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Embryologie craniofaciale (I).

Régulations cellulaires et moléculaires
des étapes initiales de l’embryologie
craniofaciale
M. Goldberg, T. Davit-Beal, P. Barbet

Dans cette première partie, nous étudions les régulations cellulaires et moléculaires qui régissent les
étapes initiales de l’embryologie craniofaciale. À partir du disque embryonnaire, on assiste à la formation
d’un axe craniocaudal, menant au développement d’un pôle céphalique. La somitogenèse et la
neurulation en constituent les phénomènes principaux observés pendant cette acquisition. Les cellules
dérivées des crêtes neurales prolifèrent et migrent. Elles trouvent leur localisation finale et entreprennent
des différenciations terminales. Parallèlement, les arcs branchiaux se développent, donnant naissance
aux structures de la face et du cou. Les sillons branchiaux et les poches dérivées des arcs branchiaux
contribuent à la formation du plancher du pharynx, de la langue et de structures associées. Thyroïdes,
parathyroïdes et glandes salivaires résultent aussi de ces étapes. Elles sont analysées dans ce chapitre en
tant que succession d’événements, tout en prenant en compte les mécanismes résultant d’activités
biologiques de gènes codant pour des protéines de structure ainsi que pour des facteurs de transcription et
de croissance.
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Mots clés : Cellules dérivées des crêtes neurales ; Somites ; Arcs branchiaux ; Pharynx ; Langue ;
Glandes salivaires

Plan mésenchyme para-axial vers les arcs branchiaux, autre système

segmenté. Le développement craniofacial implique dès lors deux
phénomènes majeurs :
¶ Acquisition de l’identité craniocaudale 1
• le développement et la croissance du cerveau antérieur qui
Première semaine : rappel des étapes précoces du développement
contribuent à l’évolution de la courbure de la partie céphali-
embryonnaire 2
que de l’embryon et déterminent directement la morphoge-
Deuxième semaine de développement : disque embryonnaire
nèse et la croissance de la tête ;
didermique 3
• la formation de la face autour de la cavité stomodéale qui
Troisième semaine : disque embryonnaire tridermique 4
s’accompagne de la formation de la région nasale, des
Quatrième semaine : embryon tubulaire et formation du pôle
maxillaires et de la mandibule.
céphalique 6
Dès la mise en place des premières ébauches, il devient
Crêtes neurales 8
possible de décrire :
¶ Arcs branchiaux et leurs dérivés 14 • la morphogenèse de structures non minéralisées, qui ont une
Appareil pharyngien et dérivés de la face et du cou 14 importance primordiale dans de nombreux organes (muscles
Dérivés de l’appareil branchial 16 de la face et langue, glandes salivaires, thyroïde et parathy-
roïdes) ;
• les structures osseuses minéralisées du squelette crânien
impliquant deux types d’ossification primaire : ossification de
.

■ Acquisition de l’identité membrane et ossification de type endochondral.

craniocaudale
Le développement embryonnaire craniofacial passe par une
succession d’étapes déterminantes parmi lesquelles survient de
façon précoce la formation de l’axe craniocaudal. Cet axe
s’amorce dès la fin de la 2e semaine par la mise en place de la
ligne primitive au sein du disque embryonnaire didermique. Il
s’affirme par la suite avec l’apparition de la chorde au sein du
disque embryonnaire tridermique, puis par la formation en
plusieurs étapes des structures nerveuses (tube neural et crêtes
neurales). Dans le territoire céphalique de l’embryon, la
segmentation du cerveau postérieur en rhombomères pairs et
impairs, accompagnée de la segmentation en somitomères qui,
pour la plupart, donnent naissance aux somites, amorce la
migration des cellules dérivées des crêtes neurales et celles du
Chaque événement, chaque séquence s’accompagne de
changements morphologiques partant de la première apparition
de l’ébauche d’un organe, pour passer par l’acquisition de sa
forme (morphogenèse proprement dite) et aboutir aux change-
ments qui vont accompagner et rendre possible sa différencia-
tion fonctionnelle (différenciation tissulaire ou histogenèse). Ces
différentes étapes sont liées à de multiples facteurs génétiques et
épigénétiques de régulation (activation de gènes impliqués dans
le développement, expression de facteurs de transcription et de
facteurs de croissance, etc.). L’interaction entre gènes et facteurs
épigénétiques contribue à rendre particulièrement complexe
l’écheveau constitué par ces différents éléments, mais l’intégrité
du système est évidemment essentielle. En l’absence de com-
pensation, le défaut de tel ou tel facteur peut conduire à des
anomalies congénitales du développement craniofacial (certai-
nes formes de craniosynostoses, de fentes faciales, etc.).

Médecine buccale 1
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 28-085-U-30 ¶ Embryologie craniofaciale (I). Régulations cellulaires et moléculaires des étapes initiales de l’embryologie craniofaciale
Quelques ouvrages et revues de la littérature peuvent servir de
guides et de références [1-7].
Première semaine : rappel des étapes
précoces du développement embryonnaire
Dans l’espèce humaine, le cycle menstruel normal dure en
moyenne 28 jours. L’ovulation survient au milieu du cycle et
aboutit à l’expulsion hors de l’ovaire de l’ovule tandis que le
reste du follicule de De Graaf donne naissance au corps jaune,
capable d’excréter de la progestérone. L’ovule (ou cumulus
oophorus) comporte plusieurs éléments : l’ovocyte bloqué en
métaphase de deuxième division méiotique, le premier globule
polaire, tous deux entourés de la membrane pellucide (ou zone
pellucide) et des cellules de la corona radiata (granulosa).
Fécondation
L’ovule expulsé est normalement capté dans la lumière de la
trompe utérine, où peut survenir la fécondation – habituelle-
ment au niveau de l’ampoule tubaire.
Moment de la fécondation
Le moment de la fécondation marque le début de la gros-
sesse, c’est-à-dire la 1 re semaine du développement (ou
3e semaine d’aménorrhée – si l’on préfère dater la grossesse en
se référant non pas au moment de la fécondation, mais à la
date du premier jour des dernières règles du cycle menstruel).
Étapes de la fécondation
La fécondation n’a lieu que si des spermatozoïdes parvien-
nent au niveau de l’ampoule tubaire après avoir subi un certain
nombre de modifications lors de leur passage dans les voies
génitales féminines (capacitation par élimination du plasma
séminal à la surface des spermatozoïdes aboutissant à la
formation de régions membranaires instables, acquisition et
maintien d’une hypermobilité impliquant notamment une
augmentation de la perméabilité calcique de la membrane).
La fécondation, lorsqu’elle a lieu, se déroule en trois étapes
principales : liaison des spermatozoïdes à la zone pellucide,
réaction acrosomique et fusion des gamètes.
Du fait de leur hyperactivité et grâce à l’action d’un certain
nombre d’enzymes favorisant la dispersion des cellules de la
granulosa (acrosine, b-galactosidase, hyaluronidase, etc.), les
spermatozoïdes peuvent traverser la corona radiata et atteindre
la zone pellucide. La liaison primaire des spermatozoïdes à
certaines glycoprotéines sulfatées de la zone pellucide 3 (ZP3)
est fondamentale, dans la mesure où elle constitue le support de
la spécificité d’espèce de la fécondation et où elle déclenche la
réaction acrosomique.
La réaction acrosomique, impliquant des mouvements de
calcium, déclenche au niveau du spermatozoïde un processus
d’exocytose, conduisant à la fenêtration des enveloppes apicales,
à la libération des enzymes acrosomiales et à l’exposition de la
membrane interne de l’acrosome. Il en résulte une liaison
secondaire du spermatozoïde à la zone pellucide (liaison à ZP2,
non spécifique d’espèce), la traversée de la zone pellucide par le
spermatozoïde et, enfin, la fusion membranaire du spermato-
zoïde avec l’ovocyte.
La fusion des gamètes est dès lors réalisée, impliquant
l’ovocyte et un spermatozoïde. Cette fusion entraîne :
• une activation de l’ovocyte avec reprise et achèvement de la
méiose, et expulsion du deuxième globule polaire ;
• une décondensation du noyau du spermatozoïde ;
• des oscillations calciques qui déclenchent la réaction corti-
cale. L’extrusion des granules corticaux de l’ovocyte aboutit
à la libération dans l’espace périvitellin d’enzymes qui
modifient la ZP2 et la rendent incapable de fixer des sperma-
tozoïdes, ce qui assure un bloc à la polyspermie (il faut noter
qu’il n’existe pas de bloc « membranaire » de l’ovocyte à la
polyspermie dans l’espèce humaine) ;
• le stock de chromosomes haploïdes de l’ovocyte (22 autosomes
et un gonosome X) se transforme en pronucléus féminin tandis
que le stock des chromosomes haploïdes du spermatozoïde
2 Médecine buccale
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(22 autosomes et un gonosome X ou Y) se transforme en
pronucléus masculin. Dans chacun des pronucléi, la réplication
de l’acide désoxyribonucléique (ADN) aboutit à la formation de
23 chromosomes maternels et de 23 chromosomes paternels.
Puis les deux pronucléi se rapprochent du centre de l’œuf, les
enveloppes nucléaires se fragmentent et les chromosomes
répliqués se mélangent. C’est la syngamie qui marque la fin de
la fécondation proprement dite et le début de la segmentation.
“ Point fort
La fécondation permet de :
• restaurer le nombre de chromosomes, qui doivent être
diploïdes ;
• déterminer le sexe : XX féminin et XY masculin ;
• amorcer la segmentation en deux cellules, qui survient
physiologiquement dans les quelques heures qui suivent
la fusion des gamètes.
Segmentation
Lorsque l’ovocyte fécondé atteint le stade de deux cellules,
une série de divisions mitotiques s’ensuit, aboutissant à l’aug-
mentation du nombre de cellules. Cette segmentation précoce
ne s’accompagne pas d’une augmentation de volume de
l’ensemble de l’œuf – qui reste contenu pendant le début de la
1re semaine du développement dans l’espace limité par la zone
pellucide. Les cellules de l’œuf, dont la taille diminue au fur et
à mesure des divisions, sont nommées blastomères.
Vers le stade 12 à 16 cellules, l’œuf a la forme d’une petite
mûre et prend le nom de morula. La compaction de la morula
correspond à un début de différenciation cellulaire, lorsque ses
cellules périphériques sont appelées micromères, car elles
semblent relativement petites par rapport aux cellules centrales
ou macromères.
Vers le 4e jour du développement apparaît au centre de l’œuf
une cavité liquidienne ou blastocèle. L’œuf, toujours contenu
dans l’espace limité par la membrane pellucide, prend le nom
de blastocyste et comporte :
• à sa périphérie, le trophoblaste (dont les cellules proviennent
des micromères) ;
• à sa partie centrale, le bouton embryonnaire (dont les cellules
proviennent des micromères) et le blastocèle.
Parallèlement au déroulement de la segmentation, l’œuf se
déplace au sein de la trompe (transit tubaire) pour gagner la
lumière de la cavité utérine vers le 4e-5e jour de développement.
L’œuf se présente alors comme un blastocyste entouré de sa
membrane pellucide.
Dans les heures qui suivent l’arrivée de l’œuf dans la cavité
utérine, l’éclosion du blastocyste correspond à la rupture de la
membrane pellucide et à la sortie du blastocyste. Le blastocyste
devient « libre », présentant un bouton embryonnaire et un
blastocèle à sa partie centrale tandis que le trophoblaste borde
toute sa périphérie. La position du bouton embryonnaire
permet de définir, topographiquement, le « pôle embryonnaire »
du blastocyste.
Le premier contact du blastocyste avec la muqueuse utérine
marque le moment de l’implantation de l’œuf. Il survient à un
moment sans doute variable, entre le 5 e et le 9 e jour du
développement (« fenêtre d’implantation ») soit, schématique-
ment, vers la fin de la 1re semaine-début de la 2e semaine du
développement.
La muqueuse utérine est à ce stade une muqueuse de type
progestatif. Faisant suite à l’action des estrogènes pendant la
première phase du cycle, l’action de la progestérone sur l’endo-
mètre a conduit à la distension et à la sécrétion des glandes, à
un œdème du chorion et à un développement vasculaire
(artérioles spiralées).
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Figure 1. Muqueuse utérine. À la fin de la 2e semaine, le blastocyte
s’implante dans la muqueuse utérine par le syncytiotrophoblaste. L’ecto-
blaste du disque embryonnaire borde la cavité amniotique, tandis que
l’entoblaste, deuxième couche épithéliale du disque embryonnaire, déli-
mite le lécithocèle. (D’après Tuchmann. Embryologie. Paris : Masson ;1997)
1. Mésenchyme doublant l’amnios : somatopleure ; 2. mésenchyme dou-
blant l’entoblaste du lécithocèle : splanchnopleure ; 3. syncytiotropho-
blaste (lacunaire) ; 4. cytotrophoblaste ; 5. amorce du pédicule embryon-
naire ; 6. cavité amniotique ; 7. disque embryonnaire : ectoblaste ;
8. disque embryonnaire : entoblaste ; 9. lécithocèle ; 10. cœlome.
L’implantation, qui marque par définition le début de la
nidation de l’œuf, se déroule habituellement au niveau du fond
utérin. Au niveau de la zone de contact entre l’œuf et l’endo-
mètre, en regard du pôle embryonnaire du blastocyste, les
cellules du trophoblaste commencent à donner naissance à des
« cellules » plurinucléées ou syncytiotrophoblastes qui vont
exercer une activité lytique sur la muqueuse utérine et permet-
tre la poursuite de la nidation. C’est à partir de ce moment que
les cellules du trophoblaste élaborent l’hormone gonadotro-
phine (chorionique). Parallèlement, les cellules du chorion de la
muqueuse utérine subissent une « réaction déciduale » caracté-
ristique de la grossesse et l’endomètre se transforme – par
définition – en caduque (Fig. 1).
“ Point fort
Au terme de la 1re semaine du développement, l’œuf
segmenté s’est transformé en blastocyste et a gagné la
cavité utérine où il commence habituellement son
implantation.
Deuxième semaine de développement :
disque embryonnaire didermique
La 2e semaine du développement est marquée par la pour-
suite et l’achèvement de la nidation ainsi que par la formation
du disque embryonnaire didermique à partir du bouton
embryonnaire.
La nidation s’accompagne de la poursuite de la différencia-
tion du syncytiotrophoblaste à la périphérie de l’œuf partout où
celui-ci est en contact avec la muqueuse utérine au sein de
laquelle il s’enfouit progressivement. Les cellules trophoblasti-
ques qui restent mononucléées constituent, par définition, le
cytotrophoblaste. En milieu de 2e semaine, des espaces intercel-
lulaires confluent pour former une chambre lacunaire au sein
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1 2 3 4
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5 6 7 8
Figure 2. Implantation du blastocyste dans la muqueuse utérine. Im-
planté dans l’épithélium de la muqueuse utérine par le syncytiotropho-
blaste, le bouton embryonnaire didermique constitue le stade initial de
l’embryon (d’après Tuchmann). 1. Cytotrophoblaste ; 2. blastocèle ;
3. bouton embryonnaire ; 4. ectoblaste ; 5. syncytiotrophoblaste ;
6. épithélium de la muqueuse utérine ; 7. glande utérine ; 8. cellules
conjonctives en voie de transformation déciduale ; 9. artère spiralée ;
10. veine dilatée.
du syncytiotrophoblaste. Quelques heures plus tard, cette
chambre devient la chambre sanguine maternelle où circule du
sang provenant des artères endométriales. La nidation est en
principe achevée en fin de 2 e semaine du développement
(Fig. 2).
Parallèlement à la nidation, le bouton embryonnaire évolue
pour donner naissance à l’embryon proprement dit et à une
nouvelle cavité liquidienne : la cavité amniotique.
Dans l’espèce humaine, l’individualisation de deux feuillets
embryonnaires primitifs est pratiquement contemporaine du
moment de l’implantation. Une fois constitué, le disque
embryonnaire didermique apparaît comme une formation arron-
die, en pastille, comportant deux feuillets superposés de cellules
jointives (« épithéliales »). La superposition de ces deux feuillets
définit très précocement le premier axe (dorsoventral) de
l’embryon :
• les cellules de l’ectoblaste – prismatiques – sont situées en
position dorsale (du côté de l’ancien bouton embryonnaire) ;
• les cellules de l’entoblaste – plus aplaties – sont situées en
position ventrale (du côté de l’ancien blastocèle – qui prend
le nom de lécithocèle primaire).
En fin de 2e semaine du développement, la forme du disque
embryonnaire didermique se modifie du fait d’une croissance
différentielle. Une extrémité du disque devient plus large que
l’autre, définissant le deuxième axe de l’embryon : l’axe
craniocaudal. Deux des axes de l’embryon étant ainsi établis, le
troisième axe (droite-gauche) se trouve automatiquement défini.
L’extrémité large du disque est en situation crâniale tandis que
l’extrémité moins large est en situation caudale. Parallèlement
à cette modification générale de la forme du disque embryon-
naire, deux structures ectoblastiques apparaissent en position
axiale (« médiane ») à la partie caudale de l’embryon : le nœud
de Hensen et la ligne primitive (Fig. 3).
C’est également pendant la 2e semaine du développement
que le mésenchyme extraembryonnaire apparaît dans le terri-
toire extraembryonnaire (comme son nom l’indique) et qu’il se
creuse d’une cavité liquidienne, le cœlome externe.
3
 28-085-U-30 ¶ Embryologie craniofaciale (I). Régulations cellulaires et moléculaires des étapes initiales de l’embryologie craniofaciale
Figure 3. Du disque embryonnaire bilaminaire (épithélial) au disque
trilaminaire (mésodermisation). À la fin de la 2e semaine, le disque
embryonnaire passe du stade épithélial bilaminaire (ectoblaste et ento-
blaste) au stade où la mésodermisation est initiée par la formation de la
ligne primitive ou strie initiale, premier signe d’un axe craniocaudal
(d’après Tuchmann). 1. Amnios ; 2. ectoblaste ; 3. entoblaste ; 4. ento-
blaste du lécithocèle.
“ Point fort
Le disque embryonnaire didermique est constitué des
deux feuillets primitifs :
• l’ectoblaste (ou ectoderme primaire), en situation
dorsale, du côté de la cavité amniotique ;
• l’entoblaste (ou endoderme primaire), en situation
ventrale, du côté du lécithocèle primaire.
En fin de 2e semaine du développement, l’embryon a
acquis une identité positionnelle et ses trois axes
(dorsoventral, craniocaudal et droit-gauche) sont
parfaitement définis.
Troisième semaine : disque embryonnaire
tridermique
Mise en place du mésoblaste et de la chorde
En début de 3 e semaine du développement, des cellules
d’origine ectoblastique migrent en profondeur à partir de la
ligne primitive pour coloniser toute la périphérie du disque
embryonnaire en s’interposant entre l’ectoblaste et l’entoblaste.
Ces cellules constituent le mésoblaste et sont présentes sur toute
la périphérie du disque embryonnaire, sauf au niveau de
membranes où ectoblaste et entoblaste restent accolés : la
membrane pharyngienne en position crâniale et la membrane
cloacale en position caudale (Fig. 4).
Au milieu de la 3e semaine du développement, des cellules
ectoblastiques migrent à partir du nœud de Hensen pour
constituer la chorde dorsale (ou notochorde). Les cellules
d’origine ectoblastique finissent, après plusieurs étapes, par
former un cordon plein situé en position axiale (« médian »)
dans l’épaisseur du disque embryonnaire entre l’ectoblaste en
situation dorsale et l’entoblaste en situation ventrale. La chorde
ainsi constituée est une structure axiale par excellence de
l’embryon, tendue entre le nœud de Hensen et la membrane
pharyngienne.
La compréhension de l’acquisition des plans du corps dans
l’embryon a bénéficié de nombreux travaux analytiques et
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Figure 4. Chemin de migration et colonisation du disque embryon-
naire par des cellules mésodermiques. Entre les deux feuillets épithéliaux,
l’ectoblaste et l’entoblaste. La mésodermisation du disque embryonnaire
est une étape essentielle de la formation de l’embryon (d’après Tuch-
mann). a. Zone du futur développement du cerveau ; b. zone de déve-
loppement caudal. I, II, IIbis et III : orientation du flux migratoire de
cellules ectoblastiques vers le mésoblaste. 1. Ectoblaste ; 2. mésoblaste ;
3. entoblaste ; 4. amnios ; 5. somatopleure ; 6. splanchnopleure ;
7. entéroblaste du lécithocèle.
expérimentaux menés sur l’animal, portant sur l’influence d’un
certain nombre de gènes, de facteurs de transcription, en
présence ou non d’inhibiteurs spécifiques.
Les gènes peuvent être d’expression très précoce, et la
spécification des axes dépend parfois du génome maternel
(avant même l’expression du génome zygotique).
Ainsi, par exemple, dans la drosophile, on trouve dans la
partie antérieure de l’ovocyte le gène bicoid (Bcd), responsable
du développement antérieur. La transcription de bicoid est
régulée par le facteur de transcription maternel serendipity delta.
Elle est inhibée par Nanos dans la partie postérieure. Le gène
bicoid, accompagné de son partenaire Hunchback, active ou
inhibe empty spiracles, Krümpel et knirps. On peut conclure que
ces facteurs de transcription contribuent à établir le gradient de
l’axe antéropostérieur.
Bicoïd/Hunchbel faiblement exprimé dans la partie antérieure,
augmente dans la partie caudale. Inversement, Nanos, fortement
exprimé dans la partie antérieure décroît dans la partie caudale.
Ce schéma de distribution asymétrique mène à une amorce de
polarisation antéropostérieure au cours du développement
précoce de la drosophile.
Des facteurs de croissance interviennent aussi dans ces
mécanismes : ils s’expriment spécifiquement dans des territoires
précis. Le facteur de croissance fibroblastique (fibroblast growth
factor) FGF-5 est exprimé dans l’ectoderme. Le FGF-8 est
restreint d’abord à des cellules dont le devenir est de former le
mésoderme et l’endoderme. Puis il ne s’exprime plus que dans
la région où la strie primitive va se former, à l’exception de la
région du nœud de Hensen. Les FGF-1 et FGF-2 sont exprimés.
La localisation des acides ribonucléiques (ARN) du FGF-4 est
restreinte à la partie antérieure de la ligne primitive, tandis que
des transcrits de FGF-3 sont détectables dans les cellules qui
quittent la ligne primitive pour devenir mésenchymateuses.
Des mécanismes de plasticité cellulaire interviennent égale-
ment très précocement, par exemple lors de la conversion
phénotypique de cellules épithéliales en cellules mésenchy-
mateuses [8].
Des mécanismes de phosphorylation peuvent intervenir dans
l’interconversion épithéliomésenchymateuse. Ainsi, in vitro, la
transformation de cellules épithéliales en cellules mésenchyma-
teuses peut être provoquée par l’adjonction de protéines kinases
au milieu de culture [9].
 Embryologie craniofaciale (I). Régulations cellulaires et moléculaires des étapes initiales de l’embryologie craniofaciale ¶ 28-085-U-30

Figure 5. Formation des crêtes neurales, puis du tube neural. Les cellules mésodermiques contribuent à la formation de la chorde et du mésenchyme
para-axial (A). Le soulèvement du neurectoderme contribue à la formation des plateaux neuraux dans la future zone céphalique. Il aboutit à la formation des
crêtes neurales (B) qui conduit à la formation du tube neural (C) (d’après Tuchmann).

1 2

3 4 5 6 7 8
a b
9 10 13 7

c
11 5 12 14 15 d
Figure 6. Formation des crêtes neurales (a, b) puis de la gouttière neurale (c) et du tube neural (d). L’ectoblaste, appelé épiblaste à partir de ce stade, donne
naissance aux crêtes neurales (a), qui, en se refermant, forment une gouttière (b, c) puis un tube neural (d). Le mésoblaste para-axial, de part et d’autre de la
chorde, donne naissance aux somites et au mésoblaste intermédiaire. 1. Ectoblaste ; 2. cavité amniotique ; 3. mésoblaste ; 4. chorde ; 5. entoblaste ;
6. mésoblaste para-axial ; 7. mésoblaste intermédiaire ; 8. cavités intercellulaires dans la lame latérale ; 9. amnios ; 10. gouttière neurale ; 11. somatopleure ;
12. splanchnopleure ; 13. somite ; 14. cœlome interne ; 15. entoblaste de la vésicule ombilicale.

Apparition du neurectoderme et segmentation
du mésoblaste
La fin de la 3e semaine s’accompagne d’importantes modifi-
cations, parmi lesquelles il convient d’insister sur l’apparition
d’une circulation sanguine embryonnaire qui va permettre de
modifier les conditions nutritionnelles de l’embryon grâce à
l’installation d’échanges sanguins avec l’organisme maternel.
C’est également en fin de 3e semaine du développement que
la chorde dorsale exerce un rôle inducteur sur l’ectoblaste de
voisinage, c’est-à-dire sur les cellules ectoblastiques situées au
contact dorsal de la chorde, dans la région axiale de l’embryon
entre le nœud de Hensen et la membrane pharyngienne.
Dans ce territoire, l’ectoblaste s’épaissit pour donner nais-
sance à la plaque neurale qui s’étale rapidement pour prendre
une forme en raquette. Par définition, l’apparition de la plaque
neurale marque le début de la neurulation – et les cellules de la
plaque neurale forment un « nouveau » tissu, le neurectoderme.
Dès sa formation, le neurectoderme se développe rapidement et
la plaque neurale se transforme en gouttière neurale dont les
bords latéraux soulevés constituent un nouveau territoire, les
crêtes neurales. L’épithélium des crêtes neurales (ou neurolo-
phoépithélium) dérive ainsi de l’ectoblaste (comme le neurecto-
derme) (Fig. 5, 6). Par convention, le reste de l’ectoblaste est
appelé épiblaste à partir de ce stade.
Parallèlement, le mésoblaste subit une segmentation à la fois
transversale et longitudinale.
La segmentation transversale aboutit à la mise en place :
• du mésoblaste para-axial, sous forme de deux colonnes
longitudinales situées de part et d’autre de la chorde dorsale ;
• du mésoblaste intermédiaire (ou cordons néphrogènes) de part
et d’autre du mésoblaste para-axial ;
• du mésoblaste latéral enfin sur toute la périphérie du disque
embryonnaire.
Le mésoblaste para-axial commence à se segmenter longitu-
dinalement dès la fin de la 3e semaine du développement, où
apparaissent les premiers somites occipitaux près de l’extrémité
crâniale du mésoblaste para-axial, au stade 9 de la classifica-
tion Carnegie du développement embryonnaire humain (vers
le 20e jour du développement) [10]. À ce stade, la gouttière
neurale est encore totalement ouverte. Ainsi que nous le
verrons plus loin, la poursuite de la somitogenèse pendant la

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Tableau 1.
Mise en place progressive des différents groupes de somites.
Somites occipitaux 4 paires
Somites cervicaux 8 paires
Somites thoraciques 12 paires
Somites lombaires 5 paires
Somites sacrés 5 paires
Somites coccygiens 8 à 10 paires
4e semaine du développement témoigne d’une segmentation
métamérique du mésoblaste para-axial (Fig. 6).
Au même moment, une cavité liquidienne – le cœlome interne
– apparaît dans le mésoblaste latéral pour occuper toute la
périphérie du disque embryonnaire. Du fait de l’apparition du
cœlome, le mésoblaste latéral se clive en deux lames latérales,
dont l’une répond au versant dorsal de l’embryon (somato-
pleure intraembryonnaire) tandis que l’autre répond à son
versant ventral (splanchnopleure intraembryonnaire).
Quatrième semaine : embryon tubulaire
et formation du pôle céphalique
La 4e semaine est la dernière semaine de la période
d’embryogenèse, et s’accompagne d’un changement de forme
de l’embryon qui devient tubulaire à la suite de la croissance
considérable des structures nerveuses ainsi que du mésoblaste
para-axial.
Cette 4e semaine, parfois appelée période de délimitation de
l’embryon, aboutit à ce que l’embryon tubulaire présente une
forme allongée avec une convexité dorsale et deux nouveaux
territoires : le pôle crânial (ou céphalique) et le pôle caudal.
Somitogenèse
La somitogenèse, qui a commencé par l’apparition des
premières paires de somites en fin de 3e semaine, se poursuit et
s’achève pendant la 4e semaine.
Parallèlement à une importante croissance en taille, le
mésoblaste para-axial poursuit sa segmentation métamérique en
direction caudale aboutissant à la mise en place progressive des
différents somites depuis les somites occipitaux jusqu’aux
somites coccygiens (Tableau 1).
Évolution de la partie crâniale du mésoblaste para-axial
À l’extrémité crâniale du mésoblaste para-axial, on considère
habituellement qu’il existe, dans l’embryon humain, une zone
– appelée mésoblaste préchordal – qui ne se segmente pas, mais
qui participe à la formation des muscles volontaires de la face
et du pharynx ainsi qu’à une partie des os du crâne (basisphé-
noïde et orbitosphénoïde).
La fusion des somites occipitaux va donner naissance à l’os
occipital.
Ainsi, la partie crâniale du mésoblaste para-axial intervient,
notamment dans le développement des muscles de la tête et du
cou :
• les muscles de la face, du larynx et du pharynx se constituent
à partir des myoblastes qui se différencient au sein des arcs
branchiaux. Ils sont innervés par les nerfs crâniens V, VII, IX
et X ;
• les muscles de la langue se constituent à partir des myotomes
occipitaux ;
• les muscles auriculomoteurs proviennent de myoblastes qui
se différencient de part et d’autre de la membrane
pharyngienne.
Évolution de la partie métamérisée du mésoblaste para-axial
Le reste du mésoderme para-axial s’organise en segments
métamériques, à la suite de l’apparition de sillons intersomiti-
ques qui sont renforcés par des plans de séparation entre les
somites [11].
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Très rapidement après sa formation, chaque somite fait l’objet
d’une territorialisation sous l’effet de familles de morphogènes
provenant des structures de voisinage (chorde, tube neural,
épiblaste) [12].
Au plan morphologique, le somitocèle constitue au sein du
somite une cavité liquidienne séparant le sclérotome (partie
ventrale du somite) du dermatomyotome (partie dorsale du
somite).
Le sclérotome se différencie sous l’effet de facteurs de ventra-
lisation (morphogènes diffusibles provenant de la chorde
dorsale ou du plancher du tube neural, tel Sonic hedgehog ou
SHH). Les cellules du sclérotome sont alors ventralisées (évolu-
tion phénotypique qui passe, notamment, par des modifications
de l’expression de certains gènes comme ceux de la famille
Pax) et migrent en direction ventrale vers la chorde dorsale. À
chaque niveau métamérique se trouve ainsi constitué autour de
la chorde dorsale un manchon cylindrique de cellules d’origine
somitique, le corps vertébral primitif. La colonne vertébrale
primitive ainsi constituée va évoluer et devenir intermétaméri-
que. Une zone de clivage apparaît au milieu de chaque corps
vertébral primitif pour donner naissance aux disques interverté-
braux. Le reste du corps vertébral fusionne avec son voisin, puis
se transforme en cartilage pour former l’ébauche des corps
vertébraux définitifs – donc en situation intermétamérique. Les
cellules du sclérotome se différencient ensuite en différents
types de cellules conjonctives (en particulier chondrocytes ou
ostéocytes) au niveau des corps vertébraux ainsi que des
ébauches des arcs vertébraux et, au niveau thoracique, des
processus costaux. Après avoir servi d’axe à la formation de la
colonne vertébrale, la chorde disparaît presque totalement.
Le dermatomyotome (partie dorsale du somite) échappe à
l’action des facteurs de ventralisation, mais subit l’action de
facteurs de dorsomédialisation (provenant du toit du tube
neural ou de l’épiblaste, tels des facteurs Wnt) et de latéralisa-
tion (provenant du mésoblaste latéral, telle bone morphogenic
protein 4 [BMP4]).
Le devenir des cellules du dermatomyotome est double :
certaines migrent pour donner naissance au derme et à l’hypo-
derme du tronc.
Les autres cellules s’engagent dans un programme de diffé-
renciation myogénique, soit directement sur place (muscles
paravertébraux), soit à distance après migration hors du myo-
tome de précurseurs musculaires. Tant que les précurseurs
cellulaires sont capables de migrer, ils expriment le gène Pax3.
La perte de la capacité de migration des précurseurs musculaires
s’accompagne de l’arrêt de l’expression du gène Pax3 et de
l’expression séquentielle de gènes de spécification musculaire,
parmi lesquels la famille des facteurs myogéniques. Les myotomes
somitiques donnent ainsi naissance aux myoblastes qui sont à
l’origine des fibres musculaires striées de l’essentiel des muscles
squelettiques du corps (tronc et membres). Il faut bien noter
que seuls les muscles de la tête échappent à cette règle, tandis
que les muscles oculomoteurs et de la langue reçoivent une
contribution myoblastique à partir des myotomes occipitaux.
Neurulation
Pendant la 4e semaine du développement, la poursuite de la
croissance du neurectoderme aboutit à la fermeture progressive de
la gouttière neurale pour former le tube neural. Parallèlement, les
crêtes neurales s’individualisent de part et d’autre du tube neural
en se séparant à la fois du neurectoderme et de l’épiblaste.
Tube neural
La fermeture de la gouttière neurale débute au stade 10 de la
classification Carnegie (vers le 22e jour du développement) à la
partie moyenne de celle-ci, au niveau de la quatrième paire de
somites. De part et d’autre de cette zone de fermeture initiale
existent deux neuropores crânial et caudal.
La fermeture se poursuit ensuite rapidement à la fois en
direction crâniale et caudale, parallèlement à la croissance
considérable du neurectoderme et à l’émergence des pôles crânial
et caudal de l’embryon. Le neuropore crânial se ferme avant le
neuropore caudal respectivement au stade 11 (vers 24-25 jours) et
au stade 12 de la classification Carnegie (vers 27-28 jours).
 Embryologie craniofaciale (I). Régulations cellulaires et moléculaires des étapes initiales de l’embryologie craniofaciale ¶ 28-085-U-30

r2
r1 4 r3 r4
5 r5 7 4 5
r6
3 r7
2 6

1
1
9
26 jours 28 jours

10 11 15 13 7 17

11
16
15
7
12

13

14 18
35 jours 50 jours
Figure 7. Développement embryonnaire du cerveau. Le développement embryonnaire du cerveau apparaît comme un facteur déterminant de la
morphogenèse craniofaciale. La croissance du proencéphale accompagne la flexion du cerveau au niveau d’isthmes et de la pontine, ce qui permet le
développement des hémisphères cérébrales donc de son enveloppe osseuse, le crâne (d’après Sadler [4]). r1 à r7 : rhombomères 1 à 7. 1. Proencéphale ; 2. site
du sulcus optique ; 3. pliure mésencéphalique ; 4. Ve nerf crânien ; 5. VIIe et VIIIe nerfs crâniens ; 6. pliure cervicale ; 7. mésencéphale ; 8. rhombencéphale ;
9. cupule otique ; 10. isthme rhombencéphale ; 11. pliure de la pontine ; 12. diencéphale ; 13. hémisphères cérébraux ; 14. télencéphale ; 15. myé-
lencéphale ; 16. métencéphale ; 17. futur cervelet ; 18. future pontine.

À la fin de la 4e semaine du développement, le tube neural
suit rigoureusement la convexité dorsale de l’embryon devenu
tubulaire. Le tube est totalement fermé et présente deux
segments distincts :
• segment médullaire, rectiligne, caudal, répondant à la chorde
dorsale et qui va évoluer par la suite pour donner naissance
à la moelle épinière ;
• segment encéphalique, crânial, situé au niveau du pôle
céphalique de l’embryon au-delà de l’extrémité crâniale de la
chorde et qui va évoluer par la suite pour donner naissance
à l’encéphale.
Formation de l’encéphale (Fig. 7)
L’évolution de la partie crâniale du tube neural est marquée
par l’apparition précoce de vésicules séparées par des sillons.
Dès la fin de la 4 e semaine existent ainsi trois vésicules
cérébrales primitives, toutes impaires et médianes : le prosencéphale
(ou cerveau crânial – ou cerveau antérieur), le mésencéphale (ou
cerveau moyen) et le rhombencéphale (ou cerveau caudal – ou
cerveau postérieur). Chacune de ses vésicules possède une cavité
centrale, et une paroi périphérique constituée par le neurecto-
derme. La forme générale de la portion encéphalique du tube
neural épouse la convexité dorsale du pôle crânial de l’embryon
et présente deux courbures :
• la courbure mésencéphalique au centre de la vésicule
mésencéphalique ;
• la courbure cervicale à la jonction entre le rhombencéphale
et le segment médullaire du tube neural (Fig. 7).
Puis, la poursuite du développement encéphalique se poursuit
avec, dès la 5e semaine du développement, passage au stade de
cinq vésicules de l’évolution de l’encéphale – marqué notam-
ment par l’apparition de la courbure pontique au milieu de
l’ancien rhombencéphale (dans un sens contraire à celui des
courbures mésencéphalique et cervicale).
Le prosencéphale donne naissance :
• à deux évaginations paires et latérales : qui constituent le
télencéphale (ou vésicules télencéphaliques) à la base de la
formation ultérieure des hémisphères cérébraux dont la cavité
centrale donne les ventricules latéraux ;
• à une vésicule impaire et médiane : qui constitue le
diencéphale à la base de la formation ultérieure du troisième
ventricule et de ses parois – à laquelle sont associés le
développement des régions thalamiques et hypothalamiques,
des vésicules optiques et des voies optiques, de la neuro-
hypophyse.
Le mésencéphale reste une structure impaire et médiane,
centrée par la courbure mésencéphalique, séparée du rhom-
bencéphale par une profonde incisure (isthme du rhom-
bencéphale). Il est à la base de la formation du mésencéphale
et de l’aqueduc cérébral.
Le rhombencéphale donne naissance, de part et d’autre de la
courbure pontique :
• au métencéphale : vésicule impaire et médiane, qui donne
naissance à la protubérance et au cervelet ;
• au myélencéphale : vésicule impaire et médiane, en relation
au-delà de la courbure cervicale avec le segment médullaire
du tube neural et qui donne naissance au quatrième ventri-
cule et au bulbe rachidien avec les neurones moteurs soma-
tiques et viscéraux ainsi que les neurones sensitifs somatiques
et viscéraux.
Les nerfs crâniens sont liés à l’évolution de ces différentes
vésicules cérébrales (Tableau 2).
Pôle crânial et évolution des feuillets
embryonnaires
En fin de 4e semaine du développement, l’embryon tubulaire
a acquis un nouveau plan corporel du fait d’une nouvelle dispo-
sition des trois feuillets embryonnaires.
C’est à partir de cette nouvelle organisation que les feuillets
vont évoluer pour donner naissance, entre la 5e et la 8e semaine
du développement, aux ébauches des différents organes du
corps.

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 28-085-U-30 ¶ Embryologie craniofaciale (I). Régulations cellulaires et moléculaires des étapes initiales de l’embryologie craniofaciale

Tableau 2.
Région de l’encéphale et nerf associé.
Région de l’encéphale Nerf associé
Télencéphale Olfactif (I)
Diencéphale Optique (II)
Mésencéphale Oculomoteur (III)
Métencéphale Trochléaire (IV)
Trijumeau (V)
Abducens (VI)
Facial (VII)
Vestibulocochléaire (VIII) 2
Myélencéphale Glossopharyngien (IX)
Vague (X) 1 3
Accessoire (XI)
Hypoglosse (XII) B
Figure 8. Des cellules migrent depuis la crête neurale vers des territoires
bien déterminés. Un groupe de cellules passe depuis le proencéphale vers
Au terme de cette période d’organogenèse, commence la période
le bourgeon nasofrontal (1) ; un autre depuis le mésencéphale vers les
fœtale, marquée par des phénomènes de croissance et de
bourgeons maxillaires (2) et un troisième depuis le rhombencéphale en
différenciation tissulaire qui se poursuivent jusqu’à la fin de la
direction des arcs branchiaux (3).
grossesse et bien au-delà.
A. Stade 9, vers 20 jours.
Pôle crânial B. Stade 15, vers 33 jours.
Le pôle céphalique, mis en place pendant la 4e semaine du
développement, constitue l’extrémité crâniale de l’embryon C des tissus conjonctifs ;
tubulaire. Totalement recouvert d’épiblaste, il correspond
C de l’appareil circulatoire et rénal ;
principalement à la zone de développement du tube neural
• l’entoblaste (endoderme) va donner naissance aux consti-
encéphalique et de ses différentes vésicules. Son sommet
tuants épithéliaux :
constitue le vertex. En fin de 4e semaine, deux épaississements
localisés de l’épiblaste correspondent, de chaque côté, aux C des fosses nasales et de la cavité buccale ;
placodes visuelles (ou optiques) et auditives (ou visuelles). C de la trompe d’Eustache et de la caisse du tympan ;
À sa partie ventrale, il comporte deux reliefs, le bourgeon C des amygdales, de la thyroïde, des parathyroïdes ainsi que
frontal et la région cardiaque séparés par une dépression, le du thymus ;
stomodéum (ou bouche primitive). C des voies respiratoires ;
Le bourgeon frontal, à la partie crâniale, totalement recouvert C du tube digestif et des glandes annexes, dont le foie et le
d’épiblaste, correspond au relief du prosencéphale et de ses pancréas ;
dérivés. C d’une partie de la vessie et de l’urètre.
La région cardiaque, à la partie caudale, correspond principa- L’organisation générale à ce stade est représentée sur la
lement à la future région thoracique et contient le tube cardia- Figure 9 [13].
que primitif.
Entre les deux, le stomodeum représente une dépression dont Crêtes neurales
le fond répond à la membrane pharyngienne. Cette membrane
est une zone où épiblaste et entoblaste restent accolés – au Formation et évolution générale des crêtes
niveau d’un territoire dans l’embryon devenu tubulaire –, neurales
l’extrémité crâniale de l’intestin pharyngien (partie toute
crâniale de l’intestin antérieur). Les crêtes neurales apparaissent de part et d’autre du neurec-
C’est dans ce territoire, autour du stomodéum, que va se toderme de la plaque puis de la gouttière neurale en fin de
former la région cervicofaciale à la suite de l’apparition pendant 3e semaine du développement.
la 4e semaine du développement d’un véritable organe Constituant d’abord le bord périphérique (principalement
embryonnaire : l’appareil pharyngien (ou appareil branchial). latéral) de la gouttière nerveuse, les crêtes neurales sont
L’appareil pharyngien est composite et associe des consti- constituées d’un épithélium (le neurolophoépithélium), qui
tuants épiblastiques, entoblastiques et mésenchymateux. Les dérive directement de l’ectoblaste.
crêtes neurales participent largement à la formation des consti- Dès ces premiers stades, l’organisation anatomique des crêtes
tuants mésenchymateux de l’appareil pharyngien (Fig. 8). neurales préfigure leur évolution ultérieure. Il est en effet
possible de distinguer, dès la fin de la 3e semaine du dévelop-
Principaux dérivés des feuillets embryonnaires pement :
• la partie crâniale des crêtes neurales, de part et d’autre de la
De façon globale, les dérivés des différents feuillets peuvent
partie crâniale de la gouttière neurale (à destinée encéphali-
être répertoriés de la façon suivante :
que) ;
• l’ectoblaste (ectoderme), donne naissance :
• la partie caudale des crêtes neurales, de part et d’autre de la
C au système nerveux central ;
partie caudale de la gouttière neurale (à destinée médullaire).
C au système nerveux périphérique ;
La partie crâniale des crêtes neurales est à destinée céphalique.
C à l’ectomésenchyme ;
Cette crête neurale céphalique est organisée (segmentée), avant
C à l’épithélium sensoriel des organes des sens ; même la fermeture de la gouttière neurale, en trois territoires
C à l’épiderme et ses annexes (poils, ongles, glandes cuta- présomptifs qui sont homologues du territoire des trois premiè-
nées) ; res vésicules cérébrales. Il est ainsi possible de décrire : une crête
C à la glande mammaire ; neurale prosencéphalique, une crête neurale mésencéphalique et une
C à l’hypophyse ; crête neurale rhombencéphalique. Parallèlement à la fermeture de
C à l’émail des dents ; la partie crâniale du tube neural, les cellules des crêtes neurales
• le mésoblaste (mésoderme) est à l’origine : vont migrer dans le territoire céphalique, suivant les cas, dans
C du squelette ; des territoires homologues du prosencéphale, du mésencéphale
C des muscles ; et de rhombencéphale et même plus précisément dans leurs

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 Embryologie craniofaciale (I). Régulations cellulaires et moléculaires des étapes initiales de l’embryologie craniofaciale ¶ 28-085-U-30
Mésoderme latéral Mésoderme intermédiaire
Migration proximodistale
Squelette appendiculaire
Figure 9.
segments (rhombomères par exemple). Les cellules des crêtes
neurales donnent naissance, comme nous le verrons plus loin
dans le détail, à différentes populations cellulaires, en particulier
nerveuses. Surtout, il convient d’insister sur le fait que certaines
cellules issues des crêtes neurales céphaliques vont donner
naissance dans ce territoire à des dérivés mésenchymateux
(futurs fibroblastes, chondroblastes, ostéoblastes, adipocytes). Le
terme d’ectomésenchyme désigne l’ensemble des cellules issues
des crêtes neurales encéphaliques, qui participent à la formation
des tissus conjonctifs de l’organisme dans le territoire céphali-
que (il faut signaler qu’il n’existe pas d’équivalent de l’ectomé-
senchyme dans le reste du corps, où les tissus conjonctifs
dérivent du mésoblaste).
La partie caudale des crêtes neurales est homologue du segment
médullaire du névraxe. Parallèlement à la fermeture du tube
neural, les cellules des crêtes neurales s’individualisent en deux
cordons (latéraux et dorsaux par rapport au tube neural) qui
subissent très rapidement une segmentation métamérique. À
chaque niveau métamérique, les cellules migrent ensuite selon
deux courants principaux :
• courant de migration périphérique ou dorsal (aboutissant à la
mise en place des mélanocytes cutanés) ;
• courant de migration central ou ventral (aboutissant à la
constitution du système nerveux périphérique ainsi qu’à la
mise en place de certaines populations de cellules endocrines,
comme par exemple les cellules de la médullosurrénale).
Aspects cellulaires et moléculaires
Origine et mode de migration des cellules dérivées des crêtes
neurales (CCN)
Trois étapes majeures sont à l’origine de ces processus de
développement initiés par des cellules des crêtes neurales :
• la spécification et la délamination ;
• la prolifération et la migration ;
• la localisation finale et la différenciation terminale [14].
Ces cellules sont fortement impliquées dans la formation et
le développement du squelette craniofacial [15].
Spécification et délamination. Sous l’influence des signaux
de l’environnement, les cellules des crêtes neurales (neurecto-
derme) subissent une transition épithéliomésenchymateuse.
Elles entrent en phase S. C’est la spécification. Des facteurs
comme Snail, Slug, BMP4/Noggin et des facteurs contrôlant la
transition G1/S sont déterminants à cette étape.
Les cellules des crêtes neurales se dissocient du tube neural à
la suite de la disparition des jonctions intercellulaires caractéri-
sées par la présence de cadhérines, c’est la délamination. Cette
phase est suivie de la phase de migration proprement dite
des CCN.
Prolifération et migration. On assiste alors à la prolifération
et à la migration de ces cellules embryonnaires en direction du
premier arc branchial pour ce qui concerne l’embryologie de la
face. Les cellules se déplacent selon des trajets parfaitement
définis.
Le schéma général est le suivant.
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Mésoderme somitique Tube neural Cellules des crêtes neurales
Notochorde
Segmentation Migration dorsoventrale
Sclérotomes Arcs branchiaux
Squelette axial Migration postéroantérieure
Squelette crânien
Schéma d’organisation (d’après Karsenty [13]).
Les premier, deuxième et troisième arcs branchiaux sont
envahis par des cellules provenant des rhombomères pairs r2,
r4 et r6. Les CCN ne migrent pas à partir des rhombomères
impairs r3 et r5. Ainsi, la segmentation du cerveau postérieur
intervient et trouve sa correspondance avec celle des arcs
branchiaux [16]. On assiste à la mort cellulaire programmée
(apoptose) de cellules de crêtes neurales dans les rhombomères
3 et 5, impairs. Ce sont essentiellement les explants pairs qui
produisent des CCN. On peut s’interroger sur l’existence ou
l’absence d’un signal local provenant des rhombomères pairs en
direction des rhombomères impairs.
Expérimentalement, la greffe d’un rhombomère impair sur un
site de rhombomère pair (par exemple r3 inséré à la place de r4)
entraîne la disparition de la plage cellulaire où était développée
la mort cellulaire programmée. Le flux de CCN est à nouveau
déclenché. L’apoptose est précédée par l’expression du gène
Msx-1 dans tout le neuroépithélium dorsal et de Msx-2 dans les
cellules qui vont entrer en apoptose [17]. La BMP4 régule Msx-2
et intervient dans les processus de contrôle de l’apoptose des
cellules dérivées des crêtes neurales [18].
Le processus migratoire est étroitement associé au développe-
ment des somites.
Au commencement de l’organisation en somites, on trouve
peu de cellules soit marquées par l’anticorps HNK1, soit
identifiées en utilisant les chimères caille/poulet.
Les CCN sont trouvées en position dorsolatérale, uniformé-
ment distribuées selon l’axe craniocaudal. Ultérieurement, après
la dissociation en dermatome et sclérotome, les cellules mar-
quées suivent un chemin limité à la moitié antérieure du somite.
Dans la partie postérieure, les CCN restent groupées en position
dorsolatérale dans le tube neural et sont détruites sur place par
apoptose (Fig. 10).
Les cellules des crêtes neurales passent donc par les somites,
structures bien segmentées, avec une barrière nette entre chaque
somite et plus particulièrement dans la partie rostrale du
sclérotome qui joue le rôle de couloir balisé (Fig. 11).
L’environnement influence les CCN. En effet, cette migration
s’effectue :
• sous le contrôle de molécules de la matrice extracellulaire
(MEC) ou de molécules péricellulaires ;
• sous l’influence des interactions cellule/cellule.
Contrôle moléculaire. Les CCN migrent au sein de matrices
extracellulaires bordées par des membranes basales.
Des molécules-guides interviennent dans ces processus de
migration.
Il s’agit d’éléments de la MEC, de molécules d’adhérence
intercellulaire du type cadhérines, de sémaphores et récepteurs
à activité tyrosine kinase.
Parmi les protéines de la MEC, on distingue :
• des molécules permissives qui permettent l’adhérence et la
migration des CCN ;
• des molécules neutres qui induisent une adhérence faible et ne
favorisent pas la migration ;
• des molécules inhibitrices (ou répulsives) qui empêchent direc-
tement la migration des CCN.
9
 28-085-U-30 ¶ Embryologie craniofaciale (I). Régulations cellulaires et moléculaires des étapes initiales de l’embryologie craniofaciale
1 originaires des crêtes neurales s’accumulent en des sites précis
a b
4 l’on trouve des intégrines, des filaments d’actine organisés sous
5 lette, telles la vinculine, la taline ou l’a-actinine.
2
3 Par exemple, des myoblastes se déplacent rapidement sur des
6 plaques de verre recouvertes de laminine, mais s’étalent et ne
7 tes de fibronectine.
Figure 10. Chemin de migration de cellules dérivées de crêtes neurales
(tube neural) vers la portion antérieure du somite. Les cellules dérivées des
crêtes neurales, puis du tube neural, migrent par la portion antérieure
(céphalique) de chaque somite en direction du mésoderme para-axial
(d’après Gilbert [2]). a, b. Voies de migration de cellules dérivées des crêtes
neurales. 1. Tête ; 2. somite antérieur ; 3. somite postérieur ; 4. épiderme ;
5. tube neural ; 6. notochorde ; 7. aorte dorsale.
m
r1
r2
r3
r4
r5
r6
r7
b1
b2
b3
r8
Figure 11. Les cellules dérivées des crêtes neurales prennent leur ori-
gine dans les rhombomères pairs (r2, r4, r6) et migrent en direction des
arcs pharyngés. b1, b2 et b3 : 1er, 2e et 3e arcs branchiaux.
À titre d’exemple, on peut résumer certaines données relatives
aux interactions entre les CCN et différents types de collagène
de la façon suivante :
• le collagène de type I : cette interaction est médiée par l’inté-
grine a1b1, qui se lie à un fragment de la chaîne a1 (I) ;
• le collagène de type IV : l’adhésion des cellules se fait avec le
domaine comprenant la région présentant une triple hélice et
le domaine non collagénique NC1 carboxyterminal. Ce
phénomène demande aussi l’intégrité des chaînes disulfure et
le pliage adéquat de la molécule ;
• le collagène de type IX est présent surtout dans la partie
caudale du somite.
Contrôle cellulaire. Les CCN migrent en chaînes linéaires,
gardant des contacts intercellulaires. Les interactions cellule-
cellule jouent donc un rôle essentiel. La connexine a1, molécule
composante de communication intercellulaire de type jonction
communicante (gap junction), module la vitesse de migration
des CCN [19].
Les molécules de la MEC jouent donc un rôle clé dans ces
processus. Elles exercent une spécificité, où certaines séquences
ou domaines jouent un rôle déterminant. Cette migration
s’achève par le regroupement de ces cellules dans un territoire
donné, prélude à leur différenciation terminale. Pendant la
migration, les cellules perdent graduellement leur capacité
proliférative et leurs capacités de développement.
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Localisation finale et différenciation terminale. Les cellules
de l’embryon. Les chemins ont été analysés en termes de
« homing » (chemin de retour vers la maison), processus qui
vont à l’encontre de mécanismes opportunistes ou aléatoires.
Les cellules finissent par adhérer sur un site déterminé.
L’adhésion et l’étalement des CCN se font sous le contrôle, ou par
l’intermédiaire, de contacts focaux et de plaques d’adhésion où
la forme de fibres de stress, et d’autres molécules du cytosque-
développent des contacts focaux que sur des surfaces recouver-
On arrive ainsi à la différenciation terminale de ces cellules,
autrement dit, à l’acquisition du phénotype final, et au maintien
de ce phénotype au cours de la vie.
Les mécanismes cellulaires et moléculaires qui régissent la
séquence d’événements ne sont pas encore bien compris. Il reste
beaucoup à faire pour expliquer :
• les mécanismes conduisant à la spécification (recrutement de
certaines cellules au milieu d’une population cellulaire
d’aspect homogène) ;
• la sortie des berges des crêtes neurales (délamination) (méca-
nismes régulant le glissement cellulaire) ;
• le transit par passage au niveau rostral (antérieur) du somite ;
• la migration des CCN vers les arcs branchiaux où s’achève
l’acquisition du phénotype terminal.
Influence du microenvironnement sur la migration et
différenciation des cellules dérivées des crêtes neurales. Le
microenvironnement des CCN est essentiellement constitué par
des molécules de la MEC. Il comporte aussi des molécules
associées aux surfaces cellulaires. Enfin gènes, facteurs de
transcription et facteurs de croissance interviennent dans ces
processus [20].
Molécules de la matrice extracellulaire. Avant la migration, les
cellules apparaissent dans une zone acellulaire, riche en hyalu-
ronate et contenant des fibrilles matricielles, ce qui présuppose
globalement une guidance cellulaire.
Un certain nombre de molécules jouent un rôle démontré
expérimentalement, dont la fibronectine. Les laminines ne
semblent pas avoir d’action sur la migration cellulaire. Cette
molécule est distribuée de façon diffuse dans le somite. La
ténascine a une distribution limitée à la moitié antérieure de
chaque somite, région majeure de migration des cellules. Elle
pourrait être un substrat favorisant la migration des cellules des
CN. La T-cadhérine, protéine d’adhésion calcium-dépendante, et
le collagène IX, qui est aussi un chondroïtine sulfate protéogly-
cane, ont une expression limitée à la moitié caudale du somite.
Ces deux molécules pourraient constituer des facteurs inhibi-
teurs de la migration des CCN, favorisant une migration
segmentée.
D’autres protéoglycanes interviennent dans ces processus,
dont des protéines riches en chondroïtine sulfate [21].
L’aggrécane est le premier protéoglycane produit par la
notochorde. Son expression est restreinte au mésenchyme
périchordal, selon un patron segmenté qui suit celui de la future
chondrogenèse. Cette molécule bloque la migration des CCN.
Le versican, un chondroïtine-sulfate protéoglycane de grand
poids moléculaire, se trouve dans la partie caudale du somite.
Les cellules des crêtes neurales apparaissent dans la fissure
intersomitique, en suivant le bord antérieur du somite,
dépourvu de versican dans ce secteur. L’expression du versican
est inversement corrélée aux chemins de migration des CCN. Le
versican organise donc le chemin de migration des CCN qui
traversent les somites. Il intervient dans la formation des
bordures qui bloquent de façon transitoire la migration des
CCN. In vitro, le versican inhibe l’interaction des cellules avec
la fibronectine, la laminine et le collagène de type I. Donc,
l’expression sélective du versican dans les barrières tissulaires
peut être liée à un rôle fonctionnel dans le guidage des cellules
migratoires vers leur destination finale. En fin de migration des
Médecine buccale
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cellules, il est complètement absent des tissus envahis par Tableau 3.

les CCN. Bone morphogenic protein (BMP) et tissus contenant des cellules dérivées
Molécules des surfaces cellulaires intervenant dans les phénomènes des crêtes neurales (CCN).
d’adhésion liés à la matrice extracellulaire. Ce sont essentiellement BMP2 CCN, primordia de la face,
les intégrines qui ont fait l’objet de recherches systématiques. précurseurs squelettiques,
Cependant, d’autres molécules transmembranaires peuvent mésenchyme dentaire,
jouer un rôle semblable, voire identique. odontoblastes, palais, langue
Les intégrines sont des glycoprotéines transmembranaires
présentant un ectodomaine (péricellulaire) d’adhésion, intera- BMP4 CCN, primordia de la face, squelette,
épithélium et mésenchyme dentaire,
gissant avec des protéines de la matrice extracellulaire, et un
préodontoblastes, palais, langue
endodomaine interagissant avec le cytosquelette. Elles consti-
tuent une famille d’hétérodimères. Les intégrines sont des BMP3 (ostéogénine) Ostéoblastes, cémentoblastes
molécules d’adhésion intercellulaire et d’adhésion cellule- et follicule dentaire, langue, palais
matrice extracellulaire. Elles assument aussi des fonctions de BMP5 Squelette, oreille, améloblastes,
récepteur. palais, langue
Quelques-uns de ces hétérodimères ne reconnaissent qu’un BMP6 Chondrocytes hypertrophiques,
seul ligand (l’intégrine a5b1 ne lie que la fibronectine) tandis ostéoblastes, pulpe dentaire, langue
que d’autres peuvent lier plusieurs molécules (l’intégrine BMP7 Épithélium orofacial, squelette,
a3b1 lie la laminine, le collagène de type IV et la fibronectine). (protéine ostéogénique 1 – OP1) yeux, stades initiaux dent
Ainsi, expérimentalement, il a été montré que l’injection BMP8 (OP2) Squelette, pulpe dentaire
d’un anticorps anti-sous-unité b1 des intégrines bloque la
Gdl5 (CDMP1) Ligament, pulpe
migration des CCN.
Gdl6 (BMP13) Suture coronaire du calvaria, oreille
De même, un anticorps dressé contre la séquence RGD (Arg-
moyenne, ligament et pulpe
Gly-Asp) [triplet d’adhésion] d’une protéine matricielle bloque
la migration des CCN.
Les intégrines sont associées au cytosquelette et constituent
un lien entre la MEC et les compartiments intracellulaires. Hox-8 (ou Msx-2) est exprimé d’abord dans l’épithélium oral,
L’expression localisée de ces récepteurs varie au cours des aux sites d’initiation des placodes dentaires, puis dans l’épithé-
événements morphogénétiques initiaux. On sait que les intégri- lium de l’organe de l’émail de la molaire. Il s’agit d’un détermi-
nes jouent un rôle important dans la morphogenèse et le nant dans la position de la dent et de sa forme finale. Les
développement. Cependant, l’étude de ce rôle est rendue plus interactions épithéliomésenchymateuses sont régulées par Hox-7
complexe du fait de la redondance de molécules adhésives. pour le mésenchyme et par Hox-8 pour l’épithélium.
Facteurs de transcription, de croissance et de signalisation. De
nombreux facteurs de transcription, de croissance et de signali-
sation sont impliqués dans le recrutement, la migration et

“ Points importants l’acquisition du phénotype terminal des CCN. Il s’agit essentiel-

• Les intégrines sont associées au cytosquelette d’actine,
facilitant l’ancrage transitoire de la cellule pendant son
déplacement (glissement-traction).
• Elles sont impliquées dans la dynamique de locomotion
par leur activité de signalisation.
• Les intégrines coopèrent pendant le déplacement de la
cellule.
La migration se produit en revanche in vitro sur des plaques
de verre recouvertes de fibronectine, de laminine, de tenascine
ou d’héparan sulfate protéoglycane (HSPG). La migration
s’effectue moins bien sur des plaques enduites de collagène.
Gènes, facteurs de transcription et facteurs de croissance
Régulation par les homéogènes. La segmentation du système
nerveux des embryons de vertébrés est visible pendant une
phase transitoire du développement du rhombencéphale où ce
processus donne naissance à des ondulations sur la face interne
du tube neural, désignées comme rhombomères et apparaissant
comme une succession de segments. Les gènes homéotiques
appelés Hox chez la souris, présentent aussi une expression
segmentée [22, 23].
Hox-2 est exprimé d’abord dans les cellules des crêtes neurales
en migration, puis dans les cellules de l’ectoderme superficiel
correspondant. La distribution de ce gène correspond à un
transfert d’information entre la crête neurale et l’ectoderme
superficiel.
Hox-1-5 et 1-6 sont impliqués dans l’organogenèse du cerveau
postérieur et de la région branchiale.
Hox-7.1 (ou Msx-1) est exprimé par de nombreux tissus
dérivés des crêtes neurales et dans des aires d’interactions
épithéliomésenchymateuses pendant l’embryogenèse.
lement des protéines de morphogenèse osseuse (BMP) et de
certains de leurs antagonistes, des facteurs de croissance
fibroblastique (FGF) en particulier le FGF-2 qui promeut la
différenciation squelettogénique des CCN [24] , de l’acide
rétinoïque et des protéines de signalisation de la voie Wnt.
Le Tableau 3 résume les relations entre certaines BMP et les
tissus orofaciaux où leur mutation exerce des effets détectables.
Certaines mutations sont létales à des stades précoces du
développement. D’autres mutations sont compensées par
d’autres facteurs apparentés. Quelques exemples du rôle de BMP
au cours du développement de cellules dérivées des crêtes
neurales, d’après Nie et al. [25] :
• BMP4 code pour des molécules adhésives du type
N-cadhérine et contrôle le changement de répertoire d’inté-
grines ;
• BMP4 suffit à provoquer la délamination, suivie de la migra-
tion de CCN ;
• BMP4 est exprimé par les rhombomères 3 et 5 d’où ne
partent pas de CCN.
Deux antagonistes de BMP, chordin et noggin agissent de façon
redondante pour limiter la signalisation due aux BPM. Ils
limitent la délamination des CCN et les protègent de l’apoptose
induite par BMP pendant la migration et la différenciation [26].
Sonic hedgehog est un autre antagoniste de BMP4. Un schéma
d’expression montre que noggin est exprimé par les rhombomè-
res 4 et 6, d’où migrent les CCN [27] (Fig. 12).
Origine des cellules dérivées des crêtes neurales. Marqueurs
des crêtes neurales
Les CCN forment une population qui se différencie au fur et
à mesure en plusieurs groupes de cellules différenciées.
Ces événements suscitent un certain nombre de questions :
• quant à la diversité cellulaire finale (hétérogénéité) à partir d’un
même groupe de cellules originelles ;
• quant aux mécanismes de détermination d’un type cellulaire ;

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(
Caudal Crânial
CN apoptose Hox B5
?
? Msx-2 Hox A8
Hox A5
r2 BMP4 r4 Hox A4, B4, D4
Hox A1
Follistatine Hox A3, B3
Gènes
Krox-20 Rox B2
Hox
B1
Rhombomère Rhombomère Rhombomère Krox Krox
pair impair pair 20 20
Figure 12. Mécanismes moléculaires régulant les migrations de cellules Eux 1, Pax 2
dérivées des crêtes neurales par les rhombomères pairs et l’absence de tels
processus par les rhomblomères impairs. Les rhombomères pairs r2 et
r4 envoient des messages contrôlant l’expression de Krox-20, de follista-
tine et de BMP4 par le rhombomère impair, ce qui entraîne soit directe-
ment, soit indirectement (relais assuré par Msx-2) des processus d’apop-
tose des cellules dérivées des crêtes neurales (CN) [16, 17].

Rhombomères r8 r7 r6 r5 r4 r3 r2 r1
• quant à la différenciation et à l’établissement d’un « patron » Crête neurale
ou d’un « modèle » (patterning), qui résultent soit d’événe-
ments autonomes, soit d’interactions cellule/cellule au sein Ganglion sensoriel X IX VII/VIII V
d’un tissu.
Ces processus passent spécifiquement par la prolifération et la
croissance cellulaire, s’accompagnant de processus morphogé- Ganglion moteur X IX VII V
nétiques liés à la migration cellulaire et à la reconnaissance 0 1-4
intercellulaire. Somitomères S7 S6 S5 S4
La première question posée est la suivante : les cellules des
CN sont-elles pluripotentes ? Elles migrent très à distance et se Arcs pharyngés 5 4 3 2 1
répandent dans l’ensemble de l’embryon, pour s’établir dans
quelques territoires déterminés où elles se différencient en un
large groupe de cellules hétérogènes. Figure 13. Correspondance entre l’expression des gènes Hox, Krox Pax
En tant qu’outils ou modèles susceptibles d’apporter des et Eux et les voies de migration des cellules dérivées des crêtes neurales
éléments de réponse, on a proposé l’étude de chimères caille/ passant par les rhombomères (r1 à r8), les somitomères et les arcs
poulet ou le suivi d’immunomarquages mettant en œuvre des pharyngés. Les cellules dérivées des crêtes neurales migrent vers les
anticorps spécifiques tel l’anticorps NC-1/HNK-1, un anticorps somitomères et les arcs pharyngés. D’après Sadler [4].
monoclonal qui reconnaît deux gangliosides mineurs qui sont
exprimés spécifiquement par un certain nombre de neurones du
système nerveux central, tandis que d’autres anticorps sont Il est possible aussi que les cellules des crêtes neurales
dirigés contre des glycoprotéines de surface. Des marqueurs céphaliques donnent des populations cellulaires hétérogènes.
comme le Dil ont aussi permis de suivre les voies de migration Des cultures de cellules CN céphaliques migrantes donnent
des CCN. des populations hétérogènes : cellules gliales, plusieurs types de
Les résultats obtenus en culture tendent à montrer qu’il y neurones, des mélanocytes, du cartilage.
aurait apparemment un précurseur commun pour les cellules Quatre-vingts pour cent des cultures de cellules dérivées
des crêtes neurales et du tube neural. Certaines cellules des des CCN sont multiphénotypiques et contiennent entre deux et
crêtes neurales sont multipotentes. Il semble que la séquence de six types cellulaires distincts, essentiellement des cellules gliales
migration influence l’organisation dans le temps ou le décou- et des neurones. Cependant, on détecte du cartilage dans 3 %
page dans l’espace de dérivés possibles des crêtes neurales. des clones, avec quelques cellules de type fibroblastique. Ces
Il y a cependant un certain nombre d’évidences expérimen- cellules semblent provenir d’un progéniteur mésoectodermique.
tales qui suggèrent que les cellules migrantes des CN sont Trois hypothèses peuvent être prises en compte :
constituées par des populations hétérogènes d’emblée. Cepen- • les cellules peuvent être programmées selon un gradient
dant, les données sont parfois contradictoires : antéropostérieur très précoce et migrer selon des chemins
• en milieu de culture chimiquement défini, une population de précis prédéterminés, de façon à arriver au site approprié ;
cellules de crêtes céphaliques se différencie en neurones en • ou bien la spécificité de ces cellules s’acquiert pendant la
moins de 24 heures et sans division cellulaire préalable. Il s’agit migration, mécanisme qui mène les cellules à des sites très
donc de neurones sensitifs putatifs ; spécifiques ;
• des modifications apportées au milieu de culture montrent • ou bien, la spécificité n’est acquise qu’une fois atteint le site
qu’au sein de la même population cellulaire, on peut observer final.
la présence d’un autre type de précurseur neuronal, en Il semble acquis que l’acquisition de la spécificité soit un
particulier des lignées de cellules du système autonome. Mais phénomène plutôt précoce que tardif.
ces cellules doivent d’abord effectuer une ou plusieurs On a pu montrer de façon précise l’existence de sous-
divisions cellulaires avant d’exprimer finalement le phéno- populations à des stades précoces.
type de cellule à catécholamine ; Correspondance entre structures segmentées : rhombomè-
• par des méthodes immunocytochimiques et histochimiques, res, somites et arcs branchiaux (Fig. 13). La segmentation est un
on démontre la présence de sous-populations cellulaires mot clé, effectif dans les trois structures impliquées en cascade
distinctes, se traduisant par la présence d’acétylcholine dans la migration des CCN. Nous limitons l’exposé à la voie
estérase ; céphalique et nous ne faisons qu’évoquer l’existence d’une voie
• des résultats obtenus à partir de cultures unicellulaires, il troncale, qui ne contribue pas au développement craniofacial
apparaît clairement que les cellules dérivées des CN sont (Tableau 2). Cette segmentation suppose une spécialisation ou
constituées dès l’origine par un ensemble de cellules qui ont au une répartition particulière, aux limites de chaque rhombomère.
moins des potentialités inégales de développement. Initialement, Hoxb-1 et Krox-20 sont distribués uniformément.

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Malléus
Mésoderme r2 r2 Non Hox ncc Cartilage
de Meckel Incus
ba1
FGF-8
Ectoderme r3 r3 Sox9 Col2a1 Ossification
de surface endochondrale
Hoxa2
Cbfa1 (os dermique)
Stapès
Mésoderme r4 r4 Hoxa2 ncc Cartilage Apophyse styloïde
de Reichert
Petite corne
ba2

OV OV
r5 r5

Figure 14. Les cellules dérivées des crêtes neurales exprimées par le rhombomère r2 migrent vers le cartilage de Meckel du premier arc branchial ; celles qui
migrent à partir de r4 contribuent à la formation du cartilage de Reichert. L’expression de FGF-8 et de Hoxa2 est à l’origine de l’expression de Sox9 qui stimule
l’expression de chaînes entrant dans la composition de collagène de type 2, donc de cartilage intervenant dans l’ossification endochondrale, tandis que la
stimulation de Cbfa1 est à l’origine de la formation d’os membranaire (d’après Trainor et Krumlauf [23]). OV : vésicules otiques ; ncc : cellules de la crête neurale
(neural crest cells).

Puis, aux bordures de chaque rhombomère vient s’accumuler
Pax-6. Cette évolution dans la distribution matricielle et
cellulaire s’amplifie avec l’expression de vimentine, celle de
chondroitin-sulfate proteoglycan (CSPG) [28].
Les CCN issues du diencéphale et mésencéphale antérieur
migrent vers la face ventrale de l’embryon, suivant une voie
subectodermale, dans la zone frontale où se développe le
cerveau antérieur. À partir du mésencéphale postérieur, les CCN
se partagent entre CCN migrant vers la portion ventrale du
cerveau et CCN migrant vers le premier arc branchial.
Dès que commence à se développer la série des rhombomères,
les CCN passent par la portion antérieure (rostrale) des somites
et poursuivent leur migration vers les arcs branchiaux.
Les CCN issues des rhombomères 1 et 2 migrent vers le
premier arc branchial (arc maxillomandibulaire). Les rhombo-
mères 3 et 5 ne contribuent pas à ces flux migratoires, les CCN
entrant en apoptose, un phénomène corrélé à la surexpression
de BMP4 et conduisant à l’expression de Msx-2. Les CCN
provenant du rhombomère 4 migrent en direction du deuxième
arc branchial (arc hyoïde), tandis que des rhombomères 6-7 et
7-8, respectivement, partent des CCN qui envahissent les
troisième (arc viscéral) et quatrième arcs branchiaux (Fig. 11).
En culture, sans juxtaposition avec les rhombomères pairs
adjacents, les segments impairs 3 et 5 produisent des CCN.
Après juxtaposition avec des rhombomères voisins, les CCN ne
migrent plus à partir des rhombomères impairs 3 et 5. En fait,
les cellules des rhombomères 3 et 5 entrent en apoptose.
Chaque paire de rhombomères exprime une combinaison
spécifique de gènes Hox. Avant l’établissement d’une barrière
entre deux rhombomères, l’injection de cellules montre qu’un
flux cellulaire se répand dans l’ensemble du territoire des deux
rhombomères voisins. Quand la barrière entre deux rhombomè-
res du tube neural s’est bien différenciée, les cellules ne
franchissent plus cette barrière virtuelle et restent confinées
dans le territoire injecté.
Aux rhombomères 3 et 5 correspond la localisation de
l’expression de Msx-2 et de BMP4, un membre de la famille des
transforming growth factor beta (TGF-b), dans les cellules dorsales
du tube neural. L’expression est donc dépendante de l’environ-
nement (Fig. 12, 13).
Quand un rhombomère est transplanté d’une position
caudale vers une position plus rostrale, il exprime les mêmes
gènes Hox qu’avant transplantation.
Tableau 4.
Dérivés des cellules des crêtes neurales regroupés par tissus.
Crêtes neurales céphaliques
Dérivés ectomésenchymateux des proéminences faciales et des arcs
branchiaux : os, cartilage du squelette facial, éléments dérivés des arcs
branchiaux (os hyoïde, osselets de l’oreille interne, dents : dentine,
cément, pulpe), os du crâne
Derme de la face et du cou, stroma et endothélium de la cornée
Stroma des glandes salivaires, glandes lacrymales, thymus, thyroïdes,
parathyroïdes et hypophyse
Tissus musculaires lisses et striés de la face et du cou, muscles ciliaires,
muscles masticateurs, faciaux, laryngés
Vaisseaux sanguins (sauf endothélium), paroi des vaisseaux issus
de l’arc aortique
Cellules pigmentaires de la tête et du cou (mélanocytes, cellules
pigmentaires de l’iris). Système nerveux périphérique (neurones,
ganglions sensoriels, ganglions sympathiques et parasympathiques
Crêtes neurales troncales
Mélanocytes
Système nerveux périphérique (neurones, ganglions, chaînes
sympathiques et parasympathiques, cellules de Schwann, cellules
gliales)
Tissu endocrinien (cellules chromaffines de la médullosurrénale,
cellules C à calcitonine des thyroïdes)
Quand il est transplanté d’une position rostrale en position
caudale, l’expression des gènes est modifiée :
• de façon dépendante de la nouvelle localisation du trans-
plant ;
• selon la période où la transplantation est effectuée, soit avant,
soit après l’établissement des bordures entre rhombomères
segmentés. Les signaux inducteurs semblent provenir de l’axe
neural lui-même [17].
Devenir de cellules dérivées des CN
Les cellules dérivées des CN donnent naissance à divers types
cellulaires. Elles sont à la base de la formation du développe-
ment craniofacial [29]. Des différences existent entre le devenir
des cellules neurales céphaliques et celui de cellules provenant
de crêtes neurales troncales (Fig. 14) (Tableau 4).

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 28-085-U-30 ¶ Embryologie craniofaciale (I). Régulations cellulaires et moléculaires des étapes initiales de l’embryologie craniofaciale
“ Mise au point
Les cellules dérivées des crêtes neurales (CCN) sont des
cellules multipotentes. Il semble que les crêtes neurales
soient probablement constituées soit d’emblée, soit très
précocement, d’un ensemble cellulaire hétérogène. Issues
d’un progéniteur commun ou de plusieurs progéniteurs,
les CCN constituent une population transitoire impliquée
dans la formation de la face des vertébrés et dans celle du
système nerveux périphérique. Elles migrent depuis la
crête ou le tube neural (rhombomères) vers la partie
rostrale du somite, puis vers les premiers arcs branchiaux,
en particulier vers le premier arc (ou arc mandibulaire) qui
intéresse spécifiquement la formation de la mandibule et
des maxillaires. Elles vont de toute façon restreindre leur
potentiel de différenciation (restriction du lignage), en
fonction de la voie empruntée, et garder une certaine
plasticité cellulaire avant d’acquérir leur phénotype final
au fur et à mesure qu’elles approchent de la cible
terminale. C’est au terme de cette migration que se
produit la cytodifférenciation terminale. Leur
différenciation est influencée par leur environnement. Les
cellules des crêtes neurales possèdent des potentiels de
différenciation limités. Elles migrent selon leur capacité
acquise de sous-population spécifique. Elles donnent
naissance à un grand nombre de cellules. Concernant la
face, elles deviennent, par exemple, des chondrocytes,
des ostéocytes ou des odontoblastes.
■ Arcs branchiaux et leurs dérivés
Appareil pharyngien et dérivés de la face
et du cou
Structure et fonctions
L’appareil branchial est un système transitoire dont l’archi-
tecture de base est affectée par la modification de l’extrémité
céphalique (Fig. 15).
“ Point important
L’appareil branchial est composé d’arcs branchiaux, de
poches épiblastiques et entoblastiques.
Les arcs sont séparés par des sillons :
• visibles extérieurement : ce sont les poches
épiblastiques ;
• visibles intérieurement : ce sont les poches
entoblastiques.
Chaque arc pharyngé, bordé extérieurement par de
l’épiblaste et bordé intérieurement par de l’entoblaste,
comporte un axe de mésenchyme vascularisé par un arc
aortique et innervé par un nerf sensitivomoteur.
Les arcs branchiaux donnent naissance à des structures
squelettiques qui ne passent pas obligatoirement par des
précurseurs cartilagineux. Les cartilages qui leur sont associés
assurent une fonction de soutien, mais ne sont pas impliqués
dans l’ossification membranaire. Les poches vont soit s’effacer,
soit donner naissance à des canaux.
La fonction respiratoire et nourricière a été fortement
développée chez les agnathes, chez lesquels le panier
14
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Figure 15. Vues latérale droite et de face d’un embryon humain au
stade 16 (vers 37 jours), montrant le développement de l’appareil bran-
chial au niveau de la future région cervicocéphalique et l’apparition de
la cupule olfactive au niveau du bourgeon frontal.
Figure 16. Schémas de coupes frontales de l’appareil branchial d’un
embryon humain, montrant l’organisation des arcs et des fentes autour
du champ mésobranchial (d’après [30]).
branchial rigide a été transformé en une série d’arcs bran-
chiaux, mobiles de part et d’autre du pharynx.
Ces arcs se développent encore chez tous les vertébrés. Chez
les gnathostomes, le premier arc donne naissance aux maxillai-
res et à la mandibule. Les autres arcs branchiaux forment les
branchies chez les poissons et beaucoup d’autres structures de
la face et du cou chez l’homme.
Chez les poissons, le sang artériel est oxygéné par la branchie
et redistribué dans l’organisme par la portion dorsale de l’artère.
La fonction oropharyngée est double : elle est à la fois un
processus d’oxygénation du sang et elle est liée à l’alimentation.
Le nombre des arcs pharyngés est variable chez les poissons.
Chez l’homme, avec le développement des maxillaires et de la
mandibule vient s’ajouter une fonction masticatrice permettant
de mastiquer et d’avaler. Les muscles de l’expression faciale
proviennent du deuxième arc branchial, tandis que la langue et
le larynx proviennent des quatrième et sixième arcs branchiaux,
qui sont utilisés pour la vocalisation.
Chez l’homme, cinq (ou six) paires d’arcs pharyngés se
forment selon une séquence crâniocaudale, de part et d’autre de
la cavité stomodéale.
Pour l’embryon humain, les cinq arcs pharyngés jouent un
rôle correspondent aux premier, deuxième, troisième, quatrième
et sixième arcs branchiaux.
Le cinquième arc ne se forme peut-être pas chez l’homme, ou
peut former un rudiment éphémère qui régresse rapidement.
Comme beaucoup d’autres structures du corps, les arcs
pharyngés se forment selon une succession craniocaudale :
• le premier arc apparaît au jour 22 ;
• les deuxième et troisième arcs apparaissent au jour 24 ;
• les quatrième et sixième apparaissent au jour 29.
Le segment mésodermique est dérivé du mésoblaste latéral.
De plus, il reçoit des contributions des somitomères ou des
somites adjacents, provenant de la crête neurale et/ou du
mésenchyme para-axial.
Chaque arc contient un support cartilagineux, une artère
aortique et un nerf spécifiquement associé à un nerf crânien :
V (premier arc pharyngé), VII (deuxième arc), IX (troisième arc)
et X (quatrième et sixième arcs) (Fig. 16).
Le cartilage qui se forme au sein des arcs pharyngés est dérivé
des crêtes neurales encéphaliques, à l’exception des cartilages
des arcs 4 et 6 qui dérivent des bords latéraux du mésoblaste.
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 Embryologie craniofaciale (I). Régulations cellulaires et moléculaires des étapes initiales de l’embryologie craniofaciale ¶ 28-085-U-30
14 15
1 I 7
2
a
I 4
a
5
II
8 5
II
9 Premier arc ou arc maxillomandibulaire :
b
III
b III 10
c 11 12
6 • contribue à la formation des muscles masticateurs
c IV d IV
d e 10
13
3 et du muscle du malléus ;
11
Figure 17. Arcs branchiaux et dérivés des poches ectobranchiales et
entobranchiales. I à IV : arcs branchiaux. a à e : poches ecto- ou endo-
branchiales. 1. Processus mandibulaire ; 2. poches ectobranchiales ;
3. crête épicardique ; 4. poches entobranchiales ; 5. conduit auditif ex-
terne ; 6. sinus cervical ; 7. cavité tympanique primitive ; 8. future trompe
d’Eustache ; 9. amygdale palatine ; 10. glande parathyroïde inférieure ;
11. thymus ; 12. glande parathyroïde supérieure ; 13. corps ultime bran-
chial ; 14. trompe d’Eustache ; 15. plancher du pharynx ; 16.foramen cæ-
cum ; 17. glande thyroïde ; 18. intestin antérieur.
Les éléments du viscérocrâne proviennent de l’évolution des
arcs pharyngés cartilagineux qui se développent à partir d’une
.
condensation mésenchymateuse à l’intérieur de chaque arc. La
condensation mésenchymateuse du premier arc provient de
l’ectomésenchyme, dérivé des crêtes neurales.
Structure au cours de l’embryogenèse et dérivés
des arcs branchiaux (Fig. 15 à 17)
Premier arc pharyngé (ou arc branchial
maxillomandibulaire)
Une fois que le premier arc pharyngé est développé, il est
remodelé pour donner naissance à un bourgeon maxillaire
contenant la barre ptérygo-palato-quadrate, et un bourgeon
mandibulaire contenant le cartilage de Meckel. Ces protubéran-
ces donnent hémi-maxillaires et hémi-mandibule, qui fusionne-
ront ultérieurement au niveau médian. Les os qui se forment au
sein de cet arc sont des os de membrane, donc ils ne passent
pas par le stade cartilagineux, ce qui les distingue des ossifica-
tions endochondrales. Les cartilages ne contribuent donc pas à
l’ossification, mais à assurer transitoirement une fonction
structurale.
Le premier arc, ou arc maxillomandibulaire, est centré dans
sa partie mandibulaire sur le cartilage de Meckel qui disparaîtra
ensuite, sauf à ses extrémités qui vont donner :
• le marteau et l’enclume, ainsi que deux osselets de l’oreille
moyenne qui se développent à partir de sa portion posté-
rieure ;
• tandis que la mandibule et les muscles de la mastication se
forment à partir du mésenchyme entourant le cartilage de
Meckel. Une partie du cartilage de Meckel va donner le
ligament sphénomandibulaire.
Dans la partie constituée par le bourgeon maxillaire : chaque
prolongement contient en son centre un élément cartilagineux,
la barre ptérygo-palato-quadrate, résultant de la colonisation par
les cellules des crêtes neurales.
Chez l’homme, comme chez d’autres mammifères, les maxil-
laires consistent presque entièrement en un os de membrane
qui entoure les cartilages de ce premier arc branchial, donc
reçoivent peu de contribution du viscérocrâne.
La barre ptérygo-palato-quadrate renforce le bourgeon maxil-
laire du premier arc et, par ossification de membrane du tissu
adjacent, se forment le maxillaire, le malaire, l’os zygomatique
et l’apophyse zygomatique du temporal.
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Le premier arc est vascularisé par le premier arc aortique
(artère faciale) et innervé par une branche du V trijumeau.
16
“ Point fort
• innervé par le trijumeau (le V) ;
• vascularisé par le premier arc aortique ;
(temporal, masséter, ptérygoïdien), du mylohyoïdien, du
17
ventre antérieur du digastrique, du péristaphylin externe,
• formations squelettiques dérivées :
C cartilage ptérygo-palato-quadrate, impliqué dans la
formation des maxillaires,
18 C cartilage de Meckel, impliqué dans la formation de la
mandibule,
C ainsi que l’incus, le malléus, le ligament antérieur du
malléus, le ligament sphénomandibulaire.
Deuxième arc pharyngé ou arc hyoïdien
Le deuxième arc sert de support à la mandibule. Le cartilage
du deuxième arc, ou cartilage de Reichert, a pour origine des
cellules dérivées des crêtes neurales et subit une ossification
endochondrale.
Il est à l’origine :
• du stapès ;
• de l’apophyse styloïde du temporal ;
• et de certaines parties de l’os hyoïde (petites cornes et partie
supérieure du corps de l’os hyoïde).
L’os hyoïde est stabilisé par des attachements musculaires
venant s’insérer sur l’apophyse styloïde et sur la mandibule,
ainsi que par ses insertions musculaires sur le larynx et au
niveau de la langue.
Le deuxième arc intervient dans la formation de muscles
cutanés de la face (buccinateur, auriculaire, muscles frontaux,
orbiculaire des lèvres et des paupières), du ventre postérieur du
digastrique, du stylohyoïdien, et du stapédien.
Il est vascularisé par le deuxième arc aortique (artère carotide
externe) et innervé par le nerf facial (VII).
Troisième arc ou arc thyroïdien
Le troisième arc ou arc thyroïdien subit également une
ossification endochondrale.
Il participe à la formation du corps et des grandes cornes de
l’os hyoïde (partie inférieure de l’os hyoïde) et du muscle
stylopharyngien ainsi que du muscle constricteur supérieur du
pharynx.
Il est vascularisé par le troisième arc aortique (artère carotide
interne). Il est innervé par le glosso-pharyngien (IX).
Les arcs branchiaux suivants n’intéressent pas directement la
formation de la tête. Nous les passerons simplement en revue,
brièvement.
Quatrième arc : sans nom, moins bien différencié
Le quatrième arc est à l’origine des cartilages du larynx et du
muscle cricothyroïdien, des constricteurs du larynx, de la
musculature intrinsèque du larynx.
Il est irrigué par le quatrième arc aortique et innervé par le
nerf laryngé supérieur (branche du X, ou nerf vague).
L’épiglotte se développe au niveau de quatrième arc. Les
cartilages épiglottaux n’apparaissent pas avant le cinquième
mois de la vie intra-utérine.
Cinquième et sixième arcs
Chez l’homme, il n’y a peut-être pas de cinquième et sixième arcs
branchiaux distincts. Cependant les arcs aortiques correspondants
apparaissent. La masse musculaire du cinquième arc donne
15
 28-085-U-30 ¶ Embryologie craniofaciale (I). Régulations cellulaires et moléculaires des étapes initiales de l’embryologie craniofaciale
naissance aux muscles intrinsèques du larynx, innervés par la
branche laryngée inférieure ou récurrente du nerf pneumogas-
trique (X). Les cartilages des quatrième et cinquième arcs
deviennent la trame du larynx. Le cartilage thyroïde prend
naissance à partir des quatrième et cinquième arcs. Les cartilages
cricoïdes, aryténoïdes, les anneaux de la trachée et les bronches
se constituent à partir du sixième arc.
Le sixième arc est différencié de façon distincte tandis que
cinquième n’est que transitoire.
Dans la région du sixième arc, une condensation mésodermi-
que se forme à la 5e semaine, appelée bourgeonnement aryté-
noïdien. Cette structure commence à devenir du cartilage vers
le début de la 7e semaine. Puis les cartilages thyroïde et cricoïde
apparaissent, et enfin les cartilages cunéiformes et corniculés
commencent à se former.
“ Point important
Les quatrième et sixième arcs branchiaux contribuent à la
formation du larynx. Il s’agit des cartilages thyroïde,
cunéiforme, corniculé, aryténoïde et cricoïde. Ces
cartilages ont pour origine les parties latérales du
mésoderme et ne proviennent pas des crêtes neurales.
Le quatrième arc est irrigué par le quatrième arc aortique
et innervé par le nerf laryngé supérieur (branche du X, ou
nerf vague).
Le sixième arc est innervé par le nerf laryngé inférieur
(branche du X, ou nerf vague).
Sillons et poches branchiales (Fig. 16, 17)
Devenir des sillons branchiaux ou pharyngiens ou poches
branchiales épiblastiques (ectoderme orofacial) (Fig. 17)
Les sillons branchiaux ou pharyngiens, ou poches branchiales
épiblastiques sont observés dès la 5e semaine de la vie embryon-
naire. Ils vont disparaître ensuite pendant le développement de
l’embryon.
Les deuxième, troisième et quatrième sillons sont couverts par
le deuxième arc branchial. Ces poches épiblastiques sont
progressivement enfouies et perdent toute connexion avec
l’extérieur. Elles forment temporairement une cavité tapissée : le
sinus caverneux, qui disparaît ensuite complètement. Il constitue
un espace bordé par un épithélium squameux, le sinus cervical,
qui lui-même disparaît pendant l’extension de la flexion
cervicale. On décrit des vestiges du sinus cervical qui peuvent
provoquer la formation d’un kyste branchial avec fistule
pharyngocutanée par où la salive fuit pendant la mastication.
Le premier sillon branchial est le seul qui persiste partiellement.
Il va former l’épithélium du conduit auditif externe et une
partie de la membrane tympanique.
La régulation initiale se fait indépendamment de l’influence
des CCN. Cependant, une fois établis, les domaines ectodermi-
ques influencent le déterminisme des CCN. Les signaux instruc-
teurs qui se produisent migrent en direction du mésenchyme.
Le FGF-8 contrôle l’expression de deux gènes à homéoboîte du
groupe Lim, Lhx6 et Lhx7 qui influencent très spécifiquement le
développement du premier arc branchial [31].
Devenir des sillons et poches branchiales endoblastiques
(endoderme pharyngé) (Fig. 17)
L’embryon humain possède cinq paires de poches endoblasti-
ques ou entobrachiales. Les quatre premières paires de poches
sont bien développées. La cinquième paire, un diverticule de la
quatrième, est rudimentaire ou absente. Les poches branchiales
endoblastiques sont des diverticules en forme de ballon. La
première poche est située entre les premier et deuxième arcs
branchiaux. Ces arcs entourent le pharynx primitif à l’intérieur
duquel se développent des structures comme la langue, les
amygdales, la trompe d’Eustache, la thyroïde, le thymus et les
16
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parathyroïdes. Le FGF est un facteur crucial pour le développe-
ment de l’endoderme qui procure en retour des signaux direc-
teurs pour les CCN du mésenchyme sous-jacent et la régulation
du développement du massif facial [32].
La première poche branchiale s’allonge et donne naissance au
récessus tubotympanique. La portion distale atteint le premier
sillon branchial et forme la cavité tympanique, future oreille
moyenne, et l’antre mastoïdien. Le reste (partie proximale) forme
le canal pharyngotympanique, la future trompe d’Eustache qui
s’ouvre dans le pharynx. La fusion des feuillets ectodermique et
endodermique forme le tympan.
La deuxième poche branchiale forme la fosse amygdalienne.
À son extrémité, l’épithélium endodermique forme l’amygdale
palatine, qui est infiltrée entre les troisième et cinquième mois
par du tissu lymphatique, ce qui aboutit à la formation des
ganglions lymphatiques. Ce tissu persiste en partie et constitue
la loge amygdalienne.
La troisième poche branchiale est une zone où l’ébauche des
thyroïdes et parathyroïdes apparaît. Le thymus, qui se forme
aussi dans cette poche, grossit jusqu’à la puberté, puis diminue
et s’atrophie. La glande parathyroïde inférieure naît aussi dans ce
récessus.
La quatrième poche branchiale, ou bourgeon thyroïdien, est
atrophiée chez l’homme. Elle contribue à la formation de la
glande parathyroïde supérieure.
La cinquième poche branchiale, ou diverticule de la quatrième
poche branchiale, forme le corps ultimobranchial qui participe à
la formation de la glande thyroïde. Cette structure est à l’origine
des cellules C ou parafolliculaires, sécrétant la calcitonine.
Dérivés de l’appareil branchial
Pax9, un facteur de transcription, est exprimé dans les
somites, les poches entoblastiques, le mésenchyme craniofacial
et les tissus dentaires. Les mutants nuls de Pax9 ont des
divisions palatines. Ils sont dépourvus de thymus, de glandes
parathyroïdes et du corps ultimobranchial, c’est-à-dire de dérivés
majeurs des poches entoblastiques [33].
Formation du plancher du pharynx, de la langue
et des structures associées
C’est à partir du plancher du pharynx que se forme la langue
(Fig. 18). La langue résulte de la prolifération mésenchymateuse
dans la partie ventromédiane de la première paire d’arcs
branchiaux (mandibulaire). Les muscles de la langue (myoblas-
tes) proviennent des somites occipitaux. Ils dérivent du méso-
derme para-axial. Par migration rostrocaudale, les myoblastes
envahissent le territoire situé sous l’endoderme pharyngé. Ce
processus se produit sous l’influence du tube neural et du
mésenchyme para-axial. Le TGF-a, l’epidermal growth factor (EGF)
et le récepteur à l’epidermal growth factor (EGFR) sont impliqués
dans la régulation de la myogenèse et en particulier sur
l’expression de la desmine, une protéine de structure musculaire
spécifique [34].
Trois étapes conduisent à la formation de la langue : la
détermination du phénotype cellulaire, la différenciation et la
maturation tissulaire.
La langue est composée de deux parties : une partie anté-
rieure et une partie pharyngée.
Formation des deux tiers antérieurs (Fig. 18, 19)
Stade initial (Fig. 18). La langue apparaît sur le plancher du
pharynx vers la 4e semaine sous la forme de deux bourgeons
linguaux, ovalaires et latéraux (bourgeons distaux de la langue) et
d’un bourgeon médian, triangulaire (tuberculum impar).
Stade de développement (Fig. 19, 20). Les bourgeons laté-
raux augmentent de taille, puis convergent l’un vers l’autre. Ils
envahissent le tuberculum impar. Ils forment les deux tiers
antérieurs ou corps de la langue. La fusion est marquée en surface
par un sillon (sulcus médian) et en profondeur par le septum
médian fibreux.
Le tuberculum impar ne participe pas de façon significative à
la formation de la langue de l’adulte.
Le corps de la langue est innervé par la branche mandibulaire
du trijumeau V.
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3
1
4 6
2 1
7 8
9
5 10

2 11 A

Figure 18. Stades initiaux de la formation de la langue. Les deux renflements linguaux latéraux et le tuberculum impar du premier arc branchial sont
impliqués dans la formation du corps de la langue, en avant du sulcus terminalis. La copula et le renflement épiglottique, originaires des deuxième, troisième
et quatrième arcs branchiaux, contribuent à la formation de la base (tiers postérieur) de la langue (d’après Tuchmann).
A. Vue sagittale. 1. Stomodeum ; 2. arc mandibulaire ; 3. poche de Rathke ; 4. pharynx ; 5. diverticule thyroïdien ; 6. cupule olfactive ; 7. langue ; 8. foramen
cæcum ; 9. épiglotte ; 10. orifice du sillon laryngotrachéal ; 11. trachée.
B. Vue supérieure (à gauche) et vue sagittale (à droite). 1. Foramen caecum ; 2. copula ; 3. bourgeons linguaux latéraux ; 4. bourgeon lingual médian
(tuberculum impar) ; 5. aryténoïde ; 6. tiers postérieur de la langue ; 7. orifice du sillon laryngotrachéal ; 8. lèvre inférieure de l’arc mandibulaire ; 9. épiglotte.

Formation du tiers postérieur de la langue. Le tiers posté-
rieur – ou racine de la langue – se présente sous la forme de
deux élévations situées en arrière du foramen cæcum.
Un deuxième renflement médian, la copula, ou éminence
hypobranchiale, se forme aux dépens du mésoblaste des
deuxième et troisième arcs branchiaux, ainsi que d’une partie
du quatrième arc branchial.
Un troisième renflement médian, ou éminence épiglottique,
située en arrière de la copula, est formé à partir du mésoblaste
du quatrième arc.
En arrière de cette éminence, on trouve la gouttière trachéo-
bronchique ou orifice laryngé, flanqué de deux renflements
aryténoïdes.
La base de la langue est innervée par le nerf glossopharyngien
(IX).
La ligne de fusion des deux tiers antérieurs et du tiers
postérieur de la langue est marquée par un sillon, le sulcus
terminalis, en forme de V.
Les papilles de la langue apparaissent vers le 54e jour.
Ce sont d’abord les papilles caliciformes et foliées (sous l’effet
du IX), puis les papilles fongiformes ensuite (induites par le VII
ou corde du tympan).
Les bourgeons gustatifs sont innervés par la corde du tympan
(VII), les cellules caliciformes par le glossopharyngien (IX), tandis
que le grand hypoglosse (XII) innerve les muscles intrinsèques et
extrinsèques de la langue.
Le développement de la bordure antérieure des papilles est
sous la dépendance de Shh, Wnts, BMP2, BMP4, FGF-8, Noggin,
Lef1 et Sox2 [35]. EGF est exprimé sur l’ensemble du bourgeon :
tant sur les parties antérieures que latérales. Le récepteur d’EGF
(EGFR) n’est présent que dans les parties basolatérales du
bourgeon [36].
Dérivés des arcs branchiaux : thyroïde
et parathyroïdes
La glande thyroïde est impliquée dans la production d’hor-
mones thyroïdiennes, produites par les cellules folliculaires

“ Point important
Le mésenchyme branchial forme le tissu conjonctif, les
vaisseaux lymphatiques et sanguins de la langue et
certaines de ses fibres musculaires. L’essentiel de la
musculature provient de myoblastes qui ont migré à partir
des myotomes des somites occipitaux.
thyroïdiennes, et de calcitonine, produites par les cellules C
parafolliculaires.
La séquence de formation de la glande thyroïde est la
suivante (Fig. 20) :
• elle commence à se développer à partir du 24 e jour
(4 e semaine) à partir d’un épaississement entoblastique
médian présent sur le plancher du pharynx primitif, au
niveau du foramen cæcum juste en arrière du futur site du
tuberculum impar de la langue ;

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1
1

2 a

3
b

4 c

A B

Figure 19. Étapes de la formation de la langue.

1 A. Phase initiale à 4 semaines. a à d : 1er, 2e, 3e et 4e arcs branchiaux. 1. Bourgeon distal
lingual ; 2. bourgeon médian lingual ; 3. copula ; 4. éminence hypopharyngée.
B. Développement à 5 semaines. 1. Foramen cæcum.
C. Étape de formation à 6 semaines. Les deux tiers antérieurs distaux sont dus à
4
l’augmentation des bourgeons distaux latéraux, situés en avant du foramen cæcum.
3
Le tiers postérieur de la langue est produit par la copula et l’éminence hypopharyngée.
2 1. Formera les deux tiers antérieurs de la langue ; 2. formera le tiers postérieur de la
langue ; 3. foramen cæcum ; 4. sulcus terminal ; 5. amygdale palatine ; 6. épiglotte.

• on observe d’abord un épaississement qui forme une excrois-
sance, le diverticule thyroïdien. Au jour 26, ce diverticule
s’enfonce dans le mésoblaste sous-jacent ;
• quand l’embryon croît, la langue se développe et le diverti-
cule descend en avant du cou et de l’intestin pharyngien. Ce
diverticule bilobé est relié à la langue par le canal thyréoglosse,
canal étroit qui s’ouvre dans la langue au niveau du foramen
cæcum. Il persiste sous la forme d’une fossette ;
• le diverticule croît et, au jour 37, forme deux lobes, un
isthme et un pédoncule. Il atteint sa position définitive vers
la 7e semaine du développement embryonnaire, en avant de
la trachée. Le canal thyréoglosse disparaît. La thyroïde atteint
sa position finale, en avant de la trachée, juste en dessous du
cartilage cricoïde. Au 48e jour de grossesse, le rudiment de
glande commence à former des follicules.
L’ébauche thyroïdienne est formée par une masse solide de
cellules endodermiques qui se rompt et donne un réseau de
cordons ou de plaques d’origine ectodermique envahissant le
mésenchyme voisin. À la 6e semaine, ces cordons sont fragmen-
tés en petits groupes cellulaires et une lumière apparaît dans
chacun d’entre eux. Les cellules s’organisent en une couche
unique encerclant cette lumière. À la 11e semaine, la colloïde
apparaît dans ces follicules, ainsi que la thyroxine. Les cellules
parafolliculaires, connues en tant que cellules C, et qui dérivent
des CCN, sécrètent de la calcitonine, une hormone de régula-
tion du calcium.
La thyroïde commence à fonctionner entre 10 et 12 semai-
nes. On observe alors les premiers follicules colloïdaux, qui
peuvent incorporer de l’iode dans l’hormone thyroïdienne.
Pour leur part, les parathyroïdes inférieures proviennent de la
troisième poche pharyngée qui se différencie entre la 5e et la
6e semaine. Le thymus et les parathyroïdes perdent leur
connexion avec le pharynx. Le thymus migre vers la partie
caudale, entraînant les parathyroïdes dans sa migration. La
migration s’achève quand le thymus est arrêté par la surface
dorsale de la glande thyroïde.
Les parathyroïdes supérieures proviennent de la quatrième poche
pharyngée. Elles se différencient à la 5e-7e semaine. Les rudiments
de glandes perdent leur connexion avec le pharynx, établissent des
liens avec la thyroïde, qui migre en direction caudale. Des diffé-
rences de durée de migration font que les parathyroïdes supérieures
sont en général situées au voisinage de l’axe médian et plus
postérieurement que les parathyroïdes inférieures.
Cette succession d’événements est sous la dépendance d’un
facteur de transcription Titf1/Nkx2-1, exprimé tant dans la glande
fonctionnelle que par les cellules précurseurs. C’est aussi le cas
pour trois autres facteurs de transcription Foxe1, Pax8 et Hhex,

18 Médecine buccale

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1 2

3 10
9

4
6
7
8

4e semaine Fin de la 5e semaine

1
1
5

6 5
7 11
8

Début de la 5e semaine 7e semaine

Figure 20. Schéma de la formation de la langue en coupe sagittale. Au niveau du foramen cæcum, le canal thyroglosse permet la migration des rudiments
de la glande thyroïde qui se met en place en avant de la trachée à 7 semaines. 1. Foramen cæcum ; 2. pharynx primitif ; 3. diverticule respiratoire ; 4. diverticule
thyroïdien ; 5. os hyoïde ; 6. trachée ; 7. œsophage ; 8. glande thyroïdienne ; 9. langue ; 10. le canal thyréoglosse disparaît ; 11. larynx.

Figure 21. Formation initiale de glandes salivaires. Tubule formé de
cellules progénitrices de canaux et cellules acineuses. On note la présence
de cellules en division cellulaire (astérisque). À gauche de la micrographie,
une cellule claire est un précurseur de cellules myoépithéliales. Flèche :
extrémité d’un tubule.
Figure 22. L’extrémité distale de tubules menant à la formation de
cellules acineuses initiales (tête de flèche) est formée de cellules proaci-
neuses (astérisque), au bout de tubules préfigurant des cellules de canaux
intercalaires (flèche).

impliqués aux stades initiaux de la morphogenèse. Leurcoexpres- Phase d’initiation

sion par les cellules de l’« anlage » thyroïdien constitue une
spécificité de ce tissu. À un stade ultérieur, Tshr, Nkx2-6, 2-3 et
2-5 viennent ajouter leur rôle potentiel à celui de Hnf-3b [37].
Développement embryonnaire des glandes
salivaires (Fig. 21-23)
Comme tout organe, le développement anténatal des glandes
salivaires passe par une phase d’initiation, puis de morphoge-
nèse et s’achève par une différenciation terminale [38].
Les glandes salivaires se développent aux 6e et 7e semaines
par prolifération de cellules épithéliales provenant de la cavité
stomodéale.
La glande submandibulaire initie sa formation à partir de
l’entoblaste du plancher de la bouche, tandis que la parotide
provient de bourgeons d’épiblaste. Les sublinguales proviennent
de multiples petits bourgeons d’entoblaste provenant du sulcus
paralingual. Ces cellules épithéliales prolifèrent et forment des
tubes qui se développent dans le mésenchyme sous-jacent.

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Figure 23. Cellules acineuses de glandes salivaires (sous-mandibulaires)
en cours de différenciation (à gauche de la microphotographie) et cellules
proacineuses transitoires (à droite de la figure) à grains de sécrétion dense
aux électrons.
Au cours de ces premières étapes du développement embryon-
naire, la connexion se perd entre ces amas de cellules épithéliales
ou ces tubules et l’épithélium de la cavité buccale. On assiste à
la dégénérescence du tube épithélial connectant l’ébauche de
glande salivaire à la cavité stomodéale. Il en résulte une double
organisation vasculaire et nerveuse : un premier réseau vasculo-
nerveux étant mis en place autour du rudiment, puis un
deuxième réseau, moins complexe, se développant ultérieure-
ment autour du canal collecteur qui se forme ultérieurement, la
glande étant devenue fonctionnelle.
Un bon nombre de travaux de dissociation, réassociation
homochrone et hétérochrone, ont pendant longtemps mis
l’accent sur le rôle primordial du territoire mésenchymateux
dans le développement initial [39]. Ces données ont été corrigées
et une influence prédominante semble maintenant devoir être
accordée au tissu épithélial pendant cette phase initiale.
Phase de morphogenèse
Chez le rat, la prolifération de cellules épithéliales se produit
vers le jour 14. Les cellules groupées forment un bulbe faisant
saillie dans le mésenchyme. Au jour 15, on note une conden-
sation de cellules mésenchymateuses.
La structure du rudiment de glande salivaire se résume à ce
stade par la formation d’un canal principal et de bourgeons
terminaux. Des ramifications primaires, secondaires et tertiaires
apparaissent au jour 16. Ces processus de ramification sont dus
au cytosquelette [40] et à l’existence de glycoconjugués revêtant
la face externe de la membrane cytoplasmique (cell coat ou
glycocalyx) et se révèle indépendant de l’expansion épithé-
liale [41]. Les divisions cellulaires intéressent essentiellement
deux « proliférons » : l’un se situant au niveau des canaux
primitifs, l’autre, plus distal, dans une région préterminale des
tubules. Les mitoses vont se produire activement pendant toute
la période embryonnaire et se poursuivre pendant la phase
postnatale, en se réduisant en nombre, mais sans toutefois
disparaître complètement. Tandis que le mésenchyme contribue
à la formation d’une capsule, on assiste à la différenciation
précoce de cellules de tubules et de cellules terminales
(proacineuses/acineuses) [42].
Ces événements sont également régulés par le TGF-b1,
présent dans le rudiment de la glande au moment où la
ramification est initiée. Son action semble dépendre du stade de
développement et de la dose, produisant des anomalies de
structure tel des canaux étirés et, d’une façon générale, il a un
rôle régulateur [43].
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Phase de cytodifférenciation terminale
Vers les jours 18-19, un matériel sécréteur apparaît au sein des
cellules terminales des tubules. On observe, chez les murins, la
différenciation de cellules proacineuses, à partir desquelles des
cellules acineuses forment un renflement terminal en massue.
Simultanément, les cellules proacineuses disparaissent et l’on
observe la formation de cellules de canaux intercalaires (au
20-21e jour).
Chez le rat ou la souris, à la naissance, les cellules acineuses
sont fonctionnelles à la naissance. Les cellules proacineuses ont
pratiquement disparu, ou sont en voie d’autodestruction, suite
au développement de vacuoles de type autophagosomes. Les
cellules des canaux intercalaires constituent un réservoir qui,
par glissement distal des cellules canalaires, assure le renouvel-
lement des cellules acineuses qui disparaissent par apoptose. Les
tubules proximaux n’ont pas encore achevé leur différenciation
terminale et ce processus demande jusqu’à 6 semaines, jusqu’à
la fin de la période de sevrage et de maturation endocrinienne,
chez le rat. Pendant cette période de maturation postnatale, les
tubules vont donner naissance à des canaux striés, qui ont une
double fonction de réabsorption et de sécrétion [44]. Entre la
portion distale des canaux striés et les canaux intercalaires, on
voit se développer chez les murins les canaux granulaires. Ce
développement tardif se fait sous l’influence d’hormones et en
particulier de la testostérone. Ce n’est qu’une fois atteinte la fin
de leur maturation sexuelle que rats ou souris présentent des
tissus de glandes salivaires ayant atteint une cytodifférenciation
terminale complète.
Au cours de ces processus, pendant la période anténatale, les
canaux collecteurs apparaissent et se développent, canal de
Sténon pour la parotide, canal de Wharton pour la glande
submandibulaire. Ces canaux n’ont qu’un rôle fonctionnel
mineur, mais permettent de convoyer le produit de sécrétion
depuis les cellules sécrétrices acineuses et canalaires, jusque dans
la cavité buccale. La salive participe alors à la formation du bol
alimentaire (insalivation), au contrôle des colonies bactériennes
(effet de chasse) et aux processus de reminéralisation (pouvoir
tampon et transporteur d’ions minéraux).
Cet article a fait l’objet d’une prépublication en ligne : l’année du copyright
peut donc être antérieure à celle de la mise à jour à laquelle il est intégré.
.
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M. Goldberg (michel.goldberg@parisdescartes.fr).
Université Paris Descartes, UMR-S INSERM 747, Biomédicale des Saints Pères, 45, rue des Saints-Pères, 75006 Paris, France.
T. Davit-Beal.
Faculté de chirurgie dentaire-odontologie pédiatrique, Université Paris Descartes 1, rue Maurice-Arnoux, 92120 Montrouge et Université Pierre et Marie
Curie, UMR 7138 « Systématique, Adaptation, Évolution », 7, quai Saint-Bernard, 75005 Paris, France.
P. Barbet.
Laboratoire de pathologie pédiatrique, Hôpital Saint Vincent de Paul, Université Paris Descartes, 74, avenue Denfert-Rochereau, 75014 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Goldberg M., Davit-Beal T., Barbet P. Embryologie craniofaciale (I). Régulations cellulaires et moléculaires
des étapes initiales de l’embryologie craniofaciale. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Médecine buccale, 28-085-U-30, 2011.

Disponibles sur www.em-consulte.com

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