Psychopharmacologi

e Clinique
PCL-6073

Cours 3
Le 20 septembre 2023
(version prof)

M A R C E . L AV O I E , P H . D

CHARGÉ DE COURS UQTR

PROFESSEUR-CHERCHEUR TITULAIRE
| UNIVERSITÉ DE MONTRÉAL

TÉLÉPHONE : 514-251-4015 POSTE

3587

COURRIEL :
M A R C . E U D O R E . L AV O I E @ U Q T R . C A

AUTOMNE 2023

VERSION PROF

VERSION PROF 1
Cette photo par Auteur inconnu est soumis à la licence CC BY-NC-ND
Conflit d’intérêt

Aucun lien avec les

compagnies
pharmaceutiques…

VERSION PROF 2
 Mécanismes d’action et classifications des
médicaments psychotropes (partie I)
 L ES T RO U B L ES D E L’ H U M E U R –
Stahl page 237 | Lalonde & Pinard Chapitre 19

 A N T I D É P R ES S E U RS –
Stahl page 284 | Lalonde & Pinard chapitre 69

 T RO U B L ES B I P O L A I R ES
S TA H L PA G E 2 8 4 E T C H A P 5 | L A L O N D E & P I N A R D C H A P I T R E 1 8

 L ES R ÉG U L AT E U RS D E L’ H U M E U R –
S TA H L PA G E 3 7 0 | L A L O N D E & P I N A R D C H A P I T R E C H A P I T R E 7 1

VERSION PROF 3
Objectifs du cours – Partie 1

Comprendre les mécanismes

d’action des antidépresseurs

Connaissances des recherches

de pointes ayant trait au
traitement pharmacologique
de la dépression.

VERSION PROF 4
 Questions …
 Quels sont les neurotransmetteurs impliqués dans les
troubles de l’humeur ?
 Quels sont les réseaux cérébraux impliqués dans les
troubles de l’humeur ?
 Comment traiter la dépression ?
 Quelles sont les grandes classes d’antidépresseurs ?
 Quelle est l’efficacité des traitements antidépresseurs ?
 Existe-t-il des traitements alternatifs ?
 État des lieux des recherches récentes.

VERSION PROF 5
Cas Clinique
PRÉSENTATION DE MONSIEUR T.R.

VERSION PROF 6
 Homme marié
Père de 3 enfants
63 ans
Se présente avec symptômes
de dépression et d’anxiété
Histoire de
Monsieur
T.R.
Antécédents familiaux:
• Mère souffrant de dépression et abus d’alcool
• Oncle maternel: abus d’alcool
• Fils: dépression
• Filles: une avec dépression légère et l’autre
ayant souffert de dépression post-partum.

VERSION PROF 7
42 ans 63 ans

VERSION PROF 8
 Histoire du premier épisode

• Antécédents psychiatriques :
• Premier épisode à 42 ans (20 ans plus tôt):
• est devenu déprimé et inquiet après son épisode de fibrillation
auriculaire. Se sent vulnérable et a peur de la mort.
• Après son hospitalisation pour fibrillation auriculaire, traitée avec des
médicaments, il sentait des « papillons dans son estomac », de l’anxiété,
déprimé et se sentait comme si tout son corps était « branché sur un
circuit électrique »
• Il a commencé à avoir des pensées suicidaires. Cet épisode coïncide
également avec la mort de sa mère.

VERSION PROF 9
Histoire du premier épisode

Traitement: Anxiolytiques
◦ Alprazolam (Xanax) et clonazépam (Klonopin) : aucune amélioration
◦ Sertraline (Zoloft) 100 mg/jour et amélioration dans les 2 à 3 mois
suivant.
Antidépresseur (ISRS)
Fonctionnement:
◦ Normal au travail
◦ Effets secondaires sexuels.
◦ Il se sentait tout à fait rétablit après 6 mois et a pu cesser la Sertraline.

VERSION PROF 10
 2e épisode

52 ans
42 ans 63 ans

VERSION PROF 11
Histoire du 2 épisode e

Symptômes identiques au
Rechute à 52 ans
dernier épisode

- 10 ans après son  Peur, anxiété, dépression, «

premier épisode
- 9 ans et demi après
arrêt de la Sertraline
branché sur un circuit »
 Pensées suicidaires
 Symptômes de fatigue pire le
matin
 Difficulté de fonctionnement:
Sa femme a du le reconduire
au travail pendant 3 mois.

VERSION PROF 12
 Les Sx pourraient avoir été déclenchés en partie par le
début de sa préretraite juste avant cet épisode
Inquiétudes de savoir si cela
Sentiment de vulnérabilité signifiait que sa vie était terminée

Pour une raison quelconque, la Sertraline (Zoloft)

n’a pas été initiée dans un premier temps, mais
plutôt la Paroxétine (Paxil), avec aucun bénéfice.
Histoire du 2e
épisode
Changement pour Sertraline 150 mg/jour.
Clonazépam (Klonopin) en PRN pour l’anxiété
Les symptômes se résorbent après 2 à 3 mois, mais
avec dysfonctions sexuelles récurrentes.

VERSION PROF
Arrêt de la Sertraline après 1 an. 13
 3e épisode

58 ans
52 ans
42 ans 63 ans

VERSION PROF 14
Histoire du 3e épisode
Symptômes identiques au
Rechute à 58 ans dernier épisode

- 6 ans après son dernier  Exactement les mêmes Sx

épisode. que précédemment:
 Peur, anxiété, dépression
- 5 ans après l'arrêt de la
 Symptômes de fatigue
Sertraline. pires le matin.

VERSION PROF 15
Histoire du 3 épisode e

Le traitement n'a pas été reconduit avec la Sertraline à cause

d'une dysfonction sexuelle antérieure, mais il a reçu du Bupropion
SR (Wellbutrin SR), mais aucune amélioration après 8 semaines.
Antidépresseur (Inhibiteur de la recapture
de la noradrénaline et de la dopamine)

Réintroduction de la Sertraline, ce qui a permis une amélioration

après 8 semaines (retour à la normale).

Le Bupropion est arrêté, mais prise de Sertraline pendant un an,

puis interruption.

VERSION PROF 16
4e épisode

s
s

an

an
an

58
42 ans

61
63 ans

52

VERSION PROF 17
 Quatrième épisode de
• 3 ans après son dernier épisode
dépression majeure à • 2 ans après l'arrêt de la sertraline
l'âge de 61 ans, pour la 3ème fois.

Le patient était retourné au travail,

avait eu beaucoup de succès puis se
retira.

Une nouvelle fois, le

Histoire du 4e patient soulève des
épisode inquiétudes quant à la
verbalisation suicidaire .

Antidépresseur (Inhibiteur de
Cependant, faire du recapture de noradrénaline et
bénévolat, cela aide un de serotonine)
peu

Cette fois, prescription de

Venlafaxine XR (Effexor
• Pas de dysfonctionnement sexuel,
XR) et cela a fonctionné mais le traitement est interrompu
encore plus rapidement après moins d'un an
qu'avant
VERSION PROF 18
 5e épisode

61 ans
58 ans
52 ans
42 ans 63 ans

VERSION PROF 19
 Le patient, maintenant âgé de 63 ans, souffre d'un cinquième
épisode depuis 15 mois:
Mêmes symptômes que précédemment

Difficultés conjugales semblent avoir déclenché cet

épisode

Prescription de 75-150 mg de Venlafaxine, qui a fonctionné pour son 4e

épisode, mais aucune réponse cette fois à 8 semaines de traitement à
Histoire du 5e cette dose + 8 autres semaines à 375 mg / jour
(4 mois de traitement total -- Venlafaxine ).
épisode

Cela est très atypique pour lui, puisque les

antidépresseurs ont fonctionné rapidement et de façon
relativement robuste dans le passé.

Il a un retard psychomoteur sévère et de fortes pensées

suicidaires, mais pas de plans actifs pour le suicide
20
VERSION PROF
Histoire du 5 épisode suite… e

Pendant les mois 5 à 11 du traitement, la Venlafaxine a été

augmentée avec:
• Dextroamphetamine (Dexedrine) 20 mg / jour (psychostimulant)
• Buspirone (Buspar) 30 mg / jour (anxiolytique)
• Clonazepam (Klonopin) 2 mg le matin + 2 mg pour la nuit (anxiolytique)
• Lorazepam (Ativan) 2 mg le matin + 2 mg pour la nuit (anxiolytique)
• (*) Possibilité d’introduire de la Mirtazapine (tetracyclique) ou un
antipsychotique avec la venlafaxine.
• (*) Retrait Clonazepam et diminution de la dose de Lorazepam.

VERSION PROF 21
 Ce plan thérapeutique est associé à une réponse partielle.

Les Sx dépressifs se poursuivent avec l'anxiété, la

culpabilité, le désespoir et les idéations suicidaires.

Venlafaxine remplacée par la sertraline à 200 mg / jour, ce

qui avait fonctionné par le passé, avec la poursuite de la
même augmentation de dose.
5e épisode
suite…
Aucune réponse pour les mois 12 à 15 de ce 5e épisode

Patient semble avoir développé une dépression résistante

au traitement

Il se présente maintenant à vous, 15 mois après son 5e épisode de

dépression, ne répondant pas aux traitements standards.
22
VERSION PROF
 À quel moment un antidépresseur
doit-il être administré sur une base
permanente?

A. Suite à la rémission d'un épisode de dépression majeure ?

Non

VERSION PROF 23
 À quel moment un antidépresseur
doit-il être administré sur une base
permanente?
B. Suite à la rémission de deux épisodes de dépression
majeure ?

- Ambigu:

- Non pour les cas non compliqués ne nécessitant pas le maintient du

traitement.
- Oui pour les cas plus complexes, sévères ou suicidaires qui auront
besoin d’un maintient de la médication.

VERSION PROF 24
À quel moment un antidépresseur
doit-il être administré sur une base
permanente?

C. S'il y a un épisode particulièrement grave ou avec un risque de

suicide. Et surtout s’il y a des antécédents familiaux positifs
pour la dépression ?
Oui
D. Suite à la rémission de trois épisodes de dépression majeure ?
Oui

Bonnes réponses: C et D

VERSION PROF 25
 Principes de gestion de la
psychopharmacothérapie.

• Effectuer une évaluation clinique

détaillée, y compris:
• l’évaluation du risque de suicide, de bipolarité,
de comorbidité concomitante.
• Discuter des données pharmacologiques
et des options de traitement non
pharmacologiques.
• Évaluer les traitements antérieurs, y
compris la dose, la durée, la réponse, et
les effets secondaires des
antidépresseurs et d’autres
médicaments.
Lignes directrices Canadienne (CANMAT):
VERSION PROF 26
https://www.cmh.org/sites/default/files/page-assets/programs-services/mental-health-services/mental-health-events-health-care-providers/canmat-pharmacological-39247.pdf
 Principes de gestion de la
psychopharmacothérapie.

• Lorsque cela est indiqué cliniquement:

• Reportez-vous aux tests de laboratoire (bilan
lipidique, tests de la fonction hépatique et
thyroïdes et électrocardiogrammes).
• Réévaluer les patients pour la tolérance,
la sécurité et l’amélioration pendant 2
semaines après le démarrage d’un
médicament.
• Un suivi supplémentaire peut être
nécessaire à chaque 2 à 4 semaines.
VERSION PROF
• Suivez l’évolution clinique à l’aide d’un
27
Question ?

VERSION PROF 28
 Évolution Clinique
et traitement de la
dépression
• R É M I S S I O N E T R É TA B L I S S E M E N T
• RECHUTE, RÉCIDIVE ET SX RÉSIDUELS
• CARACTÉRISTIQUE DES TRAITEMENTS
PHARMACOLOGIQUES

VERSION PROF 29
La réponse clinique…
Une réponse est caractérisée
comme une amélioration de
50% et plus des symptômes
Quand un traitement permet
d’aboutir à la suppression d’une
majorité de symptômes.
Les patients vont mieux sans
pour autant aller bien.

Stahl. Page 286

VERSION PROF 30
Rémission et rétablissement
Cela correspond, pendant les
premiers mois, à la rémission
puis au rétablissement
(recovery) s’il y a maintient au-
delà de 6 mois.

VERSION PROF 31
Dépression, rechute et
récidive
Quand la dépression réapparaît
avant la rémission complète ou
pendant les premiers mois
suivant la rémission, on parle de
rechute.
Quand la dépression revient
après le rétablissement du
patient, on parle de récidive
(recurrence).

VERSION PROF 32
Taux de rémission et traitements
séquentiels
Environ un tiers (33%) des patients
dépressifs se remettent grâce à un
traitement initial (#1).
Ceux qui ne parviennent pas à la
rémission voient leur probabilité de
l’atteindre diminuer à chaque
nouveau changement
d’antidépresseur (47% / 40% / 33%).
Après une année de traitement
séquentiel, avec 4 antidépresseurs
différents
◦ 67% bénéficieront d’une rémission
complète.
◦ 33% de non rémission.

VERSION PROF 33
Antidépresseurs aux différents âges
de la vie
• Le ratio bénéfice/risque est plus
favorable entre 25 et 64 ans.
• Les patients de plus de 65 ans
ne répondent pas aussi bien et
aussi vite que les adultes plus
jeunes (19-64 ans).

Stahl Page 289

VERSION PROF 34
Décours temporel des anti-dépresseurs

VERSION PROF 35
Question quiz ?
Une femme de 26 ans a débuté un traitement pour un
épisode dépressif majeur il y a 8 mois. Deux mois après
avoir initié son traitement, elle a commencé à éprouver
une amélioration notable de ses symptômes, et pour les
5 derniers mois elle a été presque sans symptôme. Son
état actuel pourrait être classé comme une:

A. Réponse
B. Rémission
C. Récupération/rétablissement
D. Rechute
E. Récidive

VERSION PROF 36
Réponse au quiz
A – Réponse: Incorrect. Une réponse est caractérisée comme une amélioration de
50% et plus des symptômes, alors que cette patiente a connu une quasi-
élimination des symptômes.

B – Rémission: Correct. Lorsque le traitement de la dépression entraîne l’élimination

de tous les symptômes, comme avec cette patiente, il est appelé rémission pour
les premiers mois (par exemple, jusqu’à 6 mois).

C – Récupération/rétablissement: Incorrect. La récupération est décrite comme

étant sans symptômes pendant 6 mois ou plus.

D – Rechute: Incorrect. Lorsque la dépression revient avant qu’il n’y ait une
rémission complète des symptômes ou dans les premiers mois suivant la
rémission des symptômes, il s’agit d’une rechute.

E – Récidive: Incorrect. Lorsque les symptômes de dépression reviennent après

qu’un patient a récupéré, il s’agit d’une récidive (recurrence).
VERSION PROF 37
10 MINUTES
Pause

VERSION PROF 38
Dépression caractérisée
Un épisode dépressif majeur consiste en
une humeur dépressive persistante ou
Une perte d’intérêt
Au moins cinq des éléments suivants:
changements de poids / appétit,
insomnie ou hypersomnie,
agitation ou retard psychomoteur,
fatigue,
sentiments de culpabilité ou
d’inutilité,
dysfonctionnement exécutif
idées suicidaires.
VERSION PROF 39
Monoamines et dépression
Monoamines
•Histamine
• Catécholamines
Dopamine
Noradrénaline
•Les tryptamines
Sérotonine
Mélatonine

VERSION PROF 40
Hypothèse monoaminergique

norépinéphrine
 Le volume normal de monoamine
dopamine
5HT - sérotonine
se réduit, se tarit ou devient
dysfonctionnel.
 Le déficit de neurotransmission
monoaminergique entraîne une
hypersensibilisation des récepteurs.
norépinéphrine
 Il y aurait une déficience génétique
dopamine codant pour ces récepteurs.
5HT - sérotonine

VERSION PROF 41
Norépinéphrine et tr dépressif
Récepteurs NE
◦ α (Alpha) (1a,1b,1c // 2a, 2b, 2c)
◦ β (Beta) (1, 2 ,3)

La NE peut être:
◦ transportée (recapturée) par le NET.

◦ Mis en vésicule par VMAT.

◦ Détruite par l’enzyme COMT.

NET: Norepinephrine transporter ◦ Détruit par les enzymes MAO.

VMAT: vesicular monoamine transporter
COMT: Catechol- O – Methyl- Tranférase
MAO: Monoamine Oxidase

VERSION PROF 42
Dopamine et tr dépressif
La DA peut être:
◦ Transportée (recapturée) par le DAT.

◦ Détruite par l’enzyme COMT

◦ Détruite par la monoamine oxidase (MAO)

◦ L’enzyme monoamine oxydase est un

destructeur de monoamine

DAT: Dopamine transporter On verra aussi le 5HT plus loin avec les ISRS

VERSION PROF 43
Les Antidépresseurs
Inhibiteur de monoamine oxidase (IMAO)

Tricycliques

Tétracycliques

Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine (ISRS)

VERSION PROF 44
 Les
inhibiteurs de IMAO
monoamine
oxidase

VERSION PROF 45
Effets combinés des iMAO-A et B

Effet de l’inhibition de ces MAO:

◦ Dans le trouble dépressif:
◦ Les enzymes MAO sont trop actifs et/ou dégradent
trop rapidement les monoamines.

◦ Solution:
◦ Pour réduire les symptômes, il faut donc moins de
destruction de monoamines afin d’augmenter la
disponibilité de ces mêmes monoamines dans la fente
synaptiques.

◦ Il faut donc inhiber les MAO avec des inhibiteurs aussi

appelé inhibiteur de monoamines oxidase (iMAO).

VERSION PROF 46
Effets secondaires des iMAO et
interactions alimentaires
• La tyramine, contenue
dans les produits laitiers,
augmente le niveau de NE

• L’iMAO inhibe l’enzyme et

limite la destruction de NE.

• Résultat:
L’enzyme MAO ne
travaille plus et donc:
 Augmentation de NE
 Augmentation de la
pression sanguine

VERSION PROF 47
Aliments forts en Tyramine à éviter

VERSION PROF 48
Inhibiteurs de MAO
Nonselective MAO-A/MAO-B Inhibitors * Selective MAO-A Inhibitors
Hydrazines
•Benmoxin (Nerusil, Neuralex) •Brofaromine (Consonar)
•Hydralazine (Apresoline)
•Iproclozide (Sursum) •Metralindole (Inkazan)
•Iproniazid (Marsilid, Iprozid, Ipronid, Rivivol) •Minaprine (Cantor)
•Isocarboxazid (Marplan)
•Moclobemide (Aurorix, Manerix)
•Isoniazid (Laniazid, Nydrazid)
•Mebanazine (Actomol) •Pirlindole (Pirazidol)
•Nialamide (Niamid) •Toloxatone (Humoryl)
•Octamoxin (Ximaol, Nimaol)
•Phenelzine (Nardil, Nardelzine)
•Pheniprazine (Catron) Selective MAO-B Inhibitors
•Phenoxypropazine (Drazine)
•Pivalylbenzhydrazine (Tersavid) • Lazabemide (Pakio, Tempium)
•Procarbazine (Matulane, Natulan, Indicarb) • Pargyline (Eutonyl)
•Safrazine (Safra)
• Rasagiline (Azilect)
Non-Hydrazines • Selegiline (Deprenyl, Eldepryl, Emsam
•Caroxazone (Surodil, Timostenil)
•Echinopsidine (Adepren)
•Furazolidone (Furoxone, Dependal-M)
•Linezolid (Zyvox, Zyvoxam, Zyvoxid)
•Tranylcypromine (Parnate, Jatrosom) * En gras: ceux utilisés en clinique aujourd’hui…

VERSION PROF 49
 Les
tricycliques

VERSION PROF 50
Propriétés biochimiques des
tricycliques
 Blocage de recapture de Norépinéphrine
 Blocage des canaux sodiques voltage
dépendants
 Inhibiteur de recapture de sérotonine
(SERT transporteur de 5HT)
 Inhibiteur des récepteurs 5HT 2a/2c
 Antagoniste d’autres récepteurs
◦ Histamine 1 (H1)
◦ Alpha 1 Adrénergique (α1)
◦ Cholinergique (M1 muscarinique)

VERSION PROF 51
Tricyclique: effets sur le
5HT
Inhibiteur de la recapture
5HT via le transporteur
(SERT).
SERT = transporteur de
sérotonine (5HT)

VERSION PROF 52
Tricycliques:
actions sur les récepteurs 5HT (2A et 2C)

Blocage des récepteurs 5HT2a

Aide au sommeil.
Effets comportementaux excitateurs

VERSION PROF 53
 Fonctions et impacts cognitifs des récepteurs
post-synaptiques 5HT

Sommeil
Hallucination
Alimentation, humeur et
cognitions

Dépression, anxiété
cognition

Facteurs neurotrophiques
Mémoire, rythmes circadiens, sommeil

VERSION PROF
Tricycliques:
action sur la norépinéphrine (NE)

Inhibiteur de la recapture de NE
via le transporteur (NET).
Plus grande disponibilité de NE
dans la fente synaptique.
Effets sur les symptômes
dépressifs (diminue symptômes
de fatigue).

VERSION PROF 55
 Tricycliques:
effets secondaires
Cholinergique-muscarinique (M1)
Constipation vision floue

Histaminergique (H1)

Prise de poids somnolence Sécheresse buccale

Somnolence

Noradrénergique (Alpha 1)

Étourdissement

Histamine = éveil /somnolence / Somnolence

Norépinéphrine = excitation / tension artérielle / étourdissement Baisse de pression

Acétylcholine = bouche sèche ou xérostomie / constipation / vision floue

VERSION PROF 56
Tricycliques
•Amitriptyline (Elavil, Tryptizol, Laroxyl)
•Amitriptylinoxide (Amioxid, Ambivalon, Equilibrin)
•Butriptyline (Evadyne)
•Clomipramine (Anafranil)
•Demexiptiline (Deparon, Tinoran)
•Desipramine (Norpramin, Pertofrane)
•Dibenzepin (Noveril, Victoril)
•Dimetacrine (Istonil, Istonyl, Miroistonil)
•Dosulepin/Dothiepin (Prothiaden)
•Doxepin (Adapin, Sinequan)
•Imipramine (Tofranil, Janimine, Praminil)
•Imipraminoxide (Imiprex, Elepsin)
•Lofepramine (Lomont, Gamanil)
•Melitracen (Deanxit, Dixeran, Melixeran, Trausabun)
•Metapramine (Timaxel)
•Nitroxazepine (Sintamil)
•Nortriptyline (Pamelor, Aventyl)
•Noxiptiline (Agedal, Elronon, Nogedal)
•Pipofezine (Azafen/Azaphen)
•Propizepine (Depressin, Vagran)
•Protriptyline (Vivactil)
•Quinupramine (Kevopril, Kinupril, Adeprim, Quinuprine)

VERSION PROF 57
 Inhibiteurs
Sélectifs de la
Recapture de la
Sérotonine

VERSION PROF 58
ISRS ou SSRI en anglais
Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine

Citalopram (Seropram®, Celexa®)

Fluoxétine (Prozac®)

Fluvoxamine (Floxyfral®)

Escitalopram (Seroplex®)

Paroxétine (Paxil, Deroxat, Divarius®)

Sertraline (Zoloft®)
VERSION PROF 59
Propriétés des ISRS

Principalement:

Bloquage de la
pompe à recapture
à sérotonine

VERSION PROF 60
Hypothèse sérotoninergique (5HT) chez le
patient déprimé
 La neurotransmission du
5HT est diminuée.
 Affecte à la fois les
récepteurs pré et post
synaptiques.
Par exemple:
◦ Récepteurs 5HT1A
présynaptiques sont
sursensibilisés et en
surnombre chez les
personnes dépressives.

VERSION PROF 61
Action des ISRS

Étape 1: Blocage de la
recapture
L’ISRS bloque la pompe à
recapture (SERT).
Augmentation 5HT surtout au
niveau dendritique
(initialement).

VERSION PROF 62
Action des ISRS (suite…)

Étape 2: désensibilisation
Les auto-récepteurs 5HT1A
vont se désensibiliser.
La désensibilisation des
récepteurs permet une
meilleure transmission de la
sérotonine -5HT.

VERSION PROF 63
Action des ISRS (suite…)

Étape 3: La désensibilisation
des autorécepteurs.
Il n’y a plus d’inhibition du
5HT
Conséquence: plus de 5HT
dans la terminaison post-
synaptique.
La pompe SERT est bloquée et
augmente la disponibilité 5HT
dans la fente synaptique.
Explique le délai de 2-4 sem
des effets thérapeutiques.
VERSION PROF 64
Serotonine –
Norepinephrine Reuptake Inhibitor (SNRI)*

*(Augmente disponibilité de 5HT et NE)

Venlafaxine (Effexor)
Desvenlafaxine (Pristiq)
Duloxetine (Cymbalta, Yentreve)
Milnacipran (Dalcipran, Ixel, Savella)
Levomilnacipran (F2695)
Sibutramine (Meridia, Reductil)
Bicifadine (DOV-220,075)

VERSION PROF 65
 Les
tetracycliques

VERSION PROF 66
Tétracycliques

Amoxapine (Asendin)
Inhibiteur de recapture de NE

Maprotiline (Ludiomil)

Mirtazapine (Avanza et Remeron)

Antagoniste Alpha2
récepteur NE
Miansérine (Athymil) récepteur 5HT

Setiptiline (Tecipul)
VERSION PROF 67
Mirtazapine et Mianserine
Antagoniste alpha2

r
pteu
Les auto-récepteurs agissent comme

réce
des freins.

o
Aut
1- Bloque les auto-récepteurs NE
◦ récepteur Alpha 2

2- Bloque les auto-récepteurs 5HT

NE
Auto récepteur
Résultat:
◦ Augmentation de la neurotransmission 5HT
et NE dans le locus coeruleus et le cortex
frontal.
Voir aussi Stahl 4th Ed page 319 à 322

5HT VERSION PROF 68

Mirtazapine et Mianserine
Effets primaires et secondaires

• La cible sérotoninergique est dirigée vers

le récepteur 5HT1A.
• Cognition améliorée
• Anxiolytique et antidépresseur.

• Blocage de certains récepteurs 5HT 2a /

2c / 5HT3.
• 2a: Anxiolytique, antidépresseur et sommeil restauré
• 2c: Anxiolytique, antidépresseur MAIS prise de poids
• 5HT3: Protège contre les effets secondaires gastro-
intestinaux (GI) et des nausées.

• Les effets secondaires sont limités à une

prise de poids (récepteur 5HT2c).

VERSION PROF 69
Méta-analyses
TRAITEMENT DE LA DÉPRESSION

VERSION PROF 70
Effets des antidépresseurs (AD) et la sévérité des Sx
Six études RCT entre 1980 et 2009
718 patients
RÉSULTATS:
La magnitude des effets AD comparés au placébo est plus importante pour les patients plus symptomatiques
◦ Les Pts plus symptomatiques bénéficient plus de la médication.
◦ Les Pts avec Sx légers à modérés ont des effets comparables au placébo.

Fournier, J. C., R. J. DeRubeis, et al. (2010). "Antidepressant drug effects and depression severity: a patient-level meta-
analysis." JAMA 303(1): 47-53. VERSION PROF 71
 Action NA et 5HT pour patients réfractaires
(ISRS vs tetracyclique)

15 études RCT avec mirtazapine vs ISRS.

N= 1487 pts avec dépression majeure
Taux de rémission plus importants et
plus rapides pour la Mirtazapine.
Antagoniste Alpha-2:
◦ Augmentation de NA et 5HT.
(SNDisinhibitor)

Thase, M. E., A. A. Nierenberg, et al. (2010). "Remission with mirtazapine and selective serotonin reuptake inhibitors: a meta-analysis of
VERSIONof
individual patient data from 15 controlled trials of acute phase treatment PROF 72
major depression." Int Clin Psychopharmacol 25(4): 189-198.
 Dose optimale et comparaison entre ISRS
et tétracycliques pour traiter la dépression
majeure: une méta-analyse
Furukawa et al (2019) Lancet Psychiatry

Patients traités pour épisode dépressif

majeur.
• n=19 364 participants
• 77 études RCT retenues
• Entre 1986 et 2013
• Âge moyen = 42 ans
• Traitement de 8 semaines en
moyenne.
Conclusions… prochaines diapositives
Furukawa TA, Cipriani A, Cowen PJ, Leucht S, Egger M, Salanti G. Optimal dose of selective serotonin reuptake inhibitors, venlafaxine, and mirtazapine
in major depression: a systematic review and dose-response meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2019;6(7):601–609. doi:10.1016/S2215-0366(19)30217-2
VERSION PROF 73
 Dose optimale et comparaison entre ISRS et tétracycliques
pour traiter la dépression majeure
Furukawa et al (2019)

Fluoxetine (ISRS)…

La réponse en
fonction de la dose
est optimum entre 20-
40 mg

Le taux d’abandon en
fonction de la dose
augmente en continu
proportionnellement à la
dose

Furukawa TA, Cipriani A, Cowen PJ, Leucht S, Egger M, Salanti G. Optimal dose of selective serotonin reuptake inhibitors, venlafaxine, and mirtazapine in major
VERSION PROF 74
depression: a systematic review and dose-response meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2019;6(7):601–609. doi:10.1016/S2215-0366(19)30217-2
 Dose optimale et comparaison entre ISRS et tétracycliques
pour traiter la dépression majeure
Furukawa et al (2019)
Conclusion:
Mirtazapine (tétracyclique)… On doit atteindre l'équilibre optimal
entre l'efficacité, la tolérabilité et
l'acceptabilité dans le traitement
aigu de la dépression majeure.

La réponse en
fonction de la dose
est optimum à 30 mg

Le taux d’abandon en
fonction de la dose
augmente en continu
jusqu’à 60 mg

Furukawa TA, Cipriani A, Cowen PJ, Leucht S, Egger M, Salanti G. Optimal dose of selective serotonin reuptake inhibitors, venlafaxine, and mirtazapine in major
VERSION
depression: a systematic review and dose-response meta-analysis. Lancet PROF
Psychiatry. 2019;6(7):601–609. doi:10.1016/S2215-0366(19)30217-2 75
 Comparaison TCC vs ISRS
•16 études randomisés.
•Dépression chronique et dysthymie.
•Psychothérapie a un effet significatif.
•Effet optimal à partir de 18 sessions.
•Psycho moins efficace que les ISRS.
•Les traitements combinés sont plus efficaces.

Voir aussi:
Ciharova M, Furukawa TA, Efthimiou O, Karyotaki E, Miguel C, Noma H, Cipriani A, Riper H, Cuijpers P. Cognitive restructuring, behavioral activation and cognitive-
behavioral therapy in the treatment of adult depression: A network meta-analysis. J Consult Clin Psychol. 2021 Jun;89(6):563-574. doi: 10.1037/ccp0000654. PMID:
34264703.

Cuijpers, P., A. van Straten, et al. (2010). "Psychotherapy for chronic major depression and dysthymia: a
76
meta-analysis." Clin Psychol Rev 30(1): 51-62. VERSION PROF
 Dia
po
ajo
u tée

Prado et al., 2014

Pour l’ensemble des antidépresseurs:

• Méta-analyse: 1998 à 2017
Effets modestes pour les patients
• N= 33 études retenues déprimés au niveau:
• Fonctions exécutives (.001)
• Déterminer si les
• TOL; SOC - Stockings of Cambridge;
antidépresseurs affectent
• Attention soutenue (.002)
différemment certains
• SB; RVIP – Rapid visual information processing
domaines du
fonctionnement cognitif • Vitesse de traitement (.007)
chez les participants • SST - Digit Symbol Substitution Test

déprimés et non déprimés. • Mémoire immédiate (.010)

• Ex: RAVLT ; SRT Selective Reminding Test
• Attention partagée (.050)
• Ex. Stroop; TMT – Trail making B

VERSION
Prado CE, Watt S, Crowe SF. A meta-analysis of the effects of antidepressants on cognitive functioning in depressed PROF
and non-depressed samples. Neuropsychol Rev. 2018 Mar;28(1):32-72. doi: 10.1007/s11065-018-9369-5. Epub77
2018 Feb 14. PMID:
29446012.
 Prado et al., 2014

• Les ISRS démontraient des effets supérieurs aux autres

antidépresseurs comparés aux tricycliques et aux SNRI.
• Aucun effet significatif sur les fonctions suivantes:
• Langage expressif (ns)
• COWAT - Controlled Oral Word Association Test
• Fonctions motrices et dextérité (ns)
• Finger tapping et Purdue pegboard
• Habiletés visuo-spatiales (ns) Pour les participants non-
• RBANS visuo; Block design du WAIS dépressifs:
• Mémoire de travail (ns) Aucun impact sur les fonctions
• N-Back; DSB -Digit Span Backwards cognitives
VERSION
Prado CE, Watt S, Crowe SF. A meta-analysis of the effects of antidepressants on cognitive functioning in depressed PROF
and non-depressed samples. Neuropsychol Rev. 2018 Mar;28(1):32-72. doi: 10.1007/s11065-018-9369-5. Epub78
2018 Feb 14. PMID:
29446012.
Récapitulatif I
antidépresseurs…

Songer à pérenniser le traitement:

◦ Dans le cas d’un épisode particulièrement grave ou avec
un risque de suicide.
◦ Antécédents familiaux positifs pour la dépression
◦ Suite à la rémission de trois épisodes de dépression
majeure

Les pts les plus symptomatiques bénéficient plus du

traitement pharmacologique.

VERSION PROF 79
 Récapitulatif II
antidépresseurs ……

• Trouver l'équilibre optimal entre l'efficacité, la

tolérance et l'acceptabilité.
• Traitements psychologiques à utiliser en
conjonctions avec les Rx.

VERSION PROF 80
Pause….

Retour dans 10 min…

VERSION PROF 81
 Les régulateurs de
l’humeur
 A C T I O N T H Y M O R É G U L AT R I C E , D U G R E C T H U M O S , H U M E U R
 O N PA R L E A U S S I D E T H Y M O R É G U L AT E U R …
 D A N S L E S TA H L C H A P I T R E 8 ( PA G E 3 7 0 )

VERSION PROF 82
Objectif du cours – Partie 2

Connaissance des
Comprendre les
recherche de pointes
mécanismes d’action
ayant trait au traitement
des stabilisateurs de
pharmacologique du
l’humeur
trouble bipolaire.

VERSION PROF 83
Trouble bipolaire Un épisode maniaque consiste soit
et Manie - en une humeur élevée / expansive,
- une humeur irritable.
Dimensions d’un épisode de manie

Au moins 3 des éléments suivants doivent

être présents (4 si l’humeur est irritable):
- Idées de grandeur
- Augmentation de l’activité ou de l’agitation
- Prise de risque
- Diminution du besoin de sommeil
- Distractibilité
- Logorrhée
- Fuites des idées

Source DSM5

VERSION PROF 84
Stabilisateurs (manie):

• Lithium

Antipsychotiques (psychose et manie)

• Olanzapine
Pour les
• Quetiapine troubles
Anticonvulsifs (pour l’épilepsie) bi-polaires
• Valproate (Epival et Depakene)
• Lamotrigine (Lamictal)
• Carbamazepine (Tegretol)

VERSION PROF 85
Mais qu’entend-on par stabilisateur?

Un groupe de médicaments
◦ permettant de traiter les symptômes de manie et de
dépression.
◦ permettant de traiter au moins un des deux symptômes.

Il n’y a pas de médicaments thymorégulateurs

homologués par Santé Canada ou la FDA.

VERSION PROF 86
Stabilisateur de l’humeur
Orienté vers la manie

Certains agents
pharmacologiques semblent
être orientés vers le
traitement de la manie
(et de la psychose).

VERSION PROF 87
Stabilisateur de l’humeur
Orienté vers la dépression

D’autres semblent être

orientés vers le
traitement de la
dépression.
Pour le moment, aucune
Rx ne peut traiter les
deux à la fois.

VERSION PROF 88
 Stabilisateurs de l’humeur
Modèles et mécanismes communs

Les facteurs neurotrophiques

Glycogène Synthase Kinase de type 3
(GSK3).
◦ Rôle pro-apoptotique (favorise la mort
cellulaire)

Les stabilisateurs de l’humeur

inhibent cet enzyme.
Neuroprotection et plasticité à long
terme.

Apoptose = destruction ou mort cellulaire programmé

VERSION PROF 89
Le lithium
du grec lithos signifiant « pierre »

Élément chimique proche du sodium et

du potassium.
Prescrit en thérapeutique sous forme
de sels (carbonate, sulfate ou acétate
de lithium.
découvert par Johan August Arfwedson
en 1817.
Utilisé depuis 1949 comme
thymorégulateur.

VERSION PROF 90
 Le lithium dans
les années 20…
À l’origine (1929) le 7up contenait
du lithium.
Remède pour la gueule de bois
Cessé à partir de 1949.
Origine probable du nom
◦ Masse atomique du lithium (6,941
g/mol ).

VERSION PROF 91
 Le Lithium
action en tant que thymorégulateur

Agit surtout sur les

épisodes maniaques.
Réduction de 75% le risque
de suicide Cipriani et al., 2005 (1).

1) Cipriani A, Pretty H, Hawton K, Geddes J. Lithium in the prevention of suicidal behavior and all-cause mortality in patients with mood disorders:
a systematic review of randomized trials. Am J Psychiatry 2005; 162: 1805–1819.

VERSION PROF 92
Le Lithium
mécanismes (probable…)

 Modulation de l’activité de la
protéine G.
 Altère le transport de Sodium (Na)
transmembranaire.
 Inhibition du second messager (Ex:
inositole monophosphatase).

 Inhibition de l’enzyme GSK3

(Glycogène Synthase Kinase)
 Monoxyde d’azote (NO).

VERSION PROF 93
Lithium
mécanismes triaminergiques

Le lithium augmenterait l’action

des monoamines.
Système amygdalien
Cortex préfrontal ventro-médian
(VMPFC)

VERSION PROF 94
 Le dosage doit être très précis pour éviter
les effets suivants:
◦ Tremblement des mains
◦ Faiblesse musculaire
Lithium ◦ Prise de poids
Effets ◦ Polyurie (urine abondante) entraînant
indésirables une polydipsie (soif excessive):
◦ Le lithium inhibe la réponse du
rein à l'hormone antidiurétique.
◦ Inhibition de la sécrétion des hormones
thyroïdiennes

VERSION PROF
http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Lithium-4.php 95
 ◦ Hyperleucocytose à neutrophiles
(augmentation des globules blancs…)
allant de 10 000 à 20 000 mm3 au lieu de
7 à 8 000 normalement. Réversible à
l'arrêt du traitement.
◦ Ataxie, dysarthrie
Lithium
◦ Délirium et troubles mnésiques
Effets
indésirables ◦ Nausée et diarrhée
Risque tératogène : il est conseillé d'arrêter le
lithium avant une grossesse et de ne pas le prescrire
pendant celle-ci car, expérimentalement, il s'est
montré tératogène. Cependant la plupart des
femmes qui ont pris du lithium durant leur
grossesse ont donné naissance à des enfants
normaux.
VERSION PROF 96
http://www.pharmacorama.com/Rubriques/Output/Lithium-4.php
 Lithium
Effets indésirables et
mesures à prendre

Nécessite un bilan rénal

◦ dosage de l'urée et de la créatinine,
◦ recherche d'une protéinurie, ionogramme)
Un bilan thyroïdien, surtout s'il y a suspicion d'hypothyroïdie,
Une formule sanguine
Un test de grossesse.
Au cours du traitement mesure de la lithémie:
◦ fréquente en début de traitement
◦ peut ensuite être beaucoup plus espacée (un contrôle par
mois ou tous les deux ou trois mois).
◦ contrôler en cas de suspicion d'intoxication ou
d'inefficacité du traitement,
◦ contrôler lors de la prescription concomitante de
médicaments pouvant modifier son élimination.
La lithémie est la présence et le taux de lithium dans le sang
VERSION PROF 97
 Lithium
Méta-analyse: Prévention de la rechute et efficacité long terme

Taux de rechute (manie)

Revue de 5 études RCT.
Lithium
40
Placebo N = 770 patients
35

30 Le Li permet de prévenir la rechute

25
des symptômes de manie.
% 20 ◦ Risque de 24% diminué à 14%
15
Moins efficaces pour les
10 symptômes de dépression.
5

0
1

ne
y

en
ud

ud

ud

ud

oy
St

St

St

St

Études

VERSION PROF 98
Geddes et al., Am J Psychiatry 2004; 161:217–222
 Lithium
Effets sur les fonctions cognitives

Tailles d’effets significatifs

12 études
Executive
function
539 patients avec troubles
Attention
affectifs.
Performances psychomotrices
Verbal
Learning
Memory Créativité
Creativity
Mémoire verbale
Psychomotr
performance

0 0,5 1

VERSION PROF 99
Wingo et al., 2009. Effects of lithium on cognitive performance: A meta-analysis J Clin Psychiatry 70 (11): 1588-1597.
 VALPROATE

Les TÉGRÉTOL
OXCARBAMAZÉP
anticonvulsifs INE

VERSION PROF 100

Acide Valproique
Épival

Anticonvulsif utilisé pour l’épilepsie.

Inhibiteurs des canaux sodium.
Augmente l’action du GABA – effet
calmant
Bloque l’action du glutamate.

VERSION PROF 101

Acide valproique (valproate)
action sur les canaux sodium voltage dépendants

Changement de sensibilité des

canaux Na (sodium).
◦ En se liant aux sous-unités.
◦ En inhibant l’enzyme (GSK3).

Réduction de l’influx ionique de

Na pour les canaux voltage
dépendants.
Réduction de la
neurotransmission du glutamate
(excitateur).

VERSION PROF 102

Acide valproique
action sur le GABA
Rehaussement de la
neurotransmission GABA.
Inhibition de la recapture du GABA.
Ou en interférant avec le métabolisme
du GABA par l’enzyme Transaminase
(GABA-T).

VERSION PROF 103

Acide valproique
action sur la transduction du signal

Facilite le signal permettant le

passage de la neurotrophine et
la plasticité neuronale.
◦ Activation de kinase (ERK)
◦ Plasticité à long terme

Inhibe certaines enzymes

◦ GSK3
◦ Phosphokinase (PKC)

VERSION PROF 104

Acide valproique
action sur la thymorégulation

Efficace pour traiter la phase

maniaque.
Pas d’efficacité démontrée pour
traiter ou prévenir la dépression
dans la bipolarité.

VERSION PROF 105

Acide valproique
Effets indésirables

Dyspepsie (malaise épigastrique) et/ou gain de poids.

Troubles digestifs
Plus rarement,
◦ Vertiges, somnolence ou fatigue,
◦ Nausées,
◦ Chute de cheveux,
◦ Maux de tête, tremblements,
Une abaissement du niveau de plaquettes dans le sang. (thrombocytopénie)
Troubles hépatiques, jaunisse, et ralentissement de la coagulation.
Dysfonctionnements cognitifs et syndrome parkinsonien ont été signalés chez
quelques sujets traités à long terme
Chez 5 % à 10% des utilisatrices enceintes,
◦ l'acide valproïque, pris au cours du premier trimestre, est responsable de
malformations congénitales.
◦ Les enfants semblent avoir un risque de déficit cognitif plus important
VERSION PROF 106
 Carbamazepine
Tégrétol
Anticonvulsif
Anti-manie depuis 1971
Lien avec sous unité alpha des
canaux sodiques, calciques et
potassiques.
Augmentation de l’action
inhibitrice du GABA.

VERSION PROF 107

Carbamazepine
effets cliniques

VERSION PROF 108

 Agitation, confusion, vertige,

Diplopie, maux de tête…

Troubles digestifs et nausées,

Carbamazepine
Effets Troubles du rythme cardiaque
indésirables
Troubles cutanées telles des
photosensibilisations.

Allergies sévères par mécanisme

d'hypersensibilité.
Elle augmente la fréquence des
anomalies de fermeture du tube
neural (comme le spina bifida)
Passe dans le placenta: moins que les autres anti-
épileptiques
VERSION PROF Passe dans le lait maternel:
109 cause l'
hépatite médicamenteuse
Oxcarbazepine/ eslicarbazepine
Mécanismes d’action

Pro-médicament (prodrug)
◦ Administrée sous forme inactive.
◦ Métabolisé in vivo
◦ Oxcarbazépine métabolisé en S-
licarbazépine.

Permet l’optimisation de:

◦ Absorption
◦ Distribution
◦ Métabolisme
◦ Excrétion
◦ Ex: moins sédative, meilleure
tolérance

VERSION PROF 110

Carbamazepine/Oxcarbamazepine/Eslicarbamazepine
site d’action

À l’intérieur du canal
sodium VD La carbamazépine se lierait à un site
localisé dans la configuration canal
ouvert de la sous-unité alpha des
canaux sodiques voltage dépendants
VERSION PROF 111
Les antipsychotiques en tant que
thymorégulateurs
Efficacité établie pour le
traitement de la manie
◦ Psychose-manie
◦ Manie sans psychose

Antagoniste du récepteur D2
◦ Bloque l’hyperactivité dopaminergique
(symptômes psychotiques)

Antagoniste des récepteurs

5HT2A
◦ Réduit le glutamate

VERSION PROF 112

Antipsychotiques
Impacts cliniques

VERSION PROF 113

 Cariprazine (vraylar)
Voir prévalence bipolarité: Leboyer et al 2010 J
Clin Psychiatry
Dispo depuis avril 2022 au Canada (pas couvert
par RAMQ on peut demander exemption, mais
c’est long)
Cariprazine: Agoniste partiel de dopamine D2
Affinité pour le Récepteur D3
Voies métaboliqueL CYP3A4
Pas de limitations pour restrictions alimentaires
Améliore mémoire et cognition
5HT1a : affinité modérée
Page 343-345 Stahl 5th
VERSION PROF
Comment séparer TDAH et bipolaire
(voir CADDRA 2018)
Comment séparer avec borderline:
Voir Yatham et al., 2018
Questionnaire à 6 items
McIntyre et al., 2021 (rapid mood
screener).
Voir méta-analyse de Pinto et al., 2020;
Do et al., 2021
Pas effet métabolique et aucun effet sur
QTc, peu sur la prolactine.
Voir Huhn et al., 2019 (Méta-analyse de
32 antipsychotique oral pour la Sz).
114
Résultats de
recherche

VERSION PROF 115

 Médication anti-manie
Méta-analyse – Yildiz et al., (2011)

56 études RCT
17 médicaments
10 800 patients
◦ Bipolaire I
◦ En manie aigüe.

13 médicaments meilleurs que le

placébo (lithium en 9e)
Les antipsychotiques supérieurs et
plus rapides pour soulager en
aigüe.
Améliorations de plus de 50% - 2-3
semaines.
Yildiz et al.,

VERSION PROF 116

Médication anti-dépressive
Méta-analyse

- 19 études RCT
- 6731 pts (1993-2008)
- Dépression bipolaire
- Meilleures effets:
- Quetiapine-Olanzapine
- Aucun effet avec:
- Lamotrigine
- Paroxetine
- Aripiprazole
- Lithium

117
VERSION PROF Vieta et al., J Clin Psychopharmacol 2010;30: 579-590
Antipsychotiques oraux recommandés et indiqués en
monothérapie pour prendre en charge le trouble bipolaire
de type 1 aigu au Canada

Yatham LN, et al. Bipolar Disord. 2018; 20:97–170; 2. Monographies de produit canadiennes actuelles, consultées le 22 avril 2022.

VERSION PROF 118

 Stratégies pour
la régulation de
l’humeur

BZ: agitation

Topiramate: pour la perte de poids

Gabapentin et Prégabaline:
- soulager problème de sommeil
- Soulager anxiété
- Douleur

VERSION PROF 119

En résumé…

Les médicaments qui

Normalement ils
agissent sur la manie et
agissent sur une
la dépression en même
dimension.
temps sont rares.

Les mécanismes
Les thymorégulateurs
d’actions sont encore
semblent agir sur:
mal compris pour les TB.

Protéine G et second messager (Lithium)

GABA (inhibent) --- Favorise le GABA (Épival)
Glutamate (activent) --- inhibition du Glu (Lamotrigine)
Dopaminergique – bloque récepteurs D2 (Antipsychotiques)

VERSION PROF 120

Questions ?

VERSION PROF 121

La semaine
prochaine Les anxiolytiques Les hypnotiques
(pour se calmer) (pour dormir)
Troubles anxieux --- Troubles du sommeil ---
page 444
page 388

VERSION PROF 122