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RÉDACTEUR EN CHEF Pr Thomas Hanslik (hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt) RÉDACTEURS EN CHEF ADJOINTS Pr

RÉDACTEUR EN CHEF Pr Thomas Hanslik (hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt)

RÉDACTEURS EN CHEF ADJOINTS Pr Hervé Lévesque (CHU de Rouen, Rouen), Pr Jacques Pouchot (hôpital européen Georges-Pompidou, Paris)

COMITÉ DE RÉDACTION Dr Adrien Kettaneh (hôpital privé de Vitry, Vitry-sur-Seine), Dr Guillaume Moulis (hôpital Purpan, Toulouse), Pr David Saadoun (La Pitié Salpêtrière, Paris), Dr Stéphane Vignes (hôpital Cognacq-Jay, Paris)

COMITÉ SCIENTIFIQUE Pr Daniel Adoué (CHU de Toulouse, Toulouse), Pr Christian Agard (Hôtel-Dieu, Nantes), Dr Emmanuelle Amsler (hôpital Tenon, Paris), Dr Laurent Arnaud (hôpital de Hautepierre, Strasbourg), Dr Sylvain Audia (Inserm, Dijon), Pr Ygal Benhamou (Rouen university hospital, Bois-Guillaume), Dr Audrey Benyamine (Assistance publique hôpitaux de Marseille, Marseille), Dr Laurent Chiche (Assistance publique hôpitaux de Marseille, Marseille), Pr Olivier Decaux (CHU de Rennes, Rennes ), Dr Claire Demoreuil (CHU de la Cavale-Blanche, Brest), Dr Mikael Ebbo (hôpital de la Conception, Marseille), Pr Jean-Gabriel Fuzibet (CHU de Nice, Nice), Dr Aurélie Grados (hôpital de la Timone, Marseille), Pr Brigitte Granel (Assistance publique hôpitaux de Marseille, Marseille), Pr Bernard Grosbois (hôpital Sud, Rennes), Pr Pierre-Yves Hatron (hôpital Claude-Huriez, Lille), Pr Arnaud Hot (CHU de Lyon, Lyon), Dr Yvan Jamilloux (hôpital de la Croix-Rousse, Lyon), Pr Jean-Emmanuel Kahn (hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt), Pr Gisèle Kanny (CHU de Nancy, Nancy), Pr David Launay (hôpital Claude-Huriez, Lille), Pr Agnès Lefort (hôpital Beaujon, Clichy), Pr Isabelle Marie (CHU de Rouen, Rouen), Dr Mickaël Martin (Nouvel hôpital civil, Strasbourg), Dr Arsène Mékinian (hôpital Saint- Antoine, Paris), Pr Luc Mouthon (hôpital Cochin, Paris), Dr Antoine Néel (CHU de Nantes, Nantes), Pr Éric Pautas (hôpital Charles- Foix, Ivry-sur-Seine), Pr Pierre Philippe (CHU Estaing, Clermont-Ferrand), Dr Gregory Pugnet (hôpital Purpan, Toulouse), Pr Pascal Rossi (CHU Nord, Marseille), Dr Maxime Samson (CHU François-Mitterrand, Dijon), Pr Damien Sène (hôpital Lariboisière, Paris), Pr Pascal Sève (Hôtel-Dieu, Lyon), Dr Benjamin Terrier (hôpital Cochin, Paris), Dr Salim Trad (hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt)

CORRESPONDANTS INTERNATIONAUX Pr Abdelkrim Berrah (CHU Bab-El-Oued, Alger, Algérie), Dr Fadi Haddad (Saint Joseph University, Beyrouth, Liban), Pr Habib Houman (hôpital La Rabta, Tunis, Tunisie), Pr Rachid Malek (CHU Saadna-Mohamed-Abdenour, Sétif, Algérie), Pr Skander Mrad (CHU Mongi-Slim, Tunis, Tunisie), Dr Michel Pavic (CHUS Fleurimont, Sherbrooke, Canada), Pr Zoubida Tazi-Mezalek (hôpital Ibn-Sina, Rabat, Maroc)

COMITÉ DE PARRAINAGE Pr Bernard Devulder (Ancien chef de département de médecine interne, Lille), Pr Jean-Louis Dupond (CHU de Besançon, Besançon), Pr Pierre Godeau (hôpital Pitié Salpétrière, Paris), Pr Loïc Guillevin (hôpital Cochin, Paris), Pr Robert Leblay (hôpital Sud, Rennes), Pr Hugues Rousset (hôpital Lyon-Sud, Pierre-Bénite)

Les modalités d’abonnement, les recommandations aux auteurs, les sommaires de chaque numéro ainsi que les résumés des articles publiés dans La revue de médecine interne sont disponibles sur le site Internet de la Société nationale française de médecine interne (SNFMI) : www.snfmi.org

La revue de médecine interne (ISSN 0248-8663) 2018 (volume 39) Un an ; 12 numéros. Voir tarifs complets sur www.elsevier-masson.fr/revue/revmed. Adresser commande et paiement à Elsevier Masson SAS, Service Abonnements, 65, rue Camille Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedex :

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V ol. 40 , No. 1 , January 2019 CONTENTS Abstracted in: BIOSIS/Biological Abstracts; Current

V ol. 40 , No. 1 , January 2019

CONTENTS

V ol. 40 , No. 1 , January 2019 CONTENTS Abstracted in: BIOSIS/Biological Abstracts; Current Contents/Clinical

Abstracted in: BIOSIS/Biological Abstracts; Current Contents/Clinical Medicine; EMBASE/Excerpta Medica; MEDLINE/ Index Medicus; Pascal/Inist-CNRS; Journal Citation Report/Science Edition; Science Citation Expanded (SciSearch); Scopus ® ; LiSSa

Editorials

Biosimilars in Internal Medicine: Needed in-depth knowledge to best prescribe

C.

Chapelon-Abric

1

Biosimilars in France, to understand the stakes in order to use them well

M.

Scherlinger, J.-L. Pellegrin, V. Germain, E. Lazaro, P. Duffau, T. Schaeverbeke and pour le FHU ACRONIM

5

Original articles

Upper-extremity venous thrombosis: A retrospective study about 160 cases

 

L.

Drouin, M.-A. Pistorius, A. Lafforgue, C. N’Gohou, A. Richard, J. Connault and O. Espitia

9

Day hospital in internal medicine: A chance for ambulatory care

A.

Grasland and E. Mortier

16

Reviews

Thiamine-responsive megaloblastic anemia or Rogers syndrome: A literature review

 

H.

Lu, H. Lu, J. Vaucher, C. Tran, P. Vollenweider and J. Castioni

20

Bell’s palsy

S.

Prud’hon and N. Kubis

28

Brief reports

Capillary leak syndrome secondary to decompression sickness: A case report

 

J.

Morin, K. Simon, F. Chadelaud, D. Delarbre, A. Druelle and J.-E. Blatteau

38

Brucellosis with hepatic lesions: A diagnosis to keep in mind

A.

Hamon, A. Lecadet, X. Amiot, F. Boudghene, C. Verdet, J. Ohnona, S. Georgin-Lavialle and C. Bachmeyer

43

Ideas and debates

Educational assessment of the first computerized national ranking exam in France in 2016: Opportunities for improvement

E.

Rivière, A. Quinton, D. Neau, J. Constans, J.R. Vignes and P. Dehail

47

Case report of Printemps de la médecine interne

Fever associated with lips and eyelid edema in a 16 year-old woman

M.

Ponsoye, S. Trad, A. Tron, A. Vanjak, T. Hanslik and G. Pugnet

52

Images

Hands and feet lesions

 

B.

Suzon, E. Arnaud, C. Galy and J. Broner

56

doi:10.1016/S0248-8663(18)31199-8

WeightCONTENTSloss and(continued)fever

M.

Hocqueloux, A. Enfrein, V. Génin, A. Caristan, A. Néel and C. Agard

58

Extensive cutaneous lesions

M.

Fenot, M. Riegert, C. Poiraud, M. Gegu and V. André

60

Literature review

Viewpoint of recent articles J. Rohmer, M. Lekieffre, B. Gramont, F. Cohen Aubart and A. Roeser

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La Revue de médecine interne 40 (2019) 1–4

La Revue de médecine interne 40 (2019) 1–4 Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com Éditorial

Disponible en ligne sur

ScienceDirect

www.sciencedirect.com

Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com
en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com Éditorial Les biosimilaires en Médecine Interne : bien les

Éditorial

Les biosimilaires en Médecine Interne : bien les connaître pour bien les prescrire

Biosimilars in Internal Medicine: Needed in-depth knowledge to best prescribe

C. Chapelon-Abric a,,b

a Département de médicine interne et d’immunologie clinique, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 75013 Paris, France b Inflammation-Immunopathology-Biotherapy Department (DHU i2B) and Sorbonne universités, UPMC Université Paris 06, UMR 7211, 75005 Paris, France

UPMC Université Paris 06, UMR 7211, 75005 Paris, France i n f o a r t

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e

Historique de l’article :

Disponible sur Internet le 27 avril 2018

Mots clés :

Biosimilaires

Interchangeabilité

Substitution

La biotechnologie permet, à partir d’organismes vivants ou déri- vés de ceux-ci, de mettre au point et de fabriquer des médicaments biologiques. Le principe exploite le processus naturel des cellules, des virus et autres microorganismes en vue de modifier leur patri- moine génétique et d’en tirer des résultats thérapeutiques précis. De ce fait, les biothérapies en Médecine Interne ont révolutionné la prise en charge des maladies inflammatoires, permettant d’obtenir une rémission clinique et une transformation de la qualité de vie des patients [1,2]. Ce progrès n’est pas sans inconvénients et contraintes, pour le patient (risque infectieux et risque de malignité encore mal définis) [2], comme pour le laboratoire (fabrication complexe du princeps, en termes de préparation, purification ou formulation, sachant la nature biologique des produits, avec comme conséquence un coût élevé) [3,4]. Un biosimilaire n’est pas un générique (principe actif identique à celui du princeps). Il diffère par la matière première vivante utilisée (qui n’est pas celle du fabricant du produit princeps), les procédés de fabrication, le mode d’action et les procédures d’obtention de l’Autorisation de mise sur le marché (AMM). Un biosimilaire est un médicament biologique qui contient une version d’une substance active d’un médicament biologique déjà autorisé dans l’espace économique européen (EEE) et dont le brevet est tombé dans le domaine public [3,5–7]. Les procédés de fabrication ainsi que le contrôle de la qualité sont la propriété du fabricant du produit d’origine. Toutes ces informations ne deviennent pas publiques une

Correspondance. Adresse e-mail : catherine.chapelon@aphp.fr

fois le brevet expiré, ce qui implique qu’une entreprise qui souhaite fabriquer un biosimilaire doit développer son propre procédé de fabrication. Ceci aura donc des conséquences sur la posologie, la pharmacocinétique, l’immunogénicité et les effets indésirables. Sous la ligne directrice de l’Agence européenne des médi- caments (EMA), le laboratoire biosimilaire doit s’assurer que le princeps et le biosimilaire n’ont pas de différence significative sur le plan de la sécurité et de l’efficacité. L’obtention de l’AMM repose sur la connaissance de son procédé de fabrication et le contrôle de son efficacité et de sa tolérance par des essais biologiques, chimiques, physiques (phases I – III). Le bénéfice clinique du médicament de référence étant établi, les essais cliniques pour le biosimilaire seront donc plus limités [3]. L’EMA et les autorités sanitaires respectives des pays de l’Union Européenne, comme l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) en France, sont le garant du contrôle de toutes les phases de développement, de production, de post-commercialisation et de pharmacovigilance d’une molécule princeps. Cette rigueur, éminemment justifiée, s’est effritée pour le développement des génériques. En 2014, 700 génériques ont été retirés du marché européen après la découverte de « graves déficiences dans le sys- tème de qualité » des études de bioéquivalence réalisées sur le site d’Hyderabad en Inde [8]. Suite à cette affaire, de nouvelles mesures ont été prises vis-à-vis des laboratoires génériqueurs. Qu’en est- il des biosimilaires issus de Laboratoires siégeant dans des pays ou la réglementation est moins rigoureuse ? Dès 2012, la demande d’AMM d’une biothérapie a été stoppée sur demande du Comité des médicaments à usage humain (CHMP) [9], compte tenu des réserves sur la fabrication du biosimilaire et sur les données des études

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.04.005

0248-8663/© 2018 Publie´ par Elsevier Masson SAS au nom de Societ´ e´ Nationale Franc¸ aise de Medecine´

Interne (SNFMI).

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présentées par la société, notamment des erreurs statistiques et l’absence de certaines informations. L’inspection du site (Bombay Bioreasearch Centre, en Inde) par trois agences nationales (Alle- magne, Royaume-Uni, Suède) a confirmé que les études n’avaient pas été réalisées selon les bonnes pratiques cliniques (BPC) et ont sérieusement mis en doute la fiabilité de leurs résultats. Actuelle- ment, deux laboratoires indiens fabriquent des biosimilaires (dont un via une usine localisée en Afrique du Sud !). Allons-nous assister avec les biosimilaires à la même course aux coûts de production que l’on connaît avec les génériques ? Plus de 700 biosimilaires seraient en préparation (études précliniques et cliniques) sans compter les copies de biosimilaires proposés par la Chine et l’Inde, qui inondent l’Amérique Latine et le Moyen Orient [10]. C’est dire l’importance d’un enregistrement, d’une trac¸ abilité et d’une pharmacovigilance très rigoureuse. L’Europe est, depuis plus de 10 ans, le leader dans la pres- cription des biosimilaires avec cependant des grandes disparités dans les recommandations en fonction de chaque autorité sani- taire concernée [11]. Ces désaccords portent essentiellement sur l’interchangeabilité et la substitution automatique entre une bio- thérapie princeps et le biosimilaire, avec des réserves concernant l’efficacité et les effets indésirables [12] ? Mc Kinnon et al., dans une revue très complète de la littérature, a rappelé les carences d’études

sur la sécurité du switch entre la biothérapie princeps et un biosi- milaire et surtout entre biosimilaires [13]. Les preuves obtenues en termes d’efficacité pour les biothérapies sont rassurantes (études Egality et Nor-Switch). Néanmoins, l’étude Nor-Switch accorde la non infériorité du biosimilaire lors d’une analyse combinée de tous les groupes, alors que celle-ci n’est pas établie de fac¸ on significative lors de l’analyse individuelle dans cinq maladies sur les six étudiées [14]. Ces carences s’expliquent en partie par des analyses statis- tiques inadaptées pour l’évaluation de la sécurité des switchs [14]. L’interchangeabilité représente un acte médical qui consiste, à l’initiative du prescripteur, à remplacer un médicament biologique par un biosimilaire figurant dans la liste des biosimilaires [7]. Ceci diffère de la substitution d’une molécule princeps par un générique, qui n’est pas un acte médical puisque pouvant être proposée par le pharmacien, voire demandée par le malade. La substitution n’est pas de mise pour les biosimilaires puisque l’expérience a mon- tré que de légères différences entre deux produits avaient été à l’origine de résultats imprévus, voire de réactions immunitaires indésirables. Ainsi en Europe, le « Bioeprex » a provoqué des cas d’érythroblastopénie chronique acquise, conséquence de change- ments mineurs (changement de stabilisant) apportés aux procédés d’élaboration de l’époétine alpha en Europe [15]. Il n’existe pas d’information de comparabilité entre « biosi- milaires » [1,16], les études ne se faisant qu’entre la biothérapie princeps et un biosimilaire. L’EMA précise que « les médicaments biosimilaires et biologiques de référence n’étant pas identiques, la décision de traiter le patient avec un biosimilaire ou un biolo- gique de référence doit être prise suivant l’avis d’un professionnel de santé qualifié » [17]. La FDA « compte élaborer des normes visant à prévenir la substitution par inadvertance d’un produit de référence à des produits qui ne sont pas jugés interchan- geables sans le consentement du prescripteur » [18]. Même si les études à moyen terme (12 mois pour la majorité) sont rassurantes en termes d’efficacité, d’effets indésirables et d’immunogénicité [19–21], aucune ne permet de valider l’interchangeabilité entre biosimilaires [13,14]. L’EMA et la FDA n’autorisent pas une sub- stitution, voire l’interchangeabilité pour un biosimilaire chez des patients stables [17,18]. Cet acte médical d’interchangeabilité implique donc (selon

l’ANSM, l’EMA, la HAS,

.) :

d’informer le patient et de recueillir son accord (information claire et transparente) ;

d’assurer une surveillance clinique appropriée au traitement ;

d’assurer une trac¸ abilité sur les produits concernés (le produit prescrit doit être inscrit dans le dossier du patient).

De leur côté, pour limiter les risques liés à l’interchangeabilité, les Laboratoires doivent assurer un approvisionnement fiable et constant, indispensable pour une continuité des soins en toute sécurité. L’immunogénicité des produits issus de la biotechnologie est très influencée par la complexité des procédés de fabrication, les taux circulants de biothérapie, la maladie, le patient, le mode d’administration, les traitements associés. Elle conditionne les réflexions et les discussions sur les risques potentiels des biosimi- laires. L’enquête sur l’érythropoïétine recombinante a été rendue difficile par la variabilité dans le temps de latence et l’introduction du traitement, et les difficultés d’interprétation du fait de multiples changements de biosimilaires [15]. Pour la Société de néphrologie et francophone de dialyse (SNFD), il est indispensable de mettre en place une démarche de pharmacovigilance accrue et prolon- gée, avec constitution d’une sérothèque pour recueillir du sérum avant chaque changement [22]. Il est particulièrement important de contrôler l’immunogénicité du biosimilaire qui ne peut en aucun cas être extrapolée à la biothérapie de référence. La pharmacovigilance est un point clé pour intégrer le biosi- milaire en pratique clinique. À la différence des génériques qui ne sont soumis à aucun plan de gestion de risques (PGR), depuis 2005 les biosimilaires sont soumis, dès l’obtention de l’AMM, à un PGR. Ce PGR concerne également les variations d’AMM impli- quant un changement significatif (nouvelle indication ou extension d’indication, modification du dosage, du procédé de fabrication, du mode d’administration). La SNFD propose d’autres mesures, outre le signalement obligatoire et exhaustif de tout effet secondaire :

une sérothèque, un dépistage de l’immunogénicité et la mise en place d’études de phase IV pour des études en double aveugle avec la biothérapie de référence [22]. Le choix des pharmaciens répondant essentiellement à des considérations économiques et/ou commerciales, ceux-ci n’ont pas le droit de substituer une biothérapie princeps par un biosimilaire et encore moins de changer de biosimilaire. Il ne s’agit en aucun

cas de génériques. Bien qu’il n’y ait pas actuellement d’ambiguïté, les conventions d’appellation font l’objet de nombreuses discus- sions. En Europe, le princeps et le biosimilaire sont souvent donnés en DCI, avec des risques de confusions au moment de l’attribution d’un effet indésirable ou d’un manque d’efficacité. Le patient rec¸ oit- il la biothérapie prescrite ? Certains pays seraient partisans, pour éviter tout malentendu entre le prescripteur et le pharmacien, de ne pas prescrire en DCI. Les lois de financement de la sécurité sociale (LFSS) successives viennent compliquer la tâche des autorités de santé et donc des médecins [23]. Elles révèlent que demain l’interchangeabilité dans le domaine des biothérapies va laisser place à la substitution. Le texte voté le 19 octobre 2017 par le parlement en première lecture

stipulait dans son article 50 que «

La substitution est placée

sous la responsabilité du prescripteur. Le prescripteur est tenu d’informer le patient de la spécificité de ces médicaments. Il doit mettre en œuvre une surveillance clinique adaptée au patient .) ». Le texte définitif voté le 5 décembre 2017 est rédigé comme suit : « Dans le cas où il initie un traitement avec un médicament biologique, le prescripteur informe le patient de la spécificité des médicaments biologiques et, le cas échéant, de la possibilité de substitution. Le prescripteur met en œuvre la surveillance clinique nécessaire ». Suite à ce vote de l’article 92 de la LFSS, l’article L5125-23-2 du Code santé publique est devenu le suivant : « Dans le cas où le prescripteur initie un traitement avec un médicament

biologique, il porte sur la prescription la mention expresse “en initiation de traitement”. Le prescripteur peut exclure, pour des

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raisons particulières tenant au patient, la possibilité de substitution par la mention expresse “non substituable” portée sur la prescrip- tion sous forme exclusivement manuscrite » [23]. En terme plus simple, la délivrance du biosimilaire, sauf mention manuscrite de « non-substitution », pourra être faite par un pharmacien ou pour- quoi pas choisie par le patient via des avantages de tiers payants. La LFSS 2018 (Article 51) met en place un système incitant les professionnels de santé à une juste prescription, notamment des biosimilaires. Mais quelles incitations ? Le législateur a choisi, sans tenir compte des recommandations des agences du médicament, d’ouvrir le marché des biosimilaires. Comment va se faire cette redistribution entre le laboratoire princeps et biosimilaires ? Les prescriptions initiales de biosimilaires vont-elles être influencées par les pharmacies des hôpitaux qui auront pour des raisons écono- miques choisis plutôt tel biosimilaire qu’un autre ? Va-t-il exister une incitation financière à la substitution en ville, par les pharma- ciens ou par des prescripteurs en médecine générale, comme cela est actuellement le cas pour les génériques ? Pour le moment, un biosimilaire ne peut être substitué en cours de traitement et inver- sement. C’est dire l’enjeu de la prescription initiale qui se fait le plus souvent en milieu hospitalier. L’avenir nous le dira à la lecture des décrets, des ordonnances etc. Mais il ne faudra pas oublier que cette loi de financement qui impose, ne nous met en aucun cas à l’abri des procédures que pourront engager les patients, puisque cette loi va à l’encontre des recommandations de l’ANSM et de l’EMA. Notre responsabilité médicale peut donc être engagée si un biosimilaire entraîne un effet indésirable ou une diminution de l’efficacité. Le switch entre deux biothérapies princeps est admis quand sont notés : inefficacité, effets indésirables, immunogénicité, adhésion au traitement aléatoire, choix du patient ou du médecin [24]. Le switch ou le choix avec un biosimilaire engage différem- ment le médecin. Si le patient est naïf, le médecin aura fait un choix parmi plusieurs produits qui exposent à un risque similaire et rien ne peut prédire que l’effet contesté n’aurait pu être observé avec un autre traitement tant que celui-ci n’a pas été pris. Si le patient est non naïf, le switch avec un biosimilaire est un choix qui se fait d’une option dont on connaît la réponse individuelle, vers une option pour laquelle c’est l’inconnu [24,25]. Et que dire si tout cela s’est fait sans l’accord du patient ! La cour de cassation du 3 juin 2010, confirmée par celle du 10 octobre 2012 « admet la possibilité pour le patient de prétendre à l’indemnisation d’un pré- judice uniquement lié au manquement du médecin à son devoir d’information, indépendamment de la réalisation de tout préjudice corporel : il s’agit d’un préjudice d’impréparation au risque : tout défaut d’information est constitutif en soi d’une faute qu’il y ait ou non un trouble ». « L’absence d’information du patient cause, en elle-même un préjudice indemnisable sur le fondement de la responsabilité délictuelle ». Le médecin a l’obligation de rappor- ter la preuve qu’il a effectivement donné une information loyale, claire, appropriée (art L 1111-2 du code de santé publique) [26]. Comment un médecin peut-il apporter une information « loyale, claire et appropriée sur un traitement prescrit différent de celui qui aura été délivré par le pharmacien ou renouvelé par le médecin généraliste » ? Une information complète impartiale du corps médical est indispensable, associée à des explications claires et transparentes fournies aux patients afin d’obtenir leur consentement éclairé [25]. La responsabilité médicale étant engagée, il est nécessaire d’envisager une étroite collaboration entre les médecins hospita- liers et la pharmacie hospitalière et surtout de ne pas banaliser la biothérapie et les biosimilaires. Les biosimilaires doivent établir leur fiabilité, efficacité et sécurité. Il a été dernièrement démon- tré que l’effet nocebo d’un biosimilaire est largement diminué quand les équipes médicales ou paramédicales ont pris le temps d’expliquer, associé à la responsabilisation du patient [27]. Pour cela, les médecins doivent connaître la biothérapie prescrite, sans

être obligés de rechercher sur internet les dérapages de production à bas prix. Pour le moment, toutes les décisions de prescription relèvent en premier lieu de la responsabilité première du médecin pres- cripteur. L’ANSM doit fournir aux médecins toutes les informations nécessaires en respectant une totale transparence quant à l’origine du produit, et les assurer de sa trac¸ abilité et de son haut niveau de pharmacovigilance. Le Comité pour la valorisation de l’acte offici- nal (CVAO) met déjà en alerte les pharmaciens et souhaite qu’une pédagogie rigoureuse explique au pharmacien les différences entre princeps biosimilaires, comme entre biosimilaires, ainsi que les enjeux sanitaires qui en découlent. Cette éducation doit avoir pour objectifs de donner tous les éléments d’un choix éclairé et équilibré, si ce choix est donné au pharmacien [28]. Dès 2016, six associations de patients se réunissaient pour écrire une lettre ouverte sur les bio- similaires à la Ministre de la Santé et lui faire part de leur inquiétude vis à vis des biosimilaires et des nouveaux plans de financement qui s’orientent, contre l’avis de l’ANSM, non pas vers une interchan- geabilité mais vers une substitution. Ces courriers sont restés sans

À l’horizon 2019, de nombreuses biothérapies vont tomber dans le domaine public avec comme conséquences l’apparition de mul- tiples biosimilaires dont le développement commercial est soutenu par les lois de financement et les pressions économiques. Même si les conséquences économiques sont importantes, elles n’ont jamais été estimées par des études spécifiques de coût [14,29,30], Dans tous les cas, les économies potentielles sont sans commune mesure avec l’économie observée grâce aux médicaments génériques (15 à 30 % pour les biosimilaires, versus plus de 80 % pour les génériques). Ceci s’explique par les difficultés de production, la nécessité de développement clinique et de programmes de pharmacovigilance imposés pour la commercialisation des biothérapies princeps et biosimilaires. Si les biosimilaires enrichissent l’éventail thérapeu- tique, ils ne sont en aucun cas innovants. Leurs avantages financiers doivent être mis en balance avec leurs risques potentiels, les don- nées scientifiques et la sécurité du patient. Comment vont se situer les connaissances médicales sur toutes ces thérapies qui vont enva- hir le marché ? Une harmonisation globale des Autorités de santé dans le monde est indispensable pour améliorer la crédibilité des biosimilaires. Leur sécurité et efficacité doivent être démontrées sur des essais cliniques de grande envergure, couplés à des pro- grammes de pharmacovigilance significatifs avec un suivi à long terme de patients chez qui des switch séquentiels auront été effec- tués [11].

Déclaration de liens d’intérêts

Références

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[5] Haute Autorité de santé. Les médicaments biosimilaires; 2017 https://. HAS-sante.fr/portail/jcms/c 2807411/fr/lesmedicamentsbiosimilaires.

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damm/Procedures enregistrement/Biosimilaires.

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[7] Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé. Les médicaments biosimilaires; 2017 http://ansm.sante.fr/Activites/ Medicaments-biosimilaires/Les-medicaments-biosimilaires.

4

C. Chapelon-Abric / La Revue de médecine interne 40 (2019) 14

[8] Sciences et Avenir. 700 médicaments génériques retirés du, marché; 2015

https://www.sciencesetavenir.fr/sante/700-medicaments-generiques-retires-

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La Revue de médecine interne 40 (2019) 5–8

La Revue de médecine interne 40 (2019) 5–8 Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com Éditorial

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Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com
en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com Éditorial Les biosimilaires en France, bien en comprendre

Éditorial

Les biosimilaires en France, bien en comprendre les enjeux pour bien les utiliser

Biosimilars in France, to understand the stakes in order to use them well

M. Scherlinger a,,b,e , J.-L. Pellegrin b,c,e , V. Germain a,b,e , E. Lazaro b,c,e , P. Duffau b,d,e , T. Schaeverbeke a,b,e , pour le FHU ACRONIM

, T. Schaeverbeke a , b , e , pour le FHU ACRONIM a Service de

a Service de rhumatologie, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, place Amélie-Raba-Léon, 33076 Bordeaux, France

b Université de Bordeaux, 146, rue Léo-Saignat, 33076 Bordeaux, France

c Service de médecine interne, hôpital Haut-Levêque, CHU de Bordeaux, avenue Magellan, 33600 Pessac, France

d Service de médecine interne, hôpital Saint-André, CHU de Bordeaux, 1, rue Jean-Burguet, 33000 Bordeaux, France

e Centre de référence maladies auto-immunes et systémiques rare Est/Sud-Ouest, CHU de Bordeaux, 33076 Bordeaux, France

i n f o

a r t i c

l e

Mots clés :

 

Biosimilaires Économie de santé Biothérapies

 

i

n f o

a r t i c

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Keywords:

Biosimilars

Health economics

Biotherapy

Les biothérapies ont révolutionné la prise en charge d’un

certain nombre de maladies inflammatoires (rhumatismes inflam-

matoires, vascularites à

rémission prolongée jusqu’alors difficilement envisageable. Cette révolution thérapeutique est toutefois associée à des coûts socié- taux élevés inhérents aux prix de ces traitements. Quinze ans après la mise sur le marché d’une biothérapie, l’expiration de l’exclusivité du brevet permet la commercialisation des biosimilaires. Un bio- similaire est une biothérapie ayant la même séquence d’acides aminés que son princeps mais pouvant présenter des différences minimes en termes de structure quaternaire (glycosylation notam- ment) liées aux modifications post-traductionnelles. Pour recevoir une autorisation de mise sur le marché, l’industriel doit faire la démonstration de la similarité structurale du biosimilaire, de la

.), permettant d’obtenir une

Auteur correspondant. Adresse e-mail : marc.scherlinger@chu-bordeaux.fr (M. Scherlinger).

similarité pharmacocinétique et – contrairement aux génériques – clinique par le biais d’une étude randomisée de non infériorité par rapport au biologique princeps [1]. Le nombre de biosimilaires disponibles à la prescription est en augmentation rapide. Il devient important pour les prescripteurs de biothérapies de connaître le concept de médicament biosimilaire mais également de com- prendre les enjeux et les particularités de leur prescription, les patients étant eux-mêmes parfois très bien documentés [2].

1. Un enjeu économique

Parmi les dix traitements délivrés en ville coûtant les plus chers à l’assurance maladie, on dénombre six traitements biologiques, pour un coût total de 1,451 milliards d’euros pour la seule année 2016 [3]. Ces six médicaments correspondent à deux anti-TNF alpha (adali- mumab et étanercept), deux anti-angiogéniques (bévacizumab et aflibercept), l’insuline glargine et une érythropoïétine (darbepoetin alfa). Notre formation médicale et certains défenseurs de la liberté ont fortement ancré dans notre esprit que la santé est un bien inesti- mable qui ne pouvait avoir de prix. Ainsi, la prise en compte par les médecins des enjeux économiques de leurs prescriptions ne sau- rait se faire aux dépens de la santé de leurs patients. L’avènement des biosimilaires et leur diffusion contrôlée par les agences régu- latrices du médicament, sont à même de répondre aux besoins de baisse des coûts de santé tout en assurant la poursuite du meilleur traitement disponible pour nos patients, à une époque où se multi- plient d’autres sollicitations très fortes des ressources du système de santé notamment en cancérologie. Les biosimilaires actuellement disponibles présentent des prix de l’ordre de 30 % inférieurs aux princeps, des prix jusqu’à 50 % inférieurs ayant même été négociés dans les pays du nord de l’Europe. Avec l’arrivée d’une multitude de biosimilaires, une baisse des prix (y compris du princeps) est à prévoir selon les lois de la

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.10.383

0248-8663/© 2018 Societ´ e´ Nationale Franc¸ aise de Medecine´

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M. Scherlinger et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 5–8

concurrence. Plusieurs études médico-économiques ont d’ailleurs montré l’impact positif de l’utilisation des biosimilaires sur les coûts de santé [4,5]. Cependant, malgré l’enjeu économique, un certain nombre de freins limitent encore la prescription des bio- similaires en France.

2. La réticence des médecins

Il existe parfois parmi les médecins une réticence à l’utilisation des biosimilaires, celle-ci est multifactorielle et mal étudiée. Dans une étude portant sur des rhumatologues de Belgique, les prin- cipales craintes portaient sur une moindre efficacité, un spectre différent d’effets indésirables et une moindre qualité [2]. À l’heure actuelle, il n’existe aucun argument scientifique substantiel pour alimenter ces craintes comme le montre une méta-analyse de 90 études étudiant la substitution du princeps au biosimilaire sur un total de 14 225 patients [6], ainsi que l’étude randomisée NOR- SWITCH [7]. Les craintes concernant une moindre qualité des produits biosi- milaires sont essentiellement fondées sur l’idée commune qu’un produit moins cher serait nécessairement d’une moindre qua- lité, une telle association d’idées étant également retrouvée pour

les génériques [8]. Les récentes polémiques associées aux géné- riques comme celle du Levothyrox © contribuent à augmenter cette défiance [9]. Les règles imposées par les agences de régulation du médicament ont cependant établi un cahier des charges visant à garantir une qualité et une sûreté du produit identiques au princeps [10]. Par ailleurs, les laboratoires de biosimilaires (qui sont parfois les mêmes qui produisent une autre spécialité de biologique prin- ceps) utilisent les même standards de production que les produits princeps et il n’existe aucun argument aujourd’hui pour suggérer le contraire. De minimes modifications du procédé de fabrication d’un traite- ment biologique modifient sa structure quaternaire (glycosylation notamment). Ces modifications sont-elles susceptibles de modi- fier l’efficacité, l’immunogénicité et le spectre d’effets indésirables de la molécule ? Si l’on se pose la question pour le biosimilaire, il n’est pas inutile de rappeler que les procédés de fabrication des biomédicaments font régulièrement l’objet de modifications par- fois importantes. À titre d’exemple, depuis sa mise sur le marché en 1999, le Rémicade ® a vu sa formule changer plus de 50 fois, et ce, sans qu’aucune étude clinique d’équivalence ne vienne confir- mer l’absence de modification des propriétés thérapeutiques de la molécule [11]. Ainsi, les biosimilaires sont très probablement plus proches des princeps d’aujourd’hui que ne l’étaient les princeps

Et nos patients sont traités par (l’équivalent de)

d’il y a 15

biosimilaires depuis de nombreuses années. Il est parfois évoqué que les biosimilaires n’apportent aucune innovation, voire qu’ils constituent un frein à l’innovation. Plusieurs

éléments vont à l’encontre de cette assertion. Premièrement, les laboratoires de biothérapie princeps ont bénéficié durant 15 ans d’un monopole leur laissant largement le temps de rentabiliser le développement de leur produit et de réinvestir en recherche et développement. La limitation de la durée d’exclusivité d’un brevet est d’ailleurs à la base même du principe d’incitation à l’innovation : la durée est suffisamment longue pour garantir un fort retour sur investissement, et la limite temporelle impose aux laboratoires de réinvestir dans l’innovation pour rester sur des niveaux de marge bénéficiaire élevés en produisant de nouvelles molécules originales. Enfin, on constate qu’un grand nombre de laboratoire de biologiques princeps investissent dans le domaine des biosimilaires, ce qui démontre que la commercialisation d’un biosimilaire reste une opération rentable. Dernier point, les biosi- milaires peuvent apporter des innovations au bénéfice du patient comme par exemple un stylo injecteur moins douloureux ou une

formule provoquant un plus faible nombre de réactions au site d’injection [12]. Il existe deux situations très différentes d’utilisation du biosi- milaire : en initiation ou en substitution (ou interchangeabilité) du biologique princeps. L’utilisation d’un biosimilaire en cas d’initiation ne pose pas de problème particulier et devrait être pri- vilégiée pour des raisons économiques. Chez un patient déjà traité par un biologique princeps, la substitution par un biosimilaire est l’objet de nombreux débats [13–16]. L’instruction de la Direction générale de l’offre de soin (DGOS) du 3 août 2017 assure que la prescription d’un biosimilaire peut être réalisée à tout moment d’un traitement biologique et qu’une substitution par un biosi- milaire « induit la même obligation d’information du patient ou de trac¸ abilité que les médicaments biologiques de référence, mais aucune obligation supplémentaire » [17]. Proposer à un patient une substitution par un biosimilaire pour raison non médicale (un euphémisme signifiant raison écono- mique) est un acte médical à part entière nécessitant un temps et des explications conséquentes de la part du médecin. Des recom- mandations d’un groupe international publiées dans le journal de l’EULAR encouragent d’ailleurs leur utilisation en substitution d’un traitement princeps dans le cadre d’une décision partagée avec le patient [18]. La perception de cette modification thérapeutique, influencée par de nombreux facteurs, détermine l’acceptation du biosimilaire et, en toute vraisemblance, explique le ressenti d’une efficacité moindre chez certains patients.

3. La perception des patients

La perception de la substitution au biosimilaire est influencée par un certain nombre de facteurs externes (ex., opinion a priori du patient sur les biosimilaires, préoccupation vis-à-vis des coûts de .) et interne à la consultation (explications et réassurance du médecin, présence de documentation écrite, champs lexical et

langage non verbal

La prescription d’un traitement chez un malade atteint d’une pathologie chronique est perc¸ ue comme un contrat réalisé avec son médecin. Le patient met dans les mains du praticien sa santé et accepte la prise d’une thérapeutique lui étant inconnue. Les médi- caments sont appréhendés de fac¸ on ambivalente par les patients :

ils représentent le fruit de la science et de la technique, susceptibles d’apporter l’effet thérapeutique escompté [19]. Ils représentent également une molécule étrangère potentiellement toxique et susceptible d’induire des effets néfastes [19]. Les biosimilaires pres- crits en substitution d’un princeps, c’est-à-dire lorsque la maladie est déjà contrôlée, sont par conséquent considérés uniquement du côté potentiellement toxique. Enfin, il en résulte parfois une incom- préhension de la part du patient : le médecin modifiant ce contrat en introduisant une « nouvelle » molécule alors que la maladie est déjà contrôlée. Le patient peut alors être amené (à tort) à se demander si son praticien ne serait pas prêt à lui proposer une prise en charge sub-optimale dans le but de réaliser des économies. Les politiques incitatives récemment proposées apportant un gain financier au service prescripteur (qui seront détaillées plus bas) pourraient par ailleurs participer à ce sentiment. La communication au patient d’une information claire et rassu- rante est un élément clé dans l’acte thérapeutique d’introduction d’un biosimilaire [20]. L’accompagnement de l’information orale par une information écrite améliore la qualité et l’efficacité du message [8]. Comme souligné par une étude franc¸ aise récente, il est également indispensable d’apporter une formation des intervenants non-médicaux (pharmaciens, paramédicaux) car une discordance dans les discours de différents professionnels de santé peut induire un sentiment de méfiance chez le patient [20].

.).

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7

Malgré une information optimale et l’acceptation d’une tran- sition au biosimilaire, plusieurs études de vie réelle des patients atteints de rhumatismes inflammatoires rapportent l’apparition de symptômes douloureux, en l’absence de signe objectif d’activité de la maladie [21,22]. Compte tenu du fait que ces études étaient réa- lisées en ouvert et surtout de l’absence de tels symptômes dans les études menées en double insu [7,23,24], ces symptômes ont été mis sur le compte d’un effet nocebo des biosimilaires [25]. Il est estimé que cet effet nocebo est lié à une acceptation incomplète du biosimilaire et concerne environ 15 % des patients substitués au biosimilaire [22]. De nombreux facteurs comprenant la patholo- gie sous-jacente, les caractéristiques des patients mais également le discours médical peuvent participer à cet effet nocebo [26]. Ce potentiel effet nocebo ne doit pas décourager les médecins à pro- poser un biosimilaire en substitution, une reprise du biologique princeps permettant en règle le retour à l’état initial [22]. Des stratégies de prise en charge de ces effets nocebo (traitement symp- tomatique, réassurance, wait and see) pourraient en outre améliorer la maintenance des biosimilaires dans ce sous-groupe (minoritaire) de patients.

4. La pénétration des biosimilaires en France et les mesures

incitatives

La pénétration des biosimilaires en France reste faible par rapport à ses voisins européens : à six mois de la mise sur le marché du premier anti-TNF biosimilaire sous-cutané (étanercept biosimilaire), sa pénétration en France était de 3 %, contre 19 % en Allemagne et 31,6 % au Royaume-Uni [27]. Plusieurs raisons peuvent être invoquées à l’inertie de l’utilisation des biosimilaires en France. Il s’agit principalement du manque d’information, de la réticence des médecins ou des patients et de l’absence initiale de politique incitative à leur prescription. Début 2018, une instruction publiée par la Direction générale de l’offre de soin (DGOS) a mis en place un dispositif financier incitatif en faveur des établissements de santé qui prescrivent des biosi- milaires au titre des prescriptions hospitalières réalisées en ville (PHEV), dans le cadre d’un contrat d’amélioration de la qualité et de l’efficience des soins (CAQES) [28]. Pour chaque biosimilaire pres- crit (en initiation ou en substitution), l’établissement de santé se voit reverser 20 % de l’écart de prix entre les deux spécialités, soit 30 euros par mois de traitement pour l’étanercept. L’échec de la politique de diffusion des génériques où les autori- tés ont choisi d’inciter financièrement les pharmaciens à effectuer la substitution doit servir de lec¸ on pour les biosimilaires. Le para- digme proposé est de profiter du renouvellement annuel de la prescription initiale hospitalière (PIH) pour que les biosimilaires soient utilisés en substitution des originaux, au bénéfice des établis- sements de soins (et bien sûr, de la collectivité). Il faut cependant noter que ce renouvellement de PIH n’est, dans la grande majo- rité des cas, pas réalisé par le spécialiste traitant. Compte tenu de l’importance de la perception du patient sur l’efficacité et la maintenance thérapeutique du biosimilaire, nous pensons qu’il est indispensable de placer l’interniste/rhumatologue traitant au centre du processus de prescription du biosimilaire, surtout en cas de substitution d’un biologique princeps. Les dispositifs inci- tatifs devraient donc cibler le spécialiste traitant (souvent libéral) au même titre que les structures hospitalières.

5. Conclusion

L’ensemble des données disponibles convergent en faveur d’une efficacité et d’une sûreté comparables entre biosimilaires et biolo- giques princeps, que cela soit en initiation ou en substitution. Les enjeux économiques et sociétaux liés à leur utilisation sont majeurs

et il appartient aux prescripteurs de s’approprier leur usage pour en garantir la meilleure utilisation au bénéfice des patients et de la collectivité.

Déclaration de liens d’intérêts

MS, JLP et PD déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. EL a rec¸ u des honoraires en tant que consultant de : MSD, Pfizer, Roche Chugaï, UCB. TS a rec¸ u des honoraires en tant que consultant de : Amgen, AbbVie, Biogen, BMS, Janssen, MSD, Novartis, Pfizer, Roche Chugaï, UCB. TS a rec¸ u une bourse de recherche de Pfizer (non liée à ce travail).

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‘Switching from the bio-originators to biosimilar: is it premature to recom- mend this procedure?’ by Cantini and Bennuci. Ann Rheum Dis 2018, http://dx. doi.org/10.1136/annrheumdis-2018-213342 [annrheumdis-2018-213342]. [17] DGOS, DSS, DGS. Instruction n o DGOS/PF2/DSS/1C/DGS/PP2/CNAMTS/2017/ 244 du 3 août 2017 relative aux médicaments biologiques, à leurs similaires ou « biosimilaires », et à l’interchangeabilité en cours des traitements; 2017. [18] Kay J, Schoels MM, Dörner T, Emery P, Kvien TK, Smolen JS, et al. Consensus- based recommendations for the use of biosimilars to treat rheumatological diseases. Ann Rheum Dis 2018;77:165–74. [19] Sarradon A, Blanc M-A, Faure M. Des usagers sceptiques face aux médicaments génériques : une approche anthropologique. Rev Epidemiol Sante Publique

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La Revue de médecine interne 40 (2019) 9–15

La Revue de médecine interne 40 (2019) 9–15 Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com Article

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Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com
en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com Article original Épidémiologie des thromboses veineuses

Article original

Épidémiologie des thromboses veineuses des membres supérieurs :

étude rétrospective de 160 thromboses aiguës

Upper-extremity venous thrombosis: A retrospective study about 160 cases

L. Drouin a , M.-A. Pistorius a , A. Lafforgue a , C. N’Gohou b ,

A. Richard a , J. Connault a , O. Espitia a,

a Service de médecine interne, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes, France b Département d’information médicale, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes, France

de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes, France i n f o a r t i

i n f o

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Historique de l’article :

Disponible sur Internet le 16 aoutˆ 2018

Mots clés :

Thrombose veineuse du membre supérieur Embolie pulmonaire Cathéter

r é s u m é

Objectif. – Décrire les caractéristiques cliniques et les étiologies des thromboses veineuses des membres supérieurs (TVMS). Méthodes. – Les patients pour lesquels un écho-Doppler veineux des membres supérieurs a été demandé pour suspicion de TVMS dans un hôpital universitaire, de janvier à décembre 2016, ont été inclus rétrospectivement. Les signes cliniques faisant suspecter une TVMS, les caractéristiques cliniques, la topographie des TVMS et la prévalence des embolies pulmonaires (EP) symptomatiques ont été analy- sés. Les sensibilités (Se), spécificités (Sp), valeurs prédictives positives (VPP) et négatives (VPN) signes cliniques faisant suspecter une TVMS ont été estimées en comparant les patients avec TVMS confirmé à l’écho-Doppler à ceux sans TVMS. Résultats. – Parmi les 488 suspicions de TVMS incluses, 160 TVMS étaient confirmées par écho-Doppler, dont 80 thromboses veineuses profondes (TVP) et 80 thromboses veineuses superficielles (TVS). Une EP symptomatique était retrouvée dans 2,5 % des cas chez les patients présentant une TVMS (n = 4). Aucun des signes cliniques faisant suspecter une TVMS n’avait une sensibilité supérieure à 40 %. Pour les TVP, la présence d’un syndrome cave supérieur avait une VPP de 100 %, une VPN de 71,6 % et une Sp de 100 %. Pour les TVS, la présence d’un cordon induré avait une VPP de 85,7 %, une VPN 75,3 % et une spécificité de 98,4 %. Un dispositif endoveineux était présent dans 87,5 % des TVP et 97,5 % des TVS. Un cathéter central à insertion périphérique ou un site implantable étaient présents respectivement dans 40 % et 17,5 % des TVP. Une hémopathie maligne était présente chez 43,8 % des patients présentant une TVP et 31,3 % une TVS. Un sepsis ou une néoplasie solide était présents dans 25 % et 15 % des cas, respectivement. Aucune TVMS n’a été révélatrice de néoplasie solide, d’hémopathie ou de thrombophilie. Conclusion. – Les dispositifs endoveineux sont impliqués dans la 92,5 % des TVMS. La prévalence des EP symptomatiques est faible. Les hémopathies malignes, les sepsis et les néoplasies solides sont les pathologies les plus fréquemment chez les patients présentant une TVMS. © 2018 Societ´ e´ Nationale Franc¸ aise de Medecine´ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS.

es.´

Tous droits reserv´

a b s t r a c t

Keywords:

Upper-extremity vein thrombosis Pulmonary embolism Venous catheter

Aim. – To describe the clinical features and etiologies of upper limb venous thrombosis (ULVT). Methods. – All patients with a clinically suspected ULVT, were included retrospectively from January to December 2016. Diagnosis of ULVT was based on doppler-ultrasonography. Clinical features, topography and symptomatic pulmonary embolism (PE) were analyzed. The sensitivity (Se), specificity (Sp), positive predictive value (PPV) and negative value (NPV) of clinical symptoms leading to ULVT suspicion were estimated by comparing patients with and without ULVT.

Auteur correspondant. Service de médecine vasculaire, Hôtel-Dieu, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes, France. Adresse e-mail : olivier.espitia@chu-nantes.fr (O. Espitia).

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.07.012

0248-8663/© 2018 Societ´ e´ Nationale Franc¸ aise de Medecine´

Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv´

es.´

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L. Drouin et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 9–15

Results. – Among 488 patients with a suspected ULVT, 160 were diagnosed with ULVT, including, 80 with deep venous thrombosis (DVT) and 80 with superficial venous thrombosis (SVT). Symptomatic PE was found in 2.5 % of cases (n = 4). None of the clinical symptoms of ULVT had a sensitivity greater than 40 %. For DVT, presence of superior vena cava syndrome had a 100 % PPV, 71.6 % NPV and 100 % Sp. For SVT, the presence of an cord-like induration had a 85.7 % PPV, 75.3 % NPV and 98.4 % Sp. An endovenous device was present in 87.5 % of DVT and 97.5 % of SVT cases. Malignant hemopathy was found in 43.8 % and 31.3 % of cases of DVT and SVT, respectively. Sepsis and solid neoplasia were present in 25 % and 15 % of cases of ULVT, respectively. Peripherally inserted central catheter or implantable sites were present in 40 % and 17.5 % of DVT patients. No solid neoplasia, hematological malignancy or thrombophilia were diagnosed in patients with ULVT. Conclusion. – An endovenous device was involved in 92.5 % of cases of ULVT. The prevalence of sympto- matic PE was low. Hematological malignancies, sepsis and neoplasia were the most common conditions present in patients with ULVT. © 2018 Societ´ e´ Nationale Franc¸ aise de Medecine´ Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction

La maladie thromboembolique veineuse est l’une des princi- pales causes de morbi-mortalité chez les patients hospitalisés. Les thromboses veineuses du membre supérieur (TVMS) sont de plus en plus fréquentes notamment en milieu hospitalier chez des patients porteurs de lourdes co-morbidités, en raison de l’augmentation du recours aux cathéters veineux centraux (CVC) pour les chimiothérapies, les antibiothérapies prolongées ou dans le cadre d’une nutrition parentérale. L’étiologie des TVMS est le plus souvent évidente, avec dans l’immense majorité des cas la présence d’un dispositif endoveineux. Cependant, certaines pathologies spécifiques comme le syndrome de Paget-Schroetter (thrombose d’effort), de rares cas de syndrome des anti-phospholipides ou les syndromes d’hyperstimulation ova- rienne sont également rencontrés et nécessitent une démarche diagnostique rigoureuse. La prise en charge d’une TVMS est parfois complexe, en rai- son de l’absence de recommandations de haut niveau de preuve et des multiples co-morbidités de ces patients. Diverses straté- gies thérapeutiques peuvent être appliquées ; ainsi une étude récente issue d’un registre suédois a montré la sécurité d’usage des anticoagulants oraux directs dans la prise en charge des TVMS [1]. Ces thromboses impactent grandement la prise en charge des patients : cure de chimiothérapie retardée, risque hémorragique lié à l’anticoagulation, réduction du capital veineux chez des patients porteurs de maladies chroniques ayant recours à des perfusions itératives. L’objectif de ce travail était de décrire les présentations cliniques, les topographies des TVMS diagnostiquées sur une année dans un centre hospitalier universitaire.

2. Méthodes

Cette étude descriptive, rétrospective, monocentrique, menée au CHU de Nantes du 1 er janvier au 31 décembre 2016, a inclus les patients pour qui un écho-Doppler veineux des membres supé- rieurs avait été effectué en raison d’une suspicion de TVMS. Ce travail a obtenu l’accord du comité d’éthique du CHU de Nantes. Le diagnostic de TVMS était confirmé par un écho-Doppler retrouvant la présence d’au moins une thrombose veineuse défi- nie par une incompressibilité de la veine ou une absence de flux en mode couleur sur au moins 5 mm, avec une partie du throm- bus en contact avec la paroi veineuse. Les thromboses incluses intéressaient les veines brachiocéphaliques, sous-clavières, axil- laires, humérales, radiales et ulnaires ainsi que les veines basiliques et céphaliques brachiales comme antébrachiales. Les thromboses jugulaires isolées étaient exclues. Si le patient présentait plusieurs

épisodes de TVMS distincts, chaque épisode était inclus. Les réci- dives ou extensions de thromboses déjà diagnostiquées étaient exclues de l’analyse. Toute EP diagnostiquée par angioscanner thoracique ou par scintigraphie pulmonaire de ventilation perfusion dans les dix jours précédant le diagnostic de TVMS ou dans un délai de trois mois à partir du diagnostic était considérée comme en rapport avec la TVMS. Une grille de recueil standardisée permettait le recueil des infor- mations concernant les données démographiques et les pathologies associées à la TVMS. Les motifs de demande de l’échographie Dop- pler ont été analysés en les groupant de la manière suivante :

douleur, œdème du membre supérieur, signes inflammatoires locaux, cordon veineux induré, impotence fonctionnelle, syn- drome cave supérieure, dysfonctionnement du cathéter, échec de pose d’un cathéter veineux et découverte fortuite d’une TVMS à l’imagerie tomodensitométrique. Le groupe de patients suspects de TVMS mais sans thrombose retrouvée à l’écho-Doppler a été utilisé comme groupe témoin pour les calculs de sensibilité (Se), spécificité (Sp), valeur prédictive posi- tive (VPP) et valeur prédictive négative (VPN) des signes cliniques faisant suspecter une TVMS. Pour la description topographique des thromboses, nous avons retenu le segment le plus proximal du thrombus pour définir la localisation de la TVMS :

thromboses veineuses profondes (TVP) proximales : atteinte du tronc veineux brachiocéphalique, des veines sous-clavière ou axillaire;

TVP distales : veines humérales, ulnaires et radiales;

thromboses veineuses superficielles (TVS) brachiales : veines céphalique et basilique dans leur portion brachiale;

TVS antébrachiales : veines céphaliques et basiliques dans leur portion antébrachiale.

La TVMS était considérée en rapport avec un matériel endo- veineux si la thrombose était localisée sur le trajet de la voie en place ou récemment retirée (ablation dans les 10 jours précédents le diagnostic de TVMS). Les valeurs qualitatives ont été exprimées en effectifs et pour- centages. Les comparaisons de moyenne, ont été effectuées par un t-test ou une ANOVA. Les comparaisons de fréquence par un test Chi 2 ou le test de Fisher en fonction des effectifs.

L. Drouin et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 9–15

11

et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 9–15 11 Fig. 1. Diagramme de

Fig. 1. Diagramme de flux de sélection des patients.

3. Résultats

La stratégie de sélections des patients est présentée sur la Fig. 1. Parmi les 488 suspicions de TVMS, 160 TVMS ont été confirmées par écho-Doppler (32,8 %).

3.1. Caractéristiques de la population

Les caractéristiques générales de la population sont décrites dans le Tableau 1. Les co-morbidités associées les plus souvent pré- sentes étaient les hémopathies malignes, les sepsis et les néoplasies solides. Sur l’ensemble des TVMS recensées en 2016, on ne rapporte qu’un seul cas de TVMS isolée. Aucune de ces 160 TVMS n’a été révélatrice de néoplasie solide, d’une hémopathie ou encore d’une thrombophilie.

3.2. Indications de l’échographie Doppler

Les indications de l’échographie Doppler sont détaillées dans le Tableau 2. La présence d’un syndrome cave supérieur, d’une circu- lation veineuse collatérale (CVC) ou d’un cordon induré étaient les signes les plus fréquemment associés aux TVMS. Les demandes sans aucun renseignement clinique représentaient respectivement 7,5 % des TVP, 13,8 % des TVS et 1 % des contrôles. Les valeurs de sensibi- lité, spécificité, valeur prédictive positive et négative des différents signes cliniques sont présentées dans le Tableau 3.

3.3. Caractéristiques de la thrombose

La topographie des thromboses veineuses est décrite dans le Tableau 4. On retrouve autant de TVP que de TVS. La localisation la plus fréquente était le réseau veineux profond proximal (46,9 %), dont 34 TVMS situées au niveau du tronc veineux brachiocépha- lique (TVBC), parmi lesquelles 6 thromboses de la veine jugulaire interne étendues au TVBC. Seulement 23 TVS étaient de localisation

Tableau 1 Caractéristiques de la population et comparaison des caractéristiques entre les patients contrôles, les cas de thromboses veineuses profondes et les cas de thromboses veineuses superficielles.

Caractéristiques de la population

Contrôles n = 328

TVP n = 80

TVS n = 80

p

Sexe (Homme) n (%) Âge moyen (années) ± écart-type Présence d’un dispositif endoveineux homolatéral à la thrombose Hémopathie maligne Leucémie aiguë Lymphome Myélome Syndrome myélodysplasique Maladie de Waldentström Syndrome myéloprolifératif Leucémie lymphoide chronique Sepsis Néoplasie solide Idiopathique DCT

169 (51,6 %) 52,2 ± 23,8 200 (60,9 %) 109 (33,2 %) 39 (12,0 %) 39 (12,0 %) 19 (5,7 %) 5 (1,6 %)

56 (70,0 %) 60 ± 20,6 70 (87,5 %) 35 (43,8 %) 12 (15,0 %) 10 (12,5 %) 6 (7,5 %) 3 (3,8 %) 2 (2,5 %) 1 (1,3 %) 1 (1,3 %) 27 (33,8 %) 16 (20,0 %) 1 (1,3 %)

58 (72,5 %) 58,1 ± 15,9 78 (97,5 %) 25 (31,3 %) 13 (16,3 %) 7 (8,8 %) 3 (3,8 %) 1 (1,3 %)

0,002

0,41

< 0,001

0,16

0,50

0,70

0,59

0,38

0

0

0,006

7 (2,1 %)

1 (1,3 %)

0,79

0

0

0,07

51 (15,6 %) 50 (15,1 %)

13 (16,3 %) 8 (10,0 %)

0,0007

0,21

0

0

0,07

0

0

0

TVP : thrombose veineuse profonde ; TVS : thrombose veineuse superficielle ; DCT : défilé cervicothoracique.

Tableau 2 Manifestations cliniques à l’origine de la suspicion de thrombose veineuse du membre supérieur.

 

Contrôles n = 328

TVP n = 80

TVS n = 80

Taux de TVMS en présence du signe clinique %

Syndrome cave supérieur, n (%) Cordon induré, n (%) Circulation veineuse collatérale, n (%) Écoulement purulent, n (%) Échec de pose de voie centrale, n (%) Érythème, n (%) Douleur, n (%) Présence d’un dispositif endoveineux, n (%) Œdème, n (%) Dysfonction de la voie veineuse, n (%) Fièvre, n (%) Hémoculture positive, n (%) Suspicion thrombose sur une autre imagerie, n (%)

0

4 (5,0

%)

0

100,0

5 (1,6 %) 2 (0,5 %) 2 (0,5 %) 3 (1,0 %) 34 (10,4 %) 32 (9,9 %) 200 (60,9 %) 80 (24,5 %) 14 (4,2 %) 121 (37,0) 67 (20,3 %) 15 (4,7 %)

4 (5,0 %) 8 (10,0 %)

18 (22,5 %)

81,5

0

80,0

2 (2,5 %)

1 (1,3 %)

60,0

4 (5,0

%)

0

57,1

8 (10,0 %) 13 (16,3 %) 70 (87,5 %) 31 (38,8 %) 2 (2,5 %) 22 (27,5 %) 15 (18,8 %) 2 (2,5 %)

31 (38,8 %) 12 (15,0 %) 78 (97,5 %) 15 (18,8 %) 3 (3,8 %) 20 (25,0 %) 8 (10,0 %) 1 (1,3 %)

52,8

43,9

42,5

36,5

26,3

25,8

25,6

16,7

TVMS : thrombose veineuse du membre supérieur ; TVP : thrombose veineuse profonde ; TVS : thrombose veineuse superficielle.

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L. Drouin et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 9–15

Tableau 3 Sensibilité, spécificité, valeur prédictive négative, valeur prédictive positive des différentes manifestations cliniques faisant suspecter une thrombose veineuse du membre supérieur en fonction de la topographie de la thrombose.

 

VPP

VPN

Spécificité

Sensibilité

TVP Syndrome cave supérieur Circulation veineuse collatérale Écoulement purulent Échec de pose de voie centrale Cordon induré Douleur Œdème Érythème Hémoculture positive Fièvre Dysfonction de la voie Suspicion thrombose sur une autre imagerie TVS Cordon induré Érythème Écoulement purulent Douleur Dysfonction de la voie Œdème Fièvre Hémoculture positive Suspicion thrombose sur une autre imagerie

100,0

71,6

100,0

5,0

88,9

72,6

99,5

10,0

66,7

71,0

99,5

2,5

66,7

71,4

99,0

5,0

57,1

71,3

98,4

5,0

40,6

72,1

90,1

16,3

39,7

74,7

75,5

38,8

28,6

70,5

89,6

10,0

27,8

70,2

79,7

18,8

23,7

67,6

63,0

27,5

20,0

70,2

95,8

2,5

18,2

70,1

95,3

2,5

85,7

75,3

98,4

22,5

60,8

77,8

89,6

38,8

50,0

70,7

99,5

1,3

38,7

71,8

90,1

15,0

27,3

70,5

95,8

3,8

24,2

69,0

75,5

18,8

22,0

66,9

63,0

25,0

17,0

68,0

79,7

10,0

10,0

69,8

95,3

1,3

TVS : thrombose veineuse superficielle ; TVP : thrombose veineuse profonde ; VPN :

valeur prédictive négative ; VPN : valeur prédictive négative.

Tableau 4 Topographie des thromboses veineuses du membre supérieur.

Topographie

n

%

Profonde Profonde proximale Tronc veineux brachiocéphalique Sous-clavière Axillaire Profonde distale Humérale Ulnaire Radiale Superficielle Basilique Basilique brachiale Basilique antébrachiale Céphalique Céphalique brachiale Céphalique antébrachiale Veine médiale Latéralité Droite Gauche Bilatérale

80

50,0

75

46,9

34

21,3

26

16,3

15

9,4

5

3,1

4

2,5

0

0

1

0,6

80

50,0

39

24,4

33

20,6

6

3,8

40

25,0

23

14,4

17

10,6

1

0,6

96

60,0

59

36,9

5

3,1

antébrachiale exclusive (14,4 %). Le type de dispositif endovei- neux et sa fréquence au sein de la population sont décrits dans le Tableau 5. Dans cette étude, les dispositifs endoveineux étaient pré- sents dans 92,5 % des cas de thrombose (n = 148), et dans 52,5 % des cas (n = 84) il s’agissait de VVC. Douze patients n’avaient aucun de matériel veineux en place au moment ou dans les jours précédents le diagnostic de la TVMS. Il s’agissait de dix TVP (thrombose d’effort (n = 2), fracture de clavicule avec compression extrinsèque (n = 1), compression par des adénopathies de lymphome (n = 4), compres- sion par un carcinome épidermoïdes ORL (n = 2), compression dans un contexte de prise d’alcool et de toxique (n = 1)) et de deux TVS (fracture de clavicule (n = 1), contexte de carcinome épidermoïde métastatique (n = 1)).

Tableau 5 Caractéristiques des dispositifs endoveineux.

Dispositifs endoveineux

TVP n = 70

TVS n = 78

PICC Line Chambre implantable Cathéter de dialyse Cathéter jugulaire Autre cathéter veineux central Cathéter veineux périphérique MID Line Pacemaker

32 (40,0 %)

22 (27,5 %)

14 (17,5

%)

0

3 (3,8

%)

0

1 (1,3

%)

0

12 (15,0 %) 1 (1,3 %) 1 (1,3 %) 6 (7,5 %)

0

52 (65,0 %) 2 (2,5 %) 2 (2,5 %)

PICC Line : cathéter central à insertion périphérique ; MID Line : cathéter périphé- rique profond de longue durée.

Cinq patients présentaient des TVMS bilatérales : un homme de 17 ans présentant un syndrome cave supérieur avec des TVP proxi- males révélant un lymphome B médiastinal compressif, un homme de 47 ans avec un sepsis sévère compliquant une péritonite avec des thromboses bilatérales sur les voies veineuses périphériques, un homme de 44 ans greffé rein-pancréas présentant des TVS dans un contexte de pancréatite et de sepsis non documenté, un homme de 70 ans hospitalisé pour état de choc hémorragique sur diver- ticule colique avec des TVS bilatérales sur voies périphériques et un homme 47 ans avec TVS bilatérales, hospitalisé pour un syn- drome obstructif sur une sténose duodénale avec un ulcère dans un contexte de nutrition parentérale avec multiples perfusions,

3.4. Embolies pulmonaires et décès

Quatre EP sont survenues dans un délai de trois mois suivant le diagnostic de TVMS, pour deux patients, l’EP a été diagnostiquée dans un délai de moins de deux semaines suivant le diagnostic de TVMS. Dans le groupe des TVP, on rapportait 3 EP, soit une pré- valence de 3,8 % des TVP. Ces EP sont survenues dans un contexte de leucémie aiguë myéloïde, de lymphome non hodgkinien et de thrombose sur sonde de pacemaker. Aucune n’a été compliquée de décès. L’unique EP associée aux TVS, compliquait une thrombose de la veine céphalique brachiale favorisée par un cathéter veineux périphérique chez un patient présentant une colite à Clostridium. La prévalence de l’EP était de 1,3 % des TVS. Quatre patients ayant une TVP et deux patients ayant une TVS sont décédés dans les trois mois suivant leur diagnostic de TVMS, suite à l’évolution de leur néoplasie. Aucun de ces six décès (3,8 %) n’a été rapporté à une EP.

4. Discussion

4.1. Présentation clinique des TVMS

Cette étude rappelle que la plupart des signes cliniques asso- ciés au TVMS ont une sensibilité médiocre, que ce soit pour les TVP comme pour les TVS. Certaines manifestations cliniques, à type d’obstruction veineuse comme le syndrome cave supérieur ou la présence d’une CVC ont de forte spécificité, respectivement de 100 % et de 99,5 % pour les TVP. Au cours des TVS, la présence d’une CVC a une spécificité de 99 %. De plus, les manifestations obstruc- tives ont une forte valeur prédictive positive (VPP), de 100 % pour les syndromes caves supérieurs et 88,9 % pour les CVC au cours des TVP. Les manifestations inflammatoires comme l’érythème, la fièvre ou la positivité des hémocultures ont des VPP médiocre. Pour les TVS, le seul signe ayant une bonne VPP est la présence d’un cordon induré. Ces données mettent en évidence que les signes loco-régionaux sont des éléments à prendre en compte lors des sus- picions de TVMS ; alors que les signes généraux comme la fièvre, l’œdème ou les douleurs peuvent également être rapportés aux pathologies sous-jacentes que présentent ces patients.

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En cas de difficulté diagnostique, des scores prédictifs comme celui de Constans ont été élaborés [2]. De fac¸ on plus récente, un algorithme décisionnel utilisant les signes cliniques, les d-dimères et l’écho-Doppler, a été proposé pour exclure de manière formelle une TVMS [3,4].

4.2. Topographie des thromboses veineuses

Dans cette étude, nous avons observé autant de TVP que de TVS. Dans la littérature, la plupart des études ont décrit les throm- boses veineuses proximales notamment dans deux grandes série de 300 et 598 patients : 23 % étaient localisées au tronc veineux innominé [5], de 53,7 à 78,1 % à la veine sous-clavière [5,6], 35,7 % en veine axillaire [5] ou 13,4 % au niveau de la veine jugulaire interne [6]. La fréquence des TVP distales et des TVS des membres supérieurs est mal connue. Ici, 50 % des TVMS intéressaient le réseau superficiel. La veine basilique brachiale était la seconde localisation la plus fré- quente, toutes localisations confondues. Ceci peut être expliqué par l’utilisation importante de cathéters centraux à insertion périphé- rique (PICC Line) qui sont implantés de fac¸ on préférentielle dans cette veine. Dans cette étude, les TVS survenaient plus fréquem- ment en présence d’un dispositif endoveineux ; dans 65 % des cas il s’agissait d’un cathéter veineux périphérique ; un seul patient présentait une extension au réseau veineux profond. Certaines hypothèses peuvent être avancées pour expliquer ces phénomènes comme l’importance de la réduction de la lumière circulante dans des veines de petit calibre, le fait qu’il existe des traumatismes endothéliaux répétés en raison des difficultés de fixation de ce matériel au niveau cutané et d’une moindre vigilance des équipes médicales quant à ce type de dispositif par rapport aux PICC Line et aux autres cathéters veineux centraux.

4.3. Étiologies des TVMS

Dispositifs endoveineux : facteurs favorisant les TVMS Dans cette étude, un matériel endoveineux était présent dans 92,5 % des cas, et dans 52,5 % des cas il s’agissait de voies veineuses centrales. Les cathéters veineux centraux et plus particulièrement les PICC Line seraient un facteur de risque majeur de TVMS. Winter et al. ont montré que l’utilisation d’un cathéter veineux central aug- mentait le risque de TVMS de 14 fois, mais sans augmentation du risque d’EP [7]. Avec les PICC Line, le risque de TVMS était augmenté d’un facteur 13, alors qu’avec les autres cathéters veineux centraux ce risque était augmenté de 3,4 fois, comparativement aux patients n’ayant pas de voie veineuse centrale [7]. Certaines séries prospec- tives oncologiques retrouvaient une fréquence de complications thrombotiques de 1,9 % à 4,1 % avec les PICC Line [8–10]. D’autre part, les TVMS sur cathéters veineux centraux sont le plus souvent localisées aux veines axillaires ou sous-clavières, or ces localisa- tions seraient les plus à risque de syndrome post-thrombotique (SPT). La fréquence du SPT varie entre 7 et 46 % des cas de TVMS proximales [11]. La grande fréquence des TVMS en présence de PICC Line a fait développer des modèles prédictifs de thrombose chez les patients devant recevoir ce type de cathéter, avec une évaluation de l’activité du cancer, de la présence d’une autre voie veineuse centrale, de l’utilisation d’un PICC Line à multiple lumière, d’antécédent throm- botique et du taux de leucocytes, permettant d’estimer le risque thrombotique et aidant à sélectionner les patients pouvant bénéfi- cier de l’insertion du PICC line [12]. Les données de la littérature sur la prévalence des TVMS des cathéters veineux périphériques sont insuffisantes. Il est pro- bable que le nombre de TVMS associées aux cathéters veineux périphériques est fortement sous-estimé. Le cathéter veineux péri- phérique, facteur de risque considérable, est pourtant souvent

« banalisé » en service de médecine conventionnelle ; même si à la différence des TVMS sur PICC Line, les TVMS dues aux cathéters veineux périphériques sont quasi exclusivement des thromboses veineuses superficielles, brachiales ou antébrachiales. La présence prolongée des cathéters pourrait expliquer cette forte prévalence en hospitalisation conventionnelle. Or ces unités rec¸ oivent une population importante de patients avec des maladies chroniques qui auront recours aux thérapeutiques intraveineuses de fac¸ on répétée et pour qui l’importance de maintenir une perméabilité du réseau veineux des membres supérieurs est grande.

TVMS non associées aux cathéters Dans cette étude la majorité des TVMS étaient d’origine secon- daire : hémopathie ou néoplasie solide dans 52,5 % des cas, sepsis dans 28,1 %. Ces thromboses survenaient soit en présence d’un cathéter, soit de fac¸ on plus exceptionnelle par compression vei- neuse extrinsèque. La présence d’une néoplasie multiplierait par 2 à 3 le risque de survenue d’une TVMS profonde [13]. Les TVMS, lorsqu’elles surviennent sans facteur déclenchant évident doivent faire rechercher une étiologie néoplasique. Un registre danois, ayant analysé 1087 TVMS, a identifié 232 néopla- sies, diagnostiquées essentiellement dans les six premiers mois suivant la TVMS. Il s’agissait essentiellement de cancers pulmo- naires, prostatiques et colorectaux [14]. Lors d’une TVMS sans contexte néoplasique ou traumatique évident, un syndrome de Paget-Schroetter ou thrombose veineuse d’effort, doit être recherché. Il s’agit de thromboses veineuses axillaires ou sous-clavières qui surviennent lors d’efforts répéti- tifs des membres supérieurs ou au décours d’un effort chez des sujets en général masculins, avant 30 ans, avec une incidence de 1/100 000 patient-année [15,16]. Un syndrome du défilé cervi- cothoracique avec la présence d’une côte cervicale, d’une bande fibreuse congénitale, d’une hypertrophie des scalènes ou d’une insertion anormale du ligament costo-claviculaire associés à des traumatismes répétitifs de l’endothélium de la veine sous-clavière sont des facteurs clés dans initiation de la thrombose et sa pro- gression. L’activité musculaire intense du bras est rapportée chez environ 25 % des patients et est associée à un risque deux fois plus élevé de TVMS primaire [17–20]. D’autre part, le syndrome du défilé cervicothoracique seul est moins présent chez les patients atteints de TVMS primaire ; il a été diagnostiqué chez 7 % des cas seulement

[21].

Chez les patients atteints de TVP des membres inférieurs, une thrombophilie biologique est rapportée dans 30 % à 40 % des cas, à la différence des TVMS où les données sur la présence d’anomalies prothrombotiques manquent. Une étude sur 31 cas de TVMS non secondaires à la présence d’un cathéter avait retrouvé un syn- drome des anti-phospholipides dans 45,2 % des cas, une mutation du facteur V Leiden dans 12,9 %, une mutation du gène de la pro- thrombine dans 9,7 % et un déficit en protéine S dans 1 % des cas [22]. Ainsi la recherche d’un syndrome des anti-phospholipides doit systématiquement être pratiquée en cas de TVMS non expliquée ; la recherche systématique d’une thrombophilie constitutionnelle n’étant à l’inverse pas recommandée. Les syndromes myéloprolifé- ratifs ne sont qu’exceptionnellement révélés par une TVMS. Depuis le début du 20 e siècle, un certain nombre de cas de TVMS sont survenues lors de procréation médicalement assistée compli- quées de syndrome d’hyperstimulation ovarienne [23]. Les veines sous-clavières et axillaires, les veines jugulaires et les sinus céré- braux sont plus souvent impliqués. Une explication possible de cette localisation particulière (territoire cave supérieure) est que les femmes atteintes du syndrome d’hyperstimulation ovarienne pro- duisent un liquide péritonéal avec une concentration d’œstrogène très élevée, qui est recueillie dans le système lymphatique et drainé via le canal thoracique dans les veines des membres supérieurs à proximité des jugulaires internes. Ces concentrations d’œstrogènes

14

L. Drouin et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 9–15

très élevées provoqueraient une activation excessive de la coagu- lation locale conduisant à la formation de thrombus localement

[24].

4.4. Embolie pulmonaire

En comparaison des TVP du membre inférieur, les TVP du membre supérieur se compliquent moins souvent d’embolie pul- monaire (5,4 % versus 27,9 %) ; cependant le taux de mortalité des TVMS est plus élevé que celui des TVP du membre inférieur (7,6 % versus 4,2 %) [25]. Dans une étude portant sur 598 patients, la mor- talité des EP diagnostiquées dans un contexte de TVMS a été évaluée

à 29 % à 2 mois dans le groupe TVMS proximale (axillaire ou sous- clavière) ; il n’existait pas de différence significative de mortalité entre les groupes TVMS profondes proximales et brachiales [6] ; ainsi, il semble que les TVMS proximales (axillaires, sous-clavières) soient associées à la même prévalence d’EP que les thromboses profondes distales (brachiales). La mortalité importante des EP dans ce contexte est à rapporter aux pathologies associées plus qu’à l’évènement thromboembolique en lui-même. Les PICC Line seraient associés à un risque plus important de TVP du membre supérieur mais pas à un risque accru d’EP, en comparaison des autres étiologies de TVMS [26]. Cependant dans le registre RIETE (3), l’évolution des EP compliquant une TVMS associée à un cathéter central semblait moins favorable [27]. Les TVMS sont plus souvent associées à un cancer que les throm- boses veineuses du membre inférieur ce qui pourrait expliquer ces résultats [28]. Dans une méta-analyse évaluant les complications des TVMS, la mortalité serait de 24 % à un an selon une revue des études prospectives, contre 35 % pour les études rétrospectives [13]. Le cancer augmenterait par 8 le risque de mortalité au cours des TVMS [6].

4.5. Limites de l’étude

Cette étude a inclus uniquement les patients symptomatiques au niveau des membres supérieurs comme sur le plan respira- toire. Une exploration systématique aurait probablement permis de diagnostiquer davantage d’EP ; cependant le pronostic de ces EP asymptomatiques reste inconnu et la prise en charge n’en est pas modifiée. Il existe également des limites liées au carac- tère rétrospectif de l’étude, qui peut expliquer le faible taux de dysfonctionnement de cathéter observé et l’absence de caractérisa- tion quantifiable des thromboses (longueur du thrombus, diamètre maximal du thrombus sous compression). Les thromboses vei- neuses des veines jugulaires internes n’ont volontairement pas été inclues, notre objectif étant d’étudier les seules TVMS. Enfin, nous n’avons pas suivi les patients et nous ne connaissons donc pas l’évolution de ces TVMS.

5. Conclusion

Cette étude rappelle que les TVMS surviennent le plus sou- vent dans des contextes cliniques particulier : hémopathie maligne, infection évolutive ou néoplasie solide. Pour les TVP comme pour

les TVS, un dispositif endoveineux est presque toujours présent (de 87,5 à 97,5 % des cas). Certaines manifestations cliniques comme la présence d’un syndrome cave supérieur, d’une CVC ont une très bonne VPP pour les TVP alors que la présence d’un cordon induré

a une VPP de 85,7 % pour les TVS. A contrario, la présence de fièvre ou d’hémocultures positives en présence de cathéter ont une faible VPP de TVMS. Les PICC Line, dans ce travail comme dans la littéra- ture, sont plus pourvoyeurs de TVP que les chambres implantables. De plus, cette étude apporte des données sur les TVS des membres

supérieures qui représentent la moitié des TVMS et dont la prise en charge est mal codifiée et mériterait des travaux spécifiques.

Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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La Revue de médecine interne 40 (2019) 16–19

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en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com Article original L’hôpital de jour en médecine interne :

Article original

L’hôpital de jour en médecine interne : un atout pour le virage ambulatoire

Day hospital in internal medicine: A chance for ambulatory care

A. Grasland , E. Mortier

Centre VI’TAL, hôpital Max-Fourestier, 403, avenue de la République, 92000 Nanterre, France

403, avenue de la République, 92000 Nanterre, France i n f o a r t i

i n f o

a

r t i c

l

e

Historique de l’article :

Disponible sur Internet le 16 avril 2018

Mots clés :

Hôpital de jour Médecine interne Patients complexes Virage ambulatoire

Keywords:

Day hospital

Internal medicine

Complex patients

Ambulatory care

r é s u m é

Introduction. – La médecine interne est une spécialité hospitalière. À côté de son expertise dans les mala- dies rares, cette spécialité partage avec la médecine générale la prise en charge globale des patients. Son positionnement dans le virage ambulatoire reste à préciser. L’objectif de notre travail était d’évaluer l’intérêt d’un hôpital de jour de médecine interne ouvert sur la médecine de ville. Méthodes. – Nommé Centre Vi’TAL (ville–hôpital), cet hôpital de jour s’adresse aux médecins traitants qui font face à des difficultés diagnostiques, thérapeutiques, ou de synthèse chez un patient complexe. La demande du médecin, adressée par courriel entraîne une concertation avec un interniste le jour même. Si la demande relève bien d’un hôpital de jour, le patient est accueilli dans les 7 jours. Dans les autres situations, les patients sont dirigés vers la consultation, l’hospitalisation complète voire les urgences. Résultats. – En 14 mois, le centre Vi’TAL a accueilli 213 (144 femmes, 69 hommes) patients, d’âge moyen 53,6 ans, adressés par 88 médecins de ville pour un nombre total de 282 séances d’hôpital de jour. Les motifs de demande étaient un problème diagnostique (n = 105), thérapeutique (n = 43) ou de synthèse (n = 65). Conclusion. – Dans le virage ambulatoire prôné par les tutelles, la médecine interne a toute sa place dans la valorisation de l’hôpital de jour comme lieu de diagnostic et de synthèse en lien avec la ville, tout en laissant le médecin traitant coordonnateur des soins de leur patient. Ce temps de synthèse est utile pour les patients et efficient pour le système de santé. © 2018 Societ´ e´ Nationale Franc¸ aise de Medecine´ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS.

es.´

Tous droits reserv´

a b s t r a c t

Introduction. – Internal medicine is an in-hospital speciality. Along with its expertise in rare diseases, it shares with general medicine the global care of patients but its place in the ambulatory shift has yet to be defined. The objective of our work was to evaluate the benefits of an internal medicine day-hospital devoted to general medicine. Methods. – Named “Centre Vi’TAL” to underline the link between the city and the hospital, this novel activity was implemented in order to respond quickly to general practitioners having difficulties to syn- thesize their complex patients or facing diagnostic or therapeutic problems. Using preferentially email for communication, the general practitioners can contact an internist who is committed to respond on the same day and take over the patient within 7 days if day-hospital is appropriate for his condition. The other patients are directed either to the emergency department, consultation or full hospitalization. Results. – In 14 months, the center has received 213 (144 women, 69 men) patients, mean age 53.6, addressed by 88 general practitioners for 282 day-hospital sessions. Requests included problem diagnoses (n = 105), synthesis reviews for complex patients (n = 65), and treatment (n = 43).

Auteur correspondant. Adresses e-mail : Anne.grasland@ch-nanterre.fr, Anne.grasland@aphp.fr (A. Grasland), emmanuel.mortier@aphp.fr, emmanuel.mortier@ch-nanterre.fr (E. Mortier).

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.03.379

0248-8663/© 2018 Societ´ e´ Nationale Franc¸ aise de Medecine´

Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv´

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Conclusion. – In the ambulatory shift advocated by the authorities, this experience shows that internal

medicine should engage in the recognition of day-hospital as a place for diagnosis and synthesis reviews connected with the city while leaving the general practitioners coordinator of their patient care. This activity of synthesis in day-hospital is useful for the patients and efficient for our healthcare system.

© 2018 Societ´ e´ Nationale Franc¸ aise de Medecine´

Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction

La médecine interne est une spécialité principalement exercée à l’hôpital. Ce n’est pas totalement inexact de dire que la médecine interne est le versant hospitalier de la médecine générale avec la même approche du patient qui est perc¸ u dans sa globalité médico- psychosociale. La médecine interne se situe en relais de la médecine générale et de la médecine spécialisée [1]. En dehors de la prise en charge des maladies systémiques (connectivites, vascularites), l’interniste est souvent amené à soigner des patients hospitalisés via les urgences. La particularité de cette spécialité repose aussi sur sa capacité à faire un diagnostic difficile avec un regard plus transversal que dans d’autres spécialités, face à des symptômes atypiques. L’hospitalisation de jour a montré son intérêt dans certains domaines (chirurgie ambulatoire, cancérologie, endoscopie). Elle participe au « virage ambulatoire » dont l’objectif principal est d’éviter des journées d’hospitalisations complètes inutiles [2]. Selon les orientations des services de médecine interne (infec- tiologie, rhumatologie, hématologie), les hôpitaux de jour de ces services accueillent des patients pour des explorations spécifiques (bilan de synthèse pour le VIH par exemple) ou pour des traitements (biothérapies, chimiothérapies). Nous présentons ici une nouvelle dimension de l’hôpital de jour en médecine interne ouverte sur la médecine de ville. Deux jours par semaine sont consacrés à l’admission en hôpital de jour de patients adressés directement par leur médecin traitant pour un problème diagnostique ou thérapeutique notamment chez des patients complexes. Nous décrivons ici la mise en place de cette nouvelle activité, les premiers résultats à un an ainsi que les avan- tages et limites de cette nouvelle stratégie.

2. Méthodes

Appelé centre Vi’TAL pour marquer le lien entre la ville et l’hôpital, il a été proposé fin 2016 à l’ensemble des médecins libé- raux et salariés du nord des Hauts-de-Seine une offre nouvelle de lien ville–hôpital tournée vers l’ambulatoire (consultation, hôpital de jour). Les médecins, principalement généralistes, ou spécia- listes (rhumatologues, gastro-entérologues en particulier) peuvent contacter préférentiellement par courriel un interniste lorsqu’ils sont en difficulté avec un patient dont l’état de santé est soit complexe soit nécessite une expertise pluriprofessionnelle rapide. Les difficultés rencontrées par les médecins de ville peuvent por- ter sur un problème diagnostique ou sur l’intrication de plusieurs pathologies mais aussi sur la vulnérabilité physique (handicap), psychologique ou sociale du patient. En pratique, le médecin de ville rédige en quelques lignes les difficultés rencontrées et adressent un courriel à un des deux méde- cins internistes du centre Vi’TAL. Chaque jour, l’interniste réserve un temps de travail pour l’analyse des courriels, accuse récep- tion auprès du médecin de ville et éventuellement demande des informations complémentaires auprès du médecin et/ou du patient en les contactant directement. Les situations d’urgence vitale ne relèvent pas de cette offre. Si la demande du médecin de ville

ne nécessite qu’un avis de spécialiste ou si les informations cli- niques paraissent insuffisantes pour organiser un hôpital de jour, les patients sont vus rapidement en consultation dans le souci d’éviter de demander des examens sans avoir examiné le patient. Si l’état du patient relève plutôt d’une hospitalisation complète, après concertation avec le médecin de ville, le patient est admis directe- ment dans le service. Dans les autres cas, l’interniste programme un hôpital de jour et décide des examens complémentaires (pla- teau technique) et consultations avec des spécialistes avec le souci d’éviter les doublons par apport aux examens déjà réalisés en ville. La demande d’hôpital de jour est ensuite adressée à l’infirmière qui organise la journée, dans un délai le plus souvent de moins de 7 jours. Les patients sont vus en hôpital de jour par l’interniste qui a assuré en amont l’organisation des soins en ayant souvent contacté le patient au préalable. La synthèse même provisoire est envoyée le même jour au médecin traitant. De fait, ce dernier reste le coordon- nateur des soins du patient. L’information des médecins de ville de l’ouverture du Centre Vi’TAL s’est faite en se déplac¸ ant dans tous les centres municipaux de santé, dans des amicales de médecins, via l’intermédiaire d’un réseau de santé ville hôpital (réseau 92 Nord) et par flyer adressé avec les courriers de consultation. Un journal municipal a également présenté cette nouvelle activité.

3. Résultats

Après 14 mois de fonctionnement, le centre Vi’TAL a accueilli 213 patients (144 femmes et 69 hommes) d’âge moyen 53,6 ans [16–95] pour un total de 282 séances d’hôpital de jour. Quatre- vingt-huit médecins différents ont sollicité le centre Vi’TAL dont 39 (44 %) au moins 2 fois. Pour ces derniers, le nombre moyen de sollici- tations est de 6 [2–28] au cours de cette période. Le nombre mensuel de nouveaux médecins qui sollicitent le centre Vi’TAL est assez stable et régulier (moyenne : 5,9 nouveaux médecins/mois) alors que le nombre d’hôpitaux de jours varient légèrement (moyenne :

18,8/mois sur 2 jours par semaine) en fonction des périodes de vacances (Fig. 1). La Fig. 2 montre le nombre cumulatif des nou- veaux médecins et celui des hôpitaux de jour. La courbe des hôpitaux de jour croit plus rapidement que celle des nouveaux

de jour croit plus rapidement que celle des nouveaux Fig. 1. Nombre d’hôpitaux de jour et

Fig. 1. Nombre d’hôpitaux de jour et nombre de nouveaux médecins par mois.

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A. Grasland, E. Mortier / La Revue de médecine interne 40 (2019) 16–19

E. Mortier / La Revue de médecine interne 40 (2019) 16–19 Fig. 2. Cinétique du nombre

Fig. 2. Cinétique du nombre d’hôpitaux de jour et de nouveaux médecins au cours des 14 premiers mois.

Tableau 1 Répartition et nombre d’hôpitaux de jours selon la demande.

Motif d’adressage

Nombre de patients (%)

Nombre séances (%)

Bilan complexe

65 (31)

69 (25)

Traitement

43 (20)

94 (33)

Difficultés diagnostiques

105 (49)

119 (42)

Total

213

282

médecins, illustrant ainsi que les médecins généralistes sollicitent le centre Vi’TAL plusieurs fois. Les motifs de demande par les médecins traitants sont regrou- pés en 3 catégories : réaliser un bilan de synthèse pour des patients ayant une ou des pathologies chroniques associées et présentant une vulnérabilité (exemples : dépendance liée à l’âge, addiction, troubles cognitifs, difficultés psychosociales), aider à porter rapi- dement un diagnostic (exemples : amaigrissement, adénopathie, syndrome inflammatoire) et assurer un traitement non réalisable en ville (exemples : transfusion, fer injectable, bisphosphonates injectables). Le Tableau 1 résume la répartition des patients et des séances d’hôpital de jour selon ces 3 catégories. Les patients adres- sés pour une synthèse sur un terrain vulnérable représentent un tiers des patients et généralement ne viennent qu’une fois en hôpi- tal de jour. Les patients adressés par le médecin traitant pour un traitement sont les moins nombreux (20 %) mais représente un tiers des séjours. La majorité de ces demandes porte sur l’administration de fer par voie veineuse qui nécessite souvent plusieurs séances, pour les perfusions et le bilan étiologique. Près de la moitié des patients sont adressés pour un problème de diagnostic difficile. Parmi ces patients plus d’un quart relève d’une maladie spécifique à la médecine interne, et un autre quart de pathologies relevant d’autres spécialités. Le Tableau 2 détaille les diagnostics retenus. La venue en hôpital de jour a conduit 29 patients (14 %) à une hospitalisation complète programmée.

Tableau 2 Classifications des 105 diagnostics portés après le séjour en HDJ.

4. Discussion

L’hôpital de jour s’intègre dans le virage ambulatoire. Le développement de l’ambulatoire est un axe fort des évolutions hos- pitalières depuis plusieurs années. En effet, en 2014, la chirurgie ambulatoire représentait 45 % des interventions en France, soit une progression significative de +1,8 point par an depuis 2007 [2]. La psychiatrie, avec ses prises en charge “hors les murs”, est un acteur historique de la démarche de soins en ambulatoire. En médecine, les hôpitaux de jour représentent un quart des séjours et parmi eux, un quart sont assurés par les chimiothérapies, les autres séances étant dominées par la dialyse et les endoscopies en forte croissance [3]. Le développement des prises en charge ambulatoires hospitalières en médecine a fait l’objet d’un certain nombre de recommandations [4]. Y a-t-il une place pour un hôpital de jour labellisé « médecine interne » comme aide aux médecins traitants à l’intersection de la consultation et de l’hospitalisation complète ? Des discussions préalables à l’ouverture du centre Vi’TAL avaient mis en évidence l’attente des médecins de ville d’avoir une prise en charge rapide (moins d’une semaine) et d’éviter des hospitalisations complètes lorsque cela est possible. De plus, une étude pilote avait montré qu’un hôpital de jour de médecine interne avait toute sa place dans l’offre de soin et le parcours des patients complexes suivis en ville

[5].

Les échanges entre les médecins de ville et de l’hôpital facilités

par les courriels semblent apporter une réponse au fossé sou- vent rapporté entre la médecine de ville et l’hôpital [4]. Parmi les 770 médecins de ville qui ont répondu à un questionnaire de l’assistance publique–hôpitaux de Paris (AP–HP) sur leur lien avec l’hôpital, seulement 30 % estiment pouvoir échanger direc- tement avec un médecin hospitalier senior alors que cette offre est une attente pour 80 % d’entre eux [6]. La conception du centre Vi’TAL, pensée par des médecins de ville et de l’hôpital qui avaient l’expérience d’un travail en réseau, a prévu dès son initiation un contact privilégié par courriel, à défaut par téléphone. Plus de 90 % des hôpitaux de jour, ont été sollicités par courriel. Ce mode de com- munication permet de poser en quelques lignes les antécédents, les traitements et surtout la problématique du patient. Il peut servir en outre de lettre d’introduction dans le dossier d’hôpital de jour. Le jour de l’hospitalisation, le courriel permet l’envoi d’une synthèse provisoire en temps réel. Un questionnaire de satisfaction dont l’analyse est en cours souligne ce mode de communication comme étant privilégié par les médecins de ville. Cette donnée rejoint les informations recueillies auprès des médecins de ville par l’enquête AP–HP puisque le courriel et le SMS sont soulignés par les méde- cins de ville comme étant des outils simples et efficaces s’intégrant facilement dans l’organisation de travail des médecins [6]. Près de la moitié des patients sont adressés pour une aide diag- nostique. Dans la majorité des cas, les diagnostics relèvent de la médecine interne : maladies systémiques, cancers, infections,

Lorsque le diagnostic relève d’une

pathologie

 

Nombre

Diagnostics ou spécialités concernées

Maladies systémiques

28

Sjögren (12), sarcoïdose (3), polyarthrite rhumatoïde (3), CREST (1), vascularite à ANCA (1), Sharp (1), purpura rhumatoïde (1), syndrome d’Evans (1), SPA (3), maladie de Behc¸ et (2) Tuberculose (1), neuroborreliose (2), bilharziose (1), pneumopathie (3) furonculose (2) Pulmonaire (3), gastrique (1), colique (3), sarcome (2), col utérin (1), ORL (1) Fibromyalgie (5), syndrome anxiodépressif (6) Pathologie dégénérative Cardiologie (2), digestif (4), endocrinien (6), iatrogénie (2), dermatologie (3), érythème noueux (4), uvéite (2), neurologique (3)

Maladies infectieuses

9

Cancer Pathologie fonctionnelle Pathologie rhumatologique Autres

11

11

13

26

Pathologie inexpliquée

7

Total

105

A. Grasland, E. Mortier / La Revue de médecine interne 40 (2019) 16–19

19

spécialité d’organe, l’interniste assure la coordination des soins et la synthèse globale en lien avec le médecin de ville. Aucun patient n’a

dû passer par un service d’urgence grâce à la régulation en amont

entre le médecin de ville et celui de l’hôpital. L’hôpital de jour a

conduit à une hospitalisation complète programmée chez environ

dix pour cent des patients.

Les limites de cette offre nouvelle d’hôpital de jour tournée vers la ville reposent sur la capacité d’organisation des demandes d’examens ou de consultations par la structure hospitalière. Ce délai rapide de prise en charge avait été mis en évidence dans une enquête auprès de 422 médecins généralistes sur leur attente quant au délai de prise en charge par un interniste, 94 % sou- haitait une prise en charge rapide (inférieure à 48 heures) ainsi qu’une transmission rapide des conclusions [7]. Les délais volontai- rement courts d’accueil des patients (moins de 7 jours) qui étaient un engagement du centre Vi’TAL, sous-entendent l’implication de l’ensemble des services de l’hôpital et doit faire partie d’un pro-

jet d’établissement, comme c’est le cas dans l’hôpital. Dans notre expérience, nous n’avons pas réservé de plages d’imagerie mais le service était très réceptif à nos demandes. Les services de spécialité ont participé au projet en libérant des plages de spécialistes avec leur plateau technique respectif. Comme le rappelle l’IGAS, les prises en charge en hôpital de jour supposent une organisation « millimétrée » en matière de planification, de programmation et de coordination. Le rôle des personnels infirmiers, et particulièrement de l’encadrement soi- gnant, est essentiel en la matière. Cette organisation est d’autant plus importante qu’il n’y a pas, en médecine, de lieu pivot comme le bloc opératoire en chirurgie. Elle repose sur des modalités d’entrée et de sortie efficaces et rapides, et suppose une coordination forte de l’ensemble des acteurs, notamment pour garantir l’accès aux plateaux techniques [4]. L’organisation de la journée et la suc- cession des examens nécessitent une vigilance permanente des infirmières et des médecins pour optimiser la fluidité du parcours. L’autre frein qu’il convient de bien prendre en compte est le temps médical et paramédical nécessaire à cette nouvelle activité puisque chaque séjour nécessite du temps en amont pour recueillir le plus d’éléments possible auprès du médecin traitant, des structures hos- pitalières, voire du patient (par téléphone) et en aval pour une synthèse la plus complète et utile possible (relecture d’examens,

participation à des staffs, recherche

.). La prise de contact

personnalisée avec le patient en amont est apparue essentielle pour lui expliquer les modalités de leur prise en charge, pour préciser les

antécédents, les symptômes et les explorations déjà réalisées ; une des exigences était de ne pas faire de doublon d’examens complé- mentaires. Ce temps médical et paramédical a un coût. Or comme le sou- ligne l’IGAS, les ambiguïtés d’interprétation et d’application de l’instruction dit « frontière » qui permet de qualifier les actes entre séances d’hôpital de jour et actes externes, peuvent para- lyser les projets de développement d’hôpital de jour [4]. Le temps de synthèse par un interniste en hôpital de jour pouvant inclure un avis psychiatrique difficile à obtenir par ailleurs, permet aussi aux médecins de ville d’avoir des arguments pour limiter certaines explorations, en particulier dans les situations de troubles fonction- nels. Dans le cadre d’un hôpital de jour de médecine interne comme celui proposé par le centre Vi’TAL, ces consultations de synthèse souvent longues devraient être reconnues et défendues par la com- munauté des internistes comme un acte majeur d’hôpital de jour de médecine interne. Le centre Vi’TAL s’appuie sur l’initiative du médecin traitant de proposer la prise en charge en hôpital de jour comme une

alternative à une hospitalisation complète lorsque l’état de santé du patient lui permet de rester chez lui, mais la décision d’admission revient statutairement au médecin hospitalier. Ce choix est impor- tant pour laisser le médecin généraliste coordonnateur des soins de son patient avant et après l’hôpital de jour. Pour certains patients âgés ou vulnérables, la structure de l’hôpital de jour est aussi plus rassurante pour se rendre à l’hôpital avec moins d’appréhension. De plus, la prise en charge personnalisée par des internistes seniors permet aux médecins généralistes de rassurer leurs patients en l’adressant, non pas à une structure, mais à médecin connu. Cepen- dant ce type de structure pourrait aussi devenir un excellent lieu de formation, à la fois pour son intérêt médical, mais aussi en par- ticipant à faire mieux connaître aux étudiants la médecine de ville et ainsi participer au décloisonnement entre la ville et l’hôpital.

5. Conclusion

Un hôpital de jour labellisé « médecine interne » tournée vers la médecine de ville pourrait être une nouvelle offre de soins proposée par les établissements hospitaliers entre la consultation et l’hospitalisation complète. La médecine interne doit pouvoir prendre cette place. Cette offre paraît adaptée aux patients com- plexes, vulnérables ou pour une aide diagnostique. Réaliser cette prise en charge en un jour profitant du plateau technique et de l’expertise hospitalière doit permettre d’éviter la multiplication des examens et des déplacements et apporter une réponse rapide aux demandes des médecins de ville, coordonnateurs des soins de leur patient. Il permet en outre de raccourcir les délais diagnostiques, en particulier dans les pathologies graves comme la cancérolo- gie. L’hôpital de jour, outil de prise en charge, se situant entre la ville et l’hôpital, pourrait de plus être un terrain formateur pour les internes. Le fonctionnement d’une telle structure nécessite son intégration dans un projet d’établissement pour avoir les moyens nécessaires et l’implication de tous les acteurs.

Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Remerciements

Nous remercions particulièrement les médecins généralistes qui nous ont aidés à développer ce projet, les infirmières de l’hôpital de jour et la communauté médicale de l’hôpital qui ont adhéré plei- nement à cette démarche et aux docteurs Simonpoli et Chan Chee pour leur relecture avisée.

Références

[1] Lévesque H. Profession interniste. Rev Med Interne 2002;23:411–4. [2] Maringue C. Le « virage ambulatoire » ou l’effet de masse. Soins Cadres

2016;25:22–5.

pdf]. [4] Développement des prises en charge hospitalières en médecine. Rap- port IGS et IGAS; 2016 [http://www.ladocumentationfrancaise.fr/var/storage/

rapports-publics/164000394.pdf].

[5] Mortier E, Grasland A, Simonpoli AM, Mahe I. Un hôpital de jour de médecine interne organisé par des médecins de ville : expérience de 2 ans de fonctionne- ment. Rev Med Interne 2014;35(Suppl. 2):A38. [6] Enquête APHP : devenons partenaires; 2016 [http://www.sfmg.org/data/ actualite/actualite fiche/402/fichier medecins partenaires resultats du

questionnaire 201609198a289.pdf].

[7] Charmion S, Piatek I, Bencharif L, Cathébras P. Qu’attendent les médecins géné- ralistes de la médecine interne ? Rev Med Interne 2002;23:840–6.

La Revue de médecine interne 40 (2019) 20–27

La Revue de médecine interne 40 (2019) 20–27 Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com Mise au

Disponible en ligne sur

ScienceDirect

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en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com Mise au point L’anémie mégaloblastique thiamine

Mise au point

L’anémie mégaloblastique thiamine dépendante ou syndrome de Rogers : une revue de la littérature

Thiamine-responsive megaloblastic anemia or Rogers syndrome:

Thiamine-responsive megaloblastic anemia or Rogers syndrome: A literature review H. Lu a , ∗ , H.

A literature review

H. Lu a, , H. Lu b , J. Vaucher a , C. Tran c , P. Vollenweider a , J. Castioni a

a Service de médecine interne, centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), rue du Bugnon, 46, 1011 Lausanne, Suisse

b Service des urgences adultes, centre hospitalier universitaire Antoine-Béclère, Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), 157, rue de la Porte de Trivaux, 92140 Clamart, France

c Service de médecine génétique, centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), rue du Bugnon, 46, 1011 Lausanne, Suisse

i n f o

a

r t i c

l

e

Historique de l’article :

Disponible sur Internet le 19 juillet 2018

Mots clés :

Anémie mégaloblastique Diabète Surdité neurosensorielle Carence en thiamine Analyse de mutations d’ADN

r é s u m é

L’anémie mégaloblastique thiamine dépendante (AMTD), aussi appelée syndrome de Rogers, est une maladie génétique autosomique récessive, dont la forme classique associe une anémie mégaloblastique, un diabète insulino-dépendant, une hypoacousie ou une surdité de perception. Elle se développe habi- tuellement au cours de l’enfance voire durant l’adolescence. Le diagnostic repose sur la mise en évidence de variations génétiques (allèles) au niveau du gène SLC19A2, codant pour un transporteur ayant une haute affinité pour la vitamine B1. Ce transporteur est exprimé principalement dans les tissus hémato- poïétiques, les cellules bêta du pancréas et les cellules cochléaires, expliquant la présentation clinique. En s’appuyant sur une prise en charge multidisciplinaire, le traitement cardinal repose sur une supplémenta- tion orale en vitamine B1 à vie (25 à 100 mg par jour) permettant de corriger l’anémie et possiblement, de retarder l’apparition du diabète. Toutefois, la supplémentation en vitamine B1 ne permet pas de réduire un déficit auditif préexistant. © 2018 Societ´ e´ Nationale Franc¸ aise de Medecine´ Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS.

es.´

Tous droits reserv´

a b s t r a c t

Keywords:

Megaloblastic anemia Diabetes mellitus Sensorineural hearing loss Thiamine deficiency DNA mutational analysis

Thiamine-responsive megaloblastic anemia (TRMA), also known as Rogers syndrome, is a rare autosomal recessive disease characterized by three main components: megaloblastic anemia, diabetes mellitus and sensorineural deafness. Those features occur in infancy but may arise during adolescence. Diagnosis relies on uncovering genetic variations (alleles) in the SLC19A2 gene, encoding for a high affinity thiamine transporter. This transporter is essentially present in hematopoietic stem cells, pancreatic beta cells and inner ear cells, explaining the clinical manifestations of the disease. Based on a multidisciplinary approach, treatment resides on lifelong thiamine oral supplementation at pharmacological doses, which reverses anemia and may delay development of diabetes. However, thiamine supplementation does not alleviate already existing hearing defects. © 2018 Societ´ e´ Nationale Franc¸ aise de Medecine´ Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction

L’anémie mégaloblastique thiamine dépendante (AMTD) ou syndrome de Rogers a été décrit pour la première fois en 1969 par

Auteur correspondant Adresse e-mail : henri.lu@chuv.ch (H. Lu).

Rogers et al. [1]. Ils ont émis l’hypothèse qu’une anomalie du méta- bolisme de la vitamine B1 est à l’origine de l’anémie, confirmée par la correction de cette dernière après supplémentation orale en vita- mine B1. Une dysfonction d’un transporteur de la thiamine de haute affinité (THTR-1), responsable du transport transmembranaire de la vitamine B1, provoque l’anémie ainsi que des atteintes extramé- dullaires [2], entrant dans le cadre d’un syndrome. Une présentation clinique parfois atypique et une méconnaissance du syndrome sont

https://doi.org/10.1016/j.revmed.2018.06.005

0248-8663/© 2018 Societ´ e´ Nationale Franc¸ aise de Medecine´

Interne (SNFMI). Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits reserv´

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souvent à l’origine de retards diagnostique et thérapeutique. La plu- part des publications rapportant ce syndrome ont été faites sous forme d’observations isolées, et peu de données sont disponibles dans la littérature francophone. Nous proposons une présentation de ce syndrome à partir d’une revue de la littérature.

2. Objectifs et stratégie de recherche

Cet article a pour objectif de faire le point sur l’épidémiologie de l’AMTD, sa physiopathologie, sa présentation clinique, ses critères diagnostiques et ses modalités de traitement et de suivi. Nous avons utilisé la base de données MEDLINE et cherché les termes suivants :

thiamine-responsive megaloblastic anemia, Rogers syndrome, mega- loblastic anemia, sideroblastic anemia pour la période d’avril 1969 à février 2018.

3. Épidémiologie/population

L’AMTD est rare, avec moins de 80 cas rapportés dans la littéra- ture [3]. La prévalence et l’incidence ne sont pas connues. La plupart des cas proviennent de familles consanguines ou de communautés isolées originaires de pays du Proche-Orient, du Moyen-Orient ou d’Asie centrale [4] : Iran [5], Turquie [6], Inde [7], Pakistan. Des individus affectés ont également été signalés en Chine [8] et au Japon [9]. Quelques cas sporadiques chez des sujets caucasiens sans notion de consanguinité ont été décrits en Europe [3,10,11]. Il est possible que ce syndrome soit de plus en plus souvent retrouvé dans les pays occidentaux en raison des flux de population observés ces dernières années.

4. Physiopathologie

Une bonne connaissance du métabolisme de la vitamine B1 est importante pour comprendre les symptômes et les anomalies bio- logiques rencontrés dans le cadre du syndrome et expliquer la base du traitement.

4.1. Métabolisme de la vitamine B1

La vitamine B1 est une vitamine hydrosoluble retrouvée en grandes concentrations dans tous les tissus, en particulier dans le muscle squelettique, le cœur, le foie, le rein et le cerveau. Sa forme active principale est la thiamine pyrophosphate. Elle intervient dans plusieurs processus métaboliques énergétiques majeurs :

transformation du pyruvate en acétyl-coenzyme A dans le cycle de Krebs (comme cofacteur de la pyruvate déshydrogénase et de l’alpha-cétoglutarate déshydrogénase), voie des pentoses phos- phates (comme cofacteur de la transcélotase) [12], et catabolisme des acides aminés ramifiés, tels la leucine, l’isoleucine et la valine (comme cofacteur du complexe alpha-céto-acide décarboxylase) [13]. Ces voies métaboliques sont illustrées sur la Fig. 1. La vitamine B1 joue également un rôle encore non élucidé dans la conduction nerveuse, indépendamment de son rôle de cofacteur [12]. La vitamine B1 est apportée presque exclusivement par l’alimentation, avec des besoins journaliers recommandés variant de 1,1 mg à 1,4 mg selon l’âge et le sexe [14]. Elle est absorbée essen- tiellement dans le jéjunum et l’iléon distal [10] puis traverse les cellules de la muqueuse digestive sous une forme déphosphorylée, avant de pénétrer dans la circulation sanguine grâce à une pompe Na + -ATPase dépendante. Le transport intracellulaire de la vitamine B1 se fait selon deux voies principales : 1) lors de concentrations plasmatiques physiologiques (< 1 mol/L), via des transporteurs de haute affinité saturable (auxquels appartient la protéine THTR-1) ; 2) lors de concentrations plus élevées, essentiellement par diffu- sion passive à travers la membrane cellulaire [11]. Dans la cellule,

la vitamine B1 est convertie sous sa forme active, la thiamine pyro- phosphate, par la thiamine pyrophosphokinase. Chez les patients atteints d’AMTD, les mutations du gène SLC19A2 codant pour la protéine THTR-1 altèrent la fonction du transporteur [2]. Ainsi, à des concentrations physiologiques de vitamine B1 (apport par l’alimentation seule), le transport intracel- lulaire est inefficace. Au niveau cellulaire, un déficit en vitamine B1 provoque des altérations de la synthèse des chaînes d’acide désoxyribonucléique (ADN) et de la transcription d’acide ribonu- cléique (ARN) et peut conduire à une apoptose prématurée [15]. Le transporteur THTR-1 est principalement localisé dans les cel- lules bêta du pancréas [16], les cellules cochléaires [17] et les tissus hématopoïétiques [11], expliquant ainsi la triade clinico-biologique classiquement décrite : anémie mégaloblastique ou sidéroblas- tique, diabète insulino-dépendant et surdité de perception. Dans les autres cellules de l’organisme, un autre transporteur ayant une haute affinité pour la vitamine B1 (THTR-2), codé par le gène SLC19A3, reste fonctionnel et assure le transport intracellulaire de vitamine B1 [18]. Une supplémentation orale quotidienne en vitamine B1 entraîne une augmentation de la concentration sérique et ainsi la diffusion passive de la vitamine à travers la membrane cellulaire, permettant de court-circuiter la voie déficiente.

4.2. Déficit en vitamine B1 sans dysfonction du transporteur

THTR-1

Dans la population générale adulte, le déficit en vita- mine B1 peut-être secondaire à une insuffisance d’apport par l’alimentation ou à une diminution de l’absorption intestinale. Des facteurs de risque ont été identifiés : consommation chronique d’alcool [19], maladies inflammatoires chroniques de l’intestin [20], infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) [21], chirurgie bariatrique [22], dialyse rénale. Une carence en vitamine B1 se manifeste par deux tableaux cli- niques distincts : le béribéri et le syndrome de Wernicke-Korsakoff. Le béribéri était historiquement répandu dans certaines popu- lations d’Asie qui se nourrissaient de riz décortiqué, le cuticule du riz qui était éliminé contenant la vitamine B1 [23]. On retrouve actuellement le béribéri dans les populations dénutries ou avec une alimentation déséquilibrée (personnes âgées, consommation d’alcool à risque) [24]. On décrit habituellement deux formes de béribéri : sèche et humide. La première est définie par une atteinte neurologique péri- phérique : polynévrite sensitivo-motrice longueur-dépendante des quatre membres, touchant principalement les membres inférieurs. La deuxième forme est caractérisée par une atteinte cardiaque : car- diomégalie, insuffisance cardiaque, risque augmenté de troubles du rythme [25]. Le syndrome de Wernicke-Korsakoff regroupe deux phases d’une même atteinte neurologique. L’encéphalopathie de Gayet- Wernicke, urgence diagnostique et thérapeutique, est caractérisée par un syndrome cérébelleux statique, une ophtalmoplégie et un état confusionnel aigu. Le syndrome de Korsakoff, atteinte neurologique chronique faisant suite à l’encéphalopathie de Gayet- Wernicke, est défini par une amnésie antérograde, des fausses reconnaissances et des confabulations associées à des signes fron- taux. De manière intéressante, aucune des atteintes cliniques ou bio- logiques de la triade classique de l’AMTD n’est retrouvée dans la carence en vitamine B1 [25]. Le traitement du béribéri et du syndrome de Wernicke- Korsakoff repose sur une supplémentation parentérale en vitamine B1 (200–600 mg par jour) suivie d’une administration per os [26].

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Lu et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 20–27 Fig. 1. Voies métaboliques

Fig. 1. Voies métaboliques énergétiques intracellulaires impliquant la vitamine B1. Branched-chain amino acids : acides aminés ramifiés (leucine, isoleucine, valine) ; BCKDH :

complexe -céto-acide décarboxylase ; TPP : thiamine pyrophosphate ; CoA : coenzyme A. Image adaptée et reproduite avec l’aimable autorisation de la Linus Pauling Institute. Used with permission of the Linus Pauling Institute. Tiré du site internet : http://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/thiamin.

Des doses plus importantes ont été proposées sans montrer de bénéfice clinique [27].

5. Présentation clinique et biologique

5.1. Anémie

L’anémie est une des manifestations cardinales de l’AMTD, sou- vent retrouvée à un âge précoce (nourrisson ou enfance). Elle est classiquement macrocytaire arégénérative, avec au myélogramme des érythroblastes d’aspect mégaloblastique ou sidéroblastique en couronne, sans déficit martial, en vitamines B9 ou B12 associé. Le reste du bilan étiologique standard pour l’anémie (recherche de stigmates d’hémolyse, fonctions rénale et thyroïdienne) est normal. La mégaloblastose serait due à un déficit de synthèse de l’ARN, secondaire à la diminution du taux de concentration de vitamine B1 intracellulaire [15]. L’aspect sidéroblastique serait lié au rôle de la vitamine B1 dans la production du succinyl-coenzyme A, ce dernier étant le substrat de la delta-aminolévulinate synthase 2 (ALAS2), une enzyme qui catalyse la première étape de synthèse de l’hème [28]. La profondeur de l’anémie est variable, certains auteurs décrivant une valeur de l’hémoglobine inférieure à 70 g/L lors de la découverte du diagnostic [29,30]. La leucopénie et la thrombopénie sont rares, probablement en raison de besoins différents en vitamine B1 des cellules progénitrices de ces lignées

hématopoïétiques [29]. Si la leucopénie et la thrombopénie sont présentes, elles sont en général modérés ; toutefois, des cas de pancytopénie ont été décrits dans la littérature [10].

5.2. Diabète insulino-réquérant

Le diabète est un autre élément cardinal de l’AMTD, de révé- lation habituellement précoce (souvent avant l’âge de 5 ans [30]) et bruyante, avec une hyperglycémie importante et une nécessité d’instaurer rapidement une insulinothérapie. Des cas de diabète révélé par une décompensation acido-cétosique inaugurale ont été décrits [31]. La vitamine B1 est nécessaire au bon fonctionnement des cellules bêta du pancréas, en participant au transport transmem- branaire du glucose et à la sécrétion de l’insuline [32]. Un modèle animal a montré que des rats avec une carence en vitamine B1 déve- loppent une intolérance au glucose [33]. Dans l’AMTD, le diabète n’est pas auto-immune par définition (absence des auto-anticorps retrouvés dans le diabète de type 1 [31]). De manière corollaire, la supplémentation en vitamine B1 n’a aucun effet thérapeutique chez les patients atteints de diabète de type 1 [32]. À un stade pré- coce de la maladie, un taux de peptide C sérique est détectable [34], suggérant que la synthèse de l’insuline est préservée initiale- ment. Une évolution au cours du temps de l’atteinte pancréatique,

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avec un dysfonctionnement graduel des cellules pancréatiques, est probable.

5.3. Surdité de perception