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CHIMIOTHERAPIE DES CANCERS

Dr Doudou DIOUF

Institut J. Curie
Objectifs

 Connaître les principes de la chimiothérapie


anticancéreuse

 Connaître les principaux agents anticancéreux, leurs


indications

 Connaitre les effets secondaires des anticancéreux et leur


prise en charge
Plan

I. Généralités

II. Principes généraux de la chimiothérapie

III. Principaux médicaments et leurs indications

IV. Résistance et toxicités de la chimiothérapie

Conclusion
I. Généralités
I.1. Définition
Khêméia: chimie et thérapéia : traitement

Ensemble de substances susceptibles de tuer des cellules


cancéreuses actives

Inhibition synthèse matériel cellulaire


Endommage matériel héréditaire (ADN) Mort de la cellule

Exclu: Hormonothérapie et Thérapies ciblées


I.2. Intérêts
- effet non spécifique

- effet non sélectif (toxicité)

- efficacité sur cellules proliférantes (cycle)

- hétérogénéité cellulaire

- sélection de cellules résistantes

- avenir: thérapeutique ciblé


1.3. Historique

 Chimiothérapie: Paul ERHLICH: agents anti-infectieux

 606ème expérience: Salvarsan actif sur le trypanosome et


la syphilis du lapin
1950 : années des pionniers

 Caryolysine (moutarde azotée) par GILMAN, 2ème guerre


mondiale: Maladie de Hodgkin ou un sd lymphoprolifératif

 Méthotrexate antifolate, FARBER, en 1948, réponses


transitoires LAL

 LI en 1956 1ère guérison choriocarcinome / MTX

 Sauvetage avec l'acide folinique pour ostéosarcome


1950 : années des pionniers

 5 FluoroUracile:
- 1er analogue des pyrimidines par HEIDELBERGER
- Réponse cancers gastro-intestinaux, sein et ORL
- Indexe thérapeutique amélioré par modulation avec l'acide
folinique, perfusion en continue et/ou en bolus

 KARNOFSKY et BURCHENAL développent oncologie


médicale et corrélations l’état général et réponses
1960 : années cinétique cellulaire et
tumorale

 SKIPPER (1905-2006) : chimiosensibilité tumorale /


croissance et fréquence cycle cellulaire

 Bases: intensification et polychimiothérapie adjuvant

 MENDELSOHN: information chez l’homme/SKIPPER


1970 : années fastes

 Séjour aux Etats Unis, MATHE chez FREI, BONADONNA


au MSKCCC, CAVALLI, ARMAND etc.

 Développement Alcaloïdes de la pervenche, Procarbazine,


Anthracyclines puis Cisplatine
1970 : années fastes

 Adriamycine, BONADONNA: cancer du sein


métastatique, amélioration taux RO et SSP

 1975: BONADONNA Adriamycine ABVD maladie de


Hodgkin moins myélotoxique, moins leucémogéne et
aussi efficace que le MOPP
1970 : années fastes

 Cisplatine: 2éme drogue majeure; transformation


pronostic cancer à cellules germinales testiculaire ou
ovarien; vessie avec MVAC, ORL, bronchiques non à
petites cellules

 méta-analyse de 1995 non concluante dans les KBP


1980 : grands essais randomisés

 Traitements adjuvants sein et du colon

 1992 par Early Breast Cancer Trialists'Collaborative


Group d'Oxford:
- Modification radicale pratiques
- Standards mis à jour
1980 : grands essais randomisés

 1980, POTIER synthétise Navelbine et Taxotére

 Analogues:
- Epirubicine
- Carboplatine
- Oxaliplatine
- Irinotecan
1990 : support scientifique
supplémentaire

 Corticostéroïdes et antihistaminiques allergies

 Loperamide et diarrhée

 Sètron et vomissements

 Erythropoïétine et anémie
1990 : support scientifique
supplémentaire

 Effet synergique Etoposide étalé avec Cisplatin; SLEVIN;


KBP

 Changement histoire naturelle CCR par Oxaliplatine ,


Irinotecan mais aussi chirurgie hépatique

 Gemcitabine: cancers pancréatique, vessie, bronchiques


non petites cellules et ovarien

 Au total: 60 agents actifs; 15 d’utilisation courante


I.4. Biologie des cancers
Genèse cellules cancéreuses

 Activation de proto-oncogènes: oncogènes


- Prolifération incontrôlée
- Dédifférenciation
- Invasion locale
- Métastases

 Inactivation de gènes suppresseurs


- p53 est défaillante (mutation génique, inhibition virale ou protéines
anormales)
- cycle anormal ininterrompu
Prolifération incontrôlée

 Perte de régulation et non augmentation vitesse de


prolifération

 Défaut de régulation contrairement Ex :


- épithélium intestinal
- moelle osseuse
- cellules hépatiques
Perte de fonction

 Tissu sain: renouvellement par cellules souches, cellules


filles, cellules fonctionnelles par maturation post
mitotique

 Moins cellule cancéreuse différenciée, plus vitesse


prolifération élevée, plus pronostic sombre
Invasivité

 Perte relations structurelles tissulaires

 Infiltration puis envahissent tissus adjacents

 Pertes facteurs contribuant à la régulation adhésion et


motilité cellulaire
Métastases

 Tumeurs secondaires par voie sanguine ou lymphatique


liées:

- transformations géniques

- acquisition de récepteurs d'adhésion

- cytokines de motilité

- perte des gènes suppresseur de métastases


II. Principes généraux de la
chimiothérapie
Composition théorique d'une tumeur
cancéreuse
Chimiothérapie massive
Chimiothérapie intensive
sous couvert d'auto-greffe
Cures successives chimiothérapie
Principes de la
polychimiothérapie
Principe polychimiothérapie

 Monothérapie souvent insuffisante pour guérison ou


réponse longue durée car résistance

 Recherche meilleur index thérapeutique basé :

- mécanismes d'action différents (alkylant et Inhibiteur


topomérases)

- synergie entre deux familles thérapeutiques

- toxicités différentes
Bénéfice des associations
 Sein: CMF, FAC, FEC, TA

 Testicule: BEP, EP

 Ovaire: CP, TC

 Bronchique: EP, NP

 Maladie de Hodgkin: MOPP, ABVD

 LMNH: ACVBP, CHOP

 Vessie: MVAC, Gemcitabine-CDDP


Importance irrigation cellulaire
 Cellules cancéreuses: mal irriguées ou quiescentes

 Intérêt chirurgie première de réduction

 Récidive sur territoire irradié


- modifications vascularisation
- mécanismes croisés de résistance chimiothérapie et
radiothérapie

Solution: chimiothérapie intra péritonéale?


Importance irrigation cellulaire
III. Principaux médicaments et
leurs indications
Principaux médicaments
 Antimétabolites Synthèse de métabolites

antimétabolites
 Alkylants

 Modificateurs structure
tertiaire ADN Agents alkylants
- Anti-topo-isomérases I
- Anti-topo-isomérases II
- Agents intercalants Inhibiteurs
topoisomérases
- Agents divers sur l'ADN

 Poisons fuseau cellulaire Transcription duplication


ADN ADN Mitose
 Taxanes Agents intercalants
Poisons du fuseau
1. Anti métabolites

 Inhibent synthèse des acides nucléiques

 deux sous-classes :

- inhibiteurs d'enzymes indispensables: antifoliques: Méthotrexate


(MTX)…

- médicaments leurres: anti purique et anti pyrimidique


1.1. Anti-foliques

 Plusieurs médicaments anti-foliques

 Chef de file: méthotrexate (MTX)


Méthotrexate
 Inhibiteur dihydrofolate
réductase

 Empêche activité
thymidilate synthétase

 Pas incorporation
nucléotides (uridine,
thymidine) dans DNA

 Antidote: acide folinique


Indications

A DOSE STANDARD: 15 à 50 mg/m²


 Choriocarcinomes placentaires
 Adénocarcinomes mammaire et ovarien
 Carcinomes vésicaux
 Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d'entretien

A HAUTE DOSE ESSENTIELLEMENT : 1 à 12 g/m²


 Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement de
consolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux
central)
 Lymphomes malins non hodgkiniens
 Ostéosarcomes
Autres antifoliques

 Raltitrexed (Tomudex ™): analogue antifolique;


indication principale: tumeurs digestives.

 Pemetrexed (Alimta™)
indication: mésothéliome; cancers du poumon
1.2. Substances leurres
 Substances "frauduleuses"

 Acceptées comme
substrats

 Inhibent biosynthèse
acides nucléiques et
protéines indispensables
multiplication cellulaire
- anti-pyrimidiques
- anti-puriques
1.2.1. Anti-pyrimidiques
 Vont ressembler: cytosine, thymine ou uracile

 médicaments classiques:
- 5-Fluoro-Uracile (5FU)
- Cytosine Arabinoside (cytarabine; ARA C…Cytarbel™ ou
Aracytine™; leucémies)

 d'autres plus récents, d'activité plus variée:


- Gemcitabine (Gemzar™; KBPNPC, sein, pancréas, vessie)
- Capécitabine (Xeloda®; sein, estomac, colon…)
- Tégafur (UFT™, CCR métastatique)
5-Fluoro-Uracile
 Antimétabolite, substance leurre, analogue pyrimidine

 Transformé au sein de la cellule en différents métabolites


cytotoxiques incorporés dans l'ADN et l'ARN

 induisant arrêt cycle cellulaire et apoptose

 Indication principale: cancers sein, ORL, côlon ou anus

 Potentialisé par acide folinique


1.2.2. Anti-puriques
 Ressemble à la guanine ou à l'adénine

 Médicaments classiques:
- 6 Mercapto-Purine (Purinethol®; leucémie)
- Thio-Guanine (Lanvis®, LA, LMC)

 Et d'autres plus récents, d'activité plus variée:


- Cladribine (LITAK®; leucémie à tricholeucocytes)
- Fludarabine (FLUDARA®; LLC)
- Pentostatine (NIPENT®; Leucémie à tricholeucocytes)
2. Alkylants
 Interagissent directement avec ADN/
réactions covalente

 Formation ponts intra ou inter-caténaires rendant impossible


transcription ou réplication ADN

 Alkylation en N7 de la guanine: excision, et rupture chaîne


ADN

 Intervient pendant la réplication ADN (phase S)

 Blocage mitose en phase G2 puis mort cellulaire


Alkylants
 Moutardes à l'azote
- Cyclophosphamide (Endoxan™)
- Ifosfamide (Holoxan™)
- Melphalan (Alkéran™)
- Procarbazine (Natulan™)
- Dacarbazine (Déticène™)

 Nitroso-urées: lomustine (BELUSTINE®)

 Sels de platine
2.1. Moutardes à l'azote
 Cyclophosphamide chef de fil

 Inactif doit être métabolisé par cytochromes


P450 hépatiques deux métabolites:
- moutarde phosphoramidée actif
- Acroléine inactif mais toxique sur la vessie (antidote
Mesna)

 Indication: adénocarcinomes mammaires, ovariens, MH,


MNH, LAL…
2.2. Nitroso-urées
 Actifs sur un grand nombre de tumeurs

 Agissent par alkylation et par autre mode d'action

 Peuvent inactiver enzymes de réparation de l'ADN

 exemple: lomustine (BELUSTINE®)


- liposolubilité peut passer barrière hémato-encéphalique
- agit sur tumeurs cérébrales et méningées.
- toxicité cumulative et retardée (3 à 6 semaines)
2.3. Sels de platine
 Se fixent par leurs atomes de chlore à l'azote 7 des guanines et
forment ponts entre deux chaînes DNA

 Cycle dépendant

 Trois actuellement utilisés en pratique quotidienne :


- Cisplatine (Cisplatyl™)
- Paraplatine (Carboplatine™)
- Oxaliplatine (Eloxatine™)

 Indication: cancers ovaire, testicule, bronchique, tête et cou…

 Toxicité: rénale, auriculaire, nerveuse, medullaire…


Mono et bi-alkylant
3. Modificateurs de l’ADN

Autour du nucléosome Super-enroulement


Modificateurs de l’ADN

Deux types d'interactions:

 Activation et bloquage topo-isomerase


- Formation de complexes
- Absence de clivage DNA

 Intercalation de produits chimiques plans


- Rigidifient ADN
- Pas de transcription
Modificateurs de l’ADN

 Les anti topo-isomérases

 Les agents intercalants

 Les agents divers sur l’ADN

 Les poisons du fuseau cellulaire

 Les taxanes
3.1. Anti topo-isomérases

 Topo-isomérases: enzymes indispensables pour 'dénouer'


l'enroulement ADN; deux types:

 Type I: déroulement d’un brin ADN à l'intérieur 'trou'


constitué et protégé topo-isomérases I

 Type II: déroulement deux brins ADN torsadés à travers


un 'trou' protégé
Anti topo-isomérase de type I
Anti topo-isomérase de type I
 Deux médicaments de ce type

- Irinotécan (Campto™)
Cancers colorectaux avancés : en association avec 5-FU et AF (FOLFIRI) en
monothérapie après échec 5-FU
Diarrhée: toxicité limitante ; granulopénies

-Topotécan (Hycamtin™)
Ovaire métastatique, poumon et utérus
Hématologie: toxicité limitante
Anti topo-isomérase de type II
Anti topo-isomérase de type II

 Deux produits :

- VP-16 ou étoposide (Vepeside*)


(cancers poumon, testicule, lymphome, leucémie, et le
glioblastome)

- VM 26 ou téniposide (Vehem *)
(neuroblastome LMNH et la leucémie lymphocytaire aiguë)
3.2. Agents intercalants
 Produits extraits des fermentations

 Intercalation entre brins ADN

 Certains sont famille des anthracycline :


- Doxorubicine (Adramycine™)
- Daunorubicine (Cerubidine™)
- Epirubicine (Farmorubicine™)
- Mitoxantrone (Novantrone™; LMA, LMNH, sein métastatique)
- ActinomycineD(Dactinomycine™, Wilms, rhabdomyosarcome )
Doxorubicine (Adramycine™)
 Famille anthracyclines d'origine fongique

 Inhibiteurs des topo-isomérases type II

 Stabilisation complexes brins ADN/Topo-isomérase empêchant


réplication ADN

 Indication: Carcinomes sein, os et parties molles, MH et


LMNH, poumon, Leucémies, vessie, ovaire, estomac

 Toxicité cardiaque (25% si DT>550mg/m²), veineuse,


cutanée…
3.3. Agents divers sur l’ADN

 Bléomycine ( Bléomycine™)
- Produit par la bactérie Streptomyces verticillus
- Action destructrice directe ADN
- Action destructrice indépendante du caractère proliférant
- Indications: lymphomes, K testicules

 Hydroxycarbamide (Hydréa™)
- Inhibe la synthèse ADN
- Inhibe la réparation de l'ADN
- Indications: LMC
4. Poisons du fuseau cellulaire

 Agissent pendant mitose

 Très actifs par IV stricte

 Toxicité majeure
hématologique et
neurologique périphérique
et risque d'occlusion
Poisons du fuseau cellulaire
Substances voisines, mais toxicités et actions ± différentes :

 Vincaleucoblastine (Velbé *; MH, LMNH, testicule, chorio,


ovaire, sein rein, vessie)

 Vincristine (Oncovin * MH, LMNH,LAL, sarcome…)

 Vindésine (Eldésine * LAL, lymphomes, sein, ORL, KBP)

 Vinorelbine (Navelbine *; poumon, sein avancé)


5. Taxanes
 Rassemblement et
stabilisation microtubules

 Fonctions vitales
perturbées : mitose,
morphologie…

 Cellules sont arrêtées


dans leur division en G2
Taxanes
Deux drogues :
 Paclitaxel (Taxol™)
Indications: poumon, sein, ovaire

 Docétaxel (Taxotère™; synthétisé en France1989)


Indications: sein, poumon, prostate

Toxicités:
- Toxicités communes: hématologique, alopécie
- Taxol: neurologique et phénomènes allergiques
- Taxotère: OMI anasarque
IV. Résistances à la chimiothérapie
Chimio-résistance

 Efficacité chimiothérapie limitée résistance

 Résistance acquise ou naturelle


- Naturelle à tous les médicaments; Ex: rein, thyroïde
- Acquise: chimiothérapies moins efficaces au fil des cures
expliquant l'échec de médicaments non encore utilisés

 Mécanismes de résistance étudiés in vitro, à l'origine de


l'échec primaire ou secondaire chimiothérapies
Mécanismes pharmacocinétiques

 Condition efficacité: atteindre tumeur en quantités suffisantes

 Caractéristiques : absorption, distribution, métabolisme,


élimination

 Liées à la tumeur ou à l'organe malade :


- inaccessibilité de tumeurs peu vascularisées
- organes sanctuaires : cerveau, gonades

 Variabilité individuelle, fonction de : âge, sexe, poids, fonctions


rénale et hépatique

 Inadéquation entre cinétiques tumorale et médicaments


Mécanismes pharmacodynamiques
Plusieurs mécanismes évoqués :

 Diminution de l'entrée: perte d'activité d'un


transporteur

 Augmentation de la sortie: expulsion par plusieurs


transporteurs membranaires : glycoprotéine P, protéines
MRP et LRP.

 Résistance MDR ou MultiDrug Resistance


Résistance MDR

 Explique résistance croisée:

- glycoprotéine P, codée par gène MDR1.

- Présence naturelle: côlon, pancréas, rein, hépatocarcinomes

- Initialement faibles: estomac, sein, ovaire, poumon, sarcomes,


lymphomes

 Réversible in vitro : vérapamil, quinine, dexvérapamil, et


des molécules expérimentales
Métabolisme intracellulaire du
médicament

Médicament transformation par activation puis élimination :

 Réduction activation :
- méthotrexate : transformé par polyglutamation en forme active
- fluorouracile : doit être transformé en 5-FdUMP ou 5-FTUP
- cyclophosphamide : activé par cytochromes P-450 hépatiques

 Augmentation inactivation non spécifique :

 Augmentation inactivation spécifique par hyperactivité


enzymatique :
- fluorouracile inactivé par la dihydropyrimidine déshydrogénase
- cyclophosphamide : inactivé par l'aldéhyde déshydrogénase
Altération de la cible

 Altérations quantitatives
- augmentation concentration cible : concentration médicament
insuffisante pour inhiber cibles
- diminution concentration cible; Ex: diminution taux topo-
isomérases réduisant activité inhibiteurs

 Altérations qualitatives: mutations géniques


ponctuelles (VP 16).
Autres mécanismes résistance
 Accroissement réparation DNA
- Réparation anomalies induites

- Par exacerbation mécanismes de réparation; Exemple :


apparition de résistance au cisplatine

 Altération mécanismes apoptose


- Echappent à l'apoptose

- Reproduction et transmission anomalies génétiques induites

- Augmentation progressive malignité cellules


Toxicité de la chimiothérapie

Deux grandes catégories :

 Toxicités aiguës, assez communes d'un médicament à


l'autre

 Toxicités chroniques, assez particulières à une famille


thérapeutique
Toxicités aigues
Toxicité hématologique

 Anémie et transfusions
- Anémie régulièrement observée
- Programme spécifique de transfusions
- Erythropoiétine si anémie inférieure à 10 g/l

 Thrombopénie et transfusions plaquettaires

 Leucopénie, facteurs de croissance et antibiotiques


Toxicité digestive
Vomissements aigus
 Intensité variable (cisplatine,
déticène, adriamycine)

 Améliorés par antagonistes


récepteurs 5HT3 : sétron +
corticoïdes

 Nouvelle classe: anti-NK1


(aprépitant , Emend™)

 Différents composants
émétogènes
Toxicité digestive
 Vomissements retardés - anorexie
- Mécanisme mal connu
- Traitement: Primpéran™, Vogalène™, Plitican™ associés aux
corticoïdes et anxiolytiques

 Mucite:
- Prévention par hygiène buccale
- Bains de bouche avec bicarbonate, amphotéricine et/ou
xylocaïne

 Diarrhées aiguës
Toxicité chronique
Toxicités cardiaques
Caractéristiques anthracyclines, (adriamycine)

 De façon aiguë: modifications du segment ST, troubles de la


repolarisation, troubles du rythme

 Cardiomyopathie chronique
- Redoutable; doses supérieures à 500 mg/m2
- potentialisé par radiothérapie ou endoxan
- arrêt immédiat anthracycline

 Nécroses myocardiques: Endoxan, 5FU, Cisplatine,


Méthotrexate,VP 16
Autres toxicités chroniques (1)

 Complications pulmonaires
- Peu fréquentes
- Bléomycine: fibrose pulmonaire chronique, à 300 mg/m2
- Autres drogues : méthotrexate, misulban

 Complications digestives: neurotoxicité peut donner


syndromes occlusifs

 Complications cutanées et capillaires


- Toxidermiques
- Altérations unguéales
- Syndrome "main-pieds" du 5-FU
Autres toxicités chroniques (2)
 Réactions d'hypersensibilité

 Complications rénales et vésicales

 Complications neurologiques

 Troubles cognitifs

 Troubles gonadiques

 Risques oncogènes
Conclusion

 Guérison quelques maladies par chimiothérapie

 Pas d’amélioration survie globale pour beaucoup d’autres

 Plusieurs degrés de chimiosensibilité

 D'autres approches médicamenteuses


- Hormonothérapie
- anti-corps monoclonaux
- inhibiteurs de l'activité protéine-tyrosine kinase
- vaccins antitumoraux
- inhibiteurs de l'angiogénèse
- thérapie génique et/ ou cellulaire