MINISTRE DU TRAVAIL, DE LEMPLOI ET DE LA SANT

AGENCE FRANAISE DE SCURIT SANITAIRE DES PRODUITS DE SANT

Bonnes pratiques de fabrication

Bulletin officiel

No 2011/8 bis
Fascicule spcial

MINISTRE DU TRAVAIL, DE LEMPLOI ET DE LA SANT

AGENCE FRANAISE DE SCURIT SANITAIRE DES PRODUITS DE SANT

Bonnes pratiques de fabrication

Date de publication : juillet 2011 Directeur de la publication : Franois Carayon Rdactrice en chef : Catherine Baude Ralisation : bureau de la politique documentaire 14, avenue Duquesne, 75350 Paris 07 SP, tl. : 01-40-56-45-44

Dcision du 13 janvier 2011 relative aux bonnes pratiques de fabrication JORF N 0055 du 6 mars 2011 page 4267 texte N 14 NOR : ETSM1120016S

Le directeur gnral de lAgence franaise de scurit sanitaire des produits de sant, Vu les directives 2001/82/CE et 2001/83/CE du Parlement et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux mdicaments usage vtrinaire et un code communautaire relatif aux mdicaments usage humain, modifies respectivement par les directives 2004/27/CE et 2004/28/CE du Parlement et du Conseil du 31 mars 2004, ensemble le guide des bonnes pratiques de fabrication publi par la Commission europenne ; Vu la directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 tablissant les principes et lignes directrices de fabrication concernant les mdicaments usage humain et les mdicaments exprimentaux usage humain ; Vu le code de la sant publique, et notamment les articles L.5121-5, L.5124-1, L.5138-1 et L.5138-3 ; Vu lavis de lAgence nationale de scurit sanitaire de lalimentation, de lenvironnement et du travail en date du 27 juillet 2010 ; Considrant les modifications successives apportes aux principes de bonnes pratiques de fabrication ; Considrant quafin damliorer la lisibilit de ces principes et de faciliter leur connaissance et leur bonne application par les oprateurs, il y a lieu dintgrer dans un document unique les bonnes pratiques de fabrication des mdicaments telles que figurant dans la dcision du 24 juillet 2009 et celles relatives aux substances actives mentionnes dans la dcision du 6 juillet 2007 en tenant compte de la division en deux parties et de la numrotation des annexes dfinies par les principes et lignes directrices de fabrication tablies par la directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 ; Considrant que dans l'attente de la transposition des modifications en cours des dispositions spcifiques relatives aux substances actives figurant actuellement dans la partie I et les annexes du guide europen des bonnes pratiques de fabrication relatives aux mdicaments, il y a lieu de permettre aux tablissements fabriquant des substances actives, titre transitoire, de se conformer soit aux bonnes pratiques de fabrication relatives aux mdicaments, soit aux bonnes pratiques de fabrication relatives aux substances actives et aux dispositions des lignes directrices particulires appropries des bonnes pratiques de fabrication relatives aux mdicaments, DECIDE : Art. 1er. Les principes de bonnes pratiques de fabrication sont dfinis en conformit avec les dispositions annexes la prsente dcision.

Art. 2. Les principes de bonnes pratiques de fabrication de la partie I, tels quannexs la prsente dcision, sont applicables aux tablissements pharmaceutiques mentionns larticle L.5124-1 du code de la sant publique. Ils sappliquent galement aux oprations dapprovisionnement, de conditionnement, dtiquetage et de stockage de mdicaments exprimentaux ralises par les pharmaciens des lieux de recherches autoriss pour ces oprations au titre du troisime alina de larticle L.1121-13 du mme code. Art. 3. Les principes de bonnes pratiques de fabrication de la partie II, tels quannexs la prsente dcision, sont applicables aux tablissements mentionns larticle L.5138-1 du code de la sant publique, se livrant la fabrication des substances actives entrant dans la composition des mdicaments, y compris lorsquil sagit de reconditionnement et de rtiquetage en vue de leur distribution. A titre transitoire, jusqu la modification des dispositions relatives aux substances actives prvues dans la partie I annexes la prsente dcision, qui interviendra par voie de consquence la suite de la modification de la partie I du guide europen des bonnes pratiques de fabrication publie par la Commission europenne prise en application des directives 2001/82/CE et 2001/83/CE susvises, les fabricants de substances actives peuvent se conformer soit aux bonnes pratiques de fabrication relatives aux mdicaments, soit aux bonnes pratiques de fabrication relatives aux substances actives et aux dispositions des lignes directrices particulires appropries des bonnes pratiques de fabrication relatives aux mdicaments Art. 4. La dcision du 6 juillet 2007 relative aux bonnes pratiques de fabrication des substances actives et celle du 24 juillet 2009 relative aux bonnes pratiques de fabrication sont abroges. Art. 5. Le directeur de linspection et des tablissements est charg de lexcution de la prsente dcision, qui sera publie au Journal officiel de la Rpublique franaise. Le 13 janvier 2011 Le directeur gnral, Jean MARIMBERT

Cette dcision paratra, accompagne de son annexe, au Bulletin Officiel Protection sociale et Solidarit du ministre du travail, de lemploi et de la sant sous le numro N 2011/8 bis.

TABLE DES MATIERES ________

PARTIE I - BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN

PARTIE II - BONNES PRATIQUES DE FABRICATION POUR LES SUBSTANCES ACTIVES UTILISEES COMME MATIERES PREMIERES DANS LES MEDICAMENTS 173

PARTIE I BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN

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SOMMAIRE PRAMBULE............................................................................................................................................................... 11 INTRODUCTION .......................................................................................................................................................... 13 CHAPITRE 1 : GESTION DE LA QUALIT................................................................................................................. 15 PRINCIPE ASSURANCE DE LA QUALIT LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MDICAMENTS (BPF) CONTROLE DE LA QUALIT REVUE QUALIT DES PRODUITS GESTION DU RISQUE QUALITE 15 15 16 17 18 19

CHAPITRE 2 : PERSONNEL....................................................................................................................................... 20 PRINCIPE GNRALITS LES POSTES CLS FORMATION HYGINE DU PERSONNEL 20 20 20 22 23

CHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATRIEL ..................................................................................................................... 24 PRINCIPE LOCAUX GNRALITS ZONES DE PRODUCTION ZONES DE STOCKAGE ZONES DE CONTRLE DE LA QUALIT ZONES ANNEXES MATRIEL 24 24 24 24 25 26 26 26

CHAPITRE 4 : DOCUMENTATION ............................................................................................................................. 28 PRINCIPE GNRALITS DOCUMENTS NCESSAIRES Spcifications Formule de fabrication et instructions de fabrication Instructions de conditionnement Dossiers de fabrication de lot Dossiers de conditionnement de lot Procdures et enregistrements 28 28 29 29 30 31 31 32 32

CHAPITRE 5 : PRODUCTION ..................................................................................................................................... 35 PRINCIPE GNRALITS PRVENTION DES CONTAMINATIONS CROISES PENDANT LA FABRICATION VALIDATION MATIRES PREMIRES OPRATIONS DE FABRICATION : PRODUITS INTERMDIAIRES ET VRAC ARTICLES DE CONDITIONNEMENT OPRATIONS DE CONDITIONNEMENT PRODUITS FINIS PRODUITS REFUSS, RCUPRS ET RETOURNS 35 35 36 37 37 38 38 38 40 40

CHAPITRE 6 : CONTRLE DE LA QUALIT............................................................................................................. 41 PRINCIPE GNRALITS BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE DE CONTROLE DE LA QUALIT Documentation Echantillonnage Contrle Programme de suivi de la stabilit 41 41 41 41 42 43 43

CHAPITRE 7 : FABRICATION ET ANALYSE EN SOUS-TRAITANCE ...................................................................... 46 PRINCIPE GNRALITS LE DONNEUR D'ORDRE 46 46 46

LE SOUS-TRAITANT LE CONTRAT

47 47

CHAPITRE 8 : RCLAMATIONS ET RAPPELS DE MDICAMENTS ....................................................................... 48 PRINCIPE RCLAMATIONS RAPPELS 48 48 48

CHAPITRE 9 :AUTO-INSPECTION............................................................................................................................. 50 PRINCIPE 50

LIGNES DIRECTRICES PARTICULIERES ................................................................................................................. 51 LD.1. FABRICATION DES MDICAMENTS STRILES............................................................................................. 52 PRINCIPE GENERALITES Isotechnie Technologie de formage/remplissage/scellage Produits striliss dans leur rcipient final Prparation aseptique PERSONNEL LOCAUX MATERIEL DESINFECTION PRODUCTION STERILISATION Strilisation par la chaleur Strilisation par irradiation Strilisation l'oxyde d'thylne Filtration des mdicaments qui ne peuvent pas tre striliss dans leur rcipient final DERNIERES ETAPES DE LA FABRICATION CONTROLE DE LA QUALITE 52 52 56 56 57 57 58 59 60 60 61 63 63 64 65 65 66 67

LD.2. FABRICATION DES MDICAMENTS BIOLOGIQUES USAGE HUMAIN .................................................... 68 CHAMP DAPPLICATION PRINCIPE PERSONNEL LOCAUX ET MATRIEL ANIMALERIES ET SOINS DES ANIMAUX DOCUMENTATION PRODUCTION Matires Premires Systme du lot de semence et de la banque de cellules Principes oprationnels CONTRLE DE LA QUALIT 68 68 68 69 70 71 71 71 71 72 73

LD.3. FABRICATION DES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES .............................................................. 74 INTRODUCTION ASSURANCE QUALITE PERSONNEL LOCAUX ET MATERIEL DOCUMENTATION PRODUCTION CONTROLE DE LA QUALITE CHANTILLONS DE REFERENCE ET DE RESERVE DISTRIBUTION GLOSSAIRE 74 75 76 76 77 78 78 79 79 80

LD.4 et LD 5 (Sans objet) ........................................................................................................................................... 80 LD.6. FABRICATION DES GAZ USAGE MDICAL ............................................................................................... 81 1. 2. 3. 4. 5. 6. PRINCIPE PERSONNEL LOCAUX ET MATRIEL DOCUMENTATION PRODUCTION CONTRLE DE QUALIT 81 81 81 82 83 85

7. STOCKAGE ET LIBRATION GLOSSAIRE

86 86

LD.7. FABRICATION DES MDICAMENTS BASE DE PLANTES ......................................................................... 89 PRINCIPE LOCAUX Zones de stockage Zone de production DOCUMENTATION Spcifications pour les matires premires Instructions relatives au traitement CHANTILLONNAGE CONTRLE DE LA QUALIT 89 89 89 89 89 89 90 90 90

LD.8. CHANTILLONNAGE DES MATIRES PREMIRES ET DES ARTICLES DE CONDITIONNEMENT ........... 91 PRINCIPE PERSONNEL MATIRES PREMIRES ARTICLES DE CONDITIONNEMENT 91 91 91 92

LD.9. LIQUIDES, CRMES ET POMMADES .............................................................................................................. 93 PRINCIPE LOCAUX ET MATRIEL PRODUCTION 93 93 93

LD.10. FABRICATION DE PRPARATIONS PRESSURISES EN AROSOL A INHALER PRSENTES EN RCIPIENTS MUNIS DUNE VALVE DOSEUSE ........................................................................................................ 94 PRINCIPE GNRALITS LOCAUX ET MATRIEL PRODUCTION ET CONTRLE DE LA QUALIT 94 94 94 94

LD.11. SYSTMES INFORMATISS .......................................................................................................................... 96 PRINCIPE PERSONNEL VALIDATION SYSTME 96 96 96 96

LD.12. UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION DES MDICAMENTS......... 98 INTRODUCTION RESPONSABILITS DOSIMTRIE VALIDATION DU PROCD ESSAI DE MISE EN SERVICE DE L'INSTALLATION Gnralits Irradiateurs gamma Irradiateurs par faisceau lectronique Nouvel essai de mise en service LOCAUX TRAITEMENT Irradiateurs gamma Irradiateurs par faisceau lectronique DOCUMENTATION CONTRLE MICROBIOLOGIQUE 98 98 98 99 99 99 100 101 101 101 102 102 102 103 103

LD.13. FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPRIMENTAUX ........................................................................... 104 PRINCIPE GESTION DE LA QUALIT PERSONNEL LOCAUX ET MATERIEL. DOCUMENTATION Spcifications et instructions Commande Dossier de spcification du mdicament Formules de fabrication et instructions de fabrication Instructions de conditionnement 104 106 106 106 106 106 107 107 107 108

Dossiers de production, de contrle de la qualit et de conditionnement de lot PRODUCTION Articles de conditionnement Oprations de fabrication Principes applicables au mdicament utilis comme rfrence Oprations de mise en insu Code de randomisation Conditionnement Etiquetage CONTRLE DE LA QUALIT LIBRATION DES LOTS EXPDITION RCLAMATIONS RAPPELS ET RETOURS Rappels Retours DESTRUCTION TABLEAU 1. RSUM DES MENTIONS DTIQUETAGE (points 26 30) TABLEAU 2 : LIBRATION DES LOTS DES PRODUITS ANNEXE 3 GLOSSAIRE

108 108 108 108 109 109 109 109 110 112 113 115 116 117 117 117 117 118 119 121 122

LD.14. FABRICATION DES MDICAMENTS DRIVS DU SANG OU DU PLASMA HUMAINS........................... 124 PRINCIPE GESTION DE LA QUALIT LOCAUX ET MATERIEL COLLECTE DE SANG ET DE PLASMA TRACABILIT ET MESURES POST-COLLECTE PRODUCTION ET CONTRLE DE LA QUALIT CONSERVATION DES CHANTILLONS LIMINATION DU SANG, DU PLASMA OU DES INTERMDIAIRES REJETS GLOSSAIRE 124 125 125 126 126 127 128 128 128

LD.15. QUALIFICATION ET VALIDATION ............................................................................................................... 129 PRINCIPE PLANIFICATION DE LA VALIDATION DOCUMENTATION QUALIFICATION Qualification de la conception Qualification de linstallation Qualification oprationnelle Qualification des performances Qualification des installations, systmes et quipements (en service) VALIDATION DES PROCDS Gnralits Validation prospective Validation simultane (ou concomitante) Validation rtrospective Validation du nettoyage Matrise des changements Revalidation GLOSSAIRE 129 129 129 129 129 130 130 130 130 130 130 131 131 132 132 133 133 133

LD.16. CERTIFICATION PAR UNE PERSONNE QUALIFIE ET LIBRATION DES LOTS................................... 135 1. CHAMP DAPPLICATION 135 2. PRINCIPE 135 3. INTRODUCTION 136 4. GENERALITES 136 5. CONTRLE DES LOTS ET LIBRATION DES PRODUITS FABRIQUS DANS LA CE/EEE 137 6. CONTRLE DE LOTS ET LIBRATION DE PRODUITS IMPORTS EN PROVENANCE DUN PAYS TIERS 139 CONTRLE DES LOTS ET LIBRATION DE PRODUITS IMPORTS DUN PAYS TIERS AVEC 7. LEQUEL LA COMMUNAUT A CONCLU UN ACCORD DE RECONNAISSANCE MUTUELLE (ARM) 140 8. OBLIGATIONS COURANTES DUNE PERSONNE QUALIFIEE 140 GLOSSAIRE 141 LD.17. LIBRATION PARAMTRIQUE ................................................................................................................... 143

1. PRINCIPE 2. LIBERATION PARAMTRIQUE 3. LIBERATION PARAMTRIQUE DES PRODUITS STRILES GLOSSAIRE

143 143 143 144

LD.18 (Sans objet) .................................................................................................................................................... 145 LD.19. CHANTILLON DE RFRENCE ET CHANTILLON MODLE................................................................. 146 1. CHAMP DE LA LIGNE DIRECTRICE 146 2. PRINCIPE 146 3. DURE DE CONSERVATION 147 4. TAILLE DES CHANTILLONS DE RFRENCE ET DES CHANTILLONS MODLES 147 5. CONDITIONS DE CONSERVATION 147 6. CONTRATS DE SOUS-TRAITANCE 147 7. CHANTILLONS DE RFRENCE GNRALITS 148 8. CHANTILLONS MODLES GNRALITS 148 9. CHANTILLONS DE RFRENCE ET CHANTILLONS MODLES DE PRODUITS DIMPORTATION PARALLLE ET DE DISTRIBUTION PARALLLE 149 10. CHANTILLONS DE RFRENCE ET CHANTILLONS MODLES EN CAS DE FERMETURE DUN TABLISSEMENT FABRICANT 149 LD.20. GESTION DU RISQUE QUALITE .................................................................................................................. 150 Prambule 150 1 INTRODUCTION 150 2 CHAMP DAPPLICATION 151 3 PRINCIPES DE LA GESTION DU RISQUE QUALITE 151 4 PROCESSUS GENERAL DE GESTION DU RISQUE QUALITE 152 4.1 Responsabilits 152 4.2 Mise en place dun processus de gestion du risque qualit 153 4.3 Apprciation du risque 153 4.4 Matrise du risque 154 4.5 Communication relative au risque 155 4.6 Revue du risque 155 5 METHODOLOGIE DE GESTION DU RISQUE 155 6 INTEGRATION DE LA GESTION DU RISQUE QUALITE AUX ACTIVITES DE LINDUSTRIE ET DE LA REGLEMENTATION 156 7 DEFINITIONS 157 8 REFERENCES 158 ANNEXE I : Mthodes et outils de gestion du risque 159 ANNEXE II : Exemples dapplication de la gestion du risque qualit 163 GLOSSAIRE .............................................................................................................................................................. 168

___________

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PRAMBULE La directive 2003/94/CE de la Commission europenne du 8 octobre 2003, remplaant la directive 91/356/CE, a tabli les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les mdicaments usage humain dont la fabrication requiert l'autorisation vise l'article 40 de la directive 2001/83/CE et pour les mdicaments exprimentaux usage humain dont la fabrication requiert l'autorisation vise l'article 13 de la directive 2001/20/CE. L'article L.5121-5 du code de la sant publique prcise que la fabrication des mdicaments et des produits mentionns l'article L.5124-6 doit tre ralise en conformit avec les bonnes pratiques de fabrication. L'Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant (Afssaps) a t cre par la loi n 98-535 du 1er juillet 1998 relative au renfo rcement de la veille sanitaire et du contrle de la scurit sanitaire des produits destins lhomme et sest substitue lAgence du mdicament cre par la loi n 92-1279 du 8 dcembr e 1992. Les attributions de l'agence sont dfinies l'article L.5311-1 du code de la sant publique: elle est, notamment, charge de l'application des lois et rglements relatifs la fabrication des mdicaments usage humain et des produits mentionns l'article L.5124-6. Le 1 de larticle 73 de la loi n 2004-1343 du 9 d cembre 2004 de simplification du droit a autoris le gouvernement prendre par ordonnance, conformment aux dispositions de larticle 38 de la Constitution, toutes mesures pour prciser, harmoniser et complter les dispositions relatives aux diffrents tablissements publics nationaux caractre sanitaire, notamment en modifiant, en tant que de besoin, l'tendue ou la rpartition de leurs comptences et de leurs moyens d'action et en harmonisant les pouvoirs des directeurs dans les tablissements ayant des missions de veille, de rgulation ou de scurit sanitaire. Cest ce titre que les articles 4 9 de l'ordonnance n 2005-1087 du 1er septembre 2005 relative aux tablissements publics nationaux caractre sanitaire ont octroy certaines comptences l'Afssaps notamment en matire dlaboration des bonnes pratiques. En effet, alors que celles-ci taient arrtes par le ministre en charge de la sant sur proposition de lAfssaps, elles font dsormais lobjet dune dcision du Directeur gnral de lAfssaps. Dans ce cadre, l'Afssaps a labor une nouvelle dition du guide des bonnes pratiques de fabrication (BPF). Cette version consolide de larrt du 10 mai 1995 (Journal Officiel du 13 mai 1995) relatif aux bonnes pratiques de fabrication intgre les modifications apportes par les arrts des 18 dcembre 1997 (Journal Officiel du 7 janvier 1998), 22 avril 2002 (Journal Officiel du 2 mai 2002), 10 aot 2004 (Journal Officiel du 24 aot 2004), et les dcisions du 26 mai 2006 (Journal Officiel du 30 mai 2006), du 11 dcembre 2006 (Journal Officiel du 28 dcembre 2006), et du 24 juillet 2009 (Journal Officiel du 20 septembre 2009). Elle met galement jour la rfrence certains articles du code de la sant publique dont la numrotation a t modifie ainsi que la mention certaines directives communautaires qui ont t abroges et runies au sein de la directive 2001/83/CE prcite. Cette nouvelle dition se substitue celle du 24 juillet 2009 publie au Bulletin Officiel Sant et Sports n 2009/9 bis. Ce guide sera rguli rement rvis.

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Ce guide a t labor suivant le modle europen du guide de bonnes pratiques de fabrication de mdicaments usage humain et vtrinaire tel qudit par la Commission Europenne (Direction Gnrale Entreprise et Industrie) afin den respecter la numrotation des chapitres et des annexes, entranant la suppression de lannexe spcifique sur les prparations homopathiques dont les dispositions existent dj dans les autres chapitres des BPF et dans la Pharmacope Europenne. Pour les prparations homopathiques, il est rappel que la date de premption dune dilution ne peut en aucun cas tre postrieure celle de la souche de dpart. Enfin, dans la mesure o le prsent document ne concerne que les bonnes pratiques de fabrication de mdicaments usage humain, les dispositions spcifiques mentionnes aux annexes 4 et 5 relatifs aux mdicaments vtrinaires du guide europen ne sont pas reprises ici. ________

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INTRODUCTION L'industrie pharmaceutique des Etats membres de l'Union Europenne (UE) se situe un haut niveau d'assurance de la qualit dans le dveloppement, la fabrication et le contrle des mdicaments. Un systme d'autorisation de mise sur le march des mdicaments garantit que tous les mdicaments commercialiss ont t valus par une autorit comptente ; celle-ci s'assure de leur conformit avec les normes communment admises aujourd'hui en matire de scurit, de qualit et d'efficacit. Un systme d'autorisation de fabrication garantit que les mdicaments autoriss ne sont fabriqus que par des fabricants titulaires d'une autorisation et dont les activits font l'objet d'inspections rgulires de la part des autorits comptentes. Tous les fabricants de mdicaments de la Communaut europenne ou dun autre Etat partie laccord sur lEspace conomique europen (EEE) doivent tre titulaires dune autorisation de fabrication, que les mdicaments soient destins au march europen ou lexportation, y compris ceux uniquement destins lexportation. La directive 91/356/CEE tablissant les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication concernant les mdicaments les mdicaments usage humain a t adopte par la Commission en 1991. Cette directive a t abroge par la directive 2003/94/CE du 8 octobre 2003 tablissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les mdicaments usage humain et les mdicaments exprimentaux usage humain. Des lignes directrices dtailles conformes ces principes sont publies dans le guide des bonnes pratiques de fabrication qui est destin servir de rfrence lors de lexamen des demandes dautorisation de fabrication et lors de linspection des fabricants de mdicaments. Les principes des BPF et les lignes directrices dtailles s'appliquent toutes les oprations requrant l'autorisation prvue l'article L.5124-3 du code de la sant publique. Ils sont aussi applicables tous les autres procds de fabrication pharmaceutique en srie, de mme, le cas chant, qu' l'activit de distribution en gros. Ce guide est constitu en chapitres, en tte desquels figure une rubrique "PRINCIPE". Le chapitre 1 "GESTION DE LA QUALITE" traite du concept fondamental d'"ASSURANCE DE LA QUALITE" tel qu'on l'entend dans le domaine de la fabrication des mdicaments. Le principe nonc au dbut de chacun des chapitres suivants souligne les objectifs d'assurance de la qualit de ces chapitres, le texte dtaille les points importants qui doivent tre considrs par les fabricants lors de la mise en uvre des principes. Aux questions d'ordre gnral concernant les BPF abordes dans les 9 chapitres du guide, ont t ajoutes des lignes directrices particulires apportant des lments complmentaires dans certains domaines d'activit plus spcifiques. Certains types de fabrications sont concerns par plusieurs lignes directrices particulires (par exemple, la ligne directrice sur les prparations striles et sur les mdicaments radiopharmaceutiques ou les mdicaments biologiques). Un glossaire explicitant certains termes utiliss dans ce guide se trouve en fin de partie I. Ce guide n'est pas destin traiter les questions de scurit du personnel de fabrication ; ces aspects peuvent revtir une importance capitale dans la fabrication de certains mdicaments hautement actifs, ou encore de mdicaments biologiques ou radioactifs, mais ils sont rglements par d'autres dispositions lgislatives et rglementaires. Tout au long du guide, il est postul que les exigences de l'autorisation de mise sur le march relatives la scurit, la qualit et l'efficacit des mdicaments sont systmatiquement prises en compte dans toutes les dispositions prises en matire de production, de contrle et de libration des produits par le pharmacien responsable.

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Il est admis que d'autres mthodes que celles dcrites dans ce guide sont en mesure de rpondre aux principes d'assurance de la qualit ; ce guide ne devrait, en aucune faon, freiner l'volution de nouvelles technologies ou de nouveau concepts, condition qu'ils aient t valids et qu'ils procurent un niveau de garantie au moins quivalent celui prvu par ce guide. En ce qui concerne la fabrication des principes actifs, il est convenu, au niveau des Etats membres de l'UE ou d'un autre Etat partie l'accord sur l'Espace Economique Europen, que leurs fabricants peuvent se rfrer aux Bonnes Pratiques de Fabrication pour les substances actives utilises comme matires premires dans les mdicaments de la partie II de ce guide des Bonnes Pratiques de Fabrication. ________

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CHAPITRE 1 : GESTION DE LA QUALIT PRINCIPE Le pharmacien responsable de l'tablissement de fabrication doit fabriquer des mdicaments adapts l'emploi, rpondant aux exigences du dossier d'autorisation de mise sur le march et n'exposant les patients aucun risque li des carences en matire de scurit, de qualit ou d'efficacit. La ralisation de cet objectif de qualit engage la responsabilit de la direction de l'entreprise et du pharmacien responsable. Elle requiert la participation et l'engagement du personnel dans les diffrents dpartements et tous les niveaux de l'entreprise, de ses fournisseurs et des distributeurs. Pour atteindre plus srement cet objectif, l'entreprise doit possder un systme d'assurance de la qualit bien conu, correctement mis en uvre et effectivement contrl, systme qui inclut le concept de bonnes pratiques de fabrication de contrle de la qualit et de gestion du risque qualit et implique une participation active des responsables et du personnel des divers services. Ce systme doit bnficier d'une documentation complte et tre dirig avec efficacit. Chaque poste du systme d'assurance de la qualit doit tre dot de personnel comptent et en nombre suffisant. Les locaux, le matriel et les installations doivent convenir leur usage. Les concepts d'assurance de la qualit, de bonnes pratiques de fabrication, de contrle de la qualit et de gestion du risque qualit sont intriqus. Ils sont dcrits ci-dessous en vue d'insister sur leurs relations rciproques et sur leur importance fondamentale dans la production et le contrle des mdicaments. ASSURANCE DE LA QUALIT 1.1. L'assurance de la qualit est un large concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement ou collectivement, influencer la qualit d'un produit. Elle reprsente l'ensemble des mesures prises pour s'assurer que les mdicaments et les mdicaments exprimentaux fabriqus sont de la qualit requise pour lusage auquel ils sont destins. L'assurance de la qualit comprend donc les bonnes pratiques de fabrication mais galement d'autres lments qui sortent du sujet de ce guide.

Un systme d'assurance de la qualit appropri la fabrication des mdicaments doit pouvoir garantir que : I. les mdicaments sont conus et dvelopps en tenant compte des exigences des bonnes pratiques de fabrication et des bonnes pratiques de laboratoire ; II. les oprations de production et de contrle sont clairement dcrites et les bonnes pratiques de fabrication adoptes ; III. les responsabilits de la direction sont dfinies sans quivoque ; IV. des dispositions sont prises pour que la fabrication, l'approvisionnement et l'utilisation des matires premires et des articles de conditionnement soient corrects ; V. tous les contrles ncessaires des produits intermdiaires ont bien t raliss, de mme que tous les contrles en cours de fabrication et toutes les validations ; VI. le produit fini a t convenablement fabriqu et contrl selon les procdures dfinies ; VII. les mdicaments ne sont pas vendus ou expdis avant que le pharmacien responsable n'ait certifi que chaque lot de production a bien t fabriqu et contrl conformment aux exigences de l'autorisation de mise sur le march et de toute autre rglementation portant sur la production, le contrle et la libration des mdicaments ;

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VIII. des dispositions satisfaisantes sont prises pour garantir dans la mesure du possible que le stockage, l'expdition et la manutention ultrieure des mdicaments se fassent dans des conditions telles que leur qualit soit prserve pendant leur priode de validit ; IX. une procdure d'auto-inspection existe et que des audits de la qualit valuent rgulirement l'efficacit et l'application du systme d'assurance de la qualit ou que si la procdure d'auto-inspection n'est pas possible, des audits de la qualit valuent rgulirement l'efficacit et l'application du systme d'assurance de la qualit. LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MDICAMENTS (BPF) 1.2. Les bonnes pratiques de fabrication des mdicaments constituent un des lments de l'assurance de la qualit qui garantit que les produits sont fabriqus et contrls de faon cohrente et selon les normes de qualit adaptes leur emploi.

Les bonnes pratiques de fabrication s'appliquent la fois la production et au contrle de la qualit. Les exigences de base de BPF sont les suivantes : I. tout procd de fabrication est clairement dfini et revu systmatiquement la lumire de l'exprience ; il doit tre dmontr que le procd est capable de produire de faon rpte des mdicaments rpondant leurs spcifications ; II. les tapes critiques de la fabrication et toutes les modifications importantes sont valides ; III. tous les moyens ncessaires la mise en uvre des BPF sont fournis, y compris : a. b. c. d. e. f. un personnel qualifi et form de faon approprie ; des locaux convenables et suffisamment spacieux ; du matriel et des services adquats ; des produits, rcipients et tiquettes corrects ; des procdures et instructions approuves ; un stockage et des moyens de transport appropris ;

IV. les instructions et les procdures sont rdiges dans un style appropri et utilisent un vocabulaire clair et sans ambigut, particulirement adapt aux moyens fournis ; V. les oprateurs reoivent une formation afin de mettre correctement en oeuvre les procdures ; VI. des relevs sont tablis manuellement ou avec des appareils d'enregistrement ou manuellement et avec des appareils d'enregistrement, pendant la fabrication ; ils prouvent que toutes les tapes requises par les procdures ont effectivement t suivies et que qualitativement et quantitativement le produit obtenu est conforme ses spcifications. Toute dviation significative est enregistre de faon dtaille et examine ; VII. des dossiers de fabrication et notamment de distribution (commerce en gros) sont tablis en vue de retracer l'historique complet d'un lot ; ils sont rdigs de faon claire et restent facilement accessibles ; VIII. la distribution des mdicaments comporte le minimum de risques pour leur qualit ;

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IX. un systme de rappel est organis pour le cas o il s'avrerait ncessaire de rappeler un lot de produit ; X. les rclamations concernant les produits commercialiss sont examines, les causes des dfauts de fabrication recherches et les mesures appropries prises, non seulement en ce qui concerne le produit dfectueux lui-mme mais galement en vue de prvenir le renouvellement de ces dfauts. CONTRLE DE LA QUALIT 1.3. Le contrle de la qualit fait partie des bonnes pratiques de fabrication ; il concerne l'chantillonnage, les spcifications, le contrle, ainsi que les procdures d'organisation, de documentation et de libration qui garantissent que les analyses ncessaires et appropries ont rellement t effectues et que les matires premires, les articles de conditionnement et les produits ne sont pas librs pour l'utilisation, la vente ou l'approvisionnement sans que leur qualit n'ait t juge satisfaisante. Les exigences fondamentales du contrle de la qualit sont les suivantes : I. des installations adquates, du personnel form et des procdures agres sont disponibles pour l'chantillonnage, le contrle et l'analyse des matires premires, des articles de conditionnement, des produits intermdiaires, vrac et finis et, le cas chant, pour la surveillance des paramtres de l'environnement en ce qui concerne les bonnes pratiques de fabrication ; II. des chantillons des matires premires, des articles de conditionnement, des produits intermdiaires, vrac et finis sont prlevs, selon des mthodes approuves, par le personnel du contrle de la qualit ; III. les mthodes de contrle sont valides ; IV. des relevs sont tablis manuellement ou par des appareils d'enregistrement ou manuellement et par des appareils d'enregistrement ; ils prouvent que les procdures requises pour l'chantillonnage, le contrle et l'analyse sont effectivement appliques. Toutes les dviations sont enregistres de faon dtaille et examines ; V. les produits finis contiennent les principes actifs prvus dans la formule qualitative et quantitative de l'autorisation de mise sur le march, ils ont la puret requise, sont contenus dans l'emballage correct et sont correctement tiquets ; VI. des relevs sont tablis partir des rsultats des contrles des matires premires, des articles de conditionnement, des produits intermdiaires, vrac et finis en vue d'tre compars aux spcifications. L'valuation du produit comporte un examen et une revue critique des documents de fabrication, ainsi qu'une estimation concernant les dviations par rapport aux rapports aux procdures tablies ; VII. aucun lot de produit n'est libr pour la vente ou la distribution avant que le pharmacien responsable n'ait certifi qu'il rpond aux exigences de l'autorisation de mise sur le march ; VIII. des chantillons de rfrence des matires premires et des produits sont conservs en quantit suffisante pour permettre un contrle ultrieur si ncessaire. Le produit est conserv dans son emballage final, sauf lorsqu'il s'agit de conditionnements exceptionnellement grands.

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REVUE QUALIT DES PRODUITS 1.4. Des revues qualit rgulires priodiques ou continues de tous les mdicaments autoriss, y compris ceux seulement destins lexportation, doivent tre menes afin de vrifier la rptabilit des procds existants, la pertinence des spcifications en cours pour les matires premires et les produits finis, de mettre en vidence toute volution et didentifier les amliorations pour les produits et les procds. De telles revues doivent normalement tre menes et documentes chaque anne et prendre en compte les revues prcdentes. Elles comprennent notamment : I. une revue des matires premires et des articles de conditionnement utiliss pour le produit, en particulier ceux provenant de nouvelles sources dapprovisionnement. II. une revue des contrles en cours de fabrication critiques et des rsultats de contrle des produits finis. III. une revue de tous les lots non conformes aux spcifications tablies ainsi que les investigations correspondantes. IV. une revue de toutes les dviations significatives et des non-conformits, des investigations correspondantes et de lefficacit des actions correctives et prventives prises. V. une revue de tous les changements intervenus sur les procds ou sur les mthodes danalyse. VI. une revue des variations dautorisation de mise sur le march dposes, octroyes ou refuses y compris celles de dossiers pour les pays tiers (exportation seulement). VII. une revue des rsultats du programme de suivi de stabilit et de toute drive de tendance. VIII. une revue de tous les retours, les rclamations et les rappels lis des problmes de qualit des produits ainsi que les investigations correspondantes. IX. une revue de la pertinence de toute autre mesure corrective antrieure relative au procd de fabrication ou aux quipements. X. Dans le cas de nouvelles autorisations de mise sur le march et de variations, une revue des engagements pris aprs mise sur le march. XI. le statut de qualification des principaux quipements et utilits tels que les systmes de traitement dair, de production et de distribution deau ou de gaz comprims, etc XII. une revue des contrats et/ou cahiers des charges techniques afin de sassurer quils sont jour. Le fabricant, lexploitant et le titulaire de lautorisation de mise sur le march, quand ils sont diffrents, doivent examiner les rsultats de cette revue et valuer la ncessit de mettre en oeuvre des actions correctives ou prventives ou deffectuer toute revalidation. Les raisons de mise en uvre de ces actions correctives doivent tre documentes. Les actions correctives ou prventives approuves doivent tre mises en uvre de manire efficace et dans le respect des dlais. Des procdures doivent dcrire la gestion et le suivi de ces actions et lefficacit de lapplication de ces procdures doit tre vrifie lors des auto-inspections.

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Les revues de qualit peuvent tre regroupes par type de produit, par exemple : les formes sches, les formes liquides ou les formes striles etc, quand cela est scientifiquement justifi. Quand le titulaire de lautorisation de mise sur le march nest pas le fabricant et/ou lexploitant, un contrat et/ou cahier des charges technique doit tre tabli entre les diffrentes parties, dfinissant leurs responsabilits respectives dans la ralisation des revues qualit. Le pharmacien responsable en charge de la certification des lots en accord avec le titulaire de lautorisation de mise sur le march ou lexploitant doit sassurer que la revue qualit est ralise de manire prcise et dans les temps. GESTION DU RISQUE QUALITE 1.5. La gestion du risque qualit est un processus systmatique dvaluation, de matrise, de communication et de revue des risques qualit du mdicament. Elle peut tre applique de faon prospective ou rtrospective. Le systme de gestion du risque qualit doit garantir que :

1.6.

- lvaluation du risque qualit est base sur la connaissance scientifique, lexprience du procd et, au final, est troitement lie la protection des patients - le degr deffort, de formalisation et de documentation du processus de gestion du risque qualit est proportionn au niveau de risque considr. Des exemples de processus et dapplication de la gestion du risque qualit sont prsents, entre autres, dans la ligne directrice 20. __________

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CHAPITRE 2 : PERSONNEL PRINCIPE La mise en place et le maintien d'un systme d'assurance de la qualit satisfaisant, de mme que la qualit de la fabrication des mdicaments, reposent sur l'ensemble du personnel. Pour cette raison, le fabricant doit disposer, sur chaque site de fabrication, d'un personnel qualifi et en nombre suffisant pour mener bien toutes les tches qui lui incombent. Les responsabilits individuelles doivent tre clairement comprises par les intresss et mises par crit. Tous les membres du personnel doivent tre conscients des principes de bonnes pratiques de fabrication qui les concernent ; il convient d'assurer leur formation initiale et continue et notamment de donner les instructions d'hygine en rapport avec l'activit exerce. GNRALITS 2.1. L'tablissement doit disposer de personnel en nombre suffisant et possdant les qualifications ncessaires ainsi qu'une exprience pratique. L'tendue des responsabilits confres une seule personne ne doit entraner aucun risque pour la qualit. Un organigramme de l'tablissement doit tre tabli. Les membres du personnel qui occupent des postes responsabilits doivent avoir leurs tches spcifiques dtailles dans des "fiches de fonction" crites ; ils doivent tre investis de l'autorit ncessaire pour exercer leurs responsabilits. Leurs fonctions peuvent tre dlgues des remplaants dsigns et possdant des qualifications adquates. Il ne devrait pas y avoir de lacune ou de double emploi inexpliqu dans les responsabilits du personnel concern par l'application des bonnes pratiques de fabrication. Les organigrammes et les fiches de fonction sont approuvs suivant les procdures internes du fabricant. Les postes cls comprennent les postes de pharmacien responsable, de chef du dpartement de production et de chef du dpartement du contrle de la qualit. Les postes cls doivent normalement tre occups par du personnel travaillant plein temps. Les chefs des dpartements de production et de contrle de la qualit doivent tre indpendants l'un de l'autre. Au sein de grandes entreprises, il peut s'avrer ncessaire de dlguer certaines des fonctions cites aux points 2.5., 2.6., et 2.7. Les tches des personnes qualifies peuvent tre rsumes de la faon suivante : a) en France, pour les mdicaments fabriqus dans un Etat membre de lUE ou dans un autre Etat partie laccord sur lEEE, garantir que chaque lot de mdicament a t fabriqu et contrl selon les directives europennes et le dossier dautorisation. Les lots de mdicaments ainsi contrls dans un Etat membre ou dans un autre Etat partie laccord sur lEEE sont dispenss des contrles prcits lorsqu'ils sont imports en France. Les compte-rendus du contrle correspondant ces lots sont dtenus par ltablissement situ dans lUE ou dans un autre Etat partie laccord sur lEEE, titulaire dune autorisation de fabrication ou dimportation de mdicaments, qui assure le suivi de ces lots pour la France. Le titulaire de lautorisation tient les autorits franaises informes de lidentit du dtenteur de ces comptes rendus de contrle ; b) pour les mdicaments fabriqus dans un pays autre que ceux mentionns au a), garantir que chaque lot de fabrication import a fait l'objet, dans le pays importateur situ dans lUE ou dans un autre Etat partie laccord sur lEEE, d'une analyse qualitative complte, d'une analyse quantitative d'au moins tous les principes actifs et de tous les autres essais ou vrifications ncessaires pour assurer la qualit des mdicaments dans le respect des exigences retenues pour le dossier d'autorisation. Les lots de mdicaments ainsi contrls dans un Etat

2.2.

LES POSTES CLS 2.3.

2.4.

20
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membre ou dans un autre Etat partie laccord sur lEEE sont dispenss des contrles prcits lorsqu'ils sont imports en France. Les comptes rendus du contrle correspondant ces lots sont dtenus par ltablissement situ dans lUE ou dans un autre Etat partie laccord sur lEEE, titulaire dune autorisation de fabrication ou dimportation de mdicaments, qui assure le suivi de ces lots pour la France. Le titulaire de lautorisation tient les autorits franaises informes de lidentit du dtenteur de ces comptes rendus de contrle ; c) pour les mdicaments directement imports dun pays autre que ceux mentionns au a), garantir que chaque lot de fabrication import a fait lobjet en France du contrle du produit fini prvu au dossier dautorisation. Ce contrle est effectu par limportateur. Celui-ci sassure que les mdicaments ont t fabriqus par des fabricants dment autoriss et soumis des normes de BPF au moins quivalentes celles que prvoit larticle L. 5121-5 du code de la sant publique ; d) certifier, dans un registre ou document quivalent, au moment o les oprations sont effectues et avant toute libration, que chaque lot satisfait aux dispositions prcdemment cites ; ledit registre ou document quivalent doit tre tenu jour au fur et mesure des oprations effectues et mis la disposition des agents de lautorit comptente pendant une priode dun an aprs la date de premption et au moins 5 ans aprs la libration du dernier lot mentionn. Le pharmacien responsable doit se faire assister par d'autres pharmaciens conformment la rglementation en vigueur afin qu'il puisse assumer pleinement ses responsabilits. 2.5. Le chef du dpartement de production assume gnralement les tches suivantes : I. s'assurer que les produits sont fabriqus et stocks en conformit avec les instructions correspondantes en vue d'obtenir la qualit requise ; II. approuver les instructions concernant les oprations de fabrication et vrifier leur stricte excution ; III. vrifier que les dossiers de lot ont t valus et signs par une personne autorise avant de les transmettre au dpartement du contrle de la qualit ; IV. contrler l'entretien de son service, de ses locaux et de son matriel ; V. vrifier que les validations ncessaires ont bien t effectues ; VI. vrifier que la formation initiale et continue requise pour le personnel de son dpartement est assure et adapte aux besoins. 2.6. Le chef du dpartement du contrle de la qualit assume gnralement les tches suivantes : I. accepter ou refuser les matires premires, les articles de conditionnement et les produits intermdiaires, vrac et finis ; II. valuer les dossiers de lot ; III. vrifier que tous les contrles requis ont bien t effectus ; IV. approuver les spcifications, les instructions d'chantillonnage, les mthodes d'analyse et les autres procdures de contrle de la qualit ; V. agrer et contrler les sous-traitants chargs des analyses ; VI. contrler l'entretien de son service, de ses locaux et de son matriel ; VII. s'assurer de la ralisation des validations ncessaires ; VIII. vrifier que la formation initiale et continue requise pour le personnel de son dpartement est assure et adapte aux besoins.

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D'autres tches attribues au dpartement du contrle de la qualit sont rsumes au chapitre 6. 2.7. Les chefs de dpartements de production et du contrle de la qualit se partagent, ou exercent conjointement, certaines tches en rapport avec la qualit. Celles-ci peuvent comprendre, dans le respect des exigences lgislatives et rglementaires : - l'approbation des procdures crites et des autres documents, y compris les modifications; - la surveillance et le contrle de l'environnement en fabrication ; - l'hygine dans l'usine ; - les validations des procds ; - la formation ; - l'agrment et le contrle des fournisseurs ; - l'agrment et le contrle des fabricants sous-traitants ; - le choix et la surveillance des conditions de stockage des produits ; - l'archivage des dossiers ; - le contrle du respect des exigences des bonnes pratiques de fabrication ; - toute auto-inspection, enqute et prise d'chantillons en vue de surveiller les facteurs qui peuvent influencer la qualit des produits. FORMATION 2.8. Le personnel doit recevoir, initialement puis de faon rpte, une formation, dont lefficacit est vrifie, comprenant les aspects thoriques et pratiques du concept dassurance de la qualit et de bonnes pratiques de fabrication et, le cas chant, les exigences particulires pour la fabrication des mdicaments exprimentaux. Le fabricant doit assurer la formation de tout le personnel appel pntrer dans les zones de production ou dans les laboratoires de contrle (personnel technique, d'entretien et de nettoyage inclus), de mme que de toute autre personne dont les activits pourraient prsenter une influence sur la qualit des produits. A ct de cette formation de base sur la thorie et la pratique des bonnes pratiques de fabrication, les membres du personnel nouvellement recruts doivent recevoir une formation approprie aux tches qui leurs sont attribues. Leur formation continue doit tre assure et son efficacit pratique priodiquement value. Les programmes de formation doivent tre disponibles et approuvs, selon le cas, soit par le chef de production, soit par le chef du contrle de la qualit. Les procs-verbaux des sances de formation doivent tre conservs. Il convient d'assurer une formation spciale aux personnes travaillant dans les zones o les contaminations peuvent constituer un risque particulier, par exemple les zones d'atmosphre contrle ou les zones o sont manipuls des produits hautement actifs, toxiques, infectieux ou sensibilisants. Les visiteurs ou le personnel non form ne devraient pas de prfrence pntrer dans les zones de production et de contrle de la qualit. Si cela s'avrait indispensable, une information suffisante devrait leur tre donne au pralable, en particulier au sujet de l'hygine personnelle et des ventuelles exigences en matire de vtements protecteurs. Ces personnes doivent alors tre toujours accompagnes. Le concept d'assurance de la qualit et toutes les mesures de nature en amliorer la comprhension et la mise en uvre doivent tre discuts en dtail au cours de sances de formation.

2.9.

2.10.

2.11.

2.12.

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HYGINE DU PERSONNEL 2.13. Des programmes dtaills consacrs l'hygine doivent tre tablis et adapts aux diffrents besoins de l'entreprise. Ils doivent comporter des procdures relatives la sant, l'hygine et l'habillage du personnel. Les procdures doivent tre comprises et observes de faon stricte par toute personne appele pntrer dans les zones de fabrication et de contrle. Les programmes d'hygine doivent tre promus par la direction et discuts de faon approfondie au cours de sances de formation. Tout membre du personnel doit subir une visite mdicale lors de l'embauche. Il est de la responsabilit du fabricant de prvoir des instructions qui garantissent que toute affection pouvant avoir de l'importance lui soit signale. Aprs cette premire visite, d'autres devront tre pratiques en fonction du type de travail et de l'tat de sant du personnel. Il convient de prendre les dispositions ncessaires en vue d'viter qu'une personne souffrant d'une maladie infectieuse ou prsentant des plaies non recouvertes soit employe la fabrication de mdicaments. Toute personne pntrant dans une zone de fabrication doit porter des vtements protecteurs appropris aux oprations qui s'y droulent. Dans les zones de production et de stockage, il doit tre interdit de manger, de boire, de mcher ou de fumer, ainsi que de garder de la nourriture, des boissons, du tabac ou des mdicaments personnels. D'une faon gnrale, toute pratique non hyginique doit tre prohibe dans les zones de fabrication et dans toute zone o les produits pourraient en tre affects. Le contact direct entre les mains de l'oprateur et les produits non protgs doit tre vit, de mme qu'avec les lments du matriel qui entrent en contact avec les produits. Le personnel doit tre invit utiliser les lavabos mis sa disposition. Les exigences particulires spcifiques la fabrication de certains groupes de mdicaments, comme les mdicaments striles, sont dcrites dans les lignes directrices particulires. __________

2.14.

2.15.

2.16. 2.17.

2.18.

2.19. 2.20.

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CHAPITRE 3 : LOCAUX ET MATRIEL PRINCIPE Les locaux et le matriel doivent tre situs, conus, construits, adapts et entretenus de faon convenir au mieux aux oprations effectuer. Leur plan, leur agencement, leur conception et leur utilisation doivent tendre minimiser les risques d'erreurs et permettre un nettoyage et un entretien efficaces en vue d'viter les contaminations, dont les contaminations croises, le dpt de poussires ou de salets et, de faon gnrale, toute atteinte la qualit des produits. Les locaux et le matriel destins tre utiliss dans les oprations de fabrication critiques pour la qualit des produits sont soumis une qualification approprie. LOCAUX GNRALITS 3.1. Les locaux doivent tre situs dans un environnement qui, tenant compte des mesures prises pour protger la fabrication, ne prsente pas de risque de contamination pour les produits. Les locaux et les quipements doivent tre entretenus soigneusement ; les rparations et l'entretien ne doivent prsenter aucun risque pour la qualit des produits. Les locaux doivent tre nettoys et, le cas chant, dsinfects selon des procdures crites dtailles. L'clairage, la temprature, l'humidit et la ventilation doivent tre appropris afin de ne pas affecter, directement ou indirectement, ni les mdicaments durant leur fabrication et leur stockage, ni le bon fonctionnement du matriel. Les locaux doivent tre conus, construits, quips et entretenus en vue d'empcher au mieux l'entre d'insectes et d'autres animaux. Des mesures doivent tre prises en vue d'empcher l'entre de personnes non autorises. Les zones de production, de stockage et de contrle de la qualit ne doivent pas tre utilises comme lieu de passage par le personnel qui n'y travaille pas. Afin de rduire les risques d'accidents srieux imputables des contaminations croises, des locaux autonomes doivent tre rservs la production de mdicaments particuliers, comme certains agents hautement sensibilisants (par exemple les pnicillines) ou des prparations biologiques (par exemple obtenues partir de microorganismes vivants). La production de certains autres mdicaments (comme certains antibiotiques, certaines hormones, certains cytostatiques, certains mdicaments hautement actifs) ou de produits non mdicamenteux ne devrait pas s'effectuer dans les mmes locaux. Pour ces produits et dans des cas exceptionnels, le principe des fabrications "par campagne" dans les mmes locaux peut tre accept condition que des prcautions particulires soient prises et les validations ncessaires ralises. La fabrication de substances chimiques dangereuses, tels que les pesticides et les herbicides, ne peut s'effectuer dans des locaux o l'on fabrique des mdicaments. Les locaux doivent, de prfrence, tre disposs selon l'ordre logique des oprations de fabrication effectues et selon les niveaux de propret requise. L'agencement de l'espace rserv la fabrication et au stockage en cours de production doit permettre de ranger de faon ordonne et logique le matriel et les produits afin que les risques de confusion entre les diffrents mdicaments ou leurs constituants soient minimum, d'viter la contamination croise et de diminuer le risque d'omission ou d'erreur dans le droulement de toute tape de fabrication ou de contrle.

3.2.

3.3.

3.4. 3.5.

ZONES DE PRODUCTION 3.6.

3.7. 3.8.

24
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3.9.

Lorsque des matires premires, des articles de conditionnement primaire, des produits intermdiaires ou des produits vrac sont directement en contact avec l'air ambiant, les surfaces intrieures (murs, plafonds et sols) doivent tre lisses, exemptes de fissures ou de joints ouverts et ne doivent pas librer de particules ; elles doivent permettre un nettoyage ais et efficace et, si ncessaire, la dsinfection. Les canalisations, les appareils d'clairage, les conduites de ventilation et les autres quipements devraient tre conus et situs de faon viter la cration de recoins difficiles nettoyer. Dans la mesure du possible, ils devraient tre accessibles par l'extrieur de la zone de fabrication pour en assurer l'entretien. Les canalisations d'vacuation doivent tre de taille convenable et tre munies de siphons anti-retour. Les canalisations ouvertes doivent tre vites dans la mesure du possible, mais, lorsqu'elles se justifient, elles devraient tre peu profondes de faon faciliter le nettoyage et la dsinfection. Les zones de production doivent tre correctement ventiles par des installations de traitement d'air (temprature, humidit et, le cas chant, filtration) adapts la fois aux produits manipuls, aux oprations effectues et l'environnement. La pese des matires premires doit normalement s'effectuer dans une salle de peses distincte et conue cet effet. Aux endroits o de la poussire est libre (par exemple lors de l'chantillonnage, de la pese, du mlange, de la fabrication et du conditionnement de formes sches), il convient de prendre des dispositions spcifiques pour viter les contaminations croises et faciliter le nettoyage. Les locaux de conditionnement des mdicaments doivent avoir t conus cette fin et organiss de faon viter les risques de confusion ou de contamination. Les zones de conditionnement doivent tre bien claires, particulirement lorsque des contrles visuels sont effectus sur la ligne de conditionnement. Les contrles en cours de fabrication peuvent se faire en zone de production s'ils n'introduisent pas de risque pour les mdicaments. Les zones de stockage doivent tre de taille suffisante pour permettre un stockage ordonn des diffrentes catgories de produits : matires premires et articles de conditionnement, produits intermdiaires, vrac et finis, produits en quarantaine, librs, refuss, retourns ou rappels. Les zones de stockage doivent tre conues et adaptes en vue d'assurer de bonnes conditions de stockage. En particulier, elles doivent tre propres et sches et maintenues dans des limites acceptables de temprature. Les conditions spciales de stockage ventuellement requises (par exemple temprature, humidit) doivent tre respectes, mesures et contrles. Les zones de rception et de distribution doivent permettre la protection des produits contre les intempries. Les zones de rception doivent tre conues et quipes de faon permettre si ncessaire le nettoyage des produits, avant leur stockage. Lorsqu'une zone distincte est rserve la quarantaine, elle doit en porter clairement la mention et son accs doit tre rserv au personnel autoris. Tout autre systme remplaant cette quarantaine physique doit procurer un mme niveau de scurit. Normalement, le prlvement des chantillons des matires premires doit tre effectu dans une zone spare. Si celui-ci est effectu dans la zone de stockage, il doit tre ralis de faon viter toute contamination.

3.10.

3.11.

3.12.

3.13. 3.14.

3.15. 3.16. 3.17.

ZONES DE STOCKAGE 3.18.

3.19.

3.20.

3.21.

3.22.

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3.23. 3.24. 3.25.

Une zone distincte doit tre rserve au stockage des produits refuss, rappels ou retourns. Les produits extrmement actifs doivent tre conservs en lieu sr. Les articles de conditionnement imprims sont des lments importants pour la conformit des mdicaments et doivent tre stocks dans de bonnes conditions de scurit. Les laboratoires de contrle doivent normalement tre spars des zones de production. Ceci est particulirement important pour les laboratoires de contrle des produits biologiques, microbiologiques et des radio-isotopes, qui devraient galement tre spars les uns des autres. Les laboratoires de contrle doivent tre conus en vue de leur usage. Ils doivent tre suffisamment spacieux pour permettre d'viter les confusions et les contaminations croises. Une zone de stockage convenable doit tre prvue pour les chantillons et les dossiers. Des locaux distincts peuvent s'avrer ncessaires pour protger des appareils sensibles, des vibrations, des interfrences lectriques ou de l'humidit par exemple. Des exigences spciales s'imposent dans les laboratoires o l'on manipule des substances particulires, tels que des chantillons de produits biologiques ou radioactifs. Les zones de repos et de restaurations doivent tre spares des autres zones. Les vestiaires et les sanitaires doivent tre facilement accessibles et adapts au nombre d'utilisateurs. Les toilettes ne doivent pas communiquer directement avec les zones de production ou de stockage. Les ateliers d'entretien doivent tre autant que possible isols des zones de production. Lorsque des pices dtaches et des outils sont conservs dans une zone de production, ils doivent tre rangs dans des locaux ou armoires rservs cet effet. Les animaleries doivent tre bien spares des autres zones, avec un accs distinct pour les animaux et une installation individuelle de traitement d'air. Le matriel de fabrication et de contrle doit tre conu, install et entretenu en fonction de sa destination. Les oprations de rparation et d'entretien ne doivent prsenter aucun risque pour les produits. Le matriel de fabrication doit tre conu de faon permettre un nettoyage facile et minutieux. Il doit tre nettoy selon des procdures crites dtailles et rang dans un endroit propre et sec. Le matriel de lavage et de nettoyage doit tre choisi et utilis de faon ne pas tre une source de contamination. Le matriel doit tre install de faon viter tout risque d'erreur ou de contamination. Le matriel de production ne doit prsenter aucun risque pour les produits. Les surfaces en contact avec les produits ne doivent pas ragir avec ceux-ci, ni les absorber, ni librer d'impurets, dans la mesure o la qualit pourrait en tre affecte.

ZONES DE CONTRLE DE LA QUALIT 3.26.

3.27.

3.28. 3.29.

ZONES ANNEXES 3.30. 3.31.

3.32.

3.33.

MATRIEL 3.34. 3.35. 3.36.

3.37. 3.38. 3.39.

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3.40. 3.41.

Les balances et le matriel de mesure doivent tre de porte et de prcision appropries aux oprations de production et de contrle. Le matriel de mesure, de pese, d'enregistrement et de contrle doit tre talonn et vrifi intervalles dfinis et par des mthodes appropries. Les comptes rendus de ces contrles doivent tre conservs. Les tuyaux et les robinets inamovibles doivent tre clairement tiquets pour indiquer leur contenu et, le cas chant, le sens du courant. Les canalisations d'eau distille ou dsionise et, lorsque cela s'avre ncessaire, les autres conduites d'eau doivent tre dsinfectes conformment des procdures crites ; celles-ci doivent prciser les seuils d'action en matire de contamination microbienne ainsi que les mesures prendre. Le matriel dfectueux doit tre retir des zones de production et de contrle ou au moins clairement tiquet en tant que tel. __________

3.42. 3.43.

3.44.

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CHAPITRE 4 : DOCUMENTATION PRINCIPE De bons documents sont un lment essentiel du systme d'assurance de la qualit. Des crits clairs vitent les erreurs inhrentes aux communications verbales et permettent de retracer l'historique d'un lot. Les spcifications, les formules de fabrication, les instructions de fabrication et de conditionnement, les procdures et les relevs, comptes rendus et enregistrements couvrant les diffrentes oprations de fabrication ne doivent pas contenir d'erreur et doivent tre disponibles par crit et tenus jour. La lisibilit des documents est d'importance capitale. Le fabricant doit disposer de documents prtablis relatifs aux oprations et aux conditions gnrales de fabrication et de documents particuliers concernant la fabrication de chaque lot. Cet ensemble de documents doit permettre de retracer l'historique de chaque lot fabriqu et des modifications apportes au cours de la mise au point dun mdicament exprimental. Les documents relatifs un lot de mdicaments doivent tre conservs au moins un an aprs la date de premption du lot concern et au moins cinq ans aprs la libration du lot. GNRALITS 4.1 Les spcifications dcrivent en dtail les exigences auxquelles doivent rpondre les produits utiliss ou obtenus au cours de la fabrication. Elles servent de base l'valuation de la qualit. Les formules de fabrication, les instructions de fabrication et conditionnement indiquent toutes les matires premires et articles de conditionnement utiliss et dcrivent toutes les oprations de fabrication et de conditionnement. Les procdures donnent des indications ncessaires la ralisation de certaines oprations comme le nettoyage, l'habillage, les contrles de l'environnement, l'chantillonnage, l'analyse, l'utilisation de l'quipement. Les relevs, comptes rendus ou enregistrements (runis dans les dossiers de lot) retracent l'historique de chaque lot de produit, y compris sa distribution ainsi que tous les autres lments influenant la qualit du produit final. 4.2. Les documents doivent tre soigneusement conus, prpars, revus et distribus. Ils doivent correspondre aux dossiers d'autorisation de fabrication et de mise sur le march. 4.3. Les documents doivent tre agrs, signs et dats par les personnes comptentes autorises. 4.4. Les documents ne peuvent tre ambigus : le titre, la nature et l'objet doivent tre clairement indiqus. Ils doivent tre prsents de faon ordonne et tre faciles vrifier. Les documents reproduits doivent tre clairs et lisibles. Le systme de reproduction des documents de travail partir des originaux doit garantir qu'aucune erreur n'est introduite. 4.5. Les documents doivent tre rgulirement rviss et tenus jour. Lorsqu'un document a t rvis, l'utilisation par inadvertance de documents prims ne doit pas tre possible. 4.6. Les documents ne doivent pas tre manuscrits ; cependant, lorsqu'un document ncessite l'inscription de donnes, elles peuvent tre crites la main, mais de faon claire, lisible et indlbile. L'espace rserv ces donnes doit tre suffisant. 4.7. Toute correction apporte un document doit tre signe et date, la correction permettant la lecture de la mention originale. Le cas chant, le motif de la correction doit tre not. 4.8. Les relevs doivent tre effectus au moment o chaque action est ralise de telle sorte que toutes les oprations concernant la fabrication des mdicaments puissent tre

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reconstitues. Ils doivent tre conservs au moins un an aprs la date de premption du produit fini et au moins 5 ans aprs la libration du lot. 4.9. Les donnes peuvent tre enregistres par des systmes de traitement lectronique, par photographie ou par d'autres moyens fiables ; dans ces cas, les procdures dtailles du fonctionnement du systme doivent tre disponibles et l'exactitude des enregistrements doit tre vrifie : le fabricant doit avoir valid le systme adopt en prouvant que les donnes pourront tre correctement conserves pendant la priode envisage. Si les documents sont traits par des systmes informatiss, seules les personnes autorises doivent pouvoir entrer ou modifier des donnes dans l'ordinateur et les changements ou suppressions doivent tre relevs ; l'accs doit tre protg par des mots de passe ou d'autres moyens et la saisie des donnes critiques doit tre vrifie indpendamment. Les dossiers de lot conservs par un systme informatis doivent tre protgs, contre toute perte ou altration de donnes, par un transfert sur bande magntique, microfilm, papier ou tout autre systme. Il est particulirement important, pendant toute la dure d'archivage, de pouvoir restituer les donnes dans un dlai convenable et de faon lisible, et de les transmettre sur demande lautorit comptente. DOCUMENTS NCESSAIRES Spcifications 4.10. Des spcifications, dment approuves et dates, doivent tre tablies pour les matires premires, les articles de conditionnement et les produits finis ; le cas chant, les produits intermdiaires et les produits vrac doivent galement faire l'objet de spcifications. Spcifications pour les matires premires et les articles de conditionnement 4.11. Les spcifications pour les matires et les articles de conditionnement primaire ou imprims doivent comporter, en fonction des cas : a) leur description, y compris : le nom utilis dans l'tablissement et le numro de code interne ; la rfrence, le cas chant, une monographie de la pharmacope ; le nom des fournisseurs agrs et, si possible, le producteur d'origine des produits ; un spcimen des articles de conditionnement imprims ;

b) des instructions pour l'chantillonnage et le contrle ou les rfrences des procdures correspondantes ; c) les caractristiques qualitatives et quantitatives avec leurs limites d'acceptation; d) les conditions et les prcautions de stockage ; e) la dure maximale de stockage avant recontrle. Spcifications pour les produits intermdiaires et vrac 4.12. Des spcifications pour les produits intermdiaires et les produits vrac doivent tre tablis lorsque ceux-ci sont achets ou livrs tels quels ou si les donnes obtenues avec ces produits sont exploites pour l'valuation du produit fini. Ces spcifications doivent, selon le cas, tre comparables celles des matires premires ou des produits finis.

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Spcifications pour les produits finis 4.13. Les spcifications pour les produits finis doivent comporter : a) le nom utilis dans l'tablissement et, le cas chant, le numro de code ; b) la formule ou la rfrence correspondante ; c) une description de la forme pharmaceutique et des particularits du conditionnement ; d) les instructions d'chantillonnage et de contrle ou la rfrence des procdures correspondantes ; e) les caractristiques qualitatives et quantitatives avec les limites d'acceptation ; f) les conditions de stockage et les prcautions ventuelles ; g) la dure de validit. Formule de fabrication et instructions de fabrication Une formule de fabrication et des instructions de fabrication agres doivent exister pour chaque produit et pour chaque taille de lot fabriquer. Ces deux documents sont souvent runis en un seul. 4.14. La formule de fabrication doit comporter : a) le nom du produit et la rfrence aux spcifications correspondantes ; b) une description de la forme pharmaceutique, le dosage du produit et la taille du lot ; c) une liste de toutes les matires premires entrant dans la fabrication, sous le nom utilis dans l'tablissement et avec leur numro de rfrence et les quantits utilises, ainsi que la mention de toute substance pouvant disparatre au cours de la fabrication ; d) une valuation du rendement final attendu, avec ses limites, ainsi que, le cas chant, des rendements intermdiaires. 4.15. Les instructions de fabrication doivent au moins comporter : a) l'endroit o doit tre effectue la fabrication et les principaux appareils utiliss ; b) les mthodes ou la rfrence des mthodes utiliser pour la mise en service du matriel important (par exemple pour le nettoyage, l'assemblage, l'talonnage, la strilisation) ; c) des instructions dtailles pour chaque tape de la fabrication (par exemple la vrification du produit, les pr-traitements, la squence d'addition des produits, les temps de mlange, les tempratures...) ; d) les instructions pour tous les contrles en cours de fabrication ainsi que les valeurs limites ; e) lorsque cela s'avre ncessaire, les exigences concernant le stockage des produits en vrac, y compris les informations sur le rcipient, sur l'tiquetage et sur toute condition particulire de stockage ; f) toute prcaution particulire observer.

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Instructions de conditionnement 4.16. Des instructions de conditionnement doivent tre rdiges et dment approuves pour chaque produit ainsi que pour chaque type et chaque taille de conditionnement. Celles-ci comportent normalement les lments suivants, ou portent les rfrences correspondantes : a) le nom du produit ; b) la description de la forme pharmaceutique et, le cas chant, le dosage ; c) la prsentation exprime en termes de nombres d'units, ou de poids ou de volume du produit dans le rcipient final ; d) une liste complte de tous les articles de conditionnement ncessaires la production d'un lot standard, y compris leurs quantits, formats et types, ainsi que le numro de rfrence des spcifications de chaque article ; e) le cas chant, un exemple ou une reproduction des articles de conditionnement imprims et des modles indiquant o doivent tre apposs le numro de lot et la date de premption des produits ; f) les prcautions particulires observer, y compris l'examen soigneux pralable de la zone de conditionnement et du matriel pour s'assurer de l'absence de tout lment tranger au conditionnement ;

g) une description des oprations de conditionnement, y compris toute opration secondaire importante et le matriel utiliser ; h) les dtails des contrles en cours de fabrication avec les instructions d'chantillonnage et les limites d'acceptation. Dossiers de fabrication de lot 4.17. Un dossier de fabrication de lot doit tre constitu pour chaque lot fabriqu. Il doit tre bas sur les lments correspondants de la formule de fabrication et des instructions de fabrication. L'laboration de ce dossier doit se faire avec le souci d'viter toute erreur de transcription. Le dossier doit porter le numro du lot fabriqu. Avant de commencer la fabrication, il convient de vrifier et de noter que le matriel et la zone de travail sont bien dbarrasss de tout produit ou document prcdemment utilis et que le matriel est propre et adapt. Pendant la fabrication, les informations suivantes doivent tre releves au fur et mesure de chaque opration et, la fin, le relev doit tre dat et sign pour accord par le responsable des oprations de fabrication : a) le nom du produit ; b) les dates et heures de dbut, de chaque tape intermdiaire importante et de la fin de la fabrication ; c) le nom du responsable de chaque tape de fabrication ; d) les initiales des oprateurs des tapes critiques de la production et, le cas chant, de la personne responsable de la vrification de ces oprations (par exemple les peses) ; e) le numro de lot, le numro d'analyse et la quantit de chaque matire premire rellement pese (y compris le numro de lot et la quantit de tout produit rcupr ou retrait qui a t ajout) ;

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f)

toute opration de fabrication ou vnement d'importance et le matriel principal utilis ;

g) un relev des contrles en cours de fabrication et les initiales des personnes qui les ont effectus ainsi que les rsultats obtenus ; h) les quantits de produit obtenu diffrentes tapes intermdiaires de la fabrication (rendement) ; i) des notes portant sur tout problme particulier, mme de dtail et l'autorisation signe pour toute modification par rapport la formule de fabrication et aux instructions de fabrication.

Dossiers de conditionnement de lot 4.18. Un dossier de conditionnement de lot doit tre constitu pour chaque lot ou partie de lot conditionn. Il doit se baser sur les lments correspondants des instructions de conditionnement et l'laboration d'un tel dossier doit tre faite avec le souci d'viter les erreurs de transcription. Le dossier doit porter le numro de lot et la quantit de produit vrac conditionner, ainsi que le numro de lot et la quantit prvue de produit fini obtenir. Avant de commencer toute opration de conditionnement, il convient de vrifier et de noter que le matriel et la zone de travail sont dbarrasss de tout produit conditionn prcdemment, de documents prvues et que le matriel est propre et bien adapt. Les informations suivantes doivent tre consignes au fur et mesure de l'avancement des oprations et, la fin, le dossier doit tre dat et sign pour accord par le(les) responsable(s) des oprations de conditionnement : a) le nom du produit ; b) la(les) date(s) et heures des oprations de conditionnement ; c) le nom du responsable effectuant les oprations de conditionnement ; d) les initiales des oprateurs des diffrentes tapes importantes ; e) les relevs des vrifications portant sur l'identit et la conformit aux instructions de conditionnement, y compris les rsultats des contrles en cours de conditionnement ; f) des indications sur les oprations de conditionnement effectues, y compris les rfrences du matriel et des lignes de conditionnement utilises ;

g) si possible, des chantillons des articles de conditionnement imprims utiliss, avec les modles des codes de lot, des dates de premption et de toute surimpression ; h) des notes portant sur tout problme particulier, y compris les prcisions sur tout cart par rapport aux instructions de conditionnement avec, dans ce cas, l'autorisation crite du responsable ; i) les quantits et le numro de rfrence ou marque d'identification de tous les articles de conditionnement imprims ainsi que des produits vrac fournis, utiliss, dtruits ou retourns au stock et les quantits du produit obtenu, avec le bilan comparatif.

Procdures et enregistrements Rception 4.19. La rception de chaque matire premire ou article de conditionnement primaire ou imprim doit faire l'objet d'une procdure crite et chaque livraison doit tre enregistre.

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4.20. Les enregistrements de rception doivent comporter : a) le nom du produit inscrit sur le bon de livraison et sur les rcipients ; b) le nom donn au produit dans l'tablissement (s'il est diffrent de a) et son code ; c) la date de rception ; d) le nom du fournisseur et si possible le nom du fabricant ; e) le numro du lot du fabricant ou son numro de rfrence ; f) la quantit totale et le nombre de rcipients reus ; g) le numro de lot du produit attribu aprs sa rception ; h) tout autre commentaire pertinent (par exemple l'tat des rcipients). 4.21. L'tiquetage interne, la quarantaine, le stockage des matires premires, des articles de conditionnement et des autres produits doivent faire l'objet de procdures crites. Echantillonnage 4.22. Des procdures crites d'chantillonnage doivent tre tablies ; elles comportent des indications sur la (ou les) personne(s) autorise(s) prlever des chantillons, les mthodes et le matriel utiliser, les quantits prlever et toute prcaution observer en vue d'viter la contamination du produit ou toute dtrioration de sa qualit (voir chapitre 6, point 13.). Contrle 4.23. Des procdures crites doivent tre tablies pour le contrle des produits aux diffrentes tapes de fabrication, dtaillant les mthodes de l'appareillage utiliser. Les contrles effectus doivent tre enregistrs (voir chapitre 6, point 17.). Autre documents 4.24. Des procdures crites pour l'acceptation et le refus des produits doivent tre tablies et tout particulirement pour la libration du produit fini par le pharmacien responsable (voir chapitre 2, point 2.4.). 4.25. La distribution de chaque lot de produit doit tre consigne afin de faciliter le retrait du lot en cas de ncessit (voir chapitre 8). 4.26. Des procdures crites et, le cas chant, les comptes rendus des mesures prises et des rsultats obtenus doivent tre tablis pour : les validations ; le montage des appareils et leur talonnage ; l'entretien, le nettoyage et la dsinfection ; les questions de personnel, y compris la formation, l'habillage et l'hygine ; la surveillance de l'environnement ; la lutte contre les parasites ; les rclamations ; les retraits ; les retours.

4.27. Des modes d'emploi clairs doivent tre disponibles pour les appareils de fabrication et de contrle les plus importants. 4.28. Les quipements importants ou essentiels doivent tre accompagns d'un "cahier de route" mentionnant, selon le cas, toutes les validations, les talonnages, les oprations 33
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d'entretien, de nettoyage ou de rparation, avec les dates et le nom des personnes ayant effectu ces oprations. 4.29. Chaque utilisation de matriel important doit tre convenablement enregistre, de faon chronologique, de mme que les locaux o se sont effectues les oprations de fabrication. __________

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CHAPITRE 5 : PRODUCTION PRINCIPE Les oprations de production doivent suivre des instructions et des procdures bien dfinies ; elles doivent rpondre aux principes de bonnes pratiques de fabrication en vue d'obtenir des produits de la qualit requise et correspondant leurs autorisations de fabrication et de mise sur le march. Des moyens suffisants et adapts doivent tre disponibles pour effectuer les contrles en cours de fabrication. Des mesures caractre technique ou organisationnel doivent tre prises pour viter les contaminations croises et les substitutions. Toute fabrication nouvelle ou modification importante d'un procd de fabrication doit avoir t valide. Les phases critiques des procds de fabrication doivent tre priodiquement revalides. Tous les carts dans le procd et tous les dfauts observs dans le produit sont documents et font lobjet dinvestigations approfondies. GNRALITS 5.1. La production doit tre mene et surveille par des personnes comptentes. 5.2. Toutes les manutentions de produits, l'occasion de la rception et de la quarantaine, de l'chantillonnage, du stockage, de l'tiquetage, de la fourniture aux ateliers, des oprations de production, du conditionnement et de la distribution doivent tre effectues conformment des procdures et des instructions crites et, si ncessaire, enregistres. 5.3. La conformit du bon de fourniture la commande doit tre contrle chaque livraison. Les rcipients doivent tre nettoys si ncessaire et tiquets conformment aux instructions. 5.4. Les rcipients endommags ou tout autre incident qui pourrait porter atteinte la qualit d'un produit doivent tre dtects, nots et signals au contrle de la qualit. 5.5. Les produits rceptionns et les produits finis doivent tre mis en quarantaine, physiquement ou administrativement, immdiatement aprs leur rception ou leur fabrication et jusqu' leur libration en vue de leur usage ou de leur distribution. 5.6. Les produits intermdiaires et vrac achets en tant que tels doivent tre traits lors de leur rception comme des matires premires. 5.7. Tous les produits doivent tre stocks dans les conditions appropries tablies par le fabricant et de faon ordonne en vue de permettre une sparation des lots et une rotation des stocks. 5.8. Dans les oprations de production o cela justifie, les rendements doivent tre contrls et les bilans comparatifs effectus pour s'assurer qu'il n'y a pas d'cart suprieur aux limites acceptables. 5.9. Des produits diffrents ne doivent pas faire l'objet d'oprations de fabrication simultanes ou conscutives dans le mme local, moins qu'il n'y ait aucun risque de mlange ou de contamination. 5.10. A chaque tape de la production, les produits doivent tre protgs des contaminations microbiennes et autres. 5.11. Lorsque des substances ou des produits secs sont utiliss, des prcautions particulires doivent tre prises en vue d'viter la production et la dissmination de poussires. Ceci s'applique particulirement la manipulation de produits hautement actifs ou sensibilisants.

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5.12. A tout moment de la production, tous les produits, les rcipients contenant du vrac, le matriel le plus important et , le cas chant, les locaux utiliss, doivent tre tiquets ou identifis par tout autre moyen en indiquant le nom du produit fabriqu, son dosage, si ncessaire et le numro de lot. S'il y a lieu, le stade de production doit galement tre mentionn. 5.13. Les tiquettes apposes sur les rcipients, le matriel et les locaux doivent tre claires, sans ambigut et sous la prsentation propre de l'tablissement. Outre les indications portes sur les tiquettes, il est souvent utile d'utiliser des couleurs pour indiquer le statut du produit (par exemple en quarantaine, accept, refus propre, ...). 5.14. La bonne excution des connexions entre les conduites et les autres appareils utiliss pour transporter certains produits d'une zone l'autre doit tre contrle. 5.15. Tout cart par rapport aux instructions ou aux procdures doit tre vit dans la mesure du possible. En cas d'cart, celui-ci doit ventuellement faire l'objet d'une drogation crite par une personne comptente. Le dpartement du contrle de la qualit doit tre impliqu si ncessaire. 5.16. L'accs aux zones de fabrication doit tre limit au personnel autoris. 5.17. Normalement, il convient d'viter de fabriquer des produits non mdicamenteux dans les locaux et avec le matriel destins la fabrication de mdicaments. PRVENTION DES CONTAMINATIONS CROISES PENDANT LA FABRICATION 5.18. La contamination d'une matire premire ou d'un produit par un autre produit doit tre vite. Ce risque de contamination croise accidentelle a pour origine la libration incontrle de poussires, gaz, vapeurs, arosols ou organismes partir des matires premires et des produits en cours de fabrication, des rsidus provenant du matriel et des vtements des oprateurs. L'importance du risque varie selon le type de contaminant et de produit contamin. Parmi les contaminants les plus dangereux, on trouve les substances hautement sensibilisantes, les prparations biologiques contenant par exemple des organismes vivants, certaines hormones; les cytotoxiques ou d'autres mdicaments hautement actifs. Les mdicaments pour lesquels une contamination croise revt probablement une importance majeure sont les mdicaments injectables et les mdicaments administrs fortes doses ou pendant une longue priode. 5.19. Des mesures techniques ou une organisation approprie doivent pouvoir limiter la contamination croise, comme par exemple : a) la production dans des zones spares (exige pour des produits comme les pnicillines, les vaccins vivants, les prparations bactriennes vivantes et certains autres produits biologiques), ou en travaillant par campagnes (sparation dans le temps) suivies d'un nettoyage appropri ; b) l'installation de sas et de systmes d'extraction d'air ; c) la diminution du risque de contamination cause par la circulation ou la reprise d'air insuffisamment ou non trait ; d) le port de vtements protecteurs dans les zones o sont fabriqus les produits haut risque de contamination croise ; e) l'utilisation de procdures de nettoyage et de dcontamination d'efficacit connue (un nettoyage insuffisant du matriel est une source habituelle de contamination croise); f) l'utilisation de "systmes clos" de fabrication ; g) la vrification de l'absence de rsidus et l'usage d'tiquettes mentionnant le statut "nettoy" ou "non nettoy" du matriel.

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5.20. Les mesures prises pour prvenir la contamination croise ainsi que leur efficacit doivent tre contrles priodiquement selon les procdures prvues. VALIDATION 5.21. Les tudes de validation doivent conforter les bonnes pratiques de fabrication ; elles doivent tre menes conformment des procdures dfinies. Les rsultats et les conclusions doivent tre consigns. 5.22. Lors de l'adoption d'une nouvelle formule de fabrication ou d'une nouvelle mthode de prparation, il convient de dmontrer qu'elle satisfait la production de routine et que le processus choisi, avec les produits et le matriel prvus, donne systmatiquement un produit de la qualit requise. 5.23. Il convient de valider toute modification importante du processus de fabrication, y compris au niveau du matriel ou des produits, lorsque cette modification peut affecter la qualit du produit ou la reproductibilit du processus. 5.24. Les procds et les procdures doivent tre priodiquement soumis une nouvelle validation critique en vue de confirmer leur aptitude conduire aux rsultats escompts. MATIRES PREMIRES 5.25. L'achat de matires premires est une opration importante qui requiert un personnel possdant une connaissance particulire et approfondie des fournisseurs. 5.26. Les matires premires ne doivent tre achetes qu'auprs de fournisseurs agrs, cits dans les spcifications correspondantes ; si possible, l'achat doit se faire directement chez le producteur. Il est souhaitable que le fabricant du mdicament discute avec les fournisseurs les spcifications qu'il a tablies pour les matires premires. De mme, il est utile que tous les aspects de la production et du contrle des matires premires en question, y compris la manutention, l'tiquetage, les exigences de conditionnement ainsi que les procdures de rclamation et de refus soient discuts avec le producteur ou le fournisseur. 5.27. A chaque livraison, l'intgrit des emballages ou des rcipients doit tre contrle, ainsi que leur fermeture et la correspondance entre le bon de livraison et l'tiquette du fournisseur. 5.28. Lorsqu'une livraison de matires premires est constitue de diffrents lots, ceux-ci doivent tre considrs sparment pour l'chantillonnage, l'analyse et l'acceptation. 5.29. Les matires premires stockes doivent tre correctement tiquetes (voir chapitre 6, point 13.). Les tiquettes doivent porter au moins les informations suivantes : - le nom utilis dans l'tablissement pour le produit et, le cas chant, le code interne ; - un numro de lot attribu lors de la rception ; - le statut du contenu (par exemple en quarantaine, en cours d'analyse, accept, refus) ; - le cas chant, la date de premption ou une date aprs laquelle un nouveau contrle s'impose. En cas d'utilisation de systmes de stockage totalement informatiss, l'ensemble des informations dtailles ci-dessus ne doit pas ncessairement apparatre en clair sur l'tiquette. 5.30. Une procdure ou des dispositions appropries doivent donner toutes les garanties concernant l'identit du contenu de chaque rcipient de matire premire. Les rcipients dans lesquels des chantillons ont t pris doivent tre identifis (voir chapitre 6, point 13.).

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5.31. Seules peuvent tre utilises en fabrication les matires premires qui ont t libres par le dpartement du contrle de la qualit et qui sont en cours de validit. 5.32. Les matires premires ne peuvent tre dlivres que par des personnes dsignes cet effet et selon une procdure crite, ceci en vue de garantir que les matires premires prvues sont bien peses ou mesures avec prcision des rcipients propres et correctement tiquets. 5.33. La nature de chaque substance dlivre, ainsi que son poids ou son volume, doivent tre vrifis indpendamment et la vrification note. 5.34. Les produits dlivrs en vue de la fabrication d'un mme lot doivent tre rassembls et tiquets comme tels de faon visible. OPRATIONS DE FABRICATION : PRODUITS INTERMDIAIRES ET VRAC 5.35. Avant de commencer toute opration de fabrication, il convient de s'assurer de la propret de la zone de travail et du matriel ; toute matire premire, produit, rsidu de fabrication antrieure ou document devenu inutile doivent tre limins. 5.36. Les produits intermdiaires et les produits en vrac doivent tre conservs dans des conditions convenables. 5.37. Les processus essentiels doivent tre valids (voir section "VALIDATION" dans ce chapitre). 5.38. Les contrles en cours de fabrication et les contrles de l'environnement qui s'imposent doivent tre effectus et enregistrs. 5.39. Tout cart significatif par rapport au rendement attendu doit tre analys. ARTICLES DE CONDITIONNEMENT 5.40. L'achat, la manutention et le contrle des articles de conditionnement primaire ou imprims doivent recevoir la mme attention que celle porte aux matires premires. 5.41. Les articles de conditionnement imprims doivent tre particulirement surveills. Ils doivent tre stocks dans les zones convenablement protges en vue d'empcher tout accs non autoris. Les tiquettes volantes et les autres articles de conditionnement imprims en vrac doivent tre stocks et transports dans les botes individuelles et fermes de faon viter toute substitution. Les articles de conditionnement ne peuvent tre sortis du magasin que par du personnel autoris et conformment une procdure agre et dtaille. 5.42. Chaque livraison ou chaque lot d'articles de conditionnement primaire ou imprims doit recevoir un numro de rfrence particulier ou un autre moyen d'identification. 5.43. Les articles de conditionnement primaire ou imprims qui sont prims ou hors d'usage doivent tre dtruits et leur destruction enregistre. OPRATIONS DE CONDITIONNEMENT 5.44. Lors de l'tablissement d'un programme de conditionnement, une attention particulire doit tre porte la limitation des risques de contaminations croise, de mlange ou de substitution. Des produits d'apparence semblable ne doivent pas tre conditionns proximit les uns des autres sauf s'il existe entre eux une sparation physique. 5.45. Avant le dbut de toute opration de conditionnement, il convient de vrifier que la zone de travail, les lignes de conditionnement, les machines imprimer et tout autre matriel sont propres et dbarrasss de tout produit, lment ou document utilis prcdemment et devenu inutile.

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Cette vrification de "vide de ligne" doit tre effectue suivant une procdure approprie. 5.46. Le nom et le numro de lot de chaque produit conditionner doivent tre indiqus sur chaque ligne ou poste de conditionnement. 5.47. La quantit, l'identit et la conformit aux instructions de conditionnement de tous les produits et articles de conditionnement doivent tre contrles au moment de leur fourniture l'atelier de conditionnement. 5.48. Les rcipients doivent tre propres ; avant le remplissage, il faut veiller l'absence ou l'enlvement de tout contaminant tels que fragments de verre ou particules mtalliques. 5.49. Normalement, l'tiquetage doit tre effectu aussi rapidement que possible aprs le remplissage et la fermeture. Si ce n'est pas le cas, des procdures appropries doivent tre mises en uvre afin d'viter toute substitution ou erreur d'tiquetage. 5.50. Le droulement correct de toute opration d'impression du numro de code ou de la date de premption par exemple, effectue sparment ou au cours du conditionnement, doit tre vrifi et la vrification note. Il faut prter une attention particulire toute impression manuelle, laquelle doit tre vrifie intervalles rguliers. 5.51. L'emploi d'tiquettes prdcoupes et les oprations de surimpression effectues hors ligne ncessitent une attention particulire. En vue d'viter les substitutions, il est prfrable d'utiliser des tiquettes en rouleaux plutt que des tiquettes prdcoupes. 5.52. Le fonctionnement correct de tout lecteur de code lectronique, compteur d'tiquettes ou dispositif semblable doit tre contrl. 5.53. Les donnes imprimes ou marques sur les articles de conditionnement doivent tre bien nettes et ne doivent ni s'effacer ni se dcolorer. 5.54. Les contrles du produit en ligne de conditionnement doivent permettre de vrifier au moins les points suivants : a) l'apparence gnrale du conditionnement ; b) la prsence de tous les lments de conditionnement ; c) l'utilisation des produits et des articles de conditionnement corrects ; d) l'exactitude des surimpressions ; e) le fonctionnement correct des contrles de ligne. Les chantillons prlevs sur une ligne de conditionnement ne devraient pas tre remis dans le lot. 5.55. Les produits qui ont subi un traitement inhabituel ne devraient tre rintroduits dans le processus normal qu'aprs avoir reu une autorisation dlivre aprs un contrle particulier et une enqute mene par du personnel mandat. Cette opration doit faire l'objet d'un compte rendu. 5.56. Toute diffrence significative ou inhabituelle observe lors de l'tablissement du bilan comparatif de la quantit de produit vrac, du nombre d'articles de conditionnement imprims et du nombre d'units produites, doit tre analyse et une rponse satisfaisante doit y avoir t apporte avant la libration du lot. 5.57. A la fin d'une opration de conditionnement, tout article non utilis et portant le numro du lot doit tre dtruit et cette destruction enregistre. Une procdure doit tre prvue pour le cas o des articles imprims sans numro de lot sont retourns au stock.

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PRODUITS FINIS 5.58. Les produits finis doivent tre maintenus en quarantaine jusqu' la libration dfinitive du lot dans les conditions tablies par le fabricant. 5.59. L'examen des produits finis et les documents ncessaires pour la libration du produit destin la vente sont dcrits au chapitre 6 : CONTROLE DE LA QUALIT. 5.60. Aprs libration, les produits finis constituants le stock courant doivent tre conservs selon les conditions tablies par le fabricant. PRODUITS REFUSS, RCUPRS ET RETOURNS 5.61. Les produits refuss doivent en porter clairement l'indication et tre stocks sparment, dans une zone d'accs rserv. Ils doivent tre soit retourns au fournisseur soit, le cas chant, subir un retraitement ou tre dtruits. Quelle que soit l'action entreprise, elle doit tre approuve par une personne autorise et faire l'objet d'un compte rendu. 5.62. Le retraitement de produits refuss devrait tre exceptionnel. Il ne peut tre permis que si la qualit du produit final n'en est pas affecte, si les spcifications sont bien respectes et si l'opration est effectue conformment une procdure dfinie et agre aprs valuation des risques encourus. Le retraitement doit faire l'objet d'un compte rendu. 5.63. L'introduction de tout ou d'une partie de lots prcdents, conformes la qualit requise, dans un lot un stade donn de la fabrication, doit tre pralablement autorise. Cette rcupration doit tre effectue conformment une procdure tablie aprs valuation des risques encourus, notamment une quelconque influence sur la priode de validit du mdicament. La rcupration doit faire l'objet d'un compte rendu. 5.64. La ncessit de raliser des contrles supplmentaires sur tout produit fini qui a t retrait, ou dans lequel un produit rcupr a t incorpor, doit tre prise en considration par le dpartement du contrle de la qualit. 5.65. Sauf si leur qualit ne fait aucun doute, les produits ayant fait l'objet d'un retour du march doivent tre dtruits s'ils ne sont pas rests sous le contrle du fabricant ; leur remise en vente, leur rtiquetage ou leur incorporation un lot ultrieur ne peuvent tre envisags qu'aprs un examen critique effectu par le dpartement du contrle de la qualit selon une procdure crite Lors de cet examen, la nature du produit, les conditions de stockage requises, son tat et l'historique de la situation, ainsi que le temps coul depuis sa livraison, doivent tre pris en considration. Ces produits ne doivent pas tre jugs aptes une remise sur le march ou une rutilisation s'il subsiste le moindre doute sur leur qualit ; un retraitement chimique en vue de rcuprer le principe actif peut cependant s'avrer acceptable. Toute action entreprise doit faire l'objet d'un compte rendu. __________

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CHAPITRE 6 : CONTRLE DE LA QUALIT PRINCIPE Le contrle de la qualit concerne lchantillonnage, ltablissement de spcifications et lanalyse, ainsi que lorganisation, ltablissement des documents et des procdures de libration qui garantissent que des essais ncessaires et appropris ont bien t effectus, que les matires premires et les articles de conditionnement ne sont pas librs pour la fabrication, ni les produits finis librs en vue de leur vente ou de leur distribution, avant que leur qualit nait t juge satisfaisante. Le contrle de la qualit ne se limite donc pas aux activits de laboratoire, mais doit participer toutes les dcisions qui peuvent concerner la qualit du produit. Lindpendance du contrle de la qualit par rapport la production est un lment fondamental de son bon fonctionnement (voir aussi chapitre 1). GNRALITS 6.1. Chaque titulaire dune autorisation de fabrication doit se doter dun dpartement de contrle de la qualit. Ce dpartement doit tre indpendant des autres et plac sous lautorit dune personne possdant des qualifications et une exprience suffisantes et disposant dun ou plusieurs laboratoires de contrle. Des moyens suffisants doivent tre disponibles afin de garantir la mise en uvre efficace et fiable de toutes les dispositions prises par le contrle de la qualit. Les principales fonctions attribues au responsable du contrle de la qualit sont rsumes au chapitre 2. Le dpartement du contrle de la qualit a dans son ensemble dautres attributions telles que ltablissement, la validation et la mise en uvre des procdures du contrle de la qualit, la conservation des chantillons de rfrence des matires premires, des articles de conditionnement et des produits finis, la vrification de ltiquetage des contenants de matires premires, darticles de conditionnement, de produits finis et de produits vracs, le contrle de la stabilit des produits, une participation aux investigations effectues la suite de rclamations concernant la qualit des produits, etc. Toutes ces oprations doivent suivre des procdures crites et, le cas chant, doivent tre enregistres. Lvaluation des produits finis doit prendre en compte lensemble des lments pertinents, y compris les conditions de production, les rsultats des contrles en cours de fabrication, lexamen des documents de fabrication (conditionnement compris), la conformit aux spcifications du produit fini et lexamen du conditionnement final. Le personnel du dpartement de contrle de la qualit doit avoir accs aux zones de production pour prlever les chantillons et effectuer les investigations ncessaires. Les locaux et quipements des laboratoires de contrle de la qualit doivent rpondre aux critres correspondants dtaills au chapitre 3. Le personnel, les locaux et le matriel des laboratoires doivent tre adapts aux tches imposes par la nature et limportance des oprations de fabrication. Le recours des laboratoires extrieurs conformment aux principes dtaills au chapitre 7, analyse en sous-traitance, est acceptable pour des raisons particulires, mais ce recours doit tre mentionn dans les dossiers du contrle de la qualit. La documentation du laboratoire de contrle de la qualit doit suivre les principes noncs au chapitre 4. Une partie importante de la documentation traite du contrle de la qualit et les lments suivants doivent tre facilement disponibles pour ce dpartement : - les spcifications ; 41
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6.2.

6.3.

6.4.

BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE DE CONTROLE DE LA QUALIT 6.5. 6.6.

Documentation 6.7.

- les procdures dchantillonnage - les procdures de contrle et les enregistrements (y compris les documents de travail et/ ou les cahiers de laboratoire) ; - les rapports et/ou les certificats danalyse ; - les donnes concernant la surveillance de lenvironnement, lorsque cela simpose ; - les enregistrements obtenus lors de validation des mthodes de contrle, le cas chant ; - les procdures et les enregistrements concernant ltalonnage des instruments et la maintenance du matriel. 6.8. Tout document du contrle de la qualit concernant un lot doit tre conserv un an aprs la date de premption du lot et au moins 5 ans aprs la certification du lot conformment larticle 51(3) de la Directive 2001/83/EC. Il est conseill de conserver certaines donnes (par exemple : les rsultats danalyses, les rendements, les donnes de surveillance de lenvironnement) de faon permettre ltude de leur volution dans le temps. Outre linformation faisant partie du dossier de lot, dautres donnes originales comme les cahiers de laboratoire et/ou les enregistrements doivent tre conservs et pouvoir tre retrouvs facilement. Le prlvement dchantillons doit tre effectu selon des procdures crites et approuves prcisant : - la mthode dchantillonnage ; - le matriel utiliser ; - la quantit dchantillons prlever ; - les instructions pour toute division de lchantillon ; - le type et la nature du rcipient utiliser pour le prlvement ; - lidentification des contenants prlevs ; - toute prcaution particulire observer, spcialement lors de lchantillonnage de produits striles ou dangereux ; - les conditions de stockage ; - les instructions de nettoyage et de stockage du matriel de prlvement. 6.12. Les chantillons de rfrence doivent tre reprsentatifs du lot dont ils sont issus. Dautres chantillons peuvent galement tre prlevs, pour surveiller les tapes les plus critiques dune production (par exemple : le dbut ou la fin dun procd de fabrication). Les rcipients contenant les chantillons doivent porter une tiquette mentionnant le contenu, le numro de lot, la date de prlvement et les contenants dans lesquels les chantillons ont t prlevs. Des informations complmentaires sur les chantillons de rfrence et les chantillons modles sont donnes dans lannexe 19.

6.9.

6.10.

Echantillonnage 6.11.

6.13.

6.14.

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Contrle 6.15. Les mthodes danalyse doivent tre valides. Tous les contrles dcrits dans lautorisation de mise sur le march doivent tre effectus conformment aux mthodes approuves. Les rsultats doivent tre enregistrs et vrifis en vue de sassurer de leur cohrence. Tout calcul doit tre soigneusement vrifi. Les contrles effectus doivent tre enregistrs et les enregistrements comprendre au moins les donnes suivantes : a) le nom du produit et, le cas chant, son dosage ; b) le numro de lot et le nom du fabricant et/ou du fournisseur ; c) les rfrences aux spcifications correspondantes et aux procdures de contrle ; d) les rsultats des analyses, y compris les observations et les calculs ainsi que les rfrences tout certificat danalyse ; e) les dates des contrles ; f) les initiales des oprateurs ; g) les initiales des personnes qui ont vrifi les analyses et les calculs ; h) une dcision claire dacceptation ou de refus (ou toute autre dcision sur le statut du produit), la date et la signature du responsable dsign. 6.18. Tous les contrles en cours de fabrication, y compris ceux qui sont effectus en zone de production par du personnel de production, doivent tre raliss selon des mthodes approuves par le contrle de la qualit et les rsultats doivent tre enregistrs. Une attention particulire doit tre porte la qualit des ractifs, de la verrerie gradue, des solutions titres, des substances de rfrence et des milieux de culture. Leur prparation doit se faire selon des procdures crites. Les ractifs prpars au laboratoire et destins un usage prolong doivent porter la date de leur prparation et la signature de la personne qui les a prpars. La date de premption des ractifs instables et des milieux de culture doit tre indique sur ltiquette, de mme que les conditions particulires de conservation. De plus, pour les solutions titres, la dernire date de titrage et le titre en cours doivent tre indiqus. Si ncessaire, la date de rception des produits utiliss pour les analyses (par exemple : les ractifs et les substances de rfrence) doit tre indique sur le rcipient. Les instructions pour lutilisation et la conservation doivent tre respectes. Dans certains cas, il peut savrer ncessaire deffectuer une identification et/ou dautres contrles des ractifs lors de leur rception ou avant leur emploi. Les animaux destines au contrle des produits doivent tre, le cas chant, placs en quarantaine avant leur utilisation. Ils doivent tre gards et surveills, de manire sassurer quils conviennent bien lutilisation prvue. Ils doivent tre identifis et faire lobjet dun dossier retraant lhistorique de leur utilisation. Aprs leur mise sur le march, la stabilit des mdicaments doit tre surveille selon un programme appropri et continu permettant la dtection de tout problme de stabilit (par exemple tout changement du taux des impurets ou du profil de dissolution) relatif la formulation du produit dans son conditionnement final.

6.16. 6.17.

6.19.

6.20.

6.21.

6.22.

Programme de suivi de la stabilit 6.23.

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6.24.

Lobjet du programme de suivi de la stabilit est de surveiller le produit pendant toute sa dure de validit et de dterminer sil est, et si on sattend ce quil reste, toujours conforme aux spcifications dfinies dans les conditions de stockage indiques sur ltiquetage. Ces dispositions sappliquent principalement aux mdicaments dans leur conditionnement final, mais il peut tre envisag dinclure galement les produits vracs dans ce programme. Par exemple, quand un produit vrac est stock pendant une longue priode avant dtre conditionn et/ou expdi dun site de production vers un site de conditionnement, limpact sur la stabilit du produit conditionn doit tre valu et tudi dans les conditions ambiantes. De plus, le programme doit inclure les produits intermdiaires qui sont stocks et utiliss pendant des priodes prolonges. Les tudes de stabilit sur les produits reconstitus sont menes pendant la phase de dveloppement et ne ncessitent pas un programme de suivi de la stabilit. Cependant, si ncessaire, le suivi de la stabilit des produits reconstitus peut galement tre ralis. Le programme de suivi de la stabilit doit tre tabli dans un protocole crit suivant les principes noncs au chapitre 4 et les rsultats doivent faire lobjet dun rapport. Les quipements utiliss pour mener ce programme (notamment les enceintes climatiques) doivent tre qualifis et entretenus conformment aux principes du chapitre 3 et de la ligne directrice 15. Le protocole tablissant le programme de suivi de la stabilit doit sappliquer toute la dure de validit du produit et doit inclure notamment les paramtres suivants : - le nombre de lot(s) par dosage et, le cas chant, les diffrentes tailles de lots ; - les mthodes appropries de contrles physico-chimiques, microbiologiques et biologiques ; - les critres dacceptation ; - les rfrences aux mthodes de contrle ; - la description des conditionnements primaire et extrieur; - les intervalles de frquence des contrles (chances danalyses); - la description des conditions de stockage (les conditions ICH normalises pour les essais long terme, compatibles avec ltiquetage du produit, doivent tre utilises) ; - tout autre paramtre spcifique du mdicament.

6.25.

6.26.

6.27.

6.28.

Le protocole pour le programme de suivi de la stabilit peut tre diffrent de celui des tudes de stabilit en temps rel dcrit dans le dossier dautorisation de mise sur le march (par exemple en ce qui concerne la frquence des contrles ou lors de la mise jour des recommandations ICH), condition que cela soit justifi et document dans le protocole. Le nombre de lots et la frquence des contrles doivent fournir suffisamment de donnes pour permettre une analyse de tendance. Sauf justification et pour chaque produit fabriqu, il doit tre inclus dans le programme dtudes de stabilit au moins un lot par an pour chaque dosage et chaque type de conditionnement primaire, si cela est pertinent (sauf si aucun lot na t fabriqu durant cette anne). Pour les produits dont le programme de suivi de la stabilit ncessite normalement lutilisation danimaux et lorsquaucune mthode alternative valide nest disponible, la frquence des contrles peut tenir compte dune approche de type bnfice-risque. Le principe dune approche matricielle ou dencadrement des rsultats peut tre appliqu si cela est scientifiquement justifi dans le protocole.

6.29.

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6.30.

Dans certains cas, il est ncessaire dinclure des lots supplmentaires dans le programme de suivi de la stabilit. Par exemple, une tude de stabilit doit tre conduite aprs tout changement ou dviation significatif du procd de fabrication ou de conditionnement. Tout retraitement partiel ou total et toute opration de rcupration de produit doivent tre galement pris en compte. Les rsultats des tudes de stabilit doivent tre communiqus aux personnes occupant les postes-cls, en particulier au pharmacien responsable. Lorsque les tudes de stabilit sont menes sur un site diffrent du site de fabrication du produit vrac ou du produit fini, un contrat crit doit tre tabli entre les parties concernes. Les rsultats des tudes de stabilit doivent tre disponibles sur le site de fabrication pour permettre leur examen par lautorit comptente. Les rsultats hors spcifications ou les tendances anormales doivent faire lobjet dune investigation. Tout rsultat hors spcification confirm ou toute drive significative doit tre communiqu lautorit comptente. Limpact ventuel sur les lots mis sur le march doit tre examin selon les principes du chapitre 8 du prsent guide et en concertation avec les autorits comptentes. Une synthse de toutes les donnes du programme obtenues, incluant toute conclusion provisoire, doit tre rdige et conserve. Cette synthse doit tre soumise une revue priodique. __________

6.31.

6.32.

6.33.

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CHAPITRE 7 : FABRICATION ET ANALYSE EN SOUS-TRAITANCE PRINCIPE Toute opration de fabrication, ou lie la fabrication et l'analyse ralises en soustraitance doivent tre convenablement prcises, convenues et contrles en vue d'viter tout malentendu susceptible de conduire un travail ou un produit de qualit insuffisante. Un contrat crit doit tre tabli entre le donneur d'ordre et le sous-traitant en vue de fixer clairement les obligations de chaque partie, notamment le respect des principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication par le sous-traitant. Le contrat doit prciser la faon selon laquelle le pharmacien responsable librant chaque lot de produit destin la vente, exerce sa pleine responsabilit. Le sous-traitant ne doit pas lui-mme sous traiter tout ou partie du travail confi par contrat par le donneur d'ordre sans y avoir t autoris par crit par celui-ci. Le soustraitant doit respecter les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication qui le concernent et se soumettre aux inspections des autorits comptentes. Note : ce chapitre traite de la responsabilit des fabricants vis--vis des autorits comptentes dans le cadre de la rglementation concernant les autorisations de fabrication et de mise sur le march. Il ne modifie en rien les responsabilits respectives du sous-traitant et du donneur d'ordre vis--vis des consommateurs ; ces responsabilits sont rgies par d'autres dispositions des lois communautaires et nationales. GNRALITS 7.1. Toute opration de fabrication, ou lie la fabrication et l'analyse ralises en soustraitance doivent tre couvertes par un contrat crit qui spcifie les dispositions techniques prises leur sujet. 7.2. Tous les accords pris en matire d'opration de fabrication, ou lie la fabrication et d'analyse ralise en sous-traitance, y compris toute proposition de modification des dispositions techniques ou autres, doivent tre en conformit avec l'autorisation de mise sur le march du produit concern. LE DONNEUR D'ORDRE 7.3. Il appartient au donneur d'ordre d'valuer la capacit du sous-traitant raliser correctement le travail demand ; il est aussi de sa responsabilit de s'assurer, par contrat, que les principes des bonnes pratiques de fabrication dcrites dans ce guide sont respects. 7.4. Le donneur d'ordre doit procurer au sous-traitant toute l'information ncessaire la ralisation correcte des oprations sous contrat et cela en conformit avec l'autorisation de mise sur le march et avec toute autre exigence lgale. Le donneur d'ordre doit s'assurer que le sous-traitant est pleinement conscient de tous les problmes lis la fabrication du produit ou au travail demand, problmes qui pourraient constituer un risque pour ses locaux, son matriel, son personnel ou d'autres produits ou articles. 7.5. Le donneur d'ordre doit s'assurer que tous les produits fabriqus et les articles qui lui sont livrs par le sous-traitant situ en France rpondent bien leurs spcifications ou qu'ils ont t librs par le pharmacien responsable, si l'opration pharmaceutique est ralise dans un tablissement pharmaceutique en France. Si le sous-traitant est situ dans un autre Etat membre de l'U.E. ou dans un autre Etat partie l'accord sur l'EEE, le donneur d'ordre doit s'assurer que tous les produits fabriqus et les articles qui lui sont livrs par le sous-traitant rpondent bien leurs spcifications ou qu'ils ont t librs par une personne qualifie reconnue par l'autorit comptente de l'Etat concern.

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LE SOUS-TRAITANT 7.6. Le sous-traitant doit possder des locaux et du matriel adquats, une exprience et une connaissance suffisantes et un personnel comptent en vue d'effectuer de faon satisfaisante le travail demand par le donneur d'ordre. La fabrication en sous-traitance ne peut tre effectue que par un fabricant titulaire d'une autorisation de fabrication. 7.7. Le sous-traitant doit vrifier que tous les produits qui lui sont livrs conviennent leur destination. 7.8. Le sous-traitant ne peut lui-mme sous-traiter une tierce partie le travail qui lui est confi par contrat sans que le donneur d'ordre n'ait effectu une valuation pralable et donn son accord par crit. Les dispositions prises entre le premier sous-traitant et la tierce partie doivent garantir que les informations concernant la fabrication et l'analyse sont disponibles de la mme faon qu'entre le premier donneur d'ordre et le premier sous-traitant. 7.9. Le sous-traitant doit s'abstenir de toute activit qui pourrait affecter la qualit des produits fabriqus et de l'analyse pour le donneur d'ordre. LE CONTRAT 7.10. Un contrat doit tre tabli entre le donneur d'ordre et le sous-traitant, prcisant leurs responsabilits respectives dans la fabrication et le contrle du produit. Les aspects techniques du contrat doivent tre convenus par des personnes comptentes possdant des connaissances appropries en technologie pharmaceutique, en analyse et en bonnes pratiques de fabrication. Tous les accords pris pour la fabrication et l'analyse doivent tre en conformit avec l'autorisation de mise sur le march et agrs par les deux parties. 7.11. Le contrat doit prciser de quelle faon le pharmacien responsable librant le lot destin la vente doit s'assurer de la conformit de la fabrication et du contrle de chaque lot aux exigences de l'autorisation de mise sur le march. Dans les autres Etats membres de l'UE ou dans un autre Etat partie l'accord sur l'EEE, le contrat doit prciser de quelle faon la personne qualifie, reconnue par l'autorit comptente de l'Etat membre concern, librant le lot destin la vente doit s'assurer de la conformit de la fabrication et du contrle de chaque lot aux exigences de l'autorisation de mise sur le march. 7.12. Le contrat doit dfinir clairement qui est responsable de l'achat des matires premires et des articles de conditionnement, de leur contrle et de leur acceptation, de la dcision d'entreprendre la fabrication et les contrles de qualit, y compris les contrles en cours de fabrication et qui est responsable du prlvement d'chantillons et de l'analyse. Dans le cas o l'analyse est sous-traite, le contrat doit prciser si le soustraitant doit ou non prlever les chantillons dans les locaux du fabricant. 7.13. Les dossiers de fabrication, d'analyse et de distribution, ainsi que les chantillons de rfrence doivent tre conservs par le donneur d'ordre ou mis sa disposition. Toute pice ncessaire l'valuation de la qualit du produit, en cas de rclamation ou de suspicion de dfaut, doit tre immdiatement accessible et sa rfrence prcise dans les procdures de rclamation ou de rappel du donneur d'ordre. 7.14. Le contrat doit prvoir une disposition autorisant le donneur d'ordre visiter les locaux du sous-traitant. 7.15. Dans le cas d'analyse sous contrat, le sous-traitant doit admettre qu'il est soumis aux inspections des autorits comptentes. _______

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CHAPITRE 8 : RCLAMATIONS ET RAPPELS DE MDICAMENTS PRINCIPE Tout fabricant doit mettre en uvre un systme d'enregistrement et de traitement des rclamations ainsi qu'un systme de rappel rapide et permanent des mdicaments prsents dans le circuit de distribution. Toute rclamation concernant un dfaut de fabrication doit tre enregistre et tudie par le fabricant. Toute rclamation ou autre information concernant un mdicament suppos dfectueux doit tre examine soigneusement selon des procdures crites. Pour parer toute ventualit, un systme de rappel des mdicaments doit tre organis, donnant la possibilit de retirer rapidement et efficacement du march tout mdicament dfectueux ou suspect de l'tre. Le fabricant doit informer l'autorit comptente de tout dfaut de fabrication qui pourrait tre l'origine d'un rappel de mdicaments ou de l'instauration de mesures de limitation de leur distribution. Dans toute la mesure du possible, il indique les pays de destination. Pour les mdicaments exprimentaux, les modalits de la leve de linsu en cas durgence et/ou de rappel sont dcrites dans la ligne directrice particulire 13. RCLAMATIONS S'il ne l'assure pas lui-mme, le pharmacien responsable doit dsigner un responsable pour traiter les rclamations et dcider des mesures prendre ; il doit pouvoir disposer de suffisamment de personnel pour l'assister dans sa tche. Si cette tche n'est pas assure par le pharmacien responsable, celui-ci doit tre tenu au courant de toute rclamation ou enqute. Des procdures crites doivent tre tablies, dcrivant les actions entreprendre, y compris la ncessit d'envisager un rappel, en cas de rclamation concernant un mdicament suppos dfectueux. Toute rclamation concernant un produit dfectueux doit tre enregistre avec tous les dtails originaux communiqus, puis tudie de faon approfondie. Le responsable du contrle de la qualit est normalement concern par l'tude de tels problmes. Lorsque l'on suspecte la non-conformit d'un lot ou que celle-ci a t tablie, il convient d'examiner la ncessit de recontrler galement d'autres lots qui pourraient comporter le mme dfaut. En particulier, les lots qui contiennent une partie rcupre du lot dfectueux doivent tre contrls. Toutes les dcisions et les mesures prises la suite d'une rclamation doivent tre enregistres et le dossier de lot correspondant doit y faire rfrence. Les dossiers de rclamations doivent tre rgulirement rexamins pour rechercher tout indice concernant des problmes ponctuels ou rptitifs qui mritent une attention et qui pourraient ncessiter le rappel de mdicaments commercialiss. En cas de rclamation, lventualit quelle soit due une contrefaon doit tre examine attentivement. Les autorits comptentes doivent tre informes lorsqu'un fabricant envisage une action aprs la mise en vidence d'une ventuelle anomalie dans une fabrication, de la dgradation d'un mdicament, ou encore de tout autre problme srieux de qualit. RAPPELS Les rappels sont placs sous la responsabilit du pharmacien responsable ; il doit disposer de personnel suffisant pour traiter tous les aspects des rappels avec le degr d'urgence

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appropri. Le pharmacien responsable et le personnel qu'il a affect cette tche, sous sa responsabilit, doivent tre indpendants des services commerciaux. Des procdures crites concernant l'organisation des rappels doivent tre tablies, rgulirement vrifies et mises jour. Les rappels doivent pouvoir tre entrepris rapidement et tout moment. Toutes les autorits comptentes de tous les pays dans lesquels les mdicaments auraient pu tre distribus doivent tre rapidement informes s'il est envisag d'entreprendre un rappel en raison de la mise en vidence ou de la suspicion d'anomalies. Les dossiers de distribution doivent tre rapidement mis la disposition du pharmacien responsable et doivent contenir suffisamment d'informations sur les grossistes et les acheteurs (adresse, numro de tlphone pendant ou hors des heures de bureau, lots et quantits dlivres... ) mme lorsqu'il s'agit de produits exports ou d'chantillons mdicaux. Les produits rappels doivent tre identifis et stocks sparment dans une zone sre, dans l'attente d'une dcision sur leur sort. Le droulement du rappel doit tre enregistr et un rapport final doit tre prpar, comportant un bilan comparatif des quantits distribues et rcupres. Lefficacit des dispositions prises pour effectuer les rappels doit tre rgulirement value. ________

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CHAPITRE 9 :AUTO-INSPECTION PRINCIPE L'auto-inspection fait partie du systme d'assurance de la qualit et doit tre ralise de faon rpte en vue de contrler la mise en uvre et le respect des bonnes pratiques de fabrication et de proposer les mesures correctives ncessaires. L'autoinspection et toute mesure corrective subsquente doivent faire l'objet de comptes rendus. 9.1. Les questions de personnel, les locaux, le matriel, les documents, la production, le contrle de la qualit, la distribution des mdicaments, les dispositions prises pour traiter les rclamations et les rappels et le systme d'auto-inspection doivent tre examins intervalles rguliers, suivant un programme prtabli, de faon vrifier leur conformit avec les principes d'assurance de la qualit. Des auto-inspections doivent tre conduites, de faon indpendante et approfondie, par des personnes comptentes de la firme et dsignes cet effet. Des audits indpendants effectus par des experts externes peuvent galement s'avrer utiles. Toutes les auto-inspections doivent faire l'objet d'un compte rendu. Les rapports doivent contenir toutes les observations faites pendant les auto-inspections et, le cas chant, des propositions de mesures correctives. Des comptes rendus concernant les mesures prises ultrieurement doivent galement tre labors. __________

9.2.

9.3.

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LIGNES DIRECTRICES PARTICULIERES

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LD.1. FABRICATION DES MDICAMENTS STRILES PRINCIPE La fabrication des mdicaments striles impose des exigences particulires en vue de rduire au minimum les risques de contamination microbienne, particulaire et pyrogne. La qualit dpend dans une grande mesure du savoir-faire, de la formation et du comportement du personnel impliqu. L'assurance de la qualit revt ici une importance particulire et ce type de fabrication doit strictement suivre des mthodes de fabrication et des procdures soigneusement mises au point et valides. La garantie de la strilit et des autres aspects de la qualit des mdicaments ne repose pas uniquement sur les choix de traitement terminal ou des tests raliss sur les produits finis. Note : Le prsent guide ne contient pas les mthodes dtailles permettant de dterminer la propret microbiologique et particulaire de l'air, des surfaces, etc. Pour cela, il faut se rfrer d'autres documents tels que les recueils de normes EN/ISO. GENERALITES 1. La fabrication des mdicaments striles doit seffectuer dans des zones d'atmosphre contrle; l'entre dans ces zones doit se faire par des sas rservs au personnel et/ou au matriel et aux substances. Les zones d'atmosphre contrle doivent tre maintenues un niveau de propret appropri et alimentes en air filtr sur des filtres d'efficacit correspondant au niveau de propret requis. 2. Les diffrentes oprations de prparation des accessoires, de prparation du produit et de remplissage doivent tre effectues dans des locaux spars au sein de la zone d'atmosphre contrle. Les oprations de fabrication sont divises en deux catgories : premirement, celles o la prparation est strilise dans son rcipient final et, deuximement, celles qui sont menes de faon aseptique certaines ou toutes les tapes de la fabrication. 3. Les zones d'atmosphre contrle destines la fabrication des produits striles sont classes selon les qualits requises pour leur environnement. Chaque opration de fabrication requiert un niveau appropri de propret de l'environnement en activit de faon rduire au minimum le risque de contamination particulaire ou microbienne des produits ou des substances manipuls. Afin de satisfaire aux conditions requises " en activit ", ces zones doivent tre conues de manire atteindre des niveaux dfinis de propret de l'air " au repos ". Ltat " au repos ", est ltat o les locaux sont oprationnels avec le matriel de production en place, sans que les oprateurs soient leur poste. Ltat "en activit", est ltat o les locaux et les quipements fonctionnent selon le mode opratoire dfini et en prsence du nombre prvu d'oprateurs. Les tats en activit et au repos doivent tre dfinis pour chaque zone datmosphre contrle. Pour la fabrication de mdicaments striles, on distingue quatre classes de zones atmosphre contrle: Classe A : Les points o sont ralises des oprations haut risque, tels que le point de remplissage, les bols de bouchons, les ampoules et flacons ouverts ; les points de raccordements aseptiques. Les postes de travail sous flux d'air laminaire doivent normalement garantir les conditions requises pour ce type d'oprations. Les systmes de flux d'air laminaire doivent dlivrer de lair circulant une vitesse homogne de 0,36 0,54 m/s (valeur guide) dans les systmes non clos. Le maintien de la laminarit du flux doit tre dmontr et valid.

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Un flux dair uni- directionnel et des vitesses infrieures peuvent tre utiliss dans les isolateurs clos et dans les systmes clos type bote gants . Classe B : Pour les oprations de prparation et de remplissage aseptiques, cette classe constitue lenvironnement immdiat dune zone de travail de classe A. Classes C et D : Zones atmosphre contrle destines aux tapes moins critiques de la fabrication des mdicaments striles. Classification des zones et des dispositifs datmosphre contrle 4. Les zones et les dispositifs datmosphre contrle doivent tre classs conformment la norme EN/ISO 14644-1. Leur classification doit tre clairement distincte de la surveillance de lenvironnement en activit . La concentration maximale autorise pour les particules en suspension dans lair est donne dans le tableau ci-dessous.

Au repos

En activit

Classe

Nombre maximal autoris de particules par m3 de taille gale ou suprieure aux tailles prcises. 0.5 m (d) 5 m 20 29 2900 29000 0.5 m (d) 3520 352000 3520000 Non dfini 5 m 20 2900 29000 Non dfini

A B C D

3520 3520 352000 3520000

5. Lors des essais de classification des zones d'atmosphre contrle de classe A, un volume minimal d'chantillon de 1m3 doit tre prlev chaque point dchantillonnage. Pour les zones de classe A, la classification particulaire correspond une classification ISO 4.8 base sur la limite fixe pour les particules 5.0 m. Pour les zones de classe B (au repos), la classification particulaire correspond une classification ISO 5 pour les deux tailles de particules considres. Pour les zones de classe C (au repos et en activit), la classification particulaire correspond respectivement une classe ISO 7 et 8. Pour les zones de classe D (au repos), la classification particulaire correspond une classe ISO 8. Pour les essais de classification, la mthodologie EN/ISO 14644-1 dfinit le nombre minimal de points dchantillonnage et le volume des chantillons en se basant sur la concentration maximale admissible pour la plus grande taille de particules considre ainsi que la mthode dinterprtation des rsultats obtenus 6. Compte-tenu du taux lev de particules suprieures ou gales 5.0 m susceptibles de sdimenter dans les tubes de prlvements longs, des compteurs de particules portables quips de tubes courts doivent tre utiliss pour la classification des zones et des dispositifs d'atmosphre contrle. Des sondes isocintiques doivent tre utilises sous les flux d'air unidirectionnels. 7. La classification "en activit" peut tre dmontre pendant les oprations de routine, des oprations simules ou pendant la validation du procd de fabrication l'aide d'un milieu de

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culture puisqu'il est demand cette occasion de reproduire les situations les plus dfavorables. La norme ISO 14644-2 fournit des informations sur les essais raliser pour dmontrer le maintien de la conformit aux classes de propret dfinies. Surveillance des zones et des dispositifs datmosphre contrle 8. Les zones et les dispositifs d'atmosphre contrle doivent tre surveills en activit de faon systmatique et les emplacements de prlvements doivent tre dfinis sur la base d'une analyse de risque documente et des rsultats obtenus pendant les essais de classification des locaux et /ou des dispositifs d'atmosphre contrle. 9. Pour les zones de classe A, la surveillance particulaire doit tre conduite pendant toute la dure des tapes critiques y compris pendant le montage des quipements sauf dans les cas justifis o des contaminants gnrs par le procd sont susceptibles de dtriorer le compteur de particules ou de prsenter un risque, d par exemple des organismes vivants ou des risques radioactifs. Dans ces cas, la surveillance des oprations de montage des quipements ne peut tre entreprise que pralablement lexposition au danger. Une surveillance doit galement tre ralise pendant des simulations de procds de fabrication. Les zones de classe A doivent tre surveilles selon une frquence et avec des volumes de prlvements tels que toutes les interventions, vnements transitoires et toute dfaillance du systme puissent tre dtects et les alarmes actives si les seuils dalerte sont dpasss. Il est admis quil est difficile de dmontrer de faibles niveaux de particules 5.0 m au point de remplissage du fait de la gnration de particules ou de gouttelettes partir du produit lui-mme. 10. il est recommand dappliquer des principes similaires de surveillance pour les zones de classe B, toutefois la frquence de lchantillonnage peut tre diminue. Le niveau de surveillance particulaire doit tre dtermin en fonction de la conception de la zone, notamment des dispositions mises en place pour sparer la zone de classe A de la zone de classe B. Les zones de classe B doivent tre surveilles avec une frquence et un volume de prlvement adquats de telle faon que toute modification du niveau de contamination et toute dfaillance du systme soient dtectes et que les alarmes soient actives si les seuils dalerte sont dpasss. 11. Les systmes de surveillance des particules en suspension peuvent tre des compteurs de particules indpendants, un rseau de points dchantillonnage en accs squentiel raccord un compteur unique ou une combinaison des deux. Le systme retenu doit tre adapt la taille de particule recherche. Lorsque les compteurs de particules sont loigns des ttes dchantillonnage, les longueurs des tubulures et les diamtres de chacune des tubulures des systmes dchantillonnage doivent tre prises en compte quant aux risques de perte de particules dans la tubulure. Le choix du systme de surveillance doit prendre en compte tous les risques prsents par les matires utilises en production, par exemple celles qui entrent dans les productions dorganismes vivants ou de produits radiopharmaceutiques. 12. Les volumes dchantillons prlevs par des systmes automatiss pour la surveillance des zones, sont fonction de leur vitesse dchantillonnage. Il nest pas ncessaire que le volume dchantillonnage soit le mme que celui utilis pour la classification des zones et des dispositifs datmosphre contrle. 13. Dans les zones de classe A et B, la surveillance de la concentration en particules 5.0 m revt une importance particulire car elle constitue un indicateur prcoce des dfaillances. La dtection ponctuelle de particules 5.0 m peut tre attribue des faux comptages lis au bruit de fond lectronique, aux interfrences lumineuses et autres artfacts. Toutefois, la dtection rpte ou rgulire de faibles quantits de particules est le signe dune ventuelle contamination et ncessitent une enqute. De tels vnements peuvent indiquer prcocement une dfaillance du systme de traitement dair, de

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lquipement de rpartition ou peuvent galement rvler des pratiques non satisfaisantes lors des montages de lquipement ou lors des oprations de routine. 14. Les limites particulaires indiques dans le tableau au repos doivent tre atteintes aprs un bref temps dpuration de 15 20 minutes (valeur guide) en labsence du personnel et aprs la fin des oprations de production. 15. La surveillance des classes C et D en activit doit tre ralise conformment aux principes de gestion des risques qualit. Les exigences et les seuils dalerte et daction sont fonction de la nature des oprations ralises, mais les temps dpuration recommands doivent tre respects. 16. Dautres paramtres comme la temprature et lhumidit relative dpendent du produit et de la nature des oprations ralises. Ces paramtres ne doivent pas interfrer avec les standards dfinis de propret. 17. Le tableau ci-dessous fournit quelques exemples doprations qui doivent tre ralises dans les diffrentes classes. (voir aussi les paragraphes 28 35).

Classe A C D

Oprations sur des produits striliss dans leur rcipient final (voir paragraphes 28 -30) Remplissage de produits, si l'opration prsente des risques inhabituels. Prparation de solutions, si l'opration prsente des risques inhabituels. Remplissage de produits. Prparation de solutions et d'accessoires aux fins de remplissage.

Classe A C D

Oprations sur des prparations aseptiques (voir paragraphe 31-35) Prparation et remplissage aseptiques. Prparation de solutions destines tre filtres. Manipulation d'accessoires aprs nettoyage.

18. Les oprations aseptiques doivent tre frquemment surveilles par des mthodes telles que lutilisation des botes de Ptri, des chantillons volumtriques d'air et des prlvements de surfaces (couvillons et gloses de contact, par exemple). Les mthodes d'chantillonnage utilises en activit ne doivent pas interfrer avec la protection des zones. Les rsultats de la surveillance doivent tre pris en compte lors de la revue des dossiers de lots en vue de la libration des produits finis. Les surfaces et le personnel doivent tre contrls aprs chaque opration critique. Une surveillance microbiologique supplmentaire est galement ncessaire en dehors des phases de production, par exemple aprs des oprations de validation, de nettoyage ou de dsinfection.

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19. Recommandations pour la surveillance microbiologique des zones atmosphre contrle durant la production. Limites recommandes de contamination microbiologique (a) Classe Echantillon d'air botes de Ptri gloses de empreintes de ufc/m3 (diam.:90 mm), contact (diam. :55 gant (5 doigts) ufc/4heures (b) mm), ufc/plaque ufc/gant <1 10 100 200 <1 5 50 100 <1 5 25 50 <1 5 -

A B C D Notes :

(a) Il s'agit de valeurs moyennes. (b) Certaines botes de Ptri peuvent tre exposes pendant moins de quatre heures. 20. Des seuils d'alerte et daction appropris doivent tre dfinis pour les rsultats de la surveillance particulaire et microbiologique. En cas de dpassement de ces limites, des procdures oprationnelles doivent imposer des mesures correctives. Isotechnie 21. Le recours l'isotechnie en vue de diminuer les interventions humaines dans les zones de fabrication peut rduire sensiblement le risque de contamination microbiologique au contact de l'environnement des produits fabriqus de faon aseptique. Les isolateurs et les dispositifs de transfert peuvent tre de conceptions trs varies. La conception de l'isolateur et du local dans lequel il se trouve doit permettre dobtenir la qualit dair requise dans chacune des zones. Les isolateurs sont construits partir de matriaux divers plus ou moins sujets la perforation et aux fuites. Les dispositifs de transfert peuvent tre quips d'une porte simple, de double portes ou des systmes entirement hermtiques intgrant des techniques de strilisation. 22. Toutes les oprations de transfert vers l'intrieur et vers l'extrieur de l'isolateur sont une des plus importantes sources potentielles de contamination. D'une manire gnrale, les manipulations haut risque se droulent l'intrieur de l'isolateur, bien qu'il soit admis que les postes de travail de ces dispositifs ne soient pas toujours sous flux d'air laminaire. 23. La qualit de l'air requise dans le local dpend de la conception et de lutilisation de l'isolateur. Celle-ci doit tre contrle et correspond au moins la classe D en cas de fabrication aseptique. 24. Les isolateurs ne doivent tre installs qu'aprs une validation approprie. Cette validation doit tenir compte de tous les facteurs critiques que comporte cette technologie, et notamment la qualit de l'air l'intrieur et l'extrieur (local) de l'isolateur, la strilisation du systme, le procd de transfert et l'intgrit de l'isolateur. 25. Une surveillance en routine doit tre effectue et comprendre des essais frquents de fuite sur l'isolateur et sur le systme manchettes/ gants. Technologie de formage/remplissage/scellage 26. Les units de formage/remplissage/scellage sont des machines spcifiquement conues pour faonner des rcipients partir de granuls thermoplastiques, les remplir, puis les sceller, en une chane continue et automatise d'oprations. Une unit de 56
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formage/remplissage/scellage pour la production aseptique quipe d'une douche dair efficace de classe A peut tre installe dans un local de classe C au moins, pour autant que des vtements de protection de classe A/B soient utiliss. Au repos , le local se doit tre conforme aux limites microbiologiques et particulaires et, en activit , aux limites microbiologiques seulement. Le matriel de formage/remplissage/scellage utilis pour la fabrication de produits destins tre striliss dans leur rcipient final doit tre install dans des locaux de classe D au moins. 27. En raison de la spcificit de cette technologie, il convient notamment de prter une attention particulire aux points suivants : - conception et qualification du matriel; - validation et reproductibilit des oprations de nettoyage et de strilisation en place ; - classe du local dans lequel le matriel est install ; - formation et tenue vestimentaire de l'oprateur ; - interventions dans la zone critique de la machine, et notamment toute opration d'assemblage aseptique pralable au remplissage. Produits striliss dans leur rcipient final 28. La prparation des accessoires et de la plupart des produits doit tre effectue au moins dans un local de classe D en vue d'obtenir de faibles niveaux de contamination microbiologique et particulaire adapts aux oprations de filtration et de strilisation. La prparation doit tre effectue dans un local de classe C s'il existe un risque important ou inhabituel de contamination microbiologique du produit (qui serait d, par exemple, au fait que celui-ci constitue un milieu favorable la croissance des micro-organismes, que sa strilisation ne doit pas intervenir avant une longue priode ou qu'une partie seulement de sa fabrication fait appel des rcipients en systme clos). 29. Le remplissage des produits destins tre striliss dans leur rcipient final doit tre ralis dans un local de classe C au moins. 30. Lorsqu'il existe un risque inhabituel de contamination du produit au contact de l'environnement, en raison par exemple, de la lenteur de l'opration de remplissage, de la largeur d'ouverture des rcipients ou de la ncessit d'exposer les produits pendant plus de quelques secondes avant de les sceller, le remplissage doit tre effectu un poste de travail de classe A dans un local de classe C au moins. Pour les pommades, les crmes, les suspensions et les mulsions, la prparation et le remplissage avant strilisation finale doivent gnralement tre effectus dans un local de classe C. Prparation aseptique 31. Aprs nettoyage, les accessoires doivent tre manipuls dans un local de classe D au moins. La manipulation des matires premires et accessoires striles qui ne seront pas soumis ultrieurement strilisation ou filtration strilisante doit tre ralise un poste de travail de classe A dans un local de classe B. 32. La prparation de solutions qui doivent subir ultrieurement une filtration strilisante doit tre effectue dans un local de classe C; si non, la prparation du matriel et des produits doit se faire un poste de travail de classe A, dans un local de classe B. 33. La manipulation et le remplissage des produits fabriqus aseptiquement doivent tre effectus un poste de travail de classe A dans un local de classe B. 34. Le transfert, avant bouchage, de rcipients partiellement clos, tels que ceux qui sont utiliss pour la lyophilisation, doit s'effectuer soit un poste de travail de classe A dans un local de classe B, soit dans des chariots de transfert scells dans un local de classe B.

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35. Pour les formes striles telles que les pommades, les crmes, les suspensions et les mulsions, la prparation et le remplissage doivent se faire un poste de travail de classe A, dans un local de classe B, si le produit est expos et s'il n'est pas filtr ultrieurement. PERSONNEL 36. Le nombre de personnes prsentes dans les zones d'atmosphre contrle doit tre rduit au minimum; ceci est particulirement important lors des fabrications aseptiques. Les inspections et les contrles doivent seffectuer, dans la mesure du possible, de l'extrieur des zones. 37. Toutes les personnes (y compris le personnel de nettoyage et d'entretien) employes dans ces zones doivent recevoir une formation continue portant sur les bonnes pratiques de fabrication des mdicaments striles. Cette formation doit comporter des modules relatifs l'hygine et aux lments de base en microbiologie. Quand du personnel extrieur qui na pas bnfici dune telle formation est amen pntrer dans ces locaux (par exemple du personnel de socits d'entretien ou de construction), il convient dassurer leur information et leur supervision. 38. Lorsque du personnel a particip des oprations de fabrication faisant intervenir des substances provenant de tissus animaux ou de cultures de micro-organismes diffrents de ceux utiliss pour la fabrication en cours, il ne doit pas pntrer dans les zones consacres la fabrication de produits striles, quaprs avoir suivi des procdures dentre prcises et rigoureuses. 39. Une propret et une hygine personnelle de haut niveau sont essentielles. Il doit tre demand aux membres du personnel participant la fabrication de mdicaments striles de signaler toute affection qui pourrait entraner la dissmination de contaminants en nombre ou de types anormaux. Des contrles mdicaux priodiques sont souhaitables en vue de rechercher ces cas. Les actions entreprendre vis--vis des oprateurs qui pourraient prsenter un risque microbiologique excessif doivent tre dcides par une personne comptente, dsigne cet effet. 40. Les montres-bracelets, le maquillage et les bijoux doivent tre exclus des zones datmosphre contrle. 41. Le changement et le lavage des vtements doivent tre effectus selon une procdure crite destine minimiser la contamination des vtements ports dans les zones datmosphre contrle ou lapport de contaminants dans ces zones. 42. Les vtements et leur qualit doivent tre adapts aux fabrications et aux classes des zones de travail. Ils doivent tre ports de faon protger le produit des contaminations. 43. Les vtements requis pour chaque classe sont dcrits ci-dessous : Classe D : les cheveux et, le cas chant, la barbe doivent tre couverts. Un vtement protecteur normal et des chaussures ou des couvre-chaussures adapts doivent tre ports. Des mesures appropries doivent tre prises en vue dviter toute contamination provenant de lextrieur de la zone datmosphre contrle. Classe C : les cheveux et, le cas chant, la barbe et la moustache doivent tre couverts. Un vtement constitu dune veste et dun pantalon ou dune combinaison, serr aux poignets et muni dun col montant, ainsi que des chaussures ou couvre-chaussures adapts doivent tre ports. Le tissu ne doit, pratiquement pas librer ni fibres ni particules. Classe A/B : une cagoule doit totalement enfermer les cheveux et, le cas chant, la barbe et la moustache ; cette cagoule doit tre reprise dans le col de la veste ; un masque doit couvrir le visage pour viter lmission de gouttelettes ; des gants de caoutchouc ou de plastique, striliss et non poudrs, ainsi que des bottes strilises ou dsinfectes doivent tre ports. Le bas du pantalon doit tre enserr dans les bottes, de mme que les manches

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dans les gants. Ce vtement protecteur ne doit pratiquement pas librer ni fibres ni particules et ne doit pas retenir les particules mises par loprateur. 44. Les vtements personnels ne doivent pas tre introduits dans les vestiaires menant aux locaux de classe B et C. Un vtement protecteur propre et strile (strilis ou dsinfect efficacement) doit tre fourni chaque oprateur en zones de classe A/B, lors de chaque sance de travail. Les gants doivent tre rgulirement dsinfects pendant les oprations; les masques et les gants doivent tre changs au moins chaque sance de travail. 45. Les vtements des zones d'atmosphre contrle doivent tre nettoys et manipuls de faon ce qu'ils ne se chargent pas de contaminants qui pourraient tre librs ultrieurement. Ces oprations doivent seffectuer selon des procdures crites. Il est souhaitable de disposer d'une installation de nettoyage rserve ces vtements. Certains traitements inadapts peuvent endommager les fibres et accrotre le risque de librer des particules. LOCAUX 46. Dans les zones d'atmosphre contrle, toutes les surfaces apparentes doivent tre lisses, impermables et sans fissure afin de rduire la libration ou l'accumulation de particules ou de micro-organismes et de permettre l'usage rpt de produits de nettoyage et, le cas chant, de dsinfectants. 47. Pour diminuer l'accumulation de poussires et pour faciliter le nettoyage, il ne doit pas y avoir de recoins difficiles nettoyer. Les saillies, les tagres, les placards et le matriel doivent tre rduits au minimum. Les portes doivent tre d'un modle ne prsentant pas d'anfractuosits difficiles nettoyer. Les portes coulissantes ne sont donc pas souhaitables pour cette raison. 48. Les faux plafonds doivent tre scells pour viter les contaminations provenant de l'espace suprieur. 49. Les canalisations et les gaines doivent tre installes de faon ne pas crer de recoins, d'orifices non scells et de surfaces difficiles nettoyer. 50. Les viers et les canalisations d'vacuation doivent tre exclus des zones de classe A/B utilises pour des fabrications aseptiques. Dans les autres zones, des systmes antiretour doivent tre installs entre les machines ou les viers et les canalisations. Les vacuations au sol des zones d'atmosphre contrle de classe infrieure doivent tre quipes de siphons ou de gardes d'eau pour viter tout reflux. 51. Les vestiaires doivent tre conus et utiliss comme des sas en vue de fractionner physiquement les diffrentes phases de l'habillage et de diminuer ainsi la contamination microbienne et particulaire des vtements protecteurs. Ces locaux doivent tre efficacement ventils avec de l'air filtr. La dernire partie du vestiaire doit relever, au repos , de la mme classe que la zone laquelle il mne. L'utilisation de vestiaires distincts pour l'entre et la sortie de la zone d'atmosphre contrle est parfois prfrable. De manire gnrale, les lave-mains ne doivent tre installs que dans la premire partie des vestiaires. 52. Les diffrentes portes d'un sas ne doivent pas tre ouvertes en mme temps. Un systme de blocage altern ou une alerte visuelle et/ou sonore doit tre utilis en vue d'empcher l'ouverture de plus d'une porte la fois. 53. Une alimentation en air filtr doit maintenir en toutes circonstances une pression positive et une circulation dair par rapport aux zones voisines de classe infrieure et doit ventiler efficacement la zone. Les carts de pression entre pices adjacentes relevant de classes diffrentes doivent tre de 10 15 pascals (valeurs guides). Une attention particulire doit tre apporte la protection de la zone de plus haut risque, c'est--dire l'environnement immdiat auquel sont exposs les produits et les accessoires propres destins tre en contact avec eux. Les diffrentes recommandations concernant

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l'alimentation en air et les diffrences de pression peuvent au besoin tre modifies lorsqu'il s'agit de locaux contenant du matriel ou des produits pathognes, hautement toxiques, radioactifs ou contenant des virus ou bactries vivants. Des moyens de dcontamination de la zone et le traitement de l'air extrait de la zone peuvent s'avrer ncessaires dans certains cas. 54. Il doit tre dmontr que le schma araulique ne prsente pas de risque de contamination. Il faut, par exemple, viter que la circulation de lair n'entrane les particules provenant d'une personne, d'une opration ou d'une machine, vers une zone de plus haut risque pour le produit. 55 L'alimentation en air doit tre munie d'un systme d'alarme dtectant toute dficience. Les zones entre lesquelles il est important de maintenir une diffrence de pression doivent tre quipes d'un indicateur de diffrentiel de pression et ce diffrentiel de pression doit tre rgulirement relev ou consign de toute autre manire. MATERIEL 56. Les tapis roulants ne peuvent franchir les parois entre une zone de classe A ou B et une zone de classe infrieure, sauf dans le cas o le tapis roulant lui-mme est continuellement strilis (ex. : tunnel de strilisation). 57. Dans la mesure du possible, le matriel, les appareils et les installations techniques doivent tre conus et installs afin de permettre que les interventions, l'entretien et les rparations puissent tre effectus de l'extrieur de la zone d'atmosphre contrle. Si une strilisation s'impose, celle-ci doit tre effectue, dans la mesure du possible, aprs la remise en tat. 58. Lorsque l'entretien du matriel a t effectu au sein de la zone d'atmosphre contrle, et s'il apparat que les conditions de propret requises et/ou de strilit n'ont pas pu tre maintenues pendant les oprations d'entretien, cette zone doit tre nettoye, dsinfecte et ventuellement strilise avant toute nouvelle fabrication. 59. Les installations de traitement et de distribution de l'eau doivent tre conues, construites et entretenues en vue d'assurer de faon fiable une production d'eau de qualit approprie. Elles ne doivent pas tre utilises au-del de leur capacit nominale. L'eau destine aux prparations injectables doit tre produite, stocke et distribue de faon inhiber la croissance de micro-organismes, par exemple par une circulation constante une temprature suprieure 70 C. 60. L'ensemble du matriel, tels que les strilisateurs, les systmes de conditionnement et de filtration de l'air, les filtres vents et les filtres gaz, les systmes de traitement, de production, de stockage et de distribution de l'eau, doit tre valid et entretenu de faon planifie. Leur remise en service doit tre approuve. DESINFECTION 61. La dsinfection des zones d'atmosphre contrle est particulirement importante. Elles doivent tre minutieusement nettoyes, conformment un programme crit. Lorsque des dsinfectants sont utiliss, il convient d'en employer plusieurs et de diffrents types. Une surveillance microbiologique rgulire est ncessaire en vue de dtecter tout dveloppement de souches rsistantes. 62. Les dsinfectants et les dtergents doivent tre contrls sur le plan de la contamination microbienne ; leurs dilutions doivent tre conserves dans des rcipients nettoys au pralable et ne peuvent tre stockes pour une dure dtermine moins quelles naient t strilises. Les dsinfectants et dtergents utiliss dans des zones de classe A et B doivent tre striles.

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63. La fumigation des zones d'atmosphre contrle peut s'avrer utile pour diminuer la contamination microbienne dans les endroits inaccessibles. PRODUCTION 64. Des prcautions doivent tre prises aux diffrents stades de la production, y compris avant la strilisation, pour diminuer les contaminations. 65. Des mdicaments d'origine microbienne ne devraient pas tre prpars ou faire l'objet d'une rpartition dans les zones utilises pour la fabrication d'autres mdicaments ; cependant, la rpartition de vaccins base de germes tus ou constitus d'extraits bactriens peut s'effectuer, aprs inactivation, dans les mmes locaux que ceux utiliss pour la rpartition d'autres mdicaments striles. 66. La validation des procds de fabrication aseptique doit comprendre la simulation du procd laide dun milieu de culture (test de rpartition aseptique). Le choix du milieu de culture doit dpendre dune part de la forme pharmaceutique du produit et dautre part de la slectivit, de la limpidit, de la concentration et de laptitude la strilisation du milieu nutritif. 67. Le test de simulation du procd de fabrication doit se rapprocher le plus possible des procds de fabrication aseptique habituels et en comprendre les tapes critiques. Il doit galement prendre en compte les diverses interventions susceptibles davoir lieu pendant les productions normales ainsi que les situations considres comme les cas les plus dfavorables. 68. Les tests de simulation du procd doivent tre raliss pour la validation initiale avec trois essais de simulation conscutifs conformes pour chacune des quipes et doivent tre rpts intervalles rguliers et aprs toute modification significative du systme dalimentation en air filtr, des quipements, du procd ou du nombre dquipes. Les tests de simulation doivent normalement tre rpts deux fois par an, pour chaque quipe et chaque procd. 69. Le nombre de contenants utiliss pour la ralisation des tests de simulation doit permettre dvaluer correctement le procd. Pour les lots de petite taille, le nombre de contenants remplis doivent tre au moins gal la taille dun lot de production. Lobjectif doit tre de zro contenant une contamination micro biologique et les rgles suivantes doivent sappliquer - Quand le nombre dunits remplies est infrieur 5000 contenants, aucun contenant contamin ne doit tre dtect. - Quand le nombre dunits remplies est de 5000 10 000 units : a- une unit contamine doit conduire une enqute incluant la possibilit de rpter le test de simulation b- deux units contamines entranent une revalidation aprs enqute. - Quand le nombre dunits remplies est suprieur 10 000 units : a- une unit contamine doit conduire une enqute b- deux units contamines entranent une revalidation aprs enqute. 70. Quelle que soit la taille du lot, des contaminations microbiennes sporadiques peuvent indiquer un faible niveau de contamination qui doit faire lobjet dune enqute. Lenqute mene suite des non conformits avres doit intgrer lvaluation du risque de non- strilit des lots fabriqus depuis le dernier test de simulation de rpartition aseptique conforme.

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71. Il convient de veiller ce que les validations n'entranent aucun risque pour les fabrications. 72. Les installations de traitement d'eau, ainsi que l'eau en amont et en aval de celles-ci doivent tre rgulirement contrles. Ce contrle doit porter sur la contamination chimique et biologique et, si ncessaire, les endotoxines. Les rsultats des contrles et de toutes les mesures prises doivent tre consigns et conservs. 73. Les activits doivent tre limites au minimum dans les zones d'atmosphre contrle, et particulirement lors de fabrications aseptiques. Les mouvements des oprateurs doivent tre mesurs et mthodiques pour viter lmission de particules et d'organismes lors de mouvements trop vifs. La temprature ambiante et l'humidit ne doivent pas tre trop leves en raison du type de vtements ports dans ces zones. 74. La contamination microbienne des matires premires doit tre minimale. Les spcifications doivent comporter des normes de propret microbiologique lorsque les contrles en ont dmontr la ncessit. 75. Dans la mesure du possible, les rcipients et les produits susceptibles de librer des fibres ne doivent pas tre introduits dans les zones d'atmosphre contrle. 76. Des mesures doivent tre prises, le cas chant, pour minimiser la contamination particulaire des produits finis. 77. Aprs le dernier processus de nettoyage, les accessoires, les rcipients et le matriel doivent tre manipuls de faon ne pas tre recontamins. 78. L'intervalle de temps entre le lavage, le schage et la strilisation des accessoires, des rcipients et du matriel, ainsi qu'entre la strilisation et l'utilisation, doit tre le plus court possible. Une dure limite doit tre fixe en fonction des conditions de stockage. 79. L'intervalle de temps entre le dbut de la prparation de la solution et sa strilisation ou sa filtration sur un filtre antimicrobien doit tre le plus bref possible. Une dure limite est fixe pour chaque produit, compte tenu de sa composition et des conditions de stockage. 80. La biocharge (contamination microbienne) doit tre contrle avant la strilisation. Une valeur limite doit tre fixe pour la contamination microbienne immdiatement avant la strilisation, limite qui est fonction de l'efficacit de la mthode utilise. La dtermination de la biocharge doit tre ralise sur chaque lot quil soit produit aseptiquement ou strilis dans son conditionnement final. Quand des paramtres de strilisation excdant les valeurs strilisatrices recommandes surdestruction sont dfinis pour les strilisations finales, la biocharge peut tre surveille une frquence pr-tablie et justifie. Pour les produits autoriss en libration paramtrique, la dtermination de la biocharge doit tre ralise sur chaque lot et est considre comme un contrle en cours de procd. Le niveau de contamination en endotoxines doit tre contrl si ncessaire. Toutes les solutions et notamment les prparations injectables de grands volumes, doivent tre filtres sur un filtre anti-microbien, si possible immdiatement avant la rpartition. 81. Les accessoires, les rcipients, le matriel et tout autre article ncessaire en zone d'atmosphre contrle lors de fabrications aseptiques doivent tre striliss et introduits dans la zone par des strilisateurs double porte, scells dans le mur ou suivant une procdure garantissant une non contamination. Les gaz non combustibles doivent passer au travers d'un filtre antimicrobien. 82. L'efficacit de toute nouvelle procdure doit tre valide et la validation vrifie intervalles dtermins sur la base de rsultats antrieurs ou lors de toute modification significative du procd ou du matriel.

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STERILISATION 83. Toutes les mthodes de strilisation doivent tre valides. Une attention particulire doit tre porte aux mthodes de strilisation non dcrites dans l'dition en vigueur de la Pharmacope europenne, ou lorsque la mthode est applique un produit autre quune simple solution aqueuse ou huileuse. Lorsqu'elle est envisageable, la strilisation par la chaleur est la mthode de choix. Dans tous les cas, le procd de strilisation doit tre conforme lautorisation douverture de ltablissement et lautorisation de mise sur le march. 84. Avant d'adopter une mthode de strilisation, il faut dmontrer au moyen de mesures physiques et le cas chant, d'indicateurs biologiques, qu'elle convient au produit et qu'elle est capable de raliser les conditions ncessaires la strilisation pour tous les types de charge traiter. La validit de la mthode doit tre contrle intervalles dtermins, au moins annuellement, et aprs chaque modification importante apporte au matriel. Les rsultats doivent tre consigns. 85. Pour qu'une strilisation soit efficace, la totalit des produits doit tre soumise au traitement requis. La conception du procd doit garantir une bonne exposition au traitement. 86. Des schmas des chargements valids doivent tre tablis pour chaque mthode de strilisation. 87. Les indicateurs biologiques ne doivent pas tre considrs comme un moyen supplmentaire de contrler la strilisation. Ils doivent tre stocks et utiliss conformment aux instructions du fabricant. Leur qualit doit tre vrifie laide de tmoins positifs. Si des indicateurs biologiques sont utiliss, il convient de prendre toutes les prcautions en vue d'viter qu'ils soient l'origine de contaminations microbiennes. 88. La distinction entre les produits dj striliss et ceux qui doivent l'tre doit tre vidente. Chaque panier, chariot ou autre dispositif de transport de produits ou d'accessoires doit tre tiquet de faon claire et porter le nom du produit, son numro de lot et l'indication de sa strilisation ou non. Des indicateurs comme les bandelettes pour autoclave peuvent tre utiliss le cas chant, pour indiquer si un lot (ou un sous-lot) a t ou non soumis un processus de strilisation, mais elles ne garantissent pas la strilit du lot. 89. Les enregistrements de chaque cycle de strilisation doivent pouvoir tre consults. Ils doivent tre approuvs dans le cadre de la procdure de libration des lots. Strilisation par la chaleur 90. Chaque cycle de strilisation par la chaleur doit tre enregistr sur un diagramme indiquant le temps et la temprature sur une chelle suffisamment grande ou par tout autre dispositif suffisamment juste et prcis. La position des sondes permettant l'enregistrement et/ou le contrle de la temprature doit tre dtermine au cours de la validation. La temprature doit tre, sil y a lieu, contrle grce une seconde sonde de temprature indpendante situe au mme endroit. 91. Des indicateurs chimiques ou biologiques peuvent aussi tre utiliss mais ne doivent pas remplacer les contrles physiques. 92. Il faut prvoir un temps de chauffage suffisant pour que la totalit de la charge atteigne la temprature requise avant de commencer mesurer le temps de strilisation. Ce temps doit tre dtermin pour chaque type de charge striliser. 93. Aprs le plateau de strilisation d'un cycle, des prcautions doivent tre prises pour viter la contamination de la charge strilise au cours du refroidissement. Tout fluide ou gaz de refroidissement en contact avec le produit doit tre strile, sauf s'il peut tre dmontr que tout flacon non tanche sera refus. Chaleur humide 63
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94. La temprature et la pression doivent tre toutes deux utilises pour contrler le procd. Le systme de pilotage doit normalement tre indpendant du systme de surveillance et des enregistrements. Les systmes de pilotage et de contrle automatiques sont valids pour garantir le respect des exigences lies aux tapes critiques du procd. Les dfaillances du systme ou du cycle de strilisation sont enregistres et contrles par l'oprateur. Les rsultats des enregistreurs de temprature indpendants de lautoclave sont compars en routine ceux enregistrs durant le cycle de strilisation. Pour des strilisateurs munis d'une vacuation dans le bas de la chambre, il peut aussi s'avrer ncessaire d'enregistrer la temprature cet endroit, tout au long du cycle de strilisation. La chambre doit subir rgulirement des tests d'tanchit lorsque le cycle comprend une phase de dpression. 95. Les produits striliser, l'exception des rcipients scells, sont emballs dans un matriau qui permet la sortie de l'air et la pntration de la vapeur, mais qui protge de la recontamination aprs strilisation. Toute la charge doit tre en contact avec lagent strilisant, la temprature et la dure requises. 96. La vapeur utilise pour la strilisation doit tre de qualit convenable et ne doit pas contenir d'additifs en quantit telle qu'ils pourraient contaminer le produit ou le matriel. Chaleur sche 97. Le procd doit comporter une circulation d'air dans la chambre et pouvoir maintenir une surpression pour empcher lentre d'air non strile. Tout air entrant doit passer sur un filtre haute efficacit (HEPA). Lorsque la mthode est aussi utilise pour la destruction des pyrognes, la validation doit comporter l'utilisation d'endotoxines. Strilisation par irradiation 98. La strilisation par irradiation s'utilise principalement pour la strilisation daccessoires et de produits sensibles la chaleur. Compte tenu que de nombreux mdicaments et certains articles de conditionnement sont sensibles aux radiations, cette mthode n'est acceptable que si l'absence de dtrioration a t dmontre exprimentalement. Le rayonnement ultraviolet ne constitue pas normalement une mthode acceptable de strilisation. 99. La dose d'irradiation doit tre mesure pendant le processus de strilisation. Dans ce but, des dosimtres mesurant la dose rellement reue par le produit lui-mme, indpendamment de la dose d'irradiation, doivent tre utiliss. Les dosimtres doivent tre introduits dans la charge en nombre suffisant et suffisamment rapprochs, pour qu'il y ait toujours un dosimtre dans l'irradiateur. Lorsque l'on utilise des dosimtres en plastique, ils doivent tre employs dans les limites de validit de leur calibration. Les dosimtres sont lus peu de temps aprs leur exposition aux radiations. 100. Des indicateurs biologiques peuvent tre utiliss comme un moyen de contrle supplmentaire. 101. Les procdures de validation doivent dmontrer que les variations de densit des conditionnements ont t prises en considration. 102. Des procdures doivent permettre d'viter les risques de confusion entre produits irradis et non irradis. Chaque conditionnement doit porter un indicateur radio-sensible montrant s'il a t ou non soumis au traitement radioactif. 103. La dose totale d'irradiation doit tre administre en un intervalle de temps prdtermin.

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Strilisation l'oxyde d'thylne 104. Cette mthode ne doit tre employe que lorsquaucune autre mthode n'est utilisable. Au cours de la validation, l'absence d'effets nuisibles sur le produit doit tre dmontre et il doit tre prouv que les conditions et le temps prvu pour la dsorption permettent d'abaisser le taux de gaz rsiduel et les produits de raction jusqu' des limites acceptables pour le type de produit ou de matriel considr. 105. Le contact direct entre le gaz et les micro-organismes est essentiel. Des prcautions doivent tre prises pour viter la prsence d'organismes susceptibles d'tre inclus dans certaines substances telles que des cristaux ou des protines dshydrates. La quantit et la nature des articles de conditionnement peuvent influencer la strilisation de faon significative. 106. Avant l'exposition au gaz, les produits doivent atteindre le degr d'humidit et la temprature requis par la mthode. Le temps ncessaire lobtention de cet quilibre doit tenir compte de l'exigence de diminuer le temps avant strilisation. 107. Chaque cycle de strilisation doit tre surveill au moyen d'indicateurs biologiques appropris, utiliss en nombre convenable et rpartis travers la charge. L'information ainsi obtenue doit faire partie du dossier de lot. 108. Les enregistrements de chaque cycle de strilisation doivent comporter la dure du cycle, la pression, la temprature, l'humidit et la concentration en gaz dans la chambre ainsi que la quantit totale de gaz utilise. La pression et la temprature doivent tre enregistres sur un diagramme durant la totalit du cycle. Ces enregistrements doivent faire partie du dossier de lot. 109. Aprs la strilisation, la charge doit tre stocke selon une mthode tablie et dans un endroit ventil, pour favoriser l'limination du gaz rsiduel et des produits de raction jusqu'au niveau requis. Ce procd doit tre valid. Filtration des mdicaments qui ne peuvent pas tre striliss dans leur rcipient final 110. La filtration seule nest pas considre comme suffisante lorsqu'il est possible d'effectuer une strilisation dans le rcipient final. Parmi les mthodes actuellement disponibles, c'est la strilisation la chaleur humide qui doit tre prfre. Si le produit ne peut pas tre strilis dans son rcipient final, les solutions ou les liquides peuvent tre filtrs sur un filtre strile pores de diamtre nominal de 0,22 micron (ou moins) ou sur un filtre possdant des proprits de rtention microbienne au moins quivalentes, puis, recueillis dans un rcipient strilis. Ces filtres peuvent retenir les bactries et les moisissures, mais pas tous les virus ni les mycoplasmes. Il convient d'envisager de complter la filtration par un traitement ultrieur la chaleur. 111. Etant donn que la filtration comporte plus de risques que les autres mthodes de strilisation, une seconde filtration sur filtre antimicrobien strile, immdiatement avant la rpartition, peut tre recommande. La filtration strilisante finale doit tre effectue aussi prs que possible du point de rpartition. 112. Les caractristiques des filtres doivent tre telles que le relargage de fibres soit minimal. 113. L'intgrit des filtres striliss doit tre contrle avant usage et confirme immdiatement aprs usage par une mthode approprie telle que les tests de point de bulle, de diffusion ou de maintien en pression. La dure de filtration d'un volume connu de solution et la diffrence de pression entre l'entre et la sortie du filtre doivent tre dtermines pendant la validation et toute divergence significative durant le processus habituel de fabrication note et examine. Les rsultats de ces contrles doivent faire partie du dossier de lot. L'intgrit des filtres vents et des filtres gaz situs aux points critiques

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doit tre confirme aprs usage. L'intgrit des autres filtres doit tre confirme intervalles de temps appropris. 114. Le mme filtre ne doit pas tre utilis pendant plus d'une journe de travail sans que cette pratique n'ait t valide. 115. Le filtre ne doit pas altrer le produit, ni en absorbant ses constituants, ni en relargant d'autres substances. DERNIERES ETAPES DE LA FABRICATION 116. Les rcipients lyophiliss partiellement bouchs doivent tre maintenus sous classe A jusqu ce que le bouchon soit entirement insr. 117. Les rcipients doivent tre ferms selon des mthodes convenablement valides. Les rcipients ferms par fusion, par exemple les ampoules de verre et de plastique, doivent tre soumis 100% des essais dmontrant leur intgrit. Pour les autres types de rcipients, le test dintgrit doit tre ralis sur la base dun dchantillonnage, selon des procdures appropries. 118. Pour les rcipients rpartis de faon aseptique, le systme de fermeture nest pas complet tant que la capsule daluminium na pas t sertie sur le bouchon. Le sertissage de la capsule doit intervenir le plus rapidement possible aprs linsertion du bouchon. 119. Comme lquipement utilis pour le sertissage des capsules peut gnrer dimportantes quantits de particules non-viables, il doit tre situ dans un emplacement spar et quip dun systme dextraction dair adquat. 120. Le sertissage des capsules peut tre considr comme partie intgrante du procd aseptique utilisant des capsules strilises ou comme une opration ralise en dehors de la zone strile. Dans ce dernier cas, les rcipients doivent tre protgs par un flux dair de classe A de la sortie de la zone strile jusquau sertissage de la capsule. 121. Les flacons dont le bouchon est manquant ou mal plac doivent tre rejets avant le sertissage de la capsule. Quand lintervention dun oprateur est ncessaire au niveau du sertissage, des mesures appropries doivent tre utilises pour viter le contact direct avec les rcipients et pour minimiser les risques de contamination microbienne. 122. La mise en place de dispositifs de protection ou des isolateurs peuvent permettre dassurer les conditions requises de strilit et de limiter les interventions humaines directes pendant les oprations de sertissage. 123. Pour les rcipients scells sous vide, le maintien du vide doit tre vrifi aprs un dlai appropri et prdtermin. 124. Aprs la rpartition, les produits usage parentral doivent subir un contrle individuel destin dtecter tout corps tranger ou autre dfaut. Lorsque ce contrle est effectu visuellement, il doit tre fait dans des conditions appropries de lumire et darrireplan pralablement dtermines. Les oprateurs effectuant ce contrle subissent des examens oculaires rguliers, avec leurs verres correcteurs s'ils en portent, et ont droit des pauses rptes. Lorsque l'on utilise d'autres mthodes de contrle, le procd doit tre valid et le bon fonctionnement de l'appareillage contrl rgulirement. Les rsultats des contrles doivent tre enregistrs.

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CONTROLE DE LA QUALITE 125. L'essai de strilit appliqu au produit fini doit tre considr comme le dernier d'une srie de mesures permettant de garantir la strilit. L'essai doit tre valid pour le(s) produit(s) concern(s). 126. Si une libration paramtrique a t autorise, il convient de prter une attention particulire la validation et au contrle en continu de l'ensemble des tapes de fabrication. 127. Les chantillons prlevs pour l'essai de strilit doivent tre reprsentatifs de l'ensemble du lot, et doivent comporter en particulier des chantillons provenant de certaines parties du lot que l'on considre comme davantage risques, par exemple : a- pour les produits qui ont t rpartis de faon aseptique, des chantillons doivent tre prlevs parmi les rcipients rpartis au dbut et la fin de l'opration, ainsi qu'aprs chaque intervention importante. b- pour les produits qui ont t striliss par la chaleur dans leur rcipient final, il faut envisager de prendre des chantillons provenant de la partie potentiellement la plus froide de la charge. _________

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LD.2. FABRICATION DES MDICAMENTS BIOLOGIQUES USAGE HUMAIN CHAMP DAPPLICATION La mthode de fabrication des mdicaments biologiques joue un rle essentiel dans la dtermination des contrles rglementaires ; la classification qui en dcoule fournit une bonne approche pour la dfinition de ces produits. La prsente ligne directrice est applicable aux produits biologiques prpars selon les mthodes de fabrication suivantes (les mdicaments biologiques fabriqus selon ces mthodes comprennent : les vaccins, les immunosrums, les antignes, les hormones, les cytokines, les enzymes et les autres produits de fermentation, notamment les anticorps monoclonaux et les produits drivs de lADNr]) : a) cultures de microorganismes, lexclusion de celles obtenues par des techniques dADN recombinant ; b) cultures de microorganismes et de cellules, y compris celles obtenues par des techniques dADN recombinant ou des hybridomes ; c) extraction partir de tissus biologiques ; d) propagation dagents vivants chez lembryon ou lanimal. (Tous les points de cette ligne directrice ne sappliquent pas ncessairement aux mdicaments repris sous a). Note : il a t tenu compte, lors de la rdaction de ce document, des dispositions gnrales proposes par lOrganisation mondiale de la sant (OMS) lintention des fabricants et des laboratoires de contrle. La prsente ligne directrice ntablit pas les exigences dtailles relatives des catgories prcises de mdicaments biologiques ; cet gard, il est conseill de se reporter dautres notes explicatives publies par le Comit des spcialits pharmaceutiques (CSP), comme par exemple la note relative aux anticorps monoclonaux et aux produits issus des techniques de lADN recombinant ( La rglementation des mdicaments dans la Communaut europenne , volume III). PRINCIPE La fabrication des mdicaments biologiques soulve certains problmes spcifiques lis la nature des mdicaments et aux procds employs. Les modes de production, de contrle et dadministration des mdicaments biologiques rendent certaines prcautions particulires ncessaires. Contrairement aux prparations pharmaceutiques classiques qui sont fabriques selon des techniques chimiques et physiques assurant une bonne reproductibilit, la production des mdicaments biologiques fait intervenir des processus et des matriaux biologiques tels que la culture cellulaire ou dextraction de matire dorganismes vivants. Ces processus biologiques sont, par nature, susceptibles de varier de sorte que la gamme et les proprits des sous-produits sont variables. En outre, les matriaux utiliss dans ce type de culture offrent de bons substrats pour le dveloppement de contaminants microbiens. Le contrle des mdicaments biologiques fait presque toujours intervenir des techniques danalyse biologiques qui prsentent une plus grande variabilit que les dterminations physico-chimiques. Les contrles effectus en cours de fabrication peuvent donc devenir une composante essentielle de la fabrication des mdicaments biologiques. PERSONNEL 1. Toutes les personnes (y compris le personnel de nettoyage, dentretien ou de contrle de la qualit) employes dans des zones de fabrication de mdicaments

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biologiques doivent recevoir une formation complmentaire portant spcifiquement sur les mdicaments qui y sont fabriqus et sur leur travail. Elles doivent tre convenablement formes et informes en matire dhygine et de microbiologie. 2. Les personnes responsables de la production et du contrle de la qualit doivent possder une formation adquate dans les disciplines scientifiques pertinentes suivantes : bactriologie, biologie, biomtrie, chimie, mdecine, pharmacie, pharmacologie, virologie, immunologie et mdecine vtrinaire, de mme quune exprience pratique suffisante pour leur permettre dexercer correctement leur responsabilit dans lactivit concerne. Il peut tre ncessaire de prendre en considration ltat immunologique des membres du personnel afin de garantir la sret des mdicaments. Toutes les personnes participant la production, lentretien, aux essais et aux soins des animaux (ainsi que les inspecteurs) doivent, le cas chant, tre vaccines de faon approprie et se prter rgulirement un examen de sant. Outre le problme vident que pose lexposition du personnel aux agents infectieux, aux toxines ou allergnes trs actifs, il est ncessaire dviter tout risque de contamination dun lot de production par des agents infectieux. Les visiteurs ne doivent gnralement pas tre admis dans les zones de production. Toute modification de ltat immunologique pouvant avoir des effets nfastes sur la qualit du mdicament doit donner lieu une interdiction de travailler dans la zone de production. La production du vaccin BCG et de produits tuberculiniques ne peut tre assure que par des personnes places sous une troite surveillance mdicale consistant en des examens rguliers de ltat immunologique ou des radiographies thoraciques. Au cours dune journe de travail, les membres du personnel ne doivent pas se rendre de zones o ils peuvent avoir t exposs des organismes ou animaux vivants des zones o dautre produits ou organismes sont manipuls. Dans les cas o cela savre invitable, les personnes participant ce type de production doivent respecter certaines mesures de dcontamination clairement dfinies comme le changement de vtements et de chaussures et, le cas chant, se doucher. Le degr de contrle de la contamination particulaire et microbienne de lenvironnement dans les locaux de production doit sadapter au produit et chaque stade de production, compte tenu du niveau de contamination des matires premires et du risque prsent pour le produit fini. Le risque de contamination croise entre les mdicaments biologiques, en particulier au cours des tapes de fabrication comprenant lutilisation dorganismes vivants, peut requrir des prcautions supplmentaires en ce qui concerne les installations et le matriel. On distingue en principe trois mthodes : le recours des locaux et un matriel spcifiques, la production par campagne et lutilisation de systmes ferms. Le niveau de sgrgation ncessaire pour viter une contamination croise est dtermin en fonction de la nature du mdicament et du matriel utilis. En principe, il convient dutiliser des locaux spcifiques pour la production du vaccin BCG, pour la manipulation dorganismes vivants servant la production de mdicaments tuberculiniques.. Il convient dutiliser des locaux spcifiques pour la manipulation du Bacillus anthracis, du Clostridium botulinum, du Clostridium tetani jusquau terme du processus dinactivation.

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LOCAUX ET MATRIEL 6.

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10.

La production par campagne peut tre admise pour la manipulation dautres organismes producteurs de spores pourvu que les locaux soient consacrs ce groupe de mdicaments et que jamais plus dun produit ne soit trait la fois. La production simultane dans les mmes locaux grce lutilisation de systmes ferms de fermentation biologique peut tre admise pour des productions telles que celle des anticorps monoclonaux et celle des mdicaments prpars laide des techniques de lADNr. Les diffrentes tapes de production suivant la rcolte peuvent tre effectues de faon simultane dans les mmes locaux de production condition que des mesures adquates soient prises pour viter les contaminations croises. Pour les vaccins tus et les toxodes, ces traitements ultrieurs ne doivent tre effectus quaprs linnovation de la culture ou aprs dtoxification. Le traitement des mdicaments striles doit se drouler dans des zones de pression positive ; cependant, pour des raisons de confinement, une pression ngative est admise dans des zones spcifiques, lendroit o sont exposs des agents pathognes. Lorsquune zone de pression ngative ou des cabinets de sret sont employs en vue de traitement aseptique dagents pathognes, il faut quune zone strile de pression positive les entoure.

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Le matriel de filtration dair doit tre rserv chaque zone de production et lair des zones o sont manipuls des organismes pathognes ne doit pas tre remis en circulation. Lagencement et la conception des zones de production et du matriel doivent permettre un nettoyage et une dcontamination efficaces (par fumigation par exemple). Lefficacit des procdures de dcontamination et de nettoyage doit tre valide. Le matriel utilis au cours de la manipulation dorganismes vivants doit tre conu de faon conserver aux cultures leur puret et labsence de toute contamination par des sources extrieures et ce tout au long de leur traitement. Les systmes de tuyauterie, les valves et les filtres des bouches daration doivent tre conus de manire faciliter le nettoyage et la strilisation. Le recours aux systmes de nettoyage et de strilisation en place doit tre encourag. Les valves des rcipients de fermentation doivent pouvoir tre entirement strilises la vapeur. Les filtres des bouches daration doivent tre hydrophobes et valids pour leur dure de vie escompte. Le matriel de confinement primaire doit tre conu et test de faon prouver quil ne comporte aucun risque de fuite. Les effluents susceptibles de renfermer des microorganismes pathognes doivent tre efficacement dcontamins. Eu gard la variabilit des mdicaments ou des processus biologiques, il importe de mesurer ou de peser certains additifs ou ingrdients pendant le droulement de la production (par exemple les tampons). Dans ces cas, il est permis de conserver de petites quantits de ces substances dans la zone de production. Des animaux sont utiliss dans la fabrication dun certain nombre de mdicaments biologiques comme par exemple le vaccin antipoliomylitique (singes), les anti-venins de serpent (chevaux et chvres), le vaccin antirabique (lapins, souris et hamsters) et le srum-gonadotrophine (chevaux). En outre, les animaux peuvent galement tre utiliss lors du contrle de la qualit de la plupart des srums et vaccins, par exemple

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18. 19. 20.

ANIMALERIES ET SOINS DES ANIMAUX 21.

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le vaccin anticoquelucheux (souris), la recherche des pyrognes (lapins), le vaccin BCG (cobayes). 22. Les dispositions gnrales relatives aux animaleries, aux soins des animaux et la quarantaine sont tablies par le dcret 87-848 du 19 octobre 1987 (Journal Officiel du 20 octobre 1987) et larrt du 19 avril 1988 (Journal Officiel du 27 avril 1988). Les animaleries qui abritent les animaux servant la production et au contrle de mdicaments biologiques doivent tre spares des autres zones de production et de contrle. Ltat de sant des animaux dont sont tires certaines matires premires ou qui sont utiliss dans le contrle de la qualit ou en toxicologie doit tre surveill et enregistr. Un habillement spcial et des vestiaires doivent tre mis la disposition des employs travaillant dans ces zones. Un soin particulier doit tre pris lorsque des singes sont utiliss pour la production ou le contrle de la qualit de mdicaments biologiques, comme ltablit le texte en vigueur des exigences de lOMS relatives aux substances biologiques, n 7 . Les spcifications relatives aux matires premires biologiques peuvent ncessiter une documentation supplmentaire quant leur source, leur origine, leur mthode de fabrication et aux contrles mis en uvre, notamment les contrles microbiologiques. Des spcifications sont couramment exiges pour les mdicaments biologiques intermdiaires et en vrac.

DOCUMENTATION 23.

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PRODUCTION Matires Premires 25. Il importe de dfinir prcisment la source, lorigine et ladquation des matires premires. Lorsque les essais durent un certain temps, il peut tre ncessaire de traiter les matires premires pralablement lobtention des rsultats des contrles analytiques. Dans de pareils cas, la libration dun produit fini nest permise que si les rsultats des essais effectus sur les matires premires savrent satisfaisants. Lorsquune strilisation des matires premires simpose, elle doit si possible tre ralise la chaleur. En cas de ncessit, dautres mthodes appropries peuvent galement tre utilises en vue de linactivation des matires biologiques (par exemple lirradiation). Afin de prvenir la dgnrescence non souhaite de proprits qui pourraient rsulter de sous-cultures rptes ou de gnrations multiples, la production de mdicaments biologiques obtenue partir de cellules ou par propagation chez lembryon ou lanimal, doit reposer sur un systme de lot de semence ou de banque de cellules (primaire et de travail). Le nombre de gnrations (doublements de population, passages) existant entre le lot de semence ou la banque de cellules et le produit fini doit correspondre aux indications figurant dans le dossier dautorisation de mise sur le march. La transposition dchelle du processus ne doit pas donner lieu une modification de ce rapport fondamental. Les lots de semence et les banques de cellules doivent tre correctement caractriss et tests pour vrifier quils ne sont pas contamins ; il faut galement prouver quils sont propres lemploi en mettant en vidence luniformit des caractristiques et de la qualit des lots de produits successifs. Les lots de semence et les banques de cellules doivent tre crs, stocks et utiliss de sorte que les risques de contamination ou daltration soient rduits au minimum.

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Systme du lot de semence et de la banque de cellules 27.

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30.

La cration du lot de semence et de la banque de cellules doit se drouler dans un environnement convenablement contrl afin de protger lun et lautre et, sil y a lieu, le personnel charg de leur manipulation. Pendant la cration du lot de semence et de la banque de cellules, aucune autre matire vivante ou infectieuse (par exemple des virus, des lignes cellulaires ou des souches de cellules) ne doit tre manipule simultanment dans les mmes locaux ni par les mmes personnes. La preuve de la stabilit et de la reprise des semences et des banques doit tre documente. Les rcipients de stockage doivent tre scells hermtiquement, tiquets de faon claire et conservs une temprature approprie. Il convient den dresser un inventaire scrupuleux. La temprature des conglateurs requise pour le stockage doit tre constamment enregistre et celle de lazote liquide correctement surveille. Tout cart par rapport aux limites fixes et toute action entreprise pour y remdier doivent tre enregistrs. Seules les personnes autorises ont le droit daccder aux produits et ce sous la surveillance dun responsable. Laccs aux produits stocks doit tre contrl. Les diffrents lots de semence ou banques de cellules doivent tre stocks de faon viter toute confusion ou contamination croise. Il est souhaitable de diviser les lots de semence et les banques de cellules et de stocker les diffrentes parties divers endroits de manire viter les risques de perte complte. Tous les rcipients contenant les banques de cellules et lots de semence mres ou de travail doivent subir un traitement identique au moment du stockage. Une fois retirs de leur lieu de stockage, les rcipients ne doivent pas regagner le stock. La capacit des milieux de culture assurer le degr de croissance recherch doit tre dmontre. Lajout de substances ou de cultures aux rcipients de fermentation et autres rcipients de mme que le prlvement dchantillons doivent tre effectus dans des conditions soigneusement matrises, afin de garantir que labsence de contamination est maintenue. Il faut veiller ce que les rcipients soient correctement relis au moment du rajout ou de lchantillonnage. La centrifugation et le mlange des produits peuvent donner lieu la formation darosols ; aussi le confinement de telles activits est-il ncessaire pour prvenir la dissmination de microorganismes vivants. Les milieux doivent si possible tre striliss in situ. Pour les ajout ordinaires de gaz, de milieux, dacides ou de bases, dagents antimousse etc..., dans les rcipients de fermentation, des filtres de strilisation en ligne doivent si possible tre utiliss. Il importe daccorder une importance particulire la validation de tout processus dlimination ou dinactivation de virus (cf. les notes explicatives du Comit des spcialits pharmaceutiques). Lorsque le processus dinactivation ou dlimination dun virus est engag au cours de la fabrication, des mesures doivent tre prises pour viter les risques de nouvelle contamination des produits trait par les autres. La chromatographie fait intervenir une grande varit dappareils ; ceux-ci ne doivent gnralement servir qu la purification dun seul produit et doivent tre striliss ou dsinfects entre chaque lot. Lutilisation du mme matriel diffrents stades du traitement doit tre vite. Les critres dacceptation, la dure de vie et la mthode de nettoyage ou de strilisation des colonnes doivent tre dfinis.

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Principes oprationnels 34. 35.

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CONTRLE DE LA QUALIT 41. Les contrles effectus en cours de fabrication jouent un rle particulirement important pour garantir luniformit de la qualit des mdicaments biologiques. Ces contrles qui sont fondamentaux pour la qualit (par exemple llimination virale) mais ne peuvent tre effectus sur le produit fini, doivent intervenir un stade appropri de la production. Il est parfois ncessaire de conserver des chantillons de produits intermdiaires en quantit suffisante et dans des conditions de stockage appropries pour pouvoir recommencer ou confirmer un contrle de lot. Une surveillance continue de certaines oprations de production savre ncessaire, comme par exemple pour la fermentation. Les enregistrements des mesures forment alors un des lments du dossier de lot. Une attention particulire doit tre accorde aux exigences du contrle de la qualit lorsquun systme de culture continue est utilis. _________

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LD.3. FABRICATION DES MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES PRINCIPE La fabrication des mdicaments radiopharmaceutiques doit tre entreprise conformment aux principes noncs dans les Parties I et II du Guide des bonnes pratiques de fabrication des mdicaments (BPF). La prsente annexe aborde, tout particulirement, certaines de ces pratiques, qui peuvent tre spcifiques aux mdicaments radiopharmaceutiques. Note i. : La prparation de mdicaments radiopharmaceutiques dans les services de pharmacie des tablissements de sant, en liaison avec les services de mdecine nuclaire, impliquant l'utilisation de gnrateurs, de trousses et de prcurseurs qui bnficient dune autorisation de mise sur le march ou d'une autorisation dlivre par lAfssaps, n'est pas concerne par la prsente ligne directrice, moins d'tre rgie par la rglementation nationale. Note ii. : Conformment aux prescriptions en vigueur en matire de protection contre les radiations, il convient de veiller ce que toute exposition des fins mdicales s'effectue sous la responsabilit d'un praticien. Une personne comptente en matire de radioprotection du secteur mdical doit tre disponible lors de toute pratique de mdecine nuclaire thrapeutique et diagnostique. Note iii. : La prsente annexe s'applique galement radiopharmaceutiques utiliss dans les recherches biomdicales. aux mdicaments

Note iv. : Le transport de mdicaments radiopharmaceutiques est rglement par l'Agence internationale de l'nergie atomique (AIEA) et les exigences en vigueur en matire de protection contre les radiations. Note v. : Il est admis qu'il existe des mthodes acceptables, autres que celles dcrites dans la prsente annexe, permettant de satisfaire les principes d'assurance qualit. Les autres mthodes doivent faire l'objet d'une validation et fournir un niveau d'assurance qualit au moins quivalent ceux viss dans la prsente annexe. INTRODUCTION 1. La fabrication et la manipulation de mdicaments radiopharmaceutiques comportent un risque. Le niveau de risque dpend, en particulier, des types de radiation, de l'nergie des radiations, et de la demie-vie des isotopes radioactifs. Il est indispensable de prter une attention particulire la prvention de la contamination croise, la rtention des radionuclides (contaminants radioactifs), et l'limination des dchets. En raison de la courte dure de vie des radionuclides qu'ils contiennent, certains mdicaments radiopharmaceutiques peuvent tre librs avant l'achvement de tous les tests de contrle de la qualit. En pareil cas, il est essentiel de dcrire de manire dtaille et exacte l'intgralit de la procdure de libration, notamment les responsabilits du personnel impliqu et l'valuation continue de l'efficacit du systme d'assurance qualit. La prsente ligne directrice s'applique aux procdures de fabrication suivies par les fabricants industriels, les centres et instituts nuclaires, ainsi que les centres de tomographie par mission de positons (TEP) pour la production et le contrle de la qualit des types de produits suivants : - Mdicaments radiopharmaceutiques, - Mdicaments radiopharmaceutiques metteurs de positons (TEP), - Prcurseurs radioactifs destins la production de mdicaments radiopharmaceutiques, et - Gnrateurs de radionuclides.

2.

3.

74
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Type de fabrication

Non inclus dans le BPF - Parties II et I y compris les annexes primtre des BPF* correspondantes

Mdicaments radiopharmaceutiques Mdicaments radiopharmaceutiques TEP Prcurseurs radioactifs Gnrateurs de Radionuclides

Racteur/Cyclotron
Production

Synthse tapes de Traitement, chimique purification formulation et distribution

Rpartition aseptique ou strilisation finale

Racteur/Cyclotron
Production

Traitement

* La cible et le systme de transfert du cyclotron lenceinte de synthse peuvent tre considrs comme la premire tape de la fabrication des substances actives. 4. Le fabricant de la forme finale des mdicaments radiopharmaceutiques dcrit et justifie les tapes de fabrication de la substance active et du mdicament final, ainsi que la partie (I ou II) des BPF qui s'applique aux tapes de traitement/fabrication concernes. La prparation des mdicaments radiopharmaceutiques exige de se conformer aux prescriptions en vigueur en matire de protection contre les radiations. Les mdicaments radiopharmaceutiques destins tre administrs par voie parentrale satisfont aux exigences de strilit applicables aux mdicaments parentraux et, lorsqu'il y a lieu, aux conditions de travail aseptiques fixes pour la fabrication des mdicaments striles, exposes dans la ligne directrice 1 (LD.1) de la partie 1 du prsent guide. Les spcifications et les procdures relatives aux essais de contrle de la qualit des mdicaments radiopharmaceutiques les plus couramment utiliss sont prcises dans la Pharmacope europenne ou dans l'autorisation de mise sur le march. Les mdicaments radiopharmaceutiques exprimentaux destins des recherches biomdicales doivent tre, en outre, conformes aux principes noncs dans la ligne directrice 13 (LD.13) de la partie I du prsent guide. Il est plus particulirement important de s'assurer de la qualit des mdicaments radiopharmaceutiques lors de leur fabrication en raison de leurs caractristiques propres, des faibles volumes et, dans certains cas, de la ncessit d'administrer le produit avant l'achvement de tous les contrles. l'instar de tous les produits pharmaceutiques, ces mdicaments doivent tre correctement protgs contre les risques de contamination (croise ou non). Il faut toutefois protger galement l'environnement et les oprateurs des radiations. Ceci implique quil est trs important de disposer d'un systme d'assurance qualit efficace. Il est important que les donnes de contrle continu des locaux et des processus soient rigoureusement enregistres et values et fassent partie intgrante du processus de libration.

5. 6.

7.

Essais cliniques 8.

ASSURANCE QUALITE 9.

10.

11.

75
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12.

Les principes de qualification et de validation sappliquent la fabrication des mdicaments radiopharmaceutiques. Par ailleurs, le recours une dmarche de gestion des risques doit servir dterminer l'tendue de qualification/validation, en privilgiant une combinaison du Guide des bonnes pratiques de fabrication et des exigences en vigueur en matire de protection contre les radiations. Toutes les oprations de fabrication sont excutes sous la responsabilit d'un personnel justifiant d'une comptence supplmentaire en matire de radioprotection. Le personnel participant la production, au contrle analytique, et la libration des mdicaments radiopharmaceutiques reoit une formation approprie sur les aspects du systme de gestion qualit qui sont spcifiques ce type de mdicaments. Il incombe au pharmacien responsable d'assumer l'entire responsabilit de la libration des produits. L'ensemble du personnel (y compris celui affect au nettoyage et la maintenance) qui travaille dans les zones de fabrication de produits radioactifs doit galement avoir reu une formation complmentaire spcifique adapte ces types de procdures et de produits. Lorsque les installations de production sont partages avec des instituts de recherche, le personnel de recherche doit avoir reu une formation approprie sur les BPF ; de plus, l'assurance qualit doit valuer et approuver les activits de recherche afin de s'assurer qu'elles ne prsentent aucun danger pour la fabrication de mdicaments radiopharmaceutiques.

PERSONNEL 13.

14.

15.

LOCAUX ET MATERIEL Dispositions gnrales 16. Les produits radioactifs doivent tre fabriqus dans des locaux contrls (sur le plan de l'environnement et de la radioactivit). Toutes les tapes de fabrication doivent avoir lieu dans des locaux indpendants ddis aux mdicaments radiopharmaceutiques. Il convient dtablir et de mettre en uvre des mesures destines prvenir les risques de contamination croise par le personnel, les matriaux, les radionuclides, etc. Des quipements ferms ou totalement isols sont utiliss lorsque cela est ncessaire. Lorsque des quipements ouverts sont utiliss ou lorsque les quipements sont ouverts, des dispositions sont prises pour minimiser le risque de contamination. Lvaluation des risques doit dmontrer que le niveau de propret de lenvironnement propos convient au type de produit en cours de fabrication. L'accs aux zones de fabrication se fait par un vestiaire rserv au personnel autoris. Les postes de travail et leur environnement sont soumis un contrle de la radioactivit, de la qualit particulaire et microbiologique, conformment aux exigences tablies lors de la qualification de performance. La maintenance prventive, les programmes dtalonnage et de qualification sont suivis de manire s'assurer que l'ensemble des installations et du matriel utiliss lors de la fabrication de mdicaments radiopharmaceutiques sont adapts et qualifis. Ces activits sont menes par du personnel comptent et les enregistrements doivent tre tenus jour. La contamination par des produits radioactifs est surveille soit directement en utilisant des dtecteurs de radioactivit, soit indirectement par des frottis pratiqus sur les surfaces, et des prcautions doivent tre prises.

17.

18. 19.

20.

21.

76
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22.

Le matriel est conu de sorte que les surfaces entrant en contact avec le produit ne doivent pas ragir avec celui-ci, ni labsorber, ni librer dimpurets susceptibles daltrer la qualit du mdicament radiopharmaceutique. Il convient d'viter toute recirculation de l'air provenant de la zone de manipulation de produits radioactifs, sauf si cela est justifi. Les conduites d'vacuation d'air seront conues pour minimiser le risque de contamination de l'environnement par des particules et gaz radioactifs. Par ailleurs, il conviendra de prendre des mesures adaptes pour protger les zones datmosphre contrle contre toute contamination microbienne ou particulaire. Afin de contenir les particules radioactives, il peut tre ncessaire dabaisser la pression de lair dans les zones o les produits sont exposs, par rapport aux zones environnantes. Toutefois, il reste indispensable de protger le produit contre toute contamination de lenvironnement. Cela est possible en utilisant par exemple des systmes barrire ou des sas agissant comme des puits de pression. Les mdicaments radiopharmaceutiques striles peuvent tre rpartis en deux catgories : ceux qui sont fabriqus aseptiquement et ceux qui font l'objet d'une strilisation terminale. Un niveau de propret de l'environnement adapt au type d'opration raliser est maintenu dans les locaux. S'agissant de la fabrication de produits striles, les exigences de propret sont conformes celles dcrites dans la LD.1 de la partie I du prsent guide dans la zone de travail o les produits ou les conteneurs peuvent tre exposs l'environnement. Pour la fabrication de mdicaments radiopharmaceutiques, une valuation des risques peut tre effectue afin de dterminer les diffrentiels de pression appropris, le sens de l'coulement de l'air, et la qualit de l'air. En cas dutilisation de systmes ferms et automatiss pour la synthse chimique, la purification et la rpartition aseptique en enceintes blindes (ou Hot cell), un environnement de classe C est appropri. Une fois fermes, les enceintes blindes doivent atteindre un haut niveau de propret de lair, par filtration de lair entrant. Les activits aseptiques doivent tre ralises dans une zone de classe A. Avant le dbut du processus de fabrication, lassemblage du matriel et des consommables striliss comme les cathters, les filtres, les flacons striles bouchs et les flacons connects de faon tanche pour recevoir les fluides provenant de lenceinte de synthse, doit tre ralis dans des conditions aseptiques. L'ensemble des documents relatifs la fabrication de mdicaments radiopharmaceutiques sont rdigs, examins, approuvs et diffuss suivant des procdures crites. Il convient d'tablir par crit les spcifications des matires premires, de l'tiquetage et des matriaux d'emballage, des produits intermdiaires essentiels, et du mdicament radiopharmaceutique fini. Il convient galement de prvoir des spcifications pour tout autre lment important intervenant dans le processus de fabrication, comme les auxiliaires de traitement, les joints et les kits de filtration strile, qui peuvent avoir une incidence sur la qualit. Des critres dacceptation sont tablis pour les mdicaments radiopharmaceutiques, incluant les critres de libration et les spcifications de stabilit (par exemple, lidentification isotopique, lactivit volumique, la puret et lactivit spcifique). Les registres tenus pour l'utilisation du matriel important, pour le nettoyage, la dsinfection ou la strilisation et l'entretien doivent faire figurer le nom et le numro de

23.

24.

Production strile 25.

26.

27.

28.

DOCUMENTATION 29.

30.

31.

32.

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lot du produit, la date, l'heure et la signature des personnes ayant effectu ces oprations. 33. Les registres sont conservs pendant une dure d'au moins trois ans, sauf si un dlai de conservation autre est prvu dans la rglementation nationale. Il faut viter de fabriquer simultanment diffrents produits radioactifs un mme poste (par exemple dans une mme enceinte blinde ou sous un mme flux dair laminaire) afin de minimiser le risque de contamination croise radioactive ou de substitution. Une attention particulire doit tre apporte aux validations, notamment la validation des systmes informatiss. La production des lots de validation doit tre effectue avant lintroduction des nouvelles procdures de fabrication. La validation des systmes informatiss doit tre effectue conformment aux principes noncs dans la ligne directrice 11 (LD.11) de la partie I du prsent guide. Les paramtres critiques doivent normalement tre identifis avant ou pendant la validation et les limites de reproductibilit du processus doivent tre tablies. Les tests dintgrit des filtres membranes sont effectus pour les produits remplis aseptiquement en tenant compte des exigences de radioprotection et de maintien de la strilit du filtre. En raison du risque dexposition aux radiations, il est admis que ltiquetage des contenants primaires soit effectu avant la fabrication. Les flacons vides et prbouchs peuvent tre pr-tiquets en napposant quune partie des informations, avant filtration et remplissage. Cette procdure ne doit avoir aucune incidence sur la strilit ou ne doit pas empcher le contrle visuel des flacons remplis. Certains mdicaments radiopharmaceutiques peuvent tre distribus et utiliss aprs valuation du dossier de lot, mme si les contrles microbiologiques et chimiques ne sont pas encore tous raliss. La libration des produits radiopharmaceutiques peut tre effectue en deux tapes ou plus, avant et aprs la ralisation de tous les contrles analytiques requis : a) Evaluation par une personne dsigne des dossiers de lot qui doivent comprendre les conditions de production et les donnes de contrles analytiques, avant expdition vers les services hospitaliers. b) Evaluation des donnes analytiques finales, en sassurant que tous les carts par rapport aux procdures normales sont documents, justifis et approuvs, avant certification crite par le Pharmacien Responsable et utilisation du produit. Quand les rsultats des contrles ne sont pas disponibles avant lutilisation du produit, le Pharmacien responsable doit certifier la conformit du lot de manire conditionnelle avant son utilisation et doit galement le certifier aprs obtention de tous les rsultats des contrles. 40. La plupart des mdicaments radiopharmaceutiques est destine tre utilise dans un dlai court et la dure de validit au regard de la stabilit radioactive doit tre clairement indique. Les mdicaments radiopharmaceutiques contenant des radionuclides dont la demievie est longue doivent faire l'objet de tests visant dmontrer qu'ils satisfont tous les critres dacceptation applicables avant d'tre librs et certifis par le pharmacien responsable.

PRODUCTION 34.

35.

36. 37.

38.

CONTROLE DE LA QUALITE 39.

41.

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42.

Avant la ralisation des tests, il est possible de stocker des chantillons afin de permettre une dcroissance suffisante de la radioactivit. Tous les tests, y compris le test de strilit, doivent tre effectus ds que possible. Il convient d'tablir une procdure crite dtaillant l'valuation des donnes analytiques et des donnes de production qui doivent tre examines avant l'expdition du lot. Les produits qui ne rpondent pas aux critres dacceptation doivent tre rejets. Si le produit est retrait, il convient de suivre des procdures prtablies et le produit fini doit tre conforme aux critres dacceptation avant libration. Les produits finis retourns ne peuvent tre retraits et doivent tre stocks comme des dchets radioactifs. Une procdure doit aussi dcrire les mesures prendre par le Pharmacien responsable si des rsultats de contrle non conformes (hors spcifications) sont obtenus aprs expdition et avant lexpiration du produit. De tels incidents doivent faire lobjet dinvestigations et dactions correctives appropries et suivies. Des mesures doivent tre prises afin dviter la rptition des incidents. Cette activit doit faire lobjet de compte-rendus. Les informations sont transmises, si ncessaire, la personne responsable du service hospitalier. Dans ce but, un systme de traabilit des mdicaments radiopharmaceutiques doit tre mis en place. Un systme permettant de vrifier la qualit des matires premires doit tre mis en place. Lagrment dun fournisseur doit comprendre une valuation qui garantisse que la matire premire respecte rigoureusement ses spcifications de qualit. Les matires premires, les articles de conditionnement et les auxiliaires de fabrication indispensables sont achets auprs de fournisseurs approuvs. Des chantillons en nombre suffisant de mdicaments radiopharmaceutiques prlevs sur chaque lot de produits finis sont conservs pendant au moins six mois aprs l'expiration de la date de validit du mdicament fini, ou moins, si cela est justifi par une analyse de risque. Des chantillons des matires premires, autres que les gaz, les solvants ou l'eau utilise dans le processus de fabrication, doivent tre conservs pendant au moins deux ans aprs la libration du produit. Cette dure peut tre courte si la priode de stabilit du matriau indique dans les spcifications correspondantes est plus courte. D'autres conditions peuvent tre dfinies avec laccord de lautorit comptente, pour l'chantillonnage et la conservation des matires premires et des produits fabriqus individuellement ou en petites quantits, ou lorsque leur stockage peut ventuellement poser des problmes particuliers. La distribution du produit fini dans des conditions contrles, avant obtention de tous les rsultats des contrles, est acceptable pour les produits radiopharmaceutiques, condition que le produit ne soit pas administr par le destinataire avant que des rsultats de contrle satisfaisants naient t reus et valus par une personne dsigne. ________

43.

44.

45.

46.

47.

CHANTILLONS DE REFERENCE ET DE RESERVE 48.

49.

50.

DISTRIBUTION 51.

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GLOSSAIRE - PREPARATION Manipulation et marquage radioactif de trousses avec un radionuclide lu de gnrateurs ou avec des prcurseurs radioactifs, dans un hpital. Les trousses, gnrateurs et prcurseurs doivent avoir obtenu une autorisation de mise sur le march ou dlivre par lAfssaps. - FABRICATION Production, contrle de la qualit, libration et livraison de mdicaments radiopharmaceutiques fabriqus partir de la substance active et des matires premires. - ENCEINTES BLINDEES ( Hot-Cells ) Postes de travail blinds destins la fabrication et la manipulation de matires radioactives. Les enceintes blindes ne sont pas obligatoirement conues comme des isolateurs. - PERSONNE QUALIFIEE Comme indiqu dans les directives 2001/82/CE et 2001/83/CE. Les responsabilits de la personne qualifie sont dtailles dans la ligne directrice 16 (LD.16) de la partie I du prsent guide. _________ LD.4 et LD 5 (Sans objet) ________

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LD.6. FABRICATION DES GAZ USAGE MDICAL 1 1. PRINCIPE La prsente annexe traite de la fabrication des gaz usage mdical, activit industrielle spcialise mene en gnral par d'autres entreprises que les entreprises pharmaceutiques. Elle ne couvre pas la fabrication et la manipulation des gaz usage mdical dans les hpitaux, qui relvent de dispositions spcifiques. Toutefois, certaines parties de la prsente annexe peuvent servir de base l'exercice de ces activits. La fabrication des gaz usage mdical se droule gnralement en circuit ferm. De la sorte, la contamination du produit par l'environnement est minimale. Il subsiste cependant un risque de contamination croise avec d'autres gaz. La fabrication des gaz usage mdical doit se conformer aux exigences de base des BPF et de ses annexes applicables, aux normes de la pharmacope et aux lignes directrices nonces ci-dessous. 2. PERSONNEL 2.1. Le pharmacien responsable doit avoir une connaissance approfondie de la production et du contrle des gaz usage mdical. 2.2. Tous les membres du personnel impliqus dans la fabrication des gaz usage mdical doivent comprendre les exigences des BPF applicables ces gaz et doivent tre conscients des aspects critiques importants et des risques potentiels que prsentent ces gaz pour les patients. 3. LOCAUX ET MATRIEL Le remplissage des gaz usage mdical et celui des gaz usage non mdical doivent s'effectuer dans des zones distinctes et aucun change de rcipients ne doit avoir lieu entre ces zones. A titre exceptionnel, il peut tre admis d'avoir recours un remplissage par campagnes dans une mme zone, condition que des prcautions particulires soient prises et qu'il soit procd la validation ncessaire. Les locaux doivent tre suffisamment spacieux pour que les oprations de fabrication, de contrle et de stockage se droulent sans risque de confusion. Ils doivent tre propres et ordonns de faon favoriser un travail mthodique et un stockage adquat. Les zones de remplissage doivent tre suffisamment grandes et bien agences pour pouvoir : 3.1. Locaux 3.1.1.

3.1.2.

3.1.3.

a) Disposer de zones distinctes et dlimites en fonction des diffrents gaz ; b) Sparer et identifier de faon claire les bouteilles vides et les bouteilles diffrents stades de production (ex. en attente de remplissage , rempli , en quarantaine , libr , refus ). La mthode employe pour raliser ces diffrents niveaux de sparation dpend de la nature, de l'importance et de la complexit de l'ensemble de l'opration, mais des zones dlimites au sol, des cloisons, des barrires, des panneaux ou tout autre moyen appropri peuvent tre utiliss.

Arrt du 10 aot 2004.

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3.2. Matriel 3.2.1. 3.2.2. Tout le matriel de fabrication et de contrle doit tre qualifi et talonn rgulirement, de manire approprie. Il est indispensable de s'assurer que chaque gaz est introduit dans le rcipient adquat. Except pour des procds de remplissage automatiss qui ont t valids, les canalisations transportant des gaz diffrents ne doivent pas tre relies entre elles. Les rampes de remplissage doivent tre quipes de raccords qui s'adaptent uniquement aux robinets des rcipients contenant le gaz ou le mlange de gaz donn, de sorte que seuls des rcipients appropris puissent tre raccords la rampe de remplissage (les raccords des rampes de remplissage et des robinets des rcipients peuvent faire l'objet de normes nationales ou internationales). Les oprations de rparation et d'entretien ne doivent pas affecter la qualit des gaz usage mdical. Le remplissage des gaz usage non mdical doit tre vit dans des zones et avec du matriel destins la production de gaz usage mdical. Des exceptions peuvent tre envisageables condition que la qualit du gaz utilis des fins non mdicales soit au moins gale celle du gaz usage mdical et que les principes des BPF soient respects. Une mthode valide doit permettre de prvenir tout reflux dans la canalisation alimentant la zone de remplissage des gaz usage non mdical, afin d'empcher toute contamination des gaz usage mdical. Les rservoirs de stockage et les citernes mobiles doivent tre ddis un gaz et une qualit bien dfinie de ce gaz. Toutefois, un gaz usage mdical liqufi peut tre stock ou transport dans les mmes rservoirs que le gaz de mme nature destin d'autres applications, condition que la qualit de ce dernier soit au moins gale celle du gaz usage mdical.

3.2.3. 3.2.4.

3.2.5.

4.

DOCUMENTATION

4.1. Les donnes incluses dans les dossiers de chaque lot de bouteilles remplies doivent garantir la traabilit de chaque bouteille eu gard aux principaux aspects des oprations de remplissage concernes. Il convient d'enregistrer les donnes suivantes : - nom du produit ; - date et heure des oprations de remplissage ; - rfrence au poste de remplissage utilis ; - matriel utilis ; - nom et rfrence de la spcification du gaz ou de chaque gaz d'un mlange ; - oprations effectues pralablement au remplissage (voir point 30) ; - quantit et capacit des bouteilles avant et aprs remplissage ; - nom de la personne excutant l'opration de remplissage ; - initiales des oprateurs de chaque tape importante (vide de ligne, rception des bouteilles, vidage des bouteilles...) ; - paramtres cls ncessaires pour garantir un remplissage correct dans des conditions standard ;

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- rsultats des essais de contrle de la qualit et, lorsque le matriel de contrle est talonn avant chaque utilisation, spcification du gaz de rfrence et rsultats des contrles d'talonnage ; - rsultats des contrles appropris afin de s'assurer que les rcipients ont t remplis ; - exemplaire de l'tiquette portant le numro du lot ; - renseignements concernant tout problme ou vnement inhabituel, et autorisation signe pour toute drogation aux instructions de remplissage ; - en signe d'accord, date et signature de la personne responsable de la surveillance de l'opration de remplissage. 5. PRODUCTION 5.1. Toutes les tapes critiques des diffrents procds de fabrication doivent faire l'objet d'une validation. 5.2. Production de vrac 5.2.1. Les gaz en vrac destins tre utiliss en tant que mdicaments peuvent tre prpars par synthse chimique, ou obtenus partir de ressources naturelles aprs avoir t le cas chant purifis (par exemple, dans une centrale de distillation fractionne de l'air). Ces gaz peuvent tre considrs comme des principes actifs pharmaceutiques ou comme des produits pharmaceutiques en vrac, selon la dcision de l'autorit nationale comptente. 5.2.2. Les documents relatifs la puret, la prsence d'autres composants et d'ventuelles impurets dans le gaz source et aux tapes de purification doivent tre disponibles, chaque fois que cela s'avre ncessaire. Des logigrammes des diffrents procds doivent tre disponibles. 5.2.3. Toutes les tapes de sparation et de purification doivent tre conues de faon fonctionner de manire optimale. Par exemple, il importe d'liminer les impurets susceptibles d'interfrer sur l'tape de purification suivante. 5.2.4. Les tapes de sparation et de purification doivent tre valides en termes d'efficacit et contrles en s'appuyant sur les rsultats de la validation. Chaque fois que cela s'avre ncessaire, les contrles en cours de fabrication doivent comporter une analyse en continu afin d'assurer la surveillance du processus. La maintenance et le remplacement du petit matriel d'usage courant, tels les filtres de purification, doivent se fonder sur les rsultats du contrle et de la validation. 5.2.5. Chaque fois que cela s'avre ncessaire, les limites de temprature du procd doivent tre documentes et les contrles en cours de fabrication doivent inclure la mesure des tempratures. 5.2.6. Les systmes informatiques utiliss dans les procds de contrle ou de surveillance doivent tre valids. 5.2.7. Pour les processus continus, la dfinition du lot doit tre documente et rapporte l'analyse du gaz en vrac. 5.2.8. Le niveau de qualit et d'impurets du gaz doit tre contrl en continu au cours de sa production. 5.2.9. La qualit microbiologique de l'eau utilise pour le refroidissement au cours de la compression de l'air doit tre contrle si celle-ci est en contact avec le gaz. 5.2.10. Toutes les oprations de transfert de gaz liqufis depuis le premier rservoir de stockage, ainsi que les contrles effectus avant ces transferts, doivent s'effectuer conformment des procdures crites, rdiges afin d'viter toute contamination.

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La ligne de transfert doit tre quipe d'un clapet anti-retour ou de tout autre dispositif appropri. Une attention particulire doit tre accorde la purge des flexibles et la connexion des raccords. 5.2.11. Des livraisons de gaz peuvent tre ajoutes aux rservoirs de stockage de vrac contenant un reliquat du mme gaz provenant de livraisons diffrentes. Les rsultats d'analyse d'un chantillon doivent dmontrer que la qualit du gaz livr est acceptable. Le prlvement peut tre fait : - sur le gaz livr avant l'ajout de la livraison ; - ou sur le rservoir de stockage du vrac aprs l'ajout et le mlange. 5.2.12. Les gaz en vrac destins tre utiliss en tant que mdicaments doivent tre dfinis en tant que lots, contrls conformment aux monographies de la pharmacope et librs en vue du remplissage. 5.3. Remplissage et tiquetage 5.3.1. Le lot doit tre dfini pour le remplissage des gaz usage mdical. 5.3.2. Les rcipients destins aux gaz usage mdical doivent tre conformes aux spcifications techniques appropries. Les sorties de robinet doivent tre munies aprs remplissage d'un systme de garantie d'inviolabilit. Il est prfrable que les bouteilles soient munies de robinets pression rsiduelle (positive) en vue d'assurer une protection adquate contre toute contamination. 5.3.3. Les rampes de remplissage des gaz usage mdical et les bouteilles doivent tre ddies un gaz simple ou un mlange de gaz donn (voir aussi 7). Un systme doit tre mis en place en vue d'assurer la traabilit des bouteilles et des robinets. 5.3.4. Le nettoyage et la purge du matriel de remplissage et des canalisations doivent se drouler selon des procdures crites. Cela est particulirement important aprs des oprations de maintenance ou aprs rupture de l'intgrit du systme. La vrification de l'absence de contaminants doit tre effectue pralablement la mise en service de la ligne. Des enregistrements doivent tre conservs. 5.3.5. L'aspect intrieur des bouteilles doit tre examin visuellement : - lorsqu'il s'agit de nouvelles bouteilles ; - aprs toute preuve hydraulique ou test quivalent. Aprs fixation du robinet, celui-ci doit tre maintenu en position ferme en vue de prvenir toute contamination de la bouteille. 5.3.6. Les vrifications effectuer avant le remplissage doivent notamment consister : - contrler la pression rsiduelle (> 3 5 bars) en vue de s'assurer que la bouteille n'est pas vide ; - mettre de ct les bouteilles sans pression rsiduelle en vue de les soumettre des oprations supplmentaires afin de s'assurer qu'elles ne sont pas contamines par de l'eau ou d'autres contaminants. Dans ce cas, il peut tre procd un nettoyage selon des mthodes valides ou un examen visuel, selon ce qui est justifi ; - s'assurer que toutes les tiquettes de lot et autre tiquettes endommages ont t enleves ; - examiner l'aspect extrieur de chaque robinet et bouteille afin de reprer les bosselures, les brlures dues l'arc de soudage, les dbris et autres dommages, ainsi que la prsence de graisse ou d'huile ; les bouteilles doivent tre nettoyes, contrles et entretenues de manire approprie ;

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- vrifier que le raccord du robinet de chaque bouteille ou rcipient cryognique est du type appropri pour le gaz usage mdical concern ; - vrifier que chaque bouteille rpond toujours aux exigences de la rglementation nationale ou internationale en contrlant la date de la dernire preuve hydraulique, ou test quivalent ; - vrifier que chaque rcipient est de la couleur approprie selon la norme en vigueur. 5.3.7. Les bouteilles retournes au fabricant en vue d'un nouveau remplissage doivent tre soigneusement prpares afin de minimiser les risques de contamination. Pour les gaz comprims, le niveau d'impuret thorique maximal doit tre de 500 ppm v/v pour une pression de remplissage de 200 bars (et valeurs quivalentes pour d'autres pressions de remplissage). Les bouteilles doivent tre prpares de la manire suivante : - le gaz rsiduel de chaque bouteille doit tre limin en procdant une mise sous vide ( une pression absolue rsiduelle infrieure 150 millibars) ; - ou chaque rcipient doit tre vidang, puis purg selon des mthodes valides (pressurisation partielle minimale de 7 bars, puis vidange). Pour les bouteilles munies de robinets pression rsiduelle (positive), il suffit de procder une mise sous vide 150 millibars lorsque la pression est positive. L'alternative consiste effectuer une analyse complte du gaz rsiduel de chaque rcipient individuel. 5.3.8. Il importe de procder aux vrifications appropries pour garantir que les rcipients ont t remplis. On peut avoir une indication du remplissage correct d'une bouteille en vrifiant que sa surface extrieure est chaude si on la touche lgrement au cours du remplissage. 5.3.9. Chaque bouteille doit tre tiquete et peinte de la couleur approprie. Le numro de lot et/ou la date de remplissage et la date de premption peuvent figurer sur une tiquette spare. 6. CONTRLE DE QUALIT 6.1. L'eau utilise pour l'preuve hydraulique doit tre de qualit au moins quivalente celle de l'eau potable et doit faire l'objet d'une surveillance microbiologique rgulire. 6.2. Tout gaz usage mdical doit tre contrl et libr conformment ses spcifications. En outre, sa conformit l'intgralit des exigences pertinentes de la pharmacope doit tre vrifie une frquence suffisante pour s'assurer de son respect dans le temps. 6.3. Le gaz en vrac doit tre libr en vue du remplissage (voir 24). 6.4. Lorsqu'un gaz usage mdical simple est conditionn sur une rampe de remplissage comportant plusieurs bouteilles, il faut contrler l'identit, le dosage et, si ncessaire, la teneur en eau du contenu d'au moins une bouteille pour chaque cycle de remplissage, chaque changement de bouteilles sur la rampe. 6.5. Lorsqu'un gaz usage mdical simple est conditionn dans des bouteilles une par une par des oprations de remplissage individuelles, l'identit et le dosage du produit doivent tre contrls sur au moins une bouteille pour chaque cycle de remplissage continu. Par cycle de remplissage continu, on entend par exemple, la production ralise par une mme quipe, utilisant le mme matriel et le mme lot de gaz en vrac. 6.6. Dans le cas d'un gaz usage mdical obtenu par mlange dans une bouteille d'au moins deux gaz provenant de la mme rampe de remplissage, l'identit, le dosage et si

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ncessaire la teneur en eau de chaque gaz principe actif (component gas), ainsi que l'identit du gaz excipient (balance gas), doivent tre contrls sur au moins une bouteille pour chaque cycle de remplissage. Lorsque les bouteilles sont remplies une par une, il faut contrler l'identit et le dosage des gaz principes actifs sur chaque bouteille et l'identit du gaz excipient sur au moins une bouteille pour chaque cycle de remplissage continu. 6.7. Lorsque les gaz sont mlangs dans la canalisation avant le remplissage (par exemple un mlange de protoxyde d'azote et d'oxygne), il est ncessaire d'analyser en continu le mlange au cours du remplissage. 6.8. Lorsqu'une bouteille est remplie avec plusieurs gaz, le procd de remplissage doit garantir que les gaz sont correctement mlangs dans chaque bouteille, de faon homogne. 6.9. Afin de reprer les fuites, chaque bouteille remplie doit tre contrle par une mthode approprie pralablement la mise en place du systme de garantie d'inviolabilit. Lorsqu'un prlvement et des contrles sont effectus, le test de fuite doit tre ralis aprs les contrles. 6.10. Pour les rcipients cryogniques livrs au domicile des utilisateurs, l'identit et le dosage du contenu de chaque rcipient doivent tre contrls. 6.11. Il n'est pas ncessaire que les rcipients cryogniques conservs par les clients et remplis sur place l'aide de citernes mobiles ddies soient analyss aprs le remplissage si l'entreprise qui a effectu ce remplissage fournit le certificat d'analyse d'un chantillon prlev dans la citerne mobile. Les rcipients cryogniques conservs par les clients doivent tre rgulirement contrls en vue de confirmer la conformit de leur contenu aux exigences de la pharmacope. 6.12. Sauf indication contraire, l'chantillothque n'est pas requise. 7. STOCKAGE ET LIBRATION 7.1. Aprs remplissage, toutes les bouteilles doivent tre mises en quarantaine jusqu' ce que le pharmacien responsable procde leur libration. 7.2. Les bouteilles de gaz doivent tre stockes sous abri et ne doivent pas tre soumises des tempratures extrmes. Les zones de stockage doivent tre propres, sches, bien ventiles et dpourvues de matires inflammables, afin que les bouteilles restent propres jusqu' leur utilisation. 7.3. L'agencement des zones de stockage doit permettre la sparation des diffrents gaz et des bouteilles pleines et vides, ainsi que la rotation des stocks selon la mthode premier entr - premier sorti . 7.4. Les bouteilles de gaz doivent tre protges des intempries au cours du transport. Des conditions de stockage et de transport particulires doivent tre mises en uvre pour les mlanges de gaz pour lesquels un dmlange survient en cas de gel. ________ GLOSSAIRE - BOUTEILLE Rcipient transportable et sous pression, dont la capacit en eau n'excde pas 150 litres. Dans le prsent document, le terme bouteille recouvre galement la notion de cadre de bouteilles, le cas chant. - CADRE DE BOUTEILLES

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Ensemble de bouteilles maintenues dans une armature et relies par une tubulure multivoies, transportes et utilises en tant qu'unit. - CENTRALE DE DISTILLATION FRACTIONNEE DE LAIR Installation qui, partir de l'air atmosphrique et par des procds de purification, nettoyage, compression, refroidissement, liqufaction et distillation, spare l'air en oxygne, azote et argon. - CITERNE MOBILE Rcipient fix sur un vhicule pour le transport de gaz liqufi ou cryognique. - CLAPET ANTI-RETOUR Clapet muni d'un dispositif permettant un flux de gaz unidirectionnel uniquement. - EPREUVE HYDRAULIQUE Contrle effectu des fins de scurit conformment aux rgles nationales ou internationales en vue de s'assurer que les bouteilles ou les rservoirs peuvent rsister de fortes pressions. - GAZ Substance ou mlange de substances entirement gazeux 1,013 bars (101,325 kPa) et + 15 C ou ayant une pression de vapeur excdant 3 ba rs (300 kPa) + 50 C (ISO 10286). - GAZ COMPRIME Gaz entirement sous forme gazeuse - 50 C lorsqu 'il est conditionn sous pression (ISO 10286). - GAZ CRYOGENIQUE Gaz se liqufiant 1,013 bars une temprature infrieure - 150 C. - GAZ EN VRAC Tout gaz destin tre utilis en tant que mdicament, ayant pass tous les stades de la fabrication l'exclusion du conditionnement final. - GAZ LIQUEFIE Gaz partiellement liquide (une phase gazeuse surmontant une phase liquide) - 50 C lorsqu'il est conditionn sous pression. - GAZ A USAGE MEDICAL Tout gaz ou mlange de gaz destin tre administr des patients des fins thrapeutiques, diagnostiques ou prophylactiques, exerant son action par des moyens pharmacologiques et class en tant que mdicament. - IMPURETE RESIDUELLE THEORIQUE MAXIMALE Impuret gazeuse provenant d'une ventuelle rtropollution et subsistant aprs le prtraitement des bouteilles avant remplissage. Le calcul de l'impuret thorique maximale ne s'applique qu'aux gaz comprims et s'effectue en assimilant les gaz des gaz parfaits. - MISE SOUS VIDE Elimination du gaz rsiduel d'un rcipient en le mettant sous vide. - PURGE Opration visant vider et nettoyer une bouteille : par vidange et mise sous vide ; ou par vidange, pressurisation partielle avec le gaz concern puis vidange. 87
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- RAMPE DE REMPLISSAGE Equipement ou appareillage permettant de vider et de remplir simultanment un ou plusieurs rcipients. - RECIPIENT Rcipient cryognique, rservoir, citerne mobile, bouteille, cadre de bouteilles ou tout autre emballage se trouvant en contact direct avec le gaz usage mdical. - RECIPIENT CRYOGENIQUE Rcipient isol thermiquement, statique ou mobile, conu pour contenir des gaz liqufis ou cryogniques. Le gaz est soutir sous forme gazeuse ou liquide. - RESERVOIR Rcipient statique destin au stockage de gaz liqufi ou cryognique. - ROBINET Dispositif destin ouvrir et fermer les rcipients. - ROBINET A PRESSION RESIDUELLE (POSITIVE) Robinet quip d'un systme anti-retour maintenant une pression dfinie (environ 3 5 bars au-dessus de la pression atmosphrique) en vue d'viter toute contamination lors de l'utilisation. - VIDANGE Action visant abaisser la pression jusqu' la pression atmosphrique. - ZONE Partie des locaux consacre la fabrication des gaz usage mdical. __________

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LD.7. FABRICATION DES MDICAMENTS BASE DE PLANTES PRINCIPE Compte tenu de la nature souvent complexe et variable, du nombre et de la faible teneur en principes actifs dfinis de beaucoup de mdicaments base de plantes, le contrle des matires premires, le stockage et le traitement de ces produits revtent une importance toute particulire. LOCAUX Zones de stockage 1. Les plantes l'tat brut (non traites) doivent tre stockes dans des zones spares. La zone de stockage doit tre bien ventile et disposer d'un quipement de protection contre la pntration d'insectes ou d'autres animaux et spcialement les rongeurs. Des mesures efficaces doivent tre prises pour limiter la prolifration d'espces animales et de microorganismes introduits avec les plantes l'tat brut et pour viter les contaminations croises. Les rcipients doivent tre disposs de telle sorte qu'ils permettent l'air de circuler librement. Il convient d'accorder une attention particulire la propret et au bon entretien des zones de stockage particulirement lorsqu'une grande quantit de poussire est produite. Le stockage des plantes, extraits, teintures et autres produits peut rclamer des conditions particulires d'humidit, de temprature et de protection contre la lumire ; ces conditions doivent tre assures et vrifies. En vue de faciliter le nettoyage et d'viter une contamination croise, des dispositions particulires telles que l'extraction d'air, l'utilisation de locaux spcifiques etc..., doivent tre prises en prsence de dgagements de poussires dus des oprations d'chantillonnage, de pese, de mlange et de transformation des plantes l'tat brut.

2.

3.

Zone de production 4.

DOCUMENTATION Spcifications pour les matires premires 5. Outre les donnes dcrites dans le guide gnral (chapitre 4, point 4.11.), les spcifications des plantes utilises comme matires premires doivent comporter : - le nom botanique (avec, le cas chant, le nom de l'auteur de la classification, exemple Linn); - les donnes sur la source de la plante (pays ou rgion d'origine et, le cas chant, sur la culture, l'poque de la rcolte, les mthodes de cueillette, les pesticides ventuellement utiliss, etc...) ; - l'indication d'une utilisation totale ou partielle de la plante ; - la description du systme de schage lorsque la plante achete est sche ; - la description de la plante et ses caractristiques macroscopiques et microscopiques ; - les essais d'identification appropris portant, le cas chant, sur des composants actifs connus ou des marqueurs. Un spcimen authentique de rfrence doit tre disponible en vue des essais d'identification ; - la mthode de dosage, le cas chant, des constituants d'activit thrapeutique connue ou de marqueurs ;

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- les mthodes appropries pour la dtermination d'une ventuelle contamination par des pesticides et les limites admises ; - les essais visant dterminer les contaminations fongique et microbienne, y compris les aflatoxines et les infestations parasitaires et les limites admises ; - les essais pour rechercher les mtaux toxiques ainsi que les contaminants et les produits de falsification ventuels ; - les essais de recherche de substances trangres. Tout traitement destin rduire la contamination fongique ou microbienne doit tre document. Les spcifications comportant des donnes sur le traitement, les essais et les limites de rsidus doivent tre disponibles. Instructions relatives au traitement 6. Les instructions relatives au traitement doivent, d'une part, dcrire les diffrentes oprations que subit la plante l'tat brut, comme par exemple le schage, le concassage et le criblage et indiquer d'autre part le temps et les tempratures de la phase de schage et les mthodes utilises pour le contrle de la taille des fragments ou des particules. Elles doivent galement contenir une description du tamisage de scurit ou d'autres mthodes servant liminer les substances trangres. Pour la production de prparations base de drogues vgtales, les instructions doivent comporter des indications relatives au vhicule ou au solvant, la dure et la temprature d'extraction et une description de tous les stades de concentration et des mthodes utilises (voir aussi la note explicative "Qualit des mdicaments base de plantes", volume III de "La rglementation des mdicaments dans la Communaut europenne"). CHANTILLONNAGE 7. Comme la plante l'tat brut est constitue d'un mlange de plantes individuelles et qu'elle prsente par consquent une certaine htrognit, l'chantillonnage doit tre ralis avec un soin particulier par du personnel possdant les connaissances ncessaires. Chaque lot doit tre identifi par les documents qui s'y rapportent. Les personnes responsables du contrle de la qualit doivent tre spcialises dans le domaine des mdicaments base de plantes pour pouvoir procder aux essais d'identification, reconnatre les cas d'altration, relever la prsence du dveloppement fongiques, reprer les infestations, dceler l'absence d'uniformit d'une livraison de plantes l'tat brut etc... L'identit et la qualit des mdicaments base de plantes et des produits finis doivent tre contrles en conformit avec la note explicative "Qualit des mdicaments base de plantes". __________

CONTRLE DE LA QUALIT 8.

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LD.8. CHANTILLONNAGE DES MATIRES PREMIRES ET DES ARTICLES DE CONDITIONNEMENT PRINCIPE Lchantillonnage est une opration importante au cours de laquelle on ne prlve quune petite partie dun lot. On ne peut tirer de conclusions valables pour lensemble du lot partir dessais effectus sur des chantillons non reprsentatifs. Un chantillonnage correct constitue donc un lment essentiel dun systme dassurance de la qualit. Note : lchantillonnage fait lobjet du chapitre 6 (points 11 14) du guide des bonnes pratiques de fabrication des mdicaments. Cette ligne directrice donne des indications supplmentaires sur lchantillonnage des matires premires et des articles de conditionnement. PERSONNEL 1. Le personnel charg de lchantillonnage doit recevoir une formation initiale et continue pour pouvoir procder un chantillonnage correct. Cette formation doit porter sur : - les plans dchantillonnage, - les procdures crites dchantillonnage, - les techniques et le matriel de prlvement, - les risques de contamination croise, - les prcautions prendre en ce qui concerne les substances instables ou striles, - limportance de lexamen de laspect extrieur des matriaux, des rcipients et des tiquettes, - limportance de lenregistrement de toute circonstance imprvue ou inhabituelle. MATIRES PREMIRES 2. Lidentit dun lot entier de matires premires ne peut normalement tre garantie que si des chantillons individuels sont prlevs dans tous les rcipients contenant ce mme lot et quun essai didentification est effectu sur chaque chantillon. Il est possible de ne prlever quun certain nombre de rcipients lorsquune procdure valide a t tablie afin de garantir que lidentit mentionne sur ltiquette de chaque rcipient renfermant des matires premires nest jamais incorrecte. Cette validation doit notamment tenir compte des lments suivants : - la nature et le statut du fabricant et du fournisseur et leur connaissance des bonnes pratiques de fabrication de lindustrie pharmaceutique, - le systme dassurance de la qualit du fabricant des matires premires, - les conditions de production et de contrle des matires premires, - la nature des matires premires et des mdicaments auxquels elles sont destines. Dans ces conditions, il est possible quune procdure valide dispensant de lessai didentification sur chaque rcipient puisse tre admise pour : - des matires premires provenant dun fabricant ou dune usine ne produisant quun seul produit, - des matires premires provenant directement dun fabricant ou livres dans un rcipient scell par le fabricant, condition que lexprience montre sa fiabilit et que lacheteur (le fabricant du mdicament) ou un organisme officiellement agr procde rgulirement des audits du systme dassurance de la qualit du fabricant.

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Il est peu probable quune procdure puisse tre valide dune manire satisfaisante pour : - des matires premires fournies par un intermdiaire (par exemple un courtier) et dont le fabricant est inconnu ou ne subit pas daudits, - des matires premires destines des produits usage parentral. 4. La qualit dun lot de matires premires peut tre value grce au prlvement et lanalyse dun chantillon reprsentatif. Les chantillons utiliss pour les essais didentification peuvent tre employs cet effet. Le nombre dchantillons prlevs pour la prparation dun chantillon reprsentatif doit tre dfini statistiquement et mentionn dans un plan dchantillonnage. Le nombre dchantillons individuels pouvant tre mlangs pour former un chantillon moyen doit galement tre dfini en tenant compte de la nature de la matire premire, du fournisseur et de lhomognit de lchantillon moyen. Le plan dchantillonnage des articles de conditionnement doit notamment tenir compte des lments suivants : la quantit reue, la qualit exige, la nature du matriel (par exemple, articles de conditionnement primaire ou imprims), les mthodes de production, ainsi que la connaissance du systme dassurance de la qualit du fabricant de ces articles, fonde sur des audits. Le nombre dchantillons prlevs doit tre dfini statistiquement et mentionn dans un plan dchantillonnage. __________

ARTICLES DE CONDITIONNEMENT 5.

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LD.9. LIQUIDES, CRMES ET POMMADES PRINCIPE Au cours de leur fabrication, les liquides, crmes et pommades peuvent savrer particulirement vulnrables aux diverses contaminations, notamment celles dorigine microbienne. Par consquent, des mesures particulires doivent tre prises pour viter tout type de contamination. LOCAUX ET MATRIEL 1. Lutilisation de systmes ferms pour la fabrication et le transfert est recommande en vue de protger le produit contre les contaminations. Les locaux de production dans lesquels les produits ou les rcipients propres non ferms sont exposs lair doivent normalement tre ventils avec efficacit laide dair filtr. Les rservoirs, les rcipients, les canalisations et les pompes doivent tre conus et installs de sorte quils puissent tre facilement nettoys et, si ncessaire, dsinfects. En particulier, le matriel doit tre conu de faon comprendre un minimum de bras morts et demplacements o des rsidus saccumulent et contribuent la prolifration microbienne. Lutilisation de matriel en verre doit tre vite partout o cela est possible. Lacier inoxydable de qualit suprieure est souvent le matriau choisi pour les pices destines entrer en contact avec les produits. La qualit chimique et microbiologique de leau utilise pour la production doit tre prcise et contrle. Il faut viter, grce lentretien des systmes dalimentation en eau, tout risque de prolifration microbienne. Aprs toute dsinfection chimique de ces systmes, il convient de suivre une procdure de rinage valide afin de garantir llimination de tout agent dsinfectant. La qualit des matires livres en vrac dans des citernes doit tre contrle avant leur transfert vers des rservoirs de stockage en vrac. Lorsque des matires premires sont achemines par des conduites, il faut vrifier quelles sont effectivement livres leur lieu de destination. Les matriaux susceptibles de librer des fibres ou dautres contaminants (comme le carton ou les palettes en bois) ne doivent pas pntrer dans les zones o les produits ou des rcipients propres sont exposs lair. Il faut veiller conserver lhomognit des mlanges, des suspensions etc..., au cours du remplissage. Les procds de mlange e de remplissage doivent tre valids. Il faut tre particulirement vigilant au dbut dun processus de remplissage, aprs chaque interruption et la fin du processus afin de garantir le maintien de lhomognit. Lorsque le produit fini nest pas emball immdiatement, la priode maximale de stockage et les conditions de stockage doivent tre spcifies et respectes. __________

2.

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PRODUCTION 4.

5. 6. 7.

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LD.10. FABRICATION DE PRPARATIONS PRESSURISES EN AROSOL A INHALER PRSENTES EN RCIPIENTS MUNIS DUNE VALVE DOSEUSE PRINCIPE La fabrication de mdicaments pressuriss en arosol inhaler prsents dans des rcipients munis dune valve doseuse requiert des dispositions particulires eu gard la nature mme de cette forme pharmaceutique. Elle doit se drouler dans des conditions garantissant un degr de contamination microbienne et particulaire faible. Lassurance de la qualit des composants de la valve et, dans le ces des suspensions, lhomognit du produit est galement importante. GNRALITS 1. Deux mthodes gnrales de fabrication et de remplissage sont actuellement utilises : a. le systme deux tapes (remplissage sous pression). Le principe actif est en suspension dans un propulseur point dbullition lev, la dose est introduite dans le rcipient, la valve est sertie et le propulseur point dbullition moins lev est inject par le tuyau de la valve afin dobtenir le produit fini. La suspension du principe actif dans le propulseur est maintenue basse temprature pour rduire la perte par vaporation ; b. le systme une tape (remplissage froid). Le principe actif est mis en suspension dans un mlange de propulseurs et maintenu soit sous haute pression et basse temprature, soit sous haute pression ou basse temprature. La suspension est introduite directement dans le rcipient en une seule opration. LOCAUX ET MATRIEL 2. 3. La fabrication et le remplissage doivent tre effectus, dans la mesure du possible, en systme ferm. Lorsque les produits ou les accessoires propres sont exposs lair, la zone doit tre alimente en air filtr et doit au minimum tre conforme aux exigences de la classe dair D ; son accs doit se faire par des sas. Les valves doseuses pour prparations pressurises en arosol sont des articles dont la fabrication est plus complexe que celle de la plupart des autres accessoires pharmaceutiques. Les spcifications, lchantillonnage et les essais doivent tre adapts cette situation. Laudit du systme dassurance de la qualit chez le fabricant de valves revt une importance particulire. Tous les fluides (par exemple, les propulseurs liquides ou gazeux) doivent tre filtrs en vue de retenir des particules dont la taille est suprieure 0,2 micron. Il est souhaitable de procder, si possible, une nouvelle filtration immdiatement avant le remplissage. Les rcipients et les valves doivent tre nettoys selon une procdure valide conforme la destination du produit pour garantir labsence de contaminants, quils soient dorigine microbiologique ou quil sagisse dauxiliaires de fabrication (par exemple des lubrifiants). Aprs le nettoyage, les valves doivent tre stockes dans des rcipients propres et ferms et des prcautions doivent tre prises en vue de ne pas introduire de contamination au cours dune manipulation ultrieure, par exemple lors du prlvement dchantillons. Les rcipients arrivant au niveau de la chane de remplissage doivent soit tre propres, soit tre nettoys juste avant le remplissage.

PRODUCTION ET CONTRLE DE LA QUALIT 4.

5.

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7. 8.

Des prcautions doivent tre prises pour garantir lhomognit des suspensions au point de remplissage pendant tout le processus. Dans le cas dune fabrication en deux tapes, il est indispensable de faire en sorte que les deux remplissages soient de poids correct en vue dobtenir la composition dsire. Dans ce but, le contrle systmatique du poids chaque tape est souvent souhaitable. Aprs le remplissage, des contrles doivent permettre de garantir labsence de fuite. Tout contrle de fuite doit tre effectu de faon viter le dveloppement de contamination microbienne ou la formation dhumidit rsiduelle. ________

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LD.11. SYSTMES INFORMATISS PRINCIPE Lintroduction des systmes informatiss dans les systmes de fabrication comprenant le stockage, la distribution et le contrle de la qualit nenlve rien lobligation dappliquer les principes figurant dans le guide. Lorsquun systme informatis remplace une opration manuelle, il ne faut pas que la qualit du produit ou lassurance de la qualit en soit affecte. Il faut tenir compte du risque de perdre certains aspects du systme prcdent en rduisant limplication des oprateurs. PERSONNEL 1. Il est essentiel de veiller ce quil y ait une coopration troite entre le personnel occupant les postes cls et le personnel charg des systmes informatiss. Les personnes assumant des responsabilits doivent recevoir une formation approprie en vue de la gestion et de lutilisation de systmes informatiss dans leur domaine de responsabilit. Cela devrait garantir que la comptence approprie est disponible et mise profit pour fournir toute assistance dans le domaine de la conception, de la validation, de linstallation et du fonctionnement des systmes informatiss. Le degr de validation ncessaire dpend dun certain nombre de facteurs et notamment de lusage auquel le systme va tre destin, de sa nature prospective ou rtrospective et de lintroduction ou non de nouveaux lments. La validation doit tre considre comme une partie de lensemble du cycle de vie dun systme informatique. Ce cycle comprend plusieurs tapes qui sont la planification, la spcification, la programmation, les essais, la rception, la documentation, lexploitation, le contrle et les modifications. Le matriel doit tre install dans un cadre appropri de sorte que des facteurs extrieurs ne puissent causer des interfrences. Une description crite et dtaille du systme doit tre tablie (ventuellement avec des diagrammes) et mise jour rgulirement. Les principes, les objectifs, les mesures de scurit et la porte du systme, ainsi que les principales caractristiques du fonctionnement de lordinateur et de son interaction avec dautres systmes et procdures devront tre dcrits. Le logiciel est un composant primordial de tout systme informatis. Lutilisateur du logiciel doit prendre toute les mesures qui peuvent tre raisonnablement requises pour sassurer que le logiciel a t produit conformment un systme dassurance de la qualit. Le cas chant, le systme doit comprendre des contrles automatiques de la saisie et du traitement exacts des donnes. Avant sa mise en service, tout systme informatis doit tre minutieusement contrl et jug capable datteindre les objectifs fixs. Sil doit remplacer un systme manuel, les deux doivent fonctionner en parallle pendant un certain temps dans le cadre de la procdure dessai et de validation. Les donnes ne doivent tre introduites ou modifies que par des personnes autorises. Afin dviter lintroduction non autorise de donnes, les moyens les plus appropris comprennent lusage dune cl, dune carte daccs ou dun code personnel ou encore la limite daccs aux terminaux. Il faut prvoir une procdure pour loctroi, le retrait et le changement de lautorisation dintroduire et de modifier les donnes, y compris pour la modification des mots de passe personnels. Il convient denvisager des

VALIDATION 2.

SYSTME 3. 4.

5.

6. 7.

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systmes permettant lenregistrement des tentatives daccs de personnes non autorises. 9. Lorsque les donnes importantes sont introduites manuellement (par exemple, le poids et le numro du lot dun ingrdient au cours dune prparation), il est ncessaire de prvoir un contrle supplmentaire pour vrifier lexactitude de ce qui est enregistr. Ce contrle peut tre effectu par un deuxime oprateur ou par des moyens lectroniques valids. Le systme doit enregistrer lidentit des oprateurs qui introduisent ou confirment des donnes importantes. Lautorisation de modifier les donnes introduites doit tre rserve des personnes dsignes nommment. Toute modification de donnes importantes doit tre autorise et enregistre, avec le motif du changement. Il convient denvisager le systme capable de produire un enregistrement complet de toutes les entres et modifications ( succession daudits ou piste pour audits ). Toute modification dun systme ou programme informatis doit tre ralise conformment une procdure dfinie prvoyant des dispositions relatives la validation, au contrle, lautorisation et la mise en uvre de la modification. Cette modification ne peut tre excute quavec lautorisation de la personne responsable de la partie du systme concerne et doit tre enregistre. Toute modification importante doit tre valide. En vue dun audit sur la qualit, il doit tre possible dobtenir des sorties en clair de donnes stockes lectroniquement. Les donnes doivent tre protges par des moyens physiques, ou lectroniques contre les dommages accidentels ou volontaires et ce conformment au point 4.9. du guide. Les donnes stockes doivent tre contrles en vue de garantir leur accessibilit, leur stabilit et leur prcision. Si des modifications de lquipement informatique ou des programmes sont proposes, les contrles susmentionns doivent tre effectus une frquence approprie au support du stockage de linformation. Les donnes doivent tre protges par des oprations de sauvegarde effectues intervalles rguliers. Les donnes sauvegardes doivent tre stockes aussi longtemps que cela est ncessaire dans des emplacements spars et srs. Il convient de prvoir des mesures de remplacement adquates permettant le fonctionnement des systmes qui doivent tre mis en oeuvre en cas de panne. Le temps ncessaire la mise en place des mesures de remplacement doit tre en rapport avec le degr durgence. A titre dexemple, les donnes ncessaires aux rappels doivent tre disponibles rapidement. Les procdures suivre en cas de dfaillances ou darrts doivent tre dfinies et valides. Toutes les dfaillances et les mesures prises pour y remdier doivent tre enregistres. Une procdure doit tre tablie pour lenregistrement et lanalyse des erreurs et pour leur correction. Lorsquil est fait appel une entreprise extrieure pour une prestation de service dans le domaine de linformatique, il faut prvoir un accord formel prcisant clairement les responsabilits de ce contractant (cf. chapitre 7). Lorsque la libration des lots en vue de la vente ou de la distribution est effectue au moyen dun systme informatis, ce systme devra tre programm de sorte que seul le pharmacien responsable ou le pharmacien quil a autoris le faire puisse librer ces lots. Lidentit de la personne qui a libr ces lots doit tre clairement releve et enregistre. __________

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LD.12. UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS LA FABRICATION DES MDICAMENTS Note : le titulaire ou le demandeur d'une autorisation de mise sur le march d'un mdicament dont la fabrication comprend une opration d'irradiation doit se rfrer la note explicative prpare par le Comit des spcialits pharmaceutiques sur l'utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des mdicaments. INTRODUCTION L'utilisation de rayonnements ionisants au cours de la fabrication peut avoir diverses fins, notamment la rduction de la contamination microbienne, la strilisation des matires premires, des articles de conditionnement ou des mdicaments et le traitement des produits sanguins. Il existe deux types de procds d'irradiation : l'irradiation gamma provenant d'une source radioactive et l'irradiation par faisceau lectronique de haute nergie (rayons bta) provenant d'un acclrateur. Irradiation gamma ; deux modes de traitement distincts peuvent tre employs : (i) traitement par lots : le produit est dispos des emplacements fixs autour de la source de rayonnement et ne peut-tre charg ou dcharg tant que celle-ci est active ; (ii) traitement en continu : un systme automatique achemine les produits dans la cellule d'irradiation, puis les fait passer devant la source de rayonnement active selon une trajectoire dfinie et une vitesse approprie avant de les entraner hors de la cellule. Irradiation par faisceau lectronique ; un convoyeur fait passer le produit devant un faisceau continu ou puls d'lectrons d'nergie leve (rayons bta) qui balaie le produit sur son parcours dans un mouvement de va-et-vient. RESPONSABILITS 1. Le traitement par irradiation peut tre excut par le fabricant "pharmaceutique" ou en sous traitance par l'exploitant d'une installation d'irradiation (sous-traitant) ; ils doivent l'un comme l'autre tre titulaires d'une autorisation de fabrication approprie. Le fabricant "pharmaceutique" est responsable de la qualit du produit y compris de la ralisation de l'objectif de l'irradiation. L'exploitant de l'installation d'irradiation travaillant en sous-traitance doit garantir que le conteneur pour irradiation (c'est--dire le conditionnement extrieur dans lequel les mdicaments sont groups pour l'irradiation) reoit la dose requise par le fabricant "pharmaceutique". La dose requise et notamment la justification des limites doit tre mentionne dans l'autorisation de mise sur le march du produit. La dosimtrie se dfinit comme la mesure de la dose absorbe l'aide de dosimtres. La comprhension et l'utilisation correcte de cette technique sont essentielles pour la validation, les essais de mise en service et le contrle de ce procd. L'talonnage de chaque lot de dosimtres de routine doit tre conforme une norme nationale ou internationale. La priode de validit de l'talonnage doit tre indique, justifie et respecte. Il convient normalement d'utiliser le mme instrument pour tablir la courbe d'talonnage des dosimtres de routine et pour mesurer la modification de leur capacit d'absorption aprs l'irradiation. Si un instrument diffrent est utilis, la capacit d'absorption absolue doit tre tablie pour chaque appareil.

2.

3.

DOSIMTRIE 4.

5.

6.

98
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7.

Selon le type de dosimtre utilis, il faut tenir compte des ventuelles causes d'inexactitudes, notamment la modification de la teneur en humidit, le temps coul entre l'irradiation et la mesure et le taux d'irradiation. La longueur d'onde de l'instrument utilis pour mesurer la modification de la capacit d'absorption des dosimtres et l'appareil servant mesurer leur paisseur doivent tre soumis des contrles d'talonnage rguliers, des intervalles tablis selon des critres de stabilit, d'objectif et d'usage. La validation est l'tablissement de la preuve qu'un procd, dans ce cas la dlivrance au produit de la dose absorbe souhaite, permet d'atteindre le rsultat escompt. Les conditions de validation sont donnes avec plus de dtail dans la note explicative sur "l'utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des mdicaments". La validation doit comporter la dtermination de la rpartition de la dose absorbe l'intrieur du conteneur pour irradiation pour une configuration dfinie du mdicament contenu. La description d'un procd d'irradiation doit au moins inclure les lments suivants : h) la description de l'emballage du produit ; i) la disposition du produit dans le conteneur pour irradiation. Lorsqu'un conteneur pour irradiation contient diffrents produits, il convient de veiller tout particulirement ce qu'un produit dense ne reoive pas une dose trop faible ou qu'il ne masque pas d'autres produits. Lorsqu'il y a diffrents produits dans le conteneur, leur disposition doit tre prcise et valide; j) la disposition des conteneurs pour irradiation autour de la source (traitements par lots) ou le circuit parcouru travers la cellule (mode continu) ; k) les limites maximales et minimales de la dose absorbe par le produit (et la dosimtrie de routine associe) ; l) les limites maximales et minimales de la dose absorbe par le rcipient d'irradiation et la dosimtrie de routine associe pour le suivi de cette dose absorbe ; m) les autres paramtres intervenant dans le procd notamment le dbit de dose, le temps maximal d'exposition, le nombre d'expositions etc... Lorsque l'irradiation est effectue en sous-traitance, le contrat doit au moins inclure les points e) et f) de la description du procd d'irradiation.

8.

VALIDATION DU PROCD 9.

10.

11.

ESSAI DE MISE EN SERVICE DE L'INSTALLATION Gnralits 12. L'essai de mise en service est l'opration qui consiste prouver, pices justificatives l'appui, que l'installation d'irradiation fonctionne de manire infaillible dans les limites prdtermines lorsqu'elle est exploite conformment la description du procd. Dans le cadre de la prsente ligne directrice, les limites prdtermines sont les doses maximales et minimales d'absorption prvues pour le conteneur pour irradiation. Les paramtres de l'installation ne doivent pas pouvoir varier l'insu de l'exploitant au point que la dose administre au rcipient dpasse les limites fixes. L'essai de mise en service doit porter sur les lments suivants : a) conception ;

13.

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b) rpartition de la dose ; c) documentation ; d) exigence d'un nouvel essai de mise en service. Irradiateurs gamma Conception 14. La dose absorbe par une partie donne du conteneur pour irradiation, quelle que soit sa position spcifique dans lirradiateur, dpend essentiellement des facteurs suivants : a) l'activit et la configuration de la source ; b) la distance entre la source et le conteneur ; c) la dure d'irradiation contrle grce au rglage de la minuterie ou la vitesse du convoyeurs ; d) la composition et la densit des matriaux, y compris d'autres produits, situs entre la source et la partie donne du rcipient qui a reu la dose. 15. La dose absorbe totale dpend en outre du passage des rcipients travers un irradiateur en continu ou de leur arrangement dans un irradiateur par lots ainsi que du nombre de cycles d'exposition. Dans le cas d'un irradiateur en continu comprenant une voie de passage dtermine ou d'un irradiateur par lots dont l'arrangement des lots, l'intensit de la source et le type de produit sont dfinis, le paramtre d'installation essentiel contrl par l'exploitant est soit la vitesse du convoyeur soit le rglage de la minuterie. Pour dterminer la rpartition de la dose, des rcipients d'irradiation remplis de produits fictifs ou d'un produit reprsentatif de densit homogne doivent tre introduits dans l'irradiateur. Des dosimtres doivent tre placs dans au minimum trois conteneurs pour irradiation chargs qui cheminent travers l'irradiateur et sont entours de conteneurs semblables ou de produits fictifs. Si le produit n'est pas conditionn sous une forme homogne, les dosimtres doivent tre placs dans un plus grand nombre de conteneurs. La position des dosimtres dpend de la taille du rcipient d'irradiation. Par exemple, pour les rcipients mesurant jusqu' 1m x 1m x 0,5m, il peut tre appropri de disposer les dosimtres dans le rcipient et sur ses surfaces externes selon une grille en trois dimensions et intervalles de 20 cm. Si les positions escomptes de dose minimale et de dose maximale sont connues grce la dtermination antrieure des caractristiques de l'irradiateur, il est possible de ne pas disposer de dosimtres certains endroits exposs une dose moyenne, mais de les rpartir aux endroits exposs une dose extrme de faon y constituer une grille intervalles de 10 cm. Les rsultats de cette procdure permettront de connatre les doses minimales et maximales absorbes par le produit et par la surface du rcipient pour des paramtres d'installation, une densit de produit et un schma de changement donns. Pour une rpartition parfaite de la dose, il convient d'utiliser des dosimtres de rfrence en raison de leur plus grande prcision. Les dosimtres de routine sont autoriss mais il est conseill de placer des dosimtres de rfrence proximit, aux endroits escompts de dose maximale et de dose minimale ainsi que dans chaque conteneur pour irradiation, aux points o s'effectue le contrle de routine. Les valeurs de doses observes s'accompagnent d'une incertitude alatoire qui peut tre estime d'aprs les variations des mesures obtenues.

16.

Rpartition de la dose 17.

18.

19.

20.

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21.

La dose observe minimale, mesure par des dosimtres de routine et indispensable pour garantir que tous les conteneurs pour irradiation reoivent la dose minimale requise, doit tre tablie en tenant compte de la variabilit alatoire des dosimtres de routine utiliss. Les paramtres de l'irradiateur doivent rester constants et tre contrls et enregistrs au cours du contrle de la rpartition de la dose. Les enregistrements et les rsultats de la dosimtrie ainsi que tous les autres relevs effectus doivent tre conservs.

22.

Irradiateurs par faisceau lectronique Conception 23. La dose absorbe par une partie donne d'un produit irradi dpend essentiellement des facteurs suivants : g) les caractristiques du faisceau, savoir : nergie des lectrons, courant moyen de faisceau, tendue et uniformit du balayage ; h) la vitesse du convoyeur ; i) la composition et la densit du produit ; j) la composition, la densit et l'paisseur des matriaux placs entre la fentre de sortie et la partie donne du produit . k) la distance qui spare la fentre de sortie du rcipient. 24. Les principaux paramtres contrls par l'exploitant sont les caractristiques du faisceau et la vitesse du convoyeur. Pour le contrle de la rpartition de la dose, des dosimtres doivent tre placs parmi des couches de feuilles absorbantes homognes constituant un produit fictif, ou parmi des couches de produits reprsentatifs de densit uniforme, de sorte qu'au moins dix mesures puissent tre effectues des points de porte maximale des lectrons. Il importe galement de se rfrer aux paragraphes 18 21 de cette ligne directrice. Les paramtres de l'irradiateur doivent rester constants, tre contrls et enregistrs au cours de la rpartition de la dose. Les enregistrements ainsi que les rsultats de la dosimtrie et tous les autres relevs effectus doivent tre conservs. Il doit tre procd un nouvel essai de mise en service lorsqu'une modification apporte l'irradiateur risque d'avoir une incidence sur la rpartition de la dose reue par le conteneur pour irradiation (par exemple le remplacement des barres de combustible). L'ampleur du nouvel essai dpend de l'importance de la modification survenue dans l'irradiateur ou de la charge effective. En cas de doute, il faut procder un nouvel essai de mise en service. Les locaux doivent tre conus et exploits de faon isoler les rcipients irradis de ceux qui ne le sont pas afin d'viter une contamination croise. Lorsque les produits manipuls sont renferms dans des conteneurs pour irradiation clos, les produits pharmaceutiques ne doivent pas ncessairement tre isols des autres s'il n'y a aucun risque que les premiers soient contamins par les seconds. Toute ventuelle contamination des produits par des radio nuclides manant de la source doit tre exclue.

Contrle de la rpartition de la dose 25.

26.

Nouvel essai de mise en service 27.

LOCAUX 28.

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TRAITEMENT 29. 30. Les rcipients d'irradiations doivent tre conditionns conformment au(x) schma(s) de chargement indiqu(s) et tabli(s) lors de la validation. Pendant le droulement des oprations, la dose de rayonnements absorbe par les rcipients doit tre contrle au moyen de procdures de dosimtrie valides. Le rapport entre cette dose et la dose absorbe par le produit l'intrieur du conteneur doit avoir t tabli au cours de la validation du procd et de l'essai de mise en service de l'installation. Des dtecteurs de rayonnements doivent servir diffrencier les conteneurs irradis des autres. Ils ne doivent pas constituer le seul moyen de diffrenciation utilis ni servir indiquer le bon droulement des oprations. Des charges mixtes de rcipients ne peuvent tre traites dans la cellule d'irradiation que lorsque des essais de mise en service ou d'autres lments ont montr que la dose de rayonnements absorbe par chaque conteneur ne dpasse pas les limites indiques. Si la dose de rayonnements requise est administre par plus d'une exposition ou plus d'un passage travers l'installation, l'accord de la personne qui exploite le mdicament est ncessaire l'opration doit se drouler dans un laps de temps prdtermin. Les interruptions imprvues de l'irradiation doivent tre notifies la personne qui exploite le mdicament si celles-ci prolongent le processus d'irradiation au-del d'une priode pralablement convenue. Les produits non irradis doivent tout moment tre isols des produits irradis. L'utilisation de dtecteurs de rayonnements (31.) et la conception correcte des locaux (28.) contribuent notamment cet objectif. En ce qui concerne les modes de traitement en continu, des dosimtres doivent tre placs de telle sorte qu'au moins deux d'entre eux soient exposs tout moment l'irradiation. Dans les modes de traitement par lots, deux dosimtres doivent au moins tre exposs des emplacements proches du point de dose minimale. Dans les modes de traitement en continu, il faut indiquer la position correcte de la source et un dispositif de verrouillage doit tre plac entre la position de la source et le mcanisme du convoyeur. La vitesse du convoyeur doit tre continuellement contrle et enregistre. Dans les modes de traitement par lots, des dplacements de la source et les temps d'exposition doivent tre contrls et enregistrs pour chaque lot. Pour une dose spcifique voulue, le rglage de la minuterie ou de la vitesse du convoyeur doivent pouvoir s'adapter une dcroissance ou une croissance de la source. La priode de validit de ce rglage ou de cette vitesse doit tre enregistre et respecte. Un dosimtre doit tre plac sur chaque conteneur. Il convient d'tablir un relev du courant moyen de faisceau, de l'nergie des lectrons, de la largeur du balayage et de la vitesse du convoyeur. Hormis cette dernire, lesdites variables doivent tre contrles dans le cadre de limites prcises tablies au cours de l'essai de mise en service car elles risquent de subir des modifications instantanes.

31.

32.

33.

34.

Irradiateurs gamma 35.

36. 37.

38. 39.

Irradiateurs par faisceau lectronique 40. 41.

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DOCUMENTATION 42. Les quantits des produits reus, irradis et expdis doivent concorder entre elles et correspondre aux documents qui les accompagnent. Toute erreur doit tre rapporte et comprise. L'exploitant de l'installation d'irradiation doit certifier par crit la gamme des doses reues par chaque rcipient d'irradiation faisant partie d'un lot ou d'une livraison. Des dossiers relatifs au traitement et au contrle de chaque lot d'irradiation doivent tre vrifis et signs par un responsable dsign puis conservs. L'exploitant de l'installation et la personne qui exploite le mdicament doivent convenir de la mthode et du lieu de conservation de ces documents. La documentation relative la validation et aux essais de mise en service de l'installation doit tre conserve pendant un an au-del de la date de premption et au moins cinq ans aprs la libration du dernier produit trait par l'installation. Le contrle microbiologique doit tre assur sous la responsabilit du fabricant "pharmaceutique". Il peut inclure un contrle de l'environnement dans lequel le produit est fabriqu et un contrle du produit pralable l'irradiation comme indiqu dans l'autorisation de mise sur le march. _________

43. 44.

45.

CONTRLE MICROBIOLOGIQUE 46.

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LD.13. FABRICATION DES MEDICAMENTS EXPRIMENTAUX PRINCIPE Les mdicaments exprimentaux sont fabriqus selon les bonnes pratiques de fabrication. Il convient galement de tenir compte des autres recommandations publies par la Commission europenne qui sappliquent selon le niveau de dveloppement du produit. Les procdures mises en place sont flexibles, afin de permettre des modifications, dans la mesure o les connaissances sur les procds sont susceptibles dvoluer ; ces procdures sont galement adaptes au niveau de dveloppement du produit. Les personnes qui se prtent des recherches biomdicales peuvent courir un risque supplmentaire par rapport aux patients traits avec des mdicaments dj mis sur le march. Lapplication des bonnes pratiques de fabrication la production des mdicaments exprimentaux est donc destine garantir dune part que les personnes qui se prtent la recherche ne sont pas mises en danger, et dautre part que les rsultats de la recherche biomdicale ne sont pas affects par des conditions de fabrication non satisfaisantes ayant un impact sur la scurit, la qualit ou lefficacit. De la mme faon, ces bonnes pratiques de fabrication visent garantir lhomognit des divers lots dun mme mdicament exprimental utilis dans le cadre dune recherche biomdicale ou dans le cadre de plusieurs recherches biomdicales diffrentes ; ces bonnes pratiques de fabrication sont galement utilises pour documenter et justifier de faon adquate toutes modifications apportes au mdicament exprimental lors de son dveloppement. La fabrication de mdicaments exprimentaux reprsente un niveau de complexit supplmentaire par rapport celle des produits dj mis sur le march, en raison du manque dhabitude existant en matire de production, de la diversit de conception des recherches biomdicales, des modes de conditionnements correspondants et souvent de la ncessit de recourir aux procdures de randomisation et de mise en insu, ainsi que du risque accru de contamination croise et de mlange de produits. De plus, les connaissances relatives lactivit et la toxicit du produit peuvent tre incompltes et la validation de tous les procds peut prsenter des lacunes. Il est par ailleurs aussi possible dutiliser des mdicaments dj commercialiss et ayant subi un reconditionnement ou ayant t modifis de quelque faon que ce soit dans le cadre de ces recherches. Face toutes ces difficults, une parfaite comprhension et une formation adapte lapplication des bonnes pratiques de fabrication la production des mdicaments exprimentaux est donc indispensable pour le personnel. Il convient galement de veiller une troite collaboration avec le promoteur de la recherche qui est responsable de tous les aspects de la recherche biomdicale, et notamment de la qualit des mdicaments exprimentaux. La complexit croissante des oprations de fabrication exige un systme de la qualit extrmement efficace. La prsente ligne directrice fournit galement des indications sur les commandes, lexpdition et les retours de mdicaments exprimentaux, en complment de celles mentionnes dans les bonnes pratiques cliniques prvues larticle L. 1121-3 du code de la sant publique.

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NOTES : Mdicaments non exprimentaux1 Des produits rpondant la dfinition du mdicament, autres que le mdicament exprimental peuvent tre fournis aux personnes qui se prtent une recherche biomdicale. De tels produits peuvent tre fournis comme mdicaments associs ou comme mdicaments de secours pour des raisons prventives, diagnostiques ou thrapeutiques et/ou peuvent tre ncessaires afin de garantir une prise en charge mdicale adapte de la personne qui se prte la recherche. Il est possible galement que ces produits soient utiliss conformment au protocole afin dobtenir une rponse physiologique. Ces produits ne rpondent pas la dfinition des mdicaments exprimentaux et peuvent tre fournis par le promoteur ou sur le lieu de recherches. Le promoteur veille ce que ces produits soient conformes la demande dautorisation dessai clinique et quils prsentent une qualit approprie aux objectifs de la recherche, en tenant compte de lorigine des produits, quils soient ou non soumis une autorisation de mise sur le march et quils aient ou non fait lobjet dun reconditionnement. Le pharmacien responsable en France ou la personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne (CE) ou dans un Etat partie laccord sur lEspace conomique europen (EEE) peut tre sollicit pour veiller au respect de ces exigences. Autorisation de fabrication et reconstitution Lautorisation prvue larticle L. 5124-3 du code de la sant publique transposant larticle 13.1 de la directive 2001/20/CE est exige tant pour la fabrication totale ou partielle de mdicaments exprimentaux que pour les oprations de division, de conditionnement ou de prsentation, conformment larticle 9.1 de la directive 2005/28/CE. Cette autorisation nest toutefois pas requise pour la reconstitution pralable lutilisation lorsque cette oprations est effectue dans des tablissements de sant ou des tablissements mdico-sociaux, publics ou privs, par les pharmaciens ou par dautres personnes lgalement autorises dans ces tablissements effectuer cette opration et si les mdicaments exprimentaux sont destins tre utiliss exclusivement dans ces institutions, conformment larticle 9.2 de la directive 2005/28/CE. Dans le cadre de cette disposition, on entend par reconstitution une simple opration : - de dissolution ou de dispersion du mdicament exprimental en vue de ladministration du produit la personne qui se prte la recherche, - ou, de dilution ou de mlange du ou des mdicament(s) exprimental(aux) avec dautre(s) substance(s) utilises comme excipient dans le but de l (les) administrer. La reconstitution nest pas le mlange de plusieurs composants, dont le principe actif, dans le but de fabriquer le mdicament exprimental. On ne peut parler de reconstitution que pour un produit qui est dj un mdicament exprimental. Lopration de reconstitution est effectue de manire la plus rapproche possible de ladministration.

Pour plus dinformations, se reporter aux indications sur les mdicaments exprimentaux et autres mdicaments utiliss au cours des essais cliniques publies par la Commission europenne.

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Cette opration doit tre dcrite dans le dossier de demande dautorisation de lessai ou dans le dossier du mdicament exprimental et dans le protocole de la recherche, ou tout document associ, disponible sur le lieu de recherches. GESTION DE LA QUALIT 1. Le systme dassurance de la qualit conu, mis en place et contrl par le fabricant ou limportateur est dcrit dans des procdures crites mises la disposition du promoteur et tient compte des bonnes pratiques de fabrication applicables aux mdicaments exprimentaux. Les spcifications du mdicament et les instructions de fabrication sont susceptibles dtre modifies lors du dveloppement du produit mais il convient de veiller un contrle et une traabilit stricte de ces modifications. Toutes les personnes impliques dans la fabrication de mdicaments exprimentaux sont correctement formes aux exigences spcifiques propres ce type de produits. Mme dans les cas o le personnel impliqu est en petit nombre, il doit y avoir, pour chaque lot, des personnes distinctes responsables de la production et du contrle de la qualit. Le pharmacien responsable veille en particulier ce que des systmes soient mis en place pour garantir le respect des exigences nonces dans la prsente ligne directrice et a par consquent des connaissances approfondies du dveloppement pharmaceutique et des procdures relatives aux essais cliniques. Des indications concernant la libration des mdicaments exprimentaux par le pharmacien responsable en France ou par la personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE sont prvues aux points 38 41. La toxicit, lactivit et le potentiel sensibilisant des mdicaments exprimentaux ntant pas toujours compltement connus, il convient de minimiser tous les risques de contamination croise. La conception du matriel et des locaux, les mthodes danalyse et de contrle et les limites dacceptation utiliser aprs nettoyage doivent reflter la nature de ces risques. La production par campagne doit tre considre le cas chant. Il convient galement de tenir compte de la solubilit du produit pour toute dcision relative au choix du produit de nettoyage.

2.

PERSONNEL 3.

4.

LOCAUX ET MATERIEL. 5.

DOCUMENTATION Spcifications et instructions 6. Les spcifications (relatives aux matires premires, aux articles de conditionnement primaire, aux produits intermdiaires, aux produits vrac et aux produits finis), les formules de fabrication, les instructions de production et de conditionnement doivent tre aussi compltes que possible compte tenu du dernier tat des connaissances. Ces spcifications doivent tre priodiquement rvalues au cours du dveloppement du produit et actualises si ncessaire. Chaque nouvelle version doit tenir compte des donnes les plus rcentes, de la technologie actuellement disponible, des exigences rglementaires et de celles de la pharmacope, et doit faire rfrence la version prcdente afin de permettre la traabilit de ce document. Toute modification doit tre apporte conformment une procdure crite, qui doit prendre en compte toutes les consquences de cette modification sur le plan de la qualit du produit notamment la stabilit et la bioquivalence.

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7.

Les raisons de ces modifications doivent tre enregistres et les consquences que pourraient avoir de telles modifications sur la qualit des produits et sur tout essai clinique en cours doivent tre tudies et documentes2. La commande peut concerner la production et/ou le conditionnement dun certain nombre dunits et/ou leur expdition et doit tre passe au fabricant par le promoteur ou par une personne agissant pour son compte. Cette commande doit tre formule par crit (bien quelle puisse tre transmise par des moyens lectroniques), et doit tre suffisamment prcise pour viter toute ambigut. Elle doit tre autorise par le promoteur ou par une personne dment mandate par lui et doit faire rfrence au dossier de spcification du mdicament et au protocole de la recherche biomdicale correspondant le cas chant. Le dossier de spcification du mdicament (voir glossaire) doit tre continuellement mis jour, au fur et mesure de la poursuite du dveloppement du produit, et doit faire rfrence aux versions antrieures afin de pouvoir retracer lvolution du document. Il doit comprendre ou faire rfrence aux documents suivants : les spcifications et mthodes analytiques pour les matires premires, les articles de conditionnement, les produits intermdiaires, les produits vrac et les produits finis ; les mthodes de fabrication ; les contrles en cours et leurs mthodes ; un exemplaire dtiquette approuve ; les protocoles des recherches randomisation, le cas chant ; biomdicales concerns et les codes de

Commande 8.

Dossier de spcification du mdicament 9.

les contrats de sous-traitance correspondants avec les donneurs dordre, le cas chant ; les donnes de stabilit ; les conditions de stockage et dexpdition.

La liste numre ci-dessus nest ni limitative ni exhaustive. Son contenu pourra varier en fonction du produit et de son niveau de dveloppement. Ces informations doivent constituer une base permettant dvaluer si le lot de produit rpond aux conditions de certification et de libration en France par le pharmacien responsable. Le pharmacien responsable doit donc pouvoir disposer de ces informations. Lorsque diffrentes tapes de fabrication sont menes sur diffrents sites sous la responsabilit de diffrents pharmaciens responsables en France ou personnes qualifies dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE, il est possible de conserver des dossiers spars limits aux informations relatives aux activits ralises sur chaque site. Formules de fabrication et instructions de fabrication 10. Pour chaque opration de fabrication ou dapprovisionnement, il existe des instructions crites ainsi que des enregistrements crits, clairs et adquats. Si une

Des indications concernant les changements ncessitant une demande de modification substantielle du dossier du mdicament exprimental soumis lautorit comptente sont prcises dans la ligne directrice concernant les Exigences relatives la documentation de la qualit chimique et pharmaceutique des mdicaments exprimentaux utiliss dans les essais cliniques, adopte par le comit des mdicaments usage humain et publie par lAgence europenne des mdicaments.

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opration nest pas destine tre rpte, il nest pas ncessaire dtablir une formule matre et des instructions de fabrication. Les dossiers sont tout particulirement importants pour la prparation de la version finale des documents utiliser dans le cadre de la fabrication de routine une fois que lautorisation de mise sur le march est accorde. 11. Les informations figurant dans le dossier de spcification du mdicament doivent tre utilises pour rdiger les instructions crites dtailles relatives la production, au conditionnement, au contrle de la qualit et aux conditions de stockage et dexpdition. Les mdicaments exprimentaux sont en gnral conditionns individuellement pour chaque personne qui se prte la recherche biomdicale. Le nombre dunits conditionner doit tre spcifi avant le dbut des oprations de conditionnement ; il doit tenir compte du nombre dunits ncessaires la ralisation des contrles de la qualit et du nombre dchantillons conserver. Un bilan comparatif doit tre tabli pour sassurer que les bonnes quantits de produits ont t utilises chaque tape des oprations. Les dossiers de lot doivent tre suffisamment dtaills pour permettre de reconstituer avec prcision lordre de droulement des oprations. Toutes les remarques pertinentes permettant damliorer la connaissance du produit, de perfectionner les oprations de fabrication et justifiant les procdures utilises ainsi que toutes modifications apportes, doivent figurer dans ces dossiers. Les dossiers de fabrication des lots doivent tre conservs au moins pendant cinq ans aprs la fin ou larrt anticip du dernier essai clinique durant lequel le lot a t utilis.

Instructions de conditionnement 12.

Dossiers de production, de contrle de la qualit et de conditionnement de lot 13.

14.

PRODUCTION Articles de conditionnement 15. Les spcifications et les oprations de contrle de la qualit doivent inclure des mesures destines prvenir une leve non intentionnelle de linsu due des changements daspects entre diffrents lots darticles de conditionnement. Pendant la phase de dveloppement, il convient didentifier les paramtres critiques et les contrles en cours de fabrication qui permettent de matriser les processus. Il est gnralement possible de dduire de lexprience acquise avec des produits analogues des paramtres transitoires de production et des contrles en cours de fabrication provisoires. Le personnel au poste cl doit faire preuve dune grande vigilance pour formuler les instructions ncessaires et les adapter en permanence lexprience acquise lors de la production. Les paramtres identifis et contrls sont justifis en sappuyant sur les connaissances disponibles au moment considr. Le procd de fabrication est valid dans son intgralit dans la mesure o cela est ncessaire, en prenant en compte le stade de la mise au point du produit. A minima, les tapes critiques du procd sont valides. Toutes les tapes de la conception et de la mise au point du procd de fabrication sont intgralement documentes. Les procds de production des mdicaments exprimentaux ne sont pas toujours valids de faon aussi tendue que dans la production de routine, les locaux et le matriel doivent nanmoins tre qualifis. En ce qui concerne les produits striles, la validation des procds de strilisation rpond aux mmes normes que pour les mdicaments dj pourvus dune autorisation de mise sur le march. De mme et le cas chant, llimination, linactivation des virus et dautres impurets dorigine biologique est

Oprations de fabrication 16.

17.

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dmontre afin de garantir la scurit des produits issus des biotechnologies, en suivant les principes et techniques scientifiques dfinis dans les instructions disponibles dans ce domaine. 18. La validation des procds de fabrication aseptique prsente des problmes particuliers lorsque les lots sont de petite taille. Dans de tels cas, le nombre dunits remplies lors de la validation peut correspondre au nombre maximum dunits remplies lors de la production. Lorsque cela est possible et compatible avec lessai de simulation du procd, un grand nombre dunits pourra tre rempli avec un milieu de culture, afin de conforter la validit des rsultats obtenus. Le remplissage et la fermeture sont souvent des oprations manuelles ou semi-automatises, trs dlicates qui risquent de compromettre les conditions dasepsie; la formation du personnel et la validation de la technique aseptique de chaque oprateur doivent donc faire lobjet dune attention accrue. Si un mdicament doit subir des modifications, des donnes sont disponibles (par exemple, stabilit, dissolution comparative, biodisponibilit) pour prouver que ces modifications naltrent pas de manire significative les caractristiques initiales de qualit du mdicament. La date de premption indique sur le conditionnement dorigine du mdicament utilis comme rfrence peut ne plus tre valable si le produit a t reconditionn dans un conditionnement diffrent, noffrant pas une protection quivalente, ou ntant pas compatible avec le mdicament. Il appartient au promoteur, ou une personne agissant pour son compte, de dterminer, en fonction de la nature du produit, les caractristiques du conditionnement, les conditions de stockage auxquelles le produit peut tre soumis et la date limite dutilisation adquate. Cette date fait lobjet dune justification et nest pas postrieure la date de premption indique sur le conditionnement dorigine. La date de premption est compatible avec la dure de la recherche biomdicale. Un soin particulier est apport la manipulation des produits durant et aprs toute opration de la mise en insu. 21. A loccasion de la mise en insu des produits, des systmes sont mis en place afin de garantir que cette procdure est assure et maintenue, tout en permettant, si ncessaire, leur identification et lidentification de leurs numros de lots avant lopration de mise en insu. Il convient galement de prvoir un systme didentification rapide du produit en cas durgence. La libration des mdicaments mis en insu saccompagne notamment dune vrification en bonne et due forme de la similitude daspect et de toute autre caractristique requise des diffrents mdicaments compars. Code de randomisation 22. Des procdures dcrivent les modes dobtention, de scurisation, de diffusion, dutilisation et de conservation de tout code de randomisation utilis pour le conditionnement des mdicaments exprimentaux ainsi que le systme de leve de linsu. Il convient de conserver les enregistrements correspondants. Lors du conditionnement des mdicaments exprimentaux, il peut tre ncessaire de manipuler en mme temps diffrents produits sur la mme ligne de conditionnement. Le risque de confusion, derreur ou de contamination croise est minimis par lutilisation de procdures appropries, dquipements adapts et par une formation approprie du personnel.

Principes applicables au mdicament utilis comme rfrence 19.

20.

Oprations de mise en insu

Conditionnement 23.

109
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24.

Le conditionnement et ltiquetage des mdicaments exprimentaux sont probablement plus complexes et sont susceptibles de donner lieu davantage derreurs (galement plus difficiles dtecter) que pour des produits commercialiss, en particulier lorsque des produits mis en insu de mme apparence sont utiliss. Les prcautions contre les erreurs dtiquetage telles que le bilan comparatif des tiquettes, le vide de ligne et les contrles en cours effectus par du personnel form cet effet sont renforces en consquence. Le conditionnement permet la conservation du mdicament exprimental en bon tat pendant le transport et le stockage aux points de destination intermdiaires. Toute ouverture ou altration intempestive du conditionnement extrieur au cours du transport devrait tre facilement dcelable.

25.

Etiquetage Les points 26 30 exposs ci-dessous sont rsums dans le tableau 1. 26. Ltiquetage garantit la protection de la personne qui se prte la recherche et la traabilit du produit, permet lidentification du produit et de la recherche, et facilite lusage adquat du mdicament exprimental. Les informations suivantes figurent sur ltiquetage des mdicaments exprimentaux, moins quil y ait un motif labsence de lune ou lautre dentre elles, par exemple le recours un systme de randomisation lectronique centralis : a) Nom, adresse et numro de tlphone du promoteur, de lorganisme prestataire de service ou de linvestigateur (cest dire le contact principal pour les informations sur le produit, la recherche biomdicale et la leve de linsu en cas durgence) ; b) Forme pharmaceutique, voie dadministration, nombre dunits de prise ainsi que le nom ou lidentification du produit et son dosage dans le cas dune recherche conduite en ouvert ; c) Numro de lot et/ou de code permettant didentifier le contenu et lopration de conditionnement ; d) Code de rfrence de la recherche biomdicale, permettant didentifier la recherche, le lieu de recherches, linvestigateur et le promoteur si ces informations ne sont pas fournies par ailleurs ; e) Numro didentification de la personne qui se prte la recherche ou le numro de traitement et, le cas chant, le numro de visite de cette personne auprs de linvestigateur ; f) Nom de linvestigateur, sil nest pas dj mentionn en application des a) et d) du prsent point 26;

g) Mode demploi (il est possible de faire rfrence une notice ou un autre document explicatif destin la personne qui se prte la recherche ou la personne administrant le produit) ; h) Mention Pour recherche biomdicale uniquement ou une mention similaire ; i) j) Conditions de stockage ; Priode dutilisation (date limite dutilisation, date de premption ou date de recontrle, suivant le cas) exprime en mois/anne et dune faon permettant dviter toute ambigut ;

k) Mention Ne pas laisser la porte des enfants sauf dans le cas o le produit est utilis dans des recherches au cours desquelles le produit nest pas emport au domicile des personnes qui se prtent la recherche.

110
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27.

Il nest pas ncessaire de faire apparatre sur ltiquetage, ladresse et le numro de tlphone du contact principal pour des informations relatives au produit, la recherche biomdicale et la leve de linsu utiliser en cas durgence, dans le cas o la personne qui se prte la recherche sest vue remettre un document fournissant ces informations et a reu comme consigne de garder en permanence ce document en sa possession. Les renseignements apparaissent dans la ou les langue(s) officielle(s) du pays dans lequel le mdicament exprimental doit tre utilis. Les renseignements numrs au point 26 figurent sur le conditionnement primaire et sur le conditionnement extrieur du mdicament exprimental (except pour les conditionnements primaires dans les cas dcrits aux points 29 et 30). Ces renseignements peuvent en outre tre rdigs dans dautres langues. Lorsque le produit est dispens la personne qui se prte la recherche ou dlivr la personne administrant le mdicament, dans un conditionnement primaire et un conditionnement extrieur destins rester associs, et que le conditionnement extrieur mentionne les renseignements figurant au point 26, l tiquetage du conditionnement primaire ou tout autre dispositif dadministration ferm qui contient le conditionnement primaire du mdicament exprimental, comporte les informations suivantes : a) Nom du promoteur, de lorganisme prestataire de service ou de linvestigateur ; b) Forme pharmaceutique, voie dadministration (cette mention peut tre exclue pour les formes pharmaceutiques solides par voie orale), nombre dunits de prise et dans le cas dune recherche conduite en ouvert, le nom ou lidentification du produit et son dosage ; c) Numro de lot et/ou de code permettant didentifier le contenu et lopration de conditionnement ; d) Code de rfrence de la recherche, permettant didentifier la recherche, le lieu de recherches, linvestigateur et le promoteur, si ces informations ne sont pas fournies par ailleurs ; e) Numro didentification de la personne qui se prte la recherche ou le numro de traitement, et le cas chant, le numro de visite de cette personne auprs de linvestigateur.

28.

29.

30.

Si le conditionnement primaire se prsente sous la forme de blisters ou de conditionnement de petite taille telles que des ampoules, sur lesquelles les lments mentionns dans le point 26 ne peuvent pas figurer, le conditionnement extrieur comporte une tiquette avec ces lments dinformation. Le conditionnement primaire doit nanmoins comporter les lments suivants : a) Nom du promoteur, de lorganisme prestataire de service ou de linvestigateur ; b) Voie dadministration (cette mention peut tre exclue pour les formes pharmaceutiques solides par voie orale) ainsi que le nom ou lidentification du produit et son dosage dans le cas dune recherche conduite en ouvert ; c) Numro de lot et/ou de code permettant didentifier le contenu et lopration de conditionnement ; d) Code de rfrence de la recherche, permettant didentifier la recherche, le lieu de recherches, linvestigateur et le promoteur, si ces informations ne sont pas fournies par ailleurs ; e) Numro didentification de la personne qui se prte la recherche ou le numro de traitement, et le cas chant, le numro de visite de cette personne auprs de linvestigateur. 111
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31.

Des symboles ou pictogrammes visant expliciter certaines des informations susmentionnes peuvent tre ajouts. Des informations supplmentaires, telles les mises en garde ou le mode demploi peuvent y figurer. Pour les recherches biomdicales prsentant les caractristiques suivantes : - la conception de la recherche ne requiert pas de fabrication ou de conditionnement particulier ; - la recherche est conduite avec des mdicaments bnficiant dans les Etats membres concerns par la recherche biomdicale, dune autorisation de mise sur le march, et fabriqus ou imports conformment aux dispositions rglementaires ; - les personnes participant la recherche prsentent les mmes caractristiques que celles qui sont vises par lindication mentionne dans lautorisation prcite ; Les renseignements suivants sont ajouts au conditionnement dorigine mais noccultent pas les mentions figurant dj sur le conditionnement initial : Nom du promoteur, de lorganisme linvestigateur ; prestataire de service ou de

32.

Code de rfrence de la recherche, permettant didentifier la recherche, le lieu de recherches, linvestigateur et la personne qui se prte la recherche.

33.

Sil savre ncessaire de modifier la priode dutilisation mentionne au point 26, une tiquette supplmentaire est appose sur le mdicament exprimental. Cet tiquette supplmentaire indique la nouvelle priode dutilisation et rappelle le numro de lot. Pour des raisons de contrle de la qualit, cette tiquette peut occulter lancienne date, mais pas le numro de lot initial. Cette opration est effectue dans un tablissement pharmaceutique autoris pour cette activit, dans une pharmacie usage intrieur autorise cet effet sous la responsabilit du pharmacien en assurant la grance ou par le pharmacien dun lieu de recherches autoris cet effet en application de larticle L. 1121-13 du code de la sant publique. Lopration est effectue conformment aux principes des bonnes pratiques mentionnes larticle L. 5121-5 du code de la sant publique, selon des procdures spcifiques et le cas chant selon un cahier des charges. Cette opration doit faire lobjet dun contrle de qualit. Cet tiquetage supplmentaire doit tre dcrit dans la documentation relative la recherche et dans les dossiers de lots correspondants. Les procds ntant pas ncessairement normaliss ni totalement valids, les contrles sont dautant plus importants pour garantir la conformit de chaque lot aux spcifications du produit Le contrle de la qualit est effectu, conformment au dossier de spcification du mdicament et conformment aux informations notifies dans le cadre de la demande dautorisation de la recherche vise larticle 9 (2) de la Directive 2001/20/CE ou mentionne larticle L. 1123-8 du code de la sant publique. Il convient de vrifier et denregistrer lefficacit de la mise en insu. Les chantillons sont conservs dans le double objectif de raliser des contrles analytiques et de conserver un chantillon du produit fini. Deux catgories dchantillons peuvent ainsi tre distingues : Echantillon de rfrence : chantillon dun lot de matire premire, darticle de conditionnement, de produit dans son conditionnement primaire ou de produit fini, conserv pour tre analys si ncessaire. Quand leur stabilit le permet, des chantillons de rfrence des tapes intermdiaires critiques (par exemple celles ncessitant un contrle analytique et une libration) ou des produits intermdiaires qui ne sont pas

CONTRLE DE LA QUALIT 34.

35.

36.

112
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rests sous le contrle effectif du fabricant (par exemple au cours du transport), doivent galement tre conservs. Echantillon modle : chantillon dun lot de produit fini dans son conditionnement final pour chaque campagne de conditionnement et chaque priode de la recherche. Il est conserv pour identification si ncessaire, par exemple de la prsentation, du conditionnement, de ltiquetage, de la notice, du numro de lot, de la date de premption. Dans de nombreux cas, les chantillons de rfrence et les chantillons modles se prsenteront de manire identique, cest dire sous forme dunits de produits finis dans leur conditionnement final. Dans de telles circonstances, les chantillons de rfrence et les chantillons modles peuvent tre considrs comme interchangeables. Il est recommand de conserver des chantillons modles jusqu ce que le rapport final de la recherche biomdicale ait t rdig pour permettre, le cas chant, la confirmation de lidentit du produit dans le cadre dinvestigations portant sur des rsultats dessai incohrents. Les chantillons de rfrence et les chantillons modles du mdicament exprimental, sont conservs pendant au moins deux annes aprs la fin ou larrt anticip des recherches biomdicales dans lesquelles le lot a t utilis y compris pour les produits mis en insu. 37. Les chantillons de rfrence et des chantillons modles sont conservs dans des locaux dfinis dans un cahier des charges entre le promoteur et le(s) fabricant(s), et doivent tre facilement accessibles pour les autorits comptentes. Les chantillons de rfrence sont conservs dans lEEE ou dans un pays tiers dans le cas o des accords appropris existent entre la Communaut europenne et le pays exportateur afin dassurer que le fabricant du mdicament exprimental se conforme des exigences de bonnes pratiques de fabrication au moins quivalentes celles de la Communaut europenne. Dans des circonstances exceptionnelles, les chantillons de rfrence du produit fini peuvent tre conservs par le fabricant dans un autre pays tiers. Ce cas doit tre justifi et document dans un cahier des charges tabli entre le promoteur, limportateur dans lEEE et le fabricant tabli dans le pays tiers. Lchantillon de rfrence doit tre dune taille suffisante pour permettre de raliser au moins deux analyses compltes en conformit avec le dossier du mdicament exprimental soumis dans le cadre de la demande dautorisation de lessai clinique. Dans le cas des chantillons modles, il est acceptable de conserver les informations concernant le conditionnement final sous la forme denregistrements crits ou lectroniques condition que de tels enregistrements comportent des informations suffisantes. En cas denregistrement lectronique, le systme doit tre conforme aux exigences de la ligne directrice 11 de la partie I du prsent guide. LIBRATION DES LOTS 38. La libration des mdicaments exprimentaux en France na pas lieu tant que le pharmacien responsable na pas certifi que les exigences requises par les dispositions des articles R. 5124-57-1 R. 5124-57-6 du code de la sant publique transposant larticle 13.3 de la Directive 2001/20/CE sont respectes (voir point 39). Le pharmacien responsable prend en compte les lments numrs dans le point 40 le cas chant. Les obligations du pharmacien responsable en France ou de la personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE relatives aux mdicaments exprimentaux dpendent des diffrents cas de figure qui peuvent survenir et auxquels il est fait rfrence ci-dessous. Le Tableau 2 rsume les lments prendre en compte dans les circonstances les plus frquentes :

39.

113
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(a) i) Les produits fabriqus au sein de lUnion europenne (UE) mais qui ne sont pas soumis une autorisation de mise sur le march europen : les obligations sont celles dfinies dans larticle R. 5124-57-3 du code de la sant publique. (b) ii) Les produits provenant de lUE en conformit avec larticle 80(b) de la Directive 2001/83/CE et soumis une autorisation de mise sur le march de lUnion europenne, quelle que soit leur origine de fabrication : les obligations sont les mmes que celles du a)i). Cependant le champ de la certification peut se limiter garantir que les produits sont conformes la d+nde dautorisation de conduire une recherche biomdicale et toute autre procdure ultrieure visant la mise en insu et aux modalits de conditionnement et dtiquetage spcifiques aux essais cliniques. Le dossier de spcification du mdicament aura les mmes limitations (voir point 9). (c) Les produits directement imports dun pays tiers : les obligations sont celles dfinies larticle R. 5124-57-4 du code de la sant publique. Dans le cas o les mdicaments exprimentaux sont imports dun pays tiers et quils sont soumis des accords conclus entre la Communaut Europenne et le pays concern, tels quun accord de reconnaissance mutuelle (ARM), les normes quivalentes de bonnes pratiques de fabrication sappliquent condition que de tels accords soient adapts au produit en question. En labsence dun accord de reconnaissance mutuelle, le pharmacien responsable en France ou la personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE sassure que des normes quivalentes aux bonnes pratiques de fabrication sont appliques, par une bonne connaissance du systme de la qualit employ par le fabricant. La connaissance de ce systme sacquiert gnralement par le biais dun audit des systmes de la qualit mis en place par le fabricant. Dans les deux cas, le pharmacien responsable en France ou la personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE pourra alors certifier les lots sur la base des documents fournis par le fabricant dans le pays tiers (voir point 40). (d) Pour les mdicaments utiliss comme rfrence imports, lorsquil nest pas possible dobtenir une garantie approprie permettant de certifier que chaque lot a t fabriqu conformment des normes quivalentes aux bonnes pratiques de fabrication, les obligations du pharmacien responsable en France ou de la personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE sont celles dfinies larticle R. 5124-57-4 du code de la sant publique. 40. Lvaluation de chaque lot en vue de sa certification avant sa libration inclut le cas chant les documents suivants : - les dossiers de lots, y compris les bulletins de contrle, les bulletins de contrle en cours et les comptes rendus de libration dmontrant la bonne conformit avec le dossier de spcification du mdicament, la commande, le protocole et le code de randomisation. Ces dossiers incluent tout cart ou modification prvu ainsi que tout contrle ou tests additionnels raliss ; ils sont constitus, approuvs et signs par le personnel autoris en vertu du systme de la qualit ; la description des conditions de production ; - les informations concernant la qualification des locaux, du matriel et la validation des procds et des mthodes ; les rsultats de lexamen des produits conditionns ; - le cas chant, les rsultats des analyses ou des contrles effectus aprs importation ;

114
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les rapports de stabilit ;

- les informations concernant lorigine des produits et la vrification des conditions de stockage et dexpdition ; les rapports daudit relatifs au systme de la qualit adopt par le fabricant ; - les documents certifiant que le fabricant est autoris fabriquer des mdicaments exprimentaux ou des mdicaments utiliss comme rfrence destins lexportation par les autorits comptentes du pays dexportation ; - le cas chant, les exigences rglementaires relatives lautorisation de mise sur le march, les normes des bonnes pratiques de fabrication applicables et toute autre vrification officielle du respect des bonnes pratiques de fabrication ; - tous les autres facteurs dont aura connaissance le pharmacien responsable en France ou la personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE et qui concernent la qualit du lot. La pertinence des lments susmentionns varie selon le pays dorigine du produit, le fabricant, la situation du mdicament en matire de commercialisation (avec ou sans autorisation de mise sur le march, dans lUnion Europenne ou dans un pays tiers) et sa phase de dveloppement. Le promoteur veille ce que les lments pris en compte par le pharmacien responsable lors de la certification du lot sont bien conformes aux informations notifies dans le cadre de la demande dautorisation de la recherche vise larticle 9 (2) de la Directive 2001/20/CE ou mentionne larticle L. 1123-8 du code de la sant publique. (Voir galement point 44). 41. Lorsque les mdicaments exprimentaux sont fabriqus et conditionns dans des sites diffrents sous la surveillance de pharmaciens responsables en France ou de personnes qualifies dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE qui sont diffrents, les recommandations numres dans la ligne directrice 16 de la partie I du prsent guide transposant lannexe 16 du guide communautaire des bonnes pratiques de fabrication relative la certification par la personne qualifie et la libration des lots, sont applicables. Lorsque le conditionnement ou ltiquetage sont effectus dans une pharmacie usage intrieur autorise cet effet, sous la surveillance du pharmacien en assurant la grance, ou par le pharmacien dun lieu de recherches autoris en application de larticle L.1121-13 du code de la sant publique, il nest pas ncessaire que le pharmacien responsable ou la personne qualifie de ltablissement pharmaceutique qui a initialement libr le lot, certifie lactivit en question. Nanmoins aprs consultation du pharmacien responsable ou de la personne qualifie, le promoteur est tenu de veiller ce que les oprations soient convenablement documentes et ralises conformment aux bonnes pratiques en vigueur. Les mdicaments exprimentaux restent sous le contrle du promoteur tant que la procdure de libration na pas t effectue. Cette procdure de libration comprend les deux tapes suivantes : - certification par le pharmacien responsable en France ou par la personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE, - libration par le promoteur pour utilisation dans lessai clinique, dans le respect des exigences nonces dans la demande dautorisation de la recherche vise larticle 9 (Commencement dun essai clinique) de la Directive 2001/20/CE et mentionne 115
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42.

EXPDITION 43.

larticle L. 1123-8 du code de la sant publique. Ces deux tapes sont consignes3 et la documentation correspondante conserve dans les documents essentiels relatifs la recherche biomdicale par le promoteur ou par une personne agissant pour son compte. Le promoteur sassure que les informations dcrites dans la demande dautorisation de lessai clinique et prises en compte par le pharmacien responsable en France ou par une personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE sont conformes ce qui a t rellement accept par les autorits comptentes. Afin de respecter de faon optimale cette exigence, des dispositions appropries sont tablies en laborant une procdure de gestion des modifications du dossier de spcification du mdicament et en mettant en place une convention entre le promoteur et le pharmacien responsable en France ou la personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE. 44. Les mdicaments exprimentaux sont expdis conformment aux instructions donnes dans la demande dexpdition par le promoteur ou par une personne agissant en son nom Avant lenvoi des mdicaments exprimentaux vers le lieu de recherches, les dispositions relatives la leve de linsu doivent tre disponibles auprs du personnel responsable dsign par le promoteur. Le fabricant ou limportateur tablit un inventaire dtaill des expditions quil a effectu, identifiant notamment les destinataires de ces expditions. Les transferts des mdicaments exprimentaux dun lieu de recherches un autre restent exceptionnels. De tels transferts font lobjet de procdures opratoires standards. Il convient dvaluer laptitude du mdicament tre transfr en examinant dune part, lhistorique du produit depuis que le fabricant nen a plus le contrle laide, par exemple, des comptes-rendus de monitorage des recherches biomdicales et des dossiers relatifs aux conditions de stockage sur le lieu initial de la recherche et en demandant dautre part, lavis du pharmacien responsable en France ou celui de la personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEspace conomique. Le mdicament est, si ncessaire, retourn au fabricant ou un autre fabricant autoris pour un rtiquetage et, le cas chant, pour tre certifi par le pharmacien responsable ou par la personne qualifie dans un Etat membre de la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEspace conomique. Les donnes de ces oprations sont enregistres et conserves pour que soit garantie la traabilit. Les conclusions de toute enqute mene la suite dune rclamation pouvant tre lie la qualit du produit doivent faire lobjet dune discussion entre le fabricant ou limportateur et le promoteur (sils sont distincts). Aux vues de ces conclusions, le pharmacien responsable ainsi que les personnes responsables de la recherche biomdicale concern sont amenes valuer toute consquence sur la recherche, le dveloppement du mdicament et sur les personnes qui se prtent la recherche. Le fabricant, en collaboration avec le promoteur, met en uvre un systme d'enregistrement et de traitement des rclamations ainsi qu'un systme efficace pour rappeler rapidement et tout moment des mdicaments exprimentaux qui sont dj

45.

46. 47.

RCLAMATIONS 48.

Un modle harmonis de certificat de lot est fourni en annexe 3 pour faciliter les changes entre les Etats membres.

116
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distribus. Le fabricant enregistre et examine toute rclamation concernant un dfaut du produit. Il informe lAgence franaise de scurit sanitaire des produits de sant de tout dfaut qui pourrait tre l'origine d'un rappel de mdicament ou dun dfaut dapprovisionnement des lieux de recherches susceptible daffecter la scurit des personnes ou la conduite de la recherche. Tous les lieux de recherches doivent tre identifis ainsi que, dans la mesure du possible, les pays de destination. Dans le cas d'un mdicament exprimental pour lequel une autorisation de mise sur le march a t dlivre, son fabricant, en collaboration avec le promoteur, informe le titulaire de l'autorisation de mise sur le march de tout dfaut qui pourrait avoir trait ce mdicament. RAPPELS ET RETOURS Rappels Le promoteur met en place une procdure d'urgence de leve de linsu des mdicaments exprimentaux lorsque cela est ncessaire pour un rappel rapide. Le promoteur veille ce que la procdure ne rvle l'identit du produit mis en insu qu'en cas de stricte ncessit. 49. Des procdures visant rappeler les mdicaments exprimentaux et consigner ces oprations sont fixes par le promoteur en collaboration avec le fabricant ou limportateur sils sont distincts. Linvestigateur et le moniteur ont connaissance de leurs obligations dans le cadre de cette procdure de rappel. Le promoteur sassure que le fournisseur du mdicament utilis comme rfrence ou de tout autre mdicament devant tre utilis dans la recherche biomdicale, dispose dun systme lui permettant de rappeler tout produit fourni. Les mdicaments exprimentaux non utiliss sont retourns dans des conditions dfinies par le promoteur et spcifies dans des procdures crites. Les mdicaments exprimentaux retourns sont clairement identifis et stocks dans une zone rserve cet effet et place sous un contrle adquat. Des inventaires de ces mdicaments sont tablis et conservs. Le promoteur est responsable de la destruction des mdicaments exprimentaux non utiliss. La destruction des mdicaments exprimentaux ne peut tre ralise sans laccord crit pralable du promoteur. Les quantits expdies de mdicaments et les quantits utilises et retournes de mdicaments sont enregistres, comptabilises et vrifies pour chaque lieu de recherche et pour chaque priode de la recherche par le promoteur ou par une personne agissant pour son compte. La destruction des mdicaments exprimentaux non utiliss est effectue par lieu de recherches ou par priode de la recherche aprs que les carts constats entre les quantits mentionnes ci-dessus ont t tudis et motivs de faon satisfaisante, et quun bilan comparatif a t accept. Les oprations de destruction sont enregistres afin de pouvoir tre comptabilises. Il appartient au promoteur de conserver les dossiers affrents ces oprations. Lors de la destruction des mdicaments exprimentaux, il est remis au promoteur un certificat dat ou une attestation confirmant la ralisation de cette opration. Ces documents identifient clairement ou permettent dassurer la traabilit des lots et/ou du nombre de personnes incluses dans la recherche biomdicale concerns, ainsi que les quantits effectivement dtruites.

50.

Retours 51. 52.

DESTRUCTION 53.

54.

55.

117
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TABLEAU 1. RSUM DES MENTIONS DTIQUETAGE (points 26 30)

CAS GENERAL POUR LE CONDITIONNEMENT EXTERIEUR ET POUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE (point 26)

RENSEIGNEMENTS a1 k

CONDITIONNEMENT PRIMAIRE LORSQUE LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ET LE CONDITIONNEMENT EXTERIEUR RESTENT ASSOCIES (point 29)5

a2 b3 c d e

CONDITIONNEMENT PRIMAIRE BLISTERS OU CONDITIONNEMENT DE PETITE TAILLE (point 30)5

a2 b3 4 c d e

f)

nom, adresse et numro de tlphone du promoteur, de lorganisme prestataire de service ou de linvestigateur (cest--dire le contact principal pour les informations sur le produit, la recherche biomdicale et la leve de linsu en cas durgence) ; lidentification du produit et son dosage dans le cas dune recherche conduite en ouvert ;

g) forme pharmaceutique, voie dadministration, nombre dunits de prise, ainsi que le nom ou h) numro de lot et/ou de code permettant didentifier le contenu et lopration de conditionnement ; i) j)
code de rfrence de la recherche, permettant didentifier la recherche, le lieu de recherches, linvestigateur et le promoteur si ces informations ne sont pas fournies par ailleurs ; numro didentification de la personne qui se prte la recherche ou le numro de traitement et, le cas chant, le numro de visite de cette personne auprs de linvestigateur;

k) nom de linvestigateur (sil nest pas dj mentionn en application des a) et d) ci-dessus mentionn) ; l)
Mode demploi (il est possible de faire rfrence une notice ou un autre document explicatif destin la personne qui se prte la recherche ou la personne administrant le produit) ;

m) mention Pour recherche biomdicale uniquement ou une mention similaire ; n) conditions de stockage ; o) priode dutilisation (date limite dutilisation, date de premption ou date de re-contrle suivant le cas)
exprime en mois/anne et dune faon permettant dviter toute ambigut ;

p) mention Ne pas laisser la porte des enfants sauf dans le cas o le produit est utilis dans des
recherches au cours desquelles le produit nest pas emport au domicile des personnes qui se prtent la recherche. 1 Il nest pas ncessaire de faire apparatre sur ltiquetage, ladresse et le numro de tlphone du contact principal pour les informations relatives au produit, la recherche biomdicale et la leve de linsu utiliser en cas durgence, dans le cas o la personne qui se prte la recherche sest vue remettre un document fournissant ces informations et a reu comme consigne de garder en permanence ce document en sa possession (point 27). 2 Dans ce cas, il nest pas ncessaire dinclure, ladresse et le numro de tlphone du contact principal pour des informations relatives au produit, la recherche biomdicale et la leve de linsu utiliser en cas durgence. 3 Dans le cas des formes pharmaceutiques solides par voie orale, Il nest pas ncessaire de prciser la voie dadministration. 4 Il nest pas ncessaire de prciser la forme pharmaceutique et le nombre dunits de prise. 5 Lorsque le conditionnement extrieur mentionne les renseignements numrs dans le point 26.

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TABLEAU 2 : LIBRATION DES LOTS DES PRODUITS

ELEMENTS A PRENDRE EN COMPTE (3) PRODUIT DISPONIBLE DANS LUE PRODUIT IMPORTE DE PAYS TIERS

Produit fabriqu dans lUE sans AMM

Produit avec AMM et disponible sur le march de lUE

Produit sans aucune AMM europen ne

Produit avec une AMM europen ne

Mdicament utilis comme rfrence lorsque la documentation certifiant que chaque lot a t fabriqu dans des conditions au moins quivalentes celles prvues par la Directive 2003/ 94/CE ne peut tre obtenue.

AVANT LES OPERATIONS SPECIFIQUES A LA RECHERCHE BIOMDICALE a) conditions dexpdition et de stockage b) tous les facteurs pertinents (1) montrant que chaque lot a t fabriqu et libr conformment : - la Directive 2003/94/CE, ou - - des normes de BPF au moins quivalentes celles prvues par la Directive 2003/94/CE c) documentation attestant que chaque lot a t libr au sein de lUE conformment aux exigences stipules dans les BPF de lUE (article L. 5121-5 du code de la sant publique et article 51 de la directive 2001/83/CE) , ou documentation attestant que le produit est disponible sur le march europen et a t fourni conformment larticle 80 (b) de la Directive 2001/83/CE ou larticle R. 5124-3 du code de la sant publique. d) documentation attestant que le produit est disponible sur le march local et documentation permettant dtablir le respect des exigences rglementaires locales pour lautorisation de mise sur le march et la commercialisation sur le march local.

Oui

Oui Oui

Oui (2)

Oui

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e) rsultats de toutes les analyses, contrles et vrifications effectus en vue dvaluer la qualit du lot import conformment : - aux exigences de lAMM (article R. 5124-52 du code de la sant publique ou article 51 de la directive 2001/83/CE), ou - au dossier de spcification du mdicament, la commande, et aux lments mentionns dans la demande dautorisation de la recherche vise larticle 9.2 de la directive 2001/20/CE ou mentionne larticle L. 1123-8 du code de la sant publique. Lorsque ces analyses, contrles et vrifications ne sont pas effectus dans lUE, une justification doit tre fournie et le pharmacien responsable en France ou la personne qualifie dans la CE/EEE doit garantir que les analyses ont t menes en conformit avec des normes de BPF au moins quivalentes celles prvues dans la Directive 2003/94/CE. APRES LES OPERATIONS SPECIFIQUES A LA RECHERCHE BIOMDICALE a) en plus de lvaluation avant les oprations spcifiques la recherche biomdicale, tous les autres facteurs pertinents (1) montrant que chaque lot a t trait en vue de la mise en insu, du conditionnement spcifique la recherche, de ltiquetage et des contrles conformment : - aux bonnes pratiques de fabrication, ou - des normes de BPF au moins quivalentes celles prvues par la Directive 2003/94/CE

Oui

Oui

Oui

Oui

Oui

Oui

Oui -

(2) oui

(1) Ces facteurs sont rsums dans le point 40. (2) Lorsquun accord de reconnaissance mutuelle ou un accord similaire est en vigueur pour les produits concerns, les normes de bonnes pratiques de fabrication quivalentes sappliquent. (3) Dans tous les cas, les informations notifies dans le cadre de la demande dautorisation dessai clinique vise larticle 9(2) de la Directive 2001/20/CE ou mentionne larticle L. 1123-8 du code de la sant publique sont cohrentes avec les lments rellement pris en compte par le pharmacien responsable en France ou la personne qualifie dans la CE/EEE qui certifie le lot avant sa libration.

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ANNEXE 3 : Contenu du certificat de lot

[EN-TETE DU FABRICANT] Contenu du certificat de lot prvu aux articles R. 5124-57-1 R. 5124-57-6 du code de la sant publique transposant larticle 13.3 de la directive 2001/20/CE (1) Nom(s) ou identification du ou des produit(s) tel(s) que prvu(s) dans la demande dautorisation de lessai clinique, si applicable. (2) Numro EudraCT et code de rfrence de la recherche attribu par le promoteur, si disponibles. (3) Dosage Nom ou identification et composition unitaire pour toutes les substances actives de chaque mdicament exprimental (y compris le placebo). La faon dont cette information est fournie ne doit pas permettre de lever linsu dans le cadre de lessai clinique. (4) Forme pharmaceutique (5) Composition de lunit de conditionnement : prsentation(s) (cest--dire, flacons, bouteilles, blisters.) et quantit(s) (6) Numro de lot (7) Date de premption/date de re-contrle/date limite dutilisation (8) Nom et adresse du fabricant o se trouve la personne qualifie dlivrant le certificat (9) Numro dautorisation du fabricant cit au point 8 (10) Commentaires / Remarques (11) Toute information complmentaire pertinente selon le pharmacien responsable en France ou la personne qualifie dans un Etat membre la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE (12) Dclaration de conformit

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(13) Je certifie par le prsent certificat que ce lot est conforme aux exigences des articles R. 5124-57-1 R. 5124-57-6 du code de la sant publique transposant larticle 13.3 de la directive 2001/20/CE (14) Nom du pharmacien responsable en France ou de la personne qualifie dans un Etat membre la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE personne qualifie qui signe le certificat de lot (15) Signature (16) Date de la signature Note explicative : Les mdicaments exprimentaux ne peuvent pas tre utiliss dans une recherche biomdicale conduite dans un Etat partie laccord sur lEEE avant la fin de la procdure en deux tapes prvue au point 43 de la prsente ligne directrice. La premire tape est la certification de chaque lot par le pharmacien responsable en France ou la personne qualifie dans un Etat membre la Communaut europenne ou dans un Etat partie laccord sur lEEE du fabricant ou de limportateur indiquant que les dispositions des articles R. 5124-572 et R. 5124-57-4 du code de la sant publique transposant larticle 13.3 (a), (b) ou (c) de la directive 2001/20/CE ont t respectes et documentes conformment larticle 13.4 de la mme directive. Selon la directive 2001/20/CE, un lot de mdicament exprimental ne fait pas lobjet des contrles supplmentaires prvus aux articles 13.3 (a), (b) ou (c) de la mme directive quand il circule entre les Etats membres de la Communaut europenne accompagn du certificat de lot sign par le pharmacien responsable ou la personne qualifie (point transpos par larticle R. 5124-57-3 du code de la sant publique). Afin de faciliter la libre circulation des mdicaments exprimentaux entre les Etats membres de la Communaut europenne, le contenu de ces certificats doit tre conforme au format harmonis prsent ci-dessus. Ce format peut aussi tre utilis pour certifier les lots destins tre utiliss au sein de lEtat membre du fabricant ou de limportateur. _______ GLOSSAIRE - COMMANDE Instruction de fabriquer, de conditionner et/ou dexpdier un certain nombre dunits de mdicaments exprimentaux. - DOSSIER DE SPECIFICATION DU MEDICAMENT Dossier de rfrence contenant, ou faisant rfrence aux documents recueillant toutes les informations ncessaires la rdaction dinstructions dtailles concernant la production, le conditionnement, les essais de contrle de la qualit, la libration des lots et lexpdition des lots du mdicament exprimental. - ESSAI CLINIQUE Toute recherche biomdicale portant sur un ou plusieurs mdicaments visant dterminer ou confirmer leurs effets cliniques, pharmacologiques et les autres effets pharmacodynamiques ou mettre en vidence tout effet indsirable ou en tudier l'absorption, la distribution, le mtabolisme et l'limination dans le but de s'assurer de leur innocuit ou de leur efficacit. - EXPEDITION
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Ensemble des oprations de colisage en vue de lexpdition et de lenvoi de commandes de mdicaments exprimentaux. - FABRICANT / IMPORTATEUR DE MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX Toute personne implique dans des activits pour lesquelles lautorisation de fabrication ou dimportation de mdicaments exprimentaux mentionne l'article L. 5124-3 du code de la sant publique est requise. - INVESTIGATEUR La ou les personnes physiques qui dirigent et surveillent la ralisation de la recherche sur un lieu. - MEDICAMENT EXPERIMENTAL Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expriment ou utilis comme rfrence dans une recherche biomdicale, y compris les mdicaments bnficiant dj dune autorisation de mise sur le march, mais utiliss ou prsents ou conditionns diffremment de la spcialit autorise, ou utiliss pour une indication non autorise ou en vue dobtenir de plus amples informations sur la forme de la spcialit autorise. - MEDICAMENT UTILISE COMME REFERENCE Mdicament en exprimentation ou commercialis (cest dire tmoin actif) ou placebo, utilis comme rfrence dans une recherche biomdicale. - MISE EN INSU Procdure dans laquelle, une ou plusieurs parties intervenant dans la recherche ne sont pas informes de lidentit des traitements attribus aux personnes qui se prtent la recherche. Dans une procdure en simple insu, la personne qui se prte la recherche nest gnralement pas informe de lidentit du traitement qui lui est attribu. Dans une procdure en double insu, ni la personne qui se prte la recherche, ni linvestigateur, ni le moniteur, ni mme parfois la personne qui analyse les donnes ne sont informs de lidentit des traitements attribus. Pour un mdicament exprimental, la mise en insu consiste cacher dlibrment lidentit du produit conformment aux instructions du promoteur. Un essai pour lequel aucune mise en insu nest ralise est dit conduit en ouvert . Leve de linsu : Communication de lidentit dun mdicament ayant fait lobjet dune mise en insu. - MONITEUR Personne mandate par le promoteur charge dassurer pour ce dernier le suivi de la recherche biomdicale et le contrle de sa qualit. - ORGANISME PRESTATAIRE DE SERVICES Personne physique ou morale laquelle un promoteur dlgue par contrat certaines de ses fonctions lies la recherche, tout en gardant les responsabilits y affrentes. - PROMOTEUR La personne physique ou la personne morale qui prend l'initiative d'une recherche biomdicale sur l'tre humain, qui en assure la gestion et qui vrifie que son financement est prvu. - RANDOMISATION (ou TIRAGE AU SORT) Procd selon lequel lattribution dun traitement une personne se prtant la recherche, est ralise de faon alatoire en vue de rduire les biais dans la ralisation de la recherche. Code de randomisation : liste permettant didentifier le traitement attribu chaque personne qui se prte la recherche dans le cadre de la randomisation. _________

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LD.14. FABRICATION DES MDICAMENTS DRIVS DU SANG OU DU PLASMA HUMAINS PRINCIPE En vertu de la directive n 2001-83/CE, les matire s premires des mdicaments biologiques drivs du sang ou du plasma humains comprennent les matires de dpart telles que cellules ou liquides d'origine biologique, y compris le sang ou le plasma. Les mdicaments drivs du sang ou du plasma humains ont des caractristiques particulires qui tiennent la nature biologique de la matire de dpart. Par exemple, des agents infectieux et particulirement des virus peuvent contaminer la matire de dpart. La scurit de ces produits repose donc sur le contrle des matires de dpart et de leur origine, ainsi que sur les procdures ultrieures de fabrication, notamment d'limination et d'inactivation des virus. Sauf indication contraire, les chapitres gnraux du guide des bonnes pratiques de fabrication (BPF) s'appliquent aux mdicaments drivs du sang ou du plasma humains. Certaines des lignes directrices particulires s'y appliquent galement, notamment celles concernant la fabrication des mdicaments striles, l'utilisation des rayonnements ionisants dans la fabrication des mdicaments, la fabrication des mdicaments biologiques et les systmes informatiss. Dans la mesure o toutes les tapes de la fabrication, y compris la collecte du sang ou du plasma, influent sur la qualit des produits finis, il importe que toutes les oprations soient ralises suivant un systme adquat d'assurance de la qualit et conformment aux bonnes pratiques de fabrication en vigueur. Aux termes de la directive n 2001-83/CE, les mesur es ncessaires sont prises pour viter la transmission de maladies infectieuses, et les dispositions et normes des monographies de la pharmacope europenne concernant le plasma destin au fractionnement et les mdicaments drivs du sang ou du plasma humains sont applicables. Ces mesures comprennent la recommandation 98-463/CE du Conseil du 29 juin 1998 concernant l'admissibilit des donneurs de sang et de plasma et le dpistage pratiqu sur les dons de sang dans la Communaut europenne, les recommandations du Conseil de l'Europe (voir Guide pour la prparation, l'utilisation et l'assurance de qualit des composants sanguins , Council of Europe Press) et de l'Organisation mondiale de la sant (voir rapport du comit d'experts de l'OMS sur la normalisation biologique, srie de rapports techniques de l'OMS n 840, 1994). La prsente ligne directrice doit galement tre interprte la lumire des notes explicatives adoptes par le comit des spcialits pharmaceutiques, notamment celles intitules Note explicative relative aux mdicaments drivs du plasma (CPMP/BWP/269-95 rvision 2) , Etudes de validation : conception, apport et interprtation des tudes de validation des mthodes d'inactivation et d'limination des virus (Volume 3A de la srie La rglementation des mdicaments dans la Communaut europenne ) et Contribution la partie II du dossier de demande d'autorisation de mise sur le march. - Contrle des matires premires destines la fabrication de drivs sanguins (III/5272-94). Ces documents sont rgulirement rviss, et les rfrences doivent renvoyer aux dernires versions qui correspondent aux orientations en vigueur. Les mdicaments drivs du sang fabriqus en France partir de sang ou de plasma collects en France relvent des dispositions de la premire partie (livre II) et de la cinquime partie (livre premier) du code de la sant publique, notamment les articles L. 1221-1 L. 1221-8, L. 1223-3, L. 5121-3, L. 5121-11, L. 5124-14 et L. 5124-15, ainsi que des textes rglementaires pris pour leur application. Les mdicaments drivs du sang fabriqus en France partir de sang ou de plasmas collects hors de France et destins au march franais relvent des dispositions de la premire partie (livre II) et de la cinquime partie (livre premier) du
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code de la sant publique et notamment des articles L. 1221-3 L. 1221-8, L. 1221-12 et L. 5121-11. Les mdicaments drivs du sang fabriqus en France partir de sang ou de plasma collects hors de France et destins l'exportation relvent des dispositions de la cinquime partie (livre premier) du code de la sant publique et notamment des articles L. 5121-11 et L. 5124-11. Les mdicaments drivs du sang fabriqus hors de France et destins au march franais relvent des dispositions de la cinquime partie (livre premier) du code de la sant publique et notamment des articles L. 5121-11 et L. 5124-13. Les dispositions de la prsente ligne directrice s'appliquent aux mdicaments drivs du sang et du plasma humains. Elles ne s'appliquent pas aux composants sanguins utiliss en transfusion, puisque pour le moment ces produits ne relvent d'aucune directive communautaire. Cependant, un grand nombre de ces dispositions pourraient s'appliquer de tels composants et les autorits comptentes pourraient en exiger le respect. GESTION DE LA QUALIT 1. L'assurance de qualit doit couvrir toutes les tapes qui aboutissent au produit fini, depuis la collecte (y compris la slection des donneurs, les poches sang, les solutions anticoagulantes et les kits de tests) jusqu'au stockage, au transport, au traitement, au contrle de la qualit et la livraison du produit fini, le tout conformment aux textes cits dans la rubrique Principe , au dbut de la prsente ligne directrice. Le sang ou le plasma utiliss comme matires de dpart pour la fabrication de mdicaments doivent tre collects dans des centres de collecte et tests dans des laboratoires soumis inspection et agrs par une autorit comptente. Les procdures visant dterminer l'admissibilit des donneurs de sang et de plasma utiliss comme matires de dpart pour la fabrication de mdicaments doivent tre dcrites par le centre de collecte et consignes, avec les rsultats des tests pratiqus sur les dons, dans des documents auxquels le fabricant du mdicament doit avoir accs. Le contrle de la qualit des mdicaments drivs du sang ou du plasma humains doit tre ralis de manire que tout cart par rapport aux spcifications de qualit puisse tre dtect. Les mdicaments drivs de sang ou de plasma humains non utiliss qui ont fait l'objet d'un retour ne doivent pas tre remis sur le march, sauf suivant les modalits prvues au point 5.65 du guide des BPF. Les locaux utiliss pour la collecte du sang ou du plasma doivent tre de dimensions appropries et tre construits et situs de manire faciliter leur utilisation, leur nettoyage et leur entretien. La collecte, le traitement et la ralisation des tests sur le sang et le plasma ne doivent pas tre effectus au mme endroit. Des espaces appropris doivent tre prvus pour que les entretiens avec les donneurs puissent se drouler en priv. Le matriel utilis pour la fabrication, la collecte et les tests doit tre conu, qualifi et entretenu de manire convenir l'usage prvu, et ne doit prsenter aucun danger. Un entretien et un talonnage rgulier doivent tre raliss et faire l'objet d'un rapport conformment aux procdures tablies. La prparation des mdicaments drivs du plasma fait appel des mthodes d'limination ou d'inactivation des virus, et des mesures doivent tre prises pour viter une contamination croise entre produits traits et produits non traits ; les locaux et le

2.

3.

4.

5.

LOCAUX ET MATERIEL 6.

7.

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matriel utiliss pour les produits traits doivent tre spcifiques et distincts de ceux utiliss pour les produits non traits. COLLECTE DE SANG ET DE PLASMA 9. En France, la collecte du sang et du plasma doit tre effectue selon les bonnes pratiques transfusionnelles prises en application de l'article L. 1223-3 du code de la sant publique. Un contrat type doit tre tabli entre le fabricant du mdicament driv du sang ou du plasma humains et l'tablissement ou organisme charg de la collecte du sang ou du plasma. Des renseignements sur le contenu de ce contrat type figurent dans le document Contribution la partie II du dossier de demande d'autorisation de mise sur le march ; contrle des matires premires pour la production de drivs sanguins (III/5272-94). Chaque donneur doit tre clairement identifi lors de son accueil, puis de nouveau avant le prlvement (voir galement la recommandation 98-463/CE du Conseil du 29 juin 1998 sur l'admissibilit des donneurs de sang et de plasma et le dpistage pratiqu sur les dons de sang dans la Communaut europenne). Les tiquettes portant les numros de dons doivent tre revrifies indpendamment pour s'assurer que le mme numro figure sur les poches de sang, sur les tubes d'chantillons et sur le dossier du donneur. Les poches sang et les systmes de plasmaphrse doivent tre examins pour vrifier l'absence d'altration ou de contamination avant d'tre utiliss pour la collecte du sang ou du plasma. Afin de garantir la traabilit, il y a lieu de relever le numro de lot des poches sang et des systmes de plasmaphrse. La confidentialit doit tre garantie, mais il doit exister un systme permettant de suivre le cheminement de chaque don, partir du donneur, d'une part, et partir du produit fini et permettant l'identification du destinataire (tablissement hospitalier ou professionnel de sant), d'autre part. En rgle gnrale, l'identification du receveur incombe au destinataire. Mesures intervenant aprs la collecte : une procdure opratoire standard doit tre mise en place pour dcrire le systme d'information mutuelle mis en place entre le centre de collecte du sang/plasma et le site de fabrication/fractionnement, afin que ceux-ci puissent s'informer mutuellement au cas o, aprs un don : - il s'avre que le donneur ne rpondait pas aux critres de sant requis pour les donneurs ; - un des tests de marqueurs viraux s'avre positif, alors qu'ils taient tous ngatifs lors d'un prcdent don du mme donneur ; - il apparat que la recherche des marqueurs viraux n'a pas t effectue conformment aux procdures agres ; - le donneur a contract une maladie infectieuse due un agent potentiellement transmissible par des produits drivs du plasma (VHB, VHC, VHA et autres virus des hpatites non-A non-B non-C, VIH 1 et 2 et autres agents en fonction de l'volution des connaissances) ; - le donneur contracte la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ ou Nv-MCJ) ; - le receveur de sang ou d'un composant sanguin contracte, la suite d'une transfusion/perfusion, une infection qui met en cause le donneur ou dont on peut retrouver l'origine en remontant jusqu'au donneur. Les procdures suivre dans les cas susmentionns doivent tre dcrites dans la procdure opratoire standard. La recherche rtrospective doit porter au moins sur les dons effectus au cours des six mois prcdant le dernier don ngatif. Lorsqu'un des cas
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10.

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TRACABILIT ET MESURES POST-COLLECTE 14.

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susmentionns se prsente, il devrait toujours y avoir rvaluation de la documentation relative au lot. L'opportunit d'un retrait du lot concern doit tre tudie avec soin en tenant compte de critres tels que l'agent infectieux impliqu, la taille du mlange, l'intervalle de temps entre le don et la sroconversion, la nature du produit et sa mthode de fabrication. S'il apparat qu'un don ayant servi constituer un mlange de plasma tait en fait infect par le VIH ou le virus de l'hpatite A, B ou C, les autorits comptentes charges de l'autorisation du mdicament doivent en tre averties, et dcider avec l'entreprise des mesures prendre. Des indications plus prcises figurent dans la version actuelle des notes explicatives du Comit des spcialits pharmaceutiques sur les mdicaments drivs du plasma. PRODUCTION ET CONTRLE DE LA QUALIT 16. Chaque don de sang ou de plasma ou tout produit driv doit, pralablement sa distribution et/ou son fractionnement, tre test l'aide d'une mthode valide, de sensibilit et de spcificit approprie, afin de rechercher les marqueurs des agents infectieux spcifiques suivants : - HbsAg ; - anticorps anti-VIH 1 anti-VIH 2 ; - anticorps anti-VHC. Si un rsultat positif rptable est obtenu pour l'un de ces tests, le don n'est pas acceptable. D'autres tests peuvent tre requis suivant les exigences des Etats dans lesquels le produit fini sera distribu. 17. Les tempratures de stockage spcifies pour le sang, le plasma et les produits intermdiaires doivent tre contrles et valides lors du stockage et du transport entre les centres de collecte et les locaux des fabricants ou entre les diffrents sites de fabrication. Les mmes contraintes s'appliquent la livraison de ces produits. Le premier mlange homogne de plasma (par exemple, aprs sparation du cryoprcipit) doit tre test l'aide d'une mthode valide, de sensibilit et de spcificit approprie. Les rsultats doivent tre ngatifs pour les marqueurs des agents infectieux spcifiques suivants : - HbsAg ; - anticorps anti-VIH 1 anti-VIH 2 ; - anticorps anti-VHC. Les mlanges pour lesquels des rsultats positifs confirms ont t obtenus doivent tre rejets. 19. Seuls les lots provenant de mlanges de plasma tests s'tant rvls ngatifs pour l'ARN du VHC par des techniques d'amplification nuclique (TAN) l'aide d'une mthode valide, de sensibilit et de spcificit approprie, peuvent tre accepts pour utilisation. Les tests exiger pour le dpistage des virus ou autres agents infectieux doivent tre dtermins en tenant compte des nouvelles connaissances en matire d'agents infectieux et de la disponibilit de mthodes d'essai appropries. Les tiquettes figurant sur chaque unit de plasma stock des fins de mlange et de fractionnement doivent tre conformes aux dispositions de la monographie de la pharmacope europenne Plasma humain pour fractionnement , et porter au minimum le numro d'identification du lot, le nom et l'adresse du centre de collecte ou les rfrences du service de transfusion sanguine responsable de la prparation, le numro de lot du rcipient, la temprature de stockage, le volume ou poids total de plasma, le type d'anticoagulant utilis et la date du prlvement et/ou de la sparation.
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18.

20.

21.

22.

Afin de minimiser le risque de contamination microbiologique du plasma destin au fractionnement ou d'introduction de matriel tranger, la dconglation et le mlange doivent tre raliss au minimum dans une zone propre de classe D, en utilisant la tenue vestimentaire approprie ; le port d'un masque et de gants est en outre requis. Les mthodes utilises pour l'ouverture des poches, le mlange et la dconglation doivent tre rgulirement contrles, par exemple en testant la biocharge (contamination microbienne). Les conditions applicables aux zones d'atmosphre contrle pour toutes les autres manipulations lorsqu'elles ne sont pas effectues en systme clos doivent tre conformes aux exigences des prsentes bonnes pratiques. Des mthodes doivent tre prvues pour distinguer clairement les produits ou intermdiaires ayant fait l'objet d'un processus d'limination ou d'inactivation virale de ceux qui n'ont pas t soumis un tel processus. La validation des mthodes utilises pour l'limination ou l'inactivation des virus ne doit pas tre ralise dans les installations de production, afin d'viter tout risque de contamination de la fabrication de routine par les virus utiliss pour la validation. Si possible, des chantillons de chaque don doivent tre conservs afin de faciliter toute procdure d'analyse rtrospective pouvant s'avrer ncessaire. Cette tche incombe normalement au centre de collecte. Les chantillons de chaque mlange de plasma doivent tre stocks dans des conditions adquates pendant au moins un an aprs la date de premption du produit fini ayant la plus longue dure de conservation. Une procdure opratoire standard doit tre prvue pour assurer l'limination de manire sre et efficace du sang, du plasma ou des intermdiaires. _______ GLOSSAIRE

23.

24.

CONSERVATION DES CHANTILLONS 25.

LIMINATION DU SANG, DU PLASMA OU DES INTERMDIAIRES REJETS 26.

SANG Sang total prlev chez un mme donneur et trait soit pour la transfusion, soit pour la fabrication dautres produits. COMPOSANTS SANGUINS Composants du sang utiliss des fins thrapeutiques (globules rouges, globules blancs, plasma, plaquettes), pouvant tre obtenus par centrifugation, filtration et conglation suivant la mthodologie classique des banques de sang. MEDICAMENTS DERIVES DU SANG OU DU PLASMA Mme signification que dans la directive n 2001-83 /CE. _________

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LD.15. QUALIFICATION ET VALIDATION PRINCIPE 1. La prsente annexe dcrit les principes de la qualification et de la validation applicables la fabrication des mdicaments. En vertu des BPF, les fabricants sont tenus de dfinir le travail de validation effectuer en vue de dmontrer quils contrlent les aspects critiques de leurs oprations spcifiques. Les changements importants apports aux installations, quipements et procds susceptibles dinfluencer la qualit du produit, doivent tre valids. Une mthode axe sur une valuation des risques doit tre utilise afin de dterminer le champ dapplication et ltendue de la validation. Toutes les activits de validation doivent tre planifies. Les lments cls dun programme de validation doivent tre clairement dfinis et documents dans un plan directeur de validation (PDV) ou documents quivalents. Le PDV doit tre un document bref, clair et concis. Le PDV doit comporter au minimum les donnes suivantes : a) Politique de validation ; b) Structure organisationnelle des activits de validation ; c) Relev des installations, systmes, quipements et procds valider ; d) Format de la documentation : format utiliser pour les protocoles et les rapports ; e) Planification et programmation ; f) 5. Matrise des changements ; g) Rfrence aux documents existants. Dans le cas de projets importants, il peut savrer ncessaire dlaborer des plans directeurs de validation spars. Il convient dtablir un protocole crit prcisant les modalits de mise en oeuvre des activits de qualification et validation. Le protocole doit tre revu et approuv. Il doit dfinir les tapes critiques et les critres dacceptation. Un rapport renvoyant au protocole de qualification et/ou de validation doit tre labor. Celui-ci doit rsumer les rsultats obtenus, formuler des commentaires sur toute dviation observe et tirer les conclusions ncessaires, y compris sur les changements recommands en vue de remdier aux lacunes constates. Toute modification du plan tel que dfini dans le protocole doit tre dment justifie et documente. Aprs ralisation dune qualification satisfaisante, il doit tre procd une libration officielle sous forme dautorisation crite en vue de la prochaine tape de qualification et de validation.

PLANIFICATION DE LA VALIDATION 2.

3. 4.

DOCUMENTATION 6.

7.

8.

QUALIFICATION Qualification de la conception 9. 10. Le premier lment de la validation de nouvelles installations, systmes ou quipements peut tre la qualification de la conception (QC). La conformit de la conception aux BPF doit tre dmontre et documente.

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Qualification de linstallation 11. 12. La qualification de linstallation (QI) doit tre ralise sur les installations, systmes et quipements neufs ou ayant subi des modifications. La QI doit comporter au minimum les lments suivants : a) Installation des quipements, canalisations, maintenance et appareillages de mesures contrls au regard des plans de ralisation et des spcifications en vigueur ; b) Collecte et examen des instructions opratoires et des exigences en matire dentretien du fournisseur ; c) Exigences en matire dtalonnage ; d) Vrification des matriels de construction. Qualification oprationnelle 13. 14. La qualification oprationnelle (QO) doit succder la qualification de linstallation. La QO doit comporter au minimum les lments suivants : a) Essais dvelopps partir de la connaissance des procds, systmes et quipements ; b) Essais visant inclure une condition ou un ensemble de conditions englobant les limites dexploitation suprieures et infrieures, parfois qualifies de conditions reprsentatives du pire cas ( worst case ). 15. Le fait de franchir avec succs le stade de la qualification oprationnelle doit permettre dachever les procdures dtalonnage, dexploitation et de nettoyage, la formation des oprateurs et les exigences en matire dentretien prventif. Elle doit permettre une libration officielle des installations, systmes et quipements. La qualification des performances (QP) doit suivre le passage russi des stades de qualification installation et de qualification oprationnelle. La QP doit comporter au minimum les lments suivants : a) Essais raliss au moyen dquipements de production, de substituts qualifis ou de produits simuls, dvelopps partir de la connaissance du procd et des installations, systmes ou quipements ; b) Essais visant inclure une condition ou un ensemble de conditions englobant les limites dexploitation suprieures et infrieures. 18. Bien que la QP soit dcrite comme une activit distincte, il peut, dans certains cas, savrer opportun de la pratiquer conjointement avec la QO. Des lments de preuve doivent permettre de vrifier les paramtres et les limites dexploitation des principales variables de lquipement dexploitation. En outre, les oprations dtalonnage, de nettoyage et dentretien prventif, ainsi que les procdures dexploitation et les procdures et enregistrements de formation des oprateurs doivent tre documents.

Qualification des performances 16. 17.

Qualification des installations, systmes et quipements (en service) 19.

VALIDATION DES PROCDS Gnralits 20. Les exigences et les principes exposs dans le prsent chapitre sont applicables la fabrication de formes pharmaceutiques. Ils couvrent la validation initiale des nouveaux procds, la validation initiale des procds modifis et la revalidation.

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21.

La validation des procds doit normalement seffectuer pralablement la distribution et la vente du mdicament (validation prospective). Lorsque cela nest pas possible, il peut, titre exceptionnel, savrer ncessaire de valider les procds au cours de production de routine (validation simultane, ou concomitante). Les procds en service depuis un certain temps doivent galement tre valids (validation rtrospective). Les installations, systmes et quipements qui seront utiliss doivent avoir t qualifis et les mthodes dessais analytiques doivent tre valides. Le personnel participant aux activits de validation doit avoir reu une formation approprie. Les installations, systmes, quipements et procds doivent tre rgulirement valus en vue de vrifier leur tat de bon fonctionnement. La validation prospective doit comporter au minimum les lments suivants : a) Brve description du procd ; b) Rsum des tapes critiques de la fabrication tudier ; c) Liste des quipements/installations destins tre utiliss (y compris les quipements de mesure/contrle et supervision/enregistrement) assortie de leur statut dtalonnage ; d) Spcifications du produit fini en vue de la libration ; e) Liste des mthodes analytiques, le cas chant ; f) Contrles en cours de fabrication proposs, assortis des critres dacceptation ; g) Essais supplmentaires pratiquer, assortis des critres dacceptation et de la validation analytique, le cas chant ; h) Plan dchantillonnage ; i) j) Mthodes denregistrement et dvaluation des rsultats ; Fonctions et responsabilits ;

22.

23.

Validation prospective 24.

k) Proposition de calendrier. 25. En sappuyant sur ce procd dfini (y compris les composantes spcifies), une srie de lots du produit final peut tre fabrique dans des conditions de routine. En thorie, le nombre doprations de fabrications effectues et les phnomnes observs doivent permettre eux-seuls dtablir le degr normal de variation et des tendances et fournir suffisamment de donnes aux fins de lvaluation. On admet gnralement que trois lots/oprations conscutifs rpondant aux paramtres arrts quivalent une validation du procd. Les lots fabriqus aux fins de la validation du procd doivent tre de taille identique aux futurs lots industriels. Lorsque les lots de validation sont destins tre vendus ou distribus, leurs conditions de production doivent tre parfaitement conformes aux BPF, ainsi qu lautorisation de mise sur le march. A titre exceptionnel, on peut accepter quaucun programme de validation ne soit effectu avant le dmarrage de la production de routine. La dcision de procder une validation simultane doit tre justifie, documente et approuve par le personnel autoris. Les exigences documentaires applicables la validation simultane sont identiques celles de la validation prospective.
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26. 27.

Validation simultane (ou concomitante) 28. 29. 30.

Validation rtrospective 31. La validation rtrospective nest acceptable que pour les procds bien tablis. Elle ne sapplique pas dans les cas o de rcents changements sont intervenus dans la composition du produit, dans les procdures dexploitation ou les quipements. La validation de tels procds doit se fonder sur des donnes historiques. Les tapes quelle comporte consistent laborer un protocole spcifique et rendre compte des rsultats de lexamen des donnes en vue den tirer une conclusion et une recommandation. La source des donnes destines cette validation doit comporter au minimum les dossiers de lot de fabrication et de conditionnement, des cartes de contrle des procds, des cahiers de route concernant lentretien, des registres des changements de personnel, des tudes de capabilit du procd, des donnes concernant le produit fini, y compris des analyses de tendances et les rsultats de stabilit durant le stockage. Les lots slectionns aux fins de la validation rtrospective doivent tre reprsentatifs de tous les lots fabriqus au cours de la priode dtude, y compris les lots ne satisfaisant pas aux spcifications, et doivent tre en nombre suffisant pour dmontrer la cohrence du procd. Il peut tre ncessaire de soumettre des produits conservs en chantillothque des tests supplmentaires en vue dobtenir la quantit et le type de donnes ncessaires pour valider le procd titre rtrospectif. En ce qui concerne la validation rtrospective, il convient gnralement dexaminer les donnes provenant de dix trente lots conscutifs pour valuer la cohrence du procd. Toutefois, lexamen peut porter sur un nombre de lots moins importants si cela est justifi. Les oprations de nettoyage doivent tre valides en vue de confirmer lefficacit de la procdure de nettoyage. Les teneurs limites en rsidus, produits de nettoyage et contamination microbienne doivent logiquement tre fixes en fonction des matriaux et des produits utiliss. Ces limites doivent pouvoir tre atteintes et vrifies. Des mthodes analytiques valides dont la sensibilit permette la dtection des rsidus ou contaminants doivent tre utilises. La limite de dtection de chaque mthode analytique doit tre suffisamment basse pour permettre de dtecter le niveau de rsidu ou de contaminant acceptable tabli. En gnral, seules les procdures de nettoyage applicables aux surfaces de lquipement en contact avec les produits doivent tre valides. Il pourrait tre envisag dinclure les parties qui ne sont pas en contact avec les produits. Les intervalles entre lutilisation et le nettoyage ainsi quentre le nettoyage et la rutilisation doivent tre valids. Les intervalles et les mthodes de nettoyage doivent tre dtermins. Sagissant des procdures de nettoyage applicables des produits et des procds similaires, la slection dune gamme reprsentative de produits et de procds similaires est juge acceptable. Une seule tude de validation peut tre ralise en se fondant sur la mthode du pire cas qui tient compte des points critiques. Gnralement, la mise en uvre de la procdure de nettoyage trois reprises conscutives et donnant un rsultat favorable est ncessaire pour prouver la validit de la mthode. La mthode consistant ritrer les essais jusqu obtention de la propret adquate ( test until clean ) nest pas considre comme une alternative approprie la validation du nettoyage.

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33.

34.

35.

Validation du nettoyage 36.

37.

38.

39.

40.

41.

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42.

A titre exceptionnel, des produits simulant les proprits physico-chimiques des substances liminer peuvent tre utiliss comme substitut aux substances en tant que telles lorsquil sagit de substances toxiques ou dangereuses. Des procdures crites doivent tre tablies en vue de dcrire les mesures mettre en uvre en cas de modification dune matire premire, dun composant du produit, du matriel de production, de lenvironnement (ou du site) de fabrication, de la mthode de production ou dessai ou de tout autre changement susceptible dinfluer sur la qualit du produit ou la reproductibilit du procd. Les procdures de matrise des changements doivent garantir la production de donnes suffisantes en vue de dmontrer que le procd modifi aboutira un produit de la qualit souhaite et conforme aux spcifications approuves. Tous les changements susceptibles dinfluencer la qualit du produit ou la reproductibilit du procd doivent tre demands, documents et accepts de faon formelle. Il convient dvaluer limpact probable de la modification des installations, systmes et quipements sur le produit, y compris en ralisant une analyse de risques. La ncessit de raliser des requalifications et des revalidations, ainsi que la porte de celles-ci doivent tre dtermines. Les installations, systmes, quipements et procds, y compris le nettoyage, doivent tre rgulirement valus en vue de confirmer leur validit. Lorsquaucun changement important nest intervenu au niveau du statut valid, un examen attestant que les installations, systmes, quipements et procds satisfont aux exigences prescrites tient lieu de revalidation. ________ GLOSSAIRE

Matrise des changements 43.

44.

Revalidation 45.

- ANALYSE DES RISQUES Mthode visant valuer et caractriser les paramtres critiques de la fonctionnalit dun quipement ou procd. - MAITRISE DES CHANGEMENTS Systme formel par lequel des reprsentants qualifis des disciplines concernes examinent les changements proposs ou effectifs susceptibles de modifier le statut valid des installations, systmes, quipements ou procds. Lobjectif est de dterminer les mesures pouvant savrer ncessaires pour garantir et dmontrer que la validit du systme perdure. - PIRE CAS ( WORST CASE ) Condition ou ensemble de conditions englobant les circonstances et les limites oprationnelles suprieures et infrieures, dans les limites des procdures opratoires, comportant le plus grand risque de dfaillance du produit ou du procd compar aux conditions idales. Ces conditions n'entranent pas ncessairement la dfaillance du produit ou du procd. - PRODUIT SIMULE Matriel se rapprochant troitement des caractristiques physiques et, le cas chant, des caractristiques chimiques (ex. viscosit, taille des particules, pH...etc.) du produit en cours de validation. Dans de nombreux cas, ces caractristiques peuvent tre obtenues par un lot de produit placebo. - QUALIFICATION DE LA CONCEPTION (QC) Vrification documente que la conception propose des installations, systmes et quipements convient aux usages auxquels ils sont destins.
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- QUALIFICATION DE L'INSTALLATION (QI) Vrification documente que les installations, systmes et quipements, tels qu'ils ont t installs ou modifis, sont conformes la conception approuve et aux recommandations du fabricant. - QUALIFICATION OPERATIONNELLE (QO) Vrification documente que les installations, systmes et quipements, tels qu'ils ont t installs ou modifis, fonctionnent comme prvu sur toute la gamme d'exploitation. - QUALIFICATION DES PERFORMANCES (QP) Vrification documente que les installations, systmes et quipements, tels qu'ils ont t agencs, sont en mesure de fonctionner de manire efficace et reproductible, sur la base de la mthode oprationnelle approuve et de la spcification du produit. - REVALIDATION Renouvellement de la validation du procd en vue de dmontrer que les changements introduits dans le procd/quipement conformment aux procdures de matrise des changements ne comportent aucun risque pour les caractristiques du procd et la qualit du produit. - SYSTME Groupe d'quipements concourant un usage commun. - VALIDATION DU NETTOYAGE Preuve documente qu'une procdure de nettoyage approuve fournira des quipements adapts la fabrication de mdicaments. - VALIDATION DU PROCEDE Preuve documente que le procd, exploit dans le cadre de paramtres tablis, est en mesure de fonctionner de manire efficace et reproductible en vue de produire un mdicament conforme ses spcifications et ses attributs qualificatifs prdfinis. - VALIDATION PROSPECTIVE Validation effectue avant la production de routine de produits destins la vente. - VALIDATION RETROSPECTIVE Validation d'un procd pour un produit qui a t commercialis, sur la base des donnes relatives la fabrication, aux essais et au contrle du lot. - VALIDATION SIMULTANEE (ou CONCOMITANTE) Validation ralise durant la production de routine de produits destins la vente. _________

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LD.16. CERTIFICATION PAR UNE PERSONNE QUALIFIE ET LIBRATION DES LOTS 1. CHAMP DAPPLICATION 1.1. La prsente ligne directrice nonce des principes concernant la certification par une personne qualifie et la libration, au sein de la Communaut europenne (CE) ou de lEEE, des lots de mdicaments ayant une autorisation de mise sur le march (AMM) ou destins lexportation. 1.2. Cette ligne directrice vise en particulier les cas dans lesquels diffrents stades de la production ou de lanalyse d'un lot ont t raliss dans diffrents lieux ou par diffrents fabricants, et ceux dans lesquels un lot de produit intermdiaire ou de produit vrac est divis en plusieurs lots de produits finis. Elle couvre galement la libration des lots imports dans la CE/EEE, quil y ait ou non un accord de reconnaissance mutuelle entre la Communaut et le pays tiers. Ces principes sappliquent galement aux mdicaments exprimentaux, sous rserve de dispositions lgales particulires et de principes plus spcifiques viss la ligne directrice 13 du prsent guide. 1.3. Il va de soi que la prsente ligne directrice ne dcrit pas de manire exhaustive toutes les modalits juridiquement acceptables. Elle ne couvre pas non plus la libration des lots par une autorit de contrle officielle qui peut tre spcifie pour certains produits sanguins et immunologiques, conformment larticle 11 point 5.45 et aux articles 1096 et 110 de la directive 2001/83/CE modifie, instituant un code communautaire relatif aux mdicaments usage humain. 1.4. Les modalits de base applicables la libration des lots dun produit sont dfinies par son autorisation de mise sur le march. Rien, dans cette ligne directrice, ne saurait annuler ces modalits. 2. PRINCIPE

2.1. Chaque lot de produit fini doit tre certifi par une personne qualifie au sein de la CE/EEE avant dtre libr pour la vente ou la distribution dans la CE/EEE ou encore pour lexportation. 2.2. Lobjectif de la certification des lots est le suivant : - sassurer de la conformit de la fabrication et du contrle du lot aux exigences de l'AMM, aux principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication europennes ou des bonnes pratiques de fabrication dun pays tiers reconnues quivalentes aux termes dun accord de reconnaissance mutuelle et de toute autre exigence lgale pertinente avant sa mise sur le march ; - sassurer, dans lventualit dun produit dfectueux ncessitant une investigation ou un rappel de lot, que la personne qualifie qui a certifi le lot et les enregistrements correspondants sont facilement identifiables.

5 devenu point 4.4 par la Directive 2004/27/CE du Parlement europen et du Conseil du 31 mars 2004 modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux mdicaments usage humain (JO L 136, 30.4.2004, p34).

Directive 2002/98/CE du Parlement et du Conseil du 27 janvier 2003 tablissant des normes de qualit et de scurit pour la collecte, le contrle, la transformation, la conservation et la distribution du sang humain, et des composants sanguins, et modifiant la Directive 2001/83/CE (JO L 33, 8.2.2003, p.30).

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3.

INTRODUCTION

3.1. La fabrication, y compris les tests de contrle de la qualit dun lot de mdicaments, sopre en plusieurs tapes qui peuvent tre ralises dans diffrents tablissements et par diffrents fabricants. Chaque tape doit tre conduite dans le respect de lautorisation de mise sur le march du produit concern, des bonnes pratiques de fabrication et de la lgislation de ltat membre concern et doit tre prise en compte par la personne qualifie charge de certifier le lot du produit fini avant sa mise sur le march. 3.2. Toutefois, dans un contexte industriel, une personne qualifie ne peut gnralement pas elle seule simpliquer troitement dans chaque tape de la fabrication. De ce fait, la personne qualifie charge de certifier un lot de produit fini peut tre amene se baser en partie sur l'avis et les dcisions dautres personnes. Au pralable, la personne qualifie doit sassurer de la fiabilit des informations fournies par ces personnes, soit par connaissance personnelle, soit par la confirmation par dautres personnes qualifies dans le cadre dun systme de la qualit qu'elle a pralablement accept. 3.3. Le fait que certaines tapes de la fabrication interviennent dans un pays tiers ne supprime pas lobligation que la production et les contrles soient conformes lautorisation de mise sur le march, que le fabricant soit autoris conformment la lgislation du pays concern et que la fabrication respecte des bonnes pratiques de fabrication au moins quivalentes celles de la Communaut europenne. 3.4. Certains termes utiliss dans la prsente ligne directrice revtent une signification particulire, dont la dfinition figure dans le glossaire. 4. GENERALITES

4.1. Il est possible que diffrents stades de la fabrication, de limportation, des contrles et du stockage dun mme lot de produit fini avant sa libration se droulent dans diffrents tablissements. Chaque tablissement doit tre autoris dans le cadre dune ou de plusieurs autorisations de fabrication, et disposer dau moins une personne qualifie. Toutefois, quel que soit le nombre d'tablissements impliqus, il incombe totalement la personne qualifie qui certifie le lot de produit fini avant sa libration de veiller ce que le lot du produit concern soit correctement fabriqu. 4.2. Il peut arriver que diffrents lots dun produit soient fabriqus ou imports et librs dans diffrents tablissements de la CE/EEE. titre dexemple, une autorisation de mise sur le march communautaire peut mentionner des tablissements autoriss librer des lots de produits dans plusieurs tats membres, de mme quune autorisation de mise sur le march nationale peut mentionner plus dun tablissement de libration. Dans cette situation, l'exploitant de lautorisation de mise sur le march et chaque tablissement autoris librer des lots de produits doivent tre en mesure didentifier l'tablissement o chaque lot donn a t libr ainsi que la personne qualifie responsable de la certification du lot en question. 4.3. La personne qualifie certifiant un lot de produit fini avant sa libration peut se fonder sur sa connaissance personnelle de toutes les installations et procdures employes, des comptences des personnes concernes et du systme de la qualit dans le cadre duquel elles oprent. Autrement, elle peut se baser sur la confirmation, par une ou plusieurs autres personnes qualifies, de la conformit des tapes de fabrication intermdiaires dans le cadre dun systme de la qualit qu'elle a pralablement accept. Cette confirmation par dautres personnes qualifies doit tre documente et identifier clairement les lments qui ont t confirms. Les modalits systmatiques tablies cette fin doivent tre dfinies dans un accord crit.
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4.4. Un accord doit imprativement tre tabli ds quune personne qualifie souhaite se baser sur la confirmation dune autre personne qualifie. Laccord doit tre conforme au chapitre 7 du prsent guide. La personne qualifie assurant la certification du lot de produit fini doit veiller ce que les modalits de laccord soient respectes. La forme de laccord doit tre approprie la relation entre les parties ; par exemple, il peut sagir dune procdure opratoire standard au sein dune entreprise ou dun contrat formel entre diffrentes entreprises, y compris lorsque celles-ci font partie du mme groupe. 4.5. Laccord doit prvoir une obligation pour le fournisseur dun produit vrac ou intermdiaire de notifier au(x) destinataire(s) chaque dviation, rsultat hors normes, non respect des BPF, investigation, rclamation ou tout autre problme devant tre pris en compte par la personne qualifie responsable de la certification du lot de produit fini. 4.6. Lorsque lenregistrement de la certification et de la libration des lots est effectu au moyen dun systme informatis, il importe daccorder une attention particulire la ligne directrice 5 du prsent guide. 4.7. Un lot de produit fini certifi, dans le cadre dune autorisation de mise sur le march, par une personne qualifie dans la CE/EEE na pas besoin de faire lobjet dune nouvelle certification pour autant que celui-ci reste l'intrieur de la CE/EEE. 4.8. Quelles que soient les modalits particulires prises en matire de certification et de libration des lots, il doit toujours tre possible didentifier et de rappeler immdiatement tous les produits susceptibles de prsenter un danger d un dfaut de qualit dans un lot. 5. CONTRLE DES LOTS ET LIBRATION DES PRODUITS FABRIQUS DANS LA CE/EEE

5.1. Lorsque lensemble des tapes de production et de contrle seffectue dans un seul tablissement, la conduite de certaines vrifications et de certains contrles peut tre dlgu des tiers, mais il incombe la personne qualifie de l'tablissement, charge normalement de certifier le lot de produit fini, dendosser personnellement la responsabilit de ces tapes dans le cadre dun systme de la qualit dfini. Toutefois, cette personne qualifie peut galement se baser sur la confirmation des tapes intermdiaires par dautres personnes qualifies de l'tablissement qui sont responsables des tapes en question. 5.2. Diffrentes tapes de la fabrication se droulent dans diffrents tablissements relevant de la mme entreprise. Lorsque diffrentes tapes de la fabrication dun lot se droulent dans diffrents tablissements relevant de la mme entreprise (qu'ils soient ou non couverts par la mme autorisation de fabrication) une personne qualifie doit assumer la responsabilit de chaque tape. La certification du lot de produit fini doit tre ralise par une personne qualifie de l'tablissement titulaire de lautorisation de fabrication, responsable de la libration du lot pour sa mise sur le march et qui peut soit assumer personnellement la responsabilit de toutes les tapes, soit se baser sur la confirmation des tapes antrieures par les personnes qualifies responsables des tapes en question. 5.3. Certaines tapes intermdiaires de fabrication sont sous-traites une autre entreprise. Une ou plusieurs tapes intermdiaires de la production et du contrle peuvent tre sous-traites au titulaire dune autorisation de fabrication d'une autre entreprise. Une personne qualifie du donneur dordre peut se baser sur la confirmation de ltape considre par une personne qualifie du sous-traitant, mais la personne qualifie du donneur dordre est responsable de sassurer que ce travail est excut conformment aux conditions d'un accord crit. Le lot de produit fini doit tre certifi par une personne
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qualifie de l'tablissement titulaire de lautorisation de fabrication et responsable de la libration du lot pour sa mise sur le march. 5.4. Un lot de produit vrac est conditionn dans diffrents tablissements en plusieurs lots de produit fini librs dans le cadre de la mme autorisation de mise sur le march. Ce cas de figure peut par exemple se prsenter dans le cadre dune autorisation de mise sur le march nationale lorsque tous les tablissements de conditionnement se trouvent dans un mme tat membre ou dans le cadre dune autorisation communautaire lorsque les tablissements sont rpartis entre plusieurs tats membres. 5.4.1. Une solution consiste ce quune personne qualifie de l'tablissement autoris fabriquant le lot de produit vrac certifie tous les lots de produit fini avant leur mise sur le march. Ce faisant, cette personne qualifie doit soit assumer personnellement la responsabilit de toutes les tapes de fabrication, soit se baser sur la confirmation du conditionnement par les personnes qualifies des tablissements de conditionnement. 5.4.2. Une autre solution consiste ce que la certification de chaque lot de produit fini avant sa mise sur le march soit effectue par une personne qualifie du fabricant qui a effectu lopration de conditionnement final. Ce faisant, cette personne qualifie doit soit assumer personnellement la responsabilit de lensemble des tapes de fabrication soit se baser sur la confirmation du lot de produit vrac par une personne qualifie du fabricant de ce lot. 5.4.3. Dans tous les cas o le conditionnement est effectu dans diffrents tablissements dans le cadre dune mme autorisation de mise sur le march, il incombe une personne, gnralement une personne qualifie du fabricant du lot de produit vrac, dassumer pleinement la responsabilit de tous les lots de produit fini librs provenant dun mme lot de produit vrac. Celle-ci est tenue de se tenir informe de tout problme de qualit rapport sur tout lot de produit fini et de coordonner toutes les mesures rendues ncessaires par un problme concernant le lot de produit vrac. Dans la mesure o le produit vrac et le produit fini ne portent pas ncessairement le mme numro de lot, un lien document doit tre tabli entre les deux numros, de faon pouvoir tablir une traabilit complte. 5.5. Un lot de produit vrac est conditionn dans diffrents tablissements en plusieurs lots de produits finis librs dans le cadre de diffrentes autorisations de mise sur le march. Ce cas de figure peut par exemple se prsenter lorsquune entreprise multinationale dtient des autorisations de mise sur le march nationales pour un produit dans plusieurs tats membres ou lorsquun fabricant de mdicaments gnriques achte des produits vrac, puis procde leur conditionnement et leur libration dans le cadre de sa propre autorisation de mise sur le march. 5.5.1. Une personne qualifie du fabricant procdant au conditionnement, qui certifie le lot de produit fini doit, soit assumer personnellement la responsabilit de toutes les tapes de fabrication, soit se baser sur la confirmation du lot de produit vrac par une personne qualifie du fabricant concern. 5.5.2. Tout problme identifi dans l'un des lots de produit fini et susceptible dtre survenu lors de la fabrication du lot de produit vrac doit tre communiqu la personne qualifie responsable de la confirmation du lot de produit vrac, qui doit alors prendre toutes les mesures ncessaires lgard de l'ensemble des lots de produit fini fabriqus partir du lot de produit vrac suspect. Cette disposition doit tre dfinie dans le cadre dun accord crit. 5.6. Un lot de produit fini est achet et libr par le titulaire dune autorisation de fabrication conformment sa propre autorisation de mise sur le march.

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Ce cas de figure peut par exemple se prsenter lorsquune entreprise, mettant sur le march des produits gnriques, dtient une AMM pour des produits fabriqus par une autre entreprise, achte des produits finis qui nont pas t certifis conformment sa propre AMM et les certifie dans le cadre de sa propre autorisation, conformment sa propre AMM. Dans cette situation, une personne qualifie de l'entreprise qui achte doit certifier le lot de produit fini avant sa libration. Ce faisant, cette personne qualifie doit soit assumer personnellement la responsabilit de toutes les tapes de fabrication, soit se baser sur la confirmation du lot par une personne qualifie du fabricant (vendeur). 5.7. Le laboratoire de contrle de la qualit et l'tablissement de production sont titulaires dautorisations de fabrication diffrentes. Une personne qualifie certifiant un lot de produit fini doit soit assumer personnellement la responsabilit des contrles du laboratoire, soit se baser sur la confirmation des contrles et des rsultats par une autre personne qualifie. Lautre laboratoire de contrle et sa personne qualifie ne sont pas tenus de se trouver dans le mme tat membre que l'tablissement titulaire de lautorisation de fabrication librant le lot. En labsence dune telle confirmation, la personne qualifie doit elle-mme connatre personnellement le laboratoire et ses procdures applicables au produit fini certifier. 6. CONTRLE DE LOTS ET LIBRATION PROVENANCE DUN PAYS TIERS DE PRODUITS IMPORTS EN

6.1. Gnralits 6.1.1. Limportation de produits finis doit tre ralise par un importateur, au sens dfini dans le glossaire de la prsente ligne directrice. 6.1.2. Chaque lot de produit fini import doit tre certifi par une personne qualifie de limportateur avant dtre libr en vue de sa vente dans la CE/EEE. 6.1.3. A moins quun accord de reconnaissance mutuelle entre la Communaut et le pays tiers soit oprationnel (voir section 7), des chantillons de chaque lot doivent tre contrls dans la CE/EEE avant la certification du lot de produit fini par une personne qualifie. Il nest pas ncessaire que limportation et les contrles se droulent dans le mme tat membre. 6.1.4. Les principes de la prsente section sont galement applicables dans le cas d'une ventuelle importation de produits intermdiaires et de produits vrac. 6.2. Un lot complet ou la premire partie dun lot de mdicaments est import. Le lot ou la partie du lot doit tre certifi par une personne qualifie de limportateur avant sa libration. Cette personne qualifie peut prendre en compte les rsultats des examens, de lchantillonnage ou des contrles du lot import, confirms par une personne qualifie dun autre tablissement titulaire dune autorisation de fabrication (au sein de la CE/EEE). 6.3. Une partie dun lot de produit fini est importe aprs quune autre partie du mme lot ait t prcdemment importe dans le mme tablissement ou dans un tablissement diffrent. 6.3.1. Une personne qualifie de limportateur recevant ultrieurement une autre partie du lot peut tenir compte des contrles et de la certification raliss par une personne qualifie responsable de la premire partie du lot. Dans ce cas, la personne qualifie doit attester, preuve lappui, que les deux parties proviennent effectivement du mme lot, que l'autre partie a t transporte dans les mmes conditions que la premire et que les chantillons qui ont t analyss sont reprsentatifs de lensemble du lot.

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6.3.2. Les conditions vises au paragraphe 6.3.1 ont plus de chances dtre remplies lorsque le fabricant du pays tiers et le ou les importateur(s) de la CE/EEE relvent de la mme organisation oprant dans le cadre dun systme dassurance de la qualit commun. Lorsque la personne qualifie ne peut garantir que les conditions vises au paragraphe 6.3.1 sont remplies, chaque partie du lot doit tre traite comme un lot diffrent. 6.3.3. Lorsque diffrentes parties du lot sont libres dans le cadre de la mme autorisation de mise sur le march, il incombe une personne, gnralement une personne qualifie de limportateur de la premire partie du lot, de sassurer de la tenue des enregistrements relatifs limportation de toutes les parties du lot et de la traabilit de la distribution de toutes les parties du lot au sein de la CE/EEE. Cette personne doit tre informe de tout problme de qualit rapport sur l'une quelconque des parties du lot et doit coordonner toutes les mesures ncessaires concernant ces problmes et leur rsolution. Ces dispositions doivent tre dfinies dans le cadre dun accord crit entre tous les importateurs concerns. 6.4. Lieu de lchantillonnage aux fins des contrles dans la CE/EEE 6.4.1. Les chantillons doivent tre reprsentatifs du lot et tre contrls au sein de la CE/EEE. cette fin, il peut tre prfrable de prlever quelques chantillons en cours de fabrication dans le pays tiers. Par exemple, les chantillons destins aux essais de strilit gagneraient tre prlevs au cours de lopration de remplissage. Toutefois, afin qu'ils soient reprsentatifs du lot aprs le stockage et le transport, il convient galement de prlever des chantillons aprs rception du lot dans la CE/EEE. 6.4.2. Tous les chantillons prlevs dans un pays tiers doivent tre expdis avec le lot qu'ils reprsentent et dans les mmes conditions que celui-ci, ou, si ces derniers sont envoys sparment, il doit tre dmontr que les chantillons restent reprsentatifs du lot import, par exemple en dfinissant et en contrlant les conditions de stockage et dexpdition. Lorsque la personne qualifie souhaite se baser sur le contrle des chantillons prlevs dans un pays tiers, des raisons techniques doivent justifier cette dmarche. 7. CONTRLE DES LOTS ET LIBRATION DE PRODUITS IMPORTS DUN PAYS TIERS AVEC LEQUEL LA COMMUNAUT A CONCLU UN ACCORD DE RECONNAISSANCE MUTUELLE (ARM)

7.1. Sauf dispositions contraires prcises dans laccord, un ARM ne supprime pas lobligation pour une personne qualifie de certifier un lot avant sa libration pour la vente ou la distribution dans la CE/EEE. Toutefois, sous rserve de dispositions particulires dans laccord considr, la personne qualifie de limportateur peut se baser sur la confirmation du fabricant que le lot a t fabriqu et contrl conformment son autorisation de mise sur le march et aux BPF du pays tiers et ne doit pas ncessairement rpter la totalit des contrles. La personne qualifie peut certifier le lot en vue de sa libration ds lors quelle est satisfaite de cette confirmation, que le lot a t transport dans les conditions requises et quil a t rceptionn et stock dans la CE/EEE par un importateur vis la section 9. 7.2. Les autres procdures, y compris les modalits de rception et de certification des parties de lot diffrentes dates et/ou dans diffrents tablissements, doivent tre identiques celles dfinies la section 6. 8. OBLIGATIONS COURANTES DUNE PERSONNE QUALIFIEE

8.1. Avant de certifier un lot pralablement sa libration, la personne qualifie doit sassurer, au regard des principes prcits, que les exigences suivantes ont t satisfaites :
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a) le lot et sa fabrication sont conformes aux dispositions de lautorisation de mise sur le march (y compris lautorisation requise pour limportation, le cas chant) ; b) le produit a t fabriqu conformment aux bonnes pratiques de fabrication ou, dans le cas dun lot import en provenance dun pays tiers, conformment des bonnes pratiques de fabrication au moins quivalentes aux BPF communautaires ; c) les principaux procds de fabrication et de contrles ont t valids ; les conditions relles de production et les enregistrements de fabrication ont t pris en compte ; d) toute dviation ou changement prvu dans la production ou le contrle de la qualit a t autoris par les personnes responsables, conformment un systme dfini. Tout changement ncessitant une modification de lautorisation de mise sur le march ou de fabrication a t notifi lautorit concerne et autorise par celle-ci ; e) tous les examens et contrles ncessaires ont t pratiqus, y compris tous les prlvements, examens ou contrles supplmentaires mis en uvre en raison de dviations ou de changements prvus ; f) toute la documentation ncessaire en matire de production et de contrle de la qualit a t finalise et approuve par le personnel habilit ;

g) tous les audits ont t effectus conformment aux exigences du systme dassurance de la qualit ; h) la personne qualifie doit en outre tenir compte de tout autre facteur dont elle a connaissance et susceptible dinfluer sur la qualit du lot. 8.2. Une personne qualifie charge de confirmer la conformit dune tape de fabrication intermdiaire, telle que dcrite au paragraphe 4.3, a les mmes obligations que celles prcites eu gard cette tape spcifique, sauf dispositions contraires dans laccord conclu entre les personnes qualifies. 8.3. Une personne qualifie doit en permanence actualiser ses connaissances et son exprience la lumire des progrs techniques et scientifiques et des changements dans la gestion de la qualit concernant le produit quelle doit certifier. 8.4. Lorsquune personne qualifie est appele certifier un lot dun type de produit avec lequel elle n'est pas familiarise, par exemple lors de lintroduction dune nouvelle gamme de produits par le fabricant pour lequel elle travaille ou lorsquelle commence travailler pour un autre fabricant, elle doit pralablement sassurer quelle possde les connaissances et lexprience ncessaires pour satisfaire ses obligations. ________ GLOSSAIRE Certains termes contenus dans cette ligne directrice particulire sont utiliss dans un sens particulier dfini ci-dessous. Il conviendra galement de se reporter au glossaire figurant dans la partie principale des bonnes pratiques de fabrication. - ACCORD DE RECONNAISSANCE MUTUELLE (ARM) Dispositions utiles prises entre la Communaut et un pays tiers exportateur vises larticle 51.2 de la directive 2001/83/CE. - CERTIFICATION DU LOT DE PRODUIT FINI Certification par une personne qualifie du fabricant ou de l'importateur, sur un registre ou document quivalent prvu cet effet, que chaque lot de fabrication a t fabriqu et/ou contrl conformment la lgislation en vigueur et dans le respect des exigences retenues pour l'autorisation de mise sur le march (dispositions de larticle 51 de la directive 2001/83/CE), avant sa libration pour la vente ou la distribution.
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- CONFIRMATION Dclaration signe certifiant quun procd ou un contrle a t ralis conformment aux BPF et lautorisation de mise sur le march concerne, conformment laccord crit pass avec la personne qualifie responsable de la certification du lot de produit fini avant sa libration. Confirmer et confirm ont la mme signification. - IMPORTATEUR Entreprise ou organisme dfini l'article R. 5124-2 2 du CSP et titulaire de lautorisation dtablissement pharmaceutique vise larticle L. 5124-3 du CSP ou l'article 40.3 de la directive 2001/83/CE pour importer des mdicaments en provenance de pays tiers. - LOT DE PRODUIT FINI En rfrence au contrle du produit fini, la dfinition du lot de produit fini est celle vise la partie 1 module 3 point 3.2.2.5 de la directive 2001/83/CE3. Dans le contexte de la prsente annexe, le terme dsigne en particulier le lot de produit dans son conditionnement final en vue de sa libration. - LOT DE PRODUIT VRAC Lot de produit, dune taille dcrite dans la demande dautorisation de mise sur le march, soit prt lassemblage en conditionnement final, soit en conditionnement primaire prt lassemblage en conditionnement final. (Un lot de produit vrac peut, par exemple, tre compos dune quantit en vrac de produit liquide, de formes pharmaceutiques solides telles que des comprims ou capsules, ou dampoules remplies). - PERSONNE QUALIFIEE Lorsque les oprations ont lieu en France, pharmacien responsable ou pharmacien dlgu viss l'article L. 5124-2 CSP ou pharmacien adjoint, par dlgation du pharmacien responsable, form et habilit la certification des lots, exerant au sein d'un tablissement pharmaceutique vis l'article L. 5124-1 CSP. Dans les autres tats membres, la personne qualifie s'entend au sens de l'article 48 de la directive 2001/83/CE modifie. ________

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LD.17. LIBRATION PARAMTRIQUE 7 1. 1.1. PRINCIPE La dfinition du concept de libration paramtrique prsente dans cette annexe se fonde sur celle propose par lOrganisation europenne pour la qualit : systme de libration propre assurer que le produit est de la qualit requise, sur la base des informations recueillies en cours de fabrication et de la conformit aux exigences spcifiques des BPF en matire de libration paramtrique . La libration paramtrique doit satisfaire aux exigences de base des BPF, ainsi quaux annexes et lignes directrices particulires applicables. LIBERATION PARAMTRIQUE Il est reconnu quun ensemble exhaustif dessais et de contrles en cours de fabrication peut constituer un moyen plus efficace de garantir le respect des spcifications du produit fini que les tests pratiqus sur le seul produit fini. La libration paramtrique peut tre autorise pour certains paramtres spcifiques, comme alternative aux contrles de routine des produits finis. Lautorisation de procder une libration paramtrique doit tre accorde, refuse ou retire conjointement par les responsables de lvaluation des produits et les inspecteurs BPF dune autorit comptente dun Etat membre de lUnion europenne ou de lEEE. LIBERATION PARAMTRIQUE DES PRODUITS STRILES La prsente section ne porte que sur la partie de la libration paramtrique affrente la libration de routine des produits finis non soumis des essais de strilit. Llimination des essais de strilit nest applicable que pour autant quil ait t dmontr que des conditions de strilisation prdfinies et valides sont respectes. En raison des limites statistiques de la mthode, lessai de strilit permet uniquement de dtecter une dfaillance importante du systme dassurance de la strilit. La libration paramtrique ne peut tre autorise que si les donnes attestant que le lot a t correctement fabriqu donnent elles seules une assurance suffisante que le procd a t conu et valid pour assurer la strilit du produit. Pour lheure, la libration paramtrique ne peut tre approuve que pour les produits striliss dans leur rcipient final. La libration paramtrique peut tre envisage pour les mthodes de strilisation conformes aux exigences de la pharmacope europenne utilisant la vapeur, la chaleur sche et le rayonnement ionisant. Un produit entirement nouveau ne saurait satisfaire aux conditions de la libration paramtrique, dans la mesure o lobtention de rsultats dessais de strilit satisfaisants sur une certaine priode fait partie des critres dacceptation. Dans certains cas, un nouveau produit peut ne prsenter quune variation mineure du point de vue de la garantie de strilit, lorsque les donnes des essais de strilit existantes concernant dautres produits peuvent tre considres comme pertinentes. Une analyse de risque du systme dassurance de la strilit axe sur une valuation de la libration de produits non-striliss doit tre pratique. Le fabricant doit possder un historique de conformit aux BPF. Lhistorique de la non-strilit des produits et les rsultats des essais de strilit raliss sur le produit en question, ainsi que les produits traits selon le mme systme

1.2. 2. 2.1.

2.2.

3. 3.1.

3.2.

3.3.

3.4. 3.5.

3.6.

3.7. 3.8. 3.9.

Arrt du 10 aot 2004.

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dassurance de la strilit ou un systme semblable, doivent tre pris en considration lors de lvaluation de conformit aux BPF. 3.10. Un ingnieur qualifi et expriment en matire dassurance de la strilit et un microbiologiste qualifi doivent normalement tre prsents sur le site de production et de strilisation. La conception et la validation initiale du produit doivent assurer que lintgrit peut tre prserve dans toutes les conditions pertinentes. Le systme de matrise des changements doit exiger un examen des changements par le personnel charg de lassurance de strilit. Un systme doit tre mis en place en vue de contrler la contamination microbiologique du produit avant strilisation. Aucune confusion ne doit tre possible entre les produits striliss et les produits non-striliss. Des barrires physiques ou des systmes lectroniques valids peuvent fournir une telle assurance. La conformit des enregistrements de strilisation aux spcifications doit tre contrle par au moins deux systmes indpendants. Ces systmes peuvent tre constitus soit de deux personnes soit dun systme informatique valid et dune personne. Pralablement la libration de chaque lot de produit, il convient de confirmer que : - le strilisateur utilis a t soumis tous les contrles de routine et aux oprations dentretien planifis ; 3.17. toutes les rparations et modifications ont t approuves par lingnieur charg de lassurance de strilit et le microbiologiste ; tous les appareils de mesure taient talonns ; le strilisateur tait valid pour la charge traite

3.11. 3.12. 3.13. 3.14.

3.15.

3.16.

Une fois que la libration paramtrique a t accorde, la dcision de librer ou de rejeter un lot doit se fonder sur les spcifications approuves. La non-conformit aux spcifications approuves ne peut tre invalide par un essai de strilit conforme. ________ GLOSSAIRE

LIBERATION PARAMETRIQUE Systme de libration propre assurer que le produit est de la qualit requise, sur la base des informations recueillies en cours de fabrication et de la conformit aux exigences spcifiques des BPF en matire de libration paramtrique. SYSTEME DASSURANCE DE LA STERILITE Ensemble des dispositions prises pour assurer la strilit des produits. En ce qui concerne les produits striliss dans leur rcipient final, celles-ci incluent gnralement les tapes suivantes : a) conception du produit ; b) connaissance et, si possible, contrle de la contamination microbienne des matires premires et des substances intervenant dans la fabrication (ex. gaz et lubrifiants) ; c) contrle de la contamination du procd de fabrication en vue d'viter l'entre de micro-organismes et leur prolifration dans le produit. La ralisation de cet objectif passe gnralement par le nettoyage et la dsinfection des surfaces en contact avec les produits, la prvention de la contamination aroporte par la

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manipulation dans des salles propres, l'utilisation de dlais de contrle des procds et, le cas chant, des oprations de filtration ; d) prvention de la confusion entre les flux de produits striles et non striles ; e) prservation de l'intgrit du produit ; f) procd de strilisation ; g) la totalit du systme de qualit, qui englobe la systme d'assurance de strilit, par exemple, la matrise des changements, la formation, les procdures crites, les contrles libratoires, l'entretien prventif planifi, l'analyse des modes de dfaillance, la prvention des erreurs humaines, la validation, l'talonnage, etc. _________ LD.18 (Sans objet) ________

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LD.19. CHANTILLON DE RFRENCE ET CHANTILLON MODLE 1. CHAMP DE LA LIGNE DIRECTRICE 1.1. Cette Ligne Directrice du guide des bonnes pratiques de fabrication donne des directives relatives au prlvement et la dtention des chantillons de rfrence des matires premires, des articles de conditionnement ou des produits finis et des chantillons modles des produits finis. 1.2. Les exigences spcifiques aux mdicaments exprimentaux usage humain sont dcrites dans la Ligne Directrice 13 de ce guide. 1.3. Cette annexe contient galement des directives concernant le prlvement des chantillons modles pour les mdicaments faisant lobjet dimportations ou de distributions parallles. 2. PRINCIPE 2.1. Les chantillons sont conservs dans le double objectif de raliser des contrles analytiques et de conserver un chantillon du produit fini dans son conditionnement final. Les chantillons peuvent ainsi tre diviss en deux catgories : Echantillon de rfrence : chantillon dun lot de matire premire, darticle de conditionnement ou de produit fini, conserv pour tre analys en tant que de besoin pendant toute la dure de vie du lot concern. Quand leur stabilit le permet, des chantillons de rfrence des tapes intermdiaires critiques (par exemple celles ncessitant un contrle analytique et une libration) ou des produits intermdiaires qui ne sont pas rests sous le contrle effectif du fabricant (par exemple au cours du transport), doivent galement tre conservs. Echantillon modle : chantillon de produit fini dans son conditionnement final. Il est conserv pour identification, par exemple de la prsentation, du conditionnement, de ltiquetage, de la notice, du numro de lot, de la date de premption, en tant que de besoin pendant toute la dure de vie du lot concern. Dans des circonstances exceptionnelles, par exemple dans le cas o de petites quantits de produit sont conditionnes pour diffrentes destinations, ou dans le cas de produits trs onreux, cette exigence peut tre satisfaite sans la dtention dchantillons supplmentaires. Dans de nombreux cas, les chantillons de rfrence et les chantillons modles de produits finis se prsenteront de manire identique, cest dire sous forme dunits de produits finis dans leur conditionnement final. Dans de telles circonstances, les chantillons de rfrence et les chantillons modles peuvent tre considrs comme interchangeables. 2.2. Comme prcis aux points 7 et 8, le site fabricant, le site importateur ou le site librateur du lot doit conserver des chantillons de rfrence et/ou des chantillons modles de chaque lot de produit fini. Le site fabricant doit galement conserver un chantillon de rfrence de chaque lot de matire premire (sauf exception voir point 3.2 ci-dessous) et/ou de chaque lot de produit intermdiaire. Des chantillons de rfrence de chaque lot darticle de conditionnement primaire et imprim doivent tre conservs dans chaque site de conditionnement. Les articles de conditionnement imprims faisant partie des chantillons de rfrence et/ou des chantillons modle du produit fini peuvent tre accepts. 2.3. Les chantillons de rfrence et/ou les chantillons modles sont des lments de traabilit du lot de produit fini ou du lot de matire premire qui peuvent tre values, par exemple, dans le cadre dune rclamation relative la qualit dun produit, dune enqute relative la conformit du produit lautorisation de mise sur le march, ltiquetage ou au conditionnement, ou un signalement de pharmacovigilance. 2.4. Les enregistrements relatifs la traabilit des chantillons doivent tre conservs et tenus la disposition des autorits comptentes.
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3.

DURE DE CONSERVATION

3.1. Les chantillons de rfrence et les chantillons modles de chaque lot de produit fini doivent tre conservs pendant au moins un an aprs la date de premption. Lchantillon de rfrence doit tre contenu dans son conditionnement primaire ou dans un conditionnement compos du mme matriau que le conditionnement primaire dans lequel le produit est mis sur le march (pour les mdicaments vtrinaires autres que les mdicaments immunologiques, voir aussi lannexe 4, paragraphes 8 et 9 des bonnes pratiques de fabrication europennes). 3.2. Les chantillons de matires premires (autres que les solvants, les gaz ou leau utiliss dans les procds de fabrication) doivent tre conservs pendant au moins deux ans aprs la libration du produit, sauf lorsque la lgislation de lEtat Membre o a lieu la fabrication exige une priode plus longue. Cette dure peut tre raccourcie si la dure de stabilit de la matire premire, mentionne dans ses spcifications, est infrieure. Les articles de conditionnement doivent tre conservs pendant toute la dure de vie du produit fini concern. 4. TAILLE DES CHANTILLONS DE RFRENCE ET DES CHANTILLONS MODLES 4.1. Lchantillon de rfrence doit tre dune taille suffisante pour permettre de raliser au moins deux analyses compltes en conformit avec le dossier dautorisation de mise sur le march, valu et approuv par les autorits comptentes. Si ncessaire, chaque srie danalyse sera effectue sur des units de conditionnement non ouvertes. Toute drogation cette rgle doit tre justifie et approuve par les autorits comptentes 4.2. Le cas chant, certaines rglementations nationales concernant la taille des chantillons de rfrence, et si ncessaire, des chantillons modles doivent tre appliques 4.3. Les chantillons de rfrence doivent tre reprsentatifs du lot de matire premire, de produit intermdiaire ou de produit fini dont ils sont issus. Dautres chantillons peuvent galement tre prlevs dans le but de surveiller les tapes les plus critiques dune production (par exemple le dbut ou la fin dun procd de fabrication). Lorsquun lot est conditionn en plusieurs oprations distinctes de conditionnement, au moins un chantillon modle doit tre prlev pour chaque opration de conditionnement. Toute drogation cette rgle doit tre justifie et valide par les autorits comptentes. 4.4. Il convient de sassurer que tout le matriel et les quipements ncessaires lanalyse sont toujours disponibles, ou facilement accessibles, de manire raliser tous les contrles demands dans les spcifications, jusqu un an aprs la date de premption du dernier lot fabriqu. 5. CONDITIONS DE CONSERVATION 5.1. La conservation dchantillons de rfrence de produits finis et de substances actives doit tre ralise en conformit avec les recommandations relatives aux conditions de stockage des mdicaments et des substances actives8. 5.2. Les conditions de conservation doivent tre en conformit avec lautorisation de mise sur le march (par exemple : stockage rfrigr si ncessaire). 6. CONTRATS DE SOUS-TRAITANCE 6.1. Quand le titulaire de lautorisation de mise sur le march nest pas la mme entit lgale que celle(s) du (des) responsable(s) de la libration de lot dans lEspace Economique Europen, la responsabilit du prlvement et de la conservation des chantillons de rfrence et/ou des chantillons modles doit tre dfinie par contrat

: Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions for Medicinal Products and Active Substances.
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crit entre les diffrentes parties, en conformit avec le Chapitre 7 du prsent guide. Les mmes dispositions sappliquent lorsquune activit de fabrication ou de libration de lot est ralise sur un tablissement autre que celui responsable de la mise sur le march dans lEspace Economique Europen : la responsabilit du prlvement et de la conservation des chantillons de rfrence et/ou des chantillons modles doit tre dfinie par contrat crit entre les diffrentes parties. 6.2. La personne qualifie qui certifie un lot pour la vente ou lexpdition doit sassurer que les quantits appropries dchantillons de rfrence et/ou dchantillons modles sont disponibles dans un dlai raisonnable. Si ncessaire, les modalits daccs doivent tre dfinies dans un contrat crit. 6.3. Si plusieurs tablissements sont impliqus dans la fabrication dun produit fini, lexistence de contrats crits doit garantir la matrise du prlvement et du lieu de dtention des chantillons de rfrence et des chantillons modles. 7. CHANTILLONS DE RFRENCE GNRALITS 7.1. Les chantillons de rfrence sont destins lanalyse et, par consquent, doivent tre mis disposition dun laboratoire possdant des mthodes valides. Au sein de lEspace Economique Europen, les contrles analytiques des matires premires doivent tre effectus dans ltablissement assurant leur mise en uvre. Pour les produits finis fabriqus dans lEspace Economique Europen, les analyses doivent tre effectues dans ltablissement o ils sont fabriqus. 7.2. Concernant les produits finis fabriqus dans un pays situ hors de lEspace Economique Europen : 7.2.1. Dans le cas o il existe un Accord de Reconnaissance Mutuelle (ARM), les chantillons de rfrence peuvent tre prlevs et stocks dans le site de fabrication. Ces dispositions doivent tre couvertes par un contrat crit (comme dcrit au point 6), tabli entre ltablissement importateur en charge de la libration du lot du produit import et le fabricant situ hors de lEspace Economique Europen. 7.2.2. Dans le cas o il nexiste aucun Accord de Reconnaissance Mutuelle, les chantillons de rfrence des mdicaments doivent tre prlevs et conservs dans un tablissement fabricant autoris, situ dans lEspace Economique Europen. Les conditions de prlvement de ces chantillons doivent tre dfinies dans un contrat crit, tabli entre les diffrentes parties concernes. Ces chantillons devront de prfrence tre conservs dans ltablissement en charge des contrles aprs importation. 7.2.3. Les chantillons de rfrence des matires premires et des articles de conditionnement doivent tre conservs sur le site o ils ont t utiliss pour la fabrication du mdicament. 8. CHANTILLONS MODLES GNRALITS 8.1. Un chantillon modle doit tre reprsentatif du lot de produit fini tel que distribu dans lEspace Economique Europen. Il peut tre examin afin de vrifier la conformit dlments, autres que techniques, avec lautorisation de mise sur le march ou la lgislation europenne. De prfrence, celui-ci doit tre conserv dans ltablissement o se trouve la personne qualifie qui certifie le lot de produit fini. 8.2. Conformment aux dispositions du point 8.1 ci-dessus, lorsquil existe un Accord de Reconnaissance Mutuelle (ARM) et que des chantillons de rfrence sont conservs chez un fabricant situ hors de lEspace Economique Europen (chapitre 7.2.2 cidessus), des chantillons modles doivent tre conservs au sein de lespace Economique Europen.

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8.3. Les chantillons modles doivent tre conservs dans les locaux dun tablissement fabricant autoris, de manire tre rapidement mis disposition des autorits comptentes. 8.4. Si, au sein de lEspace Economique Europen, plusieurs sites de fabrication sont impliqus dans la fabrication, limportation, le conditionnement, le contrle ou la libration de lots de produits, la responsabilit du prlvement et de la conservation des chantillons modles doit tre dfinie dans un contrat crit entre les parties concernes. 9. CHANTILLONS DE RFRENCE ET CHANTILLONS MODLES DE PRODUITS DIMPORTATION PARALLLE ET DE DISTRIBUTION PARALLLE

9.1. Si le conditionnement extrieur na pas t ouvert, seuls les articles de conditionnement utiliss ncessitent dtre conservs par limportateur ou le distributeur parallle, compte tenu de labsence ou du faible risque de confusion entre les produits. 9.2. Si le conditionnement extrieur a t ouvert, par exemple pour remplacer ltui ou la notice, alors un chantillon modle contenant le produit doit tre prlev pour chaque opration de conditionnement, compte tenu du risque de confusion entre les produits durant le procd de re-conditionnement. Il est important de pouvoir identifier rapidement le responsable, dans le cas dune confusion entre produits (fabricant dorigine ou importateur parallle), en raison des rpercussions sur un ventuel rappel de lot. 10. CHANTILLONS DE RFRENCE ET CHANTILLONS MODLES EN CAS DE FERMETURE DUN TABLISSEMENT FABRICANT 10.1. Lorsquun tablissement fabricant ferme et que lautorisation de fabrication est abandonne, abroge ou cesse dexister, il est possible que de nombreux lots de mdicaments, en cours de validit, fabriqus par ce fabricant, soient encore sur le march. De manire poursuivre la commercialisation de ces lots, le fabricant doit tablir des modalits dtailles pour le transfert des chantillons de rfrence et des chantillons modles (ainsi que la documentation BPF approprie) vers un site de stockage autoris. Le fabricant doit prouver aux autorits comptentes que les modalits de stockage sont satisfaisantes, et que les chantillons sont, si ncessaire, facilement accessibles pour tre analyss. 10.2. Si le fabricant nest pas en situation de prendre les mesures ncessaires, cette opration peut tre dlgue un autre fabricant. Le titulaire de lautorisation de mise sur le march (AMM) est responsable dune telle dlgation, ainsi que de la mise disposition des informations ncessaires aux autorits comptentes. De plus, le titulaire de lAMM doit consulter les autorits comptentes des Etats Membres dans lesquels des lots en cours de validit ont t mis sur le march, au sujet de la pertinence des modalits de stockage des chantillons de rfrence et des chantillons modles. 10.3. Ces exigences sappliquent aussi dans le cas de la fermeture dun tablissement de fabrication localis en dehors de lEspace Economique Europen. Dans ce cas, limportateur a la responsabilit particulire dassurer que les mesures ncessaires ont t prises et que les autorits comptentes ont t consultes. ________

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LD.20. GESTION DU RISQUE QUALITE Prambule La nouvelle ligne directrice 20 des BPF correspond au guide ICH Q9 relatif la gestion du risque qualit. Elle propose des recommandations sur une approche systmatique de la gestion du risque qualit permettant l'amlioration de la conformit aux bonnes pratiques de fabrication et d'autres exigences qualit. Elle dcrit les principes mettre en uvre et les diffrents procds, mthodes et outils qui peuvent tre utiliss lors de la mise en application de la gestion du risque qualit. Par souci de cohrence, le chapitre I des bonnes pratiques de fabrication relatif la gestion de la qualit a t rvis afin dinclure les notions de gestion du risque qualit dans le cadre des systmes qualit. Une rvision similaire est prvue pour les bonnes pratiques de fabrication des matires premires usage pharmaceutique qui se trouvent dans la partie du prsent guide. D'autres chapitres des bonnes pratiques de fabrication seront modifis pour tenir galement compte des notions de la gestion du risque qualit l'occasion de leur rvision respective. Avec la rvision du chapitre I de la partie I des prsentes bonnes pratiques de fabrication, la gestion du risque qualit devient une partie intgrante du systme qualit des fabricants. La ligne directrice 20 n'a pas t conue pour crer de nouvelles exigences rglementaires, elle donne un ensemble de mthodes et doutils de gestion du risque reconnus internationalement avec une liste dexemples dapplication laisse la discrtion des fabricants. Il est admis que la ligne directrice IQH Q9 a t initialement dveloppe pour la gestion du risque qualit des mdicaments usage humain. Avec la publication de la ligne directrice 20, ces dispositions sont galement utilisables dans le secteur vtrinaire. Alors que les bonnes pratiques de fabrication taient initialement adresses aux fabricants, la ligne directrice ICH Q9 peut sappliquer dautres domaines de la qualit et comporte des paragraphes destins aux autorits comptentes. Toutefois, pour des raisons d'harmonisation et d'exhaustivit, la ligne directrice ICH Q9 a t intgre en totalit dans la ligne directrice 20 des bonnes pratiques de fabrication. Dautres considrations rglementaires, telles que la rvision de la Compilation des procdures communautaires relatives aux inspections et l'change d'information et certaines lignes directrices qualit, publies par lEMA suivront au cas par cas. 1 INTRODUCTION Les principes de la gestion du risque sont utiliss efficacement dans de nombreux domaines des affaires et de ladministration, tels que la finance, les assurances, la sant au travail, la sant publique, la pharmacovigilance et par les autorits comptentes. Bien quil existe quelques exemples de lutilisation de la gestion du risque qualit dans lindustrie pharmaceutique, ils sont limits et ne sont pas reprsentatifs des possibilits offertes par la gestion du risque qualit. En outre, limportance des systmes qualit est reconnue dans lindustrie pharmaceutique et il devient manifeste que la gestion du risque qualit est une composante importante dun systme qualit efficace. Il est couramment admis que le risque se dfinit comme la combinaison de la probabilit dapparition dun dommage et de sa gravit. Cependant, il est difficile de dvelopper pour lapplication de la gestion du risque qualit, une approche commune aux diffrentes parties

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prenantes dans la mesure o la perception du dommage potentiel, de sa probabilit dapparition et de sa gravit peut tre diffrente. En ce qui concerne les produits pharmaceutiques, bien que la diversit des parties prenantes soit large, puisquelle comprend les patients, les professionnels de sant, ainsi que les autorits politiques et lindustrie, la priorit est donne la gestion du risque qualit limite la protection du patient. La fabrication et lutilisation dun mdicament, y compris ses composants, entranent ncessairement un certain degr de risque. Le risque qualit nest quun des lments du risque global. Il est important de comprendre que la qualit du produit doit tre maintenue pendant tout le cycle de vie du produit, afin que les spcifications importantes pour la qualit du mdicament restent conformes celles dtermines lors des tudes cliniques. Une approche efficace de la gestion du risque qualit peut permettre de garantir un haut niveau de qualit du mdicament pour le patient en donnant des moyens proactifs didentification et de matrise des dommages potentiels pendant le dveloppement et la fabrication. Par ailleurs, les prises de dcisions lies des problmes de qualit pourront tre amliores par lutilisation de mthodes de gestion du risque qualit. Une gestion efficace du risque qualit peut permettre une meilleure prise de dcision, donner aux autorits comptentes des garanties accrues quant la capacit dune entreprise traiter les risques potentiels et peut influer sur ltendue et le niveau de surveillance directe exerce par les autorits comptentes. Lobjet du prsent document est de proposer une approche systmatique de la gestion du risque qualit. Il sert de base ou de document ressource indpendamment des autres documents qualit ICH tout en les tayant, et complte les pratiques, exigences, normes et lignes directrices qualit en vigueur dans lindustrie pharmaceutique et dans le domaine rglementaire. Il fournit en particulier des indications sur les principes et sur certains outils de gestion du risque qualit pouvant permettre une prise de dcision plus efficace et cohrente, la fois par les autorits comptentes et par lindustrie, en ce qui concerne la qualit des substances actives et des mdicaments tout au long de leur cycle de vie. Il ne vise pas susciter de nouvelles attentes au del des exigences rglementaires actuelles. Il nest pas toujours appropri ni toujours ncessaire demployer un processus formel de gestion du risque ( laide doutils reconnus et/ou de procdures internes, par exemple, procdures oprationnelles). Des procds de gestion des risques bass sur des outils empiriques et/ou des procdures sont galement acceptables. Un usage appropri de la gestion du risque qualit peut faciliter, sans pour autant occulter, lobligation pour lindustrie de se conformer aux exigences de la rglementation et ne remplace pas la communication entre lindustrie et les autorits comptentes. 2 CHAMP DAPPLICATION La prsente ligne directrice fournit les principes et des exemples doutils de gestion du risque qualit pouvant sappliquer aux diffrents aspects de la qualit pharmaceutique. Ces aspects incluent notamment les tapes de dveloppement, de fabrication, de distribution ainsi que linspection et la soumission/rvision des procds tout au long du cycle de vie des substances actives, des mdicaments, des produits biologiques et biotechnologiques (y compris lutilisation des matires premires, solvants, excipients, articles de conditionnement et tiquettes des mdicaments, produits biologiques et de biotechnologie). 3 PRINCIPES DE LA GESTION DU RISQUE QUALITE Les deux grands principes de la gestion du risque qualit sont :

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- Lvaluation du risque qualit doit reposer sur la connaissance scientifique et, au final, est troitement lie la protection des patients, et - Le degr deffort, de formalisation et de documentation du processus de gestion du risque qualit doit tre proportionn au niveau de risque considr. 4 PROCESSUS GENERAL DE GESTION DU RISQUE QUALITE La gestion du risque qualit est un processus systmatique dvaluation, de matrise, de communication et dexamen des risques qualit du mdicament tout au long du cycle de vie du produit. Un modle de gestion du risque qualit est schmatis dans le diagramme (figure 1). Dautres modles peuvent tre utiliss. Laccent mis sur chaque tape du diagramme peut varier dun cas un autre, mais un processus robuste prendra en compte lensemble des tapes avec un niveau de dtail adapt au risque considr. Figure 1 : Aperu dun procd de gestion du risque qualit classique

Les tapes de dcision ne figurent pas dans le diagramme prcdent parce quelles peuvent intervenir tout moment du procd. Ces dcisions peuvent amener revenir ltape prcdente et collecter des informations complmentaires, ajuster le modle utilis ou mme clore le procd de gestion du risque. Remarque : la mention inacceptable dans le diagramme ne fait pas seulement rfrence des exigences, lgislatives ou rglementaires, mais aussi la ncessit de revenir sur ltape dvaluation du risque. 4.1 Responsabilits Les activits de gestion du risque qualit sont habituellement, mais pas toujours, prises en charge par des quipes pluridisciplinaires. Lorsque les quipes sont formes, elles devraient
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faire appel des experts dans les domaines concerns (par exemple, service qualit, dveloppement commercial, ingnierie, affaires rglementaires, oprations de production, vente et marketing, services juridique, statistiques et clinique) ainsi quaux personnes comptentes en matire de gestion du risque qualit. Les personnes en charge de la dcision assument la responsabilit de coordonner la gestion du risque qualit au travers des diverses fonctions et services de leur organisation ; veillent ce quun processus de gestion du risque qualit soit dfini, dploy et examin et que les ressources ncessaires soient disponibles. 4.2 Mise en place dun processus de gestion du risque qualit La gestion du risque qualit comporte des processus systmatiques conus pour coordonner, faciliter et amliorer le processus dcisionnel fond sur les connaissances scientifiques, en lien avec le risque. Les tapes possibles employes pour mettre en place et planifier un processus de gestion du risque qualit peuvent comporter les lments suivants : Dfinir le problme et/ou la question relative au risque, y compris les hypothses pertinentes identifiant le potentiel de risque; Runir les informations contextuelles et/ou les donnes sur le danger potentiel, le dommage ou limpact potentiel sur la sant humaine et animale, utile lvaluation du risque; Identifier un responsable et allouer les ressources ncessaires; Prciser le calendrier, les modles de rapport et le niveau de prise de dcision adapt au processus de gestion du risque potentiel. 4.3 Apprciation du risque Lapprciation du risque consiste en lidentification des dangers et lanalyse et lvaluation des risques associs lexposition ces dangers (tels que dfinis ci-aprs). Lvaluation du risque qualit commence par une description trs prcise du problme ou de la question lie au risque. Lorsque le risque en question est bien dfini, un outil de gestion du risque potentiel appropri (cf. exemples de la section 5) et les types dinformation ncessaires la rsolution du problme li ce risque seront plus facilement identifiables. Pour aider dfinir prcisment le(s) risque(s) des fins dvaluation, trois questions fondamentales sont souvent utiles : 1. 2. 3. Quest ce qui peut mal tourner ? Quelle est la probabilit que cela tourne mal ? Quelles sont les consquences (gravit) ?

Lidentification du risque est lusage systmatique dinformations pour identifier les dangers affrents la question lie au risque ou la description du problme. Ces informations peuvent inclure des donnes historiques, une analyse thorique, des opinions de personnes bien informes et les proccupations des parties prenantes. Lidentification du risque potentiel aborde la question Quest ce qui peut mal tourner ? , y compris lidentification des consquences possibles. Ceci forme la base des tapes suivantes du processus de gestion du risque qualit. Lanalyse du risque est lestimation du risque associ aux dangers identifis. Cest le processus qualitatif ou quantitatif qui consiste lier la probabilit de la survenue des dommages et leur gravit. Avec certains outils de gestion du risque, la capacit dtecter les dommages (dtectabilit) prend galement en compte lestimation du risque.

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Lvaluation du risque compare le risque identifi et analys des critres de risque donns. Les valuations de risque tiennent compte de l'importance des donnes recueillies pour chacune des trois questions. Dans une valuation efficace des risques, la fiabilit des donnes est importante car elle dtermine la qualit des rsultats. La dtermination des hypothses et des sources raisonnables dincertitude renforce la confiance dans ces rsultats et/ou aide identifier ses limites. Lincertitude est due lassociation de connaissances non exhaustives relatives un processus et sa variabilit prvisible ou non. Les sources habituelles dincertitude sont notamment les lacunes dans la connaissance en sciences pharmaceutiques et dans la connaissance des processus, les sources de dommage (par exemple, modes de dfaillance des processus, sources de variabilit) et la probabilit de dtection des problmes. Le rsultat dune valuation des risques est soit une estimation quantitative du risque, soit une description qualitative d'une tendue du risque potentiel. Lorsque le risque est exprim de faon quantitative, une cotation est employe. Autrement, le risque potentiel peut tre exprim laide dadjectifs qualitatifs comme haut , moyen ou bas , qui sont dfinis , le plus prcisment possible. Parfois, une notation du risque est employe pour dfinir de faon dtaille les adjectifs de classement des risques. Dans les valuations quantitatives du risque, une estimation du risque permet d'valuer la probabilit de survenue dun dommage li un contexte susceptible de gnrer un risque. Ainsi, lestimation quantitative du risque s'applique un dommage donn. D'autre part, certains outils de gestion du risque font rfrence une estimation globale du risque en combinant plusieurs niveaux de gravit et de probabilit d'apparition. Lors du processus de notation du risque, les tapes intermdiaires peuvent galement aboutir une estimation quantitative. 4.4 Matrise du risque La matrise du risque inclut la prise de dcision visant diminuer et/ou accepter des risques. Lobjectif de la matrise du risque est de ramener le risque un niveau acceptable. Lampleur des efforts mis en uvre pour la matrise du risque doit tre proportionnelle limportance du risque. Les personnes en charge de la dcision peuvent utiliser des processus diffrents, y compris une analyse cot-bnfice, pour apprhender le niveau optimal de matrise du risque. La matrise du risque peut se focaliser sur les questions suivantes : - Le risque dpasse-t-il un niveau acceptable ? - Que peut-on faire pour diminuer ou liminer les risques ? - Quel est le juste quilibre entre les avantages, les risques et les ressources ? - La matrise des risques identifis gnre-t-elle de nouveaux risques ? La rduction du risque sattache aux processus permettant de diminuer ou d'viter un risque qualit lorsquil dpasse un seuil spcifi (acceptable) (cf. figure 1). La rduction du risque peut comprendre des mesures prises pour diminuer la gravit et la probabilit des dommages. Les processus qui amliorent la dtectabilit des dangers et des risques qualit peuvent galement tre utiliss dans le cadre dune stratgie de matrise du risque. La mise en uvre de mesures de rduction du risque peut introduire de nouveaux risques dans le systme ou accrotre limportance dautres risques existants. En consquence, il peut tre appropri de revoir lvaluation du risque pour identifier et valuer tout changement possible en matire de risque aprs mise en uvre dun processus de rduction du risque Lacceptation du risque est une dcision prise pour accepter un risque. Lacceptation du risque peut tre une dcision formelle daccepter un risque rsiduel ou peut tre une dcision passive dans laquelle les risques rsiduels ne sont pas prciss. Pour certains types de dommages, mme les meilleures pratiques de gestion du risque qualit peuvent ne pas liminer compltement le risque. Dans ces cas, il peut tre accept quune stratgie
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adapte de gestion du risque qualit soit applique et que le risque qualit soit ramen un niveau spcifi (acceptable). Ce niveau acceptable dpend de nombreux paramtres et doit tre dcid au cas par cas. 4.5 Communication relative au risque La communication relative au risque est le partage dinformations sur le risque et la gestion du risque entre les personnes en charge de la dcision et dautres intervenants. Les parties peuvent communiquer toute tape du processus de gestion du risque (cf. figure 1 : flches en pointill). Le rsultat du processus de gestion du risque qualit est communiqu et document de faon approprie (cf. figure 1 : flches continues). La communication peut comprendre les changes entre les parties prenantes ; par exemple, les autorits comptentes et lindustrie, lindustrie et le patient, les changes au sein dune entreprise, dune industrie ou de lautorit comptente, etc. Les informations fournies peuvent tre lies lexistence, la nature, la forme, la probabilit, la gravit, lacceptabilit, la matrise, le traitement, la dtectabilit ou d'autres aspects des risques qualit. Il nest pas ncessaire de communiquer sur chacune ou sur toutes les acceptations dun risque. Entre lindustrie et les autorits comptentes, la communication sur les dcisions de gestion du risque qualit peut tre effectue par les voies existantes, prcises dans les rglements et les guides. 4.6 Revue du risque La gestion du risque fait partie intgrante du processus de gestion de la qualit. Un systme de revue et de suivi des vnements est mis en uvre. Les rsultats du processus de gestion du risque sont examins pour prendre en compte les nouvelles connaissances et lexprience. Une fois le processus de gestion du risque qualit initi, il continue tre utilis pour les vnements qui peuvent avoir un impact sur la dcision initiale de gestion du risque qualit, que ces vnements soient planifis (par exemple, rsultats de revue des produits, des inspections, des audits, de la matrise des changements) ou non (par exemple, cause/ origine dtermine par les investigations menes sur les anomalies, rappels). La frquence de tout examen repose sur le niveau de risque. Lexamen des risques peut inclure une nouvelle valuation des dcisions dacceptation du risque (section 4.4). 5 METHODOLOGIE DE GESTION DU RISQUE La gestion du risque qualit sappuie sur une approche scientifique et pratique de la prise de dcision. Elle utilise des mthodes documentes, exhaustives et reproductibles pour raliser les tapes du processus de gestion du risque qualit sur la base des connaissances actuelles portant sur l'valuation de la probabilit de survenue de la gravit et, parfois, de la dtectabilit du risque. Habituellement, les risques en matire de qualit sont valus et matriss par des moyens divers et informels (procdures empiriques et/ou internes) reposant, par exemple, sur la compilation dobservations, d'analyses de tendances et dautres informations. De telles approches fournissent des informations utiles qui peuvent tayer des domaines comme le traitement des rclamations, la gestion des dfauts de qualit, des drives et laffectation de ressources. En outre, lindustrie pharmaceutique et les autorits comptentes peuvent valuer et matriser le risque laide doutils de gestion du risque reconnus et/ou de procdures internes (par exemple, procdures oprationnelles). La liste non exhaustive ci dessous rcapitule certains de ces outils (des informations supplmentaires figurent en annexe 1 et au paragraphe 8) : - Mthodes de base pour faciliter la gestion du risque (diagrammes, vrification, etc.) ;
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formulaires de

- Analyse des modes de dfaillance et de leurs effets - AMDE (Failure Mode Effects Analysis - FMEA) ; - Analyse des modes de dfaillance, de leurs effets et de leur criticit - AMDEC (Failure Mode, Effects and Criticality Analysis FMECA) ; - Arbre des dfaillances (Fault Tree Analysis FTA) ; - Analyse des risques et matrise des points critiques (Hazard Analysis and Critical Control Points - HACCP) ; - Analyse de risques et d'oprabilit (Hazard Operability Analysis - HAZOP) ; - Analyse prliminaire des risques (Preliminary Hazard Analysis - PHA) ; - Classement et filtration des risques ( risk ranking and filtering ) ; - Outils statistiques complmentaires ( supporting statistical tools ). Il peut tre appropri dadapter ces outils pour les utiliser dans certains domaines lis la qualit des substances actives et des mdicaments. Les mthodes de gestion du risque qualit et les outils statistiques peuvent tre combins (par exemple, valuation du risque par probabilits). Une utilisation combine doutils facilite lapplication des principes de gestion du risque qualit. Le degr de rigueur et de formalisme de la gestion du risque qualit doit reflter l'tat des connaissances et tre proportionn la complexit et/ou la criticit du problme rsoudre. 6 INTEGRATION DE LA GESTION DU RISQUE QUALITE AUX ACTIVITES DE LINDUSTRIE ET DE LA REGLEMENTATION La gestion du risque qualit est un processus qui repose sur des dcisions scientifiques et pratiques lorsquelle est intgre des systmes qualit (cf. Annexe II). Comme le souligne lintroduction, une utilisation approprie de la gestion du risque qualit ne supprime pas lobligation pour lindustrie de se conformer aux exigences de la rglementation. Pour autant, une gestion efficace du risque qualit peut faciliter une meilleure prise de dcision plus taye, peut fournir aux autorits comptentes des garanties suprieures quant la capacit dune entreprise traiter les risques potentiels et peut influencer la pression de contrle des autorits comptentes. En outre, la gestion du risque qualit peut faciliter un meilleur usage des ressources par toutes les parties. La formation du personnel de lindustrie comme des autorits comptentes aux processus de gestion du risque qualit offre une meilleure connaissance des processus de prise de dcision et amliore la confiance dans les rsultats de la gestion du risque qualit. La gestion du risque qualit doit tre intgre au fonctionnement habituel de la structure et documente de faon approprie. LAnnexe II donne des exemples de situations o la gestion du risque qualit peut fournir des informations susceptibles d'tre utilises dans diverses activits pharmaceutiques. Ces exemples sont fournis titre dillustration et ne doivent pas tre considrs comme une liste exhaustive ou ferme. Ces exemples nont pas pour objectif de susciter de nouvelles attentes au del des exigences actuelles de la rglementation. Exemples doprations pour lindustrie et les autorits comptentes (cf. Annexe II) : - Gestion de la qualit. Exemples pour les activits industrielles (cf. Annexe II) : - Dveloppement - Locaux, quipements et infrastructures - Gestion des quipements - Production
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- Laboratoire de contrle et essais de stabilit - Conditionnement et tiquetage. Exemples doprations pour les autorits comptentes (cf. Annexe II) : - Activits dinspection et dvaluation. Alors quen matire de rglementation les dcisions continuent dtre prises au niveau local, une interprtation et une application communes des principes de la gestion du risque qualit peuvent favoriser une confiance rciproque et une harmonisation des dcisions entre les autorits comptentes base sur les mmes informations. Cette collaboration peut jouer un rle important dans llaboration de principes et de lignes directrices permettant d'intgrer et de promouvoir des pratiques de gestion du risque qualit. 7 DEFINITIONS Acceptation du risque : dcision daccepter un risque (Guide ISO 73). Analyse de risque : apprciation du risque associ aux dangers identifis. Apprciation du risque : processus systmatique dorganisation des informations afin dtayer les dcisions dans le cadre dune gestion du risque. Cela comprend lidentification des dangers ainsi que lanalyse et lvaluation des risques associs. Communication relative au risque : partage des informations relatives un risque et sa gestion entre la personne en charge de la dcision et les autres parties prenantes. Cycle de vie du produit : toutes les phases de la vie dun mdicament jusqu' l'arrt de sa production, comprenant son dveloppement initial et sa commercialisation. Danger : source potentielle dun dommage (ISO/IEC Guide 51). Dtectabilit : capacit mettre en vidence ou identifier un danger. Dommage : consquences dfavorables pour la sant li un problme qualit ou de non disponibilit dun mdicament. valuation du risque : comparaison dun risque estim avec des critres de risque donns en utilisant une chelle quantitative ou qualitative pour dterminer limportance du risque. Examen du risque : examen ou surveillance des donnes provenant du processus de gestion du risque en tenant compte (le cas chant) des nouvelles connaissances scientifiques et de lexprience lie ce risque. Exigences : les besoins ou attentes explicites ou implicites des patients ou de ceux qui les reprsentent (par exemple, professionnels de la sant, autorits comptentes et lgislateurs). Dans ce document, le terme exigences ne recouvre pas seulement des exigences administratives, lgales ou rglementaires, mais aussi des besoins et des attentes. Gestion du risque : application systmatique de la politique, des procdures et des pratiques de gestion de la qualit lors de lapprciation, de la matrise, de la communication et de lexamen du risque. Gestion du risque qualit : processus systmatique pour lvaluation, la matrise, la communication et lexamen des risques en matire de qualit dune substance active ou dun mdicament tout au long de son cycle de vie. Gravit : mesure des consquences possibles dun danger. Identification du risque : utilisation systmatique dinformations permettant didentifier les sources potentielles de dommages (dangers) se rapportant un risque ou un problme donn. Matrise du risque : actions mises en uvre pour appliquer les dcisions de gestion du risque (Guide ISO 73).
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Parties prenantes : personne, groupe ou organisation qui peut influer sur un risque, tre concerne ou se sentir concern par un risque. Les personnes en charge de la dcision peuvent, elles aussi, tre des parties prenantes. Dans le cadre de cette ligne directrice, les principales parties prenantes sont les patients, les professionnels de sant, les autorits comptentes et les industriels. Personne(s) en charge de la dcision : personne(s) ayant la comptence et lautorit pour prendre des dcisions appropries dans le domaine de la gestion du risque qualit. Qualit : degr de conformit dun produit, dun systme ou dun procd aux exigences demandes (se rfrer la dfinition de la qualit dune substance active et dun mdicament de la ligne directrice ICHQ6A). Rduction du risque : mesures prises pour diminuer la probabilit dapparition dun dommage et la gravit de celui-ci. Risque : combinaison de la probabilit dapparition dun dommage et de sa gravit (Guide ISO/IEC 51). Systme qualit : ensemble de tous les aspects dun systme qui met en uvre une politique qualit et veille ce que les objectifs soient atteints. Tendance : terme statistique se rfrant la variabilit dune ou de plusieurs donne(s). 8 REFERENCES ICH Q8 Dveloppement pharmaceutique. ISO/IEC Guide 73:2002 Gestion du risque - Vocabulaire lignes directrices employer dans les normes. ISO/IEC Guide 51:1999 Aspects lis la scurit - lignes directrices inclure dans les normes. Process Mapping by the American Productivity & Quality Center, 2002, ISBN 1928593739. IEC 61025 Analyse de l'arbre des dfaillances (Fault Tree Analysis FTA). IEC 60812 Techniques danalyse de la fiabilit des systmes Procdures danalyse des modes de dfaillance et de leurs effets (Analysis Techniques for system reliability Procedures for failure mode and effects analysis - FMEA). Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983. Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical Devices, 2003 Dyadem Press, ISBN 0849319102. The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R. Beauregard 1996, ISBN 0527763209. WHO Technical Report Series No 908, 2003, Annex 7 Application of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to pharmaceuticals. IEC 61882 - Analyse de risques et d'oprabilit ( Operability Analysis - HAZOP). ISO 14971:2000 - Application de la gestion des risques aux dispositifs mdicaux. ISO 7870:1993 Cartes de contrle. ISO 7871:1997 - Cartes des sommes cumules. ISO 7966:1993 - Cartes de contrle pour acceptation. ISO 8258:1991 - Cartes de contrle de Shewhart. What is Total Quality Control ?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa (Traduit par David J. Liu), 1985, ISBN 0139524339.
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ANNEXE I : Mthodes et outils de gestion du risque Lobjet de cette annexe est doffrir un aperu gnral de la gestion du risque et des rfrences certains outils principaux qui peuvent tre employs par lindustrie et par les autorits comptentes pour grer le risque qualit. Les rfrences sont donnes pour aider amliorer les connaissances et fournir des informations dtailles, sur un outil particulier. Il ne sagit pas dune liste exhaustive. Il est important de noter quaucun outil ou jeu doutils nest applicable toutes les situations dans lesquelles une procdure de gestion du risque qualit est employe. I.1 Mthodes de base de simplification de la gestion du risque

Les techniques simples couramment utilises pour structurer la gestion du risque en organisant les donnes et en facilitant la prise de dcision, sont, entre autres : - Les diagrammes, - Les formulaires de vrification, - La cartographie de processus, - Les schmas de cause effets (aussi appel diagramme Ishikawa ou diagramme en arte de poisson). I.2 Analyse des modes de dfaillance et de leurs effets (AMDE)

LAMDE (cf. IEC 60812) permet une valuation des modes de dfaillance potentielle des procds et de leur effet probable sur les rsultats et/ou la performance du produit. Une fois les modes de dfaillance tablis, la rduction du risque peut tre utilise pour liminer, contenir, rduire ou matriser les dfaillances potentielles. LAMDE sappuie sur la connaissance des produits et des processus. LAMDE dcompose lanalyse de processus complexes en tapes matrisables. Il sagit dun outil puissant pour rsumer les grands modes de dfaillance, leurs causes et leurs effets probables. Cas possibles d'utilisation LAMDE peut tre employe pour tablir les priorits en matire de risque et suivre lefficacit des activits de matrise du risque. LAMDE peut sappliquer aux locaux et quipements et peut tre utilise pour analyser une opration de fabrication et son impact sur un produit ou processus. Elle identifie les lments/oprations au sein du systme qui le rendent vulnrable. Les rsultats de lAMDE peuvent servir de base une nouvelle analyse ou guider le dploiement des ressources. I.3 Analyse des modes de dfaillance, de leurs effets et de leur criticit (AMDEC)

LAMDE peut tre tendue pour intgrer une enqute sur le degr de gravit des consquences, leurs probabilits respectives de survenue et leur dtectabilit, devenant ainsi une Analyse des Modes de Dfaillance, de leurs effets et de leur Criticit (AMDEC, cf. IEC 60812). Pour pouvoir effectuer une telle analyse, les spcifications du produit ou du processus sont tablies. LAMDEC peut identifier les domaines o des mesures prventives supplmentaires peuvent tre appropries pour minimiser les risques. Cas possibles d'utilisation L'AMDEC est essentiellement utilise dans lindustrie pharmaceutique pour les dfaillances et risques associs aux procds de fabrication. Toutefois, elle ne se limite pas cet usage.

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Lissue dune AMDEC est une cotation de risque relatif donne chaque mode de dfaillance, utilise pour les classer sur une base de risque relatif. I.4 Arbre des dfaillances (FTA)

Larbre des dfaillances (cf. IEC 61025) est une approche qui prend pour hypothse la dfaillance de la fonctionnalit dun produit ou dun processus. Cet outil value une par une les dfaillances du systme (ou du sous-systme), mais peut associer plusieurs causes de dfaillance en identifiant les cascades de causes. Les rsultats sont reprsents par des pictogrammes sous la forme dun arbre des modes de dfaillance. chaque niveau de larbre, les combinaisons de modes de dfaillance sont dcrites laide de suites logiques (ET, OU, etc.). Larbre des dfaillances repose sur la connaissance des experts sur les processus pour identifier les causes de dfaillances. Cas possibles d'utilisation Larbre des dfaillances peut servir tablir le lien avec la cause principale de la dfaillance. Larbre des dfaillances peut tre utilis pour enquter sur des rclamations ou des drives afin de mettre en vidence la cause principale et pour veiller ce que les amliorations prvues rsolvent compltement le problme et nen entranent pas dautres (cest dire rsoudre un problme en causant un problme diffrent). LArbre des dfaillances est un outil efficace pour valuer l'impact de facteurs multiples sur un problme donn. Les donnes rsultant dune analyse de risque par arbre des dfaillances prsentent les modes de dfaillance sous forme de graphique. Cette mthode est utile la fois lapprciation du risque et au dveloppement de programmes de surveillance. I.5 Analyse des risques et matrise des points critiques (HACCP)

LHACCP est un outil systmatique, proactif et prventif destin garantir la qualit, la fiabilit et la scurit dun produit (cf. Srie de Rapports techniques de lOMS, N 908, 2003 Annexe 7). Il sagit dune approche structure qui applique des principes techniques et scientifiques lanalyse, lvaluation, la prvention et la matrise du risque ou de(s) consquence(s) de dangers dus la conception, au dveloppement, la production et lutilisation de produits. LHACCP se compose des sept tapes suivantes : (1) mener une analyse des dangers et identifier les mesures prventives pour chaque tape du processus; (2) (3) (4) dterminer les points de contrle critiques; tablir les limites critiques; crer un systme de surveillance des points de contrle critiques;

(5) laborer laction corrective entreprendre lorsque la surveillance montre que les points de contrle critiques ne sont plus matriss; (6) tablir un systme de vrification de lefficacit du fonctionnement du systme HACCP; (7) mettre en place un systme d'enregistrement. Cas possibles d'utilisations Il est possible dutiliser lHACCP pour identifier et grer les risques associs aux dangers dorigine physique, chimique et biologique (y compris la contamination microbiologique). LHACCP est plus utile lorsque la connaissance des produits et des processus est suffisamment approfondie pour aider lidentification des points de contrle critiques. Les donnes rsultant dune analyse HACCP donnent une information sur la gestion du risque qui amliore la surveillance des points critiques, non seulement au cours du procd de fabrication, mais aussi pendant les phases du cycle de vie.
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I.6

Analyse de risques et d'oprabilit (HAZOP)

Le concept dune analyse HAZOP (cf. IEC 61882) part de lhypothse que les risques proviennent de drives par rapport la conception ou la conduite des processus. Il sagit dune technique de remue-mninges ou brainstorming visant identifier les dangers laide de mots-cls . Ces mots-cls (par exemple, Non, Plus, Autre que, Partie de, etc.) sont appliqus aux paramtres pertinents du processus (par exemple, contamination, temprature) pour aider identifier les drives potentielles par rapport au droulement normal du processus ou sa conception. Elle est souvent mene par une quipe dexperts en matire de conception ou conduite du processus ou de conception du produit. Cas possibles d'utilisations LHAZOP peut tre applique aux procds de fabrication, y compris la sous-traitance de production et de dveloppement, ainsi quaux fournisseurs, aux quipements et aux locaux utiliss pour les substances actives et les mdicaments. Elle a initialement t utilise dans lindustrie pharmaceutique pour valuer les risques lis la scurit des procds. Comme cest le cas avec lHACCP, les donnes rsultant dune analyse HAZOP donnent une liste des oprations critiques pour la gestion du risque. Cela amliore la surveillance rgulire des points critiques du procd de fabrication. I.7 Analyse prliminaire des risques (PHA)

Lanalyse prliminaire des risques est un outil danalyse bas sur lexprience et la connaissance dun risque ou dune non conformit, dune part pour identifier des dangers, des situations de risque ou des vnements susceptibles de gnrer des dommages et dautre part pour estimer leur probabilit dapparition pour une activit, un produit, des locaux ou un systme donns. Loutil se compose de : 1) lidentification de lventualit dapparition dun risque, 2) lvaluation qualitative des consquences possibles sur la sant publique, 3) un classement du danger en combinant la gravit et de la probabilit dapparition, 4) lidentification des mesures correctives possibles. Cas possibles d'utilisations Lanalyse prliminaire des risques peut tre utile pour analyser des systmes existants ou identifier des dangers dans les cas o le recours une mthode plus spcifique nest pas possible. Elle peut tre utilise dune part dans le cadre de la conception de locaux, de procds ou de produits, dautre part pour valuer les diffrents types de dangers lis un type de produit, une classe de produits ou un produit particulier . Lanalyse prliminaire des dangers est couramment utilise dans les premires tapes du dveloppement dun projet lorsque peu dinformations ou de dtail ou de procdures opratoires sont disponibles ; ainsi, elle est souvent utilise lors dtudes prliminaires et prcde dautres analyses. En rgle gnrale, les dangers identifis dans lanalyse prliminaire des risques sont rvalus avec dautres outils de gestion du risque comme ceux qui sont cits dans ce chapitre. I.8 Classement et filtration des risques - Risk ranking and filtering

La mthode de risk ranking and filtering est un outil de classification et de comparaison des risques entre eux. La classification des risques dans les systmes complexes ncessite lvaluation de multiples facteurs qualitatifs et quantitatifs, lis chaque risque. Loutil dcompose le risque initial en plusieurs composantes qui permettent didentifier les facteurs de risques. La combinaison de ces facteurs de risques permet une cotation qui sera utilise

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pour classer les risques. La cotation du risque est ensuite pondre laide de diffrents filtres qui permettent de positionner le risque par rapport un objectif donn. Cas possibles d'utilisations La mthode de Risk ranking and filtering peut servir tablir les priorits en matire dinspection /audit de sites de fabrication par les autorits comptentes ou les industriels. Les mthodes de classement des risques sont particulirement utiles pour les situations dans lesquelles lensemble des risques et leurs consquences sont difficilement grables avec un seul outil danalyse. La classification des risques est utile pour valuer des risques qui ont t apprcis de faon quantitative et qualitative au sein dune mme organisation. I.9 Outils statistiques complmentaires

Les outils statistiques peuvent intervenir en tant quaide et support la gestion du risque qualit. Ils peuvent permettre une estimation efficace des donnes, aider dterminer limportance des donnes et fiabiliser la prise de dcision. Une liste des principaux outils statistiques couramment utiliss dans lindustrie pharmaceutique figure ci-aprs : i) Cartes de contrle, par exemple : - Cartes de contrle pour acceptation (cf. ISO 7966) ; - Cartes de contrle avec moyenne arithmtique et limites de surveillance (cf. ISO 7873) ; - Cartes des sommes cumules (cf.ISO 7871) ; - Cartes de contrle de Shewhart (cf.ISO 8258) ; - Moyenne mobile pondre. ii) Plan dexpriences iii) Histogrammes iv) Diagrammes de Pareto v) Analyse de capabilit des procds

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ANNEXE II : Exemples dapplication de la gestion du risque qualit Lobjectif de la prsente annexe est didentifier lutilisation que lon peut faire des principes et outils de la gestion de la qualit dans lindustrie et par les autorits comptentes. Cependant le choix doutils spcifiques de gestion du risque dpend du cas considr et de son contexte. Ces applications sont donnes titre dexemple pour illustrer les diffrentes utilisations possibles de la gestion du risque qualit. Cette annexe na pas pour but de crer de nouvelles exigences rglementaires. II.1 Intgration de la gestion du risque qualit dans les systmes qualit Documentation Examiner les exigences rglementaires actuelles et la faon de les appliquer ; Vrifier les rgles et procdures existantes et envisager leur rvision; Formation et connaissances Dterminer le besoin en termes de formation initiale et continue en se basant sur les connaissances, lexprience et les habitudes de travail du personnel, ainsi que sur une valuation priodique des formations prcdentes (par exemple, leur efficacit). Mettre en vidence la formation, lexprience, les qualifications et les capacits du personnel excuter une opration avec fiabilit et sans impact ngatif sur la qualit du produit. Dfauts qualit Donner les principes permettant didentifier, dvaluer et de communiquer sur limpact qualit dun dfaut potentiel, dune rclamation, dune tendance, dun cart, dune enqute, dun rsultat analytique hors spcifications etc Amliorer la communication relative au risque et dterminer les mesures appropries mettre en uvre pour traiter les signalements de dommages, conjointement avec les autorits comptentes (par exemple, rappel). Audit / Inspection Dfinir la priodicit et le champ des audits, internes et externes, en prenant en compte des facteurs tels que : - Les exigences rglementaires existantes; - Le statut de conformit globale et lhistorique de lentreprise ou du site; - La robustesse de la gestion du risque qualit mene par lentreprise; -La complexit du site; - La complexit du procd de fabrication; -La complexit du mdicament et son importance thrapeutique; - Le nombre et limportance des dommages (par exemple,, rappel de lot); - Les rsultats des audits/inspections prcdents; - Les changements substantiels intervenus en matire de locaux, dquipements, de procds, de personnel cls; - Lexprience en matire de fabrication dun mdicament (par exemple, frquence, volume, nombre de lots); - Les rsultats des contrles effectus par des laboratoires de contrle officiels.
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Revue priodique Slectionner, valuer et interprter les tendances issues des donnes collectes lors de la revue qualit des produits. Interprter les donnes obtenues (par exemple, pour tayer la ncessit dune revalidation ou dun changement en matire dchantillonnage). Gestion du changement / Matrise du changement Grer les changements en tenant compte de lexprience et des informations disponibles provenant du dveloppement pharmaceutique ou de la fabrication. valuer limpact des changements sur la conformit du produit fini. valuer limpact sur la qualit du mdicament des changements intervenus en matire de locaux, dquipement, de matires, de procd de fabrication ou de transferts de technologie. Dterminer les actions ncessaires la mise en uvre dun changement, par exemple, contrles supplmentaires, (re)qualification, (re)validation ou communication avec les autorits comptentes. Amlioration continue Mettre en oeuvre lamlioration continue des procds tout au long du cycle de vie du produit. II.2 Intgration de la gestion du risque qualit par les autorits comptentes Inspection et valuation Aider allouer les ressources, par exemple dans le cadre de la priodicit et de la planification des inspections, et du contenu des inspections et des valuations (cf. la section Audit de lAnnexe II.1). valuer limportance, par exemple, des dfauts de qualit, rappels de lot potentiels et conclusions des inspections. Dterminer lopportunit et le type de suivi administratif ou rglementaire dune inspection. valuer les informations soumises par lindustrie, y compris les informations relatives au dveloppement pharmaceutique. valuer limpact des changements ou des modifications demands. Identifier les risques qui doivent faire lobjet dun change entre les inspecteurs et les valuateurs pour mieux comprendre comment ces risques peuvent tre ou sont matriss (par exemple, libration paramtrique, concept PAT / Process Analytical Technology). II.3 Intgration de la gestion du risque qualit dans le dveloppement Concevoir un mdicament et son procd de fabrication pour obtenir de faon constante la qualit attendue (voir ICH Q8). Renforcer la connaissance dun mdicament au travers dun large ventail de spcifications (par exemple, granulomtrie, teneur en eau, fluidit), et de paramtres du procd. valuer les spcifications cls des matires premires, solvants, substances actives (Active Pharmaceutical Ingredient ou API), excipients ou articles de conditionnement. tablir les spcifications appropries, identifier les paramtres critiques des procds et tablir les contrles en cours de fabrication (par exemple, en utilisant des informations provenant du dveloppement pharmaceutique en fonction de limportance clinique des spcifications qualit et laptitude les contrler pendant la fabrication).
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Diminuer la variabilit des spcifications qualit : - rduire les dfauts des matires et du produit, - rduire les dfauts de fabrication. valuer le besoin dtudes complmentaires (par exemple, bioquivalence, stabilit) lors du passage au stade industriel et pendant les transferts de technologie. Utiliser le concept de design space (cf. ICH Q8). II.4 La gestion du risque qualit pour les locaux, quipements et utilits Conception des locaux et quipements Dterminer la conception des locaux, en tenant compte par exemple : - des flux de matires et de personnel, - de la matrise de la contamination, - des mesures de lutte contre les nuisibles, - de la prvention des contaminations croises, - des types dquipements : clos ou non, - de lutilisation de zones datmosphre contrle ou disolateurs, - des locaux ou quipements ddis ou isols. Dterminer la qualit des matriaux pour les quipements et conteneurs en contact avec les produits (par exemple, slection de la qualit dacier inoxydable, des joints dtanchit, des lubrifiants). Dterminer les utilits ncessaires (par exemple, vapeur, gaz, source dnergie, air comprim, chauffage, centrales de traitement dair (CTA), eau). Dterminer le niveau de maintenance prventive pour les quipements associs (par exemple, stock de pices dtaches ncessaires). Lhygine dans les locaux Protger les produits des dangers environnementaux, y compris des dangers chimiques, microbiologiques et physiques (par exemple, en dterminant un habillage appropri et des rgles dhygine). Protger lenvironnement contaminations croises). des dangers lis au produit fabriqu (personnel, risque de

Qualification des locaux, du matriel, des utilits. Dterminer la porte et ltendue de la qualification des locaux, des btiments et des quipements de production et/ou instruments de laboratoire (en incluant les mthodes dtalonnage). Nettoyage des quipements et contrle de l'environnement Dterminer le niveau de nettoyage en fonction du contexte (par exemple, quipement ddi ou non, production en continu ou par lot). Dterminer des limites acceptables pour la validation de nettoyage. talonnage/maintenance prventive Dterminer une frquence adapte pour les oprations dtalonnage et de maintenance prventive. Systmes informatiss et automates

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Slectionner le modle de matriel et de logiciel informatique (par exemple, module, structure, tolrance aux dfaillances). Dterminer ltendue de la validation, par exemple : - identification des paramtres de performance critique ; - dtermination des besoins et du modle ; - examen des codes sources ; - tendue des tests et mthodologie; - fiabilit des enregistrements et des signatures lectroniques. II.5 Intgration de la gestion du risque qualit pour lvaluation et lagrment des fournisseurs et des sous-traitants Fournir une valuation dtaille des fournisseurs et des sous-traitants (par exemple, audits, contrats qualit passs avec les fournisseurs). Matires premires Estimer les diffrents risques qualit possibles lis la variabilit des matires premires (par exemple, limite de validit, voie de synthse). Utilisation des matires Dterminer la possibilit dutiliser des matires en quarantaine (par exemple, utilisation en fabrication). Dterminer lopportunit des retraitements ou de rutiliser des produits retourns. Stockage, logistique et distribution valuer les dispositions prises pour les conditions de transport et de stockage des mdicaments (par exemple, temprature, humidit, type de conteneurs). Dterminer les consquences possibles sur la qualit dun mdicament dune dficience des conditions de stockage ou de transport (par exemple, gestion de la chane du froid) conjointement avec dautres lignes directrices ICH. Entretenir les infrastructures (par exemple, capacit garantir des conditions correctes dexpdition, de stockage intermdiaire, de manipulation de produits dangereux et de substances rglementes, de stockage sous douane). Fournir des informations sur la disponibilit des produits (par exemple, classification des risques de la chane dapprovisionnement). II.6 Intgration de la gestion du risque qualit dans la production Validation Identifier le champ et ltendue des activits de vrification, de qualification et de validation (par exemple, mthodes analytiques, procds de fabrication, procdures dutilisation et de nettoyage des quipements). Dterminer les actions de suivi ncessaires (par exemple, chantillonnage, surveillance et revalidation). Diffrencier les tapes critiques et non critiques des procds pour faciliter la conception dune tude de validation. chantillonnage et contrles en cours de fabrication valuer la frquence et ltendue des contrles en cours de fabrication (par exemple, pour justifier un contrle allg).
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valuer et justifier lutilisation de technologies PAT dans le cas dune libration paramtrique et dune libration en temps rel. Planification des productions. Dterminer une planification approprie de la production (par exemple, production par campagne ou non, et production sur des quipements ddis). II.7 Intgration de la gestion du risque qualit dans les laboratoires de contrle et pour les essais de stabilit Rsultats analytiques hors spcifications Dterminer lorigine dun rsultat analytique hors spcifications et les actions correctives ncessaires. Date de recontrle / date de premption Evaluer les frquences de recontrle des matires premires, excipients et produits intermdiaires en fonction de leurs conditions de stockage. II.8 Intgration de la gestion du risque qualit pour le conditionnement et ltiquetage Conception des conditionnements Concevoir le conditionnement secondaire pour protger le produit dans son conditionnement primaire (par exemple, pour garantir linviolabilit du produit, la lisibilit de ltiquette). Systme de fermeture du rcipient Dterminer les paramtres cls permettant de choisir un systme de fermeture du rcipient. Contrle des tiquettes Concevoir les procdures de contrle des tiquettes pour prvenir le risque de confusion entre les tiquettes de diffrents produits ou entre les diffrentes versions dune mme tiquette.

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GLOSSAIRE Les dfinitions donnes ci-dessous s'appliquent aux termes utiliss dans ce guide. Ils peuvent avoir d'autres significations dans d'autres contextes. AGENTS BIOLOGIQUES Microorganismes, y compris les microorganismes obtenus par ingnierie gntique, cultures de cellules et endoparasites, pathognes ou non. ARTICLE DE CONDITIONNEMENT Tout lment utilis lors du conditionnement d'un mdicament, l'exclusion de l'emballage destin au transport ou l'expdition. Les articles de conditionnement sont appels primaires ou extrieurs selon qu'ils sont respectivement destins ou non tre en contact direct avec le mdicament. ASSURANCE DE LA QUALIT Voir chapitre 1 (point 1.2.). BANQUE DE CELLULES Systme de banque de cellules : dans un systme de banque de cellules, les lots successifs d'un produit sont fabriqus par culture dans des cellules drives de la mme banque de cellules primaire. Un certain nombre de rcipients de la banque de cellules primaire est utilis pour prparer une banque de cellules de travail. Le systme de banque de cellules est valid un niveau de passage ou pour un nombre de doublements de population suprieur ce qui est atteint pendant la production de routine. Banque de cellules primaire : une culture de cellules rpartie en rcipients en une seule opration, traite de manire assurer l'uniformit et conserve de faon assurer sa stabilit. Une banque de cellules primaire est habituellement conserve une temprature gale ou infrieure -70 C. Banque de cellules de travail : une culture de cellules drive de la banque de cellules primaire et destine tre utilise dans la prparation de cultures cellulaires de production. BILAN COMPARATIF Comparaison des quantits de produits rellement obtenues ou utilises aux quantits thoriques, compte tenu des variations normales. BIOGNRATEUR Systme clos, comme un fermenteur, dans lequel on place des agents biologiques et certaines substances de faon permettre la multiplication de ces agents biologiques ou la production d'autres substances par ceux-ci. Les biognrateurs sont gnralement quips de dispositifs destins au rglage, au contrle, au raccordement ainsi qu' l'addition et au prlvement de matriel. BONNES PRATIQUES DE FABRICATION Voir chapitre 1 (point 1.3.). COMPTE RENDU (ENREGISTREMENT, RELEVE) Voir chapitre 4. CONDITIONNEMENT Toutes les oprations, y compris le remplissage et l'tiquetage, que doit subir un produit vrac en vue de devenir un produit fini. Note : le remplissage strile n'est normalement pas considr comme une opration de conditionnement ; dans ce cas, le flacon rempli mais non encore totalement conditionn est considr comme le produit vrac. CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
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Le rcipient ou toute autre forme de conditionnement avec lequel le mdicament ou le mdicament exprimental se trouve en contact direct. CONDITIONNEMENT EXTERIEUR Tout conditionnement dans lequel se trouve plac le conditionnement primaire. CONFINEMENT Action visant maintenir un agent biologique ou une autre entit l'intrieur d'un espace dtermin. Confinement primaire : systme de confinement qui empche le passage d'un agent biologique dans l'environnement de travail immdiat. Ce systme repose sur l'utilisation de rcipients ferms ou de hottes de scurit biologique et de mthodes de travail comportant des prcautions particulires. Confinement secondaire : systme de confinement qui empche le passage d'un agent biologique dans l'environnement extrieur ou dans d'autres zones de travail. Ce systme repose sur l'utilisation de pices quipes d'un dispositif de traitement de l'air spcialement conu cet effet, sur l'existence de sas et de strilisateurs pour la sortie du matriel ainsi que sur des mthodes de travail comportant des prcautions particulires. Dans de nombreux cas, il complte l'efficacit du confinement primaire. CONTAMINATION CROISE Contamination d'un produit par un autre. CONTRLE DE LA QUALIT Voir chapitre 1 (point 1.4.). CONTRLE EN COURS DE FABRICATION Contrle effectu au cours de la fabrication d'un mdicament en vue de surveiller et si ncessaire d'ajuster le processus afin de s'assurer que le produit est conforme ses spcifications. Le contrle de l'environnement ou du matriel peut galement tre considr comme un lment du contrle en cours de fabrication. CULTURE DE CELLULES Rsultat de la croissance in vitro de cellules isoles partir d'un organisme pluricellulaire. DOSSIER DE CONDITIONNEMENT DE LOT Voir chapitre 4. DOSSIER DE FABRICATION DE LOT Voir chapitre 4. ETALONNAGE Ensemble des oprations qui tablissent, sous certaines conditions prcises, la relation entre les valeurs indiques par un appareil ou un systme de mesure ou encore les valeurs donnes par une mesure matrielle et les valeurs correspondantes d'un talon. FABRICANT Titulaire de l'autorisation de fabrication mentionne l'article L. 5124-3 du code de la sant publique. FABRICATION Toutes les oprations concernant l'achat des matires premires, des articles de conditionnement, la production, le contrle de la qualit, la libration, le stockage, la distribution des mdicaments ainsi que les contrles correspondants. INFECT Contamin par des agents biologiques trangers et capable de propager l'infection.
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LOT Quantit dfinie d'une matire premire, d'un article de conditionnement ou d'un produit fabriqu en une opration ou en une srie d'oprations, telle qu'elle puisse tre considre comme homogne. Note : certains stades de la fabrication, il peut tre ncessaire de diviser un lot en un certain nombre de sous-lots qui sont ultrieurement rassembls en vue de former un lot homogne. Lors d'une fabrication en continu, le lot doit correspondre une fraction dfinie de la production, caractrise par son homognit escompte. Pour le contrle des produits finis, le lot est dfini de la faon suivante : "pour le contrle du produit fini, le lot d'une spcialit pharmaceutique est l'ensemble des units d'une forme pharmaceutique provenant d'une mme masse initiale et ayant t soumis une seule srie d'oprations de fabrication ou une seule opration de strilisation. Dans le cas d'un procd de production continu, le lot est l'ensemble des units fabriques dans un laps de temps dtermin". LOT DE SEMENCE Systme de lot de semence : dans un systme de lot de semence les lots successifs d'un produit sont drivs du mme lot de semence primaire un niveau donn de passage. Un lot de semence de travail est prpar partir du lot de semence primaire en vue de la production de routine. Le produit final est driv du lot de semence de travail et le nombre de passages subis depuis le lot de semence primaire n'est pas suprieur celui utilis pour prparer le vaccin qui s'est avr satisfaisant en ce qui concerne son innocuit et son efficacit lors d'essais cliniques. L'origine et l'historique des passages du lot de semence primaire et du lot de semence de travail sont enregistrs. Lot de semence primaire : une culture d'un microorganisme rpartie en rcipients en une seule opration et de manire assurer l'uniformit et la stabilit et prvenir la contamination. Un lot de semence primaire sous forme liquide est normalement conserv une temprature gale ou infrieure -70 C. Un lot de semence primaire cryodessch est conserv une temprature reconnue pour assurer sa stabilit. Lot de semence de travail : une culture d'un microorganisme drive du lot de semence primaire et destine tre utilise dans la production. Les lots de semence de travail sont rpartis en rcipients et conservs de la mme manire que celle dcrite pour les lots de semence primaire. MATIRE PREMIRE Toute substance utilise dans la fabrication d'un mdicament, l'exclusion des articles de conditionnement. MDICAMENT On entend par mdicament toute substance ou composition prsente comme possdant des proprits curatives ou prventives l'gard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant tre utilise chez l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur tre administre, en vue d'tablir un diagnostic mdical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerant une action pharmacologique, immunologique ou mtabolique. MDICAMENT A BASE DE PLANTES Mdicament dont les principes actifs sont exclusivement des produits vgtaux ou des prparations base de produits vgtaux. MDICAMENT RADIOPHARMACEUTIQUE On entend par "mdicament radiopharmaceutique" tout mdicament qui, lorsqu'il est prt l'emploi, contient un ou plusieurs radionuclides (isotopes radioactifs) incorpors des fins mdicales.

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NUMRO DE LOT Combinaison caractristique de chiffres ou de lettres ou de chiffres et de lettres qui identifie spcifiquement un lot. ORGANISME EXOTIQUE Agent biologique responsable d'une maladie qui n'existe pas dans un pays ou dans une rgion gographique donns ou qui fait l'objet, dans ce pays ou cette rgion gographique, de mesures prophylactiques ou d'un programme d'radication. PLANTE MDICINALE Plante utilise en tout ou partie des fins thrapeutiques. PLANTE A L'TAT BRUT Plante mdicinale frache ou sche ou parties de celle-ci. PROCDURE Description des oprations effectuer, des prcautions prendre ou des mesures prendre dans un domaine, directement ou indirectement en rapport avec la fabrication des mdicaments. PRODUCTION Toutes les oprations concernant la prparation d'un mdicament, depuis la rception des matires premires et des articles de conditionnement, en passant par leur traitement et le conditionnement, jusqu' l'obtention du produit fini. PRODUIT FINI Mdicament qui a subi tous les stades de la fabrication, y compris le conditionnement. PRODUIT INTERMDIAIRE Produit partiellement manufactur qui doit encore subir d'autres tapes de fabrication avant de devenir un produit vrac. PRODUIT VRAC Produit qui a subi toutes les tapes de la fabrication l'exclusion du conditionnement final. QUALIFICATION Opration destine dmontrer qu'un matriel fonctionne correctement et donne rellement les rsultats attendus. Le concept de validation est parfois largi pour comprendre celui de qualification. QUARANTAINE Situation des matires premires, des articles de conditionnement, des produits intermdiaires, vrac ou finis, isols physiquement ou par d'autres moyens efficaces, dans l'attente d'une dcision sur leur libration ou leur refus. RCUPRATION Introduction, dans un autre lot et un stade dfini de la fabrication, de la totalit ou d'une partie d'un lot prcdent de qualit requise. RETOUR Renvoi d'un mdicament au fabricant ou au distributeur, que le mdicament prsente ou non un dfaut de fabrication. RETRAITEMENT Reprise, un certain stade de la production, de la totalit ou d'une partie d'un lot de produit de qualit non conforme en vue de lui confrer la qualit requise par une ou plusieurs oprations supplmentaires.
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SAS Espace clos, muni de deux ou de plusieurs portes, places entre deux ou plusieurs pices (par exemple de diffrentes classes d'environnement), afin de matriser le flux d'air entre ces pices lors des entres et des sorties. Un sas peut tre prvu et utilis soit pour le personnel, soit pour les produits. SPCIFICATION Voir chapitre 4. STRILIT La strilit est l'absence de tout organisme vivant. Les conditions de l'essai de strilit sont dcrites dans la pharmacope. SYSTME Est utilis dans le sens d'un ensemble structur d'oprations et de techniques interactives qui sont runies pour former un tout organis. SYSTME INFORMATIS Systme comprenant la saisie de donnes, le traitement lectronique et la sortie d'informations destines tre utilises des fins soit de rapport, soit de contrle automatique. VALIDATION Etablissement de la preuve, en conformit avec les principes de bonnes pratiques de fabrication, que la mise en uvre ou l'utilisation de tout processus, procdure, matriel, matire premire, article de conditionnement ou produit, activit ou systme permet rellement d'atteindre les rsultats escompts (voir aussi "qualification"). ZONE CONTROLE Zone construite et utilise de manire limiter l'introduction de contaminations ventuelles (il peut tre appropri d'utiliser une alimentation d'air de classe D), ainsi que les consquences d'une fuite accidentelle d'organismes vivants. Le degr de contrle exerc doit reflter la nature de l'organisme utilis. Cette zone doit, au minimum, tre maintenue en dpression par rapport son environnement immdiat et permettre une limination efficace des contaminants de l'air. ZONE D'ATMOSPHRE CONTROLE Zone dont le contrle de la contamination particulaire et microbienne dans l'environnement est dfini et qui est construite et utilise de faon rduire l'introduction, la multiplication ou la persistance de substances contaminantes. Note : les diffrentes classes d'environnement sont dfinies dans la ligne directrice pour la fabrication des mdicaments striles. ZONE DE CONFINEMENT Zone construite et utilise (et quipe d'un systme appropri de traitement et de filtration de l'air) de manire viter que l'environnement extrieur ne soit contamin par des agents biologiques provenant de cette zone. ZONE DE CONFINEMENT D'ATMOSPHRE CONTROLE Zone construite et utilise de faon rpondre en mme temps aux exigences d'une zone d'atmosphre contrle et d'une zone de confinement. ________

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PARTIE II BONNES PRATIQUES DE FABRICATION POUR LES SUBSTANCES ACTIVES UTILISEES COMME MATIERES PREMIERES DANS LES MEDICAMENTS

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SOMMAIRE
1. Introduction........................................................................................................................................................... 176 1.1.Objectif 1.2.Champ d'application 176 176

2. Management de la qualit .................................................................................................................................... 179 2.1.Principes 2.2.Gestion du risque qualit 2.3.Responsabilits de l'unit qualit 2.4.Responsabilits des activits de production 2.5.Audits internes (auto-inspections) 2.6.Revue de qualit produit 179 179 180 180 181 181

3. Personnel .............................................................................................................................................................. 182 3.1.Qualification du personnel 3.2.Hygine du personnel 3.3.Consultants 182 182 182

4. Btiments et installations .................................................................................................................................... 183 4.1.Conception et construction 4.2.Utilits 4.3.Eau 4.4.Confinement 4.5.Eclairage 4.6.Eaux uses et rejets 4.7.Hygine et entretien 183 183 184 184 185 185 185

5. Equipements de fabrication................................................................................................................................. 186 5.1.Conception et construction 5.2.Maintenance et nettoyage des quipements 5.3.talonnage 5.4.Systmes informatiss 186 186 187 187

6. Documentation et enregistrements .................................................................................................................... 189 6.1.Systme documentaire et spcifications 189 6.2.Enregistrement des nettoyages et de l'utilisation des quipements 189 6.3.Enregistrements sur les matires premires, les intermdiaires, les substances actives, les articles de conditionnement et d'tiquetage 190 6.4.Instructions du dossier matre de production (dossiers matre de production et de contrle) 190 6.5.Dossiers de production de lot (dossiers de production et de contrle de lots) 191 6.6.Enregistrements des contrles de laboratoire 192 6.7.Revue des dossiers de production de lot 192 7. Gestion des matires ........................................................................................................................................... 194 7.1.Matrise globale 7.2.Rception et quarantaine 7.3.Echantillonnage et contrle des matires entrant en production 7.4.Stockage 7.5.Rvaluation 194 194 194 195 195

8. Production et Contrles en cours de procd................................................................................................... 196 8.1.Oprations de production 8.2.Dures limites 8.3.chantillonnage et contrles en cours de procd 8.4.Mlange de lots dintermdiaires ou de substances actives 8.5.Matrise de la contamination 196 196 197 197 198

9. Conditionnement et tiquetage didentification des SUBSTANCES ACTIVES et des intermdiaires........... 199 9.1.Gnralits 9.2.Articles de conditionnement 9.3.Emission et contrle des tiquettes 9.4.Oprations de conditionnement et dtiquetage 199 199 199 200

10. Stockage et distribution..................................................................................................................................... 201 174

10.1.Procdures dentreposage 10.2.Procdures de distribution

201 201

11. Contrles en laboratoire .................................................................................................................................... 202 11.1.Gnralits sur les contrles 11.2.Contrles des intermdiaires et des substances actives 11.3.Validation des mthodes analytiques - voir chapitre 12 11.4.Certificats danalyse 11.5.Surveillance de la stabilit des substances actives 11.6.Dates de premption et de recontrle 11.7.Echantillothque 202 203 203 203 204 204 205

........................................................................................................................................................... 206 12. Validation.. 12.1.Politique de validation 12.2.Documentation de la validation 12.3.Qualification 12.4.Approches de la validation des procds 12.5.Programme de validation des procds 12.6.Revue priodique des systmes valids 12.7.Validation des nettoyages 12.8.Validation des mthodes analytiques 206 206 206 207 207 208 208 209

13. Matrise des modifications................................................................................................................................. 210 14. Refus et rutilisation des matires ................................................................................................................... 211 14.1.Refus 14.2.Retraitement standard 14.3.Retraitement spcifique 14.4.Rcupration des matires et des solvants 14.5.Retours 211 211 211 211 212

15. Rclamations et rappels .................................................................................................................................... 213 16. Fabricants sous contrat (incluant les laboratoires) ........................................................................................ 214 17. Agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs, et retiqueteurs ....................................... 215 17.1.Domaine d'application 17.2.Traabilit des substances actives et des intermdiaires distribus 17.3.Management de la qualit 17.4.Reconditionnement, rtiquetage et dtention des substances actives et des intermdiaires 17.5.Stabilit 17.6.Transmission de l'information 17.7.Traitement des rclamations et des rappels 17.8.Traitement des retours 215 215 215 215 215 215 216 216

18. Dispositions spcifiques pour les substances actives fabriques par culture cellulaire/ fermentation.. ........................................................................................................................................................... 217 18.1.Gnralits 18.2.Maintenance de la banque de cellules et conservation des enregistrements 18.3.Culture cellulaire / Fermentation 18.4.Rcolte, isolement et purification 18.5.Etapes d'limination / dinactivation virale 217 218 218 219 219

19. Substances actives utilises en essais cliniques ........................................................................................... 221 19.1.Gnralits 19.2.Qualit 19.3.Equipements et installations 19.4.Contrle des matires premires 19.5.Production 19.6.Validation 19.7.Modifications 19.8.Contrle en laboratoire 19.9.Documentation 221 221 221 221 222 222 222 222 222

20. Glossaire ............................................................................................................................................................. 224

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1. INTRODUCTION Ces bonnes pratiques sont issues de la partie II du guide europen des bonnes pratiques de fabrication des mdicaments usage humain et vtrinaire, elle-mme issue du guide ICH Q7a labor par la Confrence Internationale dHarmonisation (ICH). 1.1. Objectif

Ces bonnes pratiques sont destines fournir un guide de Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) pour la fabrication des substances actives sous un systme appropri de management de la qualit. Elles sont galement destines fournir une aide pour sassurer que les substances actives sont conformes aux exigences de qualit et de puret qu'elles prtendent ou sont censes avoir. Dans ces bonnes pratiques, la "fabrication" inclut toutes les oprations de rception des matires, de production, de conditionnement, de reconditionnement, d'tiquetage, de rtiquetage, de contrle de la qualit, de libration, de stockage et de distribution des substances actives ainsi que les contrles associs. Le terme "doit" indique les recommandations qui sont supposes tre suivies, moins de dmontrer qu'elles ne sont pas applicables, qu'elles sont compltes par les lignes directrices particulires des BPF, ou qu'elles sont remplaces par d'autres mesures apportant un niveau d'assurance qualit au moins quivalent. Ces bonnes pratiques ne couvrent ni les aspects relatifs la scurit du personnel engag en fabrication, ni ceux relatifs la protection de l'environnement. Le respect de ces lgislations relve de la responsabilit du fabricant. Ces bonnes pratiques ne sont pas destines dfinir des exigences pour un enregistrement, ni modifier celles de la Pharmacope. Elles n'affectent pas les prrogatives de l'autorit comptente tablir des exigences spcifiques pour un enregistrement concernant les substances actives, dans le cadre des autorisations de fabrication et de mise sur le march de mdicaments. Tous les engagements pris dans les dossiers d'enregistrement doivent tre respects. 1.2. Champ d'application

Ces bonnes pratiques s'appliquent la fabrication des substances actives entrant dans la composition des mdicaments usage humain et usage vtrinaire. Elles s'appliquent la fabrication des substances actives striles seulement jusqu' l'tape prcdant la strilisation. La strilisation et les procds aseptiques sur les substances actives striles ne sont pas couverts. Ils doivent tre raliss conformment aux principes des bonnes pratiques tels que dcrits dans la directive 2003/94/CE et dtailles dans la partie I du guide europen des bonnes pratiques de fabrication des mdicaments usage humain et usage vtrinaire et son annexe 1. Dans le cas des ectoparasiticides vtrinaires, d'autres standards que ceux de ces bonnes pratiques assurant que la matire est de qualit approprie, peuvent tre utiliss. Ces bonnes pratiques excluent le sang total et le plasma car la directive 2002/98/CE et les exigences techniques explicitant cette directive fixent les exigences dtailles pour la collecte et le contrle du sang. Cependant, elles incluent les substances actives qui sont produites en utilisant le sang ou le plasma comme matires premires. Enfin, ces bonnes pratiques ne s'appliquent pas aux mdicaments en vrac. Elles sappliquent toutes les autres matires premires actives soumises toutes les drogations dcrites dans les annexes du guide des BPF, en particulier les annexes 2 et 7 dans lesquelles peuvent figurer des indications supplmentaires pour certains types de substances actives.

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Le chapitre 19 de ces bonnes pratiques fournit un guide qui s'applique seulement la fabrication des substances actives utilises pour la production de mdicaments pour essais cliniques, en notant cependant que son application dans ce cas, bien que recommande, n'est pas exige. Une matire premire de dpart d'une substance active est une matire premire, un intermdiaire ou une substance active qui est utilise pour la production d'une substance active et qui est incorpore comme fragment structural significatif de cette substance active. Une matire premire de dpart d'une substance active peut tre un produit du commerce, une matire achete chez un ou plusieurs fournisseurs sous contrat ou accord commercial, ou produite en interne. Normalement, les matires premires de dpart d'une substance active ont une structure et des proprits chimiques dfinies. Le fabricant doit prciser l'issue d'une tude documente le point partir duquel la production de la substance active dbute. Pour les procds de synthse, il est dfini comme le point partir duquel les matires premires de dpart de la substance active sont introduites dans le procd. Pour les autres procds (par exemple, pour la fermentation, l'extraction, la purification, etc..), cette tude doit tre conduite au cas par cas. Le tableau 1 ci-aprs fournit un guide pour dterminer le point partir duquel une matire premire de dpart est normalement introduite dans le procd. A partir de ce point, les BPF appropries telles que dfinies dans ces bonnes pratiques doivent tre appliques aux tapes de fabrication de l'intermdiaire et / ou de la substance active. Ceci inclut la validation des tapes critiques du procd dfinies comme ayant un impact sur la qualit de la substance active. Cependant, le fait qu'un fabricant choisisse de valider une tape du procd ne dfinit pas ncessairement cette tape comme tant critique. Les bonnes pratiques doivent en principe tre appliques aux tapes grises dans le tableau 1. Cela n'implique pas ncessairement que toutes les tapes indiques soient mises en uvre. La rigueur d'application des BPF pour la fabrication d'une substance active doit s'accrotre en principe au cours du procd des premires tapes aux dernires tapes, la purification et le conditionnement. Les traitements physiques des substances actives tels que la granulation, l'enrobage ou l'ajustement de la granulomtrie (par exemple, le broyage, la micronisation) doivent tre raliss en suivant au moins les standards de ces bonnes pratiques. Ces bonnes pratiques ne s'appliquent pas aux tapes prcdant la premire introduction des matires dfinies comme matires premires de dpart de la substance active. Dans la suite de ces bonnes pratiques, le terme "substance active" est utilis de manire rpte et doit tre considr comme interchangeable avec le terme "principe actif pharmaceutique". Le glossaire du chapitre 20 ne doit tre appliqu que dans le contexte des bonnes pratiques relatives la fabrication des substances actives.

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Tableau 1: Application de ces bonnes pratiques la fabrication des substances actives

Type de fabrication Fabrication chimique Application de ces bonnes pratiques aux tapes (indiques en gras) utilises dans ce type de fabrication Production de Isolement et Traitements Production de Introduction purification physiques et de la matire (des) la matire l'intermdiaire(s) conditionnement premire de premire de dpart de la dpart de la substance substance active dans active le procd Isolement et Traitements Introduction de Dcoupe, Collecte purification physiques et la matire mlange d'organes, de conditionnement premire de liquides ou de et/ou dpart de la traitement tissus substance active prliminaire dans le procd Isolement et Traitements Introduction de Collecte des Dcoupe et purification physiques et la matire vgtaux extraction(s) conditionnement premire de initiales dpart de la substance active dans le procd Extraction Traitements Collecte des Dcoupe et supplmentaire physiques et plantes extraction(s) conditionnement initiales

Les substances actives issues de sources animales

Les substances actives extraites de sources vgtales

Extraits de plantes utiliss comme substance active Les substances actives composs de plantes broyes ou pulvrises Biotechnologie: fermentation / culture cellulaire

Collecte des plantes et / ou culture et rcolte Constitution d'une banque de cellules souches et d'une banque de cellules de travail Constitution d'une banque de cellules

Dcoupe / broyage

Traitements physiques et conditionnement

Entretien de la banque de cellules de travail

Culture cellulaire et/ou fermentation

Isolement et purification

Traitements physiques et conditionnement

Fermentation classique pour la production d'une substance active

Entretien de la banque de cellules

Introduction des cellules pour la fermentation

Isolement et purification

Traitements physiques et conditionnement

Exigences croissantes des BPF -------- > -------- > -------- > -------- > -------- > -------- > -------- > -------- > -------- >

178
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2.
2.1. 2.10 2.11

MANAGEMENT DE LA QUALITE Principes La qualit doit tre de la responsabilit de toutes les personnes impliques dans la fabrication. Chaque fabricant doit tablir, documenter et mettre en uvre un systme efficace de gestion de la qualit qui implique la participation active de la direction et du personnel de fabrication concern. Le systme de gestion de la qualit doit couvrir la structure organisationnelle, les procdures, les procds et les ressources, ainsi que les activits ncessaires pour garantir la conformit de la substance active aux spcifications attendues de qualit et de puret. Toutes les activits relatives la qualit doivent tre dfinies et documentes. Il doit exister une unit (ou des units) qualit indpendante de la production responsable la fois de l'assurance de la qualit et du contrle de la qualit. Cela peut tre sous la forme d'units d'assurance de la qualit et de contrle de la qualit spares, ou d'une seule personne ou d'un groupe de personnes, en fonction de la taille et de la structure de l'organisation. Les personnes autorises librer les intermdiaires et les substances actives doivent tre spcifies. Toutes les activits relatives la qualit doivent tre enregistres au moment o elles sont ralises. Tout cart aux procdures tablies doit tre document et expliqu. Les carts critiques doivent faire l'objet d'une enqute qui doit tre documente de mme que ses conclusions. Aucune matire ne doit tre libre ou utilise avant son valuation complte et satisfaisante par l'unit qualit, moins que des systmes appropris ne soient en place pour autoriser une telle utilisation (par exemple, libration sous quarantaine telle que dcrite au point 10.20, ou utilisation de matires premires ou d'intermdiaires dans l'attente de leur complte valuation). Des procdures doivent exister afin de notifier en temps utile aux responsables du management, les inspections rglementaires, les manquements graves au respect des BPF, les dfauts du produit et les actions s'y rattachant (par exemple, les rclamations relatives la qualit, les rappels, les mesures rglementaires, etc.). Afin datteindre lobjectif qualit de manire fiable, il doit y avoir un systme qualit exhaustif et correctement mis en uvre incorporant les bonnes pratiques de fabrication, de contrle de la qualit et de gestion du risque qualit. Gestion du risque qualit La gestion du risque qualit est un processus systmatique dvaluation, de matrise, de communication et de revue des risques qualit de la substance active. Elle peut tre applique de faon prospective ou rtrospective. Le systme de gestion du risque qualit doit garantir que : - lvaluation du risque qualit est base sur la connaissance scientifique, lexprience du procd et, au final, est lie la protection du patient par la communication avec lutilisateur de la substance active ; - le degr deffort, de formalisation et de documentation du processus de gestion du risque qualit est proportionn au niveau de risque considr.
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2.12

2.13

2.14 2.15 2.16

2.17

2.18

2.19

2.2. 2.20

2.21

Des exemples de processus et dapplication de la gestion du risque qualit sont prsents, entre autres, dans la ligne directrice 20. 2.3. 2.30 2.31 2.32 Responsabilits de l'unit qualit L'unit qualit doit tre implique dans tous les sujets en rapport avec la qualit. L'unit qualit doit revoir et approuver tous les documents appropris en rapport avec la qualit. Les principales responsabilits de l'unit qualit indpendante ne doivent pas tre dlgues. Ces responsabilits doivent tre dfinies par crit et doivent inclure, notamment : 1. 2. 3. La libration ou le refus de toutes les substances actives. La libration ou le refus de tous les intermdiaires pour une utilisation hors du contrle du fabricant ; La mise en place d'un systme de libration ou de refus des matires premires, des intermdiaires, des articles de conditionnement et d'tiquetage ; La revue des dossiers de production de lot et des enregistrements du laboratoire de contrle pour les tapes critiques du procd, avant la libration des lots pour distribution ; La vrification que les carts critiques font l'objet d'une enqute et sont solutionns ; L'approbation de toutes les spcifications et des instructions de production dans le dossier matre ; L'approbation de toutes les procdures qui ont un impact sur la qualit des intermdiaires ou des substances actives ; La vrification que les audits internes (auto-inspections) sont bien raliss ; L'approbation des contrats de fabrication en sous-traitance des intermdiaires et des substances actives ; L'approbation des modifications qui ont un impact potentiel sur la qualit des intermdiaires ou des substances actives ;

4. 5. 6. 7. 8. 9.

10. La revue et l'approbation des protocoles et des rapports de validation ; 11. La vrification que les rclamations en rapport avec la qualit font l'objet d'une enqute et sont solutionnes ; 12. La vrification que des systmes efficaces sont utiliss pour la maintenance et l'talonnage des quipements critiques ; 13. La vrification que les matires sont contrles de manire approprie et que les rsultats sont enregistrs ; 14. La vrification que des donnes de stabilit permettent de justifier les dates de recontrle ou de premption et les conditions particulires de stockage des substances actives et / ou des intermdiaires si ncessaire ; 15. La ralisation de revues de qualit par produit (telles que dfinies au point 2.5). 2.4. Responsabilits des activits de production Les responsabilits pour les activits de production doivent tre dfinies par crit et doivent inclure, notamment : 1. La prparation, la revue, l'approbation et la distribution des instructions pour la production des intermdiaires ou des substances actives conformment des procdures crites ;
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2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

La production des substances actives et le cas chant, des intermdiaires conformment des instructions pralablement approuves ; La revue de tous les dossiers de production de lot et la vrification qu'ils sont complets et signs ; La vrification que tous les carts sont enregistrs et valus, que les carts critiques font l'objet d'une enqute dont les conclusions sont enregistres ; La vrification que les locaux sont propres et le cas chant, dsinfects ; La vrification que les talonnages ncessaires enregistrements correspondants conservs ; sont raliss et les

La vrification que les locaux et les quipements sont entretenus et les enregistrements correspondants conservs ; La vrification que les protocoles et les rapports de validation sont revus et approuvs ; L'valuation des propositions de modification relatives aux produits, aux procds et aux quipements ;

10. La vrification que les locaux et les quipements nouveaux, et le cas chant modifis, sont qualifis. 2.5. 2.50 2.51 Audits internes (auto-inspections) Afin de vrifier la conformit des substances actives aux principes de BPF, des audits internes rguliers doivent tre raliss conformment un planning approuv. Les rsultats des audits et les actions correctives doivent tre documents et ports lattention des responsables du management de la socit. Les actions correctives approuves doivent tre menes terme de faon opportune et efficace. Revue de qualit produit Des revues de qualit des substances actives doivent tre conduites rgulirement avec l'objectif de vrifier la rgularit du procd. De telles revues doivent normalement tre conduites et documentes une fois par an et inclure au minimum :
- une

2.6. 2.60

revue des contrles en cours de procd critiques et une revue des rsultats des contrles critiques sur les substances actives ; revue de tous les lots non conformes aux spcifications tablies ;

- une - une

revue de tous les carts et non-conformits critiques avec les enqutes s'y rapportant ; revue de toutes les modifications mises en uvre pour les procds et les mthodes analytiques ; revue des rsultats des tudes de stabilit ;

- une

- une - une

revue de tous les retours, de toutes les rclamations et de tous les rappels relatifs des problmes de qualit ; revue de l'efficacit des actions correctives.

- une

2.61

Les rsultats de cette revue doivent tre valus et la ncessit de mettre en uvre des actions correctives ou des revalidations doit tre estime. Les raisons de la mise en uvre de telles actions correctives doivent tre documentes. Les actions correctives approuves doivent tre menes terme de manire opportune et efficace.

181
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3.
3.1. 3.10

PERSONNEL Qualification du personnel La fabrication des intermdiaires et des substances actives doit tre ralise et supervise par du personnel qualifi en nombre suffisant, ayant une formation initiale, une formation complmentaire et / ou une exprience appropries. Les responsabilits de toutes les personnes engages dans la fabrication des intermdiaires et des substances actives doivent tre spcifies par crit. Des formations doivent tre rgulirement dispenses par des personnes qualifies et doivent au minimum couvrir les oprations spcifiques que ralisent les employs et les BPF. Les enregistrements de ces formations doivent tre conservs. Les formations doivent tre priodiquement values. Hygine du personnel Le personnel doit avoir de bonnes pratiques en matire d'hygine et de sant. Le personnel doit porter des vtements propres adapts l'activit de fabrication dans laquelle il est impliqu et changer ces vtements autant que de besoin. Des quipements de protection supplmentaires pour la tte, le visage, les mains et les bras, doivent tre ports si ncessaire, afin de protger les substances actives et les intermdiaires de toute contamination. Le personnel doit viter tout contact direct avec les intermdiaires et les substances actives. Fumer, manger, boire, mcher ainsi que stocker de la nourriture doit tre limit certaines zones spcifies et spares des locaux de fabrication. Le personnel souffrant d'une maladie infectieuse ou prsentant une ou des lsions ouvertes sur la surface expose du corps ne doit pas tre engag dans des activits de fabrication pouvant compromettre la qualit des substances actives. Toute personne prsentant manifestement un moment donn (soit l'issue d'un examen mdical ou d'un constat de sa hirarchie) une maladie, une ou des lsions ouvertes doit tre exclue des activits de fabrication dans lesquelles son tat de sant pourrait nuire la qualit des substances actives, jusqu' ce que son tat de sant redevienne normal ou que le personnel mdical qualifi dtermine que sa rintgration est sans danger pour la scurit ou la qualit de la substance active. Consultants Les consultants des organismes de conseil pour la fabrication et le contrle des intermdiaires et des substances actives doivent avoir acquis, par leur formation initiale, par leur formation complmentaire et par leur exprience, une qualification suffisante pour formuler des avis sur les sujets pour lesquels ils ont t retenus. Le nom, l'adresse, les qualifications et la nature des prestations ralises par ces consultants doivent tre enregistrs.

3.11 3.12

3.2. 3.20 3.21

3.22 3.23 3.24

3.3. 3.30

3.31

182
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4.
4.1. 4.10

BATIMENTS ET INSTALLATIONS Conception et construction Les btiments et les installations utiliss pour la fabrication des substances actives et des intermdiaires doivent tre localiss, conus et construits de manire faciliter leur nettoyage, leur maintenance et les oprations associes aux types et aux stades de fabrication. Les installations doivent aussi tre conues pour rduire au minimum les risques de contamination. Lorsque des spcifications microbiologiques ont t tablies pour un intermdiaire ou une substance active, les installations doivent aussi tre conues pour limiter l'exposition des contaminants microbiologiques indsirables, si ncessaire. Les btiments et les installations doivent avoir une surface adapte pour permettre une implantation rationnelle des quipements et des matires, afin d'viter les confusions et toute contamination. Lorsque lquipement lui-mme (par exemple les systmes clos ou confins) apporte de par sa conception une protection suffisante pour le produit, celui-ci peut tre implant l'extrieur. Le flux des matires et le flux du personnel dans les locaux et les installations doivent tre conus de manire viter les confusions ou la contamination. Il doit exister des zones identifies ou un autre systme matris pour raliser les activits suivantes : - la rception, lidentification, lchantillonnage et la quarantaine des matires entrantes en attendant leur libration ou leur refus ; - la quarantaine avant la libration ou le refus des intermdiaires et des substances actives ; - l'chantillonnage des intermdiaires et des substances actives ; - le stockage des matires refuses en attente de dcision (par exemple, retour, retraitement ou destruction) ; - le stockage des matires libres ; - les oprations de production ; - les oprations de conditionnement et dtiquetage ; - les oprations de contrle en laboratoire.

4.11

4.12

4.13 4.14

4.15

Des installations sanitaires propres et adaptes doivent tre mises disposition du personnel. Ces installations sanitaires doivent tre quipes avec de l'eau froide et chaude si ncessaire, du savon ou des dtergents, des sche-mains air ou des essuie-mains usage unique. Les installations sanitaires doivent tre spares des zones de fabrication tout en restant facilement accessibles. Des vestiaires et des douches doivent tre mis disposition, le cas chant. Les laboratoires et les oprations associes doivent tre normalement spars des zones de production. Certains laboratoires, en particulier ceux utiliss pour les contrles en cours de procd, peuvent tre situs dans les aires de production, dans la mesure o les oprations de production n'ont pas d'impact sur la prcision des mesures ralises au laboratoire, et dans la mesure o les oprations de contrle en laboratoire n'ont pas d'impact sur le procd de production de l'intermdiaire ou de la substance active. Utilits Toutes les utilits qui peuvent avoir un impact sur la qualit des produits (par exemple, la vapeur, les gaz, l'air comprim, le chauffage, la ventilation et la
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4.16

4.2. 4.20

climatisation) doivent tre qualifies et surveilles de manire approprie, et des actions doivent tre prises lorsque les limites spcifies sont dpasses. Les plans de ces systmes d'utilits doivent tre disponibles. 4.21 Une ventilation approprie, une filtration de l'air et un systme d'extraction doivent tre mis en place, si ncessaire. Ces systmes doivent tre conus et construits de manire minimiser les risques de contamination et de contamination croise, et doivent inclure des quipements de contrle de la pression de l'air, de la contamination microbiologique (si ncessaire), de la contamination particulaire, de l'humidit et de la temprature selon le stade de fabrication. Une attention particulire doit tre accorde aux zones o les substances actives sont exposes l'environnement. Lorsque de lair recycl alimente les zones de production, des mesures appropries doivent tre prises pour matriser les risques de contamination et de contamination croise. La tuyauterie fixe doit tre identifie de manire approprie. Cela peut tre ralis en identifiant chaque ligne de tuyauterie, par de la documentation, par un systme de contrle informatis, ou par tout autre moyen quivalent. La tuyauterie doit tre implante de manire viter tout risque de contamination des intermdiaires ou des substances actives. Les canalisations deffluents doivent tre de taille adapte et munies d'un siphon ou d'un dispositif anti-retour, le cas chant. Eau Il doit tre dmontr que leau utilise pour la fabrication des substances actives est adapte son utilisation prvue. En l'absence d'autres justifications, l'eau utilise dans le procd de fabrication doit au minimum tre conforme aux recommandations de l'OMS pour la qualit de l'eau potable. Lorsque l'eau potable ne suffit pas assurer la qualit des substances actives et si des spcifications plus strictes pour la qualit physico-chimique et / ou microbiologique sont demandes, des spcifications appropries de leau utilise doivent tre tablies, pour la qualit physico-chimique, pour le dnombrement des germes totaux, pour le dnombrement des germes indsirables et / ou pour la concentration en endotoxines. Lorsque l'eau utilise dans le procd de fabrication est traite par le fabricant pour obtenir une qualit spcifie, le procd de traitement doit tre valid et surveill avec des seuils d'action appropris. Lorsque le fabricant d'une substance active non strile prtend ou revendique qu'elle peut tre utilise dans un procd ultrieur pour la fabrication d'un mdicament (produit de sant) strile, l'eau utilise pour les tapes finales d'isolement et de purification doit tre contrle et suivie, pour le dnombrement des germes totaux, des germes indsirables, et pour sa concentration en endotoxines. Confinement Des locaux de production ddis, qui peuvent inclure des installations, des systmes de traitement dair et / ou des quipements de production, doivent tre utiliss pour la production de substances hautement sensibilisantes telles que les pnicillines ou les cphalosporines. Des locaux de production ddis doivent tre galement utiliss lorsque des substances de nature infectieuse, haute activit pharmacologique ou toxique sont mises en uvre (par exemple, certains strodes ou agents anticancreux
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4.22

4.23

4.24 4.3. 4.30 4.31

4.32

4.33

4.34

4.4. 4.40

4.41

cytotoxiques) moins que des procdures valides d'inactivation et / ou de nettoyage ne soient tablies et suivies. 4.42 Des mesures appropries doivent tre tablies et mises en uvre pour viter la contamination croise par le personnel, les matires, etc... lors de leurs dplacements d'un local ddi un autre. Aucune activit de production (y compris les oprations de pese, de broyage, de conditionnement) de matires non pharmaceutiques hautement toxiques telles que les herbicides et les pesticides ne doit tre ralise dans les locaux, et / ou avec les quipements utiliss pour la production des substances actives. Le stockage et la manutention de ces matires non pharmaceutiques hautement toxiques doivent tre spars de ceux des substances actives. Eclairage Toutes les zones de fabrication doivent tre quipes dun clairage appropri afin de faciliter le nettoyage, l'entretien et le bon droulement des oprations. Eaux uses et rejets Les eaux uses, les rejets et autres dchets (par exemple, les sous-produits de fabrication, solides, liquides, ou gazeux), lintrieur et en provenance des btiments, ou dans leur environnement immdiat, doivent tre vacus de manire approprie en toute hygine et scurit. Les rservoirs et / ou les tuyauteries utiliss pour les rejets doivent tre clairement identifis. Hygine et entretien Les btiments utiliss pour la fabrication des intermdiaires et des substances actives doivent tre convenablement entretenus, rpars et maintenus propres. Des procdures crites doivent tre tablies, attribuant la responsabilit de l'hygine et dcrivant les plannings de nettoyage, les mthodes, les quipements et les produits utiliss pour le nettoyage des btiments et des installations. Si ncessaire, des procdures crites doivent galement tre tablies pour l'utilisation des rodenticides, des insecticides, des fongicides, des produits de fumigation, des produits nettoyants et dcontaminants adapts la prvention de la contamination des quipements, des matires premires, des articles de conditionnement et d'tiquetage, des intermdiaires et des substances actives.

4.43

4.5. 4.50 4.6. 4.60

4.7. 4.70 4.71

4.72

185
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5.
5.1. 5.10

EQUIPEMENTS DE FABRICATION Conception et construction Les quipements utiliss pour la fabrication des intermdiaires et des substances actives doivent tre conus, dimensionns et implants de faon approprie leur utilisation, leur nettoyage, leur dcontamination (si ncessaire) et leur entretien. Les quipements doivent tre conus de telle manire que les surfaces en contact avec les matires premires, les intermdiaires ou les substances actives, nen altrent pas la qualit au-del des spcifications officielles ou tablies selon d'autres critres. Les quipements de production doivent tre utiliss seulement l'intrieur des limites opratoires de leur qualification. Les quipements principaux (par exemple, les racteurs, les rservoirs de stockage) et les tuyauteries fixes utiliss pour la production d'un intermdiaire ou d'une substance active doivent tre identifis de manire approprie. Aucune substance utilise pour la mise en uvre dun quipement, telle que lubrifiant ou fluide caloporteur, ne doit entrer en contact avec les intermdiaires ou les substances actives si elle peut altrer leur qualit au-del des spcifications officielles ou tablies selon d'autres critres. Tout cart ce principe doit tre valu, afin de s'assurer qu'il ne porte pas prjudice l'utilisation d'une matire. Chaque fois que cela est possible, des lubrifiants ou des huiles de qualit alimentaire doivent tre utiliss. Des quipements ferms ou confins doivent tre utiliss chaque fois que cela est ncessaire. Lorsquun quipement ouvert est utilis, ou quun quipement est ouvert, des prcautions appropries doivent tre prises pour rduire au minimum le risque de contamination. Pour les quipements et les installations critiques, des plans doivent tre disponibles et maintenus jour (par exemple, plan de l'instrumentation et des utilits). Maintenance et nettoyage des quipements Des procdures (incluant l'attribution des responsabilits) et un planning doivent tre tablis pour la maintenance prventive des quipements. Des procdures crites doivent tre tablies pour le nettoyage des quipements et leur remise disposition pour la fabrication des intermdiaires et des substances actives. Les procdures de nettoyage doivent tre suffisamment dtailles pour permettre aux oprateurs de nettoyer chaque quipement de manire efficace et reproductible. Ces procdures doivent inclure :
-

5.11

5.12 5.13

5.14

5.15

5.16 5.2. 5.20 5.21

l'attribution des responsabilits pour le nettoyage des quipements ; le planning de nettoyage avec, si ncessaire, le planning de dcontamination ; une description complte des mthodes et des matires utilises, y compris la dilution des agents de nettoyage utiliss pour nettoyer les quipements ; le cas chant, les instructions de dmontage et de remontage de chaque pice de lquipement pour garantir un nettoyage convenable ; les instructions pour l'limination ou l'oblitration de l'identification du lot prcdent ; les instructions pour la protection des quipements propres contre la contamination avant leur utilisation ; l'inspection de la propret des quipements immdiatement avant leur utilisation, si cela est ralisable ;
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la dtermination du temps maximal qui peut s'couler entre la fin du procd et le nettoyage des quipements, le cas chant.

5.22

Les quipements et les ustensiles doivent tre nettoys, stocks, et si ncessaire, dcontamins ou striliss afin de prvenir la contamination ou le report d'une matire qui pourrait altrer la qualit de l'intermdiaire ou de la substance active audel des spcifications officielles ou tablies selon d'autres critres. Lorsque l'quipement est affect une production continue ou une campagne de production de lots successifs du mme intermdiaire ou de la mme substance active, l'quipement doit tre nettoy intervalles appropris pour prvenir l'accumulation et le report de contaminants (par exemple, des produits de dgradation ou un niveau indsirable de micro-organismes). Les quipements non ddis doivent tre nettoys entre la production de deux produits diffrents afin de prvenir la contamination croise. Les critres d'acceptation relatifs aux rsidus ainsi que le choix des procdures et des agents de nettoyage doivent tre dfinis et justifis. Les quipements doivent tre identifis quant leur contenu et leur statut de propret par des moyens appropris. talonnage Les appareils de contrle, de pese, de mesure, de surveillance et de test, qui sont critiques pour assurer la qualit des intermdiaires et des substances actives, doivent tre talonns conformment des procdures crites et un planning tabli. Les talonnages des appareils doivent tre raliss en utilisant des standards de rfrence raccords des standards certifis, s'ils existent. Les enregistrements de ces talonnages doivent tre conservs. Le statut dtalonnage des quipements critiques doit tre connu et vrifiable. Les instruments non conformes leurs critres d'talonnage ne doivent pas tre utiliss. Les carts constats aux critres dtalonnage approuvs sur des instruments critiques doivent faire lobjet dune enqute, afin de dterminer s'ils ont pu avoir un impact sur la qualit des intermdiaires ou des substances actives fabriqus en utilisant ces instruments depuis leur dernier talonnage conforme. Systmes informatiss Les systmes informatiss concerns par les BPF doivent tre valids. L'importance et l'tendue de la validation dpendent de la diversit, de la complexit et de la criticit de l'application informatique. Une qualification dinstallation et une qualification oprationnelle appropries doivent apporter la preuve que les matriels et les logiciels sont adapts la ralisation des travaux qui leurs sont demands. Les logiciels du march qui ont t qualifis ne demandent pas le mme niveau de vrification. Lorsquun systme existant na pas t valid lors de son installation, une validation rtrospective peut tre ralise si la documentation approprie est disponible. Les systmes informatiss doivent avoir des moyens de contrle suffisants afin de prvenir tout accs ou toute modification de donnes sans autorisation. Des contrles doivent exister pour viter l'omission de donnes (par exemple, coupure du systme et donnes non saisies). Toute modification effectue sur les donnes doit tre
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5.23

5.24 5.25 5.26 5.3. 5.30

5.31 5.32 5.33 5.34 5.35

5.4. 5.40

5.41

5.42

5.43

enregistre et spcifier l'enregistrement prcdent, lauteur de la modification, et le moment o celle-ci a t effectue. 5.44 5.45 Des procdures crites doivent tre disponibles pour lexploitation et la maintenance des systmes informatiss. En cas de saisies manuelles de donnes critiques, un contrle supplmentaire doit tre ralis afin de vrifier l'exactitude de la saisie. Cela peut tre ralis par un second oprateur ou par le systme lui-mme. Les incidents en rapport avec les systmes informatiss qui pourraient affecter la qualit des intermdiaires ou des substances actives, ou la fiabilit des enregistrements ou des rsultats des contrles, doivent tre enregistrs et faire lobjet dune enqute. Les modifications dun systme informatis doivent tre ralises selon une procdure de modification et doivent tre formellement autorises, documentes et testes. Des enregistrements de toutes les modifications doivent tre conservs, y compris les modifications et les mises jour ralises sur les matriels et sur les logiciels ainsi que sur tout autre lment critique du systme. Ces enregistrements doivent dmontrer que le systme est maintenu sous un statut valid. Lorsque des pannes ou des dfaillances du systme peuvent entraner une perte dfinitive des enregistrements, un systme de sauvegarde doit tre en place. Un moyen dassurer la protection des donnes doit tre en place pour tous les systmes informatiss. Les donnes peuvent tre enregistres par un second dispositif en plus du systme informatis.

5.46

5.47

5.48

5.49

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6.
6.1. 6.10

DOCUMENTATION ET ENREGISTREMENTS Systme documentaire et spcifications Tous les documents relatifs la fabrication des intermdiaires ou des substances actives doivent tre prpars, vrifis, approuvs et distribus selon des procdures crites. De tels documents peuvent tre sous forme papier ou lectronique. Lmission, la rvision, le remplacement et le retrait de tous les documents doivent tre matriss avec la conservation de l'historique des rvisions. Une procdure doit tre tablie pour la conservation de tous les documents appropris (par exemple, l'historique des rapports de dveloppement, les rapports d'industrialisation, les rapports de transfert de technologie, les rapports de validation, l'enregistrement des formations, les dossiers de fabrication, de contrle et de distribution). La dure de conservation de ces documents doit tre spcifie. Tous les enregistrements relatifs la production, aux contrles et la distribution doivent tre conservs au moins un an aprs la date de premption des lots concerns. Pour les substances actives avec des dates de recontrle, les enregistrements doivent tre conservs pendant au moins 3 ans aprs la distribution complte du lot. Lorsque des donnes sont enregistres sur la documentation, elles doivent ltre de manire indlbile dans des zones prvues cet effet, immdiatement aprs avoir ralis les activits correspondantes, avec lidentification de la personne qui les a saisies. Les corrections apportes aux donnes doivent tre dates et signes et laisser lisibles les donnes d'origine. Pendant leur dure de conservation, les originaux ou les copies des enregistrements doivent tre facilement disponibles dans l'tablissement o les activits dcrites dans ces enregistrements ont t ralises. Les enregistrements qui peuvent tre rapidement retrouvs depuis une autre localisation, par un systme lectronique ou par d'autres moyens, sont acceptables. Les spcifications, les instructions, les procdures et les enregistrements peuvent tre conservs sous forme, soit doriginaux ou de copies conformes, tels que photocopies, microfilms, microfiches, ou par tout autre moyen fidle de reproduction des documents dorigine. Lorsque des techniques de rduction tels que les microfilms ou l'enregistrement lectronique sont utilises, des quipements de restitution appropris et des moyens de ralisation de copies sur support papier doivent tre facilement accessibles. Des spcifications doivent tre tablies et documentes pour les matires premires, les intermdiaires si ncessaire, les substances actives, les articles de conditionnement et d'tiquetage. De plus, des spcifications peuvent tre ncessaires pour certaines autres matires, telles que les adjuvants de procds, les garnitures / joints d'tanchit, ou d'autres matires utilises lors de la production des intermdiaires ou des substances actives qui pourraient avoir un impact critique sur leur qualit. Des critres d'acceptation doivent tre tablis et documents pour les contrles en cours de procd. Lorsque des signatures lectroniques sont utilises sur des documents, elles doivent tre certifies et scurises. Enregistrement des nettoyages et de l'utilisation des quipements Les enregistrements de l'utilisation, du nettoyage, de la dcontamination et / ou de la strilisation et de l'entretien des principaux quipements, doivent mentionner la date, l'heure (si ncessaire), le produit et le numro de chaque lot fabriqu dans ces quipements, ainsi que la personne ayant ralis le nettoyage ou l'entretien.
189
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6.11 6.12

6.13

6.14

6.15

6.16

6.17

6.18 6.2. 6.20

6.21

Lorsque des quipements sont ddis la fabrication d'un intermdiaire ou d'une substance active, alors les enregistrements individuels de l'utilisation des quipements ne sont pas ncessaires si la traabilit de lenchanement des lots dintermdiaire ou de la substance active est assure. En cas d'utilisation d'quipements ddis, les enregistrements de leur nettoyage, de leur entretien et de leur utilisation, peuvent tre intgrs aux dossiers de lots ou conservs sparment. Enregistrements sur les matires premires, les intermdiaires, les substances actives, les articles de conditionnement et d'tiquetage Des enregistrements doivent tre conservs comprenant :
-

6.3. 6.30

le nom du fabricant, l'identit et la quantit de chaque livraison pour chaque lot de matire premire, d'intermdiaire ou d'article de conditionnement et d'tiquetage pour les substances actives, le nom du fournisseur, le ou les numros de contrle du fournisseur, s'ils sont connus, ou tout autre numro d'identification, le numro attribu la rception, et la date de rception ; les rsultats de tous les contrles et de toutes les vrifications effectues, avec leurs conclusions ; les enregistrements traant l'utilisation des matires ; la documentation de la vrification de la conformit des spcifications tablies pour les articles de conditionnement et d'tiquetage des substances actives ; la dcision dfinitive concernant les articles refuss : matires premires, intermdiaires, articles de conditionnement et d'tiquetage des substances actives.

6.31 6.4. 6.40

Des spcimens approuvs d'tiquettes doivent tre conservs afin de les comparer aux tiquettes mises. Instructions du dossier matre de production (dossiers matre de production et de contrle) Afin d'assurer l'uniformit d'un lot l'autre, des instructions pour chaque intermdiaire et substance active doivent tre prpares sur un document matre, dates et signes par une personne et vrifies, dates et signes de manire indpendante par une personne de l'unit qualit. Le dossier matre de production doit comprendre :
-

6.41

le nom de l'intermdiaire ou de la substance active fabriqu() avec un code de rfrence identifiant le document, si cela est applicable ; une liste complte des matires premires et des intermdiaires dsigns par des noms ou des codes suffisamment spcifiques pour identifier toute caractristique particulire de leur qualit ; un tat prcis des quantits ou des proportions de chaque matire premire ou intermdiaire utiliser, en prcisant les units de mesure ; lorsque la quantit n'est pas fixe, son calcul pour chaque taille de lot ou pour chaque partie de la production doit tre inclus ; toute variation par rapport ces quantits doit tre mentionne lorsque cela est justifi ; le lieu de production et les principaux quipements utiliss ; les instructions dtailles de production, avec : - les squences suivre, - les fourchettes des paramtres du procd respecter, - les instructions d'chantillonnage et de contrle en cours de procd, avec leurs critres d'acceptation si ncessaire, - les dures limites pour la ralisation de chaque tape du procd et / ou pour le procd complet, si ncessaire, et
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les fourchettes de rendement attendu aux tapes appropries du procd ou des temps donns du procd ;

si ncessaire, les indications particulires suivre et les prcautions prendre, ou leurs rfrences documentaires ; les instructions de stockage de l'intermdiaire ou de la substance active pour assurer laptitude leur utilisation, en incluant les articles de conditionnement et d'tiquetage, les conditions particulires de stockage, avec si ncessaire des dures limites.

6.5. 6.50

Dossiers de production de lot (dossiers de production et de contrle de lots) Des dossiers de production de lot doivent tre prpars pour chaque intermdiaire et substance active, et inclure une information complte relative la production et au contrle de chaque lot. Le dossier de production de lot doit tre vrifi avant son mission, afin de s'assurer quil sagit de la version correcte et dune reproduction fidle et lisible des instructions appropries du dossier matre de production. Lorsque le dossier de production de lot est prpar partir d'un document diffrent du dossier matre, ce document doit inclure une rfrence au dossier matre de production en cours. Ces enregistrements doivent tre numrots avec un numro de lot ou d'identification unique, dats et signs lors de leur mission. Pour les productions en continu, le code du produit avec les dates et les horaires de production, peut servir comme identifiant unique jusqu' lattribution dun numro de lot final. L'enregistrement de la ralisation complte de chaque tape significative dans les dossiers de lot (dossiers de production et de contrle de lot) doit inclure :
-

6.51

6.52

les dates, et le cas chant, les horaires ; l'identit des principaux quipements utiliss (par exemple, les racteurs, les scheurs, les broyeurs, etc.) ; l'identification spcifique de chaque lot, comprenant les poids, les mesures et les numros de lot des matires premires, des intermdiaires, ou de toute matire retraite utilise lors de la fabrication ; les valeurs relles enregistres pour les paramtres critiques du procd ; tout chantillonnage effectu ; les signatures des personnes qui ralisent et supervisent directement ou vrifient chaque tape critique du procd ; les rsultats des contrles en cours de procd et des contrles de laboratoire ; les rendements rels obtenus aux tapes ou aux moments appropris ; la description des articles de conditionnement et d'tiquetage des intermdiaires et des substances actives ; une tiquette reprsentative de la substance active ou de l'intermdiaire sil est commercialis ; tout cart constat, son valuation, l'enqute mene (lorsque cela est appropri) ou la rfrence cette enqute si elle est conserve sparment ; les rsultats des contrles de libration.

6.53

Des procdures crites doivent tre tablies et suivies pour la conduite des enqutes sur les carts critiques ou les non-conformits aux spcifications d'un lot d'intermdiaire ou de substance active. L'enqute doit s'tendre aux autres lots qui pourraient tre concerns par la non-conformit ou lcart en question.
191
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6.6. 6.60

Enregistrements des contrles de laboratoire Les enregistrements des contrles de laboratoire doivent contenir toutes les donnes issues de tous les contrles raliss pour s'assurer de la conformit aux spcifications et aux normes, y compris les examens et les dosages, comme suit :
-

une description des chantillons rceptionns pour les contrles, y compris le nom de la matire ou son origine, le numro de lot ou un autre code distinctif, la date de prlvement de l'chantillon, et si ncessaire la quantit et la date laquelle l'chantillon a t rceptionn pour le contrle ; l'nonc ou la rfrence de chaque mthode de contrle utilise ; un relev du poids ou de la mesure de l'chantillon utilis pour chaque contrle tel que dcrit dans la mthode ; les donnes ou la rfrence de la prparation et du contrle des standards de rfrence, des ractifs et des solutions de rfrence ; un enregistrement complet de toutes les donnes brutes gnres lors de chaque contrle, en plus des graphiques, des tableaux de rsultats et des spectres obtenus partir des appareils de laboratoires, correctement identifis pour indiquer la matire et le lot spcifiquement contrls ; un enregistrement de tous les calculs raliss au cours du contrle, o sont notamment indiqus, les units de mesure, les facteurs de conversion et les facteurs d'quivalence ; un tat de tous les rsultats des contrles et de leur comparaison aux critres d'acceptation tablis ; la signature de la personne qui a effectu chaque contrle avec la date de ralisation ; la date et la signature d'une seconde personne attestant que les enregistrements originaux sont complets et ont t revus pour leur exactitude et leur conformit aux normes tablies.

6.61

Des enregistrements complets doivent galement tre conservs pour :

-

toute modification apporte une mthode analytique tablie ; l'talonnage priodique des instruments de laboratoire, des appareils, des sondes et des appareils d'enregistrement ; tous les essais de stabilit effectus sur les substances actives ; toutes les investigations ralises sur les non-conformits aux spcifications.

6.7. 6.70

Revue des dossiers de production de lot Des procdures crites doivent tre tablies et suivies pour la revue et lapprobation des dossiers de production et de contrles en laboratoire des lots, y compris pour le conditionnement et ltiquetage, afin de dterminer la conformit de l'intermdiaire ou de la substance active aux spcifications tablies avant la libration ou la distribution du lot. Pour les tapes critiques du procd, les dossiers de production et de contrle en laboratoire des lots doivent tre revus et approuvs par lunit qualit, avant la libration ou la distribution de chaque lot de substance active. Pour les tapes non critiques du procd, les dossiers de production et de contrle des lots en laboratoire peuvent tre revus par le personnel qualifi de production, ou par dautres units suivant des procdures approuves par lunit qualit.

6.71

192
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6.72

Tout rapport relatif un cart, une enqute, ou une non-conformit aux spcifications doit tre revu comme partie intgrante du dossier de lot, avant que le lot ne soit libr. Lunit qualit peut dlguer lunit de production la responsabilit et lautorit pour librer les intermdiaires, excepts pour ceux qui sont expdis hors du contrle du fabricant.

6.73

193
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7.
7.1. 7.10

GESTION DES MATIERES Matrise globale Il doit exister des procdures crites dcrivant la rception, lidentification, la mise en quarantaine, le stockage, la manutention, lchantillonnage, les contrles, lapprobation ou le refus des matires. Les fabricants dintermdiaires et / ou de substances actives doivent disposer dun systme dvaluation des fournisseurs de matires critiques. Les matires doivent tre achetes selon des spcifications approuves, chez un fournisseur ou des fournisseurs approuvs par lunit qualit. Lorsque le fournisseur dune matire critique nest pas le fabricant de cette matire, le nom et ladresse de ce fabricant doivent tre connus du fabricant dintermdiaire et / ou de substance active. Le changement de la source dapprovisionnement dune matire premire critique doit tre trait selon le chapitre 13, Matrise des modifications. Rception et quarantaine Lors de la rception et avant acceptation, chaque contenant ou ensemble de contenants de matires doit tre examin visuellement afin de vrifier la conformit de ltiquetage (y compris la correspondance entre le nom utilis par le fournisseur et celui utilis de manire interne, sil est diffrent), lintgrit des scells, didentifier les contenants endommags et les ventuelles altrations ou contaminations du produit. Les matires doivent tre maintenues sous quarantaine jusqu ce quelles aient t chantillonnes, examines ou contrles si ncessaire, et libres pour utilisation. Avant de mlanger les matires rceptionnes avec les stocks existants (par exemple, les solvants ou les matires stockes en silos), elles doivent tre correctement identifies, contrles si ncessaire, et libres. Des procdures doivent tre disponibles pour viter toute erreur de dchargement des matires rceptionnes dans les stocks existants. Lorsque des livraisons en vrac sont effectues dans des citernes non ddies, labsence de contamination croise provenant des citernes doit tre garantie. Cette assurance peut tre donne par lun ou plusieurs des moyens suivants :
-

7.11 7.12 7.13

7.14 7.2. 7.20

7.21

7.22

un certificat de lavage ; le contrle des impurets l'tat de traces ; un audit du fournisseur.

7.23 7.24

Les rservoirs de stockage et leurs collecteurs associs, leurs lignes de remplissage et de soutirage, doivent tre identifis de manire approprie. Un code distinctif, un numro de lot ou un numro de rception doivent tre attribus pour identifier chaque contenant, ou ensemble de contenants de matire. Ce numro doit tre utilis lors de la mise disposition de chaque lot. Un systme doit tre en place pour identifier le statut de chaque lot. Echantillonnage et contrle des matires entrant en production Au moins un test d'identification doit tre effectu sur chaque lot de matire, l'exception des matires dcrites au point 7.32. Un certificat d'analyse du fournisseur peut tre utilis en remplacement des autres contrles effectuer, ds lors que le fabricant dispose d'un systme d'valuation des fournisseurs. L'approbation dun fournisseur doit inclure une valuation qui apporte la preuve (par exemple, par un historique de la qualit fournie) que le fabricant peut fournir
194
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7.3. 7.30

7.31

rgulirement des matires conformes aux spcifications. Des analyses compltes doivent tre ralises sur au moins trois lots avant de rduire les contrles internes. Toutefois, minima, une analyse complte doit tre ralise intervalles appropris et compare aux certificats danalyse. La fiabilit des certificats d'analyse doit tre vrifie intervalles rguliers. 7.32 Les adjuvants de procd, les matires dangereuses ou hautement toxiques, les autres matires spciales ou les matires transfres une autre unit sous le contrle de la socit, nont pas besoin dtre contrles si un certificat danalyse du fabricant est obtenu et dmontre que la matire premire est conforme aux spcifications tablies. Lexamen visuel des contenants, des tiquettes et lenregistrement des numros de lot doivent permettre dtablir lidentit de ces matires. L'absence de contrles internes de ces matires doit tre justifie et documente. Les chantillons doivent tre reprsentatifs du lot de matire partir duquel ils sont prlevs. Des mthodes d'chantillonnage doivent spcifier le nombre de contenants chantillonner, quelle partie du contenant doit tre chantillonne ainsi que la quantit de matire prlever dans chaque contenant. Le nombre de contenants chantillonner et la taille de l'chantillon doivent tre bass sur un plan d'chantillonnage prenant en considration la criticit de la matire, sa variabilit, l'historique qualit du fournisseur et la quantit ncessaire l'analyse. Lchantillonnage doit tre ralis en des lieux dfinis et selon des procdures tudies pour prvenir la contamination tant de la matire chantillonne que celle des autres matires. Les contenants partir desquels les chantillons sont prlevs doivent tre soigneusement ouverts puis referms. Ils doivent tre marqus afin dindiquer quun chantillon a t prlev. Stockage Les matires doivent tre manipules et stockes de manire viter leur dgradation, leur contamination et la contamination croise. Les matires conditionnes dans des fts en fibre, en sacs ou en cartons, doivent tre stockes hors sol et, le cas chant, de manire suffisamment espace pour permettre le nettoyage et l'inspection. Les matires doivent tre stockes dans des conditions et pour une dure qui n'affectent pas dfavorablement leur qualit et doivent normalement tre gres de telle sorte que le stock le plus ancien soit utilis en premier. Certaines matires peuvent tre stockes lextrieur dans des contenants adapts, ds lors que les tiquettes d'identification restent lisibles et que les contenants sont nettoys de faon approprie avant leur ouverture et leur utilisation. Les matires refuses doivent tre identifies et gres avec un systme de quarantaine conu pour viter toute utilisation non autorise en fabrication. Rvaluation Les matires doivent tre rvalues si ncessaire pour dterminer si elles sont encore propres tre utilises (par exemple, aprs un stockage prolong ou aprs une exposition la chaleur ou lhumidit).

7.33

7.34

7.35

7.4. 7.40 7.41

7.42

7.43

7.44 7.5. 7.50

195
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8.
8.1. 8.10

PRODUCTION ET CONTROLES EN COURS DE PROCEDE Oprations de production Les matires premires utilises pour la production des intermdiaires et des substances actives doivent tre peses ou mesures dans des conditions appropries qui n'affectent pas leur aptitude tre utilises. Les balances et les appareils de mesure doivent tre d'une prcision adapte leur utilisation prvue. Lorsquune matire est fractionne pour une utilisation ultrieure dans des oprations de production, le contenant qui reoit la matire doit tre adapt et identifi de telle sorte que les informations suivantes soient disponibles :
-

8.11

le nom de la matire et / ou le code de l'article ; le numro de rception ou de contrle ; le poids ou la mesure de la matire dans le nouveau contenant ; la date de rvaluation ou de recontrle si ncessaire.

8.12

Les oprations critiques de pese, de mesure, ou de fractionnement doivent tre attestes ou soumises un contrle quivalent. Avant leur utilisation, le personnel de production doit vrifier que les matires sont celles spcifies dans le dossier de lot pour l'intermdiaire ou la substance active prvu(e). Toutes les autres activits critiques doivent tre attestes ou soumises un contrle quivalent. Les rendements obtenus doivent tre compars aux rendements attendus des tapes dfinies du procd de production. Les rendements attendus doivent tre tablis avec des limites appropries, sur la base de donnes antrieures provenant du laboratoire, de la phase pilote ou de la production. Les carts de rendement associs aux tapes critiques du procd doivent faire l'objet denqutes, afin de dterminer leur impact ou leur impact potentiel sur la qualit finale des lots concerns. Tout cart doit tre document et expliqu. Tout cart critique doit faire l'objet d'une enqute. Le statut d'utilisation des principaux quipements doit tre indiqu, soit directement sur chacun d'entre eux, soit par une documentation approprie, par des systmes de contrle informatiss, ou par d'autres moyens. Les matires retraiter de faon standard ou spcifique doivent tre gres de manire viter toute utilisation non autorise. Dures limites Lorsque des dures limites sont fixes dans les instructions du dossier matre de production comme indiqu au point 6.41, ces dures limites doivent tre respectes pour assurer la qualit des intermdiaires et des substances actives. Les carts doivent tre documents et valus. Les dures limites peuvent tre inadaptes lorsque le procd vise atteindre une valeur cible (par exemple, lors d'un ajustement de pH, lors d'une hydrognation ou lors d'un schage avec une spcification prdtermine) car la fin des ractions ou des tapes de procd est dtermine par des chantillonnages et des contrles en cours de procd. Les intermdiaires conservs pour tre utiliss dans des procds ultrieurs doivent tre stocks dans des conditions appropries qui maintiennent leur aptitude l'utilisation.

8.13 8.14

8.15 8.16

8.17 8.2. 8.20

8.21

196
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8.3. 8.30

chantillonnage et contrles en cours de procd Des procdures crites doivent tre tablies pour suivre lavancement et contrler la performance des tapes du procd lorigine de la variabilit des caractristiques de qualit des intermdiaires et des substances actives. Les contrles en cours de procd et leurs critres dacceptation doivent tre dfinis sur la base des informations collectes pendant la phase de dveloppement ou des donnes historiques. Les critres dacceptation, le type et ltendue des contrles, peuvent dpendre de la nature de lintermdiaire ou de la substance active fabriqu, de la raction ou de ltape du procd ralis, et du degr avec lequel le procd introduit une variabilit dans la qualit du produit. Des contrles en cours de procd moins stricts peuvent savrer suffisants lors des premires tapes, alors que des contrles plus stricts peuvent savrer ncessaires pour les tapes ultrieures du procd (par exemple, pour les tapes disolement et de purification). Les contrles en cours de procd critiques (et les suivis de procd critiques), incluant les points et les mthodes de contrle, doivent tre tablis par crit et approuvs par lunit qualit. Les contrles en cours de procd peuvent tre effectus par le personnel qualifi du dpartement production, et le procd peut tre ajust sans lapprobation pralable de lunit qualit, lorsque les ajustements sont effectus lintrieur de limites prtablies approuves par lunit, ou les units qualit. Tous les contrles et les rsultats doivent tre compltement documents comme une partie intgrante du dossier de lot. Des procdures crites doivent dcrire les mthodes dchantillonnage pour les matires, les intermdiaires et les substances actives en cours de procd. Les plans et les procdures dchantillonnage doivent tre bass sur des pratiques dchantillonnage scientifiquement fondes. Lchantillonnage en cours de procd doit tre ralis selon des procdures conues pour prvenir la contamination de la matire prleve et des autres intermdiaires ou des substances actives. Des procdures doivent tre tablies pour assurer lintgrit des chantillons aprs leur collecte. Des enqutes sur les non-conformits aux spcifications ne sont normalement pas requises pour les contrles en cours de procd qui sont raliss dans le but de surveiller et / ou dajuster le procd. Mlange de lots dintermdiaires ou de substances actives Dans le cadre de ce document, le mlange est dfini comme le procd combinant des matires l'intrieur des mmes spcifications, pour produire un intermdiaire ou une substance active homogne. Le mlange en cours de procd de fractions dun mme lot (par exemple, la rcupration de plusieurs charges dessoreuse partir dun seul lot de cristallisation) ou la combinaison des fractions de plusieurs lots pour un traitement ultrieur, est considr comme faisant partie du procd de production et nest pas considr comme un mlange. Des lots non conformes aux spcifications ne doivent pas tre mlangs avec dautres lots dans le but de rpondre aux spcifications. Chaque lot incorpor dans le mlange doit avoir t fabriqu suivant un procd tabli, avoir t contrl individuellement et trouv conforme aux spcifications appropries, avant dtre mlang. Les oprations acceptables de mlange incluent notamment :
-

8.31

8.32

8.33

8.34

8.35

8.36

8.4. 8.40

8.41

8.42

le mlange de petits lots pour augmenter la taille de lot ;

197
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le mlange de queues de lots du mme intermdiaire ou de la mme substance active (par exemple, des quantits relativement faibles de matire isole) pour constituer un lot unique.

8.43

Les procds de mlange doivent tre correctement matriss et documents, et le lot issu du mlange doit tre contrl pour sa conformit aux spcifications tablies si ncessaire. Le dossier de lot du procd de mlange doit permettre dtablir la traabilit amont vers les lots individuels qui constituent le mlange. Lorsque les caractristiques physiques de la substance active sont critiques (par exemple, une substance active destine tre utilise dans des formes orales solides ou dans des suspensions), les oprations de mlange doivent tre valides pour dmontrer lhomognit des lots mlangs. La validation doit inclure le contrle des caractristiques critiques de la substance active (par exemple, sa rpartition granulomtrique, sa densit apparente et sa densit aprs tassement) qui peuvent tre affectes par le procd de mlange. Lorsque lopration de mlange peut affecter dfavorablement la stabilit du produit, des essais de stabilit sur les lots finaux mlangs doivent tre raliss. La date de premption ou de recontrle dun lot aprs mlange doit tre base sur la date de fabrication du lot ou queue de lot le plus ancien prsent dans le mlange. Matrise de la contamination Un report de matire rsiduelle sur les lots successifs dun mme intermdiaire ou dune mme substance active peut seffectuer lorsquil existe un contrle appropri. Les exemples incluent les rsidus adhrents la paroi dun microniseur, la couche rsiduelle de cristaux humides restant dans le bol dune essoreuse aprs vidange et la vidange incomplte des fluides ou des cristaux dune cuve de fabrication aprs transfert de la matire vers ltape suivante du procd. De tels reports dun lot sur lautre ne doivent pas engendrer daccumulation de produits de dgradation ou de contamination microbiologique, qui pourraient altrer dfavorablement le profil dimpurets tabli de la substance active. Les oprations de production doivent tre ralises de manire prvenir la contamination des intermdiaires ou des substances actives par d'autres matires. Lorsque les substances actives sont manipules aprs leur purification, des prcautions doivent tre prises pour viter leur contamination.

8.44 8.45

8.46 8.47 8.5. 8.50

8.51 8.52

198
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9.
9.1. 9.10

CONDITIONNEMENT ET ETIQUETAGE DIDENTIFICATION DES SUBSTANCES ACTIVES ET DES INTERMEDIAIRES Gnralits Il doit exister des procdures crites dcrivant la rception, lidentification, la mise en quarantaine, lchantillonnage, lexamen et / ou le contrle, la libration et la manipulation des articles de conditionnement et dtiquetage. Les articles de conditionnement et dtiquetage doivent tre conformes des spcifications tablies. Ceux non conformes leurs spcifications doivent tre refuss afin dviter leur utilisation dans des oprations pour lesquelles ils ne conviennent pas. Des enregistrements doivent tre conservs pour chaque livraison dtiquettes et d'articles de conditionnement, indiquant la rception, lexamen ou le contrle, et sils ont t accepts ou refuss. Articles de conditionnement Les contenants doivent apporter une protection suffisante contre toute dtrioration ou contamination de lintermdiaire ou de la substance active qui pourrait survenir lors du transport et du stockage dans les conditions recommandes. Les contenants doivent tre propres et, lorsque la nature de lintermdiaire ou de la substance active le ncessite, dcontamins pour garantir quils conviennent leur utilisation prvue. Ces contenants ne doivent pas ragir avec les intermdiaires et les substances actives, les absorber ou les imprgner, de telle manire que la qualit de l'intermdiaire ou de la substance active en soit altre au-del des limites spcifies. Lorsque des contenants sont rutiliss, ils doivent tre nettoys selon des procdures documentes, et toutes les tiquettes prcdentes doivent tre enleves ou rendues illisibles. Emission et contrle des tiquettes Laccs au stock des tiquettes doit tre limit au seul personnel autoris. Des procdures doivent tre utilises pour rconcilier les quantits dtiquettes mises, utilises et retournes, et pour valuer les carts trouvs entre le nombre de contenants tiquets et le nombre dtiquettes mises. De tels carts doivent faire lobjet denqutes, approuves par lunit qualit. Toutes les tiquettes excdentaires portant des numros de lot, ou dautres indications relatives au lot, doivent tre dtruites. Les tiquettes retournes doivent tre conserves et stockes de manire viter tout mlange et permettre une identification correcte. Les tiquettes obsoltes et primes doivent tre dtruites. Les dispositifs d'impression des tiquettes pour les oprations de conditionnement doivent tre contrls afin de sassurer que toutes les ditions sont conformes l'dition spcifie dans le dossier de production de lot. Les tiquettes imprimes mises pour un lot doivent tre soigneusement examines afin de vrifier leur identit et leur conformit aux spcifications du dossier matre de production. Les rsultats de ces examens doivent tre documents. Une tiquette imprime reprsentative de celles utilises doit tre incluse dans le dossier de production de lot.

9.11

9.12

9.2. 9.20

9.21

9.22

9.3. 9.30 9.31

9.32

9.33 9.34

9.35

9.36

199
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9.4. 9.40 9.41

Oprations de conditionnement et dtiquetage Il doit exister des procdures documentes conues pour assurer que des articles de conditionnement et des tiquettes corrects sont utiliss. Les oprations dtiquetage doivent tre tudies pour prvenir les confusions. Il doit exister une sparation physique ou spatiale entre les oprations mettant en uvre d'autres intermdiaires ou substances actives. Les tiquettes utilises sur les contenants dintermdiaires ou de substances actives doivent indiquer le nom ou le code didentification, le numro de lot du produit, ainsi que les conditions de stockage lorsque cette information est critique pour assurer la qualit de lintermdiaire ou de la substance active. Lorsque lintermdiaire ou la substance active est destin tre transfr hors du contrle du systme de gestion des matires du fabricant, le nom et ladresse du fabricant, la quantit par contenant, les conditions spciales de transport, et toutes les exigences rglementaires particulires doivent galement figurer sur ltiquette. Pour les intermdiaires ou les substances actives avec une date de premption, la date de premption doit tre indique sur ltiquette et sur le certificat danalyse. Pour les intermdiaires et les substances actives avec une date de recontrle, la date de recontrle doit tre indique sur ltiquette et / ou sur le certificat danalyse. Les installations dans lesquelles sont ralises les oprations de conditionnement et dtiquetage doivent tre inspectes immdiatement avant leur utilisation, afin de sassurer que toutes les matires non ncessaires pour les oprations suivantes ont t retires. Cette inspection doit tre enregistre dans les dossiers de production de lot, sur le registre de linstallation, ou sur un autre systme de documentation. Les intermdiaires ou les substances actives conditionns et tiquets doivent tre examins afin de sassurer que les contenants et les emballages ont un tiquetage correct. Cet examen doit faire partie de lopration de conditionnement. Les rsultats de cet examen doivent tre enregistrs dans le dossier de production de lot ou de contrle. Les contenants dintermdiaires ou de substances actives qui sont transports hors du contrle du fabricant doivent tre scells de telle manire que, si des dispositifs d'inviolabilit taient rompus ou manquants, le destinataire soit alert que leurs contenus peuvent avoir t altrs.

9.42

9.43

9.44

9.45

9.46

200
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10.

STOCKAGE ET DISTRIBUTION

10.1. Procdures dentreposage 10.10 Des locaux doivent tre disponibles pour le stockage de toutes les matires dans des conditions appropries (par exemple, temprature et humidit matrise, si ncessaire). Des enregistrements de ces conditions doivent tre conservs lorsqu'elles sont critiques pour la conservation des caractristiques des matires. 10.11 A moins quun systme alternatif ne permette de prvenir lutilisation accidentelle ou non autorise des matires en quarantaine, refuses, retournes ou rappeles, des zones spares doivent tre affectes pour leur stockage temporaire jusqu ce quune dcision soit prise quant leur future utilisation. 10.2. Procdures de distribution 10.20 Les substances actives et les intermdiaires doivent tre librs pour distribution des tiers seulement aprs leur libration par l'unit qualit. Les substances actives et les intermdiaires peuvent tre transfrs sous quarantaine vers une autre unit sous contrle de la socit, lorsque cela est autoris par l'unit qualit et si des contrles et une documentation appropris sont en place. 10.21 Les substances actives et les intermdiaires doivent tre transports dans des conditions qui naltrent pas leur qualit. 10.22 Les conditions spciales de transport ou de stockage d'une substance active ou d'un intermdiaire doivent tre indiques sur ltiquette. 10.23 Le fabricant doit sassurer que le contractant pour le transport des substances actives ou des intermdiaires connat et respecte les conditions de transport et de stockage appropries. 10.24 Un systme doit tre en place afin de pouvoir dterminer rapidement la localisation de chaque lot d'intermdiaire et / ou de substance active distribu pour permettre son rappel.

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11.

CONTROLES EN LABORATOIRE

11.1. Gnralits sur les contrles 11.10 L'unit qualit indpendante doit disposer d'installations de laboratoire suffisantes. 11.11 Il doit y avoir des procdures documentes dcrivant l'chantillonnage, le contrle, l'acceptation ou le refus des matires, ainsi que l'enregistrement et le stockage des donnes de laboratoire. Les enregistrements de laboratoire doivent tre tenus en conformit avec le point 6.6. 11.12 Toutes les spcifications, tous les plans d'chantillonnage et toutes les procdures de contrle doivent tre scientifiquement fonds et appropris pour assurer que les matires premires, les intermdiaires, les substances actives, les articles de conditionnement et d'tiquetage sont conformes des standards tablis de qualit et / ou de puret. Les spcifications et les procdures de contrle doivent tre cohrentes avec celles contenues dans les dossiers rglementaires d'enregistrement. Il peut exister des spcifications supplmentaires celles contenues dans ces dossiers. Les spcifications, les plans d'chantillonnage et les procdures de contrle, y compris leur modification, doivent tre rdigs par lunit organisationnelle approprie, et tre revus et approuvs par l'unit qualit. 11.13 Les spcifications appropries doivent tre tablies pour les substances actives conformment aux standards accepts et tre cohrentes avec le procd de fabrication. Les spcifications doivent inclure un contrle des impurets (par exemple, les impurets organiques, les impurets inorganiques et les solvants rsiduels). Lorsque la substance active a une spcification de puret microbiologique, des seuils d'action appropris doivent tre tablis et suivis pour le dnombrement des germes totaux et des germes indsirables. Lorsque la substance active a une spcification pour les endotoxines, des seuils d'actions appropris doivent tre tablis et suivis. 11.14 Les contrles de laboratoire doivent tre suivis et documents au moment de leur ralisation. Toute dviation aux procdures dcrites ci-dessus doit tre documente et explique. 11.15 Tout rsultat obtenu non conforme aux spcifications doit faire l'objet d'une enqute et tre document selon une procdure. Cette procdure doit requrir l'analyse des donnes, l'valuation de lexistence d'un problme significatif, l'affectation des tches pour les actions correctives et les conclusions. Tout rchantillonnage et / ou recontrle aprs des rsultats non conformes aux spcifications doivent tre mens selon une procdure documente. 11.16 Les ractifs et les solutions de rfrence doivent tre prpars et tiquets selon des procdures crites. Des dates limites d'utilisation doivent s'appliquer si ncessaire aux ractifs d'analyse et aux solutions de rfrence. 11.17 Des substances de rfrence primaires doivent tre obtenues si ncessaire pour la fabrication des substances actives. L'origine de chaque substance de rfrence primaire doit tre documente. Des enregistrements doivent tre tenus pour le stockage et l'utilisation de chaque substance de rfrence primaire selon les recommandations du fournisseur. Les substances de rfrence primaires obtenues auprs d'une source officiellement reconnue sont normalement utilises sans contrle si elles sont stockes dans des conditions conformes aux recommandations du fournisseur. 11.18 Lorsqu'une substance de rfrence primaire n'est pas disponible auprs d'une source officiellement reconnue, une substance talon primaire interne peut tre tablie. Des contrles appropris doivent tre raliss afin d'tablir compltement l'identit et la puret de cette substance. Une documentation approprie de ces contrles doit tre conserve.

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11.19 Les substances de rfrence secondaires doivent tre convenablement prpares, identifies, contrles, approuves et stockes. L'aptitude de chaque lot de substance de rfrence secondaire utiliser doit tre dtermine avant sa premire utilisation, par comparaison avec la substance de rfrence primaire. Chaque lot de substance de rfrence secondaire doit tre priodiquement requalifi selon un protocole crit. 11.2. Contrles des intermdiaires et des substances actives 11.20 Des contrles de laboratoire appropris doivent tre raliss sur chaque lot dintermdiaire et de substance active, pour dterminer leur conformit aux spcifications. 11.21 Un profil dimpurets dcrivant les impurets identifies et non identifies prsentes dans un lot typique issu dun procd de production donn et matris, doit normalement tre tabli pour chaque substance active. Le profil dimpurets doit inclure lidentit ou une donne analytique qualitative (par exemple, le temps de rtention), la gamme de concentration de chaque impuret observe et la classe de chaque impuret identifie (par exemple, impuret inorganique, impuret organique, solvant). Le profil d'impurets dpend gnralement du procd de production et de l'origine de la substance active. Les profils dimpurets ne sont gnralement pas ncessaires pour les substances actives issues de vgtaux ou de tissus animaux. Les questions relatives aux biotechnologies sont traites dans le guide ICH Q6B. 11.22 Le profil dimpurets doit tre compar, intervalles appropris, celui dcrit dans le dossier rglementaire denregistrement, ou compar aux donnes historiques, afin de dtecter tout changement sur la substance active rsultant de modifications des matires premires, des paramtres de fonctionnement des quipements, ou du procd de production. 11.23 Des contrles microbiologiques appropris doivent tre raliss sur chaque lot dintermdiaire ou de substance active lorsquune qualit microbiologique est spcifie. 11.3. Validation des mthodes analytiques - voir chapitre 12 11.4. Certificats danalyse 11.40 Sur demande, des certificats danalyse authentiques doivent tre mis pour chaque lot dintermdiaire ou de substance active. 11.41 Le certificat danalyse doit indiquer le nom de lintermdiaire ou de la substance active, avec si ncessaire sa qualit, son numro de lot et sa date de libration. Pour les intermdiaires ou les substances actives avec une date de premption, la date de premption doit tre indique sur ltiquette et sur le certificat danalyse. Pour les intermdiaires ou les substances actives avec une date de recontrle, la date de recontrle doit tre indique sur ltiquette et / ou sur le certificat danalyse. 11.42 Le certificat danalyse doit mentionner chaque contrle ralis conformment aux exigences rglementaires ou celles du client, avec les limites dacceptation et les rsultats numriques obtenus (si les rsultats sont numriques). 11.43 Les certificats danalyse doivent tre dats et signs par le personnel autoris de lunit qualit et doivent mentionner le nom, ladresse et le numro de tlphone du fabricant dorigine. Lorsque les analyses ont t ralises par une entreprise qui reconditionne ou qui retraite les intermdiaires ou les substances actives, le certificat danalyse doit mentionner le nom, ladresse et le numro de tlphone de cette entreprise et faire rfrence au nom du fabricant dorigine.

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11.44 Lorsque de nouveaux certificats danalyse sont mis par ou pour le compte dentreprises qui reconditionnent / retraitent les substances actives, dagents ou de courtiers, ces certificats doivent indiquer le nom, ladresse et le numro de tlphone du laboratoire qui a ralis lanalyse. Ils doivent galement faire rfrence au nom et ladresse du fabricant dorigine ainsi quau certificat dorigine du lot, dont une copie doit tre jointe. 11.5. Surveillance de la stabilit des substances actives 11.50 Un programme document de contrle continu de la stabilit doit tre conu pour surveiller les caractristiques de stabilit des substances actives, et les rsultats doivent tre utiliss pour confirmer les conditions de stockage appropries, les dates de premption ou de recontrle. 11.51 Les mthodes utilises pour les contrles de stabilit doivent tre valides et doivent tre indicatrices de la stabilit. 11.52 Les chantillons utiliss pour les contrles de stabilit doivent tre stocks dans des contenants qui simulent le contenant commercialis. Par exemple, si la substance active est commercialise en sacs lintrieur de fts en fibres, les chantillons peuvent tre conditionns dans des sacs de la mme matire et dans des fts de taille rduite en matire similaire ou identique celle des fts commercialiss. 11.53 Normalement, les trois premiers lots de production commercialiss doivent tre inclus dans le programme de surveillance de la stabilit pour confirmer les dates de premption ou de recontrle. Cependant, lorsque des donnes issues dtudes prcdentes montrent que la substance active est prsume stable pendant au moins deux annes, moins de trois lots peuvent tre utiliss. 11.54 Par la suite, au moins un lot par an de la substance active fabrique ( moins qu'aucun lot n'ait t produit dans l'anne) doit tre ajout au programme de surveillance de la stabilit, et contrl au moins annuellement pour confirmer la stabilit. 11.55 Pour les substances actives faible dure de conservation, des contrles doivent tre faits plus frquemment. Par exemple, pour celles d'origine biologique ou issues des biotechnologies, et pour les autres substances actives dure de conservation infrieure ou gale un an, les chantillons utiliss pour le contrle de stabilit doivent tre prlevs et contrls mensuellement pendant les trois premiers mois, et ensuite intervalle trimestriel. Lorsque les donnes existantes confirment que la stabilit de la substance active n'est pas compromise, l'limination de contrles des intervalles spcifiques peut tre envisage (par exemple, le contrle 9 mois). 11.56 Le cas chant, les conditions de stockage pour les contrles de stabilit doivent tre cohrentes avec les guides ICH sur la stabilit. 11.6. Dates de premption et de recontrle 11.60 Lorsquun intermdiaire est destin tre transfr hors du contrle du systme de gestion des matires du fabricant, et qu'une date de premption ou une date de recontrle lui est attribue, les informations sur lesquelles est base la stabilit doivent tre disponibles (par exemple, donnes publies, rsultats des contrles). 11.61 Une date de premption ou de recontrle pour une substance active doit tre fonde sur lvaluation des donnes issues des tudes de stabilit. La pratique courante est d'utiliser une date de recontrle et non pas une date de premption. 11.62 Les premires dates de premption ou de recontrle des substances actives peuvent tre bases sur des lots de taille pilote lorsque (1) les lots pilotes sont fabriqus avec un procd et des procdures qui simulent le procd dfinitif qui sera utilis pour les lots commerciaux et que (2) la qualit de la substance active est reprsentative de celle qui sera obtenue chelle commerciale.
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11.63 Un chantillon reprsentatif doit tre prlev avec l'objectif de raliser un recontrle. 11.7. Echantillothque 11.70 Le conditionnement et la conservation d'chantillons en chantillothque ont pour objet une ventuelle future valuation de la qualit des lots de substances actives, et non de futurs contrles de stabilit. 11.71 Des chantillons convenablement identifis de chaque lot de substance active doivent tre conservs en chantillothque pendant un an aprs la date de premption du lot fixe par le fabricant, ou pendant trois ans aprs la distribution complte du lot, en choisissant celle des deux dures qui est la plus longue. Pour les substances actives ayant une date de recontrle, des chantillons de rserve similaires doivent tre conservs pendant trois ans aprs que le lot ait t compltement distribu par le fabricant. 11.72 L'chantillon de rserve doit tre stock dans le mme type de conditionnement que celui contenant la substance active, ou dans un conditionnement quivalent ou plus protecteur que celui de la substance active commercialise. Des quantits suffisantes doivent tre conserves pour raliser au moins deux analyses compltes selon la Pharmacope ou, lorsqu'il n'existe pas de monographie la Pharmacope, deux analyses selon les spcifications compltes.

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12.

VALIDATION

12.1. Politique de validation 12.10 La politique globale de la socit, son approche et ses intentions en matire de validation doivent tre documentes. Ceci inclut la validation des procds de production, des mthodes de nettoyage, des mthodes analytiques, des mthodes de contrle en cours de procd et des systmes informatiss, ainsi que les personnes responsables de la conception, de la revue, de l'approbation et de la documentation de chaque tape de validation. 12.11 Les paramtres / caractristiques critiques doivent normalement tre identifis au stade du dveloppement ou partir de donnes historiques, et les limites ncessaires la reproductibilit des oprations doivent tre dfinies. Ceci doit inclure :
-

la dfinition des caractristiques critiques de la substance active ; l'identification des paramtres du procd qui peuvent affecter les caractristiques critiques de la substance active ; la dtermination des limites de chaque paramtre critique utiliser en routine lors de la fabrication et du contrle du procd.

12.12 La validation doit s'tendre aux oprations juges critiques pour la qualit et la puret de la substance active. 12.2. Documentation de la validation 12.20 Un protocole de validation crit qui spcifie la faon dont la validation dun procd particulier doit tre conduite, doit tre tabli. Le protocole doit tre revu et approuv par l'unit qualit et les autres units dsignes. 12.21 Le protocole de validation doit spcifier les tapes critiques du procd et les critres d'acceptation, de mme que le type de validation qui doit tre conduit (par exemple, validation rtrospective, prospective, simultane) et le nombre de procds raliser. 12.22 Un rapport de validation qui renvoie au protocole de validation doit tre prpar, rsumant les rsultats obtenus, commentant toutes les dviations observes et tirant les conclusions appropries avec les modifications recommandes pour corriger les insuffisances. 12.23 Tout cart au protocole de validation doit tre document avec une justification approprie. 12.3. Qualification 12.30 Avant de dbuter les oprations de validation d'un procd, une qualification approprie des quipements critiques et des systmes auxiliaires doit tre ralise. La qualification est habituellement conduite en ralisant les oprations suivantes, de manire individuelle ou combine :
-

la qualification de conception (QC) : preuve documente que la conception projete des locaux, des quipements ou des systmes, est bien adapte lutilisation prvue ; la qualification dinstallation (QI) : preuve documente que les quipements ou les systmes, tels qu'installs ou modifis, sont conformes la conception initialement approuve et / ou aux exigences des utilisateurs ; la qualification oprationnelle (QO) : preuve documente que les quipements ou les systmes, tels qu'installs ou modifis, fonctionnent comme prvu l'intrieur des limites opratoires prtablies ;
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la qualification de performance (QP) : preuve documente que les quipements et les systmes auxiliaires, une fois raccords ensemble peuvent fonctionner de manire efficace et reproductible, sur la base de la mthode opratoire et des spcifications approuves.

12.4. Approches de la validation des procds 12.40 La validation d'un procd (VP) est la preuve documente que le procd mis en uvre l'intrieur des paramtres tablis peut fonctionner de manire efficace et reproductible pour produire un intermdiaire ou une substance active conforme ses spcifications et ses caractristiques de qualit prtablies. 12.41 Il existe trois approches pour la validation. La validation prospective est prfrable, mais il y a des exceptions pour lesquelles les autres approches peuvent tre utilises. Ces mthodes avec leur domaine d'application sont numres ci-aprs. 12.42 La validation prospective doit normalement tre ralise pour tous les procds des substances actives, comme dcrit au point 12.12. La validation prospective conduite sur le procd dune substance active doit tre acheve avant la distribution commerciale du mdicament final fabriqu avec cette substance active. 12.43 La validation simultane peut tre conduite lorsque les donnes sur des lots successifs ne sont pas disponibles, du fait qu'un nombre limit de lots de substance active a t produit, que les lots de substance active sont produits rarement, ou que les lots de substance active sont produits avec un procd valid qui a t modifi. Avant l'achvement de la validation simultane, les lots peuvent tre librs et utiliss dans le mdicament final pour la distribution commerciale, sur la base d'une surveillance et d'un contrle minutieux des lots de substance active. 12.44 Par exception, la validation rtrospective peut tre faite pour des procds bien tablis qui ont t utiliss sans modification significative de la qualit de la substance active suite des modifications de matires premires, d'quipements, de systmes, d'installations ou du procd de production. La validation rtrospective peut tre utilise lorsque :
-

les caractristiques de qualit critiques de la substance active et les paramtres critiques du procd ont t identifis ; les contrles en cours de procd et les critres d'acceptation appropris ont t tablis ; il n'y a pas eu de dfaut critique du procd, ou du produit, imputable des causes autres que l'erreur humaine ou les pannes des quipements sans rapport avec leur aptitude tre utiliss pour ce procd ; des profils d'impurets ont t tablis pour la substance active existante

12.45 Les lots slectionns pour la validation rtrospective doivent tre reprsentatifs de tous les lots fabriqus pendant la priode examine, en incluant tous les lots non conformes aux spcifications, et tre en nombre suffisant pour dmontrer la rgularit du procd. Les chantillons de lchantillothque peuvent tre tests pour obtenir des donnes pour valider rtrospectivement le procd. 12.5. Programme de validation des procds 12.50 Le nombre de productions raliser pour la validation doit dpendre de la complexit ou de l'importance des modifications du procd prendre en compte. Pour la validation prospective et la validation simultane, trois lots de production conscutifs russis doivent tre pris comme une valeur guide, mais il peut exister des situations o des ralisations supplmentaires sont justifies pour prouver la rgularit du procd (par exemple, des procds complexes de substance active ou des procds de substance active avec des temps d'achvement qui ont t prolongs). Pour la validation rtrospective, en gnral, les donnes sur 10 30 lots conscutifs
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doivent tre examines pour prouver la rgularit du procd, mais moins de lots peuvent tre examins si cela est justifi. 12.51 Les paramtres critiques du procd doivent tre contrls et surveills pendant les tudes de validation du procd. Les paramtres du procd sans rapport avec la qualit, comme les variables contrles pour minimiser la consommation d'nergie ou l'utilisation des quipements, n'ont pas besoin d'tre inclus dans la validation du procd. 12.52 La validation des procds doit confirmer que le profil d'impurets de chacune des substances actives est compris dans les limites spcifies. Le profil d'impurets doit tre comparable ou meilleur que celui des donnes historiques et, le cas chant, que le profil dtermin lors des tudes de dveloppement ou sur les lots utiliss pour les tudes cls toxicologiques et cliniques. 12.6. Revue priodique des systmes valids 12.60 Les systmes et les procds doivent tre priodiquement valus afin de vrifier qu'ils fonctionnent encore de manire valide. Lorsquaucune modification significative n'a t faite sur le systme ou le procd, et qu'une revue de qualit confirme que le systme ou le procd produit rgulirement une matire conforme ses spcifications, il n'y a normalement pas besoin de revalider. 12.7. Validation des nettoyages 12.70 Les procdures de nettoyage doivent normalement tre valides. En gnral, la validation des nettoyages doit tre oriente vers les situations ou vers les procds dans lesquels la contamination ou l'accumulation de matires prsente le plus grand risque pour la qualit de la substance active. Par exemple, aux premiers stades de la production, il peut ne pas tre ncessaire de valider les procdures de nettoyage des quipements lorsque les rsidus sont limins lors des tapes ultrieures de purification. 12.71 La validation des procdures de nettoyage doit reflter les schmas d'utilisation rels des quipements. Lorsque diverses substances actives ou intermdiaires sont fabriqus dans les mmes quipements et que ces quipements sont nettoys par le mme procd, un intermdiaire ou une substance active reprsentatif peut tre slectionn pour la validation du nettoyage. Cette slection doit tre base sur la solubilit et la difficult de nettoyage, ainsi que sur le calcul des limites de rsidus bases sur l'activit, la toxicit et la stabilit. 12.72 Le protocole de validation d'un nettoyage doit dcrire les quipements nettoyer, les procdures, les matires, les niveaux acceptables de nettoyage, les paramtres surveiller et contrler et les mthodes analytiques. Le protocole doit galement indiquer la nature des chantillons prlever, et comment ils sont collects et tiquets. 12.73 L'chantillonnage doit inclure l'essuyage, le rinage ou des mthodes alternatives (par exemple, l'extraction directe), si ncessaire, afin de dtecter la fois les rsidus solubles et les rsidus insolubles. Les mthodes d'chantillonnage utilises doivent tre capables de mesurer quantitativement les niveaux de rsidus sur les surfaces des quipements aprs leur nettoyage. L'chantillonnage par essuyage peut tre difficile raliser lorsque les surfaces en contact avec le produit ne sont pas facilement accessibles de par la conception des quipements et / ou des limites du procd (par exemple, la surface interne des conduites et des tuyauteries de transfert, les cuves des racteurs avec de petits orifices ou utilisant des matires toxiques, les petits matriels intriqus tels que les microniseurs et les microfluidiseurs).

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12.74 Des mthodes analytiques valides ayant la sensibilit ncessaire pour dtecter les rsidus ou les contaminants doivent tre utilises. La limite de dtection de chaque mthode analytique doit tre suffisamment basse pour dtecter le niveau acceptable tabli pour chaque rsidu ou contaminant. Le niveau de rcupration ralisable avec la mthode doit tre dtermin. Les limites de rsidus doivent tre raisonnables, ralisables, vrifiables et bases sur le rsidu le plus nuisible la sant. Les limites peuvent tre tablies sur la base de la connaissance de l'activit minimale, pharmacologique, toxicologique ou physiologique de la substance active ou de son composant le plus nuisible pour la sant. 12.75 Les tudes de nettoyage / dcontamination doivent aborder la contamination microbiologique et en endotoxines pour les procds pour lesquels il est ncessaire de rduire la charge microbiologique totale ou la teneur en endotoxines de la substance active, ou pour d'autres procds concerns par une telle contamination (par exemple, les substances actives non striles utilises pour la fabrication de mdicaments striles). 12.76 Les procdures de nettoyage doivent tre surveilles intervalles appropris aprs leur validation, pour s'assurer que de telles procdures sont efficaces lors de leur utilisation en production de routine. La propret des quipements peut tre surveille par des contrles analytiques et un examen visuel, lorsque cela est ralisable. Une inspection visuelle peut permettre la dtection d'une forte contamination concentre sur de petites surfaces, qui pourrait rester non dcele par un chantillonnage et / ou une analyse. 12.8. Validation des mthodes analytiques 12.80 Les mthodes analytiques doivent tre valides moins que la mthode utilise ne soit incluse dans la Pharmacope approprie ou dans un autre standard de rfrence reconnu. La pertinence de toutes les mthodes d'analyse utilises doit nanmoins tre vrifie dans les conditions relles dutilisation et tre documente. 12.81 Les mthodes doivent tre valides en prenant en compte les critres inclus dans les guides ICH sur la validation des mthodes analytiques. Le degr de la validation analytique ralise doit reflter le but de l'analyse et l'tape du procd de production de la substance active. 12.82 La qualification approprie des appareils d'analyse doit tre prise en compte avant de dbuter la validation des mthodes analytiques. 12.83 Les enregistrements complets de toute modification d'une mthode analytique valide doivent tre conservs. De tels enregistrements doivent inclure la raison de la modification et les donnes appropries pour vrifier que la modification donne des rsultats aussi prcis et fiables que la mthode tablie.

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13.

MAITRISE DES MODIFICATIONS

13.10 Un systme de matrise des modifications formalis doit tre tabli pour valuer toutes les modifications qui peuvent affecter la production et le contrle des intermdiaires ou des substances actives. 13.11 Des procdures crites doivent permettre l'identification, la documentation, une revue approprie et l'approbation des modifications ralises sur les matires premires, les spcifications, les mthodes analytiques, les locaux, les systmes supports, les quipements (y compris le matriel informatique), les tapes des procds, les articles de conditionnement et d'tiquetage et les logiciels informatiques. 13.12 Toute proposition de modification en rapport avec les BPF doit tre rdige, revue et approuve par les units organisationnelles concernes, et tre revue et approuve par lunit qualit. 13.13 L'impact potentiel des modifications proposes sur la qualit de l'intermdiaire ou de la substance active doit tre valu. Une procdure de classification peut aider dterminer le niveau de contrle, de validation et de documentation requis pour justifier les modifications d'un procd valid. Les modifications peuvent tre classes (par exemple, comme mineures ou majeures) selon leur nature et leur tendue et les effets qu'elles peuvent avoir sur le procd. Une valuation scientifique doit dterminer quels contrles complmentaires et quelles tudes de validation sont ncessaires pour justifier une modification dans un procd valid. 13.14 Lors de la mise en uvre de modifications approuves, des mesures doivent tre prises pour s'assurer que tous les documents concerns par ces modifications ont t rviss. 13.15 Aprs la mise en uvre d'une modification, une valuation des premiers lots produits ou contrls aprs cette modification doit tre effectue. 13.16 La possibilit que des modifications critiques affectent les dates de recontrle ou de premption tablies doit tre value. Si ncessaire, des chantillons de l'intermdiaire ou de la substance active produit avec le procd modifi peuvent tre placs sous un programme de stabilit acclr et / ou peuvent tre ajouts au programme de surveillance de la stabilit. 13.17 Les fabricants des mdicaments existants doivent tre prvenus des modifications des procdures tablies pour la production et le contrle du procd qui peuvent avoir un impact sur la qualit de la substance active.

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14.

REFUS ET REUTILISATION DES MATIERES

14.1. Refus 14.10 Les intermdiaires et les substances actives non conformes aux spcifications tablies doivent tre identifis comme tels et mis en quarantaine. Ces intermdiaires ou substances actives peuvent tre retraits de manire standard ou spcifique comme dcrit ci-dessous. La destination dfinitive des matires refuses doit tre enregistre. 14.2. Retraitement standard 14.20 Introduire en amont de leur procd un intermdiaire ou une substance active, mme sil nest pas conforme aux standards ou aux spcifications, pour le retraiter en rptant une tape de cristallisation ou d'autres tapes chimiques ou de traitement physique appropries (par exemple, une distillation, une filtration, une chromatographie, un broyage), qui sont parties intgrantes du procd de fabrication tabli, est gnralement considr comme acceptable. Cependant, si un tel retraitement est ralis pour la majorit des lots, il doit alors faire partie intgrante du procd de fabrication standard. 14.21 La poursuite d'une tape du procd aprs un contrle en cours de procd montrant que l'tape est incomplte est considre comme faisant partie du procd de fabrication. Cela n'est pas considr comme un retraitement standard. 14.22 L'introduction d'une matire n'ayant pas ragi en amont dans le procd et la rptition dune raction chimique est considre comme un retraitement standard, moins que cela ne fasse partie du procd tabli. Un tel retraitement doit tre prcd d'une valuation prcise, afin d'assurer que la qualit de l'intermdiaire ou de la substance active n'en sera pas dfavorablement affecte, du fait d'une possible formation de sous-produits ou de matires ayant trop ragi. 14.3. Retraitement spcifique 14.30 Avant de prendre la dcision de retraiter spcifiquement les lots non conformes aux normes ou aux spcifications tablies, une enqute sur les causes de la nonconformit doit tre ralise. 14.31 Les lots qui ont t retraits de manire spcifique doivent tre soumis une valuation approprie, des contrles, des tests de stabilit si cela est justifi, accompagns d'une documentation qui montre que les lots retraits de manire spcifique sont de qualit quivalente ceux produits par le procd original. La validation simultane est souvent une approche adapte aux procds de retraitement spcifique. Cela permet d'avoir un protocole qui dfinit le procd de retraitement spcifique, la faon dont il doit tre mis en uvre, et les rsultats attendus. S'il n'y a qu'un seul lot retraiter de manire spcifique, un rapport doit alors tre rdig et le lot ne doit tre libr que s'il a t jug acceptable. 14.32 Des procdures doivent prvoir de comparer le profil d'impurets de chaque lot retrait de manire spcifique avec celui des lots fabriqus par le procd tabli. Lorsque les mthodes analytiques de routine sont inappropries pour caractriser le lot retrait de manire spcifique, des mthodes supplmentaires doivent tre utilises. 14.4. Rcupration des matires et des solvants 14.40 La rcupration (par exemple partir des jus mres ou des filtrats) de ractifs, d'intermdiaires, ou de substance active, est considre comme acceptable, ds lors que des procdures approuves existent pour la rcupration de ces matires et que
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les matires rcupres sont conformes des spcifications appropries leur utilisation prvue. 14.41 Les solvants peuvent tre rcuprs et rutiliss dans les mmes procds ou dans des procds diffrents dans la mesure o les procdures de rcupration sont matrises et surveilles afin de s'assurer que les solvants sont conformes des normes appropries avant leur rutilisation ou leur mlange avec d'autres matires approuves. 14.42 Les solvants et les ractifs rcuprs peuvent tre mlangs aux solvants et aux ractifs neufs si des contrles appropris ont montr qu'ils peuvent tre utiliss dans tous les procds de fabrication dans lesquels ils peuvent intervenir. 14.43 L'utilisation de solvants rcuprs, des jus mres et des autres matires rcupres doit tre documente de manire approprie. 14.5. Retours

14.50 Les intermdiaires et les substances actives retourns doivent tre identifis comme tels et mis en quarantaine. 14.51 Si les conditions dans lesquelles les intermdiaires ou les substances actives retourns ont t stocks ou transports avant ou pendant leur retour, ou, si l'aspect des contenants font douter de leur qualit, les intermdiaires ou substances actives retourns doivent tre retraits de manire standard ou spcifique ou bien dtruits si ncessaire. 14.52 Des enregistrements relatifs aux intermdiaires et aux substances actives retourns doivent tre conservs. Pour chaque retour, la documentation doit inclure :
-

le nom et l'adresse du consignataire ; les numros des lots d'intermdiaires ou de substances actives retourns avec la quantit retourne ; la raison du retour ; l'utilisation ou la destruction des intermdiaires ou des substances actives retourns.

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15.

RECLAMATIONS ET RAPPELS

15.10 Toutes les rclamations relatives la qualit, reues oralement ou par crit, doivent tre enregistres et faire lobjet dune enqute selon une procdure crite. 15.11 Les enregistrements des rclamations doivent inclure :
-

le nom et l'adresse du plaignant ; le nom (et, si ncessaire, le titre) et le numro de tlphone de la personne ayant effectu la rclamation ; la nature de la rclamation (avec le nom et le numro de lot de l'intermdiaire ou de la substance active) ; la date de rception de la rclamation ; la mesure prise ds la rception de la rclamation (avec la date et l'identit de la personne ayant pris la mesure) ; toute mesure de suivi prise ; la rponse faite l'auteur de la rclamation (avec la date d'envoi de la rponse) ; la dcision dfinitive prise pour le lot d'intermdiaire ou de substance active.

15.12 Des enregistrements des rclamations doivent tre conservs afin d'valuer leurs tendances, leurs frquences d'apparition par produit et leur gravit, avec l'objectif de mettre en uvre des actions correctives supplmentaires et si ncessaire immdiates. 15.13 Il doit exister une procdure crite qui dfinit les circonstances dans lesquelles le rappel d'un intermdiaire ou d'une substance active doit tre envisag. 15.14 La procdure de rappel doit dsigner qui doit tre impliqu dans l'valuation de l'information, comment un rappel doit tre initi, qui doit tre inform du rappel, et comment la matire rappele doit tre traite. 15.15 Dans lventualit d'une situation grave ou pouvant mettre la vie en danger, les autorits locales et nationales et / ou les autorits internationales doivent tre informes et leurs avis demands.

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16.

FABRICANTS SOUS CONTRAT (INCLUANT LES LABORATOIRES)

16.10 Tous les fabricants sous contrat (y compris les laboratoires) doivent tre en conformit avec les BPF dfinies dans ces bonnes pratiques. Un soin particulier doit tre apport la prvention de la contamination croise et au maintien de la traabilit. 16.11 Les fabricants sous contrat (incluant les laboratoires) doivent tre valus par le donneur d'ordre afin de s'assurer de la conformit aux BPF des oprations spcifiques qui sont ralises sur les sites des contractants. 16.12 Il doit exister un contrat crit et approuv, ou un agrment formel entre le donneur d'ordre et le contractant, qui dfinit en dtail les responsabilits relatives au respect des BPF, y compris les mesures de qualit, de chaque partie. 16.13 Le contrat doit permettre au donneur d'ordre de raliser un audit de conformit aux BPF des installations du contractant. 16.14 Lorsque la sous-traitance est permise, le contractant ne doit transfrer une tierce partie aucun des travaux qui lui ont t confis sous contrat, sans une valuation et une approbation pralable de ces dispositions par le donneur d'ordre. 16.15 Les enregistrements des fabrications et des contrles de laboratoire doivent tre conservs sur le site o les activits sont ralises et tre facilement disponibles. 16.16 Les modifications de procd, d'quipement, de mthodes de contrle, de spcifications ou d'autres exigences contractuelles, ne doivent pas tre faites sans que le donneur d'ordre en soit inform et approuve ces modifications.

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17.

AGENTS, COURTIERS, NEGOCIANTS, DISTRIBUTEURS, RECONDITIONNEURS, ET REETIQUETEURS

17.1. Domaine d'application 17.10 Ce chapitre s'applique toute partie autre que le fabricant d'origine qui peut faire le commerce et / ou devenir propritaire, reconditionner, rtiqueter, manipuler, distribuer ou stocker une substance active ou un intermdiaire. 17.11 Tous les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs rtiqueteurs doivent se conformer aux BPF dfinies dans ces bonnes pratiques. 17.2. Traabilit des substances actives et des intermdiaires distribus 17.20 Les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs et rtiqueteurs doivent maintenir une traabilit complte des substances actives et des intermdiaires qu'ils distribuent. Les documents qui doivent tre conservs et disponibles incluent :
-

et

l'identit du fabricant d'origine ; l'adresse du fabricant d'origine ; les ordres d'achat ; les connaissements (la documentation de transport) ; les documents de rception ; le nom ou la dnomination de la substance active ou de l'intermdiaire ; le numro de lot du fabricant ; les documents de transport et de distribution ; tous les certificats d'analyse authentiques, y compris ceux du fabricant d'origine ; les dates de premption ou de recontrle.

17.3. Management de la qualit 17.30 Les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs et rtiqueteurs doivent tablir, documenter et mettre en uvre un systme efficace de management de la qualit, tel que prvu au chapitre 2. 17.4. Reconditionnement, rtiquetage et dtention des substances actives et des intermdiaires 17.40 Le reconditionnement, le rtiquetage et la dtention des substances actives et des intermdiaires doivent tre raliss conformment aux BPF, telles que stipules dans ces bonnes pratiques, afin d'viter les confusions et la perte d'identit ou de puret des substances actives ou des intermdiaires. 17.41 Le reconditionnement doit tre ralis dans des conditions environnementales appropries afin d'viter la contamination et la contamination croise. 17.5. Stabilit 17.50 Des tudes de stabilit pour justifier les dates de premption ou de recontrle tablies doivent tre ralises lorsque la substance active ou l'intermdiaire est reconditionn dans un contenant de type diffrent de celui utilis par le fabricant de la substance active ou de l'intermdiaire. 17.6. Transmission de l'information
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17.60 Les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs et rtiqueteurs doivent transmettre au client toutes les informations relatives la qualit et la rglementation qui leurs sont communiques par le fabricant de substance active ou d'intermdiaire, et transmettre celles qui leurs sont communiques par le client au fabricant de substance active ou d'intermdiaire. 17.61 L'agent, le courtier, le ngociant, le distributeur, le reconditionneur ou le rtiqueteur qui fournit la substance active ou l'intermdiaire au client doit lui communiquer le nom du fabricant de la substance active ou de l'intermdiaire d'origine et le (ou les) numro(s) du (ou des) lot(s) fourni(s). 17.62 L'agent doit galement communiquer l'identit du fabricant d'origine de la substance active ou de l'intermdiaire la demande des autorits rglementaires. Le fabricant d'origine peut rpondre aux autorits rglementaires directement ou par l'intermdiaire de ses agents autoriss, selon le lien juridique qui existe entre les agents autoriss et le fabricant d'origine de la substance active ou de l'intermdiaire. (Dans ce contexte "autoriss" signifie autoriss par le fabricant). 17.63 Les exigences du point 11.4, spcifiques aux certificats d'analyse, doivent tre respectes. 17.7. Traitement des rclamations et des rappels 17.70 Les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs ou rtiqueteurs doivent conserver les enregistrements des rclamations et des rappels, tel quindiqu dans le chapitre 15, pour toutes les rclamations et tous les rappels ports leur connaissance. 17.71 Lorsque la situation le justifie, les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs ou rtiqueteurs doivent examiner la rclamation avec le fabricant d'origine de la substance active ou de l'intermdiaire, afin de dterminer si une action supplmentaire doit tre engage, soit auprs des autres clients qui ont reu cette substance active ou cet intermdiaire, soit auprs des autorits rglementaires, soit auprs des deux. Une enqute sur la cause de la rclamation ou du rappel doit tre mene et documente par la partie approprie. 17.72 Lorsqu'une rclamation fait rfrence au fabricant d'origine de la substance active ou de l'intermdiaire, l'enregistrement conserv par les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs et rtiqueteurs doit inclure toute rponse reue du fabricant dorigine de la substance active ou de l'intermdiaire (comprenant la date et les renseignements communiqus). 17.8. Traitement des retours 17.80 Les retours doivent tre traits comme indiqu au point 14.52. Les agents, courtiers, ngociants, distributeurs, reconditionneurs ou rtiqueteurs doivent conserver la documentation relative aux substances actives et aux intermdiaires retourns.

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18.

DISPOSITIONS SPECIFIQUES POUR LES SUBSTANCES ACTIVES FABRIQUEES PAR CULTURE CELLULAIRE / FERMENTATION

18.1. Gnralits 18.10 Le chapitre 18 a pour but d'aborder les contrles spcifiques des substances actives ou des intermdiaires fabriqus par culture cellulaire ou par fermentation, utilisant des organismes naturels ou recombinants, et qui n'ont pas t pris en compte de manire adapte dans les prcdents chapitres. Il n'a pas pour objectif d'tre un chapitre autonome. En gnral, les principes des BPF des autres chapitres de ce document s'appliquent. Il faut noter que les principes de la fermentation dans les procds "classiques" pour la production de petites molcules et dans les procds utilisant les organismes recombinants et non recombinants pour la production de protines et / ou de polypeptides sont les mmes, bien que le niveau de contrle diffre. Lorsque cela est pertinent, ce chapitre mentionnera ces diffrences. En gnral, le niveau de contrle des procds biotechnologiques utiliss pour la production de protines et de polypeptides est plus lev que celui des procds de fermentation classiques. 18.11 Le terme "procd biotechnologique" (biotech) se rapporte l'utilisation de cellules ou d'organismes qui ont t gnrs ou modifis par la technique de l'ADN recombinant, par la technique des hybridomes ou par une autre technologie, afin de produire des substances actives. Les substances actives produites par des procds de biotechnologie sont normalement composes de substances de haut poids molculaire, telles que les protines et les polypeptides, pour lesquelles des dispositions spcifiques sont donnes dans ce chapitre. Certaines substances actives de bas poids molculaire, telles que les antibiotiques, les acides amins, les vitamines, et les hydrates de carbone, peuvent galement tre produites par la technique de l'ADN recombinant. Le niveau de contrle pour ces familles de substances actives est similaire celui de la fermentation classique. 18.12 Le terme "fermentation classique" se rapporte aux procds utilisant des microorganismes existants dans la nature et / ou modifis par des mthodes conventionnelles (par exemple, l'irradiation ou la mutagnse chimique) afin de produire des substances actives. Les substances actives produites par "fermentation classique" sont normalement des produits de bas poids molculaire tels que les antibiotiques, les acides amins, les vitamines et les hydrates de carbone. 18.13 La production des substances actives ou des intermdiaires par culture cellulaire ou par fermentation met en uvre des procds biologiques tels que la culture de cellules ou l'extraction et la purification de substances issues d'organismes vivants. Il faut noter qu'il peut y avoir des tapes supplmentaires du procd telles que des modifications physico-chimiques, qui font partie intgrante du procd de fabrication. Les matires premires utilises (milieux de culture, composants du tampon) peuvent favoriser la croissance potentielle de contaminants microbiologiques. Selon la source, la mthode de prparation et l'utilisation prvue de la substance active ou de l'intermdiaire, le contrle de la biocharge, de la contamination virale et / ou des endotoxines pendant la fabrication et la surveillance du procd aux tapes appropries peuvent tre ncessaires. 18.14 Des contrles appropris doivent tre tablis tous les stades de la fabrication pour assurer la qualit de l'intermdiaire et / ou de la substance active. Bien que les dispositions ne dbutent qu' l'tape de culture / fermentation des cellules, les tapes prcdentes (par exemple, la cration d'une banque de cellules) doivent tre ralises suivant des contrles appropris de procd. Ces dispositions couvrent la culture / fermentation des cellules partir de lutilisation en fabrication dune ampoule extraite de la banque de cellule. 18.15 Des quipements et des contrles d'environnement appropris doivent tre utiliss pour minimiser le risque de contamination. Les critres d'acceptation pour la qualit
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de l'environnement et la frquence des contrles doivent dpendre de l'tape de production et des conditions de production (systmes ouverts, ferms ou confins). 18.16 En gnral, les contrles du procd doivent prendre en compte :
-

la maintenance de la banque de cellules de travail (si ncessaire) ; l'inoculation et le dveloppement corrects de la culture ; la matrise des paramtres critiques de fonctionnement pendant la fermentation / culture cellulaire ; la surveillance du procd pendant la croissance cellulaire, la viabilit (pour la plupart des procds de cultures cellulaires) et la productivit si ncessaire ; les procdures de rcolte et de purification qui liminent les cellules, les dbris cellulaires et les composants des milieux de culture, tout en protgeant l'intermdiaire ou la substance active de la contamination (particulirement lorsqu'elle est de nature microbiologique) et d'une perte de qualit ; la surveillance de la biocharge et, si besoin est, du niveau d'endotoxines aux tapes appropries de la production ; les aspects de scurit virale tels que dcrits dans le guide Q5A de lICH : Qualit des produits biotechnologiques - Evaluation de la scurit virale des produits biotechnologiques issus de lignes cellulaires d'origine humaine ou animale.

18.17 Si ncessaire, l'limination des composants des milieux de culture, des protines des cellules htes, des autres impurets inhrentes au procd, des impurets lies au produit et des contaminants doit tre dmontre. 18.2. Maintenance de la banque de cellules et conservation des enregistrements 18.20 L'accs aux banques de cellules doit tre limit au personnel autoris. 18.21 Les banques de cellules doivent tre conserves dans des conditions de stockage conues pour maintenir leur viabilit et prvenir leur contamination. 18.22 Les enregistrements de l'utilisation des ampoules extraites des banques de cellules et des conditions de stockage doivent tre conservs. 18.23 Si ncessaire, les banques de cellules doivent tre priodiquement contrles afin de vrifier leur aptitude tre utilises. 18.24 Pour une description plus complte des banques de cellules, il convient de se rfrer au guide Q5D de lICH: Qualit des produits biotechnologiques Caractrisation des substrats cellulaires utiliss pour la production des produits biotechnologiques / biologiques. 18.3. Culture cellulaire / Fermentation 18.30 Lorsque l'addition aseptique de substrats cellulaires, de milieux de culture, de milieux tampons et de gaz est requise, des systmes clos ou confins doivent tre utiliss si possible. Si l'inoculation du rcipient initial ou les transferts ultrieurs ou additions (milieux de culture, milieux tampons) sont raliss dans des rcipients ouverts, il doit y avoir des contrles et des procdures en place pour minimiser le risque de contamination. 18.31 Lorsque la qualit de la substance active peut tre affecte par la contamination microbienne, les manipulations utilisant des rcipients ouverts doivent tre ralises sous un poste de scurit microbiologique ou dans un environnement contrl quivalent. 18.32 Le personnel doit tre habill de manire approprie et prendre des prcautions spciales en manipulant les cultures. 18.33 Les paramtres critiques de fonctionnement (par exemple, la temprature, le pH, la vitesse d'agitation, l'addition des gaz, la pression) doivent tre surveills pour assurer
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la rgularit du procd tabli. La croissance des cellules, la viabilit (pour la plupart des procds de culture cellulaire), et si ncessaire, la productivit, doivent aussi tre surveills. Les paramtres critiques peuvent varier d'un procd un autre, et pour la fermentation classique, certains paramtres (la viabilit des cellules, par exemple) peuvent ne pas tre surveills. 18.34 Les quipements utiliss pour la culture cellulaire doivent tre nettoys et striliss aprs utilisation. Si ncessaire, les quipements utiliss pour la fermentation doivent tre nettoys, et dcontamins ou striliss. 18.35 Les milieux de culture doivent tre striliss avant utilisation, le cas chant, afin de protger la qualit de la substance active. 18.36 Il doit y avoir des procdures appropries en place pour dtecter la contamination et dterminer les mesures prendre. Cela doit comprendre des procdures pour dterminer l'impact de la contamination sur le produit et celles pour dcontaminer les quipements et les rendre aptes tre utiliss pour la fabrication des lots ultrieurs. Les organismes trangers observs pendant les procds de fermentation doivent tre identifis si ncessaire, et les consquences de leur prsence sur la qualit du produit doivent tre values, au besoin. Les rsultats de telles valuations doivent tre pris en compte lors de la mise disposition du produit. 18.37 Les enregistrements des cas de contamination doivent tre conservs. 18.38 Les quipements non ddis (multi-produits) peuvent ncessiter des contrles supplmentaires aprs leur nettoyage entre les campagnes de produits, si ncessaire, afin de minimiser le risque de contamination croise. 18.4. Rcolte, isolement et purification 18.40 Les tapes de rcolte, soit pour liminer les cellules ou les composants cellulaires, soit pour collecter les composants cellulaires aprs dislocation des cellules, doivent tre ralises dans des quipements et des zones conus pour minimiser le risque de contamination. 18.41 Les procdures de rcolte et de purification qui liminent ou inactivent l'organisme producteur, les dbris cellulaires, les composants des milieux (tout en minimisant la dgradation, la contamination et la perte de qualit), doivent tre adaptes afin de s'assurer que l'intermdiaire ou la substance active est rcupr avec une qualit constante. 18.42 Tous les quipements doivent tre convenablement nettoys et, si ncessaire, dcontamins aprs utilisation. Des lots multiples peuvent tre produits successivement sans nettoyage lorsque la qualit de l'intermdiaire ou de la substance active n'est pas compromise. 18.43 Si des systmes ouverts sont utiliss, la purification doit tre ralise dans des conditions environnementales aptes prserver la qualit du produit. 18.44 Des prcautions supplmentaires, telles que l'utilisation de rsines chromatographiques ddies ou des contrles supplmentaires, peuvent s'avrer ncessaires lorsque les quipements sont utiliss pour des produits multiples. 18.5. Etapes d'limination / dinactivation virale 18.50 Pour une information plus spcifique il convient de se rfrer au guide Q5A de lICH, Qualit des produits biotechnologiques - Evaluation de la scurit virale des produits biotechnologiques issus de lignes cellulaires d'origine humaine ou animale. 18.51 Les tapes d'limination et d'inactivation virale sont des tapes critiques pour certains procds et doivent tre ralises dans les limites de leurs paramtres valids.

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18.52 Des prcautions appropries doivent tre prises pour prvenir une contamination virale potentielle depuis les tapes prcdant jusqu celles suivant les tapes d'limination / d'inactivation virale. C'est pourquoi, les procds en milieu ouvert doivent tre raliss dans des zones qui sont spares des autres procds et qui ont des units de traitement d'air spares. 18.53 Le mme quipement n'est normalement pas utilis pour diffrentes tapes de purification. Cependant, si le mme quipement doit tre utilis, il doit tre nettoy et dcontamin de manire approprie avant rutilisation. Des prcautions particulires doivent tre prises afin de prvenir le report potentiel de virus (par exemple par lquipement ou par l'environnement) provenant des tapes prcdentes.

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19.

SUBSTANCES ACTIVES UTILISEES EN ESSAIS CLINIQUES

19.1. Gnralits 19.10 Les contrles dcrits dans les chapitres prcdents de ces bonnes pratiques ne sont pas tous appropris pour la fabrication d'une nouvelle substance active utilise en recherche lors de sa phase de dveloppement. Le chapitre 19 prvoit des dispositions uniquement utilisables dans ces circonstances. 19.11 Les contrles utiliss dans la fabrication d'une substance active utilise en essais cliniques doivent tre cohrents avec l'tape de dveloppement du mdicament incorporant la substance active. Le procd et les procdures de contrle doivent tre flexibles, de manire rpondre aux modifications au fur et mesure de lacquisition de la connaissance du procd et que les essais cliniques du mdicament progressent, depuis la phase d'essais non cliniques jusqu'aux phases d'essais cliniques. Ds que le dveloppement du mdicament atteint l'tape o la substance active est produite pour une utilisation dans les mdicaments pour essais cliniques, les fabricants doivent assurer que les substances actives sont fabriques dans des installations adaptes, avec des procdures appropries de production et de contrle assurant la qualit de la substance active. 19.2. Qualit 19.20 Des concepts de BPF appropris doivent tre appliqus la production des substances actives utilises en essais cliniques avec un mcanisme adapt d'approbation de chaque lot. 19.21 Une unit (ou des units) qualit indpendante de la production doit tre mise en place pour l'approbation ou le refus de chaque lot de la substance active utilise en essais cliniques. 19.22 Certaines fonctions de contrle habituellement ralises par l'unit qualit peuvent tre ralises par d'autres units organisationnelles. 19.23 Les mesures de la qualit doivent inclure un systme de contrle des matires premires, des articles de conditionnement, des intermdiaires et des substances actives. 19.24 Les problmes relatifs au procd et la qualit doivent tre valus. 19.25 L'tiquetage des substances actives prvues pour tre utilises en essais cliniques doit tre contrl de manire approprie et doit identifier la matire comme tant destine une utilisation pour essais cliniques. 19.3. Equipements et installations 19.30 Pendant toutes les phases du dveloppement clinique incluant l'utilisation d'installations ou de laboratoires petite chelle pour fabriquer les lots des substances actives pour essais cliniques, des procdures doivent tre en place pour s'assurer que les quipements sont talonns, propres et aptes leur utilisation prvue. 19.31 Des procdures pour l'utilisation des installations doivent garantir que les matires sont manipules de manire minimiser les risques de contamination et de contamination croise. 19.4. Contrle des matires premires 19.40 Les matires premires utilises dans la production des substances actives pour essais cliniques doivent tre values par contrle, ou reues avec une analyse du

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fournisseur et tre soumises un test d'identification. Lorsqu'une matire est considre comme dangereuse, une analyse du fournisseur peut suffire. 19.41 Dans certains cas, l'aptitude d'une matire premire tre utilise peut tre dtermine avant son utilisation sur la base de son acceptabilit dans des ractions petite chelle (par exemple, par un test d'utilisation) plutt que par contrle analytique seul. 19.5. Production 19.50 La production des substances actives utilises en essais cliniques doit tre documente dans des cahiers de laboratoire, des dossiers de lot, ou par d'autres moyens appropris. Ces documents doivent inclure l'information sur l'utilisation des matires en production, sur les quipements, les procds, et les observations scientifiques. 19.51 Les rendements attendus peuvent tre plus variables et moins bien dfinis que ceux fixs pour les procds de lots commerciaux. Des enqutes la suite de variations de rendement ne sont pas exiges. 19.6. Validation 19.60 La validation des procds pour la production des substances actives pour essais cliniques est normalement inapproprie lorsqu'un seul lot est produit, ou lorsque les modifications du procd pendant le dveloppement de la substance active rendent la reproduction d'un lot difficile ou inexacte. La combinaison des contrles, de l'talonnage et, si ncessaire, de la qualification des quipements, garantit la qualit de la substance active pendant sa phase de dveloppement. 19.61 La validation des procds doit tre conduite en conformit avec le chapitre 12 lorsque les lots sont produits pour un usage commercial, mme dans le cas dune production de lots chelle pilote ou rduite. 19.7. Modifications 19.70 Des modifications sont attendues pendant le dveloppement au fur et mesure de l'acquisition des connaissances et de l'augmentation d'chelle de la production. Toute modification dans la production, les spcifications ou les procdures de contrle doivent tre convenablement enregistres. 19.8. Contrle en laboratoire 19.80 Tant que les mthodes analytiques utilises pour valuer un lot de substance active pour essais cliniques ne peuvent pas encore tre valides, elles doivent tre scientifiquement fondes. 19.81 Un systme de mise en rserve d'chantillons de tous les lots doit tre en place. Ce systme doit garantir qu'une quantit suffisante de chaque chantillon mis en rserve est conserve pendant une dure approprie aprs l'approbation, l'arrt temporaire ou dfinitif d'une demande. 19.82 Lattribution dune date de premption ou de recontrle telle que dfinie au point 11.6 s'applique aux substances actives existantes utilises en essais cliniques. Pour les nouvelles substances actives le point 11.6 ne s'applique pas aux phases prliminaires des essais cliniques. 19.9. Documentation

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19.90 Un systme doit tre en place pour garantir que l'information acquise pendant le dveloppement et la fabrication des substances actives pour essais cliniques est documente et disponible. 19.91 Le dveloppement et la mise en uvre des mthodes analytiques utilises pour appuyer la libration d'un lot de substance active pour essais cliniques doivent tre documents de manire approprie. 19.92 Un systme de conservation des enregistrements de production et de contrle et des documents doit tre utilis. Ce systme doit garantir que les enregistrements et les documents sont conservs pendant une dure approprie aprs l'approbation, l'arrt temporaire ou dfinitif d'une demande.

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20.

GLOSSAIRE

Adjuvants de procd Matires, lexception des solvants, utilises comme une aide la fabrication d'un intermdiaire ou d'une substance active et qui ne participent pas elles-mmes une raction chimique ou biologique (par exemple, adjuvant de filtration, charbon actif etc.). Article de conditionnement Tout matriel destin protger l'intermdiaire ou la substance active pendant le stockage ou le transport. Assurance qualit (AQ) Lensemble de toutes les dispositions prises avec les objectifs de s'assurer que toutes les substances actives sont de la qualit requise pour leur usage prvu, et que des systmes qualit sont maintenus. Biocharge Niveau et nature des microorganismes (par exemple indsirables ou non) qui peuvent tre prsents dans les matires premires de base, les matires premires de dpart de la substance active, les intermdiaires et les substances actives. La contamination microbienne ne doit pas tre considre comme une contamination moins que les niveaux dfinis ne soient dpasss ou que des microorganismes indsirables naient t dtects. Contamination Introduction non intentionnelle dimpurets de nature chimique ou microbiologique, ou de matire trangre, l'intrieur ou la surface d'une matire premire, d'un intermdiaire, ou d'une substance active, pendant la production, l'chantillonnage, le conditionnement ou le reconditionnement, le stockage ou le transport. Contamination croise Contamination d'une matire ou d'un produit par une autre matire ou par un autre produit. Contrle de la qualit (CQ) Vrification ou contrle de la conformit aux spcifications. Contrle du procd Voir contrle en cours de procd Contrle en cours de procd (ou contrle du procd) Vrifications ralises pendant la production afin de surveiller et, si ncessaire, d'ajuster le procd et / ou de s'assurer que l'intermdiaire ou la substance active sera conforme ses spcifications. Critres d'acceptation Limites numriques, fourchettes, ou autres mesures adaptes pour l'acceptation des rsultats des contrles. Critique Dcrit une tape de procd, une condition du procd, une exigence de contrle, ou tout autre paramtre ou point pertinents qui doivent tre matriss l'intrieur de critres prdtermins pour garantir que la substance active est conforme ses spcifications.
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Date de premption Date appose sur le contenant ou l'tiquette d'une substance active, spcifiant la dure pendant laquelle la substance active est suppose rester l'intrieur des spcifications tablies pour sa dure de vie si elle est stocke dans des conditions dfinies, et aprs laquelle elle ne doit plus tre utilise. Date de recontrle Date laquelle une matire doit tre rexamine afin de s'assurer qu'elle est encore apte tre utilise. Ecart Dviation par rapport une instruction approuve ou un standard tabli. Etalonnage Dmonstration qu'un instrument ou qu'un appareil particulier fournit des rsultats l'intrieur de limites spcifies par comparaison avec ceux fournis par une rfrence ou un standard de rfrence traable sur une gamme de mesures approprie. Fabricant sous contrat Fabricant ralisant certaines oprations de fabrication pour le compte du fabricant d'origine. Fabrication Toutes les oprations de rception des matires, de production, de conditionnement, de reconditionnement, d'tiquetage, de rtiquetage, de contrle de la qualit, de libration, de stockage et de distribution des substances actives ainsi que les contrles associs. Impuret Tout composant prsent dans l'intermdiaire ou la substance active et qui n'est pas lentit dsire. Intermdiaire Matire produite pendant les tapes de production d'une substance active qui subira des modifications molculaires supplmentaires ou des purifications avant de devenir une substance active. Les intermdiaires peuvent ou non tre isols. (Note : ces bonnes pratiques concernent uniquement les intermdiaires produits aprs le point dfini par la socit comme tant celui partir duquel dbute la production de la substance active). Jus mre Liquide rsiduel qui subsiste aprs les procds de cristallisation ou d'isolement. Un jus mre peut contenir des matires n'ayant pas ragi, des intermdiaires, une certaine concentration en substance active et / ou en impurets. Il peut tre utilis dans un procd ultrieur. Lot Quantit spcifie de matire produite par un procd ou une srie de procds, de telle sorte qu'elle soit homogne l'intrieur de limites spcifies. En cas de production continue, un lot peut correspondre une fraction dfinie de la production. La taille du lot peut tre dfinie soit par une quantit fixe, soit par la quantit produite pendant un intervalle de temps fix.

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Matire Terme gnral utilis pour dsigner les matires premires (matires premires de dpart, ractifs, solvants), les adjuvants de procd, les intermdiaires, les substances actives, les articles de conditionnement et d'tiquetage. Matire premire Terme gnral utilis pour dsigner les matires premires de dpart, les ractifs et les solvants destins tre utiliss dans la production des intermdiaires ou des substances actives. Matire premire de dpart de la substance active Matire premire, intermdiaire, ou substance active utilis pour la production d'une substance active et incorpor en tant que fragment structural significatif dans la structure de la substance active. Une matire premire de dpart d'une substance active peut tre un produit du commerce, une matire achete chez un ou plusieurs fournisseurs sous contrat ou accord commercial, ou produite en interne. Les matires premires de dpart de la substance active ont normalement des proprits chimiques et une structure dfinies. Mdicament Forme pharmaceutique dans son conditionnement dfinitif pour la mise sur le march. Numro de lot Combinaison unique de chiffres, de lettres et / ou de symboles qui identifie un lot et partir de laquelle la traabilit de la production et de la distribution peut tre tablie. Procdure Description documente des oprations raliser, des prcautions prendre et des mesures appliquer, directement ou indirectement lies la fabrication d'un intermdiaire ou d'une substance active. Production Toutes les oprations mises en oeuvre dans la prparation d'une substance active, depuis la rception des matires, en passant par le procd et jusqu'au conditionnement de la substance active. Profil d'impurets Description des impurets identifies et non identifies prsentes dans la substance active. Protocole de validation Plan crit prcisant comment la validation doit tre conduite et dfinissant les critres d'acceptation. Par exemple, le protocole pour un procd de fabrication identifie les quipements du procd, les limites des paramtres critiques ou les limites opratoires critiques, les caractristiques du produit, l'chantillonnage, les donnes de contrle collecter, le nombre de lots de validation, et les rsultats acceptables pour les contrles. Qualification Action de prouver et de documenter qu'un quipement ou ses systmes auxiliaires sont installs convenablement, travaillent correctement et conduisent rellement aux rsultats attendus. La qualification fait partie de la validation, mais les tapes de qualification elles seules ne constituent pas une validation de procd.

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Quarantaine Statut des matires isoles physiquement ou par d'autres moyens efficaces en attendant une dcision ultrieure dacceptation ou de rejet. Rendement attendu Quantit de matire ou pourcentage du rendement thorique escompt, tout stade appropri de la production, bas sur les donnes prcdentes issues du laboratoire, du pilote ou de la fabrication. Rendement thorique Quantit qui serait produite tout stade appropri de la production, base sur la quantit de matire qui doit tre utilise, en l'absence de toute perte ou d'erreur dans la production relle. Retraitement spcifique Soumettre un intermdiaire ou une substance active qui n'est pas conforme aux standards ou aux spcifications, une ou plusieurs tapes diffrentes de celles du procd de fabrication tabli, afin d'obtenir un intermdiaire ou une substance active de qualit acceptable (par exemple, recristallisation avec un solvant diffrent). Retraitement standard Introduire un intermdiaire ou une substance active en amont du procd, y compris sil nest pas conforme aux standards ou aux spcifications, en rptant une tape de cristallisation ou d'autres tapes chimiques ou de traitement physique appropries (par exemple, une distillation, une filtration, une chromatographie, un broyage), qui sont parties intgrantes du procd de fabrication tabli. La poursuite d'une tape du procd aprs un contrle en cours de procd montrant que l'tape est inacheve est considre comme faisant partie du procd de fabrication, et nest pas considre comme un retraitement standard. Signature (sign) Voir la dfinition de sign. Sign (Signature) Enregistrement de la personne qui a ralis une action ou une revue particulire. Cet enregistrement peut tre des initiales, une signature complte crite la main, un sceau personnel, ou une signature lectronique authentifie et scurise. Solvant Liquide organique ou inorganique utilis comme support pour la prparation de solutions ou de suspensions dans la fabrication d'un intermdiaire ou d'une substance active. Substance active ou substance pharmaceutique Toute substance ou mlange de substances destins tre utiliss pour la fabrication d'un mdicament et qui, lorsqu'ils sont utiliss dans la production d'un mdicament, devient un principe actif du mdicament. De telles substances sont destines fournir une activit pharmacologique ou un autre effet direct pour le diagnostic, la gurison, le traitement, lattnuation ou la prvention des maladies, ou produire un effet sur la structure et la fonction du corps.

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Spcification Liste de contrles, de rfrences des mthodes analytiques et de critres d'acceptation appropris, qui sont des limites numriques, des fourchettes, ou d'autres critres pour le contrle dcrit. Elle tablit un ensemble de critres auxquels une matire doit se conformer pour tre considre comme acceptable pour son utilisation prvue. "La conformit aux spcifications" signifie que la matire, lorsqu'elle est contrle conformment aux mthodes analytiques rpertories est conforme aux critres d'acceptation rpertoris. Substance pharmaceutique Voir substance active Substance de rfrence primaire Substance dont il a t dmontr par un ensemble de contrles analytiques approfondis qu'elle est une matire authentique de haute puret. Cette substance peut tre : (1) obtenue partir d'une source officiellement reconnue, ou (2) prpare par une synthse indpendante, ou (3) obtenue partir dune matire existante de la production de haute puret, ou (4) prpare par purification supplmentaire d'une matire existante de la production. Substance de rfrence secondaire Substance de qualit et de puret tablies, tel que dmontr par comparaison une substance de rfrence primaire, utilise comme substance de rfrence pour les analyses de routine en laboratoire. Systme informatique Ensemble de composants matriels et leurs logiciels associs, conus et assembls pour raliser une fonction spcifique ou un groupe de fonctions. Systme informatis Un procd ou une opration intgre au moyen dun systme informatique. Unit(s) qualit Unit organisationnelle indpendante de la production qui exerce la fois les responsabilits de l'assurance de la qualit et du contrle de la qualit. Cela peut tre sous la forme d'units AQ et CQ spares, ou d'une seule personne ou d'un groupe de personnes, selon la taille et la structure de l'organisation. Validation Programme document qui apporte un haut degr d'assurance qu'un procd spcifique, une mthode ou un systme, fournira de manire rgulire un rsultat conforme des critres d'acceptation prdtermins.

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FIN DE DOCUMENT

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