AVIS ÉCONOMIQUE

ASPAVELI® Indication :
Dans le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) chez les patients
Pegcetacoplan adultes anémiques après un traitement par inhibiteur du complément C5 pendant au
CEESP du 10 mai 2022 moins 3 mois, uniquement en cas de taux d’hémoglobine < 10,5 g/dl.

LIEN DE L’AVIS

Synthèse de l’analyse coût-utilité 1

Choix structurants Modélisation Réserves

3 1 Absence de réalisation d’ACE

complémentaire. En l’absence de
différentiel sur la survie, la CEESP a
rappelé que des ACE peuvent être
Horizon temporel conduite sur d’autres résultats de santé
(un RDCR en € / transfusions évités aurait
été apprécié).
10 ans

2 Analyse partielle de la représentativité de

Modèle de Markov la population simulée à la population
française dans l’indication visée, dont
l’impact sur le résultat est non quantifiable.
Population simulée Validation

Population revendiquée pour le remboursement, à Interne : Par évaluateur indépendant

Population d’analyse
Population de l’essai PEGASUS,
soit la population des patients
adultes atteints d’HPN,
anémiques, malgré un traitement
par inhibiteur du complément C5
pendant au moins 3 mois et
présentant un taux d’hémoglobine
< 10,5 g / dL
savoir les patients adultes, atteints d’HPN
anémiques malgré un traitement par un inhibiteur
du complément C5 pendant au moins 3 mois et
présentant un taux d’hémoglobine < 10,5 g / dL.
Transposabilité évaluée via l’étude en vie réelle
BOI et des avis d’experts
Données d’efficacité et extrapolation
Sources de données :
Essai de phase III PEGASUS (pegcetacoplan
versus eculizumab).
Mortalité de la population générale appliquée dans
le modèle, indépendamment de l’état de santé.
Extrapolations :
Hypothèse d’un maintien de l’effet traitement sur 4
tout l’horizon temporel dans les états « sans
transfusion »
Externe : Comparaison des résultats du
7
modèle à ceux de l’essai PEGASUS à
l’inclusion / données externes ; avis d’experts
Croisée : Comparaison avec l’évaluation du
NICE, dans laquelle ASPAVELI® est dominant
2
Qualité de vie
Utilités : Développement d'un mapping
spécifique aux patients atteints d'HPN par
5
l'industriel pour convertir les données EORTC
en 5L via un modèle de régression linéaire sur
la base de l'étude BOI.
Désutilités : Application de désutilités issues
de la littérature, liées aux EI, aux complications
liées à l’HPN et l’administration en IV.
3 Absence de justification quant au choix du
type de modèle retenu.
4 Justification insuffisante du maintien de
l’effet traitement, dans les états « sans
transfusion », sur toute la durée de
l’horizon temporel (10 ans), au regard de
la médiane de suivi de l’essai PEGASUS
de 1 an, générant une source d’incertitude.
6
L’absence d’intégration d’un surrisque de
5
décès, dans les 2 bras, ne semble pas
conservateur et est contraire aux avis
d’experts, d’autant plus que des données
chez les patients contrôlés sous
eculizumab auraient a minima pu être
mobilisées, tout en discutant des limites.

Événements intercurrents Coûts

6 Manque de transparence et de
documentation de la méthode d’estimation
EI : EI graves liés au traitement, incidence diffère Prise en compte des coûts d’acquisition,
des scores d’utilité, qui ne permet pas
de 2 % ou + entre les 2 bras, modélisés à chaque d’administration, de suivi médical, des d’apprécier la robustesse du mapping
cycle. Impact sur utilités & coûts traitements concomitants, des EI, des réalisé, et de la validité des scores
Comparateurs Arrêt de traitement : Probabilité appliquée à complications liées à l’HPN, des transfusions obtenus par état de santé.
chaque cycle (issue de l’essai PEGASUS) et ses réactions aigües, de transport sanitaire,
SOLORIS® (eculizumab) Complications liées à l’HPN : Probabilités issues et des soins de fin de vie.
de l’essai PEGASUS. 7 Validation externe jugée insuffisante et
Réactions aigues liées aux transfusion : non garantie au regard des différences
observées – et non discutées – sur les
Probabilité issue d’un rapport de l’ANSM de 2020
hémolyses et de l’absence de discussion
concernant les probabilités de transitions
Analyse incertitude Résultats entre les états « sans transfusion », le
temps passé dans ces états, et la survie
globale des patients.
Scénarios : 20 analyses réalisées Résultats invalidés en raison de la non-conformité
Déterministe : Bornes arbitraires à ± 10 % ou IC95% sur les 8 méthodologique
variables suivantes : taux d’actualisation, poids moyen, % de 8 Les résultats issus de la DSA
femmes, âge à l’entrée du modèle, arrêt de traitement, dosage de RDCR revendiqué par l’industriel (mais non retenu par la communiqués par l’industriel et portant sur
CEESP) pour ASPAVELI® versus SOLIRIS® dans l’indication ci- les utilités n’ont pu être reproduits. Ainsi,
pegcetacoplan, probabilité des EI, coûts, scores d’utilité, désutilités l’incertitude ne peut pas être
dessus :
convenablement explorée, ne permettant
Probabiliste : Caractéristiques des patients, probabilité de pas d’évaluer la robustesse du résultat de
transition pour chaque état, probabilité d’arrêt de traitement, scores • 559 779 € / QALY l’analyse de référence.
d’utilité de pegcetacoplan uniquement, désutilités, coûts
Mineure Importante Majeure

Conclusion • L’efficience d’ASPAVELI® n’est pas démontrée en raison des deux réserves majeures portant sur les données d’utilité et
l’exploration de l’incertitude.
• L'analyse de l'efficience menée ne concerne que 51 % de la population de l'indication d'AMM.
• L’HPN altère considérablement la QdV des patients et l’objectif d’ASPAVELI® est d’améliorer cette dernière. Ainsi, dans
un contexte où aucun impact sur la mortalité n’a été modélisé, une estimation robuste des scores d’utilité est essentielle.
ACE : analyse coût-efficacité ; C : Complément ; CEESP : commission d’évaluation économique et de santé publique ; DSA : analyse de sensibilité déterministe ; EI : événement indésirable ; EORTC : Organisation
européenne pour la recherche et le traitement du cancer ; EQ-5D : european quality of life 5 dimensions ; HPN : hémoglobinurie paroxystique nocturne ; IC : intervalle de confiance ; IV : intraveineuse ; QALY :
années de vie ajustées sur la qualité ; QdV : qualité de vie ; RDCR : ratio différentiel coût-efficacité .
 ECONOMIC OPINION

ASPAVELI® Indication :
In the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) in adult anemic patients
Pegcetacoplan after treatment with a C5 complement inhibitor for at least 3 months, only if the
CEESP of the 10th May 2022 hemoglobin level is < 10.5 g/dl.

ECONOMIC OPINION LINK

Cost-utility analysis summary 1

Structural choices Modelling Methodological concerns

3 1 No complementary CEA of the CUA

performed. In the absence of a
differentiated effect on survival, the
CEESP recalled that CEAs can be
Time horizon conducted on other health outcomes (an
ICER in euros per avoided transfusion
would have been appreciated).
10 years

2 Partial analysis of the transposability of

Markov model the simulated population to the French
population in the targeted indication,
whose impact on the result is not
Simulated population Validation quantifiable.

Population claimed for reimbursement: adult Internal: Per independent reviewer

Analysis population
PEGASUS trial population, which
is the population of adult PNH
patients who are anemic, despite
treatment with a C5 complement
inhibitor for at least 3 months and
have a hemoglobin level < 10.5
g/dL
patients with anemic PNH despite treatment with a
C5 complement inhibitor for at least 3 months and a
hemoglobin level < 10.5 g/dL
Transposability assessed thanks to BOI real-life 2
study and expert opinions
Efficacy data and extrapolation
Data sources
Phase III PEGASUS trial (pegcetacoplan versus 5
eculizumab). General population mortality applied
in the model, independent of health status
Extrapolations
Assumption of maintenance of the treatment effect
over the entire time horizon in the "no transfusion"
states
Intercurrent events
External: Comparison of model results to 7 3
PEGASUS trial (at baseline) ; expert opinion
Crossed: Comparison with NICE opinion, in
which ASPAVELI® is dominant
Quality of life
Utility: Development of a specific mapping for
PNH patients by the industry to convert
EORTC data into 5L via a linear regression
model based on the BOI study. Valuation in
utility score by Tobit regression
Disutility: Application of disutilities from the
literature, related to AEs, PNH complications
4 and IV administration
Costs
Lack of justification regarding the choice
of the type of model selected.
4 Insufficient justification of the
maintenance of the treatment effect, in
the "non-transfusion" states, over the
entire time horizon (10 years), regarding
the median follow-up of the PEGASUS
trial of 1 year, source of uncertainty.
6
5 The lack of integration of an increased
risk of death in both arms does not seem
conservative and is contrary to expert
opinion, especially since data in patients
controlled on eculizumab could at least
have been used, while discussing the
limitations.

AE: Serious treatment-related AEs, incidence Lack of transparency and documentation

6
differs by 2% or more between the 2 arms, modeled Considered costs of acquisition, administration, of the method to estimate the utility
Comparator at each cycle. Impact on utilities & costs medical follow-up, concomitant treatments, scores, which does not allow to assess
Treatment discontinuation: Probability applied to AEs, PNH-related complications, transfusions the robustness of the mapping
performed, and the validity of the scores
SOLIRIS® (eculizumab) each cycle (from PEGASUS) and their acute reactions, medical transport,
obtained by health status.
Complications related to PNH : Probability from and end-of-life care
the PEGASUS trial
Acute transfusion reactions: Probability from a 7 External validation considered insufficient
2020 ANSM report and not ensured considering the
observed - and not discussed -
differences in hemolysis and the lack of
Exploration of uncertainty Results discussion regarding the probabilities of
transitions between "no transfusion"
states, the time spent in these states,
Scenarios: 20 analyses performed and the overall survival of patients.
Results invalidated due to methodological non-
Deterministic: Arbitrary bounds ±10% or 95% CI on the 8
compliance
following variables: discount rate, mean weight, % women, age at The results from the DSA provided by the
model entry, treatment discontinuation, pegcetacoplan dosage, 8
RDCR claimed by the manufacturer (but not accepted by the manufacturer on the utilities could not be
probability of AEs, costs, utility scores, disutilities ECESP) for ASPAVELI® versus SOLIRIS® in the indication reproduced. Thus, the uncertainty cannot
be properly explored, not enabling to
evaluate the robustness of the result of
Probabilistic: Patient characteristics, transition probability for • €559,779 per QALY the reference analysis.
each state, probability of treatment discontinuation, pegcetacoplan
utility scores only, disutilities, costs
Minor Important Major

Conclusion
• The efficiency of ASPAVELI® is not demonstrated due to the two major concerns regarding the utility data and the
exploration of uncertainty.
• The efficiency analysis conducted concerns only 51% of the population of the MA indication.
• PNH significantly impairs patients' QoL and the objective of ASPAVELI® is to improve QoL. Thus, in a context where no
impact on mortality has been modeled, a robust estimation of utility scores is essential.
CEA: cost-effectiveness analysis ; CEESP: Commission for Economic Evaluation and Public Health ; CUA : cost-utility analysis ; DSA: deterministic sensitivity analysis ; AE: adverse event ; EORTC: European
Organization for Research and Treatment of Cancer ; EQ-5D: european quality of life 5 dimensions ; MA : market autorisation ; PNH: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria ; CI: confidence interval ; IV: intravenous ;
QALY: quality-adjusted life year ; QoL: quality of life ; ICER: incremental cost-effectiveness ratio.