8es JPID 2023 – Script Présentation

“ILAs, early identification and management”

Gary Matthew HUNNINGHAKE, MD

Title:

ILA and ILD Risk Across Populations: Developing a Screening Program


Risque d’ILA et de PID dans les populations : Développer un programme de dépistage

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Okay, good afternoon, everyone.
Bonsoir.

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My name is Matt HUNNINGHAKE. I'm an associate professor of medicine at Harvard
Medical School and the director of the Interstitial Lung Disease Program at Brigham and
Women's Hospital in Boston. I'd like to thank you very much for inviting me to your meeting
today and I'm gonna be talking about interstitial lung abnormalities and interstitial lung
disease risk across populations with the goal of developing a screening program.
Je m’appelle Matt HUNNINGHAKE. Je suis professeur agrégé de médecine à la
faculté de médecine de HARVARD et Directeur du programme des pneumopathies
interstitielles diffuses au Brigham and Women’s Hospital de Boston. Je vous remercie
beaucoup de m’avoir invité aujourd’hui et je vais parler des anomalies pulmonaires
interstitielles [ILAs] et du risque de PID dans les populations dans le but de
développer un programme de dépistage.

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These are my relevant financial relationships with a commercial interest.
Voici mes liens d’intérêt

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So today in this lecture I'm gonna be talking about things related to screening for
pulmonary fibrosis and I'm gonna be presenting five main discussion points.
First, why we should screen for pulmonary fibrosis.
Aujourd’hui je vais parler du dépistage de la fibrose pulmonaire en cinq points clés.
Tout d’abord, pourquoi dépister la fibrose pulmonaire ?

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I'm gonna discuss some of the challenges and issues related to different populations.
They do not think we should be thinking about early disease detection as a monolithic
group, but we need to consider the population and where it's identified.
Je vais discuter de certains défis et problèmes liés aux différentes populations. Ils ne
pensent pas que nous devrions considérer la détection précoce des maladies comme
un groupe monolithique, mais nous devons considérer la population et l'endroit où
elle est identifiée.

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I'm gonna be talking about some of the important radiologic and phenotypic variables that
are important in screening.
… de certaines variables radiologiques et phénotypiques importantes pour le
dépistage…

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I'm gonna be talking a little bit about genetics and risk prediction for pulmonary fibrosis…
… de génétique et de prédiction du risque de fibrose pulmonaire...

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… and I'm gonna end with a discussion about proteomic biomarkers and the risks for
interstitial lung abnormalities.
... et je terminerai par une discussion sur les biomarqueurs protéomiques et les
risques d’anomalies pulmonaires interstitielles.

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So to begin the discussion, I'm gonna present a case for why I think we should be screening
for pulmonary fibrosis.
Pourquoi je pense que nous devrions dépister la fibrose pulmonaire ?

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First, I still like this figure from the a ATS and ERS from 2011, which shows axial and coronal
images with varying degrees of consistency with a usual interstitial pneumonia pattern, the
most common imaging pattern associated with idiopathic pulmonary fibrosis and an axial
coronal images A and B.
Tout d’abord, j’apprécie toujours cette figure de l’ATS et de l’ERS de 2011, qui
montre des images axiales et coronales avec des degrés de cohérence variables avec
un aspect caractéristique de pneumonie interstitielle, le pattern d'imagerie le plus
courant associé à la fibrose pulmonaire idiopathique et des images coronales axiales
A et B.

You see a diffuse pattern of subpleural reticulation with a lower low posterior
predominance, as well as arrows highlighting regions of what we would call honeycombing
or subpleural surf subpleural circular lesions on the pleural surface.
Vous voyez un aspect diffus de réticulation sous-pleurale prédominant dans les
régions postérieures, ainsi que des flèches mettant en évidence des régions de ce
que nous appellerions des lésions circulaires sous-pleurales en nid d'abeille ou sous-
pleurales sur la surface pleurale.
Axial and Coronal images C and D are what many of us would call a probable UIP [Usual
interstitial pneumonia] pattern, similar pattern of subpleural reticulation, but with more
traction bronchiectasis and bronchiectasis predominating the picture.
Les images axiales et coronales C et D représente ce que beaucoup d'entre nous
appelleraient un aspect de PIC probable, un aspect similaire de réticulation sous-
pleurale, mais avec plus de bronchiectasie de traction et de bronchiectasie
prédominant sur l'image.

And for most of us in the right clinical context when other diseases are eliminated, we
consider this also consistent with idiopathic poly fibrosis. What I've always liked about these
set of images is axial and coronal images E&F, which is a pattern of subpleural reticulation,
perhaps a more diffuse than the other patterns without some of the advanced fibrotic
features that help to name disease currently.
Et pour la plupart d'entre nous, dans le bon contexte clinique lorsque d'autres
maladies sont éliminées, nous considérons que cela est également compatible avec la
polyfibrose idiopathique. Ce que j'ai toujours aimé dans cet ensemble d'images, ce
sont les images axiales et coronales E&F, représentant un aspect de réticulation sous-
pleurale, peut-être plus diffus que les autres patterns sans certaines des
caractéristiques fibrotiques qui aident à nommer la maladie actuellement.

The reason I like these images is because this is the imaging pattern that is most consistent
with interstitial abnormalities across many different populations, and it's the type of
imaging pattern I'd like you to focus on today.
Pourquoi j’aime ces clichés, car c’est le pattern d’imagerie le plus cohérent avec les
anomalies interstitielles dans de nombreuses populations différentes et c'est le type
de pattern que nous allons se concentrer aujourd'hui.

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We know that idiopathic pulmonary fibrosis is a disorder with a distinctly poor prognosis,
roughly a 50% three to five year survival depending on whether you consider the initial visit
or the onset of symptoms and has been demonstrated before. This means that idiopathic
pulmonary fibrosis is a disorder with a mortality rate that is worse than most known
malignancies with the exception of lung and pancreatic cancers.
Nous savons que la FPI est une maladie au pronostic sombre. Une survie d'environ
50 % de 3 à 5 ans selon que vous considérez la visite initiale ou l'apparition des
symptômes. Cela signifie que le taux de mortalité de la FPI est pire que la plupart des
tumeurs malignes connues, à l’exception des cancers du poumon et du pancréas.

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And we also know that there is antifibrotic therapy that can reduce the rate of lung function
decline in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. And distinctly as noted in this article,
there is no evidence that that therapy works better in only people with more severe disease
as demonstrated here,
Et nous savons également qu’un traitement antifibrotique peut réduire le taux de
déclin de la fonction pulmonaire chez les patients atteints de FPI. Et aucune preuve
permet de dire que le traitement est plus efficace chez les patients avec une maladie
plus sévère, comme démontré ici.

even in people with much more preserved measures of lung function, the effect of
antifibrotic therapy appears to be similar.
Même chez les personnes avec une fonction pulmonaire plus préservée, l’effet des
antifibrotiques semble être similaire.

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And it's this kind of information that got our group and others motivated with a goal to one
day get to a point where we can prevent early but detectable stages of pulmonary
fibrosis…
Ce sont ces informations qui ont motivé notre groupe et d’autres dans le but d’arriver
un jour à un point où nous pourrons prévenir les stades précoces mais détectables de
la fibrose pulmonaire...

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… from progressing to the more advanced stages that help to diagnose disease currently.
And what I'm showing you is serial axial chest CT images from an undiagnosed research
participant from the Framingham Heart Study who clearly has progressive pulmonary
fibrosis despite the fact that this person to date does not know they have known disease.
For me, it's a little bit of an ethical problem that we wrote a whole grant aim to address.
... de progresser vers les stades plus avancés qui aident actuellement à diagnostiquer
la maladie. Et ce que je vous montre, ce sont des images TDM thoracique axiale en
série d'un participant non diagnostiqué de la Framingham Heart Study qui a
clairement une fibrose pulmonaire progressive malgré le fait que cette personne à ce
jour ne sait pas qu'elle présente une malade connue. Pour moi, Pour moi, c'est un peu
un problème éthique auquel nous avons en fait écrit un objectif de subvention

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And I've been proud that our work and others has finally gone from a point where people
weren't certain this could be done to having a set of at least radiologic international
guidelines from the Fleischner Society helping to codify the definition of interstitial
abnormalities and primarily in the context of lung cancer screening, discuss how these
findings should be reported.
Et j’ai été fier que notre travail soit finalement concrétisé, par des guidelines
radiologiques internationales de la Société Fleischner, aidant à codifier la définition
des anomalies interstitielles, principalement dans le contexte du dépistage du cancer
du poumon, à discuter de la façon dont ces résultats devraient être rapportés.

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The reason for these guidelines stems partly from this work where we've known for some
time across multiple populations, interstitial abnormalities are relatively common among
older people.
La raison de ces guidelines découle en partie de ce travail où nous savons depuis un
certain temps dans de multiples populations, que les anomalies interstitielles sont
relativement fréquentes chez les personnes âgées.

Somewhere between six and 10% of the adult population above age 50 has interstitial
abnormalities. When you compare those with these changes to those without you find that
they are more likely to report respiratory symptoms.
Entre 6 et 10 % de la population adulte de plus de 50 ans présente des anomalies
interstitielles. Lorsque vous comparez ceux présentant des changements vs ceux qui
ne présentent pas, vous constatez qu’ils sont plus susceptibles de signaler des
symptômes respiratoires.

However, even in populations of heavy smokers, no more than a quarter of people with
interstitial abnormalities report increases in shortness of breath and cough, suggesting that
respiratory symptoms alone are not likely to be good screening tools.
Cependant, même dans les populations de gros fumeurs, environ 1/4 des personnes
présentant des anomalies interstitielles signalent une augmentation de
l’essoufflement et de la toux, ce qui suggère que les symptômes respiratoires seuls ne
sont probablement pas de bons critères de dépistage.

Most studies demonstrate that people with interstitial abnormalities have reductions in their
lung capacity, they have reduced exercise capacity regardless of how you measure that,
they have worse measures of gas exchange and almost all studies demonstrate that
interstitial abnormalities risk is increased among smokers, but can also incur in those who
haven't smoked.
La plupart des études démontrent que les personnes atteintes d'anomalies
interstitielles ont des réductions de leur capacité pulmonaire, qu'elles ont une
capacité d'exercice réduite quelle que soit la façon dont vous la mesurez, qu'elles ont
de moins bonnes mesures d'échange de gaz et presque toutes les études démontrent
que le risque d'anomalies interstitielles est augmenté chez les fumeurs, mais peut
également survenir chez les non-fumeurs.

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I think this field started to change with a number of subsequent publications and in this one
led by Tetsuro ARAKI and Rachel PUTMAN in 2016. They looked at about 1,760 serial chest
CT scans from the Framingham Heart Study separated by about a six year period and
demonstrated for the first time that progressive imaging findings, one is quite common, 2%
of the Framingham Heart Study population overall had interstitial abnormalities with
development or progression over time.
Je pense que ce domaine a commencé à changer avec un certain nombre de
publications ultérieures et dans celle-ci dirigée par Tetsuro ARAKI et Rachel PUTMAN
en 2016. Ils ont examiné environ 1 760 TDM thoraciques de la Framingham Heart
Study séparés par une période d'environ six ans et ont démontré pour la première
fois que parmi les résultats d'imagerie progressifs, l'un est assez courant, 2% de la
population globale de la Framingham Heart Study présentaient des anomalies
interstitielles avec développement ou progression au fil du temps.
And those with these changes compared to those with stable interstitial abnormalities or
those without them overall had an accelerated decline in their vital force capacity. This is a
table showing the excess decline associated with these changes. So roughly a doubling of
the annual rate of decline per year, not nearly as severe as you might expect a person with
IPF to be but does suggest again that these findings result in significant decline in lung
function.
Et les personnes présentant ces changements vs ceux qui présentaient des anomalies
interstitielles stables ou ceux qui n’en présentaient pas, avaient globalement un
déclin accéléré de leur capacité vitale forcée. Il s’agit d’un tableau montrant la baisse
excessive associée à ces changements. Donc, environ un doublement du taux annuel
de déclin par an, pas aussi grave que ce à quoi on pourrait s’attendre pour une
personne atteinte de FPI, mais cela suggère encore une fois que ces résultats
entraînent un déclin significatif de la fonction pulmonaire.

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And what I still think is probably one of the most important papers in the field was Rachel's
paper from 2016 where she demonstrated across four unique populations and models that
accounted for age and smoking behavior as well as individual models accounting for
COPD or quantitative measures of emphysema, reports of coronary artery disease or
coronary arterial calcification or models of cancer.
That interstitial abnormalities in each population was associated with an increased rate of
mortality.
Et ce que je pense toujours être probablement l’un des articles les plus importants
dans le domaine est l’article de Rachel de 2016 où elle a démontré à travers 4
populations uniques et des modèles qui tenaient compte de l’âge et du statut
tabagique ainsi que des modèles individuels tenant compte de la BPCO ou des
mesures quantitatives de l’emphysème, des rapports de maladie coronarienne ou de
calcification artérielle coronarienne ou des modèles de cancer, que ces anomalies
interstitielles dans chaque population étaient associées à une augmentation du taux
de mortalité.

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This turns out to be one of the most reproducible findings in the literature and we thought
this was important to put in context. So in a paper that has been accepted by Thorax from
Jason SANDERS, we compared the mortality associated with interstitial abnormalities to
that of other known clinical diseases in two different general population cohorts.
So even after accounting for age, smoking, behavior, alcohol use, a number of other risk
factors, interstitial abnormalities in the Framingham Heart Study confer a risk of mortality
that was at least comparable to that of known cardiovascular disease or cancer, somewhat
less than chronic kidney disease.
Cela s’avère être l’une des découvertes les plus reproductibles de la littérature et
nous avons pensé qu’il était important de la mettre en contexte. Ainsi, dans un article
qui a été accepté par Thorax de Jason SANDERS, nous avons comparé la mortalité
associée aux anomalies interstitielles à celle d’autres maladies cliniques connues dans
2 cohortes différentes de la population générale. Ainsi, même après avoir pris en
compte l’âge, le tabagisme, le comportement, la consommation d’alcool, et d’autres
facteurs de risque, les anomalies interstitielles dans la Framingham Heart Study
confèrent un risque de mortalité au moins comparable à celui d’une maladie
cardiovasculaire ou d’un cancer connu, un peu moins que la maladie rénale
chronique.

In the AGES-REYKJAVIK cohort, interstitial abnormalities was associated with a rate of

mortality that exceeded all of these other known diseases in that population, again, which
implies that this is an important clinical public health problem that we should be thinking
about addressing.
Dans la cohorte AGES-REYKJAVIK, les anomalies interstitielles étaient associées à un
taux de mortalité supérieur à toutes ces autres maladies connues dans cette
population, ce qui implique encore une fois qu’il s’agit d’un important problème
clinique de santé publique auquel nous devrions songer comment remédier

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That being said, I think we need to discuss some of the challenges and issues that are
going to be unique in my view to different populations.
Je pense que nous devons discuter des défis et des enjeux qui, à mon avis, seront
uniques pour différentes populations.

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One of the first things that I think it's important for all of us in the field to think about is if you
look at this mountain, Mount Kirkjufell, I worked hard on that pronunciation, from Iceland,
and you think about IPF prevalence being just the peak of that mountain.
L'une des 1res choses à laquelle je pense qu'il est important d’y penser est que si vous
regardez cette montagne, le mont Kirkjufell, [j'ai travaillé dur sur cette
prononciation], d'Islande, et vous pensez que la prévalence de la FPI n'est que le
sommet de cette montagne.

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Most data suggest interstitial lung disease overall is about IPF represents about a third of
overall interstitial lung disease.
La plupart des données suggèrent que la FPI représente environ un tiers des maladies
pulmonaires interstitielles.

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And then if you put that in context of interstitial abnormalities, we must recognize that these
are dramatically more common than known disease is. And it does put the ownership on
my, our group and other groups to try to determine who were the people with these
changes that we should be most concerned about.
Et puis, si vous mettez cela dans le contexte des anomalies interstitielles, nous devons
admettre que celles-ci sont considérablement plus fréquentes que les maladies
connues. Et cela nous oblige à essayer de déterminer quels patients présentant ces
changements devraient nous préoccuper le plus.
Slide 24
We put this figure together in 2019 and I still think it's a reasonable representation of what's
going on with interstitial abnormalities and their progression disease overall. On the Y axis
you have at risk, but undetectable radiologic changes, you have the development of
radiologic abnormalities, progression to lung function decline, the onset of symptoms, and
finally diagnosis and death, which happened very similarly in time and on the X axis you
have increasing age and what you see from this figure is what we believe is that there's a
large group of people who are at risk, some of them who already have imaging changes.
There's a handful of these people that have some resolution. I'm not gonna go into it in
depth now, I'm happy to discuss in the future we don't see a lot of resolution, but we have
seen a handful of cases. Most of that I believe is related to misdiagnosis rather than true
improvement.
Nous avons représenté cela en 2019 et je pense toujours que c’est une représentation
raisonnable de ce qui se passe avec les anomalies interstitielles et la progression de la
maladie en général. Sur l’axe des Y, vous avez des variations radiologiques à risque,
mais indétectables. Vous avez le développement d’anomalies radiologiques, la
progression vers le déclin de la fonction pulmonaire, l’apparition de symptômes, et
enfin le diagnostic et la mort, qui se sont produits de manière très similaire dans le
temps. Sur l’axe des X, vous avez l’âge croissant et ce que vous voyez sur cette figure
est ce que nous croyons, qu’il y a un grand groupe de personnes à risque, ceux qui
présentent déjà une progression à l’imagerie. Parmi ces personnes, une poignée ont
une certaine résolution. Je ne vais pas entrer dans les détails maintenant, je suis
heureux d'en discuter à l'avenir, nous ne voyons pas beaucoup de résolution, mais
nous avons vu une poignée de cas. Je crois que la plupart de cela est lié à un
diagnostic erroné plutôt qu'à une véritable amélioration.

We know that some of these people have been even in research studies, they go on to get
diagnosed with non IPF associated idiopathic interstitial pneumonias and other forms of
interstitial lung disease. There's a small percentage in each study that we have done that
have clear evidence already for idiopathic poly fibrosis. But the category highlighted in the
red circle here that I think we wanna spend the most amount of time on is this group of
relatively early mild progressive pulmonary fibrosis.
Nous savons que certaines de ces personnes ont même participé à des études de
recherche, elles ont ensuite été diagnostiquées avec des pneumonies interstitielles
idiopathiques non associées à la FPI et d'autres formes de maladie pulmonaire
interstitielle. Il y a un petit pourcentage de patients dans chaque étude que nous
avons faites, présentant des preuves claires de polyfibrose idiopathique. Mais la
catégorie mise en évidence dans le cercle rouge ici sur laquelle je pense que nous
voulons passer le plus de temps est ce groupe de fibrose pulmonaire progressive
légère relativement précoce.

And under that, I think it's very important for us to disentangle those who we think are
going on to die from undiagnosed pulmonary fibrosis versus the group that we should be
more careful about over-diagnosing that may die from competing causes.
Je pense qu'il est très important de distinguer ceux qui, vont mourir d'une fibrose
pulmonaire non diagnostiquée par rapport à ceux que nous devrions être plus
vigilent concernant le surdiagnostic, qui peuvent mourir de causes concurrentes.

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The reason we talk about progression being so common is that numerous studies have
demonstrated that to be true depending on the amount of follow up time, and you see
follow up time presenting in this Fleischer Society document that I've given you some
updated information on, whether you look at follow up roughly from two years to about six
years, progression is one quite common, even over a short term interval. And once you get
to about four to six years, you see on the order of a half of the people with interstitial
changes, will have progressive worsening imaging findings over that period of time.
La raison pour laquelle nous parlons de progression si fréquente est que de
nombreuses études ont démontré que c’est vrai en fonction de la durée de suivi, et
vous voyez le temps de suivi présenté dans ce document de la Fleischer Society que
je vous ai donné des informations mises à jour sur, que vous considériez un suivi
d'environ deux ans à environ six ans, la progression est assez courante, même sur un
intervalle à court terme. Et une fois que vous arrivez à environ quatre à six ans, vous
voyez qu'environ la moitié des personnes présentant des changements interstitiels
auront des résultats d'imagerie qui se détériorent progressivement au cours de cette
période.

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It's also true that we think there are groups that are at even higher risk, and I'm gonna get
into this a little bit later into this talk as well. But we believe first degree relatives have
higher rates of even short-term progression. And this was presented in a paper led by
Johnathan ROSE just this year where he looked at the follow-up data in our clinical genetics
and screening program where we bring back undiagnosed first degree relatives of patients
with both sporadic and familial idiopathic pulmonary fibrosis.
Il est vrai que nous pensons qu'il y a des groupes qui sont plus à haut risque, et
j'aborderai cela un peu plus tard dans cette discussion. Mais nous pensons que les
parents au premier degré ont des taux plus élevés de progression, même à court
terme. Et cela a été présenté dans un article dirigé par Jonathan ROSE cette année
seulement où il a examiné les données de suivi dans notre programme de génétique
clinique et de dépistage où nous convoquons des parents au premier degré non
diagnostiqués de patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique sporadique et
familiale.

In that group, 30% of the people we had screened of this 73 had interstitial abnormalities at
baseline. At a two year follow up interval, 65% of them had imaging progression.
Highlighted here is the fact that 46% of the people we followed at two years would make a
modified criteria for progressive pulmonary fibrosis, which might suggest that they would
benefit from intervention.
Dans ce groupe, 30% des personnes dépistées sur 73 avaient des anomalies
interstitielles au début de l’étude. À un intervalle de suivi de 2 ans, 65 % d'entre eux
avaient une progression à l'imagerie. Il est mis en évidence ici le fait que 46 % des
personnes que nous avons suivi à 2 ans feraient un critère modifié de fibrose
pulmonaire progressive, ce qui pourrait suggérer qu'elles bénéficieraient d'une
intervention.
And by that we're defining progressive pulmonary fibrosis as imaging progression, plus at
least a 5% loss in forced vital capacity or a loss of forced vital capacity at 10% alone.
Par conséquent, nous définissons la fibrose pulmonaire progressive comme une
progression à l'imagerie plus une perte d'au moins 5 % de la CVF ou une perte de la
CVF < 10 % seulement.

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And then when we think about different populations, I think these are some of the main
ones we need to consider where we might identify interstitial abnormalities.
Et puis, quand nous pensons à différentes populations, nous devons considérer
quelques-unes des principales où nous pourrions identifier des anomalies
interstitielles.

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There are high risk populations. Our data and the data of many other people suggest that
undiagnosed first-degree relatives above roughly age 50, are at very high risk of having
interstitial abnormalities.
Il existe des populations à haut risque. Plusieurs données dont les notre, suggèrent
que les parents au premier degré non diagnostiqués, âgés de plus de 50 ans environ
sont à très haut risque de développer des anomalies interstitielles.

It’s going to take some effort to reach out and identify these people.
Il va falloir fournir des efforts pour identifier ce groupe de personnes.

We're talking about people who may not necessarily be in the medical system, but this is a
group with the highest prevalence. And based on some of the data and our follow up from
our study, we think this might be the group most amenable to early interventional studies
now. Lung cancer screening is going to identify, based on lots of data, more interstitial
abnormalities than it will lung nodules and I think we need to be prepared as a community
for how we're going to address these people.
Nous parlons de personnes qui ne sont pas nécessairement dans le système médical,
mais c'est un groupe avec la prévalence la plus élevée. Et sur la base de certaines
données et de notre suivi de notre étude, nous pensons que ce groupe pourrait être
le plus susceptible de faire l'objet d'études interventionnelles précoces à l'heure
actuelle. Le dépistage du cancer du poumon va identifier, sur la base de nombreuses
données, plus d'anomalies interstitielles que de nodules pulmonaires et je pense que
nous devons être préparés en tant que communauté à la manière dont nous allons
traiter ces personnes.

One of the things we note in our studies is that it's important to remember that smokers are
likely to have a higher variability in what interstitial abnormalities mean, that other groups of
people, and it might represent numerous conditions. And it's also unclear whether this
group will be as amenable to interventional studies. Connective tissue disease, I think is
another important population. We should think about one, there are gonna be existing
patients in the medical system.
L'une des choses que nous notons dans nos études est qu'il est important de se
rappeler que les fumeurs sont susceptibles d'avoir une plus grande variabilité dans la
l’explication des anomalies interstitielles, vs d’autres groupes de personnes. Et cela
pourrait représenter de nombreuses conditions. Il est également difficile de savoir si
ce groupe sera aussi favorable aux études interventionnelles. La maladie du tissu
conjonctif, je pense, est une autre population importante. Il faut y penser, il va y avoir
des patients existants dans le système médical.

I think as a community of both probably pulmonologists and rheumatologists, we need to

think about who should be screened and when and develop screening algorithms that get
codified by international societies. And it's my belief and probably that of others too, that it
won't be one interventional alone that needs to happen for some of these people. There
could be unique interventions based on the presentation and potentially the imaging
pattern that these people have, that we'll have to consider.
En tant que communauté de pneumologues et de rhumatologues, nous devons
réfléchir à Qui devrait être dépister et Quand ? Et développer des algorithmes de
dépistage qui seront codifiés par les sociétés internationales. C'est ma conviction et
probablement celle d’autres aussi, que ce ne sera pas une seule intervention qui
devra se produire pour certaines de ces personnes. Il pourrait y avoir des
interventions uniques basées sur la présentation et potentiellement le pattern
d'imagerie que ces personnes ont, que nous devrons prendre en compte.

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I talked about highest risk population and some of that comes from our work in 2020 where
we've presented the data on 105 undiagnosed first degree relatives of patients with both
sporadic and familial pulmonary fibrosis who were gonna be at least 50 during the course
of our follow up. That age range was 49 to 79 years with a mean age of 59. We identified
interstitial abnormalities in 31% of the relatives we screened.
J'ai parlé de la population à haut risque, issue de notre travail en 2020 où nous avons
présenté les données sur 105 parents au premier degré non diagnostiqués de
patients atteints de fibrose pulmonaire sporadique et familiale qui allaient avoir au
moins 50 ans au cours de notre suivi. Cette tranche d'âge était de 49 à 79 ans avec un
âge moyen de 59 ans. Nous avons identifié des anomalies interstitielles chez 31% des
parents que nous avons dépistés.

And we noted that these changes were associated with advanced age, reduced vital
capacity, total lung capacity, diffusion capacity. There was statistically significant evidence
that they had reduced lymphocyte telomere lengths and increased copies of the MUC5B
promoter variant, which I'll discuss a little bit later.
Nous avons noté que ces variations étaient associées à l'âge avancé, à la capacité
vitale réduite, à la capacité pulmonaire totale, à la capacité de diffusion. Il y avait des
preuves statistiquement significatives qu'ils avaient des longueurs de télomères
lymphocytaires réduites et des copies accrues du variant du promoteur MUC5B, dont
je parlerai un peu plus tard.
Slide 30
Our findings, it's worth noting, are not that dissimilar with what has come out of other
publications of familial pulmonary fibrosis registries, or registries of undiagnosed relatives,
based on having more than one known case of idiopathic interstitial pneumonia, often with
one case of idiopathic pulmonary fibrosis or familial pulmonary fibrosis in the family. In a
publication from the Vanderbilt registry, they identified what could likely be called
interstitial abnormalities in 23% of the relatives.
Il convient de noter que nos résultats ne sont pas si différents de ce qui est ressorti
d'autres publications de registres de fibrose pulmonaire familiale ou de registres de
parents non diagnostiqués, basés sur le fait d'avoir plus d'un cas connu de
pneumonie interstitielle idiopathique, souvent avec un cas de pneumonie
idiopathique, fibrose pulmonaire ou fibrose pulmonaire familiale dans la famille.
Dans une publication du registre Vanderbilt, ils ont identifié ce que l'on pourrait
appeler des anomalies interstitielles chez 23 % des proches.

And in a combined paper, including both Vanderbilt and Colorado's registry, they
identified these changes in 19% of the relatives associated with many of the findings,
similarly across all of these populations.
Et dans un article poolé, comprenant à la fois le registre de Vanderbilt et du Colorado,
ils ont identifié ces variations chez 19% des parents associés à de nombreuses
découvertes, de la même manière dans toutes ces populations.

Slide 31
And because we know that idiopathic pulmonary fibrosis is a very age dependent
phenomenon, it's worth knowing that if you looked at some of the differences in our
population, you actually get very similar numbers.
Parce que nous savons que la fibrose pulmonaire idiopathique est un phénomène très
dépendant de l'âge, il est bon de savoir que si vous regardez à certaines des
différences dans notre population, vous obtenez en fait des chiffres très similaires.

So almost exactly what has been published in the past that roughly 20% of those screened
from familial pulmonary fibrosis had interstitial abnormalities. If you looked at our cohort
and you just limited it to those under age 70, you find that roughly 20% of the people we
screened had interstitial changes. Our increase in prevalence is largely due to the high rate
we noted in the undiagnosed relatives above age 70.
Ce qui a été publié antérieurement, qu’environ 20 % des personnes dépistées pour la
fibrose pulmonaire familiale présentaient des anomalies interstitielles. Si vous
regardez notre cohorte et que vous la limitez aux personnes de moins de 70 ans, vous
constatez qu'environ 20 % des personnes que nous avons examinées ont présenté
des variations interstitiels. Notre augmentation de la prévalence est en grande partie
due au taux élevé que nous avons noté chez les parents non diagnostiqués de plus de
70 ans.

Slide 32
And one of the findings we thought was most important from this work, and frankly in the
follow up studies that our group is continuing to do at the Brigham and Women's Hospital,
and now is expanded to Yvonne Roses' Group at Baylor, we're finding that the rate of
detecting interstitial abnormalities, or those with more advanced findings suggesting
interstitial lung disease, is equally true regardless of whether you consider the index case to
be one from a family with familial pulmonary fibrosis or whether there's only one known
case in the family.
Et l'une des conclusions que nous pensions être la plus importante de ce travail, et
dans les études de suivi que notre groupe poursuit au Brigham and Women's
Hospital, et maintenant étendue au groupe d'Yvonne Roses à Baylor, nous constatons
que le taux de détection d'anomalies interstitielles, ou de ceux dont les résultats plus
avancés suggèrent une maladie pulmonaire interstitielle, est également vrai, que
vous considériez que le cas index appartient à une famille atteinte de fibrose
pulmonaire familiale ou qu'il n'y ait qu'un seul cas connu dans le famille.

We found very similar prevalence of interstitial changes in families or relatives regardless of

whether there was only one case or more in the family.
Nous avons trouvé une prévalence très similaire de changements interstitiels dans les
familles ou les proches, qu'il y ait eu un seul cas ou plus dans la famille.

Slide 33
It's important for us to think about what are the variables that are already known to be
important in risk stratifying these people and which of the people that are more severe.
Perhaps not surprisingly, Rachel Paper from 2019 in the AGES-Reykjavik cohort, clearly
demonstrated that imaging pattern is a very important factor that helps risk stratify people
at an increased rate of mortality.
Il est important de réfléchir aux variables qui sont déjà connues pour être importantes
dans la stratification du risque de ces personnes et quelles personnes sont les plus
sévères. Peut-être sans surprise, Rachel Paper de 2019 dans la cohorte AGES-
Reykjavik, a clairement démontré que le pattern d'imagerie est un facteur très
important qui aide à stratifier le risque des personnes à un taux de mortalité accru.

And in this study in black, you see those without interstitial abnormalities and pink those
with an indeterminate for UIP pattern and red, those with probable UIP and in maroon
those with UIP. In this study, there was a statistically significant difference between each
single step, here demonstrating that each graded step results in an increased rate of
mortality in this cohort.
Dans cette étude, en noir, vous voyez ceux sans anomalies interstitielles et en rose
ceux avec un aspect de PIC indéterminée et en rouge, ceux avec PIC probable et en
marron ceux avec une PIC. Dans cette étude, il y avait une différence statistiquement
significative entre chaque étape, démontrant ainsi que chaque étape graduée
entraîne une augmentation du taux de mortalité dans cette cohorte.

Slide 34
And in further work that we're doing, thinking about how we might risk stratify people with
interstitial abnormalities more led by Jonathan ROSE group, we looked at phase two of the
COPDGene research cohort. This is a large cohort of smokers recruited both with and
without COPD where interstitial lung disease was an exclusion to get into the study at
baseline, despite the fact that it was an exclusion. In phase two in the follow up of
COPDGene, we found that 10% of this cohort had interstitial abnormalities and we wanted
to determine what might suggest a more severe group.
Dans d'autres travaux que nous menons, en réfléchissant à la façon dont nous
pourrions stratifier le risque des personnes présentant des anomalies interstitielles,
dirigées par le groupe Jonathan ROSE, nous avons examiné la phase II de la cohorte
de recherche COPDGene. Il s'agit d'une grande cohorte de fumeurs recrutés avec et
sans BPCO où la maladie pulmonaire interstitielle était une exclusion pour participer
à l’étude, malgré le fait qu'il s'agissait d'une exclusion. Dans la phase 2 du suivi de
COPDGene, nous avons constaté que 10 % de cette cohorte présentaient des
anomalies interstitielles et nous avons voulu déterminer ce qui pourrait suggérer un
groupe plus sévère.

So we created a term for a paper that we've been calling suspected interstitial lung disease,
and limited those with interstitial changes to those with either imaging evidence,
suggesting pulmonary fibrosis, or those who had an unexplained reduction in their
diffusion capacity less than 70% predicted, or vital capacity less than 80% predicted. 54%
of those with interstitial abnormalities in COPDGene, at this time point, met this definition
for suspected or undiagnosed interstitial lung disease.
Nous avons donc créé un terme pour un article que nous avons appelé maladie
pulmonaire interstitielle suspectée et limité ceux qui présentaient des variations
interstitielles à ceux qui présentaient des preuves d'imagerie, suggérant une fibrose
pulmonaire, ou à ceux qui avaient une réduction inexpliquée de leur capacité de
diffusion inférieure à 70 % de la valeur prédite, ou capacité vitale inférieure à 80 %
de la valeur prédite. 54 % des personnes présentant des anomalies interstitielles dans
COPDGene, à ce stade, répondaient à cette définition de maladie pulmonaire
interstitielle suspectée ou non diagnostiquée.

And it looked like most of the adverse outcomes related to this finding were apparent in
this group. Those compared to interstitial abnormalities, without these findings, those with
suspected interstitial lung disease, had increased respiratory symptoms, worse six minute
walk distance, were more likely to use supplemental oxygen, be noted to have severe
exacerbations and at an increased rate of mortality.
Il semblait que la plupart des effets indésirables liés à cette découverte étaient
apparents dans ce groupe. Ceux comparés aux anomalies interstitielles, sans ces
résultats, ceux avec une maladie pulmonaire interstitielle suspectée, présentaient des
symptômes respiratoires accrus, une distance de marche de six minutes détériorée ,
étaient plus susceptibles d'utiliser de l'oxygène supplémentaire, d'avoir des
exacerbations graves et un taux de mortalité accru.

It's worth noting that this is not a static condition. From phase one to phase two, many
people developed suspected interstitial lung disease, and it's important when we think
about how we follow people and the importance of continuous follow up, if we're actually
gonna develop a rational screening program.
Il convient de noter qu'il ne s'agit pas d'une condition statique. De la phase une à la
phase deux, de nombreuses personnes ont développé une suspicion de maladie
pulmonaire interstitielle, et c'est important quand on pense à la façon dont on suit les
personnes et à l'importance d'un suivi continu, si on veut vraiment développer un
programme de dépistage rationnel.

Slide 36
Now I'm gonna talk a little bit about genetics and the risk prediction for pulmonary fibrosis.
Maintenant, je vais parler de génétique et de la prédiction du risque de fibrose
pulmonaire.

Slide 37
And if you don't follow genetics and pulmonary fibrosis, it's worth remembering, that as
opposed to many diseases in medicine, pulmonary fibrosis appears to be one of the most
genetically determined conditions.
Il convient de rappeler que, contrairement à de nombreuses maladies en médecine, la
fibrose pulmonaire semble être l'une des conditions les plus génétiquement
déterminées.

This is in a large part based on the fact that there is a single common promoter variant in
the MUC5B gene that likely increases the expression of MUC5B in the terminal airways, that
at least in Caucasian populations, is present in 20% of the population. And per copy of this
variant, increases the risk of IPF, by six to seven fold.
Ceci est en grande partie basé sur le fait qu'il existe un seul variant dans le promoteur
du gène MUC5B qui augmente probablement l'expression de MUC5B dans les voies
respiratoires terminales. Ce variant présent dans 20 % de la population caucasienne,
augmente x6 à x7 le risque de FPI.

Frankly, had most genetic findings look like this, we would be doing a lot more clinical
genetic testing in medicine. There are only two other variants in medicine that we know of
now that have similar effects. One is the APOE4 gene for Alzheimer's disease and this
complement factor H gene variant for macular degeneration.
Si la plupart des découvertes génétiques ressemblaient à ceci, nous ferions beaucoup
plus de tests génétiques cliniques. Il n'y a que 2 autres variants en médecine que
nous connaissons maintenant qui ont des effets similaires. L'un est le gène APOE4
pour la maladie d'Alzheimer et ce variant du gène du facteur H du complément pour
la dégénérescence maculaire.

Slide 38
And this led us to work in 2013 where we thought if this variant was so strongly associated
with pulmonary fibrosis, that it might also be associated with interstitial abnormalities,
which is fundamentally what we demonstrate in the Framingham Heart Study population.
And in those with definite fibrosis or imaging findings suggesting traction bronchiectasis or
honeycombing, we found an effect estimate that was quite similar to the estimate for those
with idiopathic pulmonary fibrosis, despite the fact that definite fibrosis is present about 2%
of the Framingham Heart Study population.
Cela nous a amenés à travailler en 2013 où nous pensions que si ce variant était si
fortement associé à la fibrose pulmonaire, il pourrait également être associé à des
anomalies interstitielles. C’est fondamentalement ce que nous démontrons dans la
population de la Framingham Heart Study. Chez ceux présentant une fibrose définie
ou des résultats d'imagerie suggérant une bronchiectasie de traction ou un rayon de
miel, nous avons trouvé une estimation de l'effet assez similaire à l'estimation pour
les personnes atteintes de FPI, malgré le fait qu'une fibrose définie est présente sur
environ 2 % de la population de la Framingham Heart Study.

Slide 39
And one of the things that we're getting more excited about and or working on a
publication that we hope to get out soon is that we now know, and if you think about it,
we're not just single variants. All of us have many thousands of variants across our genome
and there's been some high-profile work from other disease conditions.
En travaillant sur une publication que nous espérons sortir bientôt, ce qui nous
enthousiasment le plus, c’est que nous savons maintenant que nous ne sommes pas
que des variants uniques. Nous avons tous plusieurs milliers de variants dans notre
génome et il y a eu des travaux très médiatisés dans d'autres maladies.

I'm showing you an example for hypertension, where people have learned how to
aggregate the effect of thousands of variants across the genome simultaneously and stratify
people into different risk categories where we start to get effects of genetics that approach
those of rare variants. So we're learning how to aggregate genetic effects across the
genome and demonstrate effects that substantially increase the risk of disease.
Je vous montre un exemple pour l'hypertension, où nous avons appris à agréger
l'effet de milliers de variants à travers le génome simultanément et à stratifier les
personnes dans différentes catégories de risque où nous commençons à obtenir des
effets de la génétique qui se rapprochent de ceux des variants rares. Nous apprenons
donc à agréger les effets génétiques à travers le génome et à démontrer les effets qui
augmentent considérablement le risque de la maladie.

Slide 40
And based on this work led by Matt MOLL at Brigham and Woman’s Hospital at Colorado
and John Kim at UVA, we are interested in doing this for idiopathic pulmonary fibrosis. For
both idiopathic pulmonary fibrosis and those with early stage disease, first, not surprisingly,
MUC5B has a very consistent effect for IPF across multiple different populations and is
strongly associated with interstitial abnormalities, at least in Caucasian populations.
Sur la base de ce travail dirigé par Matt MOLL au Brigham and Woman's Hospital
Colorado et John Kim à l'UVA, nous sommes intéressés de le faire pour la FPI. Pour la
FPI et les personnes atteintes d'une maladie à un stade précoce, MUC5B a un effet
très constant sur la FPI dans plusieurs populations différentes et est fortement associé
à des anomalies interstitielles, du moins dans les populations caucasiennes.
It turns out, from their work here, that MUC4B has such a large effect on disease risk, that it
has to be pulled out and the genomic region around it, in order to adequately calculate the
remaining polygenic risk.
Il s'avère, d'après leur travail ici, que MUC5B a un effet si important sur le risque de
maladie, qu'il doit être retiré et la région génomique qui l'entoure, afin de calculer
correctement le risque polygénique restant.

Slide 41
And they did this pulling out the effect of MUC5B and created a polygenic risk score based
on the other variants across the genome and put together a polygenic risk score that
aggregated the effect of over 60,000 variants across multiple populations.
En éliminant l'effet de MUC5B, ils ont créé un score de risque polygénique basé sur
les autres variants du génome et ont mis en place un score de risque polygénique qui
a agrégé l'effet de plus de 60 000 variants dans plusieurs populations.

Slide 42
And what they were able to demonstrate, is in those with the highest risk quintile, here
demonstrated in red, compared to those at lower quintiles of polygenic risk, there was a
substantial additional effect based on quintiles, occurring in roughly 20% of the population,
that substantially increased the risk for idiopathic pulmonary fibrosis. And in this bottom
figure we're looking at log odds, so we're looking at something on the order of a sevenfold
increase in risk of disease, based on those in the highest quintile.
Et ce qu'ils ont pu démontrer, c'est que chez ceux qui présentaient le quintile de
risque le plus élevé, ici présenté en rouge, par rapport à ceux des quintiles inférieurs
de risque polygénique, il y avait un effet supplémentaire substantiel basé sur les
quintiles, survenant chez environ 20% de la population, qui augmentait
considérablement le risque de FPI. Et en regardant les cotes logarithmiques en bas de
la figure, nous examinons quelque chose de l'ordre d'une multiplication par sept du
risque de maladie, sur la base de ceux du quintile le plus élevé.

This replicated fairly significantly across individual populations for idiopathic pulmonary
fibrosis, and was also associated with interstitial abnormalities, but did not work as well
across different racial and ethnic groups, again, highlighting the importance of including
racially diverse populations in genetic studies.
Cela s'est reproduit de manière assez significative dans les populations individuelles
de FPI et a également été associé à des anomalies interstitielles, mais n'a pas
fonctionné aussi bien dans différents groupes raciaux et ethniques, encore une fois,
soulignant l'importance d'inclure des populations racialement diverses dans les
études génétiques.

Slide 43
Finally, I'm gonna end with a brief discussion about proteomic biomarkers.
and the risk prediction for interstitial abnormalities.

Je terminerai par une brève discussion sur les biomarqueurs protéomiques et la

prédiction du risque d’anomalies interstitielles.
Slide 44
We had done some early work in 2016, and then in a few years ago with Jason in 2021, at
looking at biomarkers associated with interstitial disease. Jennifer Ho led some work
looking at measures of Galectin-3 in the Framingham Heart Study population,
emonstrating that increasing amounts of Galectin-3 were significantly associated with
interstitial abnormalities, and even more strongly associated with pulmonary fibrosis.
Nous avions effectué des travaux préliminaires en 2016, puis il y a quelques années
avec Jason en 2021, pour explorer les biomarqueurs associés à la maladie
interstitielle. Jennifer Ho a dirigé des travaux sur les mesures de la galectine-3 dans la
population de la Framingham Heart Study, démontrant que des quantités croissantes
de galectine-3 étaient significativement associées à des anomalies interstitielles, et
encore plus fortement associées à la fibrose pulmonaire

And then in a follow up paper, where we are thinking about the concept that interstitial
abnormalities might, in some ways, represent an acceleratingaging phenotype, Jason
aggregated multiple biomarkers that are being used by the geriatrics community in clinical
studies of accelerated aging, and compared that with interstitial abnormalities in the
Framingham Heart Study population.
Et puis, dans un article de suivi, où nous réfléchissons au concept selon lequel les
anomalies interstitielles pourraient, à certains égards, représenter un phénotype
accélérant le vieillissement, Jason a regroupé plusieurs biomarqueurs utilisés par la
communauté gériatrique dans des études cliniques sur le vieillissement accéléré, et a
comparé celle avec des anomalies interstitielles dans la population de la Framingham
Heart Study.

The most significant of these aging biomarkers was GDF 15 or growth and differentiating
factor 15.
Le plus significatif de ces biomarqueurs de vieillissement était le GDF 15 ou facteur
de croissance et de différenciation 15.

It's a relative of the TGF beta family was significantly associated with interstitial
abnormalities even after adjusting for multiple covariates and replicated independent
populations.
C'est un parent de la famille TGF bêta qui était significativement associé à des
anomalies interstitielles même après ajustement pour plusieurs covariables et
populations indépendantes répliquées.

Slide 45
And now what I believe to be the largest proteomic assessment that has been reported in
pulmonary medicine to date, was a paper led by the Icelandic Heart Association and Gisli
Axelsson, where they looked at the association of over 5,000 or 4,700 individual protein
analytes in over 5,000 people from the AGES ROC cohort.
Et maintenant, ce que je crois être la plus grande évaluation protéomique qui ait été
rapportée en médecine pulmonaire à ce jour, était un article dirigé par l'Icelandic
Heart Association et Gisli Axelsson, où ils ont examiné l'association de plus de 5 000
ou 4 700 analytes protéiques individuels dans plus de 5 000 personnes de la cohorte
AGES ROC.
They were able, after adjusting for false discovery rate, able to identify over 280 proteins
that were associated with interstitial abnormalities.Over 120 that were associated with
progressive interstitial abnormalities. And they were able to take some of the most
significant findings and replicate them in COPDGene, including replicating models of
prediction. I'm showing you a volcano plot of some of those protein associations, here on
the left, with some of the most significant findings being increased measures of surfactant
protein B and again GDF 15.
Ils ont pu, après ajustement selon taux de fausses découvertes, identifier plus de 280
protéines associées à des anomalies interstitielles. Plus de 120 associées à des
anomalies interstitielles progressives. Et ils ont pu prendre certaines des découvertes
les plus significatives et les répliquer dans COPDGene, y compris en reproduisant des
modèles de prédiction. Je vous montre un diagramme volcanique de certaines de ces
associations de protéines, ici à gauche, certaines des découvertes les plus
significatives étant des mesures accrues de la protéine B du surfactant et encore du
GDF 15.

Slide 46
Gisli went on to demonstrate that he could develop an eight protein model for the
prediction of interstitial abnormalities, that gets to a level of prediction that would arguably
be clinically relevant, and was able to demonstrate an improved amount of risk prediction
that replicated across different populations.
Gisli a ensuite démontré qu'il pouvait développer un modèle à huit protéines pour la
prédiction des anomalies interstitielles, qui atteint un niveau de prédiction qui serait
sans doute cliniquement pertinent, et a pu démontrer une quantité améliorée de
prédiction du risque qui s'est reproduite dans différentes populations.

Slide 47
In some preliminary data, that Johnny ROSE is working on, we're interested in whether
some of these proteins would also be found in the relatives that we're recruiting from our
clinical genetics study. And we have pro over 7,000 protein measures from 85 of our
relatives. We're in the process of collaborating with other populations and increasing this
sample. But in preliminary data, Johnny has been able to identify that many of these same
proteins, that were increased in the large populations overall, are recapitulated in this
smaller population of relatives at risk for pulmonary fibrosis.
Dans certaines données préliminaires, sur lesquelles Johnny ROSE travaille, nous
souhaitons savoir si certaines de ces protéines se retrouveraient également chez les
parents que nous recrutons dans le cadre de notre étude de génétique clinique. Et
nous avons plus de 7 000 mesures de protéines de 85 de nos proches. Nous sommes
en train de collaborer avec d'autres populations et d'augmenter cet échantillon. Mais
dans les données préliminaires, Johnny a pu identifier que bon nombre de ces mêmes
protéines, qui étaient augmentées dans l'ensemble des grandes populations, sont
récapitulées dans cette plus petite population de parents à risque de fibrose
pulmonaire.
Slide 48
So I'd like to end by saying the work I presented here today is not just my own, but I've
been fortunate to collaborate with many different groups, including our interstitial lung
disease group at the Brigham and Women's Hospital, Boston Children's Hospital, our
radiology groups, the Channing Laboratory, our quantitative imaging groups, as well as the
people who have been willing to work with us in different populations such as Boston
University, the Spiromics Cohort, Baylor College of Medicine, BIDMC, the MESA Lung
Group, the Icelandic Heart Association, and National Jewish Health/University of Colorado.
J'aimerais donc conclure en disant que le travail que j'ai présenté ici aujourd'hui n'est
pas seulement le mien, mais que j'ai eu la chance de collaborer avec de nombreux
groupes différents, y compris notre groupe sur les maladies pulmonaires
interstitielles au Brigham and Women's Hospital, Boston Children's Hospital , nos
groupes de radiologie, le laboratoire Channing, nos groupes d'imagerie quantitative,
ainsi que les personnes qui ont accepté de travailler avec nous dans différentes
populations telles que l'Université de Boston, la Spiromics Cohort, le Baylor College
of Medicine, le BIDMC, le MESA Lung Group , l'Icelandic Heart Association et la
National Jewish Health/University of Colorado.

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I'd also like to thank the NIH for the funding that allowed me to present the work here
today, as well as the Icelandic Heart Association. My mentors in training Juan CELEDON
and Ed SILVERMAN. And I'd like to thank the Fleischner Society and Boehringer-Ingelheim
for the collaborations that have led to papers that we hope will move us in the right
direction towards developing screening populations.

Je tiens également à remercier le NIH pour le financement qui m'a permis de

présenter le travail ici aujourd'hui, ainsi que l'Icelandic Heart Association. Mes
mentors en formation Juan CELEDON et Ed SILVERMAN. Et je tiens à remercier la
Fleischner Society et Boehringer-Ingelheim pour les collaborations qui ont conduit à
des articles qui, nous l'espérons, nous mèneront dans la bonne direction vers le
développement des populations de dépistage.

Slide 50
And these are my daughters. Thank you so much for your time. Look forward to answering
any questions you have.

Voici mes filles. Merci beaucoup pour votre écoute. Au plaisir de répondre à toutes
vos questions.