Maladies auto-immunes Chapitre
Véronique Le Guern
PLAN D U C H A P IT RE
Lupus systémique
Polyarthrite rhumatoïde
Syndrome de Sjögren primitif
Sclérodermie systémique
Points forts
▪ La ménopause et les THM peuvent avoir une
influence sur l'évolution de certaines maladies
auto-immunes. De la même façon, certaines
maladies auto-immunes auront un impact sur la
survenue de la ménopause.
▪ Un traitement par cyclophosphamide par voie
intraveineuse instauré à un âge tardif peut
induire une insuffisance ovarienne précoce,
voire une ménopause. Cela justifie de propo-
ser, notamment au cours du lupus systémique,
une prévention ovarienne par l'administration
d'un agoniste de la LH-RH (luteinizing hormone
releasing hormone) pendant la durée du traite-
ment.
▪ Un lupus systémique qui commence après la
ménopause est généralement moins sévère, ses
poussées sont moins fréquentes et les atteintes
viscérales, moins graves.
▪ L'utilisation d'un THM peut augmenter le risque
de poussées, mais ces dernières restent légères
ou modérées. Il n'y a pas d'association entre
l'utilisation d'un THM et la survenue de poussées
sévères de la maladie.
▪ Dans l'évaluation de l'utilisation d'un THM, il
faut tenir compte de l'existence ou non d'un syn-
drome des antiphospholipides et du risque accru
de survenue d'événements thrombotiques.
▪ Un âge tardif de début de la polyarthrite rhu-
matoïde (PR) s'associe souvent à un début plus
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aigu de la maladie, une atteinte préférentielle
des grosses articulations proximales, l'existence
de manifestations systémiques plus fréquentes
et une moindre fréquence du facteur rhuma-
toïde.
▪ La survenue d'une ménopause tardive, au-delà
La ménopause en pratique
de l'âge de 51 ans, protège du risque de dévelop-
per une PR comparativement à une ménopause
plus précoce, avant 45 ans. Une ménopause pré-
coce est un facteur de risque de survenue de PR.
Elle est significativement associée à la survenue
de PR séronégatives.
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▪ Laménopause a une influence négative sur l'évo-
lution de la PR, en aggrave les séquelles et s'ac-
compagne d'une diminution de qualité de la vie.
▪ Il
est indiqué chez les patientes atteintes de PR de
proposer un THM, en raison de la survenue pré-
coce de la perte osseuse au cours de la maladie,
associée ou non à l'utilisation d'une corticothéra-
pie au long cours.
▪ La ménopause au cours de la sclérodermie systé-
mique améliore l'atteinte cutanée, avec un score
de Rodman modifié plus bas chez les patientes
ménopausées que chez les patientes en âge de
procréer. À l'inverse, en cas de forme cutanée dif-
fuse de sclérodermie systémique, la ménopause
est un facteur de risque de développer une hy-
pertension pulmonaire (HTP).
▪ Une seule étude rétrospective montre que l'utili-
sation d'un THM est associée à la prévention de
la survenue d'une HTP au cours de la scléroder-
mie systémique.
Les maladies auto-immunes comportent entre 70
et 100  entités cliniques différentes, et affectent
environ 5 % de la population des pays occidentaux.
La survenue et la persistance d'une auto-­immunité
est multifactorielle et complexe, et l'étiologie de
ces pathologies reste à ce jour incomplètement
comprise [1].
Ces maladies auto-immunes se caractérisent,
entre autres, par le fait qu'elles sont largement
plus fréquentes chez les femmes que chez les
hommes et sont considérées comme la quatrième
cause d'invalidité chez les femmes. L'association
de plusieurs pathologies auto-immunes est éga-
lement plus fréquente chez les femmes [1].
Des données extensives concernent les liens
entre certaines de ces maladies et la ménopause
alors qu'elles sont parfois extrêmement peu fré-
quentes à traiter d'autres pathologies rhumatolo-
giques et auto-immunes.
Nous considérerons ici l'impact de la ménopause
sur le lupus systémique (LS), la PR, le syndrome de
Sjögren primitif (SSp), la sclérodermie systémique
et, à l'inverse, l'effet de ces maladies sur la méno-
pause. Nous discuterons enfin la place et le rôle des
THM.
 Partie IV. Ménopause, prise en charge par organe
Lupus systémique
Le LS, caractérisé par des manifestations cli-
niques et immunologiques extrêmement variées,
est le prototype des maladies auto-immunes non
spécifiques d'organe. Cette maladie affecte de
façon largement prédominante les femmes (plus
de 10  fois plus souvent que les hommes). En
effet, cette affection auto-immune apparaît ou
est exacerbée quand les concentrations d'hor-
mones sexuelles sont élevées et quand l'impré-
gnation hormonale se modifie rapidement [2].
Influence du lupus systémique
sur la ménopause
La moyenne d'âge de la ménopause dans une
population de patientes lupiques est de 46,4 ans et
l'âge médian est de 50,7 ans.
La survenue de la ménopause à un âge plus
jeune est corrélée à un diagnostic du lupus à un
plus jeune âge cependant [3].
Dans une population de 316 patientes lupiques
américaines, 37 avaient une ménopause préma-
turée. Une analyse de régression multivariée a
permis de montrer que cette ménopause pré-
coce était associée à l'âge auquel un traitement
par cyclophosphamide avait été administré, au
fait qu'elles aient reçu un traitement immuno-
suppresseur d'induction par cyclophospha-
mide, à une activité élevée de la maladie et à une
origine hispanique [4]. Ces éléments ont ainsi
été confirmés dans plusieurs autres études.
Rappelons que l'utilisation d'un agoniste de la
LH-RH à titre de protection ovarienne pourrait
permettre de prévenir, au moins partiellement,
une IOP causée par l'utilisation de cyclophos-
phamide [5]. Par ailleurs, une hypothyroïdie
associée au LS est également un facteur pré-
dictif d'IOP, même si cela n'a pas été toujours
confirmé [6].
Un traitement par cyclophosphamide peut
induire une ménopause précoce chez les patientes
lupiques, a fortiori lorsque ce traitement est ins-
tauré à un âge tardif (supérieur à 32  ans). Une
hypothyroïdie associée au LS est également un
facteur de risque d'IOP.
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Influence de la ménopause
sur le lupus systémique
Le LS est habituellement décrit comme une
maladie survenant chez les femmes en âge de
procréer. Cependant, un début tardif de LS à
l'âge de 50 ans est rapporté chez 3 à 18 % des
patientes. La survenue tardive de la maladie à
un important effet sur sa présentation clinique,
son évolution, la réponse au traitement et le
pronostic de la maladie. En comparaison des
patients plus jeunes, les patientes atteintes tar-
divement de LS ont généralement un diagnos-
tic retardé, et des manifestations sévères de la
maladie surviennent moins fréquemment [7].
Une étude rétrospective menée dans une
cohorte de 699  patientes lupiques a permis
de comparer 20  patientes avec un début de la
maladie après la ménopause et 70  patientes pré-
ménopausées. Chez ces dernières, l'âge moyen
du diag­nostic était de 55 ans (42–66), le délai du
diagnostic était de l'ordre de 2,18  ans. L'atteinte
articulaire était la manifestation clinique la plus
fréquente.
Comparativement aux patientes non méno-
pausées, les patientes ménopausées présentaient
plus fréquemment une perte de poids et des
myalgies, avaient moins fréquemment un rash
malaire, une atteinte rénale, une leucopénie et
des anticorps antinucléaires. La maladie était
aussi globalement moins sévère et avait un pro-
nostic meilleur dans le groupe des patientes
ménopausées [8].
D'autres études rapportent que, chez les
patientes dont le diagnostic de LS est postérieur
à la ménopause, la fréquence des anticorps anti-
ADN natif et d'une hypo-complémentémie est
moindre [9].
La survenue de la ménopause au cours de
l'évolution d'un LS a également une influence
sur la présentation clinique de la maladie. Ainsi,
dans une étude portant sur 34 patientes méno-
pausées et atteintes d'un LS ayant commencé
avant la ménopause, il a été montré que les
poussées de la maladie sont significativement
diminuées après la ménopause. La fréquence
et la sévérité des poussées sont également très
diminuées, ce qui suggère un rôle protecteur
de l'hypo-estrogénie dans la pathogénie de la
maladie [10].

Le LS est moins sévère chez les patientes atteintes
d'une maladie diagnostiquée après la ménopause.
Les poussées de la maladie sont moins fréquentes
chez les patientes ménopausées dont le diagnostic
est antérieur à la ménopause, ce qui suggère un
rôle protecteur de l'hypo-estrogénie.
Traitement hormonal de la
ménopause et lupus systémique
L'administration d'un THM est associée à un
bénéfice en termes de prévention de la perte
osseuse et des fractures ostéoporotiques liées à la
ménopause.
Par ailleurs, les patientes lupiques ont un risque
surajouté d'ostéoporose secondaire à l'utilisation
d'une corticothérapie prolongée.
L'utilisation d'un THM a donc fait l'objet de
plusieurs études chez les femmes lupiques méno-
pausées. L'utilisation d'un THM chez les patientes
ménopausées avec un LS apparaît comme étant
bien tolérée.
Il y a cependant une augmentation du risque
de poussées lupiques légères à modérées chez les
femmes utilisant un THM, mais pas d'association
concernant la survenue de poussée sévère. De plus,
un THM apparaît comme un élément d'améliora-
tion importante des symptômes de la ménopause
et de la qualité de vie [11, 12].
Outre le LS, on retient la possibilité chez ces
patientes d'une biologie antiphospholipides ou
d'un syndrome des antiphospholipides (SAPL),
ces patientes ayant été régulièrement exclues
des études randomisées menées. Le risque
thrombotique est donc à évaluer chez elles, en
plus d'un risque d'aggravation légère à modé-
rée de la maladie sous THM [13].
L'utilisation d'un THM chez des patientes
lupiques peut augmenter le risque de poussées
légères à modérées, mais n'est pas associée à la
survenue de poussées sévères. Ce risque de pous-
sées est à mettre en balance avec le bénéfice de
l'utilisation d'un THM permettant de diminuer
les symptômes de la ménopause.
Il faut enfin tenir compte de l'existence d'un
SAPL et d'un risque associé de thrombose lors de
l'utilisation d'un THM chez ces femmes.
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Chapitre 21. Maladies auto-immunes
Polyarthrite rhumatoïde
Influence de la ménopause
sur la survenue d'une
polyarthrite rhumatoïde
Comme au cours du lupus systémique, les carac-
téristiques et l'évolution clinique de la PR varient
chez les patientes dont la maladie commence
tardivement.
La prédominance féminine de la PR dans une
population jeune se modifie dans une popula-
tion plus âgée (> 60 ans), approchant un sex-ratio
de 1:1.
Les autres caractéristiques de la surve-
nue tardive de la PR sont un début plus aigu
de la maladie, une atteinte préférentielle des
grosses articulations proximales telles que les
épaules, des manifestations systémiques plus
fréquentes, un syndrome inflammatoire plus
élevé, une moindre fréquence du facteur rhu-
matoïde et une évolution fonctionnelle moins
bonne [14].
Plusieurs études suggèrent une association
entre ménopause et début d'une PR, car l'âge de
survenue de la maladie coïncide assez largement
avec l'âge moyen de la ménopause.
Ainsi, la survenue d'une ménopause tardive
(>  51  ans) protège du risque de développer une
PR, en comparaison d'une ménopause plus pré-
coce (< 45 ans).
D'autres facteurs de la reproduction ont été étu-
diés chez des patientes âgées de 55 à 69 ans.
La survenue d'une grossesse à plus de 34 ans et
un âge de ménopause supérieur à 51 ans semblent
protecteurs vis-à-vis du risque de survenue d'une
PR [15, 16].
Un syndrome des ovaires polykystiques, une
endométriose et l'utilisation antérieure d'un
THM (anciennes utilisatrices) sont, en revanche,
associées à la survenue d'une PR [17].
Une large étude épidémiologique suédoise
souligne l'importance de la ménopause précoce
dans l'augmentation du risque de survenue d'une
PR. La ménopause précoce est un facteur prédic-
tif de développer une PR séronégative (avec une
tendance non significative dans le développe-
ment d'une PR séropositive).
 Partie IV. Ménopause, prise en charge par organe
La ménopause précoce est ainsi un facteur
de risque significatif dans les modèles multi-
variés de survenue d'une PR, au même titre
que le tabagisme et qu'un niveau éducationnel
bas [18].
Influence de la ménopause
sur l'évolution de la polyarthrite
rhumatoïde
L'influence de la ménopause sur l'évolution de la
PR en termes d'activité et de séquelles a été éva-
luée dans une étude de cohorte chez des patientes
atteintes de PR survenue précocement.
Dans cette étude, les patientes ménopausées
avaient à la fois plus de séquelles articulaires
et une qualité de vie moins bonne que les
patientes non ménopausées et les hommes, ce
qui suggère un rôle aggravant de la ménopause
et de la carence estrogénique sur l'évolution de
la PR.
La survenue de la ménopause au cours de l'évo-
lution de la PR a donc un effet délétère, majorant
les séquelles de la maladie et le handicap [19].
La ménopause précoce est un facteur de risque de
survenue de PR. Elle est significativement asso-
ciée à la survenue d'une PR séronégative après
la ménopause. Par ailleurs, la ménopause a une
influence négative sur l'évolution de la maladie,
en aggrave les séquelles et s'accompagne d'une
diminution de la qualité de vie.
Influence du traitement hormonal
de la ménopause au cours
de la polyarthrite rhumatoïde
Quelques études observationnelles ont montré
que l'administration d'un THM améliore la PR
chez les femmes ménopausées.
Par ailleurs, une étude suédoise récente
révèle que le risque de développer une PR séro-
positive (positivité des anticorps anti-peptides
cycliques citrullinés [CCP]) chez les patientes
ménopausées utilisant un THM combiné au
début de la maladie est diminué, ce qui va dans
le sens d'un effet protecteur du THM combiné
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concernant le risque de survenue d'une PR
séropositive [20].
Par ailleurs, les patientes atteintes de PR ont
plus fréquemment une ostéoporose que des sujets
contrôles, avec une perte osseuse survenant préco-
cement au cours de la maladie, argument en faveur
d'un effet positif de l'utilisation d'un THM [21].
Syndrome de Sjögren primitif
Le SSp est une connectivite à très forte prédo-
minance féminine, avec un sex-ratio à 10:1,
survenant plus tardivement dans la vie que le
LS et fréquemment après l'âge de la ménopause.
Elle se caractérise par l'existence d'une infiltra-
tion focale lymphoplasmocytaire au sein des
glandes exocrines, prenant la forme d'une exo-
crinopathie auto-immune. Cliniquement, elle se
manifeste par un syndrome sec buccal et ophta­
lmologique, des douleurs, une asthénie, mais
également par des manifestations systémiques
diffuses [22].
La ménopause et ses effets sur la maladie ont
cependant été très peu étudiés.
Les patientes ménopausées de la même façon
que les patientes non ménopausées ont un syn-
drome sec vaginal marqué, caractérisé par des
dyspareunies, dont les effets sur la qualité de vie
et la vie sexuelle sont délétères, comparativement
aux contrôles [23].
Le seul aspect étudié dans cette pathologie
concerne les traitements par sulfate de déhydro­
épiandrostérone (DHEAS), dont la synthèse est
située dans les glandes surrénales, convertie
ensuite dans les glandes exocrines en déhydroé-
piandrostérone (DHEA). Ce métabolisme pour-
rait être affecté chez les patientes atteintes de SSp
et présentant une exocrinopathie. Les essais de
supplémentation en DHEA des patientes atteintes
de SSp, avec des dosages de DHEA bas, sont restés
négatifs quant à l'amélioration du syndrome sec
ou de l'asthénie [24].
Le syndrome de Sjögren primitif survient fré-
quemment après la ménopause. L'impact de la
ménopause et du THM sur cette affection est très
peu étudié.

Sclérodermie systémique
La sclérodermie systémique fait partie des mala-
dies fibrosantes chroniques dont l'origine n'est
pas connue. Elle se caractérise par l'existence
d'une micro-angiopathie (syndrome de Raynaud),
un épaississement de la peau, en lien avec une
production excessive de protéines de la matrice
extracellulaire (collagène, fibronectine, etc.), et
une importante composante auto-immune. Cette
affection auto-immune est largement prédomi-
nante chez les femmes (sex-ratio de 9:1).
L'âge médian de survenue de la sclérodermie
systémique est généralement plus tardif qu'au
cours du LS et est corrélé à l'âge de début de la
PR, avec un pic entre la troisième et la quatrième
décennie. La survenue d'une ménopause précoce
et d'une DMO plus basse a été démontrée au cours
de la sclérodermie systémique dans plusieurs
études [25].
La ménopause, caractérisée par une hypo-
estrogénie, est associée à un amincissement de
la peau due à une diminution de synthèse de la
matrice protéique extracellulaire. Une étude a
dans ce sens révélé que la ménopause avait un
effet substantiel sur l'épaississement cutané dans
les formes diffuses de SS (avec, à l'âge de la méno-
pause, un score de Rodnan modifié plus bas que
celui observé dans la population non ménopau-
sée) [26].
À l'inverse de ce qui se passe au niveau de la
peau, la ménopause est un facteur de risque de
développer une HTP en cas de sclérodermie. Une
étude portant sur 93  patientes ménopausées et
49 patientes en âge de procréer, toutes atteintes de
sclérodermie systémique, montrait que la proba-
bilité cumulée de la survenue d'une HTP augmen-
tait avec le temps chez les patientes ménopausées
comparativement aux patientes en âge de pro-
créer. L'intervalle moyen de survenue d'une HTP
était de 10,6 ans chez les femmes ménopausées, et
de 20 ans chez les patientes en âge de procréer. Le
mécanisme sous-jacent pourrait être en lien avec
l'hypo-estrogénie, possiblement à l'origine d'une
diminution d'oxyde d'azote et d'une altération
endothéliale [25].
Une seule étude rétrospective a montré, dans le
contexte d'une sclérodermie systémique, le béné-
fice de l'utilisation d'un THM dès la survenue de
la ménopause dans la prévention de l'HTP [27].
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Chapitre 21. Maladies auto-immunes
La ménopause améliore l'atteinte cutanée dans
les formes diffuses de sclérodermie systémique.
En revanche, le risque de développer une HTP
augmente à l'âge de la ménopause.
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