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Le point sur

Klotho, sirtuines, ubiquinones:


trois molcules de la longvit
Dr Nathalie Cartier
La mort est gntiquement dtermine. Lanalyse molculaire dans des modles animaux de molcules
impliques dans le vieillissement a permis didentifier ce jour trois rseaux de ce processus
complexe : la voie insuline/IGF mettant en scne lhormone circulante Klotho, les mcanismes
gouvernant la rponse la restriction calorique dans lesquels les sirtuines ont un rle essentiel,
la chane mitochondriale de transfert dlectrons impliquant les ubiquinones.

ous les tres vivants doivent mourir. Dans la


mythologie grecque, ce sont les trois filles de
Zeus et de Thtis qui dterminent la dure de
la vie : Klotho, Lakhesis et Atropos. Klotho file le fil
de la vie, Lakhesis dtermine sa longueur et Atropos
le coupe lorsque lheure de mourir est arrive. Notre
histoire moderne a fait de klotho (Kt) un gne, rcemment identifi, dont labsence provoque un vieillissement prmatur chez la souris, et la surexpression
prolonge au contraire la dure de vie, inaugurant lre
des gnes du vieillissement.

Klotho, lipides et la voie


de linsuline/IGF1
Klotho est une hormone circulante ; sa liaison
un rcepteur de surface des cellules entrane lautophosphorylation du rcepteur de linsuline et linhibition de la voie de signalisation de linsuline et de
IGF1. Klotho induit donc une rsistance linsuline.
Comment une rsistance linsuline, considre
comme une composante essentielle de la rduction de
lesprance de vie lie au syndrome mtabolique, peut-

Sources :
Nathalie Cartier est directeur de recherche
lInserm U745 (Hpital Saint-Vincent de Paul).

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elle au contraire prolonger la vie ? Elle prvient la


surcharge en lipides en rduisant la disponibilit
en glucose, substrat lipognique de la voie insulinique. Les cellules charges en lipides sont vulnrables la mort programme (lipoapoptose). La rduction du contenu lipidique intracellulaire via
Klotho pourrait augmenter le seuil de lapoptose
et prolonger la vie des cellules. Cette forme de linsulino-rsistance bnfique pour la sant est un mcanisme dallongement de la dure de la vie conserv
au cours de lvolution. Elle contraste avec la forme
classique dinsulino-rsistance associe lobsit qui,
elle, est une consquence de la surcharge en lipides et
non une faon de la prvenir.
Les cellules charges en lipides ne sont pas seulement vulnrables la lipoapoptose mais aussi dautres
lsions apoptotiques. Cela rsulte probablement de
laugmentation de la production despces ractives doxygne (ROS pour reactive oxygen species)
et de cramides et dune rduction de la protection
anti-apoptotique assure par la superoxyde dismutase
et la catalase. Au contraire, les cellules dpltes en
lipides sont remarquablement rsistantes aux dommages induits par les cytokines, les substances
toxiques et la raction immunologique. Enfin, une
autre consquence du blocage de la signalisation insulinique par klotho est la diminution de la translocation du transporteur Glut-4 la membrane. Le glucose
est alors exclus de certaines cellules, limitant la formation de malonyl-CoA, premier produit de la voie
de la lipogense et puissant inhibiteur de loxydation
des acides gras.
La dcouverte de klotho a des implications pour
la longvit humaine. Un allle de Kt, qui influence
lactivit catalytique et le trafic intracellulaire de Kt
ltat homozygote est sous-reprsent chez les individus gs, ce qui souligne le rle de Kt dans la survie chez lhomme. Si, comme on le pense, la surcharge
lipidique et la lipotoxicit sont responsables du syndrome mtabolique, il sera important de dterminer si
Kt endogne est plus bas chez les individus concerns
que chez les individus minces en bonne sant ; il deviendrait ainsi possible didentifier les sujets risque

de dvelopper un syndrome mtabolique et de dvelopper des mesures prventives.


Si Kt augmente la dure de vie en maintenant lhomostasie lipidique cellulaire, il est probable que
dautres hormones lipo-rgulatrices peuvent galement allonger la vie. Les deux autres hormones qui
induisent une insulino-rsistance, la rsistine et les
TNF alpha, pourraient avoir le mme pouvoir. La
leptine et ladiponectine, qui toutes deux stimulent
loxydation des acides gras et diminuent les lipides intracellulaires via lactivation de protines kinases
AMP-c dpendantes, pourraient galement allonger
la dure de la vie.

Sirtuines, rduction
calorique, longvit
et maladies
neurodgnratives
La surnutrition augmente laction de linsuline et
de IGF1, augmentant le contenu en lipides. Lexercice et la rduction calorique rduisent au contraire
les lipides intracellulaires et allongent lesprance
de vie. Leffet de rduction lipidique et dallongement de la vie lis la restriction calorique et lexercice dans plusieurs espces serait mdi par les
membres dune autre famille de gnes de la longvit : les sirtuines.
Famille unique denzymes (histones dsactylases
NAD+/-dpendantes), les sirtuines (SIR pour Silent
Information Regulator) contrlent de multiples processus biologiques, en particulier le vieillissement.
Leur surexpression prvient linstabilit gnomique des squences dADN rptes, phnomne
cl du vieillissement, et conduit une augmentation
notable (30 %) de la dure de vie de diffrents organismes infrieurs (levures, vers et mouche). Cette action sur la protection et la survie des cellules passe
par le contrle du cycle cellulaire et de lapoptose, et
2006 A.I.M. 119

Production de
radicaux libres
impliqus dans le
processus de
vieillissement

O2

Production de
superoxides

O2

Fistine
Restriction
calorique

Resvratrol
Cyt bH

O
O

Synthse des
ubiquinones

OH2

Exercice

Cyt bL
Sirtuines

O
O2

O2

Production de
superoxides

Catalase
SOD2

ADP+Pi

ATP

FOX01

Noyau

Tlomrases

Apoptose
Vieillissement cellulaire
Mcanismes de rponse
la restriction calorique
ATP

ADP+Pi

3
NAD+
Mitochondrie

Cycle
de
Krebs

NADH

Apoptose
Vieillissement cellulaire

La surexpression des sirtuines prvient


linstabilit gnomique des squences
ADN rptes, phnomne cl du
vieillissement.

CO2 ( 2 H+)

Oxydation dacides gras


AMPc

Actyl-CoA

Lipogense

O2
Acides
gras

Pyruvate

Lactate

Actyl-CoA

ATP (+ 2 H+)
Glucose ADP+Pi

Rcepteur
insuline

Rcepteur
klotho

Voie de la chane mitochondriale

Voie insuline/IGF1
GLUT-4

Resistine
TNF

Une cascade complexe de ractions


doxydo-rductions caractrise la voie
des ubiquinones.
Klotho

Leptine ?
Adiponectine ?

Insuline/IGF1

1 Klotho se fixe sur son


rcepteur membranaire.
2 Il sen suit une rsistance
linsuline et secondairement
une inhibition de loxydation
des acides gras.
3 Cela se traduit par une
diminution de lapoptose
et un ralentissement du
vieillissement cellulaire.

Jusqu rcemment, on pensait que les mcanismes qui contrlent le vieillissement taient immensment complexes et impossibles dissquer
au niveau molculaire, mais lanalyse gntique des modles animaux a rvolutionn cette conception. Trois rseaux contrlent le processus
du vieillissement. La voie insuline/IGF1, la chane mitochondriale de transfert dlectrons, et les mcanismes qui gouvernent la rponse la
restriction calorique. Quant aux tlomres, horloge biologique lchelle cellulaire, le contrle de leur taille est lchelle de lorganisme entier
une arme double tranchant, au confluent du vieillissement et de loncognse.

par linhibition de lactivit chromatinienne, grce


la dsactylation des histones qui entourent la chromatine du noyau.
Un autre mcanisme daction de ces dsactylases est le contrle du mtabolisme. Sirt1 contrle
le mtabolisme du glucose hpatique travers la rA.I.M. 119 - 2006

gulation du coactivateur de PPARgamma et lactivit de diffrents facteurs de transcription comme


p53, NF-KB ou FOX01. Sirt1 est donc un volant mtabolique systmique majeur ; il fonctionne comme
un dtecteur de nutriments, transformant les changements dtat nutritionnel en modulations du mta-

bolisme cellulaire, vritable dcodeur entre la restriction calorique et la dure de vie.


Par ailleurs, de petites molcules polyphnoliques
isoles de plantes soumises un stress sont des activateurs des sirtuines (STAC pour sirtuin activa-

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Tlomres : au confluent du vieillissement et du cancer


La snescence, tat darrt dfinitif de la croissance, est le devenir invitable de toutes les cellules. Cet arrt de rplication est li la physiologie des tlomres, squences rptes dADN qui constituent lextrmit des chromosomes et sont progressivement raccourcies chaque mitose. La longueur des tlomres
constitue lhorloge biologique des cellules, dfinissant le nombre de divisions dont elles disposent. Quand la longueur critique est atteinte, les processus de contrle du cycle cellulaire se mettent en
place, avec arrt du cycle et apoptose. La clbre Dolly, clone partir dune cellule de brebis, a fait les
frais de ce raccourcissement des tlomres, puisquelle a hrit de lge cellulaire de sa mre et a vieilli trs
prmaturment
La perte du contrle ce niveau
et lactivation des mcanisme de
rparation de lADN (tlomrases)
entranent une instabilit gnomique et la cancrisation des cellules. La tlomrase est donc une arme
double tranchant, capable certes de
donner aux cellules une plus longue
dure de vie, mais aussi de les immortaliser avec des consquences trs nfastes au niveau de lorganisme entier.
Pas question donc pour le moment den
faire une cible anti-ge !

La loi du raccourcissement
des tlomres ne sapplique
pas toutes les cellules !
Le raccourcissement des tlomres
peut tre assimil une horloge interne
qui enregistre le vieillissement de la
cellule. Grce une activit tlomrase
positive, les cellules pidermiques de la
peau chappent en partie cette rgle,
bnficiant dune longvit exceptionnelle. En effet, elles voient leurs tlomres rpars au fur et mesure des
divisions cellulaires, du moins durant
un certain temps. Paradoxalement,
alors que les cellules souches pidermiques constituent un pool permanent
de cellules permettant le renouvellement de lpiderme, il nest pas certain
que la longue dure de vie de ces cellules particulires soit lie une activit tlomrase. Quant aux fibroblastes
du derme, qui se renouvellent peu, ils
ne sont que trs peu atteints par le raccourcissement des tlomres au cours
du vieillissement et restent gntiquement stables, bien quils nexpriment
pas dactivit tlomrase.

Chromosome
Tlomre
Tlomre
Centromre
Pendant la vie
embryonnaire, puis
chez lenfant,
les rplications dADN
sont nombreuses.
Le raccourcissement
de lADN est
compens par
lactivit de la
tlomrase.
La longueur du
chromosome reste
stable.

Tlomrase

Rplication

Chez ladulte,
la tlomrase est
inactive (sauf dans les
cellules de la ligne
germinale).
Le chromosome
raccourcit avec lge.

ting compounds) et augmentent les dfenses cellulaires. Parmi elles le resvratrol, issu de la mdecine chinoise et galement contenu dans le vin rouge.
Cette rsistance au stress passe probablement par un
mcanisme proche de celui de la restriction calorique, connue pour augmenter lesprance de vie des
mammifres, en retardant lapparition des pathologies lies lge (cancers, maladies cardiaques, diabte et neurodgnrescence). Ces activateurs de
sirtuines, notamment le resvratrol, sont des molcules thrapeutiques potentielles dans les maladies
neurodgnratives, et lintrt ventuel de leur
utilisation dans la maladie de Huntington vient
dtre dmontr.
La chore de Huntington est caractrise par lapparition progressive, partir de 40 ans, de mouvements incontrls et dune dtrioration cognitive.
Elle est lie une expansion de trinuclotides CAG
dans le gne de la Huntingtine, codant une srie anormalement longue de glutamines responsables de la
formation dinclusions intranuclaires crbrales, en-

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Tlomre

tranant un dysfonctionnement neuronal et la mort cellulaire. Le resvratrol supprime les effets dltres de
la huntingtine mute in vitro. La fistine, une autre
classe dactivateurs de sirtuines, semble encore
plus efficace pour protger les neurones.
Ces rsultats ouvrent des perspectives dans
dautres maladies neurodgnratives, en particulier
la maladie dAlzheimer (AD). En effet dans des modles dAD, la restriction calorique active les sirtuines et a un effet protecteur antioxydant et activateur sur la consommation en oxygne et sur les
fonctions cellulaires. Le rle protecteur du
resvratrol sur les neurones pourrait passer par un
effet anti-apoptotique, le maintien du transport
axonal et la prvention de la formation de peptides A toxiques dans les neurones des patients.
Des recherches sont en cours pour valuer lintrt
de lactivation des sirtuines, via la restriction calorique ou des activateurs pharmacologiques, pour prvenir lapparition des symptmes dans des modles
animaux de ces maladies.

Mitochondrie et longvit
La chane de transport dlectrons (ECT) est le
principal consommateur doxygne de la cellule. Situe dans la membrane interne de la mitochondrie,
cest une cascade complexe de ractions doxydo-rduction qui utilise lnergie de substrats varis du mtabolisme pour permettre la production dATP, principal transporteur dnergie de la cellule. Cependant
0,4 % 4 % de loxygne molculaire nest que partiellement rduit et conduit la production de radicaux libres toxiques, les ions superoxide (O2-). Ds
les annes 1950, on a pens que la rduction de lactivit mtabolique, en diminuant la production de ROS
(reactive oxygen species), devrait accrotre la longvit. Les ROS produites par la voie des ubiquinones
sont rapidement et efficacement dtoxifies par la superoxide dismutase et la catalase. Mais les ROS qui
chappent cette dtoxification peuvent conduire
lapparition de molcules non fonctionnelles (protines carbonyls ou lipides peroxids) qui perturbent
lhomostasie cellulaire et la survie. Ces modifications augmentent avec lge. Les ROS peuvent galement endommager lADN, en particulier mitochondrial, qui code plusieurs sous-units de lECT,
lorigine dun cercle vicieux catastrophique, o la production de ROS augmente sa propre production. Le
rle des ubiquinones dans le processus de longvit
est suggr par leffet de la mutation du gne clk1,
qui code une enzyme cruciale pour la synthse des
ubiquinones et est directement li au mtabolisme mitochondrial. La souris htrozygote pour clk1 a une
dure de vie allonge ; elle produit de lenzyme permettant la synthse dubiquinone, mais prsente, au
niveau de ses hpatocytes, des vnements clonaux
de perte dhtrozygotie (LOH) qui conduisent lapparition de clones mutants homozygotes rsistants au
stress oxydatif et lapoptose. Comment une simple
modification locale dans le foie peut-elle gnrer un
phnotype systmique aussi complexe que lallongement de la dure de la vie ? Une explication est que
les mitochondries hpatiques sont un facteur limitant
de la dure de vie, une ide qui nest pas nouvelle. En
produisant moins de ROS, les clones clk1-/- diminueraient les lsions oxydatives et accrotraient la
longvit.
2006 A.I.M. 119