Du bon usage du mdicament

Dr G. Mutti/Phototake/CNRI

Cellule dun cancer

du colon

Oncopharmacologie
De la pathognie la stratgie
Cet article est le premier
de la srie

ONCOPHARMACOLOGIE
Prochains articles :

Les cytotoxiques
Les adjuvants
Lhormonothrapie
Lavenir proche

a cancrologie ou oncologie
est une spcialit aujourdhui
reconnue. Elle touche la biologie molculaire, la gntique, la
virologie, limmunologie, la cytologie, lanatomopathologie et bien
sr la thrapeutique, fonde sur
la connaissance de la pharmacologie et du mcanisme daction
des anticancreux. Ce sont ces
derniers domaines que lon appelle loncopharmacologie. La
cancrologie est donc avant
tout pluridisciplinaire et cest la
raison de la cration des centres
de lutte contre le cancer. Le mdecin gnraliste a sa place
dans cette quipe, entre autres
pour expliquer au patient les traitements, leurs effets et leurs
risques.

Erratum

Analgsiques
morphiniques mineurs
Une coquille sest glisse dans
larticle de Pharmacologie Analgsiques endognes et mdicaments opiodergiques publi dans
AIM 62.
Propofan est bien sr compos
de dextropropoxyphne, paractamol et cafine (et non codine). Nos
lecteurs auront certainement rectifi deux-mmes.
Par ailleurs, le tramadol est
commercialis sous deux noms de
spcialit : Topalgic, mais aussi
Contramal.

Dans ces quelques chapitres

doncopharmacologie, il nest pas

question daborder les protocoles
thrapeutiques qui voluent en
fonction des dcouvertes, mais de
donner les grandes lignes des traitements, en sachant que de
grandes transformations sont
prvoir, avec sans doute lintroduction de la thrapie gnique
grande chelle. Nous assistons
dj au passage progressif de la
chimiothrapie classique, utilisant
des toxiques pour les cellules en
voie de multiplication, des traitements plus adapts de type hor-

monologique et immunologique.
Dj apparaissent les traitements
de rediffrenciation des cellules
cancreuses en cellules saines et
les anti-adhsifs, qui auront pour
rle dempcher la dissmination
mtastatique.
Les cancers sont des prolifrations cellulaires inappropries, c'est--dire non lies la
rparation dune lsion ou au renouvellement des cellules. Cette
prolifration est dclenche par
des vnements alatoires, en
rapport avec une vulnrabilit
gntique ou avec des substances cancrignes (toxiques,
virus, radiations ionisantes) :
mutation dun oncogne
(gne impliqu dans la rgulation
de la division cellulaire) ;
mutation supprimant la fonction dun anti-oncogne (gne qui
rgule la multiplication cellulaire) ;
rarrangement chromosomique permettant lexpression
anormale dun gne non mut.
Ces processus conduisent la
formation dun clone de cellules
transformes.
Une cellule transforme nest
pas une cellule anormale dans la
mesure o elle est histocompatible et par consquent non dtruite par nos systmes de dfense immunitaire. Cest une
cellule qui se multiplie indfi-

niment, condition que les apports nutritifs soient suffisants.

Cest aussi une cellule jeune, non
diffrencie et indpendante
des autres cellules environnantes
et de leurs facteurs de croissance
ou de rpression. Cest enfin une
cellule qui se modifie au cours
du temps avec lapparition de rsistances au traitement, ou lacquisition dans son gnome de
nombreuses proprits comme la
scrtion de protases, lexpression ou la suppression de rcepteurs, lexpression ou la suppression de facteurs de croissance ou
de substances chimiotactiques.
Dans la plupart des cas, la
suppression des tumeurs solides
par un acte chirurgical reste la
base du traitement, mais cet
acte est pratiquement toujours
complt par la radiothrapie
et/ou la chimiothrapie. Le but
est dassurer la gurison ou tout
au moins daugmenter la dure
de survie par un contrle locorgional et gnral. Remarquons
que lablation trs prcoce dune
tumeur non mtastase est la
seule possibilit actuelle de gurison dfinitive, do lintrt des
dpistages systmatiques et des
explorations performantes.

Pr Jean-Robert Rapin
(pharmacologue, Dijon)

Pathognie de la cellule cancreuse

Le dveloppement dune tumeur est la consquence de la
multiplication dun clone particulier de cellules partir dune
seule cellule fondatrice. Lvnement premier est donc laltration initiale dun gne cellulaire qui normalement rgule
la division cellulaire et la diffrenciation pour un tissu donn.

CARCINOGENES EXOGENES
Gnes du mtabolisme
des carcinognes
exognes

Goudrons

Virus

Tabac

3 Mtastases

Les novaisseaux laissent passer des cellules tumorales qui vont dissminer, par la circulation sanguine et lymphatique, dans tout lorganisme.
Les organes les plus vasculariss (foie) sont les plus touchs par cette dissmination. Les cellules tumorales ainsi vhicules vont se fixer grce
des molcules protiques dadhrence (intgrines) sur la paroi des capillaires, puis, avec laide des protases, elles digrent et traversent la membrane basale qui entoure le capillaire et tout recommence (voir AIM 49).
Quand la tumeur est trs petite (moins de 2 mm), il ny a pas encore
de mtastases. Celles-ci exigent une volution de la tumeur initiale.

Histoire naturelle dun cancer

du gnome
1 Modification
et dveloppement incontrl

Plusieurs gnes pour faire un cancer

Les techniques de biologie molculaire ont
permis de dcrire deux types de gnes normaux impliqus dans la cancrogense : les
pro-oncognes, qui participent, aprs leur activation en oncognes, la transformation maligne des cellules, et les anti-oncognes, qui
sont normalement suppresseurs de loncogense. Ce sont parfois les mmes ! Rappelons
lexemple du gne de la protine p53 (voir AIM
n 14) dont lactivit normale est anti-oncogne,
alors que sa mutation en fait un oncogne.

Dautres types de gnes peuvent galement participer aux diffrentes tapes de la

cancrogense, comme ceux des enzymes de
rparation de lADN ou des enzymes de dtoxification des carcinognes exognes, ou
comme les gnes agissant sur la dissmination des mtastases (gnes des facteurs de
croissance vasculaire notamment).
Les cancers sont par consquent dorigine
multifactorielle : il faut plusieurs altrations
gniques pour observer loncogense.

Les gnes codant pour des protines rgulatrices de la croissance et de la multiplication cellulaire sont altrs. Les modifications touchant ces
facteurs ou ces inhibiteurs de croissance provoquent
un accroissement incontrl de la population cellulaire tumorale. Des scrtions denzymes permettent lenvahissement local.

Passage de cellules
tumorales dans
les novaisseaux

Rayons X

Cellule cancreuse

Enzymes
lytiques

Cellule mtastatique

Circulation
de cellules
tumorales
dans le sang

Rupture
de la basale
Cellules
malignes

Dbut
de la prolifration
mtastatique

Facteurs
angiogniques

LES GENES
INTERVENANT
DANS L'ONCOGENESE
Un grand nombre de gnes interviennent dans la cancrogense, divers niveaux. Certains
ne font quexercer une fonction
normale, dtourne par le processus cancreux (en jaune).
Dautres sont altrs : oncognes activs, anti-oncognes
inactivs

Cellules
invasives

No-vaisseaux
tumoraux

Cellules
saines
Oncognes

activs

2 Angiogense

Gnes de rparation
de lADN

Gnes de dissmination mtastatique

Gnes de rsistance la chimiothrapie
Anti-oncognes

taines leucoses La liste nest pas exhaustive.

Sur les dizaines de milliers de produits chimiques actuellement commercialiss, moins de deux mille ont
t tudis. Cest dire le risque potentiel, dautant moins prvisible que ce
sont souvent les mtabolites forms
dans lorganisme (par laction du cytochrome P450 sur ces produits) qui sont
carcinognes.
Les virus dits oncognes
Il est heureux que la plupart des virus qui infectent une cellule sy multiplient puis la lysent. Les virus oncognes, eux, ne prolifrent pas dans la
cellule mais modifient dfinitivement

Jusqu 1 ou 2 millimtres de diamtre,

le clone tumoral se dveloppe seul, en utilisant directement les lments nutritifs apports par le sang. Mais les cellules loignes
des vaisseaux souffrent dhypoxie. De nouvelles mutations se produisent, afin de consti-

tuer un tissu conjonctif et des novaisseaux

qui assurent la nutrition de la tumeur.
Les cellules cancreuses synthtisent des
nombreuses protases (en particulier les mtalloprotases zinc ou calcium) qui dtruisent la membrane fibreuse qui entoure la
tumeur. Les facteurs angiogniques sont syn-

thtiss par les cellules cancreuses ellesmmes, mais aussi par les fibroblastes et les
macrophages activs qui lentourent.
Toute tumeur cancreuse est constitue
dune part, de cellules tumorales, dautre
part, dun stroma ou tissu nourricier de cellules pithliales ou conjonctives.

Les principaux mdicaments anticancreux

inactivs

De nombreuses causes de mutations

Les agents physico-chimiques
Depuis plus de deux sicles, on
connat la relation entre la suie du charbon et les cancers du scrotum chez les
ramoneurs. Depuis, de nombreuses
preuves ont mis en cause un agent
chimique dans un type de cancer. Citons les rayonnements UV dans les cancers de la peau, les goudrons dans les
pithliomas (comme laffaire du ptrole
de lErika vient de le rappeler), le tabac
dans les cancers bronchiques et vsicaux, le tabac et lalcool dans les cancers de loro-pharynx, lamiante dans les
msothliomes pleuraux, les amines aromatiques dans les cancers de la vessie,
le chlorure de vinyle dans les angiosarcomes du foie, le benzne dans cer-

Amarrage
au niveau
dun autre
organe

Lsion paritale
et traverse
du vaisseau

ses proprits : cest la transformation

maligne.
Parmi les virus impliqus dans les
cancers humains, citons le virus de lhpatite B dans le carcinome hpatocellulaire, le virus dEpstein-Barr dans le lymphome de Burkitt et le cancer du
nasopharynx, le papillomavirus dans le
cancer du col utrin, le HTLV-1 dans le
lymphome T, le VIH dans le sarcome de
Kaposi. Dautres paramtres, encore inconnus, expliquent que ces cancers
napparaissent que chez certains individus infects par le virus.
Les radiations ionisantes sont
des carcinognes bien connus. Cest la
radiocarcinogense des radiologues, des

Les cytotoxiques
survivants dHiroshima et Nagasaki
comme de ceux de Tchernobyl.
Certains cancers, de faible frquence, sont lis la transmission dun
gne autosomique dominant. Cest le
cas de 5 % des cancers du sein, dun
faible nombre de cancers coliques, des
syndromes endocriniens multiples et du
syndrome de Li-Fraumeni.
Enfin, des maladies rares dues
une anomalie chromosomique peuvent prdisposer au cancer, en particulier si lanomalie porte sur les gnes de
rparation de lADN (xeroderma pigmentosum, syndrome de Bloom, ataxietlangiectasie).

Dans une tumeur, les cellules ne sont pas toutes au mme

stade de rplication. Malgr la formation de novaisseaux, les apports nutritifs sanguins sont insuffisants : certaines cellules proches
des capillaires sont en multiplication rapide, dautres plus loignes
sont quiescentes (pour sortir de cet tat, il leur faut du calcium, des
nutriments et des facteurs de croissance).
Diffrents protocoles rpondent cet tat de choses. On a
imagin de recruter les cellules quiescentes en administrant des facteurs de croissance (corticodes), de synchroniser toutes les cellules
une mme phase de division cellulaire (poisons fusoriaux) et dutiliser des mdicaments dtruisant les cellules ce stade. Dautres
protocoles comportent lutilisation de plusieurs cytotoxiques agissant aux diffrents stades de la multiplication cellulaire.
Les mdicaments utiliss peuvent tre classs en :
antimtabolites (analogues des nuclosides, des bases puriques ou pyrimidiques, de lacide folique, de lure qui inhibent la
synthse de lADN en prenant la place des mtabolites normaux).
agents alkylants (provoquent des lsions de lADN qui inhibent
sa rplication).
inhibiteurs des topo-isomrases (bloquent la rplication de
lADN).
agents intercalants et scindants (qui inhibent la synthse des
acides nucliques).
antifusoriaux, poisons du fuseau (drivs de la pervenche) ou
stabilisants du fuseau (taxodes). Ils inhibent la synthse des microtubules du fuseau ou augmentent la polymrisation de la tubuline.
Des adjuvants (anti-mtiques par exemple) sont ncessaires
pour permettre dutiliser des doses efficaces de cytotoxiques en compensant leurs effets secondaires. Leur rle est aujourdhui capital.

Lhormonothrapie
Certains cancers sont dits hormono-dpendants : les cellules tumorales comprennent
des rcepteurs spcifiques certaines hormones, qui jouent le rle de facteurs de croissance. Dans ce cas, les thrapies utilisent :
lablation ou la suppression chimique de
la glande endocrine o a lieu la synthse de
lhormone ;
linhibition des stimulines hypothalamohypophysaires ;

lutilisation dantagonistes spcifiques

qui se fixent sur les rcepteurs et empchent
les hormones naturelles dagir.
Dautres types de cellules cancreuses possdent galement des rcepteurs qui peuvent
tre bloqus, mais ce blocage nest quune thrapeutique adjuvante aux cytotoxiques, la diffrence des cancers hormono-dpendants,
pour lesquels un traitement purement hormonal peut suffire.

Les thrapeutiques du proche avenir

La chirurgie reste le geste le plus important dans le cas des tumeurs solides localises. Mais
la chimiothrapie continue de se dvelopper dans plusieurs directions innovantes.
Rediffrencier les cellules non limines par le chirurgien, do de nombreuses tudes
sur les facteurs (rtinodes par exemple) qui permettraient une cellule cancreuse de retrouver
sa fonction physiologique tout en contrlant nouveau sa rplication. Certaines thrapies gniques, visant lincorporation dans les cellules malades dun fragment dADN indispensable
la synthse des anti-oncognes ou des pro-oncognes, vont dans le mme sens.
Empcher lextension de la tumeur en utilisant des substances inhibitrices de langiogense comme les anti-mtalloprotases, ou des substances empchant la fixation des cellules
mtastatiques (anti-adhsines, anti-intgrines).
Enfin, stimuler les dfenses naturelles par certains facteurs de croissance, certaines cytokines spcifiques ou par immunothrapie ( vaccin ).

Prochain article : Les cytotoxiques