CHAPITRE II Activités anticancéreuses des métabolites secondaires

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CHAPITRE II Activités anticancéreuses des métabolites secondaires

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CHAPITRE II Activités anticancéreuses des métabolites secondaires

CHAPITRE 02 .

Activités
anticancéreuses
des métabolites
secondaires

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 CHAPITRE II Activités anticancéreuses des métabolites secondaires

Agents anticancéreux d'origine végétale : Une approche verte contre le cancer

Les plantes médicinales sont un véritable don de la nature pour l'humanité, contribuant au
maintien d'une bonne santé. Les plantes et leurs métabolites secondaires sont utilisés dans les
pratiques médicinales depuis l'Antiquité. De nombreuses plantes médicinales contiennent des
composés qui empêchent la progression et le développement des cancers , On estime que le règne
végétal comprend environ 250 000 espèces de plantes, mais seulement 10% d'entre elles ont été
étudiées pour le traitement de diverses pathologies. Les composés bioactifs naturels se trouvent dans
différentes parties de la plante, telles que les fleurs, les fruits, les feuilles, les écorces. Ils exercent
diverses fonctions pharmacologiques. Plusieurs produits végétaux comme les alcaloïdes, les
flavonoïdes, les lignanes, les saponines, les terpènes, les texanes, les glycosides et les gommes,
huiles, etc. présentent des actions variées. Iqbal et al 2017

La place des métabolites secondaires dans la prévention du cancer

Prévoir Plutôt que Guérir, la prévention est la clé de la sante, les métabolites secondaires jouent
un rôle important dans l’inhibition de l’initiation du cancer donc dans la prévention contre ce
monstre, De nombreuses preuves scientifiques ont amplement démontré que les régimes riches en
fruits et en légumes jouent un rôle très important dans la protection contre divers maladies
A.J. Verlangieri et al 1985

Car ces derniers sont riches en métabolites secondaires, qui leur conférant des propriétés préventives
et bénéfiques pour la santé. Ils regorgent de différentes vitamines, notamment les vitamines E et C
aux vertus antioxydantes. De plus, ils contiennent des substances anti-inflammatoires susceptibles de
prévenir ou d'atténuer l'inflammation chronique qui est considérée comme un facteur de risque
majeur pour de nombreuses pathologies. Leur composition renferme également des composés
bioactifs auxquels on attribue des effets protecteurs contre certains cancers. Elise EMERAUX 2019

Certains métabolites secondaires sont dotés de propriétés protectrices vasculaires sous forme
d'activité vitaminique "P". Ils ont, de ce fait, la capacité de réduire la perméabilité des vaisseaux
sanguins, renforçant ainsi leur élasticité et assurant leur résistance K. Ghedira

Entre-temps de nombreuses d’autre semblent avoir les effets chimio-préventifs contre les cancers de
la peau, du système digestif, du côlon et du sein. Leur action repose sur différents mécanismes. Ils
aident notamment à capturer les radicaux libres nocifs et à stimuler les défenses antioxydantes de
l'organisme. Ils peuvent aussi modifier l'expression de certains gènes et déclencher l'autodestruction
des cellules cancéreuses. Benaied Hana 2020

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FIG II .1 Impact des métabolites secondaires dans l'inhibition de l'initiation et la progression du

cancer

Parmi des métabolites secondaires aux activités thérapeutique remarquables on site

I. Les huiles essentielles

les huiles essentielles sont: «des produits de composition généralement assez complexe renfermant
les principes volatils contenu dans les végétaux et plus ou moins modifiés au cours de la préparation
obtenu soit par entraînement à la vapeur, soit par des procédés mécaniques , soit par distillation à sec
LAICHE Charaf eddine 2023

Les huiles essentielle appartiennent de façon quasi-exclusive à deux groupes de composés : Les
terpénoïdes ( qui sont des composés organiques volatils produits par de nombreuses plantes )
synthétisés à partir du précurseur isopentényl pyrophosphate (IPP), Les composés aromatiques
dérivés du phénylpropane qui sont beaucoup moins fréquents provenant de la voie de biosynthèse de
l'acide shikimique REDOUANI Kaouthar 2019

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Exemples de structures de sesquiterpènes rencontrées dans les

huiles essentielles

Exemples de structures de composés aromatiques rencontrées dans

les huiles essentielles

FIG II. 2 Schéma exemples de structures rencontrées dans les huiles essentielles BILLAMI
Chaimaa 2016

Les huiles essentielles sont des substances naturelles précieuses pour la survie des plantes.
Elles agissent comme un système de défense multifonctionnel. Certaines plantes les utilisent pour
repousser les insectes nuisibles ou, au contraire, attirer les insectes pollinisateurs bénéfiques. D'autres
espèces végétales considèrent ces huiles comme une réserve d'énergie, une source de carburant pour
leur croissance et leur développement. De plus, les HE jouent un rôle primordial dans la conservation
de l'humidité pour les plantes qui vivent dans des environnements arides et désertiques
BOUDERHEM Aida 2015

Les huiles essentielles forment un groupe très homogène. Grib Roumaissa elle sont sont
dotées de nombreuses propriétés physicochimiques À titre d'exemple ,

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 A température ambiante, les huiles essentielles sont liquides, sauf certains qui peuvent être
visqueuses

 Leur volatilité qui les caractérisent des huiles fixes ,Elle est liée à leur caractère odorant et
elle leur donne la possibilité d'être obtenues par entraînement à la vapeur d’eau

 Elles sont très solubles dans les huiles grasses (meilleur solvant), et solubles dans l'alcool
(de titre élévé), les graisses, l'éther et la plupart des solvants organiques. Elles sont plus
légères que l'eau -densité inférieure à 1- (sauf Cannelle, Girofle, Sassafras, Graines de
Carotte) et non miscibles.

 Elles peuvent être colorées mais la plupart sont incolores

 Elles possèdent un indice de réfraction élevé et ont souvent un pouvoir rotatoire.

A. Huiles essentielles comme un agent anticancéreux

Les huiles essentielles sont des complexes naturels de molécules volatiles et odorantes,
synthétisées par les plantes aromatiques. Elles possèdent des propriétés anti-infectieuses,
antioxydantes, anticancéreuses. Bagora Bayala 2014 , Depuis le Moyen-Âge, les huiles essentielles
ont été largement utilisées pour leurs propriétés thérapeutiques Bakkali 2008

De nombreuses molécules présentes dans les huiles essentielles végétales présentent des propriétés
anticancéreuses prometteuses. Parmi les composés les plus efficaces figurent les phénols
monoterpenoides comme le carvacrol, le thymol et l'eugénol, ainsi que les alcools terpeniques tels
que le linalool et les aldéhydes comme la cinnamaldéhyde. Ces molécules ont démontré une
puissante cytotoxicité contre diverses lignées cellulaires cancéreuses humaines in vitro.

Certaines huiles essentielles sont capables d'induire l'apoptose, . D'autres perturbent le potentiel
membranaire mitochondrial, causant des dysfonctionnements métaboliques létaux pour les cellules
cancéreuses. Ces mécanismes d'action confèrent à ces huiles essentielles un fort potentiel
anticancéreux qui pourrait mener au développement de nouvelles thérapies ciblées plus sûres et
efficaces contre divers types de cancers. KHITER SALSABIL et al 2021

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FIG II.2 Le potentiel anticancéreux des huiles essentielles Mansi sharma 2022

A.1 Huiles essentielles à activité anticancéreuse démontrée

1. Le gingembre: un allié chimio-préventif contre divers cancers par ses effets antioxydants,
modulateurs de l'expression génique et inducteurs de l'apoptose
2. Salvia officinalis (sauge officinale): huile essentielle aux propriétés anticancéreuses
inhibitrices de croissance et pro-apoptotiques Alessandra russo 2013
3. Le carvacrol, un potentiel préventif contre le carcinome hépatocellulaire induit par la
diéthylnitrosamine Subramaniyan et al 2012
4. Le thymol, composé des huiles essentielles, démontre un effet anticancéreux sur les cellules
cancéreuses gastriques humaines Seo hee kang et al 2016
5. Le romarin : des effets anti-tumoraux liés à son potentiel antioxydant Margarita 2015
A .2 Mécanisme anticancéreux des huiles essentielles
I. Activité anti oxydantes des huiles essentielles
Le stress oxydatif fait référence à un déséquilibre entre la production d'espèces
réactives dérivées de l'oxygène, communément appelées espèces radicalaires ou radicaux
libres, et les systèmes de défense antioxydants de l'organisme Abdelli Ahlem et al 2020

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Les causes du stress oxydatif peuvent être diverses, allant de facteurs externes comme
l'exposition prolongée au soleil, les rayons UV, la consommation excessive d’alcool, à des
facteurs internes tels que la chaîne de transport d'électrons dans les mitochondries
BENMILOUD Ikram

FIG II.3 : Les principales sources des radicaux libres (Pincimail et al. 2008).

Les huiles essentielles de certaines plantes comme la cannelle, la muscade, le clou de girofle,
le basilic, le persil, l'origan et le thym contiennent des composés antioxydants très puissants. Parmi
ces composés, le thymol et le carvacrol sont considérés comme les plus actifs dans leurs propriétés
anti oxydantes. Ces huiles essentielles font actuellement l'objet de nombreuses études approfondies
sur leurs capacités anti oxydantes Baaziz N 2014

Selon NOUAL Nour el houda et al Les composés de l'huile de thym numidicus semblent posséder
ces deux types d'activités anti oxydantes , activité antioxydante primaire: Les composés
interrompent directement la chaîne de réaction et une activité antioxydante préventive (indirecte):
Les composés retardent l'oxydation par des mécanismes indirects comme la chélation des ions
métalliques pro-oxydants ou la réduction de l'oxygène

Les extraits de M. communis L, contiennent une forte concentration en polyphénols. Ces extraits
constituent un réservoir naturel précieux et important de constituants phytopharmaceutiques qui

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combattent efficacement les radicaux libres. Le pouvoir inhibiteur présenté par ces extraits est
vraiment remarquable. La chélation des ions Fe2+ et la peroxydation de l’acide linoléique ont toutes
deux été observées dans l’étude selon Meriem TOUAIBIA et al 2012 , Ces résultats présentent un
grand potentiel, du fait que les niveaux de quercétine, d’α-tocophérol et d’acide ascorbique ont été
largement dépassés

L'huile essentielle dérivée de Clausena anisata contient une forte concentration d'estragole (66,2%) et
de (E)-anéthole (17,6%). Bien que cette huile possède des propriétés antioxydantes, elle est
considérée comme ayant un effet relativement doux.

Afin d'évaluer l'activité antioxydante, les valeurs IC50 (concentration médiane inhibitrice) de
plusieurs composés sont fournies : BHT (un antioxydant synthétique) avec une valeur IC50 de 42
μg/l, thymol avec une valeur IC50 de 333. μg/l, carvacrol avec une valeur IC50 de 666 μg/l et huile
essentielle de C. anisata avec une valeur IC50 de 3,4 g/l

Par rapport au BHT, au thymol et au carvacrol, l’activité antioxydante de l’huile essentielle de C.

anisata est nettement inférieure, comme en témoigne sa valeur IC50 beaucoup plus élevée de 3,4 g/l.
Figure 4

Bien que l’huile essentielle de C. anisata possède une certaine activité antioxydante, elle est
considérée comme relativement faible par rapport aux composés de référence Félicien Avlessi 2003

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FIG II.4 Pourcentage d'inhibition (activité antioxydante) en fonction de la

concentration de l'huile de Clausena anisata Félicien Avlessi 2003

2 .Effet antiangiogénique des huiles essentielles

L'angiogenèse est un processus physiologique complexe impliqué dans la formation de

nouveaux vaisseaux sanguins à partir du réseau vasculaire préexistant . Clou et al., 2022 Ce
phénomène se produit de manière physiologique pendant les différentes phases du développement
embryonnaire et fœtal, ainsi que dans certains processus de réparation tissulaire et de régénération à
l'âge adulte. Cependant, une angiogenèse excessive ou incontrôlée peut également jouer un rôle clé
dans le développement et la progression de certaines pathologies comme les tumeurs cancéreuses
Thomas H. Adair and Jean-Pierre Montani.

L'étude faite par Wenxing Chen a démontré que l'huile essentielles de curcuma zedoaria a des
effets anti-angiogéniques et inhibe la croissance tumorale dans des études in vitro et in vivo. À des
concentrations supérieures à 120 μg/ml, elle inhibe la prolifération des cellules endothéliales et à des
concentrations de 20-40 μg/ml, elle supprime la formation de nouveaux vaisseaux sanguins.
Lorsqu'elle est administrée par voie orale à des doses de 100-200 mg/kg/jour pendant 28 jours, elle
freine la croissance des mélanomes solides chez la souris et réduit l'expression du marqueur
d'angiogenèse CD34. De plus, l'HE-CZ inhibe les métastases pulmonaires du mélanome et
l'expression de certaines protéines impliquées dans l'angiogenèse. Ces résultats suggèrent que l'HE-
CZ exerce ses effets anti-tumoraux en partie par son activité anti-angiogénique.

3 .Modification des voies de signalisation par les huiles essentielles

A-Inactivation de la voie PI3K/Akt/mTOR

La voie PI3K/AKT/mTOR est une voie de signalisation intracellulaire composée de différentes

kinases activées en cascade. De nombreuses mutations des protéines constituant cette voie sont
décrites dans les cancers, entraînant une dérégulation de la croissance, la prolifération et la survie
cellulaire mais aussi de l’angiogenèse S. Vignot 2005

. Au niveau extracellulaire, son activation peut être induite par la liaison de facteurs de croissance à
des récepteurs à activité tyrosine kinase de la membrane plasmique. Au niveau intracellulaire, des
mutations génétiques ou une surexpression des protéines constituant cette voie peuvent également
conduire à son activation dérégulée. THIBAULT 2016

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Cette voie supprime également l'apoptose et augmente ainsi la croissance des tissus mammaires
anormaux. Elle est également essentielle pour surmonter la résistance croissante aux médicaments
utilisés contre le cancer du sein . La suppression de l'activation des différents gènes impliqués dans
cette voie aide à développer une nouvelle stratégie pour la prévention du cancer . L'activation de
PI3K augmente l'activation et la phosphorylation d'AKT, qui est le principal constituant de la
tumorigénèse. D'autre part, mTOR régule la prolifération cellulaire et induit l'apoptose dans les
cellules de cancer du sein exposées à la chimiothérapie. L'une des stratégies potentielles utilisées
pour prévenir le cancer du sien est la suppression ou la sous-régulation de la voie PI3K/Akt/mTOR
par des produits naturels NAEEM ET AL 2022

FIG II .5 La voie de signalisation PI3K-AKT-Mtor Yan-yan YAN et al 2022

b-Inactivation de la voie NF-kB

Le facteur de transcription nucléaire NF-κB joue un rôle majeur dans les processus
inflammatoires, la carcinogenèse et la prolifération des cellules cancéreuses. La dérégulation
constitutive de cette voie de signalisation est fréquemment observée dans de nombreux cancers et
participe à la progression tumorale.

L'un des principaux mécanismes moléculaires contribuant à la perpétuation de l'inflammation

chronique est l'activation de la voie de signalisation NF-κB, régulateur clé de l'inflammation et de
l'homéostasie immunitaire innée MONICA et al 2022

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L'un des mécanismes d'action des huiles essentielles réside dans leur capacité à moduler
négativement la voie de signalisation NF-κB. Plusieurs études ont mis en évidence que certaines
huiles essentielles sont capables d'inhiber l'activation de NF-κB, tant au niveau cytoplasmique en
bloquant sa translocation nucléaire, qu'au niveau nucléaire en réprimant sa liaison à l'ADN et
l'expression de ses gènes cibles. AMINA et al 2022

Des recherches menés par Monica et al en 2022 ont démontré que l'huile essentielle de Lavandula
viridis L'Hér. possède des propriétés anti-inflammatoires par l'inhibition de la voie de signalisation
NF-κB dans les macrophages

FIG II .6 Modulation de la voie NF-κB par les huiles essentielles : un mécanisme anti-cancéreux
potentiel via l'inhibition et la suppression des gènes cibles Ganesan et al., 2022

4. Induction de l’apoptose par les huiles essentielles

L'apoptose ou La mort cellulaire programmée est un processus d'autodestruction qu'une

cellule va mettre en place afin d'assurer le bien-être et la survie de tout I ‘organisme. C'est un
processus actif et hautement contrôlé. Evguenia Moneva 2011

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L'apoptose, est déclenchée par l'activation de certaines protéines appelées caspases. Les caspases
font partie d'une famille spécifique d'enzymes protéolytiques (protéases) qui clivent leurs substrats
protéiques cibles après des résidus d'acide aminé aspartate ChristianWidmann 2005

Deux voies d’activation des caspases ont été bien décrites : la voie extrinsèque et la voie intrinsèque

La voie extrinsèque de l'apoptose commence par l'activation des récepteurs de mort situés à la
surface de la cellule. Ces récepteurs reconnaissent des signaux extérieurs (comme le TNF ou le
ligand Fas). Une fois activés, ces récepteurs déclenchent une cascade de réactions qui active la
caspase-8 . Une fois activée, la caspase 8 clive et active à son tour la caspase 3, une caspase
exécutrice, responsable du clivage de la majorité des substrats des caspases dans la cellule
ChristianWidmann 2005

La voie intrinsèque implique la perméabilité de la membrane mitochondriale . Ces organites

contiennent des protéines de la famille Bcl-2 contrôlent cette perméabilité , leur expression et leur
activité sont régulées par les divers stress cellulaires, tels que les dommages à l’ADN, le stress
métabolique Lauriane Cabon 2013

Lorsque les protéines anti-apoptotiques sont inhibées, les protéines pro-apoptotiques Bax et Bak
forment des complexes sur la membrane mitochondriale. Cela provoque la libération de protéines
pro-mort comme le cytochrome c et SMAC/Diablo de la mitochondrie vers le cytosol, une fois dans
le cytosol, le cytochrome c se lie à la protéine APAF-1. Cela permet la formation de l'apoptosome,
un complexe protéique qui active ensuite les caspases initiatrices comme la caspase-9, La caspase-9
activée va à son tour activer d'autres caspases effectrices telles que la caspase-3. Boonyanugomol et
al., 2021

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FIG II .7 Signalisation conduisant à l’apoptose , ChristianWidmann 2005

A. Les alcaloïdes : Des composés naturels pour une lutte efficace contre le cancer

Les alcaloïdes sont des métabolites secondaires naturels, généralement d'origine végétale,
possédant une structure hétérocyclique complexe comprenant au moins un atome d'azote dans le
noyau cyclique. Ces composés organiques basiques présentent des propriétés physiologiques
remarquables, même à de faibles concentrations. Leur activité biologique prononcée se manifeste sur
divers systèmes physiologiques. Si dans les plantes, les alcaloïdes en tant que composés du
métabolisme secondaire jouent un rôle écologique de défense contre des herbivores, ils trouvent
cependant plusieurs applications pharmaceutiques chez l’homme DJAFRI Radia et al 2013

Les alcaloïdes : Une nouvelle arme prometteuse contre le cancer

Dans la classe phytochimiques , Les alcaloïdes ont démontré une activité anticancéreuse
remarquable Bahare Salehi 2019 . Les alcaloïdes suppriment la croissance tumorale en ciblant
différentes voies de signalisation médiées par les protéines kinases des cellules cancéreuses
HANLIN YE 2021

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 CHAPITRE II Activités anticancéreuses des métabolites secondaires

De nombreux alcaloïdes font actuellement l'objet d'études approfondies en vue d'une

utilisation potentielle comme agents chimio thérapeutiques. La lycorine, l'un des AA les plus
répandus chez les Amaryllidacées , se révèle être un puissant inhibiteur du cycle cellulaire au stade
de l'interphase, . Ces résultat suscitent un intérêt croissant quant au développement de nouveaux
agents anticancéreux dérivés des alcaloïdes d'Amaryllidacées également l'hémanthamine s'est révélée
être un inhibiteur puissant de la croissance cellulaire et un inducteur de l'apoptose dans les cellules
tumorales à des concentrations micromolaires TARUN HOTCHANDAN 2018

Représentations schématiques de la structure de certains alcaloïdes I. Zakariya et al

2017

Les plantes à alcaloïdes, Une source naturelle d'agents anticancéreux

Le Taxus baccata, communément appelé if à baies ou if commun, est une espèce végétale de
conifère non résineux. Classé dans la famille des Taxacées, un petit groupe distinct au sein des
gymnospermes MENZOUL Fatima Zohra 2020 ,Elle est devenu très bien connu pour ses
constituants actifs toxiques (alcaloïdes taxines) contenus à diverses concentrations dans les
différentes parties de la plante, à l'exception de l'arille Daria antonia Dumitras 2022

les taxanes bloquent la division cellulaire en désorganisant le fuseau par un impact sur les
microtubules , Les microtubules sont, avec les chromosomes, les constituants de base du fuseau

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 CHAPITRE II Activités anticancéreuses des métabolites secondaires

mitotique. Ce sont des polymères dynamiques de tubuline qui oscillent constamment entre des cycles
de polymérisation et de dépolymérisation Isabelle Arnal et al 2002 , . Ce sont des constituants
essentiels du fuseau mitotique qui guident la séparation du matériel génétique de la cellule-mère vers
les deux cellules filles. Ils interviennent, aussi, dans le maintien du cytosquelette

FIG II . 8 Polymerisation et depolymerisation des microtubules

Les taxanes sont des agents stabilisateurs des microtubules fonctionnent principalement en
interférant avec la dynamique des microtubules du fuseau, provoquant ainsi un arrêt du cycle
cellulaire et l'apoptose. Barbara et al 2008

Colchicum autumnale

Le colchique d’automne aussi appelé Colchicum autumnale est une plante herbacée. Cette
plante contient un puissant alcaloïde très important . Il s’agit de la colchicine ELODIE BEL
2002 La colchicine est un alcaloïde tricyclique très toxique Monica Pagin et al

La colchicine capable de se fixer sur la tubuline, la protéine constitutive des microtubules et du fait
elle inhibe la polymérisation de la tubuline en microtubules et donc Cela empêche la formation du
fuseau mitotique, structure essentielle à la séparation des chromosomes lors de la mitose , La mitose

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 CHAPITRE II Activités anticancéreuses des métabolites secondaires

est ainsi bloquée à la métaphase, quand les chromosomes sont alignés sur la plaque équatoriale. Et
sans ce fuseau, les chromosomes ne peuvent pas migrer vers les pôles de la cellule à l'anaphase.

La colchicine peut même favoriser la dépolymérisation des microtubules déjà formés en tubuline
libre Jean-Etienne CHABRIER 2000

Catharanthus roseus , Les alcaloïdes de la pervenche

Catharanthus roseus (pervenche de Madagascar) est une plante productrice d'alcaloïdes

indoliques terpénoïdes Robert Verpoorte 2006

Catharanthus roseus est une plante médicinale à partir de laquelle sont extraits des métabolites
secondaires utilisés en chimiothérapie pour traiter divers cancers. Les métabolites à haute valeur bien
connus, la vincristine et la vinblastine Steve Hisiger 2007 ces derniers ont la capacité d'inhiber la
prolifération cellulaire en modifiant la dynamique des microtubules, ce qui induit l'apoptose

La vinblastine exerce son action en interagissant avec la tubuline, une protéine clé impliquée dans la
formation des microtubules. Cette interaction perturbe le processus de division cellulaire (mitose) à
l'étape de la métaphase. Plus précisément, la vinblastine se lie aux protéines des microtubules du
fuseau mitotique, entraînant la cristallisation de ces microtubules. Cela conduit à un blocage de la
mitose et, par conséquent, à l'arrêt de la division cellulaire ou à l'induction de l'apoptose Lorena
Almagro 2015 De même, la vincristine agit comme un agent anti-microtubulaire

Les alcaloïdes de la vinca, présents dans la pervenche de Madagascar (Catharanthus roseus), sont des
substances naturelles qui perturbent le fonctionnement des microtubules. Cependant, les
microtubules ne sont pas seulement importants pour la division, ils participent aussi au maintien de la
forme de la cellule, ainsi qu'au transport de molécules et organites à l'intérieur de celle-ci. En altérant
cette dynamique des microtubules, les alcaloïdes de la vinca empêchent la cellule de se diviser
correctement et déclenchent un processus de mort cellulaire programmée appelé apoptose. C'est ce
mécanisme d'action qui rend ces molécules intéressantes dans le traitement de certains cancers.
Lei Wang et al 2012

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 CHAPITRE II Activités anticancéreuses des métabolites secondaires

FIG II .9 mécanismes anticancéreux des alcaloïdes de la vinca et de la colchicine Dhyani et al

2022

Développement d'agents anticancéreux a base des alcaloïdes naturel

PACLITAXEL (TAXOL™) Il est extrait de l'écorce d'if, Taxus brevifolia répandu dans l'Ouest
américain mais dont la croissance est lente. Sa production est très limitée car 10 kg d'écorce
fournissent seulement 1 g de médicament

Le paclitaxel , un inducteur de la polymérisation des microtubules et un agent radiosensibilisant, est

l'un des médicaments anticancéreux les plus actifs dans le traitement actuel des tumeurs solides. il
possède une propriété antiangiogénique Derick H 2009

Le paclitaxel est une molécule anticancéreuse aux multiples indications thérapeutiques. Elle est
principalement utilisée dans le traitement des cancers de l'ovaire, en première et deuxième ligne de
traitement. De plus, le paclitaxel est prescrit dans la prise en charge du cancer du sein, en traitement
adjuvant après une chimiothérapie à base d'anthracyclines, ainsi que dans les formes avancées, en
monothérapie ou en association avec la gemcitabine. Cette molécule trouve également son utilité

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 CHAPITRE II Activités anticancéreuses des métabolites secondaires

dans le traitement du sarcome de Kaposi, une forme rare de cancer. Enfin, le paclitaxel est administré
en combinaison avec le cisplatine pour le traitement des cancers du poumon non à petites cellules

LE NAB-PACLITAXEL (ABRAXANE™) Il est composé de paclitaxel lié à des nanoparticules

d’albumine sérique humaine. Il est synthétisé par un processus d’homogénéisation à haute pression
du paclitaxel en présence d’albumine humaine J iglesias 2009 À l'origine, ce composé a été conçu
dans le but de réduire les effets toxiques généralement associés au crémophor, Son développement
visait également à améliorer la capacité du paclitaxel à pénétrer les tissus tumoraux.

SES INDICATIONS Il est administré seul (en monothérapie) pour traiter le cancer du sein
métastatique en deuxième ligne de traitement ou au-delà. De plus, il est associé à la gemcitabine
comme traitement de première intention pour le cancer du pancréas métastatique. Enfin, il est
combiné au carboplatine en traitement initial du cancer bronchique non à petites cellules

LE DOCÉTAXEL (TAXOTÈRE™ )

Le docétaxel, commercialisé sous le nom de Taxotère®, est un agent anticancéreux semi-synthétique

dérivé de la 10-desacétyl-baccatine III, un composé naturel extrait des aiguilles de l'if européen
(Taxus baccata). Développé en France en 1989, ce médicament cytotoxique favorise la
polymérisation de la tubuline et a démontré une large activité antitumorale lors des essais
précliniques.

Les études cliniques de phase I ont révélé des résultats intéressants dans le traitement des cancers du
sein, de l'ovaire et du poumon. Par la suite, une étude de phase II, ouverte et multicentrique, a été
menée dans le but d'évaluer l'efficacité et la tolérance du docétaxel chez les patients atteints de
cancer de la tête et du cou.

Les résultats de cette étude ont indiqué que le docétaxel est un médicament actif dans le traitement
des carcinomes épidermoïdes avancés de la tête et du cou.G. Catimel 1994

Les vinca-alcaloides (vincristine ,vinblastine )

Les vinca-alcaloïdes anticancéreux (vinblastine, vincristine et dérivés semi-synthétiques)

inhibent la polymérisation de la tubuline dans les cellules en division . Ils sont utilisés dans le
traitement d’un grand nombre de cancers

A Vindésine ELDISINE

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 CHAPITRE II Activités anticancéreuses des métabolites secondaires

prépare à partir de la vinblastine, il demeure un agent chimiothérapeutique clé, en particulier

dans les protocoles de traitement du cancer du poumon à petites cellules agressif et rapidement
métastatique. jens Benn Sorensen 1993

B La vinorelbine orale (Navelbine®)

prépare à partir de la anhydrovinblastine , il diffère des composés naturels par la présence d'un
noyau catharanthine à huit membres plutôt que neuf . Elle est commercialisée. Sous forme de poudre
amorphe jaune R K Gregory 2000

FIG II .10 Les plantes , les structures chimiques des alcaloïdes naturels et de leurs
dérivés semi-synthétiques sont utilisées comme agents anticancéreux Dhyani et al 2022

C .Les flavonoïdes : Une arme innovante dans l'arsenal anticancéreux

En tant que classe de produits chimiques phénoliques produits par les plantes, les flavonoïdes
sont classés comme métabolites secondaires.

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 CHAPITRE II Activités anticancéreuses des métabolites secondaires

Il est difficile d'établir des liens épidémiologiques entre l'impact des flavonoïdes sur la santé humaine
et les maladies en raison de la difficulté d'évaluer l'apport alimentaire en raison de la grande variété
quantitative et qualitative des flavonoïdes présents dans une variété de végétaux et de fruits

La composition précise de ces éléments varie grandement. La structure chimique est

constituée de deux anneaux benzéniques (A et B) qui sont connectés à l'anneau hétérocyclique
pyranique (C) pour constituer le système chimique composé de 15 atomes de carbone

FIG II .11 Structure primaire des flavonoides Dalia M. Kopustinskiene

Les flavonoïdes sont un vaste groupe font partie de la grande famille des polyphénols, ces
molécules qui donnent leur teinte aux fruits, aux fleurs et aux feuilles. En quelque sorte, les
flavonoïdes jouent le rôle de pigments presque universels dans le règne végétal. BILLAMI
Chaimaa 2016

Les flavonoïdes sont un groupe diversifié de composés végétaux qui possèdent certaines propriétés
physico-chimiques. Ils possèdent un squelette flavane de base, qui se compose d'une chaîne de
phénylpropanoïde de 15 carbones (système C6-C3-C6). Cette chaîne forme deux cycles aromatiques
(A et B) reliés par un cycle hétérocyclique pyrane (C).

Les flavonoïdes peuvent être classés en six grands groupes en fonction de leur structure chimique,
degré d'oxydation et insaturation de la chaîne de liaison. Qui sont les isoflavonoïdes, flavanones,
flavanols, flavonols, flavones et anthocyanidines.

Flavanones : Les flavanones sont des flavonoïdes qui possèdent un cycle C saturé et oxydé. Les
exemples de flavanones principaux incluent l'hespéritine et la naringénine.

Flavanols : Les flavanols, possèdent un cycle C saturé et non oxydé avec un groupe hydroxyle en
C3. Ils peuvent former des conjugués avec l'acide gallique.

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 CHAPITRE II Activités anticancéreuses des métabolites secondaires

Flavonols : Les flavonols possèdent un cycle C non saturé en position C2-C3, qui est généralement
hydroxylé en C3 et oxydé en C4. incluent la quercétine et le kaempférol.

Flavones : Les flavones ont un cycle C non saturé en position C2-C3, un C3 non hydroxylé et un
groupe cétone en position C4. comprennent l'apigénine, la chrysine, la lutéoline et la tangeritine.

Anthocyanidines : Les anthocyanidines sont des flavonoïdes hydrosolubles, non oxydés et non
saturés qui agissent comme des pigments végétaux dépendants du pH. Ils sont basés sur la structure
de base du chromophore de 2-phényl-benzopyrylium - ion flavylium. Dont d'anthocyanidines
principales incluent la cyanidine, la delphinidine, la pelargonidine, la peonidine, la pétunidine et la
malvidine.

Ces propriétés physico-chimiques contribuent à la diversité des activités biologiques et des bienfaits
pour la santé associés aux flavonoïdes. Dalia M. Kopustinskiene et al

FIG II .12 les differentes classes des flavonoides Dalia M. Kopustinskiene

Les flavonoïdes sont des composés naturels présents dans les plantes, qui agissent comme de
puissants antioxydants. Ils sont connus pour protéger les plantes contre les conditions
environnementales défavorables. En raison de leurs propriétés bénéfiques, les flavonoïdes ont été

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 CHAPITRE II Activités anticancéreuses des métabolites secondaires

largement étudiés dans le cadre de nombreuses recherches épidémiologiques et expérimentales, afin

d'évaluer leurs effets potentiels sur divers troubles humains, qu'ils soient aigus ou chroniques. Des
études réalisées en laboratoire et sur des animaux ont montré que les flavonoïdes peuvent avoir des
effets anti-inflammatoires, immunomodulateurs et anticancéreux puissants Dalia M.
Kopustinskiene 2020

C .1 Potentiel des flavonoïdes naturels dans la lutte contre le cancer

l’étude de Conney et al sur l’administration de thé vert/noir chez des souris atteintes de tumeurs
a mis en évidence l’activité anti-tumorale des catéchines. Ces précieux flavonoïdes ont réussi à
freiner la progression de tumeurs malignes diverses, comme les médulloblastomes chez l'enfant, les
cancers colorectaux, de l'estomac, des poumons et du sein.

Le thé est riche en composés polyphénoliques appelés catéchines, dont l'épigallocatéchine-3-gallate

(EGCG) est le plus abondant dans le thé vert. Ces composés ont montré des propriétés
anticancéreuses in vitro et dans des modèles animaux, grâce à divers mécanismes : Activité
antioxydante : Les catéchines piègent les radicaux libres et inhibent la peroxydation lipidique,
réduisant le stress oxydatif impliqué dans la cancérogenèse, inhibe de la prolifération cellulaire en
bloquant le cycle cellulaire et induisent l'apoptose des cellules malignes comme il provoque
Inhibition de l'angiogenèse .et il a meme un effets anti-inflammatoires en inhibant la production de
médiateurs pro-inflammatoires favorisant la cancérogenèse. Weisburger JH 1998

L’intérêt pour les flavonoïdes n’a cessé de croître au cours de ces dernières décennies. de
nombreuses recherches ont suggéré que ces molécules pourraient jouer un rôle bénéfique pour notre
santé, plusieurs études ont mis en évidence qu'un régime alimentaire riche en flavonoïdes semble
associé à une moindre incidence de certaines pathologies chroniques comme les maladies
cardiovasculaires ou certains cancers A.J. Verlangieri 1985

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 CHAPITRE II Activités anticancéreuses des métabolites secondaires

FIG II .13 les mécanismes anticancereux des flavonoïdes Mohd Farhan

C .2 Mécanismes des flavonoïdes dans la lutte contre le cancer

A .Le rôle des flavonoïdes dans l'apoptose et l'autophagie

Les flavonoïdes comme la quercétine et la génistéine ont montré des propriétés

apoptotiques dans le cancer. Ils agissent en activant des caspases et en modulant les voies de
signalisation associées à l'apoptose. De plus, ils suppriment certains facteurs de transcription tels que
SNAIL, Twist, NF-κB et STAT3, qui sont impliqués dans la progression tumorale. Ces effets sont
souvent obtenus par inhibition des voies de signalisation PI3K/Akt, MAPK et JAK/STAT.

La quercétine, un flavonol largement présent dans les aliments d'origine végétale, a été rapportée
pour réduire l'expression de SNAIL et Twist dans divers types de cancer, tels que le cancer du sein,
le cancer colorectal et le cancer du poumon. Cela est réalisé en inhibant l'activation des voies de
signalisation PI3K/Akt et MAPK. Aysooda Hosseinzadeh et al

B Le role des flavonoides dans inhibition de l angiogenese

les flavonoïdes ont la capacite fascinante d ihiber l angiogenese Différents flavonoïdes ont
démontré des résultats intéressants dans ce mecanisme . Par exemple wigonine synthétisée par
Scutellaria baicalensis, a été découvert pour inhiber l'angiogenèse induite par le lipopolysaccharide
(LPS), à la fois in vitro et in vivo . La génistéine agit en modulant l'expression de facteurs tels que le
VEGF (vascular endothelial growth factor), les métalloprotéases (MMP) et le récepteur du facteur de

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 CHAPITRE II Activités anticancéreuses des métabolites secondaires

croissance épidermique (EGFR) afin de supprimer l'angiogenèse. Quant au kaempférol, il agit en

ciblant spécifiquement le récepteur VEGF-2 pour supprimer l'angiogenèse dans les cellules
endothéliales veineuses ombilicales humaines (HUVECs) stimulées par le VEGF. Ces découvertes
mettent en évidence le potentiel thérapeutique des flavonoïdes pour réguler l'angiogenèse indésirable
impliquée dans certains cancers et maladies. Mohd Farhan et al

C Les flavonoides contre le stress oxydatifs

Les flavonoïdes peuvent agir comme antioxydants en neutralisant les ROS produits dans notre
corps. Les ROS sont des sous-produits naturels du métabolisme cellulaire, mais leur accumulation
excessive peut causer des dommages oxydatifs aux cellules et contribuer au développement de
diverses maladies. Les flavonoïdes peuvent neutraliser diverses ROS, notamment le peroxyde
d'hydrogène (H2O2) et les radicaux hydroxyles (HO•). Ils possèdent une capacité de don
d'hydrogène, notamment grâce à la présence d'un groupe catéchol dans le noyau B de leur structure.
Cecilia Brunetti Ils sont connus pour leurs propriétés antioxydantes, qui jouent un rôle important
dans la protection contre les dommages oxydatifs causés par les espèces réactives de l'oxygène
(ROS) dans le corps. Les mécanismes d'action antioxydante des flavonoïdes ont été étudiés dans de
nombreuses recherches récentes ils peuvent neutraliser les ROS en interagissant directement avec
eux. Ils agissent en donnant des électrons ou des atomes d'hydrogène pour stabiliser et éliminer ces
radicaux libres nocifs Certains flavonoïdes, tels que la quercétine, ont la capacité de se lier à des
éléments traces tels que le fer, ce qui aide à prévenir la formation de ROS. En chélatant ces éléments,
ils inhibent les réactions catalysées par les métaux qui produisent des radicaux libres Maria Celeste
Dias et al

D Effets des flavonoïdes sur le microbiote intestinal

Les flavonoïdes peuvent favoriser la croissance de certaines bactéries bénéfiques comme les
Bifidobactéries et moduler les activités métaboliques du microbiote, contribuant ainsi à maintenir un
microbiote intestinal sain

Cependant, les flavonoïdes possèdent aussi des propriétés antimicrobiennes et peuvent inhiber la
croissance de certaines bactéries, y compris des pathogènes Candida albicans, Helicobacter
pylori,Clostridium perfringens mais aussi des bactéries commensales comme Lactobacillus sp. ou
Bacteroides.

Selon des études chez la souris, une alimentation riche en flavonoïdes issus de pommes a augmenté
les niveaux de Bacteroides-Prevotella-Porphyromonas et Bifidobactéries mais diminué ceux de

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 CHAPITRE II Activités anticancéreuses des métabolites secondaires

Lactobacillus. In vitro, la quercétine et la rutine ont permis d'augmenter la croissance de

Bifidobacterium bifidum.

Les flavonoides ont la capacité de freiner la croissance de certaines bactéries pathogènes

responsables d'infections , ces molécules végétales influencent également l'activité métabolique du
microbiote intestinal donc ils jouent un rôle clé dans le maintien d'un équilibre sain au sein de notre
flore intestinale. Dalia M. Kopustinskiene

E Effets antiprolifératifs des flavonoïdes sur le cancer

Les flavonoïdes, ont fait l'objet de nombreuses recherches mettant en évidence leurs propriétés
anticancéreuses prometteuses. Des d'études scientifiques a permis de démontrer les effets
antiprolifératifs et antitumoraux remarquables des flavonoïdes sur divers types de cancers Sevim
Beyza Gurler et al

Flavones, Luteolin un type de flavone largement étudié, a montré des propriétés de suppression ou
d'inhibition de la prolifération cellulaire et de la croissance de plusieurs types de cancer, notamment
les cellules cancéreuses du pancréas et du prostate. Cela se fait en régulant les miARNs
(microARNs) ou les voies de signalisation de la mort intrinsèque et/ou extrinsèque, et en activant la
voie du TGF-β. De plus, comme il inhibe la croissance tumorale des cellules du cancer du poumon
non à petites cellules en régulant le microARN-34a-5p

Flavonoles la quercétine a été étudiée pour ses effets antiprolifératifs sur les cellules cancéreuses de
l'ovaire, du sein et de la prostate. Chez les cellules cancéreuses de l'ovaire, la quercétine a été trouvée
pour avoir un effet antiprolifératif à différentes concentrations. Elle induit également un arrêt du
cycle cellulaire à la phase G1. La valeur de CI50 de la quercétine sur les cellules cancéreuses du sein
MCF-7, qui représente la concentration nécessaire pour inhiber 50% de la croissance cellulaire, a été
détectée à 37 μM. La quercétine a également montré son efficacité pour inhiber la survie et la
prolifération des cellules cancéreuses de la prostate de manière dépendante de la dose et du temps.
Un traitement à 40 μM de quercétine a conduit au taux d'apoptose maximal dans les cellules
cancéreuses de la prostate

Flavanones la hespéridine extraite des graines d'agrumes a un effet cytotoxique sur la prolifération
des cellules du carcinome hépatocellulaire humain HepG2, avec une valeur de CI50 de 150,43 μM.
Elle induit également l'apoptose dans les cellules HepG2 en régulant les protéines de la famille Bcl-
2, Bcl-X et les caspases, elle diminue également la viabilité des cellules cancéreuses de l'ovaire
humain A2780 à des doses inférieures à 10 μM de manière dépendante du temps en induisant les

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 CHAPITRE II Activités anticancéreuses des métabolites secondaires

protéines GRP78, GADD153, CHOP et cytochrome-c, ce qui conduit à l'apoptose , elle renforce
également l'effet anticancéreux des médicaments chimiothérapeutiques utilisés en traitement clinique

Isoflavones La génistéine, a démontré des effets inhibiteurs sur la prolifération cellulaire dans
divers types de cancers. Dans les cellules cancéreuses du poumon, la génistéine réduit l'expression de
la protéine MET, augmente l'expression de miR-27 et supprime les voies de signalisation HIF-1α,
PI3K/AKT et NF-κB/COX-2, contribuant ainsi à l'inhibition de la croissance tumorale. Dans les
cellules de rétinoblastome, elle augmente l'expression de miR-145, un microARN régulateur de
gènes impliqués dans la croissance et la survie cellulaire, entraînant une inhibition de la prolifération.
De plus, dans les lignées cellulaires du cancer du pancréas, la génistéine inhibe la phosphorylation de
STAT3, un facteur de transcription important pour la prolifération et la survie des cellules
cancéreuses, supprimant ainsi leur croissance

Anthocyane La délinidin, appartenant au groupe des anthocyanines, présente des propriétés

cytotoxiques et antitumorales intéressantes. Des études ont montré qu'elle exerce ces effets sur les
cellules cancéreuses et les tissus tumoraux, notamment dans le cancer de l'ovaire, l'ostéosarcome et
la leucémie. De plus, elle a la capacité d'induire l'arrêt du cycle cellulaire, l'autophagie et l'apoptose
dans les cas de leucémie, ce qui permet de freiner la prolifération des cellules cancéreuses.

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CHAPITRE II Activités anticancéreuses des métabolites secondaires

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