CHAPITRE16

Ghth
DidierRognan

I. Introduction
Les nombres grandissants de cibles génomiques d'intérêt thérapeutique (Hopkins
etGroom,2002)etdemacromolécules(protéines,acidesnucléiques)pourlesquellesunestructure
tridimensionnelle (3-D) est disponible (Berman et al., 2000) rendent les techniquesde criblage
virtuel de plus en plus attractives pour des projets d'identification de moléculesbio-actives
(Walters et al., 1998; Lengauer et al., 2004). Par criblage virtuel, on entend
toutprocédéderechercheélectroniquedansdesbanquesdedonnéesmoléculairespermettant
la sélection de molécules. La requête peut être effectuée sous différents types decontraintes
(descripteurs physicochimiques, pharmacophore, topologie d'un site actif) et
doitaboutiràlasélectiond'unfaiblepourcentage(1-
2%)demoléculesprésentesdanslachimiothèque(banquededonnéesdeligands)dedépart.Nousal
lonsiciaborderlesdiverses stratégies intégrées susceptibles d'aboutir à un criblage virtuel réussi
à partir de lastructure 3-D de la protéine cible.

II. Les3étapes d'uncriblagevirtuel

Toutcriblagevirtuelsedécompose entroisétapesd'égaleimportance:

(1) lamise aupoint dela chimiothèquede départ,

(2) lecriblageproprementdit,

(3) lasélectiond'unelistede touches virtuelles.

Il est à noter que toute erreur à chacune de ces trois étapes aura des
conséquencesimportantes se traduisant généralement par une augmentation du taux de faux
positifs et defauxnégatifs. Il convient donc d'être trèsattentifàchacuned'entreelles.

1
a.Préparationdelachimiothèque

 Choix de la chimiothèque. Deux types de chimiothèques peuvent être utilisés à des

finsde criblage virtuel : des collections de criblages (molécules disponibles) et des
collectionsvirtuelles (molécules à synthétiser). Toute compagnie pharmaceutique dispose
maintenantsousformephysique(microplaques)etélectroniquedecollectionsdecriblageproprié
tairespouvantallerjusqu'à2millionsdemolécules.Parailleurs,diversescollectionsdecriblageso
ntdisponiblescommercialement(Baurinetal.,2004)etconstituentunesourcemajeuredemolécu
lesbioactivespourlemondeacadémiquenotamment.

Dans ce chapitre nous avons comparé des collections de molécules commerciales

etpubliques, en tentant de présenter un horizon le plus complet. Pour avoir un aperçu
descollectionsdecriblagecommercialementdisponibles,lelecteurpeutseréféreràunelisteassez
exhaustive décrite sur le site http://www.warr.com/links.html#chemlib.Le lecteur estaussi
invité à consulter les documentations relatives à chacune de ces chimiothèques pour
undescriptifde leur valorisation et de leur originalité.

De façon générale, l'analyse de ces collections montre que le pourcentage de

candidatsmédicaments pour chacune de ces sources de criblage reste modéré (Charifson et
Walters,2002)(Figure 16.1a).

Qu'en est-il de leur diversité moléculaire ? Elle est également assez faible mais
trèsdépendantedeleurorigine.Lescollectionsissuesdechimiecombinatoiresontvastesmaispeudiv
ersesenchâssismoléculaires(Figure16.1b).Descollectionsdemoindretailleprésentent également
une faible diversité. Seul un petit nombre de collections (telles que laChimiothèque
Nationale ; voir Chapitre 2) présente un plus grand rapport taille/diversité. Onremarquera que
ce sont celles qui se rapprochent également le plus de la collection regroupantdes candidats
médicaments avérés (Sheridan et Shpungin, 2004). Le choix de la chimiothèqueest donc
crucial et dépendra du projet. Plutôt que de sélectionner une seule collection,
ilconvientplutôtdechoisirparmilessourcespossibleslesmoléculeslesplusdiversesentermesdechâs
sismoléculaireetenévitant autant quepossible les redondances.

2
 a. b.
60

50
Candidatsmédicaments,%

40

30

20

10

0
1 2 3
4 5 6 7 8 9 1011 1213

Chimiothèque

Fig.16.1Analysedecollectionsdecriblage.a)Potentielencandidats médicamentsdecolle
ctionsdecribla
gecommerciales(1à7et9à13)etpublique(8 :ChimiothèqueNationale)b)Diversitéenchâssismoléculaire:P
o
urcentagedechâssiscouvrant50%descandidatsmédicaments(métriquePC50C)delachimiothèque(
1à3et5à16,chimiothèquescommerciales;4,Chimiothèque Nationale)

 Filtrage et préparation finale de la chimiothèque. Afin de ne sélectionner que

desmolécules d'intérêt, il est commun de filtrer la chimiothèque par un certain nombre
dedescripteurs(Figure16.2)pourneretenirquedescandidatsmédicamentspotentiels(Charifso
net Walters, 2002).

C[1](=C(C(=CS@1(=O)=O)SC[9]:C:C:C(:C:C:@9)Br)C[16]:C:C:C:C:C@16)N
C[1](=C(C(=CS@1(=O)=O)SC[9]:C:C:C(:C:C:@9)Br)C[16]:C:C:C:C:C@16)N
C[1](=C(C(=CS@1(=O)=O)SC[9]:C:C:C(:C:C:@9)Br)C[16]:C:C:C:C:C@16)N
C[1](=C(C(=CS@1(=O)=O)SC[9]:C:C:C(:C:C:@9)Br)C[16]:C:C:C:C:C@16)N
C[ 1](=C(C(=CS@1(=O)=O)SC[9]:C:C:C(:C:C:@9)Br)C[16]:C:C:C:C:C@16)N

C[1](=C(C(=CS@1(=O)=O)SC[9]:C:C:C(:C:C:@9)Br)C[16]:C:C:C:C:C@16)N

Banque1-D(complète)

Banque2-D Filtrage
 réactivitéchimique
 duplicats
 propriétésphysicochimiques
 propriétéspharmacocinétiques
 «lead-likeness»
 «drug-likeness»
3-D 1-D
C[1](=C(C(=CS@1(=O)=O)SC[9]:C:C:C(:C:C:@9)Br)C[16]:C:C:C:C:C@16)N
C[1](=C(C(=CS@1(=O)=O)SC[9]:C:C:C(:C:C:@9)Br)C[16]:C:C:C:C:C@16)N
C[1](=C(C(=CS@1(=O)=O)SC[9]:C:C:C(:C:C:@9)Br)C[16]:C:C:C:C:C@16)N
C[1](=C(C(=CS@1(=O)=O)SC[9]:C:C:C(:C:C:@9)Br)C[16]:C:C:C:C:C@16)N
C[1](=C(C(=CS@1(=O)=O)SC[9]:C:C:C(:C:C:@9)Br)C[16]:C:C:C:C:C@16)N
C [1](=C(C(=CS@1(=O)=O)SC[9]:C:C:C(:C:C:@9)Br)C[16]:C:C:C:C:C@16)N

HydrogènesSt Banque1-D(filtrée)
Banque3-D éréochimieTa
utomérieIonis
ation

Fig.16.2Différentesphasesdelapréparationdelachimiothèque.Lestermes«lead-likeness»et« drug-likeness
»désignentlespropriétésadmisesgénéralement(selondesmodèlesstatistiques)pourêtredestêtesdeséries(l
ead)oudesmédicaments(drug).

3
 Ces filtres sont destinés à éliminer les molécules chimiquement réactives,
toxiques,métabolisables, présentant des propriétés physicochimiques inadéquates (ex: non
conformesaux règles de Lipinski, voir Chapitre 8) susceptibles d'être des touches dites
permissives,
oupouvantinterféreravecletestdecriblageexpérimental(moléculesfluorescentes,voirChapitre 3).
En tout état de cause, il est important d'adapter l'intensité du filtrage au cahier descharges. Ce
filtrage sera intense si on veut identifier des touches pour une cible déjà trèsétudiée par le
passé et pour laquelle de nombreux ligands existent. Il sera plus lâche si le butdu criblage
virtuel est de proposer les premiers ligands putatifs d'une cible orpheline. Ladernière étape de
préparation est donc de convertir ce format 1-D en format 3-D en y incluantune représentation
atomistique complète. Nous proposons ci-dessous des liens vers diversoutilsde manipulation
des chimiothèques (Exemple 16.1)

Exemple16.1:Principauxoutilsdeconception/gestiondechimiothèquesélectroniques
Nom Editeur SiteInternet Fonction
ISIS/base MDL http:://www.mdli.com archivage
ChemOffice CambridgeSoft. http://www.cambridgesoft.com archivage
Filter Openeyes http://www.eyesopen.com filtrage
Cliff MolecularNetwork http://www.mol-net.de filtrage
PipelinePilot SciTegic http://www.scitegic.com filtrageetautomatisationde
procédures
Marvin Chemaxon http://www.chemaxon.com archivage
Ligprep Schrodinger http://www.schrodinger.com filtrage

b. Criblagepardockingàhautdébit

Ledocking(ouancrage)àhautdébitconsisteàprédireàlafoislaconformationactive et
l'orientation relative de chacune des molécules de la chimiothèque sélectionnée parrapport à la
cible d'intérêt. Très généralement, la recherche se focalise sur le site actif tel
qu'ilaurapuêtredéterminéexpérimentalement(parmutagenèsedirigéeparexemple).Ilestimportant
de prendre en compte à ce stade la notion de débit que l'on veut atteindre. Il faudraen effet
considérer le meilleur compromis entre rapidité et précision. En général, le docking àhaut
débit nécessite une rapidité voisine de 1-2 minute/ligand. De nombreux programmes
dedockingsont disponibles (Tayloretal.,2002)(Exemple 16.2).

Exemple16.2:Principauxprogrammesdedockingmoléculaire
Nom Editeur SiteInternet
AutoDock Scripps http://www.scripps.edu/mb/olson/doc/autodock/
Dock UCSF http://dock.compbio.ucsf.edu/
FlexX BioSolveIT http://www.biosolveit.de/FlexX/
Fred OpenEyes http://www.eyesopen.com/products/applications/fred.html
Glide Schrödinger http://www.schrodinger.com/Products/glide.html
Gold CCDC http://www.ccdc.cam.ac.uk/products/life_sciences/gold/
ICM Molsoft http://www.molsoft.com/products.html
LigandFit Accelrys http://www.accelrys.com/cerius2/c2ligandfit.html
Surflex Biopharmics http://www.biopharmics.com/products.html

Ces méthodes utilisent toutes le principe de complémentarité stérique (Dock, Fred)

oud'interactions moléculaires (AutoDock, FlexX, Glide, Gold, ICM, LigandFit, Surflex) afin
deplacer un ligand dans le site actif d'une cible. Généralement, la protéine est considérée
commerigide alors que la flexibilité du ligand est prise en compte relativement bien jusqu'à
unequinzaine de rotules.

Troisprincipessontgénéralementutilisésdansletraitement delaflexibilitéduligand:

4
 (1) un ensemble de conformations du ligand est préalablement calculé et celles-ci
sontdockéesdemanièrerigidedansle site(ex:Fred),

(2) le ligand est construit de manière incrémentale fragment après fragment (ex:
Dock,FlexX,Glide,Surflex),

(3) une analyse conformationelle plus au moins exhaustive est conduite sur le ligand
demanière à générer les conformations les plus propices au docking (ex: ICM,
Gold,LigandFit).

Généralement,plusieursposesduligandsontgénéréesetclasséesparordredeprobabilité
décroissante selon une fonction d'évaluation (Gohlke et Klebe, 2001) qui au
mieuxessaierad'approximerl'énergielibredeliaisonduligandàsacible(c'est-à-diresonaffinité)ou
plus simplement classera les molécules de la chimiothèque par énergie d'interaction avec
lesite de la protéine cible. La précision d'outils de docking moléculaire peut être évaluée
encomparant prédictions et solutions expérimentales sur un ensemble représentatif de
complexesprotéines-ligandissusdelaProteinDataBank(http://www.rcsb.org/
pdb/).L'expériencemontre que si l'on considère les 30 solutions les plus probables, un ligand
est généralementbien ancré dans environ 75% des cas (Kellenberger et al., 2004). La «
meilleure solution » (laplus proche de la solution expérimentale) n'est pas toujours celle
prédite comme la plusprobable par la fonction d'évaluation (seulement dans 50 % des cas
environ) ce qui compliquesingulièrement l'analyse prédictive de solutions de docking
(Kellenberger et al., 2004). Denombreuses raisons existent pour expliquer ces imperfections,
dont le traitement peut s'avérerplusou moins compliqué (Exemple16.3).

Exemple16.3:Principalescausesd'erreurslorsd'undockingmoléculaire
Causesd'erreurs Traitement
Siteactifdénuédecavité impossible?
Flexibilitédelaprotéine trèsdifficile
Influencede l’eau très difficile
Imprécisiondesfonctionsd’évaluations trèsdifficile
Interactionsnonusuelles difficile
Flexibilitéduligand difficile
Pseudosymétrieduligand difficile
Mauvaisjeuxdecoordonnées(protéine) facile
Mauvaistypesatomiques(ligand,protéine) facile

C'est la raison pour laquelle le docking moléculaire reste une technologie difficile
àmettre en œuvre car elle doit être appliquée et constamment adaptée en fonction du
contextedans lequel le projet se place. Il est néanmoins possible de fournir des guides en
fonction dutypedeprotéine,siteactifetligand(s) àancrer(Kellenbergeretal.,2004).

Appliquéaucriblagevirtueldechimiothèques,ledockingmoléculairedevranonseulement
fournir des poses les plus exactes possibles pour chaque ligand de la chimiothèque,mais aussi
être capable de classer les ligands par ordre décroissant d'affinité prédite de façon
àsélectionner les touches d'intérêt. Ceci reste un des défis majeurs de la chimie théorique, car
ilconvient de prédire avec une précision et une rapidité compatibles avec le débit du
criblage,les composantes enthalpiques (une tâche facile) et entropiques (une tâche beaucoup
plusdifficile)del'énergielibredeliaisondechaqueligand(GohlkeetKlebe,2001).Denombreuses
méthodes de prédiction d'énergie libre existent. Leur précision est toutefois
reliéeaudébitaveclequelellespeuventêtreappliquées(Figure16.3).Desméthodes

5
thermodynamiques permettent une précision relativement élevée mais ne seront
applicablesqu'à une paire de ligands (prédiction de différences d'énergie libre). A l'opposé, des
fonctionsempiriques pourront être utilisée à plus haut débit (> 100,000 molécules) mais avec
uneprécision très moyenne (de l'ordre de 7 kJ/mol soit une unité et demie de pK en
termesd'affinité)

7
Erreur moyenne,kJ/mol

Précision
Méthodesthermodynamiques(2)Cha

mps deforce (<100)

QSAR,3-DQSAR(<1000)

Fonctionsempiriques(>100.000)
2
2 1000 100.000
Nombredemolécules

Fig.16.3Méthodesdeprédictiond'énergielibre(affinité)deliaisond'unligand

De nombreuses études montrent qu'il est impossible de prédire avec précision

l'affinitédeligandschimiquementdivers(Ferarraetal.,2004).Ilestraisonnabled'espérerdiscrimi
nerligandsd'affiniténanomolaire,micromolaireetmillimolaire,cequiestprobablement
suffisant pour identifier des touches dans une chimiothèque mais insuffisantpour les
optimiser. A partir du moment où la sélection des touches se fait sur la base de
scoresdedockingquelsqu'ilssoient,lecriblagevirtuelpardockingmoléculairevadoncimmanqu
ablementfournirdenombreuxfauxpositifsetsurtoutdenombreuxfauxnégatifs,cequilediffér
encietrèsdistinctementducriblageexpérimentalàhautdébitquiest plus exhaustif pour
l'identification des vraispositifs.

c. Post-traitementdesdonnées

Acceptantlefaitquelesfonctionsd'évaluationsonttrèsimparfaites,lameilleurestratégiepoura
ugmenterletauxdevraispositifslorsd'uncriblagevirtuelconsisteàessayerdedétecterlesfauxpositifs
.Cecin'estpossiblequ'àconditiond'analyserlessortiesdecriblageavecuneméthodechémoinformati
queadditionnelle.Plusieurssolutionssontpossibles. La plus simple consiste à scorer de nouveau
les poses obtenues à l'aide de fonctionsd'évaluations différentes de celle utilisée pendant le
docking. Chaque fonction ayant desimperfections, l'analyse consensuelle (Charifson et al.,
1999) permet de détecter les
fauxpositifscommelestouchesnoncommunesàdeuxoutroisfonctionsreposantsurdesprincipesphy
sicochimiques différents (Figure 16.4).

6
 Gold

Méthode dedocking
DockFlexX/DockFlexX/Dock/Fresno

FlexX

FlexXFlexX/Gold FlexX/Gold/Fresno

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Enrichissement

Fig.16.4Influenc edeprocédured'évaluationconsen sussurl'enrichissementenvraisactifs,par

rapportàuncribla geauhasard (uneseul
efonction:barrenoire,deuxfonctions:barregrisfoncé,troisfonctions:barregrisclair).Lesfonctionsd'év
aluationsutiliséessontmentionnéesenitaliques(Bissantzetal.,2000).

La sélection de touches scorées parmi les premiers 5% de fonctions différentes

permetd'enrichirlasélectionfinaleenvraispositifs(Charifsonetal.,1999;Bissantzetal.,2000).Cette
méthode présente l'avantage d’ajuster une stratégie de criblage en fonction
dedonnéesexpérimentalesconnues.Ilsuffitdepréparerunechimiothèquetestouunpetitnombre de
vrais actifs (de l’ordre d’une dizaine par exemple) et de la mélanger à un grandnombre de
molécules supposées inactives (un millier par exemple), d’ancrer la chimiothèqueavec divers
outils de docking, et de rescorer les poses obtenues avec différentes fonctions descoring.
L'analyse systématique des enrichissements en vrais positifs se fait en calculant lenombre de
vrais actifs dans diverses listes de sélection déterminées par scoring simple oumultiple. La
stratégie de criblage (docking/scoring) donnant le meilleur enrichissement
peutêtreensuiteappliquéeaucriblageengrandeurnature.Malgrécesavantages,cettetechniquene
peut être appliquée en absence de données expérimentales (connaissance de plusieurs
vraisactifs chimiquement divers). Il faut dans ce cas mettre en œuvre des stratégies plus
généralespour éliminer les faux positifs: détection de ligands insuffisamment enfouis (Stahl et
Böhm,1998) ; raffinement par minimisation énergétique des poses de docking (Taylor et al.
2003);docking consensus par divers outils (Paul et Rognan, 2002) ; docking sur des
conformationsmultiples de la cible (Vigers et Rizzi, 2004) ; rescoring de poses multiples
(Kontoyianni et
al.,2004).Pourlaplupart,cesapprochessontassezcompliquéesàmettreenœuvreetnegarantissentpa
suneapplicationlargeà diversprojetsdecriblage.

Unestratégiedepost-
traitementplussimplemaisefficaceconsisteàappliqueruntraitementstatistiqueauxmoléculesdelac
himiothèqueregroupéesdefaçon« quasiphylogénétique » par châssis moléculaire (Nicolaou et
al., 2002). Plutôt que de s'intéresser àdes scores individuels, il suffit alors de regarder la
distribution de ceux-ci au sein de classeschimiques homogènes. Ceci permet de privilégier
non plus des molécules mais des châssismoléculaires supposés suffisamment enrichis en
touches virtuelles (Figure 16.5) et ainsid'identifierdes faux négatifs (molécules actives
malancrées et/ou scorées).

7
 70 5 6

60 4

%devraisactifs
50

40 2

30

20 1 13

0 5 10 15 20 25

Enrichissement

Fig.16.5Influenc
edelastratégied'analysededonnéessurl'enrichissementenactifs,parrapportàuncriblageauhasard,àpart
ird'unmêmejeudedonnéesdedocking(10antagonistesdurécepteurV1adelavasopressine«enfouis
»dansunebasede1.000molécules;Bissantzetal.,2003)1:Sélectiondes5premierspourcentsancrésetscorés
parGold; 2:Sélectionde 5premierspourcentsancréset scoréspar
FlexX;3:Sélectiondestouchescommunesauxlistes1et2;4:sélectiondechâssisdont60%desreprése
ntantsprésentent un scoreGold supérieur à37,5;5: sélection dechâssis dont 60%des
représentantsprésentent un scoreFlexX inférieurà-22;6:sélection dechâssis dont 60%des
représentantsprésentent un scoreGold supérieur à37,5 et inférieurà-22. Leschâssis moléculaires
ont étécalculéspar lelogicielClassPharmer(Bioresaon, SantaFe, USA). Les flèches indiquent
legainenregistrédans lasélectiondevraisactifspar analysedeschâssis
moléculaires(singletonsexclus)

En tout état de cause, la sélection finale des molécules à commander pour

évaluationexpérimentale passe par un examen individuel des interactions 3-D de chaque
touche virtuelleavec le récepteur ainsi qu'une étude de disponibilité des molécules chez leurs
fournisseursrespectifs si une collection commerciale a été criblée. Selon le laps de temps
séparant latéléchargement du catalogue électronique de la chimiothèque et la commande, le
pourcentagede molécules devenues indisponibles augmente significativement (environ 25%
au bout de
3mois).L'actualisationdeceschimiothèquescommercialesestdoncabsolumentnécessaireafindega
rantirladisponibilitédumaximumdes ligands choisis parcriblagevirtuel.

III. Quelquessuccèsducriblagevirtuelpardocking
Denombreuxexemplesdecriblagesvirtuelsréussisontétédécritsdanslestroisdernières
années (Exemple 16.4). A partir de structures cristallographiques à haute résolutionde
protéines ou d'acides nucléiques, il est généralement possible d'obtenir des taux de
touchesvalidées expérimentalement de l'ordre de 20-30%, ceci à partir de chimiothèques de
taille etdiversitévariables, mais toujourspréalablementfiltréescommeindiquéplushaut.

8
Exemple16.4 : Exemples deréussites decriblage virtuelde chimiothèques
Ciblemoléculaire Chimiothèque Taille Tauxdetouche Référence

Bcl-2 NCI 207K 20% Enyedyetal.,2001

HCA-II Maybridge/Leadquest 90K 61% Grünebergetal.,2001
Er ACD-Screen 1500K 72 % Shapiraet al.,2001
GAPDH Comb.Lib. 2K 17 % Bressi etal.,2001
PTP1B Pharmacia 230K 35 % Domanet al.,2002
-Lactamase ACD 230K 5% Powersetal.,2002
BCR-ABL Chemdiv 200K 26% Pengetal.,2003
XIAP ChineseNat.Lib. 8K 14% Nikolovskaetal.,2004
Aldosereductase ACD 260K 55% Kraemeretal.,2004
Chk-1kinase AstraZeneca 550K 35% Lyneetal.,2004
RibosomalA-site CollectionVernalis 900K 26% Foloppeetal.,2004

Le criblage virtuel de modèles par homologie reste plus difficile à cause de

l'incertitudegénérée par le modèle lui-même (Oshiro et al., 2004). Des progrès notables ont
toutefois étéenregistrés, notamment dans le domaines des récepteurs couplés aux protéines G,
ou plusieursétudes rétrospectives (Bissantz et al., 2003; Gouldson et al., 2004) et prospectives
(Becker
etal.,2004;EversetKlebe,2004)ontmontréqu'ilétaitpossibled'enrichirdemanièresignificative des
listes de touches en vrais actifs (Exemple 16.5). Il convient toutefois de bienajuster le modèle
3-D du récepteur en fonction du type de ligand recherché (agoniste,
agonisteinverse,antagonisteneutre).

Exemple16.5:Étatdel'artdespossibilitéducriblagevirtuelpardocking.
Cequiestpossible:
Criblerenviron50,000molécules/jour
Discriminer les vrais actifs de molécules choisies au
hasardObtenirdes tauxdetouchesde 10-30%
Identifierenviron50%desvraisactifs
Prévoirunprofildesélectivitépourdifférentescibles

Cequi restedifficile :
Prédire l'orientation exacte du
ligandPrédirel'affinitéexacteduligand
Discriminer les vrais actifs d’inactifs chimiquement
voisinsIdentifier100% des vraisactifs
Tenircomptedelaflexibilitédelacible

IV. Conclusion
Lecriblagevirtueldechimiothèquespardockingestdevenueuneméthodechémoinformatique
utilisée en routine de manière à identifier des ligands pour des ciblesd'intérêt thérapeutique. Il
faut garder en mémoire que cette technologie est très sensible auxcoordonnées3-
Ddelacibleetgénèremalgrétoutdenombreuxfauxnégatifs.Aussiimportantes que le criblage lui-
même sont donc les phases de préparation de la chimiothèqueet la fouille des résultats de
façon à détecter de faux positifs éventuels et ainsi améliorer letaux de touches qui peut aller
jusqu'à 30% dans des cas favorables. Plutôt que de se focalisersur le taux de touches, il est
plus intéressant de considérer le nombre de nouveaux
chémotypesdanslesligandsidentifiésetvalidésparcriblage.Decepointdevue,cetoutilestuncomplé
mentnaturelduchimistemédicinalafindeproposerdeschâssismoléculairessusceptiblesdeconduire
rapidementàdeschimiothèquesfocaliséesàhautevaleurajoutée.

9
DesprogrèsàvenirdansledomainedelaprédictiondepropriétésADME/
Tox(pourAbsorption,Distribution,Métabolisme,ExcrétionetToxicité)devraientpermettred'e
nrichirsignificativement le potentieldecetoutilchémoinformatique.

IVRéférences
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