carts de la pano- Immunothrapie spcifique
plie thrapeutique. Des traitements cherchant bloquer le complexe
Un autre moyen pour induire une immunosup- trimolculaire entre lantigne, le TCR et les mol-
pression prolonge consiste utiliser des anticorps cules HLA de classe II ont t utiliss dans lEAE. En
monoclonaux antilymphocytaires. Les tudes utili- effet, dans cette maladie, la rponse encphalito-
sant des anticorps anti-CD4 sont contradictoires. gne est restreinte un nombre rduit de type de
Une tude a utilis lIRM aprs injection de Gd pour TCR, mais aussi un pitope dominant de lanti-
valuer laction dun anticorps humanis anti- gne, PBM ou PLP. Ainsi un type de TCR est spcifi-
CDw52, le CAMPATH-1H, chez 27 patients ayant une que de la rponse un pitope en prsence dune
SEP progressive secondaire et un une forme pro- molcule HLA galement dtermine. Ladminis-
gressive primaire. Ce traitement induit une dpl- tration de cellules T autologues spcifiques inacti-
tion lymphocytaire T prolonge. Cette tude a ves in vitro (vaccination par les LT) a t propose
montr une rduction du nombre de lsions prenant (Zhang et al., 1995) mais les tudes publies ne
le contraste. Cliniquement, une aggravation transi- concernent que quelques patients. Il en est de
toire, rapporte une libration de cytokines pro- mme pour lutilisation de peptides du TCR (Van-
inflammatoires a t observe.94 Leffet long denbrak et al., 1996). Une autre technique a
terme ne semble pas favorable mais il sagissait consist vacciner les patients par des molcu-
dune population prsentant dj un stade avanc les HLA de classe II solubles charges en peptide
de la maladie. Un essai randomis de phase II de PBM 84-102 (AG284, ou Anergen). Une tude a t
grande chelle (180 patients) versus interfron ralise chez 33 patients ayant une SEP-SP et ht-
bta 1 a s.c. est en cours dans les formes rmitten- rozygotes pour HLA DrB1*1501. Les effets secondai-
tes. res ont t acceptables (Goodkin et al., 1998).
Diverses tudes non contrles ont rapport des Les essais de tolrance orale induite par adminis-
rsultats avec greffe de moelle osseuse autologue tration dextraits myliniques ont chou. Une
prcde dune immunosuppression massive. Les autre approche consiste utiliser des peptides li-
donnes dont le recul est pour linstant insuffisant gands altrs qui ne diffrent des peptides
semblent montrer une efficacit sur les pousses et encphalitognes que dun ou deux acides amins.
linflammation en IRM. Certains patients ont conti- Une tude de phase II concernant 144 patients98
nu cependant de progresser au niveau de leur (Kappos et al., 2000) a t interrompue avec le NBI
handicap. Ces rsultats ne permettent pas actuel- 5788 pour effets adverses immunoallergiques avec
lement daffirmer lintrt de cette technique qui cependant des rsultats prometteurs lIRM
doit tre rserve des tudes contrles. Des concernant lun des bras. Une nouvelle tude est
dcs ont t rapports. Des recommandations prvue.
europennes ont t publies.96 Un anticorps dirig contre labintgrine, une
molcule dadhsion (Antegren) a fait lobjet de
Plasmaphrses97 deux tudes prliminaires chez respectivement
Les plasmaphrses ont t proposes dans les 28 et 72 patients puis dune grande tude de phase
annes 1980 dans le traitement de fond des SEP II durant 6 mois chez 213 patients atteints de SEP
progressives avec des rsultats dcevants. Ltude rmittente rechute ou secondairement progressi-
cooprative canadienne sur le CPM comprenait un ves avec pousses surajoutes99 (Miller et al.,
454
2003). Cette dernire tude a montr une effica-
cit importante sur lactivit en IRM (rduction
denviron 90 % des nouvelles lsions), ainsi quune
rduction de moiti du nombre des pousses. Les
effets secondaires ont t limits principalement
des ractions allergiques immdiates. Deux grandes
tudes de phase 3 (dont une en association IFN
b:1a i.m.) sont en cours. Au moins une trentaine de
molcules sont par ailleurs actuellement en phase
1 ou 2 dans le traitement de fond de la SEP. Une
liste de ces tudes est disponible sur le site anglo-
phone de lassociation amricaine des sclross en
plaques (http://www.nationalmssociety.org/).
Autres perspectives
La combinaison des thrapeutiques est possible-
ment une voie davenir. Des essais sont en cours.
Lutilisation de neuroprotecteurs a t propose
afin de prvenir latteinte axonale. Lexistence de
capacits de remylinisation au niveau du SNC, les
donnes sur la prsence de prcurseurs des oligo-
dendrocytes chez lhomme adulte et les travaux
portant sur la remylinisation exprimentale lais-
sent percer lespoir davances thrapeutiques
dans le domaine de la remylinisation. Ces voies de
recherche concernent les greffes des cellules glia-
les priphriques ou centrales, lutilisation de fac-
teurs de croissance, limplantation ou linjection
intrathcale ou intraveineuse de cellules souches
prcurseurs et le recours des agents favorisant la
remylinisation (liprodil, progrestrone, IGF-1).
Rcemment une efficacit spectaculaire de la re-
mylinisation a t rapporte dans des modles
animaux de SEP chez les rongeurs par injection
intraveineuse de cellules neurales souches100 (Plu-
chino et al., 2003). Ces recherches restent trs
prliminaires mais constituent un espoir non ngli-
geable.
Rfrences
1. Brochet B. Dmarche diagnostique dans la sclrose en
plaques. Rev Prat 1999;49:18611865.
2. Matthews B. Symptoms and signs of multiple sclerosis. In:
Compston A, editor. McAlpines multiple sclerosis.
London: Churchill Livingstone; 1998. p. 145190.
3. Weinshenker BG, Bass B, Rice GP, Noseworthy J, Carri-
ere W, Baskerville J, Ebers GC. The natural history of
multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical
course and disability. Brain 1989;112:133146.
4. Newman NJ. Optic neuropathy. Neurology 1996;46:
315322.
5. Tranchant C, Bhatia KP, Marsden CD. Movement disorders
in multiple sclerosis. Mov Disord 1995;10:418423.
6. Barnes D, McDonald WI. The ocular manifestations of mul-
tiple sclerosis. 2. Abnormalities of eye movements. J Neu-
rol Neurosurg Psychiatry 1992;55:863868.
J.-C. Ouallet, B. Brochet
7. Lopez LI, Bronstein AM, Gresty MA, Du Boulay EP, Rudge P.
Clinical and MRI correlates in 27 patients with acquired
pendular nystagmus. Brain 1996;119:465472.
8. Meaney JF, Watt JW, Eldridge PR, Whitehouse GH,
Wells JC, Miles JB. Association between trigeminal neural-
gia and multiple sclerosis: role of magnetic resonance
imaging. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;59:253259.
9. Brochet B, Michel P, Henry P. Pain complaints in outpa-
tients with multiple sclerosis: description and conse-
quences on disability. Pain Clin 1992;5:157164.
10. Biousse V, Trichet C, Bloch-Michel E, Roullet E. Multiple
sclerosis associated with uveitis in two large clinic-based
series. Neurology 1999;52:179181.
11. Amarenco G, Bosc S, Boiteau F. Les complications
urologiques de la sclrose en plaques, 180 cas. Presse Md
1996;25:10071010.
12. Hennessey A, Robertson NP, Swingler R, Compston DA.
Urinary, faecal and sexual dysfunction in patients with
multiple sclerosis. J Neurol 1999;246:10271032.
13. Koldewijn EL, Hommes OR, Lemmens WA, Debruyne FM,
Van Kerrebroeck PE. Relationship between lower urinary
tract abnormalities and disease- related parameters in
multiple sclerosis. J Urol 1995;154:169173.
14. Litwiller SE. Treatment of bladder and sexual dysfunction.
In: Rudick RA, Goodkin DE, editors. Multiple sclerosis
therapeutics. London: Martin Dunitz; 1999. p. 489516.
15. Amato MP, Ponziani G, Amaducci L. Cognitive impairment
in multiple sclerosis: a longitudinal study. Electroencepha-
logr Clin Neurophysiol [suppl] 1999;50:465468.
16. Camp SJ, Stevenson VL, Thompson AJ, Miller DH, Borras C,
Auriacombe S, et al. Cognitive function in primary progres-
sive and transitional progressive multiple sclerosis: a con-
trolled study with MRI correlates. Brain 1999;122:
13411348.
17. Minden SL. Treatment of mood and affective disorders. In:
Rudick RA, Goodkin DE, editors. Multiple sclerosis thera-
peutics. London: Martin Dunitz; 1999. p. 517539.
18. Pelletier J, Benoit N, Montreuil M, Habib M. Troubles
cognitifs et motionnels dans la sclrose en plaques.
Pathol Biol 2000;48:121131.
19. Rao SM. White matter disease and dementia. Brain Cogn
1996;31:250268.
20. Arnett PA, Rao SM, Hussain M, Swanson SJ, Hammeke TA.
Conduction aphasia in multiple sclerosis: a case report
with MRI findings. Neurology 1996;47:576578.
21. Avis SP, Pryse-Phillips WE. Sudden death in multiple scle-
rosis associated with sun exposure: a report of two cases.
Can J Neurol Sci 1995;22:305307.
22. Krupp LB. Treatment of fatigue in multiple sclerosis. In:
Rudick RA, Goodkin DE, editors. Multiple sclerosis thera-
peutics. London: Martin Dunitz; 1999. p. 467474.
23. Gayou A, Brochet B, Dousset V. Transitional progressive
multiple sclerosis: a clinical and imaging study. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1997;63:396398.
24. Kremenchutzky M, Cottrell D, Rice G, Hader W, Basker-
ville J, Koopman W, et al. The natural history of multiple
sclerosis: a geographically based study. 7. Progressive-
relapsing and relapsing-progressive multiple sclerosis: a
re-evaluation. Brain 1999;122:19411950.
25. Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of
multiple sclerosis: results of an international survey.
National Multiple Sclerosis Society (USA) Advisory Commit-
tee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis.
Neurology 1996;46:907911.
26. Thompson AJ, Polman CH, Miller DH, McDonald WI, Bro-
chet B, Filippi M, et al. Primary progressive multiple scle-
rosis. Brain 1997;120:10851096.
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques
27. Weinshenker BG. The natural history of multiple sclerosis:
update 1998. Semin Neurol 1998;18:301307.
28. Comi G, Martinelli V. How early can we estimate transition
into the progressive course from relapsing-remitting mul-
tiple sclerosis. In: Siva A, Kesselring J, Thompson A, edi-
tors. Frontiers in multiple sclerosis. London: Martin
Dunitz; 1999. p. 1927.
29. Confavreux C. Clinical predictive factors in multiple scle-
rosis. In: Siva A, Kesselring J, Thompson A, editors. Fron-
tiers in multiple sclerosis. London: Martin Dunitz; 1999.
p. 6366.
30. Stevenson VL, Miller DH, Rovaris M, Barkhof F, Brochet B,
Dousset V, et al. Primary and transitional progressive MS: a
clinical and MRI cross- sectional study. Neurology 1999;52:
839845.
31. Archelos JJ, Storch MK, Hartung HP. The role of B cells and
autoantibodies in multiple sclerosis. Ann Neurol 2000;47:
694706.
32. Bronnum-Hansen H, Koch-Henriksen N, Hyllested K. Sur-
vival of patients with multiple sclerosis in Denmark: a
nationwide, long-term epidemiologic survey. Neurology
1994;44:19011907.
33. Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, Adeleine P. Relapses
and progression of disability in multiple sclerosis. N Engl J
Med 2000;343:14301438.
34. Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM, Cortinovis TP,
Moreau T. Rate of pregnancy-related relapse in multiple
sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis Group. N Engl J
Med 1998;339:285291.
35. Kidd D, Thompson AJ, Kendall BE, Miller DH, McDonald WI.
Benign form of multiple sclerosis: MRI evidence for less
frequent and less inflammatory disease activity. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1994;57:10701072.
36. Eraskoy M. Multiple sclerosis in children: a review. In:
Siva A, Kesselring J, Thompson A, editors. Frontiers in
multiple sclerosis. London: Martin Dunitz; 1999. p. 6773.
37. Hawkins SA, McDonnell GV. Benign multiple sclerosis? Clini-
cal course, long-term follow-up, and assessment of prog-
nostic factors. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:
148152.
38. Confrence de consensus : la sclrose en plaques. Paris,
7 et 8 juin 2001. http//www.anaes.fr.
39. Lowenthal A, Karcher D. Cerebrospinal fluid in multiple
sclerosis. Clin Neurosci 1994;2:211214.
40. Zeman AZ, Kidd D, McLean BN, Kelly MA, Francis DA,
Miller DH, et al. A study of oligoclonal band negative
multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:
2730.
41. Weinshenker BG. Natural history of multiple sclerosis. Ann
Neurol 1994;36(suppl):S6S11.
42. Davies G, Keir G, Thompson EJ, Giovannoni G. The clinical
significance of an intrathecal monoclonal immunoglobulin
band: a follow-up study. Neurology 2003;60:11631166.
43. McDonald WI, Compston A, Edan G, Goodkin D, Hartung HP,
Lublin FD, et al. Recommended diagnostic criteria for
multiple sclerosis: guidelines from the International Panel
on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;50:
121127.
44. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, McDonald WI, Davis FA,
Ebers GC, et al. New diagnostic criteria for multiple
sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol
1983;13:227231.
45. Schwarz S, Mohr A, Knauth M, Wildemann B, Storch-Hagen-
locher B. Acute disseminated encephalomyelitis: a
follow-up study of 40 adult patients. Neurology 2001;56:
13131318.
455
46. Thompson AJ, Montalban X, Barkhof F, Brochet B, Filippi M,
Miller DH, et al. Diagnostic criteria for primary progressive
multiple sclerosis: a position paper. Ann Neurol 2000;47:
831835.
47. Lucchinetti C, Brck W, Parisi J, Scheithauer B, Rod-
riguez M, Lassmann H. A quantitative analysis of oligoden-
drocytes in multiple sclerosis lesions: A study of 113 cases.
Brain 1999;122:22792295.
48. Wingerchuk DM, Hogancamp WF, OBrien PC, Weinshen-
ker BG. The clinical course of neuromyelitis optica (Devics
syndrome). Neurology 1999;53:11071114.
49. Yudkin PL, Ellison GW, Ghezzi A, Goodkin DE, Hughes RA,
McPherson K, et al. Overview of azathioprine treatment in
multiple sclerosis. Lancet 1991;338:10511055.
50. Lassman H. Pathology of multiple sclerosis. In: Comp-
ston A, editor. McAlpines multiple sclerosis. London:
Churchill Livingstone; 1998. p. 323358.
51. Lucchinetti C, Brck W, Parisi J, Scheithauer B, Rod-
riguez M, Lassmann H. Heterogeneity of multiple sclerosis
lesions: implications for the pathogenesis of demyelina-
tion. Ann Neurol 2000;47:707717.
52. Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick RA, Mork S,
Bo L. Axonal transsection in the lesions of multiple sclero-
sis. N Engl J Med 1998;338:278285.
53. Ferguson B, Matyszak MK, Esiri MM, Perry VH. Axonal
damage in acute multiple sclerosis lesions. Brain 1997;
120:393399.
54. Trapp BD, Bo L, Mork S, Chang A. Pathogenesis of tissue
injury in MS lesions. J Neuroimmunol 1999;98:4956.
55. Brochet B, Dousset V, Petry K. The biological significance
of MR parameters in multiple sclerosis. In: Tofts P, editor.
Quantitative MRI of the brain: measuring change caused
by disease. Chichester: John Wiley and Sons; 2003.
p. 477499.
56. Compston A. Genetic epidemiology. In: Compston A, edi-
tor. McAlpines multiple sclerosis. London: Churchill
Livingstone; 1998. p. 45142.
57. Forbes RB, Wilson SV, Swingler RJ. The prevalence of
multiple sclerosis in Tayside, Scotland: do latitudinal gra-
dients really exist? J Neurol 1999;246:10331040.
58. Marrie RA, Wolfson C, Sturkenboom MC, Gout O, Hein-
zlef O, Roullet E, et al. Multiple sclerosis and antecedent
infections: a case-control study. Neurology 2000;54:
23072310.
59. Rosati G. Descriptive epidemiology of multiple sclerosis in
Europe in the 1980s: a critical overview. Ann Neurol 1994;
36(suppl2):S164S174.
60. Fontaine B, Clerget-Darpoux F. La prdisposition gn-
tique la sclrose en plaques. Pathol Biol 2000;48:8792.
61. Azoulay-Cayla A. La sclrose en plaques est-elle une mala-
die dorigine virale? Pathol Biol 2000;48:414.
62. Bach JF. The effect of infections on susceptibility to
autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med 2002;347:
911920.
63. Chabas D, Liblau R. Quel est le rle de lauto-immunit
dans la sclrose en plaques? Pathol Biol 2000;48:2546.
64. Genain CP, Cannella B, Hauser SL, Raine CS. Identification
of autoantibodies associated with myelin damage in mul-
tiple sclerosis. Nat Med 1999;5:170175.
65. Martino G, Hartung HP. Immunopathogenesis of multiple
sclerosis: the role of T-cells. Curr Opin Neurol 1999;12:
309321.
66. Hartung HP, Gonsette R, Konig N, Kwiecinski H, Guseo A,
Morrissey SP, et al. Mitoxantrone in Multiple Sclerosis
Study Group (MIMS). Mitoxantrone in progressive multiple
sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised,
multicentre trial. Lancet 2002;360:20182025.
456
67. Moreau T, Coles A, Wing M, Isaacs J, Hale G, Wald-
mann H, et al. Transient increase in symptoms associated
with cytokine release in patients with multiple sclerosis.
Brain 1996;119:225237.
68. McFarland HI, Lobito AA, Johnson MM, Nyswaner JT,
Frank JA, Palardy GR, et al. Determinant spreading associ-
ated with demyelination in a nonhuman primate model of
multiple sclerosis. J Immunol 1999;162:23842390.
69. Petry KG, Boullerne AI, Pousset F, Brochet B, Caille JM,
Dousset V. Experimental allergic encephalomyelitis animal
models for analyzing features of multiple sclerosis. Pathol
Biol (Paris) 2000;48:4753.
70. Hooper DC, Bagasra O, Marini JC, Zborek A, Ohnishi ST,
Kean R, et al. Prevention of experimental allergic
encephalomyelitis by targeting nitric oxide and
peroxynitrite: implications for the treatment of multiple
sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:25282533.
71. Pitt D, Werner P, Raine CS. Glutamate excitotoxicity in a
model of multiple sclerosis. Nat Med 2000;6:6770.
72. Boullerne AI, Rodriguez JJ, Touil T, Brochet B, Abrous DN,
Le Moal M, et al. Anti-NO-cysteine antibodies are a predic-
tive marker for demyelination in experimental autoim-
mune encephalomyelitis: implications for multiple sclero-
sis. J Neuroscience 2002;22:123132.
73. Hohlfeld R, Kerschensteiner M, Stadelmann C, Lassmann H,
Wekerle H. The neuroprotective effect of inflammation:
implications for the therapy of multiple sclerosis. J Neu-
roimmunol 2000;107:161166.
74. Arn L, Barat M. Sclrose en plaques. In: Grossiord A,
Held JP, editors. Mdecine de rducation. Paris: Flam-
marion Mdecine-Sciences; 1981. p. 328334.
75. Freeman JA, Langdon DW, Hobart JC, Thompson AJ. The
impact of inpatient rehabilitation on progressive multiple
sclerosis. Ann Neurol 1997;42:236244.
76. Craig J, Young CA, Ennis M, Baker G, Boggild M. A ran-
domised controlled trial comparing rehabilitation against
standard therapy in multiple sclerosis patients receiving
intravenous steroid treatment. J Neurol Neurosurg Psy-
chiatry 2003;74:12251230.
77. Kita M. Treatment of spasticity. In: Rudick RA, Goodkin DE,
editors. Multiple sclerosis therapeutics. London: Martin
Dunitz; 1999. p. 475488.
78. Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J,
Nunn A, et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and
other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study):
multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet
2003;362:15171526.
79. Geny C, Nguyen JP, Pollin B, Feve A, Ricolfi F,
Cesaro P, et al. Improvement of severe postural cerebellar
tremor in multiple sclerosis by chronic thalamic stimula-
tion. Mov Disord 1996;11:489494.
80. Di Fabio RP, Soderberg J, Choi T, Hansen CR, Schapiro RT.
Extended outpatient rehabilitation: its influence on symp-
tom frequency, fatigue, and functional status for persons
with progressive multiple sclerosis. Arch Phys Med Rhabil
1998;79:141146.
81. Brochet B. Immunosuppression non spcifique et sclrose
en plaques. Rev Neurol 1998;154:629634.
82. Comi G. Why treat early multiple sclerosis patients? [edi-
torial]. Curr Opin Neurol 2000;13:235240.
83. Polman CH, Herndon RM, Pozzilli C. Interferons. In:
Rudick RA, Goodkin DE, editors. Multiple sclerosis thera-
peutics. London: Martin Dunitz; 1999. p. 243276.
84. Patten SB, Metz LM, SPECTRIMS Study Group. Interferon
beta1a and depression in secondary progressive MS: data
from the SPECTRIMS Trial. Neurology 2002;59:744746.
J.-C. Ouallet, B. Brochet
85. Rice GP, Paszner B, Oger J, Lesaux J, Paty D, Ebers G. The
evolution of neutralizing antibodies in multiple sclerosis
patients treated with interferon beta-1b. Neurology 1999;
52:12771279.
86. Panitch H, Goodin DS, Francis G, Chang P, Coyle PK,
OConnor P, et al. Evidence of interferon dose-response:
Europian North American Comparative Efficacy; University
of British Columbia MS/MRI Research Group. Randomized,
comparative study of interferon beta-1a treatment regi-
mens in MS: The EVIDENCE Trial. Neurology 2002;59:
14961506.
87. Ford CC. Glatiramer acetate. In: Rudick RA, Goodkin DE,
editors. Multiple sclerosis therapeutics. London: Martin
Dunitz; 1999. p. 277297.
88. Fazekas F, Strasser-Fuchs S, Gold R, Hartung HP. Intrave-
nous immunoglobulin. In: Rudick RA, Goodkin DE, editors.
Multiple sclerosis therapeutics. London: Martin Dunitz;
1999. p. 309322.
89. Brochet B. Indications thrapeutiques lors des pousses de
sclrose en plaques. Rev Neurol 2001;157:988995.
90. Edan G, Miller D, Clanet M, Confavreux C, Lyon-Caen O,
Lubetzki C, et al. Therapeutic effect of mitoxantrone
combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: a
randomised multicentre study of active disease using MRI
and clinical criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;
62:112118.
91. Hartung HP, Gonsette R, Morrissey S, Krapf H, Fazekas F.
Mitoxantrone. In: Rudick RA, Goodkin DE, editors. Multiple
sclerosis therapeutics. London: Martin Dunitz; 1999.
p. 335348.
92. De Ridder D, van Poppel H, Demonty L, Dhooghe B, Gon-
sette R, Carton H, et al. Bladder cancer in patients with
multiple sclerosis treated with cyclophosphamide. J Urol
1998;159:18811884.
93. Hohol MJ, Olek MJ, Orav EJ, Stazzone L, Hafler DA,
Khoury SJ, et al. Treatment of progressive multiple sclero-
sis with pulse cyclophosphamide/methylprednisolone:
response to therapy is linked to the duration of progressive
disease. Mult Scler 1999;5:403409.
94. Noseworthy JH, Gold R, Hartung HP. Treatment of multiple
sclerosis: recent trials and future perspectives. Curr Opin
Neurol 1999;12:279293.
95. Waubant E, Goodkin DE. Emerging disease-modifying
therapies. In: Rudick RA, Goodkin DE, editors. Multiple
sclerosis therapeutics. London: Martin Dunitz; 1999.
p. 379393.
96. Comi G, Kappos L, Clanet M, Ebers G, Fassas A, Faze-
kas F, et al. Guidelines for autologous blood and marrow
stem cell transplantation in multiple sclerosis: a consensus
report written on behalf of the European Group for Blood
and Marrow Transplantation and the European Charcot
Foundation. BMT-MS Study Group. J Neurol 2000;247:
376382.
97. Weinshenker BG, OBrien PC, Petterson TM, Nosewor-
thy JH, Lucchinetti CF, Dodick DW, et al. A randomized
trial of plasma exchange in acute central nervous system
inflammatory demyelinating disease. Ann Neurol 1999;46:
878886.
98. Kappos L, Comi G, Panitch H, Oger J, Antel J, Con-
lon P, et al. Induction of a non-encephalitogenic type 2 T
helper-cell autoimmune response in multiple sclerosis
after administration of an altered peptide ligand in a
placebo-controlled, randomized phase II trial. The Altered
Peptide Ligand in Relapsing MS Study Group. Nat Med
2000;6:11761182.
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques 457

99. Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, Blumhardt LD, 100. Pluchino S, Quattrini A, Brambilla E, Gritti A, Salani G,
Rice GP, Libonati MA, et al. A controlled trial of natali- Dina G, et al. Injection of adult neurospheres induces
zumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2003; recovery in a chronic model of multiple sclerosis. Nature
348:1523. 2003;422:688694.