Medicaments Utilisés en Cancerologie

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Anticancéreux : utilisation pratique 7ème édition
D o s s i e r
d u C N H I M
Revue d’évaluation sur le médicament
Publication bimestrielle
2001, XXII, 1-2
SOMMAIRE
ÉVALUATION Médicaments
THÉRAPEUTIQUE
utilisés
en cancérologie
(4ème édition)
m2001, XXII, 12
Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
ISSN 0223.5242
Sommaire Échos du CNHIM MC Husson 3
Dossier du CNHIM
2001Tome XXII Évaluation thérapeutique :
Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail col-
lectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le Médicaments utilisés en cancérologie
Comité de Rédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, le
Comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, (4ème édition)
d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie donc
pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique cri- Éditorial : JP Armand 5
tique, la plus objective possible.
Directeur de la Publication : J.M. Kaiser Liste et caractéristiques administratives des médica- 8

ments utilisés en cancérologie
RÉDACTION Aspect réglementaire 13
Rédacteur en chef : M.C. Husson
Secrétaire de rédaction : C. Fréville
Comité de rédaction : D. Dardelle (Suresnes), I. Debrix Administration et manipulation des anticancéreux
(Paris), C. Demange (St Dié), J.E. Fontan (Paris), C. Guérin
Feu vert : conditions nécessaires pour réaliser un cycle 16
(Paris), B. Sarrut (Paris).
Secrétariat : M. Bouchot, N. Filomin Protection du manipulateur 17
COMITÉ DE LECTURE : C. Advenier (Versailles), P. Assayag Recommandations concernant la manipulation des excreta et 28
(Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), C. Buffet des vomissures des malades recevant des anticancéreux
(Bicêtre), D. Brossard (Saint-Germain en Laye), D. Cabrol (Paris),
A. Certain (Paris), A. Escousse (Dijon), J.M. Extra (Paris), P. Mesures destinées à respecter l’abord vasculaire lors de trai- 32
Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), P. Gayral (Paris), tements de courte durée : le rinçage de veine
P.M. Girard (Paris), J.C. Koffel (Strasbourg), P. Maire (Lyon), C.
Montagnier (Paris), M. Ollagnier (St Etienne), B. Quinet (Paris), Systèmes d’administration des anticancéreux lors de perfusion 33
M. Samama (Bobigny), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris), de longue durée : présentation, entretien, complications éventuelles
G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon).
Attitude pratique en cas d’extravasation des anticancéreux 38
IMPRESSION : Express Service Est - 19, Bd Georges Bidault,
77183 Croissy-Beaubourg - Rythme de parution: 6 numéros par an
N° ISSN 0223.5242. N° de commission paritaire : 71987 Prévention et traitement des principaux effets indésirables
liés au cancer et à son traitement
CENTRE NATIONAL HOSPITALIER 45
D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT (CNHIM) Alopécie
Hôpital de Bicêtre - 78, rue du Général Leclerc - B.P. 11 Infection 46
94272 Le Kremlin Bicêtre cedex 48
Myélotoxicité
Tél : 01 56 20 25 50 - Fax : 01 46 72 94 56 -
Email : cnhim@wanadoo.fr Nausée-vomissement 50
Le CNHIM est une association indépendante à but non lucratif (loi
1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse Mucite, stomatite 57
et scientifique sur le médicament. 59
Traitement de la douleur
Président : J.M. Kaiser
Président fondateur : A. Mangeot † Traitement des hypercalcémies 64
Directrice : M.C. Husson
Promotion-Communication : N. Guillon Principe des traitements anticancéreux
Secrétariat-Abonnement : M. Bouchot, N. Filomin
Conseil d'Administration : H. Allemand (Paris), P. Arnaud (Rouen), Mécanismes d’action des anticancéreux au niveau cellulaire 69
F. Ballereau (Nantes), A. Baumelou (Paris), A. Becker (Paris), M.C. Principes de la polychimiothérapie 73
Bongrand (Marseille), E. Boury (Lomme), O. Brault (Paris), S. Ferry
(Lyon), J.E. Fontan (Paris), F. Gimenez (Paris), A. Graftieaux (Chalon Principes des associations chimiothérapie-radiothérapie 75
sur Marne), C. Guérin (Paris), G. Hazebroucq (Paris), G. Johanet
(Paris), J.M. Kaiser (Paris), J.F. Latour (Lyon), R. Leverge (Paris), A.M. Intensification thérapeutique en cancérologie 78
Liebbe (Compiègne), C. Penot-Ragon (Marseille), S Raspaud (Le Mécanismes de résistance aux anticancéreux 82
Kremlin Bicêtre), J.P. Reynier (Marseille), P. Sado (Rennes), A.
Sarfati (Ivry), B. Sarrut (Paris), B. Van Bockstael (Lomme). et applications cliniques
Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIO-
GRAPHIF ®. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce Tarif 2001 (prix TTC)
numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partiel- Abonnement : Institutions hospitalières et Particuliers : 960,00 F,
le), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque Laboratoires : 1920,00 F,
procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code
Pénal art. 425). Numéro : Institutions hospitalières et Particuliers : 182,00F
Laboratoires : 364,00 F (tarif dégressif envisageable)
Monographies Hormonothérapie ........................ 218 Trétinoïne .................................... 334
Altrétamine ................................. 98 Hydroxycarbamide ...................... 226 Vinblastine .................................. 337
Amifostine ................................... 100 Idarubicine .................................. 228 Vincristine ................................... 341
Amsacrine ................................... 102 Ifosfamide ................................... 232 Vindésine ..................................... 344
L-Asparaginase ........................... 105 Interféron alpha ........................... 236 Vinorelbine .................................. 347
BCG lyophilisé ............................ 108 Interleukine 2
(recombinante) ............................ 242 Protocoles 368
Bléomycine ................................. 111
Busulfan ...................................... 114 Irinotécan .................................... 246 Description d’une centaine d’as-
Lomustine ................................... 250 sociations les plus fréquemment
Capécitabine ............................... 118 prescrites pour les pathologies les
Carboplatine ................................ 121 Melphalan ................................... 253 plus courantes.
Carmustine .................................. 126 Mercaptopurine ........................... 257
Annexes
Chlorambucil .............................. 131 Mesna .......................................... 259
Chlorméthine .............................. 133 Méthotrexate ............................... 262 1. Doses cumulées maximales 413
des anticancéreux.
Cisplatine .................................... 136 Miltéfosine .................................. 269
2. Anticancéreux a conserver 414
Cladribine ................................... 142 Mitoguazone ............................... 271
entre + 2°c et + 8°C.
Cyclophosphamide ..................... 145 Mitomycine C ............................. 273
3. Médicaments anticancéreux à 414
Cytarabine ................................... 149 Mitoxantrone ............................... 277 perfuser à l’abri de la lumière.
Dacarbazine ................................. 153 Oxaliplatine ................................. 280 4. Anticancéreux sous atu nomi- 415
native ou de cohorte et ne faisant
Dactinomycine ............................ 156 Paclitaxel ..................................... 283 pas l’objet de monographie.
Daunorubicine ............................. 159 Pentostatine ................................. 287 5. Effets toxiques aigus et subaigus 416
Daunorubicine liposomale .......... 162 Pirarubicine ................................. 290 des anticancéreux : cotation
Dexrazoxane ............................... 164 OMS.
Procarbazine ................................ 293
Docétaxel .................................... 166 6. Toxicité médullaire : nadir et 418
Radiopharmaceutiques médicaments délai de récupération d'un taux
Doxorubicine ............................... 170 (utilisés à but curatif) normal de leucocytes (avec doses
Doxorubicine liposomale 295 conventionnelles).
. Iobenguane-131I .....................
pégylée ........................................ 176 7. Utilisation pédiatrique des anti- 419
. Iodure de sodium [131I] ........ 298
Elliptinium .................................. 178 . Lipiodol-131I ......................... 301 cancéreux hors AMM.
. Samarium 153Sm lexidronam 303 8. " Standards, options et recom- 423
Épirubicine .................................. 180
. Strontium 89Sr ...................... 306 mandations en cancerologie "
Époétine ...................................... 184 . Yttrium 90 (silicate).............. 307 Federation nationale des centres
Estramustine ................................ 187 Raltitrexed ................................... 309 de lutte contre le cancer
Étoposide ..................................... 188 (FNCLCC).
Rituximab .................................... 312
Étoposide phosphate.................... 193 Bulletin d’abonnement 427
Streptozocine ............................... 314
Facteurs de croissance hématopoïétique :
Tégafur et Uracile........................ 316
. G-CSF ................................... 196
Témozolomide ............................ 318
. GM-CSF................................. 198
Thalidomide ................................ 321
Fludarabine ................................. 200
Thioguanine ................................ 323
5 Fluoro-uracile ........................... 203
Thiotépa ...................................... 325
Acide folinique............................. 209
Topotécan .................................... 328
Fotémustine ................................. 211
Trastuzumab ............................... 331
Gemcitabine ................................ 214
Dossier 2001, XXII, 1-2 2

Échos du CNHIM
Informations sur les anticancéreux :

continuité, pluridisciplinarité, validité.
Voici, pour la quatrième fois, un numéro double de Dossier du CNHIM consacré aux "médicaments utilisés en can-
cérologie".
C’est donc un thème placé sous le signe de la continuité, la première édition datant de 1992. Pour être encore
plus précis, le travail sur les médicaments de cette classe avait débuté bien avant puisque la première fiche trai-
tant de "l’utilisation des antinéoplasiques" a été publiée dans cette revue en 1985, puis un article détaillant les
recommandations relatives à la protection des personnes qui manipulent ces médicaments, en 1986, a longtemps
fait office de référence.
Pourquoi cette continuité ?

Les thèmes choisis dans Dossier n’obéissent pas à des impératifs promotionnels, de circonstance, lucratifs.
Choisis par le CNHIM avec l’aide du comité de rédaction, ils tentent avant tout d’éclaircir les problématiques
en matière de thérapeutiques médicamenteuses que rencontrent les pharmaciens, hospitaliers bien souvent, mais
aussi et de plus en plus nos collègues officinaux dans l’exercice courant de leur profession. Or ces probléma-
tiques sont devenues indissociables de celles du corps médical, et dans bien des cas elles rejoignent aussi celles
du personnel soignant.
Pharmaciens, médecins, infirmiers, préparateurs, c’est maintenant en terme d’équipe thérapeutique qu’il faut
envisager la cible de nos supports d’information. C’est tout le mérite de Jean-Louis Saulnier (CH, Gonesse), à
l’origine des premières fiches évoquées ci-dessus, puis de l’équipe pharmaceutique de l’hôpital Saint-Louis
(AP-HP), Pierre Faure et Isabelle Madelaine, Sylvie Crauste-Manciet au début, que d’avoir su traduire en écrits
régulièrement entretenus, le fruit de leur travail pluridisciplinaire, continu, d’intégration de nouvelles connais-
sances, de synthèses d’expériences validées, en ayant toujours à l’esprit l’utilisation pratique, dans le domaine
de la cancérologie.
À leur persévérance... est venu régulièrement s’adjoindre, au fil des éditions, le travail approfondi d’autres
auteurs, Jean François Latour qui a animé pour les deux dernières éditions un groupe de travail sur la délicate
question des stabilités physicochimiques des anticancéreux en solution pour administration intraveineuse, Jean-
Louis Cazin et Jacques Robert pour les mécanismes de résistance, Catherine Montagnier-Petrissans, et Pierre
Canal.
Pour cette 4ème édition, le contenu de la précédente a été entièrement actualisé et réévalué.
Certains chapitres ont été totalement réécrits, "protection du manipulateur", "systèmes d’administration", "prin-
cipes des associations de chimiothérapie et de radiothérapie" par exemple.
D’autres ont été largement enrichis, notamment "mécanismes de résistance" et "protocoles".

Évaluation thérapeutique Médicaments utilisés en cancérologie (4ème édition)
Dans les monographies, les principaux éléments du résumé des caractéristiques du produit ont été repris; un
accent particulier a été mis sur l’utilisation de certains anticancéreux en dehors de l’AMM mais dans le cadre
d’études cliniques validées, et donc systématiquement référencées.
Je ne reviendrai pas sur les procédures de travail, les modalités de relecture des experts et des laboratoires phar-
maceutiques, qui ont largement contribué à cette mise en commun de connaissances et d’expériences validées.
Le lecteur intéressé pourra se reporter aux "échos du CNHIM" que j’avais rédigés pour la 3ème édition (n°2-3,
1998), son contenu reste entièrement d’actualité.
Enfin, il n’échappera pas à tout lecteur fidèle de notre revue qu’au fil des éditions, les titres ont évolué…
1985 : "Utilisation des antinéoplasiques",
1992 et 1994 : "Anticancéreux : utilisation pratique",
1998 : "Cytotoxiques : utilisation pratique",
et 2001 : "Médicaments utilisés en cancérologie"...
Une mise au point lexicale s’imposait donc. Le petit glossaire ci-dessous justifie nos choix actuels de termino-
logie, tout en sachant que certains termes n’ont rien de consensuel ni de définitif.
* Anticancéreux : terme générique qui regroupe des substances actives contre les cancers; leur classification est
basée sur la structure chimique de la substance active et sur leur mécanisme d'action.
* Cytostatiques : anticancéreux qui agissent par blocage du cycle d'évolution naturelle de la cellule ; à ce jour
(AMM) les principaux cytostatiques sont les dérivés hormonaux et les agents anti-hormonaux.
* Cytotoxiques : anticancéreux qui provoquent des altérations métaboliques et morphologiques de la cellule

conduisant à sa mort ; ils sont aujourd’hui classés en : Alkylants, Médicaments induisant ou stabilisant les cou-
pures d’ADN, Antimétabolites, Poisons du fuseau.
* Protocole : mot ambigu à plusieurs sens. C'est une attitude thérapeutique ou une prise en charge d'une mala-
die ; ex : LNH 93, FRALLE 2000. S'applique aussi à une association de médicaments : ex : CHOP ou ACVBP.
Bon nombre de protocoles sont validés. Il faut réserver le terme "essai clinique" aux protocoles régis par la Loi
Huriet.
* Cycle/cure : mots ambigus à plusieurs sens, ne faisant pas l’objet aujourd’hui d’un consensus quant à leur défi-
nition. À privilégier l’utilisation de cycle pour une ou plusieurs séances de chimiothérapie réparties sur un ou
plusieurs jours.
Le terme de cure pourrait être utilisé pour désigner une séquence de plusieurs cycles.
Rendez vous pour une future édition, sur papier, sur cd-rom, sur internet ?
Faites nous part de vos attentes.
Marie Caroline Husson

Rédacteur en chef Dossier du CNHIM
Directrice du CNHIM

É d i t o r i a l
Nécessité d’une information actualisée,
reflet de la dynamique des thérapeutiques en cancérologie
La 4ème édition du Dossier du CNHIM concernant les médicaments anticancéreux est ainsi mise à disposition
presque trois ans après la précédente.Par rapport aux éditions antérieures, son contenu a beaucoup évolué.
Les principes de la 1ère édition qui constituent toute la force de ce travail, n’ont pas changé :
- associer des médecins et des pharmaciens à la rédaction des différents chapitres ;
- valider toutes les informations rapportées par des experts appartenant :
1. à la Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer (FNCLCC) à l’origine des Standards Options
Recommandations (SOR) en cancérologie ,
2. à l'industrie pharmaceutique soucieuse d'une utilisation sécurisée des médicaments,
3. au groupe de travail sur les médicaments anticancéreux (GTMAC) de l'Agence Française de Sécurité
Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) qui fixe les règles d'utilisation,
4. au comité de lecture du CNHIM, garant de la qualité de l’édition ;
- reconnaître la dynamique de la mise à disposition des substances actives nouvelles à travers les autorisations
temporaires d'utilisation (ATU) ;
- affirmer, comme préoccupation essentielle, les principes de sécurité pour les malades qui reçoivent le médica-
ment et pour le personnel qui le manipule et l'administre ;
- apporter une quantité d'informations pratiques et utiles allant bien au delà du classique résumé des caractéris-
tiques du produit.
On retrouve la concrétisation de la dynamique de la recherche clinique française caractérisée par ses qualités
d'anticipation de mise à disposition de médicaments utiles, avec le souci essentiel de sécurité des malades.
Cette 4ème édition a permis :

- la réécriture complète des chapitres généraux comme la radio-chimiothérapie ;
- l'introduction de nouvelles substances actives issues en particulier des biotechnologies ;
- la description de nouvelles associations recommandées en traitement adjuvant ou métastatique, en particulier
dans le domaine de la cancérologie digestive où l'innovation des équipes françaises est reconnue au niveau mondial.
Rédigé en français, ce Dossier du CNHIM n'a pas d'équivalent en Europe. Il mériterait d’être mis à disposition
des prescripteurs d’autres pays européens qui utilisent notamment des médicaments disposant d’une AMM euro-
péenne. Pour cette raison, et du fait de l’augmentation importante du volume d’information, il conviendrait
maintenant de réfléchir à sa mise à disposition sur un support numérique, complémentaire du papier.
Le renouvellement extraordinaire des informations en matière de thérapeutiques des cancers impose cet ouvra-
ge à tous ceux qui veulent répondre, dans leur activité, aux exigences de sécurité publique et à l'optimisation du
bénéfice thérapeutique que les malades réclament.
Jean-Pierre ARMAND
Chef de service de médecine
Institut Gustave Roussy, Villejuif
Président du GTMAC à l’AFSSAPS

thérapeutique
Évaluation
Médicaments utilisés en cancérologie

(4ème édition)
Le Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament (CNHIM)
Les auteurs
Généralités : Jean-Louis Cazin1, Pierre Faure 2, Christophe Hennequin 3, Jean-François Latour 4, Isabelle Madelaine 2,
Jacques Robert 5
Monographies :
Actualisation et nouvelles monographies : Isabelle Madelaine 2
Médicaments radiopharmaceutiques : Nathalie Rizzo-Padoin 6, Agnès Dumont 7
Stabilités physicochimiques : Jean-François Latour 3 et le groupe de travail : M. Barberi (Nancy), I. Benard (Nice),
S. Crauste Manciet (St-Germain en Laye), M. Duban (Dijon), Ch. Merlin (Lyon), F. Pinguet (Montpellier),
E. Vergnes (Strasbourg)
Mécanismes d’action, Mécanismes de résistance : Jean-Louis Cazin1, Jacques Robert 5
Protocoles : Pierre Faure 2
1- Centre Oscar Lambret (Lille) - Service Pharmacie

2- Hôpital Saint-Louis (Paris) - Service Pharmacie
3- Hôpital Saint-Louis (Paris) - Service Cancérologie- Radiothérapie
4- Centre Régional Léon Bérard (Lyon) - Service Pharmacie
5- Institut Bergonié (Bordeaux) - Pharmacologie
6- Hôpital Saint-Louis (Paris) et Hôpital Lariboisière (Paris) - Services Pharmacie
7- Hôpital Saint-Antoine (Paris) et Hôpital Necker Enfants malades (Paris) - Services Pharmacie
Le comité de rédaction de Dossier du CNHIM
Remercient les laboratoires
ASTA Medica, Bristol-Myers Squibb, Chiron France,

Gaxo SmithKline, Merck Génériques,
Pierre Fabre Oncologie, Produits Roche, Servier
qui ont permis l’impression et la diffusion de ce numéro de Dossier du CNHIM.
Ils remercient aussi particulièrement :

Marinette Courbard (Paris), Thierry Dorval (Paris), Marie-Cécile Douard (Paris), Isabelle Fusier (CNHIM), Thierry
Leblanc (Paris), Thierry Philip (Lyon), Christine Pivot (Lyon), Danielle Prebay (Strasbourg), Corinne Tollier (CNHIM)
pour leur relecture attentive de ce travail.

Présentation Presentation
Ce travail sur l'utilisation pratique des anticancéreux a été This article about the practical use of cytotoxics has been
réalisé sous l'égide du Centre National Hospitalier realized by the National Drug Information Center
d'Information sur le Médicament (CNHIM). C'est un (CNHIM).
recueil d'informations pratiques destinées à optimiser la It consists in a collection of practical information in order
prescription et le maniement de ces médicaments. to optimize the cytotoxics prescription, dispensation and
handling.
- La première partie est composée d'informations générales
sur l'optimisation de la prescription des anticancéreux, ainsi
1. The first part is composed of general information such
que les mesures de protection du personnel.
as:
- Liste et caractéristiques administratives des anticancéreux.
- Aspect réglementaire. * cytotoxics administrative features.
- Administration et manipulation des anticancéreux : * cytotoxics administration and handling: protective me
Introduction. Feu vert : conditions nécessaires pour réaliser asure s for technici ans and nurse s from exere ta and vomit,
une cure. Protection du manipulateur. Recommandations from handling and making up, and from administration,
concernant la manipulation des excreta et des vomissures management in cases of extravasation.
des malades. Mesures destinées à respecter l'abord vascu-
laire lors de traitements de courte durée : le rinçage de veine. * prevention and treatment of side effects: alopecia, infec-
Système d'administration lors de perfusions de longue tion, myelotoxicity, nausea-vomiting, mucitis-stomatitis,
durée : présentation, entretien, complications éventuelles. pain, and hypercalcemia.
Attitude pratique en cas d'extravasation.
- Prévention et traitement des effets indésirables liés au * cytotoxic therapy principles: cellular effect mechanisms,
cancer et à son traitement : Alopécie. Infection. polychemotherapy principles, chemotherapyradiotherapy
Myélotoxicité. Nausée-vomissement. Mucite-stomatite. combination, therapeutic intensification, resistance mecha-
Douleur. Hypercalcémies. nisms to cytotoxic effects.
- Principes des traitements anticancéreux : Mécanismes
d'action au niveau cellulaire. Principes de la polychimio- 2. The second part is composed of 80 cytotoxics mono-
thérapie. Principe des associations chimiothérapie - radio- graphies with several rubrics: presentations, physicochemi-
thérapie. Intensification thérapeutique en cancérologie. cal stabilities, conservation, pharmacological properties,
Mécanismes de résistance et applications cliniques. side effects, indications, posologies, contra indications, pre-
cautions, drug interactions, drug destruction, protective
- La seconde partie comprend 80 monographies, compo- measures.
sées des rubriques suivantes : Renseignements généraux et
galéniques (Présentation. Stabilités. Conservation), 3. The third part is composed of about a hundred protocols
Propriétés pharmacologiques (Mécanisme d'action et de selected from among the most used in France.
résistance. Pharmacocinétique). Effets indésirables.
Renseignements thérapeutiques (Indications. Posologies. The bibliographic references are included in each chapter.
Mode d'administration. Contre-indications. Précautions
d'emploi. Interactions médicamenteuses), Protection du 4. At the end of this article several annexes group together
personnel. Excreta. Destruction du médicament. practical infomation.
- La troisième partie regroupe une centaine de protocoles Key words : Administration, Antineoplastic, Cancer,
de chimiothérapie parmi les plus utilisés en France. Le but Extravasation, Handling, Malignant tumor, Preparation,
est de dégager, dans l'esprit des SOR, au delà des variantes Prevention, Protection, Protovol, Resistance, Therapy, Side
et appellations locales, un certain nombre de «standards», effect.
au niveau des doses et des schémas d'administration.
Mots clés : Administration, Antinéoplasique, Cancer, Effet
Les références bibliographiques sont incluses dans chaque indésirable, Extravasation, Manipulation, Préparation,
grand chapitre. Pour les monographies les références biblio- Prévention, Protection, Protocole, Résistance,
graphiques ont été regroupées à la fin de ce chapitre. Thérapeutique, Tumeur maligne.
- L'ouvrage se termine par des annexes reprenant des infor-

mations d'ordre pratique concernant la manipulation et l'uti-
lisation des anticancéreux.

Liste et
caractéristiques
administratives
des médicaments utilisés
e n c a n c é ro l o g i e
-
A s p e c t r é g l e m e n t a i re

Liste et caractéristiques administratives des médicaments utilisés en cancérologie
DCI Nom déposé Autre dénomination Sigle Laboratoire Statut
Altrétamine HEXALEN® Hexaméthylmélamine HMM, HXM US Biosciences ATU - RH
Amifostine ÉTHYOL Schering-Plough RH
Amsacrine AMSIDINE® mAMSA, OTL Pharma

AMSA
Asparaginase - KIDROLASE® L-ASP, Aventis RH

- ERWINASE® ASPA, ASA CAMR (GB) ATU - RH
- ONCASPAR® PEG-ASP Medac ATU - RH
BCG IMMUCYST® BCG Aventis Pasteur SA
Bléomycine BLÉOMYCINE BLM, BLEO Aventis

Roger Bellon®
Busulfan MYLÉRAN® BUS, BSF Glaxo-Smith RH

Kline
BUSULFEX® Pierre Fabre ATU - RH
Oncologie
Capécitabine XELODA® CAP Produits Roche ATU - RH
Carboplatine PARAPLATINE® CBDCA Bristol-Myers RH

CARBOPLATINE Faulding® Squibb, Faulding
CARBOPLATINE Merck® Merck Génériques
CARBOPLATINE Teva® Teva Pharm
Carmustine BICNU® BCNU Bristol-Myers RH

Squibb
GLIADEL® Aventis RH
Chlorambucil CHLORAMINOPHÈNE® CLB, CAB, Techni-

CHL Pharma
Chlorméthine CARYOLYSINE® Méchloréthamine HN2 Génopharma
Cisplatine - CISPLATYL® CDDP, Aventis RH

- CISPLATINE ASTA Medica® CisDDP, ASTA Medica RH
- CISPLATINE Dakota® DDP Dakota Pharm RH
- CISPLATINE Merck® Merck Génériques RH
- CISPLATINE Tev®a Teva Pharm RH
Cladribine LEUSTATINE® 2-chlorodéoxyadénosine 2-CdA Janssen Cilag RH
Cyclophosphamide ENDOXAN ASTA® CPA, CPM, ASTA Medica RH

CYP
Cytarabine ARACYTINE® Cytosine-Arabinoside ARA-C Pharmacia RH
Dacarbazine DÉTICÈNE® DTIC, DIC Aventis RH
ATU : autorisation temporaire d'utilisation RH : réservé à l’usage hospitalier

NSFP : ne se fait plus
Liste et caractéristiques administratives des médicaments utilisés en cancérologie (suite 1)

Dactinomycine COSMÉGÈN® Actinomycine D DACT, ACD, MSD ATU - RH

AMD, ACTD
Daunorubicine CÉRUBIDINE® Daunomycine/ DNR, DRB Aventis

Rubidomycine
Daunorubicine DAUNOXOME® Giléad Sciences RH

liposomale
Dexrazoxane CARDIOXANE® ICRF - 187 Chiron France RH
Docétaxel TAXOTÈRE® TXT Aventis RH
Doxorubicine - ADRIBLASTINE® Adriamycine ADR, DOX, Pharmacia RH (prêt à

l’emploi)
- DOXORUBICINE Dakota® ADM Dakota Pharm RH
- Chlorhydrate de
doxorubicine2 % Teva® Teva Pharm RH
- Chlorhydrate de doxorubicine ASTA Medica RH
ASTA Medica®
Doxorubicine CAELYX® Schering-Plough RH

liposomale
Elliptinium CÉLIPTIUM® NMHE, 9HME Sanofi Synthélabo RH
Épirubicine FARMORUBICINE® 4 Épiadriamycine 4 EA, EDOX Pharmacia RH

4 Épidoxorubicine
Époétine EPREX® Epo Janssen-Cilag RH*

NEORECORMON® Produits Roche RH*
Estramustine ESTRACYT® Pharmacia
Étoposide - CELLTOP®* VP 16 ASTA Medica RH

base - ÉTOPOSIDE Dakota® Dakota Pharm RH
- ÉTOPOSIDE Meram® Aventis RH
- ÉTOPOSIDE Merck® Merck Générique RH
- ÉTOPOSIDE Pierre Fabre® Pierre Fabre RH
Oncologie
- ÉTOPOSIDE Teva® Teva Pharm RH
- VÉPÉSIDE Sandoz® Novartis RH
Étoposide ÉTOPOPHOS Bristol-Myers- RH

phosphate Squibb
Fludarabine FLUDARA® FAMP Schering SA RH
Filgrastime NEUPOGEN® G-CSF Amgen RH*

Produits Roche

NSFP : ne se fait plus
* en attente de passage en ville


5 Fluoro-uracile FLUORO-URACILE Dakota® 5-FU Dakota Pharm RH

FLUORO-URACILE Méram® Aventis RH
FLUORO-URACILE ICN® ICN RH
Pharmaceuticals
FLUORO-URACILE Teva® Teva Pharm RH
Fotémustine MUPHORAN® FTMU Servier
Gemcitabine GEMZAR® 2,2' difluoro- ddC Lilly RH

déoxycytidine
Hydroxyurée HYDRÉA® Hydroxycarbamide HUR, HU Bristol-Myers

Squibb
Idarubicine ZAVÉDOS® DMDR, Pharmacia RH

IDA, IDR
Ifosfamide HOLOXAN® IFM, IFX ASTA Medica RH
Interféron - INTRONA® IFNα2b Schering-Plough

- ROFÉRON®-A IFNα2a Produits Roche
Interleukine 2 PROLEUKIN® Aldesleukine IL2-rh Chiron France RH
Iobenguane-131I MIBG-131I Schering CIS RH

bio international
Iodure de - Iodure [131I] de sodium - Mallinckrodt RH

sodium [131I] pour thérapie® France
- CAPSION®, I-131-S-1® - Schering CIS RH
I-131-S-2® bio international
Irinotécan CAMPTO® CPT 11 Aventis RH
Lénograstime GRANOCYTE® G-CSF Aventis, Chugaï RH*
Lipiodol-131I LIPIOCIS® Schering CIS

bio international
Lomustine CECENU® CCNU Medac
Melphalan ALKÉRAN® MPH, Glaxo-Smith RH

L-PAM Kline (Inj)
6-mercaptopurine PURINÉTHOL® 6-MP Glaxo-Smith RH

Kline
Mesna UROMITEXAN® ASTA Medica RH
ATU : autorisation temporaire d'utilisation Exp : en expérimentation (ne font pas l’objet d’une monographie)
RH : réservé à l’usage hospitalier
* en attente de passage en ville


Méthotrexate - LÉDERTREXATE® MTX Wyeth-Lederlé RH (à partir

de 500 mg)
- MÉTHOTREXATE Bellon® Aventis RH (Inj,
500 mg)
- MÉTHOTREXATE Teva® Teva Pharm RH
Miltéfosine MILTEX® Héxadécyl- HOC, ASTA Medica RH

phosphocholine He-PC,
MIL
Mitoguazone MÉTHYL GAG® MGZ, Dakota Pharm

mgGH
Mitomycine C AMÉTYCINE® MTC, Sanofi- RH

MMC Synthélabo
Mitoxantrone NOVANTRONE® MITX, Wyeth-Lederlé RH

DHAD,
NVT
Molgramostime LEUCOMAX® GM-CSF Novartis RH*

Schering-Plough
Oxaliplatine ÉLOXATINE® LOHP Sanofi-Synthélabo RH
Paclitaxel TAXOL® TXL Bristol-Myers RH

Squibb
Pentostatine NIPENT® 2’-déoxycoformycine DCF Wyeth-Lederlé RH
Pirarubicine THÉPRUBICINE® THP-Adriamycine THPA, THP Aventis
Procarbazine NATULAN® PCZ, Sigma Tau

PBZ
Raltitrexed TOMUDEX® Zeneca Pharma RH
Rituximab MABTHERA® Anti-CD20 Produits Roche RH
Samarium QUADRAMET® 153SM Schering CIS RH

bio international
Streptozocine ZANOSAR® Streptozotocine STZ Pharmacia RH
Srontium 89 METASTRON® 89Sr Nycomed RH

Amersham SA
Tégafur et Uracile UFT® UFT Bristol-Myers ATU - RH

Squibb
Témozolomide TEMODAL® Schering-Plough RH
Thalidomide THALIDOMIDE® Laphal ATU - RH

* = en attente de passage en ville

6-thioguanine LANVIS® 6 TG Glaxo-Smith RH

Kline
Thiotépa THIOTÉPA Lederlé® Triaziridinyl TTP Wyeth-Lederlé RH

phosphine sulfure
Topotécan HYCAMTIN® TPT Glaxo-Smith RH

Kline
Trastuzumab HERCEPTIN® Rhu-Mab- Produits Roche RH

HER2
Trétinoïne VÉSANOÏD® Acide tout trans ATRA Produits Roche RH

rétinoïque
Vinblastine VELBÉ® Vincaleucoblastine VLB Lilly-France RH
Vincristine ONCOVIN® Leucocristine VCR Lilly-France RH

VINCRISTINE Pierre Fabre
Pierre Fabre® Oncologie
VINCRISTINE Teva Pharm
Téva 0,1 %®
VINCRISTINE Faulding
Faulding®
Vindésine ELDISINE® VDS, Lilly-France RH

DVA
Vinorelbine NAVELBINE® NVB, Pierre Fabre RH

VRL Oncologie
Yttrium [90Y] Silicate d’yttrium 90Y Nycomed RH

silicate Amersham [90Y]® Amersham SA
ATU : autorisation temporaire d'utilisation

RH : réservé à l’usage hospitalier
ASPECT REGLEMENTAIRE Les différents textes
Cette mise au point se veut succincte et ne concerne ni la La circulaire de 1987 (1) préconise le recours à des précau-
réglementation des bonnes pratiques de fabrication, ni tions minimales pour la préparation, l'utilisation de matériel
celles des conditions de travail. adapté et de locaux spécifiques. Par ailleurs, tout produc-
teur de déchets doit en assurer l'élimination (2, 3, 4, 5, 6).
Nous voulons attirer l'attention, d’une part sur la manipula- La formation continue des infirmières participant aux chi-
tion des médicaments anticancéreux en milieu hospitalier et miothérapies anticancéreuses est régit par une circulaire de
sur l'élimination des déchets, d’autre part sur les modalités 1990 (7).
de prescription des médicaments anticancéreux. Une circulaire-cadre de 1998 précise les principes d'organi-
sation des soins en cancérologie (8).

Elle concerne la pluridisciplinarité des traitements, l'égalité 2.3. Médecins spécialistes (diplôme d’avant 1982) compé-
d'accès aux soins de qualité et la coordination des soins par tents en cancérologie.
la constitution de réseaux. Les principes de fonctionnement
de ces réseaux notamment de soins préventifs, curatifs, pal- Ils ne peuvent exercer cette compétence que dans le cadre
liatifs ou sociaux sont repris dans une circulaire de 1999 (9). de leur spécialité. Ils peuvent ensuite obtenir une qualifica-
tion de médecin spécialiste en oncologie médicale ou onco-
Pour l’exercice libéral, le décret du 6 octobre 1989 (10) logie – radiothérapie.
définit la formation complémentaire nécessaire qui permet
aux infirmiers d’administrer des anticancéreux “ au travers L’attribution des qualifications est accordée par le Conseil
de montages d’accès vasculaires implantables ”, soit 3 jours départemental de l’Ordre des Médecins, après avis de la
plein temps d’enseignement théorique, pratique et clinique, commission de qualification.
dans un service hospitalier orienté en cancérologie.
Les pharmaciens sont tenus de s'assurer, lors de la dispen-
sation, de la qualité du prescripteur et de la conformité de la
Prescription prescription aux conditions exigées par l'AMM.
La prescription des anticancéreux peut être soumise à cer-

taines restrictions préconisées dans l’AMM.
La plupart d’entre eux sont réservés à l’usage hospitalier. Références bibliographiques
(11). La prescription est donc restreinte aux médecins hos-
pitaliers des établissements de soins privés et publics. La
1 - Circulaire DH/DPM 678 du 3 mars 1987 relative à la
dispensation est effectuée par rétrocession dans les pharma-
manipulation des médicaments anticancéreux en milieu
cies à usage intérieur.
hospitalier.
La prescription est parfois restreinte à certaines qualifica-
2 - Loi 75-633 du 15 juillet 1975 relative à l'élimination des
tion de prescripteurs ou à des prescripteurs exerçant dans
déchets et à la récupération des matériaux.
certains services spécialisés.
3 - Loi 88-1261 du 30 décembre 1988 complétant la Loi 75-
1. Services 633 du 15 juillet 1975 relative à l'élimination des déchets et
à la récupération des matériaux.
Unités spécialisées dans l’administration des anticancéreux 4 - Loi 92-646 du 13 juillet 1992 relative à l'élimination des
et sous le contrôle d’un médecin ayant l’expérience de la déchets ainsi qu'aux installations classées pour la protection
chimiothérapie anticancéreuse. de l'environnement.
Cette définition figure dans le libellé d’A.M.M. de tous les
5 - Décret 97-1048 du 6 novembre 1979 relatif à l'élimina-
médicaments anticancéreux récemment commercialisés ;
tion des déchets d'activité de soins à risques infectieux et
elle sous-entend l’existence d’une équipe infirmière expéri-
assimilés.
mentée à leur manipulation.
6 - Arrêté du 7 septembre 1999 relatif aux modalités d'en-
treposage des déchets d'activité de soins à risques infectieux
2. Prescripteurs et assimilés et des pièces anatomiques.
7 - Circulaire DGS 381 du 2 mars 1990 relative à la forma-
2.1. Médecins titulaires de D.E.S. spécialisés : tion continue des infirmières participant aux chimiothéra-
pies anticancéreuses.
- oncologie médicale,
8 - Circulaire DGS/DH 98-213 du 24 mars 1998 relative à
- oncologie radiothérapique, l'organisation des soins en cancérologie dans les établisse-
- hématologie ments d'hospitalisation publics et privés.
(qualification de médecin spécialiste en oncologie ou en 9 - Circulaire DGS/DAS/DH/DSS/DIRMI 99-648 du 25
hématologie). novembre 1999 relative aux réseaux de soins préventifs,
curatifs, palliatifs ou sociaux.
2.2. Médecins spécialistes titulaires du D.E.S.C. de cancé-
10 – Décret 89-723 du 6 octobre 1989 modifiant le décret
rologie.
84-689 du 17 juillet 1984 relatif aux actes professionnels et
Ils ne peuvent exercer la cancérologie que dans le cadre de à l’exercice de la profession d’infirmier.
leur spécialité. Ils peuvent ensuite obtenir une qualification 11 – Décret 94-1030 du 2 décembre 1984 modifiant le CSP
de médecin spécialiste en oncologie médicale ou oncologie relatif aux médicaments soumis à une prescription restreinte.
- radiothérapie.

Administration et manipulation
d e s a n t i c a n c é re u x
FEU VERT : CONDITIONS NÉCESSAIRES POUR RÉALISER UN CYCLE
PROTECTION DU MANIPULATEUR
RECOMMANDATIONS CONCERNANT LA MANIPULATION DES EXCRETA

ET DES VOMISSURES DES MALADES RECEVANT DES ANTICANCÉREUX
MESURES DESTINÉES À RESPECTER L'ABORD VASCULAIRE

LORS DE TRAITEMENTS DE COURTE DURÉE : LE RINÇAGE DE VEINE
SYSTÈME D'ADMINISTRATION DES ANTICANCÉREUX LORS DE PERFUSIONS

DE LONGUE DURÉE : PRÉSENTATION, ENTRETIEN, COMPLICATIONS ÉVENTUELLES
ATTITUDE PRATIQUE EN CAS D'EXTRAVASATION D’ANTICANCÉREUX

FEU VERT : CONDITIONS NÉCESSAIRES POUR RÉALISER UN CYCLE (38, 65, 89)
La prise en charge de la chimiothérapie anticancéreuse ne Des résultats différents imposent :
se limite pas à la simple administration des médicaments - soit de réduire les posologies de 25 à 50 %,
prescrits ; encore faut-il vérifier certains paramètres avant
l'injection, puis surveiller la tolérance du traitement. - soit de ne pas administrer un anticancéreux à toxicité spé-
cifique, par exemple :
. anthracycline et 5-FU en cas d'antécédents cardiovascu-
Au moment du diagnostic, avant traitement
laires,
. cisplatine, méthotrexate en cas d'insuffisance rénale,
Au moment du diagnostic et avant d’entreprendre un traite-
. vinca-alcaloïdes, cisplatine en cas de neurotoxicité.
ment anticancéreux, il convient :
Il faut veiller aussi à ne pas dépasser les doses cumulatives
- d’éliminer tout syndrome infectieux (bactérien, viral, para- (cf. infra Monographies et Annexe 2).
sitaire ou fongique) ; l'existence d'une fièvre peut être aspé-
cifique,
- d’éliminer toute porte d'entrée aux infections : pathologie Pendant l'administration du traitement anticancéreux
dentaire, par exemple,
- de rechercher toute affection cardiaque, pulmonaire, Pendant l’administration du traitement anticancéreux, il
rénale, ou hépatique et en mesurer le retentissement cli- faut s'assurer que :
nique et biologique, - les traitements associés destinés à protéger le malade des
- d’étudier le capital veineux afin de prévoir, au besoin, un effets indésirables des médicaments sont bien respectés :
site d'administration central, hydratation, prémédication, protection de la lumière,
casque réfrigérant, antipyrétiques et antiémétiques...,
- de s'assurer de l'absence de grossesse ou d'allaitement,
d'un recours à une contraception adaptée et/ou à la cryo- - l'administration se déroule comme prévu en cherchant à
conservation du sperme. dépister les symptômes révélateurs d'une extravasation,
La veille ou le jour du traitement, un bilan complet, biolo- - le malade ne présente pas un effet inattendu : spasme coro-
gique, radiologique et clinique, doit être réalisé. narien au fluoro-uracile, hypotension par l’étoposide,
fièvre...
Avant l'administration du traitement anticancéreux

Pendant l'intercycle
Au moment de prescrire et/ou d'administrer un traitement
anticancéreux, il faut vérifier que : Pendant l’intercycle, il faut surveiller les effets retardés des
anticancéreux et prendre immédiatement les mesures qui
- le nombre de leucocytes est > 2 ou 3 G/l, s'imposent :
- le nombre de polynucléaires neutrophiles est >1,5 ou 2 G/l*, - prendre la température,
- le nombre de plaquettes est > 100 ou 150 G/l*, - pratiquer une numération formule sanguine (NFS) hebdo-
- le bilan hépatique complet reste dans des limites tolérables : madaire ; en cas d'aplasie fébrile, il faut le plus souvent
. bilirubinémie < 20 µmol/l, réhospitaliser le malade, en milieu protégé, jusqu'à récupé-
. transaminases < 3 N (trois fois la valeur normale), ration d'au moins 1 G/l de leucocytes,
- le bilan rénal reste normal : créatininémie < 140 µmol/l. - prendre en charge régulièrement les sites implantables,
- si nécessaire, il faut retarder la chimiothérapie jusqu'au - prescrire au malade sortant : antiémétiques, bains de
retour à des valeurs biologiques correspondant aux normes bouche, antidiarrhéiques... en fonction des toxicités des
précédentes. protocoles administrés,
- surveiller l'apparition de toute toxicité retardée en fonction
des anticancéreux utilisés (cf. Monographies), ces toxicités
* Ces limites, volontairement imprécises, varient selon le peuvent amener le clinicien à ne plus prescrire le médica-
risque hématologique particulier à chaque traitement et à la ment responsable.
pratique de chaque chimiothérapeute.
Dossier 2001, XXII, 16

PROTECTION DU MANIPULATEUR
Nature et importance des risques potentiels liés à Les concentrations urinaires dépendent des quantités absor-
la manipulation des médicaments anticancéreux bées, variables, et sont estimés, à titre d’exemple pour le
cyclophosphamide à 0,5 ± 38 microgrammes. De même, le
1. Généralités nombre de prélèvements urinaires dans lesquels il est pos-
sible de détecter du cyclophosphamide varie de 9 ± 39 %.
Les substances anticancéreuses présentent, au cours de leur Les effets indésirables des anticancéreux pour le manipula-
manipulation, des risques d'autant plus préoccupants que teur peuvent être immédiats ou retardés (31).
les connaissances restent encore insuffisantes pour en
apprécier avec certitude l'impact sur les manipulateurs (16,
20, 24, 26, 27, 28, 35, 59, 60, 69) 2. Toxicité immédiate (49, 51, 63)
Classiquement, les risques résultent essentiellement d'un La toxicité immédiate est la conséquence de contacts avec
contact direct (peau, muqueuse, cornée...) avec la substance des quantités non négligeables d’anticancéreux, suite à des
anticancéreuse, ou de son inhalation sous forme d'un aéro- accidents de manipulation ou à l’absence de mesures de
sol médicamenteux se formant pendant la préparation, de protection. Ce type de toxicité se rencontre de plus en plus
l'administration sans précaution particulière ou à la suite rarement grâce à une meilleure connaissance générale des
d'un accident (bris de flacon, projection cutanée ou oculai- risques et des mesures de protection.
re, piqûre malencontreuse...).
Des données récentes semblent renforcer l'hypothèse que la 2.1. Réactions générales
voie de pénétration cutanée est principalement responsable
des contaminations urinaires en anticancéreux, rapportées Rougeur du visage, œdème palpébral, prurit avec rash éry-
chez des préparateurs et des infirmières administrant ces thémateux ou réaction urticante des membres supérieurs,
médicaments (76). En effet, selon les auteurs, les quantités ulcérations de la muqueuse nasale, réactions asthmati-
d’anticancéreux présentes dans l'air ne peuvent expliquer formes et nausées ont été rapportés.
les conce,trations urinaires retrouvés, à l'inverse de ce qui Céphalées, vertiges, étourdissements, perte des cheveux,
est observé après un contact avec une surface ou un objet sont observés également mais de façon épisodique.
contaminé (a fortiori, avec le médicamentt lui même).
La littérature s'est enrichie récemment de travaux démon- 2.2. Réactions locales
trant de façon indubitable une contamination de l'environ-
nement hospitalier, source potentielle de contamination Des irritations plus ou moins graves dues au contact direct
cutanée. Un travail récent a montré une contamination, par- avec le médicament peuvent être observées, ainsi que des
fois importante, de sites très variés à l'intérieur des hôpi- nécroses cutanées localisées après piqûre malencontreuse.
taux, de la pharmacie aux salles de soins et chambres de
malades. La non-diffusion d’anticancéreux dans l'environ-
nement doit être l'idée maîtresse guidant la mise en place de 3. Toxicité retardée
procédures et de matériel tout au long du circuit de ces pro- (16, 40, 41, 49, 51, 52, 53, 63, 78, 87)
duits (19, 76).
La toxicité retardée, assimilable à une exposition plus ou
Une contamination extérieure des flacons livrés par l'indus- moins prolongée et à d'éventuelles "micro absorptions" ité-
trie pharmaceutique a été montrée (75, 76, 80). Cette infor- ratives, est la moins objectivée à l'heure actuelle. Elle le
mation doit faire évoluer les procédures à mettre en œuvre sera d'autant moins que seront mises en œuvre des mesures
et étendre leur application aux différents postes de travail efficaces de protection.
concernés. La livraison de flacons décontaminés doit désor- Les incertitudes actuelles doivent faire adopter un "principe
mais devenir un critère de qualité supplémentaire pour la de précaution" conduisant à des mesures de protection
fabrication des anticancéreux. rigoureuses et validées.
Enfin, il est maintenant établi que les anticancéreux peuvent L'exclusion des femmes enceintes ou allaitantes des postes
être retrouvés dans les urines du personnel hospitalier qui de préparation des anticancéreux doit actuellement être sys-
les manipule, ce qui apporte une preuve irréfutable d'une tématique.
absorption accidentelle (32, 33, 46, 74). Cette recommandation est désormais une obligation régle-
Les médicaments le plus souvent retrouvés, car le plus sou- mentaire suite à la parution au Journal Officiel du 01 février
vent recherchés, sont le 5FU et le cyclophosphamide. 2001 du décret 2001-97 :

- établissant les règles particulières de prévention des Il n'y a pas de commune mesure entre des centres ou des
risques cancérogènes, mutagènes ou toxiques pour la unités de soins hautement spécialisés en cancérologie et des
reproduction, services hospitaliers ne réalisant qu'occasionnellement des
- et modifiant le code du travail qui stipule dans son article chimiothérapies anticancéreuses.
13 que «les femmes enceintes et les femmes allaitantes ne La quantification de l'importance des dangers encourus
peuvent être affectées ou maintenues à un poste de travail n'est pas aisée.
les exposant à des agents avérés toxiques pour la reproduction. Il est possible de faire appel à des notions subjectives :
3.1. Effets mutagènes et carcinogènes potentiels - niveau I : préparation et administration occasionnelles,
- niveau II : préparation et administration en quantité modérée,
En fonction d'un risque possible d'effet carcinogène à long
terme des anticancéreux chez les malades traités à long - niveau III : préparation et administration de façon intensive.
terme, un effet de même type a été étudié chez les personnes
qui fabriquent, préparent ou administrent ces médicaments. L'importance du contact, quantifiée par l’indice de contact
cytotoxique (ICC), peut également être appréciée (82) :
À ce jour, aucun cas de cancer formellement relié à la mani-
pulation des anticancéreux n'a été observé. Les travaux les nR + nA
ICC =
plus récents ne mettent toujours pas en évidence un risque nH
avéré en ce domaine (40, 41, 68, 78).
Toutefois, certaines études, plus anciennes, laissent planer nR : nombre de reconstitutions ou de préparations réalisées
de lourdes incertitudes car elles font état de résultats qui par une même personne pendant une période déterminée.
n'ont pas de conséquences cliniques décrites : nA : nombre d'administrations réalisées par une même per-
- détection de certaines substances anticancéreuses ou de sonne pendant la même période.
leurs métabolites dans les urines de ceux qui les manipulent nH : nombre d'heures de travail de la personne durant la
(cyclophosphamide, platine, alkylants) ou dans l'ambiance période déterminée.
de travail (5 fluorouracile) (36),
Exemple : pour 10 préparations (si une cure comprend la
- mutagenèse in vitro, sur des bactéries, induite par l'urine reconstitution de plusieurs anticancéreux, chacun d’entre
d'infirmières manipulant ces médicaments (8, 12, 20, 36, 88), eux compte pour 1) et injections par une même infirmière
- altérations chromosomiques établies par dénombrement pendant une semaine de travail de 39 heures :
des échanges de chromatides sœurs. 10 + 10
ICC =
39
3.2. Effets sur la descendance (71, 72, 73, 85, 87, 88)
Cet indice ne peut prétendre avoir une valeur scientifique-
Des études finlandaises et françaises rapportent une augment établie et n'est donc donné qu'à titre indicatif. Son seul
mentation du nombre des malformations (une étude) et des mérite est de permettre de distinguer de façon chiffrée les 3
avortements (deux études) chez les personnes exposées aux niveaux précédents :
anticancéreux. Récemment, une augmentation de l'inciden-
- niveau I : indice < 1,
ce des grossesses extra-utérines (2 %) lors de l'exposition
aux substances anticancéreuses pendant le premier tri- - niveau II : indice compris entre 1 et 3,
mestre (une étude) a été rapportée. Enfin, une étude de 1999 - niveau III : indice > 3.
portant sur 2676 personnes exposées (et un total de 7094
grossesses) relève à nouveau un risque statistiquement Son défaut essentiel est qu'il ne tient pas compte du degré
significatif d'avortements spontanés précoces (87). de risque qui diffère suivant la nature des médicaments, ni
Les effets sur la spermatogenèse ou les fonctions testicu- d’une éventuelle toxicité cumulative.
laires chez les manipulateurs masculins ne semblent pas avoir
Un niveau de risque coté III justifie l'existence d'une unité
fait l'objet d'études particulières mais ne peuvent être écartés
de reconstitution centralisée équipée soit d'un isolateur, soit
en fonction des données connues chez les malades traités.
d'une ou plusieurs hotte(s) à flux d'air laminaire vertical.
Pour un niveau de risque coté II, une unité de reconstitution
4. Quantification du niveau d'exposition centralisée est souhaitable. Faute de mieux, la reconstitu-
tion des médicaments anticancéreux devrait être faite sous
La nature des précautions à prendre lors de la manipulation hotte à flux laminaire vertical ou caisson étanche.
des anticancéreux diffère suivant l'importance du "contact" Pour un niveau de risque coté I, les dispositions précédentes
potentiel. sont souhaitables. Faute de mieux, il est indispensable de
mettre en œuvre des mesures de précaution minimales.

Bonnes pratiques de manipulation Il faut recommander une méthode d'apprentissage aux

des médicaments anticancéreux : généralités, gestes de base utilisant de la fluorescéine et publiée par un
recommandations minimales niveau I pharmacien hospitalier américain (43).
(4, 5, 7, 18, 34, 43, 46, 47, 56, 61, 63, 79, 82, 83, 91)
1. Généralités 2. Bonnes pratiques de manipulation

des médicaments anticancéreux : recommandations
Le décret n° 2000-1316 du 26 décembre 2000 relatif aux minimales pour niveau d'exposition I.
pharmacies à usage intérieur impose de "....fonctionner (4, 34, 61, 62, 79, 82, 91)
conformément aux bonnes pratiques de pharmacie hospita-
lière dont les principes sont fixés par arrêté du ministre Lorsque la manipulation est occasionnelle (niveau I), il ne
chargé de la santé". La préparation des anticancéreux fera semble pas indispensable, même si cela reste souhaitable,
l'objet d'un chapitre particulier de ces bonnes pratiques, d'avoir recours à une reconstitution sous hotte ou isolateur.
actuellement en cours de rédaction à l'AFSSaPS. Les
recommandations figurant ci-dessous seront donc à consul- Les précautions minimales à respecter concernent :
ter en tenant compte du changement réglementaire attendu. - la bonne connaissance des médicaments utilisés,
- les locaux de préparation,
Il semble cependant important de souligner les points sui-
vants. - le matériel : vêtements, plan de travail, matériel de travail,
- le personnel qui manipule ou administre les médicaments,
— La circulaire DGS/DH 98-213 du 24 mars 1998 relative
- les méthodes de travail (reconstitution, administration),
à l'organisation des soins en cancérologie dans les établis-
sements d'hospitalisation publics et privés va inéluctable- - l'environnement.
ment conduire à une centralisation des reconstitutions dans
les établissements hospitaliers. 2.1. Nécessité de bien connaître les anticancéreux utilisés
Aucune manipulation d’anticancéreux ne devrait être entre-

— Dans le cadre de la procédure d'accréditation menée par
prise sans que soient connues des données indispensables
l'ANAES, qui examine la sécurité du circuit du médica-
(cf monographies) :
ment, un système informatique peut être désormais consi-
déré comme indispensable, notamment en matière de médi- - présentation : poudre, liquide...,
caments anticancéreux, pour gérer l'ensemble de la chaîne - solvant de reconstitution : nature, volume,
qui part du dossier du patient, passe par la prescription, la
préparation et l'administration. Par ailleurs, l'existence d'un - stabilité, conditions optimales de conservation,
thésaurus des protocoles de chimiothérapie anticancéreuse - compatibilité avec le matériel utilisé : verre, poche souple,
validés dans l'établissement est un autre point clé facilitant filtre, site implantable...
la mise en place d'un circuit de prescription sécurisé. - attitude à adopter en cas de contact accidentel.
Exemples de logiciels spécialisés existant en janvier 2001
sur le marché : Asclépios, Computer Engeneering,
Oncolog. 2.2. Locaux de préparation
La chimiothérapie doit être préparée dans une pièce réser-

— Il faut mettre l'accent sur l'élaboration de procédures de
vée, si possible, à cet usage et présentant les caractéris-
travail permettant de limiter au maximum la contamination
tiques suivantes :
de l'environnement hospitalier. Cela passe par des équipe-
ments adaptés (isolateurs, hottes à flux d'air laminaire ver- - isolée et calme,
tical) et correctement utilisés (notamment en minimisant les - fenêtres pouvant être fermées de façon étanche pendant la
projections de produit à chaque étape de la fabrication). Les préparation,
contrôles d'environnement par dosage de surface de certains
anticancéreux fréquemment prescrits vont probablement - à l'abri des courants d'air (éviter tout mouvement d'air trop
devenir une méthode permettant de valider ces procédures important),
pour cet aspect particulier. - entretien et désinfection faciles,
- présence d’une surface de préparation lisse, non absor-
— La formation du personnel appelé à préparer et adminis- bante et lavable,
trer les anticancéreux est un point critique à particulière-
ment privilégier. Une réévaluation régulière des connais- - présence d'un réfrigérateur et de rangements adaptés au
sances et du bon suivi des procédures est indispensable. stockage des produits fragiles,

- présence de tout le matériel nécessaire et des produits Les gants chirurgicaux en latex destinés habituellement aux
indispensables à la préparation elle-même et à la sécurité du orthopédistes sont les plus souvent préconisés. Malgré leur
personnel. épaisseur, le manipulateur conserve une bonne sensation
tactile ; de plus, ils possèdent des manchettes longues.
Il est interdit de fumer, manger, boire dans ce local. Compte tenu de l'amélioration de qualité des gants vinyle et
d'un risque d’hypersensibilité au latex, cette préférence peut
L'accès de la pièce, particulièrement pendant la phase de être discutée.
reconstitution, est réservé au(x) seul(s) manipulateur(s) et Assez souvent, deux paires de gants mises l'une sur l'autre
interdit aux autres personnes grâce à un panneau ou un logo sont préconisées (deux paires latex ou une paire latex
spécifique tel que celui retenu par la société française de recouverte d'une paire de vinyle). Pour un travail sous hotte,
pharmacie clinique. des gants non poudrés doivent être préférés.
Il convient d'éviter les termes : danger, cancer, toxique... L'apparition de nouveaux matériaux (nitrile notamment)
présentant un caractère inutilement dramatisant. présentés comme plus imperméables aux anticancéreux
peut présenter une avancée, qui reste à évaluer plus préci-
Exemple de panneau : sément.
MANIPULATION DE PRODUITS TRÈS ACTIFS * Protection du plan de travail

ENTRÉE RÉGLEMENTÉE
- Champs de soin (stérile ou non) comportant une face
absorbante et une face imperméable.
Exemple de logo :
- Conteneurs à large ouverture de même type que ceux rete-
nus pour la collecte des aiguilles souillées et du matériel
contondant. Ils doivent être remplis, au plus, au trois quarts
de leur capacité, fermés de façon inviolable et incinérés.
- Sacs pour la collecte des déchets.
* Matériel de travail
- Compresses stériles.
- Papier absorbant (cellulose...).
2.3. Matériel - Seringues verrouillables de contenances diverses,
seringues et tubulures opaques.
En dehors des médicaments eux-mêmes, les manipulateurs
- Aiguilles à usage unique de grand calibre.
doivent avoir à leur disposition immédiate un ensemble de
matériel approprié à leur manipulation. - Prises d'air hydrophobes.
- Flacons stériles vides.
* Vêtements
- Antiseptiques.
- Blouses à manches longues et poignets tricotés réservées - Alcool à 70 %.
à cet usage.
- Solution ophtalmique de rinçage oculaire.
- Masques de protection jetables de type chirurgical.
- Matériel de transport rigide ainsi que diverses étiquettes si
- Éventuellement calot. la chimiothérapie est préparée dans une zone centrale.
- Lunettes de protection enveloppantes ou écran de protec- Il peut être pratique et judicieux de confectionner un néces-
tion en plastique. saire comprenant le matériel utile.
- Gants à usage unique stériles ou non. Les gants, qu'ils
soient en vinyle ou en latex, peuvent être perméables à cer-
2.4. Méthodes de travail (reconstitution, administration)
tains anticancéreux dans des conditions expérimentales
assez éloignées des conditions habituelles d'emploi. La * Bonnes pratiques de reconstitution des médicaments
logique veut qu'un maximum de précautions soient prises anticancéreux
en utilisant des gants épais (54, 61).
Ces méthodes sont fondamentales pour travailler avec les
mesures de protection légères adaptées au niveau I.

Elles doivent être également suivies lorsque le niveau d'ex- Ne pas chauffer pour accélérer la dissolution.
position exige des moyens de protection plus lourds (isola-
teur, hotte à flux d'air laminaire vertical). — Prélèvement après dissolution éventuelle (90)
- La technique de prélèvement dépend de la méthode de
** Cas des préparations en ampoules (83) compensation utilisée :
- Faire descendre dans le corps de l'ampoule, par simple . avec une prise d'air hydrophobe : éviter que du liquide
percussion, tout le médicament situé dans la pointe. n’entre en contact avec le filtre,
. avec un système de transfert : aucune difficulté particulière,
- Désinfecter la pointe de l'ampoule. . avec la technique de l'aspiration d'air (cf supra) : il y ajout
- Entourer celle-ci d’une compresse afin d'éviter, au d'une quantité d'air emprisonné dans la seringue et aspira-
moment de la brisure, la projection de médicament ou une tion d'une quantité équivalente de liquide et ainsi de suite
coupure au niveau des gants ou des doigts. jusqu'à aspiration de la quantité nécessaire ; l'excès d'air est
- Prélever la quantité nécessaire dans une seringue d'un rejeté dans le flacon.
volume au moins supérieur de 25 % au volume à injecter. - Retirer avec précaution l'aiguille solidaire de sa seringue
- Recueillir le volume en excès et chasser l'air dans une en ayant soin de placer une compresse stérile autour du goulot.
compresse stérile. - Ajuster précisément le volume en rejetant l'excès de liqui-
- Désolidariser l'aiguille ayant servi au prélèvement et la de dans une compresse stérile.
jeter, sans la recapuchonner ou la tordre, dans un conteneur - Désolidariser l'aiguille ayant servi au prélèvement et la
à large ouverture adapté à cet usage. jeter, sans la recapuchonner ou la tordre, dans un conteneur
- Adapter sur la seringue à embout verrouillable («luer à large ouverture adapté à cet usage.
lock») une aiguille munie de son cache protecteur ou un - Adapter sur la seringue à embout verrouillable (« luer lock »)
bouchon, avant l'usage qui doit en être fait. une aiguille munie de son cache protecteur ou un bouchon,
suivant l'usage qui doit en être fait.
** Cas des préparations en flacon type pénicilline
Toute préparation correctement identifiée et datée doit être
— Mise en solution des poudres (47, 83)
administrée dans les instants qui suivent.
- Désinfecter le bouchon du flacon.
Tout transport d'une unité centrale de reconstitution au ser-
- Prélever dans une seringue à embout verrouillable la vice utilisateur doit être fait dans un conteneur rigide. Une
quantité de solvant utile. Prévoir une seringue de contenan- étiquette attire l'attention des utilisateurs sur le caractère de
ce au moins supérieure de 25 % au volume à injecter. la préparation.
- Transvaser lentement le solvant dans le flacon par petites Exemple :
fractions qu’il faut faire couler doucement le long des
parois en ayant soin d'entourer le goulot et l'embase de l'ai- PRODUITS TRÈS ACTIFS
guille d'une compresse stérile afin d'éviter toute dispersion RESPECTEZ LE PROTOCOLE DE PROTECTION
d'aérosol médicamenteux dans l'atmosphère.
Cette opération crée, si le volume de solvant est important,
une surpression qu'il est préférable de compenser par les
techniques classiques : ** Addition d'un médicament à un liquide de rinçage ou de
. soit utiliser une prise d'air hydrophobe dont le percuteur perfusion
est placé au dessus du liquide ; après ajout du solvant, aspi- - Maintenir en place ou placer un champ de soin.
rer dans la seringue une bonne quantité d'air du flacon afin
d'y créer une pression négative. L'air peut être maintenu - Prélever le produit comme énoncé ci-dessus.
dans la seringue ou rejeté dans un flacon stérile vide, - Ne pas désolidariser l'aiguille ayant servi au prélèvement.
. soit utiliser un dispositif de transfert muni d'un filtre : dis- - Désinfecter le bouchon du flacon de perfusion ou de la
pensing pin (Bruneau), cytosafe (Bioser), poche (si nécessaire).
. soit injecter du solvant par petite fraction mais en aspirant
un peu d'air du flacon entre chaque ajout. L'air aspiré sera, - Transvaser le contenu de la seringue en ayant soin d'en-
au total, égal au volume de solvant transvasé ; il peut être tourer l'aiguille et le bouchon d'une compresse stérile pen-
maintenu dans la seringue ou rejeté dans un flacon stérile vide. dant toute la durée de l'opération et particulièrement lors du
retrait de l'aiguille. Pour les flacons, si le volume à transva-
- Agiter le flacon de façon à dissoudre totalement la poudre ser est important, utiliser une prise d'air hydrophobe.
tout en maintenant piquée dans le bouchon l'aiguille soli-
daire de sa seringue. Certains anticancéreux (cyclophospha- - Procéder aux opérations habituelles : mélange, mirage,
mide, ifosfamide) nécessitent une longue agitation. étiquetage.

* Bonnes pratiques d'administration des médicaments ** Médicaments per os

anticancéreux
— Éviter de manipuler à mains nues gélules et comprimés.
Si tel a été le cas, procéder à un lavage des mains suivi d'un
** Médicaments injectables
rinçage abondant.
Lors de l’administration de l’anticancéreux, les mesures
— Ne jamais broyer les comprimés ni ouvrir les gélules.
vestimentaires peuvent être moins rigoureuses que lors de
La possibilité d'une dispersion de particules dans l'atmo-
la reconstitution pour ne pas alarmer le malade ou son
sphère est trop importante et implique les risques d'inhala-
entourage, et limitées, au minimum, au port de gants (une
tion ou d'irritation locale déjà évoqués.
ou deux paires) et une blouse à manches longues et poignets
Cette précaution rend aléatoire tout ajustement précis de
serrés.
posologie par voie orale. Si le déconditionnement est impo-
— Flacons ou poches de perfusion sé par les circonstances (pédiatrie, autogreffe de moelle
- Pour la connexion osseuse), cette pratique doit faire l'objet d'une préparation
en site central avec les précautions du niveau II ou du
. Expliquer le geste au malade. niveau III, en ayant soin de choisir, dans ces conditions, une
. Vérifier la limpidité. enceinte à flux laminaire sans recirculation d'air.
. Désinfecter le bouchon. — Si des ampoules injectables sont utilisées pour l'admi-
. Brancher le perfuseur en ayant soin d'entourer le percuteur nistration orale, les plus grandes précautions doivent être
d'une compresse stérile. prises lors de la manipulation (gants, lunettes, blouses à
poignets serrés) et le transport vers le malade. Utiliser un
. Procéder à l'amorçage du dispositif en recueillant le liqui- verre réservé à cette utilisation qui sera détruit à l'arrêt de la
de dans un récipient approprié. Cette technique provoque cure. En l'absence de données précises sur la fixation poten-
une perte de médicament. En conséquence, certains préco- tielle des médicaments sur la cellulose ou le plastique, les
nisent de réaliser l'amorçage par un petit flacon de solvant gobelets à usage unique ne peuvent être conseillés.
seul puis de brancher la perfusion.
. Connecter tubulure et dispositif intraveineux en utilisant ** Instillation intravésicale
toujours des embouts verrouillables.
— La veille de l'intervention, préparer le patient, expliquer
. Régler le débit.
le soin, la restriction hydrique, éventuellement l'alcalinisa-
- Pour la déconnexion tion des urines nécessaires.
. Procédure d'habillage identique. — Pour la reconstitution et l'instillation, la tenue vestimen-
. Faire un rinçage de veine. Certains préconisent de bran- taire et le protocole de manipulation sont identiques à la
cher un flacon de solvant seul pour purger la tubulure et évi- voie injectable.
ter ainsi toute perte d’anticancéreux. — Réaliser la dilution terminale avant instillation intravési-
. Fermer le système de réglage de débit. cale :
. Clamper l'extrémité distale de la tubulure. - soit dans une seringue adaptée (de Guyon, avec embout
cathéter),
. Désolidariser perfuseur et dispositif intraveineux en main- - soit dans un flacon ou une poche de solvant seul pour lava-
tenant une compresse stérile au niveau de l'embout du per- ge vésical sur lequel est branché un nécessaire à lavage
fuseur. vésical.
. Procéder à l'évacuation des déchets de manière à protéger
— Relier le dispositif, avec les règles d'hygiène habituelles,
l'environnement (cf. infra).
à la sonde vésicale à double courant.
— Seringue à débit constant — Instiller la solution préalablement tiédie, purger la sonde
puis la clamper ou la retirer.
Bien penser à utiliser une compresse stérile dans toutes les
manœuvres de connexion et de déconnexion. — Laisser dans la vessie le temps prescrit (habituellement
2 heures) puis faire uriner le malade.
— Injection intratubulaire
— Après l'instillation, le faire boire abondamment.
Utiliser de préférence un perfuseur muni d'un robinet à trois
voies, sinon entourer l'aiguille et le site d'injection d'une — En cas de contact accidentel avec les urines (malade lui-
compresse stérile. même, personnel soignant), laver abondamment les zones
Procéder à l'injection entre deux rinçages. touchées.

** Applications locales * Projection sur les vêtements

Utiliser des gants à usage unique. — Ôter immédiatement les vêtements souillés et les placer
dans un sac (ou double sac) étanche et solide. Faire suivre
le circuit prévu pour le traitement du linge en contact avec
3.6. Mesures de protection de l'environnement
un malade infecté.
* Matériel à usage unique — Si le liquide a traversé la blouse, suivre le protocole
Après reconstitution ou administration : adapté à la projection cutanée.
- collecter l'ensemble du matériel contondant dans des

* Blessure du manipulateur (autopiqûre, coupure...)
conteneurs rigides étudiés pour cet usage,
- enrouler dans le champ de soin tous les autres produits ** Aiguilles ayant servi uniquement à la préparation ou à
ayant servi aux opérations et les placer dans un double sac une injection intratubulaire
rigide (type sac Poupinel) et fermer solidement à l'aide de — Lavage à l'eau puis au savon de la zone touchée suivi
sparadrap industriel ou par soudure ; l'étiqueter de façon d'un rinçage abondant.
appropriée.
Exemple : — Conseil ou consultation médical(e), le cas échéant.
PRODUITS TRÈS ACTIFS — Éventuellement application des conseils prévus pour une
À INCINÉRER SANS OUVRIR extravasation.
— Surveillance de la zone touchée pendant 3 semaines.
Traiter l'ensemble selon le protocole local d'élimination des
déchets contaminés. ** Aiguilles ayant servi à l'injection intraveineuse ou à
toute autre injection en contact avec le sang du malade
* Flacons
— Protocole identique
** Vides — Prendre en compte, éventuellement, l'existence d'une
Ils peuvent être traités de la même façon que le matériel à pathologie associée (hépatite, VIH).
usage unique. Sur le plan pratique, la déclaration auprès du médecin du
travail est obligatoire. Il est recommandé d’utiliser et d’ap-
** Contenant encore du médicament anticancéreux pliquer les recommandations du GERES (cf infra).
— Ils sont à collecter dans un emballage étanche et incas-

* Bris de flacon, renversement, écrasement au sol
sable du même type que celui pouvant être utilisé pour le
d'un comprimé
matériel à usage unique.
— Leur destruction peut se faire par incinération à condi- Il convient d’isoler la zone contaminée, de préparer le maté-
tion de n'avoir recours qu'à des fours homologués et brûlant riel adapté (gants, masque, matériel absorbant, sacs ou
à une température supérieure ou égale à 1 200°C. conteneurs épais) et de mettre deux paires de gants.
En raison de la variété des installations et des difficultés ** Pour les liquides

techniques, il n'est pas possible de garantir l'absence de
résidus volatils carcinogènes dans les fumées. — Utiliser un matériel absorbant adapté à l'importance du
renversement. L'ouate de cellulose, les pansements absor-
— Des techniques sûres et fiables sont publiées par l'OMS bants répondent parfaitement à ce besoin.
et garantissent l'absence de résidus carcinogènes. Elles sont — Procéder au ramassage méticuleux des particules de
cependant difficiles à mettre en œuvre et les réactifs quel- verre et du liquide.
quefois plus dangereux que les anticancéreux eux-mêmes.
— Mettre l'ensemble du matériel utilisé et les débris ramas-
— Ces techniques devraient être réservées à des centres sés dans un double sac non traversable (type sac Poupinel).
manipulant de grandes quantités d’anticancéreux et dispo-
sant d'un personnel spécifiquement formé à cette tâche. — Procéder à l'élimination par incinération.
— Il faut se méfier de réactions simples publiées ici ou là, ** Pour les solides
ou qui, bien qu'assurant l'inactivation du médicament,
aboutissent à la formation de résidus pouvant conserver un — Faire de même avec un matériel absorbant humidifié.
pouvoir carcinogène. — Laver à plusieurs reprises la zone où a eu lieu l'incident,
avec un détergent, suivi d'un rinçage.

Sauf pour les anthracyclines, ne pas utiliser d'eau de Javel - d'une formation pratique et d'une information complète
qui risque d'entraîner la formation de dérivés toxiques. destinées à faire comprendre la nécessité de respecter dans
son intégralité le protocole établi ; des réévaluations périodiques
sont nécessaires pour vérifier l'absence de dérive des pratiques.
- d'une surveillance médicale plus fréquente en l'absence de
Bonnes pratiques de manipulation "marqueurs" d'exposition.
des médicaments anticancéreux :
recommandations minimales niveaux II et III
2.2. Documents de fabrication
1. Généralités Il y a une quasi nécessité dans un unité centralisée d'un sup-
port informatique permettant l'édition de fiches de fabrica-
Les niveaux d'exposition II et III nécessitent des moyens tion, étiquettes, ordonnancier, plannings divers, statistiques.
supplémentaires par rapport aux techniques de base accep- Il est également souhaitable que la prescription soit elle
tables pour le niveau I. Cependant, les procédures et modes aussi informatisée et connectée par réseau avec l'unité de
opératoires d'utilisation de moyens de protection tels qu'iso- préparation des anticancéreux. À défaut, un thésaurus des
lateurs ou hottes à flux d'air laminaire vertical doivent inté- protocoles de chimiothérapie validé par les responsables
grer la plupart des méthodes de travail décrites au chapitre cliniques constitue un élément de sécurité fondamentale ; il
précédent (bonnes pratiques de niveau I) qui visent à mini- est matérialisé par des ordonnances pré-imprimées à utiliser
miser les projections et la dispersion des anticancéreux dans le plus systématiquement possible.
l'environnement.
Chaque préparation fait l'objet d'une fiche de fabrication qui
Il faut mettre en place une structure sous responsabilité reprend :
pharmaceutique, avec des pharmaciens et préparateurs for-
- les identifications complètes du malade (avec numéro d'iden-
més et régulièrement évalués. Il peut s'agir :
tification permanent s'il existe), du prescripteur et du service,
- soit d'une salle blanche ou propre équipée d'une ou plu-
- la date de fabrication et le "préparateur responsable",
sieurs hottes à flux d'air laminaire vertical. Il est difficile de
fixer rigoureusement, à l'hôpital, une frontière entre salle - les médicaments utilisés : nature, dosage, nombre et
blanche et salle propre et de définir, in fine, quelle solution numéro de lot,
retenir. - le solvant de reconstitution et celui de dilution ainsi que
- soit d'isolateurs (travail en isotechnie). les quantités utilisées de chacun,
- le contenant : poche, flacon, seringue, cassette,
Chaque établissement doit mener une réflexion globale et
- la concentration finale,
retenir une solution compatible avec la sécurité des malades
et du personnel, l'efficacité, les contraintes économiques. - la durée de stabilité,
- le double de l'étiquette,
2. Principe d'organisation du travail - le numéro d'ordonnancier.

en unité centralisée
2.3. Contrôle
Toutes les procédures doivent être écrites et s'inscrire dans
un plan d'Assurance Qualité. Il comprend au minimum :
- la concordance entre les produits utilisés et la prescription
2.1. Personnel par contrôle des flacons utilisés,
Le personnel affecté à la manipulation des anticancéreux - les calculs effectués,
doit faire l'objet : - la limpidité de la solution et une vérification visuelle du
- d'une sélection préalable qui vise à écarter, selon des pro- volume final de la préparation,
cédures à établir localement avec la médecine du travail - la vérification de l'étiquetage.
et/ou le comité d'hygiène, de sécurité et des conditions de
travail (CHS-CT), les femmes enceintes ou qui allaitent
2.4. Expédition vers l'unité de soins
ainsi que les personnes qui présentent une intolérance
reconnue à ces médicaments, Les préparations sont acheminées dans les unités de soins
avec un soin rigoureux selon des méthodologies adaptées à
chaque hôpital.

Le stockage dans les unités de soins doit être individualisé * Utilisation de la hotte
et un contrôle par la pharmacie permet de récupérer les pro-
Il ne faut pas :
duits non utilisés pour les recycler ou pour les détruire.
- arrêter le moteur de la hotte (passer en vitesse de veille
pour les périodes d'inactivité),
3. Préparation sous hotte - y introduire du matériel non stérile ou non décontaminé,
à flux d'air laminaire vertical (5, 79, 82)
- encombrer le volume de travail, ce qui perturbe l'écoule-
La hotte doit être dans une salle propre ou blanche (voir ment laminaire,
plus haut), faisant partie d'une unité centralisée ou décen- - utiliser le flux pour d'autres types de préparations que
tralisée sous contrôle pharmaceutique. celles des anticancéreux.
La hotte est réservée à la seule manipulation des anticancé-
reux. Des contrôles périodiques doivent être institués :
Les techniques de base décrites au chapitre traitant des pré- - vitesse du flux,
cautions de niveau I sont à respecter.
- contrôle bactériologique,
3.1. Les locaux - contrôle du colmatage des filtres.
* La salle propre (cf supra)

4. Préparation avec un isolateur (56, 79)
* La salle blanche
Une salle blanche doit répondre à quatre critères : Compte tenu du coût et de la spécificité du type d'appa-
- hermétisme, reillage, il ne peut être question que d'un travail en unité
centralisée située dans un local pharmaceutique.
- surpression,
L'isotechnie, ou travail en isolateur, a la particularité de ne
- facilité de nettoyage, pas demander de locaux particuliers puisque l'aire de travail
- conformité à la norme AFNOR X44-102. stérile est parfaitement isolée de l'extérieur.
Néanmoins, par simple bon sens, il est prudent de placer
3.2. Organisation du travail l'isolateur dans une pièce relativement vaste afin d'y stocker
les produits nécessaires à la préparation et à l'entretien du
* Sas d'entrée matériel.
Le personnel après avoir mis une tenue adaptée (pyjama, Les techniques de base décrites au chapitre traitant des pré-
casaque chirurgicale, masque, gants et coiffe) et procédé à cautions de niveau I sont à respecter.
un lavage chirurgical des mains doit pénétrer dans la salle Il faut cependant une bonne habitude pour travailler avec
blanche par un sas d’entrée. des gants relativement épais et une bonne organisation per-
mettant d'éviter les oublis de matériel disponible dans l'en-
* Matériel ceinte stérile.
Le matériel est introduit après décontamination. Tout le
matériel nécessaire à la reconstitution doit être préparé à * Équipement des locaux : unité d'isotechnie
l'avance. Tout ce qui est introduit dans la hotte doit être stérile. L'unité d'isotechnie comprend différentes parties.
* Choix de la hotte ** Un isolateur principal

Le choix devra se porter sur des hottes de type 2A répon- C'est une enceinte close et stérile qui peut être :
dant à la norme AFNOR X44-101, à flux d'air vertical et
présentant une vitre de façade, assurant la protection du - souple en PVC ("bulle") maintenue par une structure
manipulateur des risques d'inhalation ou de projection ocu- métallique,
laire. Il est recommandé que l'air sortant de la hotte après - rigide, d'apparition plus récente, en polymétacrylate de
filtration sur filtre HEPA soit évacué directement à l'exté- méthyle (PMMA).
rieur du bâtiment.
Le plus souvent, en France, cette enceinte est maintenue en
Les hottes ne doivent pas être surdimensionnées sous peine surpression d'air stérile (les enceintes souples sont obliga-
de risquer une entrée d'air extérieur non filtré : volume total toirement en surpression).
< 0,5 m3 et profondeur : < 75 cm.

Les enceintes rigides en dépression sont parfois utilisées Conduite à tenir en cas d’incidents liés à la mani-
pour des préparations de produits pulvérulents et semblent pulation des anticancéreux
plus fréquentes dans certains pays (Grande Bretagne).
Les points critiques sont ceux au niveau desquels il y a Des incidents sont possibles lors de toute manipulation de
risque de communication entre l'intérieur et l'extérieur de médicaments. Dans le cas des anticancéreux, ils prennent
l'isolateur : principalement gants, manchettes, scaphandres; un relief particulier et nécessitent de mettre en œuvre
les procédures de mise en œuvre de l'isolateur doivent pré- immédiatement des mesures simples et connues de tous :
ciser leur modalités d'entretien et de remplacement. personnel pharmaceutique, infirmiers, aides-soignants...
À l'intérieur de l'isolateur se trouvent une surface de travail, 1. Projection cutanée

des modules de rangement, un réfrigérateur.
En cas de projections cutanées lors de la reconstitution des
Cette enceinte est munie d'hémiscaphandres ventilés dans anticancéreux, il convient :
lesquels vont se placer les manipulateurs. Les gants sont en
latex épais ou en néoprène (parfois doublés de gants vinyle - de laver abondamment à l'eau puis au savon doux suivi
coté manipulateur). d'un rinçage abondant,
- d’utiliser une pommade adoucissante (cold cream), en cas
Dans les modèles les plus récents, l'hémiscaphandre central de sensation de brûlure,
ne sert qu'à la mise à disposition du matériel nécessaire à la - de faire une déclaration d'accident de travail et de consul-
préparation. Cette dernière est réalisée grâce à des man- ter la médecine du travail.
chettes munies de gants disposées latéralement à la péri-
phérie de l'isolateur. Il est à noter qu’il est facile d'éviter les projections cutanées
par le respect des mesures d'habillement.
** Un isolateur satellite mobile
Rigoureusement identique au précédent, quoique de plus 2. Projection oculaire
petite taille et ne comprenant pas d’hémiscaphandre, il per-
met de stériliser le matériel et les médicaments destinés à En cas de projections oculaires lors de la reconstitution des
être introduits dans l'isolateur central. anticancéreux, il convient :
La connexion entre isolateur principal et satellite est pos- - de laver immédiat à l'eau du robinet (au moins 5 minutes)
sible par une double porte de transfert étanche qui permet ou avec une solution ophtalmique de rinçage oculaire,
de mettre en communication les deux isolateurs stériles
- de faire une déclaration d'accident de travail et de consul-
sans jamais rompre cette stérilité.
ter la médecine du travail,
- en cas de projection sur les lunettes, nettoyer celles-ci
** Des conteneurs de transfert
abondamment à l'aide d'un détergent, puis procéder à un
Ces conteneurs de petite taille permettent également d'in- lavage abondant.
troduire, par un système de connexion identique au précé- Le port de lunettes de protection enveloppantes évite ces
dent, des produits stérilisés à l'intérieur de l'isolateur princi- incidents.
pal. Ils permettent également d'évacuer les déchets des pré-
parations de la journée.
3. Contact avec les gants
Les isolateurs sont stérilisés suivant les besoins par des
vapeurs d'acide peracétique à 10 %, lequel est évacué par Changer immédiatement les gants.
poussée d'air stérile.
4. Attitude immédiate en cas de bris de flacon

** Contrôle ou d’écrasement de comprimés ou de gélules (7, 91)
- Contrôle bactériologique de stérilité de la bulle.
4.1. Généralités
- Intégrité des gants ou de la bulle.
- Isoler la zone contaminée.
- Préparer le matériel adapté : gants, masque, matériel
absorbant, sacs ou conteneurs épais.
- Mettre deux paires de gants et deux masques.

4.2. Cas des liquides Elle peut se faire par incinération à condition de n'avoir
recours qu'à des fours homologués et brûlant à une tempé-
- Utiliser un matériel absorbant adapté à l'importance du rature supérieure à 1 200°C. En raison de la variété des ins-
renversement. L'ouate de cellulose, les pansements absor- tallations et des difficultés techniques, il n'est pas possible
bants répondent parfaitement à ce besoin. de garantir l'absence de résidus volatils carcinogènes dans
- Procéder au ramassage méticuleux des particules de verre les fumées. En conséquence, cette méthode est contestée
et du liquide. Mettre l'ensemble du matériel utilisé et les par certains qui préconisent plutôt une destruction chimique.
débris ramassés dans un double sac non traversable (type
sac Poupinel) et procéder à l'élimination par incinération. Des techniques sûres et fiables, publiées par l'OMS, garan-
tissent l'absence de résidus carcinogènes. Elles sont cepen-
dant difficiles à mettre en œuvre et les réactifs sont quel-
4.3. Cas des solides
quefois plus dangereux que les anticancéreux eux-mêmes.
- Faire de même que pour les liquides avec un matériel Elles devraient être réservées à des centres manipulant de
absorbant humidifié. grandes quantités d’anticancéreux et disposant d'un person-
nel spécifiquement formé à cette tâche. Il faut se méfier de
- Laver à plusieurs reprises la zone avec un détergent suivi réactions simples publiées ici ou là et qui, bien qu'assurant
d'un rinçage. l'inactivation du médicament, aboutissent à la formation de
Sauf pour les anthracyclines, ne pas utiliser d'eau de Javel résidus gardant un pouvoir carcinogène ou mutagène.
qui risque d’entraîner la formation de dérivés toxiques.
5. Attitude immédiate en cas de réception Recommandations concernant la réception, le

de cartons contenant des flacons endommagés rangement et la délivrance des anticancéreux par la
pharmacie
- Isoler le(s) cartons(s) suspect(s).
- Enfiler deux paires de gants à usage unique et se munir de L'équipe pharmaceutique ne doit pas être oubliée dans les
2 masques chirurgicaux en cas de produits pulvérulents. mesures de sécurité, même dans les services qui ne procè-
- Se protéger les avant-bras (blouse à poignets serrés). dent pas à une reconstitution centralisée des médicaments
anticancéreux.
- Placer les récipients cassés ou contaminés dans des conte- L'ensemble du personnel pouvant être en contact avec ces
neurs épais (type sac Poupinel) qui seront étiquetés puis médicaments, pour quelle que raison que ce soit, doit être
incinérés. sensibilisé, sans dramatisation, aux précautions particu-
Exemple : lières qu'ils nécessitent lors de leur rangement ou de leur
délivrance et particulièrement si un incident se produit (bris
PRODUITS TRÈS ACTIFS de flacon, colis endommagé...).
A INCINÉRER SANS OUVRIR
De plus la mise en évidence d'une contamination extérieure
- Placer les emballages souillés dans un ou deux cartons des flacons livrés par l'industrie pharmaceutique (75, 76, 80)
rigides et de taille supérieure qui seront étiquetés et détruits Ces mesures ne sont en fait qu'un renforcement des mesures
de la même façon. habituelles.
- Se débarrasser des masques et gants de même.
- Se laver les mains à l'eau savonneuse à deux reprises et 1. Réception et rangement
rincer abondamment. des médicaments anticancéreux
- Avertir le fabricant pour qu'il renforce la qualité de l'em-
ballage ou qu'il revoie les conditions de livraison. 1.1. Établir une liste exhaustive des médicaments concer-
nés par ces mesures.
6. Destruction des produits périmés Cette liste ne se limite pas forcément aux seuls anticancéreux.
Parmi les autres médicaments présentant un risque réel bien
Il faut envisager avec le laboratoire fabricant ou distributeur que moindre en cas de bris de flacon, il peut être cité :
MITRAMYCINE®, neuroleptiques, aminosides, anesthésiques
la meilleure méthode de destruction ou, mieux, la reprise
des médicaments périmés pour destruction (14). volatils. Il faut insister sur les produits normalement en
stock dans l'établissement
.

Lors d'une commande et tout particulièrement s'il s'agit d'un - utiliser un conteneur rigide ou un sac de plastique portant
produit nouveau ou inhabituel, apposer sur le double de la les noms du service et du malade, nécessaires pour la mani-
commande servant à la réception une marque (exemple : pulation des médicaments et pour l'envoi au service.
tampon ”Précautions”) visant à renforcer la vigilance du Exemple :
réceptionnaire.
Il faut regrouper lors du stockage l'ensemble des anticancé- PRODUITS TRÈS ACTIFS
reux dans un endroit isolé des autres médicaments, et y RESPECTEZ LE PROTOCOLE DE PROTECTION
apposer les consignes de sécurité et la conduite à tenir en
cas de bris de flacon ou écrasement de comprimés. 1.3. Attitude immédiate en cas de bris de flacon ou d'écra-
sement de comprimés ou de gélules
1.2. Distribution
Cf supra : Protection du manipulateur.
Lors de la distribution, il convient de :
- prendre son temps, 1.4. Attitude immédiate en cas de réception de cartons
- lire attentivement le nom et le dosage (ne pas accepter de contenant des flacons endommagés
prescription en sigle) et comparer éventuellement la deman- Cf supra : Protection du manipulateur.
de avec le protocole déposé à la pharmacie,
- placer obligatoirement les flacons et ampoules dans un
1.5. Destruction des produit périmés
récipient de collecte (plateau, haricot, sac, carton...), ne pas
toucher les comprimés avec les mains, Cf supra : Protection du manipulateur.
RECOMMANDATIONS CONCERNANT LA MANIPULATION DES EXCRETA ET

DES VOMISSURES DES MALADES RECEVANT DES ANTICANCÉREUX (13, 42, 52, 86)
Généralités Les risques sont encore plus importants si les médicaments

anticancéreux sont administrés par voie intravésicale.
Les mesures destinées à protéger le personnel manipulant
les anticancéreux sont maintenant bien établies. Il est loin Il est donc tout à fait pertinent de prévoir un protocole de
d'en être ainsi à l'égard des excreta (urines, selles) et vomis- protection destiné à protéger le personnel en contact avec
sures qui peuvent également être source d'incidents chez les excreta et les vomissures des malades traités par anti-
une catégorie de personnel moins sensibilisée aux risques cancéreux. Plus que sur des données bien établies, il repose
que les infirmiers ou les préparateurs en pharmacie. sur le simple bon sens.
Le risque tient au fait qu'une grande majorité des médica-

ments anticancéreux se retrouve inchangée, ou sous forme Information du personnel
de métabolites actifs, dans l'urine ou les selles et, vraisem-
blablement, dans la salive et la sueur des malades traités. Une information simple, non dramatisante, est la condition
indispensable à la compréhension des précautions à
En outre, les médicaments administrés par voie orale peu- prendre.
vent se retrouver dans les vomissures consécutives à leur prise.
Il n'y a, à l'heure actuelle, aucun fait permettant d'envisager Le matériel "contaminé" peut être identifié avec un signe de
une toxicité autre que locale pour les personnes manipulant reconnaissance discret mais suffisant pour attirer l'attention
les excreta. du personnel sur les précautions à prendre.
Le personnel ne doit pas oublier son devoir de réserve à

l'égard du malade qui peut ignorer la nature des médica-
ments administrés. Élimination des excreta et vomissures
Aucune règle n'est clairement établie.
Mesures de protection vestimentaire Certains préconisent l'incinération des excreta. Cette procé-
dure semble abusive.
1. Gants (81)
Beaucoup de malades traités par anticancéreux sont auto-
Le port de gant (une ou deux paires) est la mesure minima- nomes et vont dans les toilettes du service ou de la chambre.
le à respecter. La nature des gants (vinyle ou latex) fait tou- Il n'y a donc pas de raison de réserver un traitement parti-
jours l'objet de discussion (cf supra Protection du manipu- culier aux excreta.
lateur). Toutefois les gants en latex semblent présenter cer- En revanche, il est souhaitable de les inviter à uriner en
tains avantages : ils sont plus confortables, peuvent être position assise «dite de sécurité» afin d’éviter une contami-
épais, avoir des manchettes longues et serrées au poignet. nation accidentelle.
La possibilité de mettre une double paire de gants (vinyle
sur latex) est envisageable.
Durée pendant laquelle il est nécessaire de res-

2. Blouse à poignets serrés pecter les mesures de protection
Elle assure une protection supplémentaire en cas de renver- Le temps pendant lequel les mesures de protection sont
sement d'urine et de ce fait son port est fortement conseillé. conseillées dépend de plusieurs facteurs (cf Tableau).
En outre, elle permet de compenser le défaut d'ajustement
des gants au niveau des poignets. 1. Le médicament
En aucun cas la manipulation des excreta ne devra se faire
avec un vêtement à manches courtes. Il faut prendre en compte la demi-vie d'élimination, les
voies d'élimination, le métabolisme, l'importance de l'ab-
3. Masque chirurgical et lunettes de protection sorption et la causticité du médicaments anticancéreux.
L'utilisation d'un masque et de lunettes de protection est une Si le médicament est donné pendant plusieurs jours, il
mesure logique. convient d'additionner la durée de la cure et la durée préconisée.
Cependant elle est peu réalisable en pratique dans la
chambre puisqu'elle contribue à créer un climat d'anxiété
chez le malade ou l'entourage. En conséquence, ils ne 2. Le malade
devront être portés que lors du transvasement des excreta
hors de la chambre ou en cas d'administration intravésicale Une insuffisance rénale ou hépatique sont susceptibles de
des anticancéreux. retarder l'élimination de certains médicaments.
Une constipation ou une diarrhée peuvent modifier le temps

de présence du médicament dans les selles.
Matériel de recueil des excreta
Le matériel de recueil (bassin, urinoir, bocal), après utilisa- 3. Traitements associés

tion, est rincé abondamment à l'eau du robinet puis lavé
avec un détergent habituel et à nouveau rincé. L'eau de Certains traitements peuvent modifier l'élimination rénale,
Javel, autrefois conseillée, semble à éviter puisqu'elle peut biliaire ou fécale des médicaments.
entraîner la formation de composés toxiques avec certains
anticancéreux et altère le matériel en acier inoxydable.

Durée pendant laquelle des mesures de protection sont nécessaires vis à vis des selles et des urines.
DCI Durée pendant laquelle les mesures Remarques

de protection sont nécessaires (jours)
Urines Selles
Altrétamine 3 0 per os : prudence en cas de vomissures*
BCG 6 -
Bléomycine 3 - uriner
Busulfan 12-24 h inutile per os : prudence en cas de vomissures
Capécitabine 1 NR per os : prudence en cas de vomissures
Carboplatine 1-3 -
Carmustine 4 -
Chlorméthine NR NR
Chlorambucil 2 - per os : prudence en cas de vomissures
Cisplatine 7 -
Cyclophosphamide 3-4 6-7
Cytarabine 1 NR
Dactinomycine 5 8
Dacarbazine 2 -
Daunorubicine 2-6 7 urines rouges
Docétaxel - 7
Doxorubicine 6 7 urines rouges
Elliptinium 7 7
Épirubicine 6-7 5-7 urines rouges
Étoposide 4 7 per os : prudence en cas de vomissures
Fluorouracile 1-2 1 per os : prudence en cas de vomissures
Fotémustine 2 2
Gemcitabine 1-2 NR
* désinfecter par un volume égal d’hypochlorite de sodium à 0,5 %

et laisser en contact pendant 15 minutes avant élimination.

Durée pendant laquelle des mesures de protection sont nécessaires vis à vis des selles et des urines. (suite).
DCI Durée pendant laquelle les mesures Remarques

de protection sont nécessaires (jours)
Urines Selles
Hydroxyurée 2 - per os : prudence en cas de vomissures
Ifosfamide 2-4 7
Lomustine 4 - per os : prudence en cas de vomissures
Melphalan 2 6-7 per os : prudence en cas de vomissures
Mercaptopurine 2 5 per os : prudence en cas de vomissures
Mitomycine C 3 7 en cas d’instillation vésicale : uriner en

position assise
Méthotrexate 3 7 per os : prudence en cas de vomissures,

présent dans la salive
Mitoxantrone 6 7 urines bleu-vert
Oxaliplatine 4
Pentostatine 60 -
Pirarubicine 3 6 urines bleu-vert
Procarbazine 2 -
Raltitrexed 5-7
Streptozocine 3 -
Témozolomide 2 per os : prudence en cas de vomissures
Thioguanine 5 5
Thiotépa per os 1 -
- IV 3- 4
Topotécan 5-7
Vinblastine 4 7 précautions prolongées au-delà de 7

jours pour les selles en cas de
constipation induite
Vincristine 4 7-10 idem
Vindésine 5 idem
Vinorelbine - 7

MESURES DESTINÉES À RESPECTER L'ABORD VASCULAIRE

LORS DE TRAITEMENTS DE COURTE DURÉE : LE RINÇAGE DE VEINE
La majorité des anticancéreux est administrée par voie Ceux-ci, ou leur répétition, doivent être limités aux exa-
intraveineuse. mens indispensables. Chaque fois que possible, des exa-
mens dans d'autres territoires vasculaires ou au bout des
Toutes les mesures susceptibles de protéger le faible capital doigts sont réalisés.
veineux disponible doivent être mises en œuvre compte
tenu du fait que les cures successives de médicaments géné- Chez les malades traités pour cancer du sein, les injections
ralement agressifs vont l'éprouver. dans le bras controlatéral à la lésion sont recommandées.
Cette précaution est destinée à éviter le risque, sans doute
faible, d'œdème lymphatique du membre supérieur, compli-
Le matériel qué parfois de thrombophlébite.
Entre les ponctions, des pommades protectrices vasculaires
Les injections intraveineuses directes doivent être excep- peuvent être recommandées.
tionnelles et remplacées par des injections dans la tubulure
de perfusion (injection dite intratubulaire).
L'abord vasculaire est réalisé à l'aide d'un cathéter central Généralités

ou d'un cathéter court. Des ailettes facilitent le maintien du
dispositif qui doit être total. Chez ces malades, la mise en Les traitements anticancéreux intensifs, inducteurs d'apla-
place du matériel doit être réservée à un personnel infirmier sies profondes et prolongées, imposent de disposer chez les
expérimenté. patients d'un abord veineux fiable de longue durée et per-
mettant l'administration des diverses thérapeutiques pour
Le site d'abord vasculaire peut être protégé de l'environne- une bonne surveillance biologique.
ment par un film dermique transparent ou un pansement
VECAFIX®, PRIMAPORE®...) permettant une visualisation du
point d'injection.
Information du malade
Tout œdème ou réaction anormale (rougeur, allergie...)
entraîne l'arrêt immédiat de l'injection afin de ne pas risquer
Avant le début de l'injection, le patient est informé qu'il doit
les graves conséquences d'une extravasation (utiliser des
immédiatement signaler toute réaction anormale au niveau
antiseptiques ne colorant pas les tissus). Cependant, cer-
du territoire perfusé, telle que sensation de brûlure, picote-
tains anticancéreux : fluorouracile, doxorubicine, daunoru-
ment, douleur...
bicine... entraînent parfois une intolérance locale qui ne doit
pas être confondue avec une extravasation (cf Attitude pra-
tique en cas d’extravasation d’anticancéreux).
Le rinçage de veine
Avant toute injection, 5 à 20 ml de solution de perfusion

La zone d'injection
sont injectés puis une petite quantité de sang est aspirée afin
de vérifier le bon positionnement de l'aiguille et l'absence
Elle est pratiquement limitée aux avant-bras.
de fuite. Au moindre doute, le dispositif est ôté et le mala-
Les veines situées à proximité des tendons, nerfs, artères
de repiqué à un autre endroit.
(pli du coude, poignet) ou dans un champ d'irradiation ainsi
que dans une zone soumise à un évidement ganglionnaire L’anticancéreux est ensuite injecté lentement (environ 5 ml
lymphatique sont à éviter. Les ponctions doivent se succé- par minute) dans le site d'injection du perfuseur en respec-
der de façon que la dernière piqûre soit en amont de celle tant toutes les mesures destinées à protéger le manipulateur
qui la précède (du poignet vers le coude). (seringue à verrou, compresses stériles pour le retrait de l'ai-
guille, gants, blouse à poignet serré... ).
Aucune injection ne doit être faite en amont d'un prélève- Aspirer du sang régulièrement dans la seringue pour tester
ment sanguin en raison des risques de porosité de la veine le retour.

Après injection, 10 à 50 ml de solution de perfusion sont Cette mesure, quelquefois contestée, ne se justifie plus lors-
perfusés afin d'entraîner l’anticancéreux dans le torrent cir- qu'il est important d'injecter des anticancéreux selon une
culatoire et rincer l'endothélium veineux. séquence particulière.
Un rinçage de veine est pratiqué entre chaque injection.
Si plusieurs anticancéreux sont à injecter, il faut utiliser des En cas d'extravasation, adopter le protocole détaillé dans le
seringues différentes. chapitre : Attitude pratique en cas d'extravasation de médi-
caments anticancéreux (cf infra).
Il est souvent préconisé de commencer par l’anticancéreux
le plus irritant (cf infra Attitude pratique en cas d’extrava- Malgré ces précautions et du fait de la répétition des injections,
sation de l’anticancéreux) et d'aller par ordre décroissant de le réseau veineux devient souvent d'accès quasi impossible.
toxicité.
Cet ordre est suggéré par le fait que le malade est plus atten- Le recours à ces techniques désormais courantes est logique
tif en début de traitement et que l'intégrité vasculaire tend à dès qu’il est sur que le malade est susceptible de recevoir
décroître à chaque séquence d'administration d’anticancé- une chimiothérapie répétée : cathéters centraux tunnellisés
reux. ou non, chambres implantables...
SYSTÈME D'ADMINISTRATION DES ANTICANCÉREUX LORS DE PERFUSIONS DE

LONGUE DURÉE : PRÉSENTATION, ENTRETIEN, COMPLICATIONS ÉVENTUELLES
L'abord veineux périphérique, malgré la facilité du geste - axillaire : alternative en cas de troubles de l'hémostase,
technique, ne répond pas à cet impératif puisque le capital technique difficile à maîtriser,
veineux disponible, pratiquement limité à l'avant-bras, se - fémorale : facile quant au geste technique mais exposant
dégrade rapidement. plus facilement aux risques de thrombose en raison du tra-
L'abord veineux central répond mieux aux nécessités impo- jet important dans la veine cave inférieure.
sées par l'administration au long cours des médicaments
anticancéreux. Il économise le capital veineux et apporte un
"confort" relatif au malade traité.
Toutefois la pose et la maintenance de tout système exige
Les différents systèmes d’administration
une technicité et une asepsie rigoureuse en raison du risque
1, 2, 3, 21, 50, 66, 84)
de complications hémorragiques, infectieuses et thrombo-
emboliques.
1. Cathéters longs extériorisés
Le choix du matériel est fonction de la voie d'abord, de la
1.1. Description
durée du traitement, du rythme des cycles, des médicaments
utilisés et de son coût. Les matériaux constitutifs des cathéters longs extériorisés
doivent être choisis pour leur inertie vis-à-vis des tissus :
Les abords veineux superficiels sont inutilisables de façon polyéthylène, silicone, polyuréthane.
durable. Les abords veineux peuvent être réalisés par voie : Leur biocompatibilité avec les médicaments perfusés est
- sous-clavière : la plus répandue, relativement facile pour rarement connue.
la pose et la tunnellisation mais exposant aux risques L'abord central, dans un gros tronc veineux ou artériel, est
d'épanchements liquidiens ou gazeux... mis en place sous anesthésie locale ou générale au moyen
d'un introducteur.
- jugulaire interne : moins dangereuse, mais plus difficile
sur le plan technique et exposant plus souvent le malade aux Certains cathéters sont à double ou triple lumière et per-
complications infectieuses, mettent l'administration simultanée ou séquentielle de
médicaments ayant des débits ou des viscosités différents
ou présentant des incompatibilités physicochimiques.
La pose de ces cathéters majore le risque de complication * Cathéter

infectieuse.
Un cathéter en polyuréthane ou en silicone relie le réservoir
D'autres cathéters, dits "à manchon" ou de Broviac-
au site central qui peut être intraveineux, intra-artériel,
Hickmann, présentent à l'extrémité du trajet sous-cutané de
intrapéritonéal, intrarachidien, péridural ou intraventriculaire.
tunnellisation, juste avant l'émergence cutanée, un manchon
Le plus souvent, le cathéter est indépendant du réservoir
de Dacron®.
pour faciliter la pose.
Un système de verrouillage assure une étanchéité et une
1.2. Remarques solidité parfaite au niveau de la jonction avec la chambre.
* La manipulation des cathéters longs extériorisés com-
prend notamment : 2.2. Pose
- le rinçage au chlorure de sodium à 0,9 % après chaque La pose d’une chambre à cathéter implantable est un acte
manipulation, chaque prélèvement ou entre chaque injec- chirurgical réalisé sous anesthésie générale ou locale. L'inter-
tion de médicament, vention dure une quinzaine de minutes (opérateur entraîné).
- une héparinisation (cf infra),
2.3. Remarques (1, 2)
* Certains gestes ne doivent jamais être effectués :
La manipulation des cathéters longs extériorisés demande
- faire des manœuvres de désobstruction sous pression (cf une rigueur extrême ; elle comprend :
infra),
- le rinçage au chlorure de sodium isotonique après chaque
- en cas d’un éventuel déplacement du cathéter : ne jamais manipulation, chaque prélèvement ou entre chaque médica-
injecter avant d'avoir vérifié sa position grâce à un contrôle ment injecté,
radiologique.
- le rinçage au chlorure de sodium à 0,9 % après chaque
* Pour limiter les risques infectieux, le cathéter peut être manipulation, chaque prélèvement ou entre chaque injec-
tunnellisé sous la peau afin de faire ressortir le point de tion de médicament,
ponction cutané à distance du point de pénétration vascu- - une héparinisation (cf infra).
laire. Pour éviter tout déplacement ou ablation, volontaire Dans de plus en plus de centres, lorsque la chambre du
ou non, la pose de fils de maintien est indispensable. cathéter implantable n'est plus utilisée régulièrement, l'hé-
parinisation est suspendue.
2. Chambres à cathéter implantable
3. Autres systèmes
2.1. Description
Une chambre à cathéter implantable ou site implantable est Les systèmes précédents peuvent être connectés à une
un dispositif implanté sous la peau et permettant des injec- pompe qui améliore la sécurité, la régularité d'administra-
tions intraveineuses, intra-artérielles ou autres, répétées ou tion et la tolérance des médicaments.
discontinues par simple injection sous-cutanée. Le confort du malade en est le plus souvent amélioré.
Il est composé de 2 parties : un réservoir ou chambre et un Les pompes sont le plus souvent externes, rarement implan-
cathéter. A ce jour, plus de 280 dispositifs sont inscrits au tables. Une variante de système d'administration est repré-
TIPS. sentée par les pousse-seringues, dont la gamme est très
étendue de simple voie à programmable à plusieurs voies.
* Réservoir ou chambre
Le réservoir se trouve directement en position sous-cutanée.
4. Diffuseurs
Il peut être en acier inoxydable, en titane ou de préférence
en silicone, en polyuréthane ou en résine.
4.1. Description
Il comporte des dispositifs de fixation. Sa partie supérieure
est constituée d'un septum épais pouvant être perforé à mul- Les diffuseurs pour chimiothérapie sont portables, auto-
tiples reprises, sans risque de fuite, par des aiguilles spé- nomes, non réutilisables, inscrits au TIPS (tarif interminis-
ciales dites de Huber. De nombreux modèles d'aiguilles tériel des prestations sanitaires). A ce jour, 138 dispositifs
existent, certaines permettant un maintien solide à la sont inscrits.
chambre.

Ces dispositifs externes fonctionnent sans apport d'énergie 1.2. Comment ?

extérieure et permettent l'administration de médicaments
par voie intraveineuse, à débit constant. Ils comprennent : Il faut injecter l'héparine sodique dans la lumière du cathé-
ter ou dans la chambre implantable préalablement rincée
- soit un réservoir en latex en forme de ballon et un corps en par du chlorure de sodium isotonique afin d’éviter une pré-
plastique le protégeant ; soit une seringue de 60 ml dont le cipitation éventuelle avec les médicaments anticancéreux,
piston est poussé sous l’action d’un dégagement d’hydro- notamment les anthracyclines.
gène produit par une réaction électrochimique,
- une tubulure de raccordement munie d'un régulateur de
1.3. Quand ?
débit et d'un filtre.
Il en existe à l'heure actuelle plusieurs modèles. Le choix du L’héparine doit être injectée près chaque manipulation :
diffuseur se fait sur trois caractéristiques fixées à l'avance : injection, perfusion, prélèvement sanguin, transfusion.
- le volume (de 48 à 250 ml),
- le débit (de 0,5 à 250 ml/h), L’héparinisation doit se faire toutes les 4 à 6 semaines pour
les cathéters totalement implantés.
- l’autonomie (de 1 à 120 heures).
Entre les cures de chimiothérapie, elle doit être pratiquée
La dilution du médicament doit être ajustée en fonction du tous les 15 jours pour les cathéters à émergence cutanée.
diffuseur choisi.
1.4. Quelle solution injecter ?
Sur certains modèles, il est possible d'effectuer des bolus
s'ajoutant à la perfusion continue de base. La concentration optimale des solutions d'héparine à utili-
ser n'est pas codifiée de façon formelle. Actuellement les
plus utilisées varient de 100 à 500 unités/ml. Des ampoules
4.2. Manipulation des réservoirs en latex
ou des flacons prêts à l'emploi, contenant 100 UI/ml
Le réservoir est rempli à l'aide d'une seringue à verrou (ampoules Dakota® 5 ml) ou 333 UI/ml (flacons SOLUDIA®
dans laquelle a été réalisée la dilution du médicament. 5 ml) sont commercialisés. Ils portent la mention "Ne pas
Après connexion de celle-ci sur le site de remplissage, la injecter" ou "pour rinçage du cathéter central" afin d'éviter
base du piston est placée sur le plan de travail et une forte toute confusion avec l'héparine à dose thérapeutique.
pression verticale est exercée de haut en bas sur le corps de
la seringue pour effectuer le transfert de la solution. 1.5. Technique
Le diffuseur est prêt à l'emploi après retrait de la seringue,
purge et mise en place du protecteur. Après utilisation du système d'administration centrale, il
convient :
4.3. Surveillance - de rincer le cathéter avec 10 ml de chlorure de sodium isoto-
nique,
La surveillance porte essentiellement sur le réglage du débit
qui peut s'accroître en cas d'hyperthermie. Dans ce cas, le - de fermer le cathéter avec un bouchon obturateur à membrane,
corps du diffuseur doit être placé dans un sac afin d'empê- - de désinfecter la membrane,
cher le contact cutané.
-d’ injecter au travers 500 à 1000 UI d'héparine sodique.
Au moment du retrait de l'ensemble de la seringue et de
l’aiguille, il faut veiller à maintenir une pression sur le pis-
Héparinisation et désobstruction des cathéters ton de la seringue afin d'éviter tout reflux sanguin dans la
(3, 37, 64) lumière du cathéter.
1. Héparinisation des cathéters

2. Désobstruction des cathéters
1.1. But
2.1. Gestes à ne pas effectuer
L’héparinisation des cathéters vise à éviter l'obstruction
cruorique du cathéter. Lors de la désobstruction des cathéters, il ne faut jamais
L'attitude est actuellement discutée. Les habitudes de cer- tenter :
tains tendent à ne faire qu'un rinçage au NaCl 0,9 % - de désobstruer un cathéter sous pression : le cathéter
risque de se fissurer, de se rompre et de migrer dans la cir-
culation sanguine (embolie de cathéter),
- d’utiliser de seringue de faible volume (seringue de 1 ou 2 1.2. Nature du cathéter

ml, voire seringue à insuline) : leur utilisation est très dan-
gereuse en raison de la très forte pression qu'elles permet- Le risque est décroissant suivant que le cathéter est en chlo-
tent d'exercer sur un cathéter "bouché". rure de polyvinyle, en téflon, en polyuréthane ou en silicone.
Le risque infectieux semble identique suivant que le cathé-
ter est de type Hickman, chambre implantable ou simple.
2.2. Procédure à suivre En revanche les cathéters multilumières exposent le malade
à un risque supérieur.
Sur prescription médicale.
En pratique, la procédure à suivre est la suivante :
1.3. Durée de présence dans l'organisme
- Préparer une seringue contenant 10 ml de chlorure de
sodium isotonique et une contenant 10 ml de solution L'incidence des complications infectieuses est corrélée à la
d'UROKINASE® à 5 000 UI/ml (1 ml du flacon d'UROKINASE® durée d'implantation du système d'administration centrale.
Choay 100 000 UI + 9 ml de NaCl 0,9 %).
- Ouvrir le cathéter, en respectant les précautions d’asepsie,
le clamper, injecter, sans forcer, 1 à 2 ml de la solution 2. Origine des infections
d'UROKINASE® diluée et laisser en contact 20 à 30 minutes,
au besoin 24 heures. Des manœuvres d'aspiration et de réin- Les infections liées aux abords veineux centraux résultent
jection douces à l'aide de la seringue d’UROKINASE® sont le plus souvent de leur colonisation le long du trajet sous-
possibles. Privilégier les manoeuvres d'aspiration. cutané par la flore saprophyte au niveau de l'émergence
- En cas d'échec, utiliser une préparation d'Urokinase® pure cutanée. La colonisation du cathéter par sa lumière interne,
sous contrôle médical. depuis les sites de branchement, est également fréquente.
- Dès que le sang reflue de nouveau dans la lumière du
cathéter, réaspirer l'UROKINASEe®, rincer le cathéter avec la Les bactéries viennent s'agréger à la surface du matériel
seringue de chlorure de sodium isotonique. d'autant plus facilement que certaines (staphylocoques coa-
gulase négative) entraînent, à la surface interne, la forma-
* En cas de nouvel échec, il ne faut pas insister. tion d'une substance polysaccharidique (glycolyx ou slime).
L'obstruction, vraisemblablement consécutive à l'injection
de médicaments incompatibles doit être considérée comme
définitive. 3. Diagnostic des infections
La seule solution consiste à ôter le système et à en reposer
Le diagnostic clinique des infections liées aux abords vei-
un nouveau.
neux centraux n'est pas aisé en l'absence de suppuration
franche au point d'émergence cutanée. Il repose sur l'exis-
tence d'une inflammation douloureuse du trajet sous-cutané
et/ou d'un syndrome fébrile inexpliqué par ailleurs et
Complications infectieuses liées aux abords veineux confirmé éventuellement par la découverte, à l'hémocultu-
centraux (3, 10, 11, 15, 17, 29, 30, 50, 58, 70, 84) re, d'une bactériémie.
L'affirmation de cette infection n'est obtenue qu'après mise
Les infections liées aux abords veineux centraux représen- en culture de l'extrémité du cathéter. Différentes techniques
tent près d'un quart des infections nosocomiales. Un cathé- existent (11, 17, 58).
ter sur dix en moyenne va s'infecter dont la moitié avec une
bactériémie décelable. Cette pratique nécessite l'ablation du cathéter qui, dans bien
des cas, aurait pu être laissé en place puisque non infecté
d’où l'intérêt de développer des techniques comme les
1. Facteurs de risque hémocultures semi-quantitatives sur la ligne du cathéter et
sur la veine périphérique.
La fréquence des infections sur cathéter est exprimée en
nombre d'épisodes infectieux / 1 000 jours de cathéter.
La prévalence est de 0,7 à 4,3. 4. Épidémiologie bactérienne
1.1. Localisation du cathéter Actuellement il semble que la majorité des infections docu-
mentées, liées aux abords veineux centraux sont dues aux
La voie jugulaire expose plus à l'infection que la voie sous-
Staphylocoques coagulase négatif (S. epidermidis surtout
clavière, en absence de tunnellisation du cathéter.
puis saprophyticus, hominis et hæmolyticus) qui peuvent
être responsables de septicémies.

Les autres germes les plus fréquemment rencontrés sont En cas de staphylocoque coagulase négatif, le retrait du
Staphylococcus aureus, les bactéries à Gram négatif en par- cathéter ne se justifie que si l'état infectieux persiste malgré
ticulier : bacille pyocyanique et Acinetobacter, les Candida l'introduction d'une antibiothérapie adaptée associant, selon
(species, tropicalis, krusei...). Il convient de remarquer éga- des combinaisons empiriques, différents antistaphylococ-
lement l'incidence et la gravité croissante des infections à ciques (glycopeptides, rifampicine, fosfomycine, acide
Bacillus species et des infections polymicrobiennes. fusidique, fluoroquinolones...) et éventuellement des bêta-
lactamines à large spectre, voire des aminosides.
5. Attitudes thérapeutiques Lorsque les infections sont causées par d'autres germes
notamment Pseudomonas, levures, Bacillus, l'ablation est
Dès qu'une infection liée au système d'administration cen- considérée comme l'attitude la plus sage associée à une
trale est suspectée, deux attitudes sont de règle : antibiothérapie poursuivie 15 à 30 jours.
- instituer une antibiothérapie systématique empirique,
Dans le cas où le dispositif d'administration centrale est
- rechercher le germe et le foyer infectieux. maintenu en place, la technique du "verrou antibiotique" est
Les autres gestes dépendent de la gravité de l'infection et souvent préconisée. Elle consiste à placer chaque jour dans
amènent le médecin à s'interroger sur la nécessité du retrait la lumière du cathéter 2 ml de chlorure de sodium isoto-
du dispositif central. Le retrait du cathéter ne doit pas être nique mélangé à un antibiotique aminosidique ou glyco-
systématique. peptidique à concentration suffisante (ex : 3 à 5 mg/ml
d'amikacine). Dans le cas des cathéters multilumières, le
En cas de choc septique, et en dehors de toute autre ori- verrou doit être réalisé dans chacune d'entre elles.
gine vraisemblable, le retrait du cathéter ne se discute pas.
Il est accompagné d'une recherche bactériologique comme Malgré quelques complications toujours possibles, la tech-
précédemment exposé et d'une mise sous antibiothérapie, nologie actuelle permet de dispenser aux malades leur chi-
particulièrement si le malade est aplasique. miothérapie anticancéreuse à domicile ou en hospitalisation
de jour sans les priver ou les éloigner trop longtemps de leur
En dehors du choc septique, il est possible d'adopter la environnement familial, affectif ou professionnel, mais en
même attitude. les éloignant des germes hospitaliers sélectionnés et multi-
Mais il peut être envisagé de changer le cathéter ou de le résistants.Le respect d’une technique appropriée d'injection
laisser en place sous contrôle d'une antibiothérapie systé- doit permettre de prévenir le risque d’extravasation.
matique à large spectre.
Cette attitude doit être réévaluée après 48 à 72 heures en Les contre-indications absolues au traitement d'une infec-
fonction de l'état clinique du malade et des résultats bacté- tion liée au cathéter [ILC] en place sont : le choc septique,
riologiques. la thrombophlébite infectée, la septicémie à levures, à sta-
phylocoque doré ou à Pseudomonas aeruginosa, de tunnel-
Si l'état infectieux s'améliore et si les cultures sont néga- lisation infectée, de syndrome septicémique prouvé ne
tives, le cathéter peut être laissé en place, mais l'antibiothé- répondant pas à une antibiothérapie adaptée en 48 heures et
rapie doit être maintenue jusqu'à disparition de la fièvre et en cas de septicémie à germes rares : Corynebacter ou
retour des neutrophiles à des chiffres acceptables. Bacillus cereus.

ATTITUDE PRATIQUE EN CAS D'EXTRAVASATION D’ANTICANCÉREUX

(3, 6, 13, 22, 28, 44, 55, 67, 77, 90)
Une extravasation survient au cours des traitements chimio- Conduite en cas d'extravasation (39, 44, 55)
thérapeutiques avec une fréquence de 0,1 à 5 %, et peut
conduire à des complications sévères si un traitement n'est 1. Traitement immédiat
pas entrepris dès la prise de conscience de l'incident.
Le traitement doit être immédiat.
Reconnaissance d'une extravasation Il doit tenir compte de la sévérité de la réaction réelle ou
et de ses complications (55) anticipée en fonction du tableau précédent.
Une extravasation est : La tendance est actuellement en faveur d'un lavage/aspira-

tion en urgence sous anesthésie générale par des équipes
- due à un mauvais repérage du septum ou lors de la désu-
spécialisées. Il consiste en l'introduction dans la zone sus-
nion du raccord entre le site et le cathéter,
pecte de fines canules de lipo-aspiration et en un
- consécutive à une injection sous pression dans un système lavage/aspiration des tissus infiltrés. Ce traitement doit être
obstrué, mis en oeuvre dans les 4/6 heures pour limiter la phase de
- due à une mobilisation secondaire d'une aiguille initiale- nécrose tissulaire.
ment bien placée dans le septum. Le traitement peut être divisé en plusieurs séries de mesures.
Une extravasation doit être suspectée dans les circonstances

suivantes : 2. Protocole général
en l'absence d'antidote spécifique
- patient se plaignant de brûlures, de picotements, de dou-
leur ou de tout autre symptôme au point d'injection, Le protocole développé ci-dessous est donné à titre
- induration ou œdème au point d'injection, d’exemple ; d'autres peuvent être envisagés.
- absence de retour sanguin après aspiration par la seringue. Il est à mettre en route pour tout anticancéreux quel que soit
le niveau de risque et est habituellement considéré comme
Ces réactions locales peuvent évoluer vers une simple réac- suffisant pour les médicaments anticancéreux irritants ou
tion inflammatoire jusqu'à une nécrose dermo-hypoder- n'entraînant pas de risque sévère.
mique ou un placard scléreux pouvant atteindre les tendons
et les os. 2.1. Arrêter la perfusion
La réaction nécrotique survient dans la première semaine et
peut évoluer sur 3 à 6 semaines, voire plus.
2.2. Conserver le dispositif d'injection en place (aiguille,
microperfuseur, cathéter...).
Les conséquences d'une extravasation au niveau du poignet,
Si le dispositif a été ôté, il faut commencer le protocole
du dos de la main, de la surface antérieure de l'avant-bras ou
concerné à 2.5 ou 2.6.
sur un "gros bras" sont à redouter tout particulièrement.
Les phénomènes liés à l'extravasation d'un médicament 2.3. Aspirer, si possible, 3 à 5 ml de sang pour retirer le
anticancéreux ne doivent pas être confondus avec une into- maximum de l’anticancéreux
lérance locale propre à certains produits (fluorouracile, dau-
norubicine, doxorubicine...). 2.4. Injecter par l'aiguille 5 à 10 ml de chlorure de sodium
isotonique afin de diluer le médicament, sauf en cas de
liposomes (risque d’altération).
Risques potentiels des anticancéreux 2.5. À l'aide d'une aiguille courte, aspirer, par voie sous-
cutanée, le maximum de liquide infiltré. Cette mesure dou-
Il est habituel de distinguer 3 niveaux de risques liés à l'ex- loureuse, non recommandée par tous les spécialistes, peut
travasation des anticancéreux : survenue de nécroses être réalisée sous couvert d'un spray ou d'une crème anes-
sévères, d’irritation ou absence de réactions sévères. Les thésique locale.
médicaments non cités dans le tableau ci-dessous doivent,
par mesure de prudence, être considérés comme à risque
sévère.

Risques liés à l’extravasation des anticancéreux
Médicaments responsables de nécroses sévères (médicaments dits vésicants)

Actinomycine Daunorubicine Mitomycine Vincristine
Amsacrine Doxorubicine Mitoxantrone* Vindésine
Carboplatine* Elliptinium Pirarubicine Vinorelbine
Chlorméthine Épirubicine Plicamycine
Cisplatine* Idarubicine Vinblastine
Médicaments responsables d'irritation

Carmustine Docétaxel Oxaliplatine Streptozocine
Cyclophosphamide Ifosfamide Paclitaxel Téniposide
Dacarbazine Melphalan Pentostatine Thiotépa
Médicaments n'entraînant pas de réactions sévères

Asparaginase Daunorubicine liposomale Gemcitabine Raltitrexed
Bléomycine Étoposide Irinotécan Topotécan
Cladribine Fluorouracile Méthotrexate
Cytarabine Fludarabine Mitoguazone
(*) Avis divergents quant à l'importance du risque.
2.6. Délimiter les contours du territoire extravasé par un 3. Mesures complémentaires générales
crayon dermographique indélébile (certains préconisent de
prendre une photographie) Les mesures complémentaires générales au protocole ci-
dessus consistent en l'application fréquente de pansements
froids ou chauds au niveau de la zone d'extravasation.
2.7. Prévenir immédiatement un médecin et envisager
Les pansements froids sont recommandés puisqu'ils empê-
l'administration d'un antidote spécifique - s'il existe (cf
chent, du fait de la vasoconstriction réflexe, la dispersion du
protocole spécifique) - ou la suite des mesures à mettre en
médicament. Ils favorisent l'action des antidotes quand ils
œuvre. Noter sur le dossier du malade tous les paramètres
existent mais semblent inefficaces dans le cas des vinca alcaloïdes.
importants : médicament extravasé, concentration, volume
Dans ce cas, les pansements chauds, qui facilitent la disper-
extravasé estimé, territoire, état du site...
sion de l’anticancéreux, sont préconisés. Certains alternent
pansements froids (1 à 2 heures après l'administration de
2.8. En l'absence de mesures spécifiques, retirer le dispo- l'antidote), puis pansements chauds pendant 1 à 2 jours.
sitif d'injection si celui-ci a été conservé (cf supra
Héparinisation et désobstruction des cathéters)
4. Protocole complémentaire au protocole général
2.9. Si possible, faire en sorte que le territoire extravasé pour les médicaments vésicants
soit élevé au–dessus du niveau du cœur (une nuit pour un
hospitalisé, bras en écharpe, 2 jours pour un malade ambulatoire). La littérature médicale est riche en conduites spécifiques
face à l'extravasation de certains anticancéreux. Le bénéfi-
2.10. Appliquer fréquemment (toutes les 2 heures par ce réel de ces mesures n'est pas toujours démontré.
exemple) sur la zone extravasée une pommade calmante :
hydrocortisone 1 %, pommade antiœdémateuse, hépari- 4.1. Protocole concernant la daunorubicine, la doxorubi-
noïdes (HÉMOCLAR®...), liniment oléo-zincique, cold cream cine, l’épirubicine et la pirarubicine (23)
(crème à l’argent) (77).
* Instillation d’un corticoïde
2.11. Exercer une surveillance clinique au bout de 24 et 48
heures puis chaque semaine pendant au moins 6 semaines. Au niveau 7 du protocole général, il faut instiller un corticoïde.
Exemples : 1 ml de dexaméthasone ou de bétaméthasone à 4
mg/ml ; 1 à 2 ml d'hémisuccinate d'hydrocortisone à 100 mg/ml.
Cette administration se fait par voie intraveineuse par l'in- 5. Antidotes

termédiaire du dispositif d'injection et/ou localement par
voie sous-cutanée ou intradermique tout autour du territoi- Les antidotes peuvent être mis à la disposition des services
re d'extravasation (5 à 6 injections "en pomme d'arrosoir"). sous forme d'une trousse d'urgence.
* Application locale de DMSO (9)

6. Conduite en cas de complications tardives
Une application de DMSO (50 à 99 %) - 15 ml sur une
compresse ou un pansement absorbant maintenu en place Un traitement chirurgical comportant l'ablation des tissus
15 minutes, à renouveler toutes les 4 à 6 heures au moins nécrosés ou sclérosés suivie de greffe est parfois nécessaire
pendant 48 heures - peut être envisagé. pour redonner la mobilité au membre atteint.
La difficulté d’approvisionnement du produit rend cette
phase très aléatoire, cette solution risque de ne pouvoir être
réalisée à l'avenir. 7. Cas particulier de l'extravasation
après administration en chambre implantable (67)
* Application de pansements froids.
Le risque d'extravasation après injection d’anticancéreux en
Les trois mesures sont habituellement mises en œuvre suc- chambre implantable est relativement fréquent.
cessivement. Celui-ci est d'autant plus grand en cas de :
Le bicarbonate de sodium, quelquefois préconisé, semble - administration nocturne : le malade endormi peut exercer
être en réalité plus toxique que bénéfique car il est lui- involontairement une traction sur le tube de connexion,
même responsable de nécrose. - chambre avec un septum mince,
- utilisation d'aiguille normale ou d'aiguille à pointe de
4.2. Protocole concernant les vinca alcaloïdes Huber non coudée à 90°.
- Insister sur le point 4 du protocole général : instillation de
chlorure de sodium 0,9 % pour diluer le médicament extra-
vasé puis injecter 1 ml d’hyaluronidase 250 UIm/. Puis injec-
ter cette solution d’hyaluronidase 250 UI/ml par voie sous- Prévention
cutanée tout autour de la lésion (cinq à six injections en
"pomme d'arrosoir" pour faciliter la diffusion du médicament. La prévention est basée sur le suivi de règles simples :
- Application de pansements chauds. - avant injection, rechercher le flux sanguin ou à défaut

injecter 20 à 30 ml de NaCl 0,9 % (pas de gonflement local
Ces trois mesures sont à mettre en œuvre successivement. et phase indolore),
- en cas de doute, faire une opacification du cathéter,
4.3. Actinomycine, chlorméthine, mitomycine C
- surveiller le patient pendant la durée de la perfusion.
- Au point 8 du protocole général, administration de 4 ml de
thiosulfate de sodium 0,17 M (4 ml de thiosulfate de
sodium à 10 % + 6 ml d'eau ppi). Cette administration se
fera par voie intraveineuse par l'intermédiaire du dispositif Conclusion
d'injection et/ou localement par voie sous-cutanée ou intra-
dermique et ceci tout autour du territoire d'extravasation L'extravasation est responsable de lésions, identiques à
(cinq à six injections "en pomme d'arrosoir"). celles exposées précédemment, avoisinant le dispositif d'in-
- Application de pansements froids. jection.
Ces 2 mesures sont à mettre en œuvre successivement. La tendance actuelle, en cas d'extravasation, est de faire
systématiquement et très rapidement (moins de 3 heures)
4.4. Plicamycine appel au chirurgien pour un nettoyage de la lésion.
- Édétate de sodium (tétracémate disodique) 50 mg/ml 3 ml Aucune autre règle de conduite bien définie ne semble
par voie IV lente par le dispositif d'injection et/ou par voie démontrée. Il peut cependant être proposé :
sous-cutanée ou intradermique tout autour du territoire
extravasé (cinq à six injections en "pomme d'arrosoir"). - le retrait de la chambre si le produit injecté est considéré
- Application de pansements froids. comme toxique ; l'implantation d'une nouvelle chambre se
Ces 2 mesures, non admises par tous, sont à mettre en fera dans une autre partie de l'organisme,
œuvre successivement.
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Prévention et traitement
des principaux effets indésirables
liés au cancer et à son traitement
ALOPÉCIE
INFECTION
MYÉLOTOXICITÉ
NAUSÉE-VOMISSEMENT
MUCITE, STOMATITE
TRAITEMENT DE LA DOULEUR
TRAITEMENT DES HYPERCALCÉMIES

ALOPÉCIE
L'alopécie, totale ou partielle, est un des effets indésirables Risques d’alopécie et chimiothérapie
fréquemment rencontré lors de certaines chimiothérapies
anticancéreuses (20). Grade 0 : non alopéciant
Chlorambucil Pentostatine
Elle est toujours réversible mais représente un obstacle psy-
chologique sérieux à une bonne observance du traitement. Cisplatine Rituximab
La chute de cheveux débute 10 jours après le début de la Fotémustine Streptozocine
chimiothérapie. L'effet maximal n'apparaît qu'au bout d'un
Mercaptopurine Thioguanine
à 2 mois.
Oxaliplatine Thiotépa
Après l'arrêt de la chimiothérapie, la repousse des cheveux
demande plusieurs semaines à plusieurs mois. La texture et Grade 1 : peu alopéciant
la couleur de la chevelure peut être modifiée. Altrétamine Fluorouracile
Des mesures préventives doivent donc être mises en place : Busulfan Gemcitabine
- informer le patient sur la réversibilité de l'alopécie, Carboplatine Hydroxyurée
- préconiser l'achat d'une perruque avant le début du traite- Carmustine Interféron
ment (celles-ci sont remboursées par la Sécurité Sociale), Cisplatine Lomustine
- prévenir la chute des cheveux par l'utilisation d'un casque Cladribine Mitomycine
réfrigérant lors de la chimiothérapie.
Chlorméthine Procarbazine
Le casque doit être mis en place 5 à 10 minutes avant le Elliptinium Témozolomide
début de l'injection et maintenu jusqu'à deux heures après
son arrêt. Les oreilles doivent être protégées par un coton Grade 1-2 : peu à moyennement alopéciant
ou autre pansement. Asparaginase Melphalan
L'efficacité est imprévisible, celle-ci dépend du temps de Bléomycine Mitoxantrone
perfusion, de la dose administrée et de l’anticancéreux uti-
Dactinomycine Raltitrexed
lisé. Elle semble modeste en cas de polychimiothérapie
comportant plusieurs agents alopéciants. Fluorouracile*
Certaines contre-indications théoriques s'opposent à l'utili- Grade 2 : moyennement alopéciant
sation du casque réfrigérant :
Amsacrine Irinotécan
- cancer pulmonaire à petites cellules,
Cytarabine Méthotrexate
- métastases crâniennes (cutanées ou osseuses),
Dacarbazine Vincristine
- tumeurs à doublement rapide (leucémies),
Étoposide Vinblastine
- tumeurs cérébrales,
- tumeurs ayant un fort potentiel métastatique au niveau cérébral. Grade 2-3 : moyennement à très alopéciant
Actuellement les inconvénients et les limites d'efficacité de Capécitabine Pirarubicine

ce type de prévention ne lui laissent qu'une place très Cyclophosphamide Topotécan
modeste. Idarubicine Vinorelbine
Le minoxidil a été étudié dans cette indication : il ne semble Ifosfamide
pas modifié la chute des cheveux mais permet une repous-
se plus rapide après la fin des cycles de chimiothérapie (43). Grade 3 : très alopéciant
L'alopécie est fonction de la voie d'administration, de la Daunorubicine Épirubicine
dose et du schéma d'administration : la voie orale ou les
Docétaxel Paclitaxel
perfusions hebdomadaires semblent moins toxique. Par
contre, les fortes doses, les schémas intermittents et les Doxorubicine
associations augmentent la sévérité de la perte.
* en perfusion continue
INFECTION
Généralités 3. Neutropénie, agranulocytose, aplasie
Le risque infectieux est majeur chez le malade cancéreux. Les termes de neutropénie, d’agranulocytose et d’aplasie
Il représente une cause fréquente de mortalité. sont définis par les taux de leucocytes et de polynucléaires
neutrophiles (32).
1. Agents infectieux impliqués (32)
* Neutropénie :
Tous les agents infectieux peuvent être rencontrés (bacté- - leucocytes < 2 G/l,
ries, virus, champignons, parasites) mais les infections bac-
- 1,5 G/l (Grade 1 - OMS).
tériennes demeurent de loin les plus fréquentes (90 %).
En cas d'hémoculture positive, 60 % des germes retrouvés
* Agranulocytose ou neutropénie sévère :
sont des cocci à Gram +, Staphylococcus aureus et surtout
les staphylocoques à coagulase - (SCN) ; pour les bacilles - leucocytes < 1 G/l,
Gram -, le plus rencontré est Escherichia coli. - neutrophiles < 0,5 G/l (Grade 4 - OMS).
Pseudomonas aeruginosa est le plus souvent associé à une
neutropénie et entraîne la plus forte mortalité. * Aplasie :
À coté des infections bactériennes, il est observé une pré- - Hb < 6,5 g/dl,
dominance des candidoses et des aspergilloses pour les - neutrophiles < 0,5 G/l,
infections mycosiques, de l’herpès et du CMV pour les - plaquettes < 100 G/l
infections virales, et de Pneumocystis carinii pour les
infections parasitaires. (G = Giga = 109)
Le risque d'infections majeures est lié à la profondeur Il est indispensable de distinguer pour la prise en charge les
(nadir) de la neutropénie ainsi qu'à sa durée (risque aug- neutropénies courtes (< ou = à 7 jours) et les neutropénies
menté au delà de 7 jours). Ces deux facteurs dépendent de longues (au delà de 7 jours) associées ou non à un déficit
la posologie, du mode d'administration et/ou des associa- immunitaire.
tions anticancéreuses utilisées.
Les nadirs et les délais de récupération sont notés dans les
monographies et correspondent à un traitement en mono-
thérapie à dose usuelle.
Signes d’appel d’une infection
2. Origine des infections Les signes d’appel d’une infection nécessitant une
démarche diagnostique et thérapeutique immédiate sont :
L'origine des infections est surtout d'ordre thérapeutique : - une fièvre ou hyperthermie définie par une seule déter-
- mécanique : utilisation de cathéters centraux et de sondes, mination supérieure à 38,5°C ou deux déterminations ou
plus supérieures ou égales à 38°C sur une période de 12
- liée à la chimiothérapie ou la radiothérapie neutropé- heures,
niantes : la toxicité hématologique des agent anticancéreux
est quasi constante aboutissant à une neutropénie voire une - des frissons, un collapsus.
aplasie.
Cette aplasie est : Remarques :
- soit spontanément réversible : aplasie transitoire, - une hypothermie (inférieure ou égale à 36°C) peut aussi
justifier du même type de prise en charge,
- soit durable après greffe de cellules souches hématopoïé-
tiques ou consécutive à une atteinte métastatique de la - toute fièvre survenant chez un malade neutropénique doit
moelle osseuse. être considérée comme d'origine infectieuse ; par contre,
Les déficits immunitaires (cellulaires et humoraux) et le elle n'est pas toujours présente (5 à 10 % des cas) ou peut
déficit fonctionnel des phagocytes, polynucléaires et mono- être masquée par des traitements antipyrétiques et/ou une
cytes/macrophages apparaissent comme les plus importants corticothérapie.
facteurs d’infection.

Prévention 1.2. Traitement (14, 17, 26, 32, 41)
La prévention des infections repose sur : * Une antibiothérapie de large spectre est mise en œuvre
après la réalisation de 3 hémocultures, et sans en attendre
- des mesures d'hygiène : les résultats. Son instauration est une urgence.
. générales, notamment corporelles et de contact interhu- Elle consiste en l’association systématique de bêtalactami-
mains, avec des animaux domestiques, des fleurs coupées ne et d'aminoside à forte dose ; si nécessaire, elle est adap-
ou des poussières, tée en fonction du germe, ou en cas d'altération de l'état
. buccales (cf. fiche hygiène buccale). général, après 2 à 4 jours de traitement.
. relatives au soin de cathéter, Une association bêtalactamine/fluoroquinolone est une
alternative chez l'insuffisant rénal.
- le suivi de la numération formule sanguine. La durée minimale du traitement n'est pas clairement défi-
nie, il faut au moins attendre la récupération hématologique
Une antibiothérapie prophylactique par voie orale à large (neutrophiles > 0,5 G/l) et une apyréxie. En fonction du
spectre n'est pas recommandée du fait des risques potentiels foyer, elle peut être prolongée.
d'émergence de germes résistants.
L'introduction d'un glycopeptide, sauf circonstance clinique
La surveillance d'une neutropénie non fébrile est réalisée au particulière, doit être réservée à la seconde intention, soit 48
domicile et comporte le suivi hématologique et thermique. à 72 heures après le début du traitement, sans retour à l'apy-
L'apparition d'un syndrome fébrile impose une prise en rexie, ni amélioration clinique.
charge hospitalière. Une monothérapie par bêtalactamine à large spectre n'est
recommandable qu'en cas de neutropénie de courte durée et
sans signe de gravité.
Traitement (14, 17, 26, 41) * Autres traitements anti-infectieux éventuels :

- Aciclovir (ZOVIRAX®),
1. Neutropénies fébriles de courte durée - Amphotéricine B (FUNGIZONE®),
- Ganciclovir (CYMÉVAN®), Foscarnet (FOSCAVIR®),
1.1. Conduite à tenir - Cotrimoxazole (BACTRIM®, EUSAPRIM®).
Le conduite à tenir consiste en :
- une hospitalisation (3 jours minimum) en cas d'hyperther- 1.3. Prophylaxie secondaire par les facteurs de croissance
mie, hématopoïétique
- éventuellement un isolement du malade en chambre stéri- En cas de retraitement par la même chimiothérapie, une
le, avec port de masques, de calots, de surchaussures, limi- prescription à titre de prophylaxie secondaire de facteurs de
tation des visites et apports extérieurs, et lavage des mains, croissance hématopoïétique (G ou GM-CSF) est à discuter
à une posologie de 5 µg/kg/j (cf infra)
- une surveillance clinique : pouls, TA, température, diurèse
et recherche de signes cliniques de gravité,
- une surveillance biologique : NFS, ionogramme, enzymes 2. Aplasie durable
hépatiques, bilans rénal et glycémique, (avec ou sans greffe de cellules souches
- la recherche du germe impliqué en pratiquant : hématopoïétiques CHS) (14, 17, 41)
. une hémocultures en cas de température > 38,5 °C ou < 36 °C
ou de frissons (deux hémocultures à intervalles d'au moins La durée de la neutropénie est plus longue de 10 à 15 jours
une heure en 24 heures mais sur des sites de prélèvements minimum (toujours > à 7 jours), elle est plus profonde (neu-
différents). En cas d'antibiothérapie préventive, faire de 4 à trophiles < 0,5 G/l) et la récupération hématologique est
6 hémocultures sur 48 heures (25), fonction de la qualité du greffon. Le risque infectieux est
. d’autres prélèvements bactériologiques et mycologiques majeur chez ces patients.
au niveau de la sphère ORL (bouche, gorge), des urines
(ECBU), des selles (coproculture), du vagin et du cathéter 2.1. Conduite à tenir
et une radiographie pulmonaire.
La conduite à tenir consiste en :

- une hospitalisation : 30 à 100 jours en cas de greffe de Dans tous les cas (neutropénie courte ou prolongée), ces
CHS, voire plus dans d'autres cas, associations ne sont données que pour servir de base de tra-
- un isolement en chambre stérile éventuellement avec lit vail et de réflexion pour les services, et les comités du
sous flux laminaire stérile. médicament. Elles doivent être adaptées en particulier à
l'écologie des services, et éventuellement aux conditions
locales de soin.
2.2. Traitement
* Une antibiothérapie systématique doit être débutée dès
les prélèvements réalisés (cf. supra). 3. Traitement préventif par les
Les associations recommandées sont identiques à celles facteurs de croissance hématopoïétique (23, 30, 45)
préconisées pour les neutropénies courtes ; la bêtalacta- Deux facteurs de croissance hématopoïétique (FCH) sont
mines devra être active sur Pseudomonas aeruginosa et actuellement commercialisés :
choisie en fonction des épisodes infectieux précédents.
L'introduction du glycopeptide se fait selon les mêmes - le G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) NEUPO-
règles. Il en sera fait de même pour l'aciclovir dans la pré- GEN®, GRANOCYTE®,
vention des infections virales à herpès virus et à CMV, ainsi - le GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating
que des traitements antifongiques à base d'amphotéricine B factor) LEUCOMAX®.
IV après 4 à 7 jours de fièvre persistante (8, 27).
Ceux-ci sont indiqués en préventif afin de réduire la durée
* Décontamination digestive, soit "totale" à large spectre de neutropénies sévères induites par les chimiothérapies
ou "sélective" sur certains germes. neutropéniantes et ainsi en limiter leurs complications.
* Transfusions de culots globulaires. Le traitement de Leurs modalités d'utilisations font l'objet de deux monogra-
l'aplasie est complété par des transfusions de culots globu- phies spécifiques.
laires (Hb < 10 g/dl) et plaquettaires si nécessaire.
MYÉLOTOXICITÉ
La toxicité hématologique est la plus précoce et la plus fré- L’anémie est définie par un taux d'hémoglobine pondérale
quente des toxicités aiguës des médicaments anticancé- inférieure à 11 g/dl chez la femme et 12 g/dl chez l'homme.
reuses. Son mécanisme en est univoque : destruction des Un taux de 10 g/dl,maintenu par transfusion de concentrés
cellules souches hématopoïétiques en voie de différencia- érythrocytaires ou de culots globulaires, est le plus souvent
tion, alors que les cellules souches autorenouvelables sont suffisant .
épargnées. Cette toxicité sera donc le plus souvent réver-
sible, non cumulative et dose-dépendante ; sauf pour les Une transfusion de 2 culots globulaires (200-250 ml pour
nitroso-urées (carmustine, lomustine, fotémustine), la mito- les unités adultes, 100-125 ml pour les enfants) par 24
mycine C, le busulfan et le carboplatine qui présentent des heures est entreprise dès que le taux d'hémoglobine devient
toxicités cumulatives, retardées et durables. inférieur à 8 g/dl. Elle devra suivre les règles de sécurité
transfusionnelle : vérification du groupe sanguin au chevet
L'association de plusieurs substances myélotoxiques majo- du malade, surveillance tensionnelle, thermique, clinique
re la toxicité hématologique (39). stricte tout au long de la transfusion, une numération de
contrôle sera effectuée en fin de transfusion afin de vérifier
Anémie son efficacité.
L'atteinte de la lignée érythrocytaire est inconstante. Des Certains concentrés peuvent avoir des caractéristiques par-
signes de dysérythropoïèse, notamment une macrocytose ticulières en fonction d'indications spécifiques : appauvris
sont souvent associées. en leucocytes, déleucocytés, déplasmatisés, phénotypés,
irradiés et/ou ayant subi une recherche de Cytomégalovirus.

L'anémie apparaît le plus souvent tardivement, après plu- Une administration continue à faible dose entraîne un défi-
sieurs semaines de traitement. Elle est d'installation pro- cit immunitaire plus grand qu'une administration disconti-
gressive et souvent bien supportée. nue. Aucun traitement n'existe à l'heure actuelle.
Des anémies causées par une hémolyse aiguë sont plus
rares et témoignent d'une toxicité spécifique de 2 agents La réparation après arrêt du traitement est lente : 10 à 12
anticancéreux : mois pour récupérer une population lymphoïde fonctionnelle.
- l’elliptinium responsable de l’apparition d'anticorps anti- Les médicaments les plus fréquemment impliqués sont les
elliptinium : toxicité fréquente (40 %) en cas de schéma alkylants, notamment le cyclophosphamide, potentialisés
d'administration hebdomadaire, par une radiothérapie et/ou une pathologie sous-jacente ,
- la mitomycine C responsable de micro-angiopathie ainsi que la pentostatine, la cladribine et la fludarabine qui
thrombotique après administration systémique, et d’une provoquent une lymphopénie persistante nécessitant une
hémolyse intravasculaire apparaissant à des doses cumula- surveillance attentive des risques infectieux.
tives de 60 mg/m2.
La chimiothérapie anticancéreuse, et principalement les
sels de platine par leur toxicité rénale, peuvent provoquer
une anémie. Le traitement préventif ou curatif par un fac- Thrombopénie
teur de croissance de la lignée érythrocytaire, l’érythropoïé-
tine (ÉPREX®, NEORECORMON®), est possible. En hématolo- La thrombopénie apparaît pour des doses généralement plus
gie, son utilisation est validée par une AMM. Il doit être élevées que celles neutropéniantes, sauf en cas d'atteinte
administré dès le début de la chimiothérapie, si le taux d’hé- préférentielle de la lignée mégacaryocytaire.
moglobine est inférieur à 11 g/dl, à la dose initiale de 450
UI/kg/semaine (en 3 à 7 injections par semaine par voie Le risque hémorragique n'est pas corrélé au chiffre de pla-
SC), jusqu’à 3 semaines après l’arrêt des cures (24, 33). quettes, mais il devient important quand ce chiffre descend
au dessous de 30 G/l, et est majoré en cas de fièvre, de
Une adaptation posologique est possible : méningite et chez les enfants.
- si la réponse est majeure (augmentation du taux d’hémo-
globine > 2 g/dl), la posologie sera diminuée de moitié, Une transfusion de concentrés standards plaquettaires sera
donc entreprise en cas de thrombopénie inférieure à 30 G/l
- si le taux d’hémoglobine atteint 14 g/dl, il faut arrêter le et/ou de signes hémorragiques : hémorragie du fond de
traitement et ne le reprendre à demi dose qu’à partir de 12 l'oeil, hématurie, pétéchies...
g/dl (cf. monographie).
Il est utilisé soit des concentrés standards (unité contenant
au moins 5.1010 plaquettes sous un volume de 25 à 60 ml,
prescription de 6 à 10 UP par 24 heures en fonction du
Leuconeutropénie poids du malade), soit des concentrés unitaires ou CUP
obtenus par cytaphérèse d'un seul donneur (au moins 4.1010
La leuconeutropénie est la première manifestation de la plaquettes sous un volume inférieur à 50 ml).
myélosuppression. Sa gravité dépend de sa sévérité et de sa La transfusion de concentrés unitaires permet de limiter les
durée ; elle s'accompagne d'accidents infectieux dès que la phénomènes d’allo-immunisation.
neutropénie descend au dessous de 1 G/l.
Elle peut être prévenue par l’administration de facteurs de Le nadir des thrombopénies est souvent retardé par rapport
croissance hématopoïétique (G-CSF, GM-CSF) (cf à celui des leucopénies (2 à 4 semaines). La récupération de
Infections et monographies spécifiques) (9, 10, 23, 34). valeurs normales est plus lente : jusqu'à 6 semaines pour les
nitroso-urées, la mitomycine C et le carboplatine ; pour ces
médicaments, la toxicité est cumulative.
En cas de toxicité sévère (Grade 2 : 50-75 G/l), une réduc-
Lymphopénie tion de 30 % des doses est préconisée et symptomatique
lors de traitements antérieurs.
Une immunodépression peut intervenir parallèlement à la
neutropénie, mais elle est quantitativement plus brève et Une réduction partielle du stock de cellules souches totipo-
moins sévère. L'appréciation du déficit induit est difficile tentes (radiothérapie étendue, chimiothérapie intensive)
car non corrélé au chiffre des leucocytes. doit toujours être prise en compte.
Les manifestations cliniques sont d'origine infectieuse :
mycosiques, virales ou parasitaires.

Potentiel thrombopénique des anticancéreux (établi à partir des données des monographies)
Médicaments les plus thrombopéniants : G2-G3 Médicaments modérément thrombopéniants G1-G2

Nitroso-urées : carmustine, lomustine, fotémustine Anthracyclines
Mitomycine C , témozolomide Anthracène-diones
Carboplatine, gemcitabine, topotécan Amsacrine, dacarbazine, dactinomycine, procarbazine
Busulfan, cyclophosphamide à fortes doses Cisplatine à fortes doses, ifosfamide, chlorambucil
Melphalan en traitement continu ou à fortes doses Antimétabolites : cytarabine, 5-Fluorouracile,
méthotrexate, hydroxyurée
Acaloïdes de la pervenche
Une réduction des doses d'anticancéreux doit être envisagée en fonction du taux plaquettaire :
- diminution de 50 % si le taux de plaquettes est < 50 G/l
- diminution de 25 % si le taux de plaquettes est < 100 G/l
NAUSÉE - VOMISSEMENT
Généralités Des facteurs de risques liés au patient lui-même ont été

déterminés : âge, sexe, antécédents de vomissements pen-
Les anticancéreux présentent un potentiel émétisant dant la grossesse et dans l'enfance, mal des transports, nau-
variable, tant sur le plan de la sévérité des manifestations sées et vomissements post-opératoires, antécédents de chi-
que sur les délais d'apparition et la durée des nausées et miothérapie anticancéreuse. Ces facteurs doivent aussi ser-
vomissements (38). vir au prescripteur pour définir le traitement antiémétique
qui permettra un contrôle complet, déterminant essentiel du
L'utilisation des polychimiothérapies associant un ou plu-
maintien du contrôle lors de cures répétées (42).
sieurs anticancéreux à fort potentiel émétisant rend prati-
quement systématique l'adjonction d'un traitement antiémétique.
Deux notions sont à retenir dans le traitement antiémétique

adjuvant (28, 29, 35, 44) :
Potentiel émétisant des anticancéreux
- le potentiel émétisant propre de chaque anticancéreux, (28, 29, 35, 44)
- le délai d'apparition et la durée des symptômes.
Cf Tableau I
Au mécanisme direct d'induction des nausées et vomisse-
ments par les anticancéreux, s'ajoutent des vomissements
dits d'anticipation.
Chez un tiers des patients ayant déjà reçu au moins trois ou Délai d’apparition et durée des symptômes
quatre cures d'anticancéreux, les nausées et vomissements
se produisent dans la journée qui précède le début de la chi- En règle générale, les nausées et/ou vomissements débutent de
miothérapie, c'est à dire à l'arrivée à l'hôpital. une à quelques heure(s) après le début de la chimiothérapie.
Parfois, les nausées et/ou vomissements peuvent être immé-
diats (actinomycine D, chlorméthine).

Tableau I : Potentiel émétisant des anticancéreux Cas particulier du cisplatine

(fréquence des vomissements en % de patients atteints)
Les nausées et vomissements surviennent généralement 1 à
Très forte (> 90 %) 6 heure(s) après le début de la chimiothérapie.
Mais les symptômes peuvent être retardés au delà de 24
- Chlorméthine - Cisplatine heures et persister jusqu'à une semaine après le début de la
- Cytarabine (≥ 75 mg/m2) chimiothérapie.
(dose >500 mg/m2) - Dacarbazine
- Streptozocine
Forte (60 à 90 %) Traitement (27’)

- Actinomycine D - Altrétamine
- Carboplatine - Carmustine 1. Classes pharmacothérapeutiques utilisées
- Cisplatine - Cyclophosphamide
(< 75 mg/m2) (> 1500 mg/m2) Antihistaminiques
- Interleukine 2 - Lomustine
(en IV) - Melphalan Diphénhydramine (DRAMAMINE®)
- Méthotrexate (> 100 mg/m2)
(dose > 200 mg/m2) - Procarbazine Anticholinergiques
Scopolamine (VAGANTYL®)
Modérée (30 à 60 %)
- Amsacrine - Asparaginase Neuroleptiques
- Cisplatine - Daunorubicine
(< 50 mg/m2) - Épirubicine — Phénothiazines :
- Doxorubicine - Fludarabine - chlorpromazine (LARGACTIL®)
- Fluorouracile - Fotémustine
- Gemcitabine - Idarubicine - métopimazine (VOGALÈNE®)
- Ifosfamide - Irinotécan — Butyrophénones :
- Mitomycine - Mitoxantrone
- halopéridol (HALDOL®)
- Oxaliplatine - Pentostatine
- Raltitrexed - Topotécan - dropéridol (DROLEPTAN® NSFP)
— Benzamides :
Faible (10 à 30 %)
- métoclopramide (PRIMPÉRAN®, ANAUSIN®)
- Bléomycine - Cladribine - alizapride (PLITICAN®)
- Cytarabine (faible dose) - Docétaxel
- Étoposide - Hydroxyurée Antidopaminergiques
- Interleukine 2 (en SC) - Melphalan
- Mercaptopurine - Méthotrexate Dompéridone (MOTILIUM®)
- Navelbine (faible dose)
- Paclitaxel - Tamoxifène Corticostéroïdes
- Thiotépa - Vincristine
- Dexaméthasone (SOLUDÉCADRON®)
- Vindésine - Vinblastine
- Méthylprednisolone (SOLUMÉDROL®)
Très faible (< 10 %) - ACTH (SYNACHTÈNE®)
- Busulfan - Chlorambucil
- Thioguanine Antagonistes des récepteurs 5 HT3 de la sérotonine
(12, 36, 37, 47, 49)
- Ondansétron (ZOPHREN®)
Dans d'autres cas, le délai d'apparition peut être retardé :
cisplatine, cyclophosphamide pour lesquels le maximum de - Granisétron (KYTRIL®)
vomissement se situe entre 12 et 24 heures après le début de - Tropisétron (NAVOBAN®)
la chimiothérapie et peut se poursuivre au delà de 24 heures.
- Dolasétron (ANZEMET®)
La durée des symptômes persiste en général de quelques
heures à 48 heures.

2. Protocoles d’utilisation des antiémétiques * En cas d’échec immédiat :

(11, 22) - sétron, 1 à 2 prise(s) maximum (IV),
2.1. En monothérapie - alizapride, métoclopramide ou métopimazine selon les
habitudes (IV).
Les antiémétiques, quand ils sont utilisés seuls, sont habi-
tuellement utilisés à forte dose (cf tableau II).
* Relais per os :
- ondansétron 8 mg x 2/j,
2.2. En bithérapie
- ou tropisétron 5 mg x 1/j,
Associations corticoïde/neuroleptique
- pendant 2 à 3 jours (5 jours maximum).
Exemples :
1.2. Cures suivantes
— Dexaméthasone/chlorpromazine,
* Si le traitement préventif de la première cure s’est
— Méthylprednisolone/alizapride : révélé efficace : il faut refaire la même prévention.
- Avant le début de la chimiothérapie :
Méthylprednisolone : 500 mg en perfusion sur 20 à 30 min * En cas de vomissements anticipés : il faut entreprendre
Alizapride : 4 mg/kg en perfusion sur 15 min une prémédication anxiolytique (benzodiazépines).
- 4 heures et 8 heures après le début de la chimiothérapie :
Alizapride : 4 mg/kg en perfusion sur 15 min * En cas d’échec (lors de la première cure) :
- 8 heures après la dernière perfusion Préventif en IV :

Alizapride : 50 mg en relais per os - changer de sétron,
- Les jours suivants la chimiothérapie - augmenter les doses d’ondansétron à 16 ou 24 mg en asso-
Alizapride : 50 mg toutes les 8 h per os ciation à un corticoïde,
- ajout de neuroleptiques et/ou d’anxiolytiques.
2.3. Traitements associés (Prémédication)
Anxiolytiques type benzodiazépine : lorazépam (TÉMES- * En cas d’échec immédiat
TA®), clorazépate dipotassique (TRANXÈNE®), alprazolam - sétron, 2 prises maximum (IV),
(XANAX®). - alizapride, métoclopramide ou métopimazine selon les
Dans les vomissements d'anticipation, ils sont administrés habitude (IV).
la veille de la chimiothérapie.
* Relais per os
- ondansétron 8 mg x 2/j ou tropisétron 5 mg x 1/j pendant
2 à 3 jours (5 jours maximum) + corticoïdes per os,
Recommandation de prescriptions des antiémétiques
(d’après les «Standards, Options et Recommandations de la - neuroleptiques per os ou par voie rectale QSP (le recours
FNCLCC» et auteurs de ce Dossier du CNHIM) (11, 22) au phénobarbital doit être réservé aux cas très résistants, à
cause du risque de régurgitation).
1. Chimiothérapie fortement émétisante
(y compris les conditionnements de greffe)
2. Chimiothérapie moyennement émétisante
1.1. Première cure
2.1. Première cure
* Préventif en IV
* Préventif en IV :
- ondansétron 8 mg (possibilité d’administrer 24 mg en cas
de cisplatine à dose > 75 mg/m2), - ondansétron 8 mg, granisétron 3 mg, tropisétron 5 mg ou
dolasétron 100 mg,
- ou granisétron 3 mg,
- un corticoïde : 10 mg de dexaméthasone ou 60 mg de
- ou tropisétron 5 mg, méthylprednisolone.
- ou dolasétron 100 mg,
- associé éventuellement à un corticoïde.

* Préventif per os : * En cas d’échec : passer à un sétron.

- ondansétron : 1 comprimé à 8 mg, 2 heures avant,
- ou granisétron : 4. Chimiothérapie fractionnée
. 1 comprimé unique à 2 mg dans l’heure qui précède sur plusieurs jours
le début de la chimiothérapie,
. ou 1 comprimé à 1 mg dans l’heure qui précède le début Préférer les neuroleptiques plus ou moins associés aux cor-
de la chimiothérapie et 1 comprimé à 1 mg 12 heures ticoïdes.
après le début de la chimiothérapie (± 4 heures),
- ou dolasétron : 1 comprimé à 200 mg, 1 heure avant le Les sétrons sont à réserver aux jours où sont perfusés les
début de la chimiothérapie. anticancéreux connus pour être fortement émétisants.
* En cas d’échec immédiat :

5. Enfants
- sétron, 1 à 2 prise(s) maximum (IV),
- alizapride, métoclopramide ou métopimazine selon les Les enfants de plus de 2 ans doivent être traités par ondan-
habitudes (IV). sétron et granisétron et ceux de moins de 2 ans par le gra-
nisétron :
* Relais per os : - IV lente de 5 mg/m2 de ZOPHREN® ou solution buvable de
neuroleptiques per os ou par voie rectale QSP. KYTRIL® 20 µg/kg (0,1 ml/kg) dans l'heure qui précède la
chimiothérapie et les 12 heures qui la suivent,
2.2. Cures suivantes - puis relais per os : 4 mg (de 10 à 25 kg) ou 8 mg (> 25 kg)
pendant 2 à 3 jours (5 jours maximum) pour le ZOPHREN®.
* Si le traitement préventif de la première cure s’est
révélé efficace : il faut refaire la même prévention Le dolasétron et le tropisétron sont à réserver aux jeunes
adultes de plus de 15 ans.
* Prémédication : benzodiazépines.
* En cas d’échec : 6. Radiothérapie

- Préventif et/ou curatif en IV ou per os :
Les sétrons indiqués dans la prévention et le traitement des
.changer de sétron, nausées et vomissements induits par la radiothérapie anti-
. augmenter les doses d’ondansétron à 16 ou 24 mg, cancéreuse fortement émétisante (abdomen, irradiation cor-
. associer un corticoïde, porelle totale) sont :
. ajouter un neuroleptique et/ou un anxiolytique.
- l’ondansétron (comprimé, solution injectable IV),
- Relais per os :
ondansétron : 8 mg x 2/j - le granisétron (solution injectable IV ou comprimés à
ou tropisétron : 5 mg x 1/j pendant 2 à 3 jours 2 mg).
(5 jours maximum).
7. Vomissements anticipés
3. Chimiothérapie faiblement émétisante Les vomissements anticipés peuvent être traités par les
anxiolytiques (benzodiazépines).
3.1. Première cure et cures suivantes
* Préventif et/ou curatif en IV : alizapride, métocloprami-

de ou métopimazine selon les habitudes.

Tableau II : Exemples de protocoles d’utilisation des antiémétiques (en monothérapie)
Neuroleptiques
Métoclopramide (PRIMPÉRAN®, ANAUSIN®) : 1 à 3 mg/kg - et jusqu’à 10 mg/kg/j - per os, voie rectale, IM, IV en per-
fusion sur 15 minutes, à renouveler toutes les 2 à 4 heures.
Métopimazine (VOGALÈNE®) : jusqu'à 15 mg per os, 5 à 10 mg voie rectale, 10 mg par voie IM ou IV lente, à renou-
veler toutes les 4 à 6 heures.
Alizapride (PLITICAN®) : 2 à 4 mg/kg per os, IM, perfusion IV sur 15 minutes, à renouveler toutes les 4 à 6 heures.
Sétrons (12, 36, 47, 49)
Ondansétron (ZOPHREN®) :
1. En préventif chez l'adulte :
* En monothérapie
- Une injection unique de 8 mg en IV lente 30 minutes avant le début de la chimiothérapie.
Jusqu'à 32 mg en cas de risque émétogène extrême : en une injection unique en IV lente 30 minutes avant le début de la
chimiothérapie ou de la radiothérapie ou répartis en 1 injection de 8 mg avant le début de la chimiothérapie suivie d'une
perfusion continue sur 24 heures (1 mg/h).
Relais per os : 1 comprimé de 8 mg 2 fois par jour pendant 2 à 3 jours jusqu'à 5 jours , ou un suppositoire de 16 mg par jour.
- Ou 1 comprimé (lyophilisat) de 8 mg 2 heures avant la chimiothérapie moyennement émétisante ou la radiothérapie, ou
un suppositoire de 16 mg.
* En association aux corticoïdes : cette association est recommandée afin d'améliorer la réponse et le maintien de l'effi-
cacité antiémétique au fil des cures de chimiothérapie.
- Une injection unique de 8 mg d’ondansétron en IV lente 30 minutes avant le début de la chimiothérapie en association
avec dexaméthasone 16 mg en IV ou méthylprednisolone 120 mg en IV.
- Relais per os par 1 comprimé de 8 mg d'ondansétron 2 fois par jour pendant 2 à 3 jours et pouvant aller jusqu'à 5 jours
en monothérapie ou éventuellement en association avec des corticoïdes (exemple : méthylprednisolone 16 mg per os 2 fois
par jour pendant 5 jours).
2. En préventif chez l'enfant de plus de 2 ans :
- Une injection unique d'ondansétron à raison de 5 mg/m2 en perfusion sur 15 minutes, 30 minutes avant le début de la
chimiothérapie.
- Relais per os par 1 comprimé de 4 mg (enfant de 10 à 25 kg) ou 2 comprimés à 4 mg (enfant de plus de 25 kg) 2 fois par
jour et jusqu'à 5 jours. Il existe une forme sirop, dosé à 4 mg/5 ml, pour les malades ayant des difficultés à avaler.
suite page suivante

Tableau II : Exemples de protocoles d’utilisation des antiémétiques (en monothérapie) (suite)
Granisétron (KYTRIL®) : ampoule injectable de 3 mg/ml en perfusion IV. Dilution dans 20 à 50 ml d’une solution de glu-
cose à 5 % ou 10 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % ou de soluté de Hartman, ou de lactate de sodium ou de mannitol.
1. En préventif :
- une ampoule de 3 mg par voie IV en perfusion 5 minutes avant le début de la chimiothérapie ou la radiothérapie. En cas
de nausées et vomissements, injection d’une 2ème ampoule.
- 1 comprimé unique de 2 mg, 1 heure avant la chimiothérapie moyennement à hautement émétisante ou de la radiothéra-
pie hautement émétisante.
- Ou 1 comprimé de 1 mg, 1 heure avant la chimiothérapie moyennement émétisante et un autre 12 heures plus tard.
- Il existe une forme en solution buvable dosée à 200 µg/ml (30 ml) à utiliser à la posologie de 100 µg/kg à répartir en 2
prises, une dans l'heure qui précède le début de la chimiothérapie et l'autre dans les 12 heures qui suivent pour les enfants
et les nourrissons.
1.2. En curatif :
- en l'absence de traitement préventif préalable : une à trois doses de 3 mg espacées d'au moins dix minutes,
- en cas de traitement préventif préalable : une à deux doses de 3 mg espacées d'au moins dix minutes.
La dose maximale journalière est de 9 mg, soit 3 perfusions de 3 mg par 24 heures.
Tropisétron (NAVOBAN®) :
- 1 ampoule injectable de 5 mg, dans 100 ml d’une solution isotonique en perfusion IV de 15 à 30 minutes, ou en IV
lente (> 1 minute) avant le début de la chimiothérapie moyennement à hautement émétisante.
- Relais per os : 1 gélule le matin au lever pendant 2 à 3 jours, jusqu’à 5 jours.
Dolasétron mésilate (ANZEMET®) :
1. En préventif
- 1 ampoule injectable de 100 mg/5ml en IV directe de 30 secondes ou en perfusion de 15 minutes, 30 minutes avant le
début de la chimiothérapie moyennement à hautement émétisante.
- 1 comprimé dosé à 200 mg, 1 heure avant le début de la chimiothérapie moyennement émétisante.
2. En curatif
1 ampoule injectable de 100 mg/5ml en IV directe de 30 secondes ou en perfusion de 15 à 30 minutes.
- Remarques
. Le phénobarbital se montre très efficace sur les nausées et les vomissements. Cependant, du fait de son effet sédatif, les
risques de régurgitation dans les bronches sont importants.
. Chez l'enfant, tous les protocoles antiémétiques sont utilisables avec une adaptation de dose.

Critères de choix d’un protocole antiémétique : arbre décisionnel
CHIMIOTHÉRAPIE
première cure : sujets de novo sujets déjà traités
sujets à risque sujets à risque pas d’antécédents

émétisant faible antécédents de de vomissement
émétisant élevé :
vomissements :
- terrain
immédiats/
- type de chimio-
retardés/anticipés
thérapie
sujets à sujets à
risque élevé risque faible
Protocoles Protocoles
antiémétiques antiémétiques
conventionnels conventionnels
(neuroleptiques (neuroleptiques
± corticoïdes) ± corticoïdes)
Traitement antiémétique
succès : échec majeur échec succès :
poursuite du sétron ± corticoïdes poursuite du
traitement traitement
succès : échec :
poursuite du réévaluation du traitement
traitement émétique et éventuellement
de la chimiothérapie

MUCITE, STOMATITE
Mucite, stomatite (2, 40, 48) Mesures préventives
La bouche est chez les cancéreux particulièrement fragile. 1. Remise en état de la dentition
Les lésions buccales (mucite, gingivostomatite, hémorra-
gie...) et dentaires sont fréquentes et peuvent être causées par : Elle doit se faire avant tout début de traitement et si l'état du
- le cancer lui-même, en raison de l’immunodépression ou de malade le permet (malade non aplasique...).
l'évolution du processus tumoral,
1.1. Extraction des dents à haut risque infectieux, des chi-
- la thérapeutique mise en œuvre, particulièrement la radio- cots et des dents branlantes dans les 15 jours à 3 semaines
thérapie et la chimiothérapie. précédant la première cure de chimiothérapie ou d'irradiation.
Une absence complète d'hygiène buccale fait préférer l'exé-
L'apparition de mucite reste une toxicité limitante de cer- rèse à la réparation.
taines associations d'anticancéreux, notamment à fortes
doses, et à ce titre peut entraîner des reports de traitement,
une mauvaise alimentation, une réduction des posologies. 1.2. Détartrage, pulpectomie, soins parodontaux et
apprentissage du brossage hygiénique des dents.
En l'absence de traitement curatif, les traitements sympto-
matiques (antalgiques) et les mesures d'hygiène buccale, 1.3. Réajustement parfait des prothèses et des bagues d'or-
préventives et/ou curatives, visent à maintenir une qualité thodontie. Dans le cas de l'irradiation, les gencives se modi-
de vie chez le malade cancéreux en évitant, notamment, les fient et peuvent rendre le port de prothèse douloureux.
dysphagies, et à empêcher que la cavité buccale ne soit la
porte d'entrée d'une infection, notamment si la mucite est
contemporaine d'une neutropénie sévère. 2. Soins de la bouche
Les manifestations cliniques vont d'un érythème déplaisant à 2.1. Nettoyage des dents
un œdème douloureux ou des ulcères. Elle touche la muqueu-
se labiale, les surfaces buccales, le plancher de la langue et le - Si le taux des plaquettes est supérieur à 30 G/l, le net-
palais. Elle est associée à d’une dysphagie, parfois totale. toyage se fait par brossage régulier des dents avec une bros-
se souple (type chirurgical) et à l'aide d'un gel fluoré.
L’utilisation d’un fil dentaire est recommandée.
- Si le taux des plaquettes est inférieur à 30 G/l, le nettoya-
Anticancéreux impliqués ge s'effectue à l'aide d'un coton tige et d’un hydropulseur
(prescription spécialisée).
Amsacrine, bléomycine, busulfan, chlorméthine, cyclo-
phosphamide, cytarabine, dactinomycine, daunorubicine,
2.2. Bains de bouche
docétaxel, doxorubicine, épirubicine, fluorouracile,
hydroxyurée, idarubicine, méthotrexate, paclitaxel, procar- Les bains de bouche s’effectuent à l’aide de produit com-
bazine, streptozocine. mercialisé ou d'eau bicarbonatée (2,5 g/100 ml) ou de for-
mules plus complexes.
Tous les autres anticancéreux peuvent induire des lésions
buccales à des degrés variables. Ils sont à répéter 3 à 6 fois par jour.
Cette toxicité est non seulement dose-dépendante, mais Exemples de formules de bains de bouche :
aussi schéma-dépendante. Par exemple, les perfusions
continues d'antimétabolites ou l'association à la radiothéra- a) - Carbonate monosodique 1,4 % 100 ml
pie aggravent les mucites. D'autres anticancéreux tels le - Amphotéricine B (FUNGIZONE®) 40 ml
méthotrexate et l'étoposide sécrétés dans la salives sont suspension buvable
directement toxiques.
- Bain de bouche commercialisé 75 ml
- Xylocaïne à 5 %, en cas de 24 ml
dysphagie importante

b) - Carbonate monosodique 1,4 % 250 ml 2. Traitement antifongique

- Nystatine (MYCOSTATINE®) 1à3
suspension buvable flacons Les candidoses buccales sont fréquentes et peuvent être à
l'origine d'infections systémiques.
- Collargol 1 %
(solution colloïdale à conserver 1 cuillère 2.1. Traitement local
dans un flacon coloré en raison de à soupe
son altération à la lumière - - Nystatine locale (100 000 U 4 fois par jour à continuer 2
péremption courte : 1 semaine) jours après éradication des lésions)
- Clotrimazole (TRIMYSTEN®) (10 mg, 5 fois par jour pen-
dant 14 jours).
3. Maintien de la salivation
Le maintien de la salivation est le plus sûr moyen d'empê-
2.2. Traitement général
cher le développement des caries.
Il est assuré en faisant sucer des glaçons, des cristaux de Fluconazole, 3 à 6 mg/kg/jour pendant 10 jours, le traite-
citrate de sodium placés sous la langue, et par l’utilisation ment est poursuivi en cas d'aplasie.
de stimulants de la salivation (pilocarpine, teinture de Il ne faut pas pas utiliser de formes galéniques contenant du
Jaborandi ou produits commercialisés), ou de la salive artifi- sucre.
cielle.
Cas particulier de la radiothérapie : l'irradiation des aires 3. Traitement antiviral

ganglionnaires cervicales affecte les 2 parotides et entraîne
une hyposialorrhée favorisant la survenue de caries L'infection virale notamment à Herpès (HSV) est très fré-
sérieuses. quente chez les malades en greffe, elle est plus douloureuse
Des applications locales de gel fluoré à 2 % (FLUOCARIL® et prolongée. Le traitement par aciclovir (ZOVIRAX®) est le
bifluoré) sont préconisées. plus souvent commencé en IV, les malades ne pouvant s'ali-
Dans une gouttière de résine thermoformée adaptée à la menter.
denture du malade est introduit régulièrement le gel fluoré.
Il faut appliquer et maintenir cette gouttière 5 à 10 minutes,
le soir de préférence. Il convient ensuite de brosser ou net- 4. Traitement antibiotique approprié
toyer à nouveau les dents (cf supra) jusqu'à disparition com-
plète de la coloration rouge.
5. Traitement de la douleur
Le traitement antalgique ne doit pas être oublié.

4. Traitement antifongique Certaines mucites sont très douloureuses et nécessitent un
recours aux antalgiques du palier III.
Le fluconazole (TRIFLUCAN®), par voie systémique, est le Le DOLOSAL® en perfusion continue semble très actif.
seul antifongique actuellement utilisé en prévention des
mucites et stomatites dues aux anticancéreux. 5.1. Irrigation locale des zones ulcérées par le chlorure de
sodium à 0,9 %.
Ses effets indésirables sont rares.
Sa posologie est variable, habituellement de 50 à 100 5.2. Application de différentes substances

mg/jour.
- Gel de lidocaïne,
- Gel de diphénhydramine (non commercialisé),
- Sucralfate (1 g dans 100 ml de liquide conservé 2 minutes
Mesures curatives dans la bouche 4 à 6 fois par jour) et espacé de 30 minutes
avec d'autres thérapeutiques (bains de bouche),
1. Bains de bouche antifongiques (cf supra)
- Bêtacarotène,
Dans le cas des lésions secondaires à l'emploi du métho- - allopurinol...
trexate, il est possible d'ajouter une ampoule d'acide foli-
Toutefois l'efficacité et la sécurité d’emploi de ces agents ne
nique dans chaque bain de bouche ou de l'administrer en
sont pas toujours établies.
sublingual.

TRAITEMENT DE LA DOULEUR (3, 5, 15, 16, 18, 21)

La douleur cancéreuse pose un problème important au - extension régionale ou métastatique au niveau des os
cours de la thérapie du cancéreux. 75 % des cancéreux res- longs et du rachis avec risques de fractures ou de tassements
sentent des douleurs dont l'intensité est variable suivant le vertébraux.
type et le stade du cancer.
Sa fréquence élevée, notamment au stade terminal de la
maladie, impose une prise en charge et une maîtrise parfai- 2. Causes secondaires
te du traitement antalgique.
Les causes secondaires, moins fréquentes, sont des douleurs
Il apparaît cependant que la douleur cancéreuse est encore associées au traitement du cancer :
trop souvent négligée ou traitée de façon inadéquate. - post chirurgicales : thoracotomies, amputations, mastec-
Un traitement antalgique bien conduit permet de maîtriser tomies...
les douleurs chez 90 % des patients. - post chimiothérapie : polynévrites, rhumatismes cortiso-
niques,
Ces dernières années, la prise en charge de la douleur a fait
- post radiothérapie : fibroses engainant les tissus nerveux,
l'objet, de la part des pouvoirs publics, de nombreuses
attentions : Plan d'action triennal de lutte contre la douleur - soins locaux.
dans les établissements de santé publics et privés [circulai-
re DGS/DH 98/586 du 22 septembre 1998] (4), développe-
ment de la formation et de l'information des professionnels 3. Autres causes
de santé, mise en place des ordonnances sécurisées [arrêté
D'autres facteurs sont également associés :
du 31 mars 1999] (6) : la durée de prescription des stupé-
fiants est de 28 jours avec des restrictions à 14 ou 7 jours - dégradation de l'état général (dentition, infections, immo-
[décret 99-249 du 31 mars 1999] (7), création des Comité bilisation),
de Lutte contre la Douleur [CLUD] et mise en place de pro- - facteurs psychologiques participant au déclenchement, à
tocoles de prise en charge de la douleur aiguë par les l'amplification ou à l'entretien des processus douloureux.
équipes pluridisciplinaires médicales et soignantes : la mise
en œuvre de protocoles de soins, dans des conditions pré-
déterminées, peut être déclenchée à l'initiative de l'infirmier
[circulaire DGS/DH/DAS/ 99/84 du 11 février 1999] (5,
Mécanisme de la douleur cancéreuse
14).
Deux types de mécanisme sont rencontrés et peuvent
Nature de la douleur cancéreuse coexister.
La douleur cancéreuse est toujours de nature complexe. 1. Les douleurs d'origine somatique
Elle résulte non seulement de composantes physiques (sti-
muli physiques nocifs), mais aussi de composantes psycho- Les douleurs d’origine somatique sont des douleurs par
logiques tel la dépression due au contexte de la maladie excès de nociception dues à une hyperstimulation des neu-
associant la fatigue, l'insomnie, la perte de position sociale, rorécepteurs et/ou des faisceaux de conduction.
l'anxiété... La douleur est de type névralgique avec une topographie
précise et des caractères bien définis. L'exemple type est la
compression ou l'envahissement tumoral.
Les causes de la douleur cancéreuse

2. Les douleurs de désafférentation
1. Cause principale
Les douleurs de désafférentation résultent d'une faillite des
La cause principale de la douleur est l'extension de la systèmes de contrôle entraînant des sensations de brûlures
tumeur : ou de torsion profonde, aggravées par des paroxysmes dou-
loureux se traduisant en outre par des troubles sensitifs
- extension locale de la tumeur : source d'inflammation,
(hypo-esthésies, dysesthésies), des phénomènes d'hyperpa-
d'infection, d'envahissement et de compressions vascu-
thie (douleur retardée excessive et prolongée lors d'une sti-
laires, lymphatiques (phlébites, lymphangites) des troncs
mulation) ou de causalgies (troubles vasomoteurs associés).
nerveux (névralgies) ou d'organes creux et rétropéritonéaux,

Traitement de la douleur cancéreuse - radiothérapie pour les douleurs osseuses métastatiques ou

de compression,
A tous les stades de la maladie, il faut traiter la douleur. - blocs neurolytiques et neurochirurgicaux.
Un tiers des patients soumis à un traitement cytotoxique
ressente une douleur, et plus des deux tiers des malades à un
stade avancé de la maladie. 4. Règles de prescription
La douleur cancéreuse peut et doit être traitée.
Les règles de prescription des analgésiques suivent 5
1. Évaluation de la douleur concepts de base (OMS) :
- l'administration selon un horaire fixe,
La première étape du traitement est l'évaluation de la dou-
leur chez le cancéreux. Elle est essentielle et consiste à - l'administration par paliers,
déterminer la cause de la douleur : - la préférence de la voie orale,
- douleur provoquée par le cancer lui-même, - la prescription personnalisée,
- douleur provoquée par le traitement (douleur cicatricielle - la prescription ne devant négliger aucun détail.
chronique post-opératoire, stomatite après chimiothéra-
pie...), 4.1. Administration selon un horaire fixe
- douleur liée à l'état de faiblesse (constipation, escarres...),
Il ne faut jamais pratiquer "d'administration à la demande".
- douleur sans rapport avec le cancer (arthrose). La dose est ajustée à la douleur ressentie et augmentée pro-
Aux stades avancés de la maladie, le malade souffre de plus gressivement jusqu'au soulagement.
d'un de ces syndromes.
L'administration de la dose suivante doit être faite avant que
l'effet de la dose précédente n’ait cessé.
2. Évaluation de l'état psychologique
À la douleur, se superposent anxiété, crainte de la mort et 4.2. Administration par palier (cf Tableau I)
dépression. Le traitement antalgique devra être associé à un L'OMS définit trois paliers d'analgésiques :
traitement psychotrope adapté, l'échec du traitement pou-
vant être lié à la négligence du contexte psychologique du - la classe des non-opioïdes,
sujet. - la classe des opioïdes faibles associés ou non à un non opioïde,
- la classe des opioïdes forts.
3. Stratégie thérapeutique En premier lieu sont utilisés les non-opioïdes.
Si ceux-ci se montrent insuffisants aux doses et fréquences
La stratégie thérapeutique du traitement de la douleur est à recommandées, il est nécessaire de passer au palier supé-
adapter à chaque patient. rieur opioïdes faibles associés à un non-opioïde.
Le traitement doit d'abord s'intéresser à l'étiologie mais les Si le traitement reste toujours inefficace, il faut passer au
effets observables sont rarement immédiats. Ainsi un traite- palier supérieur des opioïdes forts.
ment symptomatique est instauré dès que possible.
Il faut cependant remarquer que toutes les douleurs ne
répondent pas de la même façon aux antalgiques.
Traitements co-antalgiques ou adjuvants utilisés
Les douleurs par désafférentation ne répondent générale- (cf Tableau II)
ment pas aux antalgiques ordinaires. Elles sont souvent
atténuées par les antidépresseurs. Elles peuvent de plus être A chacun des paliers du traitement antalgique de base peu-
associées à des douleurs pongitives ou fulgurantes qui vent être ajoutés un ou plusieurs traitements adjuvants :
répondent bien à un anticonvulsivant.
Les malades souffrant de douleur par désafférentation pré- - soit parce que la douleur ne répond pas aux antalgiques
sentent en général un syndrome mixte où l'association antal- communs (douleurs par désafférentation),
gique/antidépresseur/anticonvulsivant peut être nécessaire. - soit pour améliorer d'autres symptômes pouvant appa-
raître chez les cancéreux.
Des mesures non médicamenteuses doivent être envisagées L'utilisation des adjuvants ne doit pas être systématique
quand elles sont possibles et pourront être entreprises en mais adaptée à chaque malade.
association à un traitement analgésique :

Techniques neurolytiques ou neurochirurgicales - cancer du pancréas ou de l'estomac : alcoolisation du gan-

glion splanchnique,
Les techniques neurolytiques ou neurochirurgicales visent à - cancer de la tête ou du cou : thermocoagulation sélective
remplacer les traitements morphiniques quand ils ne per- du trijumeau ou du nerf glossopharyngien,
mettent plus, malgré une bonne utilisation, le contrôle de la
- cancer hormonodépendant avec métastase osseuse : hypo-
douleur cancéreuse. Elles varient avec le type de cancer :
physiolyse par voie transnasale.
- cancer à développement unilatéral : cordotomie spino-tha- L'antalgie obtenue par ces techniques est le plus souvent de
lamique au niveau cervical ou dorsal, courte durée n'excédant pas un an du fait de la progression
- cancer du bassin ou du périnée : phénolisation intrathécale, tumorale.
Tableau I : Antalgiques utilisés dans le traitement de la douleur cancéreuse
Médicaments Doses efficaces Fréquence d'administration
1er palier : non-opioïdes
- Aspirine (nombreuses spécialités) - 250 à 1000 mg - toutes les 4 à 6 heures
- Paracétamol - 500 à 3000 mg - toutes les 4 à 6 heures,

(DAFALGAN®, DOLIPRANE®, EFFERALGAN®) seul ou en association
- Naproxène - 500 mg - toutes les 12 heures

(APRANAX® ,NAPROSYNE®)
- Indométacine - 100 à 200 mg - en 3 prises par jour

(INDOCID®)
- Ibuprofène, kétoprofène... - en 1 à 4 prises par jour
2ème palier : opioïdes faibles
- Dihydrocodéine - 60 mg - toutes les 12 heures

(DICODIN®)
- Codéine ± paracétamol ou ± aspirine - 30 à 150 mg en association - toutes les 4 à 6 heures

(ex : CODOLIPRANE®, CODÉINE-DAFALGAN® avec 250 à 500 mg d'aspirine
EFFERALGAN-CODÉINE®, LINDILANE®) ou 500 mg de paracétamol
- Dextropropoxyphène - 50 à 130 mg en association - toutes les 4 à 8 heures

(ANTALVIC®)
- Dextropropoxyphène ± paracétamol - avec 250 à 600 mg d'aspirine

ou ± aspirine (ex : DIANTALVIC®, PROPOFAN®) ou 500 mg de paracétamol
Tramadol : 200 à 400 mg Toutes les 6 heures

(TOPALGIC®, ZAMUDOL®)

Tableau I : Antalgiques utilisés dans le traitement de la douleur cancéreuse (suite 1)
Médicaments Doses efficaces Fréquence d'administration
3ème palier : opioïdes forts
- Buprénorphine - dose de départ : - toutes les 6 à 8 heures

(TEMGÉSIC®) 0,2 - 0,4 mg
orale, sublinguale, IV, IM, SC,
intrarachidien
Fentanyl - 25 à 300 µg/h - 1 tous les 3 jours

(DUROGÉSIC®)
Système transdermique (patch)
dosés à 25-50-75-100 µg/h
- Hydromorphone - 8 à 48 mg/jour
(SOPHIDONE®)
- Morphine - 1 mg/kg/jour
. par voie orale (solution buvable, - pas de plafond de dose : - toutes les 4 heures pour la
formes à libération immédiate de 5 mg à plus de 200 mg forme buvable,
(ACTISKÉNAN®, SÉVRÉDOL®) dose de départ : 5 à 10 mg - toutes les 12 ou 24 heures
et formes à libération prolongée pour les formes à libération
(MOSCOTIN®, SKÉNAN®) prolongée
. par voie rectale - 1 à 60 mg
. par voie parentérale (SC, IM) - tiers ou demi de la dose utile

par voie orale
. par voie intrarachidienne - 1 à 2 mg par jour

(morphine sans conservateur)
. par voie intracérébro-ventriculaire - 0,2 à 0,4 mg

(morphine sans conservateur)
- Nalbuphine - 10 à 20 mg SC, IM, IV - toutes les 3 à 6 heures

(NUBAIN®) dose maximale 160 mg/jour
- Péthidine - 50 à 100 mg - toutes les 3 heures

(DOLOSAL®)

Tableau II : Médicaments adjuvants utilisés dans le traitement de la douleur cancéreuse (suite 2)
Médicaments Indication Posologie
Anticonvulsivants
- Carbamazépine - douleur par désafférentation - 100 mg/j en début de traitement, augmentation de

(TÉGRÉTOL®) posologie tous les 3 à 4 jours jusqu'à une dose
maximum de 1200 mg
- Clonazépam - douleur par désafférentation - 0,2 à 3 mg/j, augmentation progressive de la posologie
(RIVOTRIL®)
- Phénytoïne - douleur par désafférentation - début de traitement 100 mg/j ; augmentation par
(DI-HYDAN®) paliers de 20 à 50 mg pour atteindre une dose totale
ne dépassant pas 250 à 300 mg
Neuroleptiques
- Chlorpromazine - à visée anxiolytique : - 10 à 25 mg toutes les 4 heures
(LARGACTIL®) diminution de l'anxiété
exacerbant la douleur
- Halopéridol - syndrome d'agitation - jusqu'à 10 mg, 2 à 3 fois par jour
(HALDOL®) confusionnel
- antiémétique - 1 mg, 1 à 2 fois par jour
Anxiolytiques
- Diazépam - utile dans les douleurs - dose d'attaque : 5 à 10 mg
(VALIUM®) dues à un spasme musculaire dose d'entretien : 2 à 10 mg au coucher
2 à 3 fois par jour
- Hydroxyzine - anxiolytique, - 10 mg, 3 fois par jour
(ATARAX®) antihistaminique H1 jusqu'à 25 mg toutes les 4 heures voire plus
antiémétique,
- potentialise l'effet antalgique
de la morphine
Antidépresseurs
- Amitriptyline - traitement de la dépression - 150 à 200 mg par jour
(LAROXYL®) - traitement antalgique des - début : 10 à 25 mg en une fois au coucher,
douleurs dysesthésiques par augmentation lente jusqu'à 50 à 75 mg
déafférentation
- Clomipramine - traitement antalgique des - début : 10 à 25 mg, augmentation lente
(ANAFRANIL®) douleurs dysesthésiques par jusqu'à 150 mg/j au maximum
déafférentation
Corticostéroïdes
- Prednisolone - analgésique adjuvant - 10 mg x 3 par jour
(SOLUPRED®)
- Dexaméthasone - compression nerveuse - 4 mg par jour
(DÉCADRON®) - augmentation de la pression - 4 mg x 4 par jour
intracrânienne
- compression médullaire - jusqu'à 100 mg par jour au début, puis 16 mg
pendant la radiothérapie

TRAITEMENT DES HYPERCALCÉMIES (1)

Étiologie 1. Traitement initial
Le traitement initial, avant la commercialisation des
L'hypercalcémie est la perturbation métabolique la plus fré- diphosphonates, consistait en :
quente associée aux néoplasies : 60 % des hypercalcémies - une réhydratation,
sont d'origine maligne. - l'administration de diurétiques de l'anse (furosémide :
Elle est observée au cours de l'évolution de lymphomes, LASILIX®) afin de faciliter l'élimination urinaire du calcium,
myélomes, leucémies, cancer du poumon et du sein...
- l'administration soit de calcitonine (CALSYN®, CALCITAR®,
60 % des malades ayant des métastases osseuses peuvent
CIBACALCINE®), soit de corticoïdes, soit de plicamycine
présenter une perturbation du métabolisme ostéoclasique ;
(MITHRACINE®) (toxicités hématologique et rénale limi-
parfois aucune localisation secondaire n'est retrouvée.
tantes), soit de phosphore.
Les signes cliniques sont toujours très évocateurs et sont Ces thérapeutiques présentent l'inconvénient d'avoir un
proportionnels à la gravité de l'hypercalcémie. effet hypocalcémiant limité, rapide mais de courte durée.
De nombreux effets indésirables leur étant imputables, leur
Dès que la calcémie atteint 2,62 mmol/l (avec une protidé- emploi nécessite un strict suivi clinique.
mie normale), il est noté :
- des troubles digestifs (nausées, vomissements, douleurs
2. Diphosphonates
abdominales),
- une anorexie, Cf Tableau I
- des troubles neurologiques (apathies, troubles du compor-
2.1. Mécanisme d’action
tement, obnubilation),
- des troubles électrolytiques avec déshydratation, polyurie, Les diphosphonates inhibent la résorption osseuse en s'op-
polydypsie, posant à l'action de divers facteurs stimulants l'activité
- des troubles cardiaques, une hypertension, ostéoclasique (prostaglandines, parathormone, cyto-
- une insuffisance rénale, kines...).
- un coma.
2.2. Effets indésirables
Une hypercalcémie sévère est définie par une calcémie voi-
Les principaux effets indésirables sont des nausées et
sine de 3,5 mmol/l et nécessite un traitement immédiat.
vomissements.
Toute hypercalcémie non traitée peut être très grave.
Des cas de leucoses ont été décrits avec le clodronate, des
lymphopénies avec le pamidronate. Ce dernier provoque
des hyperthermies transitoires au deuxième jour durant 24 à
48 heures.
Traitement
2.3. Indications
Le traitement palliatif de l'hypercalcémie ne doit pas retar-
der la mise en œuvre d'un traitement antitumoral qui par son Les diphosphonates sont indiqués dans le traitement initial
efficacité, préviendra l'éventuelle survenue de nouveaux des hypercalcémies sévères d'origine maligne. La durée du
épisodes d'hypercalcémie (habituellement réapparition de traitement devra être limitée au temps nécessaire à la nor-
l'hypercalcémie dans le délai de 1 à 8 semaines). malisation de la calcémie, sans risquer l'hypocalcémie. Le
En cas d'hypercalcémie ou d'ostéolyse importante, il est traitement ne doit être entrepris qu'associé à une réhydrata-
prudent d'administrer du gluconate de calcium. tion optimale.
Le nitrate de gallium, actuellement commercialisé aux Le pamidronate est le seul à posséder une AMM dans le
USA, va sans doute venir augmenter l'arsenal thérapeutique traitement du myélome multiple de stade IV, avec ou sans
dans cette pathologie. Son intérêt semble résider dans le lésion osseuse à la posologie de 90 mg tous les mois en per-
maintien à plus long terme d'une calcémie normale. Des fusion IV (cf monographie).
études comparatives seront nécessaires pour en évaluer
l'impact (46).

Tableau I : Comparaison des diphosphonates injectables
DCI Clodronate Clodronate Pamidronate Acide ibandronique
Nom déposé LYTOS® CLASTOBAN® ARÉDIA® BONDRONAT®
Présentation ampoule ampoule ampoule ampoule

300 mg/10 ml 300 mg/5 ml 15 mg/5 ml, 2 mg/2 ml
60 mg/10 ml
90 mg/10 ml
Voie IV IV IV IV
Conservation Température Température Température Température

ambiante ambiante ambiante ambiante
Posologie 300 mg/j jusqu'au 300 mg/j jusqu'au Cure d'un seul jour La dose est fonction de
retour à la normale retour à la normale La dose est fonction de la calcémie* :
de la calcémie de la calcémie. la calcémie : - hypercalcémie sévère
7 jours maximum 7 jours maximum Calcémie Dose totale (≥ 3 mmol/l) : 4 mg
Un protocole de Un protocole de initiale recommandée - hypercalcémie modérée
1500 mg sur 1 jour 1500 mg sur 1 jour mmol/l mg/l par 1 cure (mg) (< 3 mmol/l) : 2 mg
semble possible. semble possible . 3 120 15-30
3-3,5 120-140 30-60 * calcémie corrigée en
3,5-4 140-160 60-90 fonction de l’albumine
>4 > 160 90
Perfusion unique ou en 2
ou 3 doses dans la journée :
la dose de 90 mg peut être
répartie en 2 jours consécutifs
Modalité 500 ml de 500 ml de 250 à 500 ml deNaCl 0,9 % 500 ml de NaCl 0,9 %
d'admini- NaCl 0,9 % NaCl 0,9 % ou de G5 % ou de G5 %
stration Perfusion 2 heures Perfusion 2 heures Perfusion de 2 à 24 heures Perfusion 2 heures
ou 2 perfusions de 2 à 6 heures
Début 48 heures 48 heures 48 heures NR

significatif La cure peut être répétée
effet hypo- en cas de récidive ou de
calcémiant persistance de l'hypercalcémie
Délai 2 à 5 jours 4 à 5 jours 4 jours 4 à 7 jours

moyen de
normalisation
de la calcémie
NR : non renseigné

De nombreuses études ces dernières années ont montré l'in- 6 - Anonyme. Arrêté du 31 mars 1999 fixant les spécifica-
térêt des biphosphonates dans le traitement palliatif notam- tions techniques des ordonnances mentionnées à l'article
ment en terme de douleur, des métastases osseuses (sein , R.5194 du CSP.
prostate …), qu'ils en diminuent les complications et qu'ils 7- Anonyme. Décret 99-249 du 31 mars 1999 relatif aux
réduisent l'apparition de nouveaux sites métastatiques (13, substances vénéneuses et à l'organisation de l'évaluation de
19, 31). la pharmacodépendance, modifiant le CSP.
8 - Anonyme. Conférence de consensus - prévention du
2.4. Posologie risque aspergillaire chez les patients immunodéprimés
(hématologie, transplantation). ANAES - 21 mars 2000.
La posologie du pamidronate peut être adaptée au chiffre de
la calcémie initiale. 9 - ASCO Colony Stimulating Factor guidelines expert
panels : Recommendations for the use of hematopoietic
Le relais de la voie parentérale par voie orale est possible colony stimulating factors : Evidence-based, clinical practi-
avec le clodronate, à la posologie de : ce guidelines. J Clin Oncol 1994 ; 12 : 2471 - 508.
10 - ASCO Colony Stimulating Factor guidelines expert
- CLASTOBAN® gélule à 400 mg panels : Update of recommendations for the use of hemato-
2,4 à 3,6 g/j en 2 à 3 prises en dehors des repas avec de l’eau poietic colony stimulating factors : Evidence-based, clinical
(pas de laitage) : practice guidelines. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 1957-60.
. hypercalcémies malignes : 6 à 8 gélules de 400 mg,
. ostéolyses malignes : 4 gélules par jour. 11 - ASCO - Recommendations for the use of antiemetics :
evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol
- LYTOS®, comprimé à 520 mg 1999 ; 17 : 2971-94.
2 comprimés en 1 prise, à distance des repas. 12 - Balfour JA and Goa KL. Dolasetron. A review of its
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- BONDRONAT®, solution à 2 mg, à diluer pour perfusion of nausea and vomiting induced by chemotherapy, radio-
intraveineuse : therapy or surgery. Drugs 1997 ; 54 : 273-98
hypercalcémie induite par des tumeurs avec ou sans méta- 13 - Berenson J and Lipton A. Bisphosphonates in the treat-
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Remarque :
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Principes
d e s t r a i t e m e n t s a n t i c a n c é re u x :
MÉCANISMES D'ACTION DES ANTICANCÉREUX AU NIVEAU CELLULAIRE
PRINCIPES DE LA POLYCHIMIOTHÉRAPIE
PRINCIPES DES ASSOCIATIONS CHIMIOTHÉRAPIE - RADIOTHÉRAPIE
INTENSIFICATION THÉRAPEUTIQUE EN CANCÉROLOGIE
MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX ANTICANCÉREUX ET APPLICATIONS CLINIQUES

MÉCANISMES D'ACTION DES ANTICANCÉREUX AU NIVEAU CELLULAIRE

(1, 2, 6, 7, 8, 9,12, 13)
Classification
Les anticancéreux peuvent être classés en fonction de leurs sites d'action.
Médicaments induisant des modifications covalentes de l’ADN (alkylants)
Moutardes à l'azote Chlorambucil, chlorméthine, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan.
Aziridines Mitomycine C, thiotépa.
Nitroso-urées Carmustine, fotémustine, lomustine, streptozocine.
Organoplatines Carboplatine, cisplatine, oxaliplatine.
Autres Altrétamine, busulfan, dacarbazine, estramustine, pipobroman, procarbazine.
Médicaments induisant ou stabilisant des coupures de l’ADN (intercalants)
Inhibiteurs de la Irinotécan, topotécan

topoisomérase I
Inhibiteurs de la Anthracyclines : Daunorubicine, doxorubicine, épirubicine, idarubicine,

topoisomérase II pirarubicine
Autres intercalants : Amsacrine, dactinomycine (ATU), elliptinium, mitoxantrone.
Épipodophyllotoxines : Étoposide, phosphate d’étoposide, téniposide.
Autre : bléomycine.
Médicaments agissant sur la biosynthèse de l’ADN (antimétabolites)
Antagonistes foliques Méthotrexate, raltitrexed.
Antagoniste puriques 6-mercaptopurine, 6 thioguanine (ATU), cladribine, fludarabine, pentostatine.
Antagonistes pyrimidiques 5-fluorouracile (5-FU), cytarabine, gemcitabine, UFT.
Autre Hydroxycarbamide.
Médicaments interagissant avec la tubuline (poisons du fuseau)
Inhibiteurs de la Vinblastine, vincristine, vindésine, vinorelbine.

polymérisation de la
tubuline (vinca-alcaloïdes)
Inhibiteurs de la Docétaxel, paclitaxel.

dépolymérisation de la
tubuline (taxoïdes,
ou taxanes)

Cytokines
Interférons Interféron α 2a, interféron α 2b
Interleukine 2 Aldesleukine
Hormonothérapie
Antiestrogènes Tamoxifène, formestane
Analogues de la Lanréotide, octréotide

somatostatine
Progestatifs Médroxyprogestérone, mégestrol, noréthistérone
Anti-androgènes Cyprotérone, bicalutamide, flutamide, nilutamide.
Inhibiteurs Aminoglutéthimide, anastrozole, exemestane, formestane, létrozole

de l’aromatase
Estrogènes Diéthylstilbestrol, fosfestrol, estradiol di-undécanoate
Antagonistes Mitotane
glucocorticoïdes
Immunothérapie
Bactéries BCG
Anticorps monoclonaux
Rituximab, trastuzumab
Autres cytotoxiques
Asparaginase, chlorure de strontium-89, mitoguazone, miltéfosine, plicamycine

trétinoïne.
Cytotoxiques locaux
Fluorouracile, miltéfosine.

Autres médicaments utilisés en onco-hématologie
Facteurs de croissance Érythropoïétine, lénograstime, filgrastime, molgramostime

hématopoïétique
Antiémétiques
(sétrons) Dolasétron, granisétron, ondansétron, tropisétron
Cytoprotecteurs Amifostine, dexrazoxane, mesna
Modulateurs Acide folinique

de l’activité des
antimétabolites
Anabolisants Fluoxymestérone, noréthandrolone
Traitement des Acide clodronique, acide pamidronique, acide ibandronique

hypercalcémies malignes
(phosphonates)
Mécanismes d'action des principales classes de 1.1. Moutardes à l’azote

médicaments cytotoxiques
Le cyclophosphamide et l'ifosfamide ne sont pas eux-
mêmes réactifs ; ils devront être métabolisés (principale-
L'action cytotoxique d'un médicament anticancéreux peut
ment au niveau hépatique) par différents enzymes (dont le
être la conséquence d'une interaction directe de celui-ci
cytochrome P450 CYP3A4) en métabolites actifs.
avec l’ADN cellulaire de la cellule tumorale : les alkylants
forment des adduits qui modifient la structure de l’ADN.
L'interaction entre médicament cytotoxique et ADN peut 1.2. Organoplatines
être aussi indirecte : le médicament perturbe les fonctions
d'un système enzymatique impliqué dans les phénomènes Les composés commercialisés sont tous des dérivés du pla-
de transcription et/ou de réplication de l’ADN tel que les tine II. Après hydrolyse (selon un mécanisme non enzyma-
topoisomérases, les tubulines ou encore les enzymes impli- tique) de leurs deux groupements "partants" (deux chlores
qués dans la synthèse des nucléotides. pour le cisplatine, deux fonctions carboxylates pour le car-
Pour certains cytotoxiques, plusieurs mécanismes d'action boplatine et l'oxaliplatine), les diaquoplatines formés vont
sont associés, certains correspondant à une interaction former des
directe et d'autres à une interaction indirecte avec l’ADN adduits de platine au niveau de l’ADN : principalement des
(ex : classe des anthracyclines). ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l'adénine
d’un même brin d'ADN ou de deux brins différents.
1. Les alkylants
Le carboplatine est un analogue de la molécule de référen-
Les alkylants sont des dérivés organiques de synthèse pos- ce, le cisplatine, puisque son hydrolyse aboutit à la forma-
sédant le groupement -CH2-CH2-C1. Cette structure com- tion du même diaquoplatine diaminé. C'est la plus grande
mune leur confère un puissant caractère électrophile leur stabilité du carboplatine qui explique ses différences phar-
permettant de former des liaisons covalentes avec l’ADN macocinétiques et toxicologiques. En revanche, le groupe-
cellulaire. De plus, la plupart des dérivés sont bifonction- ment "restant" (qui persiste au niveau des adduits formés)
nels ce qui permet la formation de ponts inter- et intrabrins. de l'oxaliplatine est le diaminocyclohexane. Cette différence
La formation de ces adduits inhibe aussi bien la transcrip- structurale explique le spectre d'activité antitumoral différent
tion et la réplication des régions d'ADN concernées. de l'oxaliplatine par rapport aux analogues du cisplatine.

2. Les intercalants Ces transformations mettent en jeu les enzymes qui cataly-
sent la synthèse des nucléotides physiologiques à partir de
2.1. Les inhibiteurs des topoisomérases l'adénine (quand il s'agit de la fludarabine), la guanine (6-
thioguanine), l'hypoxanthine (6-mercaptopurine), l'uracile
Les topoisomérases sont des enzymes qui provoquent des (5-fluorouracile) et la désoxycytidine (aracytine et gemcitabine).
coupures provisoires au niveau de l’'ADN. Ces coupures
permettent de maintenir la structure de l’ADN en évitant les 3.1. Antagonistes foliques
phénomènes de surtension qu'occasionnent la réplication et
la transcription. Les topoisomérases peuvent également Les deux dérivés commercialisés, le méthotrexate et le ral-
intervenir dans les phénomènes de réparation. Les topoiso- titrexed, inhibent deux enzymes différents.
mérases II et I provoquent, respectivement, des cassures Le méthotrexate inhibe, de façon compétitive avec le dihy-
double-brin et simple brin. Elles agissent en plusieurs drofolate, la dihydrofolate réductase (DHFR). Or les folates
étapes parmi lesquelles la formation d'un complexe clivable doivent être sous forme réduite (tétrahydrogénée) pour
enzyme-ADN suivie d'une religation de l’ADN. Les inhibi- assurer leur fonction de donneur de groupement méthyl. Le
teurs des topoisomérases se lient au complexe topoisoméra- déficit cellulaire en folates s'accompagne d’une inhibition
se-ADN au stade clivable et empêchent l'étape de religa- de la synthèse des purines et de thymidine.
tion. Cela rend définitive la cassure double-brin lorsqu’il Le raltitrexed inhibe la TS (Thymidylate Synthétase) en
s'agit d'un inhibiteur des topoisomérases II (étoposide, téni- rentrant en compétition avec le cofacteur de cet enzyme, le
poside). Pour les inhibiteurs de la topoisomérase I (irinoté- tétrahydrofolate. A l'instar des folates cellulaires, métho-
can, topotécan), la cassure simple-brin ne s'accompagnera trexate et raltitrexed sont polyglutamatés dans la cellule par
d'un effet létal pour la cellule que lorsque la fourche de la folate polyglutamate synthétase (FPGS), ce qui leur
réplication aura progressé jusqu'à cette cassure. confère une activité cytotoxique supérieure et prolongée.
Les anthracyclines et les anthraquinones présentent une

3.2. Antagonistes puriques
structure coplanaire leur permettant de s'intercaler au sein
de la double hélice d'ADN ce qui provoque sa déformation, Les antipuriques (6-mercaptopurine, 6-thioguine, fludarabi-
bloque la transcription et la réplication. À fortes concentra- ne) inhibent la synthèse des acides nucléiques en entrant en
tions, ces dérivés induisent également à la formation compétition avec les nucléotides puriques physiologiques
d'anions superoxydes susceptibles de réagir avec l’ADN. au niveau de différents enzymes tels que la ribonucléotide
Ces dérivés possèdent de plus une affinité vis-à-vis de sites réductase, les ADN polymérases. Ils peuvent être incorpo-
(différents de ceux des épipodophyllotoxines) sur les topoi- rés dans l’ADN ou l’ARN de façon "frauduleuse".
somérases II qu'ils vont inhiber. Enfin, ils présentent une
activité activatrice vis-à-vis des sphyngomyélinases,
enzymes membranaires qui dégradent la sphyngomyéline 3.3. Antagonistes pyrimidiques
en céramide qui va, au niveau nucléaire, déclencher les pro- L'activité cytotoxique du 5-Fluorouracile met en jeu trois de
cessus apoptotiques. métabolites. Le 5FUTP (5-fluoro uridine triphosphate) et le
5FdUTP (5-fluoro désoxyuridine triphosphate) sont suscep-
2.2. Bléomycine tibles d'être incorporés, respectivement, dans l’ARN et
l’ADN. L'incorporation dans 1'ARN empêche la traduc-
La bléomycine, mélange de différents peptides de faibles tion de s'effectuer normalement et inhibe la synthèse pro-
poids moléculaires, est considérée comme un agent "inter- téique.
calant-scindant'' : elle provoque des cassures d'ADN L'incorporation dans l’ADN va s'accompagner d'une inhibi-
simple- et double-brin. tion des polymérases et donc de la réplication. Le 5FdUMP
(5- fluoro désoxy uridine monophosphate) va inhiber la
Thymidylate Synthétase (TS) par compétition avec son sub-
3. Les antimétabolites strat naturel, le dUMP. Cette inhibition entraîne un déficit
cellulaire en dTMP (désoxy thymidine monophosphate),
Tous présentent une analogie structurale étroite avec les constituant nécessaire à la synthèse d'ADN. L'ara-C et la
bases pyrimidiques ou puriques ou l'acide folique leurs per- gemcitabine vont, sous forme de triphosphate,
mettant d'inhiber des systèmes enzymatiques intervenant inhiber les ADN polymérases.
dans la synthèse des nucléotides.
Pour les antipyrimidiques et les antipuriques, les médica-
ments sont des analogues des bases (ou d'un nucléoside pour 4. Poison du fuseau
l'aracytine et la gemcitabine) qui devront être transformées
au niveau cellulaire en nucléotides qui constituent la forme Ces médicaments interagissent avec la tubuline.
active de ces molécules.
La tubuline est une protéine cytoplasmique qui existe sous 5. Cytotoxiques phase-dépendants
deux formes : une forme dimérique (hétérodimère constitué et cycle-dépendants
des tubulines α et β) et une forme polymérisée. Cette der-
nière constitue l'appareil microtubulaire qui a un rôle essen- Certains médicaments anticancéreux exercent leur activité
tiel dans de nombreuses fonctions cellulaires parmi les- cytotoxique quelque soit la phase du cycle de division cel-
quelles la mitose. lulaire (à l'exception de la phase GO qui correspond à une
phase quiescente) ; leur action cytotoxique est alors quali-
Les dérivés de la vinca inhibent la polymérisation de la fiée de cycle-dépendante.
tubuline et ainsi inhibe la division cellulaire. En revanche, C'est le cas pour les dérivés alkylants. Certains d~entre eux
les dérivés des taxanes stabilisent la forme polymérisée possèdent même un pouvoir cytotoxique vis-à-vis des cel-
mais cela va également s'accompagner d'un effet antimito- lules en GO: les nitrosourées et le melphalan sont considé-
tique car la fonctionnalité de la tubuline requiert cet équi- rés comme des cytotoxiques cycle- indépendant.
libre dynamique qui existe entre forme dimérique et forme
polymérisée. D'autres, au contraire, exerceront une action cytotoxique
sur les cellules se trouvant dans une (ou deux) phase(s) par-
ticulière(s) du cycle de division. Sont phase-dépendants le
méthotrexate (phase S et G1), les taxanes (phase M) ainsi
que les inhibiteurs des topoisomérases.
PRINCIPES DE LA POLYCHIMIOTHÉRAPIE
(3, 6, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 20, 21, 25, 26, 27, 28, 29, 30)
Introduction Majoration de l’activité

À quelques rares exceptions près, l'emploi d'un seul médi-
cament cytotoxique ne permet pas d'obtenir de guérison ou L'association de cytotoxiques vise à obtenir un effet cyto-
de rémission durable de la tumeur sensible malgré l'obten- toxique de nature :
tion, au début du traitement, d'une régression tumorale - additive : addition des effets de chaque substance indivi-
spectaculaire, voire complète. Cet échec est dû au dévelop- duellement,
pement spontané de résistance à l'agent utilisé. - synergique : l'activité cytotoxique observée est alors supé-
rieure à la somme des effets individuels.
L'association d'anticancéreux, à l'origine empirique ou sur-
tout guidée par le faible nombre de substances disponibles La démonstration d'effets antitumoraux additifs ou syner-
et actives sur une tumeur donnée, a permis d'augmenter la giques est relativement aisée expérimentalement sur cultu-
fréquence, l'importance et la durée des rémissions. re cellulaire, mais pratiquement impossible chez l'Homme,
Actuellement, l'apparition de molécules nouvelles, à mode tant la quantification de la réduction tumorale reste impré-
d'action proche, complémentaire ou opposé, a conduit à cise.
rationaliser les modalités d'association des anticancéreux Pour les associations comportant plus de deux agents anti-
selon de véritables règles. cancéreux, la caractérisation de tels effets ne pourra se faire
qu'avec des études randomisées comparatives.
La conception et la réalisation d'une polychimiothérapie
reposent sur une amélioration de l'index thérapeutique par Les principes généraux de réalisation de polychimiothéra-
rapport à une monochimiothérapie : il est recherché un gain pie se fondent donc sur des résultats expérimentaux cli-
de l'efficacité sans augmentation pour autant des effets niques.
toxiques, voire une diminution de cette toxicité par l'utilisa-
tion d’une posologie moins élevée de chaque médicament.

Association de cytotoxiques actifs individuelle- Cette résistance peut être primaire (adénocarcinome
ment sur la tumeur considérée colique, mélanome malin) ou plus souvent secondairement
acquise (cancer du sein métastatique, cancer bronchique à
L'activité de chaque cytotoxique entrant dans une associa- petites cellules).
tion doit au moins avoir été démontrée in vivo lors d'essais
cliniques précoces. La réduction de l'acquisition et/ou du degré de résistance
Elle peut être suggérée par l'activité trouvée in vitro sur : peut être obtenue par :
- l'administration discontinue des cytotoxiques,
- des lignées tumorales humaines,
- l'association d'agents cytotoxiques ne partageant pas de
- des cellules clonogéniques tumorales provenant de mécanisme commun d'acquisition de résistance, conduisant
tumeurs du même type, voire de la propre tumeur du à une pression de sélection moins forte.
patient.
Additivité des effets sur le cycle cellulaire : syn-

Association de cytotoxiques à mécanismes d’ac- chronisation et recrutement
tion différents, conduisant à postuler pour une
additivité des effets 1. Principe
Différents types d'additivité des effets sont observés lors de La synchronisation des effets sur le cycle cellulaire des
l’association de cytotoxiques à mécanismes d’action diffé- cytotoxiques a pour but de bloquer spécifiquement les cel-
rents : lules à une phase du cycle cellulaire.
- additivité séquentielle, par l'inhibition successive de deux
étapes d'une voie métabolique, Elle est obtenue par l'administration initiale d'un seul cyto-
toxique.
- additivité simultanée, par l'inhibition de deux voies méta-
Les cellules s'accumulent ainsi toutes au niveau d'une
boliques convergeant vers un même produit,
même phase, puis progressent dans le cycle cellulaire de
- additivité par complémentarité : l'action des anticancéreux façon synchrone.
même si elle s'exerce sur des sites très divers, aura un effet Elles deviennent alors beaucoup plus sensibles à l'action
additif sur la létalité des cellules tumorales. d'un second cytotoxique fortement phase dépendant.
Ainsi, l'association d'un agent scindant l'ADN (bléomycine)

à un agent induisant des cassures réparables (alkylants, 2. Application
intercalants) est additive.
De même, l'association d'un agent inhibant les réparations L'administration d'un premier cytotoxique bloque les cel-
induites par la topoisomérase II à un cytotoxique respon- lules en phase G1 qu'elles quittent, après élimination spon-
sable de cassure inter ou intra-brin est souvent additive. tanée de ce premier cytotoxique, pour arriver de façon syn-
chrone en phase S où elles sont sensibles à un deuxième
cytotoxique (phase S dépendant), entraînant une destruction
accrue des cellules tumorales.
Absence de compétition métabolique
La plupart des cellules cancéreuses se trouvent soit en
Si deux cytotoxiques requièrent une activation métabolique phase G0 soit en phase G1 où elles subissent l'action cyto-
et que celle-ci s'effectue par le même système enzymatique, toxique d'autres cytotoxiques.
une compétition peut se produire entre ces deux activations
avec, au total, une activation non additive. Ce type d'asso-
ciation est à éviter.
Non additivité des effets indésirables
Les polychimiothérapies cytotoxiques en terme d'activité

Absence de mécanisme de résistance croisée connue antitumorale n'ont de sens clinique que si l'augmentation
d'activité antitumorale est acquise sans majoration excessi-
L'existence de résistance de novo ou acquise constitue la ve des effets toxiques.
principale cause d'échec de la chimiothérapie cytotoxique.

Certains principes généraux peuvent être dégagés pour Doses optimales des agents cytotoxiques
diminuer ce risque. Il faut :
- éviter l'association de cytotoxiques ayant une toxicité L'emploi de doses sub-efficaces expose à un risque élevé de
aiguë semblable, sélection de populations cellulaires résistantes et peut com-
porter une réduction de l'activité antitumorale proportion-
- recourir à l'association de cytotoxiques dont les effets
nellement plus importante que celle entraînée par la réduc-
indésirables sont qualitativement différents ; ainsi l'associa-
tion de dose.
tion d'anticancéreux peu myélosuppresseurs (type bléomy-
cine, CDDP, dactinomycine, 5-FU) à d'autres fortement
myélosuppresseurs (type alkylants ou anthracyclines) se
révèle d'une maniabilité aisée,
Bénéfice des associations
- recourir à des associations pour lesquelles il n'existe pas
de compétition pour l'élimination et/ou le catabolisme des Le bénéfice des associations a clairement été démontré dans
formes actives, le traitement :
- rechercher le schéma optimal d'administration puisque - des cancers du sein, de l'ovaire, du testicule, des tumeurs
dans quelques rares cas la séquence d'administration de embryonnaires,
deux cytotoxiques peut influencer, notablement, les effets
toxiques globaux, - des cancers bronchiques à petites cellules,
- prendre en compte les effets indésirables induits par - des leucémies aiguës et leucémies chroniques,
d'autres médicaments pris conjointement (antibiotiques, - des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, sarcome
antalgiques, neuroleptiques...). Ainsi, l’ototoxicité du cis- d'Ewing, choriocarcinome, tumeur de Wilms...
platine est cumulative avec celle des aminosides.
PRINCIPES DES ASSOCIATIONS CHIMIOTHÉRAPIE - RADIOTHÉRAPIE
Introduction (31, 33) L'existence d'une supra-additivité présuppose une interac-

tion moléculaire, cellulaire ou tissulaire entre cytotoxique et
Le concept d'association radiothérapie-chimiothérapie irradiation.
(ARC) s'est largement imposé ces dernières années dans la
stratégie thérapeutique des cancers afin d'améliorer les
résultats tant en terme de survie que de qualité de vie. 2. Mécanismes
1. Avantages Les mécanismes incriminés dans ces interactions sont résu-

més ci-dessous (23).
Ce type d'association posséderait trois avantages théoriques :
2.1. Interaction moléculaire
- une coopération spatiale : la radiothérapie s'adresse au
traitement de la maladie locorégionale alors que la chimio- - Création de nouvelles lésions génomiques, transformant
thérapie anticancéreuse systémique agit sur les éventuelles les lésions radio-induites réparables en lésions létales (ex :
micrométastases présentes au moment du traitement, cisplatine).
- une additivité des effets antitumoraux indépendante des - Inhibition de la réparation des lésions potentiellement
effets toxiques : l'additivité implique que les deux modalités létales (PLD) ou sub-létales (SLD) (ex : étoposide).
soient utilisées chacune à des doses cytotoxiques et dans
des conditions optimales,
2.2. Interaction cellulaire (essentiellement liées au cycle
- une potentialisation (supra-additivité) d'un des traite- cellulaire)
ments par l'autre : cette supra-additivité correspond à une
synergie des effets cytotoxiques, notamment par l'utilisation - Cytotoxicité complémentaire dans le cycle cellulaire (ex :
de cytotoxiques dits "radiosensibilisants" (36). hydroxyurée, camptothécine).

- Blocage des cellules en phase G2-M radiosensible (ex : Elles permettent donc d'introduire rapidement la radiothéra-
taxanes). pie dans le schéma thérapeutique et d'utiliser des médica-
- Recrutement des cellules dans le cycle cellulaire. ments non tolérés en concomitance stricte (anthracyclines
par exemple).
- Cytotoxicité complémentaire en fonction du degré d'hy-
poxie ou du pH. Les avantages de cette association sont d'éviter l'apparition
d'une sous-population résistante à la chimiothérapie et de ne
3.2. - Interaction tissulaires pas allonger la durée du traitement, ce qui semble avoir un
impact important sur sa réussite (18).
- Réoxygénation tumorale. Ces types d'association pourraient être utiles dans les
- Inhibition de la repopulation. tumeurs à temps de doublement court, comme les carci-
nomes bronchiques à petites cellules et les lymphomes non
- Recrutement des cellules en G0 dans une phase sensible hodgkiniens. En vogue à la fin des années 80, elles n'ont
aux traitements. jamais réellement prouvé leur intérêt thérapeutique.
- Diminution du volume tumoral après chimiothérapie anti-
cancéreuse.
- Facilitation de la pénétration des cytotoxiques par dimi-
nution du volume tumoral. Les associations concomitantes
En pratique clinique, trois types d’associations radiothéra-
Les associations concomitantes sont devenues actuellement
pie-chimiothérapie ont été testées : séquentielles, alternées,
la principale modalité d'association chimio-radiothéra-
concomitantes.
pique. Ce type d'association vise à mettre à profit la syner-
gie cytotoxiques-rayonnements afin d'obtenir un meilleur
contrôle local ainsi qu'une limitation de la dissémination
métastatique.
Les associations séquentielles
La toxicité immédiate de telles associations est maintenant
L'intervalle entre les deux modalités thérapeutiques est de 2 bien connue : une majoration de la toxicité cutanée,
à 4 semaines. muqueuse et digestive a été retrouvée dans la plupart des
essais randomisés. Ceci nécessite soit une adaptation du
Le but recherché lors de telles associations est la coopéra- fractionnement ou des volumes d'irradiation, soit la mise en
tion spatiale et l’additivité des effets antitumoraux. place de soins de support plus importants (sondes naso-gas-
triques d'alimentation, traitements des mucites par laser,
La chimiothérapie première, avant irradiation convention- réhospitalisations pour morphiniques et/ou nutrition paren-
nelle, permettrait une cytoréduction tumorale augmentant téral,…). Les radioprotecteurs, en particulier l'amifostine
ainsi l'efficacité de l'irradiation. (ÉTHYOL®), auront peut-être là une place importante à jouer
dans le futur.
Ces associations séquentielles ont pour principal avantage
leur faisabilité tant logistique que sur le plan de la toxicité. Certaines molécules étant de puissants radiosensibilisants
Cependant, dans la plupart des localisations pour lesquelles sont à déconseiller en administration concomitante : c'est le
des essais randomisés ont été réalisés, elles se sont avérées cas des anthracyclines. La gemcitabine est également un
décevantes (cancer ORL, du col utérin, de la vessie…). puissant radiosensibilisant, son administration concomitan-
L'association séquentielle a démontré sa supériorité par rap- te à pleines doses avec l'irradiation pulmonaire a entraîné
port à la radiothérapie exclusive uniquement dans les une toxicité rédhibitoire : elle a donc été contre-indiquée.
tumeurs bronchiques où elle n'a permis qu'une diminution Cependant à dose plus faible, il semble que son pouvoir
de l'incidence des métastases sans effet sur le contrôle local. radiosensibilisant subsiste, tout en étant tolérable en cli-
nique (14).
La toxicité tardive de telles associations reste mal connue,

Les associations alternées probablement majorée par rapport à l'irradiation exclusive.
Elle dépend de plusieurs paramètres, notamment de la toxi-
Lors des associations alternées, des séquences de radiothé- cité spécifique d'un cytotoxique pour un organe présent
rapie d'une semaine ou deux (soit 15 à 20 Gy) sont insérées dans le champs d'irradiation (ex : bléomycine et irradiation
entre les cycles de chimiothérapie. pulmonaire).

Plusieurs essais randomisés ont démontré leur importance - dose : l’effet toxique est proportionnel aux doses de chi-
dans la prise en charge des tumeurs épithéliales localement miothérapie et de radiothérapie délivrées et au volume irradié,
avancées : - chronologie d'administration : un intervalle d'une semai-
- dans les cancers ORL, les essais de radio-chimiothérapie ne entre la chimiothérapie et la radiothérapie réduit la sur-
concomitante comportant des sels de platine se sont mon- venue d'une toxicité sévère pour la plupart des médica-
trés positif. Une méta-analyse récente a mis en évidence un ments, mais le risque est maintenu pour certains anticancé-
effet significatif en terme de survie (32); ceci est également reux dont la toxicité est cumulative comme la fibrose pul-
vrai pour les cancers du cavum (4), monaire induite par la bléomycine ou le cyclophosphamide,
- dans les cancers du col de l'utérus, quatre essais randomi- - renouvellement cellulaire : l’effet toxique varie avec le
sés récents ont clairement démontré le bien fondé de ces type de renouvellement cellulaire du tissu concerné ; ainsi
associations concomitantes comportant des sels de platine, sur la muqueuse digestive, des complications immédiates
- dans les cancers bronchiques, l'association concomitante sont observées alors qu'elles seront retardées sur les poumons.
cisplatine-étoposide-irradiation est supérieure à l'associa-
tion séquentielle (19).
- dans les cancers du canal anal (34) et de l'œsophage loca-
Conclusion
lisé inopérable (24), l'association concomitante est devenue
le traitement standard.
Les ARC sont devenues en 10 ans une approche thérapeu-
tique standard pour de nombreuses localisations, en asso-
ciation ou non à la chirurgie.
Choix des cytotoxiques (5) Les modalités d'administration concomitantes ont claire-
ment démontré leur intérêt et doivent être préférées, dans de
De nombreux agents cytotoxiques ont été employés en nombreuses circonstances, aux administrations séquen-
association avec la radiothérapie. tielles ou alternées.
Seuls quelques cytotoxiques ont un effet synergique recon-
nu avec la radiothérapie : le cisplatine et ses dérivés, le 5- A la lumière des nombreux essais de phase II et des
FU, l'étoposide, la mitomycine C, l’hydroxyurée et plus quelques phases III publiés, les résultats de ces associations
récemment le paclitaxel ou les dérivés de la camptothécine. commencent à être évalués. Il faut maintenant les optimiser.
La bléomycine, initialement très employée, n'est pratique-
Trois voies de recherche sont actuellement expérimentées :
ment plus utilisée.
D'autres cytotoxiques, comme les anthracyclines, sont des - Modifier le schéma d'administration de la radiothérapie :
radiosensibilisants des tissus sains tellement puissants, du fractionnement classique, voire en "split-course" (18), il
qu'ils sont inutilisables en clinique. est certainement important d'évaluer l'étalement dont les
résultats sont connus (tumeurs ORL ou bronchique notam-
ment aux vues des résultats du CHART "continuous hyper-
fractionnated accelerated radiation therapy"). De nouvelles
Toxicité cumulée des associations approches d'ARC, avec une irradiation hyperfractionnée
chimiothérapie-radiothérapie et/ou accélérée sont en cours d'étude (35).
- Modifier le schéma d'administration des anticancéreux : il

La toxicité cumulée des ARC dépend de différents para- s'agit d'optimiser la séquence radio-chimiothérapie , en se
mètres : basant sur des données expérimentales, en administrant par
- spécificité pour un organe : l’effet toxique est d'autant exemple le cisplatine à faibles doses, répétées, ou le fluo-
plus élevé que le médicament a une toxicité reconnue sur un rouracile en perfusion continue. Le bénéfice thérapeutique
organe critique (rein pour le cisplatine, coeur pour les doit être évalué.
anthracyclines, peau et poumon pour la bléomycine, intes-
tin et poumon pour le cyclophosphamide) ; à l'inverse les - Incorporer de nouvelles molécules (taxanes, gemcitabine,
cytotoxiques ne présentant pas de toxicité spécifique vis à inhibiteurs des topoisomérases I …) qui ont une efficacité
vis d'un organe inclus dans le volume irradié peuvent être démontrée dans les localisations étudiées et qui possèdent
utilisés de façon concomitante lors de l'irradiation, des propriétés radiosensibilisantes (22).

INTENSIFICATION THÉRAPEUTIQUE EN CANCÉROLOGIE
L'intensification thérapeutique (IT) constitue une nouvelle 1.2. Malades sans atteinte intercurrente des organes cibles
approche thérapeutique. Sa place dans le traitement des des effets indésirables des cytotoxiques, ni des organes de
tumeurs solides n'est pas, à l'heure actuelle, totalement défi- métabolisation ou d'élimination de ces composés.
nie. Elle a déjà contribué à l'essor des connaissances sur la
pharmacologie et l'utilisation des agents anticancéreux.
1.3. Malades sans signe d'insuffisance médullaire provo-
quée par des traitements antérieurs (vérification de la
Depuis la commercialisation des facteurs de croissance
richesse de la moelle lors du prélèvement pour l'autogreffe).
hématopoïétique (FCH), l'administration de chimiothérapie
intensifiée (soit directement par augmentation de dose, soit
indirectement par diminution de l'intervalle entre deux 1.4. Malades sans atteinte médullaire métastatique.
cycles) devient une étape dans la stratégie de traitement du
cancer dont l'importance est grandissante. 1.5. Malades ayant donné leur consentement après infor-
mation complète et aptes psychologiquement à supporter
environ un mois d'hospitalisation.
Bases théoriques
Le concept d'IT est basé sur l'existence in vitro d'une rela- 2. Tumeurs concernées
tion linéaire dose-effet pour de nombreux anticancéreux.
Plus les doses de cytotoxiques augmentent, plus le nombre 2.1. Tumeurs très chimiosensibles (la chimiosensibilité
de lésions de l'ADN obtenu est important, les réparations aura été testée lors du premier traitement) :
saturées et la lyse tumorale élevée. - en rechute après réponse complète,
Ce concept expérimental se vérifie lors de l'utilisation de - en réponse partielle majeure sans espoir de guérison,
fortes doses de cytotoxiques dans le traitement des leucé- - en réponse partielle de bonne qualité à optimiser.
mies aiguës avec greffes auto ou allogéniques de moelle, de
la maladie de Hodgkin, des lymphomes, des myélomes et
2.2. Tumeurs de faible masse (une chirurgie de réduction
de certaines tumeurs solides (ovaires, testicules).
tumorale peut alors être utile).
Une augmentation de dose entraîne une exacerbation des
toxicités, qui ne doivent, bien évidemment, pas devenir irré- 2.3. IT à réaliser dès l'obtention d'une réponse ou de
versibles. signes de rechute
La gravité et la durée des aplasies induites par la toxicité

hématologique des cytotoxiques peuvent être diminuées par
réinjection de cellules souches hématopoïétiques auto- Cytotoxiques concernés
logues, prélevées au niveau médullaire (autogreffe de moel-
le osseuse ou AGMO) ou plus récemment au niveau du Les protocoles d’IT associent toujours des cytotoxiques à
sang périphérique (autogreffe de cellules souches périphé- efficacité synergique avec des toxicités non additives.
riques). Ils présentent tous la caractéristique d'avoir une relation
Le toxicité hématologique n'est donc plus le facteur limitant dose-réponse linéaire.
de l’IT.
Les agents les plus fréquemment utilisés sont les suivants :
* les alkylants : carboplatine, cisplatine, cyclophosphami-
de, lomustine, melphalan, mitomycine C, thiotépa,
Indications
* les inhibiteur de la topoisomérase II : étoposide,
1. Patients concernés * les intercalants : mitoxantrone,
1.1. Jeunes malades, d'âge inférieur à 50 ou 60 ans * les antimétabolites : cytarabine, méthotrexate.

Une radiothérapie peut être associée à la chimiothérapie : Le recueil des CHS est réalisé en fin de traitement d'induc-
- soit par irradiation totale (T.B.I. : Total Body Irradiation), tion, après stimulation de l'hématopoïèse soit par une chi-
miothérapie neutropéniante, soit par des facteurs de crois-
- soit par irradiation locale (T.A.I. : Total Abdomen sance seuls (G-CSF ), soit par une association chimiothéra-
Irradiation). pie-FCH. Les cellules souches médullaires stimulées pas-
sent alors dans le sang périphérique.
Les injections des cytotoxiques sont de brève durée mais
répétées pendant 2 à 6 jours afin d'améliorer la tolérance et La mobilisation des cellules hématopoïétiques sanguines
de diminuer les effets indésirables immédiats. (CHS) par les seuls facteurs de croissance se fait à la poso-
logie de 10 µg/kg/j pendant 6 jours.
Les cytaphérèses, permettant le recueil des CHS, sont effec-

Complications tuées à partir de J4. Une à quatre séances semblent néces-
saires au recueil d’un greffon suffisant.
1. Aplasie Les cytaphérèses sont parfois suivies d’une séparation posi-
tive ou négative (technique ISOLEX® de Baxter ou CEL-
1.1. Étiologie PRATE® de Cellpro) afin de les enrichir en précurseurs
hématologiques CD34+ (sous type de cellules spécifique de
La toxicité médullaire demeure inévitable avec les proto- la récupération hématopoïétique), qui seront réinjectées au
coles utilisés lors des IT. Elle survient 8 à 10 jours après la patient (2 à 3.106 CD34+/kg) après la chimiothérapie myé-
chimiothérapie. Le malade doit alors rentrer en secteur pro- loblastique.
tégé (chambre stérile ou propre).
Elle peut néanmoins être limitée dans le temps et en gravi- Le pouvoir de reconstitution médullaire de cette technique
té par réinjection de cellules souches hématopoïétiques de permet d'obtenir de meilleurs résultats que l'AGMO et
la moelle osseuse ou du sang périphérique. semble résoudre le problème de l'éventuelle contamination
Avant d’entreprendre un traitement, il faut attendre par des cellules tumorales.
quelques jours l'élimination de la plus grande part des anti- Les FCH peuvent être administrés après réinjection de CHS,
cancéreux perfusés. sans que le bénéfice en soit à l’heure actuelle démontré.
Un recours aux transfusions pallie l'anémie et la thrombo-
1.2. Traitement pénie induites.
* Prélèvement de moelle osseuse

Le prélèvement de moelle osseuse fut la première méthode 2. Infections
utilisée afin de reconstituer au plus vite le capital immuni-
taire du malade. Il est effectué sous anesthésie générale à la Les infections sont une cause majeure de mortalité au cours
fin de la première série de traitement. Il faut vérifier la non d'une IT.
atteinte médullaire et la richesse en cellules souches du
recueil iliaque et/ou sternal. Elles surviennent dans 10 à 20 % des cas, et durent de 5 à
20 jours.
La réinjection de la moelle s'effectue en périphérie, environ
7 jours après le traitement cytotoxiques. Afin d'éviter des infections gravissimes, certaines mesures
doivent être prises :
La reconstitution médullaire apparaît dans un délai d'envi- - isolement du malade en chambre stérile, éventuellement
ron 10 à 30 jours. Ce délai peut à l'heure actuelle être rac- sous un flux d'air laminaire,
courci à 10-20 jours pour les lignées neutrophiles, par l'ad- - décontamination digestive par des antibiotiques non diffu-
ministration de facteurs de croissance (FCH). Dans ce cas, sibles, administrés par voie orale avec vérification réguliè-
la restauration de la lignée plaquettaire reste le facteur limi- re de la stérilité des selles et nutrition entérale stérile ou en
tant de l'aplasie. cas d'impossibilité, d'une nutrition par voie parentérale,
* Réinjection de cellules hématopoïétiques sanguines - bains de bouche avec antiseptique, antifongique et alcali-
nisant,
La réinjection de cellules hématopoïétiques sanguines
- en cas de fièvre : dans les 3 heures, instituer une antibio-
(CHS) après cytaphérèse tend à remplacer la méthode pré-
thérapie à large spectre, avec antifongiques et antiviraux,
cédente.
- transfusion de produits sanguins irradiés (érythrocytes et
plaquettes),
- administration de FCH : G-CSF ou GM-CSF à la posolo- Applications

gie de 5 à 10 µg/kg/j en SC, ou le plus souvent en perfusion
IV quotidienne de 30 minutes, en raison de la thrombopénie ; L’IT fait l'objet d'études dans le traitement des tumeurs du
la mise en place du traitement doit débuter au minimum 24 sein, de l'ovaire, des testicules, du cancer bronchopulmo-
heures après la fin de la chimiothérapie et être arrêté quand naire à petites cellules, des cancers embryonnaires, des
le taux de polynucléaires neutrophiles sera supérieur à 1G/l lymphomes non hodgkiniens, des sarcomes et dans les neu-
(en moyenne 10 à 20 jours), roblastomes chez l'enfant.
- la sortie du secteur stérile n'est recommandée que lorsque
le taux des polynucléaires neutrophiles dépasse 0,5 G/l.
Conclusions
3. Nausées, vomissements
L’intensification thérapeutique, nouvelle technique, fondée
Les nausées, vomissements se manifestent systématique- sur des concepts théoriques sérieux, est encore au stade
ment lors des IT et durent de 5 à 7 jours. expérimental pour la plupart des tumeurs solides ; elle est
Un traitement antiémétique préventif doit être institué et cependant devenue une étape indispensable dans certaines
poursuivi pendant la durée de la chimiothérapie, puis pen- stratégies thérapeutiques (lymphome, myélome).
dant au minimum 5 jours.
La complexité des protocoles rend difficile la réalisation
d'études contrôlées randomisées par rapport aux traitements
4. Mucites conventionnels. Certaines études ont débuté aux USA et en
Europe.
Les mucites se manifestent dans 50 % des cas d’IT, suivant
les agents administrés, et durent de 5 à 15 jours. La sélection des malades doit être extrêmement rigoureuse.
Cette technique ne s'adresse à l'heure actuelle qu'à des
Le traitement consiste en l’application de bain de bouche et sujets jeunes en rémission complète ou partielle, ou en
d’antifongique par voie buccale. rechute.
En cas de douleur, un morphinique (péthidine par exemple) Cette approche de la chimiothérapie a permis la modifica-
peut être administré. tion de traitements de nombreux cancers avec une amélio-
ration significative des résultats. Elle semble aussi repré-
senter un biais à l'émergence de certaines résistances de
5. Maladie veino-occlusive du foie tumeurs aux agents anticancéreux.
Dans 5 à 10 % des cas, une maladie veino-occlusive du foie L'essor considérable pris par les intensifications thérapeu-
survient lors d’une IT. tiques depuis plus de 15 ans ne va sans doute pas cesser.
L'administration des FCH ou des méthodes facilitant la res-
De durée variable, elle est mortelle dans deux tiers des cas. tauration de l'hématopoïèse permettent à de nombreuses
Les facteurs favorisants sont les chimiothérapies anté- équipes d'inclure cette approche dans leur stratégie théra-
rieures, une atteinte hépatique et une irradiation abdomina- peutique.
le ou totale.
6. Déficit immunitaire
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MÉCANISMES DE RÉSISTANCE AUX ANTICANCÉREUX

ET APPLICATIONS CLINIQUES
Introduction 1. Accessibilité de la tumeur
Découverte il y a maintenant près d'un demi-siècle, la chi- Certaines tumeurs sont particulièrement difficiles d'accès
miothérapie a permis des avancées remarquables dans le pour les médicaments cytotoxiques en raison de leur locali-
traitement des cancers. sation anatomique (cerveau, foie...) ou de leur faible vascu-
larisation. Elles demandent souvent des techniques d'admi-
Certains cancers sont apparus chimiocurables, c'est-à-dire nistration spécifiques : injection intraventriculaire, intrahé-
susceptibles d'être guéris par chimiothérapie seule, d'autres patique, intrapéritonéale.
chimiosensibles, c'est-à-dire répondant de façon complète
ou partielle à une chimiothérapie. Toutefois, la chimiorésis-
tance reste un problème majeur, apparaissant soit d'emblée 2. Variabilité individuelle
(résistance primaire), soit secondairement après une répon-
se tumorale favorable initialement. Les cytotoxiques présentent de grandes variations pharma-
cocinétiques d'un individu à l'autre. Elles sont dues à des
Parmi les cancers chimiocurables, se trouvent les cancers facteurs génétiques, à l'âge, au sexe, au poids, à l’état des
du testicule, les leucémies aiguës, certains cancers de l'en- fonctions hépatiques ou rénales, sans oublier l’influence de
fant, le choriocarcinome, les lymphomes malins hodgki- l'heure d'administration. Elles expliquent que le résultat de
niens et non hodgkiniens. certains traitements soit souvent difficile à prévoir (13, 24).
À l'opposé, les cancers thyroïdiens, les mélanomes malins,
les cancers du rein sont le plus souvent intrinsèquement chi-
miorésistants et ne répondent qu'exceptionnellement à une 3. Adéquation entre cinétique tumorale
chimiothérapie. et cinétique du médicament
Entre ces deux situations, de nombreux cancers sont chi-
miosensibles dans une proportion significative, mais ne L'action cytotoxique d'un cytotoxique résulte de sa concen-
peuvent être guéris par chimiothérapie : cancers du sein, du tration (C) au niveau de sa cible et du temps d'exposition (t)
côlon, du col utérin, de la tête et du cou. de la tumeur à cette concentration. En première approxima-
tion, il est admis qu'un même effet cytotoxique peut être
La chimiorésistance a beaucoup été étudiée sur des modèles obtenu par différents schémas d'administration, pourvu que
in vitro, c'est-à-dire des cellules tumorales en culture. Il est le produit (C x t) soit constant.
impossible, à l'heure actuelle, de savoir quel(s) est (sont)
le(s) mécanisme(s) réellement en cause dans les tumeurs Un cytotoxique qui n'est actif que sur une seule phase du
humaines en général et dans une tumeur donnée en particu- cycle cellulaire et qui a une demi-vie brève doit être admi-
lier. nistré de préférence en perfusion de longue durée (exemple
Seront présentés dans ce chapitre les différents mécanismes du 5-fluorouracile). Si sa demi-vie est prolongée, l'adminis-
de résistance identifiés aujourd'hui et les rares applications tration en bolus est efficace (exemple de la vincristine).
cliniques actuellement disponibles.
Pour les cytotoxiques agissant sur toutes les phases du cycle
cellulaire, les modalités d'administration sont moins déci-
sives, et le bolus, de réalisation plus pratique, est générale-
Résistance pharmacocinétique ment préféré (27, 38).
La première condition pour qu'un médicament soit efficace

est qu'il atteigne ses cibles en quantité suffisante. Les carac-
tères d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'éli- Résistance pharmacodynamique
mination vont donc conditionner son activité clinique.
Les différents points d'impact de la résistance cellulaire aux
Ces caractères dépendent de la voie, de la durée et des cytotoxiques se trouvent au niveau du passage du médica-
modalités de l'administration du médicament. ment dans la cellule, de son métabolisme, des altérations
éventuelles de sa cible et des phénomènes ultérieurs
conduisant à la mort cellulaire (Figure 1).

1a
o rd r e d e m o rt
c e l l u l a i re
1b
4b méd i c a men t
ré p a r a t i o n 2a 2b
a c t iv a t io n i n a c t iv a t io n
AD N
3b
3a
m e s s a ge s
de l és i o n s
ci ble s int r a
4a c e l l u l a i re s
Figure 1 : Mécanismes de résistance aux médicaments anticancéreux
1. Passage du médicament dans la cellule 1.2. Augmentation de l'efflux
1.1. Diminution de l'entrée Plusieurs transporteurs ATPasiques membranaires facilitant

la sortie du médicament hors de la cellule ont été identifiés
La diminution de l’entrée des cytotoxiques dans les cellules et rendus responsables de mécanisme de résistance à de
peut concerner ceux qui ont besoin d'un transporteur spéci- nombreux médicaments anticancéreux (MultiDrug
fique. C'est le cas : Resistance ou MDR).
- du melphalan, qui utilise le transporteur de la phénylala-
nine (42), * Glycoprotéine P
- du méthotrexate (39), qui utilise les transporteurs de ** Structure
folates, Le plus connu des transporteurs ATPasiques membranaires
- ou de la cytarabine, qui utilise un transporteur de nucléo- est la glycoprotéine P (Figure 2).
sides (54). Il s’agit d'une pompe membranaire, chassant les médica-
ments et de nombreux xénobiotiques hors des cellules, qui
La perte de l'expression d'activité du transporteur conduit à a fait l'objet de très nombreuses recherches. C’est une ABC-
une résistance à ces médicaments. Ainsi, il est souvent protéine de poids moléculaire égal à 170.000 Da, constituée
observé une diminution de l'accumulation de cisplatine (4) de deux moitiés homologues, insérée dans la membrane
dans les cellules résistantes à ce médicament mais il n'a pas plasmique par une série de 2 x 6 segments transmembra-
été possible, jusqu'à aujourd'hui, d'identifier le transporteur naires séparés par des boucles intracellulaires et extracellu-
en cause. laires (19).

glycane
out
membrane 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
NBS NBS
in
Figure 2 : Structure de la glycoprotéine P
Cette protéine est présente dans les tissus ayant un rôle Des travaux coopératifs ont permis de dégager des proto-
émonctoire (côlon, rein, foie), ainsi que dans les endothé- coles consensuels pour la détermination du phénotype
liums spécialisés du cerveau et des testicules. Elle est codée MDR : cytométrie en flux pour les cellules leucémiques,
par le gène MDR 1, unique chez l'homme, qui est soumis à RT-PCR quantitative. Certaines tumeurs présentent un
des régulations complexes et qui est hyperexprimé dans de niveau généralement élevé de glycoprotéine P (cancers du
nombreuses lignées tumorales après sélection par un agent rein, du côlon, du pancréas, hépatocarcinomes) ; d'autres
anticancéreux. tumeurs ont, au contraire, un taux généralement faible (can-
cers de l'estomac, du sein, de l'ovaire, du poumon, lym-
** Glycoprotéine P et résistance MDR phomes et sarcomes) mais leur teneur en glycoprotéine P
La glycoprotéine P est responsable du phénotype MDR semble capable d'augmenter sous traitement, sans qu'il soit
"classique", induisant une résistance aux anticancéreux possible de savoir si c'est par sélection de lignées résistantes
définie par : ou par induction de l'expression du gène MDR 1 (30, 36).
- l’existence d’une résistance croisée entre de nombreux
cytotoxiques qui, pratiquement, sont tous des produits natu- — La réversion du phénotype MDR en associant un modu-
rels (anthracyclines, épipodophyllotoxines, vinca-alca- lateur à une chimiothérapie conventionnelle (Figure 3).
loïdes, taxoïdes...), caractérisés par une lipophilie assez éle-
vée et une charge positive à pH neutre (8), — La réversion du phénotype MDR en associant un modu-
- une diminution de l'accumulation intracellulaire des cyto- lateur à une chimiothérapie conventionnelle (Figure 3). .
toxiques, liée à l'activité ATPasique de la glycoprotéine P Les premiers modulateurs étudiés (vérapamil, ciclosporine
(25), A) se sont révélés trop toxiques pour une utilisation de rou-
- sa réversibilité sous l'action de nombreux composés phar- tine, mais ont montré qu'il est possible de "recruter" des
macologiques susceptibles d'inhiber l'activité de la glyco- répondeurs en situation de résistance à la chimiothérapie
protéine P : vérapamil, ciclosporine, quinine... (18). dans deux pathologies précises : myélome multiple et lym-
phome malin non hodgkinien (17, 47).
** Recherches cliniques D'autres modulateurs ont fait l’objet d’un développement
Sur le plan clinique, deux types de recherche ont été menés. clinique ; ils ont été conçus spécialement pour réverser la
résistance (dexvérapamil, S-9788, PSC-833, GF-120418,
— La caractérisation du phénotype MDR des tumeurs, par
VX-70, MS-209). Jusqu'à présent, l'ensemble des résultats
méthodes immunologiques (cytométrie en flux, immuno-
obtenus dans les tumeurs solides incite à une prudente
histochimie) ou moléculaires (Northern blot ou RT-PCR)
réserve.
(9, 37).

site modulateur
site de liaison du
médicament
site ATP
ATP
Médicament
anticancéreux
modulateurs possibles
Figure 3 : Modulation de la glycoprotéine P
* Protéine MRP Sur le plan clinique, les données sont encore trop parcel-
laires pour avoir une idée globale de son importance dans
Une deuxième protéine impliquée dans le transport des
les tumeurs humaines. Par ailleurs, peu d'agents semblent
cytotoxiques d'origine naturelle a été récemment identifiée
susceptibles d'interférer avec son action.
et nommée MRP (Multidrug Resistance associated Protein)
(12).
* Protéine LRP
Elle appartient à la famille des ABC protéines. Son poids
moléculaire est de 190.000 Da. Une troisième protéine, LRP, a été identifiée dans des cel-
Deux caractéristiques semblent l'opposer à la glycoprotéine lules originaires de cancers pulmonaires présentant un phé-
P: notype multidrogue-résistant sans hyperexpression de la
- une éventuelle localisation intracellulaire s'ajoutant à ou glycoprotéine P (45).
remplaçant sa localisation sur la membrane plasmique ;
cette particularité entraînerait une redistribution des médi- Cette protéine n'appartient pas à la famille ABC, mais est
caments à l'intérieur de la cellule, les empêchant d'atteindre analogue à la protéine constitutive des pores de la membra-
leur cible, plutôt qu'un efflux proprement dit, ne nucléaire.
Elle jouerait un rôle dans le processus de transport intracel-
- l’éventuel transport de composés préalablement liés au lulaire des médicaments anticancéreux.
glutathion au cours d'une étape de détoxification précéden-
te ; en effet, la déplétion cellulaire en glutathion est suscep-
tible de réverser, au moins partiellement, ce mécanisme de
résistance.
2. Métabolisme intracellulaire du médicament * 5-fluorouracile (5-FU)

L'activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) a
Les médicaments entrant dans une cellule peuvent subir de
été reconnue récemment responsable des taux de 5-FU cir-
nombreuses modifications avant d'atteindre leur(s) cible(s).
culants et donc de l'activité antitumorale de ce dernier (34).
Certaines sont indispensables à l'activité du médicament
Un moyen de circonvenir cette résistance fait l'objet de
(réactions d'activation), d'autres conduisent à sa dégrada-
recherches, et un inhibiteur de la DPD, l'éthynyl uracile, est
tion et à son élimination (réactions d'inactivation spéci-
en cours de développement, de même que des formulations
fiques ou non spécifiques).
orales dans lesquelles le 5-FU est associé à un inhibiteur de
DPD.
2.1. Réduction de l'activation du médicament
* Méthotrexate * Bléomycine
Le méthotrexate est majoritairement transformé en dérivés L'activité de la bléomycine hydrolase, absente seulement
polyglutamiques, constituant sa forme active, qui ne peu- des tissus cutané et pulmonaire, explique que seules les
vent être expulsés par le transporteur des folates réduits. La tumeurs qui dérivent de ces tissus soient sensibles à la bléo-
réduction ou l'absence de polyglutamylation conduit donc à mycine (1).
une résistance au méthotrexate (16).
* Cyclophosphamide
* Cytarabine
L'hyperexpression de l'aldéhyde déshydrogénase a été ren-
La cytarabine ou aracytine doit être convertie en ara CTP due responsable de résistance au cyclophosphamide (28).
pour être active ; une diminution de l'activité de la désoxy-
cytidine kinase conduit à une résistance à l'aracytine. La 2.3. Augmentation de la détoxification non spécifique des
formation d'ara CTP intracellulaire est un déterminant pré- médicaments
dictif important de l'activité de ce médicament (50).
* Le système du glutathion
* 6-mercaptopurine et 6-thioguanine
** Structure
Le déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl trans-
férase (HGPRT) entraîne un défaut d'activation de 6-mer- Le glutathion est un tripeptide à fonction thiol capable de se
captopurine et de 6-thioguanine et donc une résistance (2). conjuguer avec de nombreux substrats électrophiles en les
rendant inactifs et facilement éliminables car hydroso-
* 5-fluorouracile (5-FU) lubles. Cette détoxification concerne de nombreux cyto-
De nombreux enzymes participent aux réactions d'activa- toxiques comme les agents alkylants ou les dérivés du pla-
tion du 5-FU en 5-FdUMP ou en 5-FUTP, notamment l'uri- tine (Figure 4).
dine phosphorylase, l'uridine kinase, l'orotate phosphoribo-
syl transférase, les phosphatases alcalines. Leurs altéra- ** Mécanisme de résistance
tions, souvent complexes, participent aux mécanismes de Les mécanismes de résistance à ces composés ont été reliés :
résistance au 5-FU.
Divers moyens de moduler les voies d'activation du 5-FU - soit à une plus grande disponibilité en glutathion réduit
ont été proposés : PALA, lévamisole (21, 22). intracellulaire (par augmentation de sa synthèse),
* Des médicaments nécessitant une activation par les - soit à une plus grande activité des glutathion S transférases ;
cytochromes P-450 hépatiques, comme le cyclophospha- parmi ces derniers, il a été montré que l'isoenzyme α est plus
mide ou l’ifosfamide, ont une activité restreinte en cas de spécialement responsable de la détoxification des moutardes
déficit notable de certains cytochromes, du fait notamment à l'azote et l'isoenzyme µ de celle des nitrosourées (46, 52).
de leur polymorphisme génétique (33). En outre, la glutathion peroxydase catalyse la détoxification
de peroxydes produits par certains agents anticancéreux et
par les radiations ionisantes, à partir d'intermédiaires radica-
2.2. Augmentation de l'inactivation spécifique du médicament laires (OH°). Une augmentation de son activité a été obser-
vée dans des lignées résistantes à divers anticancéreux sans
* Cytarabine
que le lien exact entre hyperexpression et résistance ait pu
La cytarabine est transformée rapidement en uracile arabi- être établi (44)
noside par la cytidine désaminase ; une hyperactivité de
cette enzyme, liée à son hyperexpression le plus souvent,
conduit à une résistance à la cytarabine (48).

AMINOACIDES XÉNOBIOTIQUES
X
synthase transférases
α, µ, π
GLUTATHION X-SG
GSH
NADP + peroxides R-OOH
reductase peroxidase
NADPH+H + hydroxyles R-OH
GSSG
Figure 4 : Le cycle du glutathion
** Réversion 3.1. Altérations quantitatives : augmentation de la cible

Pour circonvenir cette détoxification, plusieurs moyens ont Une augmentation importante des molécules cibles du
été proposés, mais ne sont pas entrés dans l'usage courant : médicament dans la cellule tumorale peut conduire à l'inef-
- la buthionine sulfoximine, inhibiteur de la biosynthèse du ficacité de celui-ci, dont les concentrations deviennent
glutathion par son action sur la g-glutamyl transpeptidase, insuffisantes pour l'inhiber dans sa totalité (Figure 5).
est capable de sensibiliser les cellules tumorales au cispla-
tine et aux alkylants (40),
* Méthotrexate
- c'est le cas également de l'acide éthacrynique qui inhibe
les glutathion S-transférases (51). L'amplification génique de la dihydrofolate réductase
(DHFR) est connue pour entraîner une résistance au métho-
Remarque : la protéine MRP transporte les cytotoxiques trexate. L'utilisation du méthotrexate à haute dose, dans cer-
sous forme liée au glutathion (au moins pour certains taines pathologies, semble susceptible de lutter contre ce
d'entre eux) et la disponibilité en glutathion est une des type de résistance (43).
conditions de son efficacité.
* 5-fluorouracile (5-FU)
* Les métallothionéines L'amplification de la thymidylate synthétase (TS) a été ren-
Les métallothionéines sont de petites protéines riches en due responsable de résistances cellulaires au 5-fluorouraci-
groupements thiol. le (3). Un moyen de sensibiliser les cellules au 5-fluoroura-
Elles sont connues de longue date pour leur rôle dans la cile, utilisé en clinique, est de piéger cette cible au moyen
détoxification des métaux lourds et interviennent dans la de son second substrat, l'acide folinique, car le complexe
détermination de la sensibilité aux dérivés du platine (26). ternaire F-dUMP/TS/acide folinique est particulièrement
stable, ce qui empêche l'enzyme d'être disponible pour son
substrat naturel (15). C’est le schéma FuFol, qui peut être
3. Altération de la cible des médicaments optimisé grâce à la chronothérapie.
Les mécanismes de résistance évoqués jusqu'ici concer-

naient le médicament lui-même et sa disponibilité sous 3.2. Altérations quantitatives : diminution de la cible
forme active au niveau de sa cible, mais des altérations de La diminution de la cible, situation paradoxale se rencontre
cette cible peuvent empêcher le médicament d'agir et pour les médicaments inhibiteurs de topoisomérase I ou II.
conduire à une résistance. Ces composés agissent en fait en stabilisant le complexe
clivable ADN-topoisomérase et transforment ces enzymes
en poisons cellulaires.

5-FUH2
dUMP FH4 NADP
5-FdUMP thymidylate dihydrofolate

5-FU MTX-PG
synthase reductase
FH2 NADPH2
dTMP
5-FUMP MTX
DNA
5-FUDP
5-FUTP
RNA
Figure 5 : Résistance aux antimétabolites
Une diminution de l'expression et/ou de l'activité de ces Elles sont liées à des mutations ponctuelles permettant l'ac-
enzymes, pourvu qu'elle reste compatible avec la vie cellu- tivité enzymatique mais ne permettant pas l'inhibition de
laire, va donc entraîner une diminution des coupures de cette activité par le médicament (7).
l'ADN et une résistance au cytotoxique.
* Inhibiteurs de topoisomérases
* Topoisomérase II
Des mutations ponctuelles des gènes des topoisomérases
Dans le cas de la topoisomérase II, cette situation aboutit à ont été identifiées ; elles sont responsables des mêmes résis-
une résistance croisée, rappelant le phénotype MDR, car tances que celles précédemment décrites pour les deux
elle concerne simultanément toute une série de composés types d'enzymes. Ces mutations concernent en particulier
naturels agissant selon le même mécanisme (anthracy- les acides aminés voisins de la tyrosine responsable de la
clines, épipodophyllotoxines, acridines) mais pas ceux agis- liaison covalente de l'enzyme avec l'ADN ; elles ne pertur-
sant sur la tubuline (vinca-alcaloïdes et taxoïdes), d'où l'ap- bent pas la fonction de l'enzyme, mais la reconnaissance de
pellation de MDR "atypique" (5) l'anticancéreux (31).
* Topoisomérase I * Poisons du fuseau (vinca-alcaloïdes et taxoïdes ou taxanes)

Dans le cas de la topoisomérase I, cette situation aboutit à Des altérations de la tubuline par mutation de son gène sont
une résistance à la camptothécine et à ses dérivés en cours responsables du déplacement de l'équilibre tubuline —
de développement (49). microtubules et sont capables dans le cas des vinca-alca-
loïdes d'empêcher l'activité des poisons du fuseau.
Ces mutations sont responsables d'une augmentation du
3.3. Altérations qualitatives
pourcentage de tubuline présente dans la cellule sous forme
* Antimétabolites polymérisée (de 40 % dans la cellule normale à 60 % dans
Comme dans le cas des altérations quantitatives de la la cellule résistante) (23).
DHFR ou de la TS, des altérations qualitatives ont été ren-
contrées dans les cellules résistantes respectivement au
méthotrexate et au 5-FU.

Dans le cas des taxoïdes, ces mutations sont au contraire * Réparation par excision de bases ou de nucléotides
responsables d'une diminution de ce pourcentage, qui n'at-
teint que 25 % dans les cellules résistantes, et même 15 % Ces deux mécanismes de réparation de l'ADN sont com-
dans les cellules dépendantes du paclitaxel (c'est-à-dire ne plexes, font intervenir de nombreuses étapes et sont consi-
pouvant vivre sans paclitaxel dans le milieu de culture) dérés a priori comme pouvant être responsables de résistan-
(10). ce à l'action des agents alkylants ou des dérivés du platine,
lorsque leur activité est augmentée (35) (Figure 7).
3.4. Réparation des lésions de l'ADN Il ne semble pas, à l'heure actuelle, que des faits précis ren-
dent réellement compte de l'existence de tels mécanismes
Plusieurs mécanismes de réparation de l'ADN peuvent être de résistance à ces anticancéreux. L'aphidicoline, inhibiteur
exacerbés dans les cellules résistantes et expliquer l'ineffi- des ADN-polymérases, a été proposée comme agent de sen-
cacité de certains médicaments. sibilisation aux alkylants et aux dérivés du platine (6).
Par ailleurs, deux groupes de protéines reconnaissent les
* Suppression des adduits alkyles lésions du ADN induites par le cisplatine ont été isolés. Les
Le mécanisme le plus simple est celui de la suppression des " mismatch repair proteins " constituent un système post-
adduits alkyles produits lors de la première étape de l'action replication qui corrige les nucléotides non ou mal appariés.
des nitrosourées (Figure 6). Les " high-mobility group proteins " sont impliquées dans
la régulation des gênes et la maintenance de la structure de
L'enzyme responsable est une enzyme-suicide, l'O6-alkyl- la chromatine (41).
guanine-alkyltransférase (AT), qui retire simplement le
groupement méthyl de l'oxygène en 6 de la guanine alkylée,
le fixe sur une de ses fonctions thiol, et devient ainsi défi- 4. Altération des mécanismes de mort cellulaire
nitivement inactive (14).
La mort programmée, ou apoptose, est caractérisée par un
Un moyen de réverser cette résistance est l'utilisation de rétrécissement de la cellule, une condensation et une seg-
benzylguanine qui, administrée en même temps que la mentation de la chromatine, une fragmentation du noyau en
nitrosourée, mobilise l'activité de l'AT dont elle est un corps apoptotiques, une perte de contact avec les cellules
excellent substrat, en lui servant de leurre (52). adjacentes.
Même si la cible est correctement touchée, la cellule doit
mettre en œuvre ce processus de mort apoptotique pour être
détruite (20) : sinon, elle continue son cycle malgré les
lésions génétiques induites par les cytotoxiques, ce qui la
rend encore plus maligne (Figure 8).
méthylation de base déméthylation par
par un alkylant ADN alkyltransférase
Figure 6 : Réparation directe de l’ADN

lésion reconnaissance excision
dégradation polymérisation religation
Figure 7 : Mécanismes d’excision - réparation de l’ADN
La mise en jeu de l’apoptose peut se faire par activation de La résistance à la mort apoptotique est certainement un des
processus endogènes, au niveau des points de contrôle de la mécanismes les plus universels de résistance aux anticancé-
progression dans le cycle cellulaire (p53, protéine Rb), ainsi reux. Elle s’installerait dans une cellule au cours de son
que par transduction de " signaux de mort cellulaire " après évolution vers une malignité croissante : perte des voies de
activation de récepteurs membranaires comme FAS. Un transduction du signal apoptotique, perte des effecteurs,
contrôle de l’entrée en apoptose est exercé à à de nombreux perte de fonction des systèmes de reconnaissance endo-
niveaux, en particulier par des protéines mitochondriales gènes des lésions conduisant à l’apoptose (p53), ou au
comme BCL-2 et ses dérivés (BCL-X, BAX). Enfin, la contraire activation des voies et des régulations anti-apop-
mort cellulaire interviendra sous l’action d’endonucléases totiques (BCL-2).
et de protéases appelées caspases.
Il semble que de nombreux anticancéreux soient suscep-

tibles de provoquer la mort cellulaire par apoptose, ce Conclusion
mécanisme venant s’ajouter ou remplacer le mécanisme de
mort mitotique. La mise en jeu des voies apoptotiques par Malgré plus de dix ans de recherche, la chimiorésistance
les médicaments anticancéreux est actuellement à l’étude demeure encore aujourd'hui un obstacle majeur en cancéro-
dans de nombreux laboratoires et n’est pas à l’heure actuel- logie (11). Les modulations entrevues initialement se sont
le entièrement comprise. montrées assez décevantes, cela pouvant probablement être
expliqué par une adaptation permanente des cellules cancé-
reuses. Il existe à la fois des mécanismes de résistance phar-
macocinétique et des mécanismes de résistance pharmaco-
dynamique.

Messages externes :
FAS ligand
Récepteur cytokines
glucocorticoïdes
etc.
NF-κκB
p53 Transduction du message
Céramide, TRADD, TRAF
Radiations Régulation du signal : bcl-2, bax
ionisantes
Messages internes :
lésions de l’ADN
Cytochrome
C
C as p as e s
Médicaments
cytotoxiques Protéolyse, nucléolyse
DNA-PK, PARP
lamine, actine
Figure 8 : Mécanismes de l’apoptose
Les principaux mécanismes identifiés aujourd'hui sont : 2 - Albertini RJ, O'Neill JP, Nicklas JA, Heinz NH,
- l'accessibilité de la tumeur, Kelleher PC. Alterations of the HPRT gene in human in
vivo derived 6-thioguanine resistant T lymphocytes. Nature
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- le métabolisme du cytotoxique, 4 - Andrews PA, Velury S, Manu SC, Howell SB. Cis-diam-
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- les phénomènes ultérieurs conduisant à la mort de la cellule. 48 : 68-73.
Les applications cliniques de leur connaissance sont actuel- 5 - Beck WT, Cirtain MC, Danks MK, et al.
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glutathione peroxidase activity in a human sarcoma cell line
with inherent doxorubicin ressitance. Cancer Res 1991 ; 51 :
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Monographies

CONTENU DES DIFFÉRENTES RUBRIQUES
Les rubriques suivantes sont retrouvées dans chaque mono- * Les durées de stabilité après dilution finale
graphie.
Pour administration au patient ont été relevées dans la litté-
rature après sélection d' articles répondant à deux critères de
Fiche d’identité qualité essentiels, incontournables en 1998 :
DCI - Sigles - Nom déposé - Autre nom - Laboratoire(s) - — La présence de l'ensemble des données suivantes :
Classe pharmacologique thérapeutique (pharm ther) -
Classe ATC - Statut et notions de réserve hospitalière et 1. Spécialité française commercialisée au 01/01/1998
éventuellement de restriction de prescription. 2. Concentration finale de la substance active
3. Solvant de dilution
4. Exposition ou protection de la lumière
5. Température de conservation
Renseignements généraux et galéniques 6. Contenant
1. Présentation — La méthodologie de l'étude (1,2)

1. Méthode de dosage (méthodes retenues : CLHP, CPG,
Cette rubrique comporte toutes les présentations sous les- spectrophotométrie d'absorption atomique).
quelles le médicament est disponible en France. 2. Analyse sur 3 échantillons distincts par condition testée,
chaque échantillon étant mesuré deux fois.
2. Conservation de la spécialité Les études ne présentant pas ces conditions méthodolo-

giques minimales n'ont pas été retenues. En l'absence de
Cette rubrique reprend les informations des laboratoires données publiées répondant à l'ensemble de ces critères, les
fabricants concernant les conditions de conservation, sans auteurs ont retenu par défaut les données figurant dans
mention de durée. Il convient de respecter la date de l’ampliation d’AMM.
péremption indiquée sur l’emballage.
* Les durées de stabilité proposées ont été limitées aux
conditions pratiques de fabrication en pharmacie hospi-
3. Reconstitution/dilution - Conservation talière et d'administration au patient
3.1. Cette rubrique n’existe pas pour les formes orales. — Pour les poches et seringues, la durée de stabilité maxi-
male proposée est de 96 heures. Cette durée correspond à
une conservation de 72 heures augmentée d'une durée d'ad-
3.2. «Avant propos» : concernant les données de sta- ministration de 24 heures.
bilité des préparations d'anticancéreux après recons-
— Pour les administrations réalisées par des dispositifs por-
titution éventuelle et dilution
tables, la durée de stabilité maximale proposée a été limitée
à 7 jours : conservation de 48 heures prolongée par une
Les données relatives à la durée de stabilité après dilution
durée d'administration de 5 jours aux conditions de tempé-
présentées dans chaque monographie concernent exclusive-
rature adaptées à ce mode d'administration.
ment les données de stabilité physicochimique.
Les informations relatives aux durées de stabilité après
Pour les durées de stabilité inférieures à ces limites, les
reconstitution éventuelle et dilution proposées aux pharma-
valeurs du "t 90" ou du "t 95" (durées de conservation pour
ciens hospitaliers ont volontairement été limitées par les
lesquelles le pourcentage de dégradation est inférieur ou
auteurs aux données publiées ou, à défaut, aux données
égal à 10 % ou 5 % respectivement) sont indiquées.
figurant dans l’ampliation d’AMM.
* Conditions d’utilisation de ces données
* Les durées de stabilité après reconstitution éventuelle
Ces données de stabilité ne peuvent être prises en compte
(d'une poudre ou d'un lyophilisat) ont été limitées aux don-
que pour une préparation aseptique d'anticancéreux en
nées figurant dans l’ampliation d’AMM.
zone protégée à atmosphère contrôlée sous responsabilité
pharmaceutique.

En dehors de ce cadre précis, les auteurs recommandent une Effets indésirables

reconstitution et une dilution extemporanées.
Les effets indésirables habituels les plus souvent décrits
Le cadre de ces données de stabilité est volontairement res- sont analysés de façon systématique : troubles hématolo-
trictif pour mettre à disposition des données complètement giques, digestifs, allergiques, locaux, alopéciants, stomato-
validées et donc utilisables facilement en routine pour les logiques. Chaque fois que possible, leur gravité est gradée
spécialités disponibles sur le marché français. Il reste que selon la cotation de l’OMS.
les cas de figure particuliers continueront à relever de Les effets spécifiques à chaque médicament sont mention-
recherches individuelles adaptées. nés mais rarement gradés.
Un note annexe en fin de fiche analyse plus en détail cer-
De même, l'extrapolation de données concernant des spé-
tains d’entre eux.
cialités étrangères restera de la responsabilité de chacun :
deux ouvrages, l'un américain (3), l'autre français (4) don- Chaque fois que possible, des recommandations précisent
nent pour chaque produit une vue synthétique de la littéra- la conduite à tenir pour minimiser l’importance des effets
ture internationale. indésirables ou assurer une surveillance pertinente.
* Références bibliographiques
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compatibility studies of injectable drugs. Am J Hosp Pharm
1983 ; 40 : 1159-60. 1. Indication(s)
2 - Trissel LA. Stability studies : five years later. Am J Hosp
Les indications sont celles de l’AMM ou de l’ATU. Elles
Pharm 1988 ; 45 : 1569-71.
sont définies comme des «standards» dans l’esprit des
3 - Trissel LA. Handbook on Injectable Drugs. 9th ed. Standards Options et Recommandations (SOR).
Bethesda : American Society of Health-System L’ATU, délivrée par l’agence du médicament, d’une maniè-
Pharmacists, 1996. re nominative ou pour une cohorte de malades traités pour
4 - Husson MC, Becker A. Médicaments anticancéreux. une même pathologie, se rapporte à l’article L-601-2 du
Editions Médicales Internationales. Cachan, 1995. CSP et concerne les « pathologies graves », les « maladies
rares » ou les produits importés dès lors qu’ils sont autori-
sés à l’étranger. De nombreux anticancéreux importés, ou
non encore commercialisés, répondent à cette nouvelle dis-
position légale. Des modifications de ce statut du médica-
Propriétés pharmacologiques
ment peuvent intervenir à tout moment. Ces indications ne
peuvent être considérées comme exhaustives au plan des
utilisations cliniques.
1. Mécanisme(s) d’action
Certaines utilisations hors AMM, y compris en pédiatrie,
Cette rubrique reprend les données essentielles et spéci-
sont étudiées et référencées.
fiques de chaque médicament, avec renvoi éventuel au cha-
pitre général «Mécanisme d’action des anticancéreux au
niveau cellulaire».
2. Mode d’administration
Cette rubrique indique les principales voies d’administra-

2. Mécanisme (s) de résistance
tion préconisées, ou interdites, ainsi que les modalités d’ad-
ministration.
Cette rubrique reprend les données essentielles et spéci-
fiques de chaque médicament, avec renvoi éventuel au cha-
pitre général «Mécanisme de résistance aux anticancéreux».
3. Posologie(s)
Les anticancéreux sont utilisés à des posologies extrême-

3. Pharmacocinétique
ment variées. Celles retenues dans cette rubrique sont celles
préconisées par l’AMM ou retrouvées le plus souvent dans
Cette rubrique reprend les données essentielles de la ciné-
la littérature. Elles ne peuvent être considérées comme les
tique du médicament après son administration.
seules utilisables.

Certaines posologies rapportées ne sont pas celles de Élimination des excreta

l’AMM et sont référencées.
Pour les mesures générales, un renvoi est fait vers le cha-
pitre correspondant dans la première partie «Généralités».
4. Contre-indications Les mesures spécifiques au médicament traité sont décrites.
Ce sont celles de l’AMM.
Destruction du médicament
5. Précautions d’emploi
Ce chapitre reprend le principe de destruction des médica-
Cette rubrique regroupe les mesures spécifiques de sur- ments anticancéreux tel qu’il est préconisé par l’OMS pour
veillance du malade à mettre en œuvre. certaines utilisations en laboratoire de recherche. La tech-
En cas d’extravasation certaines mesures spécifiques peu- nique détaillée peut être trouvée dans le recueil distribué
vent compléter les mesures générales détaillées dans un gratuitement par cet organisme. Ces techniques sont com-
chapitre de la première partie «Généralités». plexes et ne sont pas à la portée de la plupart des services
hospitaliers. C’est pourquoi elle mentionne systématique-
ment la destruction thermique des anticancéreux.
6. Interactions médicamenteuses
Dans cette rubrique figurent principalement les interactions

médicamenteuses cliniquement significatives. Références bibliographiques
La quatrième partie est composée des références bibliogra-
phiques regroupées en différentes rubriques : administrations,
Protection du personnel chronopharmacologie, cinétique...
Ces rubriques et les références au sein de chacune sont clas-
Pour les mesures générales, un renvoi est fait vers le cha- sées par ordre alphabétique.
pitre correspondant dans la première partie «Généralités». La plupart des références renvoient à des articles de syn-
Les mesures spécifiques au médicament traité sont décrites. thèse plutôt qu’à des articles princeps.

ALTRÉTAMINE
DCI Altrétamine 3.2. Distribution
Sigles HMM, HXM La diffusion de l’altrétamine est bonne dans tous les tissus
Nom déposé HEXALEN® y compris le liquide céphalorachidien.
Autre nom Hexaméthylmélamine
Laboratoires US Biosciences 3.3. Métabolisation
Classe pharm ther Le plus souvent classé comme alkylant L’altrétamine est transformée totalement par les micro-
Classe ATC L0XX03 somes hépatiques en dérivés N-déméthylés actifs.
Statut ATU nominative

Médicament importé 3.4. Élimination
- La demi-vie d'élimination est de 3 à 13 heures.
Renseignements généraux et galéniques (586) - L’élimination se fait presque exclusivement par voie uri-
naire, sous forme de métabolites N-déméthylés (60 % en 24
heures, 90 % en 72 heures).
1. Présentation
* Gélule blanche dosée à 100 mg d'altrétamine.

Boîte de 60, en blister de 10 gélules.
Renseignements thérapeutiques (201, 586)
* Excipients : lactose, stéarate de calcium
1. Indications
2. Conservation de la spécialité
- Cancers du poumon.
À température ambiante. - Cancers de l'ovaire.
- Cancers du sein.
Propriétés pharmacologiques (201, 238, 314, 586) 2. Mode d’administration
1. Mécanisme d’action La dose totale quotidienne doit être répartie en 3 ou 4

prises, données de préférence loin des repas et au coucher.
Dérivé proche de l'éthylène-imine agissant par un mécanis-
me complexe dominé par la méthylation anormale de
l’ADN. Le mécanisme d’action est mal connu. 3. Posologies
L’altrétamine serait un agent alkylant, nécessitant une acti-
vation par le cytochrome P450. Les posologies les plus fréquentes selon l’indication sont
les suivantes :
- Cancers du poumon : 150 à 250 mg/m2/j pendant 5 jours,
2. Mécanisme de résistance avec un intervalle de 3 semaines entre les cures.
- Cancers de l'ovaire : 150 à 250 mg/m2/j pendant 21 jours
Le mécanisme de résistance éventuelle n'est pas connu.
consécutifs par mois.
- Cancers du sein : 150 à 250 mg/m2/j pendant 15 jours
3. Pharmacocinétique (142) consécutifs par mois.
3.1. Absorption
4. Contre-indications
L’altrétamine est rapidement absorbée par voie orale.
- Grossesse - Allaitement.

Effets indésirables (586)
Toxicité Importance Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
- Leucopénie G1 -G2 Surveillance de la NFS. Nadir J21.
Réversible en 1 à 2 semaines et non cumulative.
- Thrombopénie
Allergique G2 Antihistaminiques.
Rash cutané, prurit, eczéma
Digestive
- Nausées, vomissements G2 Protocole antiémétique.
- Diarrhées G1
Alopécie G1
Troubles neurologiques Si utilisation prolongée (> 28 jours).

- Neuropathie périphérique, paresthésie, Réversibles.
aréflexie, fatigue musculaire) Arrêt 15 jours, puis reprise à dose réduite.
- Symptômes d'origine centrale (hallucinations,
dépression, somnolence ou insomnie)
G0, G1, G2, G3, G4 (Cf Annexe 5 pp 416-417)
- Insuffisance médullaire. 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

- Hypersensibilité au médicament. Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
5. Précautions d’emploi chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-
jacente (18, 265, 362, 411).
- Surveillance de la NFS.
- Bilan neurologique régulier.
Protection du personnel
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa- Ne pas ouvrir les gélules, poudre irritante.
gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle Les préparations magistrales ne doivent être réalisées qu'en
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle pharmacie, selon les bonnes pratiques spécifiques aux
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu- formes orales.
lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug-
menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Excreta
* Urines : mesures générales maintenues au moins 72

6. Interactions médicamenteuses heures après administration du médicament.
cliniquement significatives * Selles : peu de risque (élimination rénale du médicament).
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée Destruction du médicament

mortelle (265, 411).
En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à températu-
re supérieure ou égale à 1 200°C.

AMIFOSTINE
DCI Amifostine Elle protège aussi de la cytotoxicité des radiations ionisantes.
L’amifostine est une prodrogue. Le métabolite actif est la
Sigle -
forme thiol libre obtenue par action d’une phosphatase.
Nom déposé ÉTHYOL®
Laboratoire Schering-Plough (US Bioscience Inc)

2. Mécanisme de résistance
Classe pharm ther Cytoprotecteur Non renseigné
Classe ATC V03AF05
Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalier
À reconstituer
La cinétique linéaire.
Renseignements généraux et galéniques (586) 3.1. Demi-vie d’élimination : < 10 minutes
1. Présentation 3.2. Métabolisation rapide en son métabolite actif (forme

thiol libre)
* Flacon de poudre pour usage parentéral :
dosé à 500 mg (boîte de 3) et 375 mg (boîte de 5).
3.3. Élimination urinaire pour 4 % de l’amifostine et de
* Excipients : néant. ses métabolites
2. Conservation de la spécialité Renseignements thérapeutiques (245, 328, 329, 345, 586)

À une température inférieure à 25°C.
1. Indications
1.1. Indications AMM

3. Reconstitution - Dilution / Conservation
* Chimiothérapie
3.1. Reconstitution / Conservation (données laboratoire) - Prévention du risque de neutropénie suite à l'utilisation de
l’association cyclophosphamide - cisplatine chez les
- Avec 9,7 ml de chlorure de sodium à 0,9 % pour le flacon
malades atteintes de carcinome ovarien avancé (FIGO stade
de 500 mg et 7,3 ml pour le flacon de 375 mg soit une solu-
III ou IV)
tion de concentration : 50 mg/ml.
- La solution reconstituée est stable 6 heures à température - Prévention de la néphrotoxicité cumulative du cisplatine (à
ambiante (jusqu’à 25°C) et 24 heures entre +2°C et +8°C. des doses comprises entre 60 et 120 mg/m2), en association
à une hydratation adéquate, chez des malades présentant
Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution
des tumeurs solides avancées non germinales.
reconstituée.
* Radiothérapie
Prévention des xérostomies aiguës et tardives dans les cancers
3.2. Dilution ORL en association à une radiothérapie fractionnée standard.
Possible dans 15 à 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.
1.2. Indications hors AMM
Dans les syndromes myélodysplasiques, l’amifostine

semble efficace à faibles doses (200 mg/m2 /3 fois par
Propriétés pharmacologiques (586) semaine) (329).
1. Mécanisme d’action
L’amifostine est un thiophosphate organique qui protège les
tissus sains contre les effets d’alkylation des agents de chi- - Perfusion IV courte d’au maximum 15 minutes, 30
miothérapie anticancéreuse. minutes avant le début de la chimiothérapie anticancéreuse.

Toxicité Importance - Caractères - Surveillance - Prévention
Digestifs
Nausées, vomissements Accentuation des épisodes aigus.
Protocole antiémetique même avant l’administration en cas de radiothérapie
(sétron et corticoïde) 15 minutes avant.
Hypersensibilité
- Fièvre, frisson
- Prurit, rash, érythème
Cardio-vasculaire
Hypotension Apparition dans les 10 premières minutes - dure 5 minutes.
Réversible en 5 - 15 minutes.
Surveillance stricte, notamment la tension artérielle systolique, pendant la perfusion
(cf Précautions d’emploi).
Hydratation par du sérum physiologique et maintien allongé pendant la perfusion et posi-
tion de Trendelenburg en cas de baisse de la tension importante.
Hypocalcémie Surveillance - Compensation si nécessaire.
- Perfusion IV courte de 3 minutes, 15 à 30 minutes avant - Aucune donnée n’est disponible chez l’insuffisant hépa-
la séance de radiothérapie. tique, rénal, les enfants et les malades de plus de 70 ans.
3. Posologies - Arrêt des traitements antihypertenseurs 24 heures avant la

perfusion d’amifostine.
- Associé au cyclophosphamide et au cisplatine : 910 mg/m2/j.
- Associé au cisplatine :
6. Surveillance
910 mg/m2 pour des doses de 100 à 120 mg/m2
de cisplatine
Malades hypotendus ou déshydratés.
740 mg/m2 pour des doses de 60 à 100 mg/m2
de cisplatine
- Associé à la radiothérapie : 200 mg/m2/j.
4. Contre-indications Aucune mesure spécifique ne semble nécessaire.
- Hypersensibilité au médicament (aminothiols).

- Grossesse- Allaitement. Excreta
L’amifostine étant perfusé avec des anticancéreux, se repor-

5. Précautions d’emploi ter à la monographie de l’agent correspondant.
- Arrêt de la perfusion d’amifostine quand la tension arté-

rielle systolique descend de 20 mm/Hg pour une tension Destruction du médicament
initiale < à 100 mm/Hg, puis majoré de 10 mm/Hg par
tranche de 20 mm/Hg, et 50 mm/Hg pour une tension arté-
En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction
rielle systolique initiale ≥ à 180 mm/H .
thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
La perfusion peut être reprise si le malade retrouve une ten-
une température supérieure ou égale à 1 200 °C.
sion normale dans les 5 minutes et reste asymptomatique.
Dans les autres cas, il faudra réduire pour les cycles sui-
vants la posologie de 20 % (910 à 740 mg/ m2).

AMSACRINE
DCI Amsacrine — Conservation : 48 heures à température ambiante et à
l’abri de la lumière.
Sigles AMSA, m AMSA
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
Nom déposé AMSIDINE®
reconstituée.
Laboratoire OTL Pharma
Classe pharm ther Intercalant * Étude de stabilité issue de la littérature (565)
(cf «Avant propos» pp 95-96)
Classe ATC L01XX01
Statut AMM — Étude AMSIDINE® (98)
Réservé à l'usage hospitalier Médicament étudié : AMSIDINE® (Parke Davis).
À reconstituer (dilution préalable) Concentration 0,15 mg/ml
Vecteur glucose 5 %.
Renseignements généraux et galéniques (1, 535, 586)
Contenant verre, PVC
1. Présentation Lumière oui

Température ambiante
* Ampoule de 1,5 ml de solution d'amsacrine dosée à 75 mg.
Durée 48 heures.
* Excipients : N N' diméthyl acétamide qsp 1,5 ml.
Dégradation (%) <5%
* Flacon de diluant (verre jaune) : acide L (+) lactique
(0,035 M), qsp 13,5 ml Commentaire ne pas utiliser de chlorure
de sodium à 0,9 %.
À température ambiante et à l’abri de la lumière : risque de Propriétés pharmacologiques (281, 535, 586)
précipitation entre + 2°C à + 8°C.
3. Reconstitution - dilution / Conservation L’amsacrine est un dérivé de l’amino-acridine qui s’interca-

le entre deux paires de bases de l’ADN, stabilisant les com-
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) plexes clivables ADN - topoisomérase II et provoquant
ainsi des coupures double brin de l’ADN.
* Reconstitution
Le contenu de l'ampoule (1,5 ml) est transvasé dans le fla- Elle inhibe donc les phénomènes de réplication, de trans-
con de diluant : il se forme une solution rouge orangée de cription et de réparation de l’ADN.
lactate d'amsacrine à 5 mg/ml.
* Conservation 2. Mécanisme de résistance

En raison de la nature du solvant, le temps de contact avec
une seringue en plastique doit être le plus court possible. Résistance croisée avec les anthracyclines, les épipodo-
phyllotoxines par altération qualitative (mutations) et quan-
titative (diminution d’expression) de la topoisomérase II.
3.2. Dilution / Conservation
* Recommandations du laboratoire fabricant (586)

— Dilution : dans 500 ml d’une solution de glucose à 5 %.
Il n’a pas été noté d'altération du matériel en PVC standard
La cinétique bi ou triphasique.
par les solutions diluées d’amsacrine.
Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, 3.1. Demi-vies
ou de toutes solutions contenant des chlorures ou des sul-
fates en raison d’un risque de précipitation. 4 à 10 minutes, 1 à 3 heures et 6 à 8 heures.

Effets indésirables (361, 499, 586)
Hématologique
- Leucopénie G2 -G3 Dose-dépendante.
Nadir en 7 à 10 jours. Réversible en 21-28 jours.
- Thrombopénie
Digestive G2
- Nausées, vomissements - Protocole antiémétique.
- Mucite G2-G3 - Hygiène buccale.
Locale Risque de phlébite. Pose d'un cathéter central veineux .

Veinite Rinçage de veine.
Hypersensibilité Antihistaminiques, corticoïdes.
Alopécie G2 Éventuellement port du casque réfrigérant.
Atteinte rénale, hépatique Augmentation réversible des transaminases et de la bilirubinémie.
Cardiaque cf Effets indésirables doxorubicine (pp 172-174).
3.2. Distribution : volume de distribution = 60 à 100 l/m2. 2. Mode d’administration
3.3. Métabolisme hépatique en particulier après conjugai- L’amsacrine est administrée exclusivement par voie intra-
son avec le glutathion. veineuse : perfusion de 60 à 90 minutes en continu à l'aide
d'un cathéter veineux central.
3.4. Élimination biliaire majoritaire.
Clairance plasmatique totale : 12 à 20 l/h/m2.
3. Posologies
90 à 250 mg/m2 pendant 3 à 5 jours.

Renseignements thérapeutiques (535, 586) Absence de dose cumulative.
1. Indications En entretien :
150 à 250 mg/m2/j pendant 1 à 3 jours
* AMM (adulte) toutes les 3 semaines.
Leucémies aiguës myéloblastiques et lymphoblastiques en
traitement d'induction et traitement d’entretien (plus préci-
sément au cours de la consolidation) en cas de rechute ou 4. Contre-indications
d'échec aux traitements conventionnels.
L'amsacrine n'est pas actif sur les tumeurs solides. - Grossesse - Allaitement.
* Pédiatrie, Hors AMM - Hypersensibilité au médicament.
Dans ces mêmes indications, l’utilisation de l’amsacrine est
liée à une moindre toxicité cardiaque qui la fait prescrire à
la place d’une anthracycline classique (562).

5. Précautions d’emploi Protection du personnel
- En cas d'extravasation, il existe un risque de nécrose (cf Mesures générales (cf Généralités : «Protection du manipu-
Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation lateur»).
d’anticancéreux»).
- Surveillance hématologique, rénale et hépatique, avant et
après chaque traitement.
Excreta
En cas d'insuffisance hépatique et rénale, réduire la posolo-
gie de 30 % à 50 %. cf Généralités : «Recommandations concernant la manipu-
Réduire les doses de 40 % si la bilirubinémie est > 20 mg/l. lation des excreta et des vomissures des malades recevant
des anticancéreux».
Éviter d’administrer l’amsacrine si la bilirubinémie est > à
50 mg/l.
- En cas d'association avec la cytosine arabinoside (cytara-
bine), il ne faut pas dépasser la dose de 750 mg/m2 par cure,
en raison du risque de crise d'épilepsie.
- Surveillance cardiaque régulière car l’amsacrine présente En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction
une toxicité cardiaque identique à celle des anthracyclines. thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
Ceci implique une surveillance particulière en cas de traite- une température supérieure ou égale à 1 200 °C.
ment antérieur par les anthracyclines, ou d'hypokaliémie.
Il est conseillé de corriger la kaliémie (> 4 mmoles/l) avant
la perfusion (risque de précipitation avec KCl).

des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-
gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-
menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
cliniquement significatives
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée

6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale

chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-
jacente (118, 265, 362, 411).

L-ASPARAGINASE
DCI L-Asparaginase 3. Reconstitution - dilution / Conservation
Sigles L-ASP, ASPA, ASA, PEG-ASPA 3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
Noms déposés KIDROLASE® (1), ERWINASE® (2)
ONCASPAR® (3) * Reconstitution
- KIDROLASE® : par 2,5 ml d'eau ppi ou de chlorure de
Laboratoires Aventis (1) - CAMR ou Ipsen Pharma sodium à 0,9 %.
(UK) (2) - Medac (D) (3)
(2 et 3 : importés) - ERWINASE® : par 1 ou 2 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.
Classe pharm ther Enzyme cytotoxique inhibant * Conservation
la synthèse protéique - KIDROLASE® : 48 heures entre + 2°C et + 8°C.
Classe ATC L01XX02 - ERWINASE® : utilisation extemporanée.
Statut AMM (1)
ATU nominative (2 et 3)
À reconstituer (1 et 2) A diluer (3)
* Dilution (données du laboratoire) (KIDROLASE®)
Renseignements généraux et galéniques (586) - Dans 250 ml d’une solution de glucose à 5 % ou de chlo-
rure de sodium à 0,9 %.
La L-asparaginase utilisée en thérapeutique est une enzyme - Ne pas agiter, ne pas administrer en cas de solution trouble.
extraite de souche d’Escherichia coli (KIDROLASE®), ou
- ERWINASE® : Ne pas diluer - risque de formation de précipité.
d’Erwinia chrysanthemi (ERWINASE®).
Une liaison covalente au monométhoxypolyéthylène (PEG) - ONCASPAR® : dilution dans 100 ml de glucose à 5 %.
a permis d'obtenir la pegasparaginase (ONCASPAR®)
* Stabilité (données des laboratoires)
1. Présentation - KIDROLASE® : en l’absence de données précises, recom-
mandation d’utilisation extemporanée ; le verre est le seul
1.1. KIDROLASE® contenant recommandé.
* Lyophilisat pour préparation injectable : 10 000 unités.
reconstituée.
* Excipients : glycine 48,6 mg, hydroxyde de sodium qsp
pH de 6,8 à 7.
* Solvant : eau ppi 2,5 ml.
Propriétés pharmacologiques (586)
1.2. ERWINASE®
* Lyophilisat pour préparation injectable : 10 000 unités.
La L-asparaginase est une enzyme qui catalyse la réaction
* Excipients: monohydrate de glucose 5 mg.
d'hydrolyse de la L-asparagine extracellulaire en acide L-
* Solvant : chlorure de sodium 0,6 mg. aspartique et ammonium, au niveau sanguin et au niveau
intracellulaire.
1.3. ONCASPAR® Les cellules leucémiques ne pouvant synthétiser cet acide
aminé (déficit en asparagine synthétase), une inhibition de
* Solution dosée à 3 750 UI/5 ml. la synthèse protéique des blastes est observée. Les cellules
* Excipients : dihydrogénophosphate de sodium, monohy- sont alors lysées.
drogénophosphate de sodium, chlorure de sodium.
2. Conservation des spécialités
Le mécanisme d'action particulier de l’asparaginase évite
Entre + 2°C et + 8°C. l'existence de résistance croisée avec d'autres cytotoxiques.

3. Pharmacocinétique (23) 3.2. Traitement d'entretien : 1 à 2 fois par semaine.

Cycle de réinduction : tous les jours pendant 5 à 15 jours.
La pharmacocinétique de L-asparaginase est linéaire et
biphasique avec une première demi-vie d’environ 5 heures 3.3. Administration intratrachidienne : 50 à 100 UI/kg.
et une demi-vie d'élimination de 8 à 46 heures, ce qui cor-
respond à l'activité enzymatique. 3.4. Administration intra-musculaire
La liaison au PEG a permis d'allonger sa demi-vie, qui est
est comprise entre 1,3 et 5,7 jours. 5 000 UI / injection (reconstituer le flacon de 10 000 UI
avec 2 ml d'eau ppi
3.1. Biodisponibilité de la voie IM : 50 %. Le passage de KIDROLASE® à ERWINASE® s’accom-
pagne d’un doublement de la dose.
3.2. Distribution
La diffusion de la L-asparaginase est faible dans les tissus 3.5. Administration d'ONCASPAR®
en raison de son poids moléculaire élevé ; elle pénètre fai-
blement dans le LCR mais à concentration active. 2 500 UI/m2 tous les 14 jours.
La présence d'anticorps circulants peut diminuer fortement Pour les enfants d'une surface corporelle inférieure à 0,6 m2 :
la demi-vie de l'activité enzymatique ; elle est fortement 82,5 UI (ou 0,1 ml) /kg
diminuée avec la pegasparaginase..
Renseignements thérapeutiques (586) - Grossesse - Allaitement.

- Hypersensibilité au médicament.
1. Indications (adulte, enfant)
- Insuffisance hépatique et pancréatique.
- Leucémies aiguës lymphoblastiques
(en induction ou en consolidation).
- Lymphomes non hodgkiniens (en consolidation).
- Méningites leucémiques. - En cas d'extravasation : cf Généralités : «Attitude pra-
- Leucémies aiguës myéloblastiques (abandonné depuis 1997). tique en cas d’extravasation d’anticancéreux». Risque
considéré comme faible.
- En cas de réaction allergique avec les préparations d'E
2. Mode d’administration coli, la préparations d'Erwinia peut être utilisée, puis celle à
base de pegasparaginase (épitopes masqués par la liaison au
* Perfusion intraveineuse PEG). Il existe peu de réaction croisée entre les différentes
. de 30 ou 60 minutes et de 1 à 2 heures pour la pegaspara- formes. Les injections IM sont à privilégiées, si le nombre
ginase. de plaquettes le permet, car elles sont responsables de
moins d'allergie.
. ERWINASE® : pas de perfusion intraveineuse mais adminis-
tration intraveineuse directe en bolus. - Dosage du fibrinogène avant et après traitement.
Il faut arrêter le traitement quand le taux de fibrinogène est
est compris entre 0,5 et < 1 g/l.
* Administration intramusculaire.
- Surveillance hépatique, glycémie, amylasémie et amylasu-
* Administration intrathécale. rie pendant tout le traitement, aggravation possible d'un
* Administration sous-cutanée (ERWINASE®). diabète pré-existant.
- Possibilité de dose test en intra-dermique : un résultat
négatif doit être interprété avec prudence (2 UI en SC au
3. Posologies minimum avant le traitement).
3.1. Traitement d'attaque (IM, IV)
500 à 1 000 UI/kg chez l’enfant ou 7 500 à 10 000 UI/m2/j Protection du personnel
chez l’adulte, tous les jours pendant 6 à 21 jours, ou 3 fois
par semaine (hors AMM dans le cas de KIDROLASE®). Non renseigné - Mesures générales

Effets indésirables (45, 586)
Hématologique G0 - G1 Nadir J7-J10, réversible J14.
Allergique
- Hyperthermie, urticaire, G1 - G2 Parfois choc anaphylactique et œdème de Quincke,
dyspnée plus rare en IM qu’en IV, mais risque cumulatif.
Antihistaminiques et corticoïdes en prévention.
Arrêt du traitement et administration d'antihistaminiques, de
corticoïdes et éventuellement d'adrénaline en cas d'allergie
sévère au KIDROLASE®, utiliser les autres formes
d'asparaginase.
Fièvre 2 à 5 heures après l'injection.
Alopécie G0 - G2
Digestive
Nausées, vomissements G2 Protocole antiémétique.
Hépatique
- Hypo-albuminémie,
œdèmes périphériques G2 Surveillance du bilan hépatique complet.
- Hypoprotidémie Surveillance du bilan protidique.
- Augmentation des SGOT,
des PAL, de la bilirubinémie
Coagulation
- Hypofibrinémie G1 - G3 Réversible, risque hémorrhagique ou thrombotique.
- Diminution des facteurs Surveillance du fibrinogène avant et pendant le traitement.
de coagulation V, VII, VIII, Allongement du TP.
IX, prothrombine-fibrinogène
- Diminution des facteurs anticoagulants
- CIVD
- Thrombophlébite
Pancréatique
- Pancréatite aiguë Hypo-insulinémie pouvant créer hyperglycémie et coma.
- Amylasémie Diabète acido-cétosique. Adaptation du traitement chez les
diabétiques.
Neurologique
- Confusion, somnolence Pouvant évoluer vers un coma.
- Encéphalopathie aiguë Crise comitiale.
Rénale
- IRA-protéinurie-hyperuricémie Allopurinol.

Excreta Destruction du médicament
Pas de précaution particulière En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction

dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une tempé-
rature supérieure ou égale à 1 200°C.

BCG lyophilisé
DCF BCG, souche Connaught Propriétés pharmacologiques (586)
Sigle B.C.G.
Nom déposé IMMUCYST®
Laboratoire Aventis Pasteur SA Souche atténuée de Mycobacterium bovis, dite bacille de

Calmette et Guérin, souche Connaught.
Classe pharm ther Immunothérapie
Modification de l’immunité humorale et cellulaire locale
Classe ATC L03AX03 au niveau de l’urothélium.
Statut AMM
Soumis à une surveillance particulière
Prescription restreinte aux chirurgiens 2. Résistance et Pharmacocinétique
urologues, aux néphrologues et aux onco-
Non renseignées
logues
À reconstituer
Renseignements thérapeutiques (586)

Renseignements généraux et galéniques (586)
1. Indication
1. Présentation
Traitement curatif du carcinome in situ de la vessie.
* Flacon de lyophilisat dosé à 81 mg ou 9,6 à 19,2 x 108 uni-
tés formant colonies (UFC). Traitement prophylactique des rechutes de :
- carcinome in situ, primitif,
* Excipients : glutamate monosodique, hydroxyde de - tumeurs papillaires limitées à la muqueuse (stade Ta) de
sodium à 10 %. haut grade,
- tumeurs papillaires envahissant la lamina propria mais
* Solvant de reconstitution : chlorure de sodium, dihydro- non la musculeuse de la vessie (stade T1),
génophosphate de sodium monohydraté, hydrogénophos- - association des trois.
phate de sodium anhydre, polysorbate 80, eau ppi.
2. Reconstitution - dilution / Conservation 2. Mode d’administration
2.1. Reconstitution (données du laboratoire) Administration par instillation intravésicale.

À l’aide de la solution de reconstitution (3 ml), reconstituer Une sonde urétrale munie d’un embout verrouillable doit
1 flacon de BCG. être mise en place dans la vessie. Il faut attendre le draina-
Chaque flacon contient une dose. Elle est diluée dans un ge de la vessie avant d’instiller lentement la suspension de
volume de 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %, donnant un 53 ml de BCG, par gravité. La sonde est alors retirée.
volume final de 53 ml servant à l’instillation vésicale. Le patient doit retenir la suspension pendant au maximum 2
heures avant d’uriner en position assise (position de sécurité).
2.2. Conservation (données du laboratoire) Le patient devra rester en position allongée pendant les 15
premières minutes du traitement. Il est ensuite permis de se
Le médicament doit être administré immédiatement après la lever.
reconstitution, sous peine d’inefficacité, et tout médicament
inutilisé doit être éliminé.
3. Posologies
3. Conservation de la spécialité Chez l’adulte
Entre + 2°C et + 8°C, à l’abri de la lumière. Le traitement doit commencer au minimum 15 jours, voire
Ne pas congeler. 3 semaines, après la biopsie ou la résection transurétrale et
en l’absence de toute hématurie macroscopique.

Le traitement d’induction comprend une instillation intra- Protection du personnel

vésicale par semaine pendant 6 semaines.
IMMUCYST® contient des mycobactéries vivantes atténuées,
Après une fenêtre thérapeutique de 6 semaines, une nouvel- potentiellement infectieuses.
le dose doit être administrée par voie intravésicale une fois
par semaine pendant une à 3 semaines. La manipulation du médicament comme des excreta néces-
site une protection du personnel qui doit porter masque et
Le traitement d’induction doit être suivi d’un traitement gants. Après utilisation tout le matériel doit être éliminé ou
d’entretien. Celui-ci consiste en une instillation par semai- convenablement stérilisé.
ne pendant 1 à 3 semaines, administrée 6 mois après le
début du traitement, puis tous les 6 mois jusqu’à 36 mois.
Excreta
L’urine évacuée pendant les 6 premières heures doit être
- Traitement immunosuppresseur (chimiothérapie antican-
désinfectée dans un volume égal d’hypochlorite de sodium
céreuse et/ou radiothérapie).
à 5 % et laissée en contact pendant 15 minutes avant éli-
- Déficit immunitaire, fièvre de cause indéterminée. mination.
- Tuberculose active, infection des voies urinaires non résolue.
- Antécédents de réaction systématique au BCG.
- Traumatisme avec hématurie ou résection transurétrale Destruction du médicament
au cours de la semaine précédente.
- Antécédent de radiothérapie l’aire vésicale. Solution d’hypochlorite de sodium à 5 %.
Élimination selon le circuit des produits à risque biologique.

Les patients ne doivent pas être traités à proximité de

patients présentant un déficit immunitaire connu.
- Les immunodépresseurs et les radiations peuvent dimi-

nuer l’efficacité d’IMMUCYST®.
- L’antibiothérapie peut diminuer l’efficacité d’IMMUCYST®.

Réaction systématique Rare Début de traitement décalé par rapport

- Fièvre, malaise, pneumonie, à un traumatisme (7 à 14 jours).
hépatite
- Granulomatose, septicémie,
détresse respiratoire, CIVD.
Rénale
- Cystite
- Pollakiurie, hématurie, dysurie 3 à 4 heures post instillation, transitoire 1 à 2 jours.
Surveillance de l’appareil urinaire.
Antispasmodique.
Si récidivante, isoniazide 300 mg/j, AINS, antalgique.
À conserver le matin de l’instillation et pendant 3 jours.
- Contraction vésicale
- Obstruction urétrale Temporaire. Traitement antituberculeux.
Infection
Prostatite, orchite, abcès rénal Interruption du traitement.
(inefficacité du BCG
en cas d’antibiothérapie).
Cutanée
Éruption cutanée, arthralgie migratoire Réactions allergiques.
Prévention par isoniazide et antihistaminiques.
En cas de réactions sévères de type systémique, un traitement antituberculeux peut toujours être instauré (isoniazide, rifam-
picine, éthambutol).

BLÉOMYCINE
DCI Bléomycine Il a été montré que la bléomycine n’est pas stable dans le glu-
Sigles BLM, BLEO cose à 5 % (230).
Nom déposé BLÉOMYCINE Roger Bellon® Recommandation d’utilisation extemporanée.
Laboratoire Aventis
Classe pharm ther Médicament induisant ou stabilisant des Propriétés pharmacologiques (308, 383, 586)
coupures d’ADN
Classe ATC L01DC01 1. Mécanisme d’action
Statut AMM
La bléomycine est un antibiotique radiomimétique. C’est
À reconstituer mélange de glycopeptides provoquant des cassures mono et
bicaténaires de l'ADN.
Renseignements généraux et galéniques (292, 586) La bléomycine inhibe la division cellulaire.
1. Présentation
Flacon de poudre lyophilisée dosé à 15 mg de bléomycine
sous forme de sulfate (1 mg de bléomycine = 1 unité). La bléomycine présente une résistance métabolique (aug-
mentation de l'hydrolase qui détruit la molécule). Cette
résistance n’est pas croisée avec la résistance pléïotropique.
À température ambiante.
3. Reconstitution - dilution / Conservation La cinétique de la bléomycine est biphasique.

3.1. Absorption : 45 % par voie intracavitaire.
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire)
* Reconstitution : dissoudre la poudre dans 5 ml de chlo- 3.2. Distribution : bonne diffusion tissulaire sauf SNC, pas
rure de sodium à 0,9 %. Concentration finale : 3 mg/ml. de liaison aux protéines plasmatiques.
* Conservation : 14 jours à température ambiante, jusqu'à

3.3. Élimination rénale majoritaire :
3 mois entre + 2°C et + 8°C.
- 50 à 70 % dans les 24 heures.
3.2. Dilution / Conservation - Demi-vie d'élimination : 2 à 5 heures.
* Recommandations du laboratoire fabricant
— Dilution : possible dans 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Effets indésirables

Ne pas diluer dans du glucose à 5 % (instabilité décrite).
(38, 132, 280, 295, 312, 320, 486, 560, 586)
— Conservation : 24 h à température ambiante (dans du
1. Effets indésirables : Cf tableau page suivante
chlorure de sodium à 0,9 %) ou 48 h entre + 2°C et + 8°C.
Les solutions très diluées (< 0,03 mg/ml) sont considérées
2. Toxicité pulmonaire de la bléomycine
comme non stables. Ce cas est évitable en pratique courante.
(132, 280, 295, 312, 320, 486)
reconstituée. 2.1. Étiologie
* Étude de stabilité issue de la littérature La toxicité pulmonaire de la bléomycine est due à sa forte
(cf «Avant propos» pp 95-96) pénétration dans cet organe. Elle est fréquente après des
Il n’y a pas de publication ni de document «laboratoire» doses cumulées de 300 mg. Son incidence dépasse alors les
satisfaisant pour la spécialité BLÉOMYCINE Roger Bellon® . 10 %, elle est mortelle dans 2 % des cas.

Effets indésirables (38, 132, 280, 295, 312, 320, 486, 560, 586)
Hématologique G0 Nadir J10, réversible J14 , non cumulative.

G1 à G2 à fortes doses
Digestive
- Stomatite G0 - G1 Hygiène buccale.
Hypersensibilité (70, 71) Administration préventive ou curative d'antihistaminiques

- Rash ou de corticoïdes.
- Choc, bronchospasme Dose test possible : 2 mg avant traitement.
- Urticaire
Alopécie G1 - G2 Éventuellement port du casque réfrigérant.
Pulmonaire Cf «Toxicité pulmonaire de la bléomycine».
Hyperthermie et frissons Pendant 24 à 48 heures, antipyrétiques.
Cutanée Réversible, cumulative

- Hyperpigmentation (peau, ongles) - Dose-dépendante. Pour les ongles, plus fréquent chez
les sujets de race noire.
- Photosensibilité - Éviter toute exposition au soleil.
- Érythème (mains, coudes, épaules) - Peau violacée, épaissie, parfois squameuse et associée à une
mélanodermie.
- Syndrome de Raynaud - Surtout en association avec vinca-alcaloïdes et cisplatine.
Rénale Micro-angiopathie thrombotique.
La clinique est peu évocatrice et tardive : dyspnée d'effort, 2.3. Surveillance

toux sèche, râles crépitants avec réduction du murmure
vésiculaire. La radiologie est peu spécifique (infiltrats). La Dès que la dose cumulée atteint 200 mg, il faut mesurer la
conjonction de ces signes impose l'arrêt définitif de la bléo- diffusion alvéolaire du monoxyde de carbone (Dco).
mycine sous peine de voir s'installer une fibrose pulmonai- Il faut arrêter la bléomycine quand la Dco est diminuée de
re interstitielle diffuse et irréversible. plus de 40 % par rapport à la mesure initiale.
2.2. traitement 2.4. Facteurs de risque

Le risque de toxicité pulmonaire de la bléomycine impose :
- dose > 300 mg
- un bilan respiratoire et radiologique avant et après chaque cure,
- âge > 70 ans
- le respect de la dose maximale cumulative,
- radiothérapie pulmonaire
- un arrêt définitif en cas de toxicité.
- pneumopathie,
La dose maximale doit être réduite en cas de radiothérapie
associée ou d'association à des anticancéreux à toxicité - insuffisance respiratoire et/ou rénale
pulmonaire, ou d'oxygénothérapie à forte concentration (> 24 % - administration en bolus
en cas notamment d'anesthésie générale).
- oxygénothérapie
- lymphome non hodgkinien

Renseignements thérapeutiques (123, 586) La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité

au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité
1. Indications d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chi-
miothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de trai-
- Carcinomes épidermoïdes (voies aérodigestives supérieures, ter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fré-
œsophage, peau, tractus génito-urinaire : vessie, col utérin). quence des contrôles de l’INR (68, 477).
- Lymphome non hodgkinien.
- Maladie de Hodgkin.
- Carcinomes testiculaires.
Chez l’enfant, la bléomycine n’est pas recommandée en rai- 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
son de sa toxicité pulmonaire. Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
2. Mode d’administration 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

Les voies d’administration de la bléomycine sont diverses : Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
intraveineuse, intra-artérielle, intramusculaire, sous-cuta- généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
née, intracavitaire (pleurale, vésicale) ou intratumorale et chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-
intrapéritonéale (56, 78, 121). jacente (18, 265, 362, 411).
3. Posologies 6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)
AMM : 10 à 20 mg/m2 en 1 à 2 injections par semaine en * À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de
IV directe, en perfusion continue ou même sous-cutanée. l’effet convulsivant de certains cytotoxiques)
Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par
Hors AMM diminution de l’absorption digestive de la Phénytoïne par
- 20 mg/m2/j pendant 3 à 4 jours en perfusion continue. l’anticancéreux.
- Par voie intracavitaire, les doses utilisées sont doubles de
celles prescrites par voie générale. *En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie
- 15 mg en IM ou SC. Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,
par diminution de l’absorption digestive de la Phénytoïne
Ne pas dépasser une dose totale maximale de 300 mg. par l’anticancéreux.
Associer momentanément une benzodiazépine anticonvul-
4. Contre-indications sivante.
- Grossesse - Allaitement. 6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel

- Hypersensibilité au médicament. des données : anti-5HT3 (368), digitaliques (60, 296, 298).
- Insuffisance respiratoire sévère.
5. Précautions d’emploi Cf Généralités : «Protection du manipulateur».
- En cas d'extravasation : risque mineur. (Cf Généralités :

«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux)». Excreta
- Surveillance pulmonaire Cf Généralités : «Recommandations concernant la manipu-
lation des excreta et des vomissures des malades recevant
- Insuffisance rénale : adaptation de posologie en fonction
des anticancéreux».
de la clairance à la créatinine : Clairance % dose
Protection vis-à-vis des urines pendant 3 jours.
> 60 ml/min 100
30 à 60 75
< 30 50 Destruction du médicament
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors - Neutralisation par NaOH 1 %.
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa- - Destruction thermique dans des incinérateurs homologués
gulant est fréquent. à pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C.

BUSULFAN
DCI Busulfan * Conservation pendant 8 heures à température ambiante
(perfusion comprise) ou 12 heures entre + 2°C et +8°C
Sigles BSF, BUS (dans le chlorure de sodium) : le temps de perfusion doit
Noms déposés MYLÉRAN® (1), BUSULFEX® (2) être intégré à ces 12 heures.
Laboratoires Glaxo SmithKline (1), Pierre Fabre Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
Oncologie (2) reconstituée.
Classe pharm ther Alkylant
Classe ATC L01AB01
Statut AMM (1), ATU nominative (2) Propriétés pharmacologiques (229, 537, 438, 586)
Réservé à l'usage hospitalier (1 et 2)
À diluer (2) 1. Mécanisme d’action
Le busulfan est un agent alkylant bifonctionnel de la famil-

le des diméthane sulfonoxy-alcanes. Il induit des lésions de
l’ADN : pontages ADN-protéines et pontages inter-brins,
1. Présentation dont l’accumulation conduit à la mort cellulaire.
* Comprimés (MYLÉRAN®) blancs, enrobés dosés à 2 mg de
busulfan. Flacon de 25. La forme à 25 mg n’est pas dispo- 2. Mécanismes de résistance
nible en France (refus d’importation).
* Excipients : lactose, amidon de maïs, povidone, stéarate Non renseigné
de magnésium.
* Solution pour usage parentéral (BUSULFEX®) dosée à 60 mg 3. Pharmacocinétique

de busulfan, en ampoule de 10 ml (concentration de 6 mg/ml).
* Excipients : N,N-diméthylacétamide (33 %) et polyéthy- La pharmacocinétique est linéaire pour des intervalles de
lèneglycol 400 (67 %, m/m). dose compris entre 2 mg et 4 mg/kg (avant greffe de moelle).
* Absorption
2. Conservation des spécialités Le busulfan est très bien absorbé par voie orale en quatre
heures.
* MYLÉRAN ®
- Température ambiante. * Métabolisme
- Toutes les mesures doivent être prises pour éviter l'effrite- La clairance du busulfan est extrarénale, principalement par
ment des comprimés. conjugaison hépatique avec le glutathion par les gluta-
thions-S-transférases.
* BUSULFEX®
Entre + 2°C et +8°C * Distribution
Le busulfan, à fortes doses, passe la barrière hémato-encé-
3. Dilution / Conservation
phalique.
(Données du laboratoire fabricant) Les concentrations dans le plasma et le LCR sont voisines.
* Dilution dans du chlorure de sodium à 0, 9 % ou du glu- * Élimination

cosé à 5 %, dans un volume voisin de 10 fois le volume de
BUSULFEX® à perfuser. La concentration finale du busulfan - 5 à 10 % (10-50 % en 48 h) de la dose sont éliminés par
dilué doit être > ou égale à 0,5 mg/ml. voie urinaire sous forme inchangée (rapport : 1,3).
Il faut ajouter le diluant au busulfan et non l'inverse. - Demi-vie d'élimination : 2 - 3 heures (586).
une seringue en plastique doit être le plus court possible.

Effets indésirables (373, 505, 586) La symptomatologie initiale est peu évocatrice : toux, dys-
pnée d'effort, hyperthermie.
1. Effets indésirables : Cf tableau ci-dessous À l'examen clinique, il est retrouvé quelques râles pulmo-
naires.
Le cliché pulmonaire montre souvent un infiltrat bilatéral
2. Toxicité pulmonaire du busulfan (132, 295)
évoquant une pneumopathie interstitielle. Environ 12 % des
malades présentent des lésions histologiques de fibrose
Bien que rare (< à 5 % des malades traités), la toxicité pul-
interstitielle diffuse.
monaire du busulfan est importante.

Ils peuvent survenir très tardivement après introduction de la thérapeutique et quelquefois même après son arrêt.
Hématologique Surveillance NFS - Nadir J11-J17, réversible en 42 à 56 jours

- Pancytopénie G2 - G3 Avec la forme injectable, nadir à J4.
- Thrombocytopénie G2 - G3
Hypersensibilité G1
Digestive
- Nausées, vomissements G2 Uniquement à forte dose dans la greffe de moelle - Préventif.
- Stomatite G2
Alopécie G1 Parfois totale. Réversible.
Pulmonaire Cf infra.
Hyperpigmentation Ressemble à une maladie d'Addison après un traitement

prolongé (cou, thorax, mamelons, plis ).
Varices œsophagiennes En cas d'association avec la thioguanine à fortes doses (greffe

de moelle).
Convulsions À forte dose (> 16 mg/kg). Prévention par anticonvulsivants

(benzodiazépines uniquement), notamment avec l'injectable.
Cataracte Après utilisation à long terme (2 ans).
Hépatotoxicité À forte dose, maladie veino-occlusive (ascite, hyperbilirubinémie)
Cardiaque Tachycardie, troubles du rythme, hyper ou hypotension.

À relier à l'association au cyclophosphamide.
Cutanées Urticaire, sécheresse
Gonades Stérilité (80-100 %) - Aménorrhée.
Leucémogène (587)

Cette toxicité semble survenir essentiellement dans les trai- 3. Posologies

tements prolongés (moyenne de 40 mois) et pour une dose
totale reçue de 3 000 mg, la dysplasie évoluant vers une * Leucémie myéloïde chronique
fibrose irréversible dans les 4 ans.
— Traitement d’induction
Une radiothérapie préalable ou ultérieure accroit le risque.
0,06 mg/kg/jour, avec une dose initiale maximale de 4
La toxicité pulmonaire semble plus fréquente chez les
mg/jour, qui peut administrée en une seule fois, pendant 3 à
malades qui développent, sous busulfan, une hyperpigmen-
6 semaines jusqu'à une leucocytose de 10 à 20 G/l puis arrêt.
tation cutanée.
Des cures complémentaires peuvent être instaurées à la
L'évolution reste très souvent défavorable malgré l'arrêt du
remontée des leucocytes à 50 G/l.
médicament.
— Traitement d’entretien
Aucun traitement n'a fait la preuve de son efficacité, la cor-
Lorsque les symptômes réapparaissent, un traitement d'en-
ticothérapie à dose intensive a une activité inconstante.
tretien en continu, ou en schéma séquentiel (quelques jours
par semaine) peut être envisagé. La posologie usuelle est de
0,5 à 2 mg/jour, afin de maintenir le taux de leucocytes
entre 10 et 50 G/l.
Ne pas dépasser la dose cumulative en chronique de 3 000 mg.
1. Indications * Transplantation de cellules souches sanguines
*AMM (adulte, enfant) - MYLÉRAN®
- MYLÉRAN®
1 mg/kg 4 fois par jour, soit toutes les 6 heures, pendant 4
Traitement de la leucémie myéloïde chronique en cas de jours consécutifs (dose totale 16 mg/kg), associé au cyclo-
résistance ou de contre-indication aux autres traitements et phosphamide (hors AMM).
préparation à la transplantation médullaire.
Pour les enfants de moins de 30 kg : 480 mg/m2 en 16 prises
- BUSULFEX® de 30 mg/m2 sur 4 jours.
Conditionnement en association au cyclophosphamide en - BUSULFEX®
vue d'une greffe allogénique de moelle ou de cellules
souches périphériques dans le traitement de la leucémie 0,8 mg/kg toutes les 6 heures pendant 4 jours (soit un total
myéloïde chronique. de 16 injections) associé au cyclophosphamide 60 mg/kg/j
pendant 2 jours.
* Pédiatrie (hors AMM) :
- Intensification thérapeutique, suivie d’autogreffe de CSH Chez les petits enfants, une adaptation des doses en cas de
dans les : sarcome d’Ewing, neuroblastome et médulloblas- conditionnement de greffe de moelle doit être discutée en
tomes (58, 172, 282). raison d’une clairance modifiée du médicament.
- Conditionnement à la greffe de moelle de CSH dans les
maladies hématologiques (LA, LNH, MH) afin d’éviter le
recours à l’irradiation chez le jeune enfant (58, 172, 282). 4. Contre-indications
- Grossesse : effet tératogène connu chez l’homme.

- Allaitement (déconseillé).
* MYLÉRAN® - Hypersensibilité au médicament.
En une prise par jour. - Résistance antérieure de la maladie au busulfan.
Le moment optimum de prise des comprimés au cours de la
journée et l'influence de l'alimentation ne sont pas connus. 5. Précautions d’emploi
* BUSULFEX® - Dose cumulative : il n'y a pas de vraie dose cumulative,

Perfusion intraveineuse de 2 heures. toutefois la toxicité pulmonaire du médicament a été la plus
Le busulfan doit être perfusé avant le cyclophosphamide. souvent observée pour des doses totales reçues de 3 000 mg
de busulfan. (Cf ci-dessus).
- Surveillance de la NFS avant et après traitement.

- Surveillance pulmonaire, clinique et radiologique. *En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie

- En cas d’atteinte hépatique biologique avant traitement Précautions d’emploi. Risque de majoration la neurotoxicité
ou à un risque majeur de toxicité hépatique. du cytotoxique par augmentation du métabolisme hépatique
du cytotoxique par la phénytoïne.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’an-
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa- ticancéreux.
gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle Associer momentanément une benzodiazépine anticonvul-
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle sivante.
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug- 6.4. Thioguanine
Contre-indication. Aggravation des effets indésirables pul-
monaires du busulfan et toxicité hépatique sévère (hyper-
tension portale, varices œsophagiennes).
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Protection du personnel
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée Peu de risque en raison du métabolisme du médicament.

Excreta
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré Non renseigné
jacente (18, 265, 362, 411).
6.3. Phénytoïne (30, 195, 245, 455) Destruction du médicament
* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
l’effet convulsivant de certains cytotoxiques) dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à températu-
Contre-indication. Risque de majoration la neurotoxicité du re supérieure ou égale à 1 200°C.
cytotoxique par augmentation du métabolisme hépatique du
cytotoxique par la phénytoïne. Les comprimés ne seront pas broyés au préalable.

CAPÉCITABINE
DCI Capécitabine 3. Pharmacocinétique
Sigle CAP
La cinétique est linéaire, non cumulative mais avec une
Nom déposé XELODA® large variation inter-individuelle, essentiellement due aux
Laboratoire Produits Roche différents systèmes enzymatiques impliqués dans la méta-
bolisation de la capécitabine.
Classe pharm ther Antimétabolite (pro-médicament du 5-FU)
Fluoropyrimidine)
* Distribution
Classe ATC L01XA02
- Absorption : > 70 %
Statut ATU de cohorte
- T max : 1,5 heures (pic de 5FU en 2 heures)
- Liaison aux protéines plasmatiques : 60 %
Renseignements généraux et galéniques (167, 586) (albumine : 35 %)
1. Présentation * Métabolisme hépatique et tissulaire tumoral conduisant

au 5 fluorouracile puis en métabolites de celui-ci.
* Comprimés pelliculés, non sécables, dosés à 150 (beige)
et 500 mg (pêche).
* Élimination
en flacon de 60 comprimés pour les 150 mg et 120 pour les
500 mg. - Demi-vies : 45 minutes - métabolites : 3-4 heures
* Excipients : lactose, croscarmellose de sodium, hydroxy- - Clairance plasmatique : NR

propylméthylcellulose, stéarate de magnésium. - Excrétion majoritaire par voie urinaire dont 3% sous
forme inchangée et le reste sous forme de métabolites.
Elimination biliaire faible (2,5%).
Pas d'adaptation de posologie en cas d'insuffisance hépa-
À température ambiante (entre + 15°C et + 30°C) tique ou rénale ; une surveillance accrue est néanmoins
nécessaire.
Propriétés pharmacologiques (167, 586)

Renseignements thérapeutiques (64, 167, 586)
1. Indications
La capécitabine est une fluoropyrimidine qui est transfor-
mée dans le foie par une carboxyestérase en 5'-déoxy- En cours d'évaluation
5fluorocytidine, puis dans les tissus et dans le foie en en 5'-
déoxy-5fluorouridine (5'-DFUR) par une cytidine désami- * Cancer colorectal métastatique en 1ère ligne de traite-
nase. Le 5'-DFUR est converti en 5 Fluorouracile principa- ment (AMM européenne).
lement au niveau des tissus tumoraux par la thymidilate
phosphorylase. * Cancer du sein métastatique résistant
- Aux chimiothérapies anticancéreuses contenant du pacli-
taxel et/ou des anthracyclines
2. Mécanismes de résistance
- Au paclitaxel et lorsqu'un traitement par anthracycline
Une activité insuffisante de la thymidine phosphorylase,
n'est pas possible (dose cumulée de 400mg/m2 d'équivalent
ainsi qu’une activité élevée de la dihydropyrimidine déshy-
doxorubicine atteinte).
drogénase au niveau des cellules tumorales sont des méca-
nismes de résistance potentiels à la capécitabine.

Hématologique Essentiellement lymphopénie et anémie peu sévères.
Digestive
Nausées, vomissements G1 - G2 Protocole antiémétique standard.
Ne pas reprendre la prise ou doubler la suivante.
Diarrhées G2 - G4 Nécessite parfois une réhydratation.
Arrêt immédiat du traitement dès 4 à 6 selles/j.
Survient en moyenne après 30 jours (1-322).
Traitement antidiarrhéiques standard (lopéramide).
Diminution de la posologie de 75 % puis de 50 %.
Surveillance particulière après 80 ans.
Stomatite G2 Hygiène buccale.
Arrêt du traitement.
Gastralgies
Alopécie G2 - G3 Réversible.
Cardiaque Antécédents cardiaques.
Cutanée
- Syndromes main-pied G2-G3 Arrêt du traitement et réduction des doses aux cycles suivants.
- Dermatite Dès le 1er ou 2ème cycle.
Hépatique Surveillance particulière chez les malades avec des métastases.

- Hyperbilirubinémie G2-G3 Arrêt transitoire du traitement.
- Élévation des transaminases
et des phosphatases alcalines
Fatigue
2. Mode d’administration Un schéma de dose en traitement continu a été étudié à une

posologie de 1300 mg/m2/j.
En 2 prises par jour, en fin de repas (30 minutes maximum
après la fin du repas), matin et soir avec un intervalle de 12 En cas d'association à de l'acide folinique par voie orale (60
heures approximativement. mg/j), la posologie de capécitabine est de 1650 mg/m2/j
Avec un verre d'eau. pendant 14 jours (cycle de 3 semaines).
3. Posologies 4. Contre-indications
2 500 mg/m2/jour pendant 14 jours consécutifs, cycle de 3 - Grossesse - Allaitement.

semaines - Hypersensibilité au 5 fluorouracile.

5. Précautions d’emploi 6.3. Autres
- Surveillance hématologique avant et après chaque traite- * Antiacides : faible augmentation du taux plasmatique de
ment. capécitabine
- Personnes âgées de plus de 80 ans (susceptibilité aug- * Anticoagulant oraux coumariniques : altérations des para-
mentée aux troubles gastro-intestinaux). mètres
- Surveillance en cas d'antécédents coronariens (susceptibi-
lité augmentée de la cardiotoxicité des pyrimidines fluo-
rées).
- Adaptation de posologie en fonction de la clairance réna- Protection du personnel
le à la créatinine (Cockroft) :
. réduction de la posologie à 75 % de la dose prévue en cas Cf Généralités: “Protection du manipulateur”.
d’insuffisance rénale modérée (clairance compris entre 30 Ne pas écraser les comprimés
et 50 ml/min),
. contre-indication en cas d’insuffisance rénale sévère (clai-
rance avant traitement inférieur à 30 ml/min),
. aucun ajustement n’est recommandé chez les patients Excreta
ayant une insuffisance rénale légère.
- Surveillance hépatique et rénale régulière. Non renseigné

de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle Destruction du médicament
lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug- thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477), d'au- une température supérieure ou égale à 1200°C.
tant plus que des altérations de ce paramètres ont été obser-
vés plusieurs jours à plusieurs mois après le début du trai-
tement par capécitabine, et jusqu'à un mois à l'arrêt du trai-
tement.


jacente (18, 265, 362, 411).

CARBOPLATINE
DCI Carboplatine Ne pas associer à des médicaments ou à du matériel d'in-
Sigle CBDCA jection contenant de l'aluminium : risque de précipitation.
Noms déposés PARAPLATINE® (1) * Conservation

CARBOPLATINE Teva® (2)
CARBOPLATINE Merck® (3) - 8 heures à température ambiante.
CARBOPLATINE Faulding® (4) - 24 heures entre + 2°C et + 8°C, et à l'abri de la lumière.
Laboratoires Bristol-Myers Squibb (1), Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
Teva Pharm (2), Merck Génériques (3) reconstituée.
Faulding (4)
Classe pharm ther Alkylant (Organoplatine) 3.2. Études de stabilité issues de la littérature (36, 54, 362)
Classe ATC L01XA02
Statut AMM * Étude 1 : PARAPLATINE® (586)
Réservé à l'usage hospitalier Concentration 0,5 mg/ml.
Prêt à l’emploi
Renseignements généraux et galéniques Contenant verre, PVC.
(115, 116, 482, 586) Lumière abri.
Température 4 ou 25 °C.
1. Présentation
Durée 24 heures.
* Flacon de solution injectable pour perfusion prête à Dégradation % non précisé.
l'emploi à 10 mg/ml :
- 50 mg : flacon de 5 ml,
* Étude 2 : CARBOPLATINE Faulding® (586)
- 150 mg : flacon de 15 ml,
Concentration 0,3 mg/ml ; 0,5 mg/ml
- 450 mg : flacon de 45 ml.
2 mg/ml
- 600 mg : flacon de 60 ml (1)
Vecteur NaCl 0,9 %, glucose 5 %.
* Excipients : eau ppi (1, 2, 3, 4), mannitol (2). Contenant : verre, PVC.
Lumière : abri et lumière fluorescente.
2. Conservation de la spécialité Température 21°C.
Durée 24 heures.
À température ambiante et à l'abri de la lumière.
Dégradation % non précisé.
* Étude 3 : PARAPLATINE® (420)
3.1. Dilution / Conservation (données du laboratoire)
Concentration 3,2 mg/ml.
* Dilution Vecteur glucose 5 %.
La dilution dans 500 ml de solution de glucose à 5 % est Contenant verre, polyéthylène,
recommandée par le laboratoire. polypropylène.
Le liquide de perfusion ne doit pas contenir d’ions chlo-
Lumière abri.
rures (toutefois une dilution dans le chlorure de sodium à
0,9 % est possible, si la durée de la perfusion est inférieure Température 25 °C.
à 1 heure). Durée 96 heures.
L'administration doit se faire extemporanément après la dilu-
Dégradation < 5 %.
tion. En cas de perfusion supérieure à 1 heure, diluer dans
du glucose à 5 %.

* Étude 4 : PARAPLATINE® (453) . par conjugaison avec le glutathion par l’intermédiaire de

Concentration 1 mg/ml. la glutathion-S-transférase,
. par les métallothionéines,
- augmentation des phénomènes de réparation de l’ADN.
Contenant : verre, PVC, EVA.
Lumière : abri.
3. Pharmacocinétique (386)
Température 4 ou 22 ou 35 °C.
Durée 96 heures. * Liaison aux protéines plasmatiques : faible, 10 à 25 %.
Dégradation % non précisé
* Distribution : bonne diffusion dans le LCR.
* Étude 5 : CARBOPLATINE Merck® (586) * Élimination

Concentration 0,5 mg/ml ; 2 mg/ml - Excrétion urinaire 60 à 80 % sans sécrétion tubulaire.
3,5 mg/ml ; 5 mg/ml - Demi-vie d'élimination très variable : platine total de 16 à
Vecteur NaCl 0,9 %, glucose 5 %. 125 heures, platine ultrafiltrable de 2 à 8 heures.
Contenant : PVC. - La clairance du platine ultrafiltrable est corrélée à la vites-
Lumière : abri. se de filtration glomérulaire et 60 à 80 % de la dose admi-
nistrée sont retrouvés dans les urines.
Température 4 ou 25°C.
Durée 96 heures (à 25 °C dans le
glucose 5% et à + 4°C
dans le NaCl 0,9 %). Renseignements thérapeutiques
Dégradation % non précisé (116, 123, 546, 574, 580, 582, 586)
Apparition à 25°C dans le NaCl 0,9% d'un composé appa- 1. Indications (adulte)
renté au cisplatine (environ 2% de la surface du pic de car-
boplatine au bout de 96 heures) - Carcinome épithélial de l'ovaire (en 1ère ou 2ème ligne de
traitement).
- Carcinome du poumon à petites cellules.
- Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures.
Propriétés pharmacologiques (95, 113, 531, 586)
Pédiatrie (hors AMM) :
1. Mécanisme d’action Intensification thérapeutique, suivie d’autogreffe de CSH
dans les sarcome d’Ewing, neuroblastomes (21, 172, 282,
Le carboplatine est un dérivé du platine agissant par forma- 319, 551), rhabdomyosarcomes, néphroblastomes, tumeurs
tion d’adduits de platine bifonctionnels sur l'ADN. cérébrales, rétinoblastomes, gliomes.
Les adduits majoritaires sont intrabrins sur les atomes N7 de
deux guanines consécutives.
2. Mécanismes de résistance - Perfusion intraveineuse de courte durée : 15 à 60 minutes.

- Perfusion continue pendant 24 à 120 heures ou fractionnée
Une résistance croisée existe entre cisplatine et carboplati- sur 5 jours.
ne, alors que dans certains cas, les phénomènes de résistan-
- Injection par voie intrapéritonéale.
ce ne sont pas croisés entre oxaliplatine et carboplatine.
Les mécanismes de résistance aux dérivés du platine sont
multifactoriels : 3. Posologies
- diminution de l’incorporation intracellulaire indépendante
de la résistance pléïotropique type MDR, 3.1. Généralités
- augmentation de la détoxification : Une adaptation de posologie en fonction du débit de filtra-

tion glomérulaire doit être une règle pour le carboplatine.

Deux formules sont utilisées actuellement pour calculer la Une diminution de 20 à 25 % de cette posologie initiale
posologie : la formule de Calvert (95) (difficile en pratique peut être recommandée chez les malades présentant des fac-
car elle nécessite une clairance à l'EDTA) et la formule teurs de risques tels qu'une chimiothérapie antérieure ou un
d’Egorin (voir ci-dessous). mauvais état général. Les modifications éventuelles de
La formule de Chatelut, qui nécessite la définition d’une posologies seront déterminées par la surveillance régulière
«AUC cible»dont la valeur usuelle est de 5 à 7 mg/ml x des paramètres hématologiques.
min, n’est pas validée par l’AMM.
Les posologies recommandées chez l'insuffisant rénal sont
L'ordre de grandeur moyen de la posologie est de 300 à 400 les suivantes :
mg/m2.
De plus fortes posologies sont utilisées (jusqu'à 1 600 Clairance de la créatinine Posologie
mg/m2) suivies par une autogreffe de cellules souches (ml/min.) (mg/m2)
hématopoïétiques. 41 - 60 250
20 - 40 200
Les posologies peuvent être fractionnées en cas de radio- < 20 Non renseignée
thérapie concomitante.
3.3. Polychimiothérapie
3.2. Monochimiothérapie
Les doses de carboplatine seront modifiées en fonction des
La posologie recommandée de carboplatine chez les toxicités, en particulier rénales et hématologiques, des
malades non prétraités antérieurement par une chimiothéra- autres médicaments utilisés.
pie cytotoxique et dont la fonction rénale est normale est de
400 mg/m2, injectés par perfusion intraveineuse de brève
3.4. Formule de Calvert
durée (15 à 60 min).
Dose (mg) = AUC x (GFR + 25)
Le traitement ne devrait pas être répété avant un délai de 3
à 4 semaines, après l'administration précédente du carbo-
GFR : filtration glomérulaire (ml/min)
platine et/ou tant que le nombre de neutrophiles n’est pas
AUC : aire sous la courbe (mg/ml x min)
supérieur ou égal à 2 000/mm3 et le nombre de plaquettes à
100 000/mm3.
3.5. Formule d'Egorin (calcule la dose totale en mg/m2)
cf tableau ci-dessous
Formule d'Egorin
* Patient non pré-traité par chimiothérapie
Dose (mg/m2) = 0,091 x Clcr (ml/min) x (prett plaq. - nadir plaq.) x 100 + 86
surf. corpor. (m2) prett plaq
Monochimiothérapie : en pratique se fixer un nadir de plaquettes à 50 000/mm3 ou l'adapter en fonction de l'objectif thé-
rapeutique (curatif versus palliatif).
* Patient pré-traité par chimiothérapie
Dose (mg/m2) = 0,091 x Clcr (ml/min) x (prett plaq. - nadir plaq.) x 100 -17 + 86
surf. corpor. (m2) prett plaq.
Monochimiothérapie : en pratique se fixer un nadir de plaquettes à 50 000/mm3 ou l'adapter en fonction de l'objectif thé-
rapeutique (curatif versus palliatif).

Effets indésirables (384, 398, 519, 586)
Hématologique
- Leucopénie G2 - G3 - Dose-dépendante. Nadir entre J14 et J21, réversible J28-J42
Non cumulative
- Thrombopénie G3 - G4 - Dose limitante et dépendante, réversible en 6 semaines.
Cumulative
- Anémie G2 - Administration possible d'érythropoïétine
Digestive
Nausées, vomissements G2 Retardés de 6 à 12 heures. Protocole antiémétique
Alopécie G1
Hypersensibilité Corticoïdes. Antihistaminiques
Neurologique
- Ototoxicité - Surveillance audiogramme
- Paresthésies G2 - Surtout si à fortes doses ou si prétraitement par le CDDP
Nécessite une surveillance
- Cécité transitoire - À fortes doses en cas d'insuffisance rénale
Rénale
Insuffisance rénale Non limitante. Augmentation de la créatininémie dans 15 %.
Réversible. Adaptation de la posologie
Nécessite une surveillance stricte
Hypokaliémie Apport de potassium
Hépatique Bilan régulier. A fortes doses
4. Contre-indications Une hyperhydratation ne semble pas nécessaire mais la sur-

veillance rénale reste indispensable surtout en cas de pré-
- Grossesse : effet tératogène connu chez l'homme. traitement par le cisplatine ou d'altération de la fonction
- Allaitement. rénale. L'adaptation individuelle de posologie décrite plus
haut est à appliquer systématiquement.
- Hypersensibilité au produit. - Enfants : pas de posologie définie.
L'insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 20 - En cas d'extravasation, risque de nécrose. (Cf Généralités :
ml/min) ne constitue pas une contre-indication si une adap- «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).
tation posologique correcte est effectuée (cf supra).
L’utilisation en cas d’hypoplasie médullaire sévère et/ou de des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-
tumeurs hémorragiques est déconseillée. gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
5. Précautions d’emploi lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
- Pratiquer un bilan hématologique et rénal avant et après menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
chaque traitement.

6. Interactions médicamenteuses Protection du personnel

Pas de mesure particulière : cf Généralités : «Protection du
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune manipulateur».
Excreta
Suivre le protocole général pendant 3 jours pour les urines.
(Cf Généralités : «Recommandations concernant la mani-
pulation des excreta et des vomissures des malades recevant
des anticancéreux»).
jacente (18, 265, 362, 411).
L'élimination fécale du carboplatine étant négligeable, le
6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509) risque est considéré comme faible pour les selles.
* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de

l’effet convulsivant de certains anticancéreux)
diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par
l’anticancéreux.
*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à températu-
Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions, re supérieure ou égale à 1 200°C.
par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne
par l’anticancéreux. Associer momentanément une benzo- Les méthodes préconisées pour le cisplatine sont vraisem-
diazépine anticonvulsivante. blablement applicables au carboplatine :
- diéthyldithiocarbamate + nitrate de sodium,
6.5. Aminosides (234, 315)
- poudre de zinc.
À prendre en compte. Addition des effets néphrotoxiques et
ototoxiques, notamment en cas d’insuffisance rénale préa-
lable (à fortes doses de carboplatine).
6.6. Autres (non validées par l’Agence du médicament)
- En cas d’association au cisplatine, il est préférable d’ad-

ministrer le carboplatine avant le cisplatine.
- En cas d’association au paclitaxel, il est préférable d’ad-
ministrer le carboplatine après le paclitaxel.
- Ne pas associer au mesna.

CARMUSTINE
DCI Carmustine - puis ajouter 27 ml d'eau ppi ou de chlorure de sodium à
Sigle BCNU 0,9 % afin d'obtenir une solution incolore contenant 3,3 mg
de carmustine par ml (100 mg/30 ml).
Noms déposés BICNU® (1), GLIADEL® (2)
Laboratoire Bristol-Myers Squibb (1), Aventis (2) * Conservation :
Classe pharm ther Alkylant (nitoso-urée) - 8 heures à température égale ou inférieure à 22°C et à
l'abri de la lumière,
Classe ATC L01AD01
- 24 heures entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière.
Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier
À reconstituer (1) Remarques
- Toute exposition à une température supérieure à 27°C
Renseignements généraux et galéniques (586) entraîne la liquéfaction de la carmustine avec formation
d'une pellicule huileuse dans le fond du flacon, signe de
1. Présentation décomposition.
- Ne pas utiliser de flacon contenant une pellicule huileuse.
1.1. BICNU®
* Poudre lyophilisée jaune pâle de 100 mg de carmustine. 3.2. Dilution / Conservation

* Excipient : 3 ml d'éthanol pur. * Recommandations du laboratoire fabricant
1.2. GLIADEL® — Dilution : dans 100 à 250 ml de glucose à 5 % ou chlo-

rure de sodium à 0,9 % dans des flacons en verre car il exis-
* Implant cérébral dosé à 7,7 mg, conditionnement unitaire te une incompatibilité avec les poches en PVC, EVA et
stérile, boîte de 8 (diamètre de 1,2 cm et épaisseur de 1,2 mm). polyuréthane (décomposition en moins de 1 heure).
* Excipients : 192,3 mg de polifeprosan 20 (copolymère
— Conservation :
polyanhydride biodégradable).
- Température ambiante
. dans le chlorure de sodium à 0,9 % : 2 heures à tempéra-
2. Conservation de la spécialité ture ambiante et à l'abri de la lumière,
. dans le glucose à 5 % : environ 7 heures à température
2.1. BICNU® ambiante et à l'abri de la lumière.
- Entre + 2°C et +8°C et à l'abri de la lumière. - Entre + 2 et +8° C. 48 heures quel que soit le solvant.
- À température ambiante et à l'abri de la lumière : au moins Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
7 jours (si aucun signe de décomposition). reconstituée et diluée.
2.2. GLIADEL® * Études de stabilité issues de la littérature

- Au congélateur (- 20°C).
- Les sachets externes non ouverts peuvent être conservés 6 — Étude 1 : BICNU® (558)
heures à une température inférieure à 22 °C et pendant cette Concentration 1,25 mg/ml
période être recongelés.
Vecteur glucose 5 %
Contenant verre
3. Reconstitution - dilution / Conservation Lumière abri
(BICNU®)
Température 4 °C
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) Durée 24 heures
* Reconstitution : Dégradation 4%
- dissoudre la poudre dans les 3 ml de solvant,

— Étude 2 : BICNU® (51) — Étude 6 : BICNU® (189))

Concentration 1,25 mg/ml Concentration 0,1/0,5/1 mg/ml
Vecteur glucose 5 % Vecteur glucose 5 %
Contenant verre Contenant poche tricouche, couche
Lumière oui interne = polyéthylène
Température 20 °C. Lumière non
Durée 7 heures Température 4°C
Dégradation 8% Durée 48 heures pour 0,1/0,5 mg/ml

24heures pour 01 mg/ml
Commentaire utilisation de glucose à 5 %
et verre exclusivement. Dégradation < 10 %
— Étude 3 : BICNU® (44)

Concentration 0,2 mg/ml Propriétés pharmacologiques (586)
Vecteur glucose 5 %
Contenant verre
Lumière abri La carmustine appartient à la classe des chloréthylnitrosou-
Température 4°C rées qui sont des agents alkylants bifonctionnels qui, à pH
physiologique, se décompose en hydroxyde de diazonium
Durée 48 heures (responsable de l’alkylation) et en isocyanate (responsable
Dégradation <5% de la carbamoylation).
L’alkylation préférentiellement en N7 et O6 de la guanine,
— Étude 4 : CARMUBRIS®(commercialisé en Allemagne) (44) aboutit à la formation de lésions de l’ADN à type de pon-
tages inter- ou intrabrins et de pontages ADN-protéines. La
Concentration 0,2 mg/ml
carbamoylation des protéines n’est plus considérée comme
Vecteur glucose 5 % seule responsable de la toxicité des chloroéthylnitrosourées.
Contenant verre
Lumière abri 2. Résistance
Durée 5 heures Activité importante de l’O6-alkylguanine-ADN-alkyltransfé-
rase, enzyme qui répare les adduits de type O6-alkylguanine.
Dégradation <5%
— Étude 5 : BICNU® (189)
Concentration 0,1/0,5/1 mg/ml La cinétique suit un modèle bicompartimental (demi-vies : 2
Vecteur glucose 5 % à 6 minutes et 20 à 70 minutes).
Contenant poche tricouche, couche

interne = polyéthylène 3.1. Distribution
Lumière oui La carmustine présente un important passage dans le liqui-
Température 25°C de céphalo-rachidien.
Durée 4 heures Les taux plasmatiques après implantation ne sont pas quan-
tifiables (GLIADEL®).
Dégradation < 10 %
Le copolymère est dégradé dans les 3 semaines, les mono-
mères éliminés par voie urinaire (GLIADEL®).

3.2. Métabolisme 2. Mode d’administration
La carmustine subit une dégradation microsomale hépa- * Perfusion intraveineuse en 1 à 2 heures. La perfusion
tique rapide en métabolites inactifs. (flacon et tubulure) doit être protégée de la lumière.
* Implant cérébral dans la cavité chirurgicale après exérèse.
3.3. Élimination
L’élimination se fait essentiellement par voie rénale (70 %

3. Posologies
en 4 jours) et accessoirement par voie pulmonaire.
3.1. En monothérapie
Effets indésirables (586) * Première cure : 200 mg/m2 par voie intraveineuse en 1
ou 2 jours toutes les 6 semaines.
1. Effets indésirables : cf Tableau page suivante * Cures suivantes : doses adaptées en fonction de la NFS.
2. Toxicité pulmonaire de la carmustine

3.2. En association
La fréquence de la toxicité pulmonaire de la carmustine est Il faut réduire la posologie en cas d'association à d'autres
dose-dépendante : médicaments myélotoxiques et chez les malades présentant
- 30 à 50 % avec des doses cumulées > 1 500 mg/m2, une atteinte de la moelle osseuse.
- 20 % avec des doses cumulées > 1 200 mg/m2. Posologie moyenne : 150 mg/m2 toutes les 6 semaines.
Elle peut survenir dès que les doses cumulées atteignent

3.3. Hautes doses (hors AMM)
650 à 750 mg/m2 en association avec d'autres anticancéreux
notamment le cyclophosphamide chez les sujets prédispo- L'injection dans la carotide interne et/ou l'utilisation de
sés tels les fumeurs ou anciens fumeurs. doses massives (600-1 400 mg/m2) avant transplantation de
Les manifestations pulmonaires à type de fibrose ou de cellules souches hématopoïétiques ont été employées, mais
rétraction du lobe supérieur peuvent être précoces ou retar- elles ont été responsables d'une forte toxicité neurologique.
dées (jusqu'à 12 ans après le début du traitement). Elles
débutent par une dyspnée brutale et peuvent évoluer vers la 3.4. Implant
mort plus ou moins rapidement ; tardivement, elle peut être
léthale chez l’enfant. Fonction de la forme et de la taille de la cavité de résection : au
L'ambroxol pourrait réduire la toxicité pulmonaire de la maximum 8 implants. Les implants peuvent être cassés en
carmustine. En revanche, les stéroïdes semblent inefficaces. deux.
- Grossesse : effet tératogène connu chez l'homme.
1. Indications (adulte, enfant) (74, 94, 232, 240)
- Allaitement.
La carmustine est utilisée en monothérapie ou en association - Hypersensibilité au médicament.
dans le traitement des : - Enfant de moins de 5 ans (BICNU®).
- tumeurs cérébrales primitives ou secondaires. GLIADEL® est réservé à l‘adulte.
- myélomes multiples.
- lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens. 5. Précautions d’emploi
- mélanomes.
- Surveillance de la NFS pendant toute l'intercure (6
La forme implant est indiquée en complément de la chirur-
semaines) et d'autant plus que le traitement se prolonge en
gie des glioblastomes en rechute
raison de la destruction cumulative et définitive des lignées
Pédiatrie (hors AMM) : intensification thérapeutique, sui- myéloïdes.
vie d’autogreffe de CSH dans les médulloblastomes (58,
282).

Hématologique Dose-dépendante, cumulative.

- Thrombocytopénie G3 - G4 - Surveillance de la NFS.
- Réduction de la posologie.
- Leucopénie G2 - G3 Nadir : J21-J30. Récupération J35-J49.
Hypersensibilité G2 Perfusion lente (1 à 2 h).

Rougeur et sensation de brûlure cutanée intense.
Antihistaminiques, corticoïdes.
Digestive
- Mucite
- Nausées, vomissements G1 - 24 à 46 h. Dose dépendants. Protocole antiémétique.
retardés mais efficacité inconstante.
- Stomatite, mucite - Hygiène buccale.
Locale
Veinite Agent nécrosant - rinçage de veine.
Alopécie G1
Rénale Rare Peut être retardée. Plus importante chez l'enfant.
Pulmonaire
Fibrose Rare Éviter dose cumulée > à 1 200 mg/m2. Cf Toxicité pulmonaire.
Neurologique
- Neurorétinite Prudence en cas d'association à la procarbazine
- Encéphalopathie ou d'injection intracarotidienne ou intra-artérielle.
- Convulsions Dans les 5 premiers jours suivant l'intervention
- Œdème cérébral avec essai de masse, nécessite parfois une réintervention
avec retrait des implants.
Hépatique Rare Augmentation des transaminases - Maladie veino-occlusive.
Cutanée (GLIADEL®) Anomalies de cicatrisation avec fistule de LCR, épanchements
Leucémogène (587) Leucémie aiguë secondaire - Syndromes myélodysplasiques.
Le profil de toxicité des malades traités par la forme implant est superposable à celui des malades ayant bénéficié d'une
craniotomie, notamment les infections intracrâniennes (méningites, abcès…).

- Clairance à la créatinine < 60 ml/min : administration 6.5. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
déconseillée. des données : amphotéricine B (80), digitaliques (60, 296,
- Surveillance pulmonaire clinique et radiologique en cas de 298).
traitement prolongé d'autant plus que l'on s'approche de la
dose cumulée de 1 200 mg/m2.
- Surveillance habituelle des malades ayant subi une cra- Protection du personnel
niotomie après mise en place des implants.
- En cas d'extravasation : cf Généralités «Attitude pratique - Mesures générales. Cf Généralités : «Protection du mani-
en cas d’extravasation d’anticancéreux». Utiliser le bicar- pulateur».
bonate de sodium à 8,4 %, antidote spécifique des nitroso-urées.
- En cas de projection cutanée, une coloration brunâtre de
la peau peut survenir. Rinçage de la zone touchée par une
eau bicarbonatée tiédie.
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle - La manipulation des implants nécessite l'utilisation de 2
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu- paires de gants chirurgicaux et des instruments (pinces…)
lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il réservés à leur seul usage. Tout implant ou fragment d'im-
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug- plant doit être manipulé comme un anticancéreux, et suivre
menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). la filière des déchets cytotoxiques mise en place dans
chaque établissement.
6. Interactions médicamenteuses - Les implants sont conditionnés unitairement dans 2

cliniquement significatives sachets (feuillets laminés d'aluminium), l'interne est stérile,
l'externe possède une ouverture pelable et seul l'intérieur
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune est stérile.

Excreta
1. Urines
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré Mesures générales maintenues au moins 96 h après injec-
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous- tion (cf supra : «Recommandations concernant la manipu-
jacente (18 , 265, 362, 411). lation des excreta et des vomissures des malades recevant
des anticancéreux»).
6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)
* À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de 2. Selles

l’effet convulsivant de certains cytotoxiques)
Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par Peu de risque en raison de l'élimination rénale du médicament.
diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le
cytotoxique.
*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie Destruction du médicament

Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,
par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne En l'absence de méthodes chimiques recommandées par
par le cytotoxique. l'OMS et de la sensibilité des nitroso-urées à la chaleur :
Associer momentanément une benzodiazépine anticonvul- destruction thermique dans des incinérateurs homologués à
sivante. pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
6.4. Cimétidine (478, 542)
Association déconseillée. Toxicité médullaire accrue (inhi-

bition du métabolisme de la carmustine).
CHLORAMBUCIL
DCI Chlorambucil 3.3. Métabolisation
Sigles CHL, CAB, CLB Le chlorambucil est métabolisé en moutarde phénylacé-
Nom déposé CHLORAMINOPHÈNE® tique au moins aussi active.
Laboratoire Techni-Pharma
Classe pharm ther Alkylant (moutarde à l’azote) 3.4. Élimination
Classe ATC L01AA02 - Faible élimination urinaire pour le chlorambucil mais

Statut AMM forte pour les métabolites (15 à 60 % en 24 h).
- Demi-vie d’élimination : 1,5 à 2,5 heures.
1. Présentation Renseignements thérapeutiques (208, 586)
* Gélules blanches, opaques dosées à 2 mg. Boîte de 30. 1. Indications

* Excipients : lactose, amidon de maïs, talc, stéarate de
magnésium, cellulose microcristalline. - Leucémies lymphoïdes chroniques.
- Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.
À une température inférieure à 25°C. 2. Mode d’administration
Le chlorambucil est administré par voie orale.

3. Posologies
3.1. Adulte
Le chlorambucil est un alkylant bifonctionnel appartenant à
la famille des moutardes azotées. L’alkylation, principale- * Désordre de la lignée lymphoïde :
ment au niveau de l’azote N7 de la guanine entraîne des - cure continue : 1 à 6 gélules par jour tous les jours,
pontages intra- et interbrins sur l’ADN, responsables de la - ou en cure discontinue : 6 à 10 mg/m2/jour pendant 5 jours
mort cellulaire. tous les 30 jours
* Thérapeutique immunosuppressive : 0,2 mg/kg/j.
3.2. Enfant : 0,1 à 0,4 mg/kg/j (hors AMM).
Non renseigné
3.1. Absorption digestive - Allaitement.
L’absorption du chlorambucil est bonne et rapide.
La prise au cours d'un repas standard réduit la vitesse d'ab-
sorption et le pic plasmatique (jusqu'à 50 %).
- Surveillance de la NFS d'autant plus que le traitement se
3.2. Distribution prolonge.
- Forte fixation protéique (> 95 %). - Surveillance hépatique.

- Bonne diffusion dans les tissus sauf le SNC. - Surveillance pulmonaire clinique et radiologique en cas de
traitement prolongé.
Hématologique G2 - G3 Dose-dépendante ; cumulative.

- Leucopénie Surveillance de la NFS - Nadir J21, réversible J42-J56.
- Thrombopénie
Hypersensibilité G0-G1
Rashs cutanés
Digestive
Nausées, vomissements G1 - G2 Protocole antiémétique.
Alopécie G0
Fibrose pulmonaire Radio du thorax. Rare mais grave, si dose totale > 2 500 mg.
Hépatique Bilans hépatiques.
Hallucinations, crises convulsives Dose-dépendante.
Cutanée
- Hyperpigmentation
- Altération des ongles
- Kératites
Gonades - Chez l’homme : oligospermie, azoospermie en général définitive.

- Chez la femme : aménorrhée, ménopause précoce.
Apparition rapide en 3 à 4 semaines.
Leucémogène (587) LAM secondaire.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors Protection du personnel

gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle cf Généralités : «Protection du manipulateur».
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle Ne pas ouvrir les gélules, poudre irritante.
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu- Les préparations magistrales doivent être réalisées en pharma-
lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il cie selon les bonnes pratiques spécifiques aux formes orales.
Excreta
6. Interactions médicamenteuses Urines
cliniquement significatives Mesures générales maintenues durant la durée du traite-
ment. (Cf Généralités : Recommandations concernant la
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune manipulation des excreta et des vomissures des malades
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée recevant des anticancéreux»).
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Destruction du médicament

Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à températu-
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous- re supérieure ou égale à 1 200°C.
jacente (11, 207, 287, 326).

CHLORMÉTHINE
DCI Chlorméthine ou Méchloréthamine 3.2. Dilution - Étude de stabilité issue de la littérature (586)
Sigle HN2 (cf «Avant propos» pp 95-96)
Nom déposé CARYOLYSINE® * Étude 1 : CARYOLYSINE®

Laboratoire Génopharm Concentration 0,02 à 0,1 mg/ml
Classe pharm ther Alkylant (moutarde à l’azote) Vecteur glucose 5 %, NaCl 0,9 %
Classe ATC L01AA05 Contenant verre
Statut AMM Lumière oui
Soumis à surveillance particulière
Prescription restreinte aux oncologues, Température ambiante
cancérologues, hématologues et dermatologues Durée extemporanément
À reconstituer

1. Présentation
* Ampoule (A) de 10 mg de chlorméthine sous forme de
chlorhydrate en solution dans 2 ml de triéthylène glycol rectifié. La chlorméthine (dérivé de la chloréthylamine) appartient à
Boite de 6 ampoules. la famille des moutardes azotées.
* Solvant (B) : ampoule de 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Elle agit par formation d'ion éthylénammonium très réactif
avec l’atome N7 de la guanine de l'ADN. La formation de
cassures et de sites apuriniques inhibe la réplication de
3. Conservation de la spécialité l'ADN et sa transcription en ARN.
3. Reconstitution - dilution / Conservation

Non renseigné
* Reconstitution
Prélever 8 ml de chlorure de sodium à 0,9 % de l'ampoule Excrétion rénale en partie sous forme de métabolites inac-
B et les transvaser dans l'ampoule A. La solution préparée tifs (50 % dans les 24 premières heures).
ainsi extemporanément a une concentration de 1 mg/ml.
En raison de la nature du solvant (non aqueux), le temps de

contact avec une seringue en plastique doit être le plus court Renseignements thérapeutiques
possible (fixation sur les poches en PVC).
1. Indications (adulte)
* Conservation
1 heure à température ambiante, 24 heures entre + 2°C à + 8°C. * En injectable
Ne pas injecter de solution décolorée. Maladie de Hodgkin en polychimiothérapie (protocole
MOPP).
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution * En application cutanée
reconstituée.
Lymphome cutané épidermotrope (mycosis fongoïde).

Hématologique G2 Nadir : J10-J14.

Réversible en 3 à 4 semaines.
Digestive
- Nausées, vomissements G2 - G3 - Protocole antiémétique.
- Diarrhées G2 - G3 - Antidiarrhéiques.
- Mucite, stomatite G0 - G1 - Hygiène buccale.
Hypersensibilité G2 - G3 Antihistaminiques.
- Choc, frisson Corticoïdes.
- Hyperthermie Sensibilisation fréquente par voie cutanée.
- Tachycardie
Alopécie G1 - rare
Encéphalopathie Rare
Locale
Veinite G3 Risque de nécrose. Rinçage de veine. Cf supra : «Mesures destinées
à respecter l’abord vasculaire lors de traitements de courte durée».
Leucémogène
2. Mode d’administration 4. Contre-indications
- Injection intraveineuse en 3 à 5 minutes dans la tubulure - Grossesse : effet tératogène connu chez l'homme.
d'une perfusion. - Allaitement.
- Application cutanée de la solution diluée (1 ampoule dans
50 ml d’eau ppi) à l’aide d’une compresse sur les lésions en - Hypersensibilité au médicament.
débordant sur la peau saine ; laisser sécher au moins 5
minutes avant de se rhabiller et ne pas laver durant les 3
heures suivantes. 5. Précautions d’emploi
- Injection intracavitaire (plèvre, péricarde, péritoine) : peu - Bilan hématologique avant et après traitement.
recommandée à ce jour (hors AMM).
- Extravasation : risque de nécrose important. Cf
- Fixation sur les poches en PVC. Généralités + antidote spécifique (thiosulfate de sodium
0,17 M) par voie IV, SC ou ID. Suivre par une application
de pansement froid (cf supra : «Attitude pratique en cas
3. Posologies d’extravasation d’anticancéreux)».
- 6 mg/m2 en 1 injection. - La chlorméthine ne doit pas être prescrite en même temps

que la radiothérapie.
- Intracavitaire : 0,2 à 0,4 mg/kg (hors AMM).
- Application cutanée : 10 mg. des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-
Débuter par une application par jour en traitement d’at- gulant est fréquent.
taque, puis espacer progressivement les applications.

La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité Protection du personnel

d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chi- Risque cancérigène par inhalation ou par contact. (Cf
miothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de trai- Généralités : «Protection du manipulateur»).
ter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fré-
En cas de contact cutané : laver avec une eau savonneuse ou
quence des contrôles de l’INR (68, 477).
du thiosulfate de sodium à 2 %.
Excreta
Précaution d'ordre général pendant au moins 24 heures.
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale Toutes les solutions non utilisées doivent être neutralisées
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré avec une solution (1 : 1 V/V) de bicarbonate de sodium à
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous- 4,2 % et de thiosulfate de sodium à 5 %, ainsi que le maté-
jacente (18, 265, 362, 411). riel en verre ayant été en contact avec la chlorméthine.
Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à
pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C.

CISPLATINE
DCI Cisplatine La concentration finale est de 1 mg/ml.
Sigles CDDP-Cis. DDP-DDP
* Excipients du solvant
Noms déposés CISPLATYL® (1), CISPLATINE Merck Gé® (2),
CISPLATINE Dakota® (3), CISPLATINE Teva (4)
- Acide chlorhydrique qs pH 3,5.
CISPLATINE Ebewe (5) - chlorure de sodium à 0,9 %.
Laboratoires Aventis (1) Merck Génériques (2) - Eau ppi.
Dakota Pharm (3) Teva Pharm (4)
Ebewe (5) (NC)
Classe pharm ther Alkylant (Organoplatines) 2. Conservation des spécialités
Classe ATC L01XA01 2.1. Forme lyophilisée

Statut AMM
Réservés à l'usage hospitalier * Cisplatine Aventis, Merck : : température inférieure à
25°C et à l'abri de la lumière.
Prêt à l’emploi (1) (2) (3) (4)
ou À reconstituer (2) (3) * Cisplatine Dakota Pharm : entre +2°C et +8°C et à l'abri
de la lumière.
Renseignements généraux et galéniques
(115, 392, 501, 586)
2.2. Forme liquide prête à l’emploi
1. Présentation - 1 mg/ml : < 25°C et à l'abri de la lumière,
- 0,5 mg/ml : < 25°C et à l'abri de la lumière,
Le cisplatine existe à l'heure actuelle sous forme de poudre sauf (1) entre 2°C et 8°C et à l'abri de la lumière.
lyophilisée à reconstituer ou de solution prête à l'emploi,
présentées en flacon de verre brun. 3. Reconstitution - dilution / Conservation
1.1. Forme lyophilisée 3.1. Reconstitution / Conservation des formes lyophilisées

(données des laboratoires)
* Dosage
Cisplatine 10 mg + 10 ml de solvant. * Reconstitution
Cisplatine 25 mg + 25 ml de solvant. Les formes lyophilisées dosées à 10, 25 et 50 mg sont
Cisplatine 50 mg + 50 ml de solvant. reconstituées avec 10, 25 et 50 ml de solvant. La concen-
tration finale de la solution reconstituée est de 1 mg/ml.
La forme 50 mg n'existe pas chez Aventis. La solution obtenue doit être limpide et incolore.
La concentration finale est de 1 mg/ml.
* Conservation
* Excipients du lyophilisat
— Cisplatine Aventis, Merck :
- Mannitol.
- 24 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière.
- Chlorure de sodium à 0,9 %.
- Ne pas les conserver au réfrigérateur en raison du risque
- Solvant : eau ppi. de cristallisation.
— Cisplatine Dakota Pharm :

1.2. Forme liquide prête à l’emploi
* Dosages
- Ne pas les conserver au réfrigérateur en raison du risque
- Cisplatine : 10 mg/20 ml - 25 mg/50 ml - 50 mg/100 ml. de cristallisation.
La concentration finale est de 0,5 mg/ml (1).
- Cisplatine : 10 mg/10 ml (1, 3, 4) - 25 mg/25 ml (4) -
50 mg/50 ml (1, 3, 4) - 100 mg/ml (1, 3, 4).

3.2. Dilution / Conservation — Étude 2 : CISPLATYL® lyophilisat (47)
* Recommandations des laboratoires fabricants Concentration 0,6 mg/ml

Vecteur NaCl 0,9 %
— Dilution
Contenant PVC
- Dilution des formes lyophilisées reconstituées : de préfé-
rence dans du chlorure de sodium à 0,9 % (50 à 250 ml). Lumière abri
- Dilution des formes liquides prêtes à l’emploi. Température 20 à 22 °C
Les solutions prêtes à l'emploi ont une concentration finale Durée 96 heures
de 0,5 mg/ml ou de 1 mg/ml. Commentaires . Les solutions dont la concentration
est inférieure à 0,6 mg/ml peuvent
Il faut prélever le volume prescrit de cisplatine et le diluer être conservées au réfrigérateur. Au
dans 50 à 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. delà de cette concentration, il y a
risque de précipitation.
— Conservation . Incompatible avec le matériel IV
Les solutions de cisplatine diluées dans une solution de contenant de l’aluminium.
chlorure de sodium isotonique ont une conservation qui
dépend de la concentration (D) obtenue : — Étude 3 : CISPLATYL® solution prête à l’emploi à 1 mg/ml
(586)
- D < 0,6 mg/ml : 72 heures à l'abri de la lumière, à tempé-
rature ambiante ou entre + 2°C à + 8°C. Concentration < 1 mg/ml
- 0,6 mg/ml < D < 1 mg/ml : 48 heures à l'abri de la lumiè- Vecteur NaCl 0,9 %
re, à température ambiante. Contenant verre, PVC, polypropylène
Il ne faut pas stocker ces solutions entre + 2°C et + 8°C en Lumière abri
raison du risque de cristallisation.
La stabilité dans du glucose à 5 % est moins bonne (5 % de Durée 4 heures
perte d'activité en 24 heures) avec risque de précipitation. Dégradation % non renseigné
Il est conseillé de ne pas utiliser ce vecteur, considéré
comme incompatible par un fabricant (Dakota). Commentaire augmentation possible jusqu’à 3 %
de la concentration en ions chlorure
L'utilisation du chlorure de sodium à 3 % est préconisée pour augmenter la stabilité du cis-
comme vecteur par certains auteurs pour des raisons de platine (543).
moindre toxicité rénale, explicable par une stabilisation de la
molécule de cisplatine par l'excès d’ions chlorure (392). — Étude 4 : CISPLATINE Merck® (586)
Concentration 0,6 mg/ml et 1 mg/ml
Il existe un risque de précipitation avec l’aluminium.
Vecteur NaCl 0,9 %
Contenant verre, PVC, EVA, seringue poly-
* Études stabilité issues de la littérature
propylène
Lumière abri et ambiante.
— Étude 1 : CISPLATYL® lyophilisat* (453, 586)
Température 4°C ou 30 °C
Concentration 0,5 ou 0,9 mg/ml
Durée NR
Vecteur NaCl 0,9 %
Commentaires - A 0,6 mg/ml : 72 heures à 30°C
Contenant EVA et à la lumière, et à + 4°C dans les
Lumière abri 4 contenants. Au delà de 24 heures,
l'EVA est à préférer au PVC (dans
Température 22 ou 35 °C ce dernier cas, diminution après 48
Durée 96 heures heures de la concentration en cis-
platine de l'ordre de 3 à 5 %).
- A 1 mg /ml : 72 heures à 30°C et
* forme qui n’est plus commercialisée en France à la lumière dans les 4 contenants.
Non stable à + 4°C (cristallisation)

Propriétés pharmacologiques (586) Effets indésirables (83, 363, 586)
1. Mécanisme d’action 1. Effets indésirable : Cf tableau page suivante
Le cisplatine est un dérivé du platine agissant par formation 2. Toxicité rénale du cisplatine
d’adduits de platine bifonctionnels sur l'ADN. (83, 146, 221, 286, 398, 472)
Les adduits majoritaires sont intrabrins sur les atomes N7 de Le cisplatine peut provoquer dans 25 à 75 % des cas des
deux guanines consécutives. insuffisances rénales par nécrose tubulaire. Elles sont dose
-dépendantes (dose par cure et dose totale cumulée : dès
100mg/m2 , intervalle de 3 à 4 semaines) et se décomposent
2. Mécanismes de résistance en 3 phases :
- phase d'induction (48 heures) avec polyurie,
Une résistance croisée existe entre cisplatine et carboplati-
ne, alors que dans certains cas, les phénomènes de résistan- - phase de plateau (2-7 jours) avec réduction du débit de fil-
ce ne sont pas croisés entre oxaliplatine et cisplatine. tration glomérulaire et du débit sanguin rénal,
- phase de récupération partielle.
Les mécanismes de résistance aux dérivés du platine sont
multifactoriels : Exceptionnellement, l'atteinte rénale peut être définitive.
La néphrotoxicité est la conséquence d'une vasoconstriction
- diminution de l’incorporation intracellulaire indépendante intrarénale et d'une toxicité cellulaire tubulaire directe.
de la résistance pléïotropique type MDR,
- augmentation de la détoxification : Sa prévention repose sur :
. par conjugaison avec le glutathion par l’intermédiaire de - la suppression des facteurs de risque associés (médica-
la glutathion-S-transférase, ments néphrotoxiques, hypovolémie...),
. par les métallothionéines,
- une hyperhydratation de l'ordre de 100 ml/heure (2 à 4
- augmentation des phénomènes de réparation de l’ADN. litres par jour) de glucose à 5 % supplémenté à raison de 6
grammes de chlorure de sodium par litre. Cette hydratation
est mise en place 12 heures avant la chimiothérapie et pour-
3. Pharmacocinétique suivie 36 heures après. La diurèse obtenue doit être supé-
rieure à 100 ml/heure,
La pharmacocinétique du cisplatine est compliquée par la
présence concomitante de formes libres et de formes liées Divers substances ont été utilisées pour tenter de prévenir la
aux protéines. toxicité rénale du cisplatine. Le mannitol et les inhibiteurs
Le platine total (libre + fixé aux protéines) a une cinétique calciques n'ont pas fait la preuve de leur efficacité. Le furo-
bi ou triphasique. sémide présente une utilité pour relancer la diurèse dans les
situations d'hypoperfusion rénale.
3.1. Distribution
- Faible passage dans le LCR. Le thiosulfate de sodium par voie IV présente un rôle pro-
tecteur de la toxicité du CDDP utilisé par voie intrapérito-
- Liaison aux protéines plasmatiques : très forte (90 %). néale ou intrapleurale. Il pourrait atténuer l'efficacité cli-
nique du cisplatine et ne doit jamais être utilisé si le CDDP
3.2. Élimination est utilisé par voie veineuse.
- Faible élimination biliaire (<10 %). L'utilisation du chlorure de sodium à 3 % comme vecteur de
- Élimination rénale (30 % sur 24 heures) par sécrétion perfusion est considérée par certains auteurs (310) comme
tubulaire sous forme métabolisée, d'abord rapide, puis très un moyen de diminuer cette toxicité (voir chapitre "stabilités").
lente. Enfin, la néphrotoxicité du CDDP semble être aggravée par
la persistance des troubles digestifs responsables de déshy-
- La clairance du platine ultrafiltrable est de l’ordre de 300 dratation.
à 500 ml/min/m2.
- La demi-vie terminale peut être très longue (3 à 8 jours). 2. Utilisation de l’amifostine (ÉTHYOL®)
La demi-vie du platine ultrafiltrable est très courte, de
l’ordre de 30 minutes. Cf monographie spécifique.

Hématologique - Non cumulative, réversible. Prévention en association

- Leucopénie G1-G2 au cyclophosphamide, par l’amifostine (ÉTHYOL®).
Nadir J14-J21. Dose-dépendante.
- Thrombopénie G1-G2
- Anémie G2 - Cumulative. Administration d'érythropoïétine.
Digestive
Nausées, vomissements G3 Immédiats mais pouvant persister 1 semaine avec anorexie.
Dose-dépendante. Protocole antiémétique indispensable.
Hypersensibilité G1 Risque accru après 6 à 8 cures.

Rash, urticaire, Prévention par antihistaminiques et corticoïdes.
bronchospasme, hypotension
Alopécie G0
Locale
Veinite G1 Pas d'IV directe ; rinçage de veine.
Rénale (224) G2 - G3 Dose-dépendante - cumulative, ± réversible.

- Nécrose tubulaire Prévenir par une hyperhydratation et surveillance régulière de
- IRA oligo-anurique la créatininémie et faire une adaptation de posologie
(cf Toxicité rénale du cisplatine).
Administration d’amifostine (ÉTHYOL®).
Auditive (283) G2 - G3 Cumulative - Audiogramme (> 400 mg/m2).

- Acouphènes Toxicité irréversible dose-dépendante.
- Surdité Enfant plus sensible.
Oculaire-Rétinopathie Perte de vision transitoire, trouble de la vision des couleurs.
Neuropathie G2 Dose-dépendante, cumulative (400-600mg/m2) initialement

- Périphérique sensitive transitoire, puis évolutive, parfois invalidante, imposant l'arrêt
- Paresthésie sensitive du traitement.
- Névrite optique et Plus ou moins réversible, incomplète dans 30 à 50 % des cas.
rétrobulbaire uni ou bilatérale
Biologique
- Hypocalcémie, hypomagnésémie Premiers signes de l'atteinte tubulaire.
- Hypokaliémie, hyperuricémie Apport d'électrolytes.
Surveillance du ionogramme
et de l'uricémie
Hépatique G1 Elévation des transaminases.
Pulmonaire Fibrose.
Cardiaque
Stérilité

L’amifostine est un protecteur sélectif des tissus sains vis à Remarque.

vis des médicaments cytotoxiques agissant par alkylation La tolérance hématologique de l'association doxorubicine -
de la double hélice d’ADN. C’est un promédicament, son cisplatine est améliorée quand la doxorubicine est adminis-
métabolite actif déphosphorylé est un thiol qui va com- trée à 6 heures et le CDDP à 18 heures.
plexer au niveau intracellulaire les agents alkylants notam-
ment les sels de platine.
3. Posologies
L’amifostine permet de prévenir :
- le risque de neutropénie et ses conséquences dues à l’as- 3.1. En perfusion intraveineuse
sociation de cyclophosphamide et de cisplatine chez les - 50 à 120 mg/m2 par cycle, 1 cycle toutes les 3 à 6
malades atteints de carcinome de l’ovaire avancé (stade semaines.
FIGO III ou IV), Le meilleur rapport efficacité-tolérance semble être obtenu
- la néphrotoxicité cumulative du cisplatine (seul ou en avec 1 mg/kg/heure.
association, à des doses comprises entre 60 et 120 mg/m2) - Jusqu'à 200 mg/m2 après hyperhydratation ou 40 mg/m2/j
chez les patients présentant des tumeurs solides avancées pendant 5 jours après hyperhydratation ou une perfusion
non germinales. dans du chlorure de sodium hypertonique à 3 %.
3.2. En perfusion intrapéritonéale

100 à 270 mg/m2.
1. Indications
3.3 Posologie cumulative
Le cisplatine est habituellement utilisé en polychimiothérapie.
Posologie cumulative : ne dépasser les doses cumulatives
- Cancers du testicule, ovaire, épidermoïdes. de 600 à 1 000 mg/m2 qu'après s'être assuré que les fonc-
- Tumeurs du col de l'utérus, de la sphère ORL, de la vessie de tions rénales et auditives sont correctes.
l’endomètre et de l’œsophage.
Pédiatrie (hors AMM) : ostéosarcomes (9), neuroblas- 4. Contre-indications

tomes (206).
- Allaitement.
2.1. Voie intraveineuse
- Perfusion courte de 30 à 180 minutes. 5. Précautions d’emploi

- Perfusion longue de 6 à 8 heures.
- Extravasation : malgré des divergences, risque considéré
- Perfusion continue sur 1 à 5 jours. comme important (cf Généralités : «Attitude pratique en
cas d’extravasation d’ anticancéreux»).
Flacons, seringues et tubulures sont à protéger de la lumiè-
re si la durée de la perfusion est supérieure à 1 heure. - Surveillance avant et après chaque cure de la NFS, des
ionogrammes sanguins (incluant calcémie, magnésémie et
phosphorémie) et urinaires.
2.2. Voie intrapéritonéale
- Surveillance régulière du bilan hépatique, de l'audiogramme.
L’administration par voie intrapéritonéale se fait par injec-
tion directe dans un cathéter de Tenchkoff ou un réservoir - Effectuer régulièrement un examen neurologique.
implantable (54, 160, 260, 261, 345). - Adaptation de la posologie en fonction de la créatininémie :
- < 110 µmol/l : 100 % dose initiale,
2.3. Voie intra-artérielle, intracarotidienne, intravésicale - 110 < x < 130 µmol/l : 50 % dose initiale,
- > 130 µmol/l : arrêt du traitement.


des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa- cf Généralités : «Protection du manipulateur».
lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il Excreta
menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). cf supra : «Recommandations concernant la manipulation
des excreta et des vomissures des malades recevant des
anticancéreux».
cliniquement significatives * Urines : précautions pendant 7 jours après la perfusion.
Des traces de cisplatine sont encore décelées dans les urines
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune 4 semaines après l'injection.
mortelle (265, 411). * Selles : risque considéré comme faible.
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale Destruction du médicament

chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous- Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à
jacente (18, 265, 362, 411. pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C.
Protocole OMS : diéthyldithiocarbamate + nitrate de
6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509) sodium. Poudre de zinc.
cytotoxique.
*En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie
par l’anticancéreux.
sivante.
6.4. Aminosides (234, 315)
À prendre en compte. Addition des effets néphrotoxiques et

ototoxiques, notamment en cas d’insuffisance rénale préalable.
6.5. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel

des données : lithium (43), vérapamil (297).

CLADRIBINE
DCI Cladribine 3.2. Étude de stabilité issue de la littérature
Sigle 2-CdA (cf «Avant propos» pp 95-96)
Nom déposé LEUSTATINE® — Étude : LEUSTATINE® (586)

Autre 2-chlorodéoxyadénosine Concentration dans le cadre de
dénomination l’utilisation AMM
Laboratoire Janssen - Cilag Vecteur NaCl 0,9 %
Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste purique) Contenant PVC
Classe ATC L01BB04 Lumière abri, puis ambiante
Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalier Température 4°C, puis ambiante
Prescription restreinte aux hématologues et Durée 8 à 24 heures
oncologues
Commentaires dans ces conditions de
À reconstituer conservation, la solution
est stable 24 heures
1. Présentation
Propriétés pharmacologiques (284, 325, 586)
* Flacon de 10 ml de solution prête à l'emploi contenant :
10 mg de cladribine (solution de concentration : 1 mg/ml). 1. Mécanisme d’action
* Excipients : chlorure de sodium, acide phosphorique, La cladribine est un analogue des nucléosides puriques.
hydrogénophosphate de sodium heptahydraté qsp pH : 5,5 à Après un passage transmembranaire passif, elle est métabo-
8, eau pour préparations injectables. lisée en dérivé cytotoxique (2-CdATP) qui est incorporé en
La solution contient 90 mg de chlorure de sodium (= 115 faux substrat (analogue des purines) dans la molécule d'ADN.
mmol de Na).
Sont ensuite observés une inhibition de la synthèse de
l'ADN et un défaut des mécanismes de réparation de l'ADN
entraînant la mort cellulaire.
- Entre + 2° C et + 8° C, à l'abri de la lumière. Le métabolite de la cladribine (2-CdATP) bloque la synthè-
se de l’ADN en inhibant la ribonucléotide réductase et
- Ne pas chauffer, si le produit a été congelé.
l’ADN polymérase alpha.
- À basse température, il peut se former un précipité qui se
Le produit est actif aussi bien sur les cellules au repos que
dissout à température ambiante.
sur les cellules en activité.
L’intérêt réside dans sa capacité à résister à la dégradation
3. Dilution / Conservation par l'adénosine déaminase.
3.1. Recommandations du laboratoire fabricant

— Dilution : dans 100 à 500 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.
Ne pas utiliser de glucose à 5 % : dégradation du médicament. Non renseigné
Utiliser du matériel en PVC.
— Conservation 3. Pharmacocinétique
La solution est stable pendant la durée de la perfusion requi-
se (24 h), à température ambiante et lumière fluorescente La cinétique de la cladribine est linéaire entre 0,2 et 2,5
normale. mg/m2/heure, biphasique (demi-vies : 35 minutes et 5-8
heures).
reconstituée.

3.1. Absorption Renseignements thérapeutiques

(50, 88, 114, 241, 410, 442, 444, 465, 468, 511, 586)
La biodisponibilité par voie orale (dans un tampon phos-
phate) est de 50 %.
1. Indication (274, 518)
3.2. Distribution Leucémie à tricholeucocytes.

- Liaison aux protéines plasmatiques : 20 %. D'autres indications sont en cours d'évaluation clinique :
LLC, LAM, LNH de faible et de haut grade à la posologie
- Passage dans le LCR.
de 5 mg/m2/j en perfusion de 2 heures pendant 3 jours...
3.3. Élimination
L’élimination est rénale et se fait par transport actif (30 à 50
% en 24 heures sous forme inchangée). - La cladribine est administrée en perfusion IV continue.
- L'administration par voie sous-cutanée est possible (non
validée par l’AMM).
Hématologique
- Leuconeutropénie G2 à G4 Nadir 15-21 jours, réversible en 4 à 8 semaines.
Dose limitante.
Surveillance hebdomadaire de la NFS.
Lymphopénie persistante.
- Thrombopénie
- Anémie
Digestive G1 Éventuellement traitement curatif.

- Nausées,
vomissements
- Diarrhée 12 %
- Constipation 14 %
Rénale Réversible.
- Anurie À fortes doses.
- IR
Neurologique À fortes doses.

- Paresthésie-Neuropathie Progressive, irréversible.
- Paraparésie
Cardiovasculaire
- Œdème
- Tachycardie
Allergie Commence vers le 5-7ème jour de traitement.

- Fièvre sans infection fréquente Antihistaminiques, corticoïdes.
- Rash, prurit
Myalgies - Asthénie

3. Posologies (274, 518) 6. Interactions médicamenteuses

- 3,6 mg/m2/j (0,1 mg/kg/j) pendant 7 jours consécutifs en
perfusion intraveineuse continue. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
- En cas de rechute, une seconde cure a été administrée dans Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
quelques études chez des patients répondeurs au traitement mortelle (265, 411).
initial.
- 0,14 mg/kg pendant 5 jours toutes les 4 semaines (518) 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
(hors AMM)
jacente (18, 265, 362, 411).
- Grossesse.
- Allaitement.
- Hypersensibilité au médicament. Protection du personnel
- Patients VIH positifs.
En l'absence de données spécifiques, Cf Généralités :
«Protection du manipulateur».
- Surveillance hebdomadaire de la NFS.

Excreta
- Prudence chez les immunodéprimés ou les malades pré-
sentant une infection : antibiothérapie et antifongithérapie à
Aucune donnée sur l'élimination du produit n'est, à ce jour,
prévoir. Instauration rapide dès signes d'appel.
suffisante. (Cf Généralités : «Recommandations concernant
- Syndrome de lyse tumorale et hyperuricémie à prévenir en la manipulation des excreta et des vomissures des malades
cas de grosse masse tumorale. recevant des anticancéreux»).
- Réaction aux sites d'injection. En cas d'extravasation :
interrompre immédiatement le traitement, réinitier le traite-
ment dans une autre veine, surélever le bras et appliquer de
la glace (cf supra : «Attitude pratique en cas d’extravasation Destruction du médicament
une température supérieure ou égale à 1 200° C.
- L’innocuité de la cladribine n’a pas été établie chez l’enfant.

CYCLOPHOSPHAMIDE
DCI Cyclophosphamide * Études de stabilité issues de la littérature
Sigles CPM, CPA, CYP (cf «Avant propos» pp 95-96)
Nom déposé ENDOXAN ASTA® — Étude 1 : ENDOXAN ASTA® (586)

Laboratoire ASTA Medica Concentration 0,1 ou 10 mg/ml
Classe pharm ther Alkylant (moutarde à l’azote) Vecteur glucose 5 % ou NaCl 0,9 %
Classe ATC L01AA01 Contenant PVC, verre
Statut AMM - Forme à 1000 mg : Réservé à l'usage Lumière oui
hospitalier et prescription restreinte aux Température 4°C
oncologues, cancérologues et hématologues
Durée 96 heures
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (586) — Étude 2 : ENDOXAN ASTA® (586)

Concentration 0,1 ou 10 mg/ml
1. Présentation
Vecteur glucose 5 % ou NaCl 0,9 %
* Comprimés enrobés dosés à 50 mg. Boîte de 50. Contenant PVC, verre
* Flacons de poudre pour usage parentéral : : dosés à 200 Lumière oui
(NC), 500, 1 000 et 2 000 mg (NC).
Température 25°C
Durée 24 heures
2. Conservation de la spécialité Dégradation % non précisé.
Température inférieure à 25°C.
3. Reconstitution - dilution / Conservation Propriétés pharmacologiques (28, 29, 127, 366, 586)
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) 1. Mécanisme d’action
* Reconstitution : avec de l'eau ppi de manière à amener la Le cyclophosphamide est un agent alkylant bifonctionnel
concentration finale à 20 mg/ml (2 %) soit : de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des mou-
- 500 mg + 25 ml d'eau ppi, tardes azotées.
- 1 000 mg + 50 ml d'eau ppi, Il agit après transformation dans l'organisme.
La moutarde phosphoramide est responsable de la cytotoxi-
Dissoudre par agitation vigoureuse et continue.
cité. Elle induit des pontages bifonctionnels sur l’ADN.
La solution finale doit être limpide et incolore.
Le produit se dégradant à la chaleur, ne pas chauffer pour
accélérer la dissolution.
* Conservation : Non renseigné.
Détoxification accrue par conjugaison au glutathion par les
glutathion S transférases.

— Dilution : possible dans 50 à 100 ml de glucose à 5 % ou
de chlorure de sodium à 0,9 %. 3.1. Absorption
— Conservation : 24 heures entre + 2 °C et + 8°C.
La biodisponibilité moyenne de la forme orale est de 90 %.
reconstituée.
3.2. Métabolisme Une radiothérapie dans la zone pelvienne risque d'aggraver

fortement le processus toxique.
La molécule initiale est inactive. Elle est hydroxylée, essen- Il est à noter que cette toxicité vésicale est rare aux posolo-
tiellement dans le foie, en 4-OH cyclophosphamide par les gies conventionnelles de CPM, la prophylaxie incluant du
cytochromes P450 3A4. Le 4-OH cyclophosphamide est en mesna décrite ci-dessous n'étant indispensable que lors de
équilibre avec sa forme tautomérique, l'aldocyclophosphamide. l'administration de fortes doses (> 600 mg/m2/j). En
Deux voies métaboliques sont alors possibles : revanche, elle est fréquente après ifosfamide aux doses
- la production de la forme active, la moutarde phosphora- usuelles : toute administration de ce médicament devant
mide qui crée des pontages sur l'ADN, par élimination être associée à une prophylaxie.
d'une molécule d'acroléine qui est un résidu toxique res-
ponsable de cystites hémorragiques par contact prolongé
avec la muqueuse vésicale,
- l'inactivation par formation de carboxyphosphamide (et Renseignements thérapeutiques (28, 222’, 299, 586)
d'autres métabolites) sous l'action des aldéhyde-déshydro-
génases. 1. Indications (adulte, enfant)
(en oncologie-hématologie)
Il existe une voie mineure, la déchloroéthylation hépatique.
Le cyclophosphamide auto-induit son métabolisme hépa- - Adénocarcinomes mammaires en traitement adjuvant, ou
tique lors d’administration fractionnée. Cette auto-induc- métastatique.
tion est réversible d’un cycle à l’autre.
- Cancers de l’ovaire.
- Cancers bronchiques notamment à petites cellules.
3.3. Distribution
- Séminomes et carcinomes embryonnaires testiculaires.
Faible passage des métabolites actifs dans le LCR (20 %).
- Cancers de la vessie.
- Sarcomes.
3.4. Élimination
- Neuroblastomes
- Le cyclophosphamide est excrété principalement sous
forme de métabolites et en partie inchangé dans les urines - Lymphomes malins non hodgkiniens.
(5 à 20 % suivant les doses administrées). - Maladie de Hodgkin.
- Demi-vie d'élimination : 6 à 10 heures. Elle peut être - Myélomes multiples.
réduite chez l'enfant (1 à 6 heures). - Leucémies aiguës, notamment lymphoïdes.
- À fortes doses : conditionnement des allo- et autogreffes
médullaires.
Pédiatrie (hors AMM) : intensification thérapeutique, sui-
1. Effets indésirables : Cf tableau page suivante vie d’autogreffe de CSH dans les : médulloblastomes (58,
282), rhabdomyosarcome, tumeurs cérébrales, rétinoblastome.
2. Note : toxicité excréto-urinaire
des oxazaphosphorines et moyens d’y remédier
(212, 222’, 224) 2. Mode d’administration - Posologies
Cf monographie Mesna 2.1. Voie orale

Le cyclophosphamide (CPM) et son analogue l'ifosfamide 50 à 100 mg/m2/jour.
(IFM) présentent une toxicité élective pour les muqueuses
de l'appareil excréto-urinaire.
Elle se traduit par une hématurie macro ou microscopique 2.2. Voie intraveineuse
et une cystite pouvant évoluer vers une fibrose de la vessie.
* Doses conventionnelles
Les symptômes débutent habituellement 5 à 20 jours après
le début du traitement et peuvent persister 10 à 12 jours. IV lente, ou en perfusion lente de 30 minutes à 2 heures :
Cette cystite est provoquée par l'élimination rénale de méta- 150 à 1 200 mg/m2 (enfant) et 500 à 4000 mg/m2 (adulte),
bolites toxiques, principalement l'acroléine, qui tendent à habituellement cycle de 1 à 3 jour(s) toutes les 3 à 4
s'accumuler dans la vessie d'autant plus facilement qu'une semaines, ou 2 injections à 7 jours d’intervalle.
rétention hydrosaline peut survenir avec ces cytotoxiques.

Les effets indésirables sont dose-dépendants.
Hématologique G2 - G3
- Leucopénie Prévention par l’amifostine (ÉTHYOL®) en cas d’association
au CDDP dans le cancer ovarien avancé.
Nadir 7-14 jours - Réversibilité spontanée (J18 à J25).
- Thrombopénie (à fortes doses)
Allergique G1 à G4
- Réactions cutanées Prévention par antihistaminiques ou corticoïdes.
- Choc anaphylactique Réaction croisée avec les autres alkylants.
Locale
Bouffées de chaleur G1 Préférer les perfusions lentes.
Digestive Retardés de 12 à 24 heures.

- Nausées, vomissements G1 à G3 - Prise à distance du repas.
Protocole antiémétique maintenu au moins 24 h après injection.
- Stomatite G1 - Hygiène buccale.
Alopécie G2 - G3 Réversible (éventuellement port du casque réfrigérant).
Rénale G3-G4 Hydratation importante et alcalinisation urinaire.

- Cystite hémorragique Prévention par du mesna pour les fortes doses (cf note Toxicité
- Rétention hydrique excréto-urinaire des oxazaphosphorines et moyens d’y remédier)
Syndrome "ADH like" favorisant les cystites hémorragiques.
Cardiaque À fortes doses : survient entre J1 et J10.

- Troubles du rythme ECG avant traitement à fortes doses.
cardiaque Surveillance du poids.
- Insuffisance cardiaque
congestive
Acidose métabolique Ionogramme. Correction du trouble.

asymptomatique
Pulmonaire Radios pulmonaires. Antibiothérapie et corticothérapie.

(pneumopathie interstitielle Favorisée par chimiothérapies multiples, radiothérapies et et
fibrose pulmonaire) oxygénothérapie.
Cutanée Pour les ongles, effet plus fréquent chez les sujets de race noire
- Hyperpigmentation (peau, ongles)
- Desquamation palmo-plantaire
Hépatique À doses myélosuppressives dans le conditionnement pour greffe

de moelle : maladie veino-occlusive.
Leucémogène (587)
Gonades Oligo voire azoospermie. Atrophie testiculaire parfois irréversible

Aménorrhée pendant 1 an.

* Fortes doses 5. Interactions médicamenteuses

Avant autogreffe de moelle osseuse : 50 à 200 mg/kg sur 2 cliniquement significatives
à 4 jours. La dose de 200 mg/kg ne doit pas être dépassée
(risque cardiaque). 5.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Important : ces fortes doses nécessitent l'utilisation conco- Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mitante de mesna pour prévenir la toxicité urinaire, qui, mortelle (265, 411).
contrairement au cas de l'ifosfamide, n'apparaît qu'à des
posologies importantes (> 600 mg/m2/j). Cf «Toxicité 5.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
excréto-urinaire des oxazaphosphorines et moyens d’y
remédier». Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
2.3. Voie intramusculaire jacente (18, 265, 362, 411).
Possible mais douloureuse.
Même dose que par voie intraveineuse, sans dépasser la 5.3. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
dose de 500 mg par injection pour des raisons de tolérance, des données : allopurinol (29, 72, 502), chloramphénicol,
et donc éventuellement à fractionner en 2 à 3 injections. ciprofloxacine (275), digitaliques (60, 296, 298), insuline
(401), prednisone (187), propofol (93, 564), suxamétho-
nium (364, 548, 585), vérapamil (297).
2.3. Voie intra-artérielle possible
Remarque : le produit est dialysable.
- Grossesse - Allaitement. Protection du personnel

- Insuffisance médullaire sévère.
- Hypersensibilité au produit. Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cf
Généralités : «Protection du manipulateur»).
- Infection urinaire aiguë.
- Cystite hémorragique pré-existante. Les comprimés ne doivent être ni écrasés ni coupés
Excreta
- Bilan hématologique avant et après traitement.
- Hydratation du malade, par voie orale ou parentérale. Procédures générales à maintenir après la fin de la cure au
moins 4 jours pour les urines et 7 jours pour les selles (cf
- Utilisation de mesna pour prévenir le risque de cystite
Généralités : «Recommandations concernant la manipula-
hémorragique.
tion des excreta et des vomissures des malades recevant des
- En cas d'insuffisance rénale, une réduction de posologie cytotoxiques»).
devrait être envisagée.
- En cas d'extravasation : risque considéré comme modéré.
En l'absence de conduite spécifique, respecter le protocole
général (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extra- Destruction du médicament
vasation d’anticancéreux»).
Destruction chimique selon méthode OMS : hydrolyse alca-
line par la soude (12 g/100 ml) : 1 volume + diméthyl for-
mamide 2 volumes.
pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.

CYTARABINE
DCI Cytarabine * Études de stabilité issues de la littérature
Sigle Ara-C
Noms déposés ARACYTINE®, CYTARBEL® (NSFP Déc 1999) — Étude 1 : ARACYTINE® (454)
Autre nom Cytosine arabinoside Concentration 1,25 ou 25 mg/ml
Laboratoires Pharmacia Vecteur glucose 5 % ou NaCl 0,9 %
Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste pyrimidique) Contenant EVA
Classe ATC L01BC01 Lumière abri
Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalier Température 4 ou 22 ou 35°C

pour les dosages à partir de 500 mg Durée 7 jours
Prescription restreinte aux oncologues,
cancérologues, hématologues et internistes
À reconstituer — Étude 2 : ARACYTINE® (586)
Concentration 0,2 ou 1 mg/ml
Vecteur glucose 5 %
Renseignements généraux et galéniques (533, 586)
Contenant PVC
1. Présentation Lumière oui
Température 4 ou 22°C
* Flacons de lyophilisat pour usage parentéral dosé à :
100 mg (avec solvant) ; 500 mg, 1 g et 2 g (sans solvant). Durée 96 heures
* Solvant de reconstitution contenant :

- parahydroxybenzoate de méthyle 7,5 mg,
- eau ppi qsp 5 ml.
La cytarabine est un nucléoside pyrimidique de synthèse
À température ambiante. proche de la cytidine, dont le ribose a été remplacé par l'ara-
binose. C'est donc un antimétabolite pyrimidique.
3. Reconstitution - dilution / Conservation Après un passage membranaire par des mécanismes passif
et actif, la cytarabine est transformée en métabolite actif
3.1. Reconstitution / Conservation (données des laboratoires) l'ARA-CTP, par phosphorylations successives.
Les enzymes qui assurent son activation (kinases) sont
* Reconstitution : avec 5 ml de solvant (forme à 100 mg). celles du ribonucléoside naturel, la désoxycytidine.
* Conservation : 24 heures à température ambiante. Le métabolite actif, s'incorpore à l’ADN à la place du dCTP
et en bloque la synthèse. Il inhibe aussi directement l'ADN-
polymérase.
* Recommandations du laboratoire fabricant 2. Mécanisme de résistance

— Dilution : dans 250 ml de glucose à 5 % ou de chlorure
de sodium à 0,9 %. Les phénomènes de résistance sont liés :
- soit à une diminution de l’activation de l’Ara-C : diminu-
— Conservation : 48 heures à température ambiante. tion de l’activité des kinases,
- soit à une augmentation de sa désactivation : augmenta-
tion de l’activité cytidine désaminase,

- soit à une diminution du transfert intracellulaire actif de 2.2. Autres voies

l’Ara-C,
SC, intrathécale, intraventriculaire, intramusculaire, intra-
- soit à une augmentation du pool intracellulaire de dCTP. péritonéale.
En cas d'injection intrathécale, il ne faut pas reconstituer

3. Pharmacocinétique l'ARACYTINE® avec son solvant mais avec du chlorure
de sodium isotonique. L'utilisation doit être immédiate.
La cinétique est biphasique avec une demi-vie de distribu-
tion de l’ordre de 15 minutes et une demi-vie d'élimination
de 1 à 3 heures. 3. Posologies (109)
3.1. Distribution 3.1. Leucémie aiguë myéloblastique et transformation

aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et des myélo-
- Liaison aux protéines plasmatiques : 14 %. dysplasies
- Passage hémato-encéphalique après de fortes doses, pou-
vant atteindre 10 à 40 % des concentrations plasmatiques Les posologies données en mg/m2 de surface corporelle
après 2 heures de perfusion continue, et une diffusion dans sont utilisables chez l’adulte et l’enfant.
la salive, la rate, les reins, les larmes, la moelle osseuse.
* Induction
3.2. Métabolisme hépatique Chimiothérapie d’association :

100 mg/m2/j pendant 7 à 10 jours ,
La cytarabine est transformée au niveau hépatique par la
cytidine déaminase en métabolite inactif : l’arabinofurano- ou 200 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours.
syl uracile ou ara-U (80, 81). Une deuxième cure peut être administrée en cas d'échec de
la première.
3.3. Élimination :
* Entretien et consolidation
L’ara-U est éliminé à 90 % par voie urinaire (80, 81). Une consolidation peut être faite avec le même protocole
que celui qui a permis d’obtenir la rémission.
La cytarabine peut être administrée à des doses inférieures,
seule ou en association avec d'autres anticancéreux, par
Renseignements thérapeutiques cures espacées de 4 à 6 semaines lors des traitements d’en-
(25, 109, 136, 140, 174, 458, 494, 577) tretien.
Dans les traitements d'entretien, la voie sous-cutanée peut
1. Indications (adulte, enfant) être utilisée : 20 mg/m2/jour, administrés en 1 ou 2 injec-
- Leucémie aiguë myéloblastique de l’adulte et de l’enfant. tions pendant 5 à 10 jours.
- Leucémie aiguë lymphoblastique et localisation méningée
de la maladie. 3.2. Leucémies aiguës lymphoblastiques
- Transformation aiguë des leucémies myéloïdes chro-
* Induction et entretien
niques et des myélodysplasies.
Les protocoles utilisés sont assez voisins de ceux du traite-
Pédiatrie (hors AMM) : médulloblastome (400). ment des leucémies aiguës myéloïdes.
* Traitement des localisation méningées par voie intra-

2. Mode d’administration rachidienne
2.1. IV lente - en préventif : 20 mg/m2 chez l’adulte et 30 mg/m2 chez

l’enfant de moins de 3 ans,
L'administration se fait en perfusion IV lente en une à trois - en curatif : 20 mg/m2 une à deux fois par semaine.
heures dans 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 % ou glu-
cose à 5 %.
L’administration de bolus est possible dans les atteintes
méningées des leucémies en traitement préventif ou curatif.

Effets indésirables (92, 104, 249, 510, 586)
Hématologique G2 - G3 Dose-dépendante, réversible en 15 à 25 jours, non cumulative.

- Leucopénie Apparition 7 à 12 jours après le traitement, réversible en
12 à 20 jours.
- Thrombopénie
Digestive G2
- Nausées, vomissements - Fréquents, dose-dépendant. Protocole antiémétique.
- Ulcération gastro-intestinale - Pouvant évoluer avec perforation et péritonite.
- Diarrhée - Traitement antidiarrhéique.
- Mucite - Hygiène buccale.
Hépatique G2 Cytolyse hépatique dans 25 % des cas avec augmentation

des transaminases.
Immuno-allergique G2 Poussées fébriles, myalgies, rashs maculopapuleux :

antipyrétiques, antihistaminiques. Syndrome survenant 6 à 12 h
après l'administration.
Cutanée À fortes doses ou à doses répétées.

- Desquamation palmo-
plantaire
- Érythème palmo-
plantaire
Neurologique (78, 104, 195, 394, 404) Surtout après utilisation intrarachidienne.
- Cérébellite parfois définitive
(dysarthrie, nystagmus, ataxie)
- Convulsions
- Troubles du comportement
- Somnolence
Oculaire Conjonctivite et atteinte cornéenne pouvant être prévenue

par une corticothérapie en collyre ou par la déoxycytidine.
Auditive Perte de l'audition. Audiogramme.
Alopécie G3 À fortes doses. Totale, réversible, dose-dépendante,

casque réfrigérant.
Pulmonaire Détresse respiratoire, œdème pulmonaire.

4. Contre-indications 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
- Grossesse - Allaitement. Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale

- Hypersensibilité au médicament. chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-
- Encéphalopathie toxique et dégénérative majorée par l'as- jacente (18, 265, 362, 411).
sociation à une irradiation crânienne ou un traitement par le
méthotrexate (hors AMM).
des données : digitaliques (60, 296, 298), gentamicine
(148), itraconazole et fluconazole (309).
- En cas d'extravasation : risque modéré.(Cf Généralités :

Ne pas mélanger avec l'insuline, l'héparine, l'hémisuccinate
«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).
de méthylprednisolone (SOLUMÉDROL®), le 5-fluorouracile,
- Ne pas injecter les fortes doses en perfusion rapide ou en la céfalotine, l’étoposide (326), la gentamicine, la pénicilli-
bolus, ou en cas de trouble dans la solution reconstituée. ne G et l’oxacilline.
- Les perfusions d'Ara-C en continu présentent une meilleu-
re efficacité et une plus faible toxicité.
- Adaptation des doses en fonction de la NFS, de la clai-
rance à la créatinine.
- En cas d'atteinte hépatique sévère, commencer par des
cf Généralités : «Protection du manipulateur».
posologies réduites de moitié et augmenter progressivement
sous surveillance hépatique.
- Surveillance des fonctions hépatiques, rénales et hémato-
logiques à chaque cure. Excreta
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa- Protection vis-à-vis des urines pendant 48 heures.
lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il Destruction du médicament
menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction


DACARBAZINE
DCI Dacarbazine — Conservation : non renseigné
Sigles DTIC, DIC
* Études de stabilité issues de la littérature
Nom déposé DÉTICÈNE® (cf «Avant propos» pp 95-96)
Laboratoire Aventis — Étude 1 : DÉTICÈNE® (586)
Classe pharm ther Alkylant Concentration 0,8 mg/ml
Classe ATC L01XX13 Vecteur glucose 5 % ou NaCl 0,9 %
Statut AMM Contenant PVC, verre
À reconstituer Lumière abri
Renseignements généraux et galéniques (586) Température 4°C

Durée 48 heures
1. Présentation Dégradation % non précisé
* Flacon de poudre stérile dosée à 100 mg

— Étude 2 : DÉTICÈNE® (586)
* Excipients : acide citrique (100 mg), mannitol (50 mg).
* Solvant de reconstitution : 10 ml d'eau ppi.
Vecteur glucose 5 % ou NaCl 0,9 %
Contenant PVC, verre
2. Conservation de la spécialité Lumière abri
Température 25°C
À température < 25°C et à l'abri de la lumière.
Durée 48 heures
Commentaire administration avec un
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) perfuseur opaque
* Reconstitution : possible avec 10 ml de solvant (eau ppi,

glucose à 5 %, chlorure de sodium à 0,9 %, Ringer lactate).
La concentration finale est de 10 mg/ml. Propriétés pharmacologiques (68, 91, 586)
La solution doit être incolore à jaune pâle.
* Conservation de la solution reconstituée La dacarbazine est un agent alkylant affectant la synthèse

- 8 heures à température ambiante. de l'ADN et davantage celle de l’ARN et de bases puriques,
après activation métabolique au niveau des microsomes
- 24 heures entre + 2°C et + 8°C. hépatiques.
Tout changement de coloration du jaune pâle au rose traduit
une décomposition du produit. 2. Mécanisme de résistance
reconstituée. Activité importante en O6-alkylguanine-ADN-alkyltransfé-
rase, enzyme qui répare les dommages induits sur l’ADN.
* Recommandations du laboratoire fabricant :
— Dilution : dans 50 à 500 ml de glucose à 5 %, de chloru- La cinétique est biphasique (demi-vies de 2,4 minutes et 0,5
re de sodium à 0,9 % ou de Ringer lactate. à 3 heures).

Hématologique G2
- Leucopénie Apparaît en 21 jours - Réversible en 35 jours - Dose-dépendante.
- Thrombopénie
- Anémie
Digestive
- Nausées, vomissements G3 Immédiats mais parfois retardés (12 heures). Administration ,
d'antiémétiques, restriction liquidienne et alimentaire.
- Anorexie
- Constipation
Hypersensibilité
Photosensibilisation G1 Prévenir l'exposition au soleil.
Alopécie G2 Port éventuel du casque réfrigérant.
Locale
Veinite G1 Algie. Préférer la perfusion aux injections intratubulaires
ou intraveineuses directes.
Hyperazotémie
Paresthésie faciale
Hépatique Maladie veino-occlusive.
Flush
Syndrome pseudo-grippal
Hyperthermie, myalgie rare Apparaît en 7 jours - Durée : 7 à 21 jours - Antipyrétiques.
3.1. Distribution - Élimination biliaire et pulmonaire minoritaires.
- Liaisons aux protéines plasmatiques : 20 %.

- Diffusion dans le LCR : 14 % de la concentration plasmatique.
Renseignements thérapeutiques
3.2. Métabolisme hépatique variable.
Le métabolite principal actif est le 5 amino-imidazole-4-
carboxamide (AIC) dont la demi-vie est comprise entre 2 et - Mélanome malin.
6 heures. - Lymphome non hodgkinien.
3.3. Élimination - Sarcomes des tissus mous
- Élimination urinaire majoritaire : 50 % du médicament
Pédiatrie (hors AMM) : médulloblastome (400).
inchangé en 6 heures.

2. Mode d’administration 6. Interactions médicamenteuses

2.1. Voie intraveineuse
Perfusion d'au moins 30 minutes.
Poches, flacons et tubulures sont à protéger de la lumière Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
2.2. Voie intra-artérielle (dans certains cas)


3. Posologies généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
3.1. Voie intraveineuse jacente (18, 265, 362, 411).
* Monochimiothérapie :
2,4 à 4,5 mg/kg pendant 4 à 5 jours 6.3. Fotémustine (166)
* Polychimiothérapie :
Précautions d’emploi. Rares cas de toxicité pulmonaire
250 mg/m2/j pendant 5 jours toutes les 3 à 4 semaines. (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte)
lorsque la fotémustine a été associée le même jour, à doses
3.2. Voie intra-artérielle (hors AMM) élevées de dacarbazine.
100 mg/j en 2 cycles de 5 jours espacés de 48 heures. Ne pas utiliser simultanément. Entre la dernière administra-
tion de fotémustine et le premier jour de la dacarbazine res-
pecter un délai d’une semaine en cas de traitement d’at-
4. Contre-indications taque et un délai 24 heures en cas de traitement d’entretien.
- Grossesse - Allaitement. 6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel

- Hypersensibilité au médicament. des données : lévodopa (355).
- Surveillance hématologique avant et après chaque cure.
Adapter au besoin la posologie à la NFS. cf Généralités : «Protection du manipulateur».
- Surveillance du bilan rénal. Adapter les doses en cas d'in-
suffisance rénale.
- En cas d'extravasation : risque de moyenne importance (cf
Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation Excreta
Protection vis-à-vis des urines pendant 48 heures.
- Lors d'association dacarbazine-fotémustine, l'administra-
tion de la fotémustine en premier permet d'atténuer la toxicité.
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa- Destruction du médicament
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu- dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à températu-
lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il re supérieure ou égale à 1 200°C.

DACTINOMYCINE
DCI Dactinomycine * Étude de stabilité issue de la littérature (586)
Sigles AMD, DACT, ACD, ACTD
Nom déposé LYOVAC - COSMÉGEN® — Étude : LYOVAC - COSMÉGEN®
Autre nom Actinomycine D Concentration 0,0075 mg/ml
Laboratoire MSD Vecteur glucose 5 %
Classe pharm ther Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II) Contenant polyoléfine, verre
Classe ATC L01DA01 Lumière oui
Statut ATU nominative - Médicament importé Température 20-25°C
À reconstituer Durée 24 heures
1. Présentation
* Flacon de poudre jaune lyophilisée de dactinomycine
dosée à 500 µg. 1. Mécanisme d’action
* Excipient : 20 mg de mannitol.
La dactinomycine est un antibiotique du groupe des actino-
mycines n'appartenant pas à la famille des anthracyclines.
C’est un inhibiteur de la topoisomérase II.
À température ambiante et à l’abri de la lumière.
Du fait de ses propriétés intercalantes, elle inhibe la synthè-
se des ARN ADN–dépendants, par fixation sur les résidus
guanine de l'ADN puis des protéines.
Ne pas utiliser de filtres antibactériens ou de membranes
d'ester de cellulose car le risque d'adsorption est important.
Résistance croisée de type MDR.

* Reconstitution : avec 1,1 ml d'eau ppi.

La solution obtenue est limpide et jaune doré. 3. Pharmacocinétique
Sa concentration est de 500 µg/ml et de pH 5,5 à 7.
La cinétique (étudiée à partir de [3H]-dactinomycine) est
* Conservation : au moins 48 heures entre + 2°C et + 8°C biphasique.
et à l’abri de la lumière.
3.1. Distribution
- Demi-vie de distribution = 2 minutes.
* Recommandations du laboratoire fabricant - Bonne diffusion tissulaire sauf dans le LCR.
— Dilution : possible dans le glucose à 5 % ou le chlorure
de sodium à 0,9 %. * Élimination
— Conservation : au moins 24 heures à température - Majoritaire dans les fèces (50 à 90 %) ; urines (10 %).
ambiante et à l’abri de la lumière. - Demi-vie d'élimination de la radioactivité : 36 heures.
reconstituée.
- Leucopénie Dose-dépendante. Apparaît en 14 à 21 jours.
Réversible à 21 jours.
- Thrombopénie
Digestive G2
- Nausées, vomissements - Retardés. Protocole antiémétique.
- Diarrhées
- Mucite - Hygiène buccale - Surveillance 5 à 7 jours.
Alopécie G1 - G2
Cutanéo-muqueuse Corticoïdes.
- Érythèmes, rash
- Photosensibilisation Avec hyperpigmentation cutanée.
Locale
Pulmonaire Surtout en cas de radiothérapie associée.
Hépatique Maladie veino-occlusive.
Renseignements thérapeutiques (586) 2. Mode d’administration
1. Indications * Voie intraveineuse directe lente : utilisation déconseillée.

(ATU nominative)
* Voie intratubulaire : injection dans une perfusion de
- Carcinome du testicule. solution de glucose à 5 ou 10 % ou de chlorure de sodium
à 0,9 %. La perfusion doit se faire à l'abri de la lumière.
- Carcinome de l'utérus.
- Tumeur de Wilms. * Injections loco-régionale, intratumorale.
- Rhabdomyosarcome.
- Sarcome d’Ewing. 3. Posologies
- Sarcome des tissus mous.
* Adulte : 400 à 600 µg/m2/j pendant 5 jours au maximum
- Néphroblastome. tous les 21 jours.

* Enfant : 15 µg/kg/j sans dépasser 500 µg/j x 5 jours ou 6. Interactions médicamenteuses

2,5 mg/m2 sur une semaine. cliniquement significatives
À éviter chez l'enfant de moins de 6 mois.
* Perfusion loco-régionale : 35 à 50 µg/kg.
- Hypersensibilité au médicament. Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
5. Précautions d’emploi jacente (11, 207, 287, 326).
- En cas d'extravasation : risque très important.

. Appliquer le protocole général + antidote spécifique (thio-
sulfate de sodium 0,17 M) par voie IV, SC ou ID. Protection du personnel
. Poursuivre par une application de pansements froids (cf
Généralités : Attitude pratique en cas d’extravasation d’antican- Cf Généralités : «Protection du manipulateur».
céreux).
- Surveillance hématologique avant et après chaque cure.

Adapter la posologie à la NFS. Excreta
- Réduire les doses chez les malades soumis à une radiothéra-
pie. Protection vis-à-vis des selles pendant 8 jours.
- Éventuellement réduire les doses de moitié en cas d'insuf-

fisance hépatique et réaugmenter progressivement en fonc-
tion de la surveillance clinique. Destruction du médicament
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa- En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à températu-
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle re supérieure ou égale à 1 200°C.

DAUNORUBICINE
DCI Daunorubicine * Études de stabilité issues de la littérature (162, 418, 586)
Sigles DNR, DRB (cf «Avant propos» pp 95-96)
Nom déposé CÉRUBIDINE®

— Étude 1 : CÉRUBIDINE® (586)
Autres noms Daunomycine - Rubidomycine Concentration 5 mg/ml
Laboratoire Aventis Vecteur eau ppi
Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de Contenant verre
la topoisomérase II
Lumière abri
Classe ATC L01DB02
Température 4°C
Statut AMM - Réservé à l’usage hospitalier
Prescription restreinte aux hématologues Durée 48 heures
À reconstituer Dégradation % non précisé

1. Présentation Concentration 5 mg/ml
* Flacon de poudre rouge lyophilisée dosée à 20 mg Vecteur eau ppi
* Solvant de reconstitution : ampoule de 4 ml d’eau ppi. Contenant verre
Lumière abri
2. Conservation de la spécialité Température 20-25°C
Durée 24 heures

* Reconstitution Vecteur NaCl 0,9 %
La solution reconstituée par de l’eau ppi doit avoir une Contenant verre
concentration de 5 mg/ml.
Bien agiter la solution afin d'atteindre une dissolution totale. Lumière abri
* Conservation Durée 24 heures
- 24 heures à température ambiante. Dégradation % non précisé
- 2 semaines entre + 2°C à + 8°C.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution — Étude 4 : CÉRUBIDINE® (575)
reconstituée.
3.2. Dilution / Conservation Vecteur NaCl 0,9 %
* Recommandations du laboratoire fabricant Contenant PVC
— Dilution : possible dans le glucose à 5 % ou le chlorure Lumière abri
de sodium à 0,9 %. Température 20-25°C ou 4°C
— Conservation Durée 96 heures
- 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière.

— Étude 5 : CÉRUBIDINE® (575) Le daunorubicinol est un dérivé 13 dihydrogéné, 10 fois

Concentration 0,1 mg/ml moins cytotoxique que la molécule mère mais éventuelle-
ment responsable de la cardiotoxicité.
Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 %
Contenant PVC 3.2. Élimination
Lumière abri - Élimination biliaire majoritaire.

Température 4°C - Demi-vie d'élimination : 20 heures.
Durée 96 heures - Clairance plasmatique : 50 à 60 l/h/m2.

Concentration 0,016 mg/ml Renseignements thérapeutiques (506, 553, 586)
Vecteur glucose 5 %
Contenant PVC
Lumière abri - Leucémies aiguës.
Température 4°C - Leucémies myéloïdes chroniques en transformation aiguë.
Durée 96 heures - Maladie de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens.
Commentaire photosensibilité (576).
Propriétés pharmacologiques (450, 586) - Par voie intraveineuse stricte dans la tubulure d'une perfu-
sion de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % en
1. Mécanisme d’action 2 ou 3 minutes.
- Préférer des perfusions plus longues (moins cardio-

La daunorubicine appartient à la famille des anthracyclines. toxiques chez l’enfant) : de 30 minutes à 72 heures.
Elle s’intercale entre deux paires de bases de l’ADN, stabi- Cf monographie Doxorubicine.
lisant les complexes clivables ADN-topoisomérase II et
provoquant ainsi des coupures de l’ADN.
3. Posologies
Par ailleurs, elle provoque la formation de radicaux libres.
* AMM
Habituelle :
30 à 60 mg/m2/semaine, 3 à 5 jours toutes les 3 à 4 semaines
Ne pas dépasser la dose cumulée de 600 mg/m2 chez l’adulte
Les mécanismes de résistance sont croisés avec ceux des
autres anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche et les * Hors AMM
épipodophyllotoxines : - Leucémie aiguë myéloïde : 40-60 mg/m2/j x 3.
- résistance de type "résistance pléïotropique" MDR, - Polychimiothérapie : des utilisations à d'autres posologies
dans des protocoles de polychimiothérapie sont possibles.
- résistance par modifications qualitatives ou quantitatives
de la topoisomérase II, - Doses cumulées enfants : > 2 ans : 300 mg/m2.
< 2 ans : 10 mg/kg.
- résistance liée à l'expression de la protéine MRP.
La cinétique est bi ou triphasique.
3.1. Métabolisme
- Antécédents cardiaques et/ou coronariens.
Le métabolisme est hépatique. - Toxicité cardiaque induite par d’autres anthracyclines ou
La daunorubicine est transformée en daunorubicinol inactif doses cumulées maximales obtenues pour une autre anthra-
(demi-vie = 20 à 40 heures). cycline.

Hématologique G2 - G3 Dose-dépendante- Dose limitante.

- Leucopénie Nadir à 10-14 jours - Réversible à J21-J28.
- Thrombopénie
Locale Risque de phlébite ou de nécrose.

Veinite Rincer la veine
Digestive G2 Dose-dépendante.
- Nausées, vomissements - Antiémétiques.
- Mucite - Hygiène buccale - Surveillance 5 à 7 jours (567).
Hypersensibilité G1 Antihistaminiques, corticoïdes.
Cardiaque Cf monographie doxorubicine.
5. Précautions d’emploi 6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)
- Extravasation : risque de nécrose sévère. * À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de

Protocole spécifique en supplément du protocole général : l’effet convulsivant de certains cytotoxiques)
corticoïdes IV, SC, ID/application locale de DMSO/panse- Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par
ments froids (cf Généralités : Attitude pratique en cas d’ex- diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le
travasation d’anticancéreux). cytotoxique.
- Bilan cardiaque, hématologique et hépatique avant et *En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie
après chaque traitement. Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,
- Réduire les doses en cas d'insuffisance hépatique (cf
par le cytotoxique. Associer momentanément une benzo-
monographie Doxorubicine).
diazépine anticonvulsivante.
gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle 6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle des données : gentamicine (148), itraconazole et fluconazo-
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu- le (309).
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug- Protection du personnel
menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). Mesures générales : cf Généralités : «Protection du manipulateur».
En cas de bris de flacon ou de renversement, possibilité de
6. Interactions médicamenteuses décontamination de la zone à l'eau de Javel.
Excreta
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Assurer un délai de 6 jours pour l’urine et de 7 jours pour les selles.
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée Le produit colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours.
Méthode chimique : oxydation par le permanganate de
jacente (18, 265, 362, 411).
potassium (0,3 mol/l) dans l'acide sulfurique 3 M.
DAUNORUBICINE LIPOSOMALE
DCI Daunorubicine liposomale Propriétés pharmacologiques (154, 170, 586)
Sigle -
Nom déposé DAUNOXOME®
Laboratoire Giléad Sciences Après pénétration intracellulaire par endocytose, la dauno-
rubicine est libérée. Elle stabilise le complexe clivable
Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de
ADN-topoisomérase II (cf monographie Daunorubicine).
la topoisomérase II
Classe ATC L01DB02
Statut AMM cf monographie Daunorubicine
Réservé à l'usage hospitalier
Prêt à l’emploi
3. Pharmacocinétique (218)
Renseignements généraux et galéniques (586) La cinétique est monophasique, linéaire.
1. Présentation 3.1. Distribution

- Diffusion intratissulaire tumorale supérieure aux tissus sains.
La daunorubicine est encapsulée dans des liposomes unila-
mellaires (50-80 nm de diamètre) composés de distéaroyl- - Accumulation possible.
phosphatidylcholine et de cholestérol 2:1 = VesCan®).
3.2. Métabolisme dose-dépendant
* Flacon de 25 ml de solution prête à l’emploi, de couleur
orange-rouge, de 50 mg de chlorhydrate de daunorubicine. 3 métabolites dont le daunorubicinol dès 60 mg/ml.
Concentration de la solution : 2 mg/ml.
Un léger trouble de la solution est possible. 3.3. Élimination
- Demi-vie d’élimination : 4 heures.
* Excipients : glycine, saccharose, cholestérol, acide
citrique, chlorure de calcium dihydraté, hydroxyde de - Clairance corporelle moyenne : 10,5 ml/min.
sodium et/ou acide chlorhydrique qs pH 5,5.

1. Indication (adulte)
Entre + 2°C et + 8°C, à l’abri de la lumière.
Ne pas congeler
Traitement du sarcome de Kaposi associé au SIDA, cuta-
néo-muqueux extensif ou viscéral chez des patients à un
3. Dilution / Conservation (données du laboratoire) stade avancé de l’infection par le VIH (CD4 < 200/mm3).
En cours d'évaluation dans certaines hémopathies : LAL ou
* Dilution : LAM en rechute (101, 441).
Dans 25 à 225 ml d’une solution de glucose à 5 % exclusi-
vement afin d’obtenir une concentration de 0,2 à 1 mg/ml. 2. Mode d’administration
Ne pas utiliser de filtre de moins de 5 µm.
Perfusion IV de 30 minutes à 1 heure.
Ne pas mélanger avec une solution saline ou des agents bac-
tériostatiques détergents (acide benzylique) qui provoquent 3. Posologies
l’agrégation et/ou l’altération des liposomes.
40 mg/m2 toutes les deux semaines.
* Conservation
24 heures entre + 2°C et + 8°C et à l’abri de la lumière. Possibilité d’utiliser jusqu’à 60 mg/m2 toutes les deux
Ne pas congeler. semaines dans les formes sévères ou avec localisations vis-
cérales.

Hématologique
- Leucopénie G3 Réversible, adaptation posologique ou retard des cures.
Recours possible au G-CSF.
- Anémie
- Thrombopénie G3
Digestifs
Nausées, vomissements Traitement antiémétique préventif.
Cardiaque Pas de toxicité cumulative particulière observée.

Surveillance néanmoins indispensable de la fraction d’éjection
ventriculaire.
Divers
- Malaise
- Douleur dorsale, flush Parfois dès la première injection.
- Douleur thoracique dans les 10 minutes, ralentir la perfusion.
- Réactions allergiques avec hypotension
4. Contre-indications La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité

- Grossesse - Allaitement. d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chi-
- Hypersensibilité à l’un des composants. miothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de trai-
ter le patient par anticoagulant oral, d’augmenter la fré-
- Autres chimiothérapies anticancéreuses induisant une quence des contrôles de l’INR (68, 477).
myélosuppression.
5. Précautions d’emploi 6. Interactions médicamenteuses

- Surveillance régulière de la NFS. Cf Daunorubicine (par extrapolation)
- Surveillance cardiaque indispensable : FEV, ECG.

Des précautions particulières sont à prendre en cas d’anté-
cédents cardiaques ou d’insuffisance cardiaque.
Cf Généralités : «Protection du manipulateur» (par extra-
- Aucune dose cumulée n'est disponible. La cardiotoxicité
polation).
n'étant pas à exclure (notamment avec des doses supé-
rieures à 60 mg/m2), il faut notamment prendre en compte
les doses cumulées reçues d'autres anthracyclines.
Excreta
- Risque d’extravasation considéré comme faible.
Cependant une attention particulière est demandée lors de Aucune donnée n’est disponible.
la pose de la perfusion. Se reporter à la fiche daunorubicine (par extrapolation).
Ne jamais administrer de solution saline ou de DMSO en
cas d’extravasation (risque d’altération des liposomes avec
risque d’augmentation de la toxicité locale). Destruction du médicament
- Surveillance chez l’insuffisant hépatique.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à températu-
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa- re supérieure ou égale à 1 200°C.
gulant est fréquent.
DEXRAZOXANE
DCI Dexrazoxane * Conservation : stable pendant 8 heures.
Sigle ICRF-187 Il est recommandé de conserver la solution diluée entre +
2°C et + 8°C à l’abri de la lumière et de l’utiliser dans les 4
Nom déposé CARDIOXANE® heures.
Laboratoire Chiron
Classe pharm ther Cytoprotecteur - Cardioprotecteur
Classe ATC V03AF02 Propriétés pharmacologiques (586)
Statut AMM
Réservé à l'usage hospitalier 1. Mécanisme d’action
A reconstituer
Au niveau intracellulaire, le dexrazoxane doit être transfor-
mé en ICRF-198 qui est la molécule active.
Renseignements généraux et galéniques (586) La cardioprotection semble être le résultat d'une chélation
des ions ferriques, et donc une inhibition de la formation de
1. Présentation complexes Fe3+ - anthracycline, et de radicaux libres.
* Flacon de lyophilisat pour usage parental

Dosé à 500 mg. 2. Mécanisme de résistance
* Excipients : néant. Non renseigné
2. Conservation de la spécialité 3. Pharmacocinétique
À température inférieure à 25°C, et à l’abri de la lumière et La cinétique est biphasique, linéaire.

de l’humidité.
* Distribution tissulaire rapide, avec un mauvais passage
hémato-méningé.
3. Reconstitution - Dilution / Conservation Liaison aux protéines plasmatiques faible : < 2 %
* Élimination
3.1. Reconstitution/Conservation - Demi-vie d’élimination : 140 minutes.
- Élimination rénale sous forme inchangée dans les urines
* Reconstitution (40 %).
À l’aide de 25 ml d’eau ppi.
La solution reconstituée a une concentration de 20 mg/ml et
un pH d'environ 1,6.
* Conservation
(244, 245, 328, 496, 539, 571, 586)
- 24 heures à température ambiante et en lumière ambiante,
1. Indication
reconstituée. Prévention de la toxicité cardiaque chronique cumulative
liée à l’utilisation de la doxorubicine chez des malades
3.2. Dilution / Conservation atteints de cancers avancés et/ou métastasés ayant déjà reçu
(Recommandations du laboratoire fabricant) un traitement comportant une anthracycline.
* Dilution : dans 200 à 500 ml de Ringer lactate ou de lac-

tate de sodium 2. Mode d’administration
Perfusion IV de 15 minutes, environ 30 minutes avant l’ad-

ministration de l’anthracycline.

Hématologique
- Leucopénie G1 Accentuation - Surveillance de la NFS.
- Thrombopénie
Effets rares
- Coloration noire des ongles
- Réaction au site d’injection
- Phlébite
À doses plus élevées (4500 mg/m2, dose maximale tolérée)

- Leucopénie
- Thrombocytopénie
- Nausées, vomissements
- Alopécie
- Élévation transitoire des paramètres hépatiques
À doses proches de la dose maximale tolérée

- Malaise, fébricule
- Augmentation de la clairance urinaire du fer et du zinc
- Anémie
- Anomalies de la coagulation
- Élévation transitoire de la triglycéridémie et de l’amylasémie,
diminution passagère de la calcémie
3. Posologie Protection du personnel
Dose égale à 20 fois celle de l’équivalent doxorubicine ou Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cf
10 fois celle de l’épirubicine. Généralités : “Protection du manipulateur”).
Le port de gant est recommandé lors de la manipulation de
la poudre et de la préparation de la solution.
- Grossesse, allaitement.
- Hypersensibilité au médicament. Excreta
Pas de précaution particulière, le médicament étant associé

5. Précautions d’emploi à un anticancéreux, se reporter à la monographie de cet
agent.
- Surveillance de la NFS avant chaque cycle.
- Vérifier la fonction hépatique avant administration.

une température supérieure ou égale à 1200°C.
DOCÉTAXEL
DCI Docétaxel 2. Conservation
Sigle TXT Entre + 2°C et 25 °C, à l'abri de la lumière.
Nom déposé TAXOTÈRE®
Laboratoire Aventis
Classe pharm ther Poison du fuseau - Inhibiteur de la dépoly-
mérisation de la tubuline (taxoïdes) 3.1. Dilution / Conservation (données du laboratoire)
Classe ATC L01CD02
* Dilution
Statut AMM
Réservé à l'usage hospitalier Le protocole de reconstitution - dilution est le suivant :
Restriction de prescription : spécialistes ou — Première dilution
services spécialisés en oncologie médicale - Laisser reposer 5 minutes à température ambiante les fla-
ou en cancérologie cons de TAXOTÈRE® avant d’effectuer la reconstitution.
À diluer - Reconstituer avec la totalité du flacon de solvant.
- Agiter manuellement le mélange pendant 15 secondes.
Renseignements généraux et galéniques (586) - Laisser reposer pendant 5 minutes, flacon retourné, à tem-
pérature ambiante (la formation de mousse est normale).
1. Présentation La concentration du médicament après cette première dilu-
tion est d’environ 10 mg/ml à 15 % près.
* Solution à diluer pour usage parentéral dosée à : Il est recommandé, pour obtenir une meilleure précision (10 %
- 20 mg/0,5 ml (capsule verte), environ) de mesurer, selon les cas, 7,3 ou 1,8 ml de solvant.
- 80 mg/2 ml (capsule rouge).
— Deuxième dilution
La concentration de la solution est de 40 mg/ml. Avant la perfusion intraveineuse, le docétaxel doit être
dilué une seconde fois, dans 250 ml de chlorure de sodium
* Excipient : polysorbate 80. à 0,9 % ou de glucose à 5 %. Si la dose totale est supérieure
à 240 mg, utiliser 500 ml de solution.
La solution est visqueuse, limpide et de couleur jaunâtre à
brun jaunâtre. La concentration finale ne doit pas dépasser 0,74 mg/ml.
Le mélange se fait par rotation manuelle.
* Solvant * Conservation
Flacon de solvant hydro-alcoolique à 13 % (m/m) d’éthanol - 8 heures à température ambiante,
dans de l’eau ppi, soit 1,5 ml pour le dosage à 20 mg, et 6
- 24 heures entre + 2 °C et + 8° C.
ml pour le dosage à 80 mg.
Les flacons de solution de docétaxel et de solvant présen-
reconstituée.
tent un surremplissage afin de compenser les pertes du pré-
mélange (formation de mousse, adhésion sur les parois du
Il existe cependant une étude, méthodologiquement correc-
flacon et volumes morts).
te (513) qui conclut à 4 semaines de stabilité de la solution
reconstituée à + 4°C et à température ambiante, à l’abri de
En pratique, la quantité exacte de docétaxel et de solvant
la lumière.
dans les flacons est de :
- dosage à 20 mg/0,5 ml :
substance active : 23,6 mg/0,59 ml + solvant : 1,83 ml,
- dosage à 80 mg/2 ml :
substance active : 94,4 mg/2,36 ml + solvant : 7,33 ml.

3.2. Étude de stabilité issue de la littérature Il peut induire la différenciation cellulaire ainsi que la frag-
(cf «Avant propos» pp 95-96) mentation de l’ADN, ce qui suggère que l’apoptose est
impliquée dans le mécanisme d’action.
— Étude 1 : TAXOTÈRE® (586)
Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 % 2. Mécanisme de résistance
Contenant verre - Résistance croisée de type MDR avec les anthracyclines,
Lumière oui les alcaloïdes de la pervenche et les épipodophyllotoxines.
Température 4°C ou 25°C - Altération qualitative ou quantitative de la tubuline.
Durée 24 heures
Dégradation % non précisé 3. Pharmacocinétique (65, 87, 169, 389)
Commentaire ne pas utiliser de contenant
en PVC (poches, tubulures) : La cinétique est triphasique et linéaire (demi-vies : 4
risque de relargage de minutes, 0,5 heure et 11 heures.
phtalates
3.1. Distribution
— Étude 2 : TAXOTÈRE® (513) Liaison aux protéines plasmatiques : 95 %.
Concentration 0,3 et 0,9 mg/ml

3.2. Métabolisme hépatique
Contenant polyéfine (polyéthylène, Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome P450.
polypropylène)
Lumière abri 3.3. Élimination
L’élimination biliaire est majoritaire (en 48 heures - 80 %
Durée 96 heures (durée supérieure en 7 jours), l’élimination urinaire négligeable (< 9 %).
montrée par l’article)
Dégradation <3%
Commentaire éviter le stockage du taxo-
Renseignements thérapeutiques (186, 301, 404, 586)
tère en poche PVC (relar-
gage de phtalates et baisse
de la stabilité dès 8 heures 1. Indications (adulte) (196, 3306)
de stockage) (353)
1.1. Monothérapie
- Cancer du sein localement avancé ou métastatique résis-

tant ou en rechute après échec d’une chimiothérapie cyto-
Propriétés pharmacologiques (267, 307, 586) toxique ayant comporté une anthracycline ou un agent alky-
lant.
- Cancer bronchique non à petites cellules localement avan-
cé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie anté-
Le docétaxel est un taxoïde extrait de l’if. Il est obtenu par
rieure.
hémisynthèse à partir de la 10 déacétyl-baccatine III, extra-
ite des aiguilles de Taxus baccata.
1.2. Polychimiothérapie
Il se lie à la tubuline, favorisant sa polymérisation en micro-
tubules. Cette fixation stabilise les microtubules et inhibe En association à la doxorubicine : traitement du cancer du
leur capacité de dépolymérisation. Ceci conduit à l’inter- sein localement avancé ou métastatique chez les patientes
ruption de la mitose et de la réplication cellulaire. n’ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure
dans cette affection.
Le docétaxel est essentiellement actif en phase S du cycle
cellulaire.

Hématologique
- Leuconeutropénie - G3 - G4 - Dose-dépendante. Réversible. Non cumulative.
Réduire les doses en fonction de la NFS à 75 mg/m2.
Nadir : J5 - J8, dure 7 jours - Réversible à J21.
- Thrombopénie - G2 - G3 - Rare, réduction des doses.
- Anémie - G2 - G3 - Si malade lourdement traité.
Digestive
- Nausée, vomissements G1 Traitement antiémétique éventuel.
- Mucite
Alopécie G3 - G4 Dose-dépendante, totale, réversible, apparaît à la 3ème semaine.
Hypersensibilité G1 - G4 Prémédication indispensable.

- Prurit, rash, flush Précoce ou tardive (cf Précautions d’emploi).
- Bronchospasme, Arrêt de la perfusion.
hypotension Traitements symptomatiques IV.
Fatigue Cumulative- Peut imposer l’arrêt du traitement.
Neurologique G1 - G2 Dose-dépendante, cumulative, réversible, réduire les doses si

- Paresthésies prétraitement au CDDP ou aux alcaloïdes de la pervenche, à
- Sensitive 75 mg/m2 ou en cas de neuropathies sévères.
Cutanée
- Érythèmes maculo- Application de glycérine + chlorhexidine.
papuleux, syndrome Réversible - Apparition dès la 1ère semaine de traitement.
main-pied, Diminution des posologies à 75 mg/m2.
Altérations des phanères
Pigmentation des ongles
Œdèmes périphériques G1 Dose-dépendante, cumulative, apparaît à la 3ème semaine ou à

la 4ème cure mais parfois dès la 1ère semaine de traitement, sans
prémédication et à 8 cures en moyenne avec prémédication.
Imprévisible, lentement réversible. Corticothérapie locale.
Réduction des doses.
Prise de poids 2-18 %, lentement réversible, dose cumulative.

Nécessite parfois l’arrêt du traitement.
Peu d’amélioration sous corticoïdes ou antihistaminiques,
réversible en 15 jours (cf Précautions d’emploi).
Rétention hydrique Prémédication indispensable (cf Précautions d’emploi).

- Ascite
- Épanchements pleuraux péricardiques
Cardiaque Rare.
- Hypotension ou hypertension
- Trouble du rythme
- Insuffisance cardiaque
Arthralgies - Myalgies

2. Mode d’administration - En cas d’œdèmes ou d’épanchements, l’administration de

furosémide ou d’un autre diurétique (spironolactone), est
Voie intraveineuse stricte. possible. Les œdèmes apparaissent, semble-t-il, après la
Perfusion IV sur 1 heure. 4ème cure (dose cumulée de 400 mg/m2 à 500 mg/m2). La
prise pondérale peut conduire à l’arrêt du traitement. La
régression est lente. La prémédication préconisée supra en
3. Posologies diminuerait la fréquence et leur apparition serait retardée
(800 mg/m2).
3.1. Monothérapie La réduction de dose du docétaxel n’en modifierait pas
l’apparition.
- 100 mg/m2 toutes les 3 semaines (cancer du sein). - Extravasation : risque considéré comme modéré. (Cf
- 75 mg/m2 toutes les 3 semaines (cancer bronchique). Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation
- En cas d’association à d’autres cytotoxiques, une diminu-
tion de la posologie à 70 ou 80 mg/m2 est indispensable.
De même cette posologie doit être administrée aux malades
lourdement prétraités.
- Schéma hebdomadaire : 30 à 45 mg/m2/semaine (330) s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-
3.2. Polychimiothérapie est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug-
75 mg/m2 associé à la doxorubicine (50mg/m2) toutes les 3
semaines (cancer du sein)
- Grossesse - Allaitement. Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
- Hypersensibilité au médicament ou au polysorbate 80.
- Insuffisance hépatique sévère :
. ASAT-ALAT > 3,5 N, 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
. phosphatases alcalines > 6 N Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
- Neutrophiles < 1500/mm3. généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
jacente (18, 265, 362, 411).
- Surveillance de la NFS hebdomadaire indispensable. En Protection du personnel

cas de neutropénie fébrile ou de grade G4 > 7 jours, rédui-
re la dose de 25 % (75 mg/m2). En l’absence de données spécifiques, cf Généralités :
- Adaptation des doses en fonction du bilan hépatique :
. ASAT-ALAT > 1,5 N,
. phosphatases alcalines > 2,5 N
Excreta
Réduire de 25 % la dose (75 mg/m2).
En l’absence de données spécifiques : cf Généralités :
- Prémédication avant administration du docétaxel «Recommandations concernant la manipulation des excreta
. MÉDROL® 40 mg (2 comprimés et demi à 16 mg) ou sOLU- et des vomissures des malades recevant des anticancéreux»).
PRED® 50 mg 13 heures, 7 heures, 1 heure avant la chimio-
thérapie et 7 prises toutes les 6 heures en postchimiothéra- Destruction du médicament
pie,
. ou dexaméthasone 16 mg/j pendant 3 jours en commen- En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
çant la veille de la perfusion. dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à températu-

DOXORUBICINE
DCI Doxorubicine - Solution «prête à l’emploi» : entre 2°C et + 4°C et à l’abri
Sigles ADR, DOX, ADM de la lumière.
Noms déposés ADRIBLASTINE® (1)

Doxorubicine Dakota Pharm® (2) 3. Reconstitution - dilution/Conservation
Chlorhydrate de doxorubicine ASTA Medica® (3)
Chlorhydrate de doxorubicine 0,2 % Teva® (4) 3.1. Reconstitution / Conservation (données des laboratoires)
Autre nom Adriamycine
* Reconstitution :
Laboratoires Pharmacia (1) - Dakota Pharm (2)
Asta Medica (3) - Teva Pharma (4) L'ADRIBLASTINE® possède une formulation permettant une
reconstitution avec l'eau ppi ou le chlorure de sodium à 0,9 %,
la solubilisation étant très rapide.
la topoisomérase II)
La Doxorubicine Dakota Pharm® doit être préférentielle-
Classe ATC L01DB01
ment dissoute dans de l'eau ppi sous agitation.
Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalier (1*, 2 ,3, 4)
À reconstituer (1, 2, 3) ou prêt à l’emploi (1, 4) * Conservation
* forme prête à l’emploi et lyophilisat 150 mg - ADRIBLASTINE® : 24 heures à température ambiante et 48
heures entre + 2°C et + 8°C, à l'abri de la lumière.
Renseignements généraux et galéniques (586) - Doxorubicine Dakota Pharm® : 7 jours à 25°C et à lumiè-
re ambiante et 30 jours à 4°C et à l’abri de la lumière
1. Présentation
- Doxorubicine Teva Pharma® : 7 jours entre 15 et 25°C et
1.1. ADRIBLASTINE® à l’abri de la lumière.
- Doxorubicine ASTA Medica® : 7 jours à température
* Lyophilisat à dissolution rapide : ambiante et 15 jours à 4°C.
- Dosé à 10 mg, 50 mg, 150 mg.
- Excipients : lactose, parahydroxybenzoate de méthyle (10 %). 3.2. Dilution / Conservation
* Solution injectable pour perfusion, “prête à l’emploi” * Recommandations des laboratoires fabricants
- Dosée à 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml, 50 mg/25 ml, — Dilution : une dilution dans le glucose à 5 % ou le chlo-
200 mg/100 ml. rure de sodium à 0,9 % est possible.
- Excipients : acide chlorhydrique (pH 3), chlorure de Une concentration maximale de 5 mg/ml doit être respectée.
sodium, eau ppi. — Conservation : au moins 48 heures entre + 2°C et + 8°C
et à l'abri de la lumière.
1.2. Doxorubicine Dakota Pharm®, chlorhydrate de
doxorubicine ASTA Medica® ( Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
- Lyophilisat pour usage parentéral : 10 mg, 50 mg.
* Études de stabilité issues de la littérature (162, 71, 287)
- Excipients : lactose (cf «Avant propos» pp 95-96)
1.3. Chlorhydrate de doxorubicine Teva® — Étude 1 : ADRIBLASTINE® (586)

Concentration 2 ou 3,3 mg/ml
* Solution injectable prête à l’emploi
Vecteur eau ppi
- Dosée à : 10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml, 50 mg/25 ml
et 200 mg/100 ml. Contenant verre
- Excipients : chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau ppi. Lumière abri
Température 4°C
Durée 24 heures
- Lyophilisat : à température ambiante et à l’abri de la lumière.

— Étude 2 : ADRIBLASTINE® (418) — Étude 7 : ADRIBLASTINE® (448)

Concentration 0,01 - 0,02 - 2 - 3,3 mg/ml Concentration 0,1 mg/ml
Vecteur NaCl 0,9 % Vecteur glucose 5 %
Contenant verre Contenant PVC
Lumière abri Lumière abri
Température 4°C Température 4°C
Durée 24 heures Durée 96 heures
Dégradation % non renseigné Dégradation % non renseigné

Concentration 2 mg/ml Concentration 0,1 ou 0,18 mg/ml
Vecteur NaCl 0,9 % Vecteur glucose 5 %
Contenant PVC Contenant verre
Température 4°C Température 4°C
Dégradation % non renseigné Dégradation % non renseigné
Concentration 0,04 mg/ml Concentration 2 mg/ml
Vecteur glucose 5 % Vecteur NaCl 0,9 %
Contenant EVA Contenant PVC
Température 4°C - 20-25°C - 35°C Température 25°C
Durée 7 jours Durée 24 heures

Dégradation % non renseigné
— Étude 5 : ADRIBLASTINE® (575)

Vecteur NaCl 0,9 %
Vecteur NaCl 0,9 %
Contenant PVC
Contenant EVA
Lumière abri
Lumière abri
Température 4°C ou 25°C
Température 4°C - 20-25°C - 35°C
Durée 96 heures
Durée 7 jours

— Étude 11 ADRIBLASTINE® (586)
Vecteur glucose 5 %
Vecteur NaCl 0,9 %
Contenant PVC
Contenant EVA
Lumière abri
Lumière abri
Température 4°C
Température 4°C - 20-25°C - 35°C
Durée 96 heures
Durée 7 jours
— Commentaires - Demi-vies : 5 minutes, 1 heure, 30 heures.

- Utilisation validée pour le verre, le PVC et l’EVA. - Clairance plasmatique : 30 l/h/m2.
- Photosensibilité.
Remarque : la doxorubicine présente une grande variabilité
intra-individuelle rendant difficile les adaptations de posologie.

Effets indésirables
(5, 17, 37, 134, 137, 166, 215, 278, 283, 306, 498, 544, 549)
La doxorubicine appartient à la famille des anthracyclines.
1. Effets indésirables : Cf tableau page suivante
Il s’agit d’un agent s’intercalant entre deux paires de bases
de l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoi-
somérase II et provoquant ainsi des coupures de l’ADN. 2. Toxicité cardiaque des anthracyclines
Par ailleurs, la doxorubicine provoque la formation de radi- (20, 17, 166, 168, 215, 278, 283, 304, 306, 498, 544, 549)
caux libres.
Le mécanisme de la cardiotoxicité des anthracyclines n'est
pas parfaitement connu. Elle pourrait résulter d'une forma-
2. Mécanisme de résistance tion de radicaux libres superoxydes ou d'une toxicité cellu-
laire par lésions membranaires.
Les mécanismes de résistance sont croisés avec ceux des Deux types de toxicité cardiaque sont individualisées :
autres anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche et les aiguë et chronique.
épipodophyllotoxines :
2.1. Toxicité aiguë
- résistance de type "résistance pléïotropique" MDR,
- résistance par modifications qualitatives ou quantitatives La toxicité aiguë des anthracyclines survient dans les 48
de la topoisomérase II, heures suivant leur injection et est indépendante de la dose,
du mode d'administration et de l'état du malade.
Elle se manifeste par :
- des modifications du tracé électrocardiographique chez
3. Pharmacocinétique (311, 446, 447, 450, 495) 30 % des malades sans retentissement clinique net,
- plus rarement par des troubles du rythme : tachycardies
La cinétique est triphasique, linéaire et indépendante de la supraventriculaires, extrasystoles ventriculaires, bloc auri-
dose et du schéma d’administration. culoventriculaire...
- exceptionnellement par des formes graves de myocardo-
3.1. Distribution péricardite rapidement évolutives et imprévisibles ; cette
- Liaisons aux protéines : 80 %. complication survient habituellement dans les premières
heures après la première ou la seconde perfusion d'anthra-
- Tissulaire et rapide. cyclines.
- Volume de distribution : 500 à 1 000 l/m2.
La surveillance doit être clinique, échocardiographique et
électrocardiographique avec enregistrement de Holter en
3.2. Métabolisme cas de suspicion de troubles du rythme.
La doxorubicine est métabolisée en doxorubicinol (dérivé
13 dihydrogéné) très peu actif. 2.2. Toxicité chronique
Des aglycones peuvent se former dans le foie mais leur pré-
sence dans le plasma ou les urines est faible, inconstante et La toxicité chronique des anthracyclines se manifeste entre
transitoire. quelques jours et 8 mois après la dernière injection (moyen-
ne voisine de 1 mois). Elle est corrélée à la dose totale
administrée ; elle est cumulative entre les différentes
3.3. Élimination (14) anthracyclines.
- Essentiellement hépatique, cumulative : 45 % en 7 jours ;
urinaire : 10 %. Le risque de toxicité cardiaque est accru en cas de facteurs
de risques associés :

Effets indésirables (5, 17, 37, 111, 137, 166, 215, 278, 283, 306, 498, 544, 549, 586, 587)
Hématologique Dose-dépendante. Non cumulative.

- Leucopénie G2 - G3 Commence 7 à 11 jours après la cure. Réversible à 17-21 jours.
- Thrombopénie
- Anémie
Locale Risque de thrombose, phlébite. Nécrosant si extravasation.

Veinite G2 - G3 Cumulative surtout en cas de perfusion continue.
Rinçage de veine.
Digestive G2 Dose-dépendants
- Nausée, vomissements - Antiémétiques - Apparition au 5ème jour, dure 10 jours.
- Hémorragies digestives
Cardiaque Cf infra Toxicité cardiaque des anthracyclines.

Prévention secondaire par le dexrazoxane (CARDIOXANE®) :
Cf monographie dexrazoxane.
Pulmonaire Surtout en cas de radiothérapie pulmonaire.
Leucemogène (111, 587) Risque secondaire de leucémies aiguës myéloïdes.

De période de latence parfois courte (1 à 3 ans).
Justifie un diagnostic précoce et un traitement adapté.
Ce médicament colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours

- combinaison à d'autres cytotoxiques cardiotoxiques, Des perfusions lentes, étalées sur 96 heures, permettent de
- antécédents de radiothérapie thoracique ou de pathologie réduire les pics sériques toxiques sans altérer l'effet théra-
cardiovasculaire, peutique.
- sujet jeunes ou âgés. * Prévention par le dexrazoxane (cf monographie spécifique)

Les troubles les plus fréquents sont des troubles du rythme,
une cardiomyopathie. L'évolution peut se faire vers une Le dexrazoxane (CARDIOXANE®) est un cardioprotecteur
défaillance cardiaque congestive ou une insuffisance car- destiné à la prévention de la toxicité cardiaque cumulative
diaque évolutive conduisant à la mort du malade dans un liée à l’utilisation de la doxorubicine, chez les malades
tiers des cas environ. ayant déjà reçu un traitement par anthracycline. Son effica-
En cas de traitement intensif, l'état des patients peut se sta- cité n’a pas été établie chez l’enfant.
biliser ou s'améliorer dans les 4 ans qui suivent. Toutefois
des défaillances cardiaques tardives ne sont pas à exclure. * Surveillance de la fonction cardiaque
Elles nécessitent une surveillance cardiaque très prolongée
—Clinique
après arrêt du traitement.
— Échocardiographie à 300, 450 mg/m2 puis tous les 100
2.3. Prévention mg/m2 de dose cumulée de doxorubicine et équivalent. Les
critères de surveillance sont ceux de la fonction ventriculai-
Les nombreux travaux visant à réduire la toxicité cardiaque re gauche et devraient se référer à une échographie avant
des anthracyclines sont plutôt décevants. La digoxine 0,25 traitement.
mg/jour pendant toute la durée de la chimiothérapie pour-
rait avoir un rôle protecteur.

— Fraction d'éjection isotopique qui donne des résultats Le débit de dose recommandé doit se rapprocher de :
fiables, sensibles et précoces. - doxorubicine : 1,5 mg/m2/heure,
* Autres mesures à respecter - épirubicine : 2 mg/m2/heure.
— Les doses cumulées suivantes sont considérées comme La perfusion prolongée continue doit durer 24 à 48 heures.
des seuils au delà desquels toute prescription devient un cas
L'administration se fait à débit constant en utilisant de pré-
particulier car les risques de toxicité, notamment cardiaque,
férence un "pousse-seringue", et en adoptant un débit mini-
deviennent très importants :
mal d'environ 1 ml/heure (de 0,5 à 3 ml/heure).
daunorubicine : 600 mg/m2, 450 mg/m2 chez l’enfant Il est conseillé de diluer l'anthracycline, dans une solution
(à adapter en fonction de la sur- de glucose à 5 %, à une concentration de 1 mg/ml.
veillance cardiaque) La solution diluée n'est stable que 24 heures maximum à
doxorubicine : 550 mg/m2, température ambiante.
épirubicine : 900 mg/m2,

idarubicine : 400 mg/m2,
pirarubicine : 600 à 900 mg/m2.
(179, 81, 122, 191, 559, 581, 586)
— Respecter les contre-indications cardiaques
— Éviter les associations cardiotoxiques
- Cancer du sein et de l'ovaire.
- Sarcome des os et des parties molles.
2.4. Toxicité cardiaque chez l’enfant
- Lymphome non hodgkinien et maladie de Hodgkin.
Recommandations de la Société française d’oncologie
pédiatrique (SFOP) - Pédiatrie : tumeurs solides de l'enfant (neuroblastome et
néphroblastome, cancer ORL, ostéosarcomes, sarcomes d’Ewing).
La présence d'anthracyclines dans de nombreux protocoles
- Cancer du poumon.
thérapeutiques oblige à une surveillance stricte de leur car-
diotoxicité à court et à moyen terme. - Leucémies aiguës et chroniques.
- Cancer de la vessie.
Le problème du long terme se pose de plus en plus souvent
en raison de l'augmentation des taux de guérison, notam- - Cancer de l'estomac.
ment dans les pathologies pédiatriques.
Le risque de toxicité tardive des anthracyclines (doxorubi- 2. Mode d’administration

cine et épirubicine) est lié à :
Après reconstitution de façon à obtenir une concentration
- la dose cumulative reçue : il est de 16 % si la dose est < de 5 mg/ml au maximum et dilution, perfusion intraveineu-
500 mg/m2, et de 37 % pour des doses supérieures, se lente à l'aide d'un accès veineux central (cathéter,
- le schéma d'administration (bolus-perfusion), chambre...) de préférence ou par voie intratubulaire (3 à 5
minutes minimum).
- le recul depuis le diagnostic : 18 % d'anomalies dont 3 %
sévères à 15 ans et 41 % dont 19 % sévères au delà de 15 Autres voies utilisées (en recherche clinique) : perfusion
ans de recul ; le risque global est de 21 % avec un recul lente (6 à 96 heures), intra-artérielle et instillation vésicale.
médian de 8 ans pour une dose cumulée médiane de 435 La solution reconstituée ne semble pas se fixer sur les filtres
mg/m2 de doxorubicine administrée à dose conventionnelle 0,22 µm.
en bolus (anomalies échographiques de la fonction myocar-
Ne pas injecter par voie intrathécale.
dique) ; ces anomalies peuvent survenir d'un à vingt ans
après l'arrêt du traitement.
La SFOP recommande donc un strict suivi cardiologique 3. Posologies
des enfants guéris, à court, moyen et long terme. Elle pré-
conise pour les mesures préventives un allongement du - 40 à 75 mg/m2 par cycle toutes les 3 semaines.
temps de perfusion ; ceci permet de diminuer le pic plas-
matique, corrélé à la cardiotoxicité, sans aggraver le risque - 15 à 20 mg/m2/j en perfusion de 96 heures.
de mucite, ni modifier l'efficacité cytotoxique.

La doxorubicine est utilisée à d’autres posologies dans de 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
nombreux protocoles de polychimiothérapie.
Ne pas dépasser la dose cumulée de 550 mg/m2 généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
Cette dose est réduite à 300 mg/m2 en cas d'irradiation jacente (18, 265, 362, 411).
médiastinale incluant le cœur, ou en cas d'association à un
anticancéreux cardiotoxique. 6.3. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)
La dose cumulée pourrait être supérieure en cas d'adminis-
tration sous forme de perfusion continue. * À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de
4. Contre-indications diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le
cytotoxique.
- Grossesse - Allaitement. * En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie
- Hypersensibilité au médicament. par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne
- Insuffisance cardiaque et troubles du rythme ventriculaire par le cytotoxique.
documentés. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvul-
- Dysfonction ventriculaire gauche chronique documentée. sivante.
6.4. Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de

5. Précautions d’emploi (92, 106, 138)
la ciclosporine) (33, 40, 290, 426)
- Extravasation : risque de nécrose sévère. Protocole spéci- À prendre en compte. Immunodépression excessive avec
fique en complément du protocole général : corticoïdes IV, risque de pseudolymphomes.
SC, ID/application locale de DMSO/pansements froids (cf
Généralités : Attitude pratique en cas d’extravasation d’an-
ticancéreux). Préférer la perfusion par accès veineux central. 6.5. Interaction non retenue à ce jour en l’état actuel des
données : vérapamil (285, 421, 429).
- Bilan hématologique et hépatique avant et après traitement.
- Adaptation posologique en cas d'insuffisance hépatique,
en fonction de la bilirubinémie et de la SGPT :
. bilirubinémie : 35 - 50 µmol/l : diminuer de 50 % la dose, Protection du personnel
. bilirubinémie > 50 µmol/l : ne pas administrer.
. si SGPT > 100 UI/ml : diminuer les doses de 50 %. - Mesures générales (cf Généralités : «Protection du mani-
- Bilan cardiaque : suivi ECG, Doppler, échographie : pulateur»).
. Prévention par le dexrazoxane (cf monographie).
- En cas de bris de flacon ou de renversement, possibilité de
. Surveillance cardiaque accrue chez le malade âgé, l'en-
décontamination de la zone à l'eau de Javel.
fant et en cas de radiothérapie médiastinale.
gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle Excreta
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu- Le produit colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours.
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug- Protection et traitement des urines pendant 6 jours, des
menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). selles pendant 7 jours.
cliniquement significatives Destruction du médicament
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction

DOXORUBICINE LIPOSOMALE PÉGYLÉE

DCI Chlorhydrate de doxorubicine 3. Pharmacocinétique
Sigle -
La cinétique est linéaire, cumulative.
Nom déposé CAELYX®
* Distribution
Laboratoire Schering-Plough
- Biphasique (5 heures et 55 heures) avec diffusion tissulai-
Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de re importante.
la topoisomérase II)
- Volume de distribution : 2 à 3 l/m2.
Classe ATC L01DB
* Clairance d’élimination : 0,03 l/h/m2.
À diluer * Elimination biliaire majoritaire.
1. Présentation Renseignements thérapeutiques (586)
Flacon de 10 ml de suspension de couleur rouge, translu- 1. Indications (adulte) (223, 369)

cide de chlorhydrate de doxorubicine.
Solution de concentration : 2 mg/ml (quantité totale : 20 mg). - Cancer de l’ovaire à un stade avancé après échec d’une
chimiothérapie de première intention à base de platine.
2. Conservation de la spécialité - Sarcome de Kaposi associé au SIDA chez les malades
ayant un nombre de CD4 inférieur à 200/mm3 et présentant
- Entre + 2°C et + 8°C. - Ne pas congeler. des lésions cutanéo-muqueuses ou viscérales étendues.
3. Dilution / Conservation Études cliniques dans les cancers du sein en cours
La suspension doit être diluée avant administration.

* Dilution
À diluer dans 250 ml de glucose à 5 %. Perfusion intraveineuse stricte d’au minimum :
Pour une dose supérieure à 90 mg, diluer dans 500 ml de - 30 minutes pour les doses de 20 mg/m2,
glucose à 5 %. - 60 minutes pour les doses de 50 mg/m2.
Ne pas utiliser d'alcool benzylique : risque de précipité. Ne pas administrer en bolus.

Ne pas administrer par voie intra-musculaire ou sous-cutanée.
* Conservation : 24 heures entre + 2°C et + 8°C.
3. Posologies
- Cancer de l’ovaire : 50 mg/m2 toutes les 4 semaines.
- Sarcome de Kaposi : 20 mg/m2 toutes les 2 à 3 semaines
- Cf doxorubicine (intervalle minimal < 10 jours).
- Cette suspension contient du chlorhydrate de doxorubici- Des posologies de 35 à 70 mg/m2 dans d'autres localisa-
ne encapsulé dans des liposomes, greffés en surface par un tions sont possibles toutes les 3 à 6 semaines (hors AMM).
polymère linéaire, hydrophyle de méthoxypolyéthylène
glycol (MPEG), ou pégylés.
Le diamètre des liposomes est d’environ 100 nm. 4. Contre-indications
2. Mécanisme de résistance - Hypersensibilité au médicament.
Cf doxorubicine - Grossesse - Allaitement.

Cette nouvelle formulation de la doxorubicine peut présenter tous les effets indésirables de la forme non liposomale (cf.
Doxorubicine)
Toxicité Importance - Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique
Leucopénie G2-G3 Dose dépendante, limitante, réduction des doses de 25 % et report du traitement.
Prévention des surinfections ou l’apparition de maladies opportunistes.
- Anémie
- Thrombopénie
Digestive
- Nausées, vomissement Traitement préventif.
- Diarrhées
- Mucite Dose dépendante, parfois sévère, réduction des doses de 25 %.
Alopécie
Hypersensibilité Traitement symptomatique.
Cutanée
Syndrome main-pied Érythème maculaire douloureux - Apparition retardée : 6 semaines.
Disparition en 7-15 jours avec ou sans corticothérapie.
Cardiaque (DLP3) Surveillance ECG régulière et fréquente, FEV avant perfusion dès 450 mg/m2 (dose cumulée).
Cardiomyopathie Risque d'insuffisance cardiaque congestive - Prendre en compte la prescription préalable
d’anthracycline dans le calcul de la dose cumulée.
Malaise En cours de perfusion : diminution de la vitesse de perfusion ou arrêt.

- Céphalées, frissons, Éventuellement traitement symptomatique.
- Dyspnée, œdème de la face
- Hypotension
5. Précautions d’emploi - Extravasation : risque considéré comme sévère - La for-

mulation liposomale semblerait diminuer le risque de
- Surveillance hématologique : NFS hebdomadaire. lésions. Cf protocole général.
- En cas d’insuffisance hépatique, adaptation de posologie :
. 1,2 à 3 mg/dl de bilirubine sérique : diminution de 25 %
à l’initiation du traitement,
Cf Doxorubicine (par extrapolation)
. > 3 mg/dl : diminution de 50 % à l’initiation du traitement.
- En cas de fortes doses, la gravité des syndrome main-pied
s'accroît, des mesures préventives peuvent être recomman- Protection du personnel
dées : pendant la semaine qui suit la perfusion, faire des cf Généralités : «Protection du manipulateur».
bains d'eau froide, retirer chaussettes et gants, ne pas s'ex-
poser à la chaleur, éviter le port de chaussure trop serrées,
éviter les traumatismes et les exercices violents. Si ces Excreta : Non renseigné
mesures sont insuffisantes, retarder le cycle suivant en diminuant
la posologie.
- Prendre en compte la présence de saccharose dans la suspension. En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
- Surveillance cardiaque régulière notamment en cas de dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à températu-
dose cumulée > 450 mg/m2 (462). Cf Doxorubicine. re supérieure ou égale à 1 200°C.

ELLIPTINIUM
DCI Acétate d'elliptinium Propriétés pharmacologiques (371, 458, 586)
Sigles NMHE, 9 HME
Nom déposé CÉLIPTIUM®
Autre nom Ellipticine L’elliptinium interagit avec l'ADN et l'ARN par intercala-
Laboratoire Sanofi Synthélabo tion entre deux paires de bases, stabilisées par des liaisons
hydrogènes surnuméraires. C’est une ellipticine.
Classe pharm ther Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II)
L'oxydation de la molécule au niveau cellulaire par les
enzymes du système des cytochromes P450 conduit à des
Classe ATC Non renseigné dérivés quinones-imines très réactifs.
Statut AMM L’elliptinium est par ailleurs un inhibiteur de la topoisomé-
Réservé à l'usage hospitalier rase II, stabilisant ainsi des complexes clivables double brin.
À reconstituer Les ellipiticines ont une action sur les phospholipides mem-
branaires, entraînant une modification des fonctions mem-
Renseignements généraux et galéniques (586) branaires.
1. Présentation 2. Mécanisme de résistance : Non renseigné.
* Flacon de lyophilisat pour usage parentéral dosé à 50 3. Pharmacocinétique

mg exprimé en elliptinium base, poudre rouge orangée.
La cinétique est triphasique.
* Solvant : 10 ml d'eau ppi.
* Métabolisme hépatique en dérivés glycuroconjugués.
* Distribution
- Tissulaire importante. Pas de diffusion dans le LCR.
À température ambiante et à l’abri de la lumière. - Liaison aux protéines plasmatiques : 78 %.
* Élimination rénale
- 16 % sous forme de médicament inchangé.
- Les métabolites sont éliminés par voie urinaire ou biliaire.
- Demi-vie d'élimination = 24 heures.
* Reconstitution
Dans 10 ml d'eau ppi, la concentration finale est de 5 mg/ml.
* Dilution
Dans 250 ml de glucose à 5 %.
Ne pas utiliser de chlorure de sodium à 0,9 % Cancer du sein métastatique.
* Conservation 2. Mode d’administration

— De la solution reconstituée : 48 heures à température
- Voie intraveineuse stricte. - Perfusion de 60 à 90 minutes.
ambiante.
— De la solution diluée : utilisation extemporanée.
3. Posologies
* Étude de stabilité issue de la littérature 80 à 100 mg/m2 pendant 3 jours toutes les 3 à 4 semaines.
- Origine commerciale : CÉLIPTIUM® Ne pas dépasser la dose cumulée de 2 g.
- Commentaire : aucune donnée n’étant disponible, la pré- 100 mg/m2, en perfusion hebdomadaire (abandonnée en rai-
paration extemporanée est recommandée. son de l'augmentation de la formation d'anticorps anti-ellip-
tinium).
Il est souvent associé à l'étoposide (hors AMM).

Hématologique G0 - G3 Anémie hémolytique auto-immune par formation d'anticorps

anti-elliptinium - Ne pas administrer de façon hebdomadaire.
Alopécie G1 Port éventuel du casque réfrigérant.
Locale
Veinite, phlébite Douleur au point d'injection - Rinçage de veine.
Digestive
- Nausées, vomissements G1 - G2 Protocole antiémétique.
- Diarrhées plus rares
Asialie Peu réversible - Hygiène buccale.
Crampes musculaires, myalgies Antagonisées par le propranolol.
Rénale G2 - G3 Arrêt en cas de créatininémie > 130 µmol/l - Cumulative ; à par-

tir de 1 000 mg/m2, la plupart du temps irréversible.
Asthénie
Hyperthermie Antipyrétiques.
4. Contre-indications 6. Interactions médicamenteuses

- Pathologie rénale intercurrente. - Grossesse - Allaitement.
- Hypersensibilité au médicament. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune

5. Précautions d’emploi mortelle (265, 411).
- Extravasation. L'elliptinium est très caustique : cf 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation
d’anticancéreux», en l'absence de conduite spécifique. Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
- Recherche des anticorps de type IgM anti-elliptinium
avant toute administration.
jacente (18, 265, 362, 411).
- Vérifier le bilan de l'état rénal régulièrement avant et
après chaque traitement, particulièrement si la dose cumu-
lée atteint 1 000 mg/m2. Protection du personnel
- Ne pas administrer simultanément de médicaments néphrotoxiques. cf Généralités : «Protection du manipulateur».
- Il peut survenir des intolérances aiguës à type de : hypo-
tension ou hypertension artérielle, tachycardie et dyspnée.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors Excreta
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa- Protection vis-à-vis des urines et des selles pendant 7 jours.
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu- Destruction du médicament
lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug- dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à températu-
menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). re supérieure ou égale à 1 200°C.

ÉPIRUBICINE
DCI Chlorhydrate d’épirubicine 3. Reconstitution - dilution / Conservation
Sigles 4 EA, EDOX
Nom déposé FARMORUBICINE®
* Reconstitution de la poudre pour usage parentéral
Autres Épiadriamycine, 4-épidoxorubicine, Reconstitution par de l'eau ppi ou du chlorure de sodium à

dénominations 4-épiadriamycine 0,9 % :
Laboratoire Pharmacia - 5 ml pour le flacon de 10 mg,
Classe pharm ther Anthracycline - Intercalant (inhibiteur de - 25 ml pour le flacon de 50 mg,
la topoisomérase II) - 75 ml pour le flacon de 150 mg.
Classe ATC L01DB03
Une concentration finale de 2 mg/ml au maximum doit être
Statut AMM respectée.
Réservé à l'usage hospitalier : Solution Il faut agiter le flacon pour obtenir la dissolution complète
prête à l’emploi et lyophilisat à 150 mg de la poudre pour usage parentéral.
À reconstituer ou prêt à l’emploi
* Conservation
- 24 heures à température ambiante à l'abri de la lumière.
1. Présentation - 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière.
Tout changement de coloration de la solution reconstituée
* Lyophilisat rouge orangé pour usage parentéral à disso-
traduit une altération du médicament.
lution rapide
- Dosé à 10, 50 et 150 mg.
reconstituée.
- Excipients : lactose, parahydroxybenzoate de méthyle.
La présence de parahydroxybenzoate de méthyle permet
une dissolution rapide (15 secondes), sans agitation. 3.2. Dilution / Conservation
* Recommandations du laboratoire
* Solution injectable pour perfusion, “prête à l’emploi”
— Dilution : possible dans du glucose à 5 % ou du chloru-
Solution rouge orangée contenue dans les flacons de poly- re de sodium à 0,9 %.
propylène
- Dosée à : — Conservation
10 mg/5 ml, 20 mg/10 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml - 24 heures à température ambiante.
(flacon multiponctionnable). - 48 heures entre + 2°C et + 8°C.
- Excipients : acide chlorhydrique qs pH 3,0, chlorure de * Études de stabilité issues de la littérature (162, 287,
sodium (9 mg/ml) et eau ppi. 550) (cf «Avant propos» pp 95-96)
— Étude 1 : FARMORUBICINE® (466)
2. Conservation de la spécialité Concentration 2 mg/ml
Vecteur eau ppi ou NaCl 0,9 %
* Poudre pour usage parentéral à dissolution rapide
Contenant verre
À température ambiante et à l'abri de la lumière. Lumière abri
* Solution injectable pour perfusion, “prête à l’emploi” Température 4 ou 23°C

Durée 24 heures
Entre + 2°C et + 8°C, 7 jours à température ambiante.

— Étude 2 : FARMORUBICINE® (575) — Commentaires

Concentration 0,1 mg/ml - Stabilité fortement dépendante du pH et donc de la
Vecteur NaCl 0,9 % concentration.
Contenant PVC - Photosensibilité de la substance active entraînant un

risque de dégradation à la lumière.
Lumière abri
Température 20°C-25°C
Durée 96 heures
Concentration 2 mg/ml L’épirubicine appartient à la famille des anthracyclines. Il
Vecteur NaCl 0,9 % s’agit d’un agent s’intercalant entre deux paires de bases de
l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoiso-
Contenant PVC mérase II et provoquant ainsi des coupures de l’ADN.
Lumière abri
Température 4°C
Durée 24 heures
Dégradation % non renseigné Les mécanismes de résistance sont croisés avec ceux des
autres anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche et les
— Étude 4 : FARMORUBICINE® (575) épipodophyllotoxines :
Concentration 2 mg/ml - résistance de type "résistance pléïotropique" MDR,
Vecteur NaCl 0,9 % - résistance par modifications qualitatives ou quantitatives
de la topoisomérase II,
Contenant PVC
Lumière abri
Durée 48 heures 3. Pharmacocinétique
(446, 447, 449, 459, 508, 527)
3.1. Distribution
Concentration 0,04 mg/ml - Forte fixation tissulaire.
Vecteur glucose 5 % - Ne passe pas la barrière hémato-encéphalique.
Contenant PVC
3.2. Métabolisation hépatique
Lumière abri
Température 4°C Le chlorhydrate d’épirubicine est métabolisé :
Durée 96 heures - en 13-dihydroépirubicine ou épirubicinol, métabolite
inactif,
— Étude 2 : FARMORUBICINE® (575) - ainsi qu’en O-ß-D glucuro-glucuronides d’épirubicine et
Concentration 0,1 mg/ml d’épirubicinol.
Vecteur glucose 5 % Tous les métabolites sont peu ou pas actifs.
Contenant PVC
Température 4°C - Élimination biliaire (40 à 45 %) et élimination urinaire.

Durée 96 heures - Demi-vies : 13 min, 1 h et 20 heures.
- Clairance plasmatique : 60 l/h/m2.

Hématologique G2 - G3 Dose-dépendante. Nadir J7-J14.

- Leucopénie Réversible à J21.
- Thrombopénie G1 - G2
Alopécie G2 - G3 Constante. Réversible après 3 à 4 semaines.

Dose-dépendante - Début à J10-J20.
Éventuellement port du casque réfrigérant
Digestive G2 - G3 Dose-dépendante.
- Mucite G2 - Hygiène buccale, toxicité limitante à haute dose.
Cardiotoxicité (EPIx) Cf Doxorubicine.
Locale
Leucemogène (111, 587) Risque secondaire de leucémies aiguës myéloïdes.

De période de latence parfois courte (1 à 3 ans).
Justifie un diagnostic précoce et un traitement adapté.
Ce médicament colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours.
Renseignements thérapeutiques (387, 586) - Administration en perfusion continue dans une veine centrale.
- Perfusion en intra-artériel hépatique (recherche clinique)
1. Indications (adulte) (177).
- Administration intravésicale (hors AMM).
- Carcinomes mammaires.
- Cancers de l'ovaire.
- Lymphome non hodgkinien et maladie de Hodgkin. 3. Posologies
- Cancers microcellulaires du poumon. 3.1. Voie injectable
- Sarcome des parties molles.
* Monothérapie
- Cancer de l'œsophage, de l'estomac, du pancréas.
40 à 100 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines et jusqu’à 120
- Cancer hépato-cellulaire.
mg/m2 dans les carcinomes mammaires métastatiques.
- Cancer épidermoïde de la sphère otorhinolaryngologique.
* Polythérapie (hors AMM)
Pédiatrie (hors AMM) : néphroblastome, rhabdomyosarcome,
par analogie avec la doxorubicine. 20 à 100 mg/m2 sur 1 à 2 jours.
L'épirubicine est utilisée dans de nombreux protocoles à
2. Mode d’administration différentes posologies.
Haute dose : 120 à 180 mg/m2.
- Perfusion intraveineuse lente de 5 à 10 minutes dans la
tubulure d'une perfusion de solution de glucose à 5 %.

Ne pas dépasser la dose cumulée de 900 mg/m2 (tenir 6. Interactions médicamenteuses

compte des doses antérieures d'anthracyclines et de radio- cliniquement significatives
thérapie médiastinale).
3.2. Voie intravésicale Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
50 mg dans 30 à 50 ml de chlorure de sodium à 0,9 %, à
laisser en contact 1 heure.
4. Contre-indications Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale

- Grossesse - Allaitement. chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-
jacente (18, 265, 362, 411).
- Cardiopathie avec insuffisance myocardique.
- Antécédent de toxicité avec les anthracyclines. 6.3. Interaction non retenue à ce jour en l’état actuel des
données : anti5HT3 (sétrons) (368).
* En cas d'extravasation, risque de nécrose cutanée sévère.

Délai d'apparition 1 à 2 semaines.
Protocole de traitement spécifique en complément du pro-
tocole général : corticoïdes IV, SC, ID/ application locale de - cf Généralités : «Protection du manipulateur».
DMSO / pansements froids (cf Généralités : «Attitude pra- - Port de gants épais lors de la reconstitution.
tique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). - En cas de bris de flacon : décontamination de la zone à
l'eau de Javel ou au Dakin.
* Surveillance hématologique, hépatique, rénale et car-
diaque (ECG) avant et après chaque traitement.
Excreta
* Adaptation des doses en cas d'insuffisance hépatique ou
de toxicité hématologique, en fonction de :
Le produit colore les urines en rouge.
- la bilirubinémie : dose adaptée en fonction de la dose théo-
Précaution pendant 6 jours pour les urines, 7 jours pour les
rique :
selles.
. > 50 µmol/l : ne pas administrer
En cas d'instillation intravésicale, recommander d'uriner en
. 35 - 50 µmol/l : 50 % de la dose
position assise (de sécurité).
. < 35 µmol/l : 100 % de la dose
- le taux d’ASAT : son suivi paraît être un meilleur para-
mètre d'adaptation de la posologie d'épirubicine. Destruction du médicament
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa- En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à températu-
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle re supérieure ou égale à 1 200°C.
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu- Le flacon de polypropylène peut être incinéré.

ÉPOÉTINE
DCI Époétine alpha (1) et béta (2) * Excipients :
Sigle Epo - ÉPREX ® : polysorbate 80, chlorure de sodium, phosphate

mono et disodique, glycine et eau ppi.
Noms déposés ÉPREX® (1)
NEORECORMON® (2) - NEORECORMON® : urée, chlorure de sodium, polysorbate
20, mono et dihydrogénophosphate de sodium, chlorure de
Autre Érythropoïétine
calcium, glycine, leucine, isoleucine, thréonine, acide glu-
dénomination
tamique, phénylalanine et eau ppi.
Laboratoires Janssen-Cilag (1)Produits Roche (2) - Solvant de reconstitution pour le NÉORECORMON® (multi-
Classe pharm ther Facteur de croissance hématopoïétique dose et cartouche) : eau ppi, alcool benzylique, chlorure de
benzalkonium.
Classe ATC B03XA01
Statut AMM
Restriction de prescription : Prescription 2. Conservation des spécialités
Initiale Hospitalière Annuelle
En réserve hospitalière en attente d'une Entre +2°C et + 8°C, et à l'abri de la lumière.
sortie en officine de ville Ne pas congeler. Ne pas agiter.

1. Présentation
3.1. Dilution
* Flacons de solution prête à l'emploi (1 et 2) et de Si besoin, reconstituer les flacons avec les ampoules de sol-
poudre pour solution injectable (2) dosés à : vant fournis.
ÉPREX® NEORECORMON®
- 1 000 UI/0,5 - 500 U 3.2. Conservation
- 2 000 UI /1 ml - 1 000 UI
- 4 000 UI /1 ml - 2000 UI Les flacons reconstitués de NEORECORMON®® doivent être
- 10 000 UI /1 ml - 5000 UI utilisés dans les 2 heures.
Pour NEORECORMON® multidose, la solution est stable 1
* Seringues pré-remplies de solution injectable dosées à : mois au réfrigérateur;
ÉPREX® NEORECORMON®
— 500 UI /0,3 ml
1 000 UI /0,5 ml 1 000 UI /0,3 ml Propriétés pharmacologiques (586)
2 000 UI /0,5 ml 2 000 UI /0,3 ml
3 000 UI 0,3 ml 3 000 UI /0,3 ml
4 000 UI /0,4 ml — L’époétine alfa est une glycoprotéine recombinante dont la
— 5 000 UI /0,3 ml composition en acides aminés (165 aa) et hydrate de carbo-
10 000 UI /1 ml 10 000 UI /0,6 ml ne (4 chaînes) est identique à celle de l'érythropoïétine
endogène humaine.
— 20 000 UI /0,6 ml Elle stimule la formation (multiplication et maturation) des
hématies à partir des cellules souches de la moelle osseuse.
* Flacons multidose de poudre pour solution injectable Sont observées une augmentation de la numération des éry-
dosés à 50 000 et 100 000 UI (10 ml de solvant avec conser- throcytes, des réticulocytes et du taux d'hémoglobine.
vateur) (2)
* Cartouches pour RecorPen® dosées à 10 000 et 20 000 2. Mécanisme de résistance

UI de solution injectable (2).
Non renseigné

3. Pharmacocinétique 2. Mode d’administration
La cinétique linéaire. * Injection sous-cutanée : 3 injections par semaine.

Les injections se font au niveau des membres ou de la paroi
* Biodisponibilité : 20 à 40 % abdominale antérieure. Varier les sites d'injection.
* Demi-vie d’élimination : 24 heures * Injection intraveineuse possible en cas d'impossibilité

d'utiliser la voie sous-cutanée :; en 1 à 5 minutes.
* Distribution : pic atteint en 12 à 18 heures après injection
sous-cutanée Ne pas perfuser.
3. Posologie
150 UI / Kg / injection.
1. Indications en cancérologie
L'efficacité de cette posologie doit être ré-évaluée au bout
* ÉPREX® : traitement de l'anémie et réduction des besoins de 4 semaines et, en cas d'échec ou de réponse insuffisante,
transfusionnels chez les adultes à risque transfusionnel, trai- augmentée à 300 UI / Kg.
tés par chimiothérapie anticancéreuse pour des tumeurs
solides, des lymphomes ou des myélomes multiples. Le traitement doit être adapté au chiffres de l'hémoglobine
et poursuivi pendant 1 mois après la fin du dernier cycle.
* NÉORECORMON® : prévention et traitement de l'anémie des
adultes atteints de tumeurs solides et traités par chimiothé- Cf protocole ÉPREX® ci-dessous
rapie anticancéreuse à base de sel de platine (cisplatine : 75
mg/m2/cycle et carboplatine : 350 mg/m2/cycle) et dans le
traitement des lymphomes malins non hodgkiniens, des leu-
cémies lymphoïdes chroniques et des myélomes.
Augmentation de :
Continuer
Réticulocyte Hb cible
150 UI/kg
≥ 40 000/µl = 12 g/dl
3 x semaine
ou Hb ≥ 1 g/dl
150 UI/kg Augmentation de :

3 x semaine Continuer
Réticulocyte
pdt 4 semaines 300 UI/kg
≥ 40 000/µl
3 x semaine
ou Hb ≥ 1 g/dl
Augmentation de :
300 UI/kg
Réticulocyte
3 x semaine
< 40 000/µl
pdt 4 semaines
ou Hb < 1 g/dl
Augmentation de :
Réticulocyte Arrêter le
< 40 000/µl traitement
ou Hb < 1 g/dl

Hématologique
Thrombocytose Rare - Dans les 8 premières semaines de traiteement.
Hypersensibilité
- Prurit, rash
- Syndromes grippaux En début de traitement.
Cardio-vasculaire
Hypertension artérielle Contrôle régulier de la TA, traitement antihypertenseur parfois nécessaire.
Biologique
Hyperkaliémie Ionogramme régulier - Arrêt de l'Epo.
Taux d'hématocrite augmenté
Ferritine sérique baissée Administration de fer.
4. Contre-indications Protection du personnel - Excreta
- Hypersensibilité au produit. Produit non cytotoxique.

- Hypertension non ou mal contrôlée. Pas de protection particulière.
- Surveillance régulière de la NFS, du taux d'hémoglobine,

et des plaquettes notamment dans les 8 premières semaines
du traitement.
- Surveillance régulière de la tension artérielle. Il est par-
fois nécessaire d'instaurer ou d'augmenter un traitement
antihypertenseur.
- Surveillance particulière en cas d'épilepsie et d'insuffi-
sance hépatique chronique.
- Supplémentation en fer ferreux (200 à 300 mg/j par voie
orale) est recommandée si la férritinémie est inférieure à
100 µg/L.
Le taux d'hémoglobine cible à atteindre est de 12 g/dl. Des
adaptations de posologie sont parfois nécessaires.

ESTRAMUSTINE
DCI Estramustine phosphate 3. Posologie
Noms déposé ESTRACYT® - 2 gélules matin et soir.
- Augmentation possible jusqu’à 15 mg/kg/j en 3 prises.
Laboratoire Pharmacia
Classe ATC L01XX11 4. Contre-indications
Statut AMM - Hypersensibilité au médicament.
Renseignements généraux et galéniques (586) - Thrombophlébites ou maladie thrombo-emboliques.
1. Présentation
Surveillance régulière de la NFS et du bilan hépatique.
* Gélules blanches dosées à 140 mg d’estramustine.
Flacon de 40 ou 100 gélules.
* Excipients : talc, laurylsulfate de sodium, aérosil, stéara- cliniquement significatives
te de magnésium.
2. Conservation Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
A température ambiante. mortelle (265, 411).

Propriétés pharmacologiques (586) Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
1. Mécanisme d’action chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-
Le phosphate d’estramustine est déphosphorylé en estra- jacente (18, 265, 362, 411).
mustine et estromustine, métabolites responsables de l’acti-
vité cytotoxique (de type alkylation) eux-mêmes hydroxy- 6.3 Inhibiteurs de l’enzyme de conversion.
lés en estradiol et estrone responsables de l’effet antigona- Association déconseillée. Risque de majoration des effets
dotrope. Après 4 semaines de traitement, le taux de testo- indésirables à type dœdème angioneurotique.
stérone est équivalent à celui d’un blocage complet (castration). 6.4. Sels de calcium (voie orale)
Précaution d’emploi. prendre les sels de calcium à distance
de l’estramustine (plus de 2 heures si possible).
1. Indication (adulte) Protection du personnel : ne pas ouvrir les gélules.
Cancer de la prostate hormono-résistant en cas d’échec à un
traitement de première intention. Excreta : Non renseigné.
2. Mode d’administration Destruction du médicament

Prise en dehors des repas (1 heure avant ou 2 heures après). En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
À avaler entier avec un verre d’eau. dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à températu-
Toxicité Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique En cas d’antécédents, association à un anticoagulant.
Troubles thrombo-emboliques
Digestive Dose-dépendante.
- Nausées, vomissements En début de traitement.
- Mucite Traitement antiémétique.
Impuissance gynécomastie

ÉTOPOSIDE
DCI Étoposide 2. Conservation de la spécialité
Sigle VP 16
- À température ambiante.
Noms déposés VÉPÉSIDE Sandoz® (1), CELLTOP® (2),
ÉTOPOSIDE Pierre Fabre® (3),
- Ne pas conserver au réfrigérateur.
ÉTOPOSIDE Dakota Pharm® (4),
ÉTOPOSIDE Merck® (5), 3. Reconstitution/Conservation (236)
ÉTOPOSIDE Teva® (6), ÉPOSIN® (NC) (7)
Autre nom Épipodophyllotoxine * Reconstitution (données du laboratoire)

Laboratoires Novartis (1), ASTA Medica (2) Concentration préconisée à 0,2 à 0,4 mg/ml.
Pierre Fabre Oncologie (3), Dakota Pharm (4)
Merck Génériques (5), Habituellement 1 ampoule de 100 mg est diluée dans au
Teva Pharm (6), Pharmachemie BV (7) moins 250 ml d’une solution de glucose à 5 % ou de chlo-
rure de sodium à 0,9 % (2 ampoules dans 500 ml etc....).
Classe pharm ther Inhibiteur de la topoisomérase II
Une dilution inférieure entraîne inévitablement la formation
Classe ATC L01CB01 d'un précipité dans un temps plus ou moins court (Cf
Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier Conservation). Il en est de même avec les solutions concen-
trées (≥ 0,4 mg/ml).
À diluer
Renseignements généraux et galéniques (586) une seringue en plastique doit être le plus court possible.
Il est noté :
1. Présentation
- une absence d'incompatibilité avec les filtres,
1.1. Solution injectable - une possibilité d'absorption sur les poches en PVC avec
perte d'activité d'environ 10 %.
* Ampoule de 5 ml contenant 100 mg d'étoposide (1).
Du fait de la présence d’un solvant non aqueux, possibilité
Solution pour usage parentéral dosée à :
de relargage dans les poches en PVC de DEHP (di-éthyl-
* Flacon de : hexylphtalate) ; préférer l’utilisation d’un matériel de per-
- 100 mg/5 ml (2) (3) (4) (5) (6) (7), fusion exempt de PVC (flacons, poches et tubulures),
- 200 mg/10 ml, 500 mg/25 ml, 1000 mg/50 ml (6). notamment à fortes concentrations (10 mg/ml ou plus) (202).
Solutions de concentration : 20 mg/ml.
* Conservation (données du laboratoire)
* Excipients À température ambiante : 3 à 24 heures selon la concentra-
Solvant partiellement non aqueux (polysorbate 80, alcool tion finale.
benzylique, acide citrique, éthanol, macrogol 300 ou 400 Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
suivant les spécialités). reconstituée.
Toute solution nuageuse doit ne pas être injectée.
1.2. Capsule
* VÉPÉSIDE -Sandoz® (cf «Avant propos» pp 95-96)
— Capsule rose saumon dosée à 50 mg.Pilulier de 10 capsules.
— Étude 1 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 41, 272)
— Excipients : acide citrique, glycérol, macrogol 400, para-
hydroxybenzoate d'éthyle et de propyle, eau purifiée.
* CELLTOP® Contenant verre, polyoléfine (36)
— Capsules dosées à 25, 50 et 100 mg en blister de 40, 20
Lumière oui
et 10 capsules.
- Excipients : acide citrique, hydroxypropylcellulose, glycé-
rol, macrogol 400. Durée 96 heures

— Étude 2 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 272) — Étude 6 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 272)
Concentration 0,40 mg/ml Concentration 1 mg/ml
Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 % Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 %
Contenant verre, polyoléfine (36) Contenant verre, polyoléfine (36)
Lumière oui Lumière oui
Température 20°C-23°C Température 20°C-23°C
Dégradation Précipitation à 6 heures
avec un pourcentage de
— Étude 3 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 272) dégradation supérieur à 10 %
— Commentaires
Contenant verre, polyoléfine (36)
- Ne pas exposer au froid, risque de précipitation.
Lumière oui
- Ne pas utiliser des contenants en PVC : risque de relarga-
Température 20°C-23°C ge de phtalates (36), surtout aux concentrations supérieures
Durée 24 heures à 0,4 mg/ml (586).
Dégradation Précipitation à 30 heures
dégradation supérieur à 10 %
Propriétés pharmacologiques (84, 118, 119, 158,
197, 237, 246, 248, 273, 372, 385, 501, 534, 586)
— Étude 4 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 272)
Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 % L’étoposide est un dérivé hémisynthétique de la podophyl-
Contenant verre, polyoléfine (36) lotoxine agissant par inhibition de la topoisomérase II, per-
turbant ainsi, par stabilisation de complexes clivables
Lumière oui ADN-topoisomérase II, les phénomènes de réplication, de
Température 20°C-23°C transcription et de réparation de l’ADN.
Durée 18 heures
Dégradation Précipitation à 24 heures 2. Mécanisme de résistance
dégradation supérieur à 10 % - Résistance croisée de type MDR, avec les anthracyclines et
les dérivés de la pervenche.
- Modification qualitative (mutation) et quantitative (diminu-
— Étude 5 : VÉPÉSIDE Sandoz® (36, 272)
tion de l’expression) de la topoisomérase II.
3. Pharmacocinétique (119, 197)
Contenant verre, polyoléfine (36)
Lumière oui 3.1. Absorption
Après administration orale, les concentrations maximales
Durée 8 heures sont atteintes entre 0,5 et 4 heures après la prise.
Dégradation Précipitation à 10 heures La biodisponibilité est de 50 % mais peut varier :
- d'un patient à l'autre (25 à 75 %),
dégradation supérieur à 10 %
- en fonction de la dose administrée (absorption non linéaire) ;
la biodisponibilité est maximale pour les faibles doses ; la
saturation intervient à partir de 200 mg,

- en fonction de la pathologie traitée : ainsi la biodisponibilité - cancers bronchiques à petites cellules,

peut devenir inférieure à 10 % chez le malade présentant un - cancers bronchiques non à petites cellules,
cancer de la tête et du cou et/ou des antécédents d'alcoolisme.
- lymphomes non hodgkiniens et maladie de Hodgkin :
La biodisponibilité n'est pas affectée par l'alimentation. intensification thérapeutique,
- leucémies aiguës : traitement d'induction des formes en
3.2. Distribution rechute et traitement d'entretien et intensification thérapeutique,
- Volume de distribution : 3-10 l/m2. - choriocarcinomes placentaires,
- Forte liaison aux protéines plasmatiques : 94 %. - cancers du sein antérieurement traités.
- Faible pénétration dans le LCR (environ 1 % de la dose
Pédiatrie (hors AMM) : intensification thérapeutique, sui-
administrée).
vie d’autogreffe de CSH dans les : sarcome d’Ewing, neu-
roblastome, ostéosarcome, gliome, néphroblastome, rhabdo-
3.3. Élimination myosarcome, sarcome des tissus mous, tumeurs cérébrales,
rétinoblastomes, et dans le traitement des hémopathies (LA,
- Demi-vie d’élimination voisine de 6,4 heures (± 2,4 heures). LNH, MH) (58, 172, 232).
- Élimination par voie urinaire (30 à 50 %, en grande partie
sous forme inchangée), biliaire sans accumulation.
- Clairance corporelle totale de 20-30 ml/m2.
2.1. Perfusion IV lente
- Perfusion IV lente sur une durée de 1 à 2 heures.

- Pas d'injection intraveineuse directe.
1. Effets indésirables : Cf Tableau page suivante - La perfusion devrait débuter dans l'heure qui suit la pré-
paration et dans le cas des poches plastiques en PVC, être
2. Toxicité cardiaque de l’étoposide limitée à 2 heures.
L'étoposide est responsable d'hypotension chez environ 1 à 2.2. Autres voies injectables (197, 258, 262)
2 % des malades sans que cela soit associé à un trouble car-
diaque défini et à des modifications de l'électrocardiogram- L'étoposide fait l'objet d'études par voie intrapéritonéale
me. Une injection rapide et l'âge semblent être les seuls fac- dans les cancers ovariens. Cette voie n'est habituellement
teurs de causalité. pas recommandée par le laboratoire fabricant en raison de
Le traitement est alors purement symptomatique. Pour la réactions toxiques, parfois mortelles, observées chez l'animal.
prévention de cet effet, il faut préférer des perfusions lentes
sur 30 à 60 minutes. 2.3. Voie orale (227, 403)
Dans quelques cas exceptionnels, l'étoposide provoque une
hypertension et risque de déclencher un infarctus ou une Préférer l'administration de faibles doses (prise 2 fois par
insuffisance cardiaque. jour si besoin).
Ces troubles ne sont apparus que chez des patients recevant
des perfusions continues d'une durée dépassant 5 jours ou 3. Posologies
chez lesquels préexistait un terrain cardiaque déficient.
Le facteur responsable ne semble pas être le médicament 3.1. Perfusion IV
mais la quantité importante de liquide à perfuser.
* Posologie usuelle (AMM) : 50 à 150 mg/m2/j le plus
souvent pendant 1 à 3 jours selon les protocoles.
* Autres posologies habituelles (hors AMM) :
1. Indications (adulte) - 60 mg/m2/j en cycles de 5 jours, l'intervalle entre chaque
cycle étant de 5 à 10 jours suivant la tolérance hématologique,
L’étoposide est utilisé en monochimiothérapie et plus habi- - 50 à 100 mg/m2/jour en cycles de 5 jours tous les 21 jours,
tuellement en association dans des protocoles de polychi-
- 100 mg/m2 à J1, J3, J5 tous les 21 jours,
miothérapie dans le traitement des :
- carcinomes embryonnaires du testicule, - 150 mg/m2 sur 3 jours par cycle.
Hématologique G3 Non cumulative. Dose-dépendante - Surveillance hématologique

- Leucopénie - Nadir J7-J10. Réversible en 3 semaines.
(surtout granulocytopénie)
- Thrombopénie - Nadir 9-16 jours. Réversible en 28 jours.
- Remarque : les nouvelles gélules de VÉPÉSIDE Sandoz® sont
plus myélotoxiques en raison du changement d’excipients.
Digestive G1 - G2 Toxicité limitante (principalement la mucite).

- Mucite G1 - Ni dysgueusie, ni agueusie - Hygiène buccale.
Limitante dès dose > 2000 mg.
Allergique Uniquement par voie injectable (solvant non aqueux incriminé)

- Hyperthermie, G1 - G3 Antihistaminiques, corticoïdes...
bronchospasme
- Dyspnée...
Locale
Veinite Respecter la dilution préconisée .
Alopécie G2 Port du casque réfrigérant.
Neurologique rare (< 3 %) Réversible, pas fortement lié aux fortes doses.
- Neuropathies
- Myasthénies aiguës
- Encéphalopathie Exceptionnel.
Cardiovasculaire G2 - G3 Perfusion lente : 30 à 60 minutes.

Hypotension Cf Toxicité cardiaque de l’étoposide.
Hépatique
Augmentation G2 - G3 À fortes doses.
des transaminases
Leucémogène (587) Lié aux fortes doses ou aux doses cumulées élevées.
- Leucémie aiguë secondaire Après 1 à 3 ans de latence dès 9 g/m2 - Schéma hebdomadaire
- Lymphome non hodgkinien et polychimiothérapie.
* Exceptionnellement Pour ces fortes doses, une administration fractionnée dimi-

nue les effets toxiques, notamment la mucite.
- 400-800 mg/m2/jour pendant 3 jours consécutifs, associé
à une greffe de cellules souches hématopoïétiques. 3.2. Voie orale
- ou 40 à 60 mg/kg en dose unique associé à une irradiation
corporelle totale et une greffe de cellules souches hémato- * Posologie usuelle (AMM)
poïétiques. - 100 à 300 mg/m2/j le plus souvent pendant 1 à 3 jours
selon les protocoles.
Le recours à une greffe de cellules souches hématopoïé-
- ou 50 mg/m2/jour en cycles de 21 jours consécutifs tous
tiques n'est pas systématique.
les 28 jours ou en traitement continu.

* Autres posologies habituelle (hors AMM) : 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
- 120 mg/m2/jour en cycles de 5 jours consécutifs en 2
prises, l'intervalle entre chaque cure étant de 5 à 10 jours
suivant la tolérance hématologique.
- 80 à 300 mg/m2/jour pendant 3 à 5 jours tous les 21 ou 28 jours. jacente (18, 265, 362, 411).
- Éviter la voie orale chez le malade atteint de cancer de la
tête et du cou et/ou ayant des antécédents d'alcoolisme. 6.3. Phénytoïne (30, 243, 455)
- Les capsules de VÉPÉSIDE Sandoz® étant non sécables, si
une adaptation des doses est nécessaire, elle doit se faire sur
plusieurs jours. Exemple : 85 mg/j x 3 J = 255 mg
Contre-indication. Risque de majoration la neurotoxicité de
Administrer : 100 mg (J1) + 100 mg (J2) + 50 mg (J3).
l’anticancéreux par augmentation du métabolisme hépa-
tique de l’anticancéreux par la phénytoïne.
Précautions d’emploi. Risque de majoration la neurotoxicité
de l’anticancéreux par augmentation du métabolisme hépa-
- Hypersensibilité au médicament (485). tique du cytotoxique par la phénytoïne. Surveillance cli-
nique et adaptation de la posologie de l’anticancéreux.
6.4. Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de
- Surveillance de la NFS. la ciclosporine) (33, 290, 426)
- L'insuffisance rénale allonge la demi-vie de l'étoposide si
la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/minute. À prendre en compte. Immunodépression excessive avec
Il existe un toxicité hématologique liée à la clairance réna- risque de pseudolymphomes.
le. Une adaptation posologique est alors nécessaire.
(cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation
d’anticancéreux»). En l'absence de conduite spécifique, res-
pecter le protocole général.
Ne pas broyer, ni couper les capsules.
- Surveillance cardiaque chez le malade présentant des
En l'absence de données spécifiques, cf Généralités :
antécédents.
- En cas d'association au cisplatine, perfuser celui-ci avant En cas de projection cutanée ou oculaire, rinçage abondant
l'étoposide. à l'eau.
- Surveillance hématologique accrue chez les patients trai-
tés par voie orale.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors Excreta
gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle Procédures générales à maintenir au moins 96 heures après
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle la fin de la cure (cf Généralités : «Recommandations
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu- concernant la manipulation des excreta et des vomissures
lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il des malades recevant des anticancéreux»).
cliniquement significatives En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune re supérieure ou égale à 1 200°C.
ÉTOPOSIDE phosphate
DCI Phosphate d’étoposide Concentration de 0,1 mg/ml à 20 mg/ml (au lieu de 0,2 à 0,4
mg/ml pour l'étoposide).
Nom déposé ÉTOPOPHOS®
Autre nom BMY 40481 Pas d'incompatibilités avec le PVC ni avec aucun autre type
de plastique.
Laboratoire Bristol-Myers Squibb
Classe pharm ther Inhibiteur de la topoisomérase II L'intérêt principal du phosphate d'étoposide réside dans la
possibilité d'administrer de fortes doses sous un faible volume.
Classe ATC L01CB01
Statut AMM — Conservation : 48 heures à 37°C , 96 heures à 35°C et 7
Réservé à l'usage hospitalier jours entre 2 et 8°C.
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (586) (cf «Avant propos» pp 95-96)
— Étude 1 : ÉTOPOPHOS® (557)
1. Présentation
Concentration 17 mg/ml (15 mg/ml
* Flacon de lyophilisat pour usage parentéral dosé à 113,6 équivalent étoposide)
mg de phosphate d'étoposide, soit 100 mg d'étoposide. Vecteur NaCl 0,9 %
* Excipients : citrate de sodium, dextran 40. Contenant PVC (cassette)
Lumière abri
2. Conservation de la spécialité Température 20-23°C

Durée 7 jours
- Entre + 2°C et +8°C et à l'abri de la lumière.
- À température ambiante, la conservation est d'au moins 7
jours (si aucun signe de décomposition). — Étude 2 : ÉTOPOPHOS® (557)
Concentration 17 mg/ml (15 mg/ml
équivalent étoposide)
3. Reconstitution - dilution / Conservation Vecteur NaCl 0,9 %
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) Contenant PVC (cassette)
Lumière abri
* Reconstitution : par ajout de 5 ou 10 ml d'eau ppi, de glu-
cose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9 %. Température 37°C
Solution de concentration : 10 ou 20 mg/ml. Durée/dégradation 4 jours (4 % dégradation),
7 jours (6,6 % dégradation)
Les solutions reconstituées peuvent être administrées en
perfusion ou en intraveineuse directe de 5 minutes.
— Étude 3 : ÉTOPOPHOS® (557)
* Conservation : 48 heures à 37°C , 96 heures à 35°C et 7
jours entre 2 et 8°C. Concentration 1,7 mg/ml (1,5 mg/ml
équivalent étoposide)
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution Vecteur NaCl 0,9 %
reconstituée. Contenant PVC (cassette)
Lumière abri
Température 20-23°C
* Recommandations du laboratoire fabricant Durée 7 jours
— Dilution : possibilité de dilution dans le chlorure de
sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.

— Étude 4 : ÉTOPOPHOS® (557) 3.2. Métabolisme

Concentration 1,7 mg/ml (1,5 mg/ml Le phosphate d'étoposide est métabolisé rapidement et tota-
équivalent étoposide) lement par déphosphorylation en étoposide dans le plasma.
Vecteur NaCl 0,9 % Les deux médicaments sont bioéquivalents.
Contenant PVC (cassette)
- Demi-vie d élimination de 3 à 12 heures.
Température 37°C
- Élimination urinaire majoritaire sous forme d'étoposide.
Durée/dégradation 4 jours (4 % dégradation),
7 jours (6,6 % dégradation)
— Commentaires : pour la pratique d’administration en Renseignements thérapeutiques (586)

continu en ambulatoire, les auteurs recommandent (557) :
. la conservation à température ambiante du réservoir avant 1. Indications (adulte, enfant)
administration,
. le changement du réservoir tous les 4 jours lors de l’admi- Le phosphate d’étoposide est utilisé en monothérapie ou en
nistration. association dans des protocoles de polychimiothérapie :
- Carcinome embryonnaire du testicule.
- Cancer bronchique à petites cellules et non à petites cellules.
Propriétés pharmacologiques (109, 586) - Lymphome malin hodgkinien et non hodgkinien.
- Leucémie aiguë : traitement d'induction des rémissions
1. Mécanisme d’action complètes des formes en rechute et traitement d’entretien.
Le phosphate d’étoposide est un pro-médicament de l'éto- - Choriocarcinome placentaire.

poside, hydrosoluble. - Cancer du sein antérieurement traité.
Il est rapidement et totalement métabolisé en étoposide,
substance active, par déphosphorylation. Intensification thérapeutique : leucémie aiguë, lymphome
non hodgkinien, lymphome hodgkinien.
L’étoposide est un dérivé hémisynthétique de la podophyl-
lotoxine agissant par inhibition de la topoisomérase II, per-
turbant ainsi, par stabilisation de complexes clivables 2. Mode d’administration
ADN-topoisomérase II, les phénomènes de réplication, de
transcription et de réparation de l’ADN. - Perfusion IV de durée variable de 5 minutes à 4 heures
pendant plusieurs jours consécutifs en fonction des proto-
coles de polychimiothérapie, avec un intervalle entre 2
2. Mécanisme de résistance cycles de 21 ou 28 jours.
- Résistance croisée de type MDR, avec les anthracyclines et - Perfusion continue.

les dérivés de la pervenche.
- Modification qualitative (mutation) et quantitative (diminu-
tion de l’expression) de la topoisomérase II. 3. Posologies
- 50 à 150 mg/m2/j pendant 1 à 3 jours.

3. Pharmacocinétique - À fortes doses : 40 à 60 mg/kg/j associé à une irradiation
corporelle totale ou 300 à 400 mg/m2 pendant 3 jours asso-
La pharmacocinétique est linéaire.
cié à d'autres chimiothérapies en conditionnement de greffe
3.1. Distribution de moelle.
Liaison aux protéines plasmatiques : 94 %. 4. Contre-indications
- Grossesse - allaitement.

Le phosphate d'étoposide étant métabolisé en étoposide, tous les effets indésirables de l'étoposide se produisent lors d’ad-
ministration d’ÉTOPOPHOS®.
Hématologique
- Leucopénie G3-G4 Non cumulative. Dose-dépendante.
Nadir : J7-J10. Réversible à J21.
- Thrombopénie G2-G4 Nadir J9-J16. Réversible à J28.
Digestifs
- Nausées, vomissements G2 - Traitement antiémétique classique.
- Diarrhées/Constipation G1-G2 - Douleurs abdominales parfois associées.
- Mucite - À fortes doses toxicité limitante. Hygiène buccale.
Allergie Arrêt de la perfusion. Traitement symptomatique :

- Fièvre, frissons, dyspnée antihistaminiques, corticoïdes, vasopresseurs,
- Bronchospasme solutions de remplissage.
- Anaphylaxie, tachycardie, hypotension
Locale Rinçage de veine.
Alopécie G2-G3 Parfois totale. Réversible.
Leucémogène Leucémie aiguë myéloïde secondaire (2 à 6 ans).
Aucun cas d'hypotension n'a été observé chez les malades recevant des injections en bolus de phosphate d'étoposide.
5. Précautions d’emploi Protection du personnel
- Surveillance de la NFS. Adaptation de la posologie en cf Généralités : «Protection du manipulateur».

fonction de la tolérance hématologique.
- Adaptation de la posologie en cas d'insuffisance rénale à
partir d'une clairance à la créatinine à 60 ml/min.
- Une adaptation de posologie en cas d'administration à Excreta
l'insuffisant hépatique sévère n'est pas nécessaire.
En raison de l'élimination majoritaire urinaire, protection
- Risque d'extravasation considéré comme élevé. Pas de vis à vis des urines pendant 5 jours.
traitement spécifique recommandé (cf Généralités : «Attitude
pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).
Cf Étoposide (par extrapolation)
En l'absence de méthode chimique recommandée par
l'OMS, destruction thermique dans des incinérateurs à
pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
7. Surdosage
Il n'existe pas d'antidote spécifique dont l’efficacité soit

démontrée. L'étoposide n'est pas dialysable.

FACTEURS DE CROISSANCE HÉMATOPOÏÉTIQUE

1. G-CSF (filgrastime, lénograstime)
DCI Filgrastime 2. Conservation des spécialités

Sigle G-CSF 2.1. Filgrastime (NEUPOGEN®) : entre + 2°C et + 8° C.
Nom déposé NEUPOGEN® (1)
Laboratoires Amgen - Produits Roche 2.2. Lénograstime (GRANOCYTE®)
Classe pharm ther Cytokine - Du lyophilisat : à température ambiante (< 25°C)
Facteur de croissance hématopoïétique (supporte une température de 30°C jusqu'à 2 semaines).
Classe ATC L03AA02
- Ne pas congeler.
Statut Prescription initiale hospitalière annuelle
Actuellement en réserve hospitalière en - Ne pas agiter, formation de mousse.
attente d'un passage en officine de ville
* * * 3. Reconstitution / dilution
DCI Lénograstime
Sigle G-CSF 3.1. Filgrastime (NEUPOGEN®)
Noms déposés GRANOCYTE® 13 (2)
Dilution dans 20 ml d’une solution de glucose à 5 % ; pour
GRANOCYTE® 34 (2)
des concentrations inférieures à 15 µg/ml (1,5 MU), ajouter
Laboratoires Chugaï - Aventis 0,2 ml d'une solution d’albumine humaine à 20 %,
Classe pharm ther Cytokine
Facteur de croissance hématopoïétique 3.2. Lénograstime (GRANOCYTE®)
Classe ATC L03AA10
Dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %
Statut Prescription initiale hospitalière annuelle jusqu'à une concentration > 2,5 µg/ml (1 flacon dans 100
Actuellement en réserve hospitalière en ml de solvant).
Prêt à l’emploi (1) À reconstituer (2) 3.3. Conservation : 24 h entre + 2°C et + 8°C.

1. Présentation
1.1. Filgrastime (NEUPOGEN®)
Le G-CSF ("Granulocyte Colony Stimulating Factor") - fil-
* Flacon et seringue pré-remplie à usage unique de grastime ou lénograstime -, est un facteur de croissance
solution prête à l'emploi hématopoïétique stimulant spécifiquement la croissance et
le développement de la lignée neutrophile.
* Dosé à 300 µg/1 ml (30 MU) et 480 µg/1,6 ml (48 MU)
Le filgrastime est un G-CSF humain recombinant non gly-
1.2. Lénograstime (GRANOCYTE®) cosylé, contrairement au lénograstime qui est glycosylé car
produit par des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO).
* Flacon de lyophilisat :
Dosés à :
. GRANOCYTE® 13 : 105 µg (13,4 MUI), 2. Pharmacocinétique
. GRANOCYTE® 34 : 263 µg (33,6 MUI),
- L’absorption complète en 6 heures.
Solvant dans une seringue pré-remplie : eau ppi 1 ml.
- Le métabolisme et l’élimination ne sont pas modifiées
* Excipients : mannitol, polysorbate 20, solution tampon. après administration répétée.

Effets indésirables (586) * Rythme d’administration

La première injection doit être effectuée au plus tôt 24
- Douleurs osseuses traitées par des antalgiques du palier I. heures après la fin de la chimiothérapie (en général 3 à 7 jours).
Une surveillance de la densité osseuse (ostéoporose) est recom-
mandée pour les traitements d'une durée supérieure à 6 mois.
- Myalgies. La durée de traitement est voisine de 10-14 jours. Il faut

continuer le traitement jusqu'à ce que la date attendue du
- Réactions au point d'injection en cas d’injection SC : il nadir soit passée et que le taux de neutrophiles soit revenu
faut donc changer les sites d'injection quotidiennement. à une valeur normale. En cas de nadir éloigné, il convient
Risque de vascularite. d’encadrer le nadir.
3.2. Après chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe

de moelle
* Filgrastime :
1. Indications en onco-hématologie 10 µg/kg/j (1 MU/kg/j) en traitement initial puis en fonction
de la réponse, diminuer de 5 µg/kg/j.
- Réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence
des neutropénies fébriles : * Lénograstime :
150 µg/m2/j.
- chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique
pour un pathologie maligne (néoplasie non myéloïde), chez * Rythme d’administration
les patients recevant une chimiothérapie myélosuppressive La première injection doit être réalisée au minimum 24
suivie de greffe de moelle, heures après la fin de la chimiothérapie et au maximum 24
- en cas de mobilisation de cellules hématopoïétiques san- heures après la greffe de moelle osseuse.
guines (CHS) : Le traitement est de 28 jours maximum.
. soit après une chimiothérapie myélosuppressive,
. soit seul, en vue de la réinjection de ces cellules souches 3.3. En cas de mobilisation de cellules hématopoïétiques
afin d'accélérer la reconstitution hématopoïétique après chi- sanguines
miothérapie myélosuppressive.
* Filgrastime
Remarque : L'innocuité de l'emploi de G-CSF n'a pas été — Après chimiothérapie :
démontrée avec les agents anticancéreux doués de myélo- 5 µg/kg/j jusqu’à la fin des cytaphérèses.
toxicités cumulatives ou prédominant sur la lignée plaquet- — seul :
taire (nitroso-urées, mitomycine C). 10 µg/kg/j pendant 6 jours.
* Lénograstime :
2. Mode d’administration — Après chimiothérapie :
* Voie SC 150 µg/m2/j
* Perfusion IV de 30 minutes — seul :

10 µg/kg/j pendant 4 à 6 jours.
3. Posologies
3.1. Après chimiothérapies cytotoxiques
Hypersensibilité aux divers constituants.
* Filgrastime : 5 µg/kg/j (0,5 MU/kg/j).
* Lénograstime : 150 µg/m2/j.

2. GM-CSF
DCI Molgramostime Effets indésirables (586)
Sigle GM-CSF
Nom déposé LEUCOMAX® - Fièvre, rashs, hypotension artérielle, nausées, œdème,
Laboratoires Novartis Pharma SA - Schering-Plough douleurs osseuses et diarrhées.
Classe pharm ther Cytokine - Hypersensibilité retardée : bronchoconstriction - angio-
Facteur de croissance hématopoïétique œdème --> traitement symptomatique.
Classe ATC L03AA03
- Réactions au site d'injection : il faut changer de point de
Statut Prescription initiale hospitalière annuelle ponction quotidiennement.
Actuellement en réserve hospitalière en
À reconstituer Renseignements thérapeutiques (198, 277, 390, 586)
Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Indications en oncohématologie

Réduction de la durée des neutropénies sévères et de leurs
1. Présentation complications :
* Flacons de lyophilisat : - lors de chimiothérapies connues pour être associées à une
. 150 µg (16,7 MUI), . 300 µg (33,3 MUI), incidence significative de neutropénies fébriles,
. 400 µg (74,4 MUI).
- chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive
- Solvant : 1 ml d'eau ppi suivie de greffe de moelle (autogreffe).
* Excipients : solution tampon, sérum albumine humaine Les allogreffes ne sont pas une indication du LEUCOMAX®.
1 mg, mannitol 50 mg, polyoxyéthylène glycol 0,10 mg.
2. Reconstitution * Voie SC
- Le reconstitution du GM-CSF se fait avec 1 ml d'eau pour * Perfusion lente de 4 à 6 heures après dilution dans au
préparation injectable. moins 25 ml dde chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose
- Pour une perfusion IV, il faut effectuer la dilution de la à 5 %. L'utilisation d'un filtre de 0,22 µm est recommandée.
spécialité dans des poches ou des flacons de 25, 50 ou 100
ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glu- 3. Posologies
cose à 5 %. Il faut conserver une concentration supérieure
ou égale à 7 µg/ml. * Chimiothérapie anticancéreuse : 5 à 10 µg/kg/j en SC.
Le traitement doit être commencé au plus tôt 24 h après l'ar-
- Il ne faut pas agiter : risque de formation de mousse. rêt de la chimiothérapie et poursuivi pendant 7 à 10 jours.
La posologie initiale conseillée est de 5 µg/kg/j.
3. Conservation
* Greffe de moelle osseuse : 10 µg/kg/j par voie IV de 4 à
- De la spécialité : entre + 2°C et + 8°C, à l'abri de la lumière 6 heures du lendemain de la greffe jusqu’à l’obtention d’un
- De la solution reconstituée : 24 heures entre + 2°C et + 8°C. taux de neutrophiles ≥ 1 G/l pendant 30 jours maximum.
- Antécédents de purpura thrombopénique idiopathique.
1. Mécanisme d’action - Hypersensibilité aux différents composants.
Le "Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor" - Hémopathies myéloïdes.
est un facteur de croissance hématopoïétique multipotent. - Radiothérapie concomitante
Il agit sur plusieurs lignées cellulaires ett plus particulière-
ment les granulocytes et les macrophages.
5. Incompatibilités physicochimiques
Le molgramostime n'est pas glycosylé.
L'utilisation du système Port-A-Cath n'est pas recomman-
2. Pharmacocinétique : Non renseigné dée (adsorption).

3. Recommandations d’utilisation des facteurs de croissance hématopoïétique

(d’après les SOR de la FNCLCC et les auteurs) (198, 277, 390)
* Débuter le FCH entre 24 et 72 heures suivant la fin de la

Ces recommandations d’utilisation des facteurs de crois-
chimiothérapie.
sance hématopoïétique (FCH) ont été élaborées en fonction
des mentions légales de l’AMM, éclairées par les recom-
* Arrêter le FCH dès le retour à la normale des PNN, soit
mandations de la FNCLCC.
1000/µl, après passage du nadir.
Chimiothérapie anticancéreuse * Aucune utilisation concomitante des FCH avec la chi-

miothérapie n’est admise par l’AMM, ainsi qu’avec les anti-
* Premier cycle de chimiothérapie anticancéreuse
cancéreux dotés d’une myélotoxicité cumulative ou prédo-
La posologie des agents anticancéreux, administrés seuls ou minante sur la lignée plaquettaire (mitomycine C, nitrosourée).
en association, doit être connue car ces médicaments sont
responsables de neutropénies sévères ; l’incidence des neu-
tropénies fébriles rapportées doit être démontrée supérieure Recueil des cellules hématopoïétiques sanguines
à 40 % dans les essais publiés.
Le recueil des cellules hématopoïétiques sanguines (CHS) à
Il doit, de plus, être tenu compte de certains facteurs de
l’aide de FCH est possible soit au décours d’une chimio-
risques individuels associés tels que : un âge supérieur à 65
thérapie, soit à l’«état stable» avec du G-CSF seul.
ans, des antécédents de radiothérapie étendue, une sérologie
VIH, des antécédents de chimiothérapie de plus de 6 mois * Après chimiothérapie : 5 µg/kg/j ou 150 µg/m2/j à débu-
et/ou d’intensification thérapeutique suivie de greffe de cel- ter 24 à 72 heures après la fin de la chimiothérapie et jus-
lules hématopoïétiques sanguines (CHS). qu’au dernier jour de cytaphérèse.
* Cure antérieure après un épisode de neutropénie fébrile * À l’état stable (seul le G-CSF possède une AMM dans
(avec complication ayant nécessité une hospitalisation) ou cette indication) : 10 µg/kg/j pendant 6 jours.
prophylaxie secondaire
La première démarche est de diminuer, au cycle suivant, la Greffe de cellules souches hématopoïétiques
posologie des anticancéreux connus pour être les plus myé-
lotoxiques, et non d’ajouter un FCH. En cas d’autogreffe de moelle, la prescription de FCH est licite.
En cas de chimiothérapie justifiant un strict respect de la En cas d’autogreffe de CHS, l’intérêt des FCH reste à
dose intensité, la prescription de FCH est validée, et pos- démontrer formellement, mais semble identique à celui
sible en préventif pour toutes les cures suivantes. obtenu après greffe de moelle autologue.
* À titre curatif (traitement de la neutropénie fébrile ou de Le GM-CSF n’est pas indiqué au cours des allogreffes.
ses complications infectieuses à partir du moment où elles — Le schéma de traitement par FCH est identique et doit
sont déclarées) être arrêté quand les PNN sont au moins de 500/µl.
À n’envisager que pour les malades présentant une neutro- — En cas d’inefficacité, une posologie de 10 µg/kg/j est possible.
pénie sévère (PNN < 500/µl), fébrile, prolongée, compli-
quée d’une infection tissulaire avérée (pneumopathie...) ou Cas particuliers
à haut risque septique (syndrome septique, infection fon-
gique systémique...). — Syndromes mélodysplasiques
L’utilisation transitoire des FCH semble intéressante en cas
* Posologie de neutropénie profonde avec infections graves et/ou récurrentes.
— NEUPOGEN® (G-CSF) : 5 µg/kg/j. — Pédiatrie : les recommandations d’utilisation semblent
. Pour les malades de moins de 80 kg, la posologie est de être applicables aux enfants.
300 µg/j, soit un flacon de NEUPOGEN® 30 par jour.
. Pour les malades de plus de 80 kg, la posologie est de 480
µg/j, soit un flacon de NEUPOGEN® 48 par jour.
Recommandations pratiques
— GRANOCYTE® 34 (G-CSF) : 150 µg/m2/j. — Ne pas agiter les flacons (risque de formation de mousse).
La posologie est de 263 µg soit un flacon par jour. — Ne pas conserver un flacon ouvert.
Pour les enfants de moins de 0,80 m2, il faut utiliser un fla-
con de GRANOCYTE® 13.
— LEUCOMAX® (GM-CSF) : 5 µg/kg/j.

FLUDARABINE
DCI Phosphate de Fludarabine * Étude de stabilité issue de la littérature
Sigle FAMP (cf «Avant propos» pp 95-96)
Nom déposé FLUDARA® — Étude (586)

- Médicament étudié : FLUDARA® (Schering SA).
Autre nom Fludarabine
- Commentaire : les données du laboratoire ne portent que
Laboratoire Schering SA sur la solution reconstituée pour une durée de 8 heures. Il
Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste purique) n’y a aucune donnée sur la durée de stabilité des solutions
diluées.
Classe ATC L01BB05 Recommandation de préparation extemporanée.
Prescription restreinte aux hématologues
et oncologues
Propriétés pharmacologiques
À reconstituer (117, 241, 252, 414, 457, 586)
Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Mécanisme d’action
1. Présentation Analogue de l’adénine, le phosphate de fludarabine est

déphosphorylé en 2-fluoro-ara-adénine puis rephosphorylé
* Flacon de lyophilisat pour usage parentéral dosé à 50 mg à l’intérieur de la cellule en 2-fluoro-ara-ATP par la déoxy-
de phosphate de fludarabine (sel de sodium). cytidine kinase.
* Excipients : mannitol 50 mg, hydroxyde de sodium qsp Le 2-F-ara-ATP va agir en faux substrat (analogue des
pH 7,7. purines) entraînant l’inhibition de la synthèse de l’ADN via
l’inhibition de l’ADN polymérase et de la ribonucléotide
Une forme orale (comprimé) est en expérimentation.
réductase.
À une température inférieure à 30°C.
La fludarabine est relativement résistante à l’action de
l’adénosine désaminase, inactivatrice.
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) 3. Pharmacocinétique (274)

* Reconstitution : avec 2 ml d'eau ppi. La solution obtenue La cinétique est linéaire. Le composé inchangé n’est plus
a une concentration de 25 mg/ml. détectable dans le plasma 5 minutes après l’injection ; la
* Conservation : après reconstitution, la solution doit être pharmacocinétique décrit le devenir du 2-F-ara-ATP .
utilisée dans les 8 heures qui suivent.
- Demi-vie d’élimination terminale entre 10 et 30 heures.
3.2. Dilution / Conservation - Elimination urinaire majoritaire.

— Dilution :
- pour une injection en bolus, diluer la dose nécessaire dans
10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %,
1. Indications (adulte) (15, 100, 278)
- pour une perfusion intraveineuse d’environ 30 minutes,
diluer la dose requise dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. * AMM
Leucémies lymphoïdes chroniques à cellules B en deuxiè-
— Conservation me intention chez les malades ayant des réserves médul-
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution laires suffisantes en rechute ou résistants après au moins un
reconstituée. protocole standard comportant un agent alkylant.

Hématologie Dose-dépendante, cumulative - Récupération J21-J28.

- Leuconeutropénie G2 - G3 Nadir J13 - Effet immunosuppresseur (CD4) à long terme (566).
- Thrombopénie G2 - G3 Nadir J16 - Risques d’infections opportunistes avec parfois
nécessité de réhospitalisation et antibiothérapie systémique.
- Lymphopénie Persistante (2 ans) Risque infectieux augmenté par une corticothérapie.
- Anémie G1 - G2
- Anémie hémolytique Quelques cas isolés d’anémie hémolytique auto-immune,
l’interruption du traitement est recommandée.
Digestive
- Nausées, vomissements G2
- Diarrhée, stomatite
- Anorexie, hémorragies
gastro-intestinales
Neurotoxicité
- Asthénie, agitation
- Confusion, troubles visuels
- Neuropathies périphériques
- Cécité, coma, décès À doses élevées (96 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours).
Pulmonaire
- Dyspnée, toux
- Pneumopathie interstitielle Réversible, corticoïdes.
- Pneumonie
Cardio-vasculaire
Œdème Surveillance du poids.
Génito-urinaire
Cystite hémorragique Rares cas.
Hypersensibilité
- Fièvre, frissons
- Rash cutané Antihistaminiques, corticoïdes.
Syndrome de lyse tumorale Hyperhydratation. Hypo-uricémiants.
* Hors AMM (228) - La fludarabine est de plus en plus utilisée en association

- D’autres indications sont en cours d’évaluation clinique : avec d'autres anticancéreux.
LNH de faible et de haut grade, LLC en première ligne de
traitement.
- La fludarabine est en cours d'évaluation dans le condi- 2. Mode d’administration
tionnement non myéloblatif d'allogreffe ou «minitrans-
plant». - Perfusion intraveineuse de 30 minutes.
- Injection IV en bolus.

3. Posologies 6. Interactions médicamenteuses

* AMM
25 mg/m2/j pendant 5 jours tous les 28 jours (en général 6 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
cycles).
* Hors AMM mortelle (207, 326).
- 25 à 30 mg/m2/j pendant 3 jours tous les 28 jours. 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
- "mini-transplant" : 25 mg/m2/j pendant 5 jours. Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale

4. Contre-indications jacente (11, 207, 287, 326).
- Hypersensibilité.
- Grossesse - allaitement.
- Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
- Anémie hémoytique décompensée. Le port de gants de latex et de lunettes de sécurité est
recommandé afin d’éviter une exposition au médicament en
cas de bris du flacon ou d’autre incident.
5. Précautions d’emploi En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses,
laver soigneusement les zones atteintes avec de l’eau et du
- Syndrome de lyse tumorale en cas de forte masse tumora- savon.
le. Traitement préventif au cours des 2 premières cures En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à
(hyperhydratation, traitement hypo-uricémiant). grande eau. L’inhalation du produit doit être évitée.
- Ajustement de la fréquence des cures en fonction de la
NFS. Surveillance hebdomadaire de la NFS.
Excreta
- Adaptation des doses chez l’insuffisant rénal. Réduction
de la posologie, jusqu’à 50 %, si la clairance de la créatini- Aucune donnée concernant l'élimination du médicament
ne sérique est comprise entre 30 et 70 ml/mn. n'est à ce jour suffisante.
- Administration avec précaution chez les sujets âgés de En l'absence de données spécifiques, cf Généralités :
plus de 75 ans. «Recommandations concernant la manipulation des excreta
et des vomissures des malades recevant des anticancéreux».
- Chez les femmes en âge de procréer ou chez l’homme, des
mesures contraceptives devront être prises pendant le trai-
tement et au moins 6 mois après l’arrêt du traitement.
- Pendant et après le traitement, une vaccination avec des Destruction du médicament
virus vivants doit être évitée.
- En cas d'extravasation : en l'absence de données spéci-
fiques (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extrava-
sation d’anticancéreux»).
lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent,
s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral,
d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (52, 379).

5 FLUORO-URACILE
DCI 5 fluoro-uracile Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Sigles 5-FU, 5FU
Les solutions précipitent au froid. Elles se redissolvent à
Noms déposés Fluorouracile Méram® (1)
température ambiante.
Fluorouracile Dakota® (2)
Fluorouracile Teva® (3)
Fluorouracile ICN®* (4) * Études de stabilité issues de la littérature (32, 357, 407,
Laboratoires (1) Aventis (2) Dakota Pharm 525) (cf «Avant propos» pp 99-100)
(3) Teva Pharm BV (4) ICN Pharmaceuticals — Étude 1 : FLUORO-URACILE® Roche (336)
Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste pyrimidique) Concentration 1 mg/ml ou 10 mg/ml
Classe ATC L01BC02 Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 %
Statut AMM Contenant PVC
Réservé à l'usage hospitalier sauf
Lumière oui
Fluorouracile ICN® dosé à 250 mg
Température 21°C
Prêt à l’emploi
Durée 96 heures
* ancien Fluoro-uracile ROCHE
Les deux études suivantes (2 et 3) concernent la stabilité

Renseignements généraux et galéniques dans des cassettes réservoir pour pompe portable :
(22, 256, 284, 322, 414, 586)
— Étude 2 : FLUORO-URACILE® Roche (336)
1. Présentation
Concentration 50 mg/ml
* Flacon de solution injectable contenant (1, 2, 3, 4) : Vecteur solution non diluée
- 250 mg/5 ml - 500 mg/10 ml Contenant EVA (cassette)
- 1 000 mg/20 ml - 5 000 mg / 100 ml (2, 3) Lumière abri
Solution de concentration = 50 mg/ml Température 33°C
Le solvant utilisé est de l'hydroxyde de sodium (qsp pH 9,4). Durée 3 jours
* Excipients : hydroxyde de sodium (qs pH 8,6 à 9,4), eau

ppi et acide chlorhidrique dilué (4). — Étude 3 : FLUORO-URACILE® Roche (336)
2. Conservation de la spécialité Vecteur solution non diluée

Contenant PVC (cassette)
À température ambiante et à l' abri de la lumière. Lumière abri
Température 33°C
3. Dilution / Conservation Durée 7 jours
Commentaires Ne pas exposer le 5 fluo-
* Dilution (données des laboratoires) : : la solution mère
rouracile au froid : risque
peut être diluée dans une solution de glucose à 5 %, 10 %,
de précipitation (348).
de chlorure de sodium à 0,9 % ou de Ringer.
Risque d’interaction avec
En fonction de la posologie et du mode d'administration des
l’élastomère (a)
concentrations de 25 à 1 mg/ml peuvent être réalisées.
(a) Selon certains auteurs (100), il existe une interaction
* Conservation (données des laboratoires) :
contenu-contenant de la solution de 5 fluoro-uracile avec les
8 heures à température ambiante et à l’abri de la lumière.
composés élastomériques entraînant une microprécipitation.

En conséquence, il convient selon eux de ne pas utiliser les

diffuseurs portables dont le réservoir est en latex naturel ou Fluorouracile Dakota® 50 mg/ml
synthétique (polyisoprène) et de ne pas utiliser les seringues Folinate de calcium Dakato ® (racémique) ou ELVORINE®
trois pièces (joint en élastomère) pour conserver la solution (forme lévogyre) : 2 et 4 mg/ml (concentration équimolaire)
de 5 fluoro-uracile (microcristallisation dès la 4ème heure) Vecteur chlorure de sodium 0,9 %
(131). Ces résultats ont été contestés sous forme de deux
lettres à l'éditeur (19, 524) dont les auteurs attribuent la Contenant verre, poche PVC,
cause des précipités à une évaporation du solvant. cassette 100 ml PVC.
Lumière oui
— Étude 4 : FLUORO-URACILE® (163)
Floculat dans les 24 heures
Concentration 25 mg/ml et 50 mg/ml
Commentaire :
Vecteur glucose 5%
La stabilité du mélange 5 FU – acide folinique ne semble
Contenant PVC (cassette) pas liée ni à la forme de l’acide folinique (racémique ou
Lumière abri lévogyre) ni à sa concentration.
Le manque de stabilité du mélange avec une concentration
Température 37°C de 5FU de 50 mg/ml semble du à un recul de solubilité du
Durée 7 jours 5 FU.
Dégradation < 10 %
Commentaire libération de Cl* (a) — Étude 6 : FLUOROURACILE ROCHE® (348)
Concentration 1 ou 10 mg/ml
(a) Les réservoirs stérilisés par β-irradiation sont suscep-
tibles de libérer des radicaux Cl* dans la solution d’anti- Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 %
cancéreuxs. Ces radicaux se recombinent rapidement en Contenant PVC
acide chlorhydrique (HCl) et diminuent donc le pH de la
Lumière oui
solution ce qui a pour conséquence de diminuer également
la stabilité du 5FU. Température 4 et 21°C
Ce phénomène est plus important dans les réservoirs de 250 Durée 14 jours
ml que dans ceux de 100 ml (surface de contact supérieure)
et ne se produit qu’à partir de 14 jours.
— Étude 7 : FLUOROURACILE ROCHE® (348)
— Étude 5 (332) Concentration pur

Il apparaît intéressant de donner, exceptionnellement, des Vecteur aucun
indications sur un mélange présent dans de nombreuses Contenant réservoir de pompe ambu-
publications cliniques : le mélange 5-fluorouracile / acide latoire en EVA ou PVC
folinique, base du protocole "FuFol" très fréquemment
administré en ambulatoire. L'utilisation pratique de ces Lumière oui
données reste, bien entendu, sous la responsabilité de Température 4 et 33°C
chaque pharmacien:
Durée - réservoir en EVA :
au moins 2 semaines à 33°C
Fluorouracile Dakota® 6,5 mg/ml
et 3 jours à 4°C (au delà,
Folinate de calcium Dakato® (racémique) ou ELVORINE®
précipitation)
(forme lévogyre) : 2 et 4 mg/ml (concentration équimolaire)
- réservoir en PVC :
Vecteur chlorure de sodium 0,9% 14 jours à 33°C
Contenant verre, poche PVC, et 5 jours à 4°C (au delà,
cassette 100 ml PVC. précipitation)
Lumière oui
Durée 96 heures
Dégradation < 10 %

— Étude 8 : FLUOROURACILE ROCHE® (163) 2. Mécanisme de résistance

- Absence de résistance pléïotropique de type MDR.
Vecteur NaCl 0,9 %
- Modification qualitative (mutations) ou quantitative (aug-
Contenant PVC mentation de l’expression) de la thymidylate synthétase.
Lumière non - Faible formation de FdUMP.
Température 37°C - Instabilité du complexe ternaire TS-FdUMP, acide folinique.
Durée 14 jours dans une poche de
100 ml et 13 jours dans une
poche de 250 ml 3. Pharmacocinétique (161, 566)
La cinétique est biphasique, non linéaire lors d'administra-

tions IV courtes. En perfusion continue, il est noté des
variations circadiennes des concentrations sériques, plus
Modulation de l’activité du 5 fluorouracile par basses le jour.
l’acide folinique (152)
3.1. Absorption
L'association du 5 fluoro-uracile et de l'acide folinique (pro- Après administration par voie orale, l’absorption est très
tocole FuFol) est fondée sur des arguments théoriques et variable. La biodisponibilité varie de 0-80 %.
confirmée en clinique par une augmentation des taux de
réponse, associé à un bénéfice discutable et modéré en
terme de survie, notamment dans le traitement des cancers 3.2. Distribution
colorectaux métastatiques ou en traitement adjuvant.
. Faible liaison aux protéines plasmatiques (< 30 %).
Plusieurs schémas d'association peuvent être retrouvés. . Faible passage dans le LCR.
Les posologies du 5-FU sont très variables ainsi que ses
schémas d’administration. 3.3. Métabolisme
La posologie optimale d’acide folinique fait l’objet de nom- Le métabolisme est hépatique.
breuses polémiques ; schématiquement sont utilisées soit de
fortes doses (200 à 500 mg/m2), soit des doses plus faibles
3.4. Élimination
(20 mg/m2) pour les mélanges racémiques, soit 100 à 250
mg/m2 d’ELVORINE® (L-acide folinique). . Bilio-fécale prédominante, urinaire (15 à 20 %) et pulmonaire.
Les protocoles faisant actuellement référence (FuFol,
. Demi-vie d'élimination = 15 minutes.
LV5FU2...) sont présents en fin d’ouvrage et pour un com-
plément d'information sur l'acide folinique se reporter à la
monographie.
(2, 106, 152, 178, 339, 555, 584, 586)
- Adénocarcinomes digestifs métastatiques et cancers colo-
- Le 5 fluoro-uracile (5-FU) est un antimétabolite analogue rectaux après résection en adjuvant.
des bases pyrimidiques, actif après métabolisme intracellu- - Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégio-
laire en 5-dUMP, 5-FUTP et 5-FdUTP. nal et en rechute.
- Le 5-dUMP bloque la synthèse de l'ADN via l'inhibition - Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supé-
de la thymidylate synthétase. rieures œsophagienne.
- Le 5-FUTP et le 5-FdUTP s’incorporent directement dans - Adénocarcinomes ovariens.

l’ADN ou l’ARN nucléaire.
- Le 5-FU est potentialisé en cas d'association à l'acide foli-
nique, au lévamisole et à l'interféron alpha.
Effets indésirables (126, 182, 214, 215, 253, 268, 318, 528, 586)
Hématologique G2 Non cumulative.

Augmente en cas de perfusion continue.
ou d’association à l’acide folinique.
Nadir J10, réversible J21-J28.
Digestive
- Nausées, vomissements G1 - G2 Immédiats. Protocole antiémétique éventuel.
- Diarrhées G2 Réversible 7 à 10 jours après la cure - Prévention et correction
par antidiarrhéiques et antispasmodiques - L'association à l'acide
folinique peut potentialiser cet effet toxique - Réhydratation.
- Stomatite G2 - G3 Dose limitante 7 à 10 jours après la cure.
L'association à l'acide folinique peut potentialiser cet effet.
Hygiène buccale. Cryothérapie orale.
Bain de bouche avec allopurinol (8 mg/ml), efficacité non
démontrée dans une étude contrôlée.
- Iléite
Alopécie G1-G2 Plus important si perfusion continue.
Locale
Veinite, thrombophlébite Rinçage de veine surtout en cas de perfusion continue.
Hypersensibilité Protection du bras perfusé par un drap ou un champ en tissu

(photosensibilisation Exposition au soleil déconseillée.
sur trajet veineux)
Neurologique
Ataxie cérébelleuse Surtout en cas de fortes doses.
Réversibles à l’arrêt d’un traitement < 1 semaine.
Oculaire Excrétion dans les larmes.

- Conjonctivite
- Hypersécrétion lacrymale
Cutanée (125) Jusqu'à 40 jours après la cure (surtout en cas de perfusion

continue).
- Desquamation palmoplantaire
- Hyperpigmentation, photosensibilisation Aggravation si exposition solaire.
- Rash, urticaire Traitement par pyridoxine.
Cardiaque Surtout en cas de perfusion continue.

Récidive possible en cas de réintroduction.
- Angor, infarctus - ECG.
- Nécrose myocardique - Si dose > 1 g/m2/j.

2. Mode d’administration - Surveillance cardiovasculaire régulière.

- Adaptation éventuelle de la posologie en cas d'insuffisan-
* Voie intraveineuse : IV directe en 1 à 2 minutes, perfu- ce hépatique, le métabolisme du 5-FU pouvant être altéré.
sion continue sur 3 à 10 jours.
- Adaptation de la posologie en cas d'anurie.
* Voie intra-artérielle : en perfusion lente de 4 à 6 heures. - Protection du bras perfusé contre la lumière afin d'éviter
* Voie intramusculaire interdite : en raison de la nature du la photosensibilisation.
solvant des flacons. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
* Voie locale : intravésicale, intracavitaire, intrapéritonéale, gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
cutanée (crème EFUDIX 5 %®, laboratoire ICN de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
Pharmaceuticals) ou solution topique à 1 %, 2 % ou 5 %. s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-
- Ne pas utiliser de BIONECTEUR® (Vygon) en cas de
concentration de 50 mg/ml, en perfusion d’une durée supé-
rieure à 7 jours.
- La perfusion à l'abri de la lumière est inutile.
3. Posologies
* Voie intraveineuse
- Monothérapie : posologie moyenne de 400 à 600 mg/m2 Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
3 à 6 jours par mois. mortelle (265, 411).
- En association : 300 à 600 mg/m2 2 à 5 jours toutes les 3
à 4 semaines. 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Il est parfois utilisé en perfusion continue de 700 à 1000
mg/m2 pendant 3 à 5 jours consécutifs. Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
Remarque : dans de nombreux protocoles le 5-FU est utili- chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-
sé à diverses posologies jusqu'à 1 500 mg/m2.(hors AMM). jacente (18, 265, 362, 411).
* Voie intra-artérielle : 600 mg/m2, de façon hebdomadaire. 6.3. Warfarine
Association déconseillée. Augmentation importante de l’ef-

* Voie locale intravésicale (hors AMM) : 500 à 750 mg
fet de l’anticoagulant oral et du risque hémorragique
dans 50 à 60 ml de chlorure de sodium à 0,9 % 1 à plusieurs
Si elle ne peut être évitée, contrôle plus fréquent du taux de
fois par semaine (Cf Mitomycine C).
prothrombine et surveillance de l’INR (469, 547).
Des publications récentes divergentes incitent à ne pas le
mélanger, quelle que soit la forme de l’acide folinique :
racémique ou lévogyre. 6.3. Acide folinique
A prendre en compte. Potentialisation des effets à la fois

cytotoxiques et indésirables du fluoro-uracile à prendre en
4. Contre-indications compte.
- Grossesse - Allaitement. 6.4. Interféron alfa

A prendre en compte. Augmentation de la toxicité gastro-
intestinale à prendre en compte.
6.5. Métronidazole, ornidazole
- Extravasation : risque considéré comme faible (cf Généralités :
«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»). Augmentation de la toxicité du fluoro-uracile par diminu-
tion de sa clairance à prendre en compte.
- Surveillance hématologique avant et après chaque traite-
ment.

6.6. Interaction non retenue à ce jour en l’état actuel des Protection du personnel
données : cimétidine (242).
Remarque :
- perfuser le méthotrexate avant le 5-FU (24h) (143),

Excreta
- perfuser le cisplatine avant le 5-FU (potentialisation).
Protection vis-à-vis des urines et des selles pendant 24
heures.

ACIDE FOLINIQUE
DCI Folinate de calcium . LEDERFOLINE® sol buv 5 mg/2 ml,
. NOVAFOLINE 5 mg, 15 mg, 25 mg gélule
Sigles AF, FOL, LV
. OSFOLATE® gélule 5 MG ET25 mg gélule.
Noms déposés ELVORINE (1) FOLINORAL® (2), . PERFOLATE® 50 mg cpr.
LEDERFOLINE® (3) OSFOLATE® (4)
PERFOLATE® (5)
Folinate de calcium Aguettant® (6) 2. Conservation
et DAKOTA Pharm® (7),
Autres Acide folinique
dénominations Leucovorine - Leucovorin
Laboratoire (1) (3) Wyeth-Léderlé,
(2) Thérabel Lucien Pharma Propriétés pharmacologiques (586)
(4) (5) ASTA Medica (6) Aguettant
(7) DAKOTA Pharm 1. Mécanisme d’action
Classe pharm ther Modulateur - Antidote
Le folinate de calcium permet de potentialiser l’activité
Classe ATC L01AD05 cytotoxique du 5 fluourouracile en formant un complexe
Statut AMM ternaire stable lors de la liaison de l’antimétabolite avec la
thymidilate synthétase. Une administration concomittante
Prêt à l’emploi / À reconstituer
est nécessaire.
Renseignements généraux et galéniques (586) Le folinate de calcium est aussi un antagoniste de l’activité
antifolique du méthotrexate. Il permet une reprise de la syn-
1. Présentation thèse des dérivés foliques, notamment dans les cellules non
tumorales, après exposition à l’agent cytotoxique, appelée
Le folinate de calcium est en mélange racémique dans la sauvetage ou “ rescue ”. Il n’est administré qu’en cas de
plupart des spécialités. Seule la forme l (lévogyre en 6S) est toxicité particulière aux doses conventionnelles de métho-
active, mais la forme d (dextrogyre en 6R) est présente, sauf trexate, et systématiquement après les fortes doses.
dans la spécialité ELVORINE®.
* Pour usage parentéral 2. Mécanisme de résistance

- Solution pour usage parentéral :
. ELVORINE® IV 100 mg/10 ml, 50 mg/5 ml, 175 mg/7,5 ml,, Non renseigné
. Folinate de calcium Aguettant 5 mg/2 ml, IM, IV,
. Folinate de calcium DAKOTA Pharm IM, IV, 5 mg/2 ml et 3. Pharmacocinétique
25 mg/10 ml,
. Folinate de calcium Roger Bellon IM, IV. 25 mg/10 ml, * Absorption
Très bonne biodisponibilité (90% jusqu’à 40 mg/j)
- Lyophilisat pour usage parentéral :
. ELVORINE® IM, IV, 25 mg, L’absorption de l’isoforme l est supérieure.
. ELVORINE® IV 50 mg, 100 mg et 175 mg,
. Folinate de calcium IAguettant M, IV, 50 mg
. Folinate de calcium DAKOTA Pharm IM, IV, 50 mg
. Folinate de calcium DAKOTA Pharm IV, 100 mg 350 mg * Métabolisme rapide en acide méthyltétrahydrofolique.
et 400 mg, IV.
. LEDERFOLINE® IV 100 mg, 200 mg, 350 mg * Distribution ubiquitaire avec fixation tissulaire.
* Pour la voie orale * Élimination urinaire sous forme de dérivés après cycle
. ELVORINE® cpr 2,5, 7,5 mg et 12,5 mg, entérohépatique.
. FOLINORAL® gélule 5 mg et 25 mg ,
. LEDERFOLINE® cpr 5 mg, 15 mg cpr et 25 mg,

Renseignements thérapeutiques (586) 3. Contre-indication
1. Indications Aucune
* Traitement associé au 5 fluorouracile dans les cancers

colorectaux (protocoles FuFol et dérivés) :
. ELVORINE® IV 100 mg/10 ml, 50 mg/5 ml, 175 mg/7,5 ml,,
. ELVORINE® IV 50 mg, 100 mg et 175 mg, En association au 5 FU, la présence d’acide folinique majore
. Folinate de calcium DAKOTA Pharm IV, 100 mg 350 mg la plupart de ses effets indésirables (Cf monographie 5 fluoro-
et 400 mg, IV. uracile).
. LEDERFOLINE® IV 100 mg, 200 mg, 350 mg
* Prévention des effets toxiques liés au méthotrexate :

. Folinate de calcium Aguettant 5 mg/2 ml, IM, IV,
. Folinate de calcium DAKOTA Pharm IM, IV, 5 mg/2 ml et Protection du personnel
25 mg/10 ml,
. Folinate de calcium Roger Bellon IM, IV. 25 mg/10 ml, Aucune protection spécifique n’est nécessaire pour le foli-
. ELVORINE® IM, IV, 25 mg, nate de calcium utilisé seul. Par contre, associé au 5
. ELVORINE® cpr 2,5, 7,5 mg et 12,5 mg, Fluorouracile ou au méthotrexate, il faut se référer au
. FOLINORAL® gélule 5 mg et 25 mg , monographies spécifiques de ces médicaments.
. LEDERFOLINE® cpr 5 mg, 15 mg cpr et 25 mg,
. LEDERFOLINE® sol buv 5 mg/2 ml,
. NOVAFOLINE 5 mg, 15 mg, 25 mg gélule
. OSFOLATE® gélule 5 MG ET25 mg gélule.
. PERFOLATE® 50 mg cpr. Excreta
En cas d’association à un agent anticancéreux, se référer
2. Posologies aux monographies spécifiques ou aux mesures générales
en l'absence de données spécifiques (cf Généralités :
La posologie de la forme purifiée (isomère L : ELVORINE®) “recommandations concernant la manipulation des
est la moitié de celle du mélange. excreta et des vomissures des malades recevant des cyto-
toxiques)
- Modulation du 5FU : 20 à 500 mg/m2/j en association au
5FU selon des schéma d’administration hebdomadaire, 5
jours consécutifs, bimensuels ou mensuels
Prévention des effets toxiques du méthotrexate : 10 à 25 Destruction du médicament

mg/m2 toutes les 6 heures.
La posologie doit être adaptée au taux résiduels de métho- dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à températu-
trexatémie (cf. recommandations dans la monographie re supérieure ou égale à 1 200°C.
méthotrexate)

FOTÉMUSTINE
DCI Fotémustine — Conservation : 8 heures à température ambiante et 72
heures à + 4°C et à l’abri de la lumière.
Sigle FTMU
Nom déposé MUPHORAN® Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
Laboratoire Servier reconstituée.
Classe pharm ther Alkylant (nitroso-urée) Ne jamais congeler les solutions reconstituées (risque de
précipitation).
Classe ATC L01AD05
Statut AMM
À reconstituer (cf «Avant propos» pp 95-96)
— Étude 1 : MUPHORAN® (586)

Concentration 0,2 et 2 mg/ml
1. Présentation Vecteur glucose 5 %
Contenant verre, PVC, polyisoprène
* Ampoule de poudre jaune pâle cryodesséchée de 208 mg
Lumière abri
* Excipients : solvant hydro-alcoolique : alcool éthylique à Température 4°C
95 % (3,35 ml), eau ppi (qsp 4 ml).
Durée 72 heures
- 2 ans entre + 2°C et + 8°C, à l'abri de la lumière. — Étude 2 : MUPHORAN® (586)

- 3 mois au maximum à température ambiante.
Vecteur glucose 5 %
3. Reconstitution - dilution / Conservation Contenant verre, PVC, polyisoprène
Lumière abri
Température 25°C
* Reconstitution : avec les 4 ml de solvant hydro-alcoolique :
volume final 4,16 ml, concentration finale 50 mg/ml. Durée 8 heures
Agiter vigoureusement et attendre la dissolution complète Dégradation % non précisé
(3 minutes environ).
Elle doit être préparée extemporanément.
— Étude 3 : MUPHORAN® (162’)
* Conservation : Concentration 0,8 et 2 mg/ml
8 heures à température ≤ 25°C et à l’abri de la lumière. Vecteur glucose 5 %
72 heures à + 4°C et à l’abri de la lumière.
Contenant PVC
Lumière abri
Température 4°C
* Recommandations du laboratoire fabricant Durée 48 heures
— Dilution : dans 250 ml de glucose à 5 %. Dégradation < 10 %
Ne pas utiliser de chlorure de sodium à 0,9 % (instabilité). Commentaire grande sensibilité de la
fotémustine à la lumière
DEHP indécelable

— Étude 4 : MUPHORAN® (162’) Renseignements thérapeutiques (586)

Vecteur glucose 5 %
Contenant PVC - Mélanome malin disséminé, y compris dans les localisa-
Lumière abri tions cérébrales.
Température 22°C - Tumeurs cérébrales malignes primitives.
Durée 8 heures
Dégradation < 10 % 2. Mode d’administration
Commentaire : grande sensibilité de la fotémustine à la
lumière ; DEHP (di-éthylhexylphtalate) indécelable * Voie intraveineuse lente en perfusion d'une heure maxi-
mum. Le flacon et la tubulure doivent être protégés de la
lumière pendant l'injection intraveineuse.
* Voie intra-artérielle hépatique : perfusion de 4 heures.

1. Mécanisme d’action 3. Posologies
La fotémustine appartient à la classe des chloréthylnitro- 3.1. En monothérapie

sourées qui sont des agents alkylants bifonctionnels qui, à
pH physiologique, se décompose en hydroxyde de diazo- * Traitement d'attaque : 1 administration par semaine
nium (responsable de l’alkylation) et en isocyanate (res- pendant 3 semaines de 100 mg/m2.
ponsable de la carbamoylation).
L’alkylation préférentiellement en N7 et O6 de la guanine, * Traitement d'entretien : après 4 à 5 semaines d'interval-
aboutit à la formation de lésions de l’ADN à types de pon- le, 1 administration toutes les 3 semaines de 100 mg/m2.
tages inter- ou intrabrins et de pontages ADN protéines.
La carbamoylation des protéines n’est plus considérée 3.2. En polychimiothérapie : la troisième administration du
comme seule responsable de la toxicité des chloroéthylni- traitement d’attaque est supprimée.
trosourées.
3.3. En association à la dacarbazine (cf Interactions)
2. Mécanisme de résistance * Traitement d'attaque :

- Fotémustine : 100 mg/m2 J1 et J8,
Activité importante de l’O6-alkylguanine-ADN-alkyltransfé- - Dacarbazine : 250 mg/m2 à J15, J16, J17 et J18.
rase, enzyme qui répare les adduits de type O6-alkylguanine.
* Traitement d'entretien, après un repos de 4 à 5 semaines :
3. Pharmacocinétique - Fotémustine : 100 mg/m2 à J1,

- Dacarbazine : 250 mg/m2 à J2, J3, J4 et J5.
La cinétique suit un modèle bicompartimental (demi-vie Répété toutes les 3 semaines.
alpha : 4 minutes et demi-vie bêta : 30 minutes).
3.1. Distribution En association, il faut perfuser la fotémustine avant la
dacarbazine.
. Liaison aux protéines plasmatiques faible : 25 à 30 %.
. Très bonne distribution tissulaire, notamment méningée.
3.2. Métabolisation quasi totale, principalement en chlo-
roéthanol et N-nitroso-1-imidazolidone éthyl phosphonate
- Grossesse- Allaitement.
de diéthyl obtenu par déchlorination et cyclisation ; ce der-
nier est transformé en acide acétique. - Hypersensibilité au médicament.
3.3. Élimination urinaire majoritaire (50 à 60 % de la dose

administrée) et fécale sous forme de métabolites.

Hématologique G2 - G3 Dose-dépendante et cumulative - Retardée.

- Leucopénie Nadir à J30 - Réversible en 10 jours.
- Thrombopénie
Digestive G1 - G2 Apparaît en 2 heures et durant 4 à 6 heures.

- Nausées, vomissements - fréquent - Protocole antiémétique conventionnel (sétron non justifiés
en première intention).
- Diarrhées, - rares - Traitement antidiarrhéique préventif non nécessaire.
douleurs abdominales
Hépatique G1 - G2 Élévation transitoire des transaminases, des phosphatases

alcalines et de la bilirubinémie.
Neurologique G1 (rare) Troubles de la conscience, paresthésie.
Locale
5. Précautions d’emploi 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
- En cas d'extravasation : cf Généralités : «Attitude pratique
en cas d’extravasation d’anticancéreuxs».
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente
- Surveillance hématologique et hépatique hebdomadaire
(18, 265, 362, 411).
lors du traitement d’induction, en incluant la période de
repos thérapeutique de 4 - 5 semaines ; pour le traitement de
maintenance, un bilan hématologique et hépatique avant 6.3. Dacarbazine (214)
chaque administration (toutes les 3 semaines) est suffisant. Précautions d’emploi. Rares cas de toxicité pulmonaire
- Perfuser à l'abri de la lumière. (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte)
- Aucune étude n’a été réalisée chez l’enfant. lorsque la fotémustine a été associée le même jour, à doses
élevées de dacarbazine.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors Ne pas utiliser simultanément. Entre la dernière administra-
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa- tion de fotémustine et le premier jour de la dacarbazine res-
gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle pecter un délai d’une semaine en cas de traitement d’at-
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle taque et un délai 24 heures en cas de traitement d’entretien.
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug- Protection du personnel
6. Interactions médicamenteuses Excreta

cliniquement significatives Précautions vis-à-vis des urines et des selles pendant 48 heures.

Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à
mortelle (265, 411). pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200 °C.
Décontamination par une solution de soude N dans l’alcool
à 95 % (v/v) puis rinçage à l’alcool ou à l’eau.
GEMCITABINE
DCI Gemcitabine Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Sigle dFdC
Nom déposé GEMZAR® Une étude (578) a étudié la stabilité du médicament recons-
Autre titué dans son conditionnement d’origine :
dénomination 2’2’-difluorodéoxycytidine Concentration 38 mg/ml
Laboratoire Lilly France Vecteur NaCl 0,9 % ou eau stérile
Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste pyrimidique) Contenant flacon en verre d’origine
Classe ATC L01BC05 Lumière oui
Statut AMM Température 23°C
Durée 35 jours
À reconstituer
Dégradation < 10 %
Renseignements généraux et galéniques (586) 2.2. Étude de stabilité issue de la littérature

1. Présentation
— Étude 1 : GEMZAR® (578)
* Flacon de lyophilisat pour usage parental dosé à : Concentration 0,1 et 10 mg/ml
200 mg et 1000 mg. Vecteur NaCl 0,9 %
* Excipients : mannitol, acétate de sodium, acide chlorhy- Contenant PVC

drique et hydroxyde de sodium. Lumière oui
Température 4 et 23°C
2. Conservation de la spécialité Durée 7 jours
Dégradation < 10 %
À température ambiante (< 30°C).
Commentaires Flacon : à 4°C formation
de cristaux ne se dissolvant
pas à température ambiante
Poche : à 4°C, pas de for-
mation de cristaux
* Reconstitution Bien que le laboratoire ne le recommande pas, l’étude pré-

Avec du chlorure de sodium à 0,9 % : au moins 5 ml pour cédente a été réalisée également avec du glucose 5 %
200 mg et au moins 25 ml pour 1000 mg. comme solvant et a donné les mêmes résultats.
Agiter jusqu’à dissolution. Une dilution peut être ensuite

effectuée mais diluer uniquement dans du chlorure de — Étude 2 : GEMZAR® (578)
sodium à 0,9 %, jusqu’à 0,1 mg/ml. Concentration 0,1 - 10 et 38 mg/ml
Vecteur NaCl 0,9 %
La limite supérieure de concentration de la gemcitabine ne
doit pas dépasser 40 mg/ml. Contenant PVC (réservoir de pompe
portable)
* Conservation (données du laboratoire) Lumière oui
24 heures à température ambiante. Température 23°C
Durée 7 jours
Ne pas conserver au réfrigérateur (cristallisation). Dégradation < 10 %

Propriétés pharmacologiques (233, 586) La gemcitabine est en cours d’évaluation dans de nom-
breuses autres associations : vinorelbine, docétaxel...
1. Mécanisme d’action D’autres localisations font l’objet d’études : sein métasta-
tique, ovaire, et en hématologie, dans les maladies de Hodgkin
La gemcitabine est un analogue nucléosidique qui nécessi- ou les lymphomes non hodgkiniens en rechute (11, 55, 69,
te une double activation intracellulaire (phosphorylation). 200, 204, 391).
Ses dérivés actifs sont de faux substrats pour la ribonucléo-

tide réductase, enzyme qui transforme les ribonucléotides 2. Mode d’administration
en désoxynucléotides et peuvent s’incorporer dans la
double hélice d’ADN à la place du dCTP. - Voie intraveineuse stricte.
Ils inhibent donc la synthèse de l’ADN et ses processus de - Perfusion intraveineuse de 30 minutes maximum.
réparation.
- Le débit optimal de perfusion est de 10 mg/m2/min (512).
2. Résistance
3. Posologie
Non renseigné
* Cancer bronchique non à petites cellules
3. Pharmacocinétique (275) — En monochimiothérapie : cycle de quatre semaines

La dose recommandée est de 1000 mg/m2, administrée en
La cinétique est biphasique, linéaire et schéma-dépendante. perfusion intraveineuse de 30 minutes. L'administration
doit être répétée une fois par semaine pendant trois
3.1. Distribution semaines, suivie d'une semaine de repos.
Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé.
Liaison aux protéines plasmatiques : négligeable. — En association avec le cisplatine :
- cycle de trois semaines (schéma usuel) :
3.2. Métabolisme 1250mg/ m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de
30 minutes, à J1 et J8 suivie d'une semaine de repos pour un
Métabolisation par la cytidine déaminase tissulaire, en cycle de 21 jours. Ce cycle de trois semaines sera alors
métabolite inactif dont la demi-vie est de 33 à 85 heures. renouvelé.
- cycle de quatre semaines :
3.3. Élimination 1 000mg/m2 de gemcitabine en perfusion intraveineuse de
30 minutes, à J1, J8 et J15, suivie d'une semaine de repos
- Majoritairement urinaire (10 % sous forme inchangée). pour un cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines sera
- Demi-vie d’élimination de 50 minutes pour les perfusions alors renouvelé.
d’une heure environ, et de 5 à 6 heures pour de plus longues
perfusions. * Adénocarcinome du pancréas (512)
La dose recommandée est de 1 000 mg/m2, administrée en
perfusion IV de 30 minutes. L'administration doit être répé-
tée une fois par semaine pendant 7 semaines consécutives
Renseignements thérapeutiques (512, 586) suivie d'une semaine de repos. Puis, à partir du cycle sui-
vant, l'administration doit être répétée une fois par semaine
1. Indications (adulte) pendant 3 semaines consécutives suivie d'une semaine de repos.
- Cancer bronchique non à petites cellules, localement * Cancer de la vessie, au stade invasif
avancé ou métastatique (en 1ère ligne de traitement, en
La dose recommandée de gemcitabine, en association avec
monothérapie ou en association au cisplatine),
le cisplatine, est de 1000 mg/m2 en perfusion intraveineuse
- Adénocarcinome du pancréas localement avancé ou méta- de 30 minutes, à J1, J8 et J15 suivie d'une semaine de repos
statique (en 1ère ligne de traitement). pour un cycle de 28 jours. Le cisplatine est donné à la dose
- Cancer de la vessie au stade invasif (en 1ère ligne de trai- recommandée de 70 mg/m2 à J2.
tement, en association au cisplatine).

Hématologique
- Leucopénie G2-G3 Réversible - Schéma dépendante - Dose limitante.
- Thrombopénie G2-G3
- Anémie Anémie hémolytique.
Digestive G1-G3
- Nausées, vomissements Traitement antiémétique préventif.
- Mucite
Alopécie G0-G1
Syndrome grippal
Fièvre G1-G2 Le jour de la perfusion, paracétamol.
Cardiovasculaire
- Œdèmes périphériques Réversible.
- Hypotension
Cutanée
Rash, prurit Maculo-papulaire.
Hépatique G1 Augmentation transitoire des transaminases et des

phosphatases alcalines. Réversible.
Rénale G1-G2 Protéinurie - Hématurie - Microangiopathie thrombotique.
Pulmonaire G1-G4 Fréquent. Dans les heures qui suivent l’injection - Apparition
Dyspnée, hypoxie brutale - Réversible - Cumulatif.
Fibrose pulmonaire en cas d’association à la radiothérapie.
Infiltrat Administration de corticoïdes.
Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une - Association concomitante à la radiothérapie en raison du
réduction ou un report de la dose avant chaque administra- risque de radiosensibilisation, de fibroses pulmonaires et
tion de la chimiothérapie pourra être envisagé en fonction œsophagiennes sévères.
de la tolérance individuelle des patients.
- Surveillance régulière de la NFS avec éventuellement
- Grossesse, allaitement. réduction de dose.

- Surveillance du bilan hépatique et de la créatinine, mais Protection du personnel

sans adaptation de posologie nécessaire en cas d'insuffisan-
ce rénale. Pas d’association au cisplatine chez l’insuffisant En l'absence de données spécifiques, cf Généralités :
rénal. «Protection du manipulateur».
- Intervalle d’au moins 4 semaines entre un cycle de chi-
miothérapie par gemcitabine et la radiothérapie. Ce délai
peut être raccourci en fonction de l’état clinique du malade.
- Extravasation : risque considéré comme faible (cf Excreta
Généralités : “Attitude pratique en cas d’extravasation
d’anticancéreux”). En l'absence de données spécifiques, cf Généralités :
“Recommandations concernant la manipulation des excreta
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors et des vomissures des malades recevant des anticancéreux”.
des affections tumorales, le recours à un traitement anti-
coagulant est fréquent. La grande variabilité intra-indivi-
duelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à
laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les
anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, Destruction du médicament
impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant
oral, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
477). thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à


jacente (18, 265, 362, 411).

HORMONOTHÉRAPIE
Généralités - les antiestrogènes : tamoxifène (torémifène, droloxifène :
en cours de commercialisation) (cf tableau I),
L’hormonothérapie est, au même titre, que la chirurgie, la - les progestatifs utilisés à fortes doses : acétates de
chimiothérapie anticancéreuse, l’immunothérapie ou la médroxyprogestérone et de mégestrol (cf tableau II),
radiothérapie, une des thérapeutiques utilisées dans le trai-
- les estrogènes (cf tableau III),
tement des cancers.
Elle s’adresse essentiellement mais non exclusivement aux - les inhibiteurs de l’aromatase (cf tableau IV) :
cancers ayant montré une hormono-dépendance, c’est-à- . de première génération : aminogluthétimide,
dire aux cancers du sein et de la prostate, et à un moindre . de seconde génération : stéroïdien (formestane) et non
degré aux cancers du col de l’utérus et de l’ovaire. stéroïdiens triazolés (anastrozole, létrozole),
Elle est parfois prescrite dans d’autres localisations non . de troisième génération : stéroïdien (exemestane)
validées par l’AMM. Elle est parfois associée à la chimio- - les antiandrogèbes (cf tableau V),
thérapie.
- certains analogues de la LH-RH (cf tableau VI).
L’efficacité d’une hormonothérapie nécessite un délai d’ac-
tion variable en fonction des classes thérapeutiques et est L’efficacité de l’hormonothérapie dans le cancer du sein est
responsable d’un échappement thérapeutique dans des directement liée à la présence de récepteurs hormonaux
délais variables (durée minimale du traitement : 2 ans). (estrogènes et progestérone) dans le tissu tumoral ainsi
qu’à l’état hormonal vis à vis de la ménopause (pré ou post
ménopausique). L’efficacité sera la plus forte en cas de
récepteur positif et pour les malades en postménopause.
Cancer du sein (350, 378, 466, 470, 586) Sont utilisables, en fonction du statut hormonal de la malade :
- Malade en préménopause
1. Médicaments disponibles . Antiestrogènes : utilisable
. Progestatifs : utilisable
L’hormonothérapie joue un rôle fondamental dans le traite- . Antiaromatases : non utilisable
ment des cancers du sein métastatique, notamment chez les . Analogue de la LH-RH : utilisable
femmes ménopausées.
- Malade en post ménopause
Elle repose sur trois types différents de médicament, qui ont
. Antiestrogènes : utilisable
comme principal mode d’action, la diminution du taux des
. Progestatifs : utilisable
estrogènes ou de leur action, hormones responsables de pro-
. Antiaromatases : utilisable
lifération et différenciation cellulaire. Les cliniciens ont à
. Analogue de la LH-RH : non utilisable
leur disposition :
Le choix du médicament doit se conformer aux indications validées par l’AMM, soit schématiquement :
Traitement adjuvant 1ère ligne 2ème ligne

d’hormonothérapie d’hormonothérapie
Antiestrogènes utilisable au minimum utilisable utilisable après échec d’une autre classe
2 ans pharmacologique
Progestatifs non utilisable utilisable utilisable après échec d’une autre classe
pharmacologique
Antiaromatases non utilisable utilisable utilisable après échec d’une autre classe
de 1ère génération pharmacologique
Antiaromatases non utilisable non utilisable utilisable après échec d’un traitement
de 2ème génération Sauf anastrozole par tamoxifène et/ou d’autres
antiestrogènes

Les agoniste de la LH-RH ne sont utilisables que chez les Comme pour le cancer du sein, le but du traitement est un
malades préménopausiques, leur activité étant basée sur arrêt temporaire ou définitif de la production des hormones
l’obtention d’une castration chimique par suppression de endogènes (androgènes) ou de leur action.
l’axe hypophysogonadique avec effondrement du taux des
estrogènes. Trois classes pharmacologiques sont utilisables :
- les antiandrogènes stéroïdiens (acétate de cyprotérone) ou
non stéroïdiens (nilutamide, flutamide, bicalutamide) (cf
2. Antiestrogènes tableau V),
Leur mécanisme d’action repose sur une inhibition spéci- - les analogues de la LH-RH (cf tableau VI),
fique de la production d’estrogènes en empêchant la liaison - les estrogènes (fosfestrol) (cf tableau III).
de l’estradiol à son récepteur par modification des sites de
liaison. L’efficacité est plus importante chez les femmes Ils sont indiqués dans le traitement du cancer de la prostate
dont la tumeur contient des récepteurs de l’estradiol et/ou métastasé, seuls ou associés.
de la progestérone.
2. Antiandrogènes
3. Progestatifs
Les antiandrogènes interfèrent avec les androgènes endo-
Ils inhibent à fortes doses l’axe hypophyso-ovarien abais- gènes (testiculaires, surrénaliens et prostatiques) au niveau
sant le taux d’estradiol, d’androgènes et de cortisol. de leur liaison à leur récepteur.
L’acétate de cyprotérone est un antiandrogène stéroïdien

4. Antiaromatases qui provoque une inhibition compétitive avec la déhydroé-
piandrostérone, l’un des précurseurs de la testostérone. Il
L’aromatase est un système enzymatique lié au cytochrome est possible d’associer un traitement par acétate de cyproté-
P450 qui transforme les androgènes en estrogènes. Il est rone à une castration soit chirurgicale, soit médicale par
présent dans différents tissus : surrénale, tissu tumoral association aux agonistes de la LH-RH.
notamment mammaire, ovaire, tissu adipeux, muscle, foie.
Cette voie de production étant la principale source d’estro- Les antiandrogènes non stéroïdiens ou antiandrogènes purs
gènes chez la femme ménopausique, les inhibiteurs de (flutamide, nilutamide et bicalutamide) provoquent une
l’aromatase ne doivent être prescrits que chez ces dernières. inhibition compétitive de la liaison des androgènes à leur
L’aminogluthétimide, médicament de première génération, récepteur, inhibant toute réponse hormonale. Leur différen-
n’est pas spécifique de l’aromatase et donc entraîne un blo- ce par rapport à l’acétate de cyprotérone réside dans l’ab-
cage enzymatique plus global, il nécessite donc la prescrip- sence d’activité progestative, glucocorticoïde ou androgè-
tion concomitante d’une substitution de glucocorticoïde. Il ne. De même, ils doivent être associés à une castration chi-
n’est pas dénué d’interaction médicamenteuses (86, 235, mique ou chirurgicale.
334, 335, 374).
Les médicaments de la seconde et troisième génération sont
plus spécifiques de l’aromatase et ne nécessitent plus de 3. Analogues de la LH-RH
substitution. Les dérivés stéroïdiens (formestane et exémes-
tane) se lient spécifiquement sur l’aromatase, par analogie Les analogues de la LH-RH provoquent une inhibition de la
structurale, par une liaison covalente et irréversible au site sécrétion de la FSH et de la LH en cas d’administration pro-
catalytique. Les dérivés non stéroïdiens, triazolés (létrozole longée (stimulation initiale durant une dizaine de jours). Ils
et anastrozole) inhibent de façon non compétitive, mais entraînent donc une castration chimique par suppression de
hautement spécifique, l’aromatase. l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique avec effondre-
ment de la synthèse des estrogènes et de la testostérone.
Ces traitements nécessitant des injections répétées, au long
cours, l’évolution actuelle est à la commercialisation de
Cancer de la prostate (300, 351, 541)
formes galéniques diverses à libération prolongée permet-
tant un espacement du rythme d’administration.
1. Médicaments disponibles
L’hormonothérapie joue aussi un rôle fondamental dans le

traitement des cancers de la prostate, qui sont à 80 % hor-
mono-dépendants.

Symptômes des tumeurs carcinoïdes (93, 586) La somatostatine et ses analogues sont de puissants inhibi-
teurs de ces sécrétions provoquant une amélioration des
Deux analogues de la somatostatine (l’hormone naturelle), symptômes cliniques.
l’octréotide et le lanréotide, sont des octapeptides de syn-
thèse (Tableau VII) possédant les mêmes propriétés physio-
logiques que l’hormone naturelle mais avec une spécificité * Effets indésirables des analogues de la somatostatine
d’action et une durée d’activité plus longue.
Nausées, douleurs abdominales, surveillance de la glycé-
* Symptômes mie, adaptation du traitement en fonction des cas, lithiase
biliaire si traitement au long court. Réaction au point d’in-
Les symptômes des tumeurs carcinoïdes ou «symptômes jection.
carcinoïdes» sont souvent révélateurs de la maladie dans
une forme avancée. Ils sont dus à la sécrétion de substances
endocrines responsables d’une maladie endocrino-métabo- Carcinome surrénalien
lique avec une bronchoconstriction.
Il s’agit de diarrhées chroniques, de flushs cutanés et d’une Anticortisoliques : cf Tableau VIII.
altération de l’état général. Ils sont donc en relation avec
une augmentation des sécrétions endocrines et exocrine
gastro-intestinales (polypeptide pancréatique, gastrine, glu-
cagon, sérotonine...).
Tableau I : Antiestrogènes (586)
DCI Noms déposés Présentations Indications/posologies Effets indésirables
Tamoxifène KESSAR® cp 10-20 mg * Indications

Carcinome mammaire : Bouffées de chaleur,
NOVALDEX® cp 10-20 mg - soit en traitement adjuvant, saignements utérins,
- soit en traitement des aménorrhée (suivi
TAMOFÈNE® cp 10-20-30-40 mg formes avancées et/ou gynécologique),
métastatiques rétinopathies (dose
ONCOTAM® cp 10-20 mg < 40 mg), risque
thrombo-embolique,
TAMOXIFÈNE cp 10-20 mg * Posologie
RATIOPHARM® - traitement adjuvant : En cas de métrorragies,
20 mg/j réaliser un frottis de
TAMOXIFÈNE BAYER® cp 10-20-30 mg - formes avancées l’endomètre.
20 à 40 mg/j
TAMOXIFÈNE BIOGARAN® cp 10-20-30 mg 1 à 2 prises par jour Augmentation des
BAYER® fibromes existants
TAMOXIFÈNE Merk® cp 10-20 mg
TAMFÈNE cp 10-20-30 mg
Torémifène FARESTON® cp 60 mg * Indication Idem tamoxifène

Cancer du sein métastique sauf rétinopathie
hormonosensible de la
femme ménopausée
* Posologie : 60 mg/j

Tableau II : Progestatifs (586)
Acétate de - DÉPOPRODASONE® - suspension inj IM * Indication Aménorrhée,

médroxy- 250 et 500 mg Cancer du sein et de saignements,
progestérone l’endomètre : traitement thrombophlébites,
(MPA) - FARLUTAL® 500 - suspension inj IM adjuvant ou complémentaire prise de poids, prurit,
et cp 500 mg alopécie, hypertension,
* Posologie hyperglycémie
- PRODASONE® - cp 200 mg - DÉPOPRODASONE®
et PRODASONE®
500 mg à 1 g/j per os
avant les repas
500 mg à 1 g/j IM
pendant 4 semaines
puis 1 g/semaine
FARLUTAL®
200 à 400 mg/j
Acétate de MÉGACE® cp 160 mg * Indication idem

mégestrol Cancer du sein
* Posologie : 160 mg/j
Tableau III : Estrogènes (586)
DCI Nom déposé Présentation Indications Effets indésirables
Fosfestrol ST-52® 120 mg cp 120 mg Tumeurs malignes de la Démangeaisons,

tétrasodique prostate et leurs métastases sensations douloureuses
anogénitales, nausées
ST-52® 300 mg amp 300 mg vomissements,
sol inj IV thromboses veineuses
peu fréquentes (surtout
chez les sujets âgés),
gynécomastie, œdème
des membres inférieurs,
perturbations hépatiques
Diéthyl- DISTILBENE® cp 1 mg Cancer de la prostate

silbestrol
Estradiol ESTRADIOL RETARD 10 mg Cancer de la prostate

undécylinate THERAMEX® sol inj à un stade avancé

Tableau IV : Antiaromatases (586)
Amino- ORIMÉTÈNE® cp 250 mg * Indication Somnolence, rash

glutéthimide Cancer du sein hormono- cutané, nausées,
dépendant métastasé post- vomissements,
ménopausique, en particulier risque d’insuffisance
avec récepteurs estrogéniques corticosurrénalienne
positifs
* Posologie
500 mg à 1 g/j en 3 à 4 prises
augmentation progressive
10 jours associé à 30 à
40 mg d’hémisuccinate
d’hydrocortisone le matin
Anastrozole ARIMIDEX® cp 1 mg * Indication Bouffée de chaleur, sé-

Cancer du sein cheresse vaginale, raré-
hormonodépendant à un faction des cheveux, trou-
stade avancé chez la femme bles digestifs, asthénie,
ménopausée somnolence, céphalées,
éruptions cutanées, saigne-
* Posologie ments vaginaux dans les
1 cp/j premières semaines
Modification hépatique
et du cholestérol total
Formestane LENTARON® flacon 250 mg * Indication Asthénie, nausées,

ou 4-hydroxy IM Cancer du sein à un stade vomissements, bouffées
androsténedione solvant : 2 ml avancé chez la femme de chaleur, érythème,
de chlorure ménopausée, après échec arthralgies, douleur ou
de sodium à 0,9 % ou intolérance au tamoxifène prurit au point d’injection
* Posologie
1 injection IM tous les 15 jours
Létrozole FÉMARA® cp 2,5 mg * Indication Céphalées, nausées,

Cancers du sein à un stade œdèmes périphériques,
avancé chez la femme fatigue, bouffées de
ménopausée, après échec chaleur, alopécie,
du traitement par anti- éruptions, vomissements,
estrogènes dyspepsie, prise de
poids, douleurs ostéo-
* Posologie musculaires, anorexie
1 cp/j saignement vaginal
Exemestane AROMASINE® cp 25 mg * Indication Nausées, bouffées de

Cancer du sein à un stade chaleur, fatigue,
avancé chez la femme méno- vertiges, constipation,
pausée après échec du traite- alopécie, insomnies
ment par antiestrogènes dépression, sudation
* Posologie oedèmes périphériques
1 cp /j après un repas

Tableau V : Antiandrogènes (586)
Bicalutamide CASODEX® cp 50 mg * Indication Bouffée de chaleur,

Cancer de la prostate prurit, sensibilité mam-
métastasé en association maire, gynécomastie,
à une castration médicale asthénie, diarrhées,
ou chirurgicale nausées, vomissements,
atteintes hépatiques
aiguës
* Posologie
1 cp/j
Cyprotérone ANDROCUR® cp 50 mg * Indication Impuissance réversible,

(CPA) Cancer de la prostate dépression, gynéco-
en traitement palliatif mastie, céphalées,
prise de poids, atteintes
* Posologie hépatiques aiguës,
200 à 300 mg/j en troubles visuels, risque
traitement continu thromboembolique
Flutamide EULEXINE® cp 250 mg * Indication Nausées, vomissements,

PROSTADIREX® Cancer de la prostate douleurs abdominales,
FLUTAMIDE BAYER® métastasé gynécomastie
FLUTAMIDE BIOGARAN®
FLUTAMIDE MSD® * Posologie
750 mg/j
en traitement
continu en 3 prises
au cours des repas
Nilutamide ANANDRON® cp 50 et 150 mg * Indication Nausées, vomissements,

Cancer de la prostate douleurs abdominales,
métastasé en co- troubles visuels,
prescription avec la pneumopathie inter-
castration chirurgicale stitielle, atteintes hépa-
ou chimique tiques aiguës, fibrose
pulmonaire
* Posologie
300 mg/j
pendant 1 mois
puis 150 mg
en 1 ou
plusieurs prises

Tableau VI : Analogues LH-RH (586)
Buséréline BIGONIST® - implant inj SC * Indication Bouffées vasomotrices,

6,3 mg Cancer de la prostate métastasé perte de libido,
impuissance
SUPREFACT® - solution inj SC * Posologie
1 mg/ml (Fl 6 ml) - BIGONIST® : 1 injection
- solution nasale injection toutes les 8 semaines
100 doses de - SUPREFACT®
100 µg 500 µg x 3/j SC pdt 7 jours
puis relais par voie nasale :
2 pulvérisations de
100 µg x 3/j par narine
Goséréline ZOLADEX® implant inj SC * Indications Bouffées vasomotrices,

3,6 mg - Cancer de la prostate métastasé perte de libido, impuis-
- Cancer du sein métastasé sance, arthralgies,
hormonodépendant de la éruptions cutanées,
femme préménopausée aménorrhées, diminution
- Cancer de la prostate de la densité osseuse
localement avancé (T3-T4),
traitement adjuvant à la
radiothérapie
* Posologie
1/4 semaines : 1 implant†
implant inj SC * Indications

10,8 mg - Cancer de la prostate métastasé
- Cancer de la prostate
localement avancé (T3-T4)
traitement adjuvant à la radio-
thérapie
* Posologie
1/12 semaines : 1 implant†
Leuproréline ÉNANTONE® microsphères * Indications Bouffées vasomotrices,

LP 3,75 mg SC ou IM - Cancer de la prostate métastasé perte libido, impuissance
LP 11,25 mg - Cancer du sein métastatique gynécomastie
hormonodépendant de la
femme préménopausée
(pour forme LP 11,25 mg)
* Posologie
LP 3,75 mg : 1/4 semaines
LP 11,25 mg : 1/12 semaines
LUCRIN® solution inj * Indication

5 mg/ml - Cancer de la prostate métastasé
SC ; Fl
1,6, 2,8 * Posologie : 1 mg/j
et 4 ml
† pendant 3 ans en cas de traitement adjuvant à radiothérapie

Tableau VI : Analogues LH-RH (suite) (586)
Triptoréline DÉCAPEPTYL® Lyophilisat et solution * Indication Bouffées vasomotrices,

0,1 mg inj SC Cancer de la prostate perte libido, impuissance
métastasé
* Posologie
0,1 mg/j de J1 à J7
puis forme LP
DÉCAPEPTYL® Lyophilisat et solution * Indication

LP 3 mg IM, seringue 2 ml Cancer de la prostate
LP 11,25 mg métastasé
* Posologie
- LP 3 mg : 1/4 semaines
- LP 11,25 mg : 1/12 semaines
Une hypersécrétion temporaire d’androgènes chez l’homme et d’estrogènes chez la femme peut être constatée en début de
traitement. Un traitement antiandrogénique doit être systématiquement instauré pendant les 3 premières semaines (fluta-
mide ou nilutamide). Il doit être commencé 8 jours (et au minimum 24 heures) avant la première administration.
L’injection des implants se fait dans la paroi abdominale antérieure.
Tableau VII : Analogues de la somatostatine (586)
Lanréotide SOMATULINE® susp inj Symptomes des tumeurs Douleur au point

LP 30 mg carcinoïdes d’injection
1 inj IM/14 j Troubles digestifs
Octréotide SANDOSTATINE® Sol inj SC Symptomes des tumeurs

50 µg/ml, 100 µg/ml, endocrines digestives
500 µg/ml 50 µg x 2
SANDOSTATINE® LP 20 mg/4 semaines
10-20-30mg
Tableau VIII : Anticortisoliques
DCI Nom déposé Présentation Indication Effets indésirables
Mitotane MITOTANE PCH gélule 500 mg Carcinome surrénalien Nausées, vomissements,

(O-P’DDD) troubles oculaires,
manifestations cutanées
et neuropsychiques

HYDROXYCARBAMIDE
DCI Hydroxycarbamide (Hydroxyurée) Renseignements thérapeutiques (506, 586)
Sigles HUR, HU
Nom déposé HYDRÉA®
Laboratoire Bristol-Myers Squibb - Leucémie myéloïde chronique (LMC)(en phase chronique

Classe pharm ther Antimétabolite et syndromes apparentés).
Classe ATC L01XX05 - Thrombocytémies essentielles, splénomégalies myé-
loïdes, certaines polyglobulies.
Statut AMM
Renseignements généraux et galéniques (586) 2. Mode d’administration
1. Présentation Le moment optimum de prise au cours de la journée et l'in-

fluence de l'alimentation ne sont pas connus.
* Gélules (roses et vertes) dosées à 500 mg. Boîte de 20. Pour les fortes doses, répartir en 2 à 3 prises.
En début de traitement, recommander une abondante diurèse.

* Excipients : hydrogénophosphate de sodium, acide Possibilité d’ouverture des gélules, à disperser dans de l'eau :
citrique, lactose, stéarate de magnésium. suspension sans saveur à absorber extemporanément.
2. Conservation 3. Posologies
À température ambiante (< 25°C). * LMC :
- traitement d'attaque : 30 à 50 mg/kg/jour,
- traitement d'entretien : 15 à 30 mg/kg/jour.
* Splénomégalie myéloïde : 5 à 15 mg/kg/jour
* Thrombocytopénie essentielle :
L’hydroxycarbamide est un inhibiteur de la synthèse de - traitement d'attaque : 15 à 30 mg/kg/jour,
l'ADN par inhibition de la ribonucléotide réductase. - traitement d'entretien : 15 à 30 mg/kg/jour.
Il induit aussi une déplétion des pools cellulaires de désoxy- * Polyglobulie primitive :
ribonucléotides et inhibe les cellules dans la phase S du - traitement d'attaque : 15 à 20 mg/kg/jour,
cycle cellulaire. - traitement d'entretien : 10 mg/kg/jour.
2. Mécanisme de résistance 4. Contre-indications
La surproduction de la protéine M2 de la ribonucléotide - Grossesse - Allaitement.

réductase constitue un mécanisme majeur de résistance. - Insuffisance médullaire.
* Absorption : très bien absorbé par voie orale (pic maxi- 5. Précautions d’emploi
mal en 1 à 2 heures).
- Contrôle régulier de la NFS.
* Distribution : bonne diffusion tissulaire ; passage héma-
to-encéphalique et dans le liquide d'ascite. - Contrôle fonction rénale, polyurie.
* Élimination : - Si masse tumorale élevée, contrôler l'uricémie et l'uricurie.

. Principalement par voie urinaire (80 % en 12 heures). - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
. Demi-vie d'élimination d'environ 6 heures. des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-

Hématologique G2 Dose-dépendante, cumulative.

- Leucopénie Nadir J7, réversible J14.
Surveillance de la NFS de J10 à J17.
- Thrombopénie
- Anémie mégaloblastique
Hyperthermie
Digestive G2
- Nausées, vomissements Protocole antiémétique, répartition des prises.
- Stomatite, mucite Hygiène buccale.
- Diarrhée Antidiarrhéiques.
Alopécie G1
Particulière
- Troubles neurologiques Rares.
(confusions, convulsions, vertiges...)
- Atrophie cutanée, hyperpigmentation Ulcérations douloureuses : antalgiques.
- Desquamation palmo-plantaire
- Hyperuricémie Antiuricémiant 2 à 3 jours avant HYDRÉA®, apport liquidien
indispensable avec éventuellement alcalinisation des urines.
gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle Protection du personnel

s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu- En cas d'impossibilité d'avaler les gélules, celles-ci peuvent
lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il être ouvertes et le contenu dispersé dans de l'eau : il est
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug- donc conseillé au personnel soignant de porter un masque et
menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). des gants, et d'éviter tout contact avec la poudre.
cliniquement significatives Excreta
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Attention aux urines (élimination rénale prédominante).

Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
généralisée éventuellement mortelle. température supérieure ou égale à 1 200°C.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par
la maladie sous-jacente (18, 265, 362, 411).

IDARUBICINE
DCI Idarubicine chlorhydrate 3.2. Dilution / Conservation
Sigles IDA, IDR, DMDR * Recommandations du laboratoire fabricant

Nom déposé ZAVÉDOS® — Dilution : possible dans 100 ml de glucose à 5 %.
Laboratoire Pharmacia — Conservation : 48 heures à température ambiante et à
Classe ATC L01DB06
la topoisomérase II) * Études de stabilité issues de la littérature
Statut AMM
Prescription restreinte aux hématologues — Étude 1 : ZAVÉDOS (586)
pour la voie orale Concentration 1 mg/ml
À reconstituer Vecteur eau ppi
Contenant verre
Lumière abri
Température 4°C
1. Présentation Durée 48 heures
* Flacon en verre de lyophilisat pour usage parentéral
- Dosage : 5 mg ou 10 mg.
- Excipient : lactose. — Étude 2 : ZAVÉDOS (586)
* Gélule
Vecteur eau ppi
- Dosage : 1, 5, 10 et 25 mg. Contenant verre
- Excipients : cellulose, palmito-stéarate de glycérol. Lumière abri
2. Conservation Durée 24 heures
À température ambiante et à l’abri de la lumière.
3. Reconstitution - dilution / Conservation — Étude 3 : ZAVÉDOS (466)

3.1. Reconstitution/Conservation (données du laboratoire) Concentration 0,1 mg/ml
Vecteur glucose 5 %
* Reconstitution
Dissoudre le lyophilisat dans 5 ml (pour le 5 mg) ou 10 ml Contenant polypropylène
(pour le 10 mg) d'eau ppi. Lumière abri
Une concentration de 1 mg/ml doit être respectée.
* Conservation Durée 96 heures
48 heures entre +2°C et +8°C.
reconstituée.

— Étude 4 : ZAVÉDOS (466) 3.3. Élimination

Concentration 0,1 mg/ml . Demi-vies : 3 minutes, 1 heure, et 16 à 20 heures.
Vecteur NaCl 0,9 % . Clairance plasmatique 60 l/h/m2.
Contenant polypropylène . Élimination hépatique, élimination urinaire : 5 % en 96 h.
Lumière abri
Durée 96 heures Renseignements thérapeutiques (257, 262, 586)
1. Indications (adulte, enfant) (189)

Propriétés pharmacologiques (210, 257, 586) 1.1. Injectable en association (cytarabine, thioguanine)
1. Mécanisme d’action - Leucémies aiguës myéloblastiques

- Leucémies aiguës lymphoblastiques, en rechute.
L’idarubicine appartient à la famille des anthracyclines. Il
s’agit d’un agent s’intercalant entre deux paires de bases de
l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoiso- 1.2. Orale :
mérase II et provoquant ainsi des coupures de l’ADN. - Leucémies aiguës myéloblastique, non hyperleucocytaire
La doxorubicine provoque la formation de radicaux libres. (sauf LAM de type 3) chez le sujet de plus de 60 ans, en cas
d’hospitalisation prolongée et/ou de chimiothérapie par
voie intra-veineuse contre-indiquée, ou de risques liés à une
2. Mécanisme de résistance aplasie prolongée.
Des études sont en cours d'évaluation dans le cancer du
sein, le myélome multiple, les myélodysplasies et les lym-
autres anthracyclines, des alcaloïdes de la pervenche et des
phomes non hodgkiniens.
épipodophyllotoxines :
- résistance par modifications qualitatives ou quantitatives 2. Mode d’administration
de la topoisomérase II,
* Injection intraveineuse lente (5 à 15 minutes) dans la
tubulure d'une perfusion.
* Voie orale : en 1 prise, directement à partir du flacon, au

3. Pharmacocinétique (356) cours d'un repas léger.avec de l'eau.
La cinétique est bi ou triphasique.

3. Posologies (73)
3.1. Biodisponibilité
La biodisponibilité per os est de 30 % à 40 %.
— Adulte
3.2. Distribution - Leucémie aiguë myéloblastique
. 12 mg/m2/j pendant 3 jours,
. Volume de distribution : 1 000 à 2 000 l/m2.
. ou 8 mg/m2/j pendant 5 jours.
. Liaison aux protéines plasmatiques : 94 - 97 %.
- Leucémie aiguë lymphoblastique
. Diffusion tissulaire et cellulaire importante. Le passage de 12 mg/m2/j pendant 3 jours.
l’idarubicinol dans le LCR n’a jamais été confirmé, ni com-
paré à celui des autres anthracyclines. — Enfants :
Leucémie aiguë lymphoblastique : 10 mg/m2/j pendant 3 jours.
3.3. Métabolisation hépatique en idarubicinol, métabolite
actif dont la demi-vie d'élimination est de 60 à 80 h (dérivé
13-dihydrogéné).

Hématologique G2-G3 Dose-dépendante, nadir à J10, réversible J21-J28. Non cumulative.

- Leucopénie
- Thrombopénie
Locale G2-G3 Risque de thrombose et de phlébite.

Veinite Nécrose en cas d'extravasation - Rinçage de veine.
Digestive
- Nausée, vomissements G2 - Protocole antiémétique.
- Diarrhée - Surtout si association à la cytarabine.
- Mucite G2-G3 - Dose-dépendante - Hygiène buccale.
Réduction de 25 % de la dose si sévère.
Alopécie G2-G3 Éventuellement, port du casque réfrigérant.
Cardiaque Attention notamment en pédiatrie (utilisation dans les leucémies

de l'enfant), cf monographie doxorubicine ; dose cumulative
per os non définie. Dose administrée jusqu'à 400 mg/m2 possible.
Hépatique Augmentation de la bilirubine et des transaminases - Réversible.
Cutanée Pieds, mains. Si association à la cytarabine.

- Érythrodermie bulleuse
- Photosensibilisation
Gonades Diminution de la fertilité.

Ce médicament colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours
* Voie orale Des doses de 50 mg/m2 en dose unique, ou en 4 prises,

toutes les 3 à 4 semaines sont parfois utilisées dans d'autres
— AMM :
hémopathies. Dans les tumeurs solides et les LNH, les
- Schéma hebdomadaire : 20 mg/m2/semaine pendant 4 doses utilisées en monothérapie sont de 30 à 45 mg/m2 en
semaines avec augmentation à 40 mg/m2/semaine pendant prise unique ou sur 3 jours toutes les 3 à 4 semaines, et de
4 semaines en cas d'échec. 10 à 15 mg/m2 en association.
- Schéma quotidien : 30 mg/m2/jour pendant 3 jours consé-
cutifs en monothérapieou 15 à 30 mg/m2/ jour pendant 3 Ne pas dépasser la dose cumulée de 400 mg/m2 (20).
jours en cas d'association à d'autres anticancéreux.
— Hors AMM
Des schémas en induction de 8 semaines ont été étudiés sui-
- Hypersensibilité au médicament et/ou autres anthracy-
vis d'un traitement d'entretien en monothérapie ou en asso-
clines.
ciation à diverses posologies et durées d'administration (5
mg/j pendant 14 jours, cycle de 28 jours). - Insuffisance cardiaque et troubles du rythme ventriculaire
documentés.
- Insuffisances rénale ou hépatique graves.
- Infections non éradiquées. Protection du personnel
Mesures générales : cf Généralités : «Protection du mani-

5. Précautions d’emploi pulateur».
- Extravasation : risques de nécroses sévères. Appliquer le En cas de bris de flacon ou de renversement, possibilité de
protocole général (cf Généralités Attitude pratique en cas décontamination de la zone à l'eau de Javel. Et pour la peau
d’extravasation d’anticancéreux) plus un protocole spécifique : ou les muqueuses en plus de l'eau et du savon, rincer avec
. corticoïdes IV, SC, ou ID, une solution de bicarbonate de sodium.
Faire avaler les gélules entières (ne pas mâcher, sucer ou
. application locale de DMSO,
mordre). Ne pas ouvrir, ni broyer les gélules.
. pansement froid.
Préférer la perfusion par accès central.
Excreta
- Bilans et surveillances hématologique, hépatique et rénale.
- Bilan et surveillance cardiaque : suivi ECG, Doppler, Le produit colore les urines en rouge pendant 1 à 2 jours.
échographie.
- Réduction des doses en cas d'insuffisance hépatique. Protection et traitement des selles pendant 7 jours, et des
urines pendant 4 jours.
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle Destruction du médicament
lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug- du médicament dans des incinérateurs homologués à pyro-
menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). lyse à une température supérieure ou égale à 1200°C.


jacente (18, 265, 362, 411).

des données : itraconazole et fluconazole (309)

IFOSFAMIDE
DCI Ifosfamide 3.3. Étude de stabilité issue de la littérature (586)
Sigles IFM, IFX (cf «Avant propos» pp 95-96)
Nom déposé HOLOXAN® — Étude 1 : HOLOXAN® (586)

Laboratoire ASTA Médica Concentration 0,6 à 40 mg/ml.
Classe pharm ther Alkylant (moutarde à l’azote) Vecteur glucose 5 % ou NaCl 0,9 %
Classe ATC L01AA06 Contenant verre, PVC
Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalier Lumière oui
Prescription restreinte aux oncologues, Température 4°C ou 25°C
cancérologues et hématologues
Durée 96 heures
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques

(224, 427, 586)
1. Présentation
* Flacon de poudre pour usage parentéral dosés à 1 g et 2 g.
L’ifosfamide est un agent alkylant bifonctionnel de type
* Excipients : néant. oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes
azotées agissant après transformation dans l'organisme.
La moutarde isophosphoramide est responsable de la cyto-
2. Conservation de la spécialité toxicité. Elle induit des pontages bifonctionnels sur l’ADN.
À température < 25°C.

3. Reconstitution - dilution / Conservation Détoxification accrue par conjugaison au glutathion par les
glutathion S transférases.
3.1. Reconstitution - dilution (données du laboratoire)
* Pour la voie intraveineuse :

Avec de l’eau ppi de manière à amener la concentration
finale à 4 %. 3.1. Première administration (métabolisme activateur)
- dissoudre l'ifosfamide - 1 g ou 2 g - avec respectivement
La molécule initiale est inactive. Elle est hydroxylée dans le
25 et 50 ml d'eau ppi,
foie et suit 2 voies métaboliques.
- diluer la solution obtenue dans 250 à 1 000 ml de chloru-
- La première voie métabolique, faisant intervenir les
re de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.
microsomes hépatiques, conduit au métabolite intermédiai-
re le 4 hydroxy-ifosfamide et à son tautomère, l’aldoifosfa-
* Pour la voie intramusculaire : reconstituer l'ifosfamide
mide.
avec 14 ml d'eau ppi pour 1 g.
Deux nouvelles voies sont alors possibles :
3.2. Conservation - l'une aboutit aux métabolites actifs dont principalement la
moutarde isophosphoramide, avec formation d'acroléine,
24 heures entre + 2 et + 8°C, et 8 heures mélangé au mesna. - l'autre, grâce aux aldéhyde-déshydrogénases, entraîne la
formation de carboxy-ifosfamide.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution L'acroléine est un résidu urotoxique, éliminé dans les urines
reconstituée. responsable de cystite hémorragique.

Effets indésirables (79, 153, 324, 356, 425, 586)
Les effets indésirables sont dose-dépendants.
Hématologique G2-G3 Dose-dépendante et limitante - Nadir 7-14 jours.

- Leucopénie Réversible J21 - Non cumulative.
Réduite si dose fractionnée.
- Thrombopénie
Hypersensibilité G2 Rare. Prévention par antihistaminiques ou corticoïdes.

Réaction croisée avec d'autres alkylants.
Digestive
- Nausées, vomissements Dose-dépendante peuvent être retardés : 3 jours.
Protocole antiémétique - Prise à distance du repas.
- Stomatite G1 Hygiène buccale.
Alopécie G2 - G3 Port du casque réfrigérant.
Cystite hémorragique G3 - G4 Hydratation importante.

Antidote mesna.
Cf note Toxicité excréto-urinaire des oxazaphosphorines
fiche cyclophosphamide.
Activité antidiurétique Rare

("ADH - like")
Cardiaque
- Insuffisance cardiaque ECG avant traitement pour fortes doses.
- Troubles du rythme À très fortes doses chez les patients ayant déjà reçu des
anthracyclines.
Acidose métabolique Fréquente aux doses élevées (15 g/m2).

asymptomatique ECG avant ionogramme - correction du trouble.
Neurotoxicité G1 - G3 Fractionner sur 5 jours. Ne pas dépasser 4 g/m2/j.

- Convulsions, stupeur, Éviter les médicaments agissant sur le SNC.
somnolence, ataxie,
désorientation, coma
- Encéphalopathie Injection de bleu de méthylène 50 mg en IV au début des
symptomes (147).
Rénale Tubulopathie aiguë et tardive.

Syndrome de De Toni-Debré-Fanconi chez l’enfant.
Augmentée en cas de fortes doses quotidiennes et de traitement
préalable ou antérieur par les sels de platine.
En cas d’apparition d’IRC, arrêt momentané ou définitif.
Gonades Diminution de la fertilité.
Toxicité excréto-urinaire cf fiche cyclophosphamide (475, 504)

et fiche spécifique mesna

- La seconde voie métabolique, majeure, après oxydation 2.2. D’autres voies peuvent être utilisées
hépatique, conduit à une déchloréthylation et à la formation
de chloro-acétylaldéhyde qui semble être responsable de * Voie intramusculaire (profonde et lente) : possible mais
neurotoxicité. douloureuse.
* Autres
3.2. Administration fractionnée sur plusieurs jours - Intra-artérielle régionale : perfusion continue à raison de
1 mg d'ifosfamide par ml de chlorure de sodium isotonique.
L'ifosfamide auto-induit son métabolisme au cours d'une
administration fractionnée sur plusieurs jours. - Voie locale sous-cutanée : perfusion continue sur 24 heures.
- Voie intralymphatique : en perfusion continue très lente.
3.3. Autres paramètres Ces différentes voies ne peuvent être utilisées simultanément.
- Passage dans le LCR des métabolites actifs.
- Volume de distribution allongé chez le malade obèse et/ou âgé. 3. Posologies
- Demi-vie d'élimination : 4 à 16 heures pouvant être allon-
gée chez le malade obèse et/ou âgé. - 1 à 3 g/m2 /j voire plus pendant 3 à 5 jours toutes les 3 à
4 semaines. La dose totale à rechercher est 5 à 10 et jusqu’à
16 g/m2, par cycle.
- En perfusion continue la dose totale à rechercher est de 5
Renseignements thérapeutiques (84, 222’, 504, 586) à 8 g/m2/j à renouveler toutes les 3 à 4 semaines.
- En perfusions répétées sur 5 jours, il ne faut pas dépasser

3,2 g/m2 /j.
- Lymphome non hodgkinien. L’association de mesna à l’ifosfamide doit être systématique.
- Maladie de Hodgkin en rechute.
- Cancer des bronches à petites et non à petites cellules.
4. Contre-indications (153)
- Cancer de l'ovaire en rechute.
- Cancer du testicule en rechute. - Grossesse - Allaitement.
- Cancer du col utérin en rechute. - Insuffisance rénale grave.
- Cancer du sein en rechute. - Hypersensibilité au médicament.
- Cancer de la sphère ORL en rechute ou métastatique. - Infection urinaire aiguë ou non contrôlée.
- Sarcome des tissus mous. - Cystite hémorragique.
- Sarcome ostéogénique chez l’enfant et l’adulte. - Obstruction bilatérale des voies excrétrices urinaires.
- Leucémie aiguë lymphoblastique en rechute. - Dépression sévère de la moelle osseuse, hypoplasie.
- Atonie vésicale.
Pédiatrie (hors AMM) : néphroblastome et sarcome d’Erwing
(133, 520).
2. Mode d’administration - Surveillance : bilan hématologique avant et après traitement.
L'utilisation de mesna doit être systématique (cf Toxicité - Hydratation du malade, par voie orale ou parentérale.
excréto-urinaire des oxazaphosphorines). - Rééquilibration du bilan hydroélectrolytique, en particu-
lier acido-basique.
2.1. Voie intraveineuse :
- En cas d'insuffisance rénale et d’hypo-albuminémie, une
- perfusion lente : à raison de 1,5 g/m2 pour 250 ml de solu- réduction de posologie devrait être envisagée.
tion à passer en 1 heure.
- perfusion continue sur 24 heures pour les doses totales élevées. En l'absence de conduite spécifique, respecter le protocole
général (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extra-
vasation d’anticancéreux»).

- Neurotoxicité (103, 144, 153) * En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie

Chez environ 5 à 30 % des malades traités par l'association Précaution d’emploi. Risque de majoration de la neurotoxi-
ifosfamide/mesna, il a été signalé une toxicité neurologique et cité par augmentation du métabolisme hépatique de l’ifos-
plus particulièrement des tableaux d'encéphalopathies débu- famide par le phénobarbital
tant en moyenne 25 à 50 heures après le début de la perfusion. Surveillance clinique et adaptation posologique de l’ifosfamide.
Cette encéphalopathie est plus ou moins grave, gradée de 0 à 4 :
- Grade 1 : léthargie transitoire, 6.4. Phénytoïne (30, 243, 455)
- Grade 2 : somnolence, inférieure à la moitié de la journée
et/ou désorientation,
- Grade 3 : somnolence supérieure à la demi-journée et Contre-indication. Risque de majoration la neurotoxicité de
désorientation sévère, l’anticancéreux par augmentation du métabolisme hépa-
- Grade 4 : coma. tique de l’anticancéreux par la phénytoïne.
Dans quelques cas, l'encéphalopathie n'est que partielle-
ment réversible après arrêt du traitement. Il a été suggéré * En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie
que cette toxicité pouvait être prévue. En particulier, les Précautions d’emploi. Risque de majoration la neurotoxicité
malades, présentant une concentration d'albumine sérique du cytotoxique par augmentation du métabolisme hépatique
basse, une créatinine plasmatique élevée et une affection du cytotoxique par la phénytoïne.
pelvienne (en particulier radiothérapie), sont candidats à ce Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l’ifos-
type de complication sévère (G3-G4). famide.
- Surveillance rénale.
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa- Protection du personnel
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle Mesures générales, en l'absence de données spécifiques, cf
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu- Généralités «Protection du manipulateur».
Excreta
6. Interactions médicamenteuses Procédures générales à maintenir après la fin de la cure au
cliniquement significatives moins 4 jours pour les urines et 7 jours pour les selles (cf
Généralités : «Recommandations concernant la manipula-
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune tion des excreta et des vomissures des malades recevant des
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée anticancéreux»).

généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré Destruction chimique selon méthode OMS : hydrolyse alca-
chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous- line par la soude (12 g/100 ml), 1 volume pour 2 volumes
jacente (18, 265, 362, 411). de diméthylformamide.
Destruction thermique dans des incinérateurs homologués
à pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200°C.
6.3. Phénobarbital (216)
* À visée prophylactique
Contre-indication. Risque de majoration de la neurotoxicité
par augmentation du métabolisme hépatique de l’ifosfami-
de par le phénobarbital.

Évaluation thérapeutique Médicaments utilisés en cancérologie : 4ème édition
INTERFÉRONS ALPHA
DCI Interféron alpha 2-a et interféron - Excipients : phosphate mono et disodique, édétate de
alpha 2-b humain recombinant sodium, chlorure de sodium, métacrésol, polysorbate 80,
Sigle IFNα eau ppi (absence d'albumine).
Noms déposés INTRONA® (IFN α2b) (1)
ROFÉRON® - A (IFN α2a) (2) 1.2. ROFÉRON® - A
Laboratoires Schering-Plough (1) * Seringues pré-remplies de solution injectable prête à
Produits Roche (2) l’emploi de 0,5 ml
Classe pharm ther Cytokines - Dosées à 3 - 4,5 - 6 - 9 MUI.
Classe ATC L03AA04 - Excipients : acétate d'ammonium, chlorure de sodium,
Statut AMM alcool benzylique, hydroxyde de sodium, polysorbate 80,
Restriction de prescription : prescription acide acétique, eau ppi (absence d’albumine).
initiale hospitalière annuelle
* Flacons de solution injectable prête à l’emploi
À reconstituer et prêt à l’emploi
- Multidose à 18 millions d’UI (3 ml)
Renseignements généraux et galéniques (586) - Monodose à 18 millions d’UI (1 ml)
- Excipients : idem seringues pré-remplies
1. Présentation
1.1. INTRONA®
* Flacon de lyophilisat 2.1. INTRONA®
- Dosage : 1 million d'UI d'IFNα2b. * Du lyophilisat : entre + 2°C et + 8°C.

- Solvant de reconstitution : eau ppi = 1 ml. * Des solutions prêtes à l'emploi : entre + 2°C et + 8°C.
- Nécessaire de reconstitution et d'administration : 1
seringue de 2 ml, 2 aiguilles. * Des stylos : entre + 2°C et + 8°C, pour le transport, une
conservation à une température < à 25°C est possible pen-
- Excipients : hydrogénophosphate de sodium, phosphate
dant 48 heures maximum en une fois.
monosodique, glycine, albumine humaine
* Flacons de solution injectable prête à l'emploi 2.2. ROFÉRON® - A

- Dosage : 3, 5 et 10 millions d'UI : * De la solution prête à l’emploi :
3 MUI / 0,5 ml ; 5 MUI / 0,5 ml et 10 MUI / 1ml. - entre + 2°C et + 8°C, à l’abri de la lumière,
- ne pas congeler
- Nécessaire d'administration : 1 seringue de 1 ml et 1
aiguille stérile. * Du flacon multidose ouvert : 1 mois entre + 2°C et + 8°C,
à l’abri de la lumière.
* Stylos multidose pré-rempli de solution prête à l'emploi
- Dosage : 3. Reconstitution - dilution / Conservation
. 18 MUI / 1,2 ml (bouton poussoir marron) pour des doses
unitaires de 1,5 - 3 - 4,5 et 6 MUI, 3.1. Reconstitution/Conservation (données des laboratoires)
. 30 MUI / 1,2 ml (bouton poussoir bleu ciel) pour des doses * Reconstitution
unitaires de 2,5 - 5 - 7,5 - 10 MUI,
À l'aide de la seringue et de l'aiguille stériles, introduire
. 60 MUI / 1,2 ml (bouton poussoir rose) pour des doses dans le flacon contenant le lyophilisat d'IFN, 1 ml de sol-
unitaires de 5 - 10 - 15 - 20 MUI vant (eau ppi) ; agiter doucement jusqu'à complète dissolu-
- Nécessaire d'administration : 6 aiguilles et 6 compresses tion de la poudre. Prélever la dose appropriée pour l'injec-
alcoolisées. tion sous-cutanée ou IM.

* Conservation * Voie IM :
- Biodisponibilité de 80 à 90 %.
Ne pas congeler
- Tmax 3 à 6 heures.
Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution - Demi-vie d'élimination 2 à 8 heures.
reconstituée.
- INTRONA® : 24 heures à température ambiante (20-25°C). * Voie SC :
- Biodisponibilité de 80 à 90 %.
- Tmax 6 à 8 heures.
3.2. Dilution/Conservation (données des laboratoires) - Demi-vie d'élimination : 2 à 8 heures.
* Dilution (INTRONA®)
* Chez l'insuffisant rénal : après administrations répétées, il y
Une dilution est réalisable dans 50 ml de chlorure de a tendance à l’accumulation et à l’allongement de la demi-vie,
sodium à 0,9 % pour une administration en perfusion sur 30 surtout à fortes doses.
minutes.
Ne pas utiliser de solutions de glucose.
* Conservation Renseignements thérapeutiques

(15, 25, 94, 99, 124, 130, 194, 227, 271, 289, 311, 341, 391,
Ne pas congeler.
423, 586)
Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution 1. Indications
diluée.
Cf tableau pp 239-240.
Propriétés pharmacologiques (323, 424, 492, 572, 586) 2. Mode d’administration
En sous-cutanée ou en intramusculaire.
L'administration en perfusion n'est pas recommandée dans
les indications d'onco-hématologie, une perfusion sur 30
L'interféron α ou leucocytaire est une protéine produite par
minutes est cependant réalisable après dilution dans 50 ml
les macrophages et les lymphocytes non T non B. L'IFN α
de chlorure de sodium à 0,9 %.
se fixe sur les cellules par l'intermédiaire de récepteurs spé-
cifiques ; la liaison IFN-récepteur est de haute affinité et
saturable. L’interaction entraîne la sécrétion de protéines
3. Posologies
antivirales et inhibitrices de croissance.
Cf tableau pp 239-240.
L'IFN α possède une triple action :
- une action antivirale rapide agissant sur la plupart des virus,
- une action immunomodulatrice portant sur l'immunité cel- 4. Contre-indications
lulaire en augmentant l'activité des cellules NK et des
macrophages, - Grossesse : les femmes et les hommes traités et en pério-
de d'activité génitale doivent recourir à une contraception effi-
- une action antiproliférative agissant à la fois sur les cel- cace.
lules normales et les cellules tumorales et résultant d'un
allongement de toutes les phases du cycle cellulaire. - Allaitement.
- Insuffisance cardiaque non compensée ou affection pré-
existante (infarctus du myocarde récent, angor instable,
2. Mécanisme de résistance hypertension artérielle sévère, arythmie sévère).
Non renseigné - Antécédents psychiatriques importants (dépression), d'épi-
lepsie non contrôlée et/ou atteinte des fonctions du SNC.
- Maladie hépatique sévère : hépatite chronique accompa-
gnée de cirrhose hépatique décompensée, hépatite chro-
nique récemment traitée ou en cours de traitement par des
* Cinétique linéaire.
agents immunosuppresseurs à l'exclusion d'une corticothé-
rapie de courte durée.

Les effets indésirables sont dose-dépendants, liés au rythme d'administration (des injections à rythme régulier sont recom-
mandées), transitoires (atténuation notamment du syndrome pseudo-grippal au bout d'un mois de traitement), réversibles.
Toxicité Fréquence Caractères - Surveillance - Prévention
Hématologique Surveillance biologique : NFS, plaquettes tous les 15 jours

- Neutropénie G2 (à un mois pour les faibles doses).
- Thrombopénie G2 Voir protocole d'adaptation de la posologie en fonction
du taux de neutrophiles et de plaquettes.
- Troubles de l'hémostase Pas clairement documentés - Bilan de l'hémostase.
Syndrome pseudo-grippal (2) +++ Voir protocole de prévention.

- Asthénie, fièvre, sueurs,
frissons, anorexie, myalgie,
arthralgie
Cardiaques rare Surveillance de l'ECG tous les 3 mois, pouls,

- Troubles du rythme, tension artérielle à chaque consultation.
modification tensionnelle Arrêt du traitement quand le rythme n'est pas sinusal.
(hypo ou hypertension)
Digestifs ++ Antiémétiques, antidiarrhéiques.

- Anorexie, nausées,
vomissements, diarrhées
Hypersensibilité Impose l'arrêt du traitement.
SNC ++ Précaution chez les conducteurs et les utilisateurs de machine.

- Vertiges, troubles de la Précaution en cas d'association avec les analgésiques centraux.
vigilance : confusion,
somnolence
(1) Protocole d’adaptation de la posologie en fonction des taux de neutrophiles et de plaquettes

Neutropénie :
- 1,0 < PNN < 1,5 G/l : demi-dose jusqu'à obtention d'un taux de PNN > 1,5 G/l
- PNN < 1,0 G/l : arrêt du traitement jusqu'à obtention d'un taux de PNN > 1,0 G/l
Thrombopénie :
- 50 G/l < plaquettes < 75 G/l : demi-dose jusqu'à obtention d'un taux de plaquettes > 75 G/l
- plaquettes < 50 G/l : arrêt du traitement jusqu'à obtention de plaquettes > 50G/l
(2) Protocole de prévention du syndrome pseudo-grippal

- Administration de l'IFN le soir.
- Administration de paracétamol (salicylés à éviter) 30 minutes avant l'administration, renouvelable jusqu'à 3 g par jour et
éventuellement en association avec des corticoïdes (bien qu’une inhibition de l’action de l’IFN par les corticoïdes soit
soupçonnée).

Effets indésirables (suite)
Toxicité Fréquence Caractères - Surveillance - Prévention
Production d’anticorps La signification clinique de ces anticorps en terme de perte

anti-IFN alpha neutralisants d’efficacité du traitement a été suggérée dans certaines études.
Hépatique
- Elévation des transaminases ++ Surveillance biologique : bilan hépatique tous les mois.
- Ictère, ascite, rare Arrêt du traitement et hospitalisation.
temps de Quick < 50 %
Rénal Maintenir un état d'hydratation satisfaisant pendant toute la durée

du traitement - Surveillance biologique : bilan rénal tous les mois.
Hyperglycémie Surveillance de la glycémie.
Dysthyroïdie 2-8% Peut imposer l'arrêt du traitement.

Hyper ou hypothyroïdie
Alopécie rare Réversible, peu sévère.
Cutanéo-muqueux rare Antihistaminique, traitement symptomatique local

- Érythème, prurit (topique cutané, bain de bouche).
- Sécheresse cutanée
et muqueuse, dysgueusie
Indications et posologies de l’interféron alpha en onco-hématologie

INTRONA® ROFÉRON® -A
Lymphome folliculaire Lymphome folliculaire non hodgkinien de Lymphome folliculaire non hodgkinien de
masse tumorale élevée en association à un masse tumorale élevée en association à un
protocole de chimiothérapie d'induction de protocole de chimiothérapie de type CHOP
type CHOP (ou CHVP)
6 MUI/m2 en SC ou IM,
5 MUI en SC, de J22 à J26 de chaque cycle de 28 jours
3 fois par semaine pendant 18 mois
Sarcome de Kaposi Patients atteints d'un sarcome de Kaposi

associé au SIDA asymptomatique, évolutif et qui ont un taux
de CD4 > à 250/mm3.
J1 à J3 = 3 MUI/j, J4 à J6 = 9 MUI/j,
J7 à J9 = 18 MUI/j, J10 à J84 = 36 MUI/j
en SC ou IM
puis 3 fois /sem la dose maximale tolérée (au
maximum 36 MUI/injection). La durée opti-
male du traitement n’est pas déterminée.

Indications et posologies de l’interféron alpha en onco-hématologie

INTRONA® ROFÉRON®
Lymphome cutané Lymphome cutané à cellules T en évolution,

à cellules T réfractaire ou ne relevant pas de traitement
conventionnel. En SC ou IM
J1 à J3 = 3 MUI/jour
Puis 3 fois/semaine à la dose maximale tolé-
rée (au maximum 18 MUI). La durée mini-
male du traitement des patients répondeurs
est de 12 mois.
Cancer du rein Cancer du rein à un stade avancé en associa-

à un stade avancé tion à la vinblastine. En SC ou IM
S1 = 3 MUI 3 fois/semaine
S2 = 9 MUI 3 fois/semaine
Puis 18 MUI 3 fois/semaine
Pendant au moins 3 mois et au maximum 12 mois
Mélanome malin Traitement adjuvant chez des patients dont la Mélanome cutané au stade II, selon la classi-
après résection rémission a été obtenue par chirurgie (avec fication AJCC (index de Breslow >1,5 mm,
chirurgicale atteinte ganglionnaire). sans atteinte ganglionnaire ni extension cuta-
née), et sans maladie décelable après exérèse
IV 20 MUI/m2/jour, 5 jours par semaine pen- chirurgicale. En SC ou IM
dant 4 semaines 3 MUI, 3 fois par semaine pendant 18 mois
puis SC 10 MUI/m2 , 3 jours /semaine Début du traitement au plus tard 6 semaines
pendant 48 semaines. après la résection.
Leucémies Patients atteints de leucémie à tricholeucocytes Patients atteints de leucémie à tricholeucocytes
à Tricholeucocytes En SC : En SC ou IM
2 MUI/m2, 3 MUI/jour pendant, 16 à 24 semaines
3 fois/semaine pendant au moins 6 mois. puis 3 MUI 3 fois/semaine.
La durée optimale du traitement n'est pas
déterminée.
Leucémie myéloïde Patients adultes atteints de leucémie myéloï- Patients adultes atteints de leucémine myéloïde
chronique de chronique avec chromosome Philadelphie chronique avec chromosome Philadelphie positif
positif ou translocation bcr/abl positive En SC ou IM
En SC J1à J3 = 3 MUI/jour
4 à 5 MUI/m2/jour en monothérapie. J4 à J6 = 6 MUI/jour
En association à la cytarabine les 12 pre- J7 à J84 = 9 MUI/jour.
miers mois. 18 mois maximum.
Myélome multiple Traitement d'entretien chez les patients ayant
obtenu une rémission objective à la suite
d'une chimiothérapie d'intention initiale
En SC :
3 MUI/m2,
3 fois/semaine.
Tumeurs carcinoïdes Traitement des tumeurs carcinoïdes avec

atteinte ganglionnaire ou métastases hépa-
tiques en présence d'un "syndrome carcinoïde".
En SC
5 MUI 3 fois/semaine.

- Antécédents d’hypersensibilité à l’interféron alfa ou à des 6.3. Fluoro-uracile

excipients.
Augmentation de la toxicité gastro-intestinale du fluoro-
- Maladie rénale sévère. uracile à prendre en compte.
- Insuffisance médullaire.
- Troubles thyroïdiens non contrôlés (INTRONA®). 6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
des données : AINS, paracétamol.
Non renseigné
Médicament non cytotoxique.
6. Interactions médicamenteuses (573)
6.1. Analgésiques salicylés

Excreta
Le risque d’inhibition de l’action de l’interféron par les sali-
cylés demande de prendre des précautions d’emploi : utili- Protection vis-à-vis des urines pendant 48 heures.
ser de préférence un analgésique antipyrétique non salicylé.
6.2. Glucocorticoïdes
Le risque d’inhibition de l’action de l’interféron par les cor-
ticoïdes est à prendre en compte. Non renseigné

INTERLEUKINE 2
(RECOMBINANTE)
DCI Aldesleukine Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
reconstituée.
Sigle Il-2r
Nom déposé PROLEUKIN® * Étude de stabilité issue de la littérature
Autres Des-alanyl-1-sérine 125- (cf «Avant propos» pp 95-96)
dénominations Interleukine 2 recombinante — Étude 1 : PROLEUKIN® (586)
T-Cell-Growth-Factor (TCGF)
Concentration 18 MUI/ml
Laboratoire Chiron France
Vecteur glucose 5 %
Classe pharm ther Cytokine
Contenant verre
Classe ATC L03AA01
Lumière abri
Température 2 à 30° C
À reconstituer
Durée 24 heures
Renseignements généraux et galéniques (586) Dégradation % non précisé
1. Présentation
* Flacon de poudre pour usage parentéral dosé à 18 x 106 Propriétés pharmacologiques (461, 497, 586)
UI (18 MUI).
* Excipients : mannitol 50 mg, dodécyl sulfate de sodium
0,13 à 0,23 mg, tampon phosphate qsp pH 7,5 environ. * L'interleukine 2 (IL-2) endogène est une glycoprotéine
endogène sécrétée par les lymphocytes T (L) helpers de 133
acides aminés (14 kD). Elle n'est active qu'après fixation
2. Conservation de la spécialité sur des récepteurs de haute affinité présents sur des lym-
Entre + 2°C et + 8°C. phocytes T activés. Sa fixation entraîne :
- la prolifération des lymphocytes activés CD4 et CD8,
3. Reconstitution - dilution / Conservation - la stimulation de l'effet cytotoxique des lymphocytes T

cytotoxiques,
3.1. Reconstitution / Conservation (données du laboratoire) - la stimulation et la prolifération des lymphocytes B acti-
vés, des cellules Natural Killer (NK),
* Reconstitution à l'aide de 1,2 ml d'eau ppi (concentration :
18 MUI/ml). Cette solution peut être injectée directement - la génération de l'activité LAK (Lymphokine Activated
par voie sous-cutanée. Par voie intraveineuse, cette solution Killer) c'est-à-dire de l'activité cytotoxique des lympho-
doit être préalablement diluée. cytes du sang périphérique envers les cellules tumorales,
- l'activation de lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL),
- une cascade de production de cytokines antitumorales :
IFN gamma, TNF.
3.2. Dilution/Conservation
* L'interleukine 2 recombinante (Il-2r) est obtenue par
clonage dans un plasmide et produite par E. coli, puis puri-
— Dilution : possible dans du glucose à 5 % (100, 250, jus-
fiée. Elle ne diffère de la protéine native que par l'absence
qu’à 500 ml) contenant 0,1 % d'albumine (utiliser des
de glycosylation, la suppression de l'alanine en position N
ampoules de 10 ml pour limiter le gaspillage. Appliquer la
terminale et la substitution de la cystéine 125 en sérine.
procédure réglementaire de traçabilité de l'albumine).
Malgré ces modifications, elle garde une activité identique.
- Ne jamais agiter : formation de mousse
Son activité est mesurée en unités :
- Ne pas diluer dans un autre solvant que le glucose à 5 %. 1.106 unités Cetus = 6 MUI = 2,3 MU BRM de l’OMS.
— Conservation : 48 heures entre + 2°C et + 30°C. Seules les UI sont dorénavant reconnues.

2. Mécanisme de résistance Cette hyperperméabilité capillaire semble due à des lésions

Non renseigné des cellules endothéliales provoquées par tous les média-
teurs libérés.Cet effet est réversible à l’arrêt du traitement
3. Pharmacocinétique intraveineux. Le débit et la durée du traitement peuvent être
adaptés à la tolérance. Une surveillance continue de la ten-
3.1. Administration intraveineuse sion artérielle, du pouls, du poids et de la pression veineuse
centrale est indispensable ; un recours à des thérapeutiques
La cinétique est biphasique avec demi-vie alpha de 13
d’appoint (solutions de remplissage à administrer prudemment,
minutes et une demi-vie bêta de 85 minutes.
dopamine, dobutamine, diurétique, antipyrétiques, antihista-
miniques, antiacides, antiémétiques et antalgiques) est parfois
3.2. Administration SC nécessaire.
La pharmacocinétique est monocompartimentale. Le syndrome de fuite capillaire peut persister 48 heures
Après administration sous-cutanée, le pic plasmatique est après l’arrêt du traitement.
obtenu au bout de 3 à 4 heures, avec une demi-vie d’élimi-
nation de 4 à 5 heures. 2.2. Voie SC
Le syndrome de fuite capillaire est très rarement rapporté

3.3. Élimination
dans la littérature quand l’IL-2r est administrée par voie SC,
L’élimination est essentiellement rénale, sous forme probablement en raison des doses utilisées.
d’acides aminés biologiquement inactifs après catabolisme.
(169, 395, 432, 456, 526, 586)
1. Effets indésirables : Cf Tableau page suivante. 1. Indications (adulte)
Les effets indésirables de l’IL-2r dépendent de la dose et du
mode d’administration. La fréquence des effets indésirables * Adénocarcinome rénal métastatique pour les malades
augmente avec le nombre de cures. Il est donc conseillé ayant moins de 3 facteurs de mauvais pronostic :
d’adapter la durée du traitement par IL-2r à la tolérance et - état général ECOG ≥ 1,
à la réponse obtenue. De même la toxicité étant dose-dépen- - métastases dans plus d'un organe,
dante, des doses de 18 MUI semblent apporter le meilleur - délai de moins de 24 mois entre le diagnostic initial et le
rapport bénéfice-risque. Un recours à des thérapeutiques traitement par Il-2r.
d’appoint (solutions de remplissage à administrer prudem- * D’autres indications sont en cours d’évaluation (mélano-
ment, dopamine, dobutamine, diurétique, antipyrétiques, me malin métastatique, infection à VIH (ATU de MACRO-
antihistaminiques, antiacides, antiémétiques et antalgiques) LIN® 4,5 MUI), lymphomes non hodgkiniens, leucémies
est parfois nécessaire. La fréquence et l’importance des aiguës en rechute, notamment en pédiatrie...) (344).
effets indésirables semblent nettement moindre après admi-
nistration par voie SC.
2. Mode d’administration (563)
2. Toxicité «fuite capillaire»
2.1. Voie IV
- Perfusion intraveineuse continue sur 4 à 5 jours en fonc-
En cas de traitement par IL-2r, un syndrome de fuite capil- tion des effets indésirables.
laire regroupant une prise de poids, l’apparition d’œdèmes - Injection IV en bolus toutes les 8 heures.
et des troubles pulmonaires et cardiaques peut apparaître
au décours de la perfusion ou après plusieurs injections. * Voie sous-cutanée
Il est très fréquent avec l’administration IV, dose-dépen-
dant, heureusement réversible, mais nécessite une sur- Injection SC quotidienne ou biquotidienne 3 à 5 jours par
veillance continue et intensive. semaine.
La perméabilité capillaire augmente, ce qui provoque une * Autres voies d’administration

hypotension, une rétention hydrique, une insuffisance réna-
le avec oligurie, une hypovolémie et des œdèmes périphé- L’administration par voie intravésicale, intra-artérielle,
riques et parfois pulmonaires. intrapleurale ou intrapéritonéale est possible.

Toxicité Importance Importance Caractères - Surveillance - Prévention

en IV en SC
Hématologique
- Thrombopénie, leucopénie G2 - G3 G1 - G2 Surveillance hebdomadaire de la NFS
- Anémie Fréquent Fréquent Bénigne à sévère
Digestive
- Nausées, vomissements G3 G1- G2 Bénigne à sévère. Traitement antiémétique
- Diarrhée G2 - G3 G1 Bénigne à sévère
- Mucite Hygiène buccale
Traitement anti-ulcéreux systématique
Hypersensibilité G2 - G3 G1 - G2 Antipyrétiques, antihistaminiques

- Fièvre, frisson Éviter les corticoïdes
- Prurit, rash
Pulmonaire G2 - G3 G1 Discret à sévères

- Dyspnée
- ŒDÈMES
Cardiaque
- Hypotension Tension artérielle, pouls - Réversible
- Rétention hydrique G3 G1 cf note Toxicité “fuite capillaire”
- ŒDÈMES
- Troubles du rythme
- Ischémie ECG
Neurologique G1 - G2 G1 Bénigne à sévère

Somnolence, agitation/anxiété,
confusion mentale, étourdissements,
crise comitiale, anomalies motrices
Hépatique G2 - G3 G1 - G2
Augmentation des transaminases Bilan régulier, élévation transitoire
et des phosphatases alcalines
Rénale G2 - G3 G1 - G2
- Insuffisance rénale aiguë Réversible
- Production d’anticorps
anti IL2, non neutralisants
- Oligurie Discrète à sévère
Dysthyroïdie A priori non dose-dépendante
Complications infectieuses Surveillance particulière
Cutanée Nodules inflammatoires en cas de SC quotidienne, d’AINS

locaux, érythème, induration - lentement réversible
Autres
Prise de poids, fièvre, malaise
et fatigue.

3. Posologies - Antécédents connus d’allergie à l’interleukine humaine

recombinante.
Les injections d’IL-2r peuvent être couplées à l’administra-
tion de préparations de lymphocytes activés in vitro : cel-
lules LAK ou TIL. 5. Précautions d’emploi
Des associations à la chimiothérapie ou à d’autres cytokines
sont à l’étude (CDDP, IFNα, 5 FU, …). - L’administration intraveineuse d’IL-2r nécessite un suivi
régulier du pouls, de la tension artérielle, de l’apparition
3.1. Voie intraveineuse d’œdèmes et du poids.
* Schéma de West (AMM) - Ce produit devrait être administré dans des unités de soins
intensifs, ou dans des services hospitaliers dotés des moyens
Un cycle est composé de 2 séquences de 4 à 5 jours, couplé nécessaires à une surveillance continue.
ou non à l’administration de cellules LAK. Le cycle sera
- L’administration SC doit être exclusivement réalisée sous
renouvelé après 21 jours en fonction de la tolérance et de la
le contrôle d’un médecin qualifié, connaissant bien l’em-
réponse :
ploi des chimiothérapies anticancéreuses. Le traitement par
- 18 MUI/m2/j pendant 4 à 5 jours en perfusion continue, voie sous-cutanée peut être administré en ambulatoire par
- 7 jours de repos thérapeutique, une infirmière diplômée d’Etat.
- 18 MUI/m2/j pendant 4 à 5 jour. - Surveillance régulière de l’hémogramme et des fonctions

hépatique et rénale nécessaire.
- 3 semaines de repos avant de recommencer un nouveau cycle
* Schéma de Rosenberg (hors AMM) 6. Interactions médicamenteuses
3 injections par jour de 0,6 MUI/kg en perfusion de 15 minutes, Une attention particulière sera portée lors de l’administra-
5 jours consécutifs, puis 7 jours de repos et de nouveau 5 tion concomitante de médicaments néphrotoxiques, hépato-
jours de traitement. A renouveler toutes les 12 semaines. toxiques, myélotoxiques, cardiotoxiques (anti-hyperten-
seurs) ou de produits de contraste.
3.2. Voie sous-cutanée (AMM) L’administration simultanée de glucocorticoïdes peut dimi-
nuer l’efficacité de l’IL-2r.
18 MUI en SC par jour pendant 5 jours, suivis de 2 jours
sans traitement. Durant les 3 semaines suivantes, 18 MUI Majoration du risque de réactions aux produits de contraste.
par voie SC les 2 premiers jours de chaque semaine suivis
de 9 MUI les 3ème, 4ème et 5ème jours. Aucun traitement
n’est administré les deux derniers jours de la semaine. Protection du personnel
Après une semaine sans traitement, ce cycle de 4 semaines
devra être repris. cf Généralités : «Protection du manipulateur».
Des cycles d’entretien tels que décrits ci-dessus pourront
être administrés aux patients en cas de réponse au traite-
ment ou de stabilisation de la maladie. Excreta
En l'absence de données spécifiques, appliquer les procé-
dures générales. (Cf Généralités : «Recommandations
4. Contre-indications concernant la manipulation des excreta et des vomissures
des malades recevant des anticancéreux»).
- État général ECOG ≥ 2
- Association d’un état général ECOG ≥ 1 + 1 organe méta-
stasé + délai entre diagnostic initial de la tumeur primitive Destruction du médicament
et la date du bilan en vue du traitement par IL2 < 24 mois,
- Antécédent ou présence d’une cardiopathie grave. thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
- PO2 < 60 mmHg au repos. une température supérieure ou égale à 1200°C.
- Signes d’infection évolutive, requérant une antibiothérapie.
- Existence d’une défaillance grave d’un organe vital.
- Métastases cérébrales ou comitialité.

IRINOTÉCAN
3.2. Études de stabilité issues de la littérature
DCI Irinotécan
Sigle CPT11
— Étude 1 : CAMPTO®® (586)
Nom déposé CAMPTO®
Concentration dans le cadre de
Laboratoire Aventis l’utilisation AMM
Classe pharm ther Inhibiteur de la topoisomérase I Vecteur glucose 5 %, NaCl 0,9 %
Classe ATC L01XX19 Contenant verre, PVC
Statut AMM Lumière abri
Prescription restreinte aux oncologues, can- Température 15 à 25°C
cérologues et gastro-entérologues Durée 2 heures
Prêt à l’emploi
Renseignements généraux et galéniques (586) — Étude 2 : CAMPTO® (586)

Concentration dans le cadre de
1. Présentation l’utilisation AMM
Vecteur glucose 5 %, NaCl 0,9 %
* Flacons de solution pour usage parentéral de chlorhy-
drate trihydraté d’irinotécan dosés à : 100 mg/5 ml et 40 Contenant verre, PVC
mg/2 ml. Lumière abri
Solution de concentration = 20 mg/ml.
Température 4 à 8°C
* Excipients : sorbitol, acide lactique, hydroxyde de Durée 96 heures
sodium qs pH = 3,5. Dégradation % non précisé
2. Conservation de la spécialité — Commentaires : le dossier du laboratoire ne précise pas

de concentration ou de plage de concentration dans le cha-
À température ambiante, à l’abri de la lumière. pitre «Stabilité dans le vecteur de perfusion». La seule
recommandation est d’utiliser des poches en PVC d’un
volume de 250 ml.
3.1. Dilution/Conservation (données du laboratoire)
* Dilution de la solution prête à l’emploi dans 250 ml de Propriétés pharmacologiques (66, 108, 445, 586)
chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.
* Conservation : 24 heures à température ambiante, à l’abri
de la lumière. 48 heures entre + 2°C et + 8°C , à l’abri de la L’irinotécan est un dérivé semi-synthétique de la campto-
lumière. thécine. C’est un inhibiteur de la topoisomérase I, stabili-
sant les complexes clivables ADN-topoisomérase I et pro-
Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution voquant ainsi des coupures monobrin de l’ADN.
diluée. Ces cassures perturbent les phénomènes de réplication de
l’ADN au niveau de la fourche de réplication qui sont à
l’origine de la mort cellulaire.

2. Mécanisme de résistance 2.1. Diarrhée précoce
- Pas de résistance croisée avec la résistance pléïotropique La diarrhée précoce ne dépend ni de la dose, ni du schéma
MDR. d’administration.
Son mécanisme d’apparition semble lié au syndrome choli-
- Modification qualitative (mutations) ou quantitative (dimi- nergique transitoire induit par l’irinotécan (par inhibition de
nution de l’expression) de la topoisomérase I nucléaire. l’activité anticholinestérasique). En effet, elle s’accom-
pagne de crampes gastro-intestinales, diaphorèse, hypersa-
livation, hypersudations, larmoiement et troubles de l’ac-
3. Pharmacocinétique commodation. Elle se caractérise dans 70 % des cas par une
simple accélération du transit sans diarrhée effective. Elle
La cinétique est triphasique, linéaire, sans accumulation. répond très bien à 0,25 ou 0,5 mg de sulfate d’atropine par
Il existe une grande variabilité inter et intrapatient. voie SC en curatif comme en prophylaxie secondaire.
3.1. Distribution
2.2. Diarrhée retardée
Liaison aux protéines plasmatiques : 40 %.
La diarrhée retardée apparaît chez plus de 80 % des malades
et se révèle sévère dans 40 % des cas avec une grande varia-
3.2. Métabolisation bilité inter et intra-patient. Elle est totalement imprévisible,
- La forme lactone, seule active, est interconvertie sponta- dépendante de la dose et du schéma d’administration, mais
nément en forme carboxylate à pH neutre avec une demi- non cumulative.
vie de 10 minutes environ. À l’équilibre, la forme lactone Son mécanisme n’est pas encore élucidé ; une composante
représente environ 25 % de l’irinotécan circulant. sécrétoire est incriminée. Elle apparaît 4 à 5 jours (1-28)
Peu actif par lui-même, l’irinotécan est activé par une car- après la perfusion, dure environ 5 jours (1-34). Elle se
boxylestérase hépatique en SN-38 dont les concentrations caractérise par un nombre d’épisodes diarrhéiques d’envi-
plasmatiques sont 10 à 100 fois plus faible et la demi-vie ron 4 par jour (1-20).
d’élimination de 15 à 20 heures.
Le SN-38 est préférentiellement sous forme lactone (75 %). Elle nécessite parfois réhydratation et hospitalisation dans
10 % des cas. Un traitement curatif à base de lopéramide
- Deux autres métabolites inactifs ont été identifiés un glu- IMODIUM®, à la posologie de 2 mg toutes les 2 heures dès la
curonide du SN-38 et un dérivé oxydatif provenant de l’ac- première diarrhée liquide, a montré de bons résultats (sans
tion d’un cytochrome P450. dépasser 48 heures consécutives en raison du risque d'iléus
paralytique). Le patient devra de plus boire abondamment
3.3. Élimination des solutions riches en électrolytes. En cas de symptômes
durant plus de 48 heures, une hospitalisation doit être envi-
- Clairance plasmatique : 15 l/h/m2 sagée. En revanche, en traitement préventif, même à faible
- Elimination urinaire dose-dépendante. dose, le lopéramide est à éviter (une majoration de la neu-
tropénie serait observée). D’autres traitements préventifs
- Demi-vie d’élimination : 3 minutes, 1 heure, 12-15 heures. et/ou curatifs sont en cours d’évaluation.
2.3. Neutropénie sévère associée à une diarrhée

Effets indésirables (586) L’association d’une neutropénie sévère et d’une diarrhée
nécessite sans aucun doute la prescription d’une antibiothé-
1. Tableau effets indésirables : cf page suivante rapie à large spectre, pendant la période de la neutropénie,
afin de limiter le risque infectieux, qui peut être gravissime.
2. Toxicité digestive (diarrhée) de l’irinotécan
La prescription d’irinotécan oblige donc l’équipe médicale
La diarrhée et la neutropénie sont les deux toxicités limi- à un strict suivi tant hématologique que digestif ; les
tantes de l’irinotécan. malades doivent être informés que des traitements appro-
Deux types de diarrhées ont été décrits : la diarrhée préco- priés doivent être immédiatement entrepris en cas de surve-
ce apparaissant au cours ou au décours de la perfusion et la nue de ces deux toxicités.
diarrhée retardée se produisant 4 à 8 jours après la cure
d’irinotécan.

Hématologique
- Neutropénie G3 Dose-dépendante, non cumulative.
- Anémie G1 Nadir à J8-12, réversible à J15 - J22.
- Thrombopénie rare Réversible vers J22.
Digestive Parfois retardée.

- Nausées, vomissements G2-G3 - Traitement préventif antiémétique.
- Diarrhée G2-G3 - Dose limitante - Aiguë : de type cholinergique.
Retardée : 4 - 8 jours de type sécrétoire.
Cf Toxicité digestive.
Crampes abdominales Accompagnant la diarrhée.
Alopécie G2-G3 Port du casque réfrigérant.
Syndrome cholinergique Dose-dépendant, réversible au cours et jusqu’à 1 heure

- Larmes, hypersalivation après la perfusion.
- Troubles de l’accommodation Sulfate d'atropine 0,25 à 0,5 mg en SC en curatif ou en
prophylaxie secondaire.
Asthénie G2-G3 Dose-dépendante.
Renseignements thérapeutiques (586) 3. Posologies
1. Indication (adulte) * En monothérapie

350 mg/m2 toutes les 3 semaines.
Cancer colorectal en monothérapie après échec d’un pre-
mier traitement contenant du 5 fluoro-uracile, ou en asso- 125 mg/m2 toutes les semaines pendant 4 semaines, cycle
ciation avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les de 6 semaines (463).
malades en première ligne de traitement pour le stade avan-
cé de leur maladie. * En association
180 mg/m2 toutes les 2 semaines suivi de la perfusion de
l'association de 5 fluoro-uracile et d'acide folinique.
Perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes. 4. Contre-indications

Il est inutile de protéger la solution de la lumière pendant la
durée de la perfusion. - Grossesse - Allaitement.
- Antécédents de maladie inflammatoire chronique de l'intestin.
- Insuffisance médullaire sévère.

- Indice de performance de grade OMS > 2. Protection du personnel

- Bilirubinémie > 1,5 fois la limite supérieure normale (LSN).
En l’absence de données spécifiques, cf Généralités :
- Surveillance de la NFS hebdomadaire. Retarder le cycle

ou diminuer la posologie (à 300 mg/m2, puis 250 mg/m2) en
cas de leuconeutropénie sévère. Excreta
- Surveillance du bilan hépatique : rares élévations précoces Aucune donnée concernant l’élimination du médicament
et transitoires des transaminases et enzymes pancréatiques. n’est à ce jour suffisante.
- En cas d’extravasation : risque considéré comme très «Recommandations concernant la manipulation des excreta
modéré. En l’absence de conduite spécifique, respecter le et des vomissures des malades recevant des anticancéreux».
protocole général (cf Généralités : «Attitude pratique en cas
d’extravasation d’anticancéreux»).
- Radiosensibilisant.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors Destruction du médicament
gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu- une température supérieure ou égale à 1200°C.


jacente (18, 265, 362, 411).

LOMUSTINE
DCI Lomustine 2. Mécanisme de résistance
Sigle CCNU
Activité importante de l’O6-alkylguanine-ADN-alkyltransfé-
Nom déposé BÉLUSTINE® NSFP rase, enzyme qui répare les adduits de type O6-alkylguanine.
CECENU®
Laboratoire Medac
Classe pharm ther Alkylant (nitroso-urée) 3. Pharmacocinétique
Classe ATC L01AD02 3.1. Biodisponibilité

Statut ATU nominative - Médicament importé
La biodisponibilité est de l’ordre de 70 %.
Renseignements généraux et galéniques (586) 3.2. Distribution
Passage important dans le liquide céphalorachidien.

1. Présentation
* Gélules vertes dosées à 40 mg de lomustine. Flacon de 20. 3.4. Métabolisme
Dégradation microsomale hépatique rapide et complète en

* Excipients : talc, stéarate de magnésium, lactose, amidon
métabolites actifs.
de blé (effet notoire : gluten)
3.4. Élimination
2. Conservation
Essentiellement par voie rénale (60 % en 2 jours).
En raison de la sensibilité de la lomustine à la chaleur et à
la lumière, la conservation des gélules doit se faire dans
l'emballage d'origine dans un endroit frais (15°C) de préfé- Renseignements thérapeutiques (39, 586)
rence, jamais à une température supérieure à 20°C et à
l’abri de l’humidité. 1. Indications (adulte, enfant)
- Tumeurs cérébrales primaires ou secondaires (393).

- Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.
- Cancers bronchopulmonaires épidermoïdes à petites cellules.
1. Mécanisme d’action - Mélanome malin.
La lomustine appartient à la classe des chloréthylnitrosou- - Myélome.

rées qui sont des agents alkylants bifonctionnels qui, à pH
physiologique, se décompose en hydroxyde de diazonium En monothérapie ou en association.
(responsable de l’alkylation) et en isocyanate (responsable Peut être aussi prescrit dans les cancers ORL, sarcomes,
de la carbamoylation). tumeurs digestives et carcinomes mammaires et ovariens.
L’alkylation préférentiellement en N7 et O6 de la guanine,

aboutit à la formation de lésions de l’ADN à types de pon- 2. Mode d’administration
tages inter- ou intrabrins et de pontages ADN protéines.
* Voie orale
La carbamoylation des protéines n’est plus considérée - La prise se fera de préférence le soir au coucher ou 3
comme seule responsable de la toxicité des chloroéthylni- heures après le repas.
trosourées.
- Ne pas ouvrir les gélules car la poudre est irritante pour les
muqueuses.

Hématologique Dose-dépendante : cumulative.

- Thrombopénie G3 - G4 - Retardée - Nadir J21-J28 - Réduction de la posologie.
Surveillance de la NFS - Réversible J49.
- Leucopénie G2 - G3 - Réduction de la posologie.
Hypersensibilité
Digestive
- Nausées, vomissements G2 - Protocole antiémétique.
3 à 6 heures après la prise et disparaissent en 24 à 36 heures.
- Stomatite, mucite G2 - Hygiène buccale.
Alopécie G1
Rénale rare Ne pas dépasser 130 mg/m2 /cycle et 1,4 g/m2 en cumulé.
Fibrose pulmonaire rare Cumulative - Ne pas dépasser 1,1 g/m2.
Hépatotoxicité Augmentation des transaminases.
Oculaire
Neurologique
- Confusion, léthargie
- Cécité corticale - Potentialisée par une irradiation concomitante.
Leucémogène
3. Posologies 4. Contre-indications
* En monothérapie - Grossesse - Allaitement.
Première cure : 100 à 130 mg/m2 en prise unique toutes les - Hypersensibilité au médicament.
6 semaines.
Cures suivantes : doses adaptées en fonction de la NFS ; 75
mg/m2 en prise unique toutes les 3 semaines.
- Surveillance de la NFS pendant toute l'intercure (6
* En polychimiothérapie
semaines) et d'autant plus que le traitement se prolonge en
Réduire la posologie (70 à 100 mg/m2) toutes les 6 raison de la destruction cumulative et définitive des lignées
semaines en cas d'association à d'autres médicaments myé- myéloïdes.
lotoxiques (et chez les malades présentant une atteinte de la - Surveillance pulmonaire clinique et radiologique en cas
moelle osseuse : hors AMM). de traitement prolongé.
- Déconseillé si clairance à la créatinine < 60 ml/min.
Dose cumulative : 1,4 g/m2. Ne pas dépasser cette dose sans
être assuré de l'intégrité de la fonction rénale (hors AMM).


gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle cf Généralités : «Protection du manipulateur».
Ne pas ouvrir les gélules : poudre irritante
lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il Les préparations magistrales doivent être réalisées en phar-
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug- macie selon les bonnes pratiques spécifiques aux formes
menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). orales.
cliniquement significatives Excreta
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune * Urines :

Mesures générales maintenues au moins 96 heures après
administration.
* Selles :
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Peu de risque en raison de l'élimination rénale du médica-
ment.
jacente (18, 265, 362, 411).
6.3. Cimétidine (250) En l'absence de méthode chimique recommandée par

l'OMS et en raison de la sensibilité des nitroso-urées à la
Association déconseillée. Toxicité médullaire accrue (inhi- chaleur, destruction dans des incinérateurs homologués à
bition du métabolisme de la lomustine). pyrolyse à température supérieure ou égale à 1 200 °C.
(337).
des données : théophylline (583).

MELPHALAN
DCI Melphalan 3.2. Dilution / Conservation
Sigles L-PAM, MPH * Recommandations du laboratoire fabricant
Nom déposé ALKÉRAN®
— Dilution : possible dans une solution de chlorure de
Laboratoire Glaxo SmithKline sodium à 0,9 %. Concentration : 0,2 mg/ml.
Classe pharm ther Alkylant (moutarde à l’azote) — Conservation : 90 minutes à température ambiante dans
le chlorure de sodium à 0,9 %.
Classe ATC L01AA03
Risque de cristallisation au réfrigérateur.
Statut AMM - Pour l'injectable : Réservé à l'usage
Préférer, compte tenu des temps d’administration, une utili-
hospitalier et prescription restreinte aux
sation dès la dilution.
hématologues, oncologues et cancérologues
Ne jamais utiliser de solution contenant du glucose. Seul
À reconstituer
solvant autorisé : chlorure de sodium à 0,9 %.
La dilution réduit la stabilité. La dégradation augmente
Renseignements généraux et galéniques (586) avec la température.
1. Présentation * Études de stabilité issues de la littérature

* Comprimé non sécable (rose)
- Dosé à 2 mg. Boîte de 50. — Étude 1 : ALKÉRAN® (408)
- Excipients : lactose, saccharose, amidon de maïs, stéarate Concentration 0,2 mg/ml
de magnésium,
Vecteur NaCl 3 %
* Flacon de lyophilisat dosé à 50 mg de melphalan anhydre Contenant verre, PVC
Excipients : acide chlorhydrique, povidone K12 Lumière oui
Solvant : ampoule de 10 ml contenant du propylène glycol,
du citrate de sodium et de l'éthanol. Température 4°C
Durée 48 heures
Dégradation 5,6 %
- À température ambiante et à l'abri de la lumière. — Étude 2 : ALKÉRAN® (408)

- Ne pas mettre au réfrigérateur (risque de précipitation).
En cas de trouble, de précipitation ou de coloration, ne pas Vecteur NaCl 3 %
utiliser le flacon. Contenant verre, PVC
Lumière oui
2. Reconstitution - Dilution / Conservation Température 20°C
Durée 6 heures
Dégradation 1,3 %
* Reconstitution
Introduire intégralement le solvant acido-alcoolique dans le
— Étude 3: ALKÉRAN® (323)
flacon de poudre anhydre.
Agiter jusqu'à complète dissolution (celle-ci est longue).
Concentration : 5 mg/ml. pH 6,5. Vecteur NaCl 0,9 %
Contenant verre, PVC
* Conservation
Lumière oui
La solution reconstituée doit être utilisée extemporanément.
Température 4 ou 20°C
Durée extemporanément

— Commentaire * Voie parentérale

- L’utilisation de chlorure de sodium à 3 % est recommandée. Intensification thérapeutique en association avec d’autres
- Importance du respect des températures. agents cytotoxiques et/ou irradiation corporelle étendue ou
totale dans le traitement de :
- adénocarcinome mammaire,
- myélome multiple,
- adénocarcinome ovarien,
1. Mécanisme d’action - neuroblastome de l'enfant,
- lymphomes non hodgkiniens,
Agent alkylant bifonctionnel de l’ADN, appartenant à la
famille des moutardes azotées. - maladie de Hodgkin,
- leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique.
Non renseigné
* Voie orale
Fractionner la dose en plusieurs prises.
* Voie intraveineuse : injection de la solution dans la tubu-
La cinétique est biphasique. lure d’une perfusion à débit rapide en 15-30 minutes.
La perfusion doit être terminée dans les 1 h 30 suivant la
3.1. Absorption reconstitution.
Ne pas administrer au pousse seringue.
Digestive : 9 à 100 %, par processus actif, inhibé par l’ab-
sorption per os de L-leucine.
Ne pas administrer de solution trouble ou en cas de cristal-
lisation visible dans la solution diluée.
* Distribution
* Voie intra-artérielle
- Peu de diffusion dans le LCR.
- Faible liaison aux protéines (30 - 60 %).
3. Posologies
* Élimination
* Voie orale
- Urinaire : majoritaire et très variable. La prise 15 à 30 minutes avant un repas est préférable.
- Demi-vie d'élimination : 0,5 à 2 heures. — Myélome
- Clairance : 25 l/h/m2. 0,15 à 0,25 mg/kg/j pendant 4 à 7 jours en dose fractionnée
1 cycle toutes les 4 à 6 semaines.
— Ovaire
0,2 mg/kg/j pendant 5 jours.
Renseignements thérapeutiques (320, 405, 586) 1 cycle toutes les 4 à 8 semaines.
1. Indications (adulte, enfant) — Sein

0,15 mg/kg/j pendant 4 à 6 jours.
* Voie orale 1 cycle toutes les 6 semaines.
- Myélome multiple.
- Adénocarcinome ovarien avancé.
100 à 200 mg/m2 mais pouvant aller jusqu'à 240 mg/m2 dans
- Carcinome du sein avancé ou en complément à la chirur-
le traitement du neuroblastome parfois répartie sur 2 à 3 jours.
gie.
Une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques est
recommandée dès 140 mg/m2.

Hématologique - Dose-dépendante. Nadir entre J14-J21.

- Leucopénie G2 - G3 Réversible J28-J42.
- Thrombopénie Cumulative.
- Anémie hémolytique rare - Délai d'apparition 8 à 12 jours.
Digestive Dose-dépendante.
- Nausées, vomissements G1 - G2 - Protocole antiémétique.
- Diarrhées - Traitement symptomatique.
- Stomatite - Hygiène buccale.
Hypersensibilité Surtout avec forme injectable (rôle du solvant).

- Rash, prurit
- Choc anaphylactique
Locale
Fibrose pulmonaire rare En cas de traitement au long cours - Radiologie.
Maladie veino-occlusive Augmentation des transaminases - Hyponatrémie.

du foie
Leucémogène Si traitement à long terme :

- leucémie aiguë myéloïde,
- syndrome myélodysplasique.
Gonades Aménorrhées.
4. Contre-indications - Extravasation : risques modérés (cf Généralités :

«Attitude pratique en cas d’extravasation d’antcancéreux»).
- Grossesse - Allaitement. - Préférer l’administration par un cathéter central en cas de
- Hypersensibilité à l’un des composants. fortes doses.
- Ne pas pulvériser, ni écraser les comprimés.
- Pas d'administration au cours des repas (délai de 2
5. Précautions d’emploi heures).
- Surveillance hématologique avant chaque cure. - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
Adaptation éventuelle des doses en fonction de la NFS et de des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-
traitements antérieurs ou de radiothérapie. gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
- Adaptation de posologie en cas d'insuffisance rénale (25 s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-
à 50 % en fonction de la clairance à la créatinine) et chez lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
les patients de plus de 70 ans (20 %). est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug-
- En cas de fortes doses, vérifier qu’une diurèse adéquate menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
est obtenue.

6. Interactions médicamenteuses Protection du personnel

- Manipulation des comprimés avec précaution (gants).
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Cf Généralités : «Protection du manipulateur».
- Ne pas broyer les comprimés.
Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale Excreta

chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous- Élimination des selles, des urines avec précaution pendant
jacente (18, 265, 362, 411). 6 jours environ pour les selles et 48 heures pour les urines.
6.3. Ciclosporine (367, 478, 542)
Association déconseillée. Risque d’insuffisance rénale par Destruction du médicament

addition des effets néphrotoxiques (melphalan à fortes
doses). En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction
6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel une température supérieure ou égale à 1200°C.
des données : acide nalidixique, cimétidine (507), digita-
liques (60, 296, 298).

MERCAPTOPURINE
DCI Mercaptopurine * Métabolisme complexe, en partie sous contrôle génétique
et susceptible d’une induction, responsable d’une forte
Sigle 6-MP
variabilité interindividuelle.
Nom déposé PURINÉTHOL®
* Passage dans le LCR faible
Autre 6-mercaptopurine
dénomination * Élimination
Laboratoire Glaxo SmithKline - Élimination urinaire sous forme inchangée ou métabolisée
(50 % en 24 heures).
Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste purique)
- Demi-vie d'élimination = 90 minutes.
Classe ATC L01BB02
Statut AMM
Renseignements généraux et galéniques (586) Renseignements thérapeutiques (409, 436, 484, 586)
1. Présentation 1. Indications (adulte, enfant)
Comprimés blancs, sécables, dosés à 50 mg. Boîte de 25. - Traitement d'entretien des leucémies aiguës lymphoblas-
tiques et myéloblastiques.
- Leucémie myéloïde chronique.
2. Conservation
À température ambiante, à l’abri de la lumière et de l’humidité.
- Voie orale.
- Chez l'enfant leucémique : meilleure activité et tolérance
de l'association mercaptopurine-méthotrexate lors d'admi-
Propriétés pharmacologiques 31, 412, 586) nistration nocturne.
1. Mécanisme d’action 3. Posologies
La mercaptopurine est un analogue structural de l'hypoxan- Il existe des règles d'adaptation posologique, en fonction du
thine qui, après activation métabolique en thio-inosinate, taux de polynucléaires et de transaminases, nécessaires en
inhibe la biosynthèse des nucléotides normaux et leur incor- particulier pour ne pas sous-traiter certains enfants.
poration dans l'ADN. Il existe un polymorphisme d'expres-
* Leucémie aiguë
sion génétique de la TPMT (thio-purine-méthyl-transféra-
1 à 2,5 mg/kg/j
se), enzyme du catabolisme de la 6-MP.
(parfois, la posologie peut être portée à 5 mg/kg/j).
* Leucémie myéloïde chronique

1,5 à 2,5 mg/kg/j
Résistance croisée avec la 6-thioguanine. La prise 15 à 30 minutes avant le repas est préférable.
3. Pharmacocinétique 4. Contre-indications
* Absorption - Grossesse - Allaitement.

- Rapidement absorbé par le tube digestif, mais résorption - Hypersensibilité au médicament.
incomplète (50 % environ).
Existence d'un métabolisme intestinal.
- Diminution de l'intensité de résorption par le repas. 5. Précautions d’emploi
- Surveillance hématologique et hépatique chaque semaine.

Hématologique Nadir J7-J10.

- Leucopénie G2 - G3 Réversible J14-J21.
- Thrombopénie
Digestive
- Nausées, vomissements - G2 - Protocole antiémétique.
- Diarrhées
Hépatotoxique Risque d'ictère dose-dépendant nécessitant l'arrêt du traitement

Cholestase Surveillance du bilan hépatique - Délai 2 à 3 mois.
Rash cutané, hyperthermie rare Antihistaminiques, corticothérapie.
Douleur abdominale
Adaptation éventuelle des doses en fonction de la toxicité. 6.3. Allopurinol

Il faut arrêter le traitement dès que les leucocytes baissent Précaution d’emploi. Insuffisance médullaire réversible
pour éviter l'évolution vers une aplasie médullaire irréversible. mais éventuellement grave (surdosage par diminution du
- Surveillance de l'uricémie. métabolisme hépatique de l’antimétabolite).
Adaptation des doses en cas d'insuffisance rénale. Diminuer les doses d’antimétabolite des deux tiers ou des
Une toxicité majeure inhabituelle avec une dose conven- trois quarts). L’influence de la tisopurine n’est pas connue.
tionnelle de 6-MP doit faire penser au phénomène de poly-
morphisme génétique de la TPMT (chapitre mécanisme 6.4. Dérivés du 5 ASA (et par extrapolation du 4 ASA)
d'action). A prendre en compte. Risque de majoration de l’effet myé-
losuppresseur de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors par inhibition de son métabolisme hépatique.
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle 6.5. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu- des données : cotrimoxazole.
La manipulation des comprimés doit se faire avec précau-
tion : éviter le contact prolongé avec les mains nues (port de
gants conseillé). cf Généralités : «Protection du manipulateur».
Ne pas écraser, ni casser les comprimés
Excreta
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée Précautions habituelles pour les urines pendant 48 heures
mortelle (207, 326). environ. Pas de précaution particulière pour les selles.

Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale Méthode OMS : oxydation par une solution de permanga-
généralisée éventuellement mortelle. nate de potassium (4,7 g) dans une solution d'acide sulfu-
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés rique 3M.
par la maladie sous-jacente (11, 207, 287, 326). Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à
pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C.

MESNA
DCI Mesna Les solutions de mesna ne doivent ni être mélangées, ni être
Nom déposé UROMITEXAN®
perfusées en même temps que les perfusions de platines ou
de ses dérivés. Il faut rincer la tubulure entre ces deux produits.
Laboratoires Asta Medica
Classe pharm ther Cytoprotecteur - Uroprotecteur De même, ne pas perfuser en même temps qu’érythromyci-
ne, aminophylline, oxytétracycline, épirubicine et
Classe ATC V03AF01
LIPIODOL®.
Statut AMM
Renseignements généraux et galéniques (586) Propriétés pharmacologiques (586)
1. Présentation
Uroprotection à 2 niveaux par formation de thio-éthers
* Comprimés pelliculés, blancs, sécables
stables : inhibition de la production locale d’acroléine par
- Dosés à 400 et 600 mg, plaquette de 10 comprimés. stabilisation de la transformation des métabolites 4-
- Excipients : lactose, cellulose, hydrogénophosphate de hydroxy-oxazaphosphorines et blocage de l’acroléine for-
sodium, amidon de maïs, stéarate de magnésium, hydro- mée, dans les urines.
mellose. Le mesna ne modifie pas l’activité du cyclophosphamide et
de l’ifosfamide.
* Flacon de solution injectable
- Dosée à 100 mg/ml en flacon de 1 g et de 5 g.
- Excipients : alcool benzylique, édétate de sodium, 2. Mécanisme de résistance
hydroxyde de sodium qs pH 7,5, eau ppi.
* Absorption digestive rapide avec un Tmax urinaire à 3,5
* Ampoule de solution injectable heures, la biodisponibilité de la forme orale dans les urines
- Dosée à 400 mg/4 ml. est de 50 %.
- Excipients : édétate de sodium, hydroxyde de sodium, qs * Transformation (90 %) rapide en mesna-disulfure ou
pH 7,5, eau ppi. dimesna, qui est réduit en mesna dans l’épithélium tubulai-
re rénal.
2. Conservation * Élimination par voie urinaire totale.

- Uroprotection par voie injectable : immédiate et dure 4
Les comprimés et les solutions injectables sont à conserver heures.
à température ambiante.
Les flacons injectables entamés ont une stabilité de 5 jours - Uroprotection par voie orale : dès la 2ème heure et dure de
(alcool benzylique), sauf le dosage à 400 mg qui doit être 4 à 8 heures en fonction de la dose (de 600 mg à 2 400 mg)
préférentiellement utilisé en pédiatrie.
2.1 Dilution / Conservation

Dilution dans 100 ml de glucose à 5% ou de NaCl 0,9 %.
8 heures à température ambiante. 1. Indication
Prévention de la toxicité urinaire vésicale des oxazaphos-

2.2 Compatibilités / Incompatibilités phorines, quelle que soit la dose d’ifosfamide et dès 600
mg/m2 de cyclophosphamide.
Les solutions de mesna sont compatibles avec les solutions
diluées d’ifosfamide et de cyclophosphamide.

Digestive
Nausées, vomissements G1 Traitement anti-émétique donné avec la chimiothérapie.
En cas de vomissement dans les 2 heures suivant la prise,
injection IV recommandée.
Hypersensibilité Rash cutané - Prurit - Urticaire.
Neurologique G1 – G4 Encéphalopathie plus ou moins grave réversible en cas d’asso-

ciation à l’ifosfamide - majoré en cas d'insuffisance rénale, albu-
ninémie basse possible en cas d'IV directe ou de radiothérapie
pelvienne. Apparition 25 à 50 heures après le début de la perfusion.
Veinite
Arthralgies
2. Mode d’administration Le schéma classique comporte l'administration IV après

dilution de 1/3 de la dose dès le début de l'administration de
* Voie orale (222’) l'oxazaphosphorine, du 2ème tiers 4 heures plus tard et du
La prise d’aliments n’affecte pas la biodisponibilité de la dernier tiers 8 heures après la première administration.
voie orale.
La posologie est adaptée avec les comprimés sécables de
400 et 600 mg, par palier de 100 mg. Le mesna peut également être utilisé en perfusion IV conti-
nue débutant 1/4 d'heure avant la perfusion chimiothéra-
* Voie intraveineuse en perfusion courte de 30 minutes ou pique et se prolongeant 8 à 12 heures après la fin de celle-ci, la
perfusion continue. dose totale de mesna atteignant - voire dépassant - 100 % de
la dose d'oxazaphosphorines utilisée.
* Voie sous-cutanée : injection lente (> 15 min) – équivalent IV.
* Voie orale
La durée du traitement par le mesna doit être égale à la
durée du traitement par l'oxazaphosphorine augmentée du Schémas posologiques possibles en fonction des doses
temps nécessaire pour que les concentrations des métabo- d'oxazaphosphorine :
lites urinaires descendent à un niveau infratoxique. - faible dose d'ifosfamide < 1,5 g/m2/j, et cyclophosphami-
de < 600 mglm2/j en cas de toxicité vésicale :
administration de mesna oral 2 heures avant l'injection de
3. Posologies l'oxazaphosphorine puis deux heures et 6 heures après.
Dans ce cas, la dose totale de mesna oral correspond au
La voie orale est généralement utilisée en relais de la voie moins à 120 % de dose de l’anticancéreux et remplace la
intraveineuse pour prolonger les taux urinaires de mesna. formulation IV habituellement administrée à 60 % de la dose.
Chez les patients présentant des vomissements, malgré un
- ifosfamide : > 15,g g/m2/J, et cyclophosphamide : > 600
traitement prophylactique anti-émétique optimal, ou qui
mg/m2/j:
sont susceptibles de nepas adhérés au traitement, il est
indispensable de maintenir une perfusion IV de mesna. . après une perfusion concomitante de courte durée ≤ 4
heures de mesna et d'oxazaphosphorine à habituellement
3.1. Chez l'adulte 1/3 de 100 % de la dose de l’anticancéreux, il convient d'ad-
ministrer en fin de perfusion une première dose orale de
* Voie intraveineuse mesna au double de la dose IV et une deuxième dose équi-
La posologie est habituellement de 60 % de la dose d'oxa- valente 4 heures plus tard.
zaphosphorine administrée.
. à la fin d'une perfusion de longue durée de l’anticancéreux Protection du personnel

(≥ 4 heures et particulièrement les perfusions continues) en
présence de l'uroprotecteur à 100 % de la dose d'oxaza- Médicament non cytotoxique, ne nécessitant pas de précau-
phosphorine, l'uroprotection peut être poursuivie en admi- tions particulières.
nistrant le mesna par voie orale à 40 % de la dose de l'oxa-
zaphosphorine 2 heures, 6 heures voire 10 heures après l'ad-
ministration intraveineuse concomitante de l’anticancéreux
et du mesna. Excreta
3.2. Chez l'enfant Pas de précaution particulière, le médicament étant associé

à un anticancéreux, se reporter à la monographie de cet agent.
La dose de mesna oral est calculée par rapport à la dose
d'oxazaphosphorine selon les mêmes modalités que chez
l'adulte.
Il peut cependant être nécessaire de raccourcir l'intervalle
entre 2 doses et/ou d'augmenter le nombre individuel de En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction
doses pour compenser la fréquence de mictions plus impor- dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une tempé-
tante chez l'enfant. La prudence est recommandée dans ce rature supérieure ou égale à 1 200°C.
cas, les concentrations urinaires et la demi-vie du mesna
n'ayant pas été précisées en pédiatrie.
- Hypersensibilité au médicament ou aux molécules conte-
nant des radicaux thiols.
- En cas de vomissement, recourir à la voie parentérale. Si

les vomissements interviennent dans les 2 heures qui sui-
vent la prise, un injection doit absolument être faite.
- Réaction faussement positive dans les tests de dépistage
rapide (bandelettes) des corps cétoniques ou d’érythrocytes
dans les urines.
- En cas d’impossibilité d’utiliser les comprimés pour la
voie orale, les ampoules de mesna peuvent être absorbées.
Afin de masquer leur saveur désagréable, il est possible de
les donner dans des jus de fruits (orange ou pomme) ou
dans des boissons gazéifiées sucrées (Coca-Cola, Pepsi-
Cola, limonade).
Pour les jeunes enfants, seule la forme à 400 mg est pos-
sible (absence d’alcool éthylique).

MÉTHOTREXATE
DCI Méthotrexate * Méthotrexate Teva® - Solutions injectables
Sigle MTX - Flacon dosé à :
. 10 % : 5 g/50 ml et 1 g/10 ml (concentration : 100 mg/ml),
Noms déposés LÉDERTREXATE® (1)
. 2,5 % : 50 mg/2 ml (concentration : 25 mg/ml),
Méthotrexate Bellon® (2)
. 2,5 % : 500 mg/20 ml (concentration : 25 mg/ml).
Méthotrexate Teva® (3)
Laboratoires Wyeth-Lederlé (1) - ASTA Medica - Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium,
Aventis (2) - Teva Pharma (3) acide chlorhydrique, eau ppi (sans conservateur).
Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste folique)
Classe ATC L01BA01 2. Conservation des spécialités
Statut AMM
Réservé à l'usage hospitalier : (1) dosages À température ambiante et à l'abri de la lumière.
à 500 mg, 1 g et 5 g, (2) 500 mg et (3) tous
dosages.
À reconstituer et prêt à l’emploi
* Reconstitution : des solutions à partir des poudres lyophilisées.
1. Présentation * Conservation : 48 heures à température ambiante et à
* LÉDERTREXATE®
- Solutions injectables et lyophilisats : reconstituée.
Solution - dosage concentration
5 mg ampoule de 2 ml 2,5 mg/ml
2.2. Dilution / Conservation (24)
25 mg ampoule de 1 ml 25 mg/ml
50 mg ampoule de 2 ml 25 mg/ml * Recommandations du laboratoire fabricant
5 g flacon de 200ml 25 mg/ml
Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium qsp — Dilution : dans une solution de glucose à 5 % ou du chlo-
pH 8 à 9, eau ppi. rure de sodium à 0,9 %.
— Conservation : 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l’abri
- Lyophilisats : 1 g de la lumière.
Excipients : hydroxyde de sodium qsp pH 8,6 à 8,8, acide
chlorhydrique qsppH 8,6 à 8,8. Les formes solutions doivent être utilisées immédiatement.
La formulation actuelle ne contient plus de conservateur. * Études de stabilité issues de la littérature

* Méthotrexate Bellon® — Étude 1 : LÉDERTREXATE® (266)
— Comprimés Concentration 2,5 mg/ml
- Dosés à 2,5 mg
Vecteur solution non diluée
- Excipients : amidon de blé (effet notoire : gluten), silice
colloïdale,stéarate de magnésium. Contenant seringue PE/PP
— Flacons de solution injectable Lumière abri.
5 mg/2 ml 50 mg/2 ml Température 4 ou 25°C
25 mg/1 ml 500 mg/20 ml Durée 96 heures
- Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium,
eau ppi (sans conservateur).

— Étude 2 Méthotrexate® Bellon (RPR) (46) 3.2. Distribution

Concentration 0,225 mg/ml ou 24 mg/ml - Liaison aux protéines plasmatiques : 50 %.
Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 % - Bonne diffusion tissulaire.
Contenant PVC - Passage dans le LCR. (rapport concentration LCR/sang =
3 %), dose dépendant.
Lumière abri. - Captation par un troisième compartiment (pleural, ascite...).
Température 4°C
3.3. Métabolisme
Durée 96 heures
Métabolisme partiel en 7 hydroxy MTX, métabolite moins
— Commentaires : actif que la molécule mère ; compétition avec le métho-
- Photodégradation du méthotrexate (336) trexate pour la fixation à l'albumine.
- L'osmolarité de la solution de méthotrexate Teva dosé
à 5 g/50 ml (10 % ou 100 mg/ml) est de 520 mOsmoles/l. 3.4. Élimination
Demi-vie de 10 heures (plus longue pour le 7 hydroxy

MTX), élimination rénale à 70 % favorisée par un pH alca-
Propriétés pharmacologiques (56, 112, 145, 586) lin (supérieur ou égal à 7,5) ; élimination biliaire à 10 %.
1. Mécanisme d’action (190, 222)
Le méthotrexate est un analogue de l'acide folique, le

méthotrexate agit en faux substrat inhibant l'activité de la Effets indésirables (3, 12, 203, 288, 586)
dihydrofolate réductase (DHFR).
La voie de synthèse des bases puriques et pyrimidiques est 1. Effets indésirables : cf tableau page suivante
bloquée.
2. Toxicités particulières du méthotrexate (12)
2. Mécanisme de résistance 2.1. Neurotoxicité
La neurotoxicité du méthotrexate apparaît essentiellement

La résistance au méthotrexate résulte d'un ou de plusieurs
lors d'injections intrathécales, intraventriculaires ou intra-
des mécanismes suivants : diminution du transport mem-
veineuses à forte dose.
branaire, DHFR altérée, augmentation de DHFR par ampli-
fication du gène codant pour l'enzyme, diminution de la for-
* La forme la plus commune de neurotoxicité est l'arach-
mation des polyglutamates (forme de stockage) ou diminu-
noïdite chimique caractérisée par la survenue dans les
tion d'activité de la thymidylate synthétase.
heures ou jours suivant l'injection de nausées, céphalées,
raideurs méningées accompagnant un syndrome fébrile per-
La résistance peut être partiellement contournée en utilisant
sistant et risquant de fausser le diagnostic (syndrome infec-
de plus fortes doses de méthotrexate.
tieux par exemple).
* Dans certaines circonstances, en particulier lors d'injec-

tions répétées, des anomalies neurologiques localisées
(31, 190, 193, 349, 515)
peuvent survenir : paraplégie, hémiplégie, quadriplégie,
syndromes cérébelleux, atteintes des nerfs crâniens (surtout
3.1. Absorption
optique), convulsions.
- Per os : absorption irrégulière, variations interindivi-
duelles (surtout pour une dose supérieure à 20 mg/m2). * Plus tardivement, c'est-à-dire plusieurs mois à plusieurs
À plus forte dose, réduction de la biodisponibilité. années après traitement, il peut apparaître une leuco-encé-
Le repas (surtout si prise avec du lait) réduit l'intensité de phalopathie nécrosante et démyélinisante. Le tableau cli-
résorption du méthotrexate. nique débute insidieusement par une confusion, de l'ataxie
ou des crises convulsives. Il peut évoluer progressivement
- En intramusculaire : biodisponibilité 90 %. vers une démence, un coma et la mort.

Effets indésirables (3, 12, 203, 288, 586)

Faible dose Haute dose
Hématologique Nadir : J7-J10 Réversible non cumulative J14-J21.

Leucopénie G1 G2 Acide folinique.
Surveillance même en cas d'injection intrarachidienne.
Digestive
- Diarrhée G1 G2 - G3 Hydratation.
- Nausées, G1 G1 Antiémétiques-Dose-dépendants.
vomissements
- Stomatite G2 G2 Hygiène buccale.
Hypersensibilité
- Photosensibilisation G1 G1 - Exacerbation érythème solaire - Protection vis à vis du soleil
pendant 7 jours.
- Hyperthermie - Antipyrétiques.
Alopécie G2 G2 Port du casque réfrigérant.
Hépatique G2 G3 Surveillance des transaminases surtout si traitement prolongé.

- Ictère, cirrhose
- Hépatite cytolytique
Rénale G2 Hydratation alcaline avec surveillance du pH alcalin.

- Insuffisance rénale Surveillance biologique.
- Cystite
Pulmonaire Prudence en cas de toux sèche et/ou dyspnée.

- Pneumopathie G3 G3 Mécanisme immuno-allergique. Corticoïdes.
interstitielle Surveillance clinique et radiologique - Réversible.
Neurologique Surtout si intrathécal ou intraventriculaire

- Arachnoïdite G3 G3 (Cf Neurotoxicité du méthotrexate).
- Méningite Régressive en 12-72 h.
- Leuco-encéphalite Séquelles possibles.
Cutanée
- Érythème prurit, G1 Antihistaminiques H1 - Corticoïdes.
desquamation palmo-
plantaire
- Urticaire, vascularites G1
Oculaire
- Conjonctivite, À fortes doses Collyre à base de méthylcellulose.
photophobie
- Douleur

Cette encéphalopathie résulte de la nécrose en foyer de la 2. Mode d’administration

substance blanche. Elle se voit essentiellement après des
traitements prolongés par voie intrathécale, à forte dose (40 - Voie orale.
à 80 mg/m2/semaine), surtout si une irradiation supérieure à - Voie intrarachidienne.
20 Grays de la région encéphalique est réalisée conjointe-
ment au traitement par méthotrexate. Elle serait détectable - Voie intraveineuse, intra-artérielle, intramusculaire, sous-
par tomodensitométrie encéphalique avant qu'elle ne se cutanée.
manifeste cliniquement et de façon irréversible. - Voie intraventriculaire : réservoir d’Ommaya.
Chez l'enfant leucémique, meilleure activité et tolérance de
* Quelques rares cas de myélite aiguë transverse ont été l'association mercaptopurine-méthotrexate lors de l'admi-
également rapportés. nistration en période nocturne.
La neurotoxicité du méthotrexate est liée à sa concentration
élevée et durable dans le liquide céphalorachidien.
Elle pourrait être réduite par le suivi des concentrations de 3. Posologies
principe actif à ce niveau.
* Voie orale
2.2. Syndrome d’intoxication
La prise une heure avant le repas augmente la biodisponibi-
Il faut savoir reconnaître les symptômes associés à un sur- lité du méthotrexate.
dosage. Ce syndrome est aussi appelé "syndrome de l'hom- — AMM : 10 à 15 mg/m2 en 1 prise par semaine.
me-homard" (lobster en anglais) ; il associe épidermolyse,
aplasie médullaire, toxicité hépatique, toxicité sur le SNC — Hors AMM
(convulsions) et insuffisance rénale. - 0,1 mg/kg/j pendant 10 à 30 jours.
- 10 à 30 mg/m2, 1 fois par semaine pour les enfants en trai-
tement d’entretien des LAL.
* Voie intrarachidienne (pour les faibles dosages)
(27, 57, 63, 180, 276, 416, 529, 586)
Habituellement 10 mg/m2 sans dépasser 15 mg (AMM).
Chez l'enfant en-dessous de 3 ans, il n'existe pas de corré-
1.1. Voie injectable lation entre le volume du SNC et la surface corporelle.
Ainsi est-il préférable de recommander une posologie éta-
* À dose habituelle blie par rapport à l'âge plutôt qu'à la surface corporelle.
- Choriocarcinomes placentaires.
Par rapport à la surface corporelle Par rapport à l'âge
- Adénocarcinomes mammaires et ovariens : en traitement
adjuvant ou après rechute. Enfant : 10 à 15 mg/m2 < 1 an : 5 à 6 mg
1 à 2 ans : 8 mg
- Carcinomes vésicaux
2 ans : 10 mg
- Carcinomes des voies aérodigestives superficielles. > 3 ans : 12 mg
- Carcinome bronchique à petites cellules. > 10 ans : 15 mg
- Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement d'entretien. Adulte : 12 mg/m2 12-15 mg
1 fois par semaine à 1 fois par mois.
Pédiatrie (hors AMM) : LNH.
Les spécialités contenant des conservateurs sont contre-
* À forte dose indiquées. Les nouvelles spécialités disponibles n'en
- LAL de l'enfant (consolidation et prophylaxie du SNC). contiennent plus. Le méthotrexate peut être injecté dans des
sites implantables sous-cutanés reliés à un cathéter intrathé-
- Lymphomes malins non hodgkiniens. cal (réservoir de type Ommaya) afin d'augmenter la diffu-
- Ostéosarcomes. sion intracérébrale.
Peut être associé à la cytarabine (ne pas utiliser le solvant

1.2. Voie orale fourni avec l'aracytine qui contient un conservateur mais la
reconstituer avec de l'eau ppi) et à un corticoïde.
Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d’entretien.

* Voies injectables : IV SC, IM, intra-artérielle. - Surveillance du bilan hématologique avant et après
chaque traitement et après chaque injection intrarachidien-
— Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire ne. Adapter au besoin les doses en fonction de la NFS.
- Doses conventionnelles - Surveillance régulière des bilans rénaux et hépatiques
. Choriocarcinome placentaire : de 15 à 30 mg/m2/j pendant avec adaptation des doses en fonction de la clairance à la
3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la créatinine et de la bilirubinémie :
durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant . Clcr > 60 ml/min : 100 % dose
la réponse et la tolérance. . de 30 à 60 ml/min : 50 % dose
. < 30 ml/min : abstention
. Autres tumeurs solides : 30 à 50 mg/m2, les intervalles
entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le métho- - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
trexate est le plus souvent utilisé en association. des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-
. Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement de mainte- de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
nance à la dose de 15 à 50 mg/m2. La fréquence d'adminis- s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-
tration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi. lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
- Hautes doses menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
L'administration du méthotrexate à haute dose se fait tou-
jours avec administration séquentielle d'acide folinique et 5.2. À doses fortes (13, 34, 62)
sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécia-
lisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile Les modalités d'administration du méthotrexate à forte dose
pour conduire cette thérapeutique. peuvent varier selon les protocoles, mais des conditions
- Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant : principale- rigoureuses d'hydratation, de surveillance clinique, biolo-
ment utilisé au cours du traitement de consolidation et de gique, et de "sauvetage" par le folinate de calcium sont dans
prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central, à la tous les cas indispensables.
dose de 3 g/m2/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.
* Influence du mode d’administration du méthotrexate
- Ostéosarcome : administration en pré-opératoire de cures
hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de ** Sans hyperhydratation préalable, la perfusion du médi-
bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire. cament est précédée d'une perfusion de 500 ml de bicarbo-
nate de sodium à 1,4 %, à passer en 1/2 heure.
- Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate est
principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2. Si le patient pèse moins de 25 kg, il est recommandé de
réduire le volume perfusé à 250 ml. Le méthotrexate, dilué
— Voie intra-artérielle. dans 500 ml de glucose à 5 %, est administré en 4 heures.
Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment
en fonction de leur localisation anatomique. ** Avec hydratation et alcalinisation des urines
Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans
1000 à 1500 ml de solution glucosée isotonique. — Durant les 3 jours suivants, il est impératif d'obtenir, par
hydratation orale ou parentérale, une diurèse d'au moins 1,6
l/m2 pendant les 24 premières heures suivant le début du
4. Contre-indications traitement au méthotrexate et de 2 l/m2 par jour pendant les
2 jours suivants. Pour l'élimination rapide du médicament,
- Grossesse - Allaitement. l'alcalinisation des urines est indispensable. A chaque mic-
- Hypersensibilité au médicament. tion, le pH urinaire doit être toujours contrôlé (papier pH).
Cette alcalinisation des urines permet d'éviter une précipi-
- Insuffisance rénale ou hépatique sévères. tation intratubulaire du méthotrexate qui est un acide faible.
- Insuffisance respiratoire chronique.
— Voie orale
Il est impératif que le malade boive abondamment.
L'alcalinisation des urines est obtenue par la prise orale de
bicarbonate de sodium à une dose de 200 mg/kg (soit 2 à 3
mEq/kg) par jour en 4 fois (gélules de préparation magis-
5.1. À doses habituelles
trale). Si le pH est inférieur à 7, une prise supplémentaire de
- En cas d'extravasation, risque considéré comme faible, cf bicarbonate de sodium est prescrite.
«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux».
— Voie parentérale - poursuivre l'hydratation tant que le taux sérique n'est pas
Pendant les 24 heures suivant le début du méthotrexate, inférieur à 0,15 µmol/l,
administration de 1 200 ml/m2 de glucose à 5 % avec 2 g/l - doser la méthotrexatémie toutes les 12 heures avec iono-
de chlorure de potassium et 600 ml/m2 de bicarbonate de gramme sanguin et créatininémie,
sodium à 1,4 %. - augmenter les doses de folinate de calcium de la façon
Pendant les 2 jours suivants, administration quotidienne de suivante : (rapport entre le taux observé et le taux autorisé) x 40.
2 000 ml/m2 de glucose à 5 % avec 2 g/l de chlorure de Exemple :
potassium et 1 000 ml/m2 de bicarbonate de sodium à 1,4 %. taux observé à la 48ème heure : 30 µmol/l,
Si le pH est inférieur à 7, une injection supplémentaire de 2 taux autorisé à la 48ème heure : 1,5 µmol/l,
ml/kg de bicarbonate de sodium à 1,4 % est prescrite. dose de folinate de calcium à injecter :
(30/1,5) x 40 = 20 x 40 = 800 mg.
* Sauvetage par le folinate de calcium Il existe aussi des abaques qui en fonction de la métho-
trexatémie, donnent les posologies d’acide folinique à
L'acide folinique, après activation métabolique, est capable
administrer.
au niveau intra-cellulaire de contourner le blocage produit
par le MTX, en reconstituant la réserve de folates réduits, La dose ainsi obtenue doit être injectée en continu au pous-
relançant ainsi la synthèse des purines et de thymidylate. À se-seringue sur 24 heures et renouvelée jusqu'à ce que le
cet effet principal s'ajoute, notamment, celui d'entrer en taux sérique soit inférieur à 0,1 µmol/l.
compétition pour le passage transmembranaire de MTX.
— Si les taux ne baissent pas comme prévu, un transfert en
Le folinate de calcium est commencé 20 heures après le
unité de soins intensifs est recommandé, où il sera pratiqué :
début du méthotrexate avec au total 11 doses de 15 mg chez
- une épuration extrarénale (dialyse-hémodialyse ou hémo-
l’enfant et de 25 mg chez l’adulte à 6 heures d'intervalle
perfusion sur charbon activé qui semble la méthode la plus
(par voie intraveineuse ou orale). Ce traitement peut être
efficace),
arrêté avant les 11 prises si le taux sérique de MTX est infé-
- une surveillance pulmonaire clinique et radiologique.
rieur à 0,15 µmol/l.
Plusieurs spécialités d'acide folinique sont disponibles (il
est à rappeler que l'autre usage cancérologique de ce médi-
cament est l'association avec le 5-fluoro-uracile) : cf mono-
graphie folinate de calcium.
* Surveillance (379)
Chaque jour, pendant les 3 jours qui suivent l'administration mortelle (265, 411).
du méthotrexate, la surveillance comprend : le poids, la diu-
rèse de 24 heures et le pH urinaire, la créatininémie et la
méthotrexatémie, la survenue éventuelle de troubles diges-
tifs et l'état de la muqueuse buccale. Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
— Pour les patients traités en externe, une hospitalisation généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
conventionnelle doit être décidée en cas de : chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-
- méthotrexatémie au dessus des normes indiquées ci-des- jacente (18, 265, 362, 411).
sous,
- vomissements ou toute autre cause empêchant une hydra- 6.3. AINS, salicylés (141, 171, 207, 239)
tation orale suffisante et/ou la prise de folinate de calcium,
- diurèse inférieure au minimum requis, Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexa-
- créatininémie sanguine > 25 % par rapport au dosage de la te (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les
veille, anti-inflammatoires en général et déplacement du métho-
- état général altéré (poids ++). trexate de sa liaison aux protéines plasmatiques par les sali-
cylés)
— Les taux sériques du MTX doivent rester inférieurs à :
- 15 µmol/l à la 24ème heure, - 1,5 µmol/l à la 48ème heure, * Phénylbutazone (quelle que soit la dose de méthotrexate) :
- 0,15 µmol/l à la 72ème heure. Contre-indication.
— Si les taux à la 24ème heure et/ou à la 48ème heure sont * Kétoprofène (méthotrexate utilisé à des doses supérieures
supérieurs aux valeurs ci-dessus, il faut : à 15 mg/semaine) : Association déconseillée.

Respecter un intervalle d’au moins 12 heures entre l’arrêt 6.10. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)
ou le début d’un traitement par le kétoprofène et la prise de
méthotrexate. * À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de
* Salicylés (méthotrexate utilisé à doses supérieures à 15 Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par
mg/semaine) : Contre-indication. diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le
* Autres AINS (méthotrexate utilisé à des doses supérieures cytotoxique.
à 15 mg/semaine) : Association déconseillée.
* Autres AINS (méthotrexate utilisé à faibles doses - *En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie
15mg/semaine-) : Précaution d’emploi. Précautions d’emploi. Risque de survenue de convulsions,
Contrôle hebdomadaire de l’hémogramme durant les pre- par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne
mières semaines de l’association ; surveillance accrue en par le cytotoxique. Associer momentanément une benzo-
cas d’altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi diazépine anticonvulsivante.
que chez le sujet âgé.
des données : carbamazépine (376), chloroquine (476),
6.4. Ciclosporine digitalique (298), oméprazole (435), propofol (93, 564),
Précaution d’emploi. Augmentation de la toxicité du étrétinate (303), dipyridamole (381).
méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la
créatininémie : diminution réciproque des clairances des 7. Association avec d'autres anticancéreux
deux médicaments.
Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et Agent Asparaginase 5-FU Cisplatine
méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pen-
dant l’association et après son arrêt. Séquence MTX + ASP MTX + 5-FU* CDDP +
5-FU + MTX** MTX
6.5. Probénécide Intervalle 24 24* _
Contre-indication. Augmentation des effets et de la toxicité entre les 0 - 24**
hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion prises (h)
tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.
Effets chimio- Réduction Synergie* Augmen-
thérapiques de la toxicité Antago- tation de
6.6. Sulfaméthoxazole-triméthoprime (associés) du MTX nisme** la néphro-
toxicité
Contre-indication. Augmentation de la toxicité hématolo-
Préférer la
gique du méthotrexate par inhibition additive de la dihy-
séquence
drofolate réductase.
inverse
6.7. Sulfamides antibactériens (514)
Précaution d’emploi. Augmentation des effets et de la toxi- Protection du personnel

cité hématologique du méthotrexate : augmentation des
concentrations plasmatiques de méthotrexate par déplace- cf Généralités : «Protection du manipulateur».
ment de sa liaison aux protéines plasmatiques par certains Les comprimés ne doivent jamais être cassés ni pulvérisés
sulfamides.
Excreta
6.8. Triméthoprime (226) Protection vis-à-vis des urines pendant 3 jours et des selles
pendant 7 jours. En cas de prise orale, protection vis-à-vis
Contre-indication. Augmentation de la toxicité hématolo- des vomissures.
gique du méthotrexate (déplacement de sa liaison aux pro-
téines plasmatiques et diminution de son excrétion rénale,
ainsi qu’inhibition additive de la dihydrofolate réductase.
Nombreuses méthodes chimiques préconisées par l'OMS :
- oxydation par KMn04 / H2S04,
6.9. Pénicillines (150, 352) - oxydation par une solution alcaline de KMn04,
Association déconseillée. Augmentation des effets et de la - oxydation par une solution d'hypochlorite de sodium.
toxicité hématologique du méthotrexate, par inhibition de la Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à
sécrétion tubulaire par les pénicillines. pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200 °C.

MILTÉFOSINE
DCI Miltéfosine
Pas de passage systémique notable après application épicutanée.
Sigles HOC, He-PC, MIL
Nom déposé MILTEX®
Autre héxadécylphosphocholine (HePC)

dénomination Renseignements thérapeutiques (170, 586)
Laboratoire ASTA Medica
Classe phar ther Alkyl - phospholipide, toxicité des mem-
branes cellulaires. - Anticancéreux topique Traitement des métastases cutanées des cancers du sein et
Classe ATC L01XX09 de leur rechute en l’absence de localisation viscérale et/ou
en association avec les traitements systémiques nécessaires.
Statut AMM -Réservé à l'usage hospitalier
Prêt à l’emploi
Application sur une peau nettoyée (sérum physiologique ou
1. Présentation brumisateur d’eau minérale) une fois par jour pendant la
première semaine de traitement puis deux fois par jour :
* Flacon (verre brun) de 10 ml de solution pour appli- matin et soir.
cation cutanée contenant 600 mg de miltéfosine. Après application, il faut effectuer un léger massage pour
Concentration de la solution : 6 % (0,6 g/10 ml). favoriser la pénétration de la miltéfosine.
Le flacon possède un embout compte-gouttes (mesure de 40
Il est recommandé d’utiliser des gants en latex, à usage
gouttes/ml).
unique (fournis dans la boite de traitement).
Présentation en coffret contenant 1 flacon et une boîte de
100 gants en latex.
3. Posologies
* Excipients : 3 propyloxypropylèneglycol, 3 hexaloxy-
propylèneglycol, 3 nonyloxypropylèneglycol, La posologie dépend du diamètre de la surface à traiter (cf
tableau page suivante), à raison de :
- 2 gouttes pour 10 cm2 :
2. Conservation de la spécialité 1ère semaine : 1 application par jour
semaines suivantes : 2 applications par jour
À température ambiante et à l’abri de la lumière. - Dose minimale : 1 goutte
Une fois ouvert, le flacon doit être conservé debout (risques - Dose maximale journalière : 5 ml soit 200 gouttes = 300 mg/j
de fuite). La surface à traiter est calculée en ajoutant à la surface de
la métastase cutanée un pourtour de 3 cm
Surface à traiter : lésion cutanée + 3 cm de pourtour

En cas de zone ulcérée, il faut la protéger à l’aide de com-
1. Mécanisme d’action presses, mais ne pas utiliser de pansements occlusifs.
La miltéfosine est un alkyl-phospholipide ou étherlipide. Une durée de traitement minimale de 8 semaines est néces-
Interaction avec les systèmes enzymatiques membranaires saire pour évaluer la réponse à la miltéfosine. Le traitement
des cellules tumorales (inhibition de la protéine kinase C, de la est alors poursuivi au moins pendant 4 semaines après dis-
phospholipase et de la biosynthèse de la phosphatidylchloline). parition totale des lésions cutanées.
En cas d’intolérance locale, une adaptation de la posologie
est possible, par exemple : diminution de la dose de 50 %.
2. Mécanisme de résistance : Non renseigné Le rythme d’administration 2 fois par jour est conservé.
Diamètre Nb gouttes Diamètre Nb gouttes
1 8 9 35 - Surveillance cutanée : en cas d’intolérance une adaptation
de la posologie est possible (diminution de 50 %, en res-
2 10 10 40 pectant le rythme de deux applications journalières).
3 13 11 45 - En cas de contact accidentel, lavage abondant immédiat à
4 16 12 51 l’eau avec ou sans savon.
5 19 13 57 - Il faut éviter le contact avec les yeux et les muqueuses.
6 23 14 63
7 27 15 69 Protection du personnel
8 31
Les applications de miltéfosine doivent être réalisées à l’ai-
Diamètre de la Nombre maximal de gouttes de de gant en latex, à usage unique, mais non nécessaire-
métastase cutanée pour la métastase et le pourtour ment stériles.
en cm par application
Excreta : Non renseigné

- Hypersensibilité au médicament. Destruction du médicament
- Chirurgie ou radiothérapie curatrices possibles et envisagées
Toxicité Importance Surveillance - Prévention
Hématologie G0 - G1 Surveillance de la NFS.

- Thrombopénie
- Leucopénie
Cutanée Diminution des doses de 50 %, en conservant le rythme de

. Érythème, prurit, 2 applications par jour + utilisation complémentaire d’une
sécheresse cutanée, crème grasse inerte.
desquamation
. Dermatite, ulcération Arrêt transitoire ou définitif.
Biologique
. Élévation des Transitoire.
transaminases,
de la créatininémie,
Digestifs
Nausées, vomissements
Alopécie G0

MITOGUAZONE
DCI Mitoguazone Propriétés pharmacologiques (586)
Sigles MGGH, MGZ
Nom déposé MÉTHYL-GAG®
Laboratoire Dakota pharm Inconnu, 2 mécanismes sont évoqués :

Classe Divers - inhibition de la biosynthèse des polyamines,
Classe ATC L01XX16 - déstabilisation de l'ADN.
Statut AMM
À reconstituer 2. Mécanisme de résistance
Non renseigné
1. Présentation
Des données contradictoires de la littérature, il ressort :
* Flacon dosé à 100 mg de mitoguazone.
- la forte diffusion tissulaire,
* Excipient : néant.
- la possibilité d'accumulation dans l'organisme,
- la lenteur de l'élimination urinaire (sur 2 à 3 semaines dans
2. Conservation de la spécialité certaines études).
3. Reconstitution - dilution / Conservation Renseignements thérapeutiques (586)

(données du laboratoire)
3.1. Reconstitution : avec 1 ml de solution de glucose à 5 %
ou de chlorure de sodium à 0,9 % - Leucémies aiguës (lymphoblastiques, aiguës granulocy-
taires, myéloïdes chroniques en transformation).
3.2. Dilution/Conservation - Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supé-

rieures
* Dilution : possible dans du glucose à 5 % ou du chlorure - Maladie de Hodgkin.
de sodium à 0,9 % afin de respecter une concentration de :
40 mg de mitoguazone dans 100 ml de solvant (0,4 mg/ml).
* Conservation :
- 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière. - Perfusion de 30 minutes à 1 heure maximum.
- 24 heures à température ambiante et à l'abri de la lumière. - Possibilité de traitement d'entretien par voie IM : la moi-
tié de la dose dans chaque fesse. Dans ce cas, il est possible
Le glucose à 5 % est recommandé pour minimiser les de diminuer la quantité d’eau nécessaire à la reconstitution.
risques d’hypoglycémie.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution 3. Posologies

reconstituée et diluée d'autant plus que ce médicament ne
contient pas de conservateur. —Intraveineuse directe lente ou perfusion de courte durée
(1 à 2 heures) :
500 mg/m2/semaine. Cycle espacé de 8 à 21 jours.

Hématologique G1 - G2 Surveillance de la NFS.

- Thrombopénie
- Leucopénie
Digestive
- Nausées, vomissements
- Stomatite, mucite G2 - G3 Hygiène buccale - Réduction de posologie.
Alopécie G1
Hypoglycémie fréquente Perfusion dans le glucose.

Faire croquer du sucre pendant la perfusion.
— Perfusion continue, protégée de la lumière : 6. Interactions médicamenteuses

1500 mg/m2 en 120 heures cliniquement significatives
Réduire les doses de moitié en cas d'apparition des signes
de toxicité, en particulier mucites. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
Les cures doivent être suffisamment espacées en raison de Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
l'accumulation du médicament. mortelle (265, 411).
4. Contre-indications 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

- Hypersensibilité au médicament. chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-
jacente (18, 265, 362, 411).
- Surveillance renforcée en cas d'insuffisance rénale. cf Généralités : «Protection du manipulateur».
- Surveillance de la NFS.
- Surveillance clinique : mucite et hypoglycémie.
Excreta
- En cas d'extravasation : cf Généralités : «Attitude pra-
tique en cas d’extravasation d’anticancéreux».
* Urines : Mesures générales maintenues le plus longtemps
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors possible (cf Pharmacocinétique).
* Selles : Peu de risque en raison de l'élimination rénale du
médicament.
lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il Destruction du médicament
menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). En l'absence de spécifiques de l'OMS, destruction ther-
mique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une
température supérieure ou égale à 1200°C.

MITOMYCINE C
DCI Mitomycine C Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
Sigles MTC, MMC reconstituée.
Nom déposé AMÉTYCINE® * Études de stabilité issues de la littérature (422, 586)

Laboratoire Sanofi-Synthélabo (cf «Avant propos» pp 95-96)
Classe pharm ther Alkylant (aziridine) — Étude 1 : AMÉTYCINE® (586)

Classe ATC L01DC03 Concentration 0,1 mg/ml.
Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier Vecteur eau ppi.
À reconstituer Contenant verre.
Lumière oui.
Température 20-25°C.
1. Présentation Durée 12 heures
* Flacon de poudre lyophilisée dosé à 10 mg et 20 mg. Dégradation % non précisé.
* Excipient : chlorure de sodium.
— Étude 2 : AMÉTYCINE® (586)
2. Conservation de la spécialité Concentration 0,4 mg/ml.
À température ambiante et à l’abri de la lumière. Vecteur eau ppi.
Remarque : un changement de coloration du bleu-violacé Contenant verre.
au rouge peut indiquer une dénaturation de la molécule.
Lumière abri.
3. Reconstitution - dilution / Conservation Température 4°C.

Durée 96 heures
* Reconstitution :
— Pour la voie veineuse : — Étude 3 : AMÉTYCINE® (586)
solvant de reconstitution : eau ppi, chlorure de sodium à 0,9 %, Concentration 0,4 mg/ml.
glucose à 5 % ; 25 ml pour 10 mg et 50 ml pour 20 mg.
Vecteur eau ppi.
Concentration : 0,4 mg/ml.
Contenant verre.
— Pour la voie endovésicale :
solvant de reconstitution : eau ppi, chlorure de sodium à 0,9 %, Lumière abri.
40 ml pour 40 mg et 20 ml pour 20 mg. Concentration : 1 mg/ml. Température 20-25°C.
Durée 24 heures
— Dilution : la dilution recommandée pour l'utilisation est — Étude 4 : AMÉTYCINE® (586)
de 0,4 ou 0,5 mg/ml. Le glucose à 5 % ou, de préférence, le Concentration 0,4 mg/ml.
chlorure de sodium à 0,9 % peuvent être utilisés.
La solution est bleue violacée. Stabilité maximale à pH 6. Vecteur eau ppi.
Risques de décomposition en cas d'association dans le fla- Contenant verre.
con de perfusion avec du glucose à 20 %, des solutions
Lumière oui.
contenant du chlorure de potassium ou de calcium, ainsi
que toute substance pouvant modifier le pH de la solution. Température 20-25°C.
— Conservation : au moins 48 heures entre +2°C et +8°C Durée 12 heures
et à l'abri de la lumière. Dégradation % non précisé.

— Étude 5 : AMÉTYCINE® (586) Propriétés pharmacologiques (14, 540, 543, 586)

Concentration 0,5 ou 1 mg/ml.
Vecteur NaCl 0,9 %..
Contenant verre. Agent alkylant mono ou bifonctionnel, active après méta-
Lumière abri. bolisation intracellulaire par une réductase, la mitomycine
C nhibe la synthèse de l'ADN et, à forte dose, celle de
Température 5°C. l'ARN et des protéines.
Durée 96 heures
— Étude 6 : AMÉTYCINE® (586) Résistance croisée avec les anthracyclines, les alcaloïdes de
la pervenche et les épidophyllotoxines, liées au système MDR.
Concentration 0,5 ou 1 mg/ml.
Contenant verre.
Lumière oui. La cinétique est biphasique.
Température 20-25°C. * Distribution :
Durée 24 heures - bonne diffusion tissulaire sauf dans le SNC,
- passage sanguin faible par voie endovésicale.
* Métabolisme hépatique (inactivation).
— Étude 7 : AMÉTYCINE® (586) * Élimination :

- urinaire majoritaire, immédiate pour une fraction du médi-
Concentration 0,2, 0,5 ou 1 mg/ml.
cament, retardée pour la fraction tissulaire,
Vecteur NaCl 0,9 %.. - demi-vie d'élimination < 1 heure.
Contenant PVC.
Lumière oui.
Température 20-25°C. Renseignements thérapeutiques (65, 532, 586)
Durée 4 heures
- Adénocarcinome de l'estomac, du côlon, du rectum, du
pancréas, du sein et de leurs métastases.
— Étude 8 : AMÉTYCINE® (422)
- Tumeurs de la vessie par voie endovésicale.
Contenant PVC. 2. Mode d’administration
Lumière oui ou abri.
2.1 Différentes voies : voie intraveineuse lente (15 à 60
Température 5 ou 27-30°C. minutes), voie intra-artérielle, voie intrapéritonéale, intra-
Durée 3 heures pleurale et intravésicale (14, 153, 247).
2.2. Instillation endovésicale : modalités pratiques (543)
— Commentaires : la dégradation de la mitomycine C est Recommander au patient une restriction hydrique pendant
très rapide dès dilution dans un solvant faiblement acide et les 6 heures précédant l'instillation.
en contact avec le PVC. En conséquence, l’utilisation des Le pH urinaire doit être > 6 au moment de l'administration.
poches PVC est à éviter pour toute administration au delà Le vérifier. La mitomycine C n'est pas stable en milieu acide.
de 3 heures. Faire boire des boissons alcalinisantes (Eau de Vichy,
Ne pas utiliser de glucose à 5 %. Badoit, bicarbonate de sodium, FONCITRIL®, ALCAPHOR®).

Préparer, avec les protections usuelles (cf Généralités : 4. Contre-indications

«Protection du manipulateur»), une solution de mitomycine
C de 40 mg dans 40 ml d'eau distillée stérile (concentration : - Grossesse - Allaitement.
1 mg/ml) dans une seringue à embout adaptable à la sonde - Hypersensibilité au médicament.
vésicale.
Antisepsie du tractus urinaire externe avant mise en place
d'une sonde vésicale lubrifiée par un gel anesthésique 5. Précautions d’emploi
(sonde béquillée de préférence, de type Mercier CH 12 ou 14).
Évacuer la totalité du contenu vésical. - Surveillance hématologique (toxicité retardée) et rénale
Injecter la solution de mitomycine tiède à 37°C. avant et après chaque cure. Adapter au besoin les posolo-
Purger la sonde avec 5 ml d'eau distillée avant de la retirer gies. Une créatininémie supérieure à 2 fois la normale est
ou de la clamper. une contre-indication relative à l'administration de mitomycine.
Il est recommandé d'attendre au moins 2 heures avant d'au- - Dose totale de 80 mg/m2 à adapter en fonction de l’état
toriser une miction évacuatrice. Cette première miction doit hématologique, rénal et pulmonaire du patient.
se faire sur les lieux de l'administration et il est recomman-
dé de le faire en position de sécurité c'est à dire en position - Contrôler fréquemment la radiographie pulmonaire.
assise. - Adaptation des doses en fonction de la clairance à la créatinine
Le patient devra boire abondamment dans les heures qui Clairance en ml/min % de dose
suivent l'instillation et procédera à une toilette locale ainsi > 60 100
qu'un lavage soigneux des mains après chaque miction. 10 à 60 75
< 10 50
L'absorption par voie endovésicale est faible et non influen-
- Surveiller l’apparition de toux sèche et de dyspnée.
cée par le temps de contact. Néanmoins, quelques effets
indésirables spécifiques sont rapportés : - En cas d'extravasation :
. risque important de nécrose tissulaire. (cf Généralités :
- irritation locale : 30 %,
«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»),
- troubles mictionnels : 15 %, . le début de l'inflammation apparaît une semaine après et se
- réaction cutanée : 12 %, prolonge plusieurs semaines,
. traitement : antidotes spécifiques : thiosulfate de sodium à
- myélotoxicité : 3 %. 10 % dilué (4 ml + 6 ml d'eau) ou acide ascorbique 50
mg/ml, 1 ml par voie SC tout autour de la lésion.
3. Posologies - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
* Voie intraveineuse gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
de la coagulabilité au cours de ces affections.
10 à 15 mg/m2/j toutes les 4 à 8 semaines.
S’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-
Il serait préférable de ne pas dépasser par voie injectable
une dose totale de 80 mg/m2.
* Voie intrapéritonéale, intrapleurale
2 à 10 mg (pas dans l’AMM).
Posologie limitée par des douleurs abdominales. 6. Interactions médicamenteuses
* Voie intra-artérielle
10 à 70 mg en dose unique (pas dans l’AMM)..
* Voie intravésicale mortelle (265, 411).
— Traitement curatif :
40 mg/semaine, soit 320 mg en 8 semaines ou 20 mg 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
3 jours/semaine, soit 420 mg en 7 semaines (cf infra note).
— Traitement préventif : généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
40 mg tous les 15 jours pendant 6 mois puis tous les mois chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-
pendant 18 mois à 2 ans. jacente (18, 265, 362, 411).
Hématologique
- Thrombopénie G2 - G3
- Leucopénie G2 - G3 - Dose-dépendante, cumulative 50 mg/m2.
Retardée : 4 semaines - Réversible en 8 semaines.
- Anémie hémolytique 10 %
Digestive
- Nausées, vomissements G1 - G2 Protocole antiémétique.
- Diarrhées
Hypersensibilité G1 Administration préventive ou symptomatique :

- Rashs cutanés d'antihistaminiques,
- Hyperthermie ou d'antipyrétiques.
Locale
- Veinite Rinçage de veine.
- Ulcères de la paroi Après traitement endovésical.
vésicale Longs à cicatriser.
- Réactions cutanées type eczéma Après traitement endovésical.
Alopécie G1
Rénale rare Cumulative (dose > 60 mg).

- Micro-angiopathie Protéinurie à surveiller.
thrombotique Potentialisation éventuelle par le tamoxifène.
- Syndrome hémolytique et
urémique d'apparition retardée
Pulmonaire rare Pneumopathie interstitielle à surveiller : radiographie.

Corticothérapie - Potentialisée si radiothérapie thoracique (327).
Insuffisance cardiaque rare Dose-dépendante (30 mg/m2).
Hépatique
Type maladie veino-occlusive À fortes doses, suivi de greffe.
6.3. Vinca-alcaloïdes Excreta

A prendre en compte. Risque de majoration de la toxicité
Protection vis-à-vis des urines pendant 72 heures.
pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes.
Après instillation vésicale, prendre toutes les précautions
6.4. Tamoxifène (365) : syndrome hémolytique urécémique pour éviter un contact direct des urines avec les mains ou la
surface périnéale.
Protection du personnel Destruction du médicament

cf Généralités Protection du manipulateur. En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
une température supérieure ou égale à 1 200°C.

MITOXANTRONE
DCI Mitoxantrone * Études de stabilité issues de la littérature
Sigles DHAD, NVT, MITX (cf «Avant propos» pp 95-96)
Noms déposés NOVANTRONE® — Étude 1 : NOVANTRONE® (313)

Mitoxantrone ASTA Medica® Concentration 0,2 mg/ml.
Laboratoires Wyeth-Lederlé Vecteur NaCl 0,9 %.
Classe pharm ther Intercalant (inhibiteur de la topoisomérase II) Contenant polypropylène.
Classe ATC L01DB07 Lumière oui.
Statut AMM Température 4 ou 23°C.
Réservé à l’usage hospitalier
Durée 96 heures
Prêt à l’emploi
Renseignements généraux et galéniques (313, 586) — Étude 2 : NOVANTRONE® (313)

Concentration 0,04 ou 0,4 mg/ml.
1. Présentation
Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 %.
* Flacons de solution pour usage parentéral de : Contenant PVC.
- mitoxantrone (sous la forme de chlorhydrate), Lumière oui.
25 mg/12,5 ml ; 20 mg/10 ml et 10 mg/5 ml.
* Excipients : chlorure de sodium, acétate de sodium, acide Durée 96 heures
acétique, métabisulfite de sodium 0,1 mg/ml et eau ppi.
La concentration de la solution est de 2 mg/ml.
2. Conservation de la spécialité Propriétés pharmacologiques (96, 220, 279, 440, 586)

La conservation au réfrigérateur (+ 2°C à + 8°C) risque de
faciliter une cristallisation et est donc déconseillée. La mitoxantrone est une anthracène-dione qui s’intercale
Après prélèvement rigoureusement aseptique d'une partie entre deux paires de bases de l’ADN, stabilisant les com-
aliquote du flacon, la fraction résiduelle se conserve 7 jours plexes clivables ADN-topoisomérase II et provoquant ainsi
maximum sans altération chimique, sous réserve de mani- des coupures double brin de l’ADN.
pulations rigoureusement stériles et d’une utilisation
excluant la voie intrarachidienne ou toute autre voie don- Elle inhibe donc les phénomènes de réplication, de trans-
nant accès au LCR. cription et de réparation de l’ADN.
3. Dilution/Conservation 2. Mécanisme de résistance
* Dilution (données du laboratoire). Résistance croisée avec les anthracyclines, les épipodophy-
La solution de 2 mg/ml doit être obligatoirement diluée lotoxines par altération qualitative (mutations) et quantitati-
dans un volume d'au moins 50 ml de chlorure de sodium à ve (diminution d’expression) de la topoisomérase II.
0,9 % ou de glucose à 5 %.
La solution est de couleur bleue très marquée.
* Conservation 3. Pharmacocinétique (338, 375, 415)
48 heures à température ambiante. La cinétique est tricompartimentale (demi-vies : 6 min, 1 h,

Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution 40-80 h).
reconstituée.
* Distribution : * Cancer de la prostate

- Diffusion tissulaire importante. 12 mg/m2 en administration unique tous les 21 jours.
- Liaison aux protéines : 78 %.
3.2. Voie intracavitaire (hors AMM)
* Métabolisme : non renseigné.
Elle n’est pas recommandée par le laboratoire, mais les
* Élimination posologies habituellement prescrites sont :
- Biliaire majoritaire. - en intrapleurale : 6 mg/m2/semaine,
- Urinaire : 5 à 10 %. - en intrapéritonéale : 25 à 50 mg/m2 dans 2 litres de chlo-
- Clairance corporelle totale : 570 ml/min/m2. rure de sodium à 0,9 % perfusé en 15 minutes,
La voie intrathécale a été utilisée (238). Elle est aujour-
d’hui à proscrire (151) du fait d’accidents mortels.
Renseignements thérapeutiques Dose cumulée : ne pas dépasser une dose cumulée maxi-
(16, 175, 195, 220, 279, 419, 483, 586) male de 160 à 200 mg/m2 et 120 mg/m2 en cas de prétrai-
tement par une anthracycline.
En monothérapie ou en association. 4. Contre-indications

- Leucémie aiguë myéloïde.
- Lymphomes non hodgkiniens.
- Cancer du sein métastatique.
- Cancer avancé de la prostate hormono-résistant, en asso-
ciation avec de faibles doses de corticoïdes par voie orale 5. Précautions d’emploi
- Extravasation : risque modéré, cf Généralités : «Attitude

2. Mode d’administration pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux».
- Surveillance des bilans hématologiques, rénaux, hépa-
Dans la tubulure d’une perfusion IV de chlorure de sodium tiques avant et après traitement.
0,9 % ou de glucose 5 %, en 3 à 5 minutes au minimum.
- Surveillance cardiaque nécessaire en particulier en cas de
radiothérapie médiastinale ou de dose cumulative élevée
d'anthracycline.
3. Posologies
3.1. Par voie intraveineuse des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-
* Cancer du sein et lymphomes de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
- En monochimiothérapie : 12 à 14 mg/m2 en administration s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-
unique tous les 21 à 28 jours. lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
- En polychimiothérapie : 10 à 12 mg/m2 en administration menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
unique tous les 21 à 28 jours.
* Hématologie cliniquement significatives
- Leucémie aiguë : 10 à 12 mg/m2 pendant 3 à 5 jours en
phase d'induction et pendant 2 jours en phase de consolidation. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune

- Autogreffe de cellules souches hématopoïétique (hors mortelle (265, 411).
AMM) : 60 à 90 mg/m2.

Hématologique G2 - G3 Dose-dépendante. Apparaît en 10-14 jours.

- Leucopénie Réversible en 20 jours.
- Thrombopénie
Digestive
- Nausées, vomissements G2 Traitement antiémétique.
- Mucite G2 Hygiène buccale - Dose-dépendante de 5 à 7 jours.
Hypersensibilité Antihistaminiques, corticoïdes.

- Rashs cutanés
- Onycholyse (285, 374)
Dysfonctionnement
rénal et hépatique
Cardiotoxicité Cf Doxorubicine.
Une coloration bleue-verte des urines et/ou de la sclérotique peut survenir au cours du traitement ; elle dure 1 à 2 jours.
0,8 à 2 mg 2 fois par semaine pendant 4 semaines

une température supérieure ou égale à 1200 °C.
jacente (18, 265, 362, 411).
Excreta
Mesures de protection maintenues pendant 6 jours pour les

urines, 7 jours pour les selles.

OXALIPLATINE
DCI Oxaliplatine 3.2. Dilution / Conservation
Sigle LOHP
Nom déposé ELOXATINE®
— Dilution : de la solution reconstituée obligatoirement
Laboratoire Sanofi Synthelabo dans 250 ml ou 500 ml de glucose à 5 % (incompatibilité
Classe pharm ther Alkylant (organoplatine) avec le chlorure de sodium à 0,9 %).
Classe ATC L01XA03 Risque de dégradation par précipitation avec l’aluminium.
Statut AMM — Conservation : 24 heures à température ambiante.

Réservé à l'usage hospitalier Le laboratoire indique que :
Prescription restreinte aux oncologues,
- dans un récipient en verre, les solutions diluées dans une
cancérologues et gastro-entérologues
solution de glucose à 5 %, de concentration comprise entre
À reconstituer
0,095 et 0,360 mg/ml, sont stables 8 heures à 23°C à lumiè-
re ambiante,
Renseignements généraux et galéniques (586) - dans une poche en PVC, les solutions diluées dans une
solution de glucose à 0,5 %, de concentration 0,1 mg/ml,
1. Présentation sont stables 5 jours à 23°C à lumière ambiante,
- aucune interaction contenant contenu n’a été mise en évi-
* Flacons de lyophilisat blanchâtre dosés à 50 et 100 mg.
dence dans les poches en PVC de glucose à 5 %.
* Excipient : lactose monohydraté.
— Étude 1 : ELOXATINE® (586)
À température ambiante et à l’abri de la lumière. Concentration 0,1 ou 0,6 mg/ml
Vecteur glucose 5 %
3. Reconstitution - dilution / Conservation Contenant PVC
Lumière oui
Ne pas reconstituer ou diluer dans des solutions contenant
du chlorure de sodium. Température ambiante
Durée 96 heures
Commentaires : incompatibilité avec les
* Reconstitution : avec de l’eau ppi ou du glucose à 5 % : ions chlorure(a)
- 10 à 20 ml pour les flacons de 50 mg, (a) nepas utiliser le chlorure de sodium à 0,9 % comme vec-
- 20 à 40 ml pour les flacons de 100 mg, teur, les solutions alcalines, le matériel IV contenant de l’alumi-
Solution de concentration : 2,5 à 5 mg/ml. nium.

Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution Propriétés pharmacologiques (586)
reconstituée.
Le laboratoire précise que les solutions de LOHP dosées à
2 mg/ml sont stables 7 jours à 4°C, 23°C et 37°C à l’abri de L’oxaliplatine est un dérivé du platine (transdiaminocyclo-
la lumière. hexane) agissant par formation d’adduits de platine bifonc-
tionnels sur l'ADN.
Les adduits majoritaires sont intrabrins sur les atomes N7 de
deux guanines consécutives.

2. Mécanismes de résistance 3. Posologies
Une résistance croisée existe entre cisplatine et carboplati- 85 mg/m2 toutes les 2 semaines en association notamment
ne, alors que dans certains cas, les phénomènes de résistan- au 5 fluoro-uracile et à l'acide folinique.
ce ne sont pas croisés entre oxaliplatine et cisplatine ou car-
boplatine. Les mécanismes de résistance aux dérivés du pla-
tine sont multifactoriels : 4. Contre-indications
- diminution de l’incorporation intracellulaire indépendante
de la résistance pléïotropique type MDR, - Grossesse - Allaitement.
- augmentation de la détoxification par conjugaison avec le - Hypersensibilité au médicament.

glutathion par l’intermédiaire de la glutathion-S-transférase - Insuffisance médullaire.
et par les métallothionéines, - Neuropathie sensitive périphérique.
- augmentation des phénomènes de réparation de l’ADN. - Insuffisance rénale sévère.
La pharmacocinétique de l’oxaliplatine se rapproche de
celle du cisplatine mais diffère par une forte concentration - Surveillance neurologique stricte lors de chaque cure.
dans les érythrocytes où l’oxaliplatine s’accumule au cours - Pas d’adaptation de posologie à pratiquer chez les insuf-
des cycles. La cinétique est biphasique et linéaire. fisants rénaux : une diurèse forcée ou une hyperhydratation
sont inutiles.
3.1. Distribution - Surveillance du bilan hépatique : rares élévations pré-
- Liaison aux protéines plasmatiques : 80 à 85 %. coces et transitoires des transaminases.
- Fixation érythrocytaire élevée (37 %), d’élimination lente.
- En cas d’extravasation : risque considéré comme très
3.2. Élimination urinaire (50 % en 48 heures), avec une modéré. En l’absence de conduite spécifique, respecter le
demi-vie d’élimination plasmatique de 40 heures, et une protocole général (cf Généralités : «Attitude pratique en cas
phase d’élimination terminale pouvant être prolongée d’extravasation d’anticancéreux»).
(demi-vie terminale = 250 heures).
- En cas de paresthésies persistantes entre 2 cures et/ou de
gène fonctionnelle, réduire la dose de 25 %.
- En cas d’aggravation, arrêter le traitement.
1. Indications (adulte) des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-
* AMM de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
Traitement de 1ère ligne des cancers colo-rectaux métastatiques s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-
en association avec le 5 fluoro-uracile et l'acide folinique (359, lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
567) est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug-
* Hors AMM
D'autres indications sont en cours d'évaluation : ovaire (en 6. Interactions médicamenteuses
association au TAXOL®), poumon non à petites cellules, cliniquement significatives
pancréas (433, 459, 481)
- Perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures. mortelle (265, 411).

- Ne pas administrer par voie IV directe.
En cas d'administration avec le 5 fluorouracile, l'oxaliplati- Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
ne doit être perfusée avant celle-ci. généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
Il est inutile de protéger la solution de la lumière pendant chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-
la durée de la perfusion. jacente (18, 265, 362, 411).

Toutes les toxicités sont majorées en cas d’association au 5 fluoro-uracile (et à l’acide folinique).
Hématologique G0 - G1 Peu hématoxique en monothérapie.

- Neutropénie G0 - G1 En association au 5FU, incidence des thrombopénies.
- Anémie G1 et neutropénies supérieure au FuFol.
- Thrombopénie
Digestive Dose-dépendante. Apparition rapide. Peuvent durer 24 à 48 heures.

- Nausées, vomissements G2 - G3 Nausées et vomissements fréquents, contrôlables par
- Mucite des antiémétiques puissants (en prophylaxie ou curatif).
- Diarrhées Rarement sévères.
Alopécie G0 - G1 Éventuellement port du casque réfrigérant
Neurologie Peuvent apparaître dès 100 mg/m2.

- Dysesthésies (en G1 - G3 Le risque de survenue de paresthésie persistante avec gène
particulier de la région fonctionnelle (G3) après une dose cumulée de 800 mg/m2
péri-orale et de la filière (6 cycles à 130 mg/m2 ) est de 15 % au moins, et à 950 mg/m2
aérodigestive supérieure, en cas d'association. Persistantes au delà de 2 semaines à
paresthésies distales 600 mg/m2.
périphériques) Dose-dépendante, limitante, cumulative et lentement réve-
sible (1 à 20 mois).
Toxicité limitante, nécessitant une réduction de dose.
Toxicité aggravée par le froid.
- Neurosensitif Aggravées par le froid.
Rénale Aucune toxicité, hyperhydratation inutile.
Hépatique Augmentation transitoire des enzymes.
Cutanée G1 Érythèmes ou desquamations.
Troubles laryngés Augmenter le temps de perfusion.
Excreta
6.3. Aminosides (183, 250)
À prendre en compte. Addition des effets néphrotoxiques et Aucune donnée concernant l’élimination du médicament
ototoxiques, notamment en cas d’insuffisance rénale préa- n’est à ce jour suffisante.
lable (à fortes doses de carboplatine). En l’absence de données spécifiques, (cf Généralités :
«Recommandations concernant la manipulation des excreta
«Protection du manipulateur». En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
une température supérieure ou égale à 1200 °C.

PACLITAXEL
DCI Paclitaxel Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution
Sigle TXL reconstituée.
Nom déposé TAXOL® Le paclitaxel, par la présence de crémophor EL dans sa for-

Laboratoire Bristol-Myers Squibb mulation, contre-indique l'emploi de plastiques contenant
du PVC. Il provoque le relargage d'un plastifiant, le DEHP
Classe pharm ther Poison du fuseau (inhibiteur de la dépoly-
(dérivé des phtalates) qui est hépatotoxique. Le laboratoire
mérisation de la tubuline - taxoïde)
recommande donc l'utilisation de matériel pour perfusion
Classe ATC L01CD01 en verre, polypropylène ou polyoléfine.
Statut AMM
Réservé à l'usage hospitalier et doit être Les perfuseurs devront être composés de polyéthylène afin
perfusé sous le contrôle d'un médecin d'éviter l'extraction de DEHP. Néanmoins l'utilisation d'une
ayant l'expérience des chimiothérapies seringue contenant du PVC pour la reconstitution ne pose
anticancéreuses. pas de problème.
À diluer
Lors de la dilution, un léger trouble ou de fines particules
peuvent se former : c'est pourquoi il est conseillé de perfu-
Renseignements généraux et galéniques (70, 556, 586) ser le paclitaxel à l'aide d'un filtre de 0,22 µm.
Ce trouble est accentué en présence d'amphotéricine B.
1. Présentation
* Flacon de solution pour injection intraveineuse (cf «Avant propos» pp 95-96)
30 mg/5 ml, 100 mg/17 ml et 300 mg/50 ml (multi-ponc-
— Étude 1 : TAXOL® (230)
tionable).
Concentration de la solution : 6 mg/ml. Concentration 0,3 ou 1,2 mg/ml
* Excipients :
Contenant verre
- crémophor EL (excipient à effet notoire) :
. forme à 30 mg / 5 ml : 527 mg, Lumière oui
. forme à 100 mg / 17 ml : 8783 mg, Température 20-25°C
- alcool déshydraté. Durée 27 heures
À température ambiante (< 25°C) et à l'abri de la lumière.
Concentration 0,3 et 1,2 mg/ml
Contenant polyoléfine
* Dilution (données du laboratoire) : soit dans du chlorure Lumière oui
de sodium à 0,9 %, soit dans du glucose à 5 %. Une dilution Température ambiante
dans du Ringer lactate glucosé est aussi possible.
Durée 27 heures
La concentration finale doit être comprise entre 0,3 et 1,2
mg/ml, ce qui est obtenu par adjonction de 250 à 1000 ml Commentaires - Ne pas réfrigérer les solu-
de solvant de dilution. tions diluées, risque de
précipitation.
* Conservation (données du laboratoire) : 27 heures à tem- - Ne pas utiliser des tubu-
pérature ambiante. lures et des poches en PVC
(risque de relargage de
Ne pas conserver entre + 2°C et + 8°C : risque de précipi- phtalates) (353).
tation (redissolution à température ambiante).

— Étude 3 : TAXOL® (467) 3. Pharmacocinétique (217)

Concentration 0,4 et 1,2 mg/ml.
La cinétique est triphasique et non linéaire (dépendante du
Vecteur glucose 5 %. schéma d’administration).
Contenant polyéthylène basse densité * Distribution
(ECOFLAC - B.BRAUN) - Liaison aux protéines plasmatiques : 95-98 %.
Lumière abri. - Bonne diffusion tissulaire. Passe peu dans le LCR.
Température + 4°C. * Métabolisation hépatique par les cytochromes P450.
Durée 96 heures (durée supé-
rieure montrée par l’article). * Élimination
- Biliaire prédominante et urinaire faible (10 %) sous forme
Dégradation <5% inchangée dans les 48 heures.
- Demi-vie d'élimination de 19 heures.

Concentration 0,4 et 1,2 mg/ml.
Vecteur glucose 5 %. Renseignements thérapeutiques
(4, 59, 125, 346, 460, 473, 586)
Contenant polyéthylène basse densité
(ECOFLAC - B.BRAUN)
Lumière abri ou non.
Température 20-25 4°C. - Carcinome du sein métastatique en deuxième intention en
cas d’échec d’un traitement antérieur ayant comporté une
Durée 96 heures (durée supé- anthracycline ou lorsque la réintroduction de celle-ci n’est
rieure montrée par l’article). pas indiquée.
Dégradation <5% - Carcinome de l’ovaire : en association au cisplatine en 1ère
ligne chez les patientes présentant une maladie avancée ou
La stabilité du paclitaxel (TAXOL®) dans le polyéthylène
résiduelle (> 1 cm) ou en 2ème ligne chez des patientes après
basse densité (ECOFLAC - B.BRAUN) est comparable à celle
rechute et/ou échec du traitement à base de sels de platine.
observée dans les flacons en verre.
- Cancer bronchique non à petites cellules avancé , en asso-
ciation avec le cisplatine, chez les patients ne relevant ni
d'une chirurgie potentiellement curatrice, ni d'une radiothérapie.
1. Mécanisme d’action 2. Mode d’administration
Le paclitaxel est un taxoïde extrait de l’if (dérivé hémisyn- - En perfusion intraveineuse sur 3 ou 24 heures.
thétique). - L'administration par voie péritonéale semble possible.
Il se lie à la tubuline, favorisant sa polymérisation en micro- Des perfusions continues sont possibles (jusqu’à 96
tubules. Cette fixation stabilise les microtubules et inhibe heures). Des schémas de perfusion sur 1 heure sont égale-
leur capacité de dépolymérisation. Ceci conduit à l’inter- ment possibles.
ruption de la mitose et de la réplication cellulaire.
Il est essentiellement actif en phase S du cycle cellulaire.
Il peut induire la différenciation cellulaire ainsi que la frag- 3. Posologies
mentation de l’ADN, ce qui suggère que l’apoptose est
impliquée dans le mécanisme d’action. * Carcinomes de l’ovaire en deuxième ligne et du sein
175 mg/m2, 1 cure toutes les 3 semaines.
2. Mécanisme de résistance * Cancer bronchique : 175 mg/m2, suivi de 80 mg/m2 de

cisplatine, 1 cure toutes les 3 semaines.
- Résistance croisée de type MDR avec les anthracyclines, * Carcinome de l’ovaire en première intention :
les alcaloïdes de la pervenche et les épipodophyllotoxines. 135 mg/m2 suivi de 75 mg/m2 de cisplatine.
- Altération qualitative ou quantitative de la tubuline. 1 cycle toutes les 3 semaines.

Hématologique
- Neutropénie G3 - G4 Dose-dépendante. Nadir : J11.
réversible rapidement (J15-J21), non cumulative.
Réduction des doses de 20 % si GB < 0,5 G/l.
Potentialisée par une perfusion sur 24 heures.
- Thrombopénie Peu sévère.
Fréquente, augmentant avec la durée du traitement.
- Anémie Peu sévère.
Hypersensibilité immédiate Prémédication indispensable (cf précautions d'emploi).

- Flush, dyspnée G1 - G4 Arrêt de la perfusion.
- Réactions cutanées Traitements symptomatiques.
- Hypotension, tachycardie Peuvent apparaître en 5 min.
Cardiovasulaire
- Bradycardie, hypotension G1 - G4 Le plus souvent asymptomatique.
- Troubles conduction Pas de monitoring recommandé sauf pour les malades
- Arythmies avec des antécédents cardiaques - surveillance particulière
néanmoins.
Neurologique Dose-dépendantes, cumulatives.

- Neuropathies périphériques G1 - G4 Lentement réversibles, rarement sévères.
- Paresthésies neurosensitives Réduction de 20 % des doses .
- Crises convulsives Augmentée en cas d’association au cisplatine.
Alopécie G3 Constante, totale, réversible
Troubles digestifs
- Nausées, vomissements - G1 - G2 - Peu sévères, traitement antiémétique préventif.
- Diarrhées - G1 - À doses usuelles.
- Mucites - G3 - Aux doses > 250 mg/m2.
Arthralgies, Myalgies
Bras, jambes G2 Apparition 2 à 3 jours après le paclitaxel.
Réversibles en 7 jours - Dose-dépendantes.
Hépatique
Bilirubine, enzymes Élévation transitoire - Dose-dépendantes.
4. Contre-indications 5. Précautions d’emploi
- Grossesse - Allaitement. - Adaptation de la posologie en fonction de la numération/

- Hypersensibilité au produit ou aux excipients. formule sanguine : diminution de 20 % des doses en cas de
neutropénies durant 7 jours ou plus.

- Ne pas administrer à une patiente ayant un chiffre de PNN 6. Interactions médicamenteuses

< 1,5 G/l ou de plaquettes < 100 G/l. cliniquement significatives
Surveillance particulière en cas de radiothérapie antérieure.
- Surveillance hématologique hebdomadaire. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
- Adaptation de la posologie en cas d'insuffisance rénale ou Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
hépatique : non documentée. mortelle (265, 411).
- Prémédications indispensables :
. dexaméthasone : 20 mg, per os, à 12 et 6 heures avant le 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
paclitaxel (ou prednisolone 130 mg) :
. antihistaminique H1, IV, 30 à 60 minutes avant le paclitaxel. Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
. antihistaminiques H2 : cimétidine 300 mg ou ranitidine 50 généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
mg, IV, 30 à 60 minutes avant le paclitaxel. chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-
jacente (18, 265, 362, 411).
- En cas de troubles d'hypersensibilité ou de troubles car-
Remarque
diovasculaires, un arrêt de la perfusion est indispensable.
En cas d'association au cisplatine ou au carboplatine, le
Une réintroduction semble possible. Des traitements symp-
paclitaxel doit être perfusé avant le CDDP ; c'est l'inverse
tomatiques doivent être entrepris en cas de nécessité.
avec la doxorubicine, l’ifosfamide et le cyclophosphamide
Un monitoring cardiaque en continu n'est pas indispensable
(les données concernent une perfusion de paclitaxel de 24 h
sauf chez les malades ayant des antécédents de troubles car-
pour ces deux médicaments).
diaques. Un contrôle par ECG avant chaque cure est à pré-
Prudence en cas d'association avec les médicaments brady-
coniser. Des traitements symptomatiques doivent être entre-
cardisants : digoxine, b-bloquants, inhibiteurs calciques.
pris en cas de nécessité.
- Prudence chez les malades ayant des antécédents car-
diaques.
- Surveillance des constantes vitales tout au long de la per- Protection du personnel
fusion. cf Généralités : «Protection du manipulateur».
- Extravasation : risque considéré comme modéré : cf
Généralités «Attitude pratique en cas d’extravasation d’an-
ticancéreux».
Apparition éventuelle 1 à 3 semaines après le traitement. Excreta
Les mesures spécifiques applicables pour les alcaloïdes de
la pervenche ne semblent pas efficaces. cf Généralités : «Recommandations concernant la manipu-
des anticancéreux» : en l'absence de données spécifiques
sur l'élimination urinaire/bilio-fécale.
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug- Destruction du médicament
En l'absence de données de l'OMS, destruction dans des
incinérateurs homologués à pyrolyse à une température
supérieure ou égale à 1 200°C.

PENTOSTATINE
DCI Pentostatine * Étude de stabilité issue de la littérature
Sigle DCF (cf «Avant propos» pp 95-96)
Nom déposé NIPENT® — Étude NIPENT® (586)

Laboratoire Wyeth-Lederlé Concentration 0,18-0,33 mg/ml.
Autre 2' Déoxycoformycine Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 %.
dénomination Contenant verre, PVC
Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste purique) Lumière oui
Classe ATC L01XX08 Température 20-25°C.
Statut AMM - Réservé à l'usage hospitalier Durée 8 heures.
Dégradation (%) % non précisé.
À reconstituer, à diluer

1. Présentation
* Lyophilisat contenant 10 mg de pentostatine par flacon.
La pentostatine est un analogue des purines qui agit par bloca-
* Excipients : mannitol, hydroxyde de sodium ou acide ge de l'adénosine déaminase (ADA), enzyme indispensable
chlorhydrique qsp pH 7 à 8,2 à la synthèse des bases puriques, donc de l'ADN et des ARN.
Le mode d’action antitumoral de la pentostatine sur la leu-
2. Conservation de la spécialité cémie à tricholeucocytes n’est pas totalement élucidé.
L’activité de l’ADA est maximale dans les cellules du sys-
Entre + 4°C et + 8°C. tème lymphoïde, et plus élevée dans les lymphocytes T
tumoraux que dans les lymphocytes B tumoraux.
L’inhibition de l’ADA, de même que l’effet inhibiteur
3. Reconstitution - dilution / Conservation direct sur la synthèse de l’ADN, peut contribuer à l’en-
semble des effets toxiques observés avec la pentostatine.
* Reconstitution (données du laboratoires) : avec 5 ml
d'eau ppi jusqu'à dissolution complète du lyophilisat.
Concentration : 2 mg/ml. 2. Mécanisme de résistance
Non renseigné
* Dilution (données du laboratoires) de la solution recons-
tituée dans 25 à 50 ml de glucose à 5 % ou de chlorure de
sodium à 0,9 %. 3. Pharmacocinétique
Concentration :
0,33 mg/ml (5 ml + 25 ml) La cinétique est biphasique, linéaire et dose-dépendante.
0,18 mg/ml (5 ml + 50 ml)
3.1. Distribution
* Conservation (données du laboratoires) : 6 à 8 heures à - Faiblement lié aux protéines plasmatiques (4 % environ).
température ambiante. - Faible passage dans le système nerveux central.
reconstituée. 3.2. Élimination
Aucune incompatibilité physicochimique n'est connue mais Après administration d’une dose unique en perfusion de 5
le mélange à une solution acide est déconseillé. minutes :
Pas d'incompatibilité avec le PVC. - demi-vie terminale moyenne : 5,7 heures (2,6 à 10 heures),
- clairance plasmatique moyenne : 68 ml/min/m2,

- élimination de près de 90 % de la dose sous forme inchan- 4. Contre-indications

gée et/ou de métabolites selon des mesures effectuées par
détermination de l’activité d’inhibition de l’ADA. - Grossesse - Allaitement.
- Insuffisance rénale : clairance à la créatinine < 60 ml/min.
Renseignements thérapeutiques (468, 586) - Infections non jugulées.
* AMM
Traitement de la leucémie à tricholeucocytes de l’adulte en - Surveillance de la NFS, biologique, et bilans rénal et
monothérapie (utilisé en première intention ou en cas de rechu- hépatique.
te par l’interféron alpha). - En raison du risque d'immunodépression (diminution des
lymphocytes CD4+) prolongée que peut provoquer la pen-
* Hors AMM tostatine, une surveillance accrue des infections opportu-
Études en cours d'évaluation dans la leucémie lymphoïde nistes est indispensable (343).
chronique (LLC), lymphome non hodgkinien (LNH) de
faible grade, et lymphome T cutané (554). - Hydrater le malade du fait de l’élimination rénale prédo-
minante du médicament.
- Insuffisance hépatique.
2. Mode d’administration - Adaptation des doses en fonction de la clairance à la créatinine.
L'administration s'effectue en 3 temps - Personnes âgées.
- En cas d’extravasation considérée comme irritant : en
- Hydratation du malade avec 500 à 1 000 ml d’une solution l'absence de conduite spécifique, cf Généralités : «Attitude
de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %. pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux».
- Voie intraveineuse brève ou perfusion IV brève (de 20 à - Contraception obligatoire.
30 minutes).
- Nouvelle hydratation du malade avec 500 ml d’une solu- des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-
tion de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %. gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
3. Posologies lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
3.1. Chez l'adulte menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
4 mg/m2 en une seule administration tous les 14 jours jus-

qu'à l'obtention d'une rémission hématologique et clinique 6. Interactions médicamenteuses
complète, suivie de 2 injections supplémentaires sous cliniquement significatives
contrôle de l'absence de tricholeucocytes médullaires.
En cas de rémission partielle, poursuivre le traitement jus- 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
qu'à l'obtention d'une réponse maximale sans dépasser 12
mois consécutifs. Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
En l'absence de réponse dans les 6 premiers mois, il est
inutile de poursuivre le traitement. 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Posologies de 2 à 10 mg/m2/j sur 3 à 5 jours mais associé
avec une majoration de la toxicité (hors AMM).
jacente (18, 265, 362, 411).
3.2. Chez l'enfant
L'enfant n'est pas concerné par l'indication actuelle de la 6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
pentostatine. des données : allopurinol.

Hématologique G3 - G4 Surveillance hématologique

- Leuconeutropénie Nadir environ J15 - Réversible J7-J10.
Sévérité accrue le premier mois.
Interrompre le traitement si neutrophiles < 0,2 G/l.
Provoque une immuno-dépression prolongée (CD4),
Protéger le malade des infections opportunistes.
- Anémie
- Thrombocytopénie
Digestive
- Nausées, vomissements G2 Protocole antiémétique.
- Stomatite, mucite G1
- Diarrhées
- Anorexie
Allergique G2 - G4 Antihistaminiques, corticoïdes.

- Fièvre, bronchospasme, Antibiotiques et antifongiques chez le malade immunodéprimé.
toux, dyspnée
- Rash cutané, prurit Arrêt du traitement en cas d'éruption grave.
Alopécie G0
Neurologique
- Neuropathies G1 (10 %) Réversible. Bilan neurologique régulier.
- Nervosité, agitation,
insomnie, léthargie
Rénale Néphrotoxicité à forte dose - Bilan régulier. Dépistage hématurie.

Ne pas administrer ou interrompre si ClCr < 60 ml/min.
Cardiovasculaire Nombreux effets signalés dont l'imputabilité n'est pas démontrée.
Hépatique Augmentation des transaminases. Réversible.
Divers
- Kérato-conjonctivite Collyre corticoïde - Lavage au sérum physiologique.
à forte dose
- Myalgies
7. Surdosage Excreta
L'administration de pentostatine à forte dose (> 20 à 50 Procédures générales à maintenir au moins 60 heures.
mg/m2 par cure) est responsable d'effets hépatiques, rénaux,
pulmonaires ou centraux sévères pouvant être mortels.
Le traitement est symptomatique (274).
Protection du personnel - Chimique : hypochlorite de sodium à 5 %.

- Thermique : en l'absence de méthode chimique recom-
Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cf mandée par l'OMS, destruction thermique dans des inciné-
Généralités : «Protection du manipulateur»). rateurs homologués à pyrolyse à une température égale ou
En cas de projection cutanée ou oculaire, rinçage abondant à l'eau. supérieure à 1 200°C.

PIRARUBICINE
DCI Pirarubicine . utilisation immédiate recommandée,
Sigles THP, THPA . 24 heures à température ambiante.
Nom déposé THÉPRUBICINE® * Études de stabilité issues de la littérature (162, 418)

Laboratoire Aventis (cf «Avant propos» pp 95-96)
Autre nom THP Adriamycine — Étude 1 : THÉPRUBICINE® (586)
Classe pharm ther Anthracycline-Intercalant (inhibiteur de la Concentration 2 mg/ml.
topoisomérase II)
Vecteur eau ppi.
Classe ATC L01DB08
Contenant verre.
Statut AMM
Lumière abri.
À reconstituer
Température 4°C.
Renseignements généraux et galéniques (586) Durée 96 heures.
1. Présentation
— Étude 2 : THÉPRUBICINE® (586)
* Flacon de lyophilisat dosé à 10, 20 et 50 mg. Concentration 0,8 mg/ml.
Le solvant de reconstitution est de l'eau ppi. Vecteur glucose 5 %.
* Excipients : lactose, acide chlorhydrique, hydroxyde de Contenant PVC.
sodium. Lumière abri.
Température 20-25°C.
2. Conservation de la spécialité Durée ≤ 6 heures
Entre + 2°C et + 8°C.

3.1. Reconstitution / Conservation (données laboratoire)
* Reconstitution : par respectivement 5, 10 ou 25 ml d'eau ppi.
La solution reconstituée aura une concentration de 2 mg/ml. La pirarubicine appartient à la famille des anthracyclines. Il
Agiter le flacon jusqu'à obtention d'une solution limpide s’agit d’un agent s’intercalant entre deux paires de bases de
puis dilution dans du glucose à 5 %. l’ADN, stabilisant les complexes clivables ADN-topoiso-
Ne pas utiliser de chlorure de sodium 0,9 % : risque de géli- mérase II et provoquant ainsi des coupures de l’ADN.
fication.
* Conservation 2. Mécanisme de résistance

48 heures entre +2°C et + 8°C.
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution autres anthracyclines, les alcaloïdes de la pervenche et les
reconstituée. épipodophyllotoxines :
3.2. Dilution / Conservation - résistance par modifications qualitatives ou quantitatives
* Recommandations du laboratoire fabricant de la topoisomérase II,
— Dilution : dans du glucose à 5 %
— Conservation :
3. Pharmacocinétique 5. Précautions d’emploi
La cinétique est bi ou triphasique. - Surveillance hématologique avant et après chaque traitement.

3.1.Distribution - Bilan cardiovasculaire clinique et électrocardiographique
- Volume de distribution 2 à 3000 l/m2. à pratiquer régulièrement. Au-delà de la dose de 600 à 700
mg/m2, un contrôle de la fraction d'éjection ventriculaire est
- Large diffusion dans les tissus. conseillé avant chaque cycle. Un tel contrôle doit également
- Pénétration cellulaire rapide. être réalisé chez les patients préalablement traités par des
anthracyclines, des anthraquinones ou une radiothérapie
médiastinale.
3.2. Métabolisme hépatique en doxorubicine, et composés
dihydroxylés, pirarubicinol et doxorubicinol. - Surveillance hépatique et rénale régulière. Adapter au
besoin les doses à la bilirubinémie et à la créatininémie.
3.3. Élimination - Extravasation : risque de nécrose important. Protocole
spécifique en supplément du protocole général : corticoïdes,
- Demi-vies : 1 à 2 minutes, 30 à 40 minutes et 12 à 16 heures. IV, SC, ID / application locale de DMSO / pansements
- Clairance plasmatique : 100 l/h/m2. froids (cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extrava-
- Excrétion majoritaire par voie biliaire. Élimination urinai- sation d’anticancéreux»).
re faible (5 à 10 % de la dose administrée en 48 - 72 heures). - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
Renseignements thérapeutiques (586) lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
1. Indications (adulte) menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
* AMM : Cancer métastatique du sein et récidive locale.
* Études en cours d'évaluation : cancer de la prostate (377) cliniquement significatives

Voie intraveineuse stricte : injection en 5 à 10 minutes dans mortelle (265, 411).
la tubulure d'une perfusion de glucose à 5 %.
3. Posologies Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
50 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines. chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-
Ne pas dépasser une dose cumulée de 600 à 700 mg/m2. jacente (18, 265, 362, 411).
cf Généralités: «Protection du manipulateur».
- Antécédents d'infarctus du myocarde, de troubles du ryth-
me ventriculaire et d'angor non contrôlé.
- Insuffisance cardiaque.

Hématologique
- Leucopénie G2 - G3 Dose limitante - Non cumulative.
rare Apparaît entre le 10ème et le 15ème jour.
Réversible en 20 à 30 jours.
- Thrombopénie
Digestive
Nausées, vomissements G1 - G2 Protocole antiémétique.
Locale
Stomatite Hygiène buccale.
Alopécie G2 - G3 Réversible.
Cardiaque Cf Doxorubicine.
Excreta Destruction du médicament

Protection vis-à-vis des urines pendant 3 jours et des selles En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
pendant 6 jours. thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
En cas de bris de flacon ou de renversement, possibilité de une température supérieure ou égale à 1200°C.
décontamination de la zone à l'eau de Javel.

PROCARBAZINE
DCI Procarbazine 3.4. Élimination par voie urinaire sous forme inactive, 70 % en
24 h et 5 % sous forme inchangée, et dans l'air expiré (10 à 20 %).
Sigles PCZ, PBZ
Nom déposé NATULAN®
Laboratoire SIGMA TAU

Classe ATC L01XB01 1. Indications (adulte, enfant)
Statut AMM - Maladie de Hodgkin.
- Lymphome non hodgkinien, formes ganglionnaires et vis-
Renseignements généraux et galéniques (586) cérales.
- Tumeurs cérébrales.
1. Présentation
- Cancer du poumon à petites cellules
* Gélules dosées à 50 mg (jaune). Boîte de 50.
Risque de survenue de résistances en cas de monothérapie.
* Excipients : mannitol, amidon de maïs, talc, stéarate de Utiliser principalement en association.
magnésium.
Remarque : problème de rupture de matière première en 2. Mode d’administration
février 2001.
Voie orale
2. Conservation
3. Posologies
Les gélules sont à conserver à température ambiante.
* En polythérapie (utilisation courante)
100 à 150 mg/m2/j pendant 1 à 2 semaines par mois.
* En monothérapie : posologie progressive.
50 mg à J1, puis augmentation de 50 mg/j pour atteindre
150 à 200 mg/m2/j.
Médicament de la famille des triazènes affectant la synthè-
se de l'ADN par alkylation (lésion intercaténaire).
La réaction d'alkylation ne se réalise qu'une fois la molé- - Grossesse - Allaitement.
cule métabolisée. C'est un promédicament (métabolisation
en azoprocarbazine qui donnera des radicaux méthyles par
l'intermédiaire de l'ion méthyldiazonium). - Insuffisance rénale.
- Insuffisance hépatique sévère.
2. Résistance
Non renseigné 5. Précautions d’emploi
3. Pharmacocinétique - Adapter la posologie en cas d'insuffisance rénale et de

modification de la NFS.
3.1. Absorption digestive : 70 % à 100 %.
- Ne pas associer à l'alcool, aux IMAO et aux antidépres-
3.2. Métabolisme hépatique et érythrocytaire conduisant à seurs tricycliques.
des dérivés actifs, puis inactifs. - Éviter les aliments riches en tyramine et histamine (cer-
tains fromages, plats exotiques, chianti, abats...) en raison
3.3. Distribution : fort passage dans le LCR en 60 à 90
du risque de réactions hypertensives graves. Cf note infra.
minutes.

Hématologique G1 - G2 Toxicité dose-dépendante non cumulative ; apparaît après 2 à 4

- Leucopénie semaines et dure pendant 2 semaines - Réversible.
- Thrombopénie
Digestive
Nausées, vomissements G1 Diminution de la fréquence par prise nocturne avec un
hypnotique, protocole antiémétique.
Hypersensibilité Rash cutané - Hyperéosinophilie - Pneumopathie interstitielle

survenant lors du 2ème cycle (notamment lors protocole MOPP).
Alopécie G1 Modérée.
Neurologique G1 Vertiges, désorientation, confusion essentiellement chez les

personnes âgées - Aggravation par consommation d'alcool.
Vitamine B1 - Réversible à l'arrêt du traitement.
Effet antabuse Éviter la consommation d'alcool.
Stomatite Hygiène buccale - Salive artificielle.
Leucémogène (587) Leucémies secondaires, syndrome myélodysplasique.
Gonades Stérilité : azoospermie et aménorrhée.
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors 6.4. Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa- A prendre en compte. Augmentation des réactions d’hyper-
gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle sensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle métabolisme de la procarbazine par l’inducteur.
lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il 6.5. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug- des données : digitaliques (60, 296, 298), vérapamil (297),
menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477). sympathomimétiques.
cliniquement significatives Protection du personnel
Ne pas ouvrir les gélules
Excreta
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Pas de précaution particulière.
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré Destruction du médicament
jacente (18, 265, 362, 411).
dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une tempé-
rature supérieure ou égale à 1 200°C.
6.3. Alcool.
Association déconseillée. Effet antabuse (chaleur, rougeurs,
vomissements, tachycardie). Éviter la pris de boissons
alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

RADIOPHARMACEUTIQUES MÉDICAMENTS
(utilisés à but curatif dans les cancers)
1. GÉNÉRALITÉS
Protection du personnel (6, 8, 209, 354, 464, 488) Excreta
Cf Dossiers du CNHIM 1998, XIX, 5-6, p.26-29 Il convient de prendre les mesures appropriées pour éviter
toute contamination par l’activité éliminée par le patient.
Le médicament radiopharmaceutique ne doit être réception-
né, manipulé, utilisé et administré que par des personnes Les urines doivent être considérées et éliminées comme des
autorisées dans des services agréés. déchets radioactifs.
Sa réception, son stockage, son utilisation, son transfert et

son élimination doivent satisfaire aux normes de radiopro-
tection : Destruction du médicament
- port de gants,
Elimination par le circuit des déchets radioactifs.
- interposition d’écrans entre la source et le manipulateur
(tablier de plomb, manipulation dans une enceinte blindée
en dépression appropriée),
- réduction du temps d’exposition,
- et augmentation de la distance source-manipulateur…).
2. IOBENGUANE-131I
DCI Iobenguane-131I * Excipients : acide ascorbique, cuivre ionique, acétate de

sodium trihydraté, acide acétique, chlorure de sodium, eau ppi.
Sigle MIBG-131I
Nom déposé MIBG-131-T®
Laboratoire Schering - CIS bio international 2. Renseignements physicochimiques
Classe pharm ther Médicaments radiopharmaceutiques Solution liquide après décongélation, de pH 3,5 à 5,5.
Classe ATC V10XA02
Statut AMM - Produit de réacteur.
Réservé à l’usage hospitalier - Période physique de 8 jours.
Prêt à l’emploi - Désintégration par capture électronique en xénon 131Xe
- Principales émissions
gamma (γ) bêta - (β-)
Renseignements généraux et galéniques (155, 173, 586)
284 keV (6 %) 248 keV (2 %)
365 keV (82 %) 334 keV (7 %)
1. Présentation
637 keV (7 %) 606 keV (90 %)
* Flacon contenant une solution injectable stérile pour per-
fusion de Iobenguane (sulfate de méta-iodobenzylguanidi-
ne) : 0,6 mg, marqué à l’iode 131 (iobenguane-131I) : 370
MBq/ml à calibration.

3. Conservation de la spécialité Dosimétrie (586)
Entre –10°C et –20°C, dans le conditionnement d'origine. * Estimation des doses absorbées (en µGy/MBq)
Stabilité de 7 jours après la date de fabrication. Organes Adulte 15 ans 10 ans 5 ans 1 an
critiques
foie 830 1100 1600 2400 4600
4. Décongélation de la spécialité
paroi vésicale 590 730 1100 1700 3300
Avant utilisation, le médicament doit être décongelé à tem- rate 490 690 1100 1700 3200
pérature ambiante dans sa protection de plomb. glandes 230 280 380 510 750
salivaires
Après décongélation, stabilité de 5 heures.
poumons 190 280 390 600 1200
Après décongélation, ce produit ne doit pas être recongelé. surrénales 170 230 330 450 690
reins 120 140 210 300 510
Propriétés pharmacologiques (128, 586) * Équivalent de dose efficace (adulte) : 200 µSv/MBq
1. Pharmacologie
Les effets cellulaires sont liés à l’irradiation par les rayon- Renseignements thérapeutiques (586)
nements (parcours moyen des rayonnements β dans les tissus :
0,5 mm). 1. Indication
L'iobenguane-131I est une aralkylguanidine radio-iodée. Irradiation thérapeutique des tissus tumoraux fixant l'ioben-
guane (phéochromocytome, neuroblastome, tumeur carci-
L’iobenguane est un agent adrénergique neurobloquant qui noïde et cancer médullaire de la thyroïde).
se fixe préférentiellement entre les neurones adrénergiques
et les cellules chromaffines de la partie médullaire des
glandes surrénales. 2. Préparation du patient
Il se localise également dans le myocarde. - Procéder à une scintigraphie à visée diagnostique avec le
même radiopharmaceutique (20 à 40 MBq en IV lente) afin
d’apprécier la distribution du produit avant l’administration
2. Pharmacocinétique des doses thérapeutiques et déterminer ainsi les paramètres
radioactifs dans les différents tissus (sains et tumoraux).
- L’iobenguane-131I est principalement et rapidement capté - Procéder 24 à 48 heures avant l’injection de 131I-MIBG à
par le foie (33 % de l'activité injectée). un blocage de la thyroïde par administration de perchlorate
de potassium (400 mg/j) ou d’iodure de potassium, d’ioda-
- Il se distribue de façon bien moindre dans les poumons (3 te de potassium ou de solution de Lugol (à une posologie
%), le myocarde (0,8 %), la rate (0,6 %) et les glandes sali- équivalente à 100 mg d’iode/j). Poursuivre durant au moins
vaires (0,4 %). 5 jours.
- Son élimination se fait principalement par voie urinaire

(70 à 90 % en 4 jours), sous forme inchangée.
Perfusion intraveineuse de 1 à 4 heures.

- Thrombocytopénie D’autant plus marquées chez l’enfant que les tumeurs infiltrent la moelle.
- Myélosuppression
Digestive En général, dans les 24 premières heures, contrôlables par des antiémétiques antagonistes
Nausées, vomissements des récepteurs de dopamine/sérotonine (qui n’interfèrent pas avec la capture d’iobenguane).
4. Posologies - Il est conseillé de réaliser une scintigraphie du corps entier

au terme de la première semaine afin d’apprécier la biodis-
L'activité thérapeutique est déterminée pour chaque patient, tribution du médicament et quantifier sa fixation sur le
en fonction des données dosimétriques calculées à partir de foyer tumoral.
l'examen diagnostique :
Chez l'adulte, elle est de 3700 à 7400 MBq (activité maxi- 7. Interactions médicamenteuses (251, 262)
male cumulée pouvant atteindre 29,6 GBq) ; le traitement
peut être répété à intervalles de 6 à 8 mois. - Antihypertenseurs (réserpine, labétalol, inhibiteurs cal-
L’activité injectée et le rythme d’administration sont déter- ciques), agents sympathomimétiques (phényléphrine, éphé-
minés également en fonction de la tolérance hématologique drine, phénylpropanolamine), cocaïne, antidépresseurs tri-
et du type de tumeur. cycliques (imipramine, amitriptyline, doxépine, amoxapi-
ne, loxapine) : diminution de la fixation de la MIBG-131I si
Chez les patients ayant reçu des traitements cytostatiques administration concomittante. Interrompre l’administration
affectant la fonction rénale, l’activité doit être adaptée. de ces médicaments (pendant au moins 4 fois leur demi-vie
d’élimination) avant le traitement par la MIBG-131I.
5. Contre-indications - Nifédipine : prolongation ou réduction de la fixation de la

MIBG-131I par les tumeurs des tissus dérivés de la crête neurale.
- Grossesse
- Allaitement
8. Surdosage
Peut provoquer une libération d’adrénaline, ce qui exige

l’injection d’agent bloquant alpha-adrénergique à action
rapide (phentolamine) suivie de l’administration d’un béta-
- Administration uniquement au cours d’une hospitalisa-
bloquant (propanolol), ainsi qu’une diurèse forcée avec
tion.
mictions fréquentes.
- Faire boire abondamment le patient durant les 24 pre-
mières heures suivant l’injection.
- Pratiquer une NFS tous les 2 jours durant la première
semaine puis au moins une fois par semaine dans le mois
suivant la dernière administration.
- Une surveillance électrocardiographique et tensionnelle
est recommandée (la fixation d’iobenguane dans les gra-
nules chromaffines peut entraîner une libération de nora-
drénaline avec poussée hypertensive).

3. IODE 131 (IODURE DE SODIUM)
DCI Iodure de sodium [131I] * Excipients : tampon phosphate-thiosulfate
Symbole 131I
Nom déposé Iodure [131I] de sodium pour thérapie® (a) 2. Renseignements physicochimiques
CAPSION® (b)
I-131-S-1® (c) - Produit de réacteur.
I-131-S-2® (d) - Période physique de 8 jours.
Laboratoire Mallinckrodt France (1) - Désintégration par capture électronique en xénon 131Xe
Schering CIS bio international (b, c, d)
Classe pharm ther Médicaments radiopharmaceutiques gamma (γ) bêta - (β-)
Classe ATC V10XA01 284 keV (6 %) 248 keV (2 %)
Statut AMM 365 keV (82 %) 334 keV (7 %)
Réservé à l'usage hospitalier 637 keV (7 %) 606 keV (90 %)
Prêt à l’emploi
Renseignements généraux et galéniques (115, 586) 3. Conservation de la spécialité
1. Présentation - Conservation
. entre 15 et 25°C, dans le conditionnement d'origine ou
1.1. Iodure [131I] de sodium pour thérapie ® (a) dans une protection appropriée (a, b, c, d).
. entre 2 et 8°C après le premier prélèvement (d).
* Gélule
- Contenant de l’iodure [131I] de sodium : 37 à 7400 MBq - Stabilité :
à calibration. . 6 semaines après libération (a).
* Enveloppe de la gélule : gélatine. . 21 jours après la date de fabrication (b).
. 29 jours après la date de fabrication (c).
. 29 jours après la date de fabrication, utiliser dans les 8
1.2. CAPSION® (b)
heures après le premier prélèvement (d).
* Gélule
Contenant de l’iodure [131I] de sodium : 50 à 3700 MBq à
calibration.
* Excipients : pyrophosphate de sodium, thiosulfate de
sodium.
1. Pharmacologie
* Enveloppe de la gélule : gélatine.
Les effets cellulaires sont liés à l’irradiation par les rayon-
1.3. I-131-S-1® (c) nements (parcours moyen des rayonnements β dans les tissus :
0,5 mm).
* Solution buvable, en flacon monodose
- Contenant de l’iodure [131I] de sodium: 1110 MBq/ml à
calibration. 2. Pharmacocinétique
* Excipients : tampon carbonate-thiosulfate
- La pharmacocinétique de l’iode 131 est comparable à
celle de l’iodure stable.
1.4. I-131-S-2® (d)
- Après administration par voie orale, l’absorption est rapi-
* Solution injectable, en flacon multidose
de (au niveau de la partie proximale du tube digestif ; 90 %
- Contenant de l’iodure [131I] de sodium : 1110 MBq/ml à de la dose administrée en 60 min).
calibration.

- Après administration par voie intraveineuse, environ 20 % Dosimétrie (586)

de l’iode 131 se fixe au niveau de la glande thyroïde lors du
premier passage. La concentration maximale thyroïdienne * Estimation des doses absorbées chez l'adulte ( µGy/MBq)
est atteinte 24 à 48 heures après administration, le pourcen- Absorption
tage de 50 % de la concentration maximale étant atteint au Organes critiques
15 % 35 % 55 %
bout de 5 heures.
Thyroïde 210 000 500 000 790 000
Paroi vésicale 520 400 290
- L’iode 131 se distribue dans le compartiment extra-thyroï-
dien, à partir duquel il est capté principalement par la glan- Paroi gastrique 460 460 460
de thyroïde ou éliminé par voie rénale. Intestin grêle 280 280 280
De faibles pourcentages de la dose administrée sont retrou- Reins 60 56 51
vés au niveau des glandes salivaires, de la muqueuse gas- Moelle osseuse 54 86 120
trique, des plexus choroïdes, du lait maternel et du placenta. Seins 43 67 91
Ovaires 43 42 41
- La période effective est de 0,4 jours pour 40 % environ de Foie 32 37 43
l’activité administrée et de 8 jours pour les 60 % restants. Testicules 28 26 26
Equivalent
- L’élimination est urinaire pour 37 à 75 % et fécale pour 10 de dose efficace 11 100 25 600 40 200
% environ. L’excrétion par voie sudorale est pratiquement (µSv/MBq)
négligeable.
Toxicité Fréquence - Caractères - Surveillance - Prévention
Effets précoces
Digestifs - Jusqu' 67 % - Dans les premières heures ou premiers jours.

Nausées, vomissements - Contrôlables par un traitement symptomatique.
Inflammatoires Transitoire, apparaissant entre le 1er et le 3ème jour

Thyroïdite et trachéite inflammatoire avec après administration.
possibilité de constriction trachéale sévère
Autres
- Sialadénite ± œdèmes et douleurs au niveau des Incidence entre 10 et 60 %, généralement résolutifs,
glandes salivaires, agueusie partielle, sécheresse buccale soit spontanément, soit après traitement anti-inflammatoire.
- Douleurs locales, gêne, œdèmes au niveau
des tissus fixant l’iode 131
Effets tardifs
Hormonaux
Hypoparathyroïdie Transitoire.
Hématologiques
- Insuffisance médullaire avec thrombopénie - Transitoire ou très rarement persistante.
ou érythropénie isolée, pouvant aller jusqu’au décès
- Leucocytose - Fréquente, transitoire.
Avec des activités élevées, telles que celles utilisées dans le traitement des affections thyroïdiennes malignes, une aug-
mentation de la fréquence des cas de leucémie a été observée. Il existe également des éléments en faveur d’une légère aug-
mentation de la fréquence des cancers vésicaux et mammaires.

Renseignements thérapeutiques (49, 474, 586) 4. Posologies
1. Indication * Après une thyroïdectomie totale ou partielle, l’activité

administrée en vue d’éliminer le reliquat de tissu thyroïdien
Traitement du carcinome thyroïdien vésiculaire et/ou papil- est comprise entre 1850 et 3700 MBq. Cette activité est
laire, y compris en cas de métastases et de tissus thyroïdiens fonction de l’importance du reliquat et de la fixation de l’io-
résiduels. de 131.
(Autre indication pour information : Traitement des hyper-
* Pour le traitement ultérieur des métastases, l’activité
thyroïdies).
administrée varie entre 3700 et 11 000 MBq.
* Il est recommandé de ne pas dépasser une activité totale

2. Préparation du patient
cumulée de 26 000 MBq. Pour le traitement de l’hyperthy-
troïdie, l’activité administrée se situe généralement entre
Un régime pauvre en iode avant traitement permet d’aug-
200 et 800 MBq,n mais il peut être nécessaire de répéter le
menter la fixation de l’iode 131 par le tissu thyroïdien fonc-
traitement jusqu’à une activité cumulée maximale de 5000
tionnel.
MBq. L’activité nécessaire dépend des caractéristiques de
l’hyperthyroïdie.
En cas de carcinome thyroïdien, le traitement substitutif
doit être arrêté avant l’administration de l’iode 131 : 10
Chez l’enfant, l’activité est adaptée en fonction de l’âge et
jours avant pour le triiodothyronine et 6 semaines avant
du poids.
pour la thyroxine.
Il convient également d’arrêter le traitement par carbimazo-

le ou propylthiouracil une semaine avant l’administration
d’iode 131.
- Patients présentant une dysphagie, une sténose œsopha-
3. Mode d’administration gienne, une gastrite évolutive, des lésions gastriques éro-
sives ou un ulcère gastroduodénal.
3.1. Voie orale (a, b, c) - Patients présentant une suspicion de ralentissement de la
motricité gastrointestinale.
Par aspiration à l’aide d’une tubulure appropriée pour la
solution buvable (c).
Il est recommandé de boire une boisson chaude rapidement
après ingestion de la gélule pour favoriser le passage de
- Toute éventualité de grossesse doit être écartée avant trai-
celle-ci dans l’œsophage et créer dans l’estomac un milieu
tement.
favorable à sa dissolution.
- Il est recommandé d’ajuster la posologie chez les patients
Chez les patients présentant une pathologie digestive, les insuffisants rénaux.
gélules doivent être avalées avec une quantité suffisante de - Le traitement substitutif arrêté avant l’administration d’io-
liquide pour garantir leur transit dans l’estomac et la partie de 131 pourra être repris 2 semaines après.
proximale de l’intestin grêle. Il est recommandé d’associer
- Le traitement par carbimazole ou propylthiouracil arrêté
un traitement par des antihistaminiques antiH2 ou des inhi-
avant l’administration d’iode 131 ne pourra être repris
biteurs de la pompe à protons.
éventuellement que plusieurs jours après.
- Il est recommandé de faire boire abondamment le patient
3.2. Voie IV (d)
et de limiter l’irradiation vésicale par des mictions fré-
Il est conseillé de faire prendre des sucreries ou une boisson quentes.
contenant de l’acide citrique au patient afin de stimuler sa
sécrétion salivaire, pour éviter la survenue d’une sialadénite. - Toute grossesse doit être évitée pendant les 4 mois suivant
le traitement par iode 131.

7. Interactions médicamenteuses (251) Durée d’arrêt

Médicaments
avant traitement
Tout médicament interagissant avec l’iode (par modifica-
Antithyroïdiens, salicylés, corticoïdes,
tion de la liaison aux protéines, par diminution de la capta-
nitroprussiate de sodium, bromosulfo-
tion d’iode par la thyroïde…) doit être arrêté avant traite-
phtaléine sodique, perchlorate, anticoa-
ment. 1 semaine
gulants, antihistaminiques, antiparasi-
taires, pénicillines, sulfamides, tolbuta-
mide, thiopentane
8. Surdosage
Phénylbutazone 1 à 2 semaines
La dose délivrée au patient peut être diminuée en adminis- Vitamines, fluidifiants bronchiques 2 semaines
trant un inhibiteur de la fixation thyroïdienne (tel que le per- Produits de substitution hormonale
2 à 6 semaines
chlorate de potassium) , des émétiques et en favorisant l’éli- thyroïdienne
mination de l’iode 131 par une augmentation de la diurèse Amiodarone, benzodiazépines, lithium 4 semaines
et de la fréquence des mictions. Produits iodés pour application locale 1 à 9 mois
Produits iodés de contraste et produits
de contraste par voie orale pour chole- 1 an
cystographie
4. LIPIODOL - 131I
DCI Lipiodol-131I - Produit de réacteur.

Sigle / - Période physique de 8 jours.
Nom déposé LIPIOCIS® - Désintégration par capture électronique en xénon 131Xe
Laboratoire Schering - CIS bio international - Principales émissions
Classe pharm ther Médicaments radiopharmaceutiques gamma (γ) bêta - (β-)
Classe ATC NR 284 keV (6 %) 248 keV (2 %)
365 keV (82 %) 334 keV (7 %)
Statut AMM 637 keV (7 %) 606 keV (90 %)
Réservé à l’usage hospitalier
Prêt à l’emploi
Renseignements généraux et galéniques (155, 586) * Conservation : à température ambiante, dans son condi-
tionnement d'origine.
1. Présentation
* Stabilité : 3 jours à partir de la date de calibration, soit 7
* Flacon contenant une solution injectable, stérile et apy- jours à partir de la date de fabrication.
rogène (2 ml)
- Lipiodol (Esters éthyliques des acides gras de l’huile
d’oeillette).
- Marqué à l’iode 131 (Lipiodol-131I) : 2220 MBq à cali- Propriétés pharmacologiques (586)
bration.
1. Pharmacologie
2. Renseignements physico-chimiques Les effets cellulaires sont liés à l’irradiation par les rayon-
Solution huileuse, de couleur jaune. nements (parcours moyen des rayonnements β dans les tissus :
0,5 mm).

Injecté par voie intra-artérielle hépatique, le lipiodol suit le Renseignements thérapeutiques

flux artériel préférentiellement vers la formation tumorale (7, 75, 76, 77, 305, 382, 430, 431, 586)
dont il embolise les microvaisseaux. Le reste se répartit
1. Indication
dans le volume hépatique non tumoral.
Le lipiodol se trouve ainsi à une concentration plus élevée
Traitement des hépatocarcinomes avec thrombose de la
dans la tumeur que dans le foie non tumoral.
veine porte, non résécables et non transplantables.
L’iode 131 est un radioélément émetteur β et γ ; les effets
cytotoxiques sont liés à l’irradiation par ces rayonnements
(parcours moyen des rayonnements β dans les tissus : 0,5
mm). Ces propriétés cytotoxiques entraînent une régression
Injection intra-artérielle hépatique non sélective par l'inter-
tumorale et une réduction du thrombus néoplasique, poten-
médiaire d'un cathéter intrafémoral (en fin d’une artériogra-
tialisées par l’ischémie locale due aux propriétés physico-
phie hépatique). L’injection doit se faire lentement, au
chimiques du LIPIOCIS®.
moyen d’une seringue en verre protégée.
3. Posologies
* Après injection intra-artérielle hépatique, le Lipiodol-131I
2220 MBq
se distribue essentiellement dans le foie et les poumons
D’autres administrations de LIPIOCIS® peuvent être effec-
(respectivement 75 à 90% et 10 à 25%, 24 heures après
tuées 2, 5, 8, 12 mois après la première injection.
injection). Il n’y a pas de fixation thyroïdienne ou médul-
laire.
* Il suit la vascularisation artérielle hépatique préférentiel-
lement vers la formation tumorale dont il embolise les
- Patients de la classe III d’Okuda.
microvaisseaux. La fixation intra-tumorale se fait au 1er
passage. - Métastases extra-hépatiques.
- Insuffisance respiratoire ou rénale sévère.
* L’activité tumorale est très intense dans le foie, avec un
- Allergie à l’iode.
rapport d’activité foie tumoral / foie non tumoral, 24 heures
après injection, compris entre 2,3 et 12. - Contre-indication à l’artériographie hépatique.
- Leucopénie < 1500/mm3.
* La demi-vie effective est d’environ 5,5 jours dans le foie
tumoral et d’environ 3,5 jours dans le foie non tumoral. - Thrombopénie <50000/mm3.
- Grossesse.
* L’élimination est principalement urinaire (30 à 50 % de
l’activité administrée en une semaine) et partiellement féca-
le (3 % de l’activité administrée en 5 jours). 5. Précautions d’emploi
- Le blocage de la fonction thyroïdienne n’est pas nécessai-

re compte-tenu de l’absence de fixation thyroïdienne.
Dosimétrie (586) - Femme en période d’activité génitale : s’assurer de l’ab-
sence de grossesse en cours. Instituer une contraception et
* Estimation des doses absorbées la poursuivre pendant au moins 1 an après l’administration.
Organes critiques µGy/MBq - Allaitement : arrêter l’allaitement.

- Hospitaliser le patient en chambre protégée de médecine
Foie tumoral 43000 nucléaire pendant au moins 6 jours après l’administration,
Foie non tumoral 5000 avec recueil des urines, et visites interdites pendant les 3
premiers jours.
Poumons 3000
Ovaires 470
Corps entier 500
Aucune à ce jour.

Hépatique
Perturbation du bilan biologique hépatique 20 % - modérée et transitoire.
Hématologique
Leucopénie 7 % - modérée et réversible.
Pulmonaire
- Troubles respiratoires 3 % - résolutifs.
- Formes graves de pneumopathie 0,5 %.
Autres
- Fièvre 29 % - modérée et transitoire.
- Douleurs lors de l’injection 12,5 %.
5. SAMARIUM 153 (LEXIDRONAM)
DCI Samarium 153Sm lexidronam - Période physique de 1,95 jours

153Sm
Symbole
Nom déposé QUADRAMET®
gamma (γ) bêta - (β-)
640 keV (30 %)
Laboratoire Schering - CIS bio international
103 keV (29 %) 710 keV (50 %)
Classe pharm ther Médicaments radiopharmaceutiques 810 keV (20 %)
Classe ATC V10BX02
Statut AMM
Réservé à l’usage hospitalier 3. Conservation de la spécialité
Prêt à l’emploi * Conservation : entre –10°C et –20°C, dans le condition-

nement d'origine.
* Stabilité : de 1 jour après la date de calibration, de 4 jours
1. Présentation après la date de fabrication.
* Flacon contenant une solution injectable, stérile.

Samarium 153Sm lexidronam pentasodium : 1,3 GBq/ml à 4. Décongélation de la spécialité
calibration.
Activités disponibles : 2 à 4 GBq par flacon (1,5 à 3,1 mL) Avant utilisation, le médicament doit être décongelé à tem-
pérature ambiante dans sa protection de plomb.
* Excipients : Complexe de calcium et d’EDTMP (acide
éthylène diamine-tétraméthylène phosphonique), eau ppi. Après décongélation, stabilité de 6 heures.
Après décongélation, ce produit ne doit pas être recongelé.

2. Renseignements physicochimiques
Solution limpide, isotonique, incolore à jaune clair, de pH 7 à 8,5.

Propriétés pharmacologiques (128, 173, 489, 586) Dosimétrie (586)
1. Pharmacologie * Estimation des doses absorbées

Organes critiques µGy/MBq
Les effets cellulaires sont liés à l’irradiation par cles rayon-
nements. surfaces osseuses 6760
Le lexidronam ou EDTMP (acide éthylène diamine tétra- moelle osseuse 1540
méthylène phosphonique), chélateur de la famille des tétra- paroi vésicale 973
phosphonates, a une haute affinité pour le tissu osseux et se
reins 18
concentre dans les zones de remaniement osseux, par liai-
son à l’hydroxyapathite. utérus 11
Le rapport de fixation lésion osseuse/os normal est de 5. cerveau 11
* Equivalent de dose efficace : 307 µSv/MBq

La clairance plasmatique est rapide (respectivement 9,6 %, 1.3

% et 0,05 % de l’activité administrée dans le plasma 30 Renseignements thérapeutiques (586)
minutes, 4 heures et 24 heures après injection).
1. Indication
L’élimination est urinaire, sous forme de complexe inchan-
gé (35 % ± 14 % de l’activité administrée éliminés en 12 Traitement antalgique des métastases osseuses ostéoblas-
heures), l’élimination étant plus faible chez les patients pré- tiques douloureuses multiples qui fixent les biphosphonates
sentant des métastases osseuses étendues. marqués au technétium 99mTc à la scintigraphie osseuse.
L’effet bénéfique sur la douleur est généralement observé
dans la semaine suivant l’administration et peut persister de
438, 4 semaines à 4 mois (480).
Hématologique
- Leucopénie, thrombopénie Diminution d’environ 40 à 50 % par rapport aux valeurs initiales.
Survenant entre la 3ème et la 5ème semaine après l’administration,
avec récupération des valeurs initiales généralement en 8 semaines.
- Toxicité hématopoïétique Grade 3 ou 4 - N’a été observée que chez de rares patients.
Douleurs osseuses Augmentation transitoire, brève et modérée dans les 72 heures

chez un petit nombre de patients. Contrôlables par les antalgiques.
Autres : Rares cas dont la survenue peut être liée à l’évolution de la maladie.
- compressions médullaires
- coagulations intravasculaires disséminées
- accidents vasculaires cérébraux
Autres effets signalés sans que l’imputabilité ait été établie : asthénie, nausées, vomissements, diarrhée, oedèmes périphé-
riques, céphalées, hypotension, vertiges, fatigue musculaire, confusion, sueurs.

2. Préparation du patient Le QUADRAMET® n’est employé qu’en traitement palliatif et

ne doit pas être utilisé en même temps qu’une chimiothéra-
Il est recommandé de faire boire au patient ou d’injecter par pie pouvant aggraver la myélotoxicité, mais peut être admi-
voie IV au minimum 500 ml de liquide avant administration. nistré par la suite sous réserve d’une récupération satisfai-
sante de la fonction médullaire.
Il ne doit pas être utilisé avec d’autres biphosphonates si
3. Mode d’administration une interférence est mise en évidence lors de la scintigra-
phie osseuse réalisée avec un biphosphonate marqué au
- Injection IV lente (pendant 1 minute) dans la tubulure technétium [99mTc].
d’une perfusion.
- Ne pas diluer.
4. Posologies La présence de métastases osseuses fixant les biphosphonates

marqués au 99mTc doit être confirmée avant le traitement.
37 MBq / kg, activité à adapter à la fonction rénale en l’ab-
sence de données cliniques. - En cas d’insuffisance rénale : adapter l’activité injectée à
la fonction rénale.
La répétition de l’administration doit être fondée sur la - En cas d’altération des capacités d’hématopoïèse : traitement
réponse au 1er traitement, sur les symptômes cliniques et la déconseillé, sauf si bénéfice supérieur aux risques encourus
récupération d’une fonction médullaire satisfaisante. - En cas d’incontinence urinaire : poser une sonde urinaire
pendant les 6 heures suivant l’administration pour diminuer
Respecter un délai de 8 semaines entre 2 administrations les risques de contamination radioactive.
successives. - Effectuer une surveillance hématologique après adminis-
tration : toutes les semaines depuis la 2ème semaine après
administration et pendant au minimum 8 semaines ou jus-
5. Contre-indications qu’à récupération d’une fonction médullaire satisfaisante.
- Grossesse. - Assurer une contraception efficace pendant le traitement
et toute la période de surveillance.
- Allaitement : interrompre l’allaitement.
- Faire uriner fréquemment le patient, en raison de l’irra-
- Hypersensibilité connue à l’EDTMP ou aux dérivés phos- diation vésicale.
phonates.
- Patient traité par chimiothérapie ou radiothérapie exter-
ne au cours des 6 semaines précédentes. 7. Interactions médicamenteuses
Chimiothérapie ou radiothérapie externe concomitante :

augmentation des effets myélotoxiques

6. STRONTIUM 89 (chlorure)
DCI Chlorure de strontium 89Sr
Symbole 89Sr * L’importance de la fixation et de la rétention du strontium
89 dépend de l’envahissement métastatique du squelette.
Nom déposé METASTRON®
Laboratoire Nycomed Amersham SA * Sa demi-vie de fixation dans l’os normal est 14 jours. Elle
Classe pharm ther Médicaments radiopharmaceutiques est augmentée dans les métastases osseuses. Cette rétention
prolongée dans les métastases osseuses augmente la dose
Classe ATC V10BX01
d’irradiation délivrée à ce niveau alors qu’elle est relative-
Statut AMM ment faible dans la moelle osseuse (1/10 de la dose fixée
Réservé à l’usage hospitalier par l’os métastatique).
Prêt à l’emploi
* L’élimination est principalement urinaire (90 %, maxima-
le pendant les 48 premières heures) et partiellement biliaire
(10 %).
1. Présentation
Dosimétrie (586)
* Flacon contenant une solution injectable, stérile (4 ml)
chlorure de strontium 89Sr : 150 MBq à calibration * Estimation des doses absorbées
Organes critiques µGy/MBq
* Excipients : eau ppi.
Os 17000
Moelle osseuse 11000
2. Renseignements physicochimiques
Intestin 4700
- Période physique de 50,5 jours Vessie 1300
-Émission bêta - (β-) : 1460 keV (100 %) Testicules 780
* Equivalent de dose efficace : 2900 µSv/MBq

* Conservation : à température ambiante.

* Stabilité : 28 jours après la date de calibration. Renseignements thérapeutiques
(110, 294, 417, 437, 487, 586)
1. Indication
C’est un traitement adjuvant ou alternatif à la radiothérapie
1. Pharmacologie externe, dans le traitement palliatif des douleurs dues aux
métastases osseuses secondaires au cancer de la prostate, en
Les effets cellulaires sont liés à l’irradiation par le rayonne- cas d’échec de l’hormonothérapie.
ment. Un délai de 10 à 20 jours après administration est en géné-
ral nécessaire pour obtenir un effet sur la douleur.
Le strontium se comporte comme un analogue biologique
du calcium.
Il est absorbé électivement par l’os et se localise en parti- 2. Mode d’administration
culier au niveau des zones de prolifération du tissu osseux.
Injection intraveineuse

Hématologique
- Leucopénie Diminution d’environ 20% par rapport aux valeurs initiales.
- Thrombopénie Diminution d’environ 30% par rapport aux valeurs initiales.
Douleurs Dans les premiers jours suivant l’injection.

Transitoires et améliorées par les analgésiques.
3. Posologies 5. Précautions d’emploi
150 MBq - Respecter un délai de 12 semaines après administration de

Respecter un délai de 3 mois entre 2 administrations suc- METASTRON® pour administrer un agent cytotoxique.
cessives de METASTRON®. - En cas d’incontinence urinaire : poser une sonde urinaire
pour diminuer les risques de contamination radioactive.
4. Contre-indications - Effectuer une surveillance hématologique après adminis-
tration.
- Enfants
- En cas d’altération de la moelle osseuse, en particulier en 6. Interactions médicamenteuses
présence de taux de neutrophiles et de plaquettes faibles :
utilisation déconseillée, sauf si bénéfices > risques encourus. Interrompre la calcithérapie au moins 2 semaines avant
l’administration de METASTRON®.
- En cas de compression médullaire secondaire à des méta-
stases rachidiennes : ne pas utiliser le METASTRON® en trai-
tement de première intention.
7. YTTRIUM 90 (silicate)

DCI Silicate d’yttrium [90Y]
90Y 1. Présentation
Symbole
Nom déposé Silicate d’yttrium Amersham [90Y]® * Flacon contenant une suspension colloïde pour injec-
Laboratoire Nycomed Amersham SA tion locale.
Silicate d’yttrium [90Y] : 925 MBq à la date de calibration.
Classe Médicaments radiopharmaceutiques
Classe ATC V10AA03 * Excipients : silicate de sodium, acide chlorhydrique, eau
Statut AMM ppi.
Prêt à l’emploi
2. Renseignements physicochimiques Renseignements thérapeutiques (586)
- Produit de réacteur. 1. Indication

- Période physique de 2,7 jours.
Traitement d’épanchements malins récidivants des cavités
- Désintégration par capture électronique en zirconium 90Zr. pleurales ou péritonéales, après échec de la radiothérapie ou
- Émission : bêta - (β-) 2250 keV (100 %). de la chimiothérapie conventionnelles.
(Autre indication pour information : radiothérapie interne
de l’hypertrophie de la synoviale du genou (synoviorthèse),
3. Conservation de la spécialité principalement dans le cas des mono- ou des oligo-arthrites
chroniques et, en particulier, de la polyarthrite rhumatoïde).
* Conservation :
- entre 15 et 25°C, dans le conditionnement d'origine ou
dans une protection appropriée, 3. Mode d’administration
- entre +2 et +8°C, dans le conditionnement d'origine ou dans
une protection appropriée après le premier prélèvement Administration intra-cavitaire (injection intra-pleurale ou
intra-péritonéale) :
* Stabilité : - élimination de la plus grande partie du liquide par ponc-
- 11 jours après la date de fabrication. tion de la cavité,
- 8 heures après le premier prélèvement. - instillation de la suspension colloïdale d'yttrium [90Y]
dans la cavité à l’aide d’un cathéter intra-cavitaire,
- rinçage du cathéter par injection de sérum physiologique,
Propriétés pharmacologiques (128, 173, 489, 586) - rotation latérale du patient pour favoriser le mélange de la
suspension radioactive avec le liquide intra-cavitaire restant,
1. Pharmacologie - demander au patient de changer fréquemment de position
pendant plusieurs heures.
Les effets cellulaires sont liés à l’irradiation par ce rayon-
nement.
Le mécanisme d'action des colloïdes radioactifs sur les 4. Posologies
épanchements d'origine maligne n'est pas totalement éluci-
dé. Leur efficacité est peut-être due à leur effet létal sur des Activité variant de 400 à 3000 MBq par administration,
cellules malignes flottantes. Elle pourrait également résul- selon l'indication clinique.
ter de l’irradiation de colonies malignes implantées à la sur-
face de la séreuse ou d'un effet spécifique de l’irradiation
des couches mésothéliales. 5. Contre-indications
- Grossesse
2. Pharmacocinétique - Enfant
Aucune donnée disponible à ce jour sur la pharmacociné-

tique du silicate d'yttrium 90 après injection intra-cavitaire 6. Précautions d’emploi
- Toute éventualité de grossesse doit être écartée avant trai-

Dosimétrie tement.
- En cas d'allaitement, différer le traitement à la fin de l'al-
En cas d'injection intra-péritonéale, la dose absorbée par la laitement ou interrompre l'allaitement.
surface séreuse est de 25 Gy pour 1700 MBq administrés.
Effets indésirables
Délai de 8 jours après une injection locale de produits de
- Injection douloureuse dans certains cas contraste (interaction possible avec l'EDTA ou tout autre
- Rares réactions allergiques agent chélatant contenu dans les produits de contraste).

RALTITREXED
DCI Raltitrexed * Étude de stabilité (586)
Sigle — - Médicament étudié : TOMUDEX® (Zeneca)
Nom déposé TOMUDEX® - Commentaires : les données du laboratoire ne portent que sur
Laboratoire Astra Zeneca la solution reconstituée pour une durée de 24 heures. Il n’y a
aucune donnée sur la durée de stabilité des solutions diluées
Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste folique) dans du glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %.
Classe ATC L01BA03 Recommandation de préparation extemporanée.
Statut AMM
À reconstituer Propriétés pharmacologiques (271, 521, 586)
Renseignements généraux et galéniques (586) 1. Mécanisme d’action
1. Présentation Analogue de l’acide folique.

Inhibiteur direct et spécifique de la thymidylate synthétase
* Flacon de lyophilisat pour usage parental dosé à 2 mg. (TS) qui entraîne un blocage de la réplication de l’ADN par
défaut de production de dTMP.
* Excipients :
- mannitol, Pénétration intracellulaire par transport actif.
- hydrogénophosphate de sodium, Métabolites polyglutamés qui augmentent l’affinité du ral-
- hydroxyde de sodium qs pH = 7,4. titrexed pour la thymidylate synthétase.
2. Conservation de la spécialité 2. Mécanisme de résistance
À température inférieure à 25°C et à l’abri de la lumière. - Défaut de polyglutamation intracellulaire.

- Défaut de transport intracellulaire.
3. Reconstitution - dilution / Conservation - Modification qualitative (mutations) ou quantitative (aug-
mentation de l’expression) de la thymidylate synthétase.
* Reconstitution : à l’aide de 4 ml d’eau ppi. 3. Pharmacocinétique

Solution de concentration : 0,5 mg/ml.
La cinétique est triphasique, linéaire à la dose administrée.
* Conservation :
3.1. Distribution
- 24 heures à température ambiante et à lumière ambiante,
Une partie de la dose injectée semble retenue dans les tis-
- Peut être stockée entre + 2°C et + 8°C.
sus.
reconstituée.
3.2. Élimination
- Demi-vie d’élimination : 168 heures.
* Recommandations du laboratoire fabricant - Liaison aux protéines plasmatiques : 93 %.
* Dilution : dans 50 à 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 % - Élimination rénale par sécrétion tubulaire sous forme
ou de glucose à 5 %. La solution est compatible avec les inchangée dans les urines (40-50 % dans les urines cumu-
poches en PVC. lées de 28 jours).

Renseignements thérapeutiques (586) 6. Interactions médicamenteuses

Traitement de la progression métastatique des cancers colo-
rectaux chez des malades n’ayant pas reçu de fluoropyrimi-
dine dans cette situation.

Perfusion IV de 15 minutes.
jacente (18, 265, 362, 411).
3. Posologie
3 mg/m2 toutes les 3 semaines.
Cette posologie est à réduire en fonction de la créatinine et

de la toxicité observée.
Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cf
Généralités : «Protection du manipulateur»).
Excreta
- Insuffisant rénale : clairance de la créatinine < 25 ml/min.
- Insuffisance hépatique majeure. En l'absence de données spécifiques, cf Généralités :
«Recommandations concernant la manipulation des excreta
- Surveillance de la NFS avant chaque cure, ainsi que pour

les transaminases hépatiques, la bilirubine et la créatinine. Destruction du médicament
- Adaptation de la posologie en fonction de la toxicité
hématologique et/ou digestive : En l'absence de données spécifiques de l’OMS, destruction
. réduction de 25 % de la posologie en cas de myélotoxicité thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
de grade 3 ou de toxicité digestive de grade 2, une température supérieure ou égale à 1200°C.
. réduction de 50 % de la posologie en cas de myélotoxicité
de grade 4 ou de toxicité digestive de grade 3,
. arrêt du traitement en cas de toxicité digestive de grade 4,
ou d’association d’une myélotoxicité de grade 4 et d’une
toxicité digestive de grade 3.
- Adaptation de posologie chez les insuffisants rénaux.

Hématologique
- Leucopénie G2-G4 Nadir : J7 à J14 - Réversible J21, non cumulative.
Généralement légères à modérées.
- Thrombopénie G2-G4 Une leucopénie et/ou une thrombopénie sévères de grade 4
- Anémie G2-G3 sont susceptibles de survenir et de menacer le pronostic vital.
Digestifs
- Nausées, vomissements G2 - Sensibles au traitement antiémétique classique.
- Diarrhée G1-G2 ou G3-G4 - Généralement légère à modérée. Parfois sévère, et susceptible
d’être associée à une leucopénie. Dans ce cas, réduire ou arrêter
le raltitrexed (traitement symptomatique).
- Mucite - Moins fréquemment observées.
Hépatique
- Elévation des transaminases G1-G2 Habituellement asymptomatique, réversible, transitoire.
Parfois sévère.
Cutanée
- Éruptions cutanées G1-G2 Parfois associées à un prurit.
Alopécie G1-G2
Asthénie, fièvre G1-G2 Réversibles. Une asthénie sévère est susceptible de survenir et
d’être associée à des malaises et à un syndrome pseudo-grippal.

RITUXIMAB
DCI Rituximab C’est une immunoglobuline Ig G1 kappa glycosylée, com-
posée de régions variables de chaînes légères ou lourdes
Sigle Anti CD20 murines et de régions constantes humaines, et produite par
Nom déposé MABTHERA® une culture de cellules CHO.
Le rituximab se lie spécifiquement aux antigènes CD 20
Laboratoire Produits Roche
exprimé par les pré lymphocytes B et les lymphocytes B
Classe pharm ther Anticorps monoclonal matures normaux ou tumoraux (LNH à cellules B), par son
Classe ATC L01XX domaine Fab, et induit in vitro une lyse cellulaire par activation
du complément ou par réactions immunologiques (ADCC).
Statut AMM
Administration en milieu hospitalier avec
des moyens de réanimation immédiatement
Non renseigné
disponibles et sous contrôle d'un oncologue
ou d'un hématologue confirmé.
Prêt à l’emploi
La cinétique linéaire.
Renseignements généraux et galéniques (586) 3.1. Demi-vie d’élimination : environ 60 heures.
Cumulative après 4 injection : 174 heures
1. Présentation
3.2. Fixation tissulaire soumise à variation inter-indivi-
* Flacons de solution prête à l’emploi dosées à : duelle, résiduelle jusqu’à 6 mois post-traitement.
100 mg/10 ml et 500 mg/50 ml.
* Excipients : chlorure de sodium (9 mg/ml), polysorbate
80, citrate de sodium 0,7 mg/ml, pH : 6,5 1. Indications (adulte)
* AMM : Lymphome non hodgkinien folliculaire de stade

2. Conservation de la spécialité III - IV en deuxième rechute ou réfractaire à une chimio-
thérapie anticancéreuse.
Entre + 2°C et +8°C et à l’abri de la lumière. * Études en cours en première ligne de traitement en asso-
ciation au CHOP, dans les lymphomes du manteau, dans les
lymphomes post-greffe EBV +, en "purge" in vivo après
3. Dilution / Conservation autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, dans les
lymphomes de grade intermédiaire et de haut grade ainsi
* Dilution : dans 250 à 500 ml de sodium à 0,9 % ou de que dans les maladies de Waldenström (199, 358, 388).
glucosé à 5 % (soit une concentration de 1 à 4 mg/ml.
Des études montrent que l'association à l'interféron est pos-
Ne pas agiter : formation de mousse sible (149).
* Conservation : 24 heures entre 2°C et +8°C ou 12 heures

à température ambiante. 2. Mode d’administration
- Perfusion lente.
- Première perfusion : débuter avec un débit de 50 mg/h
Propriétés pharmacologiques (586) puis en cas de bonne tolérance, augmenter toutes les 30
minutes de 50 mg/h jusqu’à un maximum de 400 mg/h.
- Perfusion suivante : débuter à 100 mg/h puis augmenter de
la même façon jusqu’à 400 mg/h. En cas d’intolérance,
Le rituximab est un anticorps anti CD 20 (antigène trans-
réduire le débit de moitié ou arrêter la perfusion.
membranaire présent à la surface des lymphocytes B nor-
maux et tumoraux). - Ne jamais administrer en bolus ou en IV flash.

Ils sont principalement observés au cours de la première perfusion et diminuent en importance lors des perfusions sui-
vantes.
Hématologique 1-2 % Surveillance NFS.

- Thrombocytopénie Parfois sévères.
- Neutropénie
- Lymphopénie Dès J3 et reconstitution en 6 mois.
Immunologique 70,80 % Rapide (3 semaines) Durable (6 à 12 mois).

- Hypogammaglobulinémie Reconstitution après 6 mois.
(Ig G et Ig M) Risque infectieux à prendre en compte (infections banales, peu sévères).
Hypersensibilité 80 % En cours de perfusion notamment la première liée au "relargage"

- Fièvre, frisson sévère 5 à 20 % de cytokines
- Asthénie, migraine (30 minutes à 2 heures après le début de la perfusion) :
- Œdème, congestion 1- ralentir le débit,
des muqueuses 2 - arrêter la perfusion,
- Hypotention (systolique 3 - traitement symptomatique : antihistaminique, corticoïde,
diminuée de + de 30 mm de Hg) paracétamol, bronchodilateur (cf précautions d'emploi).
- Prurit, rash, urticaire Récupération en moins de 3 heures.
- Pulmonaire Apparition 1ère ou 2ème heure de perfusion.
avec insuffisance aiguë
et OAP, infiltrat interstitiel Signes radiologiques.
Cardiaque Arrêt des perfusions ou mise sous monitoring.

- Arythmies, tachycardie Surveillance en cas d’antécédents.
- Angine de poitrine, infarctus
3. Posologies - Les malades avec une forte masse tumorale ou des cellules
circulantes > 50 000 /µl devront particulièrement être sur-
* AMM : 375 mg/m2, une fois par semaine pendant 4 veillés.
semaines. - Ne pas reprendre la perfusion avant normalisation des
* Des posologies de 500 mg/m2 ont été étudiées (121). Des bilans biologiques et pulmonaire en cas de syndrome de
durées de 8 semaines de traitement sont possibles. relargage des cytokines. Celle-ci peut être reprise à un débit
Ce cycle peut être renouvelé. plus lent ; les symptômes ne doivent plus se reproduire au
cours des cycles suivant : un nouvel épisode devrait évo-
4. Contre-indication quer un arrêt définitif.
- Antécédent réaction anaphylactique aux protéines de souris.

- Hypersensibilité au médicament. 6. Interactions médicamenteuses
Non renseigné
- Grossesse-Allaitement.
Protection du personnel et excreta
- Surveillance de la NFS régulière.
Médicament non cytotoxique.
- Prémédication indispensable 30 à 60 minutes avant
chaque perfusion : paracétamol et antihistaminique H1. Une
prémédication par corticoïdes est fortement recommandée.
Destruction du médicament : Non renseigné
- Arrêt des thérapeutiques antihypertensives 12 heures
avant la perfusion.
STREPTOZOCINE
DCI Streptozocine 2. Mécanisme de résistance
Sigle STZ Non renseigné
Nom déposé ZANOSAR®
Laboratoire Pharmacia 3. Pharmacocinétique

Autre nom Streptozotocine
La cinétique est biphasique.
Classe pharm ther Alkylant (nitroso-urée)
Élimination
Classe ATC L01AD04
- Demi-vie d'élimination de 35 minutes.
Statut AMM Réservé à l'usage hospitalier - Élimination urinaire en grande partie sous forme de méta-
À reconstituer bolites : 60 à 72 % dans les 4 heures et 98 % dans les 24
heures.
- Élimination biliaire minoritaire.
- Pas de passage dans le LCR.
1. Présentation
* Flacon de poudre blanche lyophilisée dosé à 1 g de Renseignements thérapeutiques (123, 402, 586)
streptozocine.
* Excipients : acide citrique anhydre (220 mg).
- Tumeurs carcinoïdes métastasées.
- Adénocarcinomes des îlots de Langerhans pancréatiques
2. Conservation de la spécialité métastasés.
Entre + 2°C et + 8 °C et à l'abri de la lumière. L’association avec le 5-fluorouracile a donné des résultats
supérieurs à ceux obtenus pour chacun des traitements
administrés séparément.
* Reconstitution (données du laboratoire) à l'aide de 9,5 ml 2. Mode d’administration

de glucose à 5 % ou chlorure de sodium à 0,9%. La solution
obtenue à 100 mg/ml est jaune pâle. * Par voie intraveineuse directe ou en perfusion courte
(15 à 30 minutes).
* Dilution (données du laboratoire) possible avec le même
diluant. * Par voie intra-artérielle (artère hépatique).
* Conservation (données du laboratoire) : 48 heures entre
+ 2°C et + 8°C.
3. Posologies
* Étude de stabilité issue de la littérature (586) : aucune
donnée ; recommandation de préparation extemporanée. * Voie IV : 1 à 1,5 g/m2 par semaine.
- 500 mg/m2/j pendant 5 jours toutes les 6 semaines.
- en association : streptozocine = 500 mg/m2/j + 5-fluorou-
racile = 400 mg/m2/j pendant 5 jours toutes les 6 semaines
* En intrahépatique : 1 à 2 g tous les 5 à 10 jours.
La streptozocine est un dérivé nitroso-urée ayant une faible
activité alkylante, mais se liant à l'ADN par méthylation. - Grossesse - Allaitement.
Elle inhibe l'initiation de la synthèse de l'ADN mais est fai- - Insuffisance rénale.
blement active sur l'ARN et les synthèses protéiques. - Hypersensibilité au médicament.

Hématologique
- Thrombopénie - G1 - Réversible-Nadir 7-15 jours.
- Anémie - G2 - Réversible.
Digestive
- Nausées, vomissements G2 - G3 Protocole antiémétique-Plus fréquents en cas de schéma quotidien.
- Diarrhées
Locale Brûlure au point d'injection : ralentir le débit.
Rénale Dose-dépendante ; cumulative.

- Aiguë : IRA G2 - G3 Bilan rénal, protéinurie (1er signe).
- Différée : acidose tubulaire Hyperdiurèse maintenue 48 heures.
Hépatique G1 - G2 Élévation des transaminases - Hypo-albuminémie.
Métabolique
- Diabète 10 % Éviter l'hypoglycémie par perfusion de glucose.
Leucémogène (587)
5. Précautions d’emploi 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
- En cas d'extravasation, risque de nécrose : cf Généralités : Association déconseillée. Risque de maladie vaccinale
«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux». généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
- Bilan rénal avant et régulièrement après chaque traitement jacente (18, 265, 362, 411).
(créatininémie, protéinurie, glycosurie, électrolytes).
- Suivi de la glycémie, de la NFS, et bilan hépatique.
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa- Lavage immédiat des projections par de l'eau et du savon.
gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle Cf Généralités : «Protection du manipulateur».
Excreta
Mesures de protection pour les urines pendant 3 jours. Pas
de mesures particulières pour les selles du fait de l'élimina-
6. Interactions médicamenteuses tion urinaire du médicament.
6.1. Vaccins contre la fièvre jaune Destruction du médicament
Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée Méthode OMS : oxydation de la poudre par une solution de
mortelle (265, 411). permanganate de potassium dans l'acide sulfurique.
pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1200°C.

TÉGAFUR - URACILE
DCI Tégafur et Uracile 3. Pharmacocinétique
Sigle UFT La cinétique est linéaire.

Nom déposé UFT®
3.1. Absorption
Laboratoire Bristol Myers Squibb
L'absorption est diminuée en cas de repas riche en graisse.
Classe pharm ther Antimétabolite L'administration concomitante avec le folinate de calcium
Classe ATC L01BC03 ne modifie pas les cinétiques respectives.
Le pic de 5FU est obtenu 30 à 60 minutes après adminis-
Statut ATU nominative
tration d'UFT et reste détectable pendant environ 8 heures.
AMM Européenne
3.2. Distribution
- Métabolisé par le cytochrome CYP 2A6.
1. Présentation - Pas d'accumulation après 28 jours de traitement.
- Fixation à 52 % du tégafur à l'albumine.
* Gélules blanches dosées à 100 mg de Tégafur et 224 mg
d'uracile. 3.3. Élimination
Boite de 7 plaquettes contenant 3, 4, 5 ou 6 gélules (adap-
tée à la posologie hebdomadaire). Demi-vie d’élimination : 11 heures.
20 % sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.
* Excipients : hydroxypropylcellulose, laurylsulfate de
sodium.

À température ambiante - inférieure à 25 °C.
AMM Européenne : traitement de 1ère ligne des cancers
colorectaux métastatiques en association avec l'acide folinique.

Per os, en 3 prises, de préférence toutes les 8 heures, une
Inhibiteur de la Dihydropyrimidine déhydrogénase (DPD). heure avant ou après les repas.
Le rapport moléculaire entre le tégafur et l'uracile est de 1:4 L'acide folinique doit être pris en même temps.
Le tégafur est transformé en 5FU soit par la thymidine
phosphorylase, soit par dégradation spontanée. L'uracile est
un inhibiteur compétitif de la dégradation du 5FU par 3. Posologies
action réversible sur la DPD, 1ère enzyme de son catabolis-
me. L'association des 2 principes actifs permet d'augmenter 300 mg/m2/jour de tégafur (et 672 mg/m2/jour d'uracile) en
la concentration intracellulaire en FdUMP et FUTP. association à 90 mg/j de folinate de calcium per os.
Cette association peut être potentialiser par l'addition de
folinate de calcium, utilisé comme biomodulateur. Surface corporelle UFT Dose journalière
(m2) (gélules/j) en 3 prises
<1,17 3 1 1 1
1,17-1,49 4 2 1 1
Non renseigné 1,50-1,83 5 2 2 1
>1,83 6 2 2 2

Hématologique 1-2 % Rare - réversible - peu sévère.

- Thrombocytopénie
- Neutropénie
- Anémie
Digestifs Réversible - associé à des douleurs abdominales.

- Diarrhée 60 % Parfois (20 %) sévère avec nécessité de réhydratation.
- Nausées, Vomissements Protocole antiémétique.
- Stomatite Rare - peu sévère.
Neurologique Paresthésies, Neuropathie.
Cutanée Absence de syndrome main-pied sur les premières études.

- Prurit, rash
- Photosensibilité
Hépatique
- Hépatite fulminante
- Elévation bilirubine, transaminases
Presque tous les effets indésirables du 5FU ont cliniquement été retrouvés, une même surveillance est indispensable en
attente de données plus complètes.
Traitement de 28 jours consécutifs suivi de 7 jours d'arrêt : Protection du personnel

la durée complète d'un cycle est de 35 jours.
Les gélules ne doivent pas être ouvertes, ni écrasées.
Manipuler les gélules avec des gants.
4. Contre-indications Mesures générales en l'absence de données spécifiques (cf
Généralités : “Protection du manipulateur”).
- Hypersensibilité au médicament et au 5 FU.
Excreta
- Surveillance régulière de la NFS et surtout du bilan hépa- Généralités : “recommandations concernant la manipula-
tique. tion des excreta et des vomissures des malades recevant des
- Adaptation des doses en fonction de la toxicité : anticancéreux)
1 - Retarder le cycle jusqu'à reconstitution hématologique
ou du retour à une toxicité de Grade 1.
2 - Diminuer au cycle suivant de 50 mg/m2/j de tégafur. Destruction du médicament
Ne pas changer la dose de folinate de calcium, mais l'arrê-
ter en même temps que l'UFT. En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction
- Une surveillance particulière est nécessaire pour les
une température égale ou supérieure à 1 200°C.
patients de plus de 65 ans, les insuffisants rénaux et hépa-
tiques.

TEMOZOLOMIDE
DCI Témozolomide 3. Pharmacocinétique
Sigle -
La cinétique est linéaire, dose-dépendante et non cumulative.
Nom déposé TÉMODAL®
Laboratoire Schering-Plough 3.1. Absorption rapide (Tmax compris entre 0,5 et 1,5
heures).
Classe ATC L01A X03
3.2. Distribution
Statut AMM
Réservé à l'usage hospitalier - Faiblement lié aux protéines plasmatiques (10 à 20 % ).
Restriction de prescription : médecins - Fort et rapide passage dans le système nerveux central.
ayant l’expérience du traitement des (ASC LCR/plasma = 30 %).
tumeurs cérébrales
Renseignements généraux et galéniques (586) 3.3. Élimination
1. Présentation - Demi-vie terminale moyenne : 1,8 heures.

- Clairance plasmatique moyenne : 11,67 l/heure.
* Gélules blanches dosées à 5 (traits verts), 20 (marron),
- Élimination urinaire de près de 5 à 10 % de la dose sous
100 (bleu) et 250 mg (noir).
forme inchangée dans les 24 heures et le reste sous forme
Flacon de 5 gélules.
de métabolites (acide témozolomique ...).
* Excipients : lactose, silice, carboxyméthylamidon
Aucune réduction de posologie ne semble nécessaire chez
sodique, acide tartrique et acide stéarique.
les malades avec un dysfonctionnement hépatique ou rénal.
Inférieure à + 30 ° C. Renseignements thérapeutiques (586)
1. Indication (adulte, enfant)
Traitement des gliomes malins tels que les glioblastomes

multiforme ou astrocytome anaplasique, présentant une
récidive ou une progression après un traitement standard.
Médicament de la famille des triazènes affectant la synthè-

se de l'ADN par alkylation (lésion intercaténaire).
Les gélules doivent être prises en une fois avec un verre
La réaction d'alkylation ne se réalise qu'une fois la molécu-
d’eau, à jeûn.
le métabolisée. C'est un promédicament (conversion chi-
mique à pH physiologique et non métabolisation hépatique) Études en cours : administration continue sur 6 à 7
qui donnera des radicaux méthyles par l'intermédiaire de semaines en association à la chimiothérapie selon d’autres
l'ion méthyldiazonium). schémas thérapeutiques.
2. Mécanisme de résistance 3. Posologies
Mécanisme principal : O- alkylguanine-DNA -alkyltransfé- 3.1. Chez l'adulte

rase et système de réparation des lésions de mésapparie-
ment et d’excision/réparation des bases de l’ADN. Chez les malades non prétraités : 200 mg/m2/jour pendant 5
jours, un cycle tous les 28 jours.

Hématologique G3 - G4 Surveillance hématologique hebdomadaire.

Leuconeutropénie Nadir environ J21 à J28 - Réversible J7-J14.
Nécessite parfois une hospitalisation et/ ou un arrêt du traitement.
Diminuer la posologie si neutrophiles < 1 G/l.
Thrombocytopénie G3 - G4 Diminuer la posologie si plaquettes < 100 G/l.
Digestive
Nausées, vomissements G2 Protocole antiémétique par voie orale avant et après la prise.
En cas de vomissement de la prise, ne pas administrer une
seconde prise le même jour.
Diarrhées, Constipation
Anorexie
Allergique Antihistaminiques, corticoïdes.

Dyspnée, fièvre
Rash cutané, prurit Arrêt du traitement en cas d'éruption grave.
Alopécie G1
Fatigue, vertiges
Malaises
Divers
Modification du goût
Céphalées
Chez les malades prétraités, notamment par nitrosourées : 5. Précautions d’emploi

150 mg/m2/jour pendant 5 jours (750 mg/m2), posologie
pouvant être augmentée à 200 mg/m2/jour en fonction de la - Surveillance de la NFS 21 jours après la 1ère administra-
tolérance hématologique. tion, puis de manière hebdomadaire jusquà un taux de neu-
En cas d’association à d’autres cytotoxiques, la posologie trophiles > 1,5 x 109/l et un taux de plaquettes > 100 x 109/l,
utilisable est la même. et bilans rénal et hépatique.
- Adaptation des doses en fonction de la tolérance hémato-
3.2. Chez l'enfant logique avec une réduction à 150 puis 100 mg/m2/jour.
- Personnes âgées (70 ans) en fonction du risque plus élevé
Enfant de 3 ans et plus : doses de l’adulte. de toxicité hématologique.
Aucune expérience clinique chez l’enfant de moins de 3 ans.
- Effet génotoxique et tératogène : des méthodes contracep-
Une réglette est disponible auprès du fabricant pour le cal- tives efficaces doivent être demandées aux femmes et aux
cul du nombre et du dosage des gélules en fonction de la hommes recevant du témozolomide.
posologie.
4. Contre-indications cliniquement significatives
- Grossesse - Allaitement. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune

- Hypersensibilité au médicament ou à la dacarbazine.
- Aplasie ou neutropénie sévère. mortelle (265, 411).

6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Protection du personnel

Généralités : “Protection du manipulateur”).
Ne pas ouvrir ou broyer les gélules.
jacente (18, 265, 362, 411).
7. Surdosage Excreta
Dose maximale tolérée : 1 000 mg/m2 en prise unique Procédures générales à maintenir au moins 48 heures.
Toxicité hématologique


THALIDOMIDE
DCI Thalidomide 3. Pharmacocinétique
Sigle -
Grande variabilité inter-individuelle
Nom déposé THALIDOMIDE Laphal®
Laboratoire Laphal 3.1. Demi-vie d’élimination : 8 à 9 heures
Classe pharm ther Anti-angiogène
3.2. Distribution rapide.
Classe ATC —
Statut ATU nominative 3.3. Élimination urinaire.
Restriction de prescription : médecin
ayant l'expérience de la thalidomide et de
ses effets indésirables
Médicament nécessitant une surveillance
particulière pendant le traitement
1. Indications en cours d'évaluation
- Myélome multiple en échec des traitements de chimiothé-
1. Présentation rapies anticancéreuses (490).
- Myélodysplasie.
* Gélule jaune et noir dosée à 50 mg.
- Splénomégalie myéloïde.
Boite de 100
Gélule dosée à 100 mg en attente. - Myélofibrose.
- Cancer du rein métastatique.
* Excipients : lactose, acide stéarique.
- Sarcome de Kaposi.
2. Conservation
A température ambiante.
Per os, en 2 prises par jour.
Afin de réduire les effets de somnolence et en fonction de

la posologie, une prise unique le soir est possible, une heure
avant le coucher.
3. Posologies
La thalidomide possède des propriétés immudomodula-
trices et antiinflammatoires qui sont utilisées notamment en
Posologies très variables en fonction de la pathologie : de
dermatologie. Pour la cancérologie, le mécanisme probable
400 à 800 mg/j.
d'action de la thalidomide est une activité angiogénique par
Dans le myélome multiple, la posologie initiale est de 200
inhibition de la néovascularisation liée au VEGF et au FGF
mg/j puis la dose est augmentée de 200 mg toutes les
béta. Un effet apoptotique a été observé ainsi qu'une dimi-
semaines jusqu'à un maximum de 800 mg en fonction de la
nution du TNF alpha et de l'interleukine 6.
tolérance (moyenne 400 à 600 mg/j).
Non renseigné
- Grossesse : contre-indication absolue, risque tératogène majeur.
- Allaitement.

Digestive
Constipation Fréquente Améliorée par les laxatifs.
Nausées
Cutanée
Rash Dose-dépendant.
Sécheresse Cutanée et muqueuse.
Neurologique
Sédation, vertiges Dose-dépendante. Prise le soir au coucher.
Céphalées Augmentation progressive des doses par palier de 100 mg.
Neuropathie Polynévrites axonales, distales sensitives puis motrices, sur
viennent entre 3 et 18 mois de traitement, lentement réversibles
(cf précautions d'emploi) - diminution de la posologie ou arrêt
du traitement.
Tératogène Malformations : bras, jambe, oreille, yeux, cœur et rein.

Contraception efficace obligatoire.
5. Précautions d’emploi 6. Interactions médicamenteuses

surveillance particulière
- Alcool : risque de majoration de la somnolence.
Ce médicament doit être prescrit selon un protocole d'utili- - Psychotropes : morphiniques, benzodiazépines, anxioly-
sation spécifique disponible auprès du fabriquant, compor- tiques, hypnotiques, antihistaminiques…
tant tous les formulaires et ordonnances spécifiques à la
prescription de thalidomide. - Antirétroviraux : didanosine et zalcitabine : majoration du
risque de neuropathies périphériques.
Le malade doit être informé des effets indésirables, risques
et contraintes spécifiques provoqués par ce médicament et
signer un accord de soin. Protection du personnel
Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement
bénéficier d’une contraception efficace (estroprogestatif ou Pas de précautions particulières nécessaires, agent non
dispositif intra-utérin) et une seconde méthode est recom- cytotoxique.
mandée.
Ne pas ouvrir les gélules.
La prescription ne peut se faire qu'aux vues d'un dosage des
βHCG plasmatiques négatif réalisé dans les 3 jours qui pré-
cèdent la prescription de thalidomide et des résultats d'un Excreta
électromyogramme (EMG) de référence réalisé avant la
mise sous traitement.
Pas de précautions particulières nécessaires, agent non anti-
La surveillance nécessite un dosage des βHCG plasma- cancéreux.
tiques à chaque consultation mensuelle et un suivi de
l'EMG à 6 mois puis annuellement. Un examen neurolo-
gique clinique doit être systématiquement réalisé à la Destruction du médicament
recherche de neuropathie.
Pour les hommes, tout rapport sexuel doit être protégé par Toutes les gélules non utilisées doivent être retournées dans
le port d'un préservatif pendant le traitement et jusqu'à 3 les pharmacies.
mois après l'arrêt du traitement. En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction

THIOGUANINE
DCI Thioguanine Renseignements thérapeutiques (586)
Sigle 6 TG
1. Indication (adulte, enfant)
Nom déposé LANVIS®
Laboratoire Glaxo Smith Kline - Traitement d'entretien des leucémies aiguës myéloïdes.
Classe pharm ther Antimétabolite (antagoniste purique) - Aucune activité sur les tumeurs solides.
Classe ATC —
Pédiatrie (hors AMM) : traitement d’entretien des LAL.
Renseignements généraux et galéniques (586) 2. Mode d’administration
1. Présentation Voie orale, en une prise unique et à jeun ou entre les repas.
* Comprimés sécables dosés à 40 mg.

Flacon de 25 comprimés. 3. Posologies
* Excipients : lactose, amidon de pomme de terre, gomme 60 à 200 mg/m2/j, en 1 à 2 prises.

arabique, acide stéarique, stéarate de magnésium.
2. Conservation
A température ambiante, à l'abri de l'air et de la lumière.
Propriétés pharmacologiques (586) - Adaptation des doses en fonction des bilans hématolo-
gique, rénal et hépatique.
1. Mécanisme d’action - Surveillance hebdomadaire de la NFS.
Analogue structural de la guanine qui, après activation
métabolique, inhibe la biosynthèse de novo des bases
puriques et/ou leur incorporation dans l'ADN.
Résistance croisée avec 6 mercaptopurine.
3.1. Absorption digestive : incomplète et variable.
3.2. Métabolisme hépatique en dérivés moins actifs (ami-
nométhylthiopurine et hydroxythiopurine) et en métabolite
actif : acide thioguanilique qui s’accumule dans les cellules
tumorales et responsable de l’activité antitumorale.
3.3. Élimination urinaire majoritaire (80 % urines, 20 %

fèces) ; 30 % en 24 heures dans les urines.

Hématologique G1 - G2 Nadir : J10.

- Leucopénie Réversible en 15 jours.
Non cumulative.
- Thrombopénie
Digestive
- Nausées, vomissements G1 Dose-dépendants - Ne pas prendre double dose en cas de
vomissements.
- Mucite - œsophagite
- Anorexie
Hépatique
- Cholestase, cytolyse Arrêt du traitement.
- Maladie veino-occlusive
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Protection du personnel

Ne pas casser ni écraser les comprimés
La manipulation des comprimés doit se faire avec précau-
jacente (18, 265, 362, 411).
tion : éviter le contact prolongé avec les mains nues (port de
gants conseillé), cf Généralités : «Protection du manipula-
6.3. Busulfan teur».
Contre-indication. Aggravation des effets indésirables pul-

monaires du busulfan et toxicité hépatique sévère (hyper-
tension portale, varices œsophagiennes).
Excreta
6.4. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel Précautions habituelles pendant 5 jours pour les selles et les
des données : gentamicine (148). urines.


THIOTÉPA
DCI Thiotépa — Étude 1 : THIOTÉPA Lederlé® (452)
Sigle TTP Concentration 0,5 mg/ml.
Nom déposé THIOTÉPA Lederlé® Vecteur glucose 5 %.
Laboratoire Wyeth-Lederle Contenant PVC, polyoléfine.
Classe pharm ther Alkylant (aziridine) Lumière oui.
Classe ATC L01AC01 Température 4 ou 23°C.
Statut AMM Durée : 8 heures.
Réservé à l'usage hospitalier Dégradation 5 %.
À reconstituer
— Étude 2 : THIOTÉPA Lederlé® (452)

Concentration 5 ou 10 mg/ml.
1. Présentation Vecteur glucose 5 %.
Contenant PVC, polyoléfine.
* Flacon de lyophilisat dosé à 15 mg de thiotépa.
Lumière oui.
* Excipients : néant. Température 23°C.
Durée : 72 heures.
2. Conservation de la spécialité Dégradation 3 %.
Entre + 2°C et + 8°C.

— Étude 3 : THIOTÉPA Lederlé® (452)
Concentration 5 ou 10 mg/ml.
2. Reconstitution - dilution / conservation
2.1. Reconstitution / conservation (données du laboratoire) Contenant PVC, polyoléfine.
Lumière oui.
* Reconstitution par 1,5 à 3 ml d'eau ppi afin d'obtenir une
solution de concentration : 5 à 10 mg/ml. Température 4°C.
Cette solution peut être injectée sans dilution. Durée : 96 heures.
* Conservation : Dégradation 2 %.
48 heures entre + 2°C et + 8°C.
- Commentaire : la stabilité des solutions diluées augmente
La solution reconstituée doit être utilisée extemporanément avec la concentration.
pour préparer les solutions diluées.
2.1. Dilution / conservation (données du laboratoire)

— Dilution possible dans une solution de chlorure de 1. Mécanisme d’action
sodium à 0,9 %, de glucose à 5 %, de Ringer et de Ringer
lactate. Alkylant de la famille des éthylène-imines ‘aziridine).
Le mécanisme d'action est proche de celui des nitroso-urées.
* Études de stabilité issues de la littérature Le principal métabolite du thiotépa, le tépa (triéthylène
(cf «Avant propos» pp 95-96) phosphoramide) et d'autres produits de métabolisation don-
nent des ions aziridinium aux fonctions alkylantes.

L’ion aziridinium réagit avec l’azote N7 de la guanine, for- — À fortes doses : jusqu'à 900 mg/m2 suivi de greffe de
mant un mono-adduit responsable d’un processus rapide de cellules souches hématopoïétiques (hors AMM).
dépurination.
* Voie intravésicale :
30 à 40 mg (concentration de 1 mg/ml dans de l'eau ppi).
2. Pharmacocinétique La solution doit rester 1 à 2 heures dans la vessie (mode
d'administration : cf Mitomycine). Les intervalles entre ins-
La cinétique est non linéaire. tillations sont variables (1 à 4 semaines).
3.1. Métabolisme hépatique auto-inductible en tépa (trié-
thylène phosphoramide) dont la concentration plasmatique * Voie intracavitaire :
est supérieure à celle du thiotépa en 120 minutes et la 10 à 30 mg par injection.
demi–vie plus longue. Indétectable après 8 heures, c'est un
métabolite actif. * Voie intrathécale (hors AMM)
1 à 10 mg/m2 (concentration de 1 mg/ml dans l’eau ppi).
3.2. Distribution
Le thiotépa passe la barrière hémato-encéphalique.
3.3. Élimination
- Élimination principalement métabolique. - Grossesse - Allaitement.
- Élimination urinaire sous forme de nombreux métabolites. - Hypersensibilité au médicament.
- Surveillance hématologique avant le traitement et chaque
1. Indications (adulte) semaine ensuite, et ceci quelle que soit la voie d'adminis-
tration, et jusqu’au moins 4 semaines après arrêt du traite-
- Cancer de l'ovaire. ment.
- Cancer du sein. - En cas d'instillation vésicale, il est recommandé d'effec-
tuer au moins la première miction en position dite de sécu-
- Cancer de la vessie (en instillation vésicale).
rité, soit en position assise.
Pédiatrie (hors AMM) : intensification thérapeutique, sui- - Adaptation de posologie en cas d'insuffisance hépatique.
vie d’autogreffe de CSH dans les : sarcome d’Ewing, - En cas d'extravasation, risque modéré (cf Généralités
médulloblastomes, rhabdomyosarcome, tumeurs cérébrales «Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).
(58, 172, 232, 282).
2. Mode d’administration gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
- Administration IV, en intratubulaire de préférence, ou en s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-
perfusion lente. lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
- Les voies intramusculaire, intravésicale, intracavitaire menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
(intrapleurale, intrapéricardique, intrapéritonéale) peuvent
être utilisées, ainsi que les voies intrathécale et intratumo-
rale (hors AMM). 6. Interactions médicamenteuses
3. Posologies 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
* Voie intraveineuse et intramusculaire Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée

— À doses usuelles : 8 à 12 mg/m2/j en une injection. Dose
totale pour un cycle : 15 à 50 mg selon les protocoles.
Période de repos de 4 à 6 semaines entre deux cycles.

Voie systémique
Hématologique G2
- Granulopénie Dose-dépendante - Nadir : J10-J14 - Réversible J21.
- Thrombopénie
- Anémie
Digestive
Nausées, vomissements G1 - G2 Dose-dépendants en 6-12 heures.
Locale Rare
Douleur au point d'injection Rinçage de veine.
SNC Limitante.
- Céphalée, vertiges, G1 Après administration intrathécale et fortes doses.
myélopathie, aréflexie Pouvant atteindre le stade du coma.
- Troubles de conscience,
confusion
Hépatique Hyperbilirubinémie à forte dose.

Cutanée
Hyperpigmentation Surtout si zones occluses (film dermique) en raison d'une
excrétion du médicament dans la sueur.
Leucémogène (587)
Gonade Stérilité plus ou moins sensible : aménorrhée, azoospermie.
Voie intravésicale
- Granulopénie
- Thrombopénie
Rénale
Cystite - dysurie
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Excreta

Protection vis-à-vis des urines pendant 3 à 4 jours.
jacente (18, 265, 362, 411).
Protection du personnel En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction

cf Généralités: «Protection du manipulateur». une température égale ou supérieure à 1 200°C.

TOPOTÉCAN
DCI Topotécan — Étude 1 : HYCAMTIN®
Sigle TPT Concentration 25 à 50 µg/ml.
Nom déposé HYCAMTIN®

Laboratoire Glaxo SmithKline Contenant verre, PVC.
Classe pharm ther Inhibiteur des topoisomérases de type I Lumière oui.
Classe ATC L01XX17 Température 20-25°C.
Statut AMM Durée : 12 heures.

Réservé à l'usage hospitalier Dégradation % non précisé.
À reconstituer
— Étude 2 : HYCAMTIN®
Renseignements généraux et galéniques (586) Concentration 25 à 50 µg/ml.
1. Présentation
Contenant verre, PVC.
* Flacon de lyophilisat jaune clair pour usage parentéral Lumière oui.
dosé à 4 mg de topotécan sous forme de chlorhydrate de Température 2 à 8°C.
topotécan.
Durée : 24 heures.
*Excipients : acide tartrique, mannitol, acide chlorhy- Dégradation % non précisé.
drique, hydroxyde sodium qs pH 2,5 - 3,5.
2. Conservation
Le topotécan est un dérivé semi-synthétique de la campto-

3. Reconstitution - Dilution/Conservation
thécine.
C’est un inhibiteur de la topoisomérase I, stabilisant les
* Reconstitution (données du laboratoire) par ajout de 4 ml
complexes clivables ADN-topoisomérase I et provoquant
d' eau ppi. Concentration : 1 mg/ml.
ainsi des coupures monobrin de l’ADN.
* Dilution (données du laboratoire) dans 50 à 100 ml d’une Ces cassures perturbent les phénomènes de réplication de
solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %. l’ADN au niveau de la fourche de réplication qui sont à
l’origine de la mort cellulaire.
* Conservation (données du laboratoire) : 12 heures à tem-
pérature ambiante ou 24 heures entre + 2°C et + 8°C.
reconstituée. - Résistance croisée de type MDR.
- Autres mécanismes : modification qualitative (mutations)
ou quantitative (diminution de l’expression) de la topoiso-
* Études de stabilité issues de la littérature (586) mérase I nucléaire.
La cinétique est biphasique et linéaire entre 0,5 et 3,5

mg/m2.
La forme lactone prédomine à pH acide, mais la réaction 5. Précautions d’emploi

inverse en composé carboxylate prédomine à pH physiolo-
gique. - Surveillance hématologique
. Surveillance de la NFS
3.1. Distribution . Adaptation de la dose en fonction de la tolérance hémato-
- Fixation aux protéines plasmatiques : 35 %. logique.
- Volume de distribution : approximativement 130 litres. . Réduction de la dose à 1,25 mg/m2/j (ou même 1 mg/m2/j)
en cas de neutropénie sévère de plus de 7 jours, ou de
3.2. Élimination thrombopénie sévère.
- Demi-vie d’élimination : 3 heures environ (1,9 - 3,8). - Adaptation de la la posologie en cas d’insuffisance réna-
le en fonction de la clairance de la créatinine :
- Élimination rénale majoritaire, sous forme inchangée ou . 20 à 40 ml/min : 0,75 mg/m2/j
après ouverture du cycle lactone (environ 30 % de la dose . < 20 ml/min : arrêt du traitement.
administrée).
- Une adaptation de la la posologie en cas d'administration
- Clairance : 1000 ml/min. chez l’'insuffisant hépatique sévère ne semble pas nécessai-
re, mais une vigilance particulière doit être assurée chez ces
ces malades, une diminution de la clairance ayant été mesurée
- Risque d'extravasation considéré comme faible. Pas de
traitement spécifique recommandé (cf Généralités :
«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»).
* AMM des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-
Carcinome métastatique de l’ovaire après échec d’une pre- gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
mière ou de plusieurs lignes de chimiothérapie. de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
* En cours d'étude dans les cancers pulmonaires à petites lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
cellules, et en hématologie dans les syndromes myélodys- est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug-
plasiques et les leucémies aiguës myéloïdes en rechute (389). menter la fréquence des contrôles de l’INR (268, 477).

Perfusion IV de 30 minutes pendant 5 jours consécutifs.
Perfusion continue sur 3 à 5 jours dans les maladies héma-
tologiques Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
mortelle (2656, 411).
3. Posologies
* AMM
1,5 mg/m2/j pendant 5 jours consécutifs toutes les 3 semaines. généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
* Hors AMM chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-
Des posologies de 1,25 - 1,5 et jusqu' à 2 mg/m2 (en mono- jacente (18, 265, 362, 411).
thérapie) pendant 5 jours ont été utilisées dans les maladies
hématologiques en association notamment avec des anthra-
cyclines ou l'aracytine (52). 7. Surdosage
Il n’existe pas d’antidote spécifique dont l’activité ait été

démontrée.
- Grossesse et allaitement.
- Myélosuppression sévère.

Hématologique
- Leucopénie G3-G4 Dose-dépendante, Nadir : J9 - J16 sévère dans 20 %.
Réversible, non cumulative
Un recours aux FCH est parfois nécessaire (environ 20 %) (10).
- Thrombopénie G2-G4 Nadir : J14, dose dépendante, réversible, non cumulative,
- Anémie G1-G3
Digestifs
- Nausées, vomissements G2 Traitement antiémétique classique.
- Diarrhées, constipations G1-G2 Douleurs abdominales parfois associées.
- Mucite
Hépatique
Hyperbilirubinémie G1-G2
Alopécie G2-G3 Parfois totale - Réversible.
Asthénie, fatigue
Céphalées, fièvre
cf supra : «Protection du manipulateur». En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction

Excreta
En raison de l’élimination majoritairement urinaire, protec-

tion vis à vis des urines pendant 5 à 7 jours.

TRASTUZUMAB
DCI Trastuzumab Propriétés pharmacologiques (586)
Sigle rhu-Mab-HER2
Nom déposé HERCEPTIN®
Laboratoire Produits Roche Le trastuzumab est un anticorps chimérique composé de

Classe pharm ther Anticorps monoclonal régions constantes humaines d’immunoglobuline G1 Kappa
anti-c-erb-B(HER)-2/neu et de régions hypervariables murines anti-p185 qui se lient
au domaine extra-membranaire du récepteur à l’Epidermal
Growth Factor (HER pour Human Epidermal Growth
Classe ATC L01XC03 Factor).
Statut AMM Il induit, après fixation, des mécanismes de cytotoxicité
Réservé à l’usage hospitalier anticorps-dépendante (ADCC).
Prescription restreinte aux oncologues
L’humanisation de cet anticorps chimérique permet de
À reconstituer diminuer les mécanismes d’immunogénicité spécifique
d’espèce.
1. Présentation 2. Mécanisme de résistance
* Flacon de lyophilisat jaune pâle pour usage parentéral Non renseigné

dosé à 150 mg de trastuzumab
* Excipients : 3. Pharmacocinétique
L-histidine, dihydrate tréhalose, polysorbate 20.
La cinétique est non linéaire et dose dépendante.
2. Conservation 3.1. Distribution
Volume de distribution : 44 ml/kg.
Entre +2°C et +8°C.
3.2. Élimination
Demi-vie d’élimination : 5,8 jours.
3. Reconstitution - Dilution/Conservation
3.1. Reconstitution / Conservation
Avec 7,2 ml d'eau ppi. Renseignements thérapeutiques (586)

Solution de concentration : 21 mg / ml à un pH de 6.
La solution reconstituée est stable 48 heures entre +2°C et 1. Indication (adulte) (120)
+8°C.
Cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale
Ne pas congeler. Ne pas agiter. de HER2 :
- en monothérapie en 3ème ligne thérapeutique chez les
3.2. Dilution / Conservation malades prétraitées pour leur maladie métastatique et dont
le traitement a comporté une anthracycline et un taxane ; en
Dilution dans 250 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. cas d’hormonothérapie, les patients doivent aussi être en
échappement,
Ne pas utiliser de glucose à 5 % pour la dilution (agréga-
- en association avec le paclitaxel, chez les malades non
tion de la protéine).
prétraitées pour leur maladie métastatique et ne pouvant
Formation de mousse. Ne pas agiter. être traitées par anthracycline.
24 heures entre +2°C et +8°C, ou à température ambiante.

Hématologique Rare - peu sévère en cas de monothérapie.

Accentuation en cas d’association à la chimiothérapie.
Digestive
Diarrhée G2 Accentuation en cas d’association à la chimiothérapie.
Hypersensibilité 40 % En cours de perfusion notamment la première.

- Fièvre, frisson G2 Surveillance pendant 6 heures au moins et jusqu’à 24 heures
- Asthénie, migraine après la première perfusion et 2 heures pour les administrations
- Hypotension suivantes.
- Prurit, rash Des réintroductions sont possibles.
Traitement symptomatique : antihistaminique, corticoïde,
paracétamol, bronchodilateur.
Pulmonaire
- Dyspnée, toux, Traitement symptomatique : oxygénothérapie, corti-
coïdes,
bronchospasme bêtamimétiques.
- Pneumopathies, Arrêt du traitement - traitement symptomatique.
OAP, SDRA
Cardiaque (184) NYHA* : I-IV

- Arythmies ventriculaires ECG la avant première perfusion et mesure de la FEV par
échographie ou scintigraphie avant instauration du traitement,
puis tous les 3 mois - Aggravation ICC préexistante.
- Infarctus, tachycardie
- Insuffisance cardiaque congestive Gravité des symptômes en cas d’association à la chimiothérapie
(paclitaxel, cyclophosphamide ).
Ne doit pas être associé à des agents cardiotoxiques
(anthracyclines notamment).
* Classification de la New York Heart Association

Le trastuzumab ne doit être utilisé que chez les patientes 2. Mode d’administration
présentant une tumeur surexprimant HER2 (classe 3+ : sur-
expression modérée à forte) par immunohistochimie. Perfusion IV de 90 minutes lors de la première perfusion.
La durée de la perfusion peut ensuite être réduite à 30
La surexpression du récepteur transmembranaire doit être minutes au cours des cycles suivant en cas de bonne tolé-
déterminée avant le traitement, dans un laboratoire spécia- rance.
lisé pouvant garantir la validation des analyses, par immu- Ne pas administrer en bolus.
nohistochimie (IHC) qui mesure la surexpression de la pro-
téine sur tissus fixés congelés ou sur bloc de paraffine, ou Le paclitaxel doit être perfusé après le trastuzumab.
par Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) qui mesure
le nombre de copies du gène amplifié : méthode non recom-
mandée dans l’AMM. Le résultat est rendu en + en fonction 3. Posologie
du taux d'expression.
Le récepteur HER2 est aussi surexprimé à la surface de can- 4 mg/kg lors du premier cycle, puis 2mg/kg toutes les
cer du poumon, de l’ovaire et de la prostate. semaines jusqu’à la progression de la maladie.

4. Contre-indications Protection du personnel
- Hypersensibilité au médicament et aux protéines murines Médicament non cytotoxique.

ou à l’un des excipients.
- Dyspnée sévère.
Excreta
5. Précautions d’emploi Associé à des agents cytotoxiques, se reporter à la mono-

graphie de cet agent.
Cardiotoxicité : une surveillance accrue et une évaluation
du rapport bénéfice / risque doivent être réalisées pour les
patientes ayant des antécédents cardiovasculaire ou d’un
âge supérieur à 65 ans. Destruction du médicament
La fonction cardiaque doit être évaluée régulièrement par
échographie ou scintigraphie.. Pas de recommandations officielles.
En cas d’apparition d’insuffisance cardiaque symptoma- Médicament non cytotoxique.
tique, un traitement médical standard (digitalo-diurétique
ou inhibiteur de l’enzyme de conversion) a montré un béné-
fice ; dans ce cas, l’interruption du traitement doit être
sérieusement envisagée.
Une association aux anthracyclines n’est pas recommandée
en raison du risque cardiaque.

TRÉTINOÏNE
DCI Trétinoïne
Sigle ATRA Les résistances sont des résistances acquises soit par aug-
mentation du catabolisme enzymatique, soit par augmenta-
Nom déposé VÉSANOÏD®
tion d'une protéine de fixation intracellulaire.
Laboratoire Produits Roche
Autre Acide tout-trans rétinoïque 3. Pharmacocinétique
dénomination
Classe pharm ther Agent différenciateur, lignée granulocytaire 3.1. Distribution
Classe ATC L01XX14 - Bonne diffusion, rapide.
Statut AMM - Pas d’accumulation tissulaire.
3.2. Métabolisme hépatique, auto-induction de son catabo-
lisme par cytochrome P450, réversible à l'arrêt du traite-
ment.
3.3. Élimination
1. Présentation
- Demi-vie d'élimination : 40 minutes.
* Capsules molles bicolores de gélatine dosées à 10 mg. - Élimination urinaire des métabolites (30 %) et biliaire (60 %).
Flacon de verre brun de 100 capsules.
* Excipients : cire d'abeille, huile de soja.

1. Effets indésirables : cf tableau
A température ambiante, à l'abri de la lumière et de la cha-
leur.
2. Hyperleucocytose et syndrome rétinoïque
Bien refermer le flacon.
L'hyperleucocytose est de mécanisme inconnu, le taux de
leucocytes peut atteindre 20 G/l, sans complication particu-
Propriétés pharmacologiques lière. Elle s'accompagne parfois d'un "syndrome rétinoïque"
(156, 370, 552, 586) caractérisé par : une fièvre, une dyspnée, une détresse res-
piratoire et parfois un coma.
Sont notés des infiltrats pulmonaires, des œdèmes avec
L'ATRA est un dérivé de la Vitamine A. prise de poids, une hypotension faisant évoquer un syndro-
me de fuite capillaire, une défaillance multiviscérale.
In vitro comme in vivo, l'ATRA est capable d'induire la dif- Des infiltrats de cellules myéloïdes ont été observés dans le
férenciation progressive de certaines cellules tumorales, parenchyme pulmonaire. Leur apparition intéresse 25 % des
notamment les promyélocytes anormaux et immatures malades et commence du 2e jour de traitement et jusqu'à 21
(blastes) de la leucémie aiguë à promyélocytes (LAP ou jours. Le traitement doit être instauré dès les premiers
LAM3 selon la classification FAB), en cellules matures signes cliniques.
(granulocytes).
Le traitement de l'hyperleucocytose est résolu diversement
L'ATRA se fixe sur des récepteurs nucléaires spécifiques suivant les équipes : leucophérèse, chimiothérapie à faible
aux rétinoïdes. ou forte doses (daunorubicine et cytarabine), ou administra-
Dans la LAP, les promyélocytes possèdent un récepteur tion de corticoïdes (10 mg IV de dexaméthasone toutes les
anormal aux rétinoïdes empêchant les cellules de se différencier. 12 heures pendant 3 jours).

Tous les effets indésirables de l'ATRA sont peu sévères et réversibles à l'arrêt du traitement. Ils sont plus graves chez l’enfant.
Hématologique
Hyperleucocytose Associée au "syndrome rétinoïque" (cf note).
Transitoire
Cutanée
- Syndrome sec, prurit Hydratation cutanéo-muqueuse, oculaire et nasale.
- Ulcération muqueuse Prévention par larmes artificielles.
Neurologique
- Céphalées Imprévisibles, antalgiques -Réduction des doses si rebelle aux traitements.
- Hypertension intracrânienne Corticostéroïdes, ponction lombaire évacuatrice surtout chez les enfants.
Digestive
- Nausées - Vomissements A fortes doses, uniquement.
- Douleurs abdominales
Arthralgies, douleurs osseuses Antalgiques éventuellement morphiniques.
Hypertriglycéridémie Régime pauvre en graisses.
Hépatique Augmentation transitoire des transaminases.
Coagulation
Thrombose jusqu’à 30 jours.
Alopécie
Tératogène Risque de malformations.
Le schéma thérapeutique actuellement consiste en : Renseignements thérapeutiques

- le traitement par chimiothérapie pleine dose et ATRA (99, 303, 316, 396, 553, 586)
quand le chiffre des leucocytes est supérieur à 5 G/l au dia-
gnostic ou à tout moment, 1. Indication (adulte, enfant)
- l’addition de la chimiothérapie pleine dose à l’ATRA si le
Traitement d’induction de la leucémie aiguë promyélocy-
chiffre des leucocytes était inférieur à 5G/l à J0 et qu’il aug-
taire (LAP ou LAM3 de la classification FAB) ou rechute
mente ainsi :
après une chimiothérapie standard (anthracycline et cytara-
. entre J1 et J6 > 6 G/l,
bine ou traitement équivalent), ou réfractaire à toute chi-
. entre J7 et J10 > 10 G/l,
miothérapie.
. entre J11 et J28 > 15 G/l.
Une hyperhydratation ou un traitement de lyse tumorale

(URICOZYME®) ne sont pas nécessaires.
Voie orale, en deux prises égales.
Au cours d’un repas ou juste après.

3. Posologies Protection du personnel
* AMM En l'absence de données spécifiques, cf Généralités :

45 mg/m2/j en 2 prises pendant 30 à 90 jours (jusqu’à «Protection du manipulateur».
obtention d’une réponse complète).
Ne pas écraser les capsules molles.
* Hors AMM (ATR1)
Médicament tératogène .
D'autres posologies sont prescrites : 25 et 15 mg/m2/j et 60 Aucun effet mutagène n'a été observé.
mg/m2/j 1 semaine sur 2.
Même posologie chez l’enfant (peu de données sur l’effica-
Excreta
cité).
La posologie de l’ATRA ne doit pas être modifiée en cas En l'absence de données spécifiques, cf Généralités :
d’association à la chimiothérapie. «Recommandations concernant la manipulation des excreta
- Grossesse - Allaitement. Destruction du médicament

température supérieure ou égale à 1 200°C.
- Surveillance de la NFS car risque d'hyperleucocytose tran-

sitoire.
- En raison du risque de malformations graves, il est indis-
pensable de vérifier que les femmes devant être traitées par
ATRA bénéficient d’un moyen efficace de contraception
débuté au moins 1 mois avant le début du traitement et s'as-
surer qu'il sera poursuivi pendant tout le traitement, plus au
minimum 4 semaines après l'arrêt du traitement par ATRA.
Le traitement ne devra être commencé qu'après réalisation
d'un test de grossesse.
- Surveillance des paramètres de la coagulation ; en cas de
LAP, l'ATRA permet la normalisation des paramètres dès
les premières prises : fibrinogène, produits de dégradation
de la fibrine (PDF). Le traitement de la CIVD consiste en
transfusions de concentrés de plaquettes associées à une
héparinothérapie en fonction de la gravité. Le recours à
l'acide amino-caproïque peut être envisagé.

VINBLASTINE
DCI Vinblastine - Vincaleucoblastine * Études de stabilité issues de la littérature
Sigle VLB (cf «Avant propos» pp 95-96)
Noms déposés VELBÉ® — Étude 1 : VELBÉ® (219)

Laboratoires Lilly France Concentration 1 mg/ml.
Classe pharm ther Poison du fuseau (inhibiteur de la polym- Vecteur NaCl 0,9 %.
risation de la tubuline) Contenant seringue polypropylène.
(Vinca-alcaloïdes)
Lumière abri.
Classe ATC L01CA01
Température 25°C.
Statut AMM
Durée 96 heures.
À reconstituer
Renseignements généraux et galéniques (586) — Étude 2 : VELBÉ® (164)

1. Présentation
* Flacon de poudre lyophilisée dosé à 10 mg de de sulfate Contenant PVC.
de vinblastine. Lumière abri.
* Excipients : acide sulfurique à 1 % ou hydroxyde de Température 4°C.
sodium qsp pH 4-5.
Durée 96 heures.

— Étude 3 : VELBÉ® (42)
Entre + 2°C et + 8°C. Concentration 0,02 mg/ml.
3. Reconstitution - Dilution / Conservation Contenant polypropylène.
Lumière abri.
3.1. Reconstitution / Conservation (données des laboratoires)
* Reconstitution : par 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Durée 96 heures.
Ne pas diluer dans des quantités de solvant importantes.
La solution reconstituée aura une concentration de 1 mg/ml
et un pH compris entre 3,5 et 5.
* Conservation : au moins 48 heures entre + 2°C et + 8°C

et à l'abri de la lumière. Propriétés pharmacologiques (428, 529, 536, 586)
Il est préférable d'utiliser extemporanément toute solution 1. Mécanisme d’action
reconstituée.
La vinblastine appartient à la famille des alcaloïdes de la
3.2. Dilution / Conservation pervenche. C’est un poison du fuseau. Elle interagit avec la
tubuline par inhibition de sa polymérisation et bloque ainsi
* Recommandations du laboratoire fabricant la division mitotique.
re de sodium à 0,9 %.
2. Mode de résistance
— Conservation : 48 heures entre + 2°C et + 8°C et à l'abri
de la lumière. Les mécanismes de résistance sont de type MDR.

Il existe un mécanisme de résistance spécifique aux vinca- D’autres symptômes neurologiques sont possibles :
alcaloïdes lié à des mutations des sous unités α et β de la - paresthésie des nerfs crâniens III, V, VI, VII,
tubuline conduisant à une diminution de la liaison des - signes athétosiques, ataxiques, convulsifs,
vinca-alcaloïdes. Les résistances sont croisées avec les - troubles mentaux : confusions, hallucinations.
autres vinca-alcaloïdes, les anthracyclines et les épipodo-
phyllotoxines. L'emploi des vinca-alcaloïdes nécessite une surveillance
neurologique stricte, et plus particulièrement chez les sujets
qui ont ou ont eu une maladie neuromusculaire ou en cas
3. Pharmacocinétique d'association à d'autres médicaments neurotoxiques.
La cinétique est triphasique (demi-vies : 1-5 minutes, 1,5-2

heures, 15-35 heures).
3.1. Distribution
. Diffusion réduite dans le LCR.
. Accumulation dans l'organisme.
. Médicament fortement lié aux protéines.
* AMM
3.2. Métabolisme hépatique en dérivé actif. - Maladie de Hodgkin et lymphome non hodgkinien.
3.3. Élimination - Cancer du sein.
. Demi-vie d'élimination : 15-35 heures. - Certains cas d’histiocytose.
. Élimination majoritaire par voie biliaire : 70 % dans les
- Cancer du rein
selles, 15 % dans les urines.
- Cancer de la vessie.
- Tumeur du testicule.
- Cancer de l'ovaire.
- Choriocarcinomes.
1. Effets indésirables : cf Tableau - Sarcome de Kaposi
* Hors AMM
2. Toxicité neurologique - Lympho et rétino sarcomes.
des vinca-alcaloïdes (283, 317)
- Mycosis fungoïde.
L'administration prolongée des vinca-alcaloïdes peut - Cancers épidermoïdes de la peau, de la cavité buccale, de
entraîner chez 50 % des malades des troubles neurologiques la langue.
(centraux et périphériques). Les troubles neuromusculaires
d'apparition progressive (5 à 6 mg en dose cumulée de vin-
cristine) consistent en une atteinte sensorielle, des paresthé- 2. Mode d’administration
sies puis, si le traitement est poursuivi (15-20 mg de vin-
cristine), des douleurs névritiques et des difficultés motrices * Voie intraveineuse stricte ou intratubulaire : 1 à 3
(disparition des réflexes ostéotendineux, constipation, iléus minutes (< 30 minutes).
paralytique). Perfusion continue possible.
Ces signes imposent l'arrêt du traitement ou une réduction * Voie intrarachidienne interdite : risque mortel.
de posologie. La réversibilité des symptômes demande plu-
sieurs semaines, voire plusieurs mois.
3. Posologies
Il n'existe pas de traitement spécifique. Si le traitement est
néanmoins poursuivi, le risque d'une évolution vers une * Voie intraveineuse stricte
polynévrite irréversible des membres inférieurs et/ou supé-
À intervalles minimum de 7 jours sous contrôle de la numé-
rieurs est probable. Dans le cas d'un iléus paralytique, une
ration formule sanguine.
aspiration en réanimation est recommandée. Sa prévention
peut être réalisée par du métoclopramide 20 mg toutes les 4
heures.

Hématologique
- Leucopénie G2 - G3 Dose-dépendante - Nadir : J5-J10 - Réversible J14-J21.
- Thrombopénie
Digestive
- Nausées, vomissements G0 - G1
- Constipation Prévention par des laxatifs et lavements.
- Iléus paralytique Arrêt du médicament et prévention par métoclopramide 20 mg.
toutes les 4 heures.
Locale
Veinite G2 - G3 Rinçage de veine.
Neurologique
- Myalgie, paresthésie Cumulative (cf note).
Troubles oculaires : (cf note)

- Ptôse palpébrale, trouble de
l’accommodation, diplopie,
photophobie, cécité provisoire
Hypersensibilité Traitement antihistaminiques, corticoïdes.

Arrêt du traitement.
Troubles cardiaques rares ECG.

- Infarctus, angor,
insuffisance cardiaque
Si les polynucléaires neutrophiles ne sont pas remontés à 4. Contre-indications

2000 éléments par mm3, retarder l'injection jusqu'à norma-
lisation. Il s'utilise parfois en perfusion continue sur 4 ou 5 - Grossesse - Allaitement.
jours - Hypersensibilité au médicament.
* Chez l'enfant - Infections.

- Neutropénie non liée à la maladie.
La dose initiale est de 2,5 mg/m2 de surface corporelle. La
posologie peut être augmentée par palier de 1,25 mg/m2 par
semaine pour atteindre une dose maximale de 12,5 mg/m2. 5. Précautions d’emploi
* Chez l'adulte - Surveillance du bilan hématologique avant et après
La dose initiale est de 4 à 7 mg/m2 de surface corporelle chaque cure, ainsi qu'un bilan neurologique.
avec un maximum de 18,5 mg/m2 de surface corporelle par - Adaptation des doses : réduire de 50 % quand la bilirubi-
semaine. Pour la plupart des patients, la dose hebdomadai- némie est supérieure à 50 µmol/l.
re se situe entre 5,5 à 7,4 mg/m2. En perfusion continue la - Surveillance cardiaque surtout en cas d'association aux
posologie est de 1,5 à 2 mglm2/j pendant 5 jours. anthracyclines

- En cas d'extravasation : risque important de nécrose cuta- 6.6. Interactions non retenues à ce jour en l’état actuel
née apparaissant en 3 à 4 semaines. Cf Généralités: des données : érythromycine (517)
«Attitude pratique en cas d’extravasation d’anticancéreux»
+ antidote spécifique : hyaluronidase 250 UI/ml, 1 ml en SC
autour de la lésion puis application d'un pansement chaud. 7. Surdosage
- En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors En cas de surdosage (129) : risque de convulsions, coma,
des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa- syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiuré-
gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle tique. Le traitement fait appel à l'acide folinique, à la vaso-
de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle pressine mais son efficacité est réduite.
s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu- Le laboratoire recommande une restriction hydrique.
6. Interactions médicamenteuses Cf Généralités : «Protection du manipulateur» : rinçage

cliniquement significatives abondant de la zone contaminée.
En cas de piqûre : application d'une pommade à base d'héparine.

Excreta
6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) Cf Généralités : «Recommandations concernant la manipu-
des anticancéreux : protection vis-à-vis des selles pendant 7
jours.
jacente (18, 265, 362, 411).
6.3. Itraconazole
Association déconseillée. Majoration de la neurotoxicité de
l’antimitotique par diminution de son métabolisme. Méthode OMS : oxydation par du permanganate de potas-
sium (0,3 mol/l) dans de l'acide sulfurique 3M.
6.4. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509) Destruction thermique dans des incinérateurs homologués à
pyrolyse à une température supérieure ou égale à 1 200°C.
cytotoxique.

par l’anticancéreux.
sivante.
6.5. Mitomycine C
À prendre en compte : Risque de majoration de la toxicité

pulmonaire de la mitomycine et des vincaalcaloïdes.

VINCRISTINE
DCI Vincristine, Leucocristine * Études de stabilité issues de la littérature
Sigles VCR (cf «Avant propos» pp95-96)
Noms déposés ONCOVIN® (1) - — Étude 1 : ONCOVIN® (42)

VINCRISTINE Pierre Fabre® (2) Concentration 0,02 mg/ml.
VINCRISTINE Teva®(3)
VINCRISTINE Faulding®(4)
Contenant PVC.
Laboratoires Lilly France (1), Pierre Fabre Oncologie (2),
Teva Pharm (3), Faulding (4) Lumière abri.
Classe pharm ther Poison du fuseau (inhibiteur de la polym- Température 4°C.
risation de la tubuline) (Vinca-alcaloïdes) Durée : 96 heures.
Classe ATC L01CA02
Statut AMM — Étude 2 : ONCOVIN® (42)
Réservé à l'usage hospitalier sauf ONCOVIN® Concentration 0,02 mg/ml.
Prêt à l’emploi (1) (2)
Renseignements généraux et galéniques (586) Contenant polypropylène.
Lumière abri.
1. Présentation
* Flacon unitaire prêt à l'emploi (1, 2, 3) de 1 ml de solu- Durée : 96 heures.
tion de sulfate de vincristine, dosée à 1 mg/ml, et 2 mg/2 ml (4)
* Excipients : Propriétés pharmacologiques (428, 530, 536, 586)
- (1) : mannitol, acide acétique, acétate de sodium, parahy-
droxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propy- 1. Mécanisme d’action
le, eau ppi - pH 3,5 - 5,5.
- (2) Glycine, acide phosphorique, parahydroxybenzoate de La vincristine appartient à la famille des alcaloïdes de la
méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, eau ppi. pervenche. C’est un poison du fuseau. Elle interagit avec la
- (3) mannitol, parahydroxybenzoate de méthyle, parahy- tubuline par inhibition de sa polymérisation et bloque ainsi
droxybenzoate de propyle, NaOH, eau ppi ; pH 4,8-5,0. la division mitotique.
- (4) mannitol, hydroxyde de sodium, acide sulfurique, pH
4,4 à 4,6 (sans conservateur). 2. Mécanisme de résistance
2. Conservation des spécialités Les mécanismes de résistance sont de type MDR. Il existe
un mécanisme de résistance spécifique aux vinca-alcaloïdes
Entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière. lié à des mutations des sous unités α et β de la tubuline
conduisant à une diminution de la liaison des vinca-alca-
loïdes. Les résistances sont croisées avec les autres vinca-
3. Dilution / Conservation alcaloïdes, les anthracyclines et les épipodophyllotoxines.
re de sodium à 0,9 %. La cinétique est triphasique (demi-vies : 2-6 minutes, 1-4
— Conservation : 48 heures entre + 2°C et + 8°C. heures, 20-150 heures).
Ne pas diluer dans des quantités de solvant importantes et 3.1. Distribution
administrer en injection courte. - Bonne diffusion tissulaire avec fixation réversible.
Il est préférable d’utiliser extemporanément toute solution - Diffusion réduite dans le LCR.
reconstituée ou diluée. - Forte liaisons aux protéines.

3.2. Métabolisme hépatique. 5. Précautions d’emploi
3.3. Élimination - En cas d'insuffisance hépatique, diminuer la posologie de

Élimination fécale majoritaire à 80 % ; 20 % dans les urines. 50 % quand la bilirubinémie est supérieure à 50 µmol/l.
- Ne pas dépasser la dose totale de 1,5 mg chez les per-
sonnes âgées.
Renseignements thérapeutiques (586) - En cas d'extravasation : risque important de nécrose cuta-
née apparaissant en 3 à 4 semaines.
1. Indications (adulte, enfant) Cf Généralités: «Attitude pratique en cas d’extravasation
danticancéreux», plus antidote spécifique : hyaluronidase
* Monochimiothérapie : 250 UI/ml, 1 ml en SC autour de la lésion puis application
d'un pansement chaud.
- Leucémie aiguë lymphoblastique (en association avec des
corticoïdes). - Bilan neurologique régulier ; éviter l'administration en cas
d'antécédents de neuropathies. Cf Vinblastine.
* Polychimiothérapie : - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
- Leucémie aiguë - Cancer du col de l'utérus, des affections tumorales, le recours à un traitement anticoa-
lymphoblastique - Cancer du sein, gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
- Maladie de Hodgkin et - Cancer du poumon, de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
lymphome non hodgkinien, - Myélome, s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagu-
- Rhabdomyosarcome, - Tumeurs embryonnaires lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent,
- Neuroblastome, de l’enfant, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral,
- Néphroblastome, - Tumeur gynécologique d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).
- Ostéosarcome, de l'enfant.
- Sarcome d'Ewing,
Pédiatrie (hors AMM) : tumeurs cérébrales dont médullo-
blastome (393). 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune
2. Mode d’administration Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée

* Injection par voie intraveineuse ou intratubulaire
stricte : en environ 1 minute. 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
* Perfusion continue sur 24 heures.
* Voie intrarachidienne interdite : risque mortel. généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré
jacente (18, 265, 362, 411.
3. Posologies
6.3. Itraconazole
* Adulte : 1,4 mg/m2. Association déconseillée. Majoration de la neurotoxicité de
- Ne pas dépasser 2 mg en dose totale par injection, 1,5 mg l’antimitotique par diminution de son métabolisme.
chez les personnes âgées.
- Perfusion continue = 0,3 mg/m2/j pendant 5 jours. 6.4. Phénytoïne (67, 165, 194, 231, 269, 380, 509)
* Enfant : > 10 kg : 2 mg/m2, < 10 kg : 0,05 mg/kg/semaine. * À visée prophylactique (c’est à dire en prophylaxie de
Le rythme d'administration sera fonction du protocole prescrit. Contre-indication. Risque de survenue de convulsions, par
diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par
4. Contre-indications l’anticancéreux
- Grossesse - Allaitement. *En cas de traitement antérieur à la chimiothérapie

- Neuropathie périphérique sévère. par le cytotoxique.
Hématologique
- Leucopénie G0 - G1 Nadir : J5-J10 - Réversible J7-J14.
Digestive
- Nausées, vomissement G0 - G1
- Constipation Prévention par laxatifs.
- Iléus paralytique Arrêt du médicament et prévention par métoclopramide 20 mg
toutes les 4 heures.
Locale G2
Hypersensibilité G1 - G2 Traitement antihistaminiques, corticoïdes. Arrêt du traitement.
Troubles neurologiques (Cf supra Vinblastine).

Myalgie, paresthésie Cumulative - Douleurs (maxillaires, neuropathies).
Troubles oculaires (Cf supra Vinblastine).
Bronchopulmonaire Bronchospasme en cas d'association à la mitomycine C.
Hyponatrémie Restriction liquidienne.
Cardiovasculaire
- Infarctus, angor, ECG
insuffisance cardiaque

Associer momentanément une benzodiazépine anticonvul- Protection du personnel
sivante.
Cf Généralités : «Protection du manipulateur» : rinçage
abondant de la zone contaminée.
6.5. Mitomycine C
À prendre en compte : Risque de majoration de la toxicité En cas de piqûre : application d'une pommade à base d'hé-
pulmonaire de la mitomycine et des vincaalcaloïdes. parine.

des données : digitaliques (60, 296, 298), isoniazide (97), Excreta
itraconazole et fluconazole (309), propofol (93, 564), véra-
Cf Généralités : «Recommandations concernant la manipu-
pamil (297).
des anticancéreux» : protection vis-à-vis des selles pendant
7. Surdosage 10 jours.
Risque de convulsions, coma, syndrome de sécrétion inap-
propriée de l'hormone antidiurétique. Le traitement fait
appel à l'acide folinique, à la vasopressine mais son effica-
cité est réduite.Le laboratoire recommande une restriction En l'absence de données de l'OMS, destruction thermique
hydrique plus l’administration d’un diurétique ayant une dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à une tempé-
action sur l’anse de Henlé et le tube distal et de phénobar- rature supérieure ou égale à 1 200 °C.
bital à doses anticonvulsivantes.

VINDÉSINE
DCI Vindésine — Étude 1 (164) : ELDISINE® (Lilly)
Sigles VDS, DVA - Concentration 0,02 mg/ml.
Nom déposé ELDISINE® - Vecteur NaCl 0,9 %, glucose 5 %.
Laboratoire Lilly France - Contenant PVC.
Classe Poison du fuseau de la famille - Lumière abri.
des alcaloïdes de la pervenche - Température 4°C.
(Vinca-alcaloïdes)
- Durée 96 heures.
Classe ATC L01CA03
Statut AMM
Réservé à l'usage hospitalier — Étude 2 (42) : ELDISINE® (Lilly)
À reconstituer - Concentration 0,02 mg/ml.
- Vecteur NaCl 0,9 %, glucose 5 %.
Renseignements généraux et galéniques (586) - Contenant polypropylène.
1. Présentation - Lumière abri.
- Température 4 ou 25°C.
* Flacon de poudre lyophilisée dosée à 1 et 4 mg.
- Durée 96 heures.
* Excipient : mannitol (5 et 20 mg respectivement)
2. Conservation de la spécialité Propriétés pharmacologiques (428, 530, 536, 586)

Entre + 2°C et + 8°C. 1. Mécanisme d’action
La vindésine appartient à la famille des alcaloïdes de la per-

3. Reconstitution - dilution / Conservation venche.
C’est un poison du fuseau.
* Reconstitution/dilution (données du laboratoire) : Elle interagit avec la tubuline par inhibition de sa polymé-
avec 4 ml de solvant. risation et bloque ainsi la division mitotique.
Les concentrations finales seront respectivement de :
- 0,25 mg/ml pour le flacon de 1 mg,
- 1 mg/ml pour le flacon de 4 mg. 2. Mécanisme de résistance
Le solvant de reconstitution et de dilution peut être indiffé- Les mécanismes de résistance sont de type MDR. Il existe
remment de l'eau ppi, du glucose à 5 % ou du chlorure de un mécanisme de résistance spécifique aux vinca-alcaloïdes
sodium à 0,9 %. lié à des mutations des sous unités α et β de la tubuline
conduisant à une diminution de la liaison des vinca-alca-
* Conservation (données du laboratoire) : loïdes. Les résistances sont croisées avec les autres vinca-
48 heures entre + 2°C et + 8°C. alcaloïdes, les anthracyclines et les épipodophyllotoxines.

reconstituée. 3. Pharmacocinétique
La cinétique est triphasique (demi-vie d’élimination : 1 à 3

* Études de stabilité issues de la littérature minutes, 0,5 à 1,5 heures, 15 à 35 heures).
3.1. Distribution :
Non renseigné

3.2. Métabolisme hépatique 5. Précautions d’emploi
- En cas d'extravasation : risque important de nécrose cuta-

3.3. Élimination essentiellement par voie biliaire (50 % de
née apparaissant en 3 à 4 semaines (321).
la dose) et faible dans les urines (<10 %).
cf Généralités: «Attitude pratique en cas d’extravasation
d’anticancéreux» : hyaluronidase 250 UI/ml, 1 ml en SC
autour de la lésion puis application d’un pansement chaud.
Renseignements thérapeutiques (586) - Surveillance hématologique et hépatique régulière.
Adaptation des doses en cas de bilirubinémie > à 30 mg/l.
1. Indications (adulte, enfant) - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
- Leucémie aiguë lymphoïde et lymphome réfractaire. gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
- Cancer du sein. de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
- Cancer de l'œsophage. lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
- Cancer des voies aérodigestives supérieures. est décidé de traiter le patient par anticoagulant oral, d’aug-
- Cancer bronchopulmonaire. menter la fréquence des contrôles de l’INR (68, 477).

* Voie intraveineuse ou intratubulaire stricte : en 1 à 3
minutes ou perfusion continue. 6.1. Vaccins contre la fièvre jaune

* Voie intrarachidienne interdite : risque mortel. mortelle (265, 411).
3. Posologies 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)

3.1. Monochimiothérapie
* Adulte : 3 mg/m2 tous les 7 à 10 jours pendant 1 mois chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-
puis tous les 15 jours jacente (18, 265, 362, 411).
* Enfant : 4 mg/m2 tous les 7 à 10 jours.

6.3. Itraconazole
* Perfusion continue : 0,8 à 1,2 mg/m2/j sur 3 à 5 jours, Association déconseillée. Majoration de la neurotoxicité de
toutes les 3 semaines (hors AMM). l’antimitotique par diminution de son métabolisme.
3.2. Polychimiothérapie 6.5. Mitomycine C

2 à 4 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines en fonction de la tolé- pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes.
rance hématologique.
des données : vérapamil (297.
- Grossesse - Allaitement. 7. Surdosage

Risque de convulsions, coma, syndrome de sécrétion inap-
- Dyspnée ou bronchospasme sévère (lors administration).
propriée de l'hormone antidiurétique.
- Neutropénie ou thrombopénie sévère. Le traitement fait appel à l'acide folinique, à la vasopressi-
- Infections. ne mais son efficacité est réduite.
Le laboratoire recommande une restriction hydrique.
- Neuropathies périphériques sévères.

Hématologique Dose-dépendante.
- Leucopénie G2 Nadir : 3ème semaine - Réversible J7-J14.
- Thrombopénie
Digestive
- Nausées, vomissements G1
- Stomatite
- Constipation - Traitement préventif par laxatifs.
Allergique G1 - G2 Traitement symptomatique ou arrêt du traitement.
Locale
- Veinite G2 Rinçage de veine.
Utilisation d'un cathéter central veineux.
Alopécie G2 Port du casque réfrigérant.
Troubles neurologiques Cf Vinblastine.
Cf Généralités: «Protection du manipulateur» : rinçage En l'absence de données spécifiques de l'OMS, destruction

abondant de la zone contaminée. thermique dans des incinérateurs homologués à pyrolyse à
En cas de piqûre : application d'une pommade à base d'hé-
parine.
Excreta
Cf Généralités: «Recommandations concernant la manipu-

des anticancéreux» : protection vis-à-vis des selles pendant
5 jours.

VINORELBINE
DCI Vinorelbine — Étude 2 (164) : NAVELBINE®
Sigles NVB-VRL - Concentration 0,5 mg/ml.
Nom déposé NAVELBINE® - Vecteur NaCl 0,9 %.
Laboratoire Pierre Fabre Oncologie - Contenant PVC.
Classe pharm ther Poison du fuseau (inhibiteur de la polymé- - Lumière abri.
risation de la tubuline) (Vinca-alcaloïdes) - Température 4°C.
Classe ATC L01CA04 - Durée 72 heures.
Statut AMM- Réservé à l'usage hospitalier - Dégradation % non renseigné.
Prêt à l’emploi

— Étude 3 (586) : NAVELBINE®
1. Présentation - Concentration 1 et 0,1 mg/ml.
- Vecteur NaCl 0,9 % ou glucose 5 %.
* Flacon de solution jaunâtre de vinorelbine sous forme de
ditartrate : 50 mg/5 ml et 10 mg/1 ml - Contenant poche en EVA.
- Dosage exprimé en mg de base. Solution de concentration - Lumière oui et à l’abri.
10 mg/ml. Elle ne contient aucun conservateur. - Température 4°C.
- Solvant : eau ppi. - Durée 96 heures.
(si dispositif portable :
* Forme orale en capsule molle dosée à 20 et 30 mg, dispo- 7 jours)
nible en conditionnement unitaire à partir de mai 2001.
— Étude 3 (44) : NAVELBINE®

- Concentration 0,385 mg/ml.
Entre + 2°C et + 8°C et à l'abri de la lumière. - Vecteur NaCl 0,9 %.
- Contenant verre, PVC, PE.
3. Dilution/Conservation - Lumière abri.
- Température ambiante.
* Dilution (données laboratoire) éventuelle dans 50 à 125 ml
d’une solution de glucose à 5 % ou du chlorure de sodium - Durée 96 heures.
à 0,9 %. (durée supérieure
montrée par l’article).
* Conservation (données laboratoire) : - Dégradation <3%
24 heures entre + 2°C et + 8°C.

— Étude 1 (164) : NAVELBINE® Propriétés pharmacologiques (322, 428, 586)
- Concentration 0,5 mg/ml.
- Vecteur glucose 5 %.
- Contenant PVC. La vinorelbine appartient à la famille des alcaloïdes de la
pervenche. C’est un poison du fuseau. Elle interagit avec la
- Lumière abri.
tubuline par inhibition de sa polymérisation et bloque ainsi
- Température 4°C. la division mitotique.
- Durée 96 heures.
2. Mécanisme de résistance L’administration doit toujours être suivie d’un rinçage très
abondant de la veine (250 ml) par une solution isotonique.
Les mécanismes de résistance sont de type MDR. Il existe - En perfusion continue : 6-8 mg IV bolus puis 6-8 mg/m2/j
un mécanisme de résistance spécifique aux vinca-alcaloïdes
pendant 3-4 jours, ou 6 mg/m2/j sur 5 jours (hors AMM).
lié à des mutations des sous unités α et β de la tubuline
conduisant à une diminution de la liaison des vinca-alca- Per os : dose recommandée à 60-80 mg/m2/sem.
loïdes. Les résistances sont croisées avec les autres vinca-
alcaloïdes, les anthracyclines et les épipodophyllotoxines.
3. Pharmacocinétique (322) - Grossesse - Allaitement.

- Insuffisance hépatique sévère.
La cinétique est triphasique - Hypersensibilité au médicament.
3.1. Distribution
- Liaison aux protéines plasmatiques : 50 à 80 %.
- Bonne diffusion tissulaire. 5. Précautions d’emploi
3.2. Métabolisme hépatique. - En cas d'extravasation : risque important de nécrose cuta-

née apparaissant en 3 à 4 semaines.
3.3. Élimination
Cf Généralités : «Attitude pratique en cas d’extravasation
- Demi-vie d'élimination en moyenne 40 h (22 à 68 heures).
d’anticancéreux», plus antidote spécifique : hyaluronidase
- Élimination fécale majoritaire.
250 UI/ml, 1 ml en SC autour de la lésion puis application
- Élimination urinaire, environ 8 %.
d’un pansement chaud.
- Adapter la posologie en fonction du bilan hématologique
Renseignements thérapeutiques (67, 90, 151, 586) dont le suivi doit être régulier.
- Surveillance neurologique.
- Adaptation posologique en cas d'insuffisance hépatique.
* AMM - En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors
- Cancer du poumon non à petites cellules, gulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle
- Cancer du sein métastatique. de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle
* Hors AMM (69, 192, 220) lants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il
Adulte et enfant : maladie de Hodgkin en rechute
Cancer de l'ovaire métastatique, LNH en rechute, cancer de
la prostate.
Voie intraveineuse stricte après hydratation.
Perfusion courte de 6 à 10 minutes environ ou plus rarement Contre-indication. Risque de maladie vaccinale généralisée
en continu. mortelle (265, 411).
Il est recommandé de passer la vinorelbine en premier en 6.2. Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
cas d’association à d’autres anticancéreux.
3. Posologies chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-
- 25 à 30 mg/m2 jacente (18, 265, 362, 411).
- En monothérapie ou en association, administration hebdo-
madaire ou 2 injections par cycles de 21 jours à J1 et J5, ou
J1 et J8.

Tous les effets indésirables sont potentialisés en cas de prétraitement par les alcaloïdes de la pervenche
Hématologique
- Anémie G1
- Thrombopénie Très rare
- Leucopénie G3 - G4 - Nadir J7-J10. Brève, réversible J14-J21, non cumulative.
Digestive
- Nausées, vomissements G1- G2 Protocole antiémétique.
- Constipation G2 Prévention par laxatifs et lavements.
- Iléus paralytique rare Arrêt du médicament et prévention par métoclopramide 20 mg.
toutes les 4 heures
Alopécie G1- G3 Port éventuel du casque réfrigérant.
Neurotoxicité G2 Examen neurologique régulier. Cf Vinblastine.

- Paresthésie Cumulatif - Réversible à l’arrêt du traitement.
- Diminution des réflexes
ostéotendineux
Locale 10 %
Risque de nécrose Perfusion courte + rinçage de veine.
Perfusion par cathéters centraux veineux.
Cardiaque
Troubles du rythme Plus fréquent en association aux anthracyclines ou
en cas d’ATCD coronariens.
- Ischémie-douleur Peut entraîner l’arrêt du traitement.
Pulmonaire
Dyspnée
6.3. Itraconazole Protection du personnel

Association déconseillée. Majoration de la neurotoxicité de Cf Généralités : «Protection du manipulateur» : rinçage
l’anticancéreux par diminution de son métabolisme. abondant de la zone contaminée.
En cas de piqûre : application d'une pommade à base d'hé-
parine.
6.5. Mitomycine C
pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes.
Excreta
Précautions vis-à-vis des selles pendant 7 jours.
7. Surdosage
Risque de granulopénie sévère avec un risque de surinfection. Destruction du médicament

une température supérieure ou égale à 1 200°C.

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Liste alphabétique des protocoles

A.B.V.D. DH.AP. M.B.A.C.O.D.
A.C. D.M.F. cf F.A.M. M.I.C.
A.C.E. Docétaxel-Ifosfamide M.I.M.E.
A.C.O. D.V.P. M.I.N.E.
A.C.O.M.L.A. M.I.P. cf MI.VI.P. et cf IMP
A.C.V.B.P. E.A.P. MI.VI.P.
E.B.V.P. M.M.M.
B.A.C.O.D. cf B.A.C.O.P. E.B.V.V.P. cf E.B.V.P. M.O.P.P.
B.A.C.O.P. (CHOP-Bléo.) E.C. M.V.A.C.
B.A.V.C. E.C.C.V. M.V.E.C.
B.C.D.V. E.C.F. cf F.E.C. M.V.P. cf MI.VI.P.
B.E.A.C. cf B.E.A.M. E.C.V.B.P.
B.E.A.M E.I. NAV-NOV cf Vinorelbine-Mitoxantrone
B.E.P. E.L.F. N.I.
Busulfan - Cyclophosphamide E.P. cf B.E.P. . cf Cisplatine-Étoposide N.I.P. = P.I.N.
E.S.H.A.P.
C.A.C. cf C.A.P. Étoposide - Busulfan Oxaliplatine-Irinotécan
C.A.E. cf A.C.E. Étoposide - Melphalan
C.A.M.P. P.AC. cf CIS.C.A. (2)
C.AM.V. cf B.C.D.V. F.A.C. Paclitaxel-Cisplatine
C.A.P. = C.A.C. F.A.C.O.P. Paclitaxel-Ifosfamide
C.A.P.V. F.A.M. = D.M.F. ou M.A.F. P.F.L.
Carboplatine-Cisplatine-Ifosfamide. F.A.MTX. P.G. cf Gemcitabine-Cisplatine
Carboplatine-Cyclophosphamide F.A.P. P.G.V. cf Gemcitabine-Cisplatine
Carboplatine-Étoposide F.E.C. P.I.N. cf N.I.P.
Carboplatine-Ifosfamide F.E.MTX. cf F.A.MTX. PRO M.A.C.E.
Carboplatine-Paclitaxel F.N.C. P.V.B.
C.A.V. FolFiri
C.B.V. FolFox S.I.M. cf E.C.
C.C. cf carboplatine-cyclophosphamide 5FU-CDDP
C.D.E. FUFOL T.A.C.
C.D.O.P. F.U.N. T.E.C. (1)
C.E.V. T.E.C. (2)
C.F.N. cf F.N.C. Gemcitabine-Carboplatine T.I.P. cf Paclitaxel-Ifosfamide
C.H.O.P. gemcitabine-Cisplatine T.P.F.L. cf P.F.L.
C.H.O.P.-BLEO cf B.A.C.O.P. gemcitabine-Ifosfamide
C.I. G.I. cf Gemcitabine-Ifosfamide V.A.C.
CIS.C.A. (1) V.B. cf CIS.C.A. (1)
CIS.C.A. (2) = P.A.C. I.C.E. V.B.A.P.
Cisplatine - Étoposide I.M.F. V.C.A.P cf V.B.A.P.
C.M.F. I.M.P. V.C.M.P cf V.B.A.P.
C.M.F. V.P. I.V.A. Vinorelbine-Adriamycine
C.M.V. I.V.P. Vinorelbine-Cisplatine (1) et (2)
C.M.V.P. cf A.C.E. Vinorelbine-Mitoxantrone
C.N.O.P. cf C.H.O.P. LV5-FU2 cf FUFOL V.I.P.
C.O.M.P. V.M.C.P.
C.O.P. cf C.O.P.A.D.E.M. cf C.H.O.P. M.A.C. V.P.
C.O.P.A.D.E.M. M.A.C.C. V.P.16-C.D.D.P. cf M.A.C.O.P.-V.P.16
C.P. M.A.C.O.P.B. VP.I.
C.P.D.E. M.A.C.O.P.-V.P.16 V.P.P. cf Cisplatine-Étoposide
CYTA-B.O.M. M.A.F. cf F.A.M.
CY.V.A.DIC. M.A.I.D.
D.A.V.E.

Préambule
Cette liste de protocoles résulte d’un choix, forcément arbitraire, d’une centaine d’associations les plus fréquemment pres-
crites pour les pathologies les plus courantes. Ce travail a pour ambition, dans l’esprit des «SOR» de dégager au delà des
variantes et appellations locales un certain nombre de «standards», notamment au niveau des doses et des schémas d’ad-
ministration.
Par exemple, est-il justifié qu’en 2001 un «F.A.C.» soit différent d’un établissement hospitalier à un autre, voire même à
l’intérieur d’un même établissement ? Un des seuls résultats analysables de l’étude nationale réalisée à partir des fiches de
prescription des facteurs de croissance hématopoïétiques a été de montrer que leur prescription avait été motivée par plus
de 800 associations différentes de cytotoxiques.
Le lecteur trouvera donc dans cette liste un certain nombre de protocoles non utilisés dans sa pratique quotidienne et regret-
tera l’absence d’autres fréquemment utilisés. Ce travail étant appelé à se poursuivre, les critiques et suggestions seront les
bienvenues. A ce jour c'est plus de 100 protocoles et environ 150 sigles qui composent ce recueil.
Cette liste comporte d’une part des sigles composés par la première lettre des substances utilisées dans les protocoles (cer-
tains d’entre eux sont des acronymes) et d’autre part des noms en toutes lettres.
Les correspondances entre noms de substances actives et noms de spécialités sont indiqués au niveau de la composition,
afin d’expliciter les initiales des protocoles.
La composition du protocole telle qu’elle a figuré dans la première publication a été systématiquement recherchée et réfé-
rencée. Avec le temps, des variantes sont apparues. Ces variantes, plus ou moins validées, font l’objet de la rubrique
«Remarques» et certaines sont mentionnées en bibliographie. Beaucoup de références mentionnées dans un grand nombre
de guides d’oncologie sont erronées ; celles que vous trouverez ici, scrupuleusement vérifiées, n’en ont que plus de valeur.
Les protocoles comportant au moins trois médicaments ont été retenus. Certaines bithérapies, très utilisées, figurent aussi dans
cette liste. Il n’y a pas de monothérapies.
A.B.V.D. 4. Rythme
Toutes les 4 semaines. Pendant 1 à 6 cycles.
1. Composition
mg/m2 J1 J8 - Bonadonna G, Zucali R, Monfardini S, Delena M, Uslenghi C.
Combinaison chemotherapy of Hodgkin’s disease with adriamy-
Doxorubicine 30 • • IV cin, bleomycin, vinblastine and imidazole carboxamide versus
MOPP. Cancer 1975 ; 36 (1) : 252-9.
Bléomycine 10 • • IV
- Santoro A, Bonfante V, Valagussa P. Cyclic delivery of MOPP
Vinblastine 6 • • IV and ABVD combinations in stage IV Hodgkin’s disease : ratio-
nale background studies, and recent results. Cancer Treat Rep
Dacarbazine 200 • • IV pdt 30 min 1982 ; 66 (4) : 881-7.
Doxorubicine = Adriamycine
***
2. Indications
- Carcinome nasopharyngé (J1 et J15). A.C.
- Cancer tête et cou
1. Composition
3. Remarques
mg/m2 J1
- Certaines équipes injectent à J1 et J14.
- Variantes : Doxorubicine 60 • IV
. doxorubicine = 25 mg/m2, dacarbazine = 375 mg/m2,
. dacarbazine = 250 mg/m2, vinblastine = 2 mg/m2. Cyclophosphamide 600 • IV
- Peut être en alternance avec M.O.P.P.
Doxorubicine = ADRIBLASTINE®

2. Indication
Cancer du sein. 1. Composition
3. Remarques mg/m2 J1 J2 J3 J4 J5
- Est souvent présenté comme un dérivé du F.A.C.
- Variantes : dans le protocole PEGASE 97
Doxorubicine 45 • IV
= Programmation d’Évaluation des Greffes Autologues
dans le traitement du Cancer du Sein :
Cyclophosphamide 1000 • IV
Étoposide 50 • • • • • IV
Cycles 1 et 2 mg/m2 J1 J2 J21 J22
Cyclophosphamide 3000 • • • • IV
Doxorubicine 75 • • IV
+ mesna et recueil de cellules souches hématopoïétiques (CSSP)
2. Indication
Cancer du poumon à petites cellules.
Cycles 3, 4 et 5 mg/m2 J42 J56 J70
3. Remarques
Docétaxel 100 • • • IV
- Autres posologies pour :
Étoposide = 80 mg/m2 J1 à J3
mg/m2 etJ1100 Jmg/m
21 J1-J3J-J
2J1-5 21-25
5.
mg/m2
•
Cycles 6 et 7 J84 J105
CCNU 75 - En alternance avec CMVPPO
Cyclophosphamide 3000 • • IV
Méthotrexate 40 • •
(CCNU-Méthotrexate-
IV
Vincristine-Procarbazine) :
(< 2 mg) - •
Autre•schéma dans le LNH
Vincristine 1 IV
et réinjection de CSSP
Procarbazine 75
98
• • PO
- Variante du protocole LNH 98 4. Rythme
Toutes les 3 ou 4 mg/m2 J1 J2 J3
Doxorubicine mg/m2 J1 J2
4. Rythme Étoposide 150 • • • IV

Toutes les 3 semaines. semaines.
Référence bibliographique Références bibliographiques
Fischer B, Brown AM, Dimitrov N et al. Two months of doxoru- - Aisner J, Whitacre M, Vanecho D, Wesley M, Wiernik P. Doxo-
bicin cyclophosphamide with and without interval reinduction rubicine, cyclophosphamide and VP16 (ACE) in the treatment of
therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, metho- small cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1982 ; 7 : 187.
trexate and fluorouracil in positive node breast cancer patients
with tamoxifen- non responsive tumors : results from the National - Klastersky J, Sculier JP, Becquart D et al. Combination chemo-
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-105. J Clin Oncol therapy with adriamycin, etoposide, and cyclophosphamide for
1990 ; 8 : 1483-96. small cell carcinoma of the lung. A study by the EORTC lung
cancer Working Party. Cancer 1985 ; 56 (1) : 71-5.
*** ***
A.C.E. (quelquefois nommé C.A.E.) A.C.O.

1. Composition Doxorubicine = Adriamycine Vincristine = ONCOVIN®

Acide folinique = Leucovorine Cytarabine = ARACYTINE®
Doxorubicine = 2. Indication
Adriamycine mg/m2 J1 Lymphome Non Hodgkinien (L.N.H.).
3. Rythme
Cyclophosphamide 1000 • IV Tous les 3 mois. Pendant 3 cycles.
Vincristine
1 mg
(< 2 mg) • IV Référence bibliographique
Newcomer L, Cadman E, Nerenberg M, Chen M, Bertino J,
Farber L, Prosnitz L. Randomized study comparing doxorubicin,
Vincristine = ONCOVIN®
cyclophosphamide, vincristine, methotrexate with leucoverin
rescue and cytarabine (ACOMLA) with cyclophosphamide,
2. Indication doxorubicin, vincristine, prednisone and bleomycin (CHOP-B) in
Cancer du poumon à petites cellules. the treatment of diffuse histiocytic lymphoma. Cancer Treat Rep
1982 ; 66 (6) : 1279-84.
3. Remarque
Autres posologies :
- Doxorubicine = 50-60 mg/m2
***
- Cyclophosphamide = 400-700-1500 mg/m2 A.C.V.B.P.
- Vincristine = 1,5 mg
1. Composition
4. Rythme
mg/m2 J1 J2 J3 J4 J5
Toutes les 3 semaines. Pendant 6 cycles.
Référence bibliographique
Adriblastine 75 • IV
Greco F, Richardson R, Snell J, Stroup S, Oldham R. Small cell

lung cancer. Complete remission and improved survival. Am J
Med 1979 ; 66 : 625-30.
Vindésine 2 • • IV
Bléomycine 10 mg • • IV
*** Prednisone 60 • • • • • PO
A.C.O.M.L.A.
1. Composition
mg/m2 J1 J8 J15
Cyclophosphamide 1000 • IV 2. Indication

Vincristine < 2 mg • • • IV Lymphome Non Hodgkinien. (LNH). Protocole LNH 93
et maintenant LNH 98.
Méthotrexate 100 J22-29-35-43-50-57-64-71 IV
25 mg toutes les 6 h, 3. Remarques
Acide folinique PO
24 h après le méthotrexate - Dans certaines formes de LNH en association avec du
méthotrexate et du G-CSF.
1 h après le
- Voir protocole proche E.C.V.B.P.
Cytarabine 300 méthotrexate à IV
J22-29-35-43-50-57-64-71
4. Rythme

Tous les 15 jours. Pendant 3 à 4 cycles. Toutes les 3 semaines.
Référence bibliographique Références bibliographiques
Coiffier B, Bryon - Bonadonna G. Chemotherapy of malignant lymphomas. Semin

mg/m2 J1 J2 J3 J4 J5 Oncol 1985 ; 12 (4S6) : 1-14
Bléomycine 15 • • IV - Schein P, Chabner B, Canellos G, Young R, Berard C, De Vita V.
Potential for prolonged disease free survival following combination
Doxorubicine 50 • IV chemotherapy of non Hodgkin’s lymphoma. Blood 1974 ; 43 (2) : 181-9.
- Schein P, De Vita V, Hubbard S et al. Bleomycin, adriamycin,
cyclophosphamide, vincristine and prednisone (BACOP) combi-
Vincristine < 2 mg • • IV naison chemotherapy in the treatment of advanced diffuse histio-
cytic lymphoma. Ann Intern Med 1976 ; 85 (4) : 417-22.
Prednisone 100 • • • • • PO
PA, Fiere D et al. Lymphomes non hodgkiniens de haute mali-

***
gnité. Traitement par chimiothérapie intensive et séquentielle. B.A.V.C.
Presse Med 1983 ; 12 : 2159 62. 1. Composition
***
B.A.C.O.P. (CHOP-Bléo.)
mg/m2 J1 J2 J3 J8
1. Composition
Bléomycine 10 • • • IV
Cyclophosphamide 500 • • • IV
Dactinomycine 0,5 • • • IV
Vincristine 1,5 • • IV
Doxorubicine = Adriamycine Vincristine = ONCOVIN® Carmustine = BCNU® Étoposide = VP 16®
2. Indication 2. Indication
Lymphome non Hodgkinien (LNH). Protocole d'inten- mg/m2 J1 J1 à 3 J8 J15
3. Remarques Cyclophosphamide 1200 • IV

- En association avec une radiothérapie.
- Avec la dexaméthasone per os (6 mg/m2 de J1 à J5) à la
place de la prednisone, le protocole s'intitule B.A.C.O.D. Méthotrexate 12 • IV
4. Rythme mg/m2 J-6 J-5 J-4 J-3

Vincristine
1,5
(< 2 mg) • • • IV
Carmustine 800 • IV pdt 1 h

sification thérapeutique dans les LAM avant auto-greffe..
Amsacrine 500 • • • IV pdt 1 h 3. Rythme
Étoposide 150 • • • IV pdt 1 h

En une fois.
Cytosine arabinoside 300 • • • IV continue Référence bibliographique

Meloni G, Vignetti M, Defaritis P et al. BAVC regimen in CR
Transfusion des cellules hématopoïétiques à J0
AML patients. Bone Marrow Transplant 1991 ; 7 (S2) : 134.

experience with adjuvant chemotherapy. Cancer 1981 ; 47 (9) : 2204-13.
*** ***
B.C.D.V. mg/m2 B.E.A.M.
J-6 J-5 J-4 J-3 J-2 J-1
Carmustine 300 • IV 1. Composition
Étoposide 200 • • • • IV
Cytarabine 400 • • • • IV
Melphalan 140 • IV
1. Composition

A = Cytarabine = ARACYTOSINE® B = Carmustine = BCNU®
2. Indication
Protocole d'intensification thérapeutique, avant une autogreffe
dans les lymphomes (c'est le protocole de référence du LNH
93 et maintenant du LNH 98 en intensification des lym-
phomes suivie d'autogreffe).
2. Indication 3. Remarque
Sarcome d'Ewing. Variante : B.E.A.C. où le Cyclophosphamide remplace le
Melphalan à 35 mg/kg de J-6 à J-4.
3. Remarque
mg/kg/j J-7 J-6 J-5 J-4 J-3 J-2
En alternance avec C.A.M.V. (Cyclophosphamide -
Doxorubicine = Adriamycine - Methotrexate - Vincristine) : Busulfan 4 • • • • PO
Cyclo-
phosphamide à 100
60
• • IV
pdt 1 h
4. Rythme
En une fois
- Chopra R, Mc Millan A, Linch D et al. The place of high dose
4. Rythme BEAM therapy and autologous bone marrow transplantation in
Toutes les 9 semaines. Pendant 5 cycles. poor risk hodgkin's disease. Blood 1993 ; 81 (5) : 1137-45.
- Philip T,
Référence biblio- mg/kg/j J-8 J-7 J-6 J-5 J-4 J-3
Bléomycine 30 • IV
Busulfan 4 • • • • PO
Étoposide 100 • • • • • IV
Cyclo-
phosphamide
60 • • IV
pdt 1 h
Cisplatine 20 • • • • • IV Étoposide 60 mg/kg • IV
pdt 4 h
graphique Chauvin F, Armitage J et al. PARMA international protocol :
pilot study of DHAP followed by involved-field radiotherapy and
Rosen G, Caparros B, Nirenberg A et al. Ewing’s sarcoma : ten years BEAC with autologous bone marrow transplantation. Blood 1991

; 77 : 1887-92.
3. Remarque
- Protocole de Vaughan : +
*** étoposide utilisé dans le mg/m2 J1
B.E.P.
1. Composition
2. Indications
Cisplatine 90 • IV
- Tumeurs germinales. cadre des Leucémies Aiguës, des LNH et des Maladies de
- Tumeur nasopharyngée. Hodgkin :
3. Remarques
- Il existe un protocole sans bléomycine pour les formes de
bon pronostic : E.P. (avec hyperdiurèse) :
. Cisplatine : 20 mg/m2, J1 à J5, IV
. Étoposide : 100 mg/m2, J1 à J5, IV
- Bléomycine: 1 injection par semaine pendant 12 semaines.
- Variante : E.P. = Cisplatine à 100 mg/m2 à J1 et Étoposide
à 150 mg/m2 de J1 à J3.
4. Rythme
4. Rythme En une fois.
- Beelen DW, Quabeck K,Graeven U, Sayer HG, Mahmoud HK,
Références bibliographiques Schaefer UW. Acute toxicity and first clinical results of intensive
postinduction therapy using a modified busulfan and cyclophos-
- Einhorn L. phamide regimen with autologous bone marrow rescue in first
mg/m2 J1 J8 J1 à 10
remission of acute myeloid leukemia.
Cyclophosphamide 300 • • IV Blood 1989 ; 74 (5) : 1507-16.
- Chopra R, Goldstone AH, Mc Millan AK et al. Successful treat-
ment of acute myeloid leukemia. Beyond first remission with
Méthotrexate 15 • • IV
autologus bone marrow transplantation using busulfan/cyclo-
phosphamide and unpurged marrow. The British autograft group
Procarbazine 100 • PO experience. J Clin Oncol 1991 ; 9 (10) : 1840-7.
- Tutschka PJ, Comelan EA, Klein JP. Bone marrow transplanta-
Chemotherapy of disseminated testicular cancer. Acta Urol Belg tion for leukemia. Following a new busulfan and cyclophospha-
1985 ; 53 (2) : 411-27. mide regimen. Blood 1987 ; 70 (5) : 1382-8.
- Bosl GJ, Geller NL, Bajorin D. A randomized trial of etoposide plus
- Vaughan WP, Dennison JD, Reed EC et al. Improved results of
cisplatin versus VAB-6 (vinblastine plus bleomycine plus cispla-
allogenic bone marrow transplantation for advanced hematologic
tin plus cyclophosphamide plus actinomycin D) in patients with
malignancy using busulfan, cyclophosphamide and etoposide as
good prognosis germ cell tumor. J Clin Oncol 1988 ; 6 : 1231-8.
cytoreductive and immunosuppressive therapy. Bone Marrow
Tansplant 1991 : 8 (6) : 489-95.
***
*** mg/m2 J1 J2 J3 J4
Busulfan - Cyclophosphamide Cyclophosphamide 100 • • • • PO
1. Composition Doxorubicine 25 • IV
Prednisone 60 • • • • PO
2. Indications
Protocole d'intensification thérapeutique dans les LAM,
Vincristine 1 • IV
LAL et les LMC avant autogreffe.

C.A.M.P. rapy versus dianhydrogalactitol in advanced non-small cell lung can-

cer. Cancer Treat Rep 1977 ; 61 (7) : 1339-45.
1. Composition
- Creagan P. Cyclophosphamide, adriamycin, and 24 hours infu-
sion of CDDP in the mana-
gement of patients with mg/m2 J1
2. Indication
Carboplatine 300 • IV
Cancer du poumon non à petites cellules.

advanced head and neck neoplasms. Head Neck Surg 1984 ; 6 (3)
3. Rythme : 738-43.
Toutes les 4 semaines. - Knost J, Greco F, Hande K, Richardson R, Fer M, Oldham R. Cyclo-
phosphamide, doxorubicin, and cisplatyl in the treatment of advanced
Références bibliographiques non small cell lung cancer. Cancer Treat Rep 1981 ; 65 (11-12) : 941-5.
- Bitran J, Desserr R, De Meester T, Golomb H. Metastastic non-

oat-cell bronchogenic carcinoma therapy with cyclophosphami- ***
de, doxorubicin, methotrexate and procarbazine (CAMP). JAMA
1978 ; 240 : 2743-4. C.A.P.V.
- Cambareri R, Smith F, McDonald J et al. CAMP for epidermoid 1. Composition
and large cell anaplastic carcinoma of the lung.
Cancer Treat Rep 1981 ; 65 (3-4) : 317-20.
*** mg/m2 J1 J2 J3
Cisplatine 50 • • IV
Ifosfamide 1500 • • • IV
C.A.P. = C.A.C. 2. Indication
Myélome multiple.
1. Composition
3. Rythme
Toutes les 4 semaines.
Cisplatine = P
Références
2. Indications bibliographiques mg/m2 J1 J2 J3
- Cancers : sphère ORL, ovaire, sein, utérus, vessie.
- Cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules. Carboplatine 300 • IV
- Myélome.
Étoposide 100 • • • IV
3. Remarques - Alexanian R. Chemotherapy for multiple myeloma. Cancer
- Les posologies peuvent être très variables : 1977 ; 40 (6) : 2765-71.
. Cyclophosphamide : 200 à 600 mg/m2 - Dreicer R, Salmon S, Bonnet J, Gehan E, Haut A, Weick J.
. Adriblastine : 30 à 50 mg/m2 Combination therapy for multiple myeloma. Cancer 1984 ; 53 (3) :
. Cisplatine : 40 à 90 mg/m2 563-8.
- Nécessité d'une hyperdiurèse.
4. Rythme ***
Toutes les 3 ou 4 semaines. Pendant 8 cycles.
Carboplatine-Cisplatine-Ifosfamide
- Jeagan R, Ingle J, Frytak S et al. Platinum based polychemothe- 1. Composition

2. Indication Swenerton K, Jeffrey J, Stuart G et al. Cisplatin-cyclophospha-
mg/m2 J1 mide versus carboplatin-cyclophosphamide in advanced ovarian
cancer : a randomized phase III study of the NCI of Canada
Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1992 ; 10 (5) : 718-26.
Ifosfamide 4000 • IV
Cancer de l’ovaire. ***
3. Remarques Carboplatine-Étoposide
- Hyperdiurèse 1. Composition
- Utilisation de mesna.
4. Rythme
Toutes les 4 semaines. 2. Indication
Pendant 6 cycles. Cancer du poumon à petites cellules.
Référence bibliographique mg/m2 J1
Lund B, Hansen M, Hansen O, Hansen H. Combined high
dose carboplatin and cisplatin, and ifosfamide in previous-
Cyclophosphamide 750-1200 • IV
ly untreated ovarian cancer patients with residual disease. J Doxorubicine 45-50 • IV

Clin Oncol 1990 ; 8 (7) : 1226-30.
Vincristine 1,4 (< 2 mg) • IV
3. Rythme
*** Toutes les 3 semaines. Pendant 4 cycles.
Skarlos D. Lung study group for the hellenic co-operative group.
Lung Cancer 1991 ; 7S : A512.
Carboplatine-Cyclophosphamide (parfois nommé C.C.)
***
1. Composition Carboplatine-Ifosfamide
mg/m2 J1
1. Composition
Paclitaxel 175 • IV
2. Indications
2. Indication
- Cancer du poumon à petites cellules.
Cancer de l’ovaire. - Cancer du col utérin.
3. Remarques 3. Remarques
- Le cyclophosphamide est aussi prescrit à la dose de 750 Hyperdiurèse - Utilisation de mesna.
mg/m2.
- Variante : carboplatine 400 mg/m2 de J1 à J4 et cyclo- 4. Rythme
phosphamide 1500 mg/m2 de J1 à J4 dans l’intensification Toutes les 4 semaines. Pendant 6 cycles.
thérapeutique de l’adénocarcinome ovarien et réinjection de
CSP 48 après perfusion de C.C. Référence bibliographique
Le Chevalier T, Thomas F, Subirana R et al. A phase II study of
4. Rythme the combination of carboplatin and ifosfamide in previously

untreated metastatic small cell lung carcinoma Cancer 1991 ; 67 . Carboplatine 300 mg/m2 à J2
(12) : 2980-3. . Paclitaxel 135 à 175 mg/m2 à J1
- Variante : Paclitaxel à 135 mg/m2 IV sur 24 heures puis

*** mg/m2 J-7 J-6 J-5 J-4 J-3 Carboplatine selon formule de Calvert toutes les 3 semaines.
Cyclophosphamide 1800 • • • • IV 4. Rythme

Carmustine 600 • IV Toutes les 4 semaines.
- Ozols RF. Carboplatin and Taxol (paclitaxel) in advanced ova-
Transfusion des cellules hématopoïétiques à J0 rian carcinoma. Ann Oncol 1994 ; 5 (S6) : 39-43.
- Johnson DH, Paul DM, Hande KR et al. Paclitaxel plus carbo-
platin in advanced non small cell lung cancer : a phase II trial. J
Carboplatine-Paclitaxel Clin Oncol 1996 ; 14 : 2054-60.
- Guastalla JP, Pujade-Lauraine E, Weber B et al. Efficacy and safe-
1. Composition ty of the paclitaxel and carboplatin combination in patients with
previously treated advavced ovarian carcinoma. A multicenter
GINECO phase II study. Ann Oncol 1998 ; 9 : 37-43.
2. Indication ***
Cancer de l’ovai-
re. mg/m2 J-7 J-6 J-5 J-4 J-3 mg/m2 J1 J3 J5
Cyclophosphamide 600-900 • • • • IVpdt Cyclophosphamide 1000 • IV

12h
Carmustine 150 • • • • bolus IV Étoposide 100 • • • IV
Étoposide 150-250 • • • • • IV
C.A.V.
3. Remarques
1. Composition
- Autre sché-
ma : mg/m2 J-7 J-6 J-5 J-4 J-3 J-2
Cyclo-
phosphamide
1800 • • • • IVpdt
2h
2. Indications
Carmustine 500 • IV
1h - Cancer du poumon à petites cellules.
- Cancer de l'utérus.
Étoposide 2400 sur 36 h à partir de J-7 IV
3. Remarques
Cisplatine 50 • • • Autres posologies :
- Cyclophosphamide = 500, 900, 1000, 2250, 2400 mg/m2.
mg/m2 J-8 J-7 J-6 J-5 J-4 - Doxorubicine = 40, 50, 60, 70 mg/m2.
- Vincristine = 1 ou 1,5 mg/m2.
Carmustine 300 • IV 4. Rythme

Mitoxantrone 45 • IV Références bibliographiques

- Hanningan E, Freedman R, Elder K, Rutledge F. Treatment of
dans le protocole LNH 98 advanced uterine sarcoma with adriamycin. Gynecol Oncol 1983 ;

16 (1) : 101-4.
- Johnson D, Einhorn L, Birch R et al. A randomized comparison
of high-dose versus conventional dose cyclophosphamide, doxo- - Autres schémas :
rubicin, and vincris- 2
mg/m J1 J1 à 15
Vincristine 1,4 (< 2 mg) • IV mg/m2 J1 J2 J3 J8 J15
Prednisone 100 • • IV pdt Cyclophosphamide 300 • IV

30 min
tine for extensive stage small cell lung cancer. A phase III trial of
the South Eastern Cancer Study Group. J Clin Oncol 1987 ; 5 (11)
: 1731-8.
Vincristine
1,4
(< 2 mg) • • • IV
***
C.B.V.
1. Composition
4. Rythme
Carmustine = BCNU Étoposide = VP 16 En une fois.
2. Indication Références bibliographiques

Protocole d'intensification thérapeutique dans la Maladie de - Reece D, Connors JM, Spinelli J et al. Intensive therapy with
Hodgkin ou les Lymphomes Non Hodgkiniens avant une cyclophosphamide, carmustine,
mg/m2 etoposide,
J1 J2 cisplatin,
J3 J4 andJ5 autolo-
autogreffe de moelle osseuse. gous bone marrow transplantation for hodgkin's disease in first
relapse after combination
Cyclophosphamide 750 •
chemotherapy. Blood 1994 ; 83 (5)
1193-9.
IV :
3. Remarques
- Autres posologies :
Doxorubicine 50 • D, Einhorn L, BirchIVR
- Johnson
1,4 et al. A randomized comparison
(< 2 mg) •
Vincristine IV
of high-dose versus conventional
dose cyclophosphamide, doxoru-
bicin, and vincristine for extensi-
ve stage small cell lung cancer. A
phase III trial of the South Eastern Cancer Study Group. J Clin
Oncol 1987 ; 5 (11) : 1731-8.
mg/m2 J1
***
Épirubicine 60 • IV C.D.E.
Vincristine 1 (< 2 mg) • IV 1. Composition

mestre.
Doxorubicine = ADRIAMYCINE®
2. Indication Schein P, De Vita V, mg/m2 J1 J2 J3
Cisplatine 100-120 • IV
3. Rythme Cyclophosphamide 1000 • • IV
Pendant 5 cycles.
Doxorubicine 80-90 • • IV
Hubbard S et al. Bleomycin, adriamycin, cyclophosphamide, vin-

Référence bibliographique cristine and prednisone (BACOP) combinaison chemotherapy in
Postmus P, Splinter T, Palmen F et al. Comparison of two carbo- the treatment of advanced diffuse histiocytic lymphoma. Ann
platin-containing regimens with standard chemotherapy for small Intern Med 1976 ; 85 (4) : 417-22.
cell lung in a randomised phase II study. Eur J Cancer 1992 ; 28
(1) : 96-100.
***
***
C.E.V.
1. Composition
mg/m2 J1
2. Indication
3. Remarques
- Variante :
Épirubicine remplacée par Étoposide = 50 mg/m2 IV J1.
C.D.O.P.
- Autre schéma :
1. Composition
Doxorubicine = ADRIAMYCINE® Vincristine = ONCOVIN®
2. Indications
- Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC).
- Lymphome Non Hodgkinien (LNH). Toutes les 4 semaines pendant 4 à 6 cycles.
3. Remarques 4. Rythme
- Il existe une variante à ce protocole avec en plus la Toutes les 3 semaines.

Bléomycine = 5 mg/m2 à J15 et J21 IV. Voir protocole
B.A.C.O.P. Référence bibliographique
Gatzemeier U, Hossfeld D,
- Autre posologie du Cyclophosphamide = 300mg/m2 de J1 2 J1
Neuhauss R et al. mg/m
à J5 PO.
- Le protocole C.H.O.P. comporte les mêmes médicaments Cisplatine 600 • IV
mais le schéma est différent. Cyclophosphamide 50 • IV
4. Rythme Doxorubicine 75 • IV
Toutes les 4 semaines. Pendant 6 mois, puis 1 fois par tri- Combinaison chemotherapy with carboplatin, etoposide, and vin-

cristine as first-line treatment in small-cell lung cancer. J Clin - Cancer du poumon non à petites cellules
Oncol 1992 ; 10 (5) : 818-23.
3. Remarques
*** Dans le cancer du poumon, les posologies sont les suivantes :

- Cisplatine = 75 mg/m2 à J1,
- Ifosfamide = 2000 mg/m2 J1 et J5,
C.H.O.P. - Hyperdiurèse,
1. Composition
4. Rythme
H = Doxorubicine = Adriamycine Vincristine = ONCOVIN®
2. Indications - Green J, Slater A. A study of cisplatinum and ifosfamide in
alkylating agent resistant ovarian cancer. Gynecol Oncology
Lymphome Non Hodgkinien (LNH) - Protocole LNH 93 1989 ; 32 (2) : 233-5.
et maintenant LNH 98.
- Drings P, Stieffel P, Dirks H et al. Chemotherapy des nicht
kleinzellingen
3. Remarques Karzinoms der
mg/m2 J1 J8
Variantes :
- avec Bléomycine à 15 mg en IV à J1 et J5 (C.H.O.P.-BLEO). Cyclophosphamide 600 • • IV pdt 30 min
- sans Doxorubicine (H) mais avec Mitoxantrone (N) 10
mg/ m2 IV à J1 : C.H.O.P. devient C.N.O.P.
Méthotrexate 40 • • IV pdt 30 min
- sans Doxorubicine (H) : C.H.O.P. devient C.O.P. 5 Fluorouracile 600 • • IV pdt 30 min
Lungen mit ifosfamid und cisplatin. Dtsch Med Worchr 1984 ;

4. Rythme
109 (27) : 1059-64.
Toutes les 3 semaines. Pendant six cycles.
Références bibliographiques ***

- Comella P, Abate CIS.C.A. (1)
G, Comella G, Bruni mg/m2 J1 J2 J3
1. Composition
Étoposide 100 • • • IV Doxorubicine = ADRIAMYCINE®

G, Zarrilli D, Pergola M. Combination chemotherapy with cyclo- 2. Indications
phosphamide, adriamycin, vincristine and prednisone (CHOP) for
non Hodgkin’s lymphomas with unfavorable histology, prelimina- - Cancer du testicule.
ry results. Tumori 1980 ; 66 (6) : 749-56. - Tumeurs urothéliales.
- De Vita V, Canellos G, Chabner B et al. Advanced diffuse his-
tiocytic lymphoma, a potentialy curable disease. Lancet 1975 ; 1 : 3. Remarques
248-50. - En alternance avec V.B. (Vinblastine-Bléomycine).
Vinblastine 3 mg/m2 J1 à J5 IV continue
Bléomycine 30 mg J1 à J5 IV continue
*** - Variante : Cyclophosphamide = 500 mg/m2
C.I. Doxorubicine = 40 à 45 mg/m2
1. Composition - Hyperdiurèse.
4. Rythme
Toutes les 3-4 semaines après rétablissement de la myélo-
2. Indications
suppression.
- Carcinome ovarien.

C.M.F. V.P. 2. Indication

Cancer de la vessie.
1. Composition
chaque chaque 3. Remarque

mg/kg
jour semaine Hyperdiurèse.
Cyclophosphamide 2-2,5 • PO 4. Rythme
Méthotrexate 0,7 • IV Toutes les 3 semaines.
5 Fluorouracile 12 • IV Références bibliographiques
Vincristine
0,035
(< 2 mg) • IV
- Yagoda A. Chemotherapy of urothelial tract tumors. Cancer
1987 ; 60 : 574-85.
- Harker W, Meyers F, Freiha F et al. Cisplatin, methotrexate,and
Prednisone 0,75 à J1 et J10 PO
vinblastine, an effective chemotherapy regimen for metastatic
transitional cell carcinoma of the urinary tract. A northern cali-
fornia oncology group study. J Clin Oncol 1985 ; 3 (11) : 1463-70.
2. Indication
Cancer du sein.
***
3. Remarques
Autres posologies :
- Cyclophosphamide = 60 et 100 mg/m2 C.O.M.P.
- Méthotrexate = 15, 25 et 50 mg/m2 1. Composition
- 5 Fluorouracile = 300 et 500 mg/m2
- Vincristine = 0,625 et 1,4 mg/m2
mg/m2 J1 J8 J1 à 14
- Prednisone = 30 mg/m2
Le méthotrexate doit être perfusé avant le 5 Fluorouracile. Cyclophosphamide 600 • • IV
4. Rythme Vincristine
1,2
(< 2 mg) • • IV
Smalley S, Carpenter J, Bartolucci A, Vogel C, Krauss S. A com-
Prednisone 60 • PO
parison of cyclophosphamide, adriamycin, 5 fluorouracil (CAF)

and cyclophosphamide, methotrexate, 5 fluorouracil, vincristin, Vincristine = ONCOVIN®
prednison (CMFVP) in patients with metastatic breast cancer . A
Southeastern Cancer Study Group Project. Cancer 1977 ; 40 (2) : 2. Indication
625-32. Lymphome Non Hodgkinien (LNH).
3. Rythme
***
C.M.V.
1. Composition
Moxley J, De Vita V, Brace K, Frei E. Intensive combination che-
mg/m2 J1 J2 J8 motherapy and X irradiation in Hodgkin’s disease. Cancer Res
1967 ; 27 (7) : 1258-63.
Vinblastine 4 • • IV ***

C.O.P.A.D.E.M. toutes les 4

mg/m2 J1 J1 à 5
1. Composition Cyclophosphamide 300 • IV
mg/m2
•
J1 J2 J3 J4
ONCOVIN® 1 (< 2 mg) IV
Cyclophosphamide 500 • • • IV
Prednisolone 40 • PO
Vincristine
1,5
(< 2 mg) • • IV semaines
ou
Méthotrexate 15 mg • IT toutes les 4 semaines

3000 • IV - Hyperdiurèse.
Vincristine = ONCOVIN® Vincristine = ONCOVIN® 4. Rythme

Prednisone = P IT : intrathécal
2. Indication
LNH. - Blay JY, Bouhour D, Carrie C et al. The C5R Protocol : a regi-
men of high dose chemotherapy and radiotherapy in primary
3. Remarques cerebral non hodgkin’s lymphoma of patients with no know cause
- Une variante est le of immunosuppression. Blood 1995 ; 86 : 2922-29.
mg/m2 J1 J1 à 7
- Rijlaarsdam JU, Toonstra J, Meijer OW et al. Treatment of pri-
mary cutaneous B-cell lymphomas of follicle center cell origin :
ONCOVIN® 1 (< 2 mg) • IV
a clinical follow-up study of 88 patients treated with radiotherapy
or polychemotherapy. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 549-55.
Méthylprednisolone 1 mg/kg • IV ou PO - Unterhalt M, Herrmann R, Tiemann M et al. Prednimustine,
•
mitoxantrone (PmM) vs cyclophosphamide, vincristine, predni-
Méthotrexate 15 IT sone (COP) for the treatment of advanced low-grade non hodg-
kin’s lymphoma. German low grade lymphoma study group.
C.O.P. : Leukemia 1996 ; 10 : 836-43.
- Il existe d'autres
mg/m2 J1 J1 à 5 ***
Cyclophosphamide 400 • IV ou PO
mg/m2
• C.P. J1
ONCOVIN® 1,4 (< 2 mg) IV
Prednisolone 100 • IV ou PO
C.O.P. : dans le traitement des leucémies lymphoïdes chro-
niques
1. Composition
mg/m2 J1 à 5 J6
Cyclophosphamide 600 • IV Cisplatine = P

ONCOVIN® 1 (< 2 mg) • IV
2. Indication
Prednisolone 60 • IV ou PO Cancer de l’ovaire.
toutes les 3 semaines
3. Remarques
ou - Autre posologie pour le cyclophosphamide = 750 mg/m2.

- Hyperdiurèse. N Engl J Med 1993 ; 329 (25) : 1848-52.

Swenerton K, Jeffrey J, Stuart G et al. Cisplatin-cyclophospha-
mide versus carboplatin-cyclophosphamide in advanced ovarian-
cancer : a randomized phase III study of the national cancer ins- ***
titute of canada clinical trials group. J Clin Oncol 1992 ; 10 (5) : mg/m2 J8
718-26.
Cytarabine 300 • IV
4. Rythme Bléomycine 5 • IV
Toutes les 3 semaines. Pendant 8 cycles. Vincristine 1,4 • IV

Méthotrexate 120 • IV
*** CYTA-B.O.M.
1. Composition
Cisplatine 100 • IV 2. Indication
Lymphome Non Hodgkinien (LNH).
Étoposide 75 • • • IV 3. Remarque
Selon le protocole des traitements des lymphomes LNH
C.P.D.E. (Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte), le CYTA-
B.O.M. suit le protocole PRO M.A.C.E. et en alternance ou
1. Composition randomisé avec le protocole M.O.P.P.
4. Rythme
Cisplatine = P
Doxorubicine = Adriamycine Toutes les 3 semaines.
2. Indication Référence bibliographique

Garcia Conde J, Vinolas N, Estape J. PROMACE-CYTABOM vs
CHOP in the treatment of unfavorable lymphomas : a randomized
mg/m2 trial. Blood 1991 ; 78 : S127.
3. Remarques J1 J2
***
Cisplatine 100 • IV mg/m2 J1 J2 J3 J4 J5 J8 à 15
Doxorubicine 45 • IV Cyclo-
500 • IV
phosphamide
Étoposide 150 • • IV
- Hyperdiurèse.
Vincristine
1,5
(< 2 mg) • • IV
- Variante pour le poumon Doxorubicine 50 • IV

Dacarbazine 250 • • • • • IV
4. Rythme
CY.V.A.DIC.
1. Composition
Arriagada R, Le Chevalier T, Pignon JP et al. Initial chemotherapeu-
tic doses and survival in patients with limited small-cell lung cancer.
Dacarbazine = Déticène Doxorubicine = Adriamycine
Freedman J. The use of four drugs combination chemotherapy

2. Indications (DAVE ) in the treatment of advanced Wilm’s tumour. Cancer
Chemother Pharmacol 1981 ; 5 (4) : 211-5.
- Sarcome des tissus mous.
- Sarcome d'Ewing.
3. Remarques mg/m2 J1 J2 J3
Autres posologies : Aracytine 2000 • • IV

- Cyclophosphamide = 600 mg/m2
- Vincristine = 1 ou 1,4 mg/m2 Cisplatine 100 • IV
- Doxorubicine = 15 mg/m2
- Dacarbazine = 400 mg/m2, J1, J2, J3 ***
Après 300 ou 500 mg/m2
de doxorubicine, passer à la dac- D.H.AP.
2
tinomycine à 2 mg/m à J1.
1. Composition
4. Rythme
- Gottlieb J, Baker L, Quagliana J et al. Chemotherapy of sarco-
mas with a combination of adriamycin and dimethyltriazeno-imi- Dexaméthasone = DH
dazole carboxamide. Cancer 1972 ; 30 (6) : 1632-8. Cisplatine = P
- Beretta G, Fraschini P. Tedeschi L. Chemotherapy of soft tis-
2. Indication
sue sarcomas. Oncology 1980 ; 37 (1) : 92-6.
LNH.
*** 3. Remarque
mg/m2 J1 J8 Hyperdiurèse.
Actinomycine 0,6 • • IV 4. Rythme

Doxorubicine 30 • • IV Toutes les 3 semaines.
Vincristine
0,8
(< 2 mg) • • IV Références bibliographiques
- Philip T, Chauvin F, Armitage J et al. PARMA international
Cyclophosphamide 200 • • IV protocol : pilot study of DHAP followed by involved-field radio-
therapy and BEAC with autologous bone marrow transplantation.
Blood 1991 ; 77 : 1887-92.
D.A.V.E.
- Oliveri A, Offidani M, Cinie RO et al. DHAP regimen plus 6-
1. Composition CDSP as salvage therapy and priming for blood progenitor cell
collection in patients with poor
prognosis lymphoma. Bone mg/m2 J1
Actinomycine = Dactinomycine
Docétaxel 75 • IV pdt 1 h
Cyclophosphamide = ENDOXAN® Ifosfamide 4000 • IV pdt 24 h

Marrow Transplant 1995 ; 16 :
2. Indications 85-93.
- Néphroblastome. - Tumeur de Wilms.
3. Rythme
***
Toutes les 3-4 semaines.
Docétaxel-Ifosfamide
Dunger D, Malpas J, Graham-Pole J, Standland M, Stansfeld A, 1. Composition

and Leukemia Group B. Cancer Treat Rep 1986 ; 70 (3) : 329-31.

- Verschraegen C, Kleeberg U, Mulder J et al. Combination of
cisplatin, vindesine, and dacarbazine in advanced malignant
2. Indication melanoma. A
Cancer du poumon non à petites cellules. phase II study mg/m2 J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8
3. Remarques
- Hyperdiurèse Doxorubicine 20 • • IV
- Utilisation de Mesna.
of the EORTC Malignant Melanoma Cooperative Group. Cancer

4. Rythme
1988 ; 62 (6) : 1061-5.
Référence biblio- mg/m2 J1 J2 J3 J4 J5 ***

Dacarbazine 200 • • • • • IV
Vindésine 5 • IV
E.A.P.
graphique
Drings P, Bucholtz E, Manegold C. Ifosfamide and docetaxel in 1. Composition
non small cell lung cancer. Semin Oncol, 1997; 25 : 29-37.
***
D.V.P.
1. Composition
Cisplatine = P Doxorubicine = Adriamycine
2. Indication
Cisplatine = P
Tumeur gastrique.
2. Indication
3. Remarque
Mélanome malin. mg/m2 J1 J1 à 5
Hyperdiurèse.
3. Remarque Épirubicine 75 • IV
- Il existe des variantes à ce protocole :
. Dacarbazine = 150 mg/m2 de J1 à J3
Bléomycine 6 • IV
. Vinblastine = 5 mg/m2 à J1 et J2 Vinblastine 6 • IV
. Cisplatine = 50 mg/m2 à J3
- Hyperdiurèse. Prednisolone 40 • IV
4. Rythme
Toutes les 4 semaines. Pour un total de 3 cycles. 4. Rythme
- Carey R, Anderson J, Green M, Ellison R, Nathanson L, Références bibliographiques
Kennedy B. Treatment of metastatic malignant melanoma with - Preusser P, Wilke H, Achterrath W et al. Advanced inoperable
vinblastin, dacarbazine, and cisplatin : a report from the Cancer stomach cancer: a pilot study with the combination Étoposide,

adriamycin and cisplatin. Anticancer Res 1986 ; 6 (5) : 1195-6. . Épirubicine = 75 mg/m2,
- Fink U, Klein H, Preusser P, Queisser W, Siewert J. Wo ist die . Cyclophosphamide = 1200 mg/m2,
chemotherapie bei gastrointestinalen Tumoren derzeit von gesich- tous les 15 jours pendant 4 à 6 cycles (Cottu).
tern Wert ? Langenbecks. Arch Chir 1988 ; 373 (5) : 318-22. - Autre posologie pour
mg/m2 J1 J2 J3
*** Étoposide 120 • • • IV
Carboplatine 100 • • • IV
E.B.V.P. Cyclophosphamide 750 • IV
1. Composition Vincristine 1,4 • IV
l’épirubicine = 20 mg/m2.
- Autre schéma (ERASME) :
2. Indication
. Épirubicine = 120 mg/m2,
Maladie de Hodgkin. . Cyclophosphamide = 2000 mg/m2.
3. Remarque 4. Rythme
Quelques protocoles com- mg/m2 J1 Toutes les 2-3 semaines.
Épirubicine 40 • IV Références bibliographiques

Cyclophosphamide 600 • IV - Culine S, Extra J.M, Espie M, Marty M. Résultats prometteurs
d’une chimiothérapie bimensuelle avec cyclophosphamide et épi-
portent en plus du VP16 à la dose de 200 mg/m2 en IV, 45 rubicine à forte dose dans le traitement d’induction du cancer du
min à J1 (E.B.V.V.P.). sein inflammatoire. Bul Cancer 1993 ; 80 : 994-1000.
4. Rythme - Cottu PH, Zelek L, Extra JM et al. High-dose epirubicin and
Toutes les 3 semaines. cyclophosphamide every two weeks as first-line chemotherapy
for relapsing metastatic breast cancer patients. Ann Oncol 1999 ;
Références bibliographiques 10 (7) : 795-801.
- Hoerni B, Orgerie M, Eghbali H et al. Nouvelle association d’épi- ***

rubicine, bléomycine, vinblastine et prednisone (EBVP II) avant
radiothérapie dans les stades localisés de Maladie de Hodgkin E.C.C.V.
Essai de phase II chez 50 malades. Bull Cancer 1988 ; 75 (8) : 789-94. mg/m2 J1 J2 J3 J4 J5
1. Composition
•
- Zittoun R, Eghbali H, Audebert A et al. Association d'épirubici-
ne, bléomycine, vinblastine et prednisone (EBVP) avant radio- Épirubicine 120 IV
thérapie dans les stades localisés de la maladie de Hodgkin. Essai
de phase II. Bull Cancer 1987 ; 74 : 151-7. Cyclophosphamide 2000 • IV
*** Bléomycine 10 mg • IV
E.C. Prednisone 60 • • • • • IV
1. Composition Méthotrexate 15 mg • IT
Cancer inflammatoire du sein. Cancer du poumon à petites cellules.
- Dans le protocole SIM 85 (Sein Inflammatoire Toutes les 4 semaines. Pendant 6 cycles.
Métastatique 1985) les posologies sont différentes :

Référence bibliographique - Utilisation de mesna.

Bishop J, Kefford R, Raghavan D et al. Étoposide, carboplatin,
cyclophosphamide and vincristine in previously untreated
4. Rythme
patients with small cell lung cancer. Cancer Chemother Toutes les 3 semaines. Pendant 6 à 8 cycles.
Pharmacol 1990 ; 25 (5) : 367-70.
Becher R, Kloke O, Hayung J et al. Epirubicin and ifosfamide in
*** métastatic breast cancer. Semin Oncol 1996 ; 23 : 28-33.
E.C.V.B.P. ***
mg/m2 J1 J8
Épirubicine 30 • • IV E.L.F.
Ifosfamide 2000 • • IV 1. Composition
1. Composition Acide folinique = Leucovorine
2. Indication
2. Indication Étoposide 40 • • • • IV pdt 1 h
•
Lymphome Non Hodgkinien (LNH). Protocole LNH 93 et
maintenant dans le LNH 98. Cytarabine 2000 IV pdt 2 h
3. Rythme
Cisplatine 25 • • • • IV continue
Tous les 15 jours.

Pendant 3 à 4 Cycles .
Méthyl-
prednisolone
500 • • • • • IV
pdt 15 min
Cancer de l'estomac avancé.
- Protocole LNH 1987-1991-1993-1998 (Groupe d'Etude des
Lymphomes de l'Adulte = GELA).
3. Remarque
*** L'ordre de perfusion est le suivant : acide folinique, puis

étoposide et enfin 5 fluorouracile.
E.I. 4. Rythme
1. Composition
mg/m2 J1 J2 J3
Wilke H, Preusser P, Stahl M et al. Etoposide, folinic acid, and
Étoposide 120 • • • IV 5fluorouracil in carboplatin pretreated patients with advanced gas-
tric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1991 ; 29 (1) : 83-4.
Acide folinique 300 • • • IV
5 Fluorouracile 500 • • • IV ***

2. Indication mg/kg J-7 J-6 J-5 J-4 J-3
Cancer du sein. Étoposide 60 • IV 4 h
3. Remarques Busulfan 4 • • • • PO
- Hyperdiurèse. transfusion des cellules hématopoïétiques à J0

E.S.H.A.P.
1. Composition
2. Indication
mg/m2 J1 J8
Cytarabine = Aracytine Cisplatine = P
5 Fluorouracile 500 • • IV
2. Indication
LNH notamment dans le protocole LNH 98-8.
Cyclophosphamide 500 • PO
3. Rythme Protocole d'intensification thérapeutique dans la Maladie de
Toutes les 3 ou 4 semaines. Hodgkin avant autogreffe de moelle osseuse.
Référence bibliographique 3. Rythme

Velasquez W, McLaughlin P, Tucker S et al.ESHAP : an effecti- En une fois.
ve chemotherapy regimen in refractory and relapsing lymphoma
: a 4 year follow-up study. J Clin Oncol 1994 ; 12 (12) : 1169-76 Référence bibliographique
Crump M, Smith A, Brannein J et al. High dose etoposide and
*** melphalan, and autologus bone marrow transplantation for
patients with advanced hodgkin's disease : importance of disease
Étoposide - Busulfan
status at transplant. J Clin Oncol 1993 ; 11 (4) : 704-11.
1. Composition
2. Indication
Protocole d'intensifi- J-4 J-3 ***
Étoposide 60 mg/kg • IV pdt 5 h
Melphalan 160 mg/m2 • IV pdt

30 min
Tansfusion des cellules hématopoïétiques à J0 F.A.C.
1. Composition
cation thérapeutique dans les LAM et les leucémies non
lymphoblastiques avant autogreffe de moelle osseuse.
3. Rythme
En une fois. 2. Indication
Cancer du sein.
- Linker C, Ries C, Damon L, Rugo H, Wolf JL. Autologus bone 3. Remarque
marrow transplantation for acute myeloid leukemia using busul-
Certains protocoles mg/m2 J1 J2
fan plus etoposide as a preparative regimen transplant. Blood
1993 ; 81 (2) : 311-8.
- Chao N, Stein A, Long G et al. Busulfan/Etoposide initial expe-
5 Fluorouracile 600 • • IV
rience with a new preparative regimen for autologus bone marrow
transplantation in patients with acute non lyphoblastic leukemia.
Blood 1993 ; 81 (2) : 319-23. Cyclophosphamide 400 • • IV
***
Vincristine
1,4
(< 2 mg) • IV
Étoposide - Melphalan Cisplatine 400 • IV pdt 60 min
1. Composition comportent :

- Doxorubicine = 30 mg/m2 à J1 et J8 et 50 ou 75 mg/m2 à J1, Doxorubicine = Adriamycine

- Cyclophosphamide = 100 mg/m2 à J1 et J14.
2. Indications
4. Rythme - Cancer du poumon non à petites cellules
Toutes les 3 semaines. Pendant 6 cycles. - Cancer gastrique, des voies biliaires, du pancréas, colo-
rectal, rectal et sigmoïde.
Références bibliographiques - Cancer de la prostate.
- Smalley R, Carpenter J, Bartolucci A, Vogel C, Krauss S.
A comparison of cyclophosphamide, adriamycin, 5 fluorouracil 3. Remarques
(CAF) and cyclophosphamide, methotrexate, 5 fluorouracil, vin- - Peut être associé à une radiothérapie.
cristine, prednisone (CAMF VP) in patients with metastatic
breast cancer. A Southeastern Cancer Study Group Project. - Il existe des variantes de posologie :
Cancer 1977 ; 40 (2) : 625-32. . Doxorubicine = 50 mg/m2 à J1,
. 5 Fluorouracile = 750 mg/m2 à J1 et J2.
- French Epirubicin Study Group. A prospective randomized
phase III trial comparing combination chemotherapy with cyclo- - Le 5FU peut être perfusé sur 24 h et de J1 à J5 et de J29 à
phosphamide, fluorouracil, and either doxorubicine or epirubici- J33.
ne. J Clin Oncol 1988 ; 6 (4) : 679-88.
4. Rythme
*** Toutes les 8 semaines.
F.A.C.O.P.
mg/m2 J1 J8 J29 J36
5 Fluorouracile 600 • • • • IV
Doxorubicine 10 • • • IV
Mitomycine 10 • IV
1. Composition Références
b i b l i o g r a - mg/m2 J1 J2 J3 J4 J5
Doxorubicine = Adriamycine Vincristine = ONCOVIN®

5 Fluorouracile 1500 • IV
Cisplatine = P
2. Indications
- Adénocarcinome.
- Cancer pulmonaire d'histologie non précisée ou à grandes
cellules.
Acide folinique 15 • • • PO*
phiques
3. Remarque
- Butler T, Mc Donald J, Smith F, Smith L, Woolley P, Schein P.
Nécessité d'une hyperdiurèse. 5 fluorouracil, adriamycin, and mitomycine C (FAM)chemothe-
rapy for adenocarcinoma of the lung. Cancer 1979 ; 43 (4) : 1183-8.
4. Rythme - Bitran J, Desser R, Kozloff M, Billings A, Shapiro C.
Toutes les 4 semaines. Pendant 1 à 6 cycles. Treatment of metastatic pancreatic and gastric adenocarcinomas
with 5 fluorouracil, adriamycin and mitomycin C (FAM). Cancer
Treat Rep 1979 ; 63 (11-12), 2049-51.
- Haim N, Cohen Y, Honigman J, Robinson E. Treatment of
*** advanced gastric carcinoma with 5 fluorouracil, adriamycin, and
mitomycin C (FAM). Cancer Chemother Pharmacol 1982 ; 8 (3)
: 277-80.
F.A.M. = D.M.F. ou M.A.F. - Haller D, Woolley P, Mc Donald J, Smith L, Schein P. Phase II
trial of 5 fluorouracil, adriamycin, and mitomycin C in advanced
1. Composition
colorectal cancer. Cancer Treat Rep 1978 ; 62 (4) : 563-5.
- Logothetics C, Samuels M, Voneschenbach A et al.
Doxorubicin, mitomycine and 5FU (DMF) in the treatment of

metastatic hormonal refractory adenocarcinoma of the prostate 1. Composition

with a note on the staging of metastatic prostate cancer. J Clin
Oncol 1983 ; 1 : 368.
Doxorubicine = Adriamycine Cisplatine = P
*** 2. Indications
- Cancer de l'œsophage, de l’estomac.
F.A.MTX. - Cancer du poumon non à petites cellules.
- Cancer de l'utérus.
1. Composition - Cancer de la vessie.
3. Remarques
*1 h après méthotrexate
Doxorubicine = Adriamycine - Il existe des variantes à ce protocole :
. 5 Fluorouracile = 300,
2 J1 J8
2. Indication 400, ou 500 mg/m2 à J1 mg/m
Cancer gastrique avancé. 5 Fluorouracile 600 • • IV
3. Remarques
Épirubicine 50 • IV
- Le méthotrexate doit mg/m2 J1 J8 Cyclophosphamide 600 • IV
5 Fluorouracile 600 • • IV et J8 ou parfois perfusion continue sur 3 ou 5 jours de ces

doses, Doxorubicine = 20, 25 ,40, 50 mg/m2,
. Cisplatine = 20, 30, 50, 90 mg/m2.
Cisplatine 75 • PO - Hyperdiurèse.
obligatoirement être perfusé avant le 4. Rythme
5 Fluorouracile (5 FU).
- Suivi thérapeutique recommandé du méthotrexate pour
l'adaptation de l'acide folinique. Références bibliographiques
- L'adriamycine peut être remplacée par l'épirubicine à la - Cazap E, Gisselbrecht C, Smith F et al. Phase II trials of 5 Fu,
dose de 60 mg/m2 (F.E.MTX). doxorubicin, and cisplatin in advanced, measurable adenocarcinoma
- Ne pas confondre avec F.A.M. : 5 Fluorouracil - of the lung and stomach. Cancer Treat Rep 1986 ; 70 (6) : 781-3.
Adriamycine - Mitomycine C. - O’Donnell M, Ruckdeschel J, Baxter D, Mc Kneally M,
Caradonna R, Horton J. Intensive induction chemotherapy for
4. Rythme small cell anaplastic carcinoma of the lung. Cancer Treat Rep
1985 ; 69 (6) : 571-5.
- Seltzer V, Kaplan B, Vogl S, Spitzer M. Doxorubicin and cis-
platin in the treatment of advanced mixed mesodermal uterine
Références bibliographiques sarcoma. Cancer Treat Rep 1984 ; 68 (11) : 1389-90.
- Klein O, Klein H, Wickramanayake P et al. Chemotherapie proto- - Rougier P, Droz JP, Theodore C et al. Phase II trial of combined
koll zur Behandlung des metastasierenden Magen Karzinoms 5FU plus doxorubicin plus cisplatin(FAP) in advanced gastric
Methotrexate, Adriamycin, und 5 Fluorouracil. Pro Dtsch Med
carcinoma. Cancer Treat Rep 1987 ; 71 (12) : 1301-2.
Wochenschr 1982 ; 107 (45) : 1708-12.
- Wils J, Bleiberg H, Dalesio O et al. An EORTC gastrointestinal
Group evaluation of the combination of sequential methotrexate ***
and 5 fluorouracil, combined with adriamycin in advanced mea-
surable gastric cancer. J Clin Oncol 1986 ; 4 (12) : 1799-803.
F.E.C.
*** 1. Composition
F.A.P.
2. Indication

Cancer du sein.
3. Remarques ***
- Autres posologies :
. 5 Fluorouracile = 500 à 750 mg/m2
F.N.C. (quelquefois nommé C.F.N. ou C.N.F.)
. Epirubicine = 75 et 100 mg/m2
. Cyclophosphamide = 500 mg/m2 1. Composition
- En fonction de la posologie de l'épirubicine, le protocole
est nommé FEC 50, FEC 75 ou FEC 100.
Mitoxantrone = NOVANTRONE®
- Il existe un FEC-HD avec 5FU à 750 mg/m2 , Epirubicine
à 35 mg/m2 et cyclophosphamide à 400 mg/m2 [Chevallier]. 2. Indication
- Ne pas confondre avec le Cancer du sein.
mg/m2 J1
Épirubicine 500 • IV 3. Rythme
Mitoxantrone 12 • IV Toutes les 3 semaines.
Cyclophosphamide 500 • IV Référence bibliographique

Lemaire M, Folan C, Desaive C et al. Chimiothérapie néoadju-
protocole "E.C.F." qui est l'association d'Epirubicine, de vante, à base de mitoxantrone, cyclophosphamide et fluorouraci-
Cisplatine et de 5 FU dans les tumeurs hépatobiliaires le, dans le cancer du sein opérable de stade intermédiaire : pre-
[Cascinu]. miers résultats d’une étude de phase II sur 40 patientes. Bull
Cancer 1992 ; 79 : 883-91.
4. Rythme
***
FolFiri
- French Epirubicin Study Group. A prospective randomized
phase III trial comparing combination chemotherapy with cyclo- mg/m2 J1 J2
phosphamide, fluorouracil, and either doxorubicine or epirubici-
ne. J Clin Oncol 1988 ; 6 (4) : 679-88. Acide folinique 500 • • IV pdt 2 h
- Focan C, Andrien JM, Closon MT et al. Dose-response rela-
tionship of epirubicin-based first-line chemotherapy for advanced Oxaliplatine 130 • IV pdt 2 h
breast cancer : a prospective randomized trial. J Clin Oncol 1993 ;
11 (7) : 1253-63. 5 Fluorouracile
1500/
2000 • • IV continue
pdt 24 h
- Chevallier B, Roche H, Olivier JP et al. Inflammatory breast
cancer. Pilot study of intensive induction chemotherapy (FEC- 1. Composition
HD) results in a high histologic response rate. Am J Clin Oncol,
1993 ; 16 (3), 223-28
- Cascinu S, Labianca R, Alessandroni P, Marcellini M et al.
Intensive weekly chemotherapy for advanced gastric cancer using
fluorouracil, cispla-
2 J1 mg/m2 J1 J2
tin, epi-doxorubicin, mg/m
Irinotécan 180 • IV pdt 30 à 90 min Acide folinique 500 • • IV pdt 2 h
Acide folinique 200 • IV de H0 à H2 Oxaliplatine 130 • IV pdt 2 h
5 Fluorouracile 400 • IV bolus à H2 5 Fluorouracile

1500/
2000 • • IV
•
6S-leucovorin, glu- 2 400
tathione, and filgras- à 3 000 IV de H2 à H48
tim : a report from 2. Indication
the Italian Group for the study of Digestive Tract Cancer. J Clin Cancer colo-rectal avec métastases hépatiques.
Oncol 1997 ; 15 (11) :33313-19. 3. Rythme

Toutes les 2 semaines. Six semaines sur 7, J1 = J50 FolFox
Références bibliogra- mg/m2 J1 J2 1. Composition
Acide folinique 500 • • IV pdt 2 h Associations d'oxaliplatine au couple acide folininique/5FU

Oxaliplatine 85 • IV pdt 2 h
1.1. FolFox 1
5 Fluorouracile
1500/
2000 • • IV continue
de H2 à H48
[5 FU forte dose, essai clinique du dossier d'AMM]
phiques toutes les 4 semaines

- Alberts S, Goldberg RM, Fonseca R et al. Phase I study of
CPT11/5FU and leucovorin in advanced cancer. Pro ASCO 1999 ; 1.2. FolFox 2
18, 778. [LV5FU2, schéma de De Gramont]
mg/m2 J1 J2
Acide folinique 200 • • IV pdt 2 h 5 FU à partir de H2 et en continu jusqu'à H48

tous les 15 jours
Oxaliplatine 85 • IV pdt 2 h
5 Fluorouracile 400 • • en bolus

1.3. Variantes
Il existe de nombreuses variantes.
puis 600 IV continue * FolFox 3 [Andre 1998]
de H2 à H24
- Andre T, Louvet C, Maindrault-Goebel F et al. CPT-11 (irino- tous les 15 jours

tecan) addition to bimonthly, high-dose leucovorin and bolus and
continuous-infusion 5fluorouracil (FOLFIRI) for pretreated * FolFox 4 [Andre 1999]
metastatic colorectal cancer. GERCOR. Eur J Cancer 1999 ; 35
(9), 1343-7.
- Douillard JY, tous les 15 jours
Cunningham D, Roth AD et mg/m2 J1 J2
Acide folinique 400 • • IV pdt 2 h * FolFox 5 ?
Oxaliplatine 100 • IV pdt 2 h * FolFox 6 [Maindrault-Goebel]

5 Fluorouracile 400 • • en bolus
puis 2400-3000 IV continue tous les 15 jours
de H2 à H48
al. Irinotecan combined with fluorouracil alone as first-line treat- * Chronomodulation sur 12 heures, toutes les 3 semaines
ment for metastatic colorectal cancer : a multicentre randomised
trial. Lancet 2000 ; 355 (9209) : 1041-4. toutes les 3 semaines [Levi]
mg/m2 J-1 J1 à 5
* Chronomodulation sur 4 jours, toutes les 2 semaines

Acide folinique 300 • chronomodulé
sur 12 heures, IV [Bertheault-Cvitkovic].
Oxaliplatine 25 • IV pdt 6 h 2. Indication
5 Fluorouracile
600/
1100 • chronomodulé
sur 12 heures, IV
Cancer du colon et du rectum métastasé
3. Rythme
*** Toutes les 3 ou les 4 semaines.

5FU-CDDP * LV5-FU2 : De Gramont
1. Composition mg/m2 J1 J2
mg/m2 J1 J1 à 5 Acide folinique 200 • • IV pdt 2 h
5 Fluorouracile 1 g/m2 • IV continue

puis 5 Fluorouracile 400
puis
en bolus
IV continue
Cisplatine 100 • IV 600 pdt 22 heures
2. Indications Schéma répété toutes les deux semaines, pendant au moins

6 mois. Ce protocole est la référence pour beaucoup
Cancer des voies aéro-digestives. d'équipes françaises.
Cancers digestifs.
* FUFOL (référence internationale) : Mayo Clinic
3. Remarques
- Souvent associé à la radiothérapie. mg/m2 J1 à 5
- Le 5FU peut être modulé par l'acide folinique : 20 à 200 Acide folinique 20 • IV continue
mg/m2. Dans ce cas, la dose de 5FU est diminuée à 750
mg/m2/jour. puis 5 Fluorouracile 425 • IV continue
- Hyperdiurèse. Schéma répété toutes les quatre semaines, pendant au

moins 6 mois.
4. Rythme
Toutes les 3-4 semaines. * FU HDA : Machover
mg/m2 J1 J1 à 5
Forastiere A. Chemotherapy of head and neck cancer. Ann Oncol Acide folinique 200 • en bolus
1992 ; 3 (S3) : 11-14.
puis 5 Fluorouracile 400 • IV continue
sur 22 h
***
Schéma répété toutes les trois semaines, pendant au moins
FUFOL 6 mois. Ce protocole dit Machover modifié comporte de
l'ELVORINE® à la dose de 100 mg/m2.
1. Composition
* Le lévamisole peut remplacer l'acide folinique. Il est
mg/m2 J1 J1 à 5 administré à la dose de 150 mg/j pendant 3 jours tous les 14
jours pendant 1 an.
Acide folinique 200-500 • IV pdt 1 à 2 h
4. Rythme
puis 5 Fluorouracile 350-600 • IV
Toutes les 3-4 semaines. Pendant 6 mois à 1 an.
2. Indications Références bibliographiques

- Cancer colorectal. - De Gramont A, Krulik M, Lagadec B. High dose folinic acid
- Cancer colique. and 5 fluorouracil bolus and continuous in advanced colorectal
cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1988 ; 24 (9) 1499-503.
3. Remarques
- Machover D, Goldshmidt E, Chollet P et al. Treatment of
De très nombreux protocoles associent le 5 FU et l'acide advanced colorectal and gastric adenocarcinomas with 5 fluorou-
folinique. racil and high dose of folinic acid. J Clin Oncol 1986 ; 4 (5) : 685-
Trois doivent être signalés : 96.
- Poon M, O’Connell M, Moertel C et al. Biochemical modula-
tion of fluorouracil : evidence of significant improvement of sur-
vival and quality of life in patients with advanced colorectal car-

cinoma. J Clin Oncol 1989 ; 7 (10) : 1407-18. Cancer du poumon non à petites cellules.
- Petrelli N, Douglas H, Herrera L et al. The modulation of fluo-
rouracil with leucoverin in metastatic colorectal carcinoma : a 3. Rythme
prospective randomized phase III trial. J Clin Oncol 1989 ; 7 (10) : Toutes les 4 semaines.
1419-26. Référence bibliographique
Langer CJ, Gandara DR, Calvert P et al. Gemcitabine and carbo-
*** platin in combination : a update of phase I and phase II studies in
non small cells lung cancer. Semin Oncol 1999 ; 26 (1S4) : 12-8.
F.U.N.
***
1. Composition mg/m2 J1 J8 J15 J2 ou J15
5 Fluorouracile 750 • • • • • IV
Gemcitabine 1000 • • • IV
Vinorelbine 30 • • IV
Gemcitabine-Cisplatine ou P.G.
1. Composition
Vinorelbine = NAVELBINE®
2. Indication
2. Indication
Cancer du sein.
3. Remarques
3. Remarque
- Il existe une variante avec l'association de vinorelbine
Autre posologie de vinorelbine : 25 mg/m2. [P.G.V.] [Comella] :
cisplatine 50 mg/m2, gemcitabine 1 000 mg/m2 et vinorel-
4. Rythme bine 25 mg/m2 à J1 et J8 toutes les 3 semaines.
Toutes les 3 semaines. Pendant 6 cycles. - Il existe une variante sur le cisplatine 70 mg/m2 à J2, dans
le cancer de la vessie au stade invasif [Moore].
- Il existe une variante chez des patients atteints d'adéno-
- Marty M, Extra JM, Diéras V, Giacchetti S, Ohana S, Espie M. carcinome du pancréas : gemcitabine 1 000 mg/m2 une fois
A review of the antitumour activity of vinorelbine in breast can-
par semaine avec du cisplatine à 25 mg/m2 [Colucci].
cer. Drugs 1992 ; S4 : 29-35.
- Dieras V, Extra JM, Morvan F et al. Phase II study of navelbi- 4. Rythme
ne and fluorouracil in metastatic breast cancer patients using a
group sequential design. Breast Cancer Treat 1990 ; 16 : 161. Toutes les 4 semaines.
*** - Steward W, Dunlop D, Dabouig G et al. Phase I/II study of gem-

citabine and cisplatin in the treatment of advanced non small cell
Gemcitabine- lung cancer : preliminary results. Semin Oncol, 1996 ; 23 :43-7.
Carboplatine mg/m2 J1 J8 J15 - Comella P, Frasci G, Panza N et al. Randomized trial comparing
Gemcitabine 1 000 • • • IV
cisplatin, gemcitabine, and vinorelbine with either cisplatin and
gemcitabine or cisplatin and vinorelbine in advanced non small
cell lung cancer : interim analysis of a phase III trial of the sou-
Carboplatine selon formule de calvert à J1 IV thern italy cooperative oncology group. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 1451-7.
- Colucci G, Riccardi F, Giuliani F et al. Randomized trial of
1.Composition gemcitabine alone or with cisplatin in the treatment of advanced
pancreatic cancer : a phase II multicenter study of the southern
italy Oncology Group. Pro ASCO 1999 ; 18 : 1053.
2. Indication - Moore M, Winquist E, Murray N et al. Gemcitabine plus cis-

platin, an active regimen in advanced urothelial cancer : a phase 4. Rythme

II trial of the national cancer institute of Canada clinical trials
mg/m2 J1 J3 J5
group. J Clin Oncol, 1999 ; 17 : 2876-81.
Ifosfamide 1500 • • • IV
*** mg/m2 J1 J8 J15 J8 à 12 Carboplatine 350 • IV
Gemcitabine 1000 • • • IV Étoposide 100 • • • IV
Cisplatine 1500 • IV Toutes les 4 semaines. Pendant 3 cycles.
Gemcitabine-Ifosfamide ou G.I.
mg/m2 J-6 J-5 J-4 J-3 J-2 J-1
1. Composition - Elias AD, Ayash LJ, Wheeler C et al.
Ifosfamide • • • •
3000 High dose ifosfamide/carboplatin,/etopo-
IV
side with autologous hematopoietic strn
2. Indication Carboplatine • • •
500 cell support and future direction. Semin
Oncol 1994 ; 21 (suppl 12) : 83-5.
IV
Cancer du poumon non à petites cellules. Étoposide 500 mg/j - •Shirinian
• •M, •Lee J.• Dhingra
• IVH,
Greenberg J, Hong W. Phase II study of cisplatin, ifosfamide and
3. Remarque étoposide combination for advanced non small cell lung cancer.
- Hyperdiurèse Final report. Semin Oncol 1992 ; 19 (6) : 58-63.
- Utilisation de Mesna - Van Zandwijk N, Tenbokkel Huinink W, Wanders J et al. Dose
finding studies with carboplatin, ifosfamide, etoposide and mesna
4. Rythme in non small cell lung cancer. Semin Oncol 1990 ; 17 (S2) : 16-9.
Toutes les 3 semaines
***
Référence bibliographique I.M.F.
Gatzemeier U, Manegold C, Eberhard W et al. Ifosfamide and
gemcitabine : a phase II trial in advanced inoperable non small 1. Composition
cell lung cancer. Semin Oncol 1998 ; S2 : 15-8.
2. Indication
* * *J
mg/m 2 1 J2 J3 Cancer du sein.
I.C.E.
Ifosfamide 4000 • 1. Composition IV 3. Remarques
Cisplatine 25 • • • IV - Perfuser le méthotrexate avant le 5 Fluorouracile.

- Hyperdiurèse
Étoposide 1 00 • 2.•Indication
• IV - Utilisation de mesna.
4. Rythme
Toutes les 4
semaines. Pendant 6 mg/m2 J1 J8
3. Remarques
- Autres schémas : Ifosfamide 1500 • • IV
1) Méthotrexate 40 • • IV
toutes les 3/4 semaines
mg/m2 J1 J2 J3 5 Fluorouracile 600 • • IV
Ifosfamide 1800 2) • • • IV cycles.

Cisplatine 20 2) • • • IV Référence bibliographique
toutes les 4 semaines
Becher R, Hofeler H, Kloke O et al. Ifosfamide, Methotrexate and
5FU for pretreated advanced breast cancer. Oncology 1991 ; 48
3)
(6) : 459-63.
- Hyperdiurèse - Utilisation de mesna.

*** 3. Remarques
- Hyperdiurèse.
I.M.P.
- Utilisation de mg/m2 J1 J2 J3
1. Composition Ifosfamide 1500 • • • IV pdt 60 min
Étoposide 150 • • • IV pdt 60 min
2. Indication Doxorubicine 60 • • IV
Cancer du poumon à petites cellules. mesna.
3. Remarques - Il existe un protocole homonyme où V = vincristine (1,5
mg/m2 à J1 et J14).
- Variante dans le cancer du poumon non à petites cellules
(MIP) - Certains protocoles ne comportent qu'Ifosfamide = 5000
mg/m2 J1 mg/m2 à J1 et Doxorubicine = 50-75 mg/m2 à J1.
Ifosfamide 5000 • IV pdt 24 h - Variantes dans le traitement des échecs et des rechutes de
la maladie de Hodgkin :
. I.V.A. 50 : Doxorubicine à 50 mg/m2, 1 cure toutes les 4
semaines suivie d’un recueil de CSP ou 3 cycles avant un
BEAM et une autogreffe.
. I.V.A. 75 : Doxorubicine à 75 mg/m2, 1 cure toutes les 4
4. Rythme semaines suivie d’un recueil de CSP ou 2 cycles avant un
C.B.V. et une autogreffe.
4. Rythme
Postmus P, Splinter T, Palmen F2et al. Comparison of two carbo-
mg/m platinJ1 containing
J2 J3 regimens
Mitomycine 6 •
with standard chemotherapy
IVin a
for small cell lung cancer - Dombernowsky P, Mouridsen H, Schutte J et al. Phase II study
Ifosfamide • • •
1500 randomised phase II study.IV
Eur J Cancer 1992 ; 28 (1) :
of ifosfamide + adriamycine in advanced soft tissue sarcoma in
adults. Cancer Chemother Pharmaco 1986 ; 18 : S2-S17.
Cisplatine 30 96-100. • • • IV - Wiltschaw E, Westbury G, Harmer C, McKinn A, Fischer C.
Ifosfamide plus mesna with and without adriamycine in soft tissu
sarcoma. Cancer Chemother Pharmacol 1986 ; 18 : S2-S10-12
***
***
I.V.A.
1. Composition I.VP.
1. Composition
Étoposide = VP 16
Doxorubicine = Adriamycine Étoposide = VP 16
2. Indications 2. Indication
- Hépatome. Cancer du poumon non à petites cellules.
- Sarcome des parties molles.
- Maladie de Hodgkin. 3. Remarques

- Variante dans les sarcomes des parties molles et le cancer (Dactinomycine = Actinomycine D)
de l’ovaire :
4. Rythme
- Un autre proto- mg/m2 J1 J2 J3 J4 J5
Ifosfamide 1200 • • • • • IV Référence bibliographique
• • •
Tannock I, Gospodarowicz M, Evans W. Chemotherapy for
Étoposide 120 IV metastatic transitional carcinoma of the urinary tract. A prospec-
tive trial of Methotrexate, adriamycin, and cyclophosphamide
cole porte aussi le nom d’I.V.P. et comporte en plus du cis-
with cisplatinium for failure. Cancer 1983 ; 51 (2) : 216-9.
platine.
- Autre posologie d’Ifosfamide = 2000 mg/m2.
- Hyperdiurèse - Utilisation de mesna. ***
4. Rythme M.A.C.C.
1. Composition
R é f é r e n c e mg/m2 J1 J2 J3
Ifosfamide 1500 • • • IV pdt 60 min

C.C.N.U. = BÉLUSTINE®
2. Indication
Cisplatine 80 • IV Cancer du poumon non à petites cellules.
bibliographique
3. Rythme
Manke H, Drings P, Stiefel P, Schritteckert H, Grimm V,
Kleckow M. Combined chemotherapy with ifosfamide and cis- Toutes les 3 semaines.
mg/m2 J1
platine and with ifosfamide and etoposide in non small cell carci-
noma of the bronchus. Cancer Treat Rev 1983 ; 10 (A) : 125-8. Méthotrexate 40 • IV
*** Cyclophosphamide 400 • IV
M.A.C.
C.C.N.U. 30 • PO
1. Composition
Pendant 5 cycles.
Doxorubicine = Adriamycine Références bibliographiques

2. Indication - Chahinian A, Mandel E, Holland J, Jaffrey J, Teirstein A.
Cancer de la vessie. MACC (methotrexate, adriamycin, cyclophosphamide and
CCNU) in avanced lung cancer. Cancer 1979 ; 43 (5) : 1590-7.
3. Remarque - Cormier Y, Bergeron D, La Forge J et al. Benefits of polyche-
miotherapy in advanced non small cell bronchogenic carcinoma.
Autre protocole :
Cancer 1982 ; 50 (5) : 845-9.
- Méthotrexate = 0,3 mg/kg, J1 et J5
- Dactinomycine =
8,10 µg/kg, J1 et J5
***
mg/m2 J1 J8
M.A.C.O.P.B.
1. Composition
Cyclophosphamide 300 • IV Doxorubicine = Adriamycine Vincristine = ONCOVIN®
- Cyclophosphamide = 3 mg/kg, J1 et J5 2. Indication

Lymphome Non Hodgkinien (LNH). A J1 débuter par le cycle A et à J15 le cycle B. Reprendre le
cycle A à J30. Pendant 3 cures (1 cure = cycle A + cycle B).
3. Rythme
T r a i t e m e n t mg/m2 J
Méthotrexate 100 8-36-64 bolus IV ***
300 IV pdt 4 h
Doxorubicine 150 1-15-29-43-57-71 IV
M.A.I.D.
Cyclo-
350 1-15-29-43-57-71 IV 1. Composition
phosphamide
1,4
Vincristine 8-22-36-50-64-78 IV
(< 2 mg)
Doxorubicine = Adriblastine Mesna = M
Prednisone 75 1 à 15 PO
2. Indication
Prednisone 75 22-50-78 IV
Sarcome des tissus mous.
pendant 3 mois.
3. Remarques
Klimo P, Connors JM. MACOP-B chemotherapy for the treat-
ment of diffuse large cell lymphoma. Ann Intern Med 1985 ; 102 - Il existe un M.A.I.D. intensifié [Chevreau] :
(5) : 596-602. . Doxorubicine : 25 mg/m2 de J1 à J3,
. Ifosfamide : 3000 mg/m2 de J1 à J3,
*** . Dacarbazine : 400 mg/m2 de J1 à J3.
4. Rythme
M.A.C.O.P.-V.P.16 mg/m2 J1 J2 J3
1. Composition Doxorubicine 20 • • • IV
Doxorubicine = Adriamycine Vincristine = ONCOVIN® Ifosfamide 2500 • • • IV

Étoposide = VP16
Dacarbazine 300 • • • IV
2. Indications Toutes les 3 semaines.
- Lymphome non Hodgkinien (LNH).
- Cancer pulmonaire à petites cellules. Références bibliographiques
- Élias AD, Ryan L, Sulkes A, Collins J, Aisner JA. Response to
Cycle A 3. Remarques
mg/m2 J1 mesna, adriamycin, ifosfamide and dacarbazine in 108 patients
with metastatic or unresectable sarcomas and no prior chemothe-
- Nécessité d'une hyperdiurèse.
Méthotrexate 450
- Acide folinique 4 heures après la fin
•
IV rapy. J Clin Oncol 1989 ; 7 : 1208-16.
•
- Antman K, Crowley J, Balcerzak SP et al. An intergroup phase
Doxorubicine
du méthotrexate. 40 IV III randomized study of doxorubicin and dacarbazine with or
- Dans le cancer du poumon, certains
Cyclophosphamide 400 •
IV pdt 30 min
protocoles ne contiennent que l'étoposide et le cisplatine
without ifosfamide and mesna in advanced soft tissue and bone
sarcomas. J Clin Oncol 1993 ; 11 : 1276-85.
(VP16-C.D.D.P.).
Vincristine
1,4
(< 2 mg) •
PO - Chevreau C, Bui BN, Chevallier B et al. Phase I-II trial of inten-
sification of the MAID regimen with support of lenograstim in
4. Rythme patients with advanced soft-tissue sarcoma.Am J Clin Oncol 1999 ;
22 (3) : 267-72.
Cycle B mg/m2 J15 J16 J17

***
Cisplatine 80 • IV pdt 60 min
M.B.A.C.O.D.
Méthotrexate 12 • intrarachidien

1. Composition
3. Remarques
- Autre posologie :
Vincristine = Oncovin . ifosfamide = 3000 mg/m2,
. cisplatine = 50 mg/m2.
2. Indication - Hyperdiurèse.
Lymphome non hodgkinien (LNH). - Utilisation de mesna.
- L’acide folinique est ingéré per os après le méthotrexate à rai- Toutes les 3-4 semaines. mg/m2 J1
son de 10 mg/m2 par 24 heures, toutes les 6 heures pendant 36
heures. Mitomycine 6 • IV
- Le méthotrexate peut être donné à forte dose 3 g/m2 à J14. Ifosfamide 1400 • IV
4. Rythme Cisplatine 100 • IV

mg/m2 J1 J8 J15
Pendant 6 cycles.
Méthotrexate 200 • • IV pdt 30 min
Bléomycine 4 ou 10 • IV
Giron C, Ordonez A, Jalon J, Baron M. Combinaison chemothe-
Adriblastine 45 • IV rapy with ifosfamide, mitomycine, and cisplatin in advanced non
small cell lung cancer. Cancer Treat Rep 1987 ; 71 (9) : 851-3.
Cyclo-
phosphamide
600 • IV pdt 30 min
***
Vincristine
1
(< 2 mg) • IV
M.I.M.E.
Dexaméthasone 6 J1 à J15 PO 1. Composition
- Anderson K, Skarin A, Rosenthal D et al. Combination chemo-
2. Indication
therapy for advanced non Hodgkin’s lymphomas other than dif- Maladie de Hodgkin en rechute ou LNH en rechute.
fuse histiocytic or undifferentiated histologies. Cancer Treat Rep 3. Remarques
1984 ; 68 (11) : 1343-50.
Hyperdiurèse et utilisation de mesna.
4. Rythme
- Skarin A, Canellos G, Rosenthal D et al. Improved prognosis of
diffuse histiocytic and undifferentiated lymphoma by use of high
dose methotrexate alternating with standard agents (M-BACOD). Cabanillas F, mg/m2 J1 J2 J3 J4 J5 J14
J Clin Oncol 1983 ; 1 (2) : 91-8.
Mitoguazone 500 • • IV
*** Ifosfamide 1000 • • • • • IV pdt 1 h
M.I.C. Méthotrexate 30 • IV
1. Composition Étoposide 100 • • • IV pdt 2 h
Hagemeister F, Mc Laughlin P et al. Results of MIME salvage

2. Indication regimen for recurrent or refractory lymphoma. J Clin Oncol 1987
Cancer du poumon non à petites cellules. ; 5 (3), 407-12.

- Remplacement de la vindésine par l'ifosfamide, dans la

*** même indication : à J1, mitomycine 6 mg/m2, ifosfamide 3
g/m2 et cisplatine 100 mg/m2, toutes les 4 semaines, proto-
M.I.N.E. cole M.I.P.
mg/m2 J1 J8 J15 J22 J29 J71
1. Composition
Mitomycine 8 • • • IV
M = mesna Vindésine 3 • • • • • • IV
2. Indication
Maladie de Hodgkin en rechute ou LNH en rechute. - Autres posologies :
3. Remarques
- Hyperdiurèse. Tous les 42 jours.
- Hyperdiurèse
- Utilisation de mesna 4. Rythme
- Variante dans
6 cycles.
les rechute de mg/m2 J1 J2 J3
Ifosfamide 1,333 • • • IV pdt 1 h Référence bibliographique
Mitoxantrone 8 • IV pdt 15 min Kris M, Gralla R, Wertheim M et al. Trial of the combinaison of
mitomycine, vindésine, and cisplatin in patients with advanced
Étoposide 65 • • • IV pdt 1 h non small cell lung cancer. Cancer Treat Rep 1986 ; 70 (9) : 1091-
6.
maladie de Hodgkin :
***
mg/m2 J1 J22
4. Rythme Mitomycine 10 • IV
Cabanillas F. Experience with salvage regimens at M.D.
Anderson Hospital. Ann Oncol 1991 ; 2S1 : 31-2.
mg/m2 J1 J5 J1 à 3 J1 à 5
Mitoguazone 500 * •* * • IV
MI.VI.P. ou M.V.P.
Navelbine 15 • • IV
Étoposide 150 •
1. Composition IV M.M.M.
1. Composition
Cisplatine = P
Cancer du poumon non à petites cellules. Cancer du sein.
3. Remarques 3. Remarque
- Autres schémas : L’acide folinique est administré toutes les six heures pen-
. Vindésine : après J71, toutes les 2 semaines. dant vingt-quatre heures.
. Cisplatine : après J29, toutes les 6 semaines.

4. Rythme - Lowenbraun S, De Vita V, Serpick A. Combination chemothe-

rapy with nitrogen mustard, vincristine, procarbazine, and pred-
Toutes les 3 semaines (la mitomycine, tous les deux cycles nisone in lymphosarcoma and reticulum cell sarcoma. Cancer
à J42). Pendant 6 cycles. 1970 ; 25 (5) : 1018-25.
mg/m2 J1 J2 - Bonadonna G. Chemotherapy strategies to improve the control of
Hodgkin’s disease. Cancer Res 1982 ; 42 (11) : 4309-20.
Mitoxantrone 8 • IV
***
Mitomycine 8 • IV M.V.A.C.
Acide folinique 15 • PO
1. Composition
Jodrell D, Smith I, Mansi J et al. A randomised comparative trial
of Mitoxantrone / Methotrexate / Mitomycine C and cyclophos- Doxorubicine = Adriamycine
phamide / Methotrexate / 5 FU (CMF) in the treatment of advan-
ced breast cancer. Br J Cancer 1991 ; 63 (5) : 794-8. 2. Indication
*** 3. Remarques
- Autre protocole avec Cisplatine = 100 mg/m2.
M.O.P.P. - Hyperdiurèse.
1. Composition
4. Rythme
Toutes les 4-5 mg/m2 J1 J2 J15 J22
Méchloroéthamine = Chlorméthine
Vincristine = ONCOVIN® Méthotrexate 30 • • • IV
2. Indication Vinblastine 3 • • • IV
Maladie de Hodgkin. Doxorubicine 30 • IV
3. Remarque Cisplatine 70 • IV
La chlorméthine peut être remplacée par du cyclophospha-
semaines. Pendant 6 cycles.
mide à la dose de 600 mg/m2 en IV à J1 et J8 .
4. Rythme
Sternberg C, Yagoda A, Scher H et al. Preliminary results of M-
1 cycle par mois. La mg/m2 J1 J8 J1 à 14
VAC (Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicine and Cisplatin)
Méchloroéthamine 6 • • IV for transitional cell carcinoma of the urothelium.. J Urol 1985 ;
133 (3) : 403-7.
Vincristine
1,4
(< 2 mg ) • • IV
***
Procarbazine 8 • • PO M.V.E.C.
Prednisone 8 • PO 1. Composition
prednisone est donnée un cycle sur deux.
Pendant 3 à 6 cycles. Peut être alterné avec A.B.V.D. 2. Indication
- Moxley J, De Vita V, Brace K, Frei E. Intensive combination 3. Remarque
chemotherapy and X irradiation in hodgkin's disease. Cancer Res
1967 ; 27 : 1258-63. Hyperdiurèse.

4. Rythme
Toutes les 4 semaines. Pendant 6 cycles. 2. Indication
R é f é r e n c e mg/m2 J1 J2 J15 J22
3 Remarques
Méthotrexate 30 • • • IV
- Hyperdiurèse, utilisaton de Mesna.
Vinblastine 3 • • • IV - Variante de schéma : Vinorelbine 25 mg/m2 à J1 et J5 et
cisplatine 80 mg/m2 à J1 [Le Chevalier]
Épirubicine 30 • IV
4. Rythme
bibliographique
Références bibliogra-
Rassweiler J, Ruther V, Bauerle K, Bup P, Jipp P, Eisenberger F. mg/m2 J1 J8
Polychemotherapy using the M-Vec protocol (Methotrexate,
Vinblastine, Epirubicine, Cisplatine) in advanced urinary bladder Vinorelbine 25 • • IV
cancer, effectiveness and toxicity. Urology 1989 ; 28 (1) : 25-30.
Ifosfamide 3 000 • IV
*** Cisplatine 75 • IV
N.I. phiques
- Baldini E, Tibaldi C, Chella A et al. Combination chemotherapy
1. Composition
with vinorelbine, ifosfamide and cisplatin : a phase II study in stade
IIIB-IV non small cell lung cancer. Semin Oncol 1994 ; 21 : 12-5.
Vinorelbine = NAVELBINE®
- Le Chevalier T, Brisgand D,Pujol JL et al. Résultats d'une étude
2. Indication randomisée comparant l'association navelbine-cisplatinum à l'as-
sociation vindésine-cisplatine et à la navelbine seule chez 612
Cancer du poumon non à petites cellules. malades porteurs d'un carcinome bronchique non à petites cel-
lules inopérable. Bull Cancer 1996 ; 83 : 385-94.
3. Remarques
- Hyperdiurèse. ***
- Utilisaton de Mesna.
- Variante de schéma : Vinorelbine 25 mg/m2 à J1 et J8, Oxaliplatine-Irinotécan
cycle toutes les 3 semaines [Morere].
mg/m2 J1 J2 J3 J15 1. Composition
4. Rythme
Vinorelbine 35 •
IV • 2. Indication
Ifosfamide • • •
2000 Références bibliographiquesIV Cancer colo-rectal
- Vallejo C, Romero A, Perez J et al. Ifosfamide and vinorelbine 3. Remarque
as first-line chemotherapy for advanced non-small cell lung car-
cinoma. Am J Clin Oncol 1996 ; 19 : 584-8.
Autre posologies :
- Morere JF, Piperno-Neumann S, Brunet A et al. Vinorelbine and - oxaliplatine : 85 mg/m2 J1 et J15
ifosfamide for unresectable non-small cell lung cancer. Lung - irinotécan : 80 mg/m2 J1 et J8, toutes les 4 semaines
Cancer 1997 ; 18 : 95-100.
[Scheithauer]
*** 4. Rythme
N.I.P. ou P.I.N. Toutes les 3 semaines.
1. Composition Références bibliogra- mg/m2 J1
Oxaliplatine 85 à 110 • IV pdt 2 h

Vinorelbine = NAVELBINE® Cisplatine = P Irinotécan 150 à 250 • IV pdt 30 min

phiques - Muggia F, Braly P, Brady M et al. Phase III randomized study

of cisplatin versus paclitaxel versus cisplatin and paclitaxel in
- Wasserman E, Cuvier C, Lokiec F et al. Combination of oxali-
patients with suboptimal stage III and IV ovarian cancer : a
platin plus irinotecan in patients with gastrointestinal tumors :
Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 106
results of two indépendant phase I studies with pharmacokinetics.
-15.
J Clin Oncol, 1999 ; 17 : 1751-9.
- Rowinsky E, Gilbert M, McGuire W et al. Sequences of taxol
- Scheithauer W, Korner G, Raderer M et al. Combined irinote-
and cisplatin : a phase I and pharmacologic study. J Clin Oncol
can and oxaliplatin plus granocyte colony stimulating factor in
1991 ; 9 (9) : 1692-703.
patients with advanced fluoropyrimidine/leucovorin-pretreated
colorectal cancer. J Clin Oncol 1999 ; 17 (3) : 902-6. - Sculier JP, Klatersky J. Résultats définitifs d'une étude de phase
I d'un régime de chimiothérapie par cisplatine et paclitaxel pour
le cancer bronchique à petites cellules. Rev Mal Resp 1995 ; 12
(6) : 609-14.
*** - Pirker R, Krajnik G, Zochbauer S et al. Paclitaxel/cisplatin in
Paclitaxel-Cisplatine advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 1995 ; 6 (8) :
833-5.
1. Composition
***
2. Indication Paclitaxel-Ifosfamide
Cancer du poumon non à petites cellules. 1. Composition
3. Remarques
- Autre schéma dans le cadre du cancer de l'ovaire [Mc
Guire et Muggia] 2. Indication
- Variante [Pirker] : 3. Remarques

- Hyperdiurèse.
4. Rythme
- Utilisation de Mesna.
Toutes les 3 semaines. mg/m2 J1 - Variante avec schéma différent, toutes les 3 semaines :
Paclitaxel 175 • IV pdt 3 h T.I.P. [Zanetta]
Cisplatine 80 • IV pdt 1 h - variante posologique : mg/m2 J1
Paclitaxel 225 • IV pdt 3 h

- Giaccone G, Postmus P, Spindler T et al. Cisplatin/paclitaxel vs
Ifosfamide 3000 • IV pdt 1 h
cisplatin/teniposide for advanced non small cell lung cancer. The [Zaniboni]
EORTC lung cancer cooperative group. Oncology 1997 ; 11 : 11-4.
- Mac Guire W, Hoskins W, Brady X et al. Cyclophosphamide and
Toutes les 3 semaines pendant 6 cycles .
cisplatin compared with
paclitaxel and cisplatin in mg/m2 J1 4. Rythme
Paclitaxel 135 • IV pdt 24 h

Cisplatine 75 • IV en bolus Références bibliographiques

- Shepherd F,
patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med Latreille J, Crump mg/m2 J1 J2
1996 ; 334 : 1-6.
mg/m2 J1 J2 Paclitaxel 175 • IV pdt 3 h
Paclitaxel 175 • • IV Cisplatine 50 ou 75 • IV pdt 1 h
Cisplatine 50 • • IV Ifosfamide 5000 • IV pdt 24 h

M et al. Phase I study of paclitaxel and ifosfamide in previously 4. Rythme

untreated patients with
advanced non small lung mg/m2 J1 Toutes les 3
semaines. Pendant mg/m2 J1 J1 à 4 J2 à 4
Paclitaxel 125 à 150 • IV
Docétaxel 60 • IV
Carboplatine (auc) • IV
cancer . A study of the NCI of Canada Clinical trials group. Ann
5 fluorouracile 700 • IV
Oncol 1996 ; 7 (3), : 311-3.
- Zanetta G, Fei F, Parma G et al. Paclitaxel, ifosfamide and cis-
Acide folinique 500 • IV
platin (TIP) chemotherapy for recurrent or persistent squamous- 3 cycles

cell cervival cancer. Ann Oncol 1999 ; 10 : 1171-4.
- Zaniboni A, Meriggi F, Rizzi A et al. Paclitaxel, ifosfamide and car- Références
mg/m2 J1 J1 à 5
boplatin for the treatment of stages IIIB and IV non-small cell lung
cancer, preliminary results. Semin Oncol 1997 ; 24 (4S12) : S12 70/72. Docétaxel 75 • IV pdt 1 h
*** Cisplatine 75 ou 100 • IV pdt 1 h
P.F.L. 5 fluorouracile 700 • IV continue

bibliographiques
1. Composition
- Clark J, Busse P, Norris et al. Induction chemotherapy with cis-
platin, fluorouracil, and high-dose leucovorin for squamous cell
carcinoma of the head and neck : long term results. J Clin Oncol
Cisplatine = P Acide folinique = Leucovorin 1997 ; 15 (9) : 3100-10.
- Colevas A, Norris C, Tisshler R et al. Phase II trial of docetaxel,
2. Indication cisplatin, fluorouracil and leucovorin as induction for squamous cell
Carcinome de la tête et du cou. carcinoma of the head an neck. J Clin Oncol 1999 ; 17 (11) : 3503-11.
- Colevas A, Busse P, Norris C et al. Induction chemotherapy
3. Remarques with docetaxel, cisplatin, fluorouracil and leucovorin for squa-
mous cell carcinoma of the head and neck : a phase I/II trial. J
- Variante avec
Clin Oncol 1998 ; 16 (4) : 1331-9.
docetaxel sur 5 mg/m2 J1 J1 à 4
Cisplatine 100 • IV ***

5 fluorouracile 1000 • IV continue
PRO M.A.C.E.
Acide folinique 500 • IV
1. Composition
jours : T.P.F.L.5 [Colevas/Busse],
T = TAXOTÈRE®
- variante avec docetaxel sur 4 jours : T.P.F.L.4
[Colevas/Norris], T = TAXOTÈRE®
mg/m2 J1 J8 J14
- variante avec le 5FU en continu
mg/m2 J1 J1 à 5 J2 à 5 Méthotrexate 1500 • IV
Docétaxel 25 à 60 • IV Doxorubicine 25 • • IV
Cisplatine 25 • IV Cyclophosphamide 650 • • IV
5 fluorouracile 700 • IV Étoposide 120 • • IV
Acide folinique 500 • IV Doxorubicine = Adriamycine
2. Indication Référence bibliographique

Lymphome Non Hodgkinien (L.H). Williams S, Birch R, Greco F, Einhorn L. Comparison of cispla-
tin, bleomycin, either vinblastine or VP16 in disseminated testi-
3. Remarques cular cancer,a preliminary report. Prog Clin Biol Res 1984 ; 153 :
219-23.
- Protocole suivi par M.O.P.P. ou CYTA B.O.M.
- Certains protocoles ne comportent l'étoposide, le cyclo-
phosphamide et la doxorubicine qu'à J1. ***
T.A.C.
4. Rythme
Toutes les 4 semaines. 1. Composition
Références bibliographiques mg/m2 J1

- Fisher R, De Vita V, Hubbard S et al. Diffuse aggressive lym-
phomas : increased survival after alternating flexible sequences of
Docétaxel 75 • IV pdt 1 h
PROMACE and MOPP chemotherapy. Ann Intern Med 1983 ; 98
(3) : 304-9.
Doxorubicine 50 • IV en bolus
- Longo D, De Vita V, Duffey P et al. Superiority of PROMACE-

Cyclophosphamide 500 • IV en bolus
CytaBOM over PROMACE-MOPP in the treatment of advanced
diffuse aggressive lymphoma : results of a prospective randomized T = TAXOTÈRE® doxorubicine = A = adriamycine
trial. J Clin Oncol 1991 ; 9 (1) : 25-38.
2. Indication
Cancer du sein métastasé.
***
3. Rythme
P.V.B. Toutes les 3 semaines.
1. Composition Référence bibliographique

Nabholtz JM, Mackey J, Smylie M, Tonkin K. Taxane based
mg/m2 J2 J9 J10 J1 à 5
three drug combination in metastatic and adjuvant treatment of
Cisplatine 20 • IV breast cancer. Semin Oncol 1998 ; 25 : 27-31.
Vinblastine 0,2 mg/kg • IV

***
Bléomycine
30 mg
maxi • • • IV
T.E.C. (1)
Cisplatine = P 1. Composition
2. Indication J-8 J-7 J-6 J-3 J-2 J-1

Cancer du testicule. IV
Étoposide 1500 mg/m2 • pdt
3. Remarques 3h
IV
- Peut être associé avec l’adriamycine 50 mg/m2 en IV à J1. Cyclo-
phosphamide
60 mg/kg/j • • pdt
- Quelquefois l’étoposide à 100 mg/m2 en IV de J1 à J5 rem- 2h
place la vinblastine. ICT 1,7 Gy 2/j • • •
- La bléomycine, posologie de 30 mg par semaine pendant
12 semaines. Transfusion des cellules hématopoïétiques à J0
- Hyperdiurèse.
ICT = Irradiation Corporelle Totale fractionnée
4. Rythme = TBI (total body irradiation)

2. Indication 3. Rythme
Protocole d'intensification thérapeutique avant allogreffe de Toutes les 3 semaines.
moelle osseuse dans le cadre des LAM, des LAL, des LMC,
des syndromes myélodysplasiques et des lymphomes. Référence bibliographique
Nabholtz JM, Mackey J, Smylie M, Tonkin K. Taxane
3. Remarques based three drug combination in metastatic and adjuvant
- Autre schéma dans le cadre du protocole LALA 94 : treatment of breast cancer. Semin Oncol 1998 ; 25 : 27-31.
J-8 J-7 J-6 J-5 J-4 J-3 ***

IV
Étoposide 50 mg/kg • pdt
V.A.C.
6h
IV 1. Composition
Cyclo-
phosphamide
60 mg/kg/j • • pdt
6h
mg/m2 J1 J2 à 5
ICT
2 Gy ,
2 fois/j* • • • Vincristine 1,5 • IV
* 10 Gy en une fois ou 12 Gy en 6 fractions Doxorubicine 60-75 • IV
- Il existe un autre T.E.C.(2) = Taxol, Épirubicine, Cyclo-
phosphamide.
- Variante du GELF 94 : Doxorubicine = Adriamycine

. Étoposide 300 mg/m2 de J-6 à J-4
. Cyclophosphamide 6 mg/kg/j de J-6 à J-5. 2. Indications
- Cancer du sein.
4. Rythme - Sarcome d’Ewing.
En une fois.
3. Remarque
Référence bibliographique Il existe des variantes à ce protocole :
Giralt S, Le Maistre C, Vriesendorp H et al. Etoposide, cyclo- - où V = Vindésine : 3 mg/m2 à J1 (IV)
phosphamide, total body irradiation, and allogenic bone marrow - où les posologies sont :
transplantation for hematologic malignancies. J Clin Oncol 1994 ; Vincristine = 1,5-2 mg/m2
12 (9) : 1923-30. Doxorubicine = 15-40 mg/m2
Cyclophosphamide = 600 mg/m2
***
4. Rythme
Toutes les 3 ou 4 semaines.
T.E.C. (2)
1. Composition
- Hoffken K, Seeber S, Gallmeier W, Bruntsch U, Hossfeld D,
Schmidt C. Chemotherapie maligner Knochentumoren. Chirurg
mg/m2 J1 1977 ; 48 (4) : 274-9.
Paclitaxel 225 • IV pdt 1 h - Shamberger R, Grier H, Weinstein H, Perez-Atayde A, Tarbell
N. Chest wall tumors in infancy and childhood. Cancer 1989 ; 63
Épirubicine 50 • IV en bolus (4) : 774-85.
Cyclophosphamide 500 • IV en bolus
Paclitaxel = T = TAXOL® ***

2. Indication
Cancer du sein métastasé.

V.B.A.P. Vinorelbine-Adriamycine
1. Composition 1. Composition
mg/m2 J1 J2 J3 J4 mg/m2 J1 J8
Vinorelbine 25 • • IV
Vincristine
1 mg
• IV
(1,5 maxi) Doxorubicine 50 • IV
BCNU 30 • IV
Prednisone 60 • • • • PO
Doxorubicine = Adriamycine BCNU = Carmustine
2. Indication
Myélome multiple.
3. Remarques
En alternance avec V.C.M.P. et/ou V.C.A.P.
- VCMP : mg/m2 J1 J1 à 4
Vincristine 1 • IV
Cyclophosphamide 100 • PO
Melphalan 4 • PO
Prednisone 4 • PO
mg/m2 J1 J8 J29
- VCAP : mg/m2 J1 J1 à 4 Vinorelbine 30 • • IV
Vincristine 1 • IV puis toutes les semaines
Cyclophosphamide 125 • PO Cisplatine 30 • • IV

puis toutes les 6 semaines
4. Rythme
2. Indication
Cancer du sein métastatique.
3. Remarque
- Bonnet J, Alexanian R, Salmon S et al. Vincristine, BCNU,
doxorubicine and prednisolone (VBAP) combination in the treat- Toutes les 3 semaines. Pendant 6 cycles.
ment of relapsing or resistant multiple myeloma : a Southwest
Oncology Group study. Cancer Treat Rep 1982 ; 66 (6) : 1267-71. Référence bibliographique
- Alberts D, Weick J, Jones S, Haut A, Fischer R, Dixon D. Spielmann M, Dorval T, Turpin F et al. Phase II trial of vinorel-
Treatment of recurrent lymphomas with vincristine, BCNU, bine/doxorubicin as first line therapy of advanced breast cancer. J
doxorubicine and prednisone (VBAP), a Southwest Oncology Clin Oncol 1994 ; 12 (9) : 1764-70.
Group study. Cancer Treat Rep 1981 ; 65 (7-8) : 611-4.
*** ***
***
Vinorelbine-Cisplatine (1)
1. Composition Vinorelbine-Mitoxantrone (NAV-NOV)
1. Composition
Vinorelbine 6 mg • IV Nav = NAVELBINE® Nov =
6 • • • • • IV NOVANTRONE®
Cisplatine 20 • • • • • IV 2. Indication
Cancer du sein.
2. Indication mg/m2 J1 J2 J3 J4 J5
Cancer du poumon non à petites cellules. Vinblastine 6 • • IV
3. Rythme Ifosfamide 1200 • • • • • IV

Pendant 6 cycles. Cisplatine 20 • • • • • IV
Référence bibliographique 3. Remarque

Le Chevalier T, Brigand D, Douillard JY et al. Randomized study
Autre schéma :
of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus
vinorelbine done in advanced non-small cell lung cancer : results - Vinorelbine : 25 mg/m2 à J1 et J8,
of a European multicenter trial including 612 patients. J Clin - Mitoxantrone : 12 mg/m2 à J1.
Oncol 1994 ; 12 (2) : 360-7.
4. Rythme
*** Toutes les 3 semaines.
Vinorelbine- - Vogel CL. Combination chemotherapy with vinorelbine
Cisplatine (2) mg/m2 J1
(Navelbine) and mitoxan-
2
trone for metastic breast mg/m J1 à 4
Vinorelbine 25 • IV Étoposide 100 • IV
Mitoxantrone 10 • IV Ifosfamide 1500 • IV
1. Composition
cancer : a review. Semin Oncol 1995 ; 22 : 61-5.

- Ferrero JM, Piuvot X, Namer M et al. Association mitoxantro-
2. Indication ne-vinorelbine en première ligne thérapeutique dans le cancer du
sein métastatique. Bull Cancer 1995 ; 82 : 202-7.
Cancer du sein.
3. Rythme ***
V.I.P.
Ray-Coquard I, Biron P, Bachelot TY. Vinorelbine and cisplatine 1. Composition
(CIVIC regimen) for the treatment of metastatic breast carcinoma
after failure of anthracycline-and/or paclitaxel-containing regi-
mens. Cancer 1998 ; 82 : 134-40.
Cisplatine = P
2. Indication
Cancer du testicule. 3. Rythme

3. Remarques
- Il existe des variantes à ce protocole : Référence bibliographique
. Ifosfamide = 1500 mg/m2. Postmus P, Splinter T, Palmen F et al. Comparison of two carbo-
. Étoposide 75 mg/m2 IV de J1 à J5 à la place de la vinblastine. platin-containing regimens with standard chemotherapy for small
cell lung in a randomised phase II study. Eur J Cancer 1992 ; 28
- Autre schéma dans le cancer du poumon non à petites cellules (1) : 96-100.
[Pujol] :
- Ne pas mg/m2 J1 J2 J3 J4 J5 ***

Vinblastine < 2 mg • IV mg/m2 J1 J2 J3
Melphalan 6 • • • • • PO Étoposide 120 • • IV
Cyclo-
phosphamide
20 • IV + 240 • PO
Ifosfamide 5000 • • IV 24/24 h
confondre avec Vindésine, Ifosfamide, Prednisone. V.P.

- Hyperdiurèse.
1. Composition
4. Rythme
Carboplatine = P
Toutes les 3-4 semaines. Pendant 4 cycles.
2. Indication
- Loehrer P, Lauer R, Roth B, Williams S, Kalasinski L, Einhorn
L. Salvage therapy in recurrent germ cell cancer : ifosfamide and 3. Rythme
cisplatin plus either vinblastin or etoposide. Ann Intern Med 1988 ;
109 (7) : 540-6. Toutes les 4 semaines. Pendant 5 cycles.
- Clemm C, Hartenstein R, Willich N, Boening L, Wilmanns W.
Vinblastine-ifosfamide-cisplatin treatment of bulky seminoma.
Cancer 1986 ; 58 (10) : 2203-7. Postmus P, Splinter T, Palmen F et al. Comparison of two carbo-
- Pujol JL, Hayot M, Rouanet P et al. Long term results of neoad- platin-containing regimens with standard chemotherapy for small
juvant ifosfamide, cisplatin and etoposide combination in locally cell lung in a randomised phase II study. Eur J Cancer 1992 ; 28
advanced non-small cell lung cancer. Chest 1994 ; 106 : 1451-5. (1) : 96-100.
*** mg/m2 J1 J8
***
Vincristine 2 • • IV
VP.I.
Carboplatine 400 • • IV
1. Composition
V.M.C.P.
1. Composition Étoposide = VÉPÉSIDE® = VP
2. Indication
2. Indication Cancer du poumon à petites cellules.
Myélome, protocole MAG 91.
3. Remarques

Répartition des protocoles cités par pathologie * Cancer de l'Utérus, du col utérin
C.A.P. — Carboplatine-Ifosfamide — C.A.V. — F.A.P.
* Myélome
C.A.P. — C.A.P.V. — V.B.A.P. — V.M.C.P.
* Cancer du Sein
A.C. — C.A.P. — Cisplatine-Étoposide — C.M.F.,
* Maladie de Hodgkin C.M.F.V.P. — E.C. — E.I. — F.A.C. — F.E.C. — F.N.C. —
A.B.V.D. — E.B.V.P. — I.V.A. — M.O.P.P. F.U.N. — I.M.F. — M.M.M. — T.A.C. — T.E.C. (2) —
V.A.C. — Vinorelbine-Adriamycine — Vinorelbine-Cis-
platine (2) — Vinorelbine-Mitoxantrone.
* Lymphome non hodgkinien = LNH.
* Cancer de l'Appareil digestif
A.C.E. — A.C.O.M.L.A. — A.C.V.B.P. — B.A.C.O.P. —
C.D.O.P. — C.H.O.P. — C.O.M.P. — C.O.P.A.D.E.M.— E.A.P. — E.L.F. — F.A.M. — F.A.MTX — F.A.P. —
CYTA B.O.M. — DH.A.P., E.C.V.B.P., M.A.C.O.P.B. — FolFiri — FolFox — 5FU-CDDP — FUFOL — Gemcita-
M.A.C.O.P.-V.P.16 — M.B.A.C.O.D. — M.I.M.E. — PRO bine-Cisplatine — I.V.A. — Oxaliplatine-Irinotécan.
M.A.C.E.
* Cancer O.R.L. - Tête et Cou

* Intensification thérapeutique avant autogreffe de moel- A.B.V.D. — B.E.P. — C.A.P. — 5FU-CDDP — P.F.L.
le osseuse
B.A.V.C. — B.E.A.M. — Busulfan-Cyclophosphamide —
C.B.V. — Étoposide-Busulfan — Étoposide-Melphalan — * Cancer du Poumon
T.E.C.(1). A.C.E. — A.C.O. — C.A.M.P. — C.A.P. — Carboplatine-
Étoposide — Carboplatine-Ifosfamide — C.A.V. — C.D.E.
— C.E.V. — C.I. — Cisplatine-Étoposide — C.P.D.E. —
* Cancer de la Vessie Docétaxel-Ifosfamide — E.C.C.V. — F.A.C.O.P. — F.A.M.
CAP — CIS.C.A. (2) — C.M.V. — F.A.P. — Gemcitabine- — F.A.P. — Gemcitabine-Carboplatine — Gemcitabine-
Cisplatine — M.A.C. — M.V.A.C. — M.V.E.C. Cisplatine — Gemcitabine-Ifosfamide — I.C.E. — I.M.P. —
I.V.P. — M.A.C.C. — M.A.C.O.P.VP 16 — M.I.C. —
M.I.P. — MI.VI.P. — N.I. N.I.P. — Paclitaxel-Cisplatine —
* Cancer des Testicules Paclitaxel-Ifosfamide — Vinorelbine-Cisplatine 1 — V.I.P.,
V.P. — VP 16-CDDP — VP.I.
B.E.P., CIS.C.A. (1), CIS.C.A. (2), P.V.B., V.I.P.
* Divers
* Cancer des Ovaires
B.C.D.V. — C.D.O.P. — CIS.C.A. 1 — CIS.C.A. 2 —
C.A.P. — Carboplatine-Cisplatine-Ifosfamide —
C.O.P. — C.Y.V.A.DIC. — D.A.V.E. — D.V.P. — F.A.M. —
Carboplatine-Cyclophosphamide — Carboplatine-
I.V.A. — I.V.P. — M.A.I.D. —V.A.C.
Paclitaxel — C.I. — C.P. — Paclitaxel-Cisplatine.

- Autres schémas
1) Étoposide = 60 mg/m2 J1 et J3
Ifosfamide = 1500 mg/m2 J1 et J5
2) Étoposide = 100 mg/m2 PO J1 et J8
Ifosfamide = 1500 mg/m2 J1
- Hyperdiurèse. Utilisation de mesna.
4. Rythme
- Thatcher N, Cerny T, Stout R et al. Ifosfamide, etoposide, and
thoracic irradiation therapy in 163 patients with unresectable
small cell lung cancer. Cancer 1987 ; 60 (10) : 2382-7.
- Anderson H, Lind M, Thatcher N, Swindell R, Woodcock A.
Carroll K. Therapy for poor risk patients with small lung cancer
using bolus ifosfamide and oral etoposide. Cancer Chemother
Pharmacol 1990 ; 26 (1) : 71-4.
***
-Cisplatine ; M.A.C. ; M.V.A.C. ; M.Ve ; E.C.C.V. ;

F.A.C.O.P. ; F.A.M. ; gemcitabine-carboplatine ; gemcita-
bine-cisplatine ; gemcitabine-ifosfamide ; I.C.E. ; I.M.P. tine
- Cisplatine - Ifosfamide ; Carboplatine - Cyclophosphamide ;
Dossier 2001, XXII, 1-2

Annexes
1. DOSES CUMULÉES MAXIMALES DES ANTICANCÉREUX
2. ANTICANCÉREUX A CONSERVER ENTRE + 2°C ET + 8°C
3. MÉDICAMENTS ANTICANCÉREUX
À PERFUSER À L’ABRI DE LA LUMIÈRE
4. ANTICANCÉREUX SOUS ATU NOMINATIVE OU DE COHORTE

ET NE FAISANT PAS L’OBJET DE MONOGRAPHIE
5. EFFETS TOXIQUES AIGUS ET SUBAIGUS DES ANTICANCÉREUX : COTATION OMS
6. TOXICITÉ MÉDULLAIRE : NADIR ET DÉLAI DE RÉCUPÉRATION D'UN TAUX NORMAL

DE LEUCOCYTES (AVEC DOSES CONVENTIONNELLES)
7. UTILISATION PÉDIATRIQUE DES ANTICANCÉREUX HORS AMM
8. " STANDARDS, OPTIONS ET RECOMMANDATIONS EN CANCEROLOGIE "

FEDERATION NATIONALE DES CENTRES DE LUTTE CONTRE LE CANCER (FNCLCC)

1. DOSES CUMULÉES MAXIMALES DES ANTICANCÉREUX
DCI Dose Surveillance DCI Dose Surveillance

cumulée cumulée
Altrétamine NR Idarubicine 400 mg/m2 Cardiaque
Asparaginase NR Ifosfamide NR
Bléomycine 300 mg Pulmonaire Interféron α NR
Busulfan 3000 mg Pulmonaire Interleukine 2 NR
Capécitabine NR Lomustine 1400 mg/m2 Rénale - Pulmonaire
Carboplatine NR Melphalan NR
Carmustine 1200 mg/m2 Pulmonaire Mercaptopurine NR
Chlorambucil NR Méthotrexate NR
Chlormétine NR Mitoguazone NR
Cisplatine 1000 mg/m2 Rénale Mitomycine 80 mg/m2 NFS, rénale
Cladribine NR Mitoxantrone 160 mg/m2
Cyclo- NR (voie IV)
phosphamide Miltéfosine NR
Cytarabine NR Oxaliplatine 800 mg/m2 Neurologique
Dacarbazine NR Paclitaxel NR
Dactinomycine NR Pentostatine NR
Daunorubicine 600 mg/m2 Cardiaque Pirarubicine 600 à Cardiaque
700 mg/m2
Daunorubicine NR
liposomale Procarbazine NR
Docétaxel 800 mg/m2 Œdèmes Raltitrexed NR
périphériques Rituximab NR
Doxorubicine 550 mg/m2 Cardiaque Streptozocine NR
Elliptinium 1000 mg Rénale Témozolomide NR
Épirubicine 900 mg/m2 Cardiaque Thioguanine NR
Étoposide NR Thiotépa NR
Étoposide NR Topotécan NR
phosphate
Trastuzumab NR Cardiaque (?)
Estramustine NR
Trétinoïne NR
Fludarabine NR
Vinblastine NR
Fluorouracile NR
Vincristine 5 à 20 mg Neurologique
Fotémustine NR
Vindésine NR
Gemcitabine NR
Vinorelbine NR
Hydroxy- NR
carbamide
NR : non renseigné

2. ANTICANCÉREUX À CONSERVER ENTRE + 2°C ET + 8°C

DCI Nom déposé DCI Nom déposé
Asparaginase KIDROLASE®, ERWINASE® Pentostatine NIPENT®

ONCOSPAR®
Pirarubicine THÉPRUBICINE®
BCG lyophilisé IMMUCYST®
Raltitrexed TOMUDEX®
Carmustine* BICNU®
Rituximab MABTHERA®
Cisplatine CISPLATINE® Gé**
Streptozocine ZANOSAR®
Cladribine LEUSTATINE®
Thiotépa THIOTÉPA®
Épirubicine FARMORUBICINE® **
Trastuzumab HERCEPTIN®
Daunorubicine DAUNOXOME®
liposomale Vinblastine VELBÉ®, VINBLASTINE® Bellon
Doxorubicine CAELYX® Vincristine ONCOVIN®, VINCRISTINE®
Fotémustine MUPHORAN® Vindésine ELDISINE®
Interleukine 2 PROLEUKINE® Vinorelbine NAVELBINE®
Interféron alpha ROFÉRON, INTRONA®
* GLIADEL® : à - 20°C
** Certaines présentations (cf Monographies)
3. ANTICANCÉREUX
À PERFUSER A L'ABRI DE LA LUMIÈRE
Carmustine BICNU® Dacarbazine DÉTICÈNE®
Cisplatine (1) CISPLATYL, CISPLATINE® (2) Fotémustine MUPHORAN®
(1) Si perfusion supérieure à 1 heure. (2) Dakota, Lilly-France, Pasteur

4. ANTICANCÉREUX SOUS ATU NOMINATIVE OU DE COHORTE

ET NE FAISANT PAS L’OBJET DE MONOGRAPHIE
DCI Sigle Nom de Fabricant Forme Posologie Indication

Spécialité
Anagrélide AGRELIN Roberts Ph gélules à 2 à 2,5 mg en 3 Thrombocytémie
USA 0,5 mg prises Splénomégalie myéloïde -
boite de 100 max 10 mg/j LMC
Campath 1H CAMPATH 1H Ilex Amp dosée Perf. IV ou SC LLC résistante à la
Cette liste n’est abso-
Anticorps chimé- UK à 30 mg/3 ml 3 mg/J1 ; 10 mg/J2 fludarabine
lument pas exhausti-
rique 30 mg/sem pdt 12 LPL en rechute
ve. Les indications
Camtuximab sem max
rapportées ne sont pré-
Prémédication
sentées qu’à titre indi-
catif et ne sont pas CMA
Anticorps MYLOTARG Wyeth- Flacon 9 mg/m2/ inj. LAM CD 33
limitatives,
antiCD 33 elles sont 676 Léderlé de 5 mg 2 inj. à 15 jours + résistantes
soumises
Gemtuzumab ozo- par d’intervalle
l’AFSSaPS
gamycine à avis
d’expert.
Homoharringtonine HHT National Flacon Perfusion IV LAM en rechute
Cancer de 5 mg 5 - 7 mg/m2/j pdt LMC en rechute
Institute 5à7j
2,5 mg/m2/j pdt
14 j - cycle 28j
Ancestim S-CSF STEMGEN Amgen Lyophilisat 20 µg/kg/j en SC Stimulation de CSP en

dosé à prémédication association au G-CSF
1 875 µg indispensable
Trioxyde d’arsenic As2O3 TRISENOX Cell Ampoule 0,15 mg/kg/j pdt LAP en rechute d'un
Thérapeutics de 25 jours, traitement par ATRA
USA 10 mg cure de consolida-
tion éventuelle 3
sem. après
Acide tout trans ATRA ATRAGEN ARONEX Flacon dosé 90 mg/m2/j LAP en rechute d'un
rétinoïque liposomal - l USA à 100 mg traitement par ATRA
Bexarotène Acide TARGRETIN LIGAND Capsule 300 mg/m2/j en Lymphome T cutané en
9-cis USA dosée à 75 traitement continu rechute après un premier
reti- mg - flacon traitement
noïque de 100 AMM européenne en cours

5. EFFETS TOXIQUES AIGUS ET SUBAIGUS

Grade 0 Grade 1
Hématologique (adulte)
- Hémoglobine > 11,0 g/100 ml (> 6,8 mmol/l) 9,5-10,9 g/100 ml (5,6-6,7 mmol/l)
- Leucocytes G/l > 4,0 3,0-3,9
- Poly-neutrophiles G/l > 2,0 1,5-1,9
- Plaquettes G/l > 100 75-99
- Hémorragie Absence Pétéchies
Gastro-intestinal
- Bilirubinémie < 1,25 x N 1,26-2,5 x N
- Transaminases < 1,25 x N 1,26-2,5 x N
- Phosphatase alcaline < 1,25 x N 1,26-2,5 x N
- Muqueuse buccale Sans changement Douleur
- Nausées Absence Nausée
- Diarrhée Absence Transitoire, < 2 jours
Urinaire
- Urémie ou Créatininémie < 1,25 x N 1,26-2,5 x N
- Protéinurie Sans changement 1+ ou < 3 g/l
- Hématurie Sans changement Microscopique
Pulmonaire Sans changement Léger symptôme
Fièvre Absence < 38° C
- Réaction allergique Sans changement Œdème
Cutané Sans changement Érythème
- Effet alopéciant Sans changement Perte de cheveux
Infection Absence Mineure

Neurotoxicité
- Etat de conscience Vigile Assoupissements
- Périphérique Absence Paresthésies et/ou diminution

des réflexes tendineux
- Douleur (c) Absence Légère

Cardiaque Absence Ne nécessitant pas l’arrêt du traitement
N : limite supérieure de la valeur normale

(b) : à l'exclusion des ralentissements de transit secondaires à l'emploi de narcotiques
(c) : seules sont considérées les douleurs en rapport avec le traitement et non les douleurs liées à la maladie

DES ANTICANCÉREUX : COTATION OMS

Grade 2 Grade 3 Grade 4
8,0-9,4 g/100 ml (4,95-5,8 mmol/l) 6,5-7,9 g/100 ml (4,0-4,9 mmol/l) < 6,5 g/100 ml (< 4,0 mmol/l)
2,0-2,9 1,0-1,9 <1
1,0-1,4 0,5-0,9 < 0,5
50-74 25-49 < 25
Modérée Moyenne Importante
2,6-5 x N 5,1-10 x N > 10 x N

2,6-5 x N 5,1-10 x N > 10 x N
2,6-5 x N 5,1-10 x N > 10 x N
Érythème Ulcération, Alimentation impossible
alimentation liquide seulement
Vomissements Vomissements nécessitant un Vomissements incoercibles
transitoires traitement antiémétique
Tolérable, > 2 jours Intolérable, demandant Hémorragique
un traitement Déshydratation
2,6-5 x N 5-10 x N > 10 x N

2-3+ ou 3-10 g/l 4+ ou > 10 g/l Syndrome néphrotique
Macroscopique Macroscopique + caillots Anurie
Dyspnée d'effort Dyspnée de repos Repos au lit complet
38° C - 40° C > 40° C Fièvre avec hypotension
Bronchospasme n'appelant Bronchospasme appelant Choc anaphylactique
pas une réanimation une réanimation
Desquamation, vésicules Suintement, desquamation Dermatite exfoliative, nécrose appelant
prurit ulcération une exérèse
Alopécie modérée Alopécie complète Alopécie irréversible
par plaques mais réversible
Modérée Majeure Choc infectieux
Somnolence < 50 % Somnolence > 50 % Coma

des heures d'éveil des heures d'éveil
Paresthésies sévères Paresthésies intolérables et/ou Paralysie
et/ou faiblesse modérée diminution importante de la
force motrice
Modérée Météorisme abdominal Météorisme et vomissements
Modérée Sévère Intolérable
Ne nécessitant
pas l’arrêt du
traitement
Grade 0 : absence de toxicité

Grade 1: toxicité ne nécessitant pas l'arrêt du traitement
Grade 2: toxicité nécessitant l'arrêt du traitement
G : 109

6. TOXICITÉ MÉDULLAIRE : NADIR ET DÉLAI DE RÉCUPÉRATION D'UN

TAUX NORMAL DE LEUCOCYTES (AVEC DOSES CONVENTIONNELLES)
Remarque : la profondeur et la durée de la leucopénie dépendent de l'association de la polychimiothérapie administrée,
de la posologie des divers anticancéreux et de leur mode d'administration
Anticancéreux Nadir Récupération Anticancéreux Nadir Récupération

DCI Jours Jours DCI Jours Jours
Altrétamine 21 28 Idarubicine 10 21-28
Amsacrine 7-10 21-28 Ifosfamide 7-14 21
L-Asparaginase 7-10 14 Irinotécan 8-12 15-22
Bléomycine 10 14 Lomustine 21-28/40-50 49/60
Busulfan 11-17 42- 56 Melphalan 14-21 28-42
Carboplatine 14-21 28-42 Mercaptopurine 7-10 14-21
Carmustine 21-30 35-49 Méthotrexate 7-10 14-21
Chlorambucil 21 42-56 Mitomycine C 28 40 - 56
Chlorméthine 10-14 21-28/35 Mitoxantrone 10-14 21
Cisplatine 14 21 Paclitaxel 11 18-21
Cyclophosphamide 7-14 21-28/18-25 Pentostatine 15 21-28
Cytarabine 15-21 28-35 Pirarubicine 10 - 15 21-30
Dacarbazine 21 28-35 Procarbazine 10-14/25-30 21-28/36-50
Dactinomycine 14 21/25 Raltitrexed 7-14 21
Daunorubicine 10-14 21-28 Streptozocine 7-15 21
Docétaxel 5-8 21 Témozolomide 21-28 28-52
Doxorubicine 7-14 21/27 Thioguanine 10 21
Épirubicine 7-14 21 Thiotépa 10-14 21
Étoposide 7-14 21-28 Topotécan 9-16 21
Fludarabine 13 21-28 Vinblastine 5-10 14-21
Fluorouracile 10 21-28 Vincristine 5-10 7-14
Fotémustine 30 40 Vindésine 5-10 7-14
Hydroxyurée 7 14 Vinorelbine 7-10 14-21

7. UTILISATION PÉDIATRIQUE
Dans la classe thérapeutique des anticancéreux, comme dans beaucoup d’autres, l’absence d’AMM en pédiatrie représen-
te une difficulté. Il est apparu utile, pour cette édition, de mentionner ces utilisations pédiatriques.
Une lecture attentive des RCP permet de trouver une mention «chez l’enfant» dans les rubriques indications ou posologie
et mode d’administration ou effets indésirables. Ces médicaments sont listés dans le tableau ci-dessous, dans la 1ère colon-
ne intitulée «indications AMM adulte enfant». À titre indicatif, en tenant compte d’une pratique quotidienne et usuelle, ont
été mentionnées, dans ce même tableau, les utilisations «hors AMM» chez l’enfant, en distinguant les utilisations pour les-
quelles une AMM a été accordée chez l’adulte, 2ème colonne, et celles pour lesquelles il n’y a pas d’AMM, 3ème colonne.
Cette liste n’est pas exhaustive.
Médicaments Indications AMM Indications AMM Utilisations hors AMM

adulte/enfant adulte et utilisées hors AMM chez l’enfant
chez l’enfant
Amsacrine — LAM et LAL en traitement

d'induction et traitement d'en- —
tretien (plus précisément au
cours de la consolidation), en
cas de rechute ou d’échec.
Asparaginase LAL, LNH, méningite leucé- —

mique. —
Busulfan Traitement des LMC en cas de — Intensification thérapeutique, sui-

résistance ou de contre-indica- vie d’autogreffe de CSH dans les :
tions aux autres traitements et sarcome d’Ewing, neuroblastomes
pour la préparation à la greffe de et médulloblastomes.
moelle. - Conditionnement à la greffe de
moelle de CSH dans les maladies
hématologiques (LA, LNH, MH)
afin d’éviter le recours à l’irradia-
tion chez le jeune enfant.
Carboplatine — — Intensification thérapeutique, sui-

vie d’autogreffe de CSH dans les :
sarcome d’Ewing, neuroblastomes,
rhabdomyosarcomes, néphroblas-
tomes, tumeurs cérébrales, rétino-
blastomes, gliomes.
Carmustine - Tumeurs cérébrales primitives — Intensification thérapeutique, sui-

ou secondaires. vie d’autogreffe de CSH dans les
- LNH et MH. médulloblastomes.
Chlorméthine MH (protocole MOPP). Ostéosarcomes, neuroblastomes.
Cisplatine Testicules, ORL. — —

7. UTILISATION PÉDIATRIQUE (suite 1)

chez l’enfant
Cyclo- - Testicules. — Intensification thérapeutique, sui-

phosphamide - Sarcomes, neuroblastomes, vie d’autogreffe de CSH dans les :
LNH, MH, LA[L]. médulloblastomes, rhabdomyo-
- conditionnement des allo et sarcome, tumeurs cérébrales, réti-
auto greffes. noblastomes.
Cytarabine - LAM chez l'enfant et chez — Médulloblastomes.

l'adulte et LAL formes réfrac-
taires, en rechute, transformées
ou secondaires.
- Prévention et traitement des
localisations méningées.
- LNH.
Dacarbazine — Sarcomes des tissus mous. Médulloblastomes.
Daunorubicine — LA, LMC, MH, LNH. —
Doxorubicine - Sarcome des os et des parties — —

molles.
- LNH et MH.
- LAL, LAM, LMC.
- Pédiatrie : tumeurs solides de
l'enfant = neuroblastome et
néphroblastome, cancer ORL,
ostéosarcome, sarcome d’Ewing.
Épirubicine — — Néphroblastome, rhabdomyosarcome.
Étoposide — Intensification thérapeutique, sui-

- Testicule. vie d’autogreffe de CSH dans les :
- LNH et MH. sarcome d’Ewing, neuroblastome,
- LAL, LAM. ostéosarcome, gliome, néphroblas-
tome, rhabdomyosarcome, sarcome
des tissus mous, tumeurs cérébrales,
rétinoblastome et dans le traitement
des hémopathies (LA, LNH, MH).
Étoposide - Testicule. — Intensification thérapeutique, sui-

phosphate - LNH et MH. vie d’autogreffe de CSH dans les :
- LAL, LAM. sarcome d’Ewing, neuroblastome,
ostéosarcome, gliome, néphroblas-
tome, rhabdomyosarcome, sarcome
des tissus mous, tumeurs cérébrales,
rétinoblastomes.


chez l’enfant
Idarubicine LAM, LAL. Per os : LAM en rechute. —
Ifosfamide - LAL en rechute chez l'enfant — Néphroblastome, sarcome

et chez l'adulte. d’Ewing.
- LNH et MH.
- ORL.
- Sarcome des tissus mous et
ostéogénique chez l'enfant et
chez l'adulte.
Lomustine — - Tumeur cérébrale primaire ou —

secondaire
- MH et LNH
Melphalan Intensification thérapeutique en — —

conditionnement d'auto ou d'al-
logreffe en association avec
d'autres agents cytotoxiques
et/ou irradiation corporelle
étendue ou totale dans : neuro-
blastome de l'enfant, LNH et
MH, LAL et LAM.
Mercaptopurine LAL, LAM, LMC. — —
Méthotrexate - À dose usuelle : LAL en — À dose usuelle : LNH.

entretien.
- À forte dose =
. LAL de l'enfant ( consolida-
tion et prophylaxie du SNC),
. LN,
. Ostéosarcome.
Mitoguazone — — LAL, LAM, LMC.
Mitoxantrone — LAM, LNH.
Procarbazine - MH et LNH. — —
- Tumeur cérébrale.
Thioguanine Traitement d’entretien des — Traitement d’entretien des LAL.

LAM.

MédicamentS Indications AMM Indications AMM UtilisationS hors AMM

chez l’enfant
Thiotépa — — Intensification thérapeutique, sui-

vie d’autogreffe de CSH dans les :
sarcome d’Ewing, médulloblasto-
me, rhabdomyosarcome, tumeurs
cérébrales.
Trétinoïne — Traitement d'induction des LAP. —
Vinblastine Testicules, — —
MH et LNH.
Histiocytose.
Vincristine - LAL, MH et LNH. — Tumeurs cérébrales dont médul-

- Rhabdomyosarcome, neuro- loblastome.
blastome, tumeur de Wilms.
- Sarcome ostéogénique, sarco-
me d’Ewing.
- Tumeur embryonnaire chez
l’enfant.
Vindésine LAL et lymphome réfractaire — —
Vinorelbine — — MH en rechute.

8. «STANDARDS, OPTIONS ET RECOMMANDATIONS EN CANCEROLOGIE»

FEDERATION NATIONALE DES CENTRES DE LUTTE CONTRE LE CANCER
Marie-Pierre Blanc-Vincent, Anne Bataillard, Béatrice Fervers et Thierry Philip
Le succès du projet SOR et les progrès accomplis en matiè-

re de qualité des recommandations ne doivent pas faire
oublier les questions qui restent soulevées et constituent un
enjeu majeur pour le programme SOR pour les années à
venir. Il s’agit notamment de la mise en œuvre en pratique
des SOR et de leur actualisation. Une étape préalable indis-
pensable à l’actualisation des SOR est la mise en œuvre, en
collaboration étroite avec les experts, d’une veille scienti-
LE PROGRAMME SOR fique et technologique des interventions en cancérologie.
Elle implique aussi la mise en place de systèmes permettant
La Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer aux cliniciens d’émettre des commentaires sur les SOR et
(FNCLCC) et les Centres régionaux de lutte contre le can- de participer à l’identification des SOR à actualiser, notam-
cer (CRLCC), en collaboration avec des partenaires des ment en alertant le COSOR sur la publication de nouvelles
secteurs public (CHU, CHG), privé et certaines sociétés données scientifiques.
savantes, ont entrepris depuis 1993 de réaliser des recom-
mandations pour la pratique clinique : les " Standards,
Options et Recommandations " (SOR).
INFORMATION DU PATIENT
Les SOR fournissent aux praticiens susceptibles de prendre
en charge des patients atteints de cancer une information L’évolution de la relation du patient avec les médecins et les
actualisée et critique concernant le diagnostic, le traitement soignants suppose une information plus précise, plus com-
et la surveillance de cette maladie. plète et plus technique qu’avant. Les SOR constituent une
L'objectif des " Standards, Options et Recommandations " base de connaissances importante pour répondre à ce
est de définir clairement les interventions en cancérologie besoin. L’objectif du projet SOR SAVOIR PATIENT est
qui sont appropriées, celles qui ne le sont pas et celles pour d’élaborer une information validée, compréhensible et
lesquelles il existe une équivoque. La méthodologie d’éla- accessible à destination des patients atteints de cancer et de
boration des SOR repose sur une revue et une analyse cri- leurs proches mais aussi de proposer aux médecins une base
tique des données de la littérature scientifique par un grou- d’informations synthétiques et compréhensibles en vue
pe d’experts pluridisciplinaire, permettant de définir sur la d’une meilleure communication avec les patients. Les SOR
base du niveau de preuve scientifique et du jugement argu- SAVOIR PATIENT ne se substituent pas à la relation indi-
menté des experts, des " Standards ", des " Options " et des viduelle du médecin avec son patient, mais visent à faciliter
" Recommandations ". Avant publication, les SOR sont la transmission de l’information et par là même, à favoriser
revus par des experts indépendants. la relation du patient avec son médecin et l’équipe soignan-
te A ce jour, le projet SOR SAVOIR PATIENT a abouti à la
Plus de 50 documents SOR ont été élaborés et publiés à ce rédaction de deux guides SOR SAVOIR " Comprendre le
jour sous forme de monographies, d’articles de revue (fran- cancer du sein non métastatique " et " Comprendre le neu-
çais et anglais) et sur support électronique (Cédérom et roblastome ", mis en ligne sur le site Internet de la
Internet http://www.fnclcc.fr/sor.htm). Ce travail a pu être Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer
réalisé grâce à la participation et l’investissement impor- (http://www.fnclcc.fr/indexcancer.htm).
tants de plus de 2.000 praticiens, membres des groupes de
travail ou relecteurs, dont plus de 50 % sont externes aux
CRLCC. Plus de 5.000 exemplaires du cédérom n° 2 ont été
distribués en France en 1998. La diffusion sur Internet des IMPLICATION LEGALES DE L’ELABORA-
documents SOR permet aujourd’hui aux cliniciens d’accé- TION DES SOR : RESPONSABILITE MEDICA-
der plus facilement et plus rapidement aux informations LE ET RELATION AVEC L’AMM
qu’ils peuvent télécharger. La majorité des cliniciens des
CRLCC connaissent et disent utiliser les SOR dans un Le développement de recommandations de pratique cli-
objectif de soins, comme outil d’aide à la décision mais nique sous forme d’écrits formalisés pose non seulement
également comme outil documentaire.

des questions d’ordre méthodologique, mais soulève égale- En ce qui concerne la relation des SOR avec l’AMM, trois
ment de nouvelles questions de droit, notamment dans le hypothèses principales peuvent être envisagées. Première
domaine de la responsabilité médicale. A la demande de la hypothèse : les SOR recommandent un médicament qui est
FNCLCC, le Centre de droit JuriSanté du Centre national hors AMM. La procédure s’engage pour l’obtention de
d’expertise hospitalier (CNEH) a réalisé une étude juri- l’AMM. Il ne fait pas de doutes que la position SOR sera
dique portant sur les questions de responsabilités entraînées évoquée à son profit par le demandeur et ne peut que venir
par la réalisation, la diffusion et l’utilisation des SOR. Cette à l’appui de la demande d’AMM. Seconde hypothèse : cer-
étude souligne la qualité et la rigueur de l’opération SOR et tains produits utilisés par les médecins spécialistes sont
conclut à l’existence d’une " présomption d’identité de fait anciens. Les SOR les recommandent. L’AMM n’a jamais et
entre les SOR et les données acquises de la science ou les ne sera jamais demandé. La communauté des médecins spé-
règles de l’art". L’utilisateur est en droit d’attendre des SOR cialistes, dans le cadre des travaux d’élaboration des SOR,
une information sérieuse, exacte, fiable, complète, actuelle a estimé que l’usage du produit concerné est conforme à la
et sécurisé. Ces six qualités sont primordiales en matière de qualité requise des soins. Il n’y a pas d’obstacle à cette posi-
responsabilité médicale des acteurs concernés. Les conclu- tion SOR. Troisième hypothèse : un produit obtient l’AMM
sions de cette étude ont été publiées sous forme d’article de mais ne figure pas dans les SOR. La position adoptée par
revue et sont disponibles sur le site Internet de la FNCLCC. les SOR doit pouvoir être expliquée et argumentée.
Une question importante abordée dans le cadre de cette Ces questions nécessitent de définir des procédures pour
étude a concerné la place des SOR vis-à-vis des autorisa- rapprocher les textes SOR et AMM en cancérologie. La
tions délivrées dans le cadre de l’AMM, notamment lorsque mise en œuvre en pratique de ces considérations nécessite
les recommandations font état de l’usage de médicaments une collaboration entre la FNCLCC et les professionnels du
qui n’ont pas l’AMM, et particulièrement dans la prise en médicament.
charge des enfants. En effet de très nombreux médicaments
utilisés chez l’enfant, et plus particulièrement en cancérolo-
gie, le sont sans évaluation scientifique suffisante. En l’ab-
sence d’évaluation, une procédure d’AMM ne peut être
menée, ce qui conduit les médecins à prescrire les médica- COLLABORATION AVEC LE CNHIM
ments aux enfants dans les conditions non prévues par
l’AMM. Dans tous les pays où elle a été évaluée, la pres- Le médicament est une composante essentielle de la prise
cription pédiatrique hors AMM est très importante et cela en charge des patients atteints de cancer. Le pharmacien est
dans toutes les structures de soins. En France, les études un professionnel du médicament et ses compétences spéci-
montrent de 25 à 90 % de prescriptions hors AMM, en ville fiques complètent celles du médecin. La mise en commun
et dans les services spécialisés de pédiatrie (réanimation, des travaux et réflexions de la FNCLCC et du CNHIM a
chirurgie…). Ce constat a conduit à la prise de mesures spé- pour objectif l’amélioration de la qualité et de l’efficience
cifiques par l’administration américaine et à une incitation des soins aux patients. Cette collaboration initiée en 1993 se
par les instances européennes à mettre en place des mesures poursuit avec l’actualisation de ce dossier, sa publication et
réglementaires ou des mesures de soutien pour que les nou- sa promotion. Les dossiers du CNHIM sont unanimement
veaux médicaments et les médicaments déjà commerciali- appréciés par les cancérologues, et les liens possibles avec
sés pour les enfants soient pleinement adaptés aux besoins les textes des SOR sont une valeur ajoutée importante pour
spécifiques de cette population, en tenant compte des l’ensemble du programme SOR.
normes internationales de protection des mineurs dans la
recherche médicale.

Medicaments Utilisés en Cancerologie

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Nouvelle édition 2013

Revue d’évaluation sur le médicament

Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament

Directeur de la Publication : J.M. Kaiser Liste et caractéristiques administratives des médica- 8

Dossier 2001, XXII, 1-2 2

Informations sur les anticancéreux :

Pourquoi cette continuité ?

Dossier 2001, XXII, 1-2 3

* Cytotoxiques : anticancéreux qui provoquent des altérations métaboliques et morphologiques de la cellule

Marie Caroline Husson

Dossier 2001, XXII, 1-2 4

Cette 4ème édition a permis :

Dossier 2001, XXII, 1-2 5

Médicaments utilisés en cancérologie

Le Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament (CNHIM)

Protocoles : Pierre Faure 2

1- Centre Oscar Lambret (Lille) - Service Pharmacie

Le comité de rédaction de Dossier du CNHIM

Remercient les laboratoires

ASTA Medica, Bristol-Myers Squibb, Chiron France,

qui ont permis l’impression et la diffusion de ce numéro de Dossier du CNHIM.

Ils remercient aussi particulièrement :

pour leur relecture attentive de ce travail.

Dossier 2001, XXII, 1-2 6

- L'ouvrage se termine par des annexes reprenant des infor-

Dossier 2001, XXII, 1-2 7

Dossier 2001, XXII, 1-2 8

Liste et caractéristiques administratives des médicaments utilisés en cancérologie

DCI Nom déposé Autre dénomination Sigle Laboratoire Statut

Altrétamine HEXALEN® Hexaméthylmélamine HMM, HXM US Biosciences ATU - RH

Amifostine ÉTHYOL Schering-Plough RH

Amsacrine AMSIDINE® mAMSA, OTL Pharma

Asparaginase - KIDROLASE® L-ASP, Aventis RH

BCG IMMUCYST® BCG Aventis Pasteur SA

Bléomycine BLÉOMYCINE BLM, BLEO Aventis

Busulfan MYLÉRAN® BUS, BSF Glaxo-Smith RH

Capécitabine XELODA® CAP Produits Roche ATU - RH

Carboplatine PARAPLATINE® CBDCA Bristol-Myers RH

Carmustine BICNU® BCNU Bristol-Myers RH

Chlorambucil CHLORAMINOPHÈNE® CLB, CAB, Techni-

Chlorméthine CARYOLYSINE® Méchloréthamine HN2 Génopharma

Cisplatine - CISPLATYL® CDDP, Aventis RH

Cladribine LEUSTATINE® 2-chlorodéoxyadénosine 2-CdA Janssen Cilag RH

Cyclophosphamide ENDOXAN ASTA® CPA, CPM, ASTA Medica RH

Cytarabine ARACYTINE® Cytosine-Arabinoside ARA-C Pharmacia RH

Dacarbazine DÉTICÈNE® DTIC, DIC Aventis RH

ATU : autorisation temporaire d'utilisation RH : réservé à l’usage hospitalier

Liste et caractéristiques administratives des médicaments utilisés en cancérologie (suite 1)

Dactinomycine COSMÉGÈN® Actinomycine D DACT, ACD, MSD ATU - RH

Daunorubicine CÉRUBIDINE® Daunomycine/ DNR, DRB Aventis

Daunorubicine DAUNOXOME® Giléad Sciences RH

Dexrazoxane CARDIOXANE® ICRF - 187 Chiron France RH

Docétaxel TAXOTÈRE® TXT Aventis RH

Doxorubicine - ADRIBLASTINE® Adriamycine ADR, DOX, Pharmacia RH (prêt à

Doxorubicine CAELYX® Schering-Plough RH

Elliptinium CÉLIPTIUM® NMHE, 9HME Sanofi Synthélabo RH

Épirubicine FARMORUBICINE® 4 Épiadriamycine 4 EA, EDOX Pharmacia RH

Époétine EPREX® Epo Janssen-Cilag RH*

Estramustine ESTRACYT® Pharmacia

Étoposide - CELLTOP®* VP 16 ASTA Medica RH

Étoposide ÉTOPOPHOS Bristol-Myers- RH