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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-062-A-10

17-062-A-10

Aspects neurochimiques
de la maladie de Parkinson
P Damier

Rsum. La destruction de la voie dopaminergique nigrostriatale constitue le cur lsionnel de la maladie


de Parkinson. Cest en effet cette lsion qui est directement lorigine des lments smiologiques
caractristiques de cette maladie, savoir un syndrome parkinsonien corrigeable par le traitement
dopaminergique. Dautres systmes dopaminergiques ou non (noradrnergiques, cholinergiques,
srotoninergiques, cortex) peuvent aussi tre atteints. Il est probable que des variations dans la distribution
lsionnelle expliquent la varit des tableaux cliniques observs (association au syndrome parkinsonien de
signes axiaux, de dtrioration cognitive ; susceptibilit au dveloppement sous traitement dopaminergique
de dyskinsies, dhallucinations, etc).
Les consquences neurochimiques crbrales du dficit en dopamine commencent tre mieux
apprhendes : modification de lexpression des rcepteurs dopaminergiques mais aussi changements au
niveau des systmes cellulaires modulant le fonctionnement de ces rcepteurs et de rcepteurs non
dopaminergiques ; modification du niveau dexpression de divers neuropeptides prsents dans la plupart des
neurones des noyaux gris centraux. Ces phnomnes neurochimiques refltent probablement les mcanismes
de compensation mis en place pour tenter de maintenir un fonctionnement crbral satisfaisant, au moins
jusquau stade de lmergence des premiers symptmes de la maladie. La tentative de rtablissement de la
transmission dopaminergique effectue par le traitement mdicamenteux va tre source de nouvelles
modifications neurochimiques. Certaines dentre elles, probablement consquentes au caractre
insuffisamment physiologique du rtablissement dopaminergique et laggravation des lsions neuronales,
sont associes au dveloppement des complications lies au traitement que sont les fluctuations motrices,
dyskinsies et hallucinations.
Bien que de nombreuses inconnues persistent, la connaissance des bases neurochimiques de la maladie de
Parkinson permet de mieux comprendre le rationnel des traitements actuels et de leurs complications ; elle
ouvre aussi les pistes des approches thrapeutiques de demain.
2003 Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : maladie de Parkinson, locus niger, noyaux gris centraux, dopamine, noradrnaline,
actylcholine, srotonine, fluctuations motrices, dyskinsies.

Introduction 1 Destruction slective


de la voie dopaminergique
La relative simplicit des lsions fait de la maladie de Parkinson lorigine dun dficit en do-
une des affections neurodgnratives dont les bases pamine au sein des noyaux
neurochimiques sont aujourdhui les mieux connues. ce titre, elle gris centraux. 1. Noyaux
gris centraux ; 2. voie dopa-
est souvent considre comme un modle pathognique et 1 minergique nigrostriatale.
physiopathologique de ces maladies [1]. La maladie de Parkinson est
en effet la consquence de la destruction relativement slective du
systme dopaminergique nigrostriatal (fig 1). Le dficit en dopamine
qui en rsulte explique lessentiel de la symptomatologie. Cette
premire notion est lorigine des traitements symptomatiques
pharmacologiques remarquablement efficaces notre disposition : la
L-dopa, qui permet un apport de dopamine exogne au cerveau, et
les agonistes dopaminergiques. Chez certains patients, dautres
systmes neuronaux non dopaminergiques peuvent tre atteints
expliquant la prsence concomitante de signes rsistants au cognitive par exemple). De faon plus rcente, certaines
traitement dopaminergique (troubles de lquilibre ou dtrioration consquences neurochimiques du dficit en dopamine crbrale ont
t identifies permettant de mieux comprendre les
dysfonctionnements des noyaux gris centraux qui sous-tendent les
symptmes de la maladie de Parkinson et les complications motrices
Philippe Damier : Professeur des Universits, praticien hospitalier, clinique neurologique, centre
dinvestigations cliniques, Inserm U437, centre hospitalier universitaire de Nantes, 44093 Nantes cedex 1,
(fluctuations defficacit, dyskinsies) du traitement dopami-
France. nergique. Ces connaissances ont jou un rle dterminant dans le

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Damier P. Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Neurologie,
17-062-A-10, 2003, 9 p.
17-062-A-10 Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson Neurologie

dveloppement de la stimulation subthalamique comme le


traitement des formes svres de maladie de Parkinson.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 3 Pourcentages moyens
de perte neuronale dans les
% Pertes cellulaires diffrents groupes dopami-
nergiques msencphali-
Systmes neurochimiques lss ques un niveau rostral, in-
termdiaire et caudal. Les
pourcentages de perte sont
Le cur lsionnel de la maladie de Parkinson est latteinte du NR reprsents laide dune
systme dopaminergique nigrostriatal. Pour autant cette maladie ne chelle colorimtrique.
se rsume pas la destruction de ce seul systme. Dautres systmes NR : noyau rouge ; PC : p-
dopaminergiques peuvent tre lss, mais avec une svrit PC doncule crbral ; DBC : d-
gnralement moindre, ainsi que des systmes non cussation du brachium
conjonctivum.
dopaminergiques.

Dorsal
LSIONS DOPAMINERGIQUES
Ds 1919, Tretiakof [86] dcouvrit que la dpigmentation de la
substance noire est lorigine du tableau clinique dcrit un sicle
plus tt par James Parkinson sous le nom de paralysie tremblante
(shaking palsy) [68]. Cest en 1963 quHornykiewicz dmontre qu ces Latral DB
DBC
lsions correspond un dficit en dopamine dans le striatum
lorigine de la symptomatologie caractristique [42]. Ainsi tait
dmontr le rle dterminant du dficit dopaminergique dans la pont
maladie de Parkinson. Cette dcouverte fut la base de la Caudal
dcouverte par Cotzias de lintrt de la L-dopa dans le traitement
de cette affection [21]. Les tudes neuropathologiques qui ont suivi
ont permis de montrer que la plupart des systmes
dopaminergiques crbraux et extracrbraux sont touchs. Ils le le groupe dopaminergique A8 ;
sont cependant avec un degr de svrit variable dun groupe de
la partie latrale de la substance noire ;
neurones lautre.
la rgion priaqueducale.
Lsions msencphaliques Les effrences des neurones de ces trois rgions ne sont pas connues
chez le primate.
Dans le systme nerveux central, le plus grand nombre de neurones
dopaminergiques est localis dans le msencphale. ce niveau, Ltude de la perte des neurones dopaminergiques a clairement
cinq groupes de neurones dopaminergiques sont classiquement dmontr lhtrognit des lsions ce niveau. Les lsions sont en
identifis chez lhomme (fig 2) : effet massives au niveau de la substantia nigra pars compacta (plus
de 75 % de perte neuronale), mais absentes au niveau de la rgion
la substantia nigra pars compacta, dans la partie ventrale du priaqueducale. La situation est intermdiaire et probablement
msencphale juste en arrire du pdoncule crbral. Les neurones variable dun patient lautre dans les trois autres rgions (de
de ce groupe participent la majeure partie de linnervation lordre de 50 % de perte neuronale) (fig 3) [38].
dopaminergique du striatum [36, 48, 56] ; En fait mme au sein de la substantia nigra pars compacta la perte
la rgion mdiale et mdioventrale, quivalent de laire neuronale apparat htrogne. Le marquage immunohistochimique
tegmentoventrale chez le rat dont les effrences se dirigent de la calbindine permet de subdiviser cette rgion en une matrice
prfrentiellement vers le cortex frontal et le systme limbique [56] ; nigrale (zone riche en fibres marques par la calbindine) et en cinq
nigrosomes (zones dpourvues de fibres marques par la calbindine)
(fig 2). Cette organisation anatomique est retrouve de faon trs
constante dans le cerveau de sujets tmoins et surtout est prserve
dans celui des patients atteints de maladie de Parkinson (les fibres
marques par la calbindine sont issues de neurones striatonigriques,
pargns par le processus dgnratif) [23]. Dans la maladie de
CGS
Parkinson, la perte neuronale apparat nettement plus forte dans les
nigrosomes (en particulier dans le nigrosome 1 o elle est
A8 vraisemblablement systmatiquement suprieure 90 % lorsque les
symptmes sont prsents) que dans la matrice nigrale (fig 3). Les
M lsions sont plus marques chez les patients qui ont eu une dure
pl
SN

dvolution plus prolonge de la maladie. Mais, quelle que soit la


NR dure dvolution clinique de la maladie, le classement des diffrents

sous-groupes neuronaux de la substantia nigra pars compacta en
pd
SN fonction du degr de svrit des lsions reste inchang. Ce gradient
Mv de perte neuronale permet dextrapoler le mode probable de
Matrice progression des lsions dopaminergiques. Les lsions dbuteraient
PC
dans le nigrosome 1 et stendraient progressivement vers les autres
nigrosomes puis la matrice selon une direction caudale vers rostrale,
latrale vers mdiale, ventrale vers dorsale (fig 4) [24].
La consquence directe de la destruction des neurones de la
2 Les diffrents groupes dopaminergiques du msencphale. substantia nigra pars compacta est une dnervation dopaminergique
CGS : substance grise priaqueducale ; M : rgion mdiale ; Mv : rgion mdioven- massive du striatum. Au gradient de perte observ au niveau
trale ; A8 : groupe dopaminergique A8 ; SNpd : substantia nigra pars dorsalis ; SNpl : msencphalique correspond un gradient de dnervation
substantia nigra pars lateralis ; SNpc : substantia nigra pars compacta, subdivise en dopaminergique striatale. ce niveau, les lsions des terminaisons
une matrice et des nigrosomes (N) ; NR : noyau rouge ; PC : pdoncule crbral
dopaminergiques sont en effet plus marques dans la partie

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Neurologie Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson 17-062-A-10

ge
4 Pourcentages de neu-
e nta rones restants dans les dif-
urc frentes subdivisions de la
Po n
de t substantia nigra pars com-
res pacta chez cinq patients de
dures dvolution clinique
%
60 de maladie diffrentes. Ma : 2
matrice ; Ni : diffrents ni-
grosomes (i = 1-5).
%
40 D
A

20

5 Diffrents sites lsionnels possibles dans la maladie de Parkinson. VTA : aire teg-
mentoventrale (rgion dopaminergique mdiale et mdioventrale) ; LC : locus coeru-
N

leus ; PPN : noyau pdonculopontin ; RD : raph dorsal ; NM : nucleus basalis de


Meynert ; 1. cortex ; 2. noyaux gris centraux ; 3. voie dopaminergique nigrostriatale.
dorsolatrale du putamen que dans le noyau caud et le striatum
ventral, comme montr en tude neuropathologique post mortem [49] dtruits dans la maladie de Parkinson [35, 70]. Ces lsions pourraient
et en tomographie par mission de positons (TEP)-scan la tre lorigine de difficults de discrimination visuelle dont se
fluorodopa [54]. La symptomatologie clinique caractristique du plaignent certains patients, en particulier en conditions de faible
syndrome parkinsonien est la consquence directe de cette luminosit [91].
dnervation dopaminergique. Lhtrognit de la dnervation Enfin des neurones dopaminergiques sont prsents dans la paroi du
striatale, reflet de lhtrognit lsionnelle nigrale en dbut de tube digestif. Ils semblent eux aussi touchs dans cette affection, ce
maladie, explique vraisemblablement le caractre souvent focal des qui pourrait participer aux troubles digestifs frquemment observs
symptmes initiaux : frquence dun syndrome akintorigide dans cette maladie [84].
localis un membre infrieur [89] . Il existe une organisation
somatotopique au niveau striatal, le contrle de la motricit du
membre infrieur tant situ dans le striatum dorsolatral, et celui LSIONS NON DOPAMINERGIQUES
du membre suprieur et de la face dans le striatum ventral [3, 22]. Or, Aux cts des lsions dopaminergiques, des lsions de nombreux
une dnervation dopaminergique massive (probablement suprieure autres systmes neuronaux ont t dcrites (fig 5). Le rle de ces
90 %) dans certaines zones striatales est ncessaire pour que les lsions dans la symptomatologie observe dans la maladie de
systmes de compensation crbraux soient dpasss et quainsi Parkinson est nanmoins nettement moins bien connu.
une symptomatologie focale merge. Lorsque le processus
dgnratif progresse ( des vitesses variables dun patient lautre) Systmes noradrnergiques et adrnergiques
la symptomatologie parkinsonienne stend progressivement aux
Le principal noyau noradrnergique est le locus coeruleus, un noyau
autres parties de lorganisme. Des variations interindividuelles dans
allong situ dans la partie dorsale du pont. Il envoie des projections
la distribution prcise des lsions dopaminergiques, dans
diffuses lensemble du cortex. Des lsions de ces neurones ont t
lorganisation somatotopique du striatum et dans les capacits de
dcrites dans ce noyau dans la maladie de Parkinson [38] ainsi que
mise en place de systmes de compensation plus ou moins efficaces
les dficits noradrnergiques corticaux consquents [32] . Leur
sont probables et expliqueraient ainsi les variations dexpression de
intensit semble variable dun patient lautre. Le rle de ces lsions
la symptomatologie parkinsonienne observes en dbut de maladie.
reste indtermin : elles pourraient jouer un rle dans la survenue
Contrairement ce qui se passe dans la substantia nigra pars de trouble de lquilibre et dans certains troubles cognitifs ou
compacta, la svrit des lsions ne semble pas lie la dure thymiques [16]. Dautre part, certaines tudes ont montr que la
dvolution de la maladie dans les autres rgions dopaminergiques destruction du locus coeruleus rendait les neurones
msencphaliques [24]. Cela pourrait expliquer certaines des variantes dopaminergiques du msencphale plus sensibles diffrents agents
cliniques de la maladie. Ainsi, des lsions svres dans laire potentiellement dltres [33]. Les lsions de ce noyau pourraient
dopaminergique A8 ont t retrouves chez des patients chez ainsi tre lorigine de lsion neuronale dopaminergique plus grave,
lesquels le tremblement tait particulirement svre [40]. De mme, donc de formes cliniques plus svres.
des lsions importantes dans les rgions mdiale et mdioventrale
Des lsions des neurones adrnergiques des rgions C1 et C3 de la
seraient associes la prsence dune dtrioration cognitive [78]. Ces
medulla oblongata ont t rapportes [31]. Leur rle prcis nest pas
relations anatomocliniques restent relativement prliminaires et sont
connu.
considrer avec prudence.
Les raisons de cette variabilit lsionnelle dun patient lautre Systmes cholinergiques
demeurent encore inconnues. Elles pourraient reflter lhtrognit
des causes de la maladie de Parkinson (diffrentes formes gntiques Les neurones cholinergiques ne sont pas non plus pargns dans
identifies, formes sporadiques) [13]. cette maladie. Des lsions neuronales sont prsentes au niveau du
nucleus basalis de Meynert [90] et pourraient jouer un rle dans la
Lsions extramsencphaliques gense des troubles cognitifs prsents par certains patients [28, 51].
Les lsions des neurones cholinergiques du noyau
Des neurones dopaminergiques en nombre nettement plus restreint pdonculopontin [39] pourraient tre impliques dans la survenue de
que dans le msencphale existent au niveau de lhypothalamus et troubles de lquilibre [53] . Enfin, la destruction des neurones
de la moelle. Leur fonction nest pas connue. Comme dans la cholinergiques du noyau subcoeruleus (situs juste sous le locus
substance grise priaqueducale, ces neurones semblent non affects coeruleus) pourrait tre implique dans les troubles du sommeil
par le processus dgnratif [58, 82]. observs [81] en particulier dans la perte de linhibition motrice qui
Au niveau de la rtine, des neurones dopaminergiques sont accompagne le sommeil paradoxal, pouvant ainsi expliquer les crises
prsents ; ils joueraient un rle dans le contraste visuel. Une partie dagitation nocturne, voire les comportements anormaux lis au
de ces neurones, en particulier ceux de la rgion fovale, sont sommeil paradoxal frquents dans la maladie de Parkinson [83]. De

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17-062-A-10 Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson Neurologie

faon plus rcente, il a t suggr que les lsions de ce noyau


puissent jouer un rle dans la gense de certaines hallucinations [7, Cortex 6 Organisation schma-
tique des noyaux gris cen-
71]
. traux.

Systmes srotoninergiques Dopamine


Striatum
Des lsions des neurones srotoninergiques du raph ont t aussi
rapportes [47]. Elles sont suspectes dtre impliques dans les
troubles thymiques souvent observs dans cette maladie [52, 59, 60]. Les
rapports entre les systmes srotoninergique et dopaminergique sont
troits, chacun tant capable dinfluencer lautre. Il est par Noyaux
effecteurs
consquent trs difficile de dterminer en clinique humaine le rle
prcis dun ventuel dficit srotoninergique dans la maladie de
Parkinson. Ainsi, quelques cas daggravation motrice ont t
rapports chez des patients recevant des mdicaments rtablissement par les agents pharmacologiques actuels vont
srotoninergiques [55] alors quune tude rcente, limite en nombre profondment bouleverser. De nombreux travaux exprimentaux, en
de patients nanmoins, suggre un effet bnfique dinhibiteurs de particulier ces vingt dernires annes, ont permis de mieux les
la recapture de la srotonine sur lhumeur de patients dprims mais apprhender. Sont ici essentiellement abords les systmes les mieux
aussi sur leur performance motrice [74]. connus, en particulier pour leur implication dans la
physiopathologie de cette maladie et des complications de son
traitement.
LSIONS CORTICALES
Le cortex des patients nest pas non plus indemne de lsion. Il ORGANISATION NEUROCHIMIQUE DES NOYAUX GRIS
nexiste pas de claire dmonstration de perte neuronale, mais la CENTRAUX EN SITUATION NON PATHOLOGIQUE
prsence de stigmates neuropathologiques, comme les corps de
De faon schmatique, les noyaux gris centraux comportent un
Lewy ou les dgnrescences neurofibrillaires laisse suspecter la
systme dentre, un systme de sortie et un systme de traitement
possibilit de processus dgnratif ce niveau [30].
de linformation (fig 6) [2, 26].
De telles lsions, lorsquelles sont intenses, sont vraisemblablement
impliques dans le dveloppement de la dtrioration cognitive dont Le striatum (noyau caud et putamen, chez le primate) est le
sont affects 20 % des patients [19, 45, 57]. La probable variabilit des systme dentre dans les noyaux gris centraux ; il reoit des
processus pathogniques est cohrente avec lhtrognit des affrences de presque lensemble du cortex. Le striatum est compos
tableaux observs : syndrome frontal isol, association une 90 % de neurones de projection gabaergiques. Leur corps cellulaire
symptomatologie cognitive de maladie dAlzheimer, ou syndrome est de taille moyenne et leurs dendrites prsentent des pines
confusionnel chronique associ des phnomnes hallucinatoires caractristiques o sont situes les synapses de leurs multiples
dans la dmence dite corps de Lewy [50]. affrences (medium spiny neurons). Ces neurones contiennent ainsi
de nombreux rcepteurs : glutamatergiques (en rapport avec
linnervation corticale glutamatergique importante quils reoivent),
CONCLUSIONS mais aussi dopaminergiques, srotoninergiques, noradrnergiques,
Au niveau de la distribution lsionnelle, il apparat clairement que cholinergiques, cannabinodes et adnosine. La localisation
la maladie de Parkinson ne constitue pas une entit unique : les spcifique des diffrentes catgories de rcepteur explique
tableaux lsionnels sont variables dun patient lautre. Il existe un linfluence plus ou moins importante du neurotransmetteur
cur lsionnel commun au niveau de la substantia nigra pars correspondant sur le neurone gabaergique [85]. Ainsi, les affrences
compacta, qui en outre semble suivre une progression lsionnelle cholinergiques puis dopaminergiques plus proches du corps
strotype la base du syndrome clinique qui permet au clinicien cellulaire que les affrences glutamatergiques joueraient un rle
didentifier une maladie de Parkinson. Les variabilits lsionnelles rgulateur important sur la nature du message issu du cortex.
au niveau du systme dopaminergique, essentiellement extranigral, De faon schmatique, deux sous-populations de neurones
et des autres systmes anatomiques pourraient expliquer les gabaergiques sont distingues (fig 7A) : les neurones qui constituent
variantes cliniques observes : forme motrice pure, prsence de la voie directe avec une projection axonale directe sur le pallidum
troubles de lhumeur, du sommeil, cognitifs, rponse plus ou moins interne et la substantia nigra pars reticulata (certains de ces neurones
satisfaisante au traitement dopaminergique. Les raisons de cette projettent aussi sur les neurones dopaminergiques de la substantia
variabilit sont encore mal connues. Une telle variabilit pourrait nigra pars compacta) ; les neurones qui constituent la voie indirecte,
tre la consquence de processus tiologiques diffrents. Il est en avec une projection axonale sur le pallidum externe. Leur effet, via
effet clair aujourdhui que des causes multiples peuvent conduire le gaba libr, est neuro-inhibiteur sur les neurones sur lesquels ils
au syndrome maladie de Parkinson : altrations monogniques projettent. Ces deux populations neuronales se diffrencient en
identifies (mutation dans les gnes Parkin, alphasynucline, par particulier par les rcepteurs dopaminergiques quelles portent : de
exemple), intoxication au 1-mthyl-4-phnyl-1, 2, 3, type D1 pour les neurones de la voie directe, de type D2 pour ceux
6-ttrahydropyridine (MPTP), origine multifactorielle dans la de la voie indirecte [34]. Laction de la dopamine variant selon le type
plupart des autres cas [13]. Elle pourrait tre aussi, pour une mme de rcepteur dopaminergique (neuroexcitatrice travers les
tiologie, le fait de facteurs gntiques et environnementaux associs rcepteurs D1 ; neuro-inhibitrice travers les rcepteurs D2), ce
qui modulent lexpression neuropathologique finale de la maladie neurotransmetteur exerce un effet diffrent sur les deux populations
et donc de son expression clinique. de neurones gabaergiques striataux : activation de la voie directe,
inactivation de la voie indirecte. Ces deux voies se diffrencient aussi
par les neuropeptides quelles contiennent, la substance P et la
Consquences neurochimiques dynorphine pour la voie directe, lenkphaline pour la voie indirecte.
Le rle prcis des neuropeptides est encore mal connu mais il est
de la dnervation dopaminergique certainement important dans le fonctionnement physiologique des
et de sa correction par le traitement noyaux gris centraux et peut-tre mme plus lors des
dysfonctionnements de ce systme [41]. Le striatum contient aussi des
Les diffrents neurones qui constituent les noyaux gris centraux interneurones (leur corps cellulaire est de taille plus importante et
contiennent des neurotransmetteurs, des rcepteurs et des systmes leur arborisation dendritique ne porte pas les pines
peptidiques que la dnervation dopaminergique et sa tentative de caractristiques des neurones de projection). Certains contiennent de

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Neurologie Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson 17-062-A-10

Cortex
Cortex

Dopamine
exog
D2 E Striatum SP D1

Noyaux
SNpc effecteurs ne
ne
GPe GPi / SNpr

Rcepteurs Dopaminergiques
Gaba (inhibiteur) Glutamatergiques
STN Glutamate (excitateur) Adnosine
Dopamine (inhibiteur/D2)
(excitateur/D1) *
A 8 Cascade dvnements cellulaires au sein de la cellule striatale provoque par le d-
ficit en dopamine et le caractre insuffisamment physiologique de lapport en dopamine
exogne par le traitement mdicamenteux.
Cortex
Ainsi sur le plan fonctionnel, deux grandes voies de traitement sont
schmatiquement diffrencies dans les noyaux gris centraux : la
D2 E Striatum SP D1 voie directe qui, lorsquelle est active, lve le tonus inhibiteur des
structures de sortie et peut donc tre considre comme favorable
la ralisation dun acte moteur ; la voie indirecte, au contraire,
Noyaux renforce ce tonus inhibiteur et peut tre considre comme
effecteurs dfavorable la ralisation dun acte moteur (fig 7A). La ralisation
dune motricit correcte impose un parfait quilibre entre ces deux
GPe GPi / SNpr voies. La dopamine, par son action duale sur ces dernires, joue par
consquent un rle cl ce niveau.

STN MODIFICATIONS PROVOQUES


PAR LA DNERVATION DOPAMINERGIQUE
*
B
La dnervation dopaminergique est lorigine dun bouleversement
7 A. Les deux grandes voies de sortie du striatum : voie directe sur le globus palli- dans le mode de fonctionnement des noyaux gris centraux. Certains
dus interne (GPi) et la substantia nigra pars reticulata (SNpr) ; voie indirecte sur
de ces stigmates neurochimiques ont pu tre identifis, mme si le
le globus pallidus externe (GPe) puis le noyau subthalamique (NST). La dopamine
exerce une action duale sur les neurones striataux en fonction du rcepteur quils lien entre les diffrentes modifications observes reste encore
contiennent : excitateur sur les neurones de la voie directe qui portent des rcep- souvent mal connu et la physiopathologie de lensemble des
teurs de type D1 et contiennent le neuropeptide substance P (SP) ; inhibiteur sur dysfonctionnements provoqus obscure. En outre, il nest pas
les neurones de la voie indirecte qui portent des rcepteurs de type D2 et contien- toujours facile dinterprter et surtout dextrapoler la situation
nent le neuropeptide enkphaline (E). clinique humaine les diffrentes tudes exprimentales. Elles varient
B. Dans la maladie de Parkinson, le dficit en dopamine entrane un bouleverse- souvent grandement dans leur paradigme exprimental : espces
ment dans le fonctionnement des noyaux gris centraux, avec une rduction dac- animales diffrentes, type de lsions dopaminergiques (totale,
tivit de la voie directe et une augmentation dactivit de la voie indirecte. La
consquence finale est laugmentation du tonus inhibiteur des structures de sortie
partielle, aigu, chronique), modalits danalyse des diffrents
(GPi/SNpr) sur les noyaux effecteurs, lorigine de la symptomatologie parkinso- marqueurs (binding, immunohistochimie, hybridation in situ).
nienne. Des modifications apparaissent en premier lieu au sein de la
machinerie cellulaire des neurones gabaergiques striataux (fig 8). En
lactylcholine, dautres du Gaba et mme pour certains de la
condition exprimentale chez le rongeur, la dnervation
dopamine ; divers neuropeptides et des enzymes particulires
dopaminergique entrane leur niveau la synthse de certaines
comme la nicotinamide-adnine-dinuclotide phosphate (NADPH)-
protines issues des gnes dits prcoces immdiats : c-Fos et
diaphorase sont prsents aussi dans leur cytoplasme. Leur rle
autres gnes de sa famille Fos-B et D-Fos, et certains gnes de la
prcis est encore mal connu, mais ils sont vraisemblablement
famille Jun, comme Jun-D [27, 88]. Ces deux types de protines peuvent
impliqus dans la rgulation du traitement de linformation striatale.
se combiner et alors se lier au complexe AP-1 prsent sur de
Le pallidum interne et externe ainsi que la substantia nigra pars nombreux gnes, et donc moduler la synthse protique de ces
reticulata sont forms de neurones Gabaergiques. Les neurones cellules. Par exemple, sont ainsi modifis les niveaux de synthse
pallidaux possdent une large arborisation dendritique oriente des neuropeptides contenus dans ces neurones, mais aussi la
dans un plan parallle au bord externe du noyau [67]. Le pallidum synthse de protines rgulant les multiples rcepteurs ports par
interne et la substantia nigra pars reticulata constituent les structures ces cellules. La dnervation dopaminergique modifie par consquent
de sortie des noyaux gris centraux. Leur neurones projettent sur les de faon durable la machinerie cellulaire des neurones gabaergiques
noyaux effecteurs que sont en premier lieu le thalamus, mais aussi striataux et donc son mode de fonctionnement et en particulier la
le noyau pdonculopontin et le colliculus suprieur, sur lesquels ils manire dont est traite linformation issue de la voie corticostriatale.
exercent une action inhibitrice. Lactivit de base de ces neurones Les modifications provoques actuellement les mieux identifies
est leve ; en permanence, ils inhibent les structures de sortie (tonus sont celles qui existent au niveau des rcepteurs dopaminergiques,
inhibiteur) [18]. Les neurones du pallidum externe projettent sur le glutamatergiques et des neuropeptides.
noyau subthalamique. Ce dernier est constitu de neurones
glutamatergiques darborisation dendritique plus restreinte. Ses Au niveau des rcepteurs dopaminergiques
neurones projettent principalement sur les systmes de sortie que
sont le pallidum interne et la substantia nigra pars reticulata, mais Cinq catgories de rcepteurs dopaminergiques nommes D1 D5
aussi sur le pallidum externe, la substantia nigra pars compacta. Par ont t identifies au cours de ces dernires annes sur la base de
le glutamate libr, ce noyau exerce une action excitatrice. leurs proprits pharmacologiques, lectrophysiologiques et

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17-062-A-10 Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson Neurologie

molculaires [46]. La plupart des tudes ralises aussi bien chez tre lorigine de dysfonctionnements dpassant les capacits de
lhomme que chez lanimal ont concern les rcepteurs D1 et D2 car compensation du systme.
ils sont majoritaires dans le striatum, en particulier dans le striatum
dorsal sensorimoteur. Les expriences ralises chez les animaux
avec dnervation dopaminergique ont montr une augmentation de MODIFICATIONS PROVOQUES
PAR LE TRAITEMENT DOPAMINERGIQUE
la densit des rcepteurs dopaminergiques D2, condition que la
dnervation soit suffisamment svre (diminution des taux de La tentative de rtablissement dopaminergique par le traitement
dopamine striatale dau moins 95 %) [80, 92]. Chez lhumain, seules mdicamenteux (L-dopa, agonistes) dans la maladie de Parkinson
sont disponibles les donnes obtenues par analyse en TEP-scan en entrane une nouvelle cascade de modifications au sein de la
dbut de maladie utilisant des ligands des diffrents rcepteurs circuiterie des neurones gabaergiques (fig 8). Elles sont l encore
dopaminergiques ; ensuite, un traitement tant initi, les refltes par des modifications de protines correspondant aux gnes
modifications observes sont le fait de la combinaison du dficit en prcoces immdiats [15, 20, 62]. Le traitement est par consquent
lorigine de diverses synthses protiques qui donc modifient les
dopamine et du traitement dopaminergique instaur. Plusieurs
modalits de fonctionnement de ces neurones. Pendant un temps,
tudes ont montr une augmentation modre (10-20 %) en
ces adaptations permettent de corriger de faon satisfaisante le mode
rcepteurs dopaminergiques de type D2 en phase initiale de maladie
de fonctionnement des noyaux gris centraux et donc la
avant introduction de tout traitement dopaminergique [5, 11]. La
symptomatologie du patient (cest la classique phase dite de la
densit en rcepteurs de type D1 au contraire semble ne pas tre lune de miel ). Le mode de fonctionnement retrouv grce au
modifie [77]. traitement mdicamenteux nest cependant probablement pas celui
dun sujet sans dnervation dopaminergique. Puis, le niveau de
Au niveau des rcepteurs non dopaminergiques correction devient insuffisant en raison de la progression de la
dnervation dopaminergique, mais aussi et peut-tre surtout du
Les modifications sont loin de concerner les seuls rcepteurs caractre insuffisamment physiologique du rtablissement de la
dopaminergiques des cellules striatales. Cest en particulier au transmission dopaminergique. Apparaissent alors les complications
niveau des rcepteurs glutamatergiques que des modifications lies au traitement dopaminergique que sont les fluctuations
fonctionnelles consquentes la dnervation dopaminergique ont motrices et les dyskinsies. Des travaux rcents, mme sils restent
t rcemment mises en vidence. De faon exprimentale, il a t encore prliminaires, montrent que selon la modalit retenue pour
en effet montr que le niveau de phosphorylation de certains des le rtablissement dopaminergique, les modifications cellulaires au
rcepteurs glutamatergiques tait modifi en labsence de sein de ces neurones diffrent. Ainsi, il apparat en particulier que
dopamine [61, 66], modifiant ainsi leur mode de fonctionnement. Or, lorsque la correction dopaminergique est pulsatile , comme cest
ces rcepteurs recevant les informations corticales sont un des le cas lors de ladministration de fortes doses dagents
lments cl de la voie corticostriatale, le systme dentre dans les dopaminergiques demi-vie brve, comme la L-dopa, ces anomalies
noyau gris centraux. Labsence de dopamine change donc les seraient plus importantes [14]. Ceci serait une des explications la
modalits de transmission de linformation du cortex vers le plus grande propension de la L-dopa provoquer les dyskinsies
striatum. Des modifications existent aussi probablement au niveau que les agonistes dopaminergiques [75]. Les anomalies consquentes
de lensemble de la cascade dvnements cellulaires qui suit au niveau des rcepteurs dopaminergiques et des neuropeptides
lactivation de ces rcepteurs ou dautres rcepteurs, comme ceux sont en partie identifies.
adnosine.
Au niveau des rcepteurs dopaminergiques
Au niveau des neuropeptides
Modification des rcepteurs D2 et D1 et leur rle dans la survenue
Chez le singe rendu parkinsonien par injection de MPTP, la des dyskinsies
dnervation dopaminergique saccompagne dune augmentation de Chez lanimal, les rsultats sont souvent contradictoires, variant en
lexpression de lacide ribonuclique messager (ARNm) de la fonction des conditions exprimentales (mthode utilise pour
protine prcurseur de lenkphaline, la prproenkphaline, et dune valuer la densit en rcepteurs, modle de dnervation
diminution de lexpression de lARNm de la protine prcurseur de dopaminergique, modalit de traitement). Les donnes obtenues
la substance P, la prprotachykinine [37, 65]. chez lhomme en post mortem ou TEP-scan varient aussi dune
Paralllement ces modifications neurochimiques, lactivit tude lautre et des conclusions formelles sont encore difficiles
lectrique de ces systmes neuronaux se modifie et influence ainsi tirer.
lactivit des systmes neuronaux sur lesquels ils agissent (fig 7B).
En particulier, laugmentation dexpression de la prpro- Rcepteurs D2
enkphaline dans les neurones striataux constituant la voie indirecte Les tudes exprimentales animales suggrent le plus souvent que
correspond une augmentation de lactivit lectrique de ces le traitement dopaminergique permet une correction partielle de
neurones et inversement pour la diminution dexpression de la laugmentation des rcepteurs D2 provoque par la dnervation
prprotachykinine et la diminution de lactivit des neurones de la dopaminergique. Dans les tudes post mortem chez lhumain, la
voie directe [26]. liaison dagonistes D2 a t retrouve augmente dans le putamen
de patients atteints de maladie de Parkinson et recevant un
traitement dopaminergique [8] . Le TEP-scan (utilisant comme
RLE DES MODIFICATIONS marqueur agoniste D2 le 11C-raclopride), suggre, comme dans les
NEUROCHIMIQUES OBSERVES tudes chez lanimal, une normalisation aprs traitement
Les raisons des nombreuses modifications neurochimiques dopaminergique de laugmentation initiale des rcepteurs D2
provoques par la dnervation dopaminergique sont encore constate chez les patients de novo [6, 79].
inconnues. Elles sont vraisemblablement le reflet des tentatives
dadaptation que mettent en place les noyaux gris centraux pour Rcepteurs D1
maintenir un niveau de fonctionnement satisfaisant malgr une Les tudes ralises chez lhomme post mortem concernant les
dopamine dficitaire. Elles expliqueraient ainsi la phase de latence rcepteurs D1 ont gnr des donnes contradictoires. En effet, la
asymptomatique de plusieurs annes dans la maladie de Parkinson, stimulation de ladnylate cyclase couple au rcepteur D1 semble
les lsions dopaminergiques devant atteindre un certain seuil pour pour certains [76] diminue chez les Parkinsoniens, augmente pour

6
Neurologie Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson 17-062-A-10

dautres auteurs [64]. Les rsultats obtenus concernant la liaison du


3
H-SCH23390 [73] ou du 3H-flupentixol [77], des ligands spcifiques Cortex Cortex
des rcepteurs D1, sont aussi contradictoires. En outre, une autre
tude na pas pu mettre en vidence de diffrence de densit
striatale des rcepteurs D1 entre des malades parkinsoniens et des D2 E Striatum SP D1 D2 E Striatum SP D1
sujets tmoins [72] . Une diminution de 20 % de fixation aux
rcepteurs D1 a t suggre par les tudes en TEP-scan (utilisant
comme marqueur le 11C-SCH23390) [87].

Absence de rapport manifeste entre les modifications de rcepteurs


L-DOPA Agoniste
D1 ou D2 et la survenue des dyskinsies
Lhypersensibilit des rcepteurs D2 ne semble pas corrle la 9 Variations des modalits de rponse des noyaux gris centraux aux diffrents trai-
tements dopaminergiques : normalisation de lactivit de la seule voie directe lors dun
prsence ou labsence deffets secondaires du traitement, comme les traitement par L-dopa ; normalisation de la seule voie indirecte lors dun traitement par
mouvements anormaux involontaires [ 7 2 ] , suggrant que la agoniste dopaminergique.
physiopathologie des dyskinsies pourrait ne pas rpondre une
simple surexpression du rcepteur D2. Les tudes ralises en TEP- Au niveau des neuropeptides
scan chez des patients parkinsoniens montrent aussi une absence de
relation entre des modifications de la liaison de ligands Le traitement par L-dopa entrane dans les modles animaux de
dopaminergiques D1 et D2 et la prsence de dyskinsies [87]. maladie de Parkinson des modifications de lexpression des peptides
striataux : diminution de lexpression de la prprotachykinine qui
se normalise ; persistance de lhyperexpression de la
Piste des rcepteurs D3
prproenkphaline. Des donnes prliminaires suggrent quun
Des modifications des rcepteurs dopaminergiques D3 ont t traitement par agoniste dopaminergique D2 pourrait avoir un effet
observes de faon exprimentale sous leffet du traitement diffrent. Ainsi, ladministration de lagoniste dopaminergique
dopaminergique. Ce rcepteur nest normalement dtect que dans ropinirole chez le primate normalise lhyperexpression de
le seul striatum ventral chez les rats normaux ou rendus lenkphaline striatale mais pas la diminution dexpression de
parkinsoniens par lsion unilatrale de la substantia nigra. Le prprotachykinine (fig 9)(P Jenner, communication personnelle). Les
traitement des animaux par agent dopaminergique entrane son modifications de lexpression des peptides striataux pourraient tre
expression ectopique dans le striatum dorsal [9]. Cette modification troitement lies aux phnomnes qui sont lorigine des
de la distribution des rcepteurs dopaminergiques D3 semble lie dyskinsies, le potentiel de gense des dyskinsies tant en effet
la stimulation rpte des rcepteurs D1 car elle est bloque par un diffrent entre la L-dopa et les agonistes dopaminergiques D2 [69].
antagoniste des rcepteurs dopaminergiques D1 mais pas par un Dautres travaux exprimentaux ont montr des modifications dans
antagoniste des rcepteurs D2. Le rle de ce type de phnomne lexpression de divers peptides autres neuromodulateurs, comme la
chez le primate reste hypothtique, car de tels changements de cholcystokinine [10], les cannabinodes, ou les opiodes [12] aprs
distribution des rcepteurs D3 nont pas t observs chez le singe traitement dopaminergique. Ils pourraient tre aussi impliqus dans
la gense des complications motrices du traitement anti-
rendu parkinsonien par administration de MPTP, quil soit ou non
parkinsonien. Ils constituent tous des pistes thrapeutiques
trait par L-dopa [43], ou chez les patients atteints de maladie de
potentielles pour tenter de corriger de faon plus satisfaisante le
Parkinson [44].
dficit dopaminergique et donc traiter et idalement prvenir les
complications provoques par les traitements actuels.
Importance de la localisation des rcepteurs
Les modifications neurochimiques provoques par la dnervation
Les tudes classiques sur les rcepteurs dopaminergiques dopaminergique et par le traitement sont terriblement complexes et
napprhendent pas une ventuelle modification des caractristiques ne peuvent se rsumer aux schmas pharmacologiques classiques
fonctionnelles des rcepteurs due une localisation cellulaire de la synapse avec un neurotransmetteur agissant sur des rcepteurs
diffrente. En effet, il est gnralement admis que les rcepteurs des spcifiques. Cest en fait toute une cascade dvnements cellulaires
neurotransmetteurs sont localiss la surface de la membrane qui est mise en jeu au niveau de la cellule striatale lorsque la
cytoplasmique des neurones postsynaptiques. Toutefois, une tude dopamine nexerce plus de faon suffisante son rle rgulateur, puis
rcente a dmontr, chez lanimal, que lactivation aigu des lorsque de la dopamine exogne ou des agonistes dopaminergiques
rcepteurs D1 par des agonistes spcifiques ou par la libration sont apports par le traitement. En outre, sintresser aux
endogne de dopamine, pouvait provoquer une internalisation de consquences sur la seule cellule striatale est trop rducteur et il est
en fait ncessaire denvisager le systme comme un rseau global de
ces rcepteurs dans les neurones [29]. Une tude ultrastructurale
neurones interconnects formant un oscillateur dont lactivit est
ralise chez cinq patients atteints de maladie de Parkinson et quatre
perturbe par la progressive dnervation dopaminergique. Des
sujets tmoins indique que tel est aussi le cas chez lhomme [63]. La
systmes de compensation se mettent en place de multiples
signification et la cintique long terme de ce phnomne ne sont niveaux jusqu ce que ces derniers soient dpasss et que les
pas encore connues. De mme, son extension dautres rcepteurs consquences cliniques de la maladie apparaissent. La mise en route
dopaminergiques reste hypothtique. Ces remaniements de la dun traitement dopaminergique va initialement permettre de
localisation des rcepteurs aprs traitement la L-dopa pourraient retrouver un quilibre favorable, et donc un contrle de la
jouer un rle dans les complications provoques par le traitement symptomatologie. Mais, probablement en raison du caractre
dopaminergique. insuffisamment physiologique de ce rtablissement et de la
progression des lsions dopaminergiques, le contrle de la
Au niveau des autres rcepteurs symptomatologie devient avec lvolution moins satisfaisant avec le
dveloppement de divers types de complications. chacune de ces
Le traitement dopaminergique modifie aussi le niveau de tapes, des modifications neurochimiques sont observes. Mme si
phosphorylation des rcepteurs glutamatergiques ainsi que les leur rle exact dans la physiopathologie de la maladie reste encore
autres systmes rgulant leur activit. Ces modifications pourraient mal connu, elles tmoignent de lexistence dune relle plasticit
tre variables selon le mode plus ou moins pulsatile du neurochimique. ses cts, une relle plasticit anatomique
rtablissement dopaminergique et participer la gense des (modification de larborisation de certains systmes neuronaux) a
complications motrices du traitement dopaminergique [17]. t dmontre [4] . Une question importante qui reste sujet de

7
17-062-A-10 Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson Neurologie

discussion est de savoir quel est le niveau de rversibilit de ces Conclusion


modifications neurochimiques et anatomiques. Elles pourraient en
effet participer au phnomne dit du priming . Ce phnomne Les connaissances des bases neurochimiques de la maladie de Parkinson
correspond aux modifications de ractivit un traitement ont t un des lments cl des progrs thrapeutiques dans cette
dopaminergique provoques par un traitement gnrateur de maladie. la connaissance du rle majeur de la dnervation
dyskinsies. Ainsi, chez un singe parkinsonien (par intoxication par dopaminergique a rpondu la dcouverte de lintrt de la L-dopa puis le
le MPTP) ayant t pralablement trait par L-dopa, les agonistes dveloppement des agonistes dopaminergiques ; la connaissance des
dopaminergiques provoquent des dyskinsies alors que donns de consquences neurochimiques provoques par la dnervation
faon isole chez un animal nayant jamais reu de traitement par dopaminergique et sa correction par le traitement ont rpondu la
L-dopa, ils nen provoquent pas [25, 69]. dcouverte de lintrt de la stimulation subthalamique et le choix des
stratgies thrapeutiques initiales. Les progrs venir dans ce domaine
La meilleure comprhension de ces phnomnes est une tape pourraient permettre lmergence de traitements pharmacologiques
importante pour optimiser les stratgies thrapeutiques au potentiel nouveaux pour mieux prvenir et traiter les complications du
le moins dltre (en termes de risque de dveloppement des traitement dopaminergique actuel, mais surtout devraient peut-tre
complications motrices en particulier) et pour envisager de permettre de rsoudre le problme majeur que posent les consquences
nouvelles cibles thrapeutiques capables de corriger les des lsions non dopaminergiques (en particulier, signes axiaux et
dysfonctionnements sous-tendant les complications provoques par cognitifs) qui constituent actuellement une relle impasse
le traitement dopaminergique. thrapeutique et concernent, avec lvolution, la majorit des patients.

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