These

MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEURE ET DE LA RECHERCHE
SCIENTIFIQUE
UNIVERSITE D’ORAN 1
FACULTE DES SCIENCES EXACTES ET APPLIQUEES
DEPARTEMENT DE CHIMIE
THESE
Pour l’obtention du diplôme de Doctorat en Chimie
Spécialité : Chimie Organique
SYNTHESE ET EVALUATION BIOLOGIQUE DE QUELQUES

HETEROCYCLES SOUFRES ET AZOTES :
THIAZOLIDINONES, 1,3,4-THIADIAZOLES DERIVES DES
4-PHENYL-3-THIOSEMICARBAZONES
Présentée par :
Mr. BENMOHAMMED Abdelmadjid
Soutenue le 07/09/2015 devant le jury :
Saidi-Besbes Salima Pr. Université d’Oran 1 présidente

Djafri Ayada Pr. Université d’Oran 1 Directeur de thèse
Mesli Abderrezzak Pr. Université Djillali Liabès de Examinateur
Sidi Bel-Abbès
Thierry Terme Pr. Aix Marseille Université Examinateur
Bouchekara Mohammed Pr. Université Mustapha Examinateur
Stambouli de Mascara
Bensoltane Ahmed Pr. Université d’Oran 1 Examinateur
Mazari Mohamed Miloud Pr. Université d’Oran 1 Membre invité
Année Universitaire 2014-2015

Remerciements
Ce travail de thèse est réalisé en partie au sein du Laboratoire de Synthèse Organique
Appliquée « LSOA » de l’université d’Oran 1, sous la direction de Madame le Professeur S.
SAIDI-BESBES.
La deuxième partie du travail a été effectuée au sein du Laboratoire de Pharmaco-Chimie

Radicalaire de la Faculté de Pharmacie de Marseille sous la direction du professeur
P.VANELLE, je le remercie sincèrement de m’avoir accueilli au sein de son laboratoire,
qu’il trouve ici ma gratitude pour son aide précieuse pendant mes stages de courte durée.
Je remercie infiniment madame le Professeur A. DJAFRI, qui m’a accueilli au sein de son
équipe, et m’a permis de réaliser ma thèse dans les meilleures conditions. Son
expérience scientifique, son souci de rigueur et ses encouragements sont autant d’éléments
qui ont permis l’avancée de mon travail. Qu’elle soit vivement remerciée pour la
confiance qu’elle m’a témoignée, pour toutes ses qualités scientifiques et humaines qui
ont toujours été pour moi un réel soutien.
J’adresse mes vifs remerciements à Madame S. Saidi-Besbes, Professeur à l’université
d’Oran 1 qui m’a fait l’honneur en acceptant de présider le jury de cette thèse.
Je suis profondément reconnaissant à Monsieur T. TERME, Professeur à Aix Marseille

université pour son aide précieuse, sa disponibilité permanente malgré son emploi du
temps assez chargé, sa gentillesse, ses qualités scientifiques et humaines et pour sa
contribution à la réalisation de ce travail. Je suis très sensible à l’honneur qu’il me fait en
acceptant de juger mon travail.
Je tiens à adresser mes remerciements à Monsieur A. MESLI, Professeur à l’université

Djillali Liabès de Sidi Bel-Abbés, qui a porté un intérêt considérable à ce travail et qui n’a
ménagé aucun effort pour siéger au jury de cette thèse.
Mes vifs remerciements vont également à Monsieur M. BOUCHEKARA, Professeur à
l’université de Mustapha Stambouli de Mascara qui bien voulu participer à ce jury.
Je suis très honoré par la présence dans ce jury de Monsieur A. BENSOLTANE, Professeur
à l’université d’Oran 1. Je le remercie vivement pour m'avoir accueilli au sein de son
laboratoire pour la réalisation des tests biologiques.
Mes sincères remerciements vont également à Monsieur M. MAZARI, Professeur à
l’université d’Oran 1 qui a bien voulu participer à ce jury.
Un grand remerciement à Madame F. DJAFRI, Professeur à l’université d’Oran 1 pour ces

encouragements, ses conseils durant mon travail au laboratoire.
Je remercie infiniment Monsieur A.Ait Abdesalem, Maitre assistant « A » à l’université de

mascara et membre d’équipe de Laboratoire de Biotoxicologie Expérimentale, de
Biodépollution et de Phytoremédiation (BTE-BD-PR) avec qui j’ai pu travailler sur les tests
biologiques dans d'excellentes conditions. Sa formation, son aide et ses précieux conseils
m'ont permis de finaliser une mise au point plus difficile que prévu.
Je remercie vivement le Docteur Omar Khoumeri et le Docteur Youssef Kabri du Laboratoire

de Pharmaco-Chimie Radicalaire de la Faculté de Pharmacie de Marseille, avec qui j’ai
partagé les bons moments de la thèse comme les difficiles. Merci pour tous vos conseils
avisés, pour votre écoute et votre serviabilité.
Je tiens à remercier le Docteur V. Remusat, pour sa générosité, son accueil chaleureux, ses
conseils techniques et de sécurité et pour les beaux spectres RMN du proton et du carbone.
Ma reconnaissance s’adresse également tout le personnel et chercheurs du laboratoire de

Pharmaco-Chimie Radicalaire de la Faculté de Pharmacie de Marseille pour leur accueil
chaleureux, leurs gentillesses, disponibilités durant mes séjours à Marseille.
Bien que la thèse soit fondamentalement un travail individuel, elle n’aurait pu être menée à
bien sans une équipe de collègues qui contribuent au bon fonctionnement du laboratoire, avec
lesquels il est possible d’échanger conseils et suggestions. Je remercie pour cela tous mes
anciens et actuels collègues de laboratoire de Synthèse Organique Appliquée (LSOA), dans le
désordre, Toubal Khaled, Djafri Ahmed, Taleb Abdou, Mehdide Amine, Larbi Doukara,
Yacine, Mme Ghania Saadallah, Hanna, Wassila.
Je remercie chaleureusement mon épouse Mokhtaria pour son soutien permanent et qui m’a
supporté au quotidien durant ma thèse. Merci d’être la tous les jours avec moi.
Je tiens tout particulièrement à remercier mes Parents, mes Frères, ma Sœur, mes Beaux
parents, Amine Seghier et sa femme Oumelkheir qui m’ont toujours poussé à aller de l’avant
et qui savent toujours me remonter le moral.
Enfin, une pensée toute particulière pour mon amie : Mama Lafjah et sa famille.
Abréviations
Abréviations
Molécules chimiques:
AcOH Acide acétique

AcONa Acétate de sodium
AcOET Acétate d’éthyle
TMSCl Chlorotriméthylsilane
DMF Diméthyleformamide
THF Tétrahydrofurane
TEA Trièthylamine
DCC N, N’-dicyclohexylcarbodiimide
DCU Cyclohexyl urée
Autres :
Δ Chauffage au reflux
δ Déplacement chimique
CCM Chromatographie sur Couches Minces
IR Infra rouge
J Constante de couplage en Hertz
Ppm Partie par million
Rdt Rendement
RMN Résonance magnétique nucléaire
RX Rayons X
PF Point de fusion
M.O Micro-onde
U.S Utra-son
IC50 Concentration inhibitrice 50%
CMI Concentration minimale inhibitrice
TABLE DES MATIERES
Table des matières
TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION GENERALE 02
CHAPITRE I : SYNTHESE ET CARACTERISATION DES 4-PHENYL-
THIOSEMICARBAZONES 05
I. Introduction 05
II. Généralité sur les thiosemicarbazones 06
II.1. Stabilité des thiosemicarbazones 08
II.2. Stéréochimie Z et E des thiosemicarbazones 08
III. Méthodes de synthèse des thiosemicarbazones : 09
III.1. Synthése des thiosemicarbazides 09
III.1.1. Utilisation des isothiocyanates 09
III.1.2 Utilisation du carbone disulfure 09
III.2 Synthése des thiosemicarbazones 10
III.2.1 Réaction des thiosemicarbazides avec les aldéhydes aromatiques 10
III.2.2 Réaction des thiosemicarbazides avec les aldéhydes hétérocycliques 11
III.2.2.1 A partir des dérivés du carbazole 11
III.2.2.2 A partir de 5-nitrothiophène-2-carboxaldéhyde 11
III.2.2.3 A partir de 3-nitro-pyridine-2-carboxaldéhyde 12
III.2.2.4 A partir des pyrazoles-2-carboxaldéhyde 12
III.2.3 Réaction des thiosemicarbazides avec les cétones 13
III.2.4 synthèse des thiosemicarbazones à partir des terpènes 13
III.2.5 synthèse des thiosemicarbazones à partir de glycosidases 14
IV. La réactivité des thiosemicarbazones dans les réactions de cyclisation 15
IV.1 Synthèse des thiazoles et dérivés 15
IV.2 Synthèse des 1,3,4-thiadiazoles et dérivés 16
IV.3 Synthèse des thiazolidinones et dérivés 17
IV.4 Synthèse des triazoles et dérivés 18
IV.5 Synthèse des indazoles et dérivés 18
IV.6 Synthèse des oxadiazoles et dérivés 19
IV.7. Synthèse des benzoxazine-2-thiones et dérivés 19
Table des matières
V. Activités biologiques des thiosemicarbazones 20

V.1. Propriétés antimalariales 20
V.2. Propriétés antituberculeuses 20
V.3. Propriétés antimicrobiennes 22
V.4. Propriétés anticancéreuses 22
V.5. Propriétés anti HIV 23
V.6. Propriétés anticonvulsivantes 23
VI. Résultats et discussion 24
VI.1. Préparation de la 4-phényl-3-thiosemicarbazide 24
VI.2. Préparation des 4-phényl-3-thiosemicarbazones 24
VI.3. Détermination structurale 26
VI.3.1. Spectroscopie IR 26
VI.3.2. Spectroscopie RMN-1H 27
VI.3.3. Spectroscopie RMN - 13C 27
VI.4. Stéréochimie chimie des 4-phényl-3-thiosemicarbazones 4a-h 28
VI.5. Mécanisme réactionnel 28
Conclusion 29
CHAPITRE II : SYNTHESE ET CARACTERISATION DES
THIAZOLIDINONES DERIVES DES 4-PHENYL-THIOSEMICARBAZONES
Partie A : Rappels bibliographiques sur les thiazolidinones et ces
31
dérivés
A.I. Introduction 31
A.II. la synthèse des 4-thiazolidinones 33
A.II.1. Synthèse des thiazolidinones impliquant l’acide α-halo-acétique et ses
33
dérivés
A.II.1.1. Réaction avec les thiourées 33
A.II.1.2. Réaction avec les thiosemicarbazones et les acylthiosemicarbazide 34
A.II.2. Synthèse des thiazolidinones impliquant l’acide α-mercaptoacétique et ses
dérivés : 36
A.II.2.1. Réaction avec les imines 36
A.II.2.2. Réaction avec les thiosemicarbazones 36
Tables des matières
A.II.2.3. Réaction avec les amines et les aldéhydes « One pot » 37

A.II.2.3.1. Utilisation des agents de couplage (DCC) 37
A.II.2.3.2. Utilisation des catalyseurs inorganique (γ-ferrique) 38
A.II.2.3.3.Utilisation des enzymes biologique (la Saccharomyces cerevisiae) 38
A.II.2.3.4. Utilisation des solvants ioniques ([bmim] [PF6]) 39
A.II.2.3.5. Utilisation de la silice 40
A.II.2.3.6. Utilisation des radiations micro-ondes 40
A.II.2.3.7. Utilisation des radiations ultra-son 41
A.II.2.4. Réaction des acyl-thiosemicarbazones ou les thiosemicarbazones avec
41
l’anhydride maléique
A.II.2.5. Réaction avec le potassium thiocyanate (KSCN) 42
A.III Réactivités des thiazolidinones 43
A.III. 1. Réaction d’oxydation 43
A.III. 2. Réaction de la N-alkylation 44
A.III. 3. Réaction de condensation avec les aldéhydes 44
A.III.4. Réaction avec les sels diazoniums 45
A.V. Activités biologiques des thiazolidinones et ces dérivés 46
A.V.1. Activités antibactériennes et antifongique 46
A.V.2. Activités antituberculeuse 47
A.V.3. Activités anti-inflammatoires et analgésiques 48
PARTIE B : B- Synthèse des thiazolidinones et dérivées 50
B.I.Introduction 50
B.II. Synthèse des 2-((arylidène) hydrazono)-3-phényl-thiazolidin-4-ones 50
B.II.1. Détermination structurale 52
B.II.1.1. Spectroscopie IR 52
B.II.1.2. Spectroscopie RMN 53
B.II.1.2.1. Spectroscopie RMN- 1H 53
B.II.1.2.2. Spectroscopie RMN-13C 54
B.II.2. Mécanisme réactionnel 54
B.II.3. Discussion du mécanisme réactionnel 55

B.III. Préparation des 2-(2-((arylidène) hydrazono)-4-oxo-3-phénylthiazolidin-5-
ylidène) acétate d’éthyle 56
B.III.3. Détermination structurale 58
B.V. Mécanisme relationnele 61
Conclusion 61
CHAPITRE III : SYNTHESE ET CARACTERISATION DES DERIVES 1,3,4-
THIADIAZOLES A PARTIR DES 4-PHENYL-3-THIOSEMICARBAZONES 63
I. Introduction 63
II. Méthodes de synthèse des 1, 3,4- thiadiazoles et dérivés 65
II.1. A partir des acylhydrazides 65
II.1.1. A partir de la condensation des acides hydrazides avec les acides
carboxyliques 65
II.1.2. A partir de la condensation des acides hydrazides avec les dithiocarbamates 66
II.2. A partir des diacylhydrazides 67
II.3. A partir des thiohydrazines 67
II.3.1. A partir des thiosemicarbazides 67
II.3.2. A partir des thiosemicarbazones 69
II.3.3. A partir des Thiocarbazides 70
II.3.4. A partir des Dithiocarbamates 71
II.3.5. A partir des Thiohydrazides 71
II.3.6. A partir des Bisthiourées 72
II.3.7. A partir des 1,3,4-Oxadiazoles 72
II.3. 8. A partir des 4-Amino-5-mercapto-1,2,4-triazoles 73
III. Activités biologiques des 1,3,4-thiadiazoles et de ces dérivées 74
III.1. Activité antimicrobienne 74
III.2. Activité anti-inflammatoire et analgésique 75
III.3. Activité anticancéreuse 75
III.4. Activité anticonvulsivante 76
IV. Résultat et discussion 77
IV.1. Préparation des 1, 3,4-thiadiazoles 77
IV.2. Détermination structurale 79
IV.2.1.Spectroscopie IR 79
IV.2.2 .Spectroscopie RMN-1H 79
IV.2.2. Spectroscopie RMN-13C 79
IV.3.Mécanisme réactionnel proposé 79
V. Conclusion 80
CHAPITRE IV : EVALUATION BIOLOGIQUE 77
I. Introduction 82
II. les Bactéries 82
III. Les antibiotiques 83
III.1.Les antibiotiques naturels et synthétiques 83
III.2. Les cibles bactériennes des antibiotiques 85
III.3. La résistance aux antibiotiques 87
III.3.1. La résistance naturelle 87
III.3.2. La résistance acquise 87
IV. Matériel 88
IV.1. Micro-organismes utilisés 83
IV.1.1. Définition et les principales caractéristiques des souches bactériénnes testèes 88
IV.2. Milieux de culture et solvants 89
IV.3. Produits a tésté 89
IV.4. Méthodes microbiologiques 91
IV.5. Evaluation de l’activité antibactérienne par la méthode de diffusion dans les 92
puits
V. Résultats et discussion 92
Conclusion 96
PARTIE EXPERIMENTALE 97
GENERALITE 97
Partie expérimentale Chapitre I 99
Partie expérimentale Chapitre II 105
Partie expérimentale Chapitre III 116
Conclusion générale 120
INTRODUCTION GENERALE
Introduction générale
Depuis leur découverte au début du XXème siècle les antibiotiques, ont permis de grandes
avancées en thérapeutique. Ils ont largement contribué à l’essor de la médecine moderne. Les
premières classes d’antibiotiques utilisés en clinique ont permis une réduction considérable
de taux de la mortalité dû à des maladies autrefois incurables. L’efficacité de
l’antibiothérapie dans le contrôle et la limitation de la dissémination des agents pathogènes a
ainsi fait naître l’espoir de pouvoir éradiquer l’ensemble des maladies infectieuses.
Administrés à titre curatif ou préventif, les antibiotiques favorisent l’élimination des bactéries
sensibles et la sélection des plus résistantes. Malheureusement au cours de ces dernières
années, les bactéries deviennent de plus en plus résistantes. Cette résistance est due à la
prescription immodérée et souvent inappropriée des antibiotiques. Ce phénomène de
résistance aux antibiotiques est général, et il concerne toutes les espèces bactériennes. La
découverte de nouveaux agents antibactériens, est devenue plus qu’indispensable.
Vu la richesse des hétérocycles à cinq chainons comme les thiazolidinones et les 1,3,4-
thiadiazoles, et la diversité de leurs applications dans le domaine biologique et médicinale
comme antimicrobien,1,2,3 anti-histaminic,4 anti-inflammatoire,5,6 anticancer,7,8 nous nous
sommes intéressés dans le présent travail à préparer de nouvelles séries de dérivées
thiazolidines et de thiadiazolines à partir des 4-phényl-3-thiosemicarbazones qui feront
l’objet de tests biologiques. Ce travail se répartit ainsi, en quatre chapitres :
Nous débuterons dans le chapitre I par un rappel bibliographique qui rapporte les différentes
voies de synthèse des 4-phényl-3-thiosemicarbazones (Figure 1), ainsi que leurs grandes
importances comme précurseurs dans la synthèse des hétérocycles et leurs dérivés. Par la
suite nous rappellerons les principales activités biologiques des différentes
thiosemicarbazones qui ont fait l’objet de beaucoup de travaux scientifiques. La dernière
partie sera consacrée à l’ensemble des résultats obtenus pour la synthèse des 4-phényl-3-
thiosemicarbazones ainsi qu’aux discussions qui en découlent.
1
. Mayekar, S.A.; Mulwad, V.V. Indian J. Chem. 2008, 47 (B), 1438.
2
. Mamolo, M. G.; Vio, L.; Banfi, E. Farmaco 1996, 51, 71.
3
. Du, H. T.; Du, H.; Chin, J. J. Org. Chem. 2010, 30, 137.
4
. Previtera, T.; Vigorita, M. G.; Bisila, M.; Orsini, F.; Benetolla, F.; Bombieri, G. Eur. J.Med.Chem. 1994, 29,
317.
5
. Kumar, H.; Javed, S. A.; Khan, S. A.; Amir, M. Eur. J. Med. Chem. 2008, 43, 2688.
6
. Deep, A.; Jain, S.; Sharma, P. C. Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Res. 2010, 67, 63.
7
. Dayam, R.; Aiello, F.; Deng, J. X.; Wu, Y.; Garofalo, A.; Chen, X. Y.; Neamati, N. J. Med. Chem. 2006, 49,
4526.
8
. Karki, S.S.; Panjamurthy, K.; Kumar, S.; Nambiar, M.; Ramareddy, S.A ; Chiruvella, K.K.; Raghavan, S.C.
Eur.J. Med. Chem, 2011, 46, 2109.
2
Introduction générale
R
H H
N N
H N
S
Figure 1
Dans le chapitre II une partie sera consacrée à un rappel bibliographique sur les différentes
méthodes de synthèse des thiazolidinones et leurs dérivées, ainsi leurs applications dans le
domaine biologique, la deuxième partie sera consacrée à la synthèse de deux classes de
thiazolidinones (Figure 2) à partir des 4-phényl-3-thiosemicarbazones déjà synthétisées dans
le chapitre précédent qui sera suivie d’une discussion sur l’ensemble des résultats obtenus.
O
O
S S
R N R N
N N O N N O
H H
Figure 2
Dans la première partie du chapitre III, nous présenterons les principales méthodes de
préparation des 1,3,4-thiadiazoles rapportées dans la littérature. Ensuite nous rappellerons les
structures des principales 1,3,4-thiadiazoles d’intérêt thérapeutique et leurs indications dans
différentes pathologies. La deuxième partie nous présenterons les différents 1,3, 4-
thiadiazoles synthétisés et l’ensemble des résultats obtenus.
H3C N S R
O N N
CH3
O
Figure 3
Enfin le chapitre IV sera consacré à une série de tests antimicrobiens pour une évaluation
biologique des 4-phényl-3-thiosemicarbazones et des hétérocycles déjà synthétisés. Et nous
terminerons notre travail par une conclusion générale.
3
CHAPITRE I
SYNTHESE ET CARACTERISATION DES
4-PHENYL-3-THIOSEMICARBAZONES
Chapitre I : Synthèse et caractérisation des 4-phényl-3-thiosemicarbazones
I. Introduction :
Parmi les thématiques de recherche développées au sein du laboratoire (LSOA), notre équipe
s’intéresse notamment à la synthèse des hétérocycles soufrés et azotés à partir des
thiosemicarbazones. En effet, les thiosemicarbazones représentent une grande famille de
molècules aux propriétés pharmacologiques extrêmement diversifiées, notamment dans les
domaines antimicrobien,1 anticonvulsivant ,1,2 antimalarique,3 antivirale,4 et surtout
antitumorale.5,7 Leur capacité à former des chélates avec les métaux a une grande importance
dans leurs activités biologiques. Leur synthèse est très simple, souple et propre, donnant
généralement des rendements élevés. Elles sont largement utilisées comme intermédiaires
dans la synthèse des hétérocycles de grande importance biologiques.
Dans la première partie de ce chapitre, nous décrirons les principales méthodes de
préparation des thiosemicarbazones, rapportées dans la littérature, dont le précurseur est
généralement la thiosemicarbazide. Nous aborderons notamment les méthodes de synthèse
des différents hétérocycles soufrés et azotés à partir des thiosemicarbazones.
Et nous rappellerons les structures des principales thiosemicarbazones d’intérêt thérapeutique
et leurs indications dans différentes pathologies.
Au cours de la deuxième partie, nous présenterons les structures des principales
thiosemicarbazones qui ont montré une activité biologique importante, et leurs indications
dans différentes pathologies.
Enfin, la dernière partie sera consacrée aux résultats et discussions des différents résultats
obtenues.
1
Liesen, A.P.; Aquino, T.M.; Carvalho, C.S.; Lima, V.T.; Araújo, J.M.; Lima , J.G.; Antônio R. de Faria,
Edésio J.T. de Melo, Antonio J. Alves, Elias W. Alves, A.Q. Alves, A.J.S. Góes. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45,
3685.
2
Aly, M.M.; Mohamed, Y.A.; El-Bayouki, K.A.M.; Basyouni, W.M.; Abbas, S.Y. Eur. J. Med. Chem. 2010,
45, 3365.
3
Walcourt, A.; Loyevsky, M.; Lovejoy, D.B.; Gordeuk, V.R.; Richardson, D.R.; Int. J. Biochem. Cell. Biol.
2004, 36 (3), 401.
4
Pirrung, M.C.; Pansare, S.V.; das Sarma, K.; Keith, K.A.; Kern, E.R.. J. Med. Chem. 2005, 48, 3045.
5
Hu, W.X.; Zhou, W.; Xia, C.N.; Wen, X. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2213.
6
Kolocouris, A.; Dimas, K.; Pannecouque, C.; Witvrouw, M.; Foscolos, G.B.; Stamatiou, G.;Fytas, G.; Zoidis,
G.; Kolocouris, N.; Andrei, G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 723.
7
Tarasconi, P.; Capacchi, S.; Pelosi, G.; Cornia, M.; Albertini, R.; Bonati, A.; Dall’Aglio, P.P.; Lunghi, P.;
Pinelli, S. Bioorg. Med. Chem. 2000, 88, 157.
5
II. Généralité sur les thiosemicarbazones :

Les thiosemicarbazones sont une classe de composés appartenant à la famille de la base de
Schiff. La structure chimique avec la numétotation de leurs atomes est représentée sur
la Figure I.1 selon l’IUPAC 8.
Les substituants au niveau de l’azote 4-N peuvent être par exemple les atomes d'hydrogène,
un groupe alkyle, ou une combinaison d'un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, ou
cyclique .9
H S
2
R1 N 4
N 3 N R4
R2 1 R3
R1, R2, R3 et R4 = H, Alkyl et Aryl
Figure I.1
Ces composés sont généralement obtenus par la réaction de condensation des

thiosemicarbazides avec des aldéhydes ou des cétones. Ils sont également connus pour leurs
excellentes propriétés pour former des complexes organométalliques, ils se comportent
comme ligands chélatants. 10 ,11
En raison des délocalisations électroniques les thiosemicarbazones peuvent coexister sous la
forme thione ou thiol en équilibre tautomère. (Schéma I.1)
H S SH
N N
N N H N N H
Ar H Ar H
Forme thione Forme thiol
Schéma I.1
8
. Panico, R., Powell, WH; Richer, JC, eds; IUPAC - nomenclature des composés organiques; Blackwell:
Londres, 1993
9
. Lobana, T.S.; Sharma, R.; Bawa, G.; Khanna, S.; Coord. Chem. Rev., 2009, 253, 977.
10
. Casas, J. S.; Tasende, M. S. G.; Sordo, J.; Coord. Chem. Rev. 2000, 209, 197.
11
. Antonini, I.; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Grifantini, M.; Martelli, S.; J. Med. Chem. 1981, 24,
1181.
6
Selon Casas et coll.10 les thiosemicarbazones non substituées en position N-4 présentent la
structure de base, plane à peu près avec l'atome de soufre dans la position anti par rapport à
l'atome d'azote de la fonction imine (Figure I.2).
H S
R1 N
N N H
R2
H
anti
Figure I.2
Les facteurs stériques et électroniques contribuent à cette disposition constructive, mais peut-
être que le facteur le plus important est que l'atome de soufre en position anti permet
l'apparition d'une liaison hydrogène intramoléculaire entre l'atome d'azote d'imine et les
atomes d'hydrogène de la thioamide 12 (Figure I.2).
D'autre part, cet agencement structural change de manière significative quand les groupes
substituants sont ajoutés à la position N-4, ce qui favorise la conformation syn de l’imine
entre un atome d'azote et un atome de soufre 12 (Figure I.3).
R4
H N R3
R1 N
N S
R2
Syn
Figure I.3
10
. Casas, J. S.; Tasende, M. S. G.; Sordo, J. Coord. Chem. Rev. 2000, 209, 197.
12
. Chattopadhyay, D.; Mazumdar, S. K.; Banerjee, T.; Sheldrick, W. S. Acta Crystallogr.,Sect. C: Cryst.
Struct.Commun. 1989, 45, 314.
7
II.1. Stabilité des thiosemicarbazones :

En raison de leur capacité à délocaliser la charge comme le montre le schéma I.2, les
thiosemicarbazones sont considérablement stables par rapport à d'autres imines. La
délocalisation électronique diminue la charge δ + sur l'atome de carbone de l'imine (C=N) et
devient moins sensible aux attaques nucléophiles 13 (Schéma I.2).
Théoriquement, cela suggère que les thiosemicarbazones sont de loin, plus résistantes à
l'attaque et / ou l’hydrolyse nucléophile que les imines primaires.
H S H S
R1 N
R1 N
N NH2
N NH2
R2
R1
Schéma I.2
II.2. Stréochimie Z et E des thiosemicarbazones :
Les thiosemicarbazones sont généralement obtenues sous forme de mélanges d'isomères E
14
et Z, à l’état solide . En solution, il n’existe qu’un seul isomère Z ou E, l’isomère qui
possède une plus grande stabilité thermodynamique 15.
16
Karabatsos et coll. ont montré dans des études utilisant la technique RMN-1H, que les
hydrogènes azométhiniques des thiosemicarbazones de configuration E résonnent à faible
champ magnétique par rapport à ceux de la configuration de thiosemicarbazones Z, quelque
17
soit le solvant utilisé, un résultat similaire a été obtenu par Antonini et coll, quelques
années plus tard.
En règle générale, les thiosemicarbazones dérivées d'aldéhydes ont tendance à former
l'isomère E plus stable thermodynamiquement, alors que, dans les dérivés des cétones
asymétriques le rapport de E et Z dépend de la structure des substituants liés au groupe
carbonyle 18.
13
. Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P.; Organic Chemistry, Oxford University Press, New
York, 2001, p 351.
14
. Lemke, T. L.; Shek, T. W.; Cates, L. A.; Smith, L. K.; J. Med. Chem. 1977, 20, 1351.
15
. Ota, A. T.; Temperini, M. L. A.; Arêas, E. P. G.; Loos, M.; J. Mol. Struct. (Theochem) 1998, 451, 269.
16
. Karabatsos, G. J.; Vane, F. M.; Taller, R. A.; Hsi, N.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 3351.
17
. Antonini, I.; Claudi, F.; Franchetti, P.; Grifantini, M.; Marteli, S.; J. Med. Chem. 1977, 20, 447.
18
.Costa, P.; Pilli, R.; Pinheiro, S.; Vasconcellos, M.; Substâncias carboniladas e seus derivados, 1ª ed.,
Bookman: Porto Alegre/MG, 2003.
8
III. Méthodes de synthèse des thiosemicarbazones :

L’intérêt des thiosemicarbazones en chimie médicinale a stimulé le développement de
nouvelles méthodes de préparation de ces molécules. Nous verrons que les
thiosemicarbazides représentent les principaux précurseurs permettant l’accès aux
thiosemicarbazones, à partir des aldéhydes ou des cétones.
III.1. Synthése des thiosemicarbazides :
III.1.1. Utilisation des isothiocyanates :
La 4-phényl-3-thiosemicarbazide est synthétisé par une réaction de condensation de la phényl
isothiocyanate et l’hydrazine hydratée 85 % en présence de l’isopropanol. 19 La réaction est
effectuée à température ambiante pendant 1 heure, et le produit désiré est obtenu avec un
rendement entre 70-97 % (Schéma I.3).
H H
N C S Isopropanol N N
R NH2NH2.H2O NH2
+ R
t.a. 1h S
R = H, 4-Me, 4-OMe, 2-Me, 2-OMe, 4-CN, 2-Cl, 2-Br, 4-Cl, 4-Br, 4-CF3, 2-F, 2-CF3
Schéma I.3
III.1.2. Utilisation du disulfure de carbone :

L'addition nucléophile d’amines aromatiques au sulfure de carbone catalysée par une base
(KOH) dans un milieu alcoolique donne le sel dithiocarbamate de potasium qui par addition
d’une hydrazine mono-hydratée donne la 4-aryl-3-thiosemicarbazide.20 Le sel est obtenu à
température ambiante après 2 heures de réaction ensuite la thiosemicarbazone est obtenue
par chauffage à 80 °C pendant 6 heures. Les rendements obtenus varient entre 28 et 52%
(Schéma I.4).
19
.Huang, H.; Chen, Q.; Ku, X.; Meng, L.; Lin, L.; Wang, X.; Zhu, C.; Wang, Y.; Chen, Z.; Li, M.; et al. A. J.
Med. Chem. 2010, 53, 3048.
20
. Sriram. D.; Yogeeswari, P.; Dhakla, P.; D. Senthilkumar.; Banerjee and Manjashetty. T. H.; Bioorg. Med.
Chem.lett, 2009, 19, 1152.
9
S S
CS2 , KOH NH2NH2.H2O
NH2 N SK N N NH2
EtOH H H H
R R R
R = p-Cl, p-Br, 2,4-Me, 3,4-OMe, 3, 5-OMe, p-OMe, m-OMe, o-OMe, p-Me, o-OMe
Schéma I.4
III.2. Synthése des thiosemicarbazones :
La synthèse des thiosemicarbazones est décrite par condensation d'un dérivé carbonylé, de
type aldéhyde ou de type cétone avec les thiosemicarbazides dans un milieu alcoolique à
21,22- 25
reflux avec des quantités catalytiques d’acide. Cette réaction est bien connu pour sa
26
grande régéosélectivité, et elle présente généralement des rendements élevés sont obtenus.
,27
III.2.1. Réaction des thiosemicarbazides avec les aldéhydes aromatiques :

A.Cukurovali et coll.28 ont préparé les thiosemicarbazones en faisant réagir la
thiosemicarbazide avec différents aldéhydes aromatiques benzéniques, avec l’acide p-
toluénesulfonique comme catalyseur. La réaction est chauffée entre 60-70 °C pendant 1 h.
Les produits finaux sont obtenus avec un rendement de 90 % (Schéma I.5).
R3
R3 R2
S
S
N
NH2 + OHC R2 H2N N R1
H2N N H
H OH
HO R1
R1 = H, CH3 ; R2 = H, OCH3 ; R3 = H, Cl et NO2
Schéma I.5
21
. Holla, B.S.; Malini, K.V.; Rao, B.S.; Sarojini, B.K.; Kumari, N.S. Eur J. Med. 2003, 38, 313.
22
. Gupta, R.P.; Narayana, N.L. Pharmaceutica Acta Helvetiae 1997, 72, 4323.
23
. Sarodnick, G.; Heydenreich, M.; Linker, T.; Kleinpeter, E. Tetrahedron 2003, 59, 6311.
24
. Somogly, L. Tetrahedron 1991, 47, 9305.
25
. Weinstock, L.T.; Cheng, C.C. J. Med Chem., 1979, 22, 594.
26
. Benbrook, D.M.; Madler, M.M.; Spruce, L.W.; Birckbichler, P.J.; Nelson, C.E.; Subramanian, S.;
Weerasekare, G.M.; Gale, J.B.; Patterson, M.K.; Wang, B. Wang, W.; Lu, S .; Rowland, T.C.; Disevestro, P.;
Lindamood, C.; Hill, D.L.; Berlin, D. J. Med Chem. 1997, 40, 3567.
27
. Rodriguez, CE; Marcaurelle, L.A.; Bertozzi, C.R. J. Org Chem. 1998, 63, 7134.
28
. Cukurovali, A.; Yilmaz, I.; Gur, S.; Kazaz, C. Eur J Med Chem, 2006, 41, 201.
10
Une autre méthode de synthèse des thiosemicarbazones a été décrite par D. Mishra et coll.29
La réaction consiste à faire réagir 4-aryl-3-thiosemicarbazides avec des aldéhydes
aromatiques. Les 4-aryl-3-thiosemicarbazones sont obtenues avec de bons rendements
(Schéma I.6).
R1 R1 R2
S S
NH2 + OHC R2 N
N N N N
H H H H
R1 = H , CH3, Cl, F R2 = H, OCH3, Cl, N(CH3)2
Schéma I.6
III.2.2. Réaction des thiosemicarbazides avec les aldéhydes hétérocycliques :

III.2.2.1. A partir des dérivés du carbazole :
30
En 2007, K. Janardhan Reddy et coll. ont éffectué la synthèse des thiosemicarbazones par
réaction de condensation entre la thiosemicarbazide et la N-éthylcarbazolecarboxaldéhyde.
La réaction est réalisée dans l’éthanol au reflux pendant 2 heures, puis laisser à température
ambiante pendant 1 heure. Le produit final est obtenu avec un rendement de 90 % (Schéma
I.7).
H
CHO N NH2
N
H S
N NH2 Ethanol
+ H2N
N N
S
C2H5 C2H5
90 %
Schéma I.7
III.2.2.2. A partir de 5-nitrothiophéne-2-carboxaldéhyde :

31
Shailendra Singh et coll. ont fait réagir quelques 4-aryl-3-thiosemicarbazides avec la 5-
nitro-thiophène-2-carboxaldéhyde dans un mélange eau / éthanol à température ambiante
pendant 3 heures. Les produits finaux sont obtenus avec des rendements de 63 à 71 %
(Schéma I.8).
29
. Mishra, D.; Naskar, S.; Michael, G. B. D.; Chattopadhyay, S. K. Inorg. Chim. Acta, 2006, 359, 585.
30
. Reddy, K. J.; Kumar, J. R.; Ramachandraiah, C.; Thriveni, T.; Reddy, A. V. Food Chem, 2007, 101, 585.
31
. Singh, S.; Athar, F.; Azam, A. Bioorg. Med .Lett, 2005, 15, 5424.
11
H H
H H eau / éthanol N N
+ N N N R
O2N CHO
S H2N R t.a, 3h S S
O2N
S
60-71 %
R = 2-C6H5; 2,4-FC6H5; 2,5-FC6H5
Schéma I.8
III.2.2.3. A partir de 3-nitro-pyridine-2-carboxaldéhyde :

N. Chuansheng et coll 32 a réalisé la réaction de condensation de la thiosemicarbazide avec la
3-nitro-pyridine-2-carboxaldéhyde dans l’éthanol à température ambiante pendant 6 heures,
le produit final est obtenu avec un rendement de 80 % (Schéma I.9).
NO2 H NO2
N NH2 éthanol S
+ H2N N
N CHO S t.a, 6h N N NH2
80 %
Schéma I.9
III.2.2.4. A partir des pyrazoles-2-carboxaldéhyde :

En 2011, A.M. Vijesh et coll. 33 ont synthétisé de nouveaux thiosemicarbazones par réaction de
condensation entre la thiosemicarbazide et les 3-aryl-1H-pyrazole-4-carbaldéhydes. La
réaction est réalisée dans l’éthanol sous reflux pendant un temps de 8 heures, puis 1 heures à
température ambiante. Les produits finaux sont obtenus avec un rendement de 90 % (Schéma
I.10).
32
. Chuansheng, N.; Jun, L.; Terrence, W. D.; Shu-Hui, C. Tetrahedron, 1998, 54, 6311.
33
. Chattopadhyyay, S. K.; Ghosh, S. Inorg Chim Acta, 1987, 131, 15.
12
H NH2
Ar N
Ar CHO N
H S
éthanol N
+ N NH2
N H2N N
N reflux, 8h 90 %
S H
H Cl
CH3
Ar = Cl CH3 S
Cl S Cl
Schéma I.10
III.2.3. Réaction des thiosemicarbazides avec les cétones :
D'une manière similaire, la condensation des cétones avec les thiosemicarbazides donne des
34-37
dérivés de la thiosemicarbazone avec de bons rendements en présence de catalyseurs
acides (HCl, AcOH) . (Schéma I.11).
R1
O H H EtOH, Cat H H
N N N N
+ H2N R3 R2 N R3
R1 R2 Reflux
S S
R1 = Me, C6H5, 4-CH3-C6H4, 4-CH3O-C6H4, 2-furyl, 2-thienyl, 3-pyridyl;
R3 = H, C6H5; R2 = Me, Ph
Schéma I.11
III.2.4. synthèse des thiosemicarbazones à partir des terpènes :
38
S.K. Haraguchi et coll. ont synthétisé de nouveaux thiosemicarbazones à partir de l’acide
kaurénoique comme molécule de départ. La réaction de l’acide kaurénoique avec l’acide
l’isocyanique conduit au composé 1 .Ce derniers est traité avec de l’hydrazine dans le n-
butanol sous reflux à 90 °C pendant 6.5 h pour obtenir la thiosemicarbazide 2. La dernière
étape est une condensation entre la thiosemicarbazide 2 et différents aldéhydes aromatiques
au reflux dans le n-butanol. Les thiosemicarbazones 3 sont obtenues avec de bons rendements
qui varient entre 60-96 % (Schéma I.12).
34
. Gawade, P.H.; Pawar, P.Y.; Karale, B.K.; Rindhe, S.S. Indian J. Heterocycl. Chem. 2009, 19, 85.
35
. Aanandhi, M.V.; George, S.; Vaidhyalingam, V. Biosci. Biotechnol. Res. Asia. 2008, 5, 337.
36
. Muthukumar, V.A.; George, S.; Vaidhyalingam, V. Biol. Pharm. Bull. 2008, 31, 1461.
37
. Stone, M.D.; Monteen, K.; Mathis, T.; Ford, K.; Huxford, R.; Lisic, E.C. J. Undergrad. Chem. Res. 2008, 7,
59. Chem. Abstr. 2008, 150, 422.
38
. Haraguchi, S. K.; Silva, A.A.; Vidotti, G. J.; dos Santos, P.V. ; Garcia, F.P. ; Pedroso, R.B., Nakamura,
C.V.; Oliveira, C.M.; and da Silva, C.C. Molecules 2011, 16, 1166.
13
H H H
S
NCS NH2
HSCN NH2NH2 N N
H H H H H
CH3Cl 1 n-butanol 2
H t.a, 60h H 90°C, 6.5h H
COOH COOH COOH
n-butanol, HCl RCHO
H 90°C
S R
N
N N
H H H
H
3
H
COOH
R= C6H5, 4-CH3-C6H5, 4-OCH3-C6H5 , 4-OH-C6H5 , 4-N(CH3)2-C6H5, 4-NO2-C6H5,
2-NO2C6H5, 3-NO2-C6H5, 4-Cl-C6H5; 2-Cl-C6H5
Schéma I.12
III.2.5. Synthèse des thiosemicarbazones à partir de glycosidases :
39
D.T. Nguyen et Coll. ont réussi à synthétiser une nouvelle série de thiosemicarbazones à
partir du 2, 3, 4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl isothiocyanate par voie classique et
par radiation micro-ondes (Schéma I.12). En condition classique (méthode A) les produits
finaux sont obtenus avec des rendements de 32 à 64 % pendants 90 minutes de temps de
réaction ; dans les conditions micro-ondes (méthode B) les produits finaux sont obtenus avec
des rendements de 60 à 98 %, seulement en 5-7 minutes de temps de réaction (Schéma I.13).
OAc OAc
OAc OAc
O O H H
NH2 NH2.H2O
NCS N N
CH2Cl2 NH2
OAc OAc
OAc OAc S
R Méthode A : EtOH/ CH3COOH

OAc R reflux
OAc OHC
O H H Méthode B : micro-onde
N N
N
OAc H
OAc S
R = 4-NMe2, 4-NO2, 3-NO2, 4-Cl, 4-F, 4-Br, 4-Me, 4-OH, 3-OMe-4-OH, 3-MeO, 3-OH-4OMe, 4-IPr
Schéma I.13
39
. Nguyen, D.T. ; Le, T.H. ; Trang Bui, T. T. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 199.
14
IV. La réactivité des thiosemicarbazones dans les réactions de cyclisation :

Les thiosemicarbazones sont considérés comme des intermédiaires clés en synthèse
organique. Elles sont largement utilisées dans la synthèse de nouvelles molécules
hétérocycliques. De nombreux dérivés de thiosemicarbazones ont prouvé leur efficacité dans
les réactions de cyclisation.
IV.1. Synthèse des thiazoles et dérivés :
40
B.S. Holla et coll. ont préparé les thiazoles par réactions de condensation entre les
thiosemicarbazones et la 2-bromo-2’,4’-dichloro-5’fluoro-acétophénone sous reflux dans
l’éthanol pendant 3 heures. Le produit final est récupéré par filtration et recristallisé dans
l’éthanol. Les rendements de la réaction varient entre 52 et 86 % (Schéma I.14).
Cl O
Cl
Br H H
H2N N N N
N ethanol Cl N
+ R R
Cl S S
reflux, 3h
F F
52-86%
R = H; 4-Cl, 4-OCH3, 2,4-Cl2, 3,4-O-CH2-O 3,4-O-CH2-O-5-Br
Schéma I.14
Un autre protocole de synthèse des thiazoles substitués en position 4 et 5 par un ester
41
éthylique a été décrit en 2003 par G. Sarodnick et coll. la réaction est réalisée sous reflux,
dans le dioxane comme solvant, en faisant réagir la 2-acétylquinoxaline thiosemicarbazone
avec la 3-chlorooxaloacetate de diéthyle. Après 4 heures de réaction, le produit attendu est
isolé avec un rendement de 29 % (Schéma I.15).
CO2Et
S
N CO2Et CO2Et
S dioxane N N
CO2Et HN
N + Cl
N N NH2 reflux, 4h N
H O N
CH3 CH3
29%
Schéma I.15
40
. Holla, B. S.; Malini, K. V.; Rao, B. S.; Sarojini, B. K.; Kumari, N. S. Eur J Med Chem 2003, 38, 313.
41
. Sarodnick, G.; Heydenreich, M.; Torsten,; Kleinpeter, L.; Kleinpeter, Erich. Tetrahedron, 2003, 59, 6311
15
IV.2. Synthèse des 1,3,4-thiadiazoles et dérivés :

Des travaux concernant l’utilisation des thiosemicarbazones dans la synthèse des 1,3,4-
42
thiadiazoles ont été décrit dans la littérature depuis 1958. Ce type de réaction reste encore
d’actualité puisque Bekhit et coll. 43 ont synthétisé une nouvelle série du 2-amino-5-pyrazole-
1,3,4-thiadiazole, par la cyclisation de la thiosemicarbazone correspondant en présence du
chlorure de fer comme agent de cyclisation (Schéma I.16).
R
S H N
R N
N N N N
H H S
H
dioxane/ éthanol
N N FeCl3 , reflux 30 min N N
N N
N N
S H S H
O O O O
R = C6H5, 4-CH3C6H5, 4-ClC6H5 60-86%
Schéma I.16
Récemment, la même stratégie a été adoptée par A.R. Bhat pour préparer des thiadiazoles à
partir des quinoléines en utilisant les thiosemicarbazones comme réactif et l’anhydride
acétique comme catalyseur de cyclisation. 44 (Schéma I.17).
O
S H H
H Ethanol, AcOH N N
R N
R N N NH2 +
H H Cl N reflux, 30 min S
Cl N
X X
O
O O O
N N
X = H, Cl, CH3
N O
R S
R = H, C6H12, 2-CH3-C6H5 , 4-CH3-C6CH5
Cl N reflux , 15-24h
C5H10 , 2,4-F2-C6H5 , 4-NO2-C6H5
X
54-71%
Schéma I.17
42
. Maffii, E. ;Testa, R. ; Ettorre, IL Farmaco.1958, 13, 187.
43
. Bekhit, A.A.; Ashour, H. M. A.; Abdel Ghany, Y. S.; Baraka, A. Eur. J. Med.Chem.2008, 43, 456.
44
. Bhat, A.R.; Tazeem,; Azam, A.; Choi, I.; Athar, F. Eur J Med Chem. 2011, 46, 3158.
16
IV.3. Synthèse des thiazolidinones et dérivés :

La préparation des thiazolidinones à partir des thiosemicarbazones avec l’acide α-halogéno-
acétique et ses dérivés ou l’acide thioacétique, est largement décrite dans la littérature. 45, 46
Une méthode de synthèse de thiazolidinone possédant la fonction carboxilique en position 5
47
du cycle thiazolidinone a été décrite par R.P Tenorio et coll. La réaction consiste à faire
réagir les dérivées de la thiosemicarbazone avec l’anhydride maleique dans le DMF et le
toluène sec sous reflux (Schéma I.18).
R1
O N O
H H N
N N DMF / toluène
N R1 + O N S CO2H
S reflux
R2
R2 O
26-95 %
R1 = H, CH3 , CH2CH3 , C6H5 ; R2 = o-NO2 ; m-NO2 ; p-NO2
Schéma I.18
Un autre protocole de synthèse des thiazolidinones a été décrit en 2006 par A. C. L. Leite et
coll.48 les thiazolidinones sont préparées par réaction de cyclisation entre les dérivées de
thiosemicarbazones et l’acide α-chloroacétique–substitué au reflux et en présence de l’acétate
de sodium (Schéma I.19).
R1 R1 S R2
H R2 H
S N NH2 Ethanol /AcONa S N
N + N N
Cl CO2H O
S reflux
R R
R = Cl R1 = H R2 = H
R= H R1 = CH3 R2 = CH3
R = CH3 R1 = H R2 = H
Schéma I.19
45
. Kabashima, S.; Tomita, Y.; Ohkawara, T.; Yamasaki, T.; Tetsuo, F.; Furukawa, M. Heterocycles. 1990, 31,
2139.
46
. Omar, A. M. M. E.; Ahmed, I. C.; Aboul Wafa, O. M.; Hassan, A. M.; Abou-Shleib, H.; Ismail, K. A. Alex. J
Pharm. Sci. 1989, 3, 211.
47
. Teno´ rio, R. P.; Carvalho, C. S.; Pessanha, C. S.; Lima, J.G.; Faria, A. R.; Alves, A. J.; Melo, E. J. T.; Go´
es, A.J.S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2575.
48
. Leite, A.C.L.; Lima, R.S.D.; Moreira, D. R. M.; Cardoso, M. V. O.; Brito, A. C. G.; Santos, L.M.F.;
Hernandes, M. Z.; Kiperstock, A. C.; Lima, R. S.; Soares, M.B.P. Bioorg Med Chem. 2006, 14, 3749.
17
IV.4. Synthèse des triazoles et dérivés :

49
Une nouvelle méthode de synthèse des 1,2,4-triazoles a été décrite par P. Sarnpitak. la
réaction des dérivés de la thiosemicarbazone avec les isocyanides aliphatiques en présence du
chlorotriméthylsilane dans l’acétonitrile à température ambiante pendant 3 à 16 heures,
conduit au produit intermédiaire chlorohydraté. Ce dernier subit une neutralisation avec le
bicarbonate de sodium suivi d’une cyclisation, et d’une déshydrogénation catalytique conduit
au produit désiré avec de bons rendements (Schéma I.20).
S HN R2 HN R2 R2
R1 N R2NC , TMSCl 10 % Pb / C R1 N
NaHCO3
N NH2 N .HCl N
H MeCN, rt N N toluene, 110 °C N N
3-16h R1 R1
72h
H
Cl O N N
R1 = H3CO NC
R2 = t-Bu t-Bu Cyclohexyl t-Bu Cyclohexyl t-Bu
Schéma I.20
IV.5. Synthèse des indazoles et dérivés :

A.A. Hassan et coll. 50 ont décrit la synthèse des indazoles par réaction de cyclo-condensation
entre divers thiosemicarbazones et la 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone dans l’acétate d’éthyle
anhydre sous reflux pendant 72 heures. Les produits isolés sont obtenus avec des rendements
entre 53 et 61 % (Schéma I.21).
H
S N
O O Ph
S N
Cl AcOEt
Ph N R N
N N +
H H Cl Reflux, 72 h R
H
O O 53-61%
R = C6H5; p-OCH3-C6H4; 2-Thienyl; 2-Furyl
Schéma I.21
49
. Sarnpitak, P.; Krasavin, M. Tetrahedron , 2013, 69, 2289.
50
. Hassan, A. A.; Refaey, S. M.; Shehatta, H. S. Arkivoc. 2007, xi, 265.
18
IV.6. Synthèse des oxadiazoles et dérivés :

Par la condensation de la 2,3-diphenylcyclopropenone et les dérivés de la thiosemicarbazone
51
selon la méthode d’Aly et coll. , nous obtenons les oxadiazoles substitués en position 2
(Schéma I.22). La réaction est réalisée dans l’acide acétique, en chauffant le mélange
réactionnel à une température de 100 °C. La réaction dure entre 4 et 8 heures et les composés
désirés sont obtenus avec des rendements qui varient entre 60 et 76% (Schéma I.22).
R
O
S N N Ph
AcOH
+ Ph N R Ph
NH NH Reflux 4-8 h NH O
Ph Ph
Ph
60-76%
R = C6H5; 4-OCH3-C6H5; 2-Thienyl; 4-OH-C6H5; 4-Cl-C6H5
Schéma I.22
IV.7. Synthèse des benzoxazine-2-thiones et dérivés :

Les salicylaldéhydes 4-arylthiosemicarbazones sont convertis en 4-hydrazinobenzoxazine-2-
thiones par cyclisation intermoléculaire en employant la montmorillonite K10 sous
52
irradiation micro-ondes . L’élimination de l’hydrazine sous radiations micro-onde en
présence du sulfate de cuivre et de l’aluminate comme support conduit aux produits désirés
avec des rendements qui varient entre 70-81 % (Schéma I.23).
R1 H H
S R1 S R1
OH N
R3 O O S
montmorillonite K10 NHR3
NH
R2 N MO, 8-12 min NH HN Ar
R2 N R2
76-87 %
NNH2 Ar = R3
R1 R1
O S CuSO4 -Al2O3 O S
N Ar MO, 4-6 min R N

R2 2 Ar
NHNH2 -NH2NH2 70-81%
Schéma I.23
51
. Aly,A. A.; Hassan, A. A.; Ameen, M. A.; Brown, A. B. Tetrahedron Lett .2008, 49, 4060.
52
. Yadav, L. S.; Yadav, B. S.; Dubey, S; Tetrahedron. 2002, 60 ,131.
19
V. Activités biologiques des thiosemicarbazones :

V.1. Propriétés antimalariales :
53
Klayman et ces coll. ont étudié les effets antipaludiques des thiosemicarbazones sur des
souris infectées. Initialement, il a été observé que le 4-N monosubstitué de la
thiosemicarbazone guéris les souris aux doses au-dessous de 200 mg/kg/jours. C’est le cas de
la thiosemicarbazone 1 (Figure I. 4).
H H
N N
N
N S
Figure I.4
En 2010, Pingaew et coll.54 ont prouvé que les dérivés des thiosemicarbazones 2 montrent
une activité antimalariale à des concentrations IC50 de 10-6 à < 10-5 M, c’est le cas des 2-
benzoylpyridine thiosemicarbazones 2 et 3 (Figure I.5).
N N
NH NH
S NH2 S N
H
2 3
Figure I.5
V.2. Propriétés antituberculeuses :
Au milieu des années 1940, Domagk et ses collaborateurs ont rapporté pour la première fois
55
les propriétés biologiques des thiosemicarbazones . Dans leur étude, ils ont démontré que
les thiosemicarbazones présentent quelques activités antituberculeuses in vitro. L’un des
56
principaux agents cliniquement établies pour traiter la tuberculose est la thioacétazone
(Figure I. 6).
53
. Klayman, D.L.; Bartosevich, J.F.; Grffin, T.S.; Mason, C.J.; Scovill, J.P. J. Med. Chem., 1979, 22, 855.
54
. Pingaew, R.; Prachayasittikul, S.; Ruchirawat, S. Molecules 2010, 15, 988.
55
. Domagk, D.; Behnisch, R.; Mietzsch, F. ; Schimidt, H. Naturwissenschaften, 1946, 33, 315.
56
.Sensi, P.; Grassi, G.G. ; Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6th Ed. Vol. 5:
Chemotherapeutic Agent, Ed. D.J. Abraham, John Wiley & Sons, Inc. 2003, p 807-866.
20
H
N NH2
O N
S
H3C N
H
Thioacétazone
Figure I.6
Le succès clinique de la thiocétazone a élargi l'intérêt des thiosemicarbazones comme agents

antituberculeux 57. Les analogues de la thiocétazone, comme les composés 4 et 5 ont été mis
au point et leur activité in vitro et in vivo, est beaucoup plus importante comparativement à la
thiocétazone 58 (Figure I.7).
H H
N NH2 N NH2
N N
S S
O N
4 5
Figure I.7
Récemment Ö. Güzel et coll. 59 ont préparé des dérivés de la 3-thiosemicarbazone indolinone.

Certains composés ont montré des activités antituberculeuses telles que le composé 6 (Figure
I. 8).
OCF3
S
N
O N N
N H N R2
O H
6
Figure I.8
57
. Sriram, D.; Yogeeswari, P.; Thirumurugan, R.; Pavana, R.K. J. Med. Chem., 2006, 49, 3448.
58
. Bermudez, L.E.; Reynolds, R. ; Kolonoski, P.; Aralar, P.; Inderlied, C.B. Antimicrob. Agents Chemother.,
2003, 47, 2685.
59
. Ö. Güzel.; N. Karali.; A. Salman. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 8976.
21
V.3. Propriétés antimicrobiennes :

Les thiosemicarbazones ont très souvent été étudiés pour leurs activités contre les micro-
60
organismes. El-Sharief et coll. ont synthétisé une série de thiosemicarbazones à partir de
l’acide huppirique. Ils ont montré que l’activité antimicrobienne est influencée par les
groupements attracteurs et donneurs portés par le noyau benzénique. Avec la présence du
fragment 4-fluorophényle, le composé 7 a montré une activité antimicrobienne la plus
élevée parmi tous les composés testés (figure I.9).
Ce composé s’est avéré être le plus puissant contre les bactéries à Gram + (Staphylococcus
aureus), par rapport aux composés de références (Ciprofloxacine et ketoconazole).
R
S
O N
N N
HN H H
7. R = F
CO2H
8. R = NO2
9. R = CH3
Figure I.9
D’autre part les thiosemicarbazones 8 et 9 ont montré une activité modérée contre les
bactéries à Gram + (Bacillus megaterium) et une bonne activité contre les bactéries à Gram
(–) (Sarcina lutea et Proteous vulgaris) (Figure I.9).
V.4. Propriétés anticancéreuses :

61
F. Vandresen et coll. ont synthétisé une série de thiosemicarbazones, dérivées de la R-(+)
limonène. La vaste majorité des composés ont présenté une excellente activité d'inhibition de
la croissance contre la plupart des lignées cellulaires de cancers testés, et le composé 10 s’est
avéré être le composé etre le plus actif contre la majorité de ces cellules cancéreuses (Figure
I.10).
60
. El-Sharief, M. A.M.Sh.; Abbas, S.Y.; El-Bayouki , K.A.M.; El-Gammal, E.W. Eur. J. Med. Chem. 67, 2013,
263.
61
.Vandresen, F. ; Falzirolli, H.; Sabrina A. A. ; Silva, A.B. ; Oliveira, D.N. ;Catharino, R.R. ; Ruiz, A.T.G.;
Carvalho,J.E. ; Foglio, M.A. ;Silva, CC. Eu. J.Med.Chem. 2014, 45, 110.
22
CH3
S
N OH
N N
H H H
10
Figure I.10
V.5. Propriétés anti HIV :
Comme il a été montré par Teitz et coll.62 la N-méthylisatin-β-4’,4’-diéthylthiosemicarbazone
à présenter l’inhibition du VIH, par leur action sur la transcriptase des protéines virales
(Figure I.11)
S C2H5
N
C2H5
N NH
O
N
CH3
Figure I.11
V.6. Propriétés anticonvulsantes :
S. Rastogi et coll. 63 ont préparé des dérivés de la thiodemicarbazones par réaction de
condensation de la 2,6-diaryl-3-méthyl-4-pipéridones et la thiosemicarbazide par irradiation
micro-ondes. Les composés 11, 12, 13 ont montré des activités anticonvulsivantes (Figure
I.12).
S NH2 S NH2 S NH2
NH NH NH
N N N
CH3 CH3 CH2(CH3)2
N N N
H H H
N(CH3)2 OH OCH3
11 12 13
Figure I.12
62
. Teitz, Y.; Ronen, D.; Vansover, A.; Stematsky, T.; Riggs, J. L. Antiviral Res., 1994, 24, 305.
63
. Rastogi, S.; Rastogi, H. Indian Journal of Chemistry 2010; 49B, 547.
23
VI. Résultat et discussion :

VI.1. Préparation de la 4-phényl-3-thiosemicarbazide :
Nous avons préparé la 4-phényl-3-thiosemicarbazide 2 en une seule étape, à partir du
phénylisothiocyanate 1, et de l’hydrazine monohydratée dans l’éthanol sous agitation
magnétique à température ambiante. Le produit final est obtenu avec un rendement de 75 %
(schéma 24).
N C S H H
N N
éthanol NH2
+ H2NNH2
t.a, 30 min S
75%
1 2
Schéma I.24
La 4-phényl-3-thiosemicarbazide est facilement identifiée par le spectre RMN du proton où

l’on observe l’apparition d’un large singulet caractéristique de deux protons blindés liés à
l’atome de l’azote N-NH2 à 4.81 ppm, tandis que les protons liés à l’atome de l’azote NH et
NH-N apparaissent respectivement sous forme d’un large singulet et d’un singulet à 9.15 et
9.68 ppm.
En RMN du carbone 13C, nous observons l’apparition d’un pic très déblindé vers 179.78 ppm
caractéristique de groupement thionyle (C=S).
VI.2. Préparation des 4-phényl-3-thiosemicarbazones :
Une méthode simple de préparation des 4-phényl-3-thiosemicarbazones 4a-h est utilisée. Elle
consiste à faire réagir la 4-phényl-3-thiosemicarbazide 2 avec divers aldéhydes aromatiques
3a-h selon une réaction de condensation par voie thermique, au reflux dans l’éthanol et
l’acide acétique à 85 °C pendant un temps variant de 1 à 3 heures. Les 4-phényl-3-
thiosemicarbazones obtenues sont purifiés par recristallisation dans un mélange éthanol /
DMF (Schéma I.25).
H
H H H H
N N O éthanol / AcOH N N
NH2 + N R
S R H reflux 85 °C , 1h-3h S
2 3a-h 4a-h
Schéma I.25
24
Tableau I.1 : Caractéristiques physiques des 4-phényl-3-thiosemicarbazones 4a-h

Référence R Structure Temps Tf °C Rdt %
H H
N N
4a O2N N 1h 234 70
S
O2N
NO2
H H
O2N N N
4b N 3h 219 90
NO2 S
O2N
NO2
H H
N N
4c N 2h 185 93
NO2 S
O
H H
O O N N
4d N 1h 231 90
O S
NO2 NO2
H3CO H H
H3CO N N
N
4e H3CO S 1h 161 91
H3CO
H3CO OCH3
H H
O N N
N
4f H3C S O 2h 225 89
S
O H3C S
O
H H
H3C N N
4g S N 2h 178 91
H3C S
S
H H
N N
4h F3C N 1h 195 89
S
F3C
Comme on peut le constater dans le tableau I.1, les rendements obtenus varient entre 70 et 93
%. Toutefois le rendement moyen obtenu pour le composé 4a, est dû à la solubilité de ce
dernier dans le solvant utilisé pour la recristallisation.
Les résultats de l’analyse spectroscopiques RMN-1H des produits obtenus 4a-h ont montré
que la réaction est totale.
25
A noter aussi que les 4-phényl-3-thiosemicarbazones 4a-h ont été obtenues avec une très
bonne pureté mise en évidence par l’analyse élémentaire qui est donnée dans la de la partie
expérimentale.
VI.3. Détermination structurale :
La structure des 4-phényl-3-thiosemicarbazones synthétisées 4a-h est déterminée simplement
par la spectroscopie IR et RMN.
VI.3.1. Spectroscopie IR :
Tableau I.1 : Caractéristiques IR des 4-phényl-3-thiosemicarbazones 4a-h
Produits IR (cm-1)
C=S N=C NH
4a 1292 1543 3316 - 3138
4b 1292 1543 3316 - 3138
4c 1247 1540 3226 - 3151
4d 1268 1547 3302 - 3283
4e 1262 1557 3291 - 3134
4f 1267 1542 3325 - 3150
4g 1271 1541 3343 - 3152
4h 1267 1542 3350 - 3138
D’après le tableau I.1 les bandes de vibration de la fonction imine C=N s’étendent entre
1540-1547 cm-1.
Les bandes de vibrations délongation entre 3138 et 3350 cm-1 caractérisent la fonction amine.
Les fréquences de vibrations attribuées à la double liaison C=S des 4-phényl-3-
thiosemicarbazones 4a-h synthétisées sont comprises entre 1247-1292 cm-1, ces valeurs sont
en accord avec celles données par la littérature 64 .
64
. T.M. Aquino, A.P. ; Liesen, R.E.A. ; Silva, V.T. ; Lima, C.S. ; Carvalho, A.R. ; Faria, J. M. ; Araújo, J.G. ;
Lima, A.J. ; Alves, E.J.T. ; Melo, A.J.S. Góes. .Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 446.
26
VI.3.2. Spectroscopie RMN-1H :

En RMN-1H, les signaux les plus caractéristiques sont uniquement des protons fixés sur les
hétéroatomes NH et les protons méthiniques du groupement CH=N.
Tableau I.2 :
Produits RMN-1H (ppm) RMN- 13C (ppm)
CH=N NH C=S N=C
4a 8.22 10.32 177 140.6
4b 8.62 10.40 177.2 136.4
4c 7.86 9.14-9.67 175.6 134.8
4d 8.17 10.21 176.9 138.5
4e 7.93 9.14-10.36 175.6 143.7
4f 8.22 10.30 177 141.2
4g 8.09 10.8-11.78 175.4 143.1
4h 8.03 9.18-10.36 176 141.4
Les protons du groupement CH=N apparaissent entre 7,86 et 8,62 ppm, tandis que les protons
N-H adjacent au cycle phényle monosubstitué se trouvent dans l'intervalle de 9,14 à 10.08
ppm, et les protons NH adjacents au groupement C=N-NH se trouvent dans l’intervalle 9,67-
11,78 ppm.
Ces protons sont plus déblindés que les protons du NH adjacent au cycle phényle, ce qui
implique une augmentation de l'acidité, probablement due à l'effet électronique (+M) du
doublet de l’azote lié du groupement CH=N.
VI.3.3. Spectroscopie RMN - 13C :

Tous les spectres présentent un signal vers 177 ppm pour la fonction thionyle (C=S) et un
signal dans l’intervalle de 134.8-143.1 ppm pour les imines (C=N).
27
VI.4. Stéréochimie des 4-phényl-3-thiosemicarbazones 4a-h :

Tous les composés synthétisés sont de configuration E. Ceci a été mis en évidence par la
spectroscopie RMN-H du signal du groupe NH qui est de l'ordre de 9 à 12 ppm, par rapport à
l'isomère Z, dont le signal apparaît dans l’intervalle 14 à 15 ppm. Ce qui est conforme à la
littérature 65.
Pour la forme thione la présence de l’isomère E peut être éxpliquée par IR et la RMN-H. En
effet en IR la vibration SH qui apparait au tour de 2500 cm-1 est absente et, l’apparition d’une
bande intense vers 1268 cm-1 caractérise la vibration C=S.
En RMN-1H nous remarquons dans tous les spectres des produits 4a-h l’absence du signal du
proton SH à 4.0 ppm, ce qui montre que toutes les 4-phényl-3-thiosemicarbazones sont sous
la forme thione même si elles sont dissoutes dans un solvant polaire comme le DMSO.
VI.5. Mécanisme réactionnel :

Le mécanisme de la réaction est similaire à la formation d'imines. Dans un premier temps
l'oxygène de l’aldéhyde est protoné pour former l’intermédiaire l'ion oxonium 1, suivie d'une
attaque nucléophile de l'atome d'azote C=N-NH de 4-phényl-3-thiosemicarbazide pour
former l’intermédiaire protoné. Après une élimination d’une molécule d'eau suivie d’une
neutralisation, la 4-phényl-3-thiosemicarbazone est obtenue (Schéma I.26).
H H
O + O+ O H H
H H -H2O H H
N N N N Ph
R H R H R N
R N Ph -H+
H H S S
H H
N N
H2N Ph
S
Schéma I.26
Bien que la réaction soit favorable à la formation de la 4-phényl-3-thiosemicarbazone, il est

facile de remarquer le caractère réversible de toutes les étapes de la réaction, d'où
l'importance de l'utilisation d’un catalyseur acide à pH contrôlé.
65
. Serda, M.; Malecki, J.G.; Mrozek-Wilczkiewicz, A.; Musiol, R.; Polanski, J. Mol. Struct. 2013, 1037, 63.
28
En général, la formation de la 4-phényl-3-thiosemicarbazone est très rapide à un pH compris

entre 4 et 5.
A des valeurs de pH inférieur à 4, la protonation de l'azote NH2 de la thiosemicarbazide est

favorable, par conséquent, la vitesse de condensation est plus lente. D'un autre côté, à un pH>
5, la vitesse de réaction diminue également, en effet le carbonyle devient de moins en moins
protoné 66, 67.
Conclusion :
Au cours de ce chapitre, nous avons décrit d’abord la famille des 4-phényl-3-
thiosemicarbazones et leurs méthodes de préparation, ainsi que leurs propriétés biologiques
très variés et intéressant. Nous avons pu synthétiser une série de 4-phényl-3-
thiosemicarnazones avec de bons rendements, par une simple réaction de condensation, entre
la 4-phényl thiosemicarbazide et les différents aldéhydes. Ensuite nous avons déterminé la
stéréochimie (isomére E) et l’absence des formes tautomères de ces 4-phényl-3-
thiosemicarbazones par spectroscopie RMN - 1 H et IR.
66
. Costa, P.; Pilli, R.; Pinheiro, S.; Vasconcellos, M.; Substâncias carboniladas e seus derivados, 1ª ed.,
Bookman: Porto Alegre/MG, 2003.
67
. Solomons, G.; Fryhle, C.; Química orgânica, 7ª ed. LTC – Livros técnicos científicos Ed. S. A: Rio de
Janeiro/RJ, 2002, vol. 2.
29
CHAPITRE II
SYNTHESE ET CARACTERISATION
DES THIAZOLIDINONES DERIVEES
DES 4-PHENYL-3-
THIOSEMICARBAZONES
Chapitre II : Synthèse et caractérisations des thiazolidinones dérivées des 4-phényl-3- thiosemicarbazones
Partie A :
Rappels bibliographiques sur les thiazolidinones et leurs dérivés

A.I. Introduction :
Au cours des ces dernières années, les travaux des chercheurs se sont concentrés sur la
synthèse des hétérocycles qui contiennent différents hétéroatomes tels que l'azote, le soufre et
l'oxygène, en raison de leur importance biologique.
Un exemple de tels hétérocycles est le cycle thiazole. Il est non seulement présent dans le
squelette de la vitamine B1 (Thiamine) et de la pénicilline mais aussi dans les structures de
divers médicaments (Figure II.1).
NH3 Cl
N
O
HOOC O
N N N
Cl
N
S OH S H
Vitamine B1 penicilline G
Figure II.1
Parmi les dérivés du thiazole, les thiazolidinones et leurs dérivés attirent notre attention. Ces
structures possèdent un large spectre d’applications dans le domaine pharmacologique et
médicinal 1,2, 3,4.
Citons l’exemple des composés MKT 077 et HP-236 comme agent antipsychotique et anti-
tumoral (Figure II.2).
1
. Omar, K.; Geronikaki, A.; Zoumpoulakis, P.; Camoutsis, C.; Sokovic, M.; Ciric, A.; Glamoclija. J..Bioorg.
Med. Chem. 2010, 18, 426.
2
. Suzuki, Y.; Akima, M.; Tamura, K. Gen. Pharmacol. 1999, 32, 57.
3
. Diurno, M.V.; Mazzoni, O.; Correale, G.; Monterrey, I.G.; Calignano, A.; la Rana, G.; Bolognese, A.Farmaco
1999, 54, 579.
4
. Vigorita, M.G.; Ottanà, R.; Monforte, F.; Maccari, R.; Monforte, M.T.; Trovato, A.; Taviano, M.F.;Miceli, N.;
de Luca, G.; Alcaro, S.; et al. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 999.
31
Cl
N
S
N S S
N
S N N F
N
O O
MKT 077 HP-236
Figure II.2
La structure de base des thiazolidinones selon l’IUPAC 5, est constituée d'un cycle à cinq
chaînons contenant deux hétéroatomes, un atome de soufre en position 1 et un atome d'azote
en position 3. Un groupement carbonyle est en position 4, et différents groupements
chimiques peuvent se présenter comme substituant dans les positions 2, 3 et 5 (figure II.3).
R3
S
1 5
2 3 4
R1 O
N
R2
Figure II.3
La synthèse de la thiazolidinone et ses dérivés ont été largement étudiée dans les années
précédentes en raison de diverses applications biologiques qui sont attribuées à cette classe de
composés. La conséquence de cet engouement est le grand nombre de méthodes de
préparation de ces thiazolidinones qui s’est développé dans la littérature.
Dans cette partie de mémoire nous allons présenter plusieurs méthodologies de synthèse
conduisant aux thiazolidinones et leurs dérivées ainsi que leurs réactivités et activités
biologiques.
5
. Panico, R.; Powell, WH; Richer, JC, eds; IUPAC - Nomenclature des composés organiques, Blackwell:
Londres, 1993.
32
A.II. la Synthèse des 4-thiazolidinones :
A.II.1. Synthèse des thiazolidinones impliquant l’acide α-halo-acétique et ses dérivés :
Il existe plusieurs types de synthèse pour la préparation des thiazolidinones, l’une d’elles
consiste à préparer ces composés et leurs dérivées à partir de l’acide α-halo-acétique et ses
dérivés ou des composés analogues.
Cette cyclisation de l’acide α-halo-acétique et ses dérivés peut se faire par une grande variété
de réactifs : les thiourées mono ou disubstituées, les acétyl-thiosemicarbazide et les
thiosemicarbazones.
A.II.1.1. Réaction avec les thiourées :
L’obtention des imino-thiazolidinones se fait par la réaction de la thiourée substituée avec

l’acide α-haloacétique ou ses dérivés. Ces réactions se déroulent dans des solvants polaires
tels que l’éthanol ou l’acide acétique au reflux, en présence d’une base plus généralement
l’acétate de sodium anhydre ou la pyridine en raison de la sensibilité à l’hydrolyse acide du
groupe imino.
Ottana et coll.6 ont pu synthétiser des imino-thiazolidinones, par la réaction de condensation
de la thiourée 1 avec le chlorure de chloroacétyl 2 en présence de la triéthylamine. Le milieu
réactionnel est laissé sous agitation dans le chloroforme à température ambiante pendant 12 h.
Après purification par chromatographie sur colonne en obtient les deux régioisomères 2a et
2b (Schéma II.1).
N Ph N
S Ph
Ph Cl CH3Cl,Et3N N N
N N + Cl S + S
H H O t.a, 12 h O O
1 2 2a 2b
31 % 61 %
Schéma II.1
6
. Ottana, R.; Maccari, R.; Barreca, ML; Bruno L.; Un Rotondo. Rossi, A.; Chiricosta, G. Di Paola, R.; Sautebin
L. Cuzzocrea, S.; Vigorita, MG. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 4243.
33
Les mêmes auteurs ont montré que la proportion entre les régioisomères dépend du solvant
utilisé et du temps de la réaction.
Avec le chloroforme comme solvant et 12 h heures de réaction à température ambiante, ils ont
obtenu deux isomères 2a et 2b dans un rapport 1/2, tandis qu’avec le méthanol comme
solvant et 24 heures de réaction sous reflux, ils n’ont obtenu qu’un seul isomère 2a.
Cela est dû à l’existence d’un réarrangement intramoléculaire des régioisomères, soit la
conversion du régioisomère 2b et non le régioisomère 2a (Schéma II.2).
Ph N Ph N Ph N
Ph N N
N N
N
S S O S
O O S
O
2b
Ph N Ph N
N N
S S O
O
2a
Schéma II.2
Ottana et coll ont constaté que l’obtention des deux régioisoméres 2a et 2b, ou la
régioséléctivité est contrôlée par des facteurs électroniques, principalement par la conjugaison
des substituants éléctro-attacteurs, par exemple l’aryle ou l’hétéro-aryle avec l’azote du
groupe imino (schéma II.2).
A.II.1.2. Réaction avec les thiosemicarbazones et les acylthiosemicarbazides :

La synthèse des 4-thiazolidinones à partir de l’acide α-haloacétique ou ses dérivés et les
thiosemicarbazones ou les acétylthiosemicarbazones est largement décrite dans la littérature
7,8
.
7
. Altintas, H. ; Ates, Ö. ; Birteköz, S. ; Ötük, G. ;Uzun, M. ; Şatana, D. Turk.J.Chem. 2002, 37, 197.
8
. Jolly, V.S.; Sharma, K.P. J. Indian. Chem. Soc.1999, 67, 412.
34
Les imino-thiazolidinones 5a-h et 6a-h sont obtenus suivant une cyclocondensation du 2-

bromoacétate d’éthyle ou le 2-bromoproprionate d’éthyle avec le 5-nitro-1-H-indol-2,3-dion-
9
3-thiosemicarbazones 3a-h. La réaction est effectuée sous reflux pendant 4 heures dans
l’éthanol absolu en présence de l’acétate de sodium anhydre comme base (Schéma II.3).
O
R1 R2
S R1 N
NH S
N NH O N N
O2N R2 Ethanol , AcONa O2N
O + OEt O
N Br reflux , 4h N
3a-h H 4 H
5a-h R2 = H 84-99 %
6a-h R = CH 77-100 %
2 3
R1 = a) CH3 , b)C2H5 , c)CH2-CH=CH2, d) n-C4H9 , e) C6H11 , f) C6H5, g) 4-CH3-C6H4 , h) 4-Br-C6H4 ,
i) 4-Cl-C6H4, h) 4-F-C6H4
R2 = H, CH3
Schéma II.3
Küçükgüzel et coll.10 ont rapporté la synthèse des imino-thiazolidinones 8 par réaction de
condensation de l’acylthiosemicarbazone 7 et le 2-bromo acétate d’éthyle dans l’éthanol, sous
reflux pendant 9 heures en présence de l’acétate de sodium anhydre. Les produits finaux sont
obtenus avec un rendement de 58 à 61 % (Schéma II.4).
F F
O O N O
H H
N N OEt Ethanol N
N R + Br N
H H S
F S O AcONa F
OH OH
58-61%
7 8
R = CH3, C2H5, CH2CH=CH2
Schéma II.4
Les groupes alkyles peu encombrants liés à l’azote N-4 de l’acylthiosemicarbazide tels CH3,
C2H5, CH2CH=CH2 favorisent la formation des imino-thiazolidinones avec une élimination
d’une molécule d’éthanol. Cela peut-être expliqué par les propriétés électroniques et stériques
de ces substituants.
9
. Terzioğlu, N.; Karalı, N.; Gürsoy, A.; Pannecouque, C.; Leysen, P.; Paeshuyse, J.; Neyts, J.; De Clercq, E.
Arkivoc, 2006, 1, 109.
10
. Küçükgüzel, G. Kocatepe, A.; De Clercq, E.; Sahin F. Gulluce, M. Eur. J. Med. Chem. 2006, 41, 353.
35
A.II.2. Synthèse des thiazolidinones impliquant l’acide α-mercaptoacétique et ses

dérivés :
A.II.2.1. Réaction avec les imines :
Ce sont des réactions de condensation impliquant l’acide α-mercaptoacétique ou son ester et
une amine formant ainsi les 4-thiazolidinones 11, 12.
13
Gursoy et coll. ont synthétisé une nouvelle série de 4-thiazolidinones 10 par réaction de
condensation de l’imine 9 et l’acide α-mercaptoacétique dans le toluène à 110 ° C pendant 3
heures. Les produits finaux sont obtenus sous forme de solide ou d’huile (Schéma II.5).
R O
OH toluéne S
N + HS N
N N
O reflux, 110° C
9 10
53-97% R
R = 2-F, 3-F, 4-F, 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 2-NO2, 3-NO2, 4-NO2, 3-OH, 4-OH, 2-OMe, 3-OMe, 4-OMe
Schéma II.5
A.II.2.2. Réaction avec les thiosemicarbazones :
Ibrahim Badr a obtenu les 3-thiourée-4-thiazolidinones à partir de l’acide α-mercaptoacétique

et les thiosemicarbazones 11a et 11b. La réaction se déroule sous reflux et dans le benzène
anhydre comme solvant 14 (Schéma II.6).
S S
OH benzène
N R + HS N O
O2N S N N H
H H reflux, 10 h S HN N
O
O2N R
11a : R = Ph
S
11b : R = H 12a : R = Ph, Rdt : 68 %
12b : R = H, Rdt : 64 %
Schéma II.6
11
.Cunico, W.; Gomes, C. R. B.; Ferreira, M.; Capri, L. R.; Soares, M.; Wardell, S. M. S. V. Tetrahedron. Lett.
2007, 48, 6217.
12
. Bolognese, A.; Correale, G.; Manfra, M.; Lavecchia, A.; Novellino, E.; Barone, V.Org. Biomol. Chem. 2004,
2, 2809.
13
. Kunzler, A.; Neuenfeldt, P.D.; Neves, A.M.; Pereira , C.M.P.; Marques, G.H. ; Nascente, P.S. ; Fernandes,
M.H.V. ; Hübner, S.O. ; Cunico, W. Eur. J. Med. Chem. 2013, 64, 74.
14
. Ibrahim BADR, S.M. Turk. J. Chem . 2011, 35, 131.
36
A.II.2.3. Réaction avec les amines et les aldéhydes « One pot » :

Les réactions de condensations entre l’acide α-mercaptoacétique, les amines primaires ou les
acides et les esters aminés et les aldéhydes par le procédé « one pot » pour former les 4-
thiazolidinones sont largement décrits dans la littérature 15, 16 .
A.II.2.3.1. Utilisation des agents de couplage (DCC) :
Srivastava et coll.17 ont développé une nouvelle méthode de synthèse des 4-thiazolidinones 15
et 16 par condensation « one pot » des trois composés. L’acide α-mercaptoacétique, les
amines primaires ou l’ester d’acide aminé et les aldéhydes ou la cyclohexanone sont dissous
dans le THF anhydre à 0 °C en présence de la DCC comme agent de couplage. Le mélange
réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 50 min, puis on filtre le
solide blanc (DCU) qui s’est formé par évaporation sous préssion réduite du solvant. Les
thiazolidinones sont obtenus puis purifiés par chromatographie sur colonne. Le rendement de
ces produits varie entre 51-94 % (Schéma II.7).
R' H
14a-e O O
ou OH THF
RNH2 + + HS S
DCC R N S + R' N
13a-g O
amine ou l'ester de l'acide aminé R'
O
15 16
R = a) Benzyl, b) Phenyl, c) Cyclohexyl, d) n-Butyl, e) n-Octyl, f) iso-Propy,
g) CH(CH2Ph)COOEt
R' = a) Phenyl, b) 4-Chlophenyl, c)2-Methoxyphenyl, d)1-Naphtyl,
e) 4-Cyanophenyl
Schéma II.7
15
. Barreca, ML.; Chimirri, A.; De Luca, L.; Monforte, AM; Monforte, P.; Rao, A.; Zappala, M. Balzarini, J.; De
Clercq, E.; Pannecouque, C.; Witvrouw, M,. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001 , 11, 1793.
16
. Gududuru, V. Hurh, et.; Dalton, JT; Miller, JJ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004 , 14 , 5289.
17
. Rivastava, T.; Haq, W.; Katti, S.B, Tetrahedron .2002, 58, 7619.
37
A.II.2.3 .2. Utilisation des catalyseurs inorganique (oxyde γ-ferrique):

C.T. Sadashiva et coll.18 ont synthétisé avec efficacité les 4-thiazolidinones 2,3-disustitués par
la méthode « one pot », en utilisant les trois réactifs l’amine 17a-m, l’acide α-
mercaptoacétique et la pyridine-3-carbaldehyde en présence de l’oxyde γ-ferrique (Fe2O3)
comme catalyseur. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation et reflux pendant 6 h à
10 h dans le benzène comme solvant. A la fin de la réaction le Fe2O3 est filtré et le solvant est
évaporé sous pression réduite. Les produits 18a-m attendus sont isolés avec des rendements
qui varient entre 55 à 60 % (Schéma II.8).
O
C H S
OH benzène / -ferrique O
+ RNH2 + HS N
N reflux, 6-10 h 50-60%
O N R
17a-m
18a-m
R = a) 4-Cl-C6H5, b) C6H5-CH2, c)CH3CH2CH,d) C6H5, e) CH3(CH2)5CH, f) CH3(CH2)3CH,

g) (CH3)2CH, h) 4-Br-C6H5, i) 4-HOOC-C6H5, j) 4-Me-C6H5-CH-C6H5, k) 4-NO2-C6H5,
l) 3-Me-2-NO2-C6H5, m) 3-OH-C6H5
Schéma II.8
A.II.2.3 .3. Utilisation des enzymes biologiques (Saccharomyces cerevisiae):

En 2011 Pratap et coll, ont utilisé l’enzyme Saccharomyces cerevisiae comme catalyseur
pour la synthèse de 4-thiazolidinones disubtituées 21 en position 2 et 3 par la méthode
« one pot », en faisant réagir l’acide α-mercaptoacétique avec divers aldéhydes aromatiques
19a-f et amines 20a-c en présence de la Saccharomyces cerevisiae dans le THF à
19
température ambiante . Après 40 heures de réaction, les produits attendus sont isolés avec
des rendements qui varient entre 71 et 51 % (Schéma II.9).
18
. Sadashiva , C.T.; Narendra Sharath Chandra , J.N.; Kavitha, C.V.; Thimmegowda, A.; Subhash , K M.N.;
Rangappa, K.S. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 4848.
19
. Pratap, U.R. ; Jawale, D.V. ; Bhosle, M.R. ; Mane, R.A. Tetrahedron.2011, 52, 1689.
38
CHO NH2
S
OH Saccharomyces cerevisiae O
+ + HS N
O THF, t.a, 40 h
R R' R
19a-f 20a-c 21 R'
R = H, 4-OCH3, 3-Cl, 3-NO2, 4-OH, 4-Cl
R' = H, 4-CH3 , 4-Cl
Schéma II.9
A.II.2.3 .4. Utilisation des solvants ioniques ([bmim] [PF6]):

X. Zhang et coll.20 ont synthétisé de nouveaux 4-thiazolidinones 24 dans des conditions
douces et sans solvants toxiques, en utilisant le hexafluorophosphate de 1-butyl-3-
methylimidazolium ([bmim][PF6]) comme solvant. La réaction consiste à faire réagir les
aldéhydes aromatiques 22, les amines 23 et l’acide thioacétique dans le solvant ionique
[bmim][PF6]. Le mélange de la réaction est chauffé sous reflux à 80 °C pendant 5 heures. A la
fin de la réaction les produits désirés sont obtenus par extraction avec l’acétate d’éthyle et le
solvant ionique est récupéré pour être utilisé dans d’autres réactions (Schéma II.10).
CHO NH2
S
OH [bmim][PF6]
+ HS O
+ N
O reflux, 80 °C, 5-7 h
R R' R
22 23 24
R'
91- 47 %
Schéma II.10
Les avantages de cette méthode sont dû à l’utilisation des liquides ioniques qui sont
facilement récupéré et réutilisé èfficacement ce qui n’est pas le cas des solvants organique qui
sont volatils et toxique.
20
. Zhang, X.; Li, X.; Li, D.; Qua, G.; Wang, J.; Loiseau, P.M.; Fan. X. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19,6280.
39
A.II.2.3 .5. Utilisation de la silice :

Récemment et par le procédé « one pot », Thakare et coll ont utilisé le gel de silice comme
catalyseur pour la synthèse de 4-thiazolidinones disubstitués 27 en position 2,3 à température
21
ambiante. Le temps de la réaction varie entre 3 et 7 heures, tandis que le rendement des
produits obtenus après purification varie de 78 à 93 % (Schéma II.11).
H2N N
R
N OH gel de silice /CH2Cl2 N
R CHO + + SH S
O t.a O 78-93%
25 26 27
Br
F N
R=
S Cl Cl N NC OH S
Schéma II.11
Le temps court des réactions, les rendements élevés et la facilité de séparer et purifier les
produits représentent l’un des avantages de cette méthode.
A.II.2.3.6. Utilisation des irradiations micro-ondes :
Rao et coll.22 ont démontré que les réactions de l’acide thioacétique avec les amines
aromatiques et les aldéhydes pouvaient être optimisées en utilisant la technique sous micro-
ondes. La réaction consiste à faire dissoudre l’acide thioacétique, l’aldéhyde et l’amine
primaire sous agitation dans le toluène anhydre. La réaction est ensuite conduite à 280 W sous
irradiation micro-ondes pendant 12 min à 110 ° C. Après lavage et purification les produits
souhaités sont obtenus avec des rendements de 56 à 85 % (Schéma II.12).
R1
R1 R4
R3 R2 X
X OH toluène Y
+ HS +
H M.0 240 W, N
R2 Y NH2 O
12 min, 110 °C S
O R5 O
56-85%
X = CH, Y = N
R1 = Me, OMe, Br ; R2 = H, Me ; R3 = Cl, F; R4 = H, Me ; R5 = Cl, F
Schéma II.12
21
. Thakare, M.P.; Kumar, P.; Kumar, N.; Pandey, S.K. Tetrahedron. Lett. 2014, 55, 2463.
22
. Rao, A. ; Chimirri, A. ; Ferro, S. ; Monforte, A.M. ; Monforte, P. ; Zappalà, M. Arkivoc. 2004, 4, 147.
40
A.II.2.3.7. Utilisation des ultra-sons :

Une autre méthode a été décrite pour la synthèse des 4-thiazolidinones, utilisant les ultra-sons.
Ainsi, Gouvêa et coll.23 ont appliqué cette méthodologie pour la synthèse des 2-aryl-3-
(pyridin-2-yl)-1,3-thiazolidin-4-ones 30 a-o. La réaction consiste à faire dissoudre l’acide
thioacétique, l’aldéhydes aromatiques 28 a-o et 2-picolilamine 29 sous agitation dans le
toluène anhydre. Le mélange réactionnel est traité aux ultrasons par une sonde ultrasonore
avec une fréquence de 20 kHz à température ambiante pendant 10 min. Les produits finaux
32a-o sont obtenus avec des rendements de 52 à-95 % (Schéma II.13).
O O
H + N N S
OH toluène
NH2 + HS
R N US, 20kHZ 52-95%
O
10 min, rt
28 a-o 29 30 a-o
R
R = a) 2-NO2, b) 3-NO2, c) 4-NO2, d) 2-F, e) 3-F, f) 4-F, g ) 2-Cl, h ) 3-Cl, i) 4-Cl, j) 2-OCH3
k) 3-OCH3, l) 4-OCH3, m) 2-OH, n) 3-OH, o) 4-CH3
Schéma II.13
A.II.2.4.Réaction des acyl-thiosemicarbazones ou les thiosemicarbazones avec l’anhydride
maléique :
Liesen et coll.24 ont obtenu de nouveaux dérivés thiazolidinones 32 a-d possédant le groupe
acide acétique en position 5 de ce cycle, à partir d’une réaction de condensation entre l’acide
maléique et les acylthiosemicarbazones 31 a-d. La réaction est réalisée dans le toluène
anhydre au reflux pendant 8 à 41 heures. A la fin de la réaction les dérivés de la
thiazolidinone sont obtenues avec des rendements de 10 à 15 % (Schéma II.14).
H O H R
N S N N O
H H H toluene H
N N C N R + O N N
N reflux, 8-41h N S CO2H
O O O
31 a-d 32 a-d
R = a) C6H5, b) 4-MeO-C6H5, c) 4-Cl-C6H5, d) F-C6H5
Schéma II.14
23
. Gouvêa, D.P. ; Bareo, V.D.O. ; Bosenbecker, J. ; Drawanz, B.B. ; Neuenfeldt, P.D. ; Siqueira, G.M. ; Cunico,
W. Ultrasonics Sonochemistry, 2012, 19, 1127.
24
. Liesen, A. P.; Aquino, T. M.; Carvalho, C. S.; Lima, V. T.; Araujo, J. M.; Lima, J. G.; Faria, A. R.; Melo, E.
J. T.; Alves, A. J.; Alves, E. W.; Alves, A. Q.; Goes, A. S. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 3685.
41
Les dérivés des thiazolidinones 33 possédantd le groupe acide acétique en position 5 peuvent
25
être préparés à partir des thiosemicarbazones 34 et l’anhydride maléique . La réaction est
réalisée dans un mélange de solvants toluène / DMF sous reflux (Schéma II.15).
O R
H H N N N
N N toluène /DMF
N R + O O
reflux S
S O2N
O2N O
33 34 HO2C 26- 95 %
R = H, Alkyl, Aryl
Schéma II.15
A.II.2.5. Réaction avec le potassium thiocyanate (KSCN) :

La réaction du 2-chloro-N-(5- benzylthiazol-2yl)-2-acétamides 35 a-f avec le thiocyanate de
potassium conduit aux l’imino-thiazolidinones 36 a-f substitués en position 5.26 La réaction
est réalisée dans l’acétone anhydre à température ambiante sous agitation magnétique. Après
20 heures de réaction, les produits attendus sont isolés avec des rendements qui varient entre
63 et 78% (Schéma II.16).
O
N O N HN
R1 KSCN, Acetone R1
R2 R2
S N N S 63-78%
t.a, 20h S
H
Cl
35 a-f 36 a-f
a) R1 = H, R2 = H; b) R1 = 3-Me, R2 = H; c) R1 = 4-Cl, R2 = H; d) R1 = H, R2 = Me; e) R1 = 3-Me, R2 = Me
f) R1 = 4-Cl, R2 = Me
Schéma II.16
25
. Tenório, R.P.; Carvalho, C.S.; Pessanha, C.S.; Lima, J.G.; Faria, A.R.; Alves, A.J.; Melo, E.J. T.; Góes,
A.J.S.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2575.
26
. Ostapiuk, Y.V.; Obushak, Y.V.; Matiychuk, V.S.; Naskrent, M.; Gzella, A.K.Tetrahedron. Lett. 2012, 53,543.
42
A.III. Réactivités des thiazolidinones :

Parmi les réactions qui se déroulent sur les différentes positions du cycle 4-thiazolidinone
nous citons : les réactions d'oxydation au niveau du soufre (position 1) 27, les réactions de N -
28 29
alkylation et les réactions de condensation avec des aldéhydes , les cétones et les sels de
diazonium 30 au niveau du méthylène (position 5).
A.III.1. Réaction d’oxydation :
Les réactions d'oxydation au niveau de l’atome du soufre (position 1) de la thiazolidinone sont
effectuées à l'aide de permanganate de potassium (KMnO4) dans de l'acide acétique aqueux à
27
5°C, pour former le 1,1-dioxo-4-thiazolidinones , ou en utilisant l'acide m -chloro-
perbenzoïque (MCPBA) dans du chloroforme comme agent d'oxydation.31
Srivastava et coll.32 ont réalisé la synthèse et l’oxydation de la 4-octyl-1-thia-4-azaspiro [4.5]
decan-3-one 37 au niveau de l’atome de soufre. L'oxydation du composé 37 avec l’oxone a
donné le sulfoxyde 38 et le sulfone 39. La réaction a été réalisée sous agitation magnétique
entre -5 et -10 ° C dans un mélange méthanol / eau (1 / 1), après une heure de réaction le
produit 38 a été isolé. La réaction est poursuivie à température ambiante pendant deux heures
supplémentaires ce qui a permis l’obtention du produit 42 (Schéma II.17).
O O O
O
S MeOH / H2O (1:1), Oxone
C8H17 N C8H17 N S O
+ C8H17
N S O
-5°C à -10°C, 1h
t.a, 2h
37 38 39
96 % 95 %
Schéma II.17
27
. Johnson, MR.; Fazio, MJ.; Ward, DL.; Sousa, LR. J. Org. Chem .1983, 48, 494
28
. Graciet, JC.; Niddam, V.; Gamberoni, M.; Trabaud, C.; Dessolin, J.; Medou, M.; Mourier, N.; Zoulim, F.
Bore, l. C.; Hantz, l'.; Camplo, M.; Jean-Claude Chermann, JC.; Kraus, JL. Bioorg. Med. Chem. Lett.1996, 6,
1775.
29
. Vicini P.; Geronikaki, A.; Anastasia K.; Incerti, M. Zani, F;. Bioorg. Med. Chem. 2006 , 14 , 3859 Pitta, I.R.
Bull. Chim. Les pharmaciens. 2002 , 141 , 428.
30
. Brown, F.C; Chem. Rev . 1 961 , 61 , 463
31
. Nishimoto, S.I.; Hatta, H.; Ueshima, H.; Kagiya, T. L. J. Med. Chem. 1992, 35 , 2712.
32
. Srivastava, T.; Gaikwad, A.K.; Haq, W.; Sinha, S.; Katti, S.B. Arkivoc. 2005, 2, 120.
43
A.III.2. Réaction de la N-alkylation :

Les 4-thiazolidinones substituées en position 2 par des groupements alkyles ou hydroxyalkyl
peuvent subir des réactions d’alkylation au niveau de l’azote N-3 non substitué 33 .
Dans ces réactions d’alkylation des quantités équivalentes de base généralement l’hydroxyde
de potassium ou l’hydroxyde de sodium et de 4-thiazolidinones sont dissous dans le DMF
anhydre ou l’éthanol, facilitant ainsi la formation de l’ion amide à travers l’arrachement d’un
hydrogène en N-3 suivie d’une attaque d’un halogéno-alkyle.
Plusieurs méthodes ont été utilisées pour la N-alkylation des 4-thiazolidinones ; celle qui est
développée par Bhandar et coll.34, est la plus fréquemment utilisée. Elle consiste à faire
dissoudre une quantité équivalente 4-thiazolidinones 40 a-g et d’épichlorhydrine 41 dans
l’éthanol à 65-75 ° C, puis une solution de NaOH à 10 % est ajoutée sous agitation
magnétique. La réaction est laissée à la même température sous reflux pendant 5 heures
(Schéma II.18).
N N
S Cl Ethanol, NaOH S
HN R + N R
reflux, 60-75 ° C
O O 5h O
40 a-g 41 O 42 a-g
R = a) 3-NO2, b) H, c) 4-OH, d) 2-OH, e) 4-CH3, f) 3,4,5-(OCH3)3 , g) 4-F
Schéma II.18
A.III.3. Réaction de condensation avec les aldéhydes :
En raison du caractère acide du méthylène de la position 5, la 4-thiazolidinone possède une

réactivité caractéristique et se condensent avec des électrophiles tels que des aldéhydes ou les
cétones suivant la réaction du type Knoevenagel, 35 dans laquelle il y a formation d’un énolate
intermédiaire stabilisé par l’effet éléctroattracteur du groupe carbonyl adjacent au groupe
méthylène et à la présence du groupe éléctroattracteur en position 2 du cycle 4-thiazolidinone
36
.
33
. Nishimoto, S. I; Hatta, H.; Ueshima, H.; Kagiya, T. L, J. Med. Chem. 1992, 35, 2712.
34
. Bhandari, S. V.; Bothara, K. G.; Patil, A. A.; Chitre, T. S.; Sarkate, A.P.; Gore, S.T.; Dangre, S. C.;Khachane,
C.V. Bioorg. Med. Chem . 2009, 17, 390.
35
. Subba Rao, Y. V.; Choudary, B. M. Synth. Commun. 1991, 21 , 1163.
36
. Singh, S. P; Parmar, S. S; Raman K,. Chem. Rev. 1981, 81 , 175.
44
La réaction de condensation se produit dans une solution de pipéridine / éthanol, 37 ou dans

une solution tampon d’acide acétique glacial et de l’acétate de sodium anhydre, dans lequel
l’acétate de sodium a joué à la fois le rôle d’une base et d’agent de déshydratation.
Havrylyuk et coll.38 ont condensé le thiazolidinone 43 avec différents aldéhydes aromatiques
44 a-e en présence de l’acétate de sodium dans l’acide acétique glacial comme solvant pour
former les arylidènes 45 a-e. Le mélange réactionnel est laissé au reflux pendant 3 heures,
après refroidissement, le produit obtenu est purifié par recristallisation dans un mélange
éthanol/ DMF (2 /1) (Schéma II.19).
H3C O H3C O
N N
HN AcOH, AcONa HN
S + Ar-CHO S
N S N S
reflux, 3h
Ar
43 44 a-e 45 a-e Rdt : 68-82 %
Ar = a) 4-NEt2-C6H4, b) 4-OMe-C6H4, c) 4-Cl-C6H4, d) 2-(NH2COCH2O)-5-Cl-C6H3,
e) 2-(4-OMe-C6H4NHCOCH2O)--5-Cl-C6H3
Schéma II.19
Les 5-arylidène-4-thiazolidinones, obtenues par condensation de 4-thiazolidinones et de

benzaldéhydes substitués conduient théoriquement à deux configurations diastéréoisomères E
et Z. La configuration dans laquelle les deux substituants prioritaires soufre et phényle sont du
même côté est appelée Z, lorsque ces deux substituants sont situés sur des côtés opposés est
appelée E.
A.III.4. Réaction avec les sels diazoniums :
Les thiazolidinones peuvent se condenser avec les sels diazoniums au niveau du méthylène
de la position 5 du cycle thiazolidinone.30 Ces réactions ainsi que les réactions d’aldolisation
sont réalisées par la formation d’un énolate.
37
. Ottana, R.; Maccari, R.; Barreca, M. L; Bruno L.; Un Rotondo. Rossi, A.; Chiricosta, G. Di Paola, R.;
Sautebin L. Cuzzocrea, S.; Vigorita, M. G; Bioorg. Med. Chem. 2005, 13 , 4243
38
. Havrylyuk, D.; Mosula, L.; Zimenkovsky, B.; Vasylenko, O.; Gzella, A.; Lesyk, R. Eur. J. Med. Chem. 2010,
45, 5012.
45
Behbehani et coll.39 ont réalisé la réaction de condensation entre les thiazolidinones 46 a-b et
le benzèndiazonium 47 dans l’éthanol en présence de l’hydroxyde de sodium, après 1 heure
de réaction à température ambiante, on ajoute une quantité de glace et on laisse le produit se
déposer. Après recristallisation dans l’éthanol on obtient des produits avec un rendement de
68 % (Schéma II.20).
Ph
HN
N
S S
Ar éthanol, NaOH Ar
N O + N N Ph N N Ph Cl N O
N N
H t.a, 1h H
46 a-b 47 48 a-b
Cl
N
Ar = a) b)
S
NO2
Schéma II.20
A.V. Activités biologiques des thiazolidinones et ces dérivés :
Le cycle 4-thiazolidinone ne présente pas d'activité biologique. Cependant, cet hétérocycle

portant différents fragments fonctionnalisés possède un grand intérêt scientifique, car
plusieurs études ont rapporté un large spectre d'activités biologiques de ses différents dérivés
40, 41, 42.
Comme nous l’avons indiqué précédemment, le cycle 4-thiazolidinone a plusieurs
sites de substitution, ce qui conduit à un grand nombre d'analogues structuraux. Par
conséquent, différentes activités biologiques peuvent être attribuées aux groupes substituants
en positions 2, 3 et 5 du cycle, où ils favorisent l'évolution des paramètres physico-chimiques
et structurels (lipophile, électronique, stériques et polaires) des molécules. Les principales
activités biologiques de ces composés sont présentes ci-dessous :
A.V.1. Activités antibactérienne et antifongique :

Les dérivés de la 4-thiazolidinone ont très souvent été étudiés pour des activités contre les
micro-organismes. Les plus fréquemment utilisés dans les essais sont Escherichia coli et
Haemophilus influenzae (bactérie Gram -), Staphylococcus aureus et Bacillus subtilis
(bactérie Gram +), Aspergillus niger et Candida tropicalis (levure).
39
. Behbehani H.; Ibrahim, H.M. Molecules. 2012, 17, 6362.
40
. Tripathi, A.C.; Gupta, S.J.; Fatima, G.N.; Sonar, P.K.; Verma, A. Eur. J. Med. Chem. 2014, 72, 52.
41
. Dwivedi, C.; Gupta, T.K.; Parmar, S.S. J. Med.Chem. 1972, 15, 553.
42
. Gududuru, V.; Hurh, E.; Dalton, J.T.; Miller, D.D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5289.
46
Liesen et coll.43 ont synthétisé une série de 4-thiazolidinones obtenus à partir (5-méthyl-1-H-
imidazole-4-carboxylate) d'éthyle. L'ensemble des composés synthétisés ont été évalués
contre divers agents pathogènes pour leur activité antibactérienne et antifongique.
Les résultats ont montré que les composés testés possédaient de faibles activités
antibactériennes et antifongiques par rapport à des médicaments de références telles que le
composé 48 qui a montré une MIC de 270 μg.mL-1 contre B. subtilis (Figure II.4).
H
N Me
H N O
N N N
S CO2H
O
49
Figure II.4
A.V.2. Activité antituberculeuse :
Jaju et coll ont synthétisé une série de thiazolidinones, dérivés de l’isonicotinylhydrazide, qui
ont été testé pour leurs activités antimicrobactérienne in vitro contre M. tuberculosis H37Rv 44.
Ils ont constaté que l'activité antituberculeuse a été considérablement influencée par divers
substituants du cycle aromatique de la 4-thiazolidinone. Avec la présence du groupe hydroxyl
et méthoxyl sur le cycle aromatique, le composé 53 s’est avéré être plus actifs (CMI =
0,31μg / ml) (Figure II.5).
HO
OCH3
H S
O N N
N
50
Figure II.5
43
. Liesen, A. P.; Aquino, T. M.; Carvalho, C. S.; Lima, V. T.; Araujo, J. M.; Lima, J. G.;Faria, A. R.; Melo, E.
J.T.; Alves, A. J.; Alves, E. W.; Alves, A. Q.; Goes, A. S. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 3685.
44
. Kucukguzel, S. G.; Oruc, E. E.; Rollas, S.; Sahin, F.; Ozbek, A. Eur. J. Med. Chem.2002, 37, 197.
47
A.V.3. Activités anti-inflammatoire et analgésique :

Avec la découverte et la caractérisation de l'enzyme de type cyclo-oxygénase 2 (COX-2) à la
fin des années 90, une meilleure explication a été donnée sur la façon dont fonctionne le
processus inflammatoire. Par conséquent, la production de nouvelles substances inhibante tel
45 46
que le COX-2 sans effets gastro-intestinaux a attité les chercheurs. Goel et coll. ont
obtenu des résultats positifs en testant le 2-aryl-3-(4-bromo-3-carboxyphényl)-5-méthyl-
thiazolidin-4-one 50 sur la réduction de l’œdème (induite par la carragénine) en utilisant des
rats (Figure II.6).
S N CO2H
Br
51
R = H, 2-OH, 2-OCH3
Figure II.6
Vu l’énorme potentiel biologique de ce type de molécules, on se limitera ici à donner

quelques exemples illustré de quelques 4-thiazolidinones qui présentent des activités
biologique (tableau II.1).
45
. Vigorita, MG ; Ottana, R.; Monforte, F. Maccari, R.; Monforte, MT; Trovato, A.; Taviano, MF; Miceli, N.De
Luca, G. Alcaro, S.; Ortuso F,. Bioorg. Med. Chem. 2003 , 11 , 999
46
. Goel, B.; Ram, T.; Tyagi, R.; Bansal, E.; Kumar, A.; Mukherjee D.; Sinha, JN; Eur Med. Chem. 1999 , 34 ,
265
48
Tableau II.1 : Activités biologique de quelques thiazolidinones
Structure Activité biologique

Cl
O inhibiteur non nucléosidiques de la
N N HN
Cl polymérase NS5B du HCV 47
S N S Cl
N S
Me
anti-arythmique 48
MeO
Me
Me
Me
O N Inhibiteur des cellules cancéreuse des
HN Me
poumons H460 et H460taxR.49
N S
S
NH Inhibiteur de l’aldose –Réductase 50
N
N Responsable du diabète
O O O S
Me
O
Me
Br N
S
N N Activité anti-HIV51
O2N
O
N
H
47
.Küçükgüzel, I.; Satılmıs, G.; Gurukumar, K.R.; Basu, A.; Tatar, E.; Nichols, D.B. ; Talele, T.T.; Basu , N. K.
Eur. J. Med. Chem, 2013, 69, 931
48
. Jackson, C. M.; Blass, B.; Coburn, K.; Djandjighian, L.; Fadayel, G.; Fluxe, A. J.;Hodson, S. J.; Janusz, J. M.;
Murawsky, M.; Ridgeway, J. M.; White, R. E.; Wu, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 282
49
. Zhou, H.; Wu, S.; Zhai, S.; Liu, A.; Sun, Y.; Li, R.; Zhang, Y.; Ekins, S.; Swaan, P.W.; Fang, B.; Zhang, B.;
Yan, B. J. Med. Chem. 2008, 51, 1242
50
. Kini, D.; Ghate, M. Eur. J. Med. Chem. 2011, 8, 386.
51
. Terzioglu, N.; Karalı, N.; Gursoy, A.; Pannecouque, C.; Leysen, P.; Paeshuyse, J.;Neyts, J.; Clercq, E.
Arkivoc. 2006, I, 109.
49
PARTIE B :
Synthèse des thiazolidinones et dérivées :
B.I. Introduction :
L’énorme potentiel que présentent les thiazolidinones et leurs dérivés dans les divers
domaines tels que le domaine pharmacologique il nous a donc paru intéressant de poursuivre
les recherches dans ce domaine en examinant la synthèse de nouveaux dérivés de
thiazolidinones différemment fonctionnalisés au niveau de l’azote lié au carbone 2 ou au
niveau du carbone 5. Ces composés sont susceptibles de présenter des activités biologiques
intéressantes.
B-.II. Synthèse des 2-((arylidène) hydrazono)-3-phényl-thiazolidin-4-ones:
La stratégie générale pour l’obtention des imino-thiazolidinones repose sur la cyclisation de
Hantzsch de la thiourée avec un α-haloester en présence d’une base inorganique dans un
solvant organique tel que l’éthanol ou l’acide acétique.
Dans cette partie, nous avons synthétisé les 2-((arylidène) hydrazono)-3-phényl-thiazolidin-4-
ones 5a-h en s’inspirant de la cyclisation de Hantzsch, par réaction de condensation des
thiosemicarbazones 1a-h avec le 2-bromo acétate d’éthyle 3 (Schéma II.21).
H H S
R N N éthanol / AcONa R N
N O CH3 N N O
+ Br
H S reflux, 1h-3h H
O
4a-h 3 5a-h
Schéma II.21
Les 2-((arylidène) hydrazono)-3-phényl-thiazolidin-4-ones 5a-h sont obtenus par addition

d’un équivalent de la thiosemicarbazone 3a-h et 1 équivalent du 2-bromo acétate d’éthyle 3
en présence d’acétate de sodium dans l’éthanol. Le mélange réactionnel est porté au reflux
pendant 1 à 3 heures. Les 4-((arylidène) hydrazono)-3-phényl-thiazolidin-4-ones obtenues
sont purifiés par recristallisation dans un mélange éthanol / DMF.
Les résultats et les caractéristiques physiques des 2-((arylidène) hydrazono)-3-phényl-
thiazolidin-4-ones synthétisés sont résumés dans le tableau II.2.
50
Tableau II.2 : Les résultats et caractéristiques physiques des composés 5a-h.

O2N
S
N
O2N N N O
5a 1h 258 91
O2N NO2
S
O2N N
N N O
5b 3h 275 68
NO2
NO2
S
N
N N O
5c 3h 265 82
NO2
O O NO2
S
O N
O N N O
5d 2h 262 86
NO2
OCH3
H3CO H3CO
S
H3CO N
5e H3CO N N O 2h 174 80
H3CO
O
O H3C S
S
H3C S O
N
5f O
N N O 3h 277 89
S
H3C S
H3C N
N N O
5g S 3h 223 90
F3C
S
N
N N O
5h F3C 2h 206 88
51
Les résultats obtenus montrent que la méthode proposée nous a permis de préparer une série
de 2-((arylidène) hydrazono)-3-phényl-thiazolidin-4-ones 5a-h avec d’excellent rendements
qui varient entre 61 et 91 %.
B.II. Détermination structurale :
La structure des 2-((arylidène) hydrazono)-3-phényl-thiazolidin-4-ones 5a-h synthétisés est
mise en évidence par la spectroscopie IR, RMN-1H et RMN-13C.
B.II.1. Spectroscopie IR :
L’ensemble de ces résultats confinés dans les tableaux 3, 4 et 5 est en accord avec les données
de la littérature et confirme la structure proposée.
Tableau II.3 : Caractéristique IR des 5a-h

Produits IR (cm-1)
C=O C(2) =N
5a 1716 1662
5b 1731 1592
5c 1732 1627
5d 1717 1602
5e 1720 1619
5f 1734 1615
5g 1732 1609
5h 1732 1616
D’après le tableau II.3 les bandes de vibration de la fonction imine C(2)=N des 2-((arylidène)
hydrazono)-3-phényl-thiazolidin-4-ones 5a-h s’étendent entre 1592-1662 cm-1.
Les fréquences de vibrations attribuées à la double liaison C=O des 2-((arylidène)
hydrazono)-3-phényl-thiazolidin-4-ones 5a-h synthétisées sont comprise entre 1716-1732
cm-1. Ces valeurs sont en accord avec celles des composés analogues donnés dans les
littératures 52.
52
. Ulusoy, N.; Kiraz, M.; Kucukbasmaci, O. Monatsh. Chem. 2002, 133, 1305
52
On remarque qu’il y a une augmentation de la fréquence de vibration de la double liaison

C=O, qui est normalement observée vers 1640 cm-1. Cela est dû au cycle lui-même car pour
les cycles inférieurs à 6 chaînons, on observe une fermeture de l'angle >C=O et une
augmentation de la fréquence de vibration du carbonyle. Ainsi, la position de la bande
d'absorption est largement influencée par la tension de cycle, ce qui permet de caractériser
facilement la taille d'un cycle (tendu) comportant par exemple un carbonyle.
B.II.2. Spectroscopie RMN :
B.II.2.1. Spectroscopie RMN- 1H
Les résultats des analyses spectroscopiques de la RMN-1H montrent que la réaction est
stéréospécifique car dans toutes les réactions, un seul isomère est obtenu.
Nous avons regroupé nos résultats dans le tableau II.4.
Tableau II.4 : Caractéristique RMN-1H des produits 5a-h

Produits RMN-1H (ppm)
CH=N CH2
5a 8.34 4.00
5b 8.57 4.14
5c 8.13 3.98
5d 7.64 4.10
5e 8.21 4.08
5f 8.43 4.12
5g 8.25 3.97
5h 8.33 3.99
La disparition du signal attribuable au groupement NH et l’apparition du signal du méthylène

CH2 de la position 5 sous forme d’un singulet vers 4 ppm confirme la cyclisation. Le signal
du CH2 apparait sous forme d’un singulet car les deux protons sont dans le même
environnement parce que l’énergie de rotation au tour de la liaison N-C est faible.
Le signal du proton méthinique CH de la double liaison CH=N est unique, il apparaît entre
7.64-8.57 ppm.
53
B.II.2.2. Spectroscopie RMN-13C :
Tableau II.5 : Caractéristiques RMN-13C des produits 5a-h
Produits RMN-13 C (ppm)

C=O C(2)=N CH=N CH2
5a 171.6 166.9 156.2 32.55
5b 172.6 170.1 152.8 33.1
5c 171.6 164.5 160.2 32.5
5d 172.5 167.7 154.0 32.9
5e 172.6 165.4 158.0 32.7
5f 172.5 167.8 156.7 32.9
5g 171.8 163.9 158.4 32.5
5h 171.7 165.8 157.3 32.5
En spectroscopie de résonance magnétique nucléaire du carbone 13 (RMN 13C), on enregistre

la présence d’un pic à champ faible entre 152.8 et 160.2 ppm correspondant au carbone du
groupement (HC=N), suivi par les carbones hybridés sp2 du groupement C(2)=N qui
apparaissent entre 163.9 et 170.1 ppm.
Les carbones C5 du groupement méthylène CH2 de la position 5 du cycle résonnent entre
32.5 et 32.9 ppm, tandis que les carbones C4 du groupement carbonyle C=O résonnent à
champ faible entre 172.6 et 171.6 ppm.
D’après les résultats du tableau II.5 la configuration Z pour la stéréochimie du carbone
C2(C=N) est proposée, car nos résultats sont conformes à ceux donnés par la littérature 53.
B.III. Mécanisme réactionnel :

D’après les résultats obtenus au cours de cette étude spectroscopique, on peut proposer le
mécanisme de la réaction propsé est le suivant (Schéma II.22).
53
. Castineiras, A.; Santos, I.G.; Nogueiras, S.; Gonzalez, I.R.; Riobo, R.R. Journal of Molecular
Structure.2014, 1070, 1.
54
O
S S Br
R N AcONa R N OEt
N NH N NH
H
H H
O
S S O
-Br
R N OEt R N
N NH N N OEt
H H
H H
S S
R N O R N O
N N -EtOH N N
H
H H
EtO
Schéma II.22
B.III.1. Discussion du mécanisme réactionnel :

La formation des thiazolidinones 5a-h se déroule en deux étapes :
1ére étape : c’est une S alkylation du 4-phényl-3-thiosemicarbazone dans sa forme thiol en
présence de l’acétate de sodium, qui s’explique par l’attaque nucléophile du soufre sur le
carbone électrophile porteur de l’halogène.
2éme étape : la cyclisation de l’intermédiaire chargé se traduit par une attaque nucléophile
intramoléculaire de l’azote le plus basique suivie d’une élimination d’une molécule d’éthanol.
Les propriétés électroniques et stériques du substituant en position 4 des thiosemicarbazones
semblent être un facteur déterminant pour la formation de cycle thiazolidinone. La littérature
révèle que les substituants en position 4 de la thiosemicarbazone telle que le phényle ou les
alkyles favorisent la formation des thiazolidinones avec la perte d’une molécule d’éthanol 54 .
54
. Küçügüzel, G.; Kocayepe, A.; de Clercq, E.; Sahin, F.; Güllüce, M. Eur. J. Med. Chem. 2006, 41, 353.
55
B.IV. Préparation des 2-(2-((arylidène) hydrazono)-4-oxo-3-phénylthiazolidin-5-

ylidene) acétate d’éthyle :
Les 2-(2-((arylidène) hydrazono)-4-oxo-3-phénylthiazolidin-5-ylidène) acétate d’éthyle 7a-h
sont préparés à partir de la thiosemicarbazone 4a-h et du DEAD 6 dans le méthanol au reflux
pendant 1 heure de réaction (Schéma II.23).
CH3
O
O
R S
H H
N N Méthanol R N
H N + EtO2C CO2Et N N O
S reflux, 1h H
4a-h 6 7a-h
Schéma II.23
Les rendements des produits 7a-h sont satisfaisants. Ils varient entre 70 et 76 %.Les résultats
de l’analyse spectroscopiques RMN-1H des produits obtenus 7a-h ont montré que la réaction
et totalement régéosélective. Les résultats sont résumés dans le tableau II.6.
Tableau II.6 : Les résultat et caractéristiques physiques des composés 7a-h
Référence R Structure Tf °C Rdt %

CH3
O
O
O2N
7a O2N S
N 206 73
N N O
CH3
O
O
O2N O2N NO2
7b S 193 73
NO2 N
N N O
56
Tableau II.6 (suite)

CH3
O
O
7c NO2 251 76
S
NO2 N
N N O
CH3
O
O O
O O NO2
7d S 251 74
O N
NO2 N N O
CH3
O
H3CO O
OCH3
H3CO H3CO
7e S 145 73
N
H3CO H3CO N N O
CH3
O
O O
O
7f H3C S H3C S 254 75
S
O O N
N N O
57
Tableau II.6 (suite)

CH3
O
O
H3C
7g S
S 210 70
H3C S
N
N N O
CH3
O
O
7h F3C F3C 154 71

S
N
N N O
B.IV.1. Détermination structurale :

L’analyse spectrale de RMN-1H des composés 7a-h montre que la condensation du dipôle est
effectuée sur l’atome du soufre des thiosemicarbazones 4a-h dans un sens unique, ceci montre
bien que la réaction est régiosélective.
En effet, dans le spectre de RMN-1H des composés 7a-h, on note la présence d’un triplet à
1.28 ppm et un quadruplet à 4.28 ppm sont assignés respectivement aux protons du
groupement méthyle et méthylène de l’ester COOCH2CH3.
Pour tout les composés 7a-h nous avons un signal à 6.80 ppm sous forme d’un singulet qui
correspont au proton CH de la double liaison exo cyclique C=CH en position C5.
Dans le spectre de RMN-13C des composés 7a-h la présence d’un pic à 164.6 ppm est dûe à la
résonance du carbone du carbonyle de l’ester, et le pic situé à 166 ppm est attribué au carbone
du carbone du carbonyle du cycle.
On note aussi la présence d’un signal à 62 ppm dû au carbone du méthylène du groupement
OCH2CH3. De même, on relève la présence d’un pic réspectivement à 14.5 ppm
correspondant au groupement méthyle.
58
Dans le tableau II.7 nous avons rassemblé les déplacements chimiques des protons oléfiniques
C5=CH et des carbones C5, C4(C=O), et C=O de l’ester.
Tableau II.7 : Caractéristique RMN-1H et RMN-13C des produits 7a-h
Produits RMN-1H (ppm) RMN- 13C (ppm)
C5=CH C=O (ester) C5=CH
7a 6.80 164.6 116.2
7b 6.83 165.2 116.6
7c 6.77 164.6 115.9
7d 6.80 164.7 116.2
7e 6.77 164.6 115.7
7f 6.81 164.7 116.1
7g 6.77 164.6 115.6
7h 6.80 164.6 116.0
Le déplacement chimique des protons oléfiniques 6.77 < δCH < 6.81 ppm pour les produits
7a-h nous permet de proposer une stéréochimie Z du C5=CH, ces valeurs sont en accord avec
les travaux donnés dans la littérature 55.
Les structures des composés 7b et 7g obtenues par diffraction aux rayons X ont confirmé la
configuration Z de la double liaison en position 5 des imino thiazolidinones 7a-h (Figure II.7
56,57
et II.8) , probablement en raison de l’intéraction stérique entre le groupement ester et le
groupement carbonyl.
55
. Darehkordia, A.; Saidi, K.; Islami.; M. R. Arkivoc, 2007, i, 180
56
. CCDC contains the supplementary crystallographic data of compound 8b for this paper. These data can be
obtained free of charge from The Cambridge Crystallographic Data Centre via
http://www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.
57
. CCDC contains the supplementary crystallographic data of compound 8g for this paper. These data can be
obtained free of charge from The Cambridge Crystallographic Data Centre via
http://www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.
59
Figure II.7 : Représentation ORTEP de la structure de 7g
Figure II.8 : Représentation ORTEP de la structure de 7b
60
B.IV.1 Mécanisme realationnel :
H
H
N N N N
R N N NH R N O
R N O
S S
S OEt
EtO2C CO2Et EtOC

EtO2C
Schéma II.24
D’après les analyses spectroscopiques des composés 8a-h on peut proposer le mécanisme
suivant :
1ére étape :
La cyclisation intramoléculaire est possible à partir des trois centres nucléophiles N3, N4 ou
l’atome du soufre de la thiosemicarbazone. L’attaque de l’atome de soufre de la
thiosemicarbazone sur le carbone électrophile de DEAD donne une addition de Michael
(formation d’une liaison C-S).
2éme étape :
Cyclisation par l’attaque nucléophile de l’azote N4 de l’intermédiaire sur le carbonyle de
l’ester avec une élimination d’une molécule d’éthanol.
Conclusion :
Dans ce chapitre, nous avons décrit la famille des thiazolidinones et leurs dérivés, méthodes
de synthèses, réactivités et activités biologiques. Comme nous avons pu synthétiser deux
séries de thiazolidinones à partir de deux réactifs différents par réaction de cyclisation avec de
bons rendements, ensuite nous avons déterminé l’isomérie Z de la deuxième série par
spectroscopie RMN-H , IR et diffraction aux RX
61
CHAPITRE III
SYNTHESE ET CARACTERISATION
DES 1,3,4-THIADIAZOLES DERIVEES
DES 4-PHENYL-3-
THIOSEMICARBAZONES
Chapitre III : Synthèses et caractérisation des 1,3,4-thiadiazoles dérivées des 4-phényl-3-thiosemicarbazones
I. Introduction :
Au cours de ces dernières décennies, la majeure partie des travaux de recherche des chimistes
ont été réalisés sur des composés hétérocycliques et leurs divers dérivés ainsi que leurs
applications dans les domaines pharmaceutiques et chimiques. La recherche concernant de
nombreux types de composés hétérocycliques tels que le pyrazole,1 tétrahydroquinoléines,2
benzotriazole,3 thiazole,4 pyrimidine, a fait l'objet de nombreux travaux récents. Parmi les
hétérocycles qui ont fait l’objet de plusieurs travaux de recherche le noyau 1,3,4-thiadiazole a
attiré l’attention de divers chercheurs.
Le 1,3,4-thiadiazole est un système hétérocyclique à cinq chaînons contenant deux atomes

d'azote et un atome de soufre. Il existe plusieurs isomères de thiadiazoles tels que le 1,2,3-
thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,2,5-thiadiazole, et 1,3,4- thiadiazole (Figure III.1).
N N N N
N N N N
S S S S
1,2,3-thiadiazole 1,2,4-thiadiazole 1,2,5-thiadiazole 1,3,4- thiadiazole
Figure III.1
Le 1, 3,4- thiadiazole est une base très faible en raison de l'effet inductif de l'atome du soufre
en plus il possède relativement une aromaticité élevée 5.
1
. Fustero, S.; Sanchez-Rosello, M.; Barrio, P.; Simon-Fuentes, A. Chem. Rev. 2011, 111, 6984.
2
. Sridharan, V.; Suryavanshi, P. A.; Menendez, J. C. Chem. Rev. 2011, 111, 7157.
3
. (a) Katritzky, A. R.; Rachwal, S. Chem. Rev. 2010, 110, 1564.
(b) Katritzky, A. R.; Rachwal, S. Chem. Rev. 2011, 111, 7063.
4
. Dondoni, A.; Marra, A. Chem. Rev. 2004, 104, 2557.
5
. (a) Balaban, A. T.; Oniciu, D. C.; Katritzky, A. R. Chem. Rev.2004, 104, 2777.
(b) Glossman-Mitnik, D. J. Mol. Struct.: THEOCHEM. 2001, 549, 285.
63
Les 1,3,4- thiadiazoles sont relativement stables dans les solutions acides, mais leurs noyaux
peuvent subir un greffage avec une base en phase aqueuse. En outre, le noyau du 1,3,4-
thiadiazole est très pauvre en électrons, ceci est dû à l'effet attracteur d'électrons des
atomes d'azote. En plus il est relativement inerte vers pour une substitution électrophile ; par
contre il est sensible à une attaque nucléophile. Lorsque les substitutions sont introduites
dans les positions 2 ou 5 le noyau serait hautement activé et il peut facilement réagir pour
conduire à divers produits.
Ainsi, grâce à ses propriétés, les dérivés du 1,3,4-thiadiazoles sont largement appliqués dans
le domaine pharmaceutique, agricole, et la chimie des matériaux. En particulier, les 1,3,4-
thiadiazoles présentent un large spectre d'activité biologique y compris antimicrobiennes,9
antituberculeux,10 anti-oxydants,11 anti-inflammatoires,12 anticonvulsants,13 antidépresseurs
et anxiolytique,14 anti-hypertensives,15 anticancéreux,16 et antifongique17 .
Dans cette partie du mémoire nous allons présenter plusieurs méthodologies de synthèse
conduisant au 1,3,4- thiadiazoles ainsi que leurs réactivités et activités biologiques.
9
. (a) Sah, P.; Bidawat, P.; Seth, M.; Gharu, C. P. Arabian. J. Chem.2014, 7, 181.
(b) Almajan, G. L.;Barbuceanu, S. F.; Bancescu, G.; Saramet, I.; Saramet, G.; Draghici, C. Eur. J. Med.
Chem. 2010, 45,6139.
10
. (a) Foroumadi, A.; Kiani, Z.; Soltani, F. Farmaco 2003, 58,1073.
(b) Karakus, S.; Rollas, S. Farmaco 2002, 57, 577.
(d) Foroumadi, A.; Mirzaei, M.; Shafiee, A. Farmaco 2001, 56,621.
(e) Talath, S.; Gadad, A. K. Eur. J. Med. Chem. 2006, 41, 918.
(f) Kolavi, G.; Hegde, V.; Khazi, I.; Gadad, P. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 3069.
11
. (a) Khan, I.; Ali, S.; Hameed, S.; Rama, N. H.; Hussain, M. T.; Wadood, A.; Uddin, R.; Ul-Haq, Z.; Khan,
A.; Ali, S.; Choudhary, M. I. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 5200.
12
. (a) Hafez, H. N.; Hegab, M. I.; Ahmed-Farag, I. S.; El-Gazzar, A. B. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18,
4538.
(b) Schenone, S.; Brullo,C.; Bruno, O.; Bondavalli, F.; Ranise, A.; Filippelli, W.; Rinaldi, B.;Capuano, A.;
Falcone, G. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1698.
13
. Jatav, V.; Mishra, P.; Kashaw, S.; Stables, J. P. Eur. J. Med. Chem. 2008, 43, 1945.
14
. Clerici, F.; Pocar, D.; Guido, M.; Loche, A.; Perlini, V.; Brufani, M. J. Med. Chem. 2001, 44, 931.
15
. Hasui, T.; Matsunaga, N.; Ora, T.; Ohyabu, N.; Nishigaki, N.; Imura, Y.; Igata, Y.; Matsui, H.; Motoyaji, T.;
Tanaka, T.; Habuka, N.; Sogabe, S.; Ono, M.; Siedem, C. S.; Tang, T. P.; Gauthier, C.; De Meese, L. A.; Boyd,
S. A.; Fukumoto, S. J. Med. Chem. 2011, 54, 8616.
16
. Cameotra, S. S.; Badiger, A. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 4411.
17
. Chen, C. J.; Song, B. A.; Yang, S.; Xu, G. F.; Bhadury, P. S.; Jin, L. H.; Hu, D. Y.; Li, Q. Z.; Liu, F.; Xue,
W.; Lu, P.; Chen, Z. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3981.
64
II. Méthodes de synthèse des 1, 3,4- thiadiazoles et dérivés :

Il existe plusieurs types de synthèse pour la préparation des 1,3,4-thiadiazoles. Dans cette
partie nous avons énuméré les principales méthodes de préparation de ces hétérocycles.
II.1. A partir des acylhydrazides
II.1.1. A partir de la condensation des acylhydrazides avec les acides carboxyliques :
Dans les dernières décennies, plusieurs méthodes de synthèse « one pot » des 1,3,4-
thiadiazoles ont été rapportées, ce qui peut éviter le travail fastidieux de synthèses multi-
étapes. Parmi ces méthodes, certaines sont encore menées dans des conditions difficiles alors
que d'autres ont été améliorées.
Augustin et coll.18 ont synthétisé en une seule étape « One pot » les 1,3,4-thiadiazoles 3a-j
directement à partir des acides carboxyliques 1a-j et les acylhydrazides 2a-j en présence de
l'anhydride propylphosphonique (T3P) ou il joue le rôle à la fois d’un agent de couplage et d’
un réactif de cyclodéshydratation. La réaction est réalisée dans l’acétate d’éthyle comme
solvant en présence de la triéthylamine et le P2S5 au reflux pendant 3-5 heures sous
atmosphère inerte. A la fin de la réaction et après purification les 1,3,4-thiadiazoles sont
obtenus avec un rendement qui varie entre 85-94 % (Schéma III.1).
O T3P (1.2 équivalent)

O S
TEA (2.5 équivalent) R2 R1
NH2
R1 OH + R2 N
H réactif de Lawesson's N N 85- 94 %
2a- j ou P2S5 (1.5 équivalent)
1a-j 3a- j
reflux à 80°C, 3-5h
R1 = a) 4-Me-Ph, b) 4-CN-Ph, c) Cyclopentyl, d) Cyclobutyl, e) 2-Me-propyl, f) 4-NO2-Ph, g) 5-Br-furan-2-yl,
h) N-Boc-piperidin-4-yl , i) 4-CF3-b-styryl, j) 4-Cl–2-Me-Ph
R2 = a) 3-F-Ph, b) 5-Br-pyridin-3-yl, c) 3-Me–4-NO2-Ph, d) tBu, e) 3-F-Ph, f) tBu, g) Me, h) 3-Me–4-NO2-Ph,
i) H, j) Me
Schéma III.1
18
. Augustin, J. K.; Vairaperumal, V.; Narasimhan, S.; Alagarsamy, P.; Radhakrishnan, A. Tetrahedron, 2009,
65, 9989.
65
Polshettiwar et coll.19 ont préparé les 1,3,4-thiadiazoles 6 par « one pot » à partir des acides
hydrazides 4 et du triethylorthoformate, ou l’orthopropionate de triéthyle ou l’orthobenzoate
de triéthyle 5 sous irradiation micro-ondes sans solvant à 120 °C pendant 10 min, en
présence du pentasulfure de phosphore dans l'alumine (P4S10 / Al2O3). Les 1,3,4-thiadiazoles
sont obtenus avec de bons rendements (Schéma III.2).
O
NH2 O N N
N R2 P4S10 / Al2O3
H + R2
O O S
R1 120°C, M.O R1
4 5 6
R1 = H, F, OMe, 2-furyl, 2-thienyl, 4-pyridyl
R2 = H, Et, Ph
Schéma III.2
II.1.2. A partir de la condensation des acylhydrazides avec les dithiocarbamates :
En 2011, Aryanasab et coll.20 ont synthétisé de nouveaux 1,3,4-thiadiazoles par réaction de

condensation entre les acides hydrazides et les dithiocarbamates. La réaction est réalisée en
milieu aqueux en présence de la triéthylamine et au reflux pendant un temps de 18 heures,
puis à température ambiante pendant deux heures. Les produits finaux sont récupérés par
filtration (Schéma III.3).
S O Et3N / H2O N N
R1 R2 + NH2 HN
N S R3 N S R3
H H Reflux R1
7 8 9
R1 = Ph, 3,4-Cl2C6H3, n-Bu, PhCH2, (R)-1-Phenylethyl, Adamantyl
R2 = –CH2CH2CN, Et
R3 = Ph, PhCH2, 4-MeC6H4, 4-Pyridine, 2-HOC6H4,
Schéma III.3
19
. Polshettiwar, V.; Varma, R. S. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 879.
20
. Aryanasab, F.; Halimehjani, A. Z.; Saidi, M. R. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 790.
66
II.1.3. A partir des diacylhydrazides :

La cyclisation du N, N-'diacylhydrazine est un moyen très courant et facile pour la synthèse
des 1,3,4-thiadiazoles. Cette méthode a été bien étudiée par de nombreux chimistes
employant les sulfures de phosphore (réactif de Lawesson) dans des solvants tels que le
DMF, CH2Cl2, THF, dioxane, et le toluène.
Kumar et coll.21 ont réalisé la synthèse des 1,3,4-thiadiazoles 11a-m à partir des
diacylhydrazides 10a-m en présence du réactif de Lawson. La réaction se déroule sous reflux
à 80 °C dans le THF. Après 5 heures de réaction les produits finaux sont purifiés par
chromatographie sur colonne avec un mélange d’éthyle acétate: hexane (7:3; v/v) comme
éluant. Les 1,3,4-thiadiazoles sont obtenus avec des rendements de 55 à 75 % (Schéma
III.4).
R2 N R2
O HN N
NH O S
R1 R1
Réactif de lawesson
N NH
H Reflux à 80°C, THF
10a-m 11a-m
R1 = H, Br
R2 = a) C6H5, b) CH2C6H5, c) 4-ClC6H4, d) 4-N,N' (CH3)2C6H4, e) 3,4-(OCH3)2C6H3, f) 3,4,5-(CH3O)3C6H2
g) 3,4-(OCH2O)C6H3, h) 4-BnO-3-OCH3C6H3, i) 3-pyridyl, j) 4-pyridy, k) 4-N,N' (CH3)2C6H4,
l) 3,4,5-(CH3O)3C6H2, m) 4-BnO-3-OCH3C6H3
Schéma III.4
II. 3. A partir des thiohydrazines :
II.3.1. A partir des thiosemicarbazides :
Un grand nombre d'amino-1,3,4-thiadiazoles ont été synthétisé en une seule étape à partir
des chlorures d’ acides appropriés ou les acides carboxyliques avec les thiosemicarbazides
en présence du trichlorure de phosphore (POCl3), pentachlorure du phosphore (POCl5)
ou l’acide chlorhydrique 22,23.
21
.Kumar, D.; Maruthi Kumar, N.; Chang, K. H.; Shah, K. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 4664.
22
. Jadhav, V. B.; Kulkarni , M .V.; Rasal , V. P.; Biradar , S. S.; Vinay , M. D. Eur. J. Med. Chem. 2008, 43,
1721.
23
. Hilfiker, M. A.; Wang, N.; Hou, X. P.; Du, Z. M.; Pullen, M. A.; Nord, M.; Nagilla, R.; Fries, H. E.; Wu, C.
W.; Sulpizio, A. C.; Jaworski, J. P.; Morrow, D.; Edwards, R. M.; Jin, J.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19,
4292.
67
Jadhav et coll.24 ont préparé le 2-amino- 1,3,4-thiadiazole 14 par réaction de cyclisation à

partir d’acide carboxylique 12 et la thiosemicarbazide 13. Le mélange réactionnel est chauffé
à reflux pendant 30 min dans 30 ml de trichlorures de phosphore. Une fois la réaction finie le
produit final précipite après l’ajout d’une quantité d’eau glacée. Ce produit est purifié par une
recristallisation dans un mélange de solvant (DMF/ éthanol). Le rendement est de 65 %
(Schéma III.5).
N N
COOH
S NH2
H
N NH2 POCl3
+ H2N
H3C O H3C O 65%
S Reflux, 30 min
12 13 14
Schéma III.5
En 2002 da Silva et coll.25 ont synthétisé une série 1,3,4-thiadiazolium-2-phenylamine par

réaction de condensation entre le chlorure de cinnamoyl 15 et la 1,4-diphenyl-
thiosemicarbazide 16 dans le dioxane à température ambiante. De 24 jusqu’a 48 h de
réaction, le produit est obtenu sous forme de solide ; il est récupéré par filtration et purifié
par recristallisation dans un mélange de solvant (éthanol / CH2Cl2) (Schéma III.6).
Cl
O N N
Dioxane
H H Y
Cl + N N S NH
N t.a, 24h à 48h
H
Y S X
X 15 16 17
68 - 90%
X = H, OCH3, CH3, NO2, F, Cl, Br, CN, OCH2CH3, OH
Y = OCH3, NO2, Cl, Br, CH3
Schéma III.6
24
. Jadhav, V.B.; Kulkarni, M.V.; Rasal, V.P.; Biradar, S.S.;Vinay, M. D. Eur. J. Med. Chem. 2008, 43, 1721.
25
. da Silva, E. F.; Canto-Cavalheiro, M. M.; Braz, V. R.; Cysne-Finkelstein, L.; Leon, L. L.; Echevarria, A.Eur.
J. Med. Chem. 2002, 37, 979.
68
Un autre protocole de synthèse des 2-amino-1,3,4-thiadiazoles 20 a-g a été décrit en 2011 par
Epishina coll.26 en utilisant les liquides ioniques tels que le 1-éthyl-3-methylimidazolium
hydrosulfate ([emim][HSO4]). La réaction consiste à faire mélanger l’acide carboxylique 18
a-g et la thiosemicarbazide 19 avec le l’ 1-éthyl-3-methylimidazolium hydrosulfate, le tout
est portée à reflux à 100 °C sous agitation magnétique pendant 5-6 h. Les produits désirés
sont obtenus avec un rendement 54-96 % (Schéma III.7).
H [emim][HSO4] N N
N NH2
R COOH + H2N
R S NH2
S H2SO4 (1–1.5 mol)
18 a-g 19 Reflux 100 °C, 5–6 h 20 a-g
a R = PhCH2 e R = MeS(CH2)2CH(NHBz)
b R = Pr f R = MeCH(NHBz)
c R = iPr g R = CH2(NHTs)
d R = CH2NHBz
Schéma III.7
II.3.2. A partir des thiosemicarbazones :

Dans la littérature un grand nombres d’amino-1,3,4-thiadiazoles ont été synthétisées par
réaction de cyclisation des thiosemicarbazones en présence du chlorure de fer, d’anhydride
acétique et du sulfate ferrique d’ammonium. Nous citerons quelques travaux publiés.
Foroumadi et coll.27 ont réalisé la synthèse du 2-amino-5-(5-nitro-2-thienyl)-1,3,4-thiadiazole
22 à partir du 5-nitrothiophene-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone 21 en présence du
sulfate ferrique d’ammonium (Fe(SO4)2NH4.12H2O) comme agent de cyclisation. Le
mélange réactionnel est porté au reflux pendant 4.5 heures. A la fin de réaction le produit
désiré est filtré et recristallisé dans l’éthanol (Schéma III.8).
S N N
Fe(SO4)2NH4.12H2O
O2N N
S NH2 90 %
S N NH2
H Reflux , 4.5h S
21 O2N 22
Schéma III.8
26
. Epishina, M. A.; Kulikov, A. S.; Ignat’ev, N. V.; Schulte, M.; Makhova, N. N. Mendeleev Commun.2011, 21,
331
27
. Foroumadi, A.; Kiani, Z.; Soltani, F. Farmaco.2003, 58, 1073.
69
Récemment, la même stratégie a été adoptée par A.R. Bhat et son équipe qui ont pu préparer
des thiadiazoles à partir des quinoléines en utilisant les thiosemicarbazones comme réactif et
l’anhydride acétique comme catalyseur de cyclisation 28 (Schéma I.9).
O
S H H
H Ethanol, AcOH N N
R N
R N N NH2 +
H H Cl N reflux, 30 min S
Cl N
X X
O
O O O
N N
X = H, Cl, CH3
N O
R S
R = H, C6H12, 2-CH3-C6H5 , 4-CH3-C6CH5
Cl N reflux , 15-24h
C5H10 , 2,4-F2-C6H5 , 4-NO2-C6H5
X
54-71%
Schéma I.9
II.3.3. A partir des Thiocarbazides :
La réaction du thiocarbanohydrazide 23 avec les aldéhydes aromatique 24 a-i portée au
reflux, conduit à l’intermédiaire 25 a-i. Ce dernier est traité avec FeCl3 par chauffage sous
reflux dans l’éthanol pendant 30 min. Puis la réaction est laissée sous agitation magnétique
toute la nuit, ce qui conduit aux aldéhyde-N-(5-aryl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)hydrazones 26 a-i
avec un rendement qui varie entre 35 – 70 % 29 (Schéma III.10).
S S N N
1) PhCHO R Ph
FeCl3 / Ethanol N R
H2N NH2 N N Ph S N
N N 2) RCHO N N H
H H H H H H reflux
23 24 a-i 25 a-i 26 a-i 35-70%
R = a) 4-MeOC6H4, b) 4-MeC6H4, c) C6H5, d) 4-ClC6H4, e) 2-ClC6H4, f) 2-furnyl, g) thienyl,
h) 3-pyridinyl, i) 2-pyridinyl
Schéma III.10
28
. Bhat, A.R.; Tazeem,; Azam, A.; Choi, I.; Athar, F. Eur J Med Chem 2011, 46, 3158.
29.
Shawali, A. S.; Sayed, A. R.J. Sulfur Chem. 2006, 27, 233.
70
II.3.4. Apartir des Dithiocarbamates :
Kadi et coll.30 ont décrit la synthèse d’une série de 1,3,4-thiadiazoles 28 portants un seul
groupement thiol par réaction de condensation de la dithiocarbamate 27 en présence d’acide
sulfurique comme agent de cyclisation. La réaction se déroule à température ambiante
pendant 24 heures et le produit désiré est obtenu avec un rendement de 62 % (Schéma III.11).
S
H H2SO4 N N
N - + 62 %
N S K
H S SH
O t.a, 24 h
27 28
Schéma III.11
II.3.5. A partir des Thiohydrazides :

Thomasco et coll.31 ont préparé le 1,3,4-thiadiazole par réaction de condensation de la
thiohydrazide 29 et les chlorures d’acyle 30 a-k dans le THF sous reflux pendant 1 h à 6 h.
Après purification par chromatographie sur colonne les produits finaux sont obtenus avec des
rendements de 60 à 90 % (Schéma III.12).
N N
S R
H2N O S S
N S THF
H R Cl
+ N O
N O
29 30a-k Reflux, 1h à 6h 31a-k H
H N
N
O
O
R = a) H, b) OH, c) CH3 , d) CH3CH2 , e) FCH2, f) CH3OCH2, g) AcOCH2, h) EtO2C,
i) CH3CO(CH2)2, j) NCCH2, k) CH3SCH2
Schéma III.12
30
. Kadi, A. A.; Al-Abdullah, E. S.; Shehata, I. A.; Habib, E. E.; Ibrahim, T. M.; El-Emam, A. A .Eur. J. Med.
Chem. 2010, 45, 5006.
31
.Thomasco, L. M.; Gadwood, R. C.; Weaver, E. A.; Ochoada, J. M.; Ford, C. W.; Zurenko, G. E.; Hamel, J.
C.; Stapert, D.; Moerman, J. K.; Schaadt, R. D.; Yagi, B. H. Bioorg. Med. Chem. Lett.2003, 13, 4193.
71
II.3.6. A partir des Bisthiourées :

Le procédé de Hassan et coll.32 met en jeu l’action d'une bis thiourée 32a-c sur le
chloranile 33 pour obtenir les [1,3,4] thiadiazole-2,5-diamine substitués 34a-c. La réaction se
déroule sous reflux dans le THF anhydre pendant 48 heures. Les produits attendus sont
séparés par chromatographie sur colonne avec un rendement de 12 à 15 % (Schéma III.13).
O
S Cl Cl
H H N N
R N N THF R R
N N R + N N
H H Cl Cl Reflux 48 h H S H
S
32 a-c 33 O 34 a-c 12-15%
R = a) Ph, b) PhCH2 , c) allyl
Schéma III.13
II.3.7. A partir des 1,3,4-oxadiazoles :
En 2008 Padmavathi et coll.33 ont réussi à synthétiser une série de 1,3,4-thiadiazoles 36 a-c à
partir des 1,3,4-oxazoles 35 a-c et de la thiourée. Ces dernières dissoutes dans le THF sont
portées au reflux à 120 °C – 150 ° C pendant 22 à 26 heures. Une fois la réaction terminée la
phase organique est extraite avec du dichlométhane, lavée avec de l’eau saturée en sel et
séchée sur Na2SO4. Après évaporation du solvant à pression réduite, le produit final est
obtenu avec un rendement de 75-78 % (Schéma III.14).
O O N N O O O O N N O O
S
S S S S
O THF S
R' + H2N NH2 R'
Reflux
R 35 a-c 120-150 °C R 36 a-c 75-78%
R = R' = H
R = R' = 4-Me
R = R' = 4-Cl
Schéma III.14
32
.Hassan, A. A.; Mourad, A. F. E.; El-Shaieb, K. M.; Abou-Zied, A. H.Molecules. 2005, 10, 822
33
.Padmavathi, V.; Reddy, G. S.; Mohan, A. V. N.; Mahesh, K. Arkivoc. 2008, xvii, 48.
72
II.4. A partir des 4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazoles :

Amir et coll.34 ont proposé une synthèse de 1,3,4-thiadiazoles, basée sur la réaction de
condensation entre la 4-amino-5-[1-(6-méthoxy-2-naphthyl)éthyle]-3-mercapto-(4H)-1,2,4-
triazole 37 et les dérivées de l’acide carboxyliques 38 a-f en présence du trichlorure de
phosphore. La réaction se déroule sous reflux pendant 5 heures. A la fin de la réaction le
mélange réactionnel est laissé à température ambiante pendant une nuit. Le produit formé est
récupéré par filtration après un lavage avec une solution basique puis avec de l’eau froide
(Schéma III.15).
N N
N N
POCl3 N
N SH + RCOOH S
H3CO N
H3CO NH2 Reflux, 5h
37 38a-f 39 a-f R
49- 51%
R = a) C6H5; b) 4-Cl-C6H4; c) 2,4-(Cl)2-C6H3; d) 2,4-(Cl)2-C6H3OCH2; e) 2-NH2-C6H4; f ) 4-NH2-C6H4
Schéma III.15
Une autre méthode de synthèse des 1,3,4-thiadiazoles 42 a-h a été décrite par Plech et
coll.35 La réaction consiste à faire réagir les dérivés du phénylisothiocyanate 41 a-h avec le 4-
amino-5-mercapto-1,2,4-triazole substitués 40 a-h dans le DMF sous reflux à 80°C pendant
24 heures. Les rendements obtenus varient entre 66 et 81% (Schéma III.16).
N NH N N
NCS
S DMF N S
N +
NH2 R2 Reflux, 80 °C N
R1 R1 HN R2
40 a-h 41 a-h 24h 42 a-h
66-81%
R1 = a) H, b) H, c) 2-Cl, d) 2-Cl, e) 3-Cl, f) 3-Cl, g) 3-Cl, h) 4-Cl
R2 = a) Cl, b) Br, c) Cl, d) Br, e) Cl, f) Br, g) Cl, h) Br
Schéma III.16
34
. Amir, M.; Kumar, H.; Javed, S. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 4504
35
. Plech, T.; Wujec, M.; Kosikowska, U.; Malm, A.; Kapron, B. Eur.J. Med. Chem. 2012, 47, 580.
73
III. Activités biologiques des 1,3,4-thiadiazoles et leurs dérivées :

Après la découverte de l’acétazolamide (Figure III.2) inhibiteur de l’anhydrase carbonique,
plusieurs travaux ont été réalisés sur la synthèse et l’étude des activités biologiques des 1,3,4-
thiadiazoles.Un grand nombre de ces dérivés possèdent diverses propriétés pharmacologiques
comme antiviral, antiparasitaire, antituberculeuse, antimicrobienne, anticonvulsante, anti-
inflammatoire et analgésique.
O O
H S
N S
NH2
N N
O
Figure III.2
III.1. Activité antimicrobienne :
Bath et al.36 ont synthétisé une série de 1,3,4-thiadiazoles dérivée de la quinoléine ; elles ont
été testés in vitro contre les souche bactériennes Staphylococcus aureus, Streptococcus
pyogenes, Salmonella typhimurium et Escherichia coli.
Les composés 43 et 44 ont montré de meilleurs effets inhibiteurs avec une CMI = 16 μg / ml
(l'amoxicilline CMI = 32 μg / ml) pour S.aureus, les composés 45 et 46 ont montré de
meilleurs résultats avec une CMI = 16 μg / mL (l'amoxicilline CMI = 32 μg / mL) pour S.
pyogenes. (Figure III.3)
CH3
O O
N N O N N O
S N CH3 S N
CH3
N Cl N Cl F F
Cl
44 45
CH3 CH3
O O
N N O N N O
S N CH3 S N
N Cl CH3 N Cl
46 47
CH3
Figure III.3
36
. Bath, A.R.; Tazeem,; Azam, A.; Choi, I.; Athar, F. Eur J Med Chem 2011, 46, 3158.
74
III.2. Activité anti-inflammatoire et analgésique :

Küçükgüzel et coll.37 ont pu synthétiser une série de 1,3,4-thiadiazoles à partir d’un
médicament anti-inflamatoire et analgésique le diflunisal 48 (acide 2’,4’-difluoro-4-
hydroxybiphenyl-3-carboxylique) (Figure III.4). Les 1,3,4-thiadiazoles synthétisés 49 a-g ont
montré une activité anti-inflammatoire plus importante allont de 41.4 à 57.2 % d’inhibition
par rapport à celle du diflunisal (24,2% d’inhibition) (Figure II.5).
CO2H
F OH
F
48
Figure III.4
R
N NH
N
S
F OH
49 a-g
R = a) CH3, b) C2H5, c) CH-CH=CH2, d) C6H5, e) 4-MeC6H4, f) 4-MeOC6H4, g) C6H11
Figure III.5
III.3. Activité anticancéreuse :
Sun et al.38 ont préparé une série de dérivés de 1,3,4-thiadiazole à partir de l’acide 1,4-
benzodioxane-6-carboxylique, le composé 50 a montré une activité inhibitrice de FAK pour
une EC50 = 10.79 μM (une protéine qu’on retrouve presque dans tous les types de cellules qui
pourraient jouer un rôle dans le développement du cancer ) (Figure III.6).
37
. Küçükgüzel, G. Ş.; Küçükgüzel,İ.;Tatar,E.;Rollas,S.;Şahin,F.; Güllüce, M.; De Clercq, E.;Kabasakal,L.Eur.
J. Med. Chem.2007,42, 893.
38
.Sun, J.; Yang, Y.S.; Li, W.; Zhang, Y. B.; Wang, X. L.; Tang, J.F.; Zhu, H. L.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011,
21, 6116.
75
N N O
O
S N
H
O
50
Figure III.6
III.4. Activité anticonvulsivante :

Une variété de nouveaux 1,3,4-thiadiazoles dérivés de la quinazoline-4-(3H)-one ont été
synthétisés et testés pour une activité anticonvulsivante par Jatav et coll.39 Les composés 51
a-c ont montré une bonne activité anticonvulsivante dans le modèle de test (Figure III.7) .
O N N
N S R
N R'
51 a : R = C6H5 ; R' = 4-ClC6H4
51 b : R = 3-ClC6H4 ; R' = 4-ClC6H4
51 c : R = 4-ClC6H4 ; R' = pyridyl
Figure III.7
39
. V Jatav; P Mishra; S Kashaw; JP Stables. Eur. J. Med. Chem., 2008, 43, 194
76
IV. Résultat et discussion :

IV. 1. Préparation des 1, 3,4-thiadiazoles 8a-e :
Nous avons préparé les 1,3,4-thiadiazoles 8a-e par réaction des 4-phényl-3-
thiosemicarbazones et l’anhydride acétique pris en excès. Le mélange réactionnel est porté à
reflux pendant 3 à 6 heures. Les produits souhaités sont obtenus avec un rendement de 60 à
75 % (Schéma III.17).
O O
H H H3C N S R
N N H H3C O CH3
N N N CH3
O
S R
reflux 85 °C ,3-6h
O
4a- f 8a-f
Schéma III.17
Tableau III.1 : Résultats et caractéristiques physiques des 1, 3,4-thiadiazoles 8a-f
NO2
H3C N S
3h 130 60
8a O2N
O N N
CH3
O
O2N NO2
8b O2N CH3 N S
3h 182 63
NO2 O N N
CH3
O
O2N
8c H3C N S
2h 140 65
O N N
NO2
CH3
O
77
Tableau III.1 (suite)
O
O O
8d O H3C N S
3h 186 64
O N N NO2
NO2
CH3
O
OCH3
H3CO OCH3
CH3 N
1h 168 73
H3CO S
8e OCH3
O N N
H3CO
CH3
O
O
S CH3
O
O H3C N S 3h 100 65
8f H3C S
O N N
O
CH3
O
D’après les résultats affichés dans le tableau III.1 les dérivés des 1,3,4-thiadiazoles 8a-f sont
obtenus avec des bons rendements, la réaction est régiospécifique un seul régioisomère est
obtenu.
Les rendements des produits 8a-e de la réaction de cyclisation à partir des produits 4a-f
varient de 60 à 73%. Nous remarquons, que ces rendements sont influencés par la nature du
substituant électrodonneur ou électroattracteur sur le noyau benzénique. En effet, la présence
d’un groupement donneur sur le noyau benzénique comme c’est le cas du composé 8e où le
rendement est de 73 %, qui pourra s’expliquer par l’augmentation de la réactivité de la 4-
phényl-3-thiosemicarbazone 4e.
78
IV.2. Détermination structurale :

IV.2.1. Spectroscopie IR :
Tous les composés préparés présentent en spectroscopie IR les bandes caractéristiques
suivantes : la première bande entre 1463 et 1513 cm-1 correspondant à la double liaison C=N
du cycle 1,3,4-thiadiazoles et la deuxième bande située entre 1663 et 1691 cm-1 est attribuée à
la fonction amide formée ( -N-C=O).
IV.2.2. Spectroscopie RMN-1H:
L’analyse des spectres RMN du proton des produits obtenus, montre la disparition des
protons caractéristiques de la 4-phényl-3-thiosemicarbazone correspondante, et l'apparition
de deux nouveaux signaux caractéristiques, les protons CH du cycle 1,3,4-thiadiazole et CH3
de la fonction acyle.
Le proton -S-CH lié au carbone sp3 du cycle 1,3,4-thiadiazole résonne dans l'intervalle 6.58-
7.34 ppm sous forme d’un singulet. Les deux groupements méthyle de la fonction amide
résonnent sous forme d’un singulet aux environs de 2.00 ppm.
IV.2.2. Spectroscopie RMN-13C:
En spectroscopie de résonance magnétique nucléaire du carbone 13, on enregistre la présence
des carbones du groupement méthyle de la fonction amide qui résonnent entre 21.37 et 23.58
ppm, un autre pic à champ faible entre 65.25 et 68.7 ppm correspondant au carbone sp3
(SCN), suivi par les carbones hybridés sp2 de la partie aromatique qui apparaissent entre
102.4 et 150.9 ppm.
Les carbones du groupement C=O de la fonction amide résonnent entre 169 et 170.86 ppm.
IV.3. Mécanisme réactionnele proposé :
H S HN S R
H N
N HN N N
R CH3
H3C N S R
+ O
+
O O - CH3COOH - CH3COOH O N N
O O CH3
H3C O CH3 O
H3C O CH3
Schéma III.18
79
Conclusion :
Dans la première partie de ce chapitre nous avons donné un rappel bibliographique englobant
les différentes méthodes de synthèse les plus significatives des 1,3,4-thiadiazoles et dérivés
ainsi que leurs applications sur le plan biologique et pharmaceutique.
La deuxième partie est consacrée à la synthèse des 1,3,4-thiadiazoles et dérivés par une
réaction de cyclisation à partir des 4-phényl-3-thiosemicarbazones dans l’anhydride acétique.
Nous avons obtenu selon cette méthode et dans des conditions opératoires simples une série
de 1,3,4-thiadiazoles originaux avec de bons rendements. Ces produits ont été identifiés par
les méthodes spectroscopiques usuelles RMN 1H, RMN 13C, IR.
80
CHAPITRE IV
EVALUATION DE L’ACTIVITE
ANTIMICROBIENNE
Chapitre IV : Evaluation de l’activité antimicrobiénne
I. Introduction :
Afin de valoriser les produits synthétisés, 4-phènyl-3-thiosemicarbazones, thiazolidinones et
dérivés et les 1,3,4-thiadiazoles que nous avons décrits dans les chapitres précédents, nous
avons évalué leurs propriétés antibactériennes .
1
Les bactéries sont apparues sur la terre il y a 3,8 milliards d’années et elles sont toujours
bien présentes parmi nous. Elles peuplent tous les écosystèmes planétaires, que ce soit dans
l’eau douce ou salée, dans le sol ou dans l’air. Il y aurait 5 × 10 30 bactéries dans le monde, il
n’est donc pas étonnant que nous vivions en si étroite relation avec elles 2. Le corps humain
contient dix fois plus de cellules bactériennes que de cellules humaines, c'est-à-dire 1 × 1015 3.
Elles sont présentes sur notre peau, dans nos muqueuses et dans notre intestin. Bien que la très
grande majorité de ces bactéries nous soient bénéfiques, il existe également des bactéries
pathogènes, responsables des maladies infectieuses potentiellement létales.
Au cours de la dernière décennie, la progression importante des infections bactériennes et la

recrudescence des résistances aux antibiotiques utilisés actuellement incitent le monde de la
recherche à la découverte de nouvelles molécules actives. Depuis 2000, seules deux nouvelles
classes d’antibiotiques ont été approuvées dans le traitement des infections bactériennes : les
lipopeptides cycliques et les oxazolidinones.
II. Les Bactéries :
Ce sont des êtres unicellulaires n’appartenant ni au règne animal ni au règne végétal, mais
autonomes, de formes très variées, pouvant vivre en saprophytes (sol, eau, organisme vivant)
ou en parasites (homme, animaux et plantes).
Leur pouvoir peut être soit commensal, soit pathogène. Les bactéries pathogènes provoquent
chez l’homme des infections dont les symptômes sont caractérisés par des éruptions cutanées,
toux, écoulement nasal, fatigue, nausée, douleurs musculaires, fièvre, etc. ; alors que les
bactéries commensales participent aux maintiens de la santé en stimulant le système de
défense immunitaire et en permettant de reconstruire l’immunité. Elles peuvent devenir
pathogènes chez les sujets aux défenses immunitaires altérées. Elles occupent des places au
niveau de la muqueuse accessible : nez, bouche, pharynx, intestin, etc.
1
. Neet, K. E.;.J. Biol. Chem.1998, 273(40), 25527
2
. Garcia-Viloca, M. ; Gao, J., Karplus, M. ; Truhlar, D. G. Science, 2004, 303(5655), 186.
82
III. Les antibiotiques :
Les antibiotiques sont, par définition, « des produits microbiens, ou leurs dérivés, capables de
tuer les micro-organismes sensibles ou d’inhiber leur croissance ».3 Leur action étant
spécifique et dirigée contre les micro-organismes, ils ne sont pas toxiques pour les cellules
eucaryotes.
L’étendue de l’activité antibactérienne d’un antibiotique définit son spectre d’action. Plus un
antibiotique agit sur des espèces bactériennes différentes, plus son spectre est large. L’action
des antibiotiques peut s’exercer sur des structures ou des mécanismes essentiels à la
croissance ou à la survie des bactéries. Ainsi, ceux qui inhibent la croissance bactérienne sont
qualifiés de «bactériostatiques» alors que ceux qui tuent les bactéries sont dits «bactéricides».
III.1. Les antibiotiques naturels et synthétiques :
Les antibiotiques sont majoritairement représentés par des molécules d’origine naturelle et
leurs dérivés. Ils peuvent aussi être d’origine synthétique ou semi-synthétique.4a, 4b
Les antibiotiques synthétiques sont obtenus, soit à partir de dérivés totalement artificiels, soit
en recréant des substances initialement extraites de microorganismes.
Les antibiotiques semi-synthétiques sont issus de la modification, en laboratoire, de

substances produites par des micro-organismes.
Les antibiotiques sont groupés par familles ou classes en fonction de leurs propriétés
structurales. Pratiquement toutes les classes d’antibiotiques ont été découvertes dans un « âge
d’or », qui s’est étendu de 1936 à 1962 (Figure IV.1) 4b.
3
. Prescott, L. M. ; Harley, J . P. ; Klein, D.A. ''Microbiologie''. De Boeck Ed., 1995, p 1014
4
. a. Newman, D. J.; Cragg, G. M.; Snader, K .M. J. Nat. Prod. 2003, 66, 1022.
b. Singh, S. B.; Barrett, J. F. Biochem. Pharmacol. 2006, 71, 1006.
83
Streptomycine
1946-1950
Macrolites
Chloramphénicol
Erythromycines
1946 1946-1950
1959
β-Lactame 2éme
génération
Céphalosporines 1962
Sulfamide Lypopepetides
1936 Streptogramines Daptomycine

Synercides 2003
1962-1999
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Quinolones Oxazolidinones
Β-Lactame 1ére
génération Acide Linézolide
Pénécilline nalidixique
1929-1946 1979-2000
1960-1962
Tetracyclines Glycopeptides β-Lactame 3éme génération
1949 Vancomycines Carbapénèmes
1956-1973 1976-1985
Figure IV.1. : Découverte et premières utilisations cliniques des principaux antibiotiques.
d’origine naturelle et d’origine synthétique
La pénicilline, premier antibiotique à large spectre, isolé des champignons du genre

Penicillium sp, marque le début de l’ère antibiotique. Elle appartient à la classe des β-
lactames. Sa découverte a ouvert la voie à l’identification de nombreuses autres classes
d’antibiotiques d’origine naturelle, incluant les phénylpropanoïdes, les tétracyclines, les
aminoglycosides, les macrolides, les glycopeptides, les streptogramines et les β-lactames de
deuxième génération. Une troisième génération de β-lactames a été commercialisée à la fin
des années 1970 : les carbapénèmes.
84
Il existe seulement trois classes d’antibiotiques synthétiques. La première classe est

représentée par les sulfamides, qui sont aussi les premiers antibiotiques à avoir été utilisés
cliniquement 5. La seconde classe, les quinolones (ou fluoroquinolones), a été découverte lors
de la synthèse de la chloroquine, un anti-paludéen, en 1962.4b Les oxazolidinones représentent
la troisième classe d’antibiotiques synthétiques. Découverte en 1979, celle-ci a conduit au
développement et à la commercialisation du linézolide en 1999.
Avec les lipopeptides cycliques (daptomycine), les oxazolidinones constituent l’une des rares
classes d’antibiotiques mise sur le marché au cours de ces dix dernières années.
III. 2. Les cibles bactériennes des antibiotiques :

Les cibles des antibiotiques sont impliquées dans les fonctions physiologiques ou
métaboliques de la bactérie (Figure IV.2) 4b.
Figure IV.2 : Les cibles bactériennes des antibiotiques
Les antibiotiques mettent en jeu des mécanismes d’action d’une grande diversité en relation
avec la variété de leurs structures chimiques et la pluralité des germes contre lesquels ils
peuvent être appliqués 6 :
5
. Laub, G. R. South Med. J. 1986, 79, 782
6
. Dupart, M. Comm. Int. Novembre 1978, page VI, 1, E.N.C.T (Toulouse)
85
- Action sur la paroi bactérienne : L’antibiotique bloque la synthèse de la paroi et la bactérie

explose sous l’effet de la pression osmotique interne (Exemples : bacitracine, pénicilline,
céphalosporine).
- Action sur la membrane cellulaire : L’antibiotique agit sur les lipides membranaires et
désorganise la bicouche phospholipidique membranaire, ce qui entraîne à l’extérieur les
éléments hydrosolubles de la cellule (Exemple : polymyxine).
- Action sur l’ADN : En se fixant sur les brins de l’hélice de l’ADN, il empêche la réplication
et bloque la progression de l’ADN polymérase (Exemple : quinolones et sulfamides).
- Action sur le ribosome bactérien : De nombreux antibiotiques utilisés en thérapeutique ont

pour cible le ribosome bactérien (organite cellulaire responsable de la synthèse des protéines).
Exemple : Streptomycine, gentamycine, érythromycine).
Tableau IV.1 : Principales familles d’antibiotiques en fonction de leur mécanisme d’action.
Mécanisme d’action Famille d’antibiotiques

Pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes,
Inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire
daptomycines, monobactames, glycopeptides
Tétracyclines, aminoglycocides,
Inhibition de la synthèse protéique oxazolidinones, streptogramines, kétolides,
macrolides, lincosamides
Inhibition de la synthèse de l’ADN Fluoroquinolones
Inhibition compétitive de la synthèse de
Sulfonamides, triméthoprime
l’acide folique (folates)
Inhibition de la synthèse de l’ADN Rifampine
86
III.3. La résistance aux antibiotiques :
III.3.1. La résistance naturelle :
On parle de résistance naturelle lorsque toutes les souches d’une même espèce sont résistantes
à un antibiotique. L’expression d’un caractère inné, partagé par l’ensemble de la communauté
bactérienne, rend inappropriée l’utilisation de certains antibiotiques. Des particularités
structurales de la paroi cellulaire, empêchant les antibiotiques d’accéder à leur cible, ou
l’absence de cible sont autant de facteurs, qui conditionnent la résistance naturelle.
III.3.2. La résistance acquise :
La résistance acquise survient lorsque, seules, quelques souches d’une même espèce,
normalement sensibles à un antibiotique, deviennent résistantes. Cette résistance peut être
acquise par mutation ou par transfert de gènes.
La résistance acquise par mutation est aussi qualifiée de résistance chromosomique. Le

phénomène de mutation est conditionné par l’utilisation des antibiotiques. Ces derniers ne
sont pas des agents mutagènes mais ils contribuent à sélectionner, de manière spontanée, des
mutants résistants au sein d’une population bactérienne.
En éliminant les bactéries sensibles, les antibiotiques permettent aux mutants résistants de se
multiplier plus facilement. La cause principale de l’évolution et de l’extension des résistances
7
aux antibiotiques est leur prescription à grande échelle en thérapeutique humaine. Ces
prescriptions sont souvent mal ciblées, comme dans les cas d’infections virales, ou
incorrectement dosées 8.
7
. Goossens, H., Guillemot, D., Ferech, M., Schlemmer, B., Costers, M., van Breda, M., Baker, L. J., Cars, O.,
Davey, P. G. Eur. J. Clin. Pharmacol.2006, 62, 373-379
8
. Yagupsky, P., Pediatr. Infect. Dis. J. 2006, 25, 974-976
87
IV. Matériel
IV.1. Micro-organismes utilisés :
Pour tester l’effet antimicrobien des molécules chimiques synthétisées nous avons utilisé des
souches indicatrices, Staphylococcus aureus (ATCC25923), Escherichia coli (ATCC25922),
Pseudomonas aerugenosa (ATCC27853) sont fournies par le Laboratoire de BioToxicologie
Expérimentale, BioDépollution & PhytoRemédiation (BEBP) de l’université d’Oran-1
Ahmed Ben-Bella.
IV.1.1. Définition et les principales caractéristiques de souches bactériennes testées.
Escherichia coli (Gram -), autrement appelé colibacille ou E. coli. : est un bacille gram
négatif de la famille des entérobactéries. Découverte en 1885 par Théodore Escherich, dans
des selles de nourrissons. Cependant, certaines souches d´ E. coli possèdent des pouvoirs
pathogènes : gastro-entérites, infections urinaires, méningites. 9
Staphylococcus aureus (Gram +), est l'espèce la plus pathogène du genre Staphylococcus.
Elle est responsable des intoxications alimentaires, d'infections localisées suppurées, et dans
certains cas extrêmes, de septicémie. L'espèce S. aureus est commensale de l'homme et se
révèle être pathogène opportuniste lorsqu’elle se retrouve au mauvais endroit. S. aureus
possède des pouvoirs pathogènes : notamment un pouvoir invasif, capacité à se multiplier et à
se disséminer dans l’organisme ; et un pouvoir toxique, capacité d'élaboration d'une toxine par
la bactérie qui exerce à la fois des propriétés toxiques et antigéniques chez l'hôte).10
Pseudomonas aeruginosa (Gram -), autrement connue sous le nom de bacille pyocyanique,
est une bactérie du genre Pseudomonas. Elle est pathogène et fréquemment rencontrée dans
les infections nosocomiales. Les formes de pathologie qu'elle engendre sont diverses :
infection de l'œil, des plaies ou des brûlures, des urines, des poumons. 11
Le Pseudomonas aeruginosa est une bactérie très robuste, naturellement très résistante aux
antibiotiques et s'adaptant rapidement aux attaques médicamenteuses.
9
. Evans, J.; Doyle, J., Doleres, G. Escherichia coli. Medicinal Microbiology, 4th edition. The University of
Texas Medicinal Branch at Galveston, 2007
10
. Singh, V.; Utaida, S.; Jackson, L.; Jayaswal, R., Wilkinson, B.; Chamberlain, N. Microbiology. 2007, 153,
3162-3173
11
. Meyer, K. C.; Zimmerman, J. J. Lab. Clin. Med., 1993, 121, 654-190
88
IV.2. Milieux de culture et solvants:
La croissance de Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aerugenosa est

réalisée à 37°C en milieu infusion cœur cervelle (Brain Heart Infusion : BHI) (fourni par
l’Institut Pasteur) en bouillon, en gélose (1,5% agar) et en gélose molle (0,7% agar).
IV.3. Produits a testé : Trois séries de produits ont été évaluées.
SERIE I
H H NO2
H H NO2
N N N N H H
N N N N
S S N
O2N O2N
S
4a 4b
4c
H H H H H H
O N N H3CO N N N N
N N N
O
O S S S
NO2 H3CO H3C S
OCH3 O
4d
4e 4f
H H H H
N N N N
N N
H3C S S
S F3C
4g 4h
SERIE II
O2N O2N NO2 NO2
S S S
N N N
N N O N N O N N O
5a 5b 5c
OCH3 O
O NO2
S H3CO H3C S
S S
O N O
N N O N N
H3CO N N O N N O
4d 5e 5f
S F3C
H3C S S
N N
N N O N N O
5h
5g
89
SERIE III
CH3 CH3 CH3
O O O
O O O
O2N O2N NO2
S S NO2
S
N N
N N O N N O N
N N O
7b 7c
7a
CH3 CH3 CH3
O O O
O O
O OCH3 O
O NO2 H3CO H3C S
S S S
O N
N N
O N N O H3CO N N O N N O
7d 7e
7f
CH3 CH3
O O
O O
S F3C
H3C S S
N N
N N O N N O
7h
7g
90
SERIE IV
O2N NO2 O2N

NO2
CH3 N S H3C N S
H3C N S
O N N O N N
O N N
CH3 CH3
CH3 O
O O
8a
8b 8c
O OCH3 O
O OCH3 S CH3
O
H3C N S CH3 N S H3C N S
OCH3
O N N NO2 O N N O N N
CH3 CH3 CH3
O O O
8d 8e 8f
IV.4. Méthode microbiologique utilisée :
Proposé par Cooper et Woodman en 1946, reprise par Shroder et Messing (1949), elle
mesure une diffusion radiale des produits solubilisés à partir d'un puits en donnant une zone
d'inhibition claire et facilement mesurable. Elle consiste à découper un tronc circulaire
vertical dans la gélose et d'y verser une solution de concentration connue de produit à téster.
Le produit diffusant radialement créant une zone d'inhibition circulaire à la surface de la
gélose préalablement ensemencée avec la suspension bactérienne ou fongique (Figure IV.III).
Figure IV.3 : Illustration de la méthode de diffusion sur boîte Pétri
91
IV.5. Evaluation de l’activité antibactérienne par la méthode de diffusion dans les puits :
Des suspensions des souches indicatrices jeunes de 18 h ont été employées pour inoculer 20
ml milieu gélose molle en surfusion (47°C) à une concentration finale de 106 UFC/ml
(suspension microbienne de densité équivalente au standard 0,5 de Mac Farland diluée au
1/100). Après homogénéisation le milieu est versé dans des boites Pétris et laissé se solidifier
à la température de la salle pour 30 min. Des puits de diamètre de 6 mm ont été faits par une
emporte pièce stérile.
Cinquante microlitres (50µl) des molécules chimiques en solution de concentration finale de

250 micro-grammes (leur solubilisation a été réalisée dans du diméthyle sulfoxyde (DMSO,
Acros) ont été déposés dans des puits des boites ensemencés.
Les boîtes sont laissées 1 heure à température ambiante puis incubées à 37°C et 28°C
pendants 18 à 24 heures. Après incubation, le diamètre d’inhibition est mesuré en millimètres.
Chaque test est réalisé trois fois au cours de trois expériences successives.
V. Résultats et discussion :
Les résultats des différents tests effectués sont regroupés dans les tableaux ci-dessous :
Tableau IV.2 : Activité antimicrobienne des composés de la série I, II, III et IV
P.
S. aureus
E. coli ATCC aeruginosa
ATCC
ATCC
Zone Zone Zone
d’inhibition d’inhibition d’inhibition
(mm) (mm) (mm)
4b 15 - -
Série I
4e 8 - -
Série II - - - -
Série III 7b 18 - -
Série IV 8b 9 - -
(-) : Pas d’inhibition
92
Figure IV.4 : Inhibition de Staphylocoque aureus

D’après les résultats obtenus, les séries de produits testés semblent être douées d’une activité
inhibitrice sur certaines classes de micro-organismes testées. Le diamètre d’inhibition est
compris entre 8 et 18 mm (Tableau IV.2).
Les composés de la série I 4e et 4b, ont montré des activités sur les bactéries de gram positif
les Staphylococcus aureus (ATCC25923) avec des diamètres d’inhibition de 8 et 15 mm,
contrairement aux autres produits de la même série qui ne possèdent aucune inhibition
bactérienne.
93
Les composés de la série II n’ont montré aucune activité sur les souches bactériennes
étudiées, alors que les niveaux de sensibilité des bactéries vis-à-vis des composés de la série
III sont limités sur les Staphylococcus aureus (ATCC25923) d’où le diamètre d’inhibition est
de 18 mm pour le composé 7b.
Les composés de la série IV, ont montré une seule activité antimicrobienne sur les bactéries
Staphylococcus aureus (ATCC25923) avec un diamètre d’inhibition de 9 mm pour le
composé 8b.
L'activité antimicrobienne des composés synthétisés 4b, 4e, 7b et 8b sur les Staphylococcus
aureus (ATCC25923) peut être due à la présence d’un pharmacophore qui pourrait
augmenter le caractère lipophile de ces molécules qui leurs facilitent le passage à travers la
paroi bactérienne des Staphylococcus aureus et de ce fait inhibent leur croissance 12 .
D’après la structure des composés 4b et 7b en peurrait conclure que la présence de deux

groupes nitro attracteur d'électrons en position 2 et 4 sur le benzylidène avec les autres
groupements présents dans les composés 4b et 7b est le pharmacophore qui est à l’origine de
l’activité antimicrobienne sur les Staphylococcus aureus (ATCC25923).
La modification de ce pharmacophore en changeant la structure des molécules ou l’un des

constituants peut influencer l’activité antimicrobienne, c’est le cas des composé 4e et 8b ou
l’activité antimicrobienne sur les Staphylococcus aureus (ATCC25923) à diminué, et de la
série II ou l’activité antimicrobienne sur les Staphylococcus aureus (ATCC25923) est nulle.
12
. Yousif, E.; Rentschler, E.; Salih, N.; Salimon, Jumat.; Hameed, A.; Katan.; M,. Journal of Saudi Chemical
Society. 2014, 18, 269.
94
En ce qui concerne les bactéries à gram (-), tous les composés testés, n’ont montré aucune
activité antimicrobiennes. Ce comportement n’est pas surprenant à cause de la présence d’une
membrane externe principalement constituée de lipopolysaccharides et de lipoprotéines
(Figure IV.3). Ce type de membrane, relativement étanche aux substances externes, comporte
néanmoins des systèmes de transport, appelés porines. Ces porines 12 sont en fait des protéines
trans-membranaires qui permettent des échanges moléculaires entre la bactérie et le milieu
extérieur, principalement pour acheminer les nutriments, sels minéraux ou les petites
molécules organiques, ou pour detoxifier le cytoplasme. L’altération du nombre ou de la taille
de ces porines peut entrainer une résistance à certaines molécules ou l’activité
antimicrobienne est nulle.
Figure IV.5 : Représentation schématique des parois bactériennes des bactéries à

Gram positif et a Gram négatif.
12
. Barker, K. F. Br. J. Clin. Pharmacol. 1999, 48, 109–124.
95
Conclusion :
A la lumière de ces résultats, nous pouvons dire que l’effet antibactérien obtenu est liée à la
structure de la paroi de ces deux familles de bactéries : l’enveloppe cellulaire des
entérobactéries, (bactérie à Gram négatif) est plus complexe que celle de staphylocoques,
(bactérie à Gram positif) qui ne possède pas de membrane externe. C’est en particulier cette
dernière qui confère aux bactéries à Gram négatif leur relative imperméabilité par rapport aux
bactéries à Gram positif ; les molécules trop encombrées où trop hydrophobes ne pourront pas
passer à travers les porines de la membrane externe.
On voit donc que le travail réalisé est une première étape et que de nombreux autres tests
seront ensuite nécessaires avant d’espérer aboutir à un candidat antibactérien. La cytotoxicité
en particulier, devra être évaluée.
96
PARTIE EXPERIMENTALE
Partie Expérimentale
GENERALITES
Solvants :
Les solvants sont séchés et purifiés selon les méthodes usuelles.
Chromatographie sue couche mince :

Les chromatographies sur couches minces (CCM) ont été effectuées sur gel de silice 60 F254,
d’épaisseur 0,2 mm, déposé sur feuille d’aluminium (Merck) et révélées par UV.
Point de fusion :
Les points de fusion (PF) des produits cristallisés sont déterminés en tubes capillaires sur un
appareil Büchi (Melting Point B-540) et ne sont pas corrigés.
Spectrométrie Infrarouge (IR) :
Les échantillons (poudres ou cristaux) sont analysés en suspension solide dans le KBr sur
l’appareil JASCO FT/IR4200 à transformée de Fourier. Les fréquences d’absorption sont
exprimées en cm-1.
Spectrométrie par RMN :
Les spectres RMN 1H et 13
C ont été enregistrés sur le spectromètre modèle Brucker Avance
200 (à 200 MHz pour le proton et à 50 MHz pour le carbone 13) de de la Faculté de
Pharmacie de Marseille ou modèle Brucker AC 300 (à 300 MHz pour le proton et à 75 MHz
pour le carbone 13) du laboratoire de synthèse organique appliquée (LSOA) de l’université
d’oran. La référence interne prise pour le CDCl3 est de 7,26 ppm pour le 1H et de 77,0 ppm
pour le 13C. Pour le DMSO-d6 les références sont respectivement 2,50 ppm pour le 1H et 39,7
13
ppm pour le C. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport au
tétraméthylsilane (TMS) utilisé comme référence interne. Les constantes de couplage sont
exprimées en Hertz (Hz). Les abréviations suivantes ont été utilisées pour décrire la
multiplicité des signaux : s (singulet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), m (multiplet).
Analyse élémentaire :
Les analyses élémentaires ont été effectuées au service d’Analyse Elémentaire du Spectropôle
de la Faculté des Sciences d’Aix-Marseille université. L’analyseur élémentaire est un Thermo
Finnigan EA 1112, géré par le logiciel Eager 300. Les éléments dosés C, H, N, S et O, les
résultats sont fournis avec une précision absolue de ± 0,2 % et sont validés par deux essais
minimums.
97
Radiocristallographie :
Les études des rayons X ont été menées au Spectropole de la Faculté des Sciences d’Aix-
Marseille université sur un diffractomètre Bruker-Nonius KappaCCD.
98
PARTIE EXPERIMENTALE DU CHAPITRE I
I.Synthése de la 4-phényl 3-thiosemicarbazide :
Dans un ballon bicol de 250 mL , on fait dissoudre le phénylisothiocyanate (8.9.10-2 mole,

10.6 mL, 1 équivalent) dans 100 mL d’isopropanol, puis sous une bonne agitation et à
température ambiante on ajoute l’hydrazine hydratée 85 % (5.2 mL, 1.2 équivalents), un
précipité blanc est formé immédiatement, on continu l’agitation pendant 30 min . Le précipité
est filtré sous vide, lavé 3 fois avec l’isopropanol et séché au dessiccateur. Le produit obtenu
est recristallisé dans un mélange (éthanol /eau). Le 4-phényl-3-thiosemicarbazide est obtenu
avec un rendement de 75 % (11.16 g).
4-phényl 3-thiosemicarbazide 1
Cristaux de couleur blanche
Rdt = 75 %
H H
Formule brute : C7H9N3S N N
NH2
Masse molaire : 167.23 g.mol-1 S
PF = 138 °C
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 4.7 (s, 2H, NH2), 7.0-7.29 (m, 5H, Ar-H), 9.10 (s, 1H, NH),
9.56 (s, 1H, NH).
RMN 13C (300 MHz, DMSO-d6): 123.89 (2CH), 126.1 (CH), 129 (2CH), 137.6 (C),
179.2 (C=S).
II.Synthèse des bénzaldéhydes N-phénylhydrazinecarbothioamide 4a-h :
II.1.Mode opératoire générale :
Dans un bicol de 100 mL on introduit le 4-phényl-3-thiosemicarbazide (6 mmol, 1 g, 1

équivalent), l’aldéhydes (6.3 mmol, 1.05 équivalent) et d’acide acétique 0.5 mL dans 50 mL
d’éthanol absolu. Le mélange réactionnel est porté au reflux sous agitation magnétique
pendant 1 à 3 h. Le solide formé est filtré sous vide, lavé avec de l’éthanol et séché au
dessiccateur. La recristallisation se fait dans un mélange (éthanol / DMF).
99
II.1.1. Réaction avec le 4-nitro benzaldehyde :
(E)-2-(4-Nitrobenzylidène)-N-phénylhydrazinecarbothioamide 4a
Solide jaune
Rdt = 70 % H H
N N
N
Formule brute : C14H12N4O2S
S
NO2
Masse molaire : 300,34 g.mol-1
PF = 234 °C
Infra-rouge (KBr, cm-1) : 3316 et 3138 (NH), 1543 (C=N), 1292 (C=S).
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ 7.22 ( t, 1H J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.38 (dd, 2H, J = 7.9 Hz,
J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.52 (d, 2H, J = 7.9 Hz, Ar-H), 8.17 (d, 2H, J = 9.2 Hz, Ar-H), 8.22 (s, 1H,
CH=N), 8.24 (d, 2H, J = 9.2 Hz, Ar-H), 10.32 (s, 1H, NH).
13
RMN C (50 MHz, DMSO-d6): δ 124.4 (2CH), 126.1 (CH), 126.7 (2CH), 128.6 (2CH),
128.9 (2CH), 139.4 (C), 140.6 (CH), 141.0 (C), 148.1 (C), 177.0 (C).
Microanalyse pour C14H12N4O2S
Calculée: C = 48.69; H = 3.21; N = 20.28; S = 9.29.

Trouvée : C = 48.83; H = 3.22; N = 20.08; S = 9.05.
II.1.2. Réaction avec le 2 ,4-dinitrobenzaldéhyde :
(E)-2-(2,4-Dinitrobenzylidène)-N-phénylhydrazinecarbothioamide 4b
Solide jaune
NO2
Rdt = 90 % H H
N N
N
S
NO2
PF = 219 °C
Infra-rouge (KBr, cm-1) : 3316 et 3138 (NH), 1543 (C=N), 1292 (C=S).
100
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : δ 7.24 (t, 1H, J = 7.3 Hz, Ar-H), 7.39 (dd, 2H, J = 7.7 Hz,
J = 7.3 Hz, Ar-H), 7.52 (d, 2H, J = 7.7 Hz, Ar-H), 8.45 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 2.2 Hz, Ar-
H), 8.62 (s, 1H, CH=N), 8.75 (d, 1H, J = 2.2 Hz, Ar-H), 8.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 10.40
(s,1H, NH).
RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6): δ 120.8 (CH), 126.3 (CH), 126.6 (2CH), 127.4 (CH), 128.7
(2CH), 130.3 (CH), 134.6 (C), 136.4 (CH), 139.2 (C), 147.5 (C), 148.3 (C), 177.2 (C).
Calculée: C = 48.69; H = 3.21; N = 20.28; S = 9.29.
Trouvée: C = 48.23; H = 3.22; N = 20.08; S = 9.05.
II.1.3. Réaction avec le 2-nitrocinnamaldèhyde :
(E)-2-((E)-3-(2-Nitrophényl) allylidène)-N-phénylhydrazinecarbothioamide 4c
Solide marron
H H
Rdt = 93 % N N
N
Formule brute : C16H14N4O2S S
O2N
-1
Masse molaire : 326,37 g.mol
PF = 185 °C
IR (KBr) νmax/cm-1 : 3226 and 3151 (NH), 1540 (C=N), 1247 (C=S).
RMN 1H (200 MHZ, CDCl3) : δ 6.87 (dd, 1H, J = 15.9 Hz, J = 9.2 Hz, CH), 7.25–7.29 (m,
1H, Ar-H), 7.52-7.37 (m, 4H, Ar-H), 7.76-7.59 (m, 5H, Ar-H), 8.02 (dd, 1H, J = 8.2 Hz, J =
1.2 Hz, Ar-H), 9.14 (s, 1H, NH), 9.67 (s, 1H, NH).
13
RMN C (50 MHz , CDCl3) : δ 124.2 (2CH), 125.0 (CH), 126.2 (CH), 128.2 (CH), 128.8
(2CH), 129.0 (CH), 129.4 (CH), 131.3 (C), 133.3 (CH), 134.8 (CH), 137.7 (C), 143.3 (CH),
147.8 (C), 175.6 (C).
Microanalyses pour C16H14N4O2S
Calculée : C = 58.88; H = 4.32; N = 17.17; S = 9.82

Trouvée : C = 59.13 ; H = 4.40; N = 17.07; S = 9.78
101
II.1.4. Réaction avec le 6-nitrobenzo[d][1,3]dioxole-5-carbaldéhyde: (E)-2-((6-

Nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)méthylene)-N-phénylhydrazinecarbothioamide 4d
Solide jaune
Rdt = 90 % H H
N N O
N
O2N O
-1
Masse molaire : 344.35 g.mol
PF = 231 °C
RMN 1H (200 MHZ, DMSO-d6) : δ 6.25 (s, 2H, CH2), 7.21 (td, 1H, J = 7.2 Hz, J = 1.2 Hz,
Ar-H), 7.37 (dd, 2H, J = 7.8 Hz , J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.50 (dd, 2H, J = 7.8 Hz , J = 1.2 Hz ,
Ar-H), 7.61 (s, 1H, Ar-H), 8.17 (s, 1H, CH=N), 8.58 (s, 1H, Ar-H), 10.21 (s, 1H, NH).
13
RMN C (50 MHz, DMSO-d6): δ 104.1 (CH2), 105.3 (CH), 106.6 (CH), 125.9 (C), 126.1
(CH), 126.94 (2CH), 128.6 (2CH), 138.5 (CH), 139.4 (C), 143.9 (C), 149.2 (C), 152.2 (C),
176.9 (C)
Calculée : C = 52.32; H = 3.51; N = 16.27; S = 9.31

Trouvée : C = 52.35 ; H = 3.46; N = 16.01; S = 9.20
II.1.5. Réaction avec le 3,4,5 triméthoxybenzaldéhyde:
(E)-N-Phényl-2-(3, 4, 5-triméthoxybenzylidène) hydrazinecarbothioamide 4e
Solide blanc
Rdt = 91 % H H
N N OCH3
N
-1
OCH3
Masse molaire : 345.42 g.mol OCH3
PF = 161 °C
RMN 1H (200 MHZ, CDCl3) : δ 3.91 (s, 6H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.90 (s, 2H, Ar-H
), 7.30 (t, 1H, J = 7.2 Hz, Ar-H ), 7.44 (dd, 2H, J = 7.8 Hz, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.63 (d, 2H, J =
7.8 Hz, Ar-H), 7.93 (s, 1H, CH=N), 9.14 (s, 1H, NH), 10.36 (s, 1H, NH).
102
13
RMN C (50 MHz, CDCl3): δ 56.3 (2CH3), 61.1 (CH3), 104.7 (2CH), 125.2 (2CH), 126.6
(CH), 128.4 (C), 129.0 (2CH), 137.7 (C), 140.5 (C), 143.7 (CH), 153.6 (2C), 175.6 (C).
Calculée : C = 59.11; H = 5.54; N = 12.17; S = 9.28
Trouvée : C = 59.25; H = 5.65; N = 12.06; S = 9.19
II.1.6. Réaction avec le 4-(Méthylsulfonyl) benzaldéhyde:
(E)-2-(4-(Méthylsulfonyl) benzylidène)-N-phénylhydrazinecarbothioamide 4f
Solide jaune
Rdt = 89 % H H
N N
N
Formule brute : C15H15N3O2S2 O
S
S CH3
Masse molaire : 333,43 g.mol-1 O
PF = 225 °C
IR (KBr) νmax/cm-1 : 3325 et 3150 (NH), 1542 (C=N), 1267 (C=S).
RMN 1H (200 MHZ, DMSO-d6) : δ 3.26 ( s, 3H, CH3 ), 7.23 ( t, 1H, J =7.2 Hz, Ar-H), 7.39
(dd, 2H, J = 7.2 Hz, J = 7.60 Hz, Ar-H), 7.55 (d, 2H, J = 7.60 Hz, Ar-H), 7.95 (d, 2H, J = 8.4
Hz, Ar-H), 8.19 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.22 (s, 1H, CH=N ), δ 10.30 (s, 1H, NH).
RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6): δ 43.9 (CH3), 126.10 (CH), 126.7 (2CH), 127.7 (2CH),
128.6 (2CH), 128.7 (2CH), 139.44 (2C), 141.2 (CH), 141.7 (C), 177.0 (C).
Microanalyses pour C15H15N3O2S2
Calculée : C = 54.03; H = 5.02; N = 13.94; S = 21.28
Trouvée : C = 54.11; H = 5.04; N = 13.78; S = 21.33
II.1.7. Réaction avec le 4-(Méthylthio) benzaldéhyde:
(E)-2-(4-(Méthylthio) benzylidène)-N-phénylhydrazinecarbothioamide 4g
Solide jaune
Rdt = 91 % H H
N N
N
Formule brute : C15H15N3S2 S
-1 S CH3
PF = 178 °C
103
RMN 1H (200 MHZ, CDCl3) : δ 3.32 ( s, 3H, CH3 ), 7.18 (dd, 1H, J = 7.3 Hz, Ar-H), 7.27
(d, J = 8.4 Hz, 2H,Ar-H), 7.35 (dd, 2H, J = 7.3 Hz, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.54 (d, 2H, J = 8.0
Hz, Ar-H), 7.82 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.09 (s, 1H, CH=N), 10.08 (s, 1H, NH), 11.78 (s,
1H, NH).
13
RMN C (50 MHz, CDCl3): δ 15.1 (CH3), 124.8 (2CH), 125.8 (2CH), 126.3 (CH), 127.8
(2CH), 128.9 (2CH), 129.6 (C), 137.8 (C), 142.5 (C), 143.1 (CH), 175.4 (C).
Microanalyses pour C15H15N3S2
Calculée : C = 59.77 ; H = 5.02 ; N = 13.94; S = 21.28
Trouvée : C = 59.68 ; H = 5.04 ; N = 13.78 S = 21.33
II.1.8. Réaction avec le 4-(trifluorométhyl) benzaldéhyde:
(E)-N-Phényl-2-(4-(trifluorométhyl) benzylidène) hydrazinecarbothioamide 4h
Solide blanc
H H
Rdt = 89 % N N
N
Formule brute : C15H12F3N3S S
CF3
-1
PF = 195 °C
RMN 1H (200 MHZ, CDCl3) : δ 7.29 (t, 1H, J = 7.3 Hz, Ar-H), 7.43 (d, 2H, J = 7.4 Hz, Ar-
H), 7.69–7.51 (m, 4H, Ar-H), 7.85 (d, 2H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 8.03 (s, 1H, CH=N), 9.18 (s,
1H, NH), 10.36 (s, 1H, NH).
RMN 13C (50 MHz, CDCl3) : δ 123.7 (q, J = 272.6 Hz,C), 123.9 (q, J = 3.6 Hz, CH), 124.9
(2CH), 126.6 (CH), 127.0 (q, J = 3.6 Hz, CH), 128.9 (3CH), 129.5 (CH), 131.5 (q, J = 32.9
Hz, C), 133.9 (C), 137.5 (C), 141.4 (CH), 176.0 (C).
Microanalyses pour C15H15N3S2
Calculée : C = 55.72 ; H = 3.74 ; N = 13.00; S = 9.92
Trouvée : C = 55.79 ; H = 3.66 ; N = 12.86; S = 9.81
104
PARTIE EXPERIMENTALE DU CHAPITRE II
I.Préparation des 2-((benzylidène) hydrazono)-3-phénylthiazolidin-4-one :
Mode opératoire générale:
Dans un bicol de 100 mL, on introduit le thiosemicarbazone préparé (1.5 mmol, 1 équivalent),
le bromo acetate d’éthyle (0.24 mL, 1.5 mmol, 1 équivalent) et l’acétate de sodium (0.37 g,
4.5 mmol, 3 équivalents) dans 50 mL d’éthanol. On porte le mélange réactionnel à reflux sous
agitation magnétique pendant 1 à 3h. Le solide formé est filtré sous vide, lavé avec de
l’éthanol et séché au dessiccateur. Le produist obtenus recristallisés dans un mélange
(Ethanol / DMF).
2-((2-Nitrobenzylidène) hydrazono)-3-phénylthiazolidin-4-one 5a:
Solide jaune O2N

S
Rdt = 91 %
N
N N O
Masse molaire : 340.36 g.mol-1
PF = 258 °C
Infra-rouge (KBr, cm-1) : 1716 (C=O), 1662 (C=N)
RMN 1H (200 MHz, CDCl3) : δ 4.00 (s, 2H, CH2), 7.35 (dd, 2H, J = 7.7 Hz, J = 1.9 Hz, Ar-
H), 7.59-7.44 (m, 3H, Ar-H), 7.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz , Ar-H), 8.25 (d, 2H, J = 8.8 Hz , Ar-H),
8.34 (s, 1H, CH=N).
RMN 13C (50 MHz, CDCl3): δ 32.55 (CH2), 124.0 (2CH), 127.7 (2CH), 128.6 (2CH), 129.3
(CH), 129.4 (2CH), 134.3 (C), 140.0 (C), 148.9 (C), 156.2 (CH), 166.9 (C), 171.6 (C).
Calculée: C = 56.46; H = 3.55; N = 16.46; S = 9.42.
Trouvée: C = 56.44; H = 3.50; N = 16.53; S = 9.53.
105
2-((2,4-Dinitrobenzylidène) hydrazono)-3-phénylthiazolidin-4-one 5b :
Solide jaune O2N

S
Rdt = 68 %
N
N N O
NO2
Masse molaire : 385,35g.mol-1
PF = 275 °C
Infra-rouge (KBr, cm-1) : 1731 (C=O), 1592 (C=N).
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : δ 4.14 (s, 2H, CH2), 7.41–7.36 (m, 2H, Ar-H), 7.54–7.45
(m, 3H, Ar-H), 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.57 (s, 1H, HC=N), 8.58 (dd, 1H, J = 8.4 Hz,
J = 2.3 Hz , Ar-H), 8.74 (d, 1H, J = 2.3 Hz, Ar-H).
RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6): δ 33.1 (CH2), 120.6 (CH), 128.1 (CH), 128.7 (2CH), 129.3
(CH), 129.4 (2CH), 131.2 (CH), 133.7 (C), 135.3 (C), 148.3 (C), 148.4 (C), 152.8 (CH),
170.1 (C), 172.6 (C).
Calculée: C = 49.87; H = 2.88; N = 18.17; S = 8.32.
Trouvée: C = 49.99; H = 2.87; N = 17.93; S = 8.25
2-(3-(2-Nitrophényl) allylidène) hydrazono)-3-phénylthiazolidin-4-one 5c:
Solide orange
S
Rdt = 82 % N
N N O
Formule brute : C18H14N4O3S NO2
-1
PF = 265 °C
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ 3.98 (s, 2H, CH2), 7.01 (dd, 1H, J = 15.8 Hz, J = 9.5 Hz,
CH), 7.39–7.32 (m, 2H, Ar-H), 7.53–7.43 (m, 4H, Ar-H), 7.75–7.57 (m, 3H, Ar-H), 8.0 (dd,
1H, J = 8.2 Hz, J = 1.0 Hz, Ar-H), 8.13 (d, 1H, J = 9.5 Hz, CH=N).
106
13
RMN C (75 MHz, CDCl3): δ 32.5 (CH2), 125.0 (CH), 127.7 (2CH), 128.3 (CH), 129.1
(CH), 129.4 (2CH), 130.1 (CH), 131.4 (C), 133.3 (2CH), 134.4 (C), 135.8 (CH), 148.00 (C),
160.2 (CH), 164.5 (C), 171.6 (C).
Calculée: C = 59.01; H = 3.85; N = 15.29; S = 8.75.
Trouvée: C = 58.96; H = 3.92; N = 15.18; S = 8.50.
2-(3,4-(Méthylènedioxy)-6-nitrobenzaldéhyde)hydrazono)-3-phénylthiazolidin-4-one 5d :
Solide jaune NO2

O S
Rdt = 86 % N
O N N O
PF = 262 °C
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ 4.10 (s, 2H, CH2), 6.27 (s, 2H, CH2), 7.36 (m, 2H, Ar-H),
7.35–7.40 (m, 1H, Ar-H), 7.56–7.44 (m, 3H, Ar-H), 7.64 (s, 1H, HC=N), 8.47 (s, 1H, Ar-H).
RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6): δ 32.9 (CH2), 104.4 (CH2), 105.6 (CH), 106.6 (CH), 125.4
(C), 128.7 (2CH), 129.3 (CH), 129.6 (2CH), 135.4 (C), 144.0 (C), 149.8 (C), 152.0 (C),
154.0(CH), 167.7 (C), 172.5 (C).
Calculée: C = 53.12; H = 3.15; N = 14.58; S = 8.34.
Trouvée: C = 53.15; H = 3.10; N = 14.67; S = 8.26.
107
2-((3, 4, 5-Triméthoxybenzylidène) hydrazono)-3-phénylthiazolidin-4-one 5e:
Solide blanc
OCH3
Rdt = 80 % H3CO
S
Formule brute : C19H19N3O4S N
H3CO N N O
PF = 174 °C
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.78 (s, 6H, OCH3), 4.08 (s, 2H,
CH2) , 7.06 (s, 2H, Ar-H), 7.39–7.35 (m, 2H, Ar-H), 7.55–7.44 (m, 3H, Ar-H), 8.21 (s, 1H,
HC=N).
RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6): δ 32.7 (CH2), 56.3 (2CH3), 60.6 (CH3), 105.5 (2CH), 128.7
(2CH), 129.1 (CH), 129.5 (2CH), 130.0 (C), 135.5 (C), 140.3 (C), 153.6 (2C), 158.0 (CH),
165.4 (C), 172.6 (C).
Calculée: C = 59.21; H = 4.97; N = 10.90; S = 8.32.
Trouvée: C = 59.29; H = 5.08; N = 10.64; S = 8.21.
2-(4-(Méthylsulfonyl) benzylidène) hydrazono)-3-phénylthiazolidin-4-one 5f:
Solide jaune O
Rdt = 89 % S
H3C S
O
Formule brute : C17H15N3O3S2 N
N N O
-1
PF = 277 °C
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ 3.22 (s, 3H, CH3), 4.12 (s, 2H, CH2), 7.41–7.36 (m,
2H,Ar-H), 7.54–7.44 (m, 3H, Ar-H), 7.94 (d, 2H, J = 9.2 Hz, Ar-H), 8.00 (d, 2H, J = 9.2 Hz,
Ar-H), 8.43 (s, 1H, HC=N).
108
13
RMN C (50 MHz, DMSO-d6): δ 32.9 (CH2), 43.8 (CH3), 128.0 (2CH), 128.7 (4CH),
129.2 (CH), 129.6 (2CH), 135.4 (C), 139.2 (C), 142.5 (C), 156.76 (CH), 167.8 (C), 172.5 (C).
Calculée: C = 54.67; H = 4.05; N = 11.25; S = 17.17.
Trouvée: C = 54.71; H = 4.05; N = 11.19; S = 17.14.
2-(4-(Méthylthio) benzylidène) hydrazono)-3-phénylthiazolidin-4-one 5g:
Solide jaune S
H3C S
Rdt = 90 % N
N N O
Formule brute : C17H15N3OS2
PF = 223 °C
Infra-rouge (KBr, cm-1) : 1732 (C=O), 1609 (C=N)
RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 2.50 (s, 3H, CH3), 3.97 (s, 2H, CH2), 7.21 (d, 2H, J = 8.5 Hz,
Ar-H), 7.38–7.34 (m, 2H, Ar-H), 7.53–7.45 (m, 3H, Ar-H), 7.64 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Ar-H),
8.25 (s, 1H, HC=N).
13
RMN C (50 MHz, CDCl3): δ 15.2 (CH3), 32.5 (CH2), 125.8 (2CH), 127.8 (2CH), 128.4
(2CH), 129.1 (CH), 129.4 (2CH), 130.7 (C), 134.5 (C), 142.6 (C), 158.4 (CH), 163.9 (C),
171.8 (C).
Microanalyses pour C17H15N3OS2
Calculée: C = 59.80; H = 4.43; N = 12.31; S = 18.78.
Trouvée: C = 59.67; H = 4.43; N = 12.20; S = 18.88.
2-(4-(Trifluorométhyl) benzylidène) hydrazono)-3-phénylthiazolidin-4-one 5h:
Solide blanc
F3C
S
Rdt = 88 %
N
N N O
Formule brute : C17H12F3N3OS
PF = 206 °C
109
RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 3.99 (s, 2H, CH2), 7.39–7.32 (m, 2H, Ar-H), 7.59–7.43 (m,
3H, Ar-H), 7.65 (d, 2H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 7.84 (d, 2H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 8.33 (s, 1H,
HC=N).
RMN 13C (50 MHz, CDCl3): δ 32.5 (CH2), 123.8 (q, J = 272.3 Hz, C), 125.6 (q, J = 3.8 Hz,
CH), 127.8 (3CH), 128.2 (2CH), 129.2 (CH), 129.4 (2CH), 132 (q, J = 32.4 Hz, C), 134.4 (C),
137.4 (C), 157.3 (CH), 165.8 (C), 171.7 (C).
Microanalyses pour C17H12F3N3OS
Calculée: C = 56.19; H = 3.33; N = 11.56; S = 8.82.
Trouvée : C = 56.17; H = 3.66; N = 12.82; S = 9.96.
II. Préparation des 2-(2-((E) benzylidènehydrazono-)-4-oxo-3-phénylthiazolidin-5-

ylidène)-(Z)-acétate d’éthyle :
Mode opératoire générale :
Dans un bicol de 100 mL, le 4-phenyl-3-thiosemicarbazone préparé (1.5 mmol), le di-éthyle

acétylène dicarboxylate (0.24 ml, 1.5 mmol) sont introduits dans 30 mL de méthanol. On
porte le mélange réactionnel à reflux sous agitation magnétique pendant 1 h. A la fin de la
réaction on laisse refroidir le mélange réactionnel à température ambiante. Le solide formé est
filtré sous vide, lavé avec de l’éthanol. A prés avoir séché les produits obtenus, la
recristallisation est faite dans un mélange (Ethanol / DMF).
2-(2-((E) 4-nitrobenzylidènehydrazono)-4-oxo-3-phénylthiazolidin-5-ylidèene)-(Z)-acétate
d’éthyle 7a :
Solide jaune OEt

O
Rdt = 73 %
O2N
N
Masse molaire : 424,43 g.mol-1 N N O
PF = 206 °C
Infra-rouge (KBr, cm-1) : 1730 (C=O), 1692 (C=O), 1623 (C=N).
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 4.28 (q, 2H, J = 7.0 Hz,
CH2), 6.80 (s, 1H, C=CH), 7.58–7.48 (m, 5H, Ar-H), 8.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 8.32 (d,
2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 8.60 (s, 1H, CH=N).
110
RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6): δ 14.5 (CH3), 62.0 (CH2), 116.2 (CH), 124.6 (2CH), 128.6
(2CH), 129.5 (2CH), 129.6 (3CH), 134.5 (C), 140.0 (C), 141.7 (C), 149.2 (C), 158.5 (CH),
163.6 (C), 164.6 (C), 166.0 (C).
Calculée: C = 56.60; H = 3.80; N = 13.20; S = 7.55.
Trouvée: C = 55.68; H = 4.59; N = 10.67; S = 5.44.
2-(2-((E)2,4-Dinitrobenzylidènehydrazono)-4-oxo-3-phénylthiazolidin-5-ylidène)-(Z)-
acétate d’éthyle 7b :
Solide jaune OEt

O
Rdt = 73 %
O2N
S
N
N N O
NO2
PF = 193 °C
CH2), 6.83 (s, 1H, C=CH), 7.60-7.46 (m, 5H, Ar-H), 8.25 (d, 1H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 8.64 (dd,
1H, J = 8.6 Hz, J = 2.2 Hz, Ar-H), 8.7 (s, 1H, CH=N), 8.77 (d, 1H, J = 2.2 Hz, Ar-H).
13
RMN C (50 MHz, DMSO-d6): δ 14.5 (CH3), 62.1 (CH2), 116.6 (CH), 120.7 (CH), 128.3
(CH), 128.7 (2CH), 129.7 (3CH), 129.8 (CH), 131.4 (CH), 133.3 (C), 134.5 (C), 141.5 (C),
148.6 (C), 155.2 (CH), 164.7 (C), 165.2 (C), 165.9 (C).
Calculée: C = 51.17; H = 3.22; N = 14.92; S = 6.83.
Trouvée: C = 51.29; H = 3.15; N = 14.78; S = 6.77.
111
2-(2-((E)-3-(2-nitrophényl)allylidène)amino)-4-oxo-3-phénylthiazolidin-5-ylidene)-(Z)
acétate d’éthyle 7c :
Solide jaune OEt

O
Rdt = 76 %
N
Masse molaire : 450,47 g.mol-1 N N O
NO2
PF = 251 °C
CH2), 6.77 (s, 1H, C=CH), 7.20 (dd, 1H, J = 15.7 Hz, J = 9.4 Hz, Ar-H), 7.63-7.42 (m, 7H,
Ar-H), 7.73 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, J = 7.1 Hz, Ar-H), 8.01 (ddd, 2H, J = 7.1 Hz, J = 7.9 Hz,
J = 1.1 Hz, Ar-H), 8.27 (d, 1H, J = 9.4 Hz, CH).
13
RMN C (50 MHz, DMSO-d6): δ 14.5 (CH3), 62.0 (CH2), 115.9 (CH), 125.0 (CH), 128.6
(2CH), 129.0 (CH), 129.6 (3CH), 129.8 (CH), 130.4 (C), 130.7 (CH), 134.0 (CH), 134.6 (C),
137.3 (CH), 141.9 (C), 148.6 (C), 161.5 (C), 162.1 (CH), 164.6 (C), 166.0 (C).
Calculée: C = 58.66; H = 4.03; N = 12.44; S = 7.12.
Trouvée: C = 58.47; H = 3.92; N = 12.05; S = 6.64.
2-(2-((E)-(4-nitrobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)méthylèneamino)-4-oxo-3-phénylthiazolidin-5-
ylidene)-(Z)- acétate d’éthyle 7e :
Solide de couleure jaune OEt

O
Rdt = 74 %
O NO2
-1 N
Masse molaire : 468,44 g.mol O N N O
PF = 251 °C
Infra-rouge (KBr, cm-1) : 1721 (C=O) 1702 (C=O), 1597 (C=N).
112
CH2), 6.30 (s, 2H, CH2 ), 6.80 (s, 1H, C=CH), 7.38 (s, 1H, Ar-H), 7.52–7.47 (m, 5H, Ar-H),
7.54 (s, 1H, CH=N), 7.70 (s, 1H, Ar-H), 8.59 (s, 1H, Ar-H).
RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6) : δ 14.5 (CH3), 62.0 (CH2), 104.6 (CH2), 105.8 (CH), 106.8
(CH), 116.2 (CH), 124.9 (CH), 128.7 (2CH), 129.7 (2CH), 134.6 (C), 137.2 (C), 141.8 (C),
144.3 (C), 150.3 (C), 152.1 (C), 156.5 (CH), 163.0 (C), 164.7 (C), 166.0 (C).
Calculée: C = 58.66; H = 4.03; N = 12.44; S = 7.12.
Trouvée: C = 58.47; H = 3.92; N = 12.05; S = 6.64.
2-(2-((E)-(3,4,5-triméthoxybenzylidène)amino)-4-oxo-3-phénylthiazolidin-5-ylidene)-(Z)-
acétate d’éthyle 7f :
Solide de couleur jaune OEt

O
Rdt = 73 % OCH3
H3CO
N
Masse molaire : 469.51 g.mol-1 H3CO N N O
PF = 145 °C
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) : δ 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.80
(s, 6H, OCH3), 4.27 (q, 2H, J= 7.0 Hz, CH2), 6.77 (s, 1H, C=CH), 7.11 (s, 2H, Ar-H), 7.58–
7.47 (m, 5H, Ar-H), 8.35 (s, 1H, CH=N).
RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6): δ 14.5 (CH3), 56.3 (2CH3), 60.6 (CH3), 62.0 (CH2), 105.9
(2CH), 115.7 (CH), 128.6 (2CH), 129.4 (C), 129.6 (3CH), 134.7 (C), 140.9 (C), 142.0 (C),
153.6 (2C), 160.4 (CH), 160.6 (C), 164.6 (C), 165.9 (C).
Calculée: C = 58.84; H = 4.94; N = 8.95; S = 6.83.
Trouvée: C = 58.47; H = 4.93; N = 8.77; S = 6.64.
113
2-(2-((E)-(méthylsulfonyl)benzylidèneamino)-4-oxo-3-phénylthiazolidin-5-ylidène)-(Z)-
acétate d’éthyle 7g:
Solide de couleur jaune

OEt
Rdt = 73 % O O
H3C S
Formule brute : C21H19N3O5S2 S
O
Masse molaire : 457,52g.mol -1 N
N N O
PF = 254 °C
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 3.24 (s, 3H, CH3), 4.29 (q,
2H, J = 7.1 Hz, CH2), 6.81 (s, 1H, C=CH), 7.59–7.45 (m, 5H, Ar-H), 8.02 (s, 4H, Ar-H), 8.58
(s, 1H, CH=N).
RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6): δ 14.5 (CH3), 43.9 (CH3), 62.1 (CH2), 116.1 (CH), 128.1
(2CH), 128.7 (2CH), 129.1 (2CH), 129.7 (3CH), 134.6 (C), 138.6 (C), 141.8 (C), 143.0 (C),
159.0 (CH), 163.2 (C), 164.7 (C), 166.0 (C).
Calculée: C = 55.13; H = 4.19; N = 9.18; S = 14.02.
Trouvée: C = 55.18; H = 4.19; N = 8.96; S = 14.11.
2-(2-((E)-4(méthylthio)benzylidèneamino)-4-oxo-3-phénylthiazolidin-5-ylidène)-(Z)-
acétate d’éthyle 7g:
Solide de couleur jaune OEt

O
Rdt = 70 %
S
Formule brute : C21H19N3O3S2 H3C S
N
Masse molaire : 425,52g.mol-1 N N O
PF = 210 °C
114
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 3.31 (s, 3H, CH3), 4.28 (q,
2H, J = 7.1 Hz, CH2), 6.77 (s, 1H, C=CH), 7.33 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.58–7.44 (m, 5H,
Ar-H), 8.70 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.40 (s, 1H, CH=N).
RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6): δ 14.5 (CH3), 14.6 (CH3), 62.0 (CH2), 115.6 (CH), 126.0
(2CH), 128.7 (2CH), 128.9 (2CH), 129.6 (3CH), 130.3 (C), 134.7 (C), 142.1 (C), 143.5 (C),
160.0 (CH), 160.9 (C), 164.6 (C), 166.0 (C) .
Calculée: C = 56.37; H = 3.60; N = 9.39; S = 7.17.
Trouvée: C = 56.33; H = 3.51; N = 9.17; S = 7.10
2-(2-((E)-4(trifluorométhyl)benzylidèneamino)-4-oxo-3-phénylthiazolidin-5-ylidène)-(Z)-
acétate d’éthyle 8h :
Solide de couleur jaune

OEt
Rdt = 71 % O
F3C
Formule brute : C21H16F3N3O3S S
Masse molaire : 447,43g.mol -1 N
N N O
PF = 154 °C
RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 4.30 (q, 2H, J = 7.1 Hz,
CH2), 6.80 (s, 1H, C=CH), 7.58-7.45 (m, 5H, Ar-H), 7.84 (d, 2H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 8.00 (d,
2H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 8.56 (s, 1H, CH=N).
13
RMN C (50 MHz, DMSO-d6): δ 14.5 (CH3), 62.0 (CH2), 116.0 (CH), 126.3 (q, J =
3.2Hz, 2CH), 128.7 (2CH), 129.1 (2CH), 129.5 (3CH), 129.6 (q, J = 272.2 Hz, C), 131.3 (q,
J= 32.2 Hz, C), 134.6 (C), 137.9 (C), 141.9 (C), 159.1 (CH), 162.9 (C), 164.6 (C), 166.0 (C).
Microanalyses pour C21H16F3N3O3S
Calculée: C = 56.37; H = 3.60; N = 9.39; S = 7.17.
Trouvée: C = 56.33; H = 3.51; N = 9.17; S = 7.10
115
PARTIE EXPERIMENTALE DU CHAPITRE III
I. Préparation des N-(4-acétyl-5-(4-(substitué)phényl)-4,5-dihydro-1,3,4-

thiadiazol-2-yl)-N-phénylacétamide 8a-h :
Dans un ballon bicol de 100 mL, on fait dissoudre la 4-phénylthiosemicarbazones 4a-h (1.5
mmol) dans 30 ml d’anhydride acétique, On porte le mélange réactionnel à reflux sous
agitation magnétique pendant 3 à 6 h. Une fois la réaction terminée on ajoute 60 ml d’eau
glacée et le mélange est laissé sous agitation magnétique pendant une nuit. Le produit désiré
précipite et on le récupère par filtration. La purification ce fait par recristallisation dans
l’isopropanol.
N-(4-acétyl-5-(4-(nitro) phényl)-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-phénylacétamide 8a :
Solide jaune
Rdt = 60 %
NO2
CH3 N S
Masse molaire : 384,41g /mole
O N N
PF = 130 °C CH3
O
Infra-rouge (KBr, cm-1) : 2971 (CH3), 1689 (C=O), 1664 (C=O), 1489 (N=C).
RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 1.99 (s, 6H, CH3), 6.87 (s, 1H, CH-N), 7.28-7.33 (m, 2H, Ar-
H), 7.45 (d, 2H, J = 8.71 Hz, Ar-H), 7.52-7.60 (m, 3H, Ar-H), 8.02 (d, 2H, J = 8.71 Hz, Ar-H)
13
RMN C (50 MHz, CDCl3): δ 21.58 (CH3), 21.53 (CH3), 67.35 (SCN), 124.27 (2CH),
126.61 (2CH), 128.23 (2CH), 129.65 (CH), 130.07 (2CH), 139.27 (C), 147.16 (C), 147.74
(C), 148 (C=N), 169 (C=O), 170.86 (C=O).
116
N-(4-acétyl-5-(2,4-(dinitro) phényl)-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-phénylacétamide
8b :
Solide jaune
Rdt = 63 %
O2N NO2
Formule brute : C18H15N5O6S H3C N S
Masse molaire : 429,41g /mole O N N
PF = 182 °C CH3
O
Infra-rouge (KBr, cm-1) : 2869 (CH3), 1689 (C=O), 1664 (C=O), 1490 (N=C).
RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 1.95 (s, 3H, CH3), 2.04 (s, 3H, CH3), 7.27-7.31 (m, 2H, Ar-
H), 7.34 (s, 1H, CH-N), 7.43 (d, 1H, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.55-7.59 (m, 3H, Ar-H), 8.47 (dd,
1H, J = 8.7 Hz, J = 2.2 Hz , Ar-H), 9.0 (d, 1H, J = 2.2 Hz, Ar-H).
RMN 13C (50 MHz, CDCl3): δ 21.37 (CH3), 23.45 (CH3), 65.25 (SCN), 121.43 (CH), 128.13
(CH), 128.21 (2CH), 128.73 (CH), 129.77 (CH), 130.15 (2CH), 138.95 (C), 142.54 (C),
145.31 (C), 147.46 (C), 150.34 (C=N), 169.43 (C=O), 171.02 (C=O).
N-(4-acétyl-5-(2,4-(dinitro) phényl)-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-phénylacétamide
8c:
Solide jaune
Rdt = 65 %
O2N
H3C N S
Masse molaire : 410,45 g /mole
O N N
PF = 140 °C CH3
O
Infra-rouge (KBr, cm-1): 3059 (CH3), 1691 (C=O), 1663 (C=O), 1513 (N=C).
RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 1.97 (s, 3H, CH3), 2.05 (s, 3H, CH3), 6.21 (dd, J = 5.5 Hz, J
= 15.5 Hz, 1H, CH=CH-), 6.54 (dd, J = 1.01 Hz, J = 5.50 Hz, 1H, CH=CH-), 7.07 (dd, J =
1.01 Hz, J = 15.5 Hz, 1H, S-CH-N), 7.33-7.45 (m, 3H, Ar-H), 7.49-7.59 (m, 5H, Ar-H), 7.98
(d, 1H, J = 7.38 Hz, Ar-H).
13
RMN C (50 MHz, CDCl3): δ 21.54 (CH3), 23.63 (CH3), 65.96 (SCN), 124.69 (CH),
126.65(CH), 128.33 (2CH), 128.65 (CH), 129.05 (CH), 129.40 (CH), 129.92 (2CH), 130.23
117
(CH), 131.93 (C), 133.21 (CH), 139.44 (C), 147.81 (C), 149.39 (C), 169.16 (C=O), 170.75
(C=O).
N-(4-acétyl-5-(3,4-(Méthylènedioxy)-6-nitro)phényl)-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-
phénylacétamide 8d :
Solide vert pale

Rdt = 64 % O
O
CH3 N S
O N N NO2
PF = 186 °C
CH3
O
Infra-rouge (KBr, cm-1): 2921 (CH3), 1690 (C=O), 1658(C=O), 1481 (N=C).
RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 1.95 (s, 3H, CH3), 2.02 (s, 3H, CH3), 6.13 (s, 2H, J = 9.72
Hz, CH2), 6.58 (s, 1H, CH-N), 7.28-7.31 (m, 3H, Ar-H), 7.51-7.58 (m, 3H, Ar-H), 7.65 (s,
1H, Ar-H).
13
RMN C (50 MHz, CDCl3): δ 21.48 (CH3), 23.58 (CH3), 66.23 (SCN), 103.32 (CH2),
105.15 (CH), 106.26 (CH), 128.31 (2CH), 129.51 (CH), 130.0 (2CH), 134.20 (C), 139.26 (C),
147.90 (C), 150.93 (C), 153 .28 (C=N), 169.26 (C=O), 170.76 (C=O).
N-(4-acétyl-5-((3,4, 5-triméthoxy)phényl)-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-
phénylacétamide 8e :
Solide blanc
OCH3
Rdt = 73 %
OCH3
H3C N S
Masse molaire : 429,49 g /mole OCH3
O N N
PF = 168 °C CH3
O
Infra-rouge (KBr, cm-1): 2921 (CH3), 1688 (C=O), 1665(C=O), 1463 (N=C).
RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 1.98 (s, 3H, CH3), 2.00 (s, 3H, CH3), 3.80 (s, 3H, OCH3),
3.83 (s, 6H, OCH3), 6.48 (s, 2H, Ar-H ), 6.79 (s, 1H, CH-N), 7.28-7.31 (m, 2H, Ar-H), 7.47-
7.52 (m, 3H, Ar-H).
118
13
RMN C (50 MHz, CDCl3): δ 21.71 (CH3), 23.54 (CH3), 56.11 (2CH3), 60.75 (CH3), 68.7
(SCN), 102.48 (2CH), 128.20 (CH), 129.45 (2CH), 129.94 (2CH), 136.18 (C), 138.14 (C),
139.61 (C), 149.46 (C=N), 153.53 (2C), 169.29 (C=O), 170.6 (C=O).
N-(4-acétyl-5-(4-(méthylsulfonyl)phényl)-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-N-
phénylacétamide 8f :
Solide blanc
Rdt = 65 % O
S CH3
Formule brute : C19H19N3O4S2 O
H3C N S
O N N
PF = 100 °C CH3
O
Infra-rouge (KBr, cm-1): 2925 (CH3), 1680 (C=O), 1671 (C=O), 1470 (N=C).
RMN 1H (200 MHz, CDCl3): δ 1.99 (s, 3H, CH3), 2.00 (s, 3H, CH3), , 3.04 (s, 3H, CH3),
6.87 (s, 1H, CH-N), 7.30-7.35 (m, 2H, Ar-H), 7.47 (d, 2H, J = 8.43 Hz, Ar-H), 7.53-7.60 (m,
3H, Ar-H), 7.93 (d, 2H, J = 8.43 Hz, Ar-H).
RMN 13C (50 MHz, CDCl3): δ 21.57 (CH3), 23.51 (CH3), 44.55 (CH3), 67.49 (SCN), 126.57
(2CH), 128.18 (2CH), 128.24 (3CH), 129.61 (CH), 130.08 (CH), 139.33 (C), 140.41 (C),
146.30 (C), 149.04 (N=C), 169.33 (C=O), 170.81 (C=O).
119
CONCLUSION GENERALE
Conclusion générale
CONCLUSION GENERALE
Au cours de ce travail nous avons synthétisé plusieurs nouveaux produits par des méthodes
simples avec de bons rendements. Dans un premier temps nous avons préparé les 4-phényl-3-
thiosemicarbazones avec d’excellents rendements et leur stéréochimie E a été mise en
évidence par la méthode spectroscopique RMN - 1 H.
Les 4-phényl-3-thiosemicarbazones nous ont permis de synthétiser par une simple réaction de
cyclisation deux types de thiazolidinones, les imino-thiazolidinones non fonctionnalisées en
position cinq et les imino thiazolidinones fonctionnalisées par un méthylène ester en position
cinq dont la stéréochimie Z a été déterminée par diffraction des rayons RX.
Toujours à partir des 4-phényl-3-thiosemicarbazones une série de 1,3,4-thiadiazoles à été

préparé par réaction de cyclocondensation. Les rendements sont satisfaisants et les effets
donneurs et attracteurs jouent un rôle dans la détermination du rendement de la réaction.
Des tests antimicrobiens ont été effectués sur l’ensemble des produits synthétisés ce qui a
permis de mettre en évidence la relation structure-activité pour quelques produits synthétisés.
Les produits 4a, 4b, 4e, 8b, ont montré une activité antimicrobiénnes considérable contre les
bactéries de gram positif les Staphylococcus aureus.
En conclusion on a pu synthétiser une variété de molécules hétérocycliques fonctionnalisés à

partir d’un seul dérivé les 4-phényl-3-thiosemicarbazones, la détermination structurales des
hétérocycles synthétisés a été établie par les méthodes spectroscopiques IR, RMN-1H, RMN-
13
C et certain ont été confirmé par diffraction des rayons RX.
Ce travail nous ouvre la voie afin d’augmenter le nombre des produits de la chimiothèque
pour d’autres testes biologique et améliorer l’activité biologique, car on peut former des
arylidènes par condensation en milieu basique des aldéhydes sur le méthylène actif des imino-
thiazolidinones.
121
Résumé de thèse :
Le travail que nous présentons entre dans le cadre des travaux réalisés au Laboratoire de
Synthèse Organique Appliquée (LSOA) concernant la synthèse et l’évaluation biologique des
hétérocycles soufrés et azotés.
- Synthèse de nouveaux systèmes hétérocycliques à visée thérapeutique :
Nous avons mis au point la synthèse de nouveaux dérivés des thiazolidinones et 1,3,4-
thiadiazoles en mettant en jeu des réactions de condensation et de cyclisation des
thiosemicarbazones dans des conditions de catalyse acide et basique avec les agents
électrophiles tels que le 2-bromo acétate d’éthyle, acétylène dicarboxylate de diéthyle et
anhydride acétique.
La détermination structurale des hétérocycles synthétisés a été faite par les méthodes
spectroscopiques telles que RMN-1H et RMN-13C et confirmé par analyses élémentaires et
diffraction aux rayons RX.
- Étude de l’activité biologique :
L’évaluation des propriétés antibactériennes a montré des activités très intéressantes pour les
bactéries à gram positif Staphylococcus aureus (ATCC25923).
Mots clés :
4-Phényl-3-thiosemicarbazide, thiosemicarbazones, 2-bromo acétate d’éthyle, thiazolidinones,

imino-thiazolidinones, acétylène dicarboxylate de diéthyle, 1,3,4-thiadiazoles, RMN,
diffractions des rayons RX, analyses élémentaires.

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MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEURE ET DE LA RECHERCHE

Spécialité : Chimie Organique

SYNTHESE ET EVALUATION BIOLOGIQUE DE QUELQUES

Mr. BENMOHAMMED Abdelmadjid

Soutenue le 07/09/2015 devant le jury :

Saidi-Besbes Salima Pr. Université d’Oran 1 présidente

Année Universitaire 2014-2015

La deuxième partie du travail a été effectuée au sein du Laboratoire de Pharmaco-Chimie

Je suis profondément reconnaissant à Monsieur T. TERME, Professeur à Aix Marseille

Je tiens à adresser mes remerciements à Monsieur A. MESLI, Professeur à l’université

Un grand remerciement à Madame F. DJAFRI, Professeur à l’université d’Oran 1 pour ces

Je remercie infiniment Monsieur A.Ait Abdesalem, Maitre assistant « A » à l’université de

Je remercie vivement le Docteur Omar Khoumeri et le Docteur Youssef Kabri du Laboratoire

Ma reconnaissance s’adresse également tout le personnel et chercheurs du laboratoire de

AcOH Acide acétique

TABLE DES MATIERES

V. Activités biologiques des thiosemicarbazones 20

A.II.2.3. Réaction avec les amines et les aldéhydes « One pot » 37

B.II.3. Discussion du mécanisme réactionnel 55

II. Généralité sur les thiosemicarbazones :

R1, R2, R3 et R4 = H, Alkyl et Aryl

Ces composés sont généralement obtenus par la réaction de condensation des

II.1. Stabilité des thiosemicarbazones :

III. Méthodes de synthèse des thiosemicarbazones :

III.1.2. Utilisation du disulfure de carbone :

III.2.1. Réaction des thiosemicarbazides avec les aldéhydes aromatiques :

R1 = H, CH3 ; R2 = H, OCH3 ; R3 = H, Cl et NO2

III.2.2. Réaction des thiosemicarbazides avec les aldéhydes hétérocycliques :

III.2.2.2. A partir de 5-nitrothiophéne-2-carboxaldéhyde :

R = 2-C6H5; 2,4-FC6H5; 2,5-FC6H5

III.2.2.3. A partir de 3-nitro-pyridine-2-carboxaldéhyde :

III.2.2.4. A partir des pyrazoles-2-carboxaldéhyde :

R= C6H5, 4-CH3-C6H5, 4-OCH3-C6H5 , 4-OH-C6H5 , 4-N(CH3)2-C6H5, 4-NO2-C6H5,

2-NO2C6H5, 3-NO2-C6H5, 4-Cl-C6H5; 2-Cl-C6H5

R Méthode A : EtOH/ CH3COOH

IV. La réactivité des thiosemicarbazones dans les réactions de cyclisation :

R = H; 4-Cl, 4-OCH3, 2,4-Cl2, 3,4-O-CH2-O 3,4-O-CH2-O-5-Br

IV.2. Synthèse des 1,3,4-thiadiazoles et dérivés :

R = C6H5, 4-CH3C6H5, 4-ClC6H5 60-86%

IV.3. Synthèse des thiazolidinones et dérivés :

IV.4. Synthèse des triazoles et dérivés :

R2 = t-Bu t-Bu Cyclohexyl t-Bu Cyclohexyl t-Bu

IV.5. Synthèse des indazoles et dérivés :

IV.6. Synthèse des oxadiazoles et dérivés :

R = C6H5; 4-OCH3-C6H5; 2-Thienyl; 4-OH-C6H5; 4-Cl-C6H5

IV.7. Synthèse des benzoxazine-2-thiones et dérivés :

N Ar MO, 4-6 min R N

V. Activités biologiques des thiosemicarbazones :

Le succès clinique de la thiocétazone a élargi l'intérêt des thiosemicarbazones comme agents

Récemment Ö. Güzel et coll. 59 ont préparé des dérivés de la 3-thiosemicarbazone indolinone.

V.3. Propriétés antimicrobiennes :

V.4. Propriétés anticancéreuses :

S NH2 S NH2 S NH2

VI. Résultat et discussion :

La 4-phényl-3-thiosemicarbazide est facilement identifiée par le spectre RMN du proton où

Tableau I.1 : Caractéristiques physiques des 4-phényl-3-thiosemicarbazones 4a-h

4a 1292 1543 3316 - 3138

4b 1292 1543 3316 - 3138

4c 1247 1540 3226 - 3151

4d 1268 1547 3302 - 3283

4e 1262 1557 3291 - 3134

4f 1267 1542 3325 - 3150

4g 1271 1541 3343 - 3152

4h 1267 1542 3350 - 3138