Cours 2:

Immunité innée et réponses

inflammatoires
Stanislas GORIELY
Stanislas.Goriely@ulb.be
• Qu’est ce qu’un organisme pathogène?
• Quels sont les composants « structurels » des barrières de l’organisme?
• Quels sont les composants cellulaires de la réponse innée?
• Quelles sont les étapes menant à une réaction inflammatoire aiguë?
• Quelles sont les principales cytokines inflammatoires?
Le système immunitaire est la principale interface entre l’organisme et le monde
microbien: détection, régulation (localisation/multiplication)
 Relation hôte-pathogènes
Interactions Espèce A Espèce B
Mutualisme Bénéfice Bénéfice
Commensalisme Bénéfice Neutre
Parasitisme Bénéfice Défavorable

Ces interactions sont dynamiques et leur nature peut évoluer dans le

temps.
 Relation hôte-pathogènes
• Pathogène (adjectif): qualifie ce qui provoque une maladie, en particulier un
germe capable de déterminer une infection. (Larousse)
• Les lésions infligées à l’hôte peuvent être directes (toxines, effet cytopathique) ou
indirectes (dégâts « collatéraux » de la réponse immunitaire).

• Pathogènes professionnels: disposent de nombreux mécanismes permettant

d’échapper au système immunitaire (facteurs de virulence). Capable d’infecter un
organisme « en bonne santé ». Co-évolution avec l’hôte.

• Pathogènes opportunistes: infections souvent accidentelles (immunodépression,

rupture des barrières). Peu de gènes impliqués dans l’échappement au système
immunitaire.
 Au cours de l’évolution, les mécanismes de détection et les
mécanismes effecteurs du système immunitaire tendent de
répondre aux adaptations des agents pathogènes, et vice-versa
(co-évolution antagoniste).
Immunité innée: Immunité adaptative:

- Récepteurs invariants codés au niveau - Récepteurs hypervariables générés par

germinal. recombinaisons somatiques.

- Reconnaissance de motifs - Reconnaissance d’antigènes de structures

moléculaires conservés. variées.

- Réponse primaire rapide (heures) - Réponse primaire retardée (jours)

entrainant le recrutement d’effecteurs nécessitant une expansion clonale des
pré-programmés. lymphocytes.

- Réponse secondaire non amplifiée - Réponse secondaire accélérée et amplifiée

(réponse stéréotypée) (mémoire immunologique).

L’immunité innée et l’immunité adaptative sont intégrées et complémentaires

La capacité d’un micro-organisme à causer une infection
dépend de sa virulence et de facteurs liés à l’hôte
 Il existe 4 grandes classes de pathogènes de nature très diverses
nécessitant des mécanismes de défense adaptés

Bactéries, parasites et agents fungiques extracellulaires: p ex: S. pneumoniae, Clostridium tetani, T.

brucei, Pneumocystis carinii…

Bactéries et parasites intracellulaires: p ex. Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes,

Leishmania, Plasmodium…

Virus (intracellulaires): p ex: SARS-Cov2, Influenza, HSV, HIV…

Helminthes (extracellulaires): p ex: Ascaris, Schistosomes…

• Défenses écologiques
• Intégrité des barrières: composants anatomiques et solubles
• Composants solubles du système immunitaire inné
• Composants cellulaires du système immunitaire inné
Le « supraorganisme » ou holobiont :
un écosystème complexe
 Au sein de l’écosystème, la composition de la communauté microbienne est hautement
régulée et participe au contrôle de micro-organismes potentiellement pathogènes.

• Communication intercellulaire assurant la stabilité du

microbiote (“Quorum sensing”)

• Résistance à la colonisation: compétition pour la niche et

les ressources nutritives

• Activité microbicide directe (bactériocines)

• Coopération avec le système immunitaire (éducation)

Les composants du microbiote peuvent aussi être pathogènes

Des perturbations du microbiote (p ex. antibiothérapie) peuvent favoriser leur émergence (p ex. Clostridium difficile)
• Défenses écologiques
• Intégrité des barrières
• Composants solubles du système immunitaire inné
• Composants cellulaires du système immunitaire inné
 La peau représente une barrière physique “étanche”
constitutée de cellules kératinisées et d’une matrice lipidique.

Cornéocytes

Lamellae lipidique
(intercellulaire)
Exemple de « rupture des barrières »

Sporotrychose

Surinfection bactérienne sur brûlure

 Le « pare-feu » mucosal: Le mucus produit par les cellules caliciformes représente la
première barrière limitant les contacts avec les micro-organismes

Cellules caliciformes
(Goblet cells)

Mucines
glycosylées

Epithelium bronchique (cilié) Epithelium intestinal

© Lars Vereecke, Geert Van Loo and Rudi

Beyaert, 2012
Les altérations de composition du mucus chez les patients atteints de mucoviscidose
perturbent la clearance muco-ciliaire et entraînent une colonisation des voies
respiratoires inférieures par une communauté polymicrobienne pathogène
• Défenses écologiques
• Intégrité des barrières
• Composants solubles du système immunitaire inné
• Composants cellulaires du système immunitaire inné
 Les barrières épithéliales et les sécrétions (larmes, salive, etc)
contiennent des protéines ou des peptides ayant des propriétés
antimicrobiennes

• Activité enzymatique (p ex le Lysozyme, phospholipase…)

• Activité lytique directe (p ex: Peptides antimicrobiens: défensines,
cathelicidines, histatines..)
• Activité de séquestration (p ex séquestration du Fer nécessaire à la
croissance bactérienne par la Lipocaline 2, Lactoferrine..)
• Activité spécifique (p ex Lypd8 : liaison flagelle empêchant la motilité)
• (Anticorps!)
Le lysozyme cible le peptidoglycan, un composant structurel
spécifique des parois bactériennes

Conservation du rôle biologique au cours de l’évolution: produit par de très nombreux organismes (animaux,
végétaux etc.)
 La couche cornée de la peau et le mucus contiennent des peptides
antimicrobiens produits par les cellules épithéliales

• Produits par les cellules épithéliales (en

particulier certaines cellules spécialisées comme
les cellules de Paneth présentes dans les cryptes
Cellules de Paneth
de l’intestin grêle) ou les cellules immunes.
• Production de manière « constitutive » ou en
réponse à des signaux microbiens, généralement
libérés sous forme inactive nécessitant une
protéolyse.
• 18-45 aa, caractéristiques amphipathiques
(régions hydrophiles/hydrophobes), provoquent
des pores dans la membrane des bactéries.
• Le cholesterol et l’ergosterol présents dans les
membranes des cellules eucaryotes les
protègent contre l’insertion des peptides
antimicrobiens.
Régulation de la colonisation microbienne au niveau des barrières
 Au niveau des barrières, il existe un ensemble de mécanismes (physiques,
chimiques, biologiques) permettant de réguler la colonisation microbienne.

Que se passe-t-il lorsqu’un microbe pénètre dans l’organisme?

Composants du système immunitaire inné
• Le système du complément
• Détection par phagocytes professionnels
 Le Système du Complément

• Constitué d’environ 30 protéines plasmatiques, produites par le foie dont la

plupart sont des protéases (elle-même activées par protéolyse)
• Plusieurs mécanismes d’activation dont la reconnaissance directe de motifs
présents sur les micro-organismes par des « PRR » (Pattern Recognition
Receptor)
• Cette cascade s’auto-amplifie et doit donc être régulée à de multiples
niveaux par la présence d’inhibiteurs.
• Certains pathogènes (p ex Neisseria meningitis, Streptococcus
pneumoniae…), exploitent ces inhibiteurs pour échapper au complément.
Le complément
• Activation en cascade de pro-enzymes en enzymes actives aboutissant à la formation du fragment C3b qui est
déposé à la membrane du pathogène.
• Cette cascade a plusieurs conséquences dont des effets directs (formation d’un complexe d’attaque membranaire)
et des effets indirects via les composants cellulaires.
Diversité des phagocytes professionnels
chez les vertébrés
Les macrophages sont les principaux phagocytes résidents
La phagocytose
 Des récepteurs membranaires à la surface des « phagocytes
professionnels » pour initier la phagocytose des microbes
(et des cellules apoptotiques)

La plupart des cellules de l’organisme sont capables d’effectuer de la phagocytose (=ingestion de particules de
>0.5µm). Les phagocytes « professionnels » le font de manière efficace car ils expriment des récepteurs
membranaires spécifiques.
L’activation du complément mène au dépôt de C3b à la
surface des micro-organismes
L’opsonisation est un processus qui facilite la phagocytose via
l’interaction avec des protéines dérivées de l’hôte qui
« marquent » les particules étrangères.

L’opsonisation est également effectuée par les anticorps!

 L’activité microbicide du phagosome nécessite
l’induction de mécanismes effecteurs

A l’intérieur du phagosome:

- Acidification du pH (pH +/- 4): effet bactériostatique et

activation des enzymes

- Enzymes: lysozyme, hydrolases

- « Respiratory burst »: Reactive Oxygen Species (ROS) et

Reactive Nitrogen Species (RNS), produits par la NADPH
oxidase (activé en aval du récepteur au C5a) et iNOS
Un défaut génétique en NADPH oxidase entraîne une susceptibilité accrue aux
infections bactériennes et fungiques (Maladie granulomateuse chronique)
Il existe différentes classes de Pattern Recognition Receptors (PRR):

- Récepteurs « solubles » (p ex. : MBL permettant l’activation du Complément)

 Ils participent à l’initiation de cascades enzymatiques.

- Récepteurs membranaires facilitant la phagocytose (p ex Scavenger R, Mannose R)

 Ils induisent des modifications du cytosquelette et l’assemblage de complexes
enzymatiques.

- Récepteurs membranaires et cytosoliques activateurs (p ex: TLRs, RLRs, NLRs…)

 Ces voies de signalisation mènent à la transcription de gènes pro-
inflammatoires et anti-microbiens.
Il existe plusieurs familles de PRR activateurs impliqués dans la détection
de PAMPs de nature et de localisation diverses

TLR: Toll-like Receptors

CLR: C-type Lectin Receptors
RLR: RIG-like Receptors
NLR: NOD-like Receptors
CDS: Cytoplasmic DNA sensors
 Les TLRs (Toll-like Receptors) : le prototype des PRR activateurs

• Famille très conservée de PRR; 10

LIPOPROTEINES membres chez l’homme, associés à une
(Bactéries, champignons)
(Bactéries) (Bactéries Gram-) membrane (surface ou endosome).
• Chaque TLR reconnait des motifs
moléculaires (PAMPs) distincts
caractéristiques de différents groupes de
(Virus) micro-organismes.
• Les TLRs peuvent également être activés
par des « DAMPs » ou des « LAMPs ».
• Ils sont exprimés par les phagocytes mais
également par d’autres cellules
(Virus)
(Bactéries, herpesvirus) immunitaires et non-immunitaires
(cellules épithéliales, etc).
• Le profil d’expression des TLRs est
spécifique d’un type cellulaire donné
(spécialisation fonctionnelle).
TLR4 reconnait le lipopolysaccharide, constituant des parois des bactéries GRAM -
Les TLRs induisent l’activation de facteurs de transcription et
l’expression de gènes inflammatoires

• Les TLRs activent des voies de

signalisation menant à la production de
médiateurs inflammatoires.

• Ces voies diffèrent d’un TLR à l’autre et

informent sur la nature/localisation du
micro-organisme, permettant
l’induction d’une réponse adéquate.

• Elles sont régulées dans le temps de

manière très strictes.
Lors d’une infection, un micro-organisme active un ensemble de PRR

Un micro-organisme= multiples PAMPs + induction signaux indirects (DAMPs)

Un récepteur TLR peut reconnaître plusieurs types de structures
dont des composants endogènes (DAMPs)
Inflammation aigue en réponse à un agent infectieux
Activés, les phagocytes produisent des médiateurs « pro-inflammatoires »
de différentes natures

(+HISTAMINES, NO..)
 Réponse inflammatoire:
vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaire
Augmentation de la perméabilité des vénules

Espace interstitiel Passage de fluides et de protéines plasmatiques (p ex: le complement!)

Extravasation cellulaire
(diapédèse: Neutrophiles, Monocytes)

L’activation des cellules endothéliales est initiée par la production de nombreux médiateurs
(histamine, NO, prostaglandines, leukotriènes, C3a, C5a…).
Elle est ensuite maintenue par la production de cytokines dites « pro-inflammatoires » (TNF, IL-1,…).

Ces facteurs vasoactifs peuvent être produits par de nombreux types cellulaires.
Réponse inflammatoire:
Chimiotactisme

Les chimiokines sont de petites

protéines (8-14 KD) qui guident et
orientent les cellules immunitaires le
long de gradients de concentration.

Forte redondance fonctionnelle (1

récepteur- plusieurs ligands et 1 ligand-
plusieurs récepteurs) assurant la
robustesse du « réseau » et le
recrutement approprié des cellules au
bon site.
 Réponse inflammatoire aigue:
Recrutement de neutrophiles, des phagocytes circulants à courte durée de vie
• Phagocytes abondants dans le sang et dans
la moelle (réservoir) (70% des leucocytes
et de l’activité hématopoiétique!).

• Rapidement mobilisés et recrutés sur le

site de l’inflammation en réponse à des
médiateurs chimiotactiques.

• La production de neutrophiles dans la

moelle (et la rate) peut être augmentée
lors d’infection (granulopoïèse d’urgence).

• En cas de neutropénie, risque élevé

d’infection sévère avec des germes
atypiques.
Les neutrophiles possèdent plusieurs mécanismes
effecteurs antimicrobiens

• Pièges extracellulaires permettant d’immobiliser les

bactéries
• Composés principalement de chromatine et protéines
issues des granules de sécrétion
Quelles sont les fonctions des cytokines inflammatoires et comment
agissent-elles?
 Les cytokines « inflammatoires »

• Signalisation autocrine, paracrine/juxtacrine, locale ou systémique.

• Effets pléiotropes: actions multiples, complexes et dépendantes du

contexte cellulaire (p ex: pro/anti-inflammatoires, prolifération/mort
cellulaire…).

• L’effet des cytokines dépend des voies de signalisation impliquées

(souvent chevauchantes et redondantes) et de la distribution des
récepteurs permettant d’y répondre.
TNF, IL1, IL6
• Certaines cytokines sont impliquées dans l’établissement et le
maintien des modules fonctionnels et représentent des cibles
thérapeutiques très importantes.
Le TNF: le prototype de la cytokine inflammatoire

• Le TNF est produit par les macrophages et les neutrophiles activés mais
aussi par les lymphocytes, les kératinocytes, les cellules épithéliales de
l’intestin, les fibroblastes…

• Il est exprimé sous forme d’un précurseur membranaire (signalisation

juxtacrine) qui peut être clivé sous forme soluble (effet paracrine ou
systémique).

• Le TNF active les cascades inflammatoires mais également régule la mort

cellulaire, pouvant entraîner la libération de DAMPs.

• Activation des cellules immunes et des cellules endothéliales favorisant le

« confinement » du foyer infectieux.
L’IL1b nécessite 2 signaux distincts pour être active

• L’IL1b active les mêmes voies de signalisation

que les TLRs (MyD88), amplifiant ainsi les
signaux de danger vers les cellules voisines.

• La production de la forme bioactive nécessite :

1. L’activation transcriptionnelle du gène
codant pour une forme inactive.
2. Le clivage de la protéine par la caspase 1.
Ceci nécessite l’activation de
l’inflammasome, suite à différents stress
cellulaires.

• Une activation inappropriée de l’inflammasome

est impliquée dans la goutte, dans des maladies
auto-inflammatoires (fièvres périodiques) mais
aussi les maladies métaboliques
(athérosclérose, diabète etc.)
Activation spontanée et incontrôlée de l’inflammasome menant à
une inflammation multi-organe (fièvre, rash, arthrite, méningite
aseptique etc.)

Réponse thérapeutique spectaculaire à l’inhibition de l’IL1b

L’IL-6 joue un rôle central dans l’intégration des réponses anti-infectieuses

• L’IL-6, comme de nombreuses cytokines, signale via la voie JAK/STAT.

• Cytokine pleiotrope, joue un rôle clé dans « l’immunocompétence »

de l’hôte, en particulier vis-à-vis des pathogènes bactériens et
fungiques.

• Peut également agir sur des cellules n’exprimant pas le récepteur

(via un récepteur soluble).

• Effet majeur sur les hépatocytes et l’induction des protéines de la

phase aigue.

• Effet sur les cellules de l’immunité adaptative.

Effets systémiques des médiateurs inflammatoires
 L’inflammation est suivie par une phase de résolution
permettant de retourner à l’homéostasie

Il s’agit d’un processus actif, nécessitant des acteurs et des signaux distincts
L’inflammation est suivie par une phase de résolution
permettant de retourner à l’homéostasie

Initiation:

- Producteurs de médiateurs inflammatoires par les cellules résidentes.

- Recrutement de neutrophiles.
- Recrutement de monocytes qui acquièrent des propriétés
inflammatoires.
- Elimination des signaux activateurs.

Résolution:

- Régulation négative des médiateurs inflammatoires.

- Apoptose des neutrophiles et efferocytose.
- Recrutement de monocytes qui acquièrent des propriétés réparatrices.
Effets systémiques des médiateurs inflammatoires:
une production incontrôlée peut mener au sepsis
Les cytokines inflammatoires représentent des cibles thérapeutiques majeures dans de
nombreuses maladies chroniques
Principales indications:

• Maladies inflammatoires chroniques :

- arthrite rhumatoïde
- spondylarthropathies,
- psoriasis,
- maladie de Crohn…

• Maladies « auto-inflammatoires »

Effets secondaires: complications infectieuses!

Ces réponses inflammatoires semblent adaptées à protéger l’organisme
contre des agents bactériens ou des procaryotes, qu’en est-il des
infections virales?
Réponse inflammatoire aigue:
détection des virus
Les PAMPs d’origine virale induisent préférentiellement la production d’interférons de type I.

• Toutes les cellules nucléées possèdent la

capacité de répondre lorsqu’elles sont
infectées par des virus.

• Une sous-population de cellules dendritiques

est spécialisée pour produire de très grandes
quantités d’IFNs de type I.

• Les IFNs agissent sur les cellules infectées mais

activent également un programme antiviral
(>1000 ISGs ou IFN-stimulated genes) dans les
cellules avoisinantes

• Les IFNs jouent des rôles immunomodulateurs

très importants et activent les cellules NK.
Les cellules NK reconnaissent les cellules « stressées » et
infectées et sont capables de les détruire

• Dans le contexte d’infections virales, les cellules NK sont pré-

activées par les IFN de type I.

• Les cellules NK expriment des récepteurs activateurs qui

reconnaissent des protéines membranaires induites par un stress
cellulaire ou métabolique (comme lors d’infection!) ou via les
Anticorps!.

• Les cellules NK expriment des récepteurs inhibiteurs qui

reconnaissent des protéines membranaires (p ex. MHC I) dont
l’expression est souvent inhibée par les virus.

• Elles exercent une fonction cytotoxique en formant des pores à la

membrane cellulaire et en injectant des molécules pro-
apoptotiques et produisent des cytokines.
Des déficits isolés en NK d’origine génétique mènent à une susceptibilité accrue aux
herpesvirus (VZV, HSV, EBV, CMV…) et aux Papillomavirus (HPV)

Patiente de 8 ans présentant une

forme sévère de varicelle avec
hépatite, pneumonie et rash
atypique.

CASE REPORT article

Front. Immunol., 03 December 2018 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02766
Certains variants génétiques impliqués dans la production ou la signalisation
des IFN de type I prédisposent aux formes sévères de COVID-19

Science, Oct 2020

Utilisation des IFNs de type I en clinique

• Pour leurs activités antivirales: Hépatite B, Hépatite C

• Pour leurs activités pro-apoptotiques: Certains lymphomes

• Pour leurs activités immuno-modulatrices: Sclérose en plaques

Effets secondaires! (état grippal, malaise etc.)

« Auto-évaluation »
Quelles sont les principales caractéristiques des réponses immunes innées?

Quels sont les mécanismes qui assurent le contrôle des micro-organismes au niveau des organes barrières?

Quelles sont les étapes qui mènent à la formation de pus lors d’une infection?

Quels sont les effets systémiques de l’inflammation aigue?

Que se passe-t-il lorsque les PRRs détectent des PAMPs?

Quel est le rôle respectif des macrophages, neutrophiles et des monocytes dans la réponses inflammatoire?

Quel est le champs d’application des médicaments bloquant les cytokines inflammatoires et les risques associés?

Quel est l’intérêt de doser la CRP chez un patient? Quels sont les mécanismes sous-jacents?

Que font les IFN de type I?