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Polyphagie,
perte poids
30
%
50
%
des
cas
d’insuffisance
rénale
des
AVC
nécessitant
une
dialyse
40
%
70
%
des
crises
cardiaques
des
amputa%ons
non
trauma%ques
des
membres
inférieurs
Complications microvasculaires
Résistance
à l’insuline
Glycémie
NNT 5
N
Engl
J
Med,
Vol.
346,
No.
6,
February
7,
2002.
DPP
research
group,
Lancet:
374(9702),
2009
Rendez-vous en
nutrition!
Recommandations relatives
au mode de vie : exercices
• Exercice Exemples d'exercices aérobiques
– Au moins 150 minutes d'intensité modérée à vigoureuse
d'exercices aérobiques • Modéré (entre 50 % et 70 % du rythme
d'intensité modérée à cardiaque maximal) :
vigoureuse chaque semaine, – faire du vélo, de la marche rapide,
répartis sur au moins 3 jours, nager sans s'arrêter, danser,
sans plus de ramasser les feuilles ou faire de
2 jours consécutifs l'aérobique dans l'eau.
d'inactivité • Vigoureux (> 70 % du rythme cardiaque
– Exercices de résistance 3 fois maximal) :
par semaine Rendez-vous en – faire de la marche rapide dans des
montées, faire du jogging, de
Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique de l’Association canadienne du diabète.
Can J Diabetes 2008; 32(suppl 1):S1-201; Rydén L et al. Eur Heart J 2007; 28:88-136.
Malgré
des
changements
des
habitudes
de
vie,
ça
ne
va
plus…
Principales
classes
d’an:hyperglycémiants
Inhibiteurs de la DPP-4 Metformine
Inhibiteurs des alpha- (prolongent l’action du GLP-1, (diminue la production hépatique de
glucosidases stimulent la sécrétion d’insuline, glucose et l’absorption intestinale de
(retardent la digestion et inhibent la libération du glucagon) glucose; augmente l’absorption
l’absorption intestinale périphérique du glucose)
des glucides)
Sécrétagogues de l’insuline Inhibiteurs du SGLT-2
(SU et méglitinides) (réduisent la
(stimulent la sécrétion réabsorption rénale du
Inhibiteur des lipases
d’insuline) glucose)
(inhibent l’absorption
des lipides alimentaires)
DPP
:
dipep:dyl
pep:dase;
GLP
:
glucagon-‐like
pep.de
(pep:de
1
de
type
glucagon);
SGLT
:
sodium
dependent
glucose
transporter
(cotransporteur
sodium-‐glucose);
SU
:
sulfonylurées.
1.
Krentz
et
al.
Drugs.
2005;65:385-‐411.
Mise
à
jour
CDA
2015
Adapta:on
du
Chapitre
13.
Tableau
1.
An.hyperglycémiants
pour
le
traitement
du
diabète
de
type
2
Baisse
d’HbA1C
prévue
(en
Classe
d’an%hyperglycémiants
combinaison
avec
MTF)
Inhibiteur
des
alpha-‐
0,6%
glucosidases
Inhibiteur
de
la
DPP-‐4
0,7%
Agoniste
des
récepteurs
du
1,0%
GLP-‐1
Insuline
0,9-‐1,1%
Sulfonylurées
0,8%
Mégli:nides
0,7%
Medormine
1,0-‐1,5%
Inhibiteur
du
SGLT-‐2
0,7-‐1,0%
Thiazolidinédione
0,8%
Orlistat
0,5%
39
Medormin
(Glucophage®)
Classe
Biguanide
Réduc:on
de
la
néoglucogénèse
Mécanisme
d’ac:on
hépa:que
Posologie
0,5
mg
die
ad
4
mg
QID
(à
u:liser
comme
une
insuline
prandiale…)
Rosiglitazone
(Avandia®)
Pioglitazone
(Actos®)
Classe
Thiazolidinedione
Ac:va:on
PPAR-‐γ
=
Diminu:on
de
Mécanisme
d’ac:on
l’insulinorésistance,
baisse
des
acides
gras
libres
et
baisse
néoglucogénèse
↓
0.8-‐1.0
%
Effet
sur
l’HbA1c
N.B.
pioglitazone
=
↑
légère
HDL
et
↓
tg
↑ SÉCRÉTION D’INSULINE
Le GLP-1 (GLUCODÉPENDANTE)
naturel ↓ SÉCRÉTION DE GLUCAGON
agit de (GLUCODÉPENDANTE)
multiples ↑ MASSE DE
LYMPHOCYTES ß
façons (ÉTUDES PROLONGÉES SUR
dans LES ANIMAUX)
l’organism
e… ↓ PRODUCTION DE
DPP-4 GLP-1
GLUCOSE
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-40; Girard J. Diabetes and Metabolism. 2008; 34:550-59;
Elbrond B et al. Diabetes Care. 2002;25(8):1398-1404.
Traitement
par
incré:ne
:
mode
d’ac%on
AR
GLP AR
-1 GLP ↓ VIDANGE GASTRIQUE
AR -1
GLP AR
-1 GLP
-1
↑ SATIÉTÉ
↓ APPORT ALIMENTAIRE
7,8
7,8
-0,54
89
7,6
7,6
% -1,64 kg
EDT : -0,61 %;
7,4
7,4
IC à 95 % : EDT : -1,67 kg;
-0,82; -0,40, 88
IC à 95 % :
7,2
7,2
p < 0,0001 -2,34; -0,99,
-1,14 p < 0,0001
7,0
7,0
% 87
-3,31 kg
6,8
6,8
6,6
6,6
86
0
14
20
26
0
4
8
14
20
26
Délai
depuis
la
répar%%on
aléatoire
Délai
depuis
la
répar%%on
aléatoire
(semaines)
(semaines)
↓
1
à
2%
Effet
sur
l’HbA1c
("TA
1-‐6mmHg)
Effet sur le poids " poids (moyenne -‐1 à -‐3 kg)
Effets secondaires
"glyc jeun + ++ ++ ++ ++
"glyc
pc
++
+
+
+
+
"poids
0.9-‐2.8
1.6-‐3.2
0.2-‐3.0
2.0-‐3.7
3.5-‐6.4
Shake!
Réac:on
inj
2-‐9%
2-‐3%
0.5-‐2%
1-‐24%
0.2%
Hirsch IB. Diabetes Management, An Issue of Medical Clinics of North America: Elsevier Health Sciences; 2014; Tiré des
monographies en date de juin 2016.
LEADER
an
LEADER
(liraglu:de)
:
Méthodologie
m
co
co
Critères d’inclusion Période
R
N = 9340 Normes de soins ce
préliminaire sous
Adultes atteints de placebo* de ≥ 2
A + liraglutide di
N (0,6–1,8 mg 1
diabète de type 2 : semaines
D f.p.j.) kid
• HbA1c ≥ 7,0 % Les patients ayant
• Jamais traité par un observé ≥ 50 % du
O he
M Durée moyenne de
antihyperglycémiant; schéma
I 3,8 ans (3,5 à 5 ans) cla
ou thérapeutique et
ayant démontré la
S Minimum de at
• Traité par au moins un A 611 événements
antidiabétique oral; ou volonté de T primaires de
poursuivre le
• Traité par insuline
protocole sous
I by
basale ou prémélangée O Normes de
(seule ou en
injection pendant N soins
pr
toute la durée de
association avec un l’essai ont été
(1: + placebo* hy
1)
antidiabétique oral) répartis dy
aléatoirement
ra
Paramètre d’évaluation principal : Délai entre la randomisation et la première of
manifestation d’un MACE composite (décès CV, IM non mortel ou AVC non mortel). th
Étude dictée par les événements et le temps : L’étude LEADER devait se poursuivre sy
jusqu’à l’accumulation de pas moins de 611 événements et une durée minimale 0.
d’exposition au médicament de 42 mois. di
*Injection s.c. quotidienne à simple insu de placebo. s.c., sous-cutané; Marso SP et al. Am Heart J.
th
2013 Nov;166(5):823-30.e5.
pe
A
orfi
a
LEADER
:
Résultats
cardiovasculaires
liraglu:de
vs
placebo
Paramètres d’évaluation de l’étude
LEADER RRI Valeur p
(IC à 95 (supériorit
(n = 9340) %) é)
MACE
0,87
(1° paramètre d’évaluation 0,01
composite)
(0,78–0,97) "13%
0,78
Décès CV (0,66–0,93)
0,007 "22%
0,88
IM non mortel 0,11
(0,75–1,03)
0,89
AVC non mortel 0,30
(0,72–1,11)
Décès toutes causes 0,85
0,005 "15%
(2° paramètre d’évaluation) (0,74–0,97)
Hospitalisation pour IC 0,87
0,14
(2° paramètre d’évaluation) (0,73–1,05)
0,60
0,60
1,00
1,00 1,40
1,40
Les patients sous liraglutide ont présenté un taux
inférieur d’événements CV et de décès toutes
causes. Une baisse des événements microvasculaires a
aussi été démontrée.
Les rapports de risque instantané et valeurs p ont été estimés à l’aide d’un modèle des hasards proportionnels de Cox avec le traitement comme
covariable.
IC : intervalle de confiance; CV : cardiovasculaire; IM : infarctus du myocarde.; RRI : rapport de risque instantané. Marso SP et al. N Engl J Med 2016.
DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.
LEADER
:
Résultats
microvasculaires
liraglu:de
vs
placebo
0,78
Néphropathie
(0,67–0,92)
0,003 "22%
0,50
0,50 1,001,001,50 2,00
2,00
Les patients sous liraglutide ont présenté un taux inférieur
d’événements microvasculaires, dicté en grande partie par une
réduction des issues rénales, telles que la macroalbuminurie
persistante d’apparition récente
La rétinopathie était définie comme le besoin de photocoagulation rétinienne ou d’un traitement par des agents intravitréens, une hémorragie du corps vitré ou la
survenue de cécité liée au diabète. La néphropathie était définie comme une nouvelle macroalbuminurie ou d’un taux sérique de créatitine deux fois plus élevé et un
TFGe de ≤ 45 mL par minute par 1,73 m2, le besoin d’un traitement continu de remplacement rénal ou le décès par maladie rénale. Les rapports de risque instantané et
valeurs p ont été estimés à l’aide d’un modèle des hasards proportionnels de Cox avec le traitement comme covariable. RRI : rapport de risque instantané; IC :
intervalle de confiance. Marso SP et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.
Sustain-‐6
15
ayant
subi
un
événement
(%)
Pourcentage
de
pa:ents
"26%
0
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
104
109
5
Pa:ents
ayant
subi
un
événement
(%)
2
Sémaglu:de,
1,6
%
1
"39%
0
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
104
109
10
Délai
depuis
la
répar::on
aléatoire
(semaines)
9
Représenta:on
Placebo
g1649
raphique
Kaplan–Meier
1629
du
1611
délai
depuis
la
randomisa:on
1597
jusqu’au
premier
1571
1548
événement
1528
confirmé
1521
par
le
comité
d’adjudica:on
d’événements,
soit
décès
d’origine
CV,
et
IM
ou
AVC
n’ayant
pas
entraîné
la
mort,
à
par:r
des
données
recueillies
pendant
l’essai
sur
les
sujets
compris
dans
l’ensemble
de
la
popula:on
d’analyse.
Le
RR
est
:ré
du
modèle
de
risque
propor:onnel
stra:fié.
Aucun
événement
n’a
été
signalé
dans
le
groupe
recevant
le
sémaglu:de
après
la
semaine
104.
IC
:
intervalle
de
confiance;
RR
:
rapport
de
risque.
MARSO,
SP.
et
al.
N
Engl
J
Med.
16
sept.
2016.
[publié
en
ligne
avant
l’impression].
Néphropathie
nouvelle
ou
aggravée
pendant
l’essai
SUSTAIN
6
0,46-0,88)
Sujets
ayant
subi
2
"36%
0
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
104
Délai
depuis
la
répar::on
aléatoire
(semaines)
Courbes
de
survie
sans
événement
de
Kaplan-‐Meier,
depuis
la
répar::on
aléatoire
jusqu’au
premier
événement
de
survenue
ou
d’aggrava:on
d’une
néphropathie
confirmé
par
le
CAE,
construites
à
par:r
des
données
recueillies
en
fonc:on
de
l’inten:on
de
traiter
sur
les
sujets
compris
dans
l’ensemble
de
la
popula:on
d’analyse.
Le
RR
est
:ré
d’un
modèle
de
risque
propor:onnel.
IC
:
intervalle
de
confiance;
CAE
:
comité
d’adjudica:on
d’événements
(externe);
RR
:
rapport
de
risque.
MARSO,
SP.
et
al.
N
Engl
J
Med
2016;
375:1834–1844.
Poids
corporel
Moyenne
globale
au
départ
:
92,1
kg
93,0
Sémaglu:de
Sémaglu:de
Placebo
Placebo
à
0,5
mg
à
1,0
mg
à
0,5
mg
à
1,0
mg
-‐0,7
-‐0,5
Poids
corporel
(kg)
91,0 -‐1,0
-‐2,0
90,0
-‐3,0
89,0
-‐3,6
-‐4,0
88,0
-‐4,9
-‐5,0
87,0
ETD
:
–4,35*
0,0
86,0
[–4,94;–3,75]
0
8 16
30
44
56
68
80
92
104
ETD
:
–2,87*
Nombre
de
semaines
écoulées
depuis
la
répar::on
aléatoire
[–3,47;–2,28]
6
groupe placebo
p = 0,02
5
4
3
Sémaglu:de
à
3,0
%
2
Placebo
à
1,8
%
1
0
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
104
Délai
depuis
la
répar::on
aléatoire
(semaines)
Mécanisme
d’ac:on
Inhibe
la
réabsorp:on
de
glucose
a/n
tubule
proximal
↓
0,7
–
1%
Effet
sur
l’HbA1c
("TA
2-‐4mmHg)
Cirrhose
child
C
Contre-‐indica:ons
IRC:
ne
pas
ini:er
si
TFG
<
60
ml/min
Diuré:ques
de
l’anse
(cana)
Cancer
vessie
ac:f
ou
passé
(dapa)
Effets secondaires
Annexe
7.
Liste
de
médicaments
pour
les
journées
de
maladie.
Copyright
©
2015
Associa:on
Canadienne
du
Diabète.
70
EMPA-‐REG
15
(IC
à
95,02
%
:
0,74-‐0,99)
Empagliflozine
p
=
0,0382*
10
"14%
5
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Mois
Nbre
de
pa%ents
Empagliflozine
4687
4580
4455
4328
3851
2821
2359
1534
370
Placebo
2333
2256
2194
2112
1875
1380
1161
741
166
Incidence
cumula:ve.
RRI
:
rapport
des
risques
instantanés.
*
Des
tests
bilatéraux
ont
été
réalisés
pour
démontrer
la
supériorité
(significa:on
sta:s:que
indiquée
si
p
≤
0,0498)
Zinman
B,
Wanner
C,
Lachin
JM,
et
al.
Empagliflozin,
Cardiovascular
Outcomes,
and
Mortality
in
Type
2
Diabetes.
N
Engl
J
Med
2015
Sep
17,
2015.
10.1056/NEJMoa1504720
74
Mortalité
d’origine
cardiovasculaire
9
Placebo
8
Pa:ents
ayant
subi
une
RRI
:
0,62
manifesta:on
(%)
7
(IC
à
95
%
:
0,49-‐0,77)
6
p
<
0,0001
5
Empagliflozine
4
3
"38%
2
1
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Mois
Nbre
de
pa%ents
Empagliflozine
4687
4651
4608
4556
4128
3079
2617
1722
414
Placebo
2333
2303
2280
2243
2012
1503
1281
825
177
6
RRI
:
0,65
manifesta:on
(%)
5
(IC
à
95
%
:
0,50-‐0,85)
p
=
0,0017
4
Empagliflozine
3
2
"35%
1
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Mois
Nbre
de
pa%ents
Empagliflozine
4687
4614
4523
4427
3988
2950
2487
1634
395
Placebo
2333
2271
2226
2173
1932
1424
1202
775
168
Empagliflozine
5
"32%
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Mois
Nbre
de
pa%ents
Empagliflozine
4687
4651
4608
4556
4128
3079
2617
1722
414
Placebo
2333
2303
2280
2243
2012
1503
1281
825
177
Es:ma:on
selon
la
méthode
Kaplan-‐Meier.
RRI
:
rapport
des
risques
instantanés
Zinman
B,
Wanner
C,
Lachin
JM,
et
al.
Empagliflozin,
Cardiovascular
Outcomes,
and
Mortality
in
Type
2
Diabetes.
N
Engl
J
Med
2015
Sep
17,
2015.
10.1056/NEJMoa1504720
77
Nombre
de
pa:ents
à
traiter
(NPT)
pour
éviter
un
décès
dans
les
études
déterminantes
menées
chez
des
pa:ents
présentant
un
risque
cardiovasculaire
(CV)
élevé
1994
2000
ECA
:
enzyme
de
conversion
de
l’angiotensine;
ARA
:
antagonistes
des
récepteurs
de
l’angiotensine
2015
1.
4S
inves:gator.
Lancet
1994;
344:
1383-‐89,
h]p://www.trialresultscenter.org/study2590-‐4S.htm;
2.
HOPE
inves:gator
N
Engl
J
Med
2000;342:145-‐53,
h]p://www.trialresultscenter.org/study2606-‐HOPE.htm
3.
Zinman
B,
Wanner
C,
Lachin
JM,
et
al.
Empagliflozin,
Cardiovascular
Outcomes,
and
Mortality
in
Type
2
Diabetes.
N
Engl
J
Med
2015
Sep
17,
2015.
10.1056/NEJMoa1504720
78
Mortalité
toutes
causes
Pour 3 ans
Pour
3
ans
• Préven:on
2nd:
CANVAS
65%,
Sustain
6
83%,
Empareg
99%,
Leader
80%
n
engl
j
med
377;7
nejm.org
August
17,
2017
Suivi
moyen
de
188.2
semaines
"14%
"33%
"32%
MACE
Pour 3 ans
Pour 3 ans
Pour 2 ans
Pour
5
ans
• Préven:on
2nd:
CANVAS
65%,
Sustain
6
83%,
Empareg
99%,
Leader
81%
45
15
15
†
Sémaglu%de
30
Cana
et
Empa
peuvent
être
considérés
si
Clcréat
>30
si
indica:on
CV
et
protec:on
rénale
Couverture des anti-hyperglycémiants par la RAMQ
+
MET
+
MET
MONO
+
MET
+
SU
IRC
Si
Si
Met
CI,
+
SU
si
DPP4i
INEFF,
NT
autre
SU
si
SU
Classe
Médicament
si
SU
et
MET
CI,NT
NT
ou
si
insuline
ou
CI
et
NT
ou
NT
ou
CI
IMC
>
30
et
A1c
INEFF
ou
INEFF
INEFF
impossibl
e
haute
Gliclazide
(Diamicron)
Sécrétagogues
Glimepiride
(
Amaryl)
EN23
de
l’insuline
Glyburide
(Diabeta)
Repaglinide
(GlucoNorm)
Vert = sur la liste générale: aucun code ou formulaire requis Orange = Médicament d’exception: code ou formulaire requis
NT=Non-toléré INEFF=Inefficace CI=Contre-indiqué SU=Sulfonylurée MET=Metformine Mono=Monothérapie Form=Formulaire de médicament d’exception requis
JF Yale Décembre 2015, C Pelletier 2018
L’insuline…
• Quand
doit-‐on
passer
à
l’insulinotx?
– N’importe
quand
et
le
plus
tard
possible…
• Que
doit-‐on
faire
avec
les
HGO
lors
du
début
de
l’insulinotx?
• Comment
choisir
le
bon
type
d’insuline
pour
mon
pa:ent?
• Comment
ajuster
les
doses
d’insuline?
Types
d’insuline
2017
Insulines prandiales
Insulines basales
"17% "10%
Étude
Augmentation
progressive
de la dose 1
Maintien 1
16 semaines
Augmentation Maintien 2
progressive de
la dose 2 16 semaines
Traitement 1 Traitement 2
0,8
Taux
réduit
de
0,7
30
%
avec
0,6
IDeg
(baisse
(épisodes
par
pa:ent)
significa:ve)
0,5
0,4
0,3
0,0
16
18
20
22
24
26
28
30
32
Temps
(semaines)*
Communiqué
de
l’entreprise
diffusé
le
29
janvier
2016;
APE
=
années-‐pa:ents
d’exposi:on
*
Combinaison
des
phases
d’entre:en
des
périodes
de
traitement
1
et
2
(semaines
16
à
32
et
semaines
48
à
64)
Épisodes
nocturnes
d’hypoglycémie
grave
ou
d’hypoglycémie
symptoma:que
confirmée
par
la
mesure
de
la
glycémie
–
pendant
la
phase
d’entre:en
(fréquence)
IDeg
IGlar
0,32
Hypoglycémie
nocturne
grave
ou
symptoma:que
et
0,28
confirmée
par
la
mesure
de
la
glycémie
0,24
Taux
réduit
de
42
%
avec
(épisodes
par
pa:ent)
0,12
0,00
16
18
20
22
24
26
28
30
32
Temps
(semaines)*
0,027
0,024
Taux
réduit
de
0,021
46
%
avec
(épisodes
par
pa:ent)
Hypoglycémie
grave
0,018
IDeg
(non
significa:f)
0,015
0,012
0,009
0,006
0,003
0,000
16
18
20
22
24
26
28
30
32
Temps
(semaines)*
Communiqué
de
l’entreprise
diffusé
le
29
janvier
2016;
numéro
NCT02030600
dans
le
site
Clinicaltrials.gov
*
Combinaison
des
phases
d’entre:en
des
périodes
de
traitement
1
et
2
(semaines
16
à
32
et
semaines
48
à
64)
asparte/lispro/glulisine
3-5 heures
NPH ~ 14 heures
détémir/glargine ~ 24 heures