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Mécanismes des maladies allergiques

Éditeurs de la série : Joshua A. Boyce, MD, Fred Finkelman, MD et William T. Shearer, MD, PhD

Mécanismes moléculaires et cellulaires de l'allergie alimentaire et de la

tolérance alimentaire

R. Sharon Chinthrajah, MD,un, b, e* Joseph D. Hernandez, MD, PhD,b,c,e* Scott D. Boyd, MD, Ph.D.,c,e
Stephen J. Galli, MD,c,d,e-et Kari C. Nadeau, M.D., Ph.D.un, b, e- Stanford, Californie

L'ingestion d'antigènes inoffensifs, y compris les protéines alimentaires, entraîne

normalement une absence de réponse immunitaire locale et systémique dans un Abréviations utilisées
processus appelé tolérance orale. La tolérance orale aux protéines alimentaires est APC : cellule présentatrice d'antigène

probablement intimement liée aux mécanismes responsables de la tolérance gastro- DC : Cellule dendritique

intestinale à un grand nombre de microbes commensaux. Nous passons ici en revue DNFB : 2,4-Dinitrofluorobenzène
EPIT : Immunothérapie épicutanée
notre compréhension actuelle des mécanismes immunitaires responsables de la
Foxp3 : Forkhead box protein 3 GALT :
tolérance orale et comment les perturbations de ces mécanismes pourraient favoriser
Tissu lymphoïde associé à l'intestin
la perte de tolérance orale et le développement d'allergies alimentaires. Les rôles du
GPR : récepteur couplé aux protéines G
microbiome commensal dans la promotion de la tolérance orale et l'association de la
Cellule M : Cellule micropliée
dysbiose intestinale avec l'allergie alimentaire sont discutés. Des preuves de plus en MLN : ganglion lymphatique mésentérique
plus nombreuses soutiennent que la sensibilisation cutanée aux antigènes alimentaires OIT : Immunothérapie orale
est un mécanisme possible conduisant à l'échec du développement ou à la perte de la OVA : Ovalbumine
tolérance orale. L'objectif de l'immunothérapie des allergies alimentaires est d'induire SCFA : Acide gras à chaîne courte SLIT :
une désensibilisation soutenue ou même une véritable tolérance orale à long terme Immunothérapie sublinguale Treg : T

aux allergènes alimentaires par des mécanismes qui pourraient en partie se régulateur

chevaucher avec ceux associés au développement de la tolérance orale naturelle. (J

Allergy Clin Immunol 2016;137:984-97.)

Mots clés:Allergie alimentaire, microbiome, sensibilisation, désensibilisation,

immunothérapie, tolérance, cellules T régulatrices, basophiles, mastocytes, Discutez de cet article sur le blog du JACI Journal Club :
cellules dendritiques www.jacionline.blogspot.com.

Pour maintenir la tolérance immunitaire, le système immunitaire doit

Depuis les départements deunMédecine,bPédiatrie,cpathologie, etdMicrobiologie et
L'immunologie et laeCentre Sean N. Parker pour la recherche sur les allergies et l'asthme, École de
médecine de l'Université de Stanford.
* Ces auteurs ont participé à ce travail à part égale.
- Ces auteurs ont contribué à parts égales à ce travail en tant que co-auteurs seniors.
Soutenu par le Sean N. Parker Center for Allergy and Asthma Research; National
Les instituts de santé accordent R01 AR067145 (à SJG) et U19AI10420901 (à SJG, KCN,
SDB et RSC); le prix Mylan Anaphylaxis de l'American Academy of Allergy, Asthma &
Immunology et l'Institut de recherche sur la santé de l'enfant/Fondation Lucile
Packard pour la santé des enfants (à JDH); Stanford CTSA (UL1 TR001085); et le
Département de pathologie de l'Université de Stanford.
Divulgation d'un conflit d'intérêts potentiel : RS Chinthrajah a reçu une subvention du
National Institutes of Health (NIH) et a eu des études parrainées par DBV et
Aimmune. JD Hernandez a reçu des honoraires de consultant de LEK Consulting et a
reçu des subventions de l'American Academy of Allergy, Asthma & Immunology et
du NIH. SJ Galli a reçu des subventions du NIH et de l'Université de Stanford. Les
autres auteurs déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêts pertinent.
Reçu pour publication le 21 janvier 2016 ; révisé le 17 février 2016; accepté pour pub-
lication le 18 février 2016.
Auteur correspondant : Kari C. Nadeau, MD, PhD, Division des soins pulmonaires et critiques
Care Medicine, Department of Medicine, Sean N. Parker Center for Allergy and
Asthma Research, Stanford University, Stanford University School of Medicine,
269 Campus Dr, CCSR 3215, MC 5366, Stanford, CA 94305-5101. E-mail:
knadeau@stanford.edu.
Le symbole CrossMark avertit les lecteurs en ligne lorsque des mises à jour ont été apportées à l'article, telles
que des errata ou des corrections mineures
0091-6749
http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2016.02.004
Les termes en gras et en italique sont définis dans le glossaire à la page 985.
non seulement être capable de distinguer les antigènes du soi des non-soi,
mais aussi de faire la distinction entre les antigènes du non-soi inoffensifs
et les antigènes du non-soi menaçants. Le tractus gastro-intestinal
représente un défi unique pour le système immunitaire en faisant ces
distinctions et en maintenant la tolérance pour plusieurs raisons. C'est la
plus grande interface entre le corps et le milieu extérieur, la muqueuse
intestinale ayant une surface de plus de 300 m2.1
En tant que tel, il rencontre une quantité et une diversité énormes d'antigènes
étrangers représentant des antigènes du non-soi (c'est-à-dire > 30 kg de
protéines alimentaires chaque année),2ainsi que les produits de trillions de
bactéries résidentes représentant plus de 1000 espèces.3
Le maintien de la tolérance nécessite des interactions complexes entre les cellules
non immunitaires et les cellules constituant le tissu lymphoïde associé à l'intestin
(GALT), qui contient 1012cellules lymphoïdes par mètre d'intestin et plus de cellules
productrices d'immunoglobulines que le reste du corps.4,5Ces cellules doivent agir de
concert pour limiter les réponses inflammatoires aux bactéries résidentes et aux
protéines alimentaires qui pourraient entraîner des lésions tissulaires, maintenir les
microbes confinés à l'intestin et reconnaître et répondre aux agents pathogènes
pouvant causer des lésions ou des maladies des tissus. Le fait de ne pas parvenir à un
équilibre approprié dans ces rôles peut entraîner une perte de tolérance, entraînant
des maladies inflammatoires, telles que les maladies inflammatoires de l'intestin, ou
des réponses à des antigènes alimentaires inoffensifs, tels que ceux survenant chez les
patients atteints de maladie cœliaque etIgE-allergies alimentaires médiatisées.

984
J ALLERGY CLIN IMMUNOL
VOLUME 137, NUMÉRO 4
GLOSSAIRE
un4b7:Une intégrine exprimée sur les lymphocytes qui favorise le retour des lymphocytes
T dans les tissus lymphoïdes associés à l'intestin grâce à sa liaison à la molécule
d'adhésion cellulaire de l'adressine muqueuse, qui est présente sur les veinules
endothéliales hautes des organes lymphoïdes muqueux.
CELLULES PRESENTANT L'ANTIGENE (CPA):Cellules qui présentent des antigènes par l'intermédiaire
des CMH sur leurs surfaces aux récepteurs des lymphocytes T sur les lymphocytes T.
Ara h 1, Ara h 2 :Protéines trouvées dans les cacahuètes qui sont connues pour être des antigènes
alimentaires.
unVb8 :Un membre de la famille des intégrines des protéines transmembranaires qui
médie l'adhésion cellule-cellule et cellule-matrice extracellulaire.
B220 :Une isoforme CD45 et un marqueur de cellule B couramment utilisé exprimé
principalement sur tous les lymphocytes B de souris.
BUTYRATE :Un acide gras à chaîne courte et un métabolite majeur de la
fermentation microbienne dans la lumière du côlon qui s'est avéré être un
médiateur essentiel de la réponse inflammatoire du côlon. Sans butyrates pour
l'énergie, les cellules épithéliales du côlon subissent une autophagie et meurent.
CCR7 :Un récepteur de chimiokine impliqué dans l'adhésion et la migration des cellules
immunitaires. Les signaux médiés par ce récepteur régulent l'homéostasie des lymphocytes T dans
les ganglions lymphatiques et facilitent la migration des DC (par exemple, de l'intestin vers les
ganglions lymphatiques mésentériques).
CCR9 :Un récepteur de chimiokine impliqué dans l'adhésion et la migration des cellules
immunitaires. Il a également été démontré que CCR9 favorise la migration des
lymphocytes T (cellules T) vers le tractus gastro-intestinal.
CD11c :Une molécule de surface cellulaire exprimée sur de nombreuses cellules immunitaires, avec une
abondance particulièrement élevée sur de nombreuses cellules dendritiques.
CD14 :Un corécepteur pour le LPS bactérien et d'autres modèles moléculaires associés à
des agents pathogènes, tels que l'acide lipotéichoïque, qui est exprimé sur des sous-
ensembles de monocytes, de cellules dendritiques et d'autres cellules hématopoïétiques.
CD45 :Une protéine tyrosine phosphatase liée à un récepteur qui est exprimée sur
tous les leucocytes.
TOXINE CHOLÉRA :Une protéine hautement toxique sécrétée par la bactérie Vibrio
cholerae,qui provoque une grave inflammation gastrique chez les animaux. Il est souvent
utilisé comme adjuvant pour induire une réponse immunitaire dans des expériences
biologiques.
SITES CPG :Régions de l'ADN où un nucléotide cytosine apparaît à côté d'un
nucléotide guanine séparés par seulement 1 phosphate. La méthylation de
la cytosine dans les sites CpG d'un gène peut désactiver le gène par
régulation épigénétique.
CX3CR1 :Un récepteur de chimiokine impliqué dans l'adhésion et la migration des cellules
immunitaires. Il est exprimé sur un sous-ensemble de cellules phagocytaires dans
l'intestin grêle.
CELLULES DENDRITIQUE (DC) :Cellules présentatrices d'antigènes professionnelles
qui relient les systèmes immunitaires inné et adaptatif en capturant puis en
présentant les antigènes aux cellules T.
AIDE FOLLICULAIRE T (TFH) CELLULES:Un sous-ensemble spécifique de lymphocytes T effecteurs qui
circulent vers les zones de lymphocytes B des tissus lymphoïdes secondaires, par exemple par le
biais d'interactions médiées par le récepteur de chimiokine CXCR5 et son ligand, CXCL13. JFHles
cellules peuvent réguler le développement des cellules B spécifiques de l'antigène et la production
d'anticorps.
IL FAIT :Petites molécules qui déclenchent une réponse immunitaire uniquement lorsqu'elles sont liées de
manière covalente à un grand transporteur, généralement un antigène protéique.
IgA :La principale immunoglobuline trouvée dans les sécrétions muqueuses. L'IgA
sécrétoire est résistante à la dégradation par les enzymes protéolytiques dans le tractus
gastro-intestinal, où elle assure une protection contre les agents pathogènes.
IgE :Un anticorps (immunoglobuline) associé à l'immunité de type 2, y compris les réponses
allergiques. Trouvés uniquement chez les mammifères, les anticorps IgE se lient aux allergènes et
peuvent aider à renforcer la résistance de l'hôte aux parasites (par exemple, les helminthes et les
protozoaires) et à augmenter la résistance aux venins chez les souris. Lorsqu'il est lié aux allergènes
et aux FcεRI sur les basophiles et les mastocytes, l'agrégation induite par l'antigène et les IgE du
FcεRI peut déclencher la libération d'histamine, de protéases, de prostaglandines, de leucotriènes,
de chimiokines et de cytokines.
IgG4:Un sous-type d'immunoglobuline IgG, IgG4peut être produit en partie pour
atténuer l'inflammation en aidant à réduire les processus médiés par le récepteur
Fc (FcR).
CHINTHRAJAH ET AL985
IL-5 :Une cytokine majeure de maturation et de différenciation exprimée par TH2 cellules et
éosinophiles chez les souris et les sujets humains. Il a été démontré que l'IL-5 joue un rôle
déterminant dans l'inflammation éosinophile chez les patients souffrant de maladies
allergiques.
IL-6 :Cytokine impliquée dans une grande variété d'états pathologiques associés à
l'inflammation, elle est impliquée dans la maturation des cellules B et s'est avérée
être un pyrogène endogène capable d'induire de la fièvre chez les patients atteints
de maladies ou d'infections auto-immunes.
IL-10 :Cytokine produite principalement par les monocytes et, dans une moindre
mesure, par les lymphocytes (en particulier les cellules Treg) et les mastocytes qui
a des effets pléiotropes dans l'immunorégulation et l'inflammation en limitant la
réponse immunitaire aux agents pathogènes et en limitant ainsi les dommages à
l'hôte.
IL-22 :Une cytokine qui a des fonctions importantes dans la défense de l'hôte à la fois au niveau des
surfaces muqueuses et dans la réparation des tissus. Il semble être unique en ce qu'il est produit
par les cellules immunitaires, y compris les sous-ensembles de cellules T auxiliaires et les
lymphocytes innés, mais agit principalement sur les cellules stromales non hématopoïétiques, en
particulier les cellules épithéliales, les kératinocytes et les hépatocytes.
IL-25 :Une cytokine connue pour être impliquée dans l'immunité muqueuse. Il
induit la production des cytokines de type 2 IL-4, IL-5 et IL-13.
IL-33 :Appartenant à la famille des cytokines IL-1, l'IL-33 stimule puissamment la
production de cytokines de type 2. C'est un ligand du récepteur IL-33 (IL1RL1), un
récepteur de la famille IL-1 qui est exprimé sélectivement sur TH2 cellules et
mastocytes.
FC INHIBITEURgRÉCEPTEURS :Récepteurs qui régulent à la baisse les réponses
inflammatoires médiées par les complexes immuns sur les phagocytes et
l'activation induite par les IgE et les antigènes des mastocytes et des basophiles
lorsqu'ils sont réticulés avec le Fc stimulateurgrécepteurs (FcgRs).
CELLULES LYMPHOÏDES INNÉES (ILC) :Cellules immunitaires innées qui appartiennent à la
lignée lymphoïde mais qui ne peuvent pas répondre de manière spécifique à l'antigène car
elles ne possèdent pas de récepteur des cellules B ou T. Les ILC sont un groupe de cellules
récemment décrit avec des fonctions physiologiques analogues à certains égards aux
cellules T auxiliaires et aux cellules tueuses naturelles cytotoxiques. Ils ont un rôle dans
l'immunité protectrice et la régulation de l'homéostasie et de l'inflammation. Il a été
démontré que leur dérégulation contribue à la pathologie et aux maladies immunitaires,
telles que les allergies et les maladies auto-immunes.
MHC CLASSE II :Un complexe qui présente un antigène dérivé de protéines
extracellulaires au CD41Cellules T.
TÉTRAMÈRES DU CMH :Complexes tétramères MHC-peptide marqués par fluorescence qui
permettent la détection directe, la quantification et la caractérisation phénotypique des
lymphocytes T spécifiques de l'antigène en utilisant la cytométrie en flux.
CELLULES MICROPLIÉES (CELLULES M) :Cellules épithéliales spécialisées du tractus
gastro-intestinal qui prélèvent des antigènes.
OVALBUMINE :La protéine la plus abondante trouvée dans le blanc d'œuf, l'ovalbumine est
un allergène bien caractérisé utilisé dans les études immunologiques chez la souris.
LIGAND OX40-OX40 :Membres de la superfamille du TNF exprimés sur une variété
de cellules, y compris les CD4 activés1et CD81Cellules T. Il a été démontré que le
complexe ligand OX40-OX40 (OX40L) régule la production de cytokines à partir des
cellules T (y compris la différenciation en TH2), les cellules présentatrices
d'antigène, les cellules tueuses naturelles et les cellules T tueuses naturelles et
modulent également la signalisation des récepteurs de cytokines. Chez la souris,
les cellules Treg peuvent inhiber directement la dégranulation dépendante du
FcεRI des mastocytes par contact cellule-cellule impliquant des interactions OX40-
OX40L entre les cellules Treg et les mastocytes, respectivement. Le complexe
OX40-OX40L joue un rôle central dans le développement de multiples maladies
inflammatoires et auto-immunes.
PROPIONATE :Un acide gras à chaîne courte et un métabolite majeur de la fermentation
microbienne dans l'intestin humain avec des effets putatifs sur la santé qui s'étendent au-
delà de l'épithélium intestinal.
L'ACIDE RÉTINOÏQUE:Amétabolite dérivé du rétinol (vitamine A) qui joue un rôle
important dans la croissance et la différenciation cellulaire, y compris la
différenciation des cellules Treg.
ENTÉROTOXINE B STAPHYLOCOCIQUE :Un superantigène produit par la
bactérieStaphylococcus aureusqui provoque la libération de cytokines.
986CHINTHRAJAH ET AL
L'inflammation induite par l'entérotoxine B staphylococcique peut favoriser
l'inflammation allergique.
TGF-b :Cytokine sécrétée par de nombreux types de cellules, y compris les macrophages et
les mastocytes, qui contrôle la prolifération, la différenciation cellulaire et d'autres
fonctions dans la plupart des cellules. Il favorise également la différenciation des cellules
Treg et des cellules B sécrétant des IgA.
LYMPHOPOIETIN STROMAL THYMIQUE (TSLP):Cytokine produite principalement par des
cellules non hématopoïétiques (par exemple, des cellules épithéliales), qui stimule la
maturation des lymphocytes T par l'activation des cellules présentatrices d'antigène, telles
que les cellules dendritiques et les macrophages.
Les éditeurs souhaitent remercier Kristina Bielewicz, MS, pour la préparation de ce glossaire.
Cette revue se concentrera sur les mécanismes complexes sous-jacents au développement
de la tolérance naturelle aux antigènes alimentaires et sur la manière dont ceux-ci pourraient
se décomposer chez les sujets souffrant d'allergies alimentaires et d'anaphylaxie à médiation
IgE. Nous discuterons également de la manière dont les approches expérimentales
immunothérapeutiques, dont certaines sont actuellement en essai clinique, ont le potentiel de
restaurer la tolérance alimentaire.
CAPTURE, DIFFUSION ET PRESENTATION DE
L'ANTIGENE
Les protéines potentiellement immunogènes sont d'abord soumises à une
dénaturation et à une dégradation par digestion dans l'intestin. Le fait que ces
processus puissent jouer un rôle dans la prévention de la sensibilisation aux antigènes
alimentaires a été démontré dans plusieurs modèles. L'administration concomitante
d'antiacides avec des protéines de poisson à des souris a entraîné une augmentation
des taux d'IgE réactives avec les protéines de poisson et une augmentation de la
réactivité des lymphocytes T par rapport à celle observée chez les souris ayant reçu des
protéines de poisson seules.6ce qui implique que l'acide diminue directement
l'antigénicité de la protéine en dénaturant la protéine ou influence indirectement
l'antigénicité en affectant la protéolyse ou l'absorption de la protéine.7Des observations
similaires ont été faites dans un modèle murin d'allergie aux noisettes, et il existe une
corrélation positive chez les sujets humains avec l'utilisation d'antiacides et la
sensibilisation aux allergènes alimentaires.8
Les antigènes placés dans des microsphères acryliques et ainsi protégés à la fois
de la dénaturation acide et de la protéolyse enzymatique peuvent induire une
allergie chez les animaux auparavant tolérants àovalbumine (OVULE).9
Les protéines et les peptides qui survivent à la dénaturation et à la digestion
dans l'intestin peuvent traverser la barrière épithéliale par plusieurs
mécanismes potentiels, y compris la diffusion paracellulaire, la transcytose à
travers les cellules épithéliales intestinales, l'endocytose par cellules micropliées
(cellules M),et prélèvement par processus luminaux de CX3CR11cellules (Fig. 1,
UN).10-14Les cellules épithéliales intestinales pourraient également présenter
directement des antigènes aux lymphocytes T dans l'intestin, car elles peuvent
exprimerCMH classe IIsur les surfaces basolatérales sous certaines conditions.
15-17On ne sait pas à ce stade quels mécanismes sont les plus importants dans la
promotion de la tolérance orale et de la sensibilisation alimentaire.
Certaines cellules spécialisées sont impliquées dans le prélèvement d'antigènes
dans l'intestin par des mécanismes distincts. Les cellules M sont un type de cellule
épithéliale recouvrant le GALT (y compris les plaques de Peyer) qui ont un glycocalyx
réduit, une bordure en brosse irrégulière et des microvillosités réduites. Les cellules M
s'engagent activement dans la phagocytose et la transcytose des antigènes
particulaires (y compris les microbes) et, moins efficacement, des macromolécules
solubles de la lumière intestinale.15,18,19Bien qu'une étude ait démontré que le ciblage
des antigènes protéiques solubles vers les cellules M facilitait l'induction de la tolérance
à l'OVA,20d'autres études ont démontré que la tolérance aux antigènes solubles pouvait
être induite même en l'absence de patchs de Peyer trouvés sous les cellules M, ce qui
implique que le transport facilité par les cellules M vers les patchs de Peyer
J ALLERGIE CLIN IMMUNOL
AVRIL 2016
CELLULES RÉGLEMENTAIRES DE TYPE 1 (TR1) :Un sous-ensemble de cellules T
régulatrices qui sont Foxp32et induite par l'activation chronique de CD41Cellules T
par antigène en présence d'IL-10 et qui médient leurs effets suppresseurs par la
sécrétion d'IL-10.
CELLULES LYMPHOÏDES INNÉES DE TYPE 2 (ILC2) :Les ILC2 peuvent produire le TH2
cytokines IL-4, IL-5, IL-9 et IL-13 en réponse aux infections par les helminthes. Ils
ont également été impliqués dans le développement de l'inflammation allergique.
Ils ont besoin d'IL-7 pour leur développement, qui active 2 facteurs de
transcription, RORunet GATA3.
ne joue pas un rôle essentiel dans la tolérance orale.21-23Unepopulationde CD11c1les
cellules myéloïdes de la lamina propria qui expriment CX3CR1 peuvent étendre les
processus cellulaires dans la lumière intestinale et prélever des antigènes sans
compromettre les jonctions serrées ou l'intégrité épithéliale.10,12Ces cellules ne
migrent pas vers les ganglions lymphatiques mésentériques (MLN) et ne peuvent pas
activer les cellules T naïves mais peuvent transmettre des antigènes aux cellules
migratrices voisines.cellules dendritiques (CD).13,24-26
Il a été estimé que 2% des protéines luminales intestinales peuvent traverser la
barrière épithéliale intactes27puis être disséminés localement ou systémiquement par
le sang ou la lymphe. Les protéines alimentaires peuvent être détectées dans le sang
des souris et des sujets humains peu de temps après avoir mangé.28,29Les antigènes
alimentaires peuvent alors être présentés par voie conventionnelleles cellules
présentatrices d'antigènes (APC ;par exemple, les DC) ou les APC non conventionnelles
(par exemple, les cellules endothéliales sinusoïdales du foie, les cellules de Kupffer ou
les DC plasmacytoïdes), où, en l'absence de signaux de costimulation, l'antigène est
susceptible d'induire une tolérance.13,30,31
Un rôle potentiel de la dissémination systémique des antigènes dans la
tolérance est étayé par des études démontrant que le transfert de sérum
de souris nourries peut induire une tolérance32et que le shunt du flux
sanguin portal peut inhiber le développement de la tolérance orale.33,34
Localement, dans l'intestin CD11c1CD1031Les DC migrent de la lamina
propria vers les MLN dans unCCR7-manière dépendante, portant des
antigènes qui apparaissent critiques pour le développement de la
tolérance orale.35-37L'inhibition du drainage normal des ganglions
lymphatiques et du trafic lymphocytaire par lymphadénectomie
mésentérique, la transplantation de l'intestin grêle (sans ligature des
vaisseaux lymphatiques) ou le déficit en CCR7 a tous empêché l'induction
de la tolérance orale chez la souris.37
La façon dont l'absorption, la diffusion et/ou la présentation de l'antigène
peuvent différer chez les personnes souffrant d'allergie alimentaire plutôt que
de tolérance alimentaire et l'importance de ces différences dans le
développement du trouble ne sont pas bien comprises. Les patients souffrant
d'allergies alimentaires sont connus pour avoir une perméabilité intestinale
accrue au départ,38qui peut être encore exacerbée par les cytokines et les
chimiokines produites lors d'une réaction allergique (par exemple, le TNF-un),qui
peut agir pour réduire l'intégrité des jonctions serrées ou augmenter la
perméabilité intestinale.39-41Dans les modèles d'allergie alimentaire chez les
rongeurs, une augmentation de l'absorption d'antigène spécifique peut se
produire par la liaison des IgE à l'antigène dans la lumière, suivie d'une
transcytose à travers l'épithélium intestinal causée par le récepteur CD23 des IgE
de faible affinité.42,43Notamment, bien que CD1031La migration DC est
nécessaire pour l'induction de la tolérance orale, le transfert adoptif de CD11c1
B2202les cellules spléniques et du patch de Peyer (y compris les populations de
DC) de souris allergiques au lait de vache à des souris receveuses naïves étaient
suffisantes pour induire la production d'IgE spécifiques au lait.44Ces
observations indiquent que les CD sont susceptibles de jouer un rôle critique
dans l'induction de la tolérance orale et de la sensibilisation allergique.
J ALLERGY CLIN IMMUNOL
VOLUME 137, NUMÉRO 4
FIG. 1.Modèle de la façon dont l'intestin favorise la tolérance ou la sensibilisation. Les antigènes
protéiques traversent la barrière épithéliale par de multiples mécanismes, y compris la capture
par les processus transluminaux de CX3CR11cellules. CD1031Les DC capturent ensuite les
antigènes, migrent vers les MLN et présentent les antigènes aux cellules T naïves.UN,Dans la
tolérance, cette interaction favorise la génération de cellules Treg par (1) la production d'acide
rétinoïque par les MLN, (2) l'expression DC de l'indoleamine 2,3-dioxygénase, (3) la sécrétion
DC de TGF-b,et (4) régulation à la hausse du courant continu deunvb8 pour activer le TGF-
latentb.Les récepteurs intestinaux CCR9 etun4b7 sont régulés positivement sur les cellules
Treg nouvellement formées. Les interactions entre l'acide rétinoïque et les DC stimulent
également la différenciation des cellules B productrices d'IgA.les SAP,Peptides antimicrobiens.
B,Dans la sensibilisation, la rupture épithéliale permet une pénétration accrue de l'antigène et
favorise la production/libération de cytokines épithéliales (IL-33, lymphopoïétine stromale
thymique [TSLP],et IL-25) qui régulent à la hausse le ligand OX40 (OX40L) sur les DC. Les CD
favorisent alors la différenciation des lymphocytes T naïfs en TH2 cellules produisant des
cytokines qui recrutent des éosinophiles (IL-5) et favorisent le changement de classe d'IgE dans
les cellules B (IL-4 et IL-13). Les IgE peuvent faciliter l'absorption d'antigène par CD23.
Même avant l'introduction d'aliments complémentaires ou solides, les nourrissons
peuvent être exposés à des protéines alimentaires (par exemple, dans la poussière
domestique) par contact cutané.45,46Comme l'intestin, la peau est l'un des plus grands
organes immunitaires et fournit non seulement une barrière physique et chimique,
mais sert également de barrière immunologique protectrice dans le maintien de
l'homéostasie immunitaire entre l'environnement et les tissus plus profonds de l'hôte.
La capacité de la peau à constituer une barrière protectrice contre les agressions
environnementales et l'exposition aux antigènes est le résultat d'une constellation
complexe de ses propriétés, notamment : une bonne différenciation des cellules
épidermiques ; un milieu hydrolipidique provoqué par les lipides, le sébum, la sueur et
les peptides antimicrobiens ; et fonctionnalités
CHINTHRAJAH ET AL987
du derme normal (Figure 2,UN).47Une peau saine représente normalement
un environnement non inflammatoire avec de nombreux APC résidents.
L'un de ces APC, leCD141DC, partage les caractéristiques des deux CX3CR1
1et CD1031cellules de la lamina propria de l'intestin. Il phagocyte de
grandes quantités d'antigènes (similaire à CX3CR11
cellules) mais produit de grandes quantités deIL-10et induit efficacement la
différenciation des cellules T régulatrices (Treg).48La perte de l'intégrité
épithéliale et l'inflammation de la peau peuvent prédisposer les sujets à la
sensibilisation allergique (Figure 2,B),comme discuté ci-dessous.
TOLÉRANCE ORALE
DC en tolérance orale
On ne sait toujours pas s'il existe une période critique pour rencontrer
l'antigène et un type idéal d'exposition à l'antigène pour le développement de la
tolérance. Beaucoup pensent que la première rencontre avec l'antigène au
niveau de la muqueuse gastro-intestinale ou du GALT peut favoriser des
réponses tolérogènes aux protéines alimentaires.13En effet, un essai clinique
récent a indiqué qu'une exposition précoce pendant la petite enfance à un
aliment potentiellement allergène (c'est-à-dire l'arachide) peut réduire les taux
d'allergie alimentaire clinique.49La tolérance peut être largement induite par les
APC dans la lamina propria qui prélèvent des antigènes dans la lumière et
favorisent la différenciation des lymphocytes T. Curieusement, le régime
alimentaire peut influencer le développement des APC dans la lamina propria,
car les souris nourries avec un régime élémentaire présentaient des différences
dans les sous-ensembles de DC de la lamina propria.50Comme mentionné ci-
dessus, des études sur des souris ont révélé qu'au moins 2 CD11c distincts1Des
populations APC existent : CX3CR11CD1032et CX3CR12CD1031phagocytes.
CX3CR11CD1032les phagocytes sont dérivés des monocytes et étendent les
processus à travers l'épithélium pour échantillonner les antigènes. Ils ne
migrent ni n'activent les lymphocytes T naïfs, mais ils influencent les réponses
immunologiques précoces aux antigènes et sont impliqués dans la restimulation
des lymphocytes T.51En revanche, CX3CR12CD1031
Les DC capturent les antigènes dans la lamina propria et migrent vers les MLN
drainants pour présenter l'antigène aux cellules T.
Dans les MLN migrateurs CD1031Les CD de la lamina propria peuvent
favoriser le développement de cellules Treg intestinales par de multiples
mécanismes. CD1031Les DC produisentTGF-betl'acide rétinoïque (dérivé de
la vitamine A), moteur de la différenciation des cellules Treg.52
De plus, la régulation à la hausse deunvb8sur CD1031Les DC sont
importantes pour activer le TGF- latentbet générer des cellules Treg lors de
l'induction de la tolérance aux antigènes intestinaux chez la souris.53,54
De plus, CD1031Les CD peuvent exprimer l'indoléamine 2,3-
dioxygénase, une enzyme impliquée dans le catabolisme du
tryptophane. L'inhibition de l'indoleamine 2,3-dioxygénase diminue la
conversion des cellules Treg et favorise la TH1 et TH17 induction.55
Coopération du CD1031Les DC et les cellules stromales MLN sont importantes
pour induire l'expression des récepteurs intestinaux sur les cellules T activées.56
CD1031Les DC induisent l'expression des récepteurs intestinauxCCR9etun4b7sur
les lymphocytes T amorcés dans les MLN pour faciliter la migration des
lymphocytes T vers l'intestin grêle.57Cependant, d'autres mécanismes pourraient
également être capables d'induire un tropisme intestinal. In vitrol'activation des
cellules T par les CD intestinales, l'acide rétinoïque seul et les cellules stromales
isolées des MLN était suffisante pour l'induction du tropisme intestinal. Des
niveaux élevés d'enzymes productrices d'acide rétinoïque sont uniques aux MLN
(par rapport aux ganglions lymphatiques périphériques) et soutiennent
l'induction du récepteur de chimiokine CCR9 sur les cellules T activées ;
L'expression de CCR9 est encore améliorée par les DC dérivées de la moelle
osseusein vitro.58
En plus de favoriser le tropisme intestinal des lymphocytes T, il a également
été démontré que l'acide rétinoïque dérivé des DC associées au GALT
988CHINTHRAJAH ET AL J ALLERGIE CLIN IMMUNOL
AVRIL 2016

FIG 2.Modèle de la façon dont la peau favorise la tolérance ou la sensibilisation.UN,Différenciation des kératinocytes, une couche
cornée supérieure intacte avec des protéines épidermiques qui maintiennent la fonction de barrière (par exemple, la filaggrine), des
peptides antimicrobiens et des APC tolérogènes, tels que CD141Les DC productrices d'IL-10 sont importantes pour favoriser la tolérance
de la barrière cutanée. La perte de la fonction barrière dans la couche cornée, permettant une pénétration accrue de l'antigène, peut
survenir à la suite de défauts génétiquement déterminés dans les facteurs nécessaires à la différenciation des kératinocytes (par
exemple, des mutations de la filaggrine) ou à la suite de maladies inflammatoires de la peau (par exemple, la dermatite atopique) .RA,
L'acide rétinoïque.B,En réponse à une blessure, à une activation par des antigènes microbiens ou alimentaires ou à des signaux
inflammatoires, la lymphopoïétine stromale thymique (TSLP),L'IL-33 et/ou l'IL-25 produits par les kératinocytes peuvent réguler
positivement OX40L sur les APC pour favoriser la TH2 différenciation.

imprimer le tropisme intestinal sur les cellules B et agir en synergie avec
les DC dérivésIL-6ouIL-5pour induire la sécrétion d'IgA ; les souris privées
de vitamine A et donc d'acide rétinoïque étaient dépourvues de cellules
sécrétant des IgA dans l'intestin grêle.59Clairement, de telles études
indiquent que l'acide rétinoïque, dérivé des DC et des cellules stromales
MLN, est important pour induire des réponses tolérogènes dans les
cellules B et T et pour diriger ces cellules vers l'intestin grêle chez la souris.
l'alimentation en antigène et une susceptibilité accrue à un modèle de diarrhée
allergique par rapport aux souris témoins nourries avec de la nourriture
normale.50
Bien qu'il soit maintenant reconnu qu'il existe plusieurs sous-types de
cellules Treg63,64et que ces populations peuvent présenter une plasticité
phénotypique, les rôles des sous-types individuels de cellules Treg dans la
tolérance orale sont moins bien définis. Les deux Foxp31et Foxp32
Les cellules Treg produisant de l'IL-10 peuvent être trouvées dans l'intestin, et de
nombreux Foxp32Les cellules Treg sont probablement induites de manière
périphériquecellules régulatrices de type 1qui peut produire de grandes

Cellules Treg dans la tolérance orale quantités d'IL-10 et de TGF-b.34,65,66Dans 2 modèles de tolérance orale à l'OVA,

Les cellules Treg jouent un rôle central dans la tolérance orale. Chez les conversion périphérique des lymphocytes T naïfs en Foxp31des cellules Treg

patients présentant une immunodysrégulation, une polyendocrinopathie, une inductibles étaient nécessaires pour l'induction de la tolérance.62,67Déficit en

entéropathie, un syndrome lié à l'X, une maladie rare liée à un CCR9 ou un4b7intégrine sur les lymphocytes T ou déficience duun4b7La molécule

dysfonctionnement du facteur de transcription forkhead box protein 3 (Foxp3), d'adhésion cellulaire 1 de l'adressine muqueuse ligand sur les cellules

essentiel au développement des cellules Treg, on observe une incidence accrue endothéliales intestinales a inhibé le retour des cellules Treg dans l'intestin, ce

d'allergies alimentaires.60Plusieurs modèles de souris prennent en charge un qui est essentiel pour l'induction de la tolérance orale.62,68Ces observations

rôle pour Foxp31Cellules T dans la tolérance orale. Dans un modèle utilisant la indiquent que les cellules Treg peuvent agir localement dans l'intestin et le GALT

haptène2,4-dinitrofluorobenzène (DNFB), déplétion en anticorps du CD251(un plutôt que (ou en plus) d'agir au niveau des sites périphériques. En tant que

marqueur des cellules Treg) a altéré la tolérance orale normalement induite par source importante de TGF-b,Les cellules Treg qui se sont logées dans le GALT

l'alimentation en DNFB.61Transfert de CD41CD251cellules en CD41Les souris pourraient également favoriser la production d'IgA non inflammatoires par les

déficientes en lymphocytes T, qui n'ont normalement pas de tolérance orale cellules B.69

après l'alimentation DNFB, sont suffisantes pour restaurer la tolérance orale

induite par l'alimentation.61De même, dans un modèle de diarrhée allergique
induite par l'OVA, Foxp31les cellules spécifiques de l'antigène ont proliféré dans
la lamina propria lors de l'induction de la tolérance orale et de l'épuisement de
Foxp31les cellules ont abrogé la tolérance orale.62Les antigènes alimentaires
peuvent favoriser la différenciation des cellules Treg et le développement de la
tolérance orale. Les souris nourries avec un régime élémentaire avaient un
nombre réduit de cellules Treg de la lamina propria, une prolifération accrue de
cellules T spécifiques de l'antigène sur
SENSIBILISATION ALLERGIQUE : UNE BAISSE DE LA
TOLÉRANCE ORALE
Les événements déclencheurs conduisant à la rupture de la tolérance orale, à
la sensibilisation allergique et au développement d'allergies alimentaires chez
un sous-ensemble de sujets sensibilisés sont mal compris. Il est probable que
plusieurs voies pourraient finalement conduire à un défaut de développement
ou à une perte de tolérance orale (Fig. 1,B).Les cellules épithéliales produisent
J ALLERGY CLIN IMMUNOL
VOLUME 137, NUMÉRO 4
lymphopoïétine stromale thymique, IL-25,et/ouIL-33en réponse à une
blessure, une inflammation et une activation immunitaire innée, et ces
cytokines peuvent conduire TH2 inflammations.70Ces cytokines épithéliales
favorisent TH2 inflammation par activation cellules lymphoïdes innées,
mastocytes, basophiles et DC pour produire des cytokines qui conduisent T
H2 immunité.70Il a été démontré que l'IL-33 joue un rôle critique dans le
développement d'allergies chez untoxine cholérique–modèle murin induit
d'allergie aux arachides.71Curieusement, la toxine du choléra et l'IL-33
régulent à la hausseligand OX40 (OX40L) sur les DC, entraînant la
différenciation des CD4 naïfs1Cellules T à TH2 cellules.71,72Nous
commençons seulement à comprendre l'éventail complet des facteurs qui
interagissent pour réguler la production de cytokines par les cellules
épithéliales dans les allergies alimentaires.
Plus que la moyenne de vos protéines alimentaires : un rôle des
allergènes dans la sensibilisation
Bien que de nombreuses preuves soutiennent le rôle des aéroallergènes
dans la promotion de la sensibilisation allergique et de l'immunité de type 2, des
preuves similaires pour les allergènes alimentaires sont plus limitées. Il a été
démontré que les aéroallergènes favorisent la sensibilisation allergique et la
production de cytokines des cellules épithéliales par le biais de plusieurs
mécanismes, notamment l'activation des récepteurs innés de reconnaissance
des formes, l'activation des récepteurs activés par les protéases et les lésions
directes de l'épithélium.73Par exemple, l'activité protéolytique de la protéine
d'acarien Der p 1 a été largement étudiée et a montré qu'elle perturbe l'intégrité
de l'épithélium bronchique et améliore l'absorption des allergènes par la
lumière,74clive les récepteurs de la surface des cellules immunitaires (CD25 et
CD23) et améliore la production d'IgE.75Parmi les antigènes alimentaires,Ara h 1
se lie à CD209 sur les CD, et la sphingomyéline du lait active les cellules T
tueuses naturelles invariantes, agissant efficacement comme adjuvants qui
améliorent la production de cytokines de type 2.76,77
Beaucoup ont essayé d'identifier d'autres caractéristiques des protéines qui
favorisent la perte de tolérance, la sensibilisation allergique ou les deux. Les
caractéristiques des protéines, telles que les liaisons disulfure, la résistance à la
protéolyse enzymatique ou à la dégradation thermique, l'activité fonctionnelle
biologique et la glycosylation des protéines, peuvent contribuer à l'allergénicité
et provoquer une liaison IgE plus avide.78Les liaisons disulfure préservent la
structure et la stabilité des protéines. Par exemple, parmi les aéroallergènes, la
rupture des liaisons disulfure dans les protéines d'acariens Der p 1 et Lep d 2 a
réduit la liaison des IgE dérivées de patients allergiques.79,80
De même, les allergènes alimentaires courants ont résisté à la protéolyse dans le
liquide gastrique,81bien qu'il existe de nombreuses protéines résistantes à la digestion
qui ne sont généralement pas allergènes. La sensibilisation aux protéines alimentaires
résistantes à la dégradation thermique pendant la cuisson est associée à des allergies
au lait et aux œufs plus sévères et persistantes,82-85
tandis que la sensibilisation aux protéines thermolabiles liées à la pathogenèse
10 chez les patients atteints du syndrome d'allergie orale est associée à des
symptômes généralement plus légers et rarement systémiques.86
Enfin, la glycosylation des antigènes peut empêcher la protéolyse et former des
néoantigènes, affectant potentiellement l'allergénicité des protéines
alimentaires. La réaction de Maillard est une réaction chimique non
enzymatique entre des acides aminés et des sucres réducteurs se produisant à
des températures élevées, qui conduit au « brunissement » des aliments. Des
études sur l'allergénicité des arachides ont montré que la torréfaction à sec peut
augmenter la sensibilisation à l'arachide chez les modèles murins.87En effet,
lorsque les épitopes majeurs de l'arachide Ara h 1 etAra h 2ont été soumis à des
réactions de Maillard, ils se sont liés à des niveaux plus élevés d'IgE de patients
allergiques aux arachides et étaient résistants à la digestion.88Il se pourrait que
l'allergénicité de diverses protéines de l'environnement et des aliments agissent
de concert pour induire des réponses allergéniques.
CHINTHRAJAH ET AL989
Rencontres étranges : Sensibilisation aux allergènes alimentaires
par la peau
La dermatite atopique est un trouble inflammatoire chronique de la peau dans
lequel des défauts de l'épithélium épidermique peuvent entraîner une sensibilisation
systémique aux allergènes précédant souvent d'autres maladies atopiques, telles que
l'allergie alimentaire, l'asthme et la rhinite allergique, un phénomène connu sous le
nom de marche atopique. Des études récentes ont mis en évidence l'effet à la fois d'un
épithélium cutané défectueux et de la présence d'antigènes alimentaires dans la
poussière domestique sur la sensibilisation aux allergènes alimentaires. La filaggrine
est une protéine épidermique impliquée dans le maintien de la fonction de barrière
cutanée, et les patients présentant des mutations de perte de fonction de la filaggrine
sont plus à risque d'eczéma et d'atopie.89,90Les patients présentant des mutations de
perte de fonction de la filaggrine présentaient une prévalence plus élevée de
sensibilisation alimentaire et de développement d'allergie alimentaire à l'âge de 10 ans.
91Compte tenu de cette observation, Brough et al45
ont étudié l'exposition aux protéines d'arachide dans la poussière des ménages
consommant de l'arachide et le développement d'une allergie à l'arachide chez
les patients présentant des défauts de la barrière cutanée. Chez les enfants
présentant des mutations de perte de fonction de la filaggrine, l'allergie aux
arachides était 3 fois plus élevée chez les 8 à 11 ans que chez ceux sans
mutations de la filaggrine. Comme pour la filaggrine, les polymorphismes de
SPINK5, une protéase régulant la différenciation des kératinocytes et affectant
l'intégrité épithéliale, sont associés à une dermatite atopique sévère et à une
incidence accrue d'allergies alimentaires.92Confirmant davantage le rôle de la
sensibilisation cutanée dans les allergies alimentaires, une exposition accrue aux
protéines d'arachide dans la poussière a augmenté le risque de sensibilisation à
l'arachide chez les enfants, en particulier ceux atteints de dermatite atopique.93
Parce que la dermatite atopique a été identifiée comme un événement déclencheur
prédisposant à une sensibilisation supplémentaire, beaucoup ont essayé de trouver
des thérapies pour prévenir l'eczéma et potentiellement la sensibilisation alimentaire. Il
a été démontré que la simple application d'hydratants ou d'émollients dès la naissance
réduit le développement de la dermatite atopique dans 2 études,94,95l'un d'entre eux a
également examiné si l'utilisation d'émollients influencerait la sensibilisation allergique
à l'œuf, mais n'a observé aucune différence entre ceux recevant des émollients et les
groupes témoins.95Des études à long terme plus importantes sont nécessaires pour
déterminer si cette approche peut empêcher le développement ultérieur de maladies
atopiques supplémentaires chez les patients atteints de dermatite atopique.
Tout comme certains allergènes peuvent avoir un effet adjuvant au niveau
des voies respiratoires et gastro-intestinales, certains allergènes peuvent avoir
des effets adjuvants au niveau de la peau. Des extraits d'arachide, en particulier
Ara h 2, se sont avérés avoir une activité adjuvante dans la peau de souris.96In
vitro l'extrait d'arachide a induit l'expression de l'IL-33 et de l'IL-6 dans les
kératinocytes et a régulé à la hausse l'expression de l'OX40L sur les DC dérivées
de la moelle osseuse, alors quein vivol'extrait d'arachide a amélioré les réponses
cutanées à un antigène spectateur, l'OVA, et a favorisé la TH2 Développement
des lymphocytes T.96Ces observations suggèrent que les futures études
examinant l'allergénicité alimentaire et la propension à développer des allergies
alimentaires cliniques pourraient devoir examiner à la fois la peau et l'intestin.
LE MICROBIOME DANS LA TOLERANCE ET L'ALLERGIE
Les communautés de bactéries composant le microbiome intestinal sont
complexes et dynamiques. Ils sont influencés par l'environnement dans lequel
vivent les sujets et évoluent à mesure que les personnes vieillissent, de la petite
enfance à l'âge adulte.97-99Vivre dans un environnement rural par rapport à un
environnement urbain influence probablement la composition du microbiome
d'un individu,97 100mais les causes sous-jacentes de ces différences ne sont pas
entièrement comprises. Une plus grande diversité de bactéries dans