UE1-B Pharmacologie

Les médicaments du risque thrombogène artériel ou veineux

Antiagrégants plaquettaires
- Inhibiteurs cyclooxygénases : aspirine et dérivés
- Inhibiteurs des récepteurs de l’adénosine : clopidogrel
- Inhibiteurs de l’adhésion plaquettaire
Anticoagulants
- Inhibiteurs directs ou indirects de la thrombine
- Antivitamine K
Thrombolytiques : activateurs du plasminogène
- Streptokinase et urokinase
- Activateurs tissulaires du plasminogène recombinant

I. Maladie thromboembolique veineuse

- Embolie troisième cause de mortalité cardiovasculaire après IDM et AVC

- Fréquence >1% après 75 ans
- 3 facteurs :
 Stase veineuse : déjà un risque de thrombose
 Lésion vasculaire
 Etat d’hypercoagulabilité constitutionnelle ou acquis
- Diagnostic clinique :
 Veineuse : signe local/général de constitution de caillots dans la veine (douleur,
œdème, chaleur, dilatatation veineuse, fièvre modérée)
 Embolie pulmonaire : dyspnée, douleur pleurale, polypnée, râles crépitants
- Diagnostic paraclinique : echo-doppler, gaz du sang, scintigraphie, dosage des dimères

II. Maladie thromboembolique artérielle

a. Fibrillation auriculaire (facteur majeur d’AVC)

Oreillettes ne se contractent pas, ventricules qui fibrillent, tachyarythmie.

Thrombus vont naitre dans ces oreillettes et vont avoir des conséquences au niveau de la
circulation cérébrale
L’efficacité des antiagrégants diminue avec l’âge  anticoagulant chez les personnes âgées

b. Infarctus

Migration d’un embole qui va se détacher d’une artère pour aller boucher un territoire
coronarien.
S’exprime sous forme électrocardiographique par un sus décalage ST.
Urgence thérapeutique : tout se joue dans les premières heures
Facteurs qui font qu’on a gagné en termes de pronostic :

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- Augmentation des re-perfusions par pose de stent en urgence

- Bithérapie antiplaquettaire/anticoagulant rapidement efficace
- + statine quel que soit le niveau de cholestérol
- Dans le suivi thérapeutique, on ajoute par la suite des anticoagulants
- Délai plus court d’appel au 15

Complications :
- Hemodynamiques
- Rythmiques
- Mécaniques, rupture de pilier mitral
- Thromboemboliques

III. Cibles des médicaments

1. Agrégation plaquettaire

Adhésion à l’endothélium vasculaire

Production de thromboxane A2 et libération d’ADP activant des auto-récepteurs
3 types de médicaments qui bloquent l’adhésion de la plaquette au caillot
- Aspirine  inhibiteur de la COX
- 3 produits = clopidogrel, pasugrel, ticadégrol  bloquent le récepteur à l’adénosine P2Y12,
inhibent l’agrégation plaquettaire
- inhibiteurs des récepteurs Gp IIb/IIIa médicaments injectables de la phase aiguë surtout.

3 types d’utilisation de ces médicaments :

- Voie orale au long cours
 Primaire : prévention chez les patients à risque : diabète, HTA, syndromes
myéloprolifératifs
 Secondaire : patients ayant déjà fait un AVC ou infarctus
- Voies orales à utilisation spécifique transitoire
- Voies injectables : utilisation spécifique

a. Voie orale

Inhibiteurs de COX 1 : diminuent la production de thromboxane A2

- Irréversibles : aspirine 75-325mg
- Réversibles : flurbiprofène 100mg en 2 prises : utile si aspirine temporairement contre-
indiquée.

Inhibiteurs de la voie de l’adénosine diphosphate (ADP)

- Inhibiteurs de la recapture de l’ADP – également vasodilatateurs : indication spécifique en
prévention chez les porteurs de prothèses valvulaires.
Dipyridamole : l’ADP va être métabolisée pour être réutilisée en périphérie et pas par la
plaquette.

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- Antagonistes des récepteurs P2Y12 de l’ADP : thienopyridine : clopidogrel (PLAVIX), se fixe

par 2 ponts disulfures après activation par P450 : risque thromboembolique global

Indications :
Prévention primaire : ASPIRINE
- Monothérapie dans les situations de risque cardiovasculaire élevé
- Association avec le clopidogrel quand contre-indications des anticoagulants

Prévention secondaire :
- Monothérapie : aspirine ou clopidogrel si CI à l’aspirine
 Après AVC ou AIT (accident ischémique transitoire)
 Cas d’arthérite oblitérante des membres inférieurs (AOMI)
- Bithérapie : aspirine + clopidogrel
 Après infarctus du myocarde ou pose de stent
 Si sus-décalage ST : ajout d’un thrombolytique
- Bithérapie : aspirine + prasugrel ou aspirine + ticagrélor
 Dans les suites de syndrome coronarien aigu ou ICT (intervention coronarienne
transcutanée)

b. Voie parentérale

Aspirine injectable : Kardégic ®

- phase aigue de l’IDM puis relai par voie orale
- inhibiteurs des récepteurs Gp IIb-Ia
- indications spécifiques
 Syndrome ischémique en phase aigue
 Angioplastie
 Pose de stent
En cas de chirurgie adaptation au cas par cas

2. Coagulation

Les anticoagulants sont plus efficaces sur la thrombose veineuse que les antiagrégants.

a. Produits inhibiteurs indirects de la thrombine

Héparine
- Non fragmentée, agit sur l’antithrombine III en amplifiant son action sur le facteur Xa mais
aussi sur le facteur Iia.
 Utilisable chez le sujet âgé en cas d’IR ou en cas de grossesse
 Suivi du traitement : indice du temps de céphaline activée
 Risque de thrombopénie induite par l’héparine

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- Bas poids moléculaire : en fonction de leurs poids moléculaires elles vont agir sur le Iia ou le
Xa, on pourra déterminer leur rapport (Xa/IIa) afin de déterminer leur fonction.
 Pas de surveillance en pratique
 Surveillance de l’activité anti Xa en cas de clairance créatinine <60ml/min  contre
indiquée en cas d’IR sévère
- Héparinoïdes HBPM :
 Substitus de l’héparine en cas de thrombocytopénie
 Activent l’action de l’antithrombine III sur le facteur Xa. Dosées en activité UI anti-Xa

Indications :
- prophylaxie : protocoles spécifiques, prévention au cours des chirurgie à risque modéré ou
élevé ou traitement curatif
- traitement des accidents veineux ou artériels

Points particuliers :
- Antagonisme possible par le sulfate de protamine de l’activité anti Xa
- Risque de thrombocytopénie avec HNF et HBPM
 Se déclenche au 7e jour, faire 2 NFS/semaine
 Prendre le relai des antivitamine K en cas d’accident thromboembolique dès le 1 er
jour
- Nourrisson : besoins 20-30% supérieurs à l’adulte

RIVAROXABAN : agit directement sur le facteur Xa en l’inhibant, évolution des indications en

fonction des essais cliniques.
- 1e étape : prévention des événements thromboemboliques veineux chez l’adulte avec
intervention chirurgicale programmée hanche/genou
- 2e étape : traitement des thromboses veineuses profondes, prévention des embolies
systémiques, patients en fibrillation auriculaire
- 3e étape : traitement et prévention des récidives des EP
- Posologies adaptées à l’IR
- Contre-indication si insuffisance hépatique
- Prendre au moment du repas, interactions pharmacocinétiques

APIXABAN (ELIQUIS ®) : prévention des AVC et des embolies systémiques chez patients en
fibrillation auriculaire non valvulaire.

b. Produits inhibiteurs directs de la thrombine

Inhibiteurs parentéraux de la thrombine :

- Bivalirudine (ANGIOX ®) : intervention coronaire sur un infarctus ou angor instable
- Argtroban (ARGANOVA ®) : Dérivé de synthèse de la L-arginine : patients en
thrombocytopénie nécessitant une intervention percutanée.

Inhibiteurs oraux de la thrombine :

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DABIGATRAN : agit directement sur le facteur Iia (thrombine). Prodrogue (gélule à ne pas
déconditionner)
Indications :
- Prévention des thromboses veineuses dans les chirurgies de la hanche et du genou
- Prévention des AVC et embolies systémiques chez l’adulte avec fibrillation auriculaire non
valvulaire associée à des facteurs de risque : antécédents familiaux, FES<40%, IC de type 2,
75 ans ou 65 ans + DT2, HTA, coronaropathies

Interactions : de type pharmacocinétique

Contre-indications : précautions : IR, insuffisance hépatique

ANTIVITAMINE K
Indications :
- Cardiopathies emboligènes : prévention des complications thromboemboliques en rapport
avec certains troubles du rythme auriculaire, certaines valvulopathies mitrales, les prothèses
valvulaires
- Prévention des complications thromboemboliques des IDM compliqués : thrombus mural,
dysfonction ventriculaire gauche sévère, dyskinésie emboligène, en relai de l’héparine

Mécanisme :
- Produisent leurs effets anticoagulants par inhibition de la vitamine K époxyde réductase
dont l’action est de réduire la vitamine K
- Vitamine K réduite est le cofacteur d’une carboxylase qui convertit l’acide glutamique en
acide gamma-carboxyglutamique
- 4 facteurs de coagulation vitamine K dépendants (II, VII, IX, X)

Posologie et surveillance du Traitement :

- adaptation posologique en fonction de l’INR par le temps de prothrombine
- autocontrôle par CoagucheK
- Objectif variable en fonction de la posologie :
 Non traité : temps x1
 Objectif standard : temps x2-3
 Si valvulopathie : temps x3-4
- Si AVK en relai de l’héparine : mise en route du traitement en association avec l’héparine,
puis on stoppe l’héparine une fois l’INR obtenu et stable 2 jours

Contre-indications et précautions d’emploi :

- hypersensibilité
- insuffisance hépatique : adapter la posologie grâce au paramètre spécifique
- insuffisance rénale sévère : adapter la posologie
- Associations avec :
 L’acide acétylsalicylique et les AINS pyrazolés : risque hemorragique par
renforcement de l’activité anticoagulante

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 Miconazole utilisé par voie générale ou en gel buccal : inhibiteur de la métabolisation

 augmente l’activité
 Millepertuis : activateur de la métabolisation  diminution de l’activité
 Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques : aspirine, fibrates
- Régime alimentaire : apport régulier par l’alimentation pour ne pas perturber l’équilibre de
l’INR
- Relai AVK/inhibiteurs oraux de la thrombine : Situation à risques thrombogènes ou
hémorragiques importants :
 Relai : AVK  inhibiteurs thrombine oraux, arrêter les AVK puis introduire l’inhibiteur
de la thrombine quand l’INR est <2
 Relai : inhibiteurs de thrombine oraux  AVK, introduire l’AVK à la posologie
standard initiale avant arrêt de l’inhibiteur

Attention aux insuffisances de traitement car c’est ce qui pose le plus de problèmes. Passage
de l’un à l’autre en relai est une situation simple.