Principes de La Lyophilisation - Le Lyophilisateur

SERAIL SAS
www.serail.com
PRINCIPES DE LA
LYOPHILISATION
LE LYOPHILISATEUR
COMPRENDRE POUR MIEUX APPRÉHENDER
LE PROCÉDÉ
STAGE DES 17 OCTOBRE ET 14 NOVEMBRE 2014 jose.sanchez@serail.com
2
PROGRAMME DE FORMATION
(LA LYOPHILISATION)
 1ÈRE JOURNÉE  2ÈME JOURNÉE
 INTRODUCTION:  LA LYOPHILISATION:
 Notre société • (Exercice dirigé) Développer un cycle de

 Histoire de la Lyophilisation, lyophilisation –Paramétrer le cycle.
 Le(s) référentiels réglementaire(s) applicable(s),  LE LYOPHILISATEUR:
 LA LYOPHILISATION: • Les contrô les à effectuer avant, pendant et

après le cycle,
• Définitions et principes de la lyophilisation,
• Des phénomènes physiques caractéristiques,

• Les ensembles fonctionnels les organes, leur
rô le, leur caractéristiques et leur impact dans
• Les paramètres critiques à respecter et le
la lyophilisation,
paramètres de lyophilisation,
• (Étude de cas):Défaillances potentielles en
• Les différentes phases de la lyophilisation,
lyophilisation et impacts sur le produit,
• Les fonctions principales d’un lyophilisateur,
SERAIL
3 HISTOIRE DE LA LYOPHILISATION
LE REFERENTIEL APPLICABLE
LYOPHILISATEURS HAUTES
TECHNOLOGIES DEFINITIONS ET PRINCIPES
SERAIL PHENOMENES PHYSIQUES EN LYOPHILISATION
PRINCIPES LES PARAMETRES CRITIQUES A RESPECTER
DE LA LES DIFFERENTES PHASES ET ETATS ASSOCIES

LYOPHILISATION LES VERIFICATIONS A EFFECTUER
LE LYOPHILISATEUR DEVELOPPER UN CYCLE DE LYOPHILISATION
CAL 21
A.L.U.S
PRINCIPALES FONCTIONS DU LYOPHILISATEUR
4
DIFFERENTES CONSTRUCTIONS
LYOPHILISATEURS HAUTES
TECHNOLOGIES PROCESSUS DOCUMENTAIRE
SERAIL
PRINCIPES EXEMPLES D’INPLANTATION
DE LA
LYOPHILISATION
LE LYOPHILISATEUR
CAL 21
A.L.U.S
5 SERAIL SAS
Notre société
SERAIL SAS
31 route des Routis
60850 Le Coudray Saint Germer
GPS:
N 49° 24’ 27,00 ‘’
E 1° 49’ 58,00’’
UNE COUVERTURE GÉOGRAPHIQUE
GRACE À NOTRE PARTENAIRE INDIEN
PAR NOTRE IMPLANTATION

EN AMÉRIQUE DU NORD
CONCEPTION / MAINTENANCE
9 5,5 M€ DE CHIFFRE  Conception et Fabrication de
D’AFFAIRES lyophilisateurs,
 Conception et fabrication de systèmes
60% à L’export, automatiques,
40 % en France  Conception et fabrication d’unités
frigorifiques hybrides,
FORMATION  Conception de systèmes de traitement
 La lyophilisation, d’air et ambiance contrô lée (EREA),
 La validation des SI,  Réhabilitation des systèmes de
 La validation des procédés lyophilisation, d’unités de
réfrigération et traitement d’air, toutes
 Maitriser le risque et la criticité marques
VALIDATION
CONTRÔLE/MISE EN CONFORMITE
 Intégration ERP et Procédés
Industriels,  Chaines de mesures
 Gestion/Coordination des projets  Environnements contrô lés
d’intégration,
10 QUELQUES RÉ ALISATIONS
Des lyophilisateurs tous différents,
Adaptés au seul besoin du procédé
11
CARDINAL HEALTH 1 x CS 300-30

Pass through system fitted with Batch loader and Batch
unloader
GLAXO SMITHKLINE 1 x CS 400-60
Pass through system fitted with Shelf loader and Batch
unloader
GLAXO SMITHKLINE 4 x CS 500-31
Pass through system fitted with isolated pusher loading
system and shelf unloading system
CHEMI 1 x CS 400-15
CEVA PHILAXIA 2 x CS 200-16
12
NOVARTIS 2 x CS 200-20
Double door system fitted with Batchloader/Unloader
BAYER 3 x CS 200-20
Double door system fitted with Shelf Loader / Unloader

13
PHARMACIA 2 x CS 600-42
Double door system fitted with semi automatic tray
loader /unloader
BOEHRINGER INGELHEIM 1 x CS 550-51

Double door system, manual loading system
WYETH LEDERLE 3 x CS 550-51

Double door system fitted with shelf
loader/unloader

14
BAXTER 4 x CS 200-20
Single door system fitted with shelf
loader /unloader and Isolator
AKORN PHARMACEUTICALS 2 x CS 200-20

Double door with shelf
loader/unloader
VIRBAC 1 x CS 300-25
AUROBINDO 2 x CS 400-61
Single door system with internal subdoor fitted with semi automatic
loading / unloading system
STALLERGENES CS 150-6
2 x CS 15-1
15
HUMAN
1 x CS 100-13.5
N.I.B.S.C
1 x CS 100-6
CANGENE
1 x CS 40-4
N.I.B.S.C
1 x CS 15-0.7
SAPEX
2 x CS 10-0.8
B.P.L
1 x CS 10-0.5
CARDINAL HEALTH
1 x CS 80-8
HISTOIRE DE LA
16 LYOPHILISATION
Ses applications
17
HISTORIQUE
 Autrefois appelé cryodessiccation en raison de la phase
initiale de congélation.
 Le terme dessiccation signifie qu’on dessèche le produit
 et cryo signifie «froid» en grec.
 La cryodessiccation a é té inventé e en 1904 pas des physiciens français.
 Ce n’est qu’en 1943 que le professeur Alexander

Fleming proposa le terme lyophilisation, qui vient des
termes :
 luen ou solvant,
 philen ou ami, en grec.
 Développement : guerre 40-45 pour l’armée

américaine.
SES PRINCIPALES
18
APPLICATIONS
Antibiotiques
Hormones Vitamines
Lyophilisation
Plasma sanguin Enzymes
Sérums Vaccins
19
D’AUTRES APPLICATION
Poudre explosive
Barge Romaine
Alimentaire
Récupérations d’archives inondés

20
DÉFINITION DU PROCÉDÉ
Procédé de conservation d'une substance, d'un corps,
(produits alimentaires et pharmaceutiques, autres,…), consistant;
I. en une congélation rapide,
II. La déshydratation presque totale de la substance, (conservée
sous vide à la température ambiante et conservant ses
qualités et propriétés premières par simple addition d'eau)
 La lyophilisation est une combinaison du froid et du vide.
 Grâce au froid, on peut séparer des substances qui sont stables
dans les conditions normales.
 La lyophilisation permet d'isoler certains extraits organiques
fragiles, et de séparer des extraits végétaux.
LE RÉ FÉ RENTIEL
21 APPLICABLE
La réglementation Pharmaceutique a son mot à
dire
22
LE RÉFÉRENTIEL APPLICABLE
 ISO 13408-3:
 Aseptic Processing of Helth Care Products
 Part 3 - Lyophilization
 (Traitement aseptique des produits de santé

 Partie 3 – Lyophilisation)
 Tout comme:
 ISO 13408-4 / Clean In Place Technologies
 ISO 13408-5 / Sterilization In Place
23
LE RÉFÉRENTIEL APPLICABLE
!! SANS OUBLIER !!
 Le 21 CFR Part 11** (cGMP)

et
 L’ ANNEXE 11 (EU-GMP) [30-JUIN-2011]
POUR TOUT CE QUI CONCERNE L’INFORMATIQUE DE CONTRÔLE
COMMANDE
**: MAITRISE DE L’INTÉGRITÉ DES DONNÉES PROCESS

24 LE RÉFÉRENTIEL APPLICABLE
(LYOPHILISATEURS STÉRILISABLES)
 CODAP (Directive 97/23/CE):

 Acronyme pour identifier le code de « Construction des Appareils à
Pression non soumis à la flamme »
 Norme proposant des règles de conception, calcul, construction et
inspection pour les appareils soumis à la pression.
(Plus draconien qu’ASME, en termes de procédures, documentation,
notes de calcul et qualification des personnes)
 ASME (American Society of Mechanical Engineers):

 ASME est le principal développeur international de codes et de
normes liées à l'art, la science et la pratique de l'ingénierie
mécanique. A partir de l’émission de sa 1ère norme « Navires et
Cuves pression», en 1914
25 DÉ FINITIONS ET PRINCIPES
S’entendre sur des termes pour mieux
appréhender le procédé
26
DÉFINITIONS ET PRINCIPES
 CONGELATION:
 Phase de congélation contrô lée du mélange à lyophiliser,
 [LYOPHILISATION/DESSICATION/SECHAGE]
PRIMAIRE = SUBLIMATION:
 Phase de retrait de l’eau absorbée (molécules d’eau
composant le mélange à lyophiliser),
 [LYOPHILISATION/DESSICATION/SECHAGE]
SECONDAIRE = DESORBTION:
 Phase de retrait de l’eau adsorbée (molécules d’eau se
trouvant en surface externe et/ou interne du lyophilisat)
27 DÉFINITIONS ET PRINCIPES
 La lyophilisation, autrefois appelée cryodessiccation,
consiste à déshydrater un produit préalablement
congelé, par une phase de sublimation, puis
désorption.
 A noter : ce procédé a été inventé en 1906 par les français Arsène
d’Arsonval et F. Bordas au laboratoire de biophysique du Collège de
France à Paris.
1. On commence par congeler le produit liquide, pâ teux ou solide à
des températures de l’ordre de -20 °C à -80 °C.
2. On le soumet ensuite à une lyophilisation primaire

(sublimation). Cela permet de faire passer l'eau contenue dans
le produit directement de l'état solide à l’état gazeux.
28
3. On capture la vapeur d’eau ainsi produite, par
congélation, dans un condenseur.
4. Enfin, la lyophilisation secondaire (désorption) permet
d’extraire les molécules d’eau adsorbée (à la surface
des lyophilisats).
5. A la fin de ce cycle, le produit ne contient plus que 1% à
2% d’eau.
Ce qui permet de rendre le produit « stable » dans le
temps.
29
% Eau contenue
dans le mélange Séchage secondaire
Congélation Séchage primaire
100 0
ice Sublimation
Frozen interstitial
Liquide material
Ins.
Fluids Désorption
100
RMI RMI
Eau adsorbée
0
% de glace formée
Dans le piège, sous forme de glace
Liquide Solide Va p e u r Solide
CONGÉLATIO SUBLIMATION/
PIÉGEAGE
N DÉSORPTION
Procédé de lyophilisation
Produit en solution Produit Lyophilisé

(Lyophilisat)
P mbar
fusion
Solide Liquide
solidification
Condensation (en liquide)

Point triple
6
Vapeur
Condensation (en solide)
sublimation
0°C T (°C)
DIAGRAMME DU POINT TRIPLE DE L’EAU PURE

PRESSION
CONGÉLATION
≈ 218atm
CONDENSATION
GLACE
LIQUIDE
FONTE
1atm (≈1000 Pa)

Point VAPORISATION
DÉPOSITION Triple
0,00603atm (603 Pa) VAPEUR
SUBLIMATION:
Contournement du point triple
Température
0,0098 °C 100°C 374°C
(Apparition du 1er cristal de glace)
Diagramme des phases – Des valeurs caractéristiques

PHÉ NOMÈ NES PHYSIQUES
33 EN LYOPHILISATION
La SURFUSION
Le Phénomène de COLLAPSE
34
LA SURFUSION
 On place (en récipient) de l’eau pure dans un bain réfrigérant
en évitant tout mouvement,
 Si on applique un refroidissement lent, on peut conserver
l’état liquide jusqu’à environs (-10) °C ou brutalement elle va
se transformer en glace, après avoir remonté à la T°C normale
de solidification.
 Ce phénomène appelé SURFUSION, est un état de faux
équilibre : on dit que c’est un état métastable.
 Pour provoquer la solidification de l’eau:
 il suffit soit de l’agiter (ou même seulement de frapper
légèrement la paroi du récipient),
 soit d’introduire un petit cristal de la même substance (parfois
même d’une autre substance).
35 LA SURFUSION
3°C
0°C 0°C
-5°C
Là, il fait encore "chaud", 3°C, Surfusion! Il fait -5°C, l'eau est Quelques secondes plus tard, l'eau s'est
l'eau est bien sûr liquide. toujours liquide!... figée brutalement, la température est
remontée à 0°C, puis est redescendue plus
lentement, il fait -1°C ici...
UNE EXPÉRIENCE SIMPLE SUR CE PHÉNOMÈNE
LA SURFUSION
36
37 LA SURFUSION
Solidification classique
Refroidissement de l’eau très
T° Eau avec impuretés T° pure> SURFUSION
la T° peut descendre
Eau Liquide Eau Liquide jusqu’à -10°C, avant de remonter
À ≈ -1°C, ou proche de 0°C
Eau Liquide + Glace Eau Liquide + Glace

Fusion Fusion
Surfusion
Glace Glace
Durée (t) Durée (t)

38
LE PHÉNOMÈNE DE COLLAPSE
 Phénomène de fusion partielle, provoquant un
effondrement mécanique de la structure du gâ teau
« Lyophilisat », qui fait perdre au produit ainsi ses
propriétés de réhydratation et de stockage.
 Se produit si la T°C de l’eutectique (Teu) est
dépassée.
 Déterminée à partir de la T°C de transition
vitreuse (Tg) de laquelle elle est proche.
 Peut être évité, en prenant une marge de -5°C en
dessous de la Teu
39
LE PHÉNOMÈNE DE COLLAPSE
Observation microscopique du phénomène

40 LE PHÉNOMÈNE DE COLLAPSE
CAS 13 CAS DE CYCLE LYOPHILISATION CAS 2
CAS 3 Lesquels sont ‘’ BON’’

41 LE PHÉNOMÈNE DE COLLAPSE
!! LE RÉSULTAT APPARENT SUR LE PRODUIT !!
CAS 1 CAS 2
CAS 3
LES PARAMÈ TRES
42 CRITIQUES À RESPECTER
Le produit Formulé,
Le produit Lyophilisé,
Le choix des contenants
LES PARAMÈTRES CRITIQUES
43
À RESPECTER
PRODUIT FORMULÉ PRODUIT LYOPHILISÉ

CARACTÉRISTIQUES CARACTÉRISTIQUES
PHYSICO-CHIMIQUES DU PRODUIT LYOPHILISÉ
Ou
Ou
Paramètres produit (liquide/pâteux,..)
Critères d’acceptations du produit
• Param. 01, • Critère 01,
• Param. 02, • Critère 02,
• …… • ……
Donnée(s) d’entrée(s), Donnée(s) de sortie(s),

À prendre en compte dans le procédé Pour accepter le produit
44 Donnée(s) d’entrée(s), à prendre
en compte pour valider le procédé
LES PARAMÈ TRES  Les T° critiques, pour le produit,
CRITIQUES À dans les différentes phases?
RESPECTER
1. T° de Congélation:
 T° de solidification totale du
produit (en solution)
2. T° de Lyophilisation (1)
 T° de fusion commençante du
produit (en solution)
3. T° de Lyophilisation (2)
À déterminer au développement
Teu: T°C Eutectique produit,  T° de dénaturation du produit
(sec)
Tg: T°C de transition vitreuse du produit,
Tc: T°C de Collapse.
45
À RESPECTER
T° ÉTAGÈRE
T° Etagère
Congélation:  Pente de refroidissement des étagères
==> la vitesse de refroidissement des produits
T°
Durée
PRODUIT ==> la structure de la matrice de glace, donc les propriétés
du produit fini
==> la conduite des séquences de sublimation et
dessiccation secondaire
PARAMÈTRES CRITIQUES DU PRODUIT
• Vitesse de refroidissement  T° finale des étagères
• T° de solidification
==> la T° finale du produit
DURÉE
==> La durée du palier de congélation garantie la T°
finale de congélation pour l’ensemble de la charge.
46
À RESPECTER
Lyophilisation 1aire et 2aire:
T° Etagère
• T° Etagère ==> Impact

Durée
T°
PRODUIT
• Pression chambre sur la T° du produit; et donc
la durée de la lyophilisation
Pression Chambre
DURÉE
T° Condenseur ==> la durée du palier de lyophilisation 1 aire
garanti la sublimation de la glace de l’ensemble
de la charge
PARAMÈTRES CRITIQUES DU PRODUIT
• [Sublimation]: T° de fusion commençante
• [Desorption]: T° de dénaturation
==> la durée du palier de lyophilisation 2 aire
garanti l’obtention d’un taux d’humidité
résiduelle homogène, pour l’ensemble de la
charge
47
À RESPECTER
Paramètres Critiques
procédé
T° Etagère
T° Produit
« Pression » chambre
Vitesse de sublimation
Durée
Durée de sublimation
T° Piège Vitesse de dessiccation 2
Qualité du
Durée de dessiccation 2 Produit
Donnée(s) de sortie, à prendre
48 en compte pour valider le
procédé
CRITÈ RES
 A contrô ler après
D’ACCEPTATION DU
lyophilisation
PRODUIT LYOPHILISÉ
1. Aspect du gâ teau de
lyophilisation:
1. Structure / couleur /
uniformité / poids
2. Taux d’humidité
résiduelle
3. Temps de dissolution
4. Limpidité du produit
reconstitué
5. Absence d’impuretés
6. Et
7. Stabilité (court/long terme)
8. Stérilité (ex: Injectables)
49
DÉTERMINATION DE
L’HUMIDITÉ RELATIVE
 Calcul et résultants
 Calcul de l’humidité résiduelle
 (%) = ((B - C) / (B - A)) X (100)
 A est le poids du flacon vide.
 B moins A est le poids de
l’échantillon avant la détermination.
 B moins C est le poids équivalant à
l’humidité résiduelle de l’échantillon.
50 LE CHOIX DES CONTENANTS
LE FLACON DIT “MOULÉ”
 Fond plus épais et bombé vers l’intérieur
 Nécessite une durée de mise en
congélation plus importante, peut
s’atténuer par la mise en congélation au
moment du chargement??
 Nécessite une régulation de T° avec une
rampe de remonté “plus horizontale”
(lyophilisation 1aire et 2aire)
 Pas ou très peu de casse lors du bouchage
si système mal étalonné
51
LE CHOIX DES CONTENANTS
LE FLACON DIT “ETIRÉ”

 De fabrication plus fine et fond plat
 Meilleur conductivité thermique dans toutes les
phases (le profil T° est plus proche du profil T°
étagères) et améliore l’aspect cosmétique du
lyophilisat (gâ teau).
 Mais attention aux changement brutaux de T° sur
certains produits en phase de lyophilisation 1aire et
surtout 2aire
 De la casse verre à été constatés sur certains
constructeurs, au moment de la congélation et
surtout au moment du bouchage.
52
LE CHOIX DES CONTENANTS
LE PLATEAU
 Réalisé en matériaux très conducteur;
 Acier Inox de préférence (Compatibilité matière).
 Avec une épaisseur « très maitrisée »,
 En « très bon état » (Planéité),
 Avec un parfait état de surface (Contact
Produit)
53 LA LYOPHILISATION
Les différentes phases et états associés
PROCEDE TYPE (Rappel)
Td
+40
+20
Temps
-20 Tim
Tim
-40
Tcs
-60
RMI
Congélation Séchage primaire Séchage secondaire
% Initial water
content RM
100 0
ice Sublimation
Frozen interstitial
Liquide material
Ins.
Fluids Desorption
100
RMI RMI
Adsorbed “bound “water
% ice formed
0
DIAGRAMME TYPE DE LYOPHILISATION Vide test
LYO 1 LYO 2 LYO 3
Congélation sublimation désorption fin de cycle
40 120
30 1000 108
20
96
10
700 84
Température (°C)
0
72
Flux Vapeur (%)

-10
Vide (mb)
60
-20
48
-30 1
36
-40
0,1 24
-50
12
-60
0,01
-70 0
0 5 10 Temps (heures) 15 20 25
Vide Etagère T°C Produit T°C Condenseur T°C flux de vapeur
56 CONGÉ LATION PRODUIT
57
CONGÉLATION PRODUIT
LA CONGÉLATION DU PRODUIT
(ÉTAGÈRES)
 La congélation s’effectue à pression
atmosphérique.
 La T°C de congélation dépend du
produit (ou impuretés + eau pure)
 Environ 0°C, pour l’eau pure,
 Environs -21,3°C, pour de l’eau saturée de
NaCl (Chlorure de sodium),
Congélation Produit DETENTE DIRECTE avec 404A
Vase expansion
Chambre Condenseur
Surge tank
Compresseur
Heater
separator
Oil
control control
Condenseur à eau
Échangeur
59
 Deux types de congélation:
1. Congélation lente
(≈ 1,67°C/mn);
Création de gros cristaux.
2. Congélation rapide
 (≈ 100°C/mn);
Création de petits cristaux.
CONGELATION PRODUIT
États hautement instables
Phase de transition irréversible

Chaleur Spécifique
Phase de transition réversible
Refroidissement
rapide
e
Liquid
CRÉATION DE
PETITS CRISTAUX
i ement
Liquide refroid Refroid iss
brusquement progres
sif
Liquide
Vitreux
Brusque F
Tg cristallisation
ion
Devitrificat
CRÉATION DE
GROS CRISTAUX
Solide
vitreux Solide cristallin
Temperature
Transformation Fusion +
vitreuse Congélation
61
 LA CONGÉ LATION:
 Une T° de congélation variable représente une contrainte
de puissance frigorifique potentielle à ne pas négliger, car

ceci est prépondérant pour obtenir une solidification
homogène de la matière à lyophiliser.
 Plus la T° de congélation est basse, plus le procédé de
lyophilisation sera long, mais avec un résultat homogène,

dans le temps.
Trouver un compromis en l’homogénéité recherchée et la durée

totale de la lyophilisation.
TRAITEMENT
62 THERMIQUE
63
TRAITEMENT THERMIQUE
 Initialement le refroidissement du produit
était réalisé par le principe de la détente
directe (boucle de fluide frigorigène intégré
aux étagères), mais ce procédé a démontré des
faiblesses dans l’uniformité de la T°C de
chaque étagère voire au sein de la même
étagère.
 D’autre part le produit requiert un traitement

thermique pour sa recristallisation, ce qui est
techniquement compliqué avec ce principe.
64
 Le respect du profil de T°C produit
(étagères) est assuré par le contrô le de
la T°C du fluide caloporteur. C’est la
validation systématique d’un
« Mapping » qui permet d’établir le
profil.
 Une adaptation du débit des pompes de

recirculation et la mise en place de
dispositifs de réchauffement permet d’y
répondre.
65
o
TC
+40
+20
Temps
Zone de
-20 dévitrification t2
- 40
Tcs
Tg
Transformation
-60 vitreuse
Glass
formation
t1
LYOPHILISATION
66 PRIMAIRE
Sublimation,
Dessiccation primaire
67
LA LYOPHILISATION PRIMAIRE
OU SUBLIMATION
 Phase qui se déroule sans décongeler le
produit (connaissance de la T°
Eutectique du produit), avec une
pression partielle inférieure à la tension
de vapeur de la glace* (conditionnée
par la T°).
 Plus la T° est basse plus le vide devra
être bas.
*: ou vapeur saturante
68 LA LYOPHILISATION PRIMAIRE
OU SUBLIMATION (suite)
 Après abaissement de la pression dans
l’enceinte*, l’eau solide va passer à l’état
gazeux et s’éliminer progressivement
du produit. Au cours de la phase de
sublimation, on élimine “l’eau libre”,
c’est-à -dire l’eau de « mouillage » du
produit.
*: généralement 10-1mbar
LYOPHILISATION
69 SECONDAIRE
Désorption
70 LA LYOPHILISATION SECONDAIRE
OU DÉSORPTION
 Cette phase permet d’éliminer “l’eau

liée”, c’est-à -dire l’eau combinée à la
surface des substances par adsorption.
Cette lyophilisation secondaire nécessite
la recherche d’un vide plus poussé* que
dans la phase de lyophilisation primaire.
*: Généralement autour de 20 µbar.

71 LA LYOPHILISATION SECONDAIRE
 La durée de la lyophilisation 2aire ne peut être

obtenue que par expérience, car elle dépend:
 De la nature du produit,
 Le vide dans l’enceinte,
 La T° maximale admise par le produit (< T° de
dénaturation).
Au niveau de la lyophilisation secondaire, il ne faut pas
trop augmenter la température pour éviter les réactions
de Maillard.**
**: (http://fr.wikipedia.org/wiki/R%C3%A9action_de_Maillard)
OPTIMISATION DE LA
72 « CRYOPOMPE »
UN GAGE DE QUALITÉ DU PRODUIT LYOPHILISÉ
LA BASE DE L’OPTIMISATION DU CYCLE (COÛTS)
73 LA LYOPHILISATION PRIMAIRE
Pression de vapeur saturante:

T0 : température d'ébullition de la substance à une pression p0 donnée, en K
psat : pression de vapeur saturante, dans la même unité que p0
M : masse molaire de la substance, en kg/mol
Lv : chaleur latente de vaporisation de la substance, en J/kg
R : constante des gaz parfaits, égale à 8,31447 J/K/mol
T : température de la vapeur, en K
Pour l'eau, par exemple :

M = 0,018 kg/mol
Lv = 2,26×106 J/kg
p0 = 1013 mbar
T0 = 373 K
Pour un produit avec solvant eau:
Quelques valeurs: T° Pression de vapeur saturante

-60°C 0,001 mbar
-40°C 0,13 mbar
-20°C 1,03 mbar
0°C 6,10 mbar
20°C 23,4 mbar

TENSION DE VAPEUR DE LA GLACE
0
- 20
Température (°C)
- 40
Zone de travail en lyophilisation La tension de vapeur d’eau:

Freeze drying working area Elle ne peut intervenir que si la
- 60 pression développée par les
molécules d'eau présentes dans
- 70 l'atmosphère environnante est
- 75 inférieure à la tension de vapeur du
- 80 produit.
- 100
- 120
2 3 4 56789 2 3 4 56789 2 3 4 56789 2 3 4 56789 2 3 4 56789 2 3 4 56789
µb 0.01 0.1 1 10 100 1000 10000
mb 10 -5 10 -4 10 -3 10 -2 10 -1 1 10
Pressure / Pression
EFFICACITÉ DE LA
75
CRYOPOMPE
Température de la
Eutectique produit glace sur le
(Tg) Etagères / Température produitP = Pression ensemble condenseur
Chambre
Condenser HTF
- 20°C P1 632.9 µb T1 - 25°C 200 µb P2 72, µb T2 - 45°C

- 55°C
- 30°C P1 223,5 µb T1 - 35°C 80 µb P2 21 µb T2 – 55°C

- 65°C
P = Pression de l’ensemble dans la Q= K * S * (∆ T°C)

chambre
P1> P >P2
T1>T>T2
Relation entre la température de la glace (°C) et la tension de vapeur (µb)

CONTRÔ LE DU GRADIENT
76 DE PRESSION
PRESSURE GRADIENT REDUCING SYSTEM
(P.G.R.S)
77
CONTÔLE DU GRADIENT DE
PRESSION
 Le respect du profil de pression est obtenu par
introduction d’un gaz incondensable dans la
chambre (de sublimation).
 Cette introduction participe également, à
moindre échelle, aux transferts thermiques.
Les exigences utilisateurs, en matière de vitesse de

mise sous vide initial, ont également conduit les
fabricants de lyophilisateurs à adapter le débit des
pompes à vide (par adjonction de roots, par ex.)
PRESSURE GRADIENT
78
REDUCING SYSTEM
CHAMBRE
Condenseur
Condenseur
Air ou Azote
injection
Point unique d’injection

PRESSURE GRADIENT
79
Air ou Azote
REDUCING SYSTEM
injection
CHAMBRE Condenseur
Condenseur
Multiples Points d’Injection

VÉ RIFICATIONS À
80 EFFECTUER
Avant un cycle
Au cours d’un cycle
En fin de cycle, après déchargement
81
VÉRIFICATION AVANT UN
CYCLE
 É tat du joint de porte:
 Pas d’éraflures,
 Non sorti de son logement (gorge de joint),
 Non gonflé (si applicable au modèle).
Joint torique
Joint gonflable
82
CYCLE
Joint Gonflable
ZONE TECHNIQUE
Mur Zone blanche

Joint torique
83
CYCLE
 Pression dans la chambre:
 Atmosphérique,
 Absence d’affichage incohérent (ou inhabituel)?
 Statu des actionneurs:

 Pas de forçage de vanne, moteur,.. (vérifier la couleur
dans la supervision)
 Absence de défaut(s) alarme (clignotement
actionneurs/capteurs/sondes) ou message au
« bandeau » de la supervision.
84
CYCLE
VÉRIFICATION SUR
LES ÉTAGÈRES
Essentiellement avant un
cycle de CIP, vérifier la
position « Extended »
des étagères sur la
supervision,
Mais une vérification
visuelle de la position
des buses par rapport
aux étagères peut aussi
être menée.
85
VÉRIFICATION PENDANT UN
CYCLE
 Fluctuation des valeurs:
 Absence de fluctuation régulière des T°C,
 Absence de fluctuation avec grosse variation des
pressions,
 Apparition d’Alarmes/Défauts:
 Absence de défaut répétitifs qui !!disparaissent!!,
 Absence d’alarme répétées, surtout (T°C),
86
VÉRIFICATIONS AVANT UN
CYCLE
 À la fin du cycle (« Pas de fin de cycle »)
A. Vérifier que la chambre et le piège si
séparation sont à la pression atmosphérique,
 À la fin du cycle « Affichage fin de cycle »
A. Pression enceinte > salle (même quelques
Pascal) = dispositif d’ouverture bloqué.
 Après déchargement du lot, en fin de cycle,
A. Qu’il ne reste absolument rien sur les
étagères.
B. Pas de flacon cassé dans le fond.
C. Vérifier que le rapport ne comporte pas
d’alarme. Sinon investiguer.
87
COMPLÉMENT
D’INFORMATIONS
 Rapport de Lyophilisation/CIP/SIP:
 Impression du rapport sans « blanc » ou « Data/File Missing »
(cycle Lyo),
 Absence de résultat non conforme (cycle L.T., SIP),
Avant ouverture de la machine
 Après déchargement:
 Absence de flacon brisés sur les étagères ou dans le fond de la
chambre,
(le CIP n’enlèvera pas forcément les éclats de verre ou bouchons du
fond)
(Un vide ligne doit être possible)
88 LE LYOPHILISATEUR
Ses principales fonctions
89
LE LYOPHILISATEUR
SCHÉMA DE PRINCIPE DU CIRCUIT FRIGORIGÈNE
Circuit frigorigène
principal
Circuit
secondaire froid piège
Circuit secondaire étagères Chauffage (régulation T° étagères)
Production de froid
90
LE LYOPHILISATEUR
Il faut décomposer le lyophilisateur (et sont système
de chargement en fonctions simples auxquelles sont
associés
 Des ensembles fonctionnels
 Constitués d’organes
(actionneurs/capteurs/instruments,..)
 De l’application de contrô le commande constituée
 De contrô le de procédé,
 De pilotage du procédé (supervision)
Assimilons les fonctions aux étapes du procédé dans

un 1er temps
FONCTIONS PRINCIPALES DU
91 LYOPHILISATEUR
(CYCLE(S))
CYCLES DE
CYCLES DE PREPARATION LYOPHILISATION
NETTOYAGE EN PLACE (NEP) CHARGEMENT
CONGELATION
STERILISATION EN PLACE
(SEP) REFROID. PIEGE
VERIFICATION ETANCHEITE EVACUATION

(LT)
LYOPHILISATION 1aire
LYOPHILISATION 2aire
CASSE VIDE/(Bouchage)
RECHAUFFEMENT
DEGIVRAGE DECHARGEMENT
SES FONCTIONS
92 PRINCIPALES
Pour la mise en œuvre du procédé
93
SES FONCTIONS PRINCIPALES
LE CHARGEMENT
 Doit être procéduré.
 La répartition de la charge est une des
condition de l’homogénéité du
« Gâ teau », s’il représente un critère
d’acceptation (exigence client).
 Répartir la charge sur la surface “Utile” des
étagères
 Tenir compte du “Gradient de T°” (entre les
étagères)
94
LE CHARGEMENT (SUITE)
 Veiller à la surface d’appuis des contenant, par
rapport à la surface d’échange
 Matériaux conducteur (thermique)
 Planéité des plateaux/étagère
 Planéité des étagères (déformation dans le temps)
 Ê tre extrêmement vigilant sur les points d’appuis des
flacons,
 Ê tre rigoureux dans la procédure de stockage des
“Talons” d’appui installés lors du chargement du
lyophilisateurs
 Privilégier les espaceurs
95
LE CHARGEMENT (SUITE)
 Connaitre la répartition de la
température sur les étagères > d’une
étagère à l’autre
 Effectuer un “Mapping” ou cartographie de
la chambre, sur toute la gamme de T°
(négative),
 Ne pas utiliser les étagères présentant un
écart (> à 5°C), avec la moyenne des
températures relevées au cours des
“Mapping”
CHARGEMENT/
DECHARGEMENT
MANUEL
Plateaux
Pousseur amovible
rapide
Vis mère de poussée
Guide du système de
chargement / déchargement
Roulettes Ib-003
DISPOSITIF DE
CHARGEMENT/DECHARGEMENT SEMI
AUTO
Chariot
Lyophilisateur Rack
Table de travail
Machine de remplissage
des plateaux
Ib-005
SYSTÈME SEMI AUTOMATIQUE
CHARIOT CHARGEMENT/DECHARGEMENT
100 ACCUMULATEUR
REMPLISSEUSE
CONVOYEUR
ENCAPSULEUSE 2
ENCAPSULEUSE 1
Position parking CLASSE A

CHARIOT DE
TRANSFERT
LYO.1 LYO.2
PORTE PIZZA LYOPHILISATEUR

(LYO)
CHARGEMENT
CHARGEMENT
CONVOYEUR
CHARIOT DE TRANSFERT ET DE CHARGEMENT
SCHÉMA CLASSIQUE POUR
102
MAPPING
T°2 T°4
T°5
T°1 T°3
5 sondes par Pour chaque phase du

étagère cycle, cartographier les
points les plus chauds et
les points les plus froids.
a
2a
103
LA CONGÉLATION DU
PRODUIT(ÉTAGÈRES)
 La congélation s’effectue à pression
atmosphérique.
 La congélation dépend du produit (ou
impuretés + eau pure)
 Environ 0°C, pour l’eau pure
 Environs -21,3°C, pour de l’eau saturée de
NaCl (Chlorure de sodium)
SES FONCTIONS
104
PRINCIPALES
Deux types de
congélation:
1. Congélation lente
(≈ 1,67°C/mn);
Création de gros cristaux.
2. Congélation rapide
(≈ 100°C/mn);
Création de petits cristaux.
105
 La congélation:
 Une T° de congélation variable représente une contrainte
de puissance frigorifique potentielle à ne pas négliger, car

ceci est prépondérant pour obtenir une solidification
homogène de la matière à lyophiliser.
 Plus la T° de congélation est basse, plus le procédé de
lyophilisation sera long, mais avec un résultat homogène,

dans le temps.
Trouver un compromis en l’homogénéité recherchée et la durée

totale de la lyophilisation.
UNIFLUID
®
VE
Proportional
Proportional valve
PT
PT valve
CH PG
Ex1
PV PV
CP CP
SERAIL
SCADA
HE
CASCADE LN2 BACKUP
-72°c
LN2
Ex2 Ex2
CC H2O CC
GN2
CM CM
107
Fonction du piège
 Le piège constitue une surface d’échange
chargé de récupérer la vapeur d’eau
(humidité) et de la piéger, sous forme de glace.
 Par construction, la capacité théorique de
glace, représente ≈ 80% de la possibilité de
captation.
 La capacité est également due à la puissance
frigorifique (et à l’efficacité de la maintenance
du groupe).
108
Fonction du piège (Suite)
 L’énergie thermique du piège, s’obtient
par deux principaux procédés de
“production de froid”:
 É nergie frigorifique par détente directe
 C’est la détente du fluide frigo du groupe froid,
qui passe dans le(s) serpentin(s)
 É nergie frigorifique transportée par fluide
caloporteur
 Circuit silicone “presque commun” à celui des
étagères
109
Fonction du piège (Suite)

 L’énergie thermique du piège peut
être également fournie par une
source d’azote liquide
 Le plus souvent pour des produit sur
une base d’Ethanol.
110
Les caractéristiques du piège
 Sa capacité de “Piégeage” est l’une des
caractéristiques de dimensionnement du
lyophilisateur
 Les données à prendre en compte:
 Le flux évaporatoire maximum admissible (en
Kg/h).
 La T° maximum du piège, dans ces conditions.
 La charge maximum de glace supportable (Kg).
 La T° minimale pouvant être atteinte en fin
d’opération de piégeage.
UNIFLUID
®
VE
REFROIDISSEMENT CONDENSEUR
Proportional
Proportional valve
PT
PT valve
CH PG
Ex1
PV PV
CP CP
SERAIL
SCADA
HE
CASCADE LN2 BACKUP
-72°c
LN2
Ex2 Ex2
CC H2O CC
GN2
CM CM
112
L’Evacuation (descente/maintien du vide)
 Lors de la descente en vide, s’assurer que la
congélation est presque effective (T° entrée
étagères ≈ T° Consigne congélation)
 L’air présent assure la conduction thermique entre
les étagères et le produit
 Si la pression dans la chambre est trop proche de la
dessiccation le gradient de T° entre le produit et la
T° étagère est élevé, donc homogénéité du produit
final non garantie.
113
 La chambre de lyophilisation est
descendu et maintenue à une pression
de l’ordre:
 De 100 à 200 µbar (en lyophilisation 1aire)
 10 à 30 µbar (en lyophilisation 2aire),
Ce qui permet au système de capter les
vapeur d’eau du produit congelé
114
 La performance de ces deux principales
phases de la lyophilisation est conditionnée
par:
 La puissance et la technologie du groupe de vide,
 La qualité de l’étanchéité dans l’enceinte du
lyophilisateur,
115
 Pour réussir la lyophilisation et avoir un
produit fini homogène, la capacité de mise
sous vide est importante.
 Vérifier :
 Régulièrement, les performance de mise sous vide
de l’installation,
 L’étanchéité de l’enceinte de lyophilisation, avant
chaque lyophilisation.
116
Le vide et les tests d’étanchéité
 L’expérience montre que la plupart des
incidents en lyophilisation, peuvent provenir
d’un défaut soudain d’étanchéité.
 Ces phénomènes ont souvent pour origine
l’épreuve de stérilisation, qui soumet
l’enceinte à des contraintes mécaniques:
 Provoquées par le vide
 Et les gros écarts de température
117
Le vide et les tests d’étanchéité (suite)
 Un test d’étanchéité après une phase de
stérilisation est le moment le plus propice, car
l’enceinte a été soumise aux fortes contraintes
qui peuvent révéler des fuites éventuelles
(Worst case).
118
Le vide et les tests d’étanchéité (suite)
 Les conditions initiales:
 Cuve et condenseur à T° constante et sec(s),
après stérilisation
1. Mise sous vide de la cuve jusqu’à 10-1 mbar*
2. Après ¼ heure de stabilisation (isolation cuve),
mesure de t1 et p1
3. Après ½ heure environ, mesure de p2
*: (ou valeur utilisée régulièrement en

lyophilisation 1aire)
CONTRÔLE DE VIDE A UN ETAGE
119
10 / 100 µb
10-2 /10-1 mb
10-1 / 1 mb
100 /1000 µb
Bypass
To lyophilizer From distributor

manifold
CONTRÔLE DE VIDE A DEUX ETAGES
120
10 / 100 µb
10-2 /10-1 mb
10-1 / 1 mb
100 /1000 µb
Bypass

manifold
CONTRÖLE DE VIDE REGULE PAR VANNE ASSERVIE
121
10-3 /10 mb
Bypass

manifold
SKID SYSTÈME DE VIDE
122
123
Le circuit de chauffage
 Commun au circuit de refroidissement
de la boucle de fluide caloporteur, qui
alimente les étagères du lyophilisateur.
 Dans lequel est monté un système de

chauffage, par résistantes plongées
dans le fluide.
124
Le circuit de chauffage (suite)
 Son rô le est de réguler la température à
l’entrée des étagères, en fonction de la
température mesurée à la sortie (si
sonde de sortie prévue).
 Il est actif essentiellement dans les

phases de lyophilisation (sublimation et
désorption).
UNIFLUID
®
VE
CHAUFFAGE/REGULATION ETAGERES
Proportional
Proportional valve
PT
PT valve
CH PG
Ex1
PV PV
CP CP
SERAIL
SCADA
HE
CASCADE LN2 BACKUP
-72°c
LN2
Ex2 Ex2
CC H2O CC
GN2
CM CM
126
Le bouchage
 É tape requise pour le bouchage des
flacons, après le cycle complet de
lyophilisation (sublimation et
désorption),
 Se réalise par la compression des

étagères et des flacons, ce qui nécessite
une planéité optimale des étagères et un
chargement avec une répartition des
flacons homogène.
127
Le bouchage (suite)
 Réalisé au moyen de systèmes:
 Dit par vérin à vis,
 Ou par vérin hydraulique
 Pour un bouchage conventionnel « vérin
entrant ».
 Ou réalisé par bouchage dit « à vérin sortant ».
BOUCHAGE CONVENTIONNEL PAR VERIN PENETRANT
128
VERIN SOUFFLET STERILE
INOX
PISTON
PLAQUE DE
BOUCHAGE
BOUCHAGE CONVENTIONNEL PAR VERIN PENETRANT
129
VERIN SORTANT
130
Soufflet
Bellows
Verin bouchage
Stoppering jack
Porte
Door
Etagere Enceinte
Shelves Chamber
SES FONCTIONS
131
ANNEXES
Pour garantir la qualité de mise en oeuvre
132
SES FONCTIONS ANNEXES
Filtration des fluides
 Assurer la filtration des fluides nobles;
 Vapeur,
 Azote,
 Air process,
En contact direct avec le produit ou
indirectement pour la vapeur, mais
garantissant l’intégrité de la chambre,
après stérilisation.
SIP WITH MANUAL ITIP (WIP)
Côté Côté non

Stérile Stérile
Cartouche
filtrante
Corps du filtre
Vanne à
Diaphragme Vanne à
boule
Alim Eau
LYOPHILISATEUR VAPEUR PURE
WIT (2bar)
AZOTE
AIR PROCESS
Purge vapeur
SIP WITH AUTOMATIC ITIP (WIP)
PLC
Côté Côté non

Stérile P Stérile
Cartouche
filtrante
Corps du filtre
Vanne à
Diaphragme
Vanne à
boule
Alim. Eau
WIT (2bar) VAPEUR PURE
LYOPHILISATEUR AZOTE
AIR PROCESS
Purge Vapeur
DUAL FILTER ARRANGEMENT WITH MANUAL ITIP (WIP)
Côté Vanne à Diaphragme manuelle

Côté non
Stérile Stérile
Cartouche
filtrante
Corps du filtre
Vanne à
Diaphragme Vanne à
boule
WFI WFI
VAPEUR PURE
AIR PROCESS
Purge vapeur
DUAL FILTER ARRANGEMENT with MANUAL ITIP (WIP)
Ih-007
DUAL FILTER ARRANGEMENT WITH AUTOMATIC ITIP (WIP)
PLC
Coté Coté non

Stérile P P Stérile
Cartouche Filtrante
Corp du filtre
Vanne à
Diaphragme auto Vanne à boule
WFI WFI
VAPEUR PURE
AIR PROCESS
Purge vapeur
138
Nettoyage en place (NEP/CIP)

 Permet le nettoyage de la chambre
après déchargement du produit et le
dégivrage du piège (évacuation de la
glace), qui pour certains
lyophilisateurs, se fait pendant le
déchargement du produit (isolation
de la chambre par vanne papillon).
139
Nettoyage en place (NEP/CIP) (suite)
 Réalisé à l’eau surchauffée dans certains
cas, mais avec de l’eau de qualité (EPU ou
WFI),
 Opération importante destinée à éliminer
toutes les impuretés présentes dans la
chambre,
 Le nettoyage est réalisé avant la phase de
stérilisation ou « sanitisation » à l’eau
(WFI) surchauffée.
AIR N2 VAPEUR
C.I.P.
W.F.I.
FILTRATION RINCAGE INITIAL
DISQUE DE DISQUE DE
RUPTURE RUPTURE PT
CONDENSEUR
180 OU SYSTEME FIXE

POMPE DE
RECIRCULATION
DECONTAMINATION
POMPE ANNEAUX LIQUIDES

CIP DETAIL
AIR N2 STEAM
C.I.P.
W.F.I.
FILTRATION ACCUMULATION
RUPTURE DISC RUPTURE DISC

PT
CONDENSEUR
180° OU FIXE
POMPE DE
RECIRCULATION
DECONTAMINATION

CIP DETAIL
AIR N2 STEAM
C.I.P.
W.F.I.
FILTRATION RECIRCULATION

PT
CONDENSEUR
POMPE DE
RECIRCULATION
DECONTAMINATION

AIR N2 STEAM
C.I.P.
W.F.I.
FILTRATION RINCAGE FINAL

PT
CONDENSEUR
POMPE DE
RECIRCULATION
DECONTAMINATION

AIR N2 STEAM
C.I.P.
W.F.I.
FILTRATION PRE SECHAGE

PT
CONDENSEUR
POMPE DE
RECIRCULATION
DECONTAMINATION

145
Stérilisation en place (SEP/SIP)
 Permet de décontaminer et stériliser les
surfaces internes du lyophilisateur, en contact
avec le produit ou ses composants.
 Fonctionne sur la base d’un cycle alternant:
 Mise sous vide,
 Injection de vapeur jusqu’à une pression interne
liée à la température requise pour stériliser,
 Maintien d’une pression (Palier) de la vapeur
injectée.
AIR N2 STEAM
TE TE
FILTERS
S.I.P.
EVACUATION (100 mbar)
PT
CONDENSEUR
TE TE
TE
DRAIN
POMPE A ANNEAUX LIQUIDES
DRAIN
AIR N2 STEAM
S.I.P.
FILTERS  Filtres de Stérilisation
 CIP Colonnes de
stérilisation
PT
CONDENSEUR
WIT port WIT port
WIT port WIT port

DRAIN
Pompe anneaux liquides
DRAIN
AIR N2 STEAM
S.I.P.
FILTERS
EVACUATION (100
mbar)
PT
CONDENSEUR
TE TE
TE
DRAIN Pompe anneaux liquides
DRAIN
S.I.P.
AIR N2 STEAM
FILTERS STERILISATION
PT
CONDENSEUR
TE TE
TE
DRAIN Pompe anneaux liquides

AIR N2 STEAM
S.I.P.
FILTERS SECHAGE FILTRES
PT
CONDENSEUR
TE TE
TE
DRAIN
AIR N2 STEAM
S.I.P.
FILTERS
SECHAGE CHAMBRE et
CONDENSEUR
Evacuation à 80 mbar
PT
CONDENSEUR
TE TE
TE
DRAIN
AIR N2 STEAM
S.I.P.
FILTERS REFROIDISSEMENT
PT
CONDENSEUR
TE TE
TE

ECHANGEUR
DRAIN
153
Le Contrôle commande
 Constitué d’une partie opérative;
 Actionneurs (vannes, pompes, vérins,..)
 Capteurs (de proximité, de pression,..)
 De sondes (T°C, Pr, Niveau,…)
 De l’alimentation électrique;
 De puissance (pour alimenter les moteurs et
réchauffeurs,.. et l’informatique de supervision),
 De commande (pour alimenter l’automatisme et les
interfaces,..)
154
Le Contrôle commande (Suite)
 Constitué de l’informatique industrielle
(API, IHM,..), constituant pour
l’essentiel l’automatisme de contrô le et
pilotage du procédé
 De l’informatique de supervision et
enregistrement des données du
procédé.
ARCHITECTURE:
ARCHITECTURE: EX
EX 11
PMS
level
Ethernet
PC Supervisor PC Maintenance
SCADA
level
Controlnet
Modbus
Local
PLC I/O
level
Remote
I/O
Drive
I/O
DIFFÉ RENTES
156 CONSTRUCTIONS
À chaque besoin correspond un type de
lyophilisateur
CHAMBRE
PARALLELIPEDIQUE
CHAMBRE
PARALLELIPEDIQUE
MANIFOLD RENFORCEMENTS EN
D’ETAGERES INOX 304L
PIQUAGES
SYSTEME DE
REFROIDISSEMENT
POST SIP
CHAMBRE
PARALLELIPEDIQUE
VENTOUSE
VANNE
SEPARATION
ETAGERES
PORTE A DOUBLE GOND
MARTEAUX
FERMETURES
JOINT GONFLABLE
JOINT TORIQUE
CHAMBRE CYLINDRIQUE
SYSTEME CIP ROTATIF
PORTE A DOUBLE GONDS

MANIFOLD
EXTERIEUR
PIQUAGE
CAPTEURS
ETAGERES
CHAMBRE CYLINDRIQUE
SYSTEME CIP ROTATIF
MANIFOLD
EXTERIEUR
HUBLOT
PULVERISATION
STRUCTURE
CHAMBRE CYLINDRIQUE
UNE REALISATION TRES PERSONALISEE
CONDENSEUR
SONDES
VANNE DE
SEPARATION
HUBLOT
CHASSIS
J-012
165 PROCESSUS DOCUMENTAIRE
Définir le besoin
METTRE EN PLACE UNE
STRATÉGIE
 Maitriser le procédé de
lyophilisation (produit de qualité
reproductible), c’est:
 Des étapes définies en cohérence
avec le lyophilisateur à concevoir
pour le(s) produits à lyophiliser,
 Des étapes du projet, encadrées par
un processus documentaire maitrisé.
DÉFINIR LE BESOIN
 Définir les exigences produit;
 Paramètres critiques du produit
(eutectique),
 Nature du produit,
 Format(s) de conditionnement,…
 Exigences de capacité de production;
 Exigences de performances du
lyophilisateur; (% rendement, taux
d’exploitation,..)
DÉFINIR LE BESOIN
 Définir les contraintes d’évolution
du lyophilisateur et ses ensembles
fonctionnels;
 Implantation(s) bâ timent(s),
 Caractéristiques (minimales) des
utilités requises pour le
fonctionnement optimal du
lyophilisateur;
 Eau, vapeur, Air (tech., process,), N²,….
DEFINIR ET VALIDER LE
BESOIN
 Tous ces éléments sont:
 Nécessaires pour la conception de la machine,
 Des critères qualitatifs et quantitatifs dont vous
fixerez les plages admises (QO) et vous validerez dans
le phase de validation du procédé.
La justesse et la clarté du cahier des charges
conditionne:
 La réussite du projet d’intégration de la machine,
 Mais la maitrise de la qualité du produit, par la
reproductibilité du procédé.
DÉFINIR LE BESOIN
Il est essentiel d’impliquer le constructeur dans
la validation du cahier des charges.
Pour ne pas subir le système et mal contrô ler le

procédé.
EVENTS DOCUMENTATIONS
UN DEROULEMENT
DEFINITION DU BESOIN S.B.U./U.R.S. (LYOCALC)
LOGIQUE
COMMANDE A.R. (F.S.)
CONCEPTION D.Q. (S.D.S.)

CONSTRUCTION M.Q.C.F.
LÉGENDE: MONTAGE / ASSEMBLAGE Pre I.Q.
S.B.U./U.R.S.: Expression du besoin,
A.R./F.S.: Réponse technique au besoin, TESTS / VERIFICATIONS Fct. Pre O.Q.
D.Q./S.D.S.: Eléments matériels et logiciels 1ère PHASE D’APPRENTISSAGE: (Découverte du système)

de la solution,
F.A.T. (RECEPTION FOURNISSEUR) F.A.T. (Report)**
M.Q.C.F.: Eléments de construction du
lyophilisateur, SITE ASSEMBLY I.Q./O.Q. Protocols conception
P.R / C.C.: Gestion de la revalidation 2ème PHASE D’APPRENTISSAGE: (Maitrise des ensembles fonctionnels)
périodique et contrôle du changement
(Maintient en état validé). S.A.T. S.A.T. (Report)**
QUALIFICATION (IQ/OQ capitalisation)** I.Q./O.Q. (Reports)
3ème PHASE: (Maitrise du couple Produit/Lyophilisateur)
VALIDATION PROCEDE P.Q./P.V. (Report)
EXPLOITATION / MAINTENANCE P.R. & C.C. (Management)

172
CHARGEMENT
LYO
173
ACCUMULATION DES FLACONS
2 1 0 4 3
174
2 1 0 4 3
2 1 0 4 3
176
2 1 0 4 3
177
2 1 0 4 3
178
2 1 0 4 3
179
2 1 0 4 3

CONVOYEUR POUSSOIR
180
181
ACCUMULATEUR
REMPLISSEUSE
CONVOYEUR ENCAPSULEUSE 2
ENCAPSULEUSE 1
ETAGERE REMPLIE CLASSE A

TRANSFER
CART
LYO.1 LYO.2
CHARGEMENT
CHARGEMENT
PORTE PIZZA Lyophilisateur
(LYO)
CONVOYEUR
182
Ouverture de la porte et arrimage du chariot de transfert
2 1 0 4 3
Ouverture de la porte et arrimage du chariot de transfert
Ib-019
184
LYO CHARGEMENT ETAGERE
2 1 0 4 3
185
2 1 0 4 3
Ib-024
PRÊT POUR ETAGERE

SUIVANTE
187
CHARIOT
CHARIOT
CHARGEMENT/DECHARGEMENT
CHARGEMENT/DECHARGEMENT
188
CONVOYEUR FLUX LAMINAIRE CHARIOT DE TRANFERT

189
DECHARGEMENT
LYO
Déchargement étagère
2 1 0 4 3
191
Déchargement étagère et
fermeture porte Pizza.
2 1 0 4 3
192
Transferts des flacons vers encapsuleuse
2 1 0 4 3
193
Transferts des flacons vers encapsuleuse
2 1 0 4 3
Système « NAVETTE »
LYO DECHARGEMENT ETAGERE
2 1 0 4 3
194
195
DECROCHAGE ET FERMETURE PORTE
2 1 0 4 3
Transfert du chariot de
déchargement vers la table
Transfert des flacons de la table vers la zone d’encapsulation
2 1 0 4 3
197
CHARGEMENT
AUTOMATIQUE HAUTE
VITESSE
SYSTEME DE CHARGEMENT RAPIDE
199
200
201
202
SYSTEME
SYSTEME DE
DE CHARGEMENT
CHARGEMENT RAPIDE
RAPIDE
203
204
SYSTEME
SYSTEME DE
DE CHARGEMENT
CHARGEMENT RAPIDE
RAPIDE
205
DÉ VELOPPER UN CYCLE
206 DE LYOPHILISATION
Connaitre les caractéristiques du
lyophilisateur
CONNAITRE LES
207
CARACTÉRISTIQUES DU
LYOPHILISATEUR
La maitrise des caractéristiques de
fonctionnement et les performances du
lyophilisateur.
 Cartographie de l’enceinte de lyophilisation
 Les zones les +/- froides
 Les gradients de T°
 Pour chaque étagère,
 Entre étagères et plus particulièrement entre les zones
d’entrée et sortie, du fluide caloporteur.
CONNAITRE LES
208
LYOPHILISATEUR
La maitrise des caractéristiques de
lyophilisateur (suite).
 La puissance calorifique utile du groupe
frigorifique
 Par des essais (Worst case), préalablement définis et
programmés (Qualification/Maintien en état validé).
 Plan de maintenance rigoureux du groupe froid.
 Procédure d’optimisation de la distribution de froid
(historique de maintenance).
CONNAITRE LES
209
LYOPHILISATEUR
 La maitrise des caractéristiques de
lyophilisateur (suite).
 Les performances de production de “vide”
 Par des essais du groupe (Worst case),
préalablement définis et programmés
(Qualification/Maintien en état validé).
 Plan de maintenance rigoureux du groupe.
 “Leak test” réguliers dans les conditions les +
défavorables.
CONNAITRE LES
CARACTÉ RISTIQUES DU
210 PRODUIT
C’est d’abord connaitre son comportement
pendant les changements de température
CONNAITRE LES
211
PRODUIT
 La maitrise des caractéristiques du produit
 Déterminer le comportement thermique et les
températures critiques du produit, au moyen
d’Analyses Thermiques Différentielles*
 Comportement du produit à la congélation
 T° Eutectique (“qui fond facilement« ). Ce terme a donc
d'abord servir à désigner les mélanges de solides dont la
fusion se produisait à une température inférieure à la
température de fusion des constituants initiaux du mélange
(température de solidification totale ou de fusion
commençante)
*: L’ATD a été imaginée par Roberts-Austen en 1899. Le principe de cette méthode
consiste à suivre l’évolution de la différence de température (D T) entre l’échantillon
étudié et un corps témoin inerte, c’est-à -dire dépourvu d’effets thermiques dans le
domaine de température étudié.
212
CONNAITRE LES
CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
 La maitrise des caractéristiques du
produit (suite)
 Déterminer les données et T° critiques du produit
 Vitesse de congélation (en phase de congélation)
 T° de solidification totale (en phase de congélation)
 T° de fusion commençante (en phase de lyophilisation
1aire)
 T° de dénaturation du produit (en phase de
lyophilisation 2aire)
 perte des propriétés physico-chimiques
 Perte de la solubilité
213
CONNAITRE LES CARACTÉRISTIQUES
DU PRODUIT
 Il faut absolument construire le profil de la courbe de T° du
T°
produit.
40
MISE SOUS VIDE
30
CHARGEMENT DÉCHARGEMENT
T° de dénaturation
20
Vi t
es
10
se
de
0
co
ng
Profil courbe produit (spectre borné)

-10
é
lat
ion
-20
-30
T° de solidification totale T° de fusion commençante
-40
-50
-60
CONGÉLATION DESSICCATION 1AIRE DESSICCATION 2AIRE Temps
-70
214
DÉFINIR LE CYCLE DE
LYOPHILISATION
 Reproduire le même profil de lyophilisation à
chaque cycle….
 Faut pas rêver…..
 Le profil dépend de facteurs très difficilement
maitrisables
 Positionnement des sondes dans le(s) flacon(s)
 Fixation aléatoire?
 Position des flacons sondes sur les étagères
 Respect des conditions de chargement des produits
 Quantité, distribution des flacons, etc…
215
LYOPHILISATION
 É tablir un spectre de profil de
température du produit:
 Flacons témoins préalablement
disposés aux zones extrêmes de
l’enceinte (spécifiées par mapping de
T°)
 É tablir un profil moyen avec des
profils
 Mini > T° la plus basse enregistrée
 Maxi > T° la plus haute enregistrée
216
LYOPHILISATION
 La courbe de T° du cycle, à l’intérieur du
spectre*, pourra constituer le 1er critère
d’acceptation du lot.
 Dans le cas d’un dépassement (plus positif
que négatif), une analyse de l’ordre de
grandeur de la durée du dépassement par
rapport à la durée de la phase en cours,
pourra constituer un 2ème critère
d’acceptation du lot.
*: Tenir compte des tolérances liées au lyophilisateur
217
LYOPHILISATION
 Et construire le profil du cycle, permettant de valider le
produit (pour un lyophilisateur)
T° mbar
40 1100
MISE SOUS VIDE
30
CHARGEMENT DÉCHARGEMENT
20 900
10
0 700
Profil courbe T° étagères
-10
-20 500
-30
-40 300
Profil courbe Pression
-50
-60 100
CONGÉLATION LYOPHILISATION 1AIRE LYOPHILISATION 2AIRE Temps
-70 0
218
LYOPHILISATION
 L’acceptation du lot doit être d’abord être faite à
partir des courbes de cycle, issues des points de
données du système.
 La courbe de T° du produit sera utilisée comme
un critère d’acceptation, si les données du
systèmes:
 T° étagères
 T° Piège
 Pression enceinte,
fournissent des points qui sortent des bornes de la “courbe
type bornée”.
219
LYOPHILISATION
 En conclusion:
1. Fixer le profil de fonctionnement du
lyophilisateur:
 T°C (étagères, piège)
 Pression enceinte (chambre)
2. Obtenir et/ou définir les caractéristiques du

produit:
 Vitesse de congélation,
 T° de solidification totale,
 T° de fusion commençante
 T° de dénaturation (impact sur solubilité, propriétés)
220
LYOPHILISATION
 Bien que l’analyse thermique différentielle,
ou l’étude de résistivité du produit peuvent
donner une indication de la zone des
températures dans laquelle se situera le
traitement, elle ne tiennent pas compte des
phénomène très importants se produisant
lors de la congélation, ce qui peut conduire
à des valeurs aberrantes lors de la
transposition industrielle.
221
LYOPHILISATION
 Une suggestion pour déterminer les
paramètres de base d’un cycle, de manière
empirique, mais qui par expérience est plus
réaliste, applicable dans la majorité des cas,
même si rien ne remplace une étude plus
poussée.
L’optimisation = la maitrise
Ceci nécessite que la régulation soit de qualité
et les chaines de mesure étalonnées.
222
LYOPHILISATION
 Patience et observation??; si OK, poursuivre
1. Congeler le produit en dessous de sa
température de congélation totale
 (ex: -50°C)
2. Alors que le piège est froid, mettre l’enceinte

sous un vide inférieur à 100 µbar
3. Procéder (manuellement pour pouvoir
observer) à une remontée de la T° des étagères
avec une rampe très légère
 (ex: 0,5°C/mn)
La T° devra être remontée jusqu’à l’apparition de petites
bulles à la base du flacon (ex: -25°C)
223
LYOPHILISATION
 La congélation est la phase primordiale
qui conditionne:
 La cristallisation,
 l’apparition d’une peau en surface,
difficilement soluble, lors de la
reconstitution,
 Le phénomène de collapse (fusion partielle
apparaissant entre la phase de sublimation
et la lyophilisation 2aire
224
LYOPHILISATION
 Par mesure de sécurité et pour tenir compte
du facteur d’appréciation, enregistrer
comme T° de fusion commençante, 5°C en
dessous, de la T° à laquelle les bulles
apparaissent (pt 3 présentation 104)
 (ex: -25°C -5°C = -30°C)
 La T° de congélation totale
 Par définition dépendante de la T° de fusion, par
expérience, un écart de 5°C, en dessous de la T°C
de fusion commençante est suffisant
 (ex: -35°C)
225
LYOPHILISATION
 En phase de dessiccation 2aire il est nécessaire
de connaitre la T°C de dénaturation, qui est:
 Fournie par le concepteur de la formule
 Déterminée par des analyse au laboratoire
 Afin de contrô ler au mieux l’humidité
résiduelle du produit final, une augmentation
de 0,5°C la consigne des étagères rendra le
“Gâ teau” plus homogène.
 Attention rester, au moins 5°C en dessous de
la T° de dénaturation.
226
DÉVELOPPER LE CYCLE DE
LYOPHILISATION
 Attention à ne pas confondre la T° Maxi
admise dans le produit en solution et la
T° Maxi du “produit sec”, car par chance,
cette dernière est généralement
supérieure…., mais de combien? (!
prudence tout de même!)
 S’accorder +5°C, mais plus est à

démontrer
227 DÉ VELOPPER UN PROFIL
Un exemple pour mieux comprendre la
démarche
228
DÉVELOPPER UN PROFIL
LES PARAMÈTRES PRODUIT

 Température de fusion commençante du produit:
(Obtenue par analyse thermique différentielle),
 TFC = -22°C (prendre en compte un facteur d’appréciation
de -5°C).
 Température de congélation totale du produit:
(dépendante de la TFC à la quelle nous retrancherons -5°C),
 TCT = -32°C.
 Température de dénaturation du produit:
(spécifiée au cours du développement du produit),
 TDP = +37°C
229 DÉ VELOPPER LE CYCLE
La recette (Profil),
Le paramétrage de la recette
230
LA RECETTE
1. CHARGEMENT:
 Depuis la mise en solution jusqu’à la congélation,
le produit doit être maintenu à une température
inférieure (ou égale) à +20°C.
2. CONGELATION:
 Jusqu’à -20°C en 20 mn,
 Effectuer un palier de 60 mn à -20°C,
 Descendre jusqu’à -40°C en 60 mn,
 Mettre le condenseur à une T°C < -65°C,
 Lorsque la température (du fluide) atteint la TCT
du produit (-32°C) et la Température du
condenseur -65°C, ceci représente la valeur de
transition pour la mise sous vide de l’enceinte,
 Le vide consigne sera de 150 µbar
231
LA RECETTE
3. LYOPHILISATION 1aire :
 Réaliser une première phase de lyophilisation à
150 µbar, durant 5 heures à -40°C en réchauffant
lentement avec un taux de chauffage de 0,2°C/mn,
 Lorsque la T°C du fluide a atteint 20°C, pousser le
vide à une pression d’enceinte de 100 µbar,
 Réaliser une seconde phase à 100 µbar durant 10
heures à 20°C.
4. LYOPHILISATION 2aire :
 Lorsque la durée de 10 heures est atteinte, lancer
une lyophilisation secondaire avec une consigne de
20 µbar, avec une remontée de 1°C/mn, jusqu’à TDN
produit (37°C)+ marge acceptable et maintenir
cette pression et la température maximum
acceptable, pendant 10h.
232
LA RECETTE
1. FIN DE CYCLE/
 Casser le vide avec une consigne p <800 mbar et
une température du produit de +20°C
 Maintenir un température de +20°C pendant le
bouchage et le déchargement du produit.
CRÉ ER LE PROFIL DE LA RECETTE PRODUIT, QUI

SERA À VALIDER ET SERVIRA POUR LA LIBÉ RATION
DES LOTS SUR UN LYOPHILISATEUR SPÉ CIFIQUE, EN
DESSINANT LE PROFIL/SPECTRE:
 De la température du fluide caloporteur,
 De la température du condenseur (piège),
 De la pression dans l’enceinte du lyophilisateur.
PROFIL DE LYOPHILISATION
Pr.
(µbar)
T°C
5
0
37,5
2
5 106
(1000 mbar)
12,5
0 105
(100
- mbar)
12,5
-
104
25
-
37
-
103
50
(1000
-
µbar)
65
-
102
75
(100
- µbar)
87,5
-
0
100
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps heures
234
LE PARAMÉTRAGE DE LA
RECETTE
A. Procéder au paramétrage de la recette type correspondante
au spectre défini dans le profil, pour les différentes phases de
la lyophilisation;
B. Effectuer le paramétrage des Alarmes procédé:
Pour les alarmes T°C et Pression chambre, par rapport aux
étapes les plus critiques du cycle, sur chacune de ces grandeurs
mesurées.
PARAMÈTRES RECETTE
1. REFROIDISSEMENT ETAGERES (A)
T°C REFROIDISSEMENT ETAGERES °C
2. CONGELATION PRODUIT (A)
SEGMENT DURÉE (mn) TEMPÉRATURE(°C) PRESSION (µbar)
01
02
03
04
05
T°C DE CONGELATION °C
DUREE SOUS CONSIGNE T°C CONGELATION mn

PARAMÈTRES RECETTE
3. LYOPHILISATION PRIMAIRE (A)
SEGMENT DURÉE(mn) TEMPÉRATURE (°C) PRESSION (µbar)
06
07
08
09
10
11
12
13
4. LYOPHILISATION SECONDAIRE (A)

SEGMENT DURÉE (mn) TEMPÉRATURE (°C) PRESSION (µbar)
14
15
16
17
PARAMÈTRES RECETTE
5. BOUCHAGE (A)
ATMOSPHÈRE mbar
6. ALARMES (B)
Délai avant Re-Congélation mn
T°C de Re-Congélation °C
Durée Maximum de mise sous vide mn
Pression Haute Chambre µbar

CS30 – 4
AVEC SYSTÈME
DE
RÉFRIGÉRATIO
N UNIFLUIDE©
COMMUN
COMPACT CS50 –4
CONCEPT
« TRAVERSANT
»
CS180 – 14 AVEC SYSTÈME DE
CHARGEMENT ET DÉCHARGEMENT SUR
TABLE MOBILE
CS200 – 20 CONCEPT ENTRÉE/SORTIE (PORTE PIZZA)
UNIQUE ET SYSTÈME DE CHARGEMENT ET DÉCHARGEMENT
SUR TABLE(S) MOBILE(S) COMMUNE
CS500 – 40 CONCEPT TRAVERSANT AVEC
CHARGEMENT AUTOMATIQUE (HIGHT SPEED),
SOUS ISOLATEUR ET DÉCHARGEMENT
AUTOMATIQUE ARRIÈRE SUR TABLE MOBILE
243
ANNEXES
244
DÉTERMINATION DE
L’HUMIDITÉ RÉSIDUELLE
 Des méthodes
Il existe trois méthodes courantes pour
déterminer le taux d’humidité
résiduelle :
 La méthode titrimétrique, (Karl
Fischer)
 La méthode azéotropique
 La méthode gravimétrique
245
DÉTERMINATION DE
 Principe de base
 Le taux d’humidité résiduelle est
déterminé par la méthode
gravimétrique selon les indications
suivantes :
 L’humidité résiduelle est éliminée du
produit testé par un chauffage sous vide.
 Le taux d’humidité résiduelle du produit
testé est calculé en fonction de la perte
de poids du produit au cours du cycle de
séchage.
246
DÉTERMINATION DE
 Du matériel et des équipements
 Flacons à tare (cylindriques)–numérotés
individuellement et munis d’un bouchon de verre
étanche.
 É tuve à vide–munie d’un thermomètre et d’un
thermostat validés. Un dispositif de séchage à l’air
doit être fixé à la valve d’admission de l’étuve.
 Balance avec appréciation de lecture de 0,1 mg
(dotée d’une précision de ± 0.1 mg).
 Dessiccateur contenant de l’anhydride
phosphorique, du gel de silice ou un produit
équivalent.
 É chantillon–vaccin lyophilisé à usage vétérinaire
dans la fiole scellée d’origine.
247
DÉTERMINATION DE
 Préparation à la détermination
 Effectuer toutes les opérations dans un environnement où
l’humidité relative est inférieure à 45 %.
 Identifier les flacons à tare pour chaque échantillon. Nettoyer
soigneusement les flacons à tare.
 Placer le bouchon à angle sur le flacon et laisser sécher au moins
30 minutes à 60º ± 3ºC, sous vide (<2.5 kPa).
 Pendant qu’ils sont encore chauds, transférer immédiatement les
flacons et les bouchons dans un dessiccateur.
 Laisser refroidir jusqu’à ce qu’ils atteignent la température de la
pièce. Boucher ensuite les flacons, les peser et inscrire leurs poids
dans la catégorie « A ». Remettre les flacons dans le dessiccateur.
 Conserver l’échantillon dans les contenants d’origine, étanches à
l’air à la température de la pièce jusqu’au moment de leur
utilisation.
 Briser les sceaux seulement au moment de commencer le test.
248
DÉTERMINATION DE
 Procédure
 Briser le sceau du contenant de l’échantillon. Avec
l’aide d’une spatule, défaire en morceaux le produit
lyophilisé et le transférer rapidement dans un flacon
pesé au préalable
 (un minimum de 100 mg ou la quantité nécessaire
pour une détermination précis à la limite minimale,
utiliser plus d’une fiole pour les doses uniques si
nécessaire).
 Boucher et peser immédiatement le flacon. Inscrire
le poids dans la catégorie « B ».
 Placer le flacon et son bouchon à angle dans l’étuve
à vide. Régler l’étuve à <2,5 kPa et à 60o ± 3oC.
249
DÉTERMINATION DE
 Procédure (suite)
 Après une période d’attente d’au moins 3 heures,
désactiver la pompe à vide et introduire de l’air sec
dans l’étuve jusqu’à ce que la pression à l’intérieur
de l’étuve soit égale à celle de l’atmosphère.
 Pendant que le flacon est encore chaud, le boucher
et le transférer dans le dessiccateur.
 Laisser ensuite refroidir jusqu’à la température de
la pièce
 (2 heures au minimum ou un délai connu pour
donner un poids constant).
 Peser et inscrire le poids dans la catégorie « C ».
250
DÉTERMINATION DE
 Calcul et résultants
 Calcul de l’humidité résiduelle
 (%) = ((B - C) / (B - A)) X (100)
 A est le poids du flacon vide.
 B moins A est le poids de l’échantillon avant la
détermination.
 B moins C est le poids équivalant à l’humidité
résiduelle de l’échantillon.

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SERAIL SAS

 1ÈRE JOURNÉE  2ÈME JOURNÉE

 Notre société • (Exercice dirigé) Développer un cycle de

 Le(s) référentiels réglementaire(s) applicable(s),  LE LYOPHILISATEUR:

 LA LYOPHILISATION: • Les contrô les à effectuer avant, pendant et

• Des phénomènes physiques caractéristiques,

SERAIL PHENOMENES PHYSIQUES EN LYOPHILISATION

PRINCIPES LES PARAMETRES CRITIQUES A RESPECTER

DE LA LES DIFFERENTES PHASES ET ETATS ASSOCIES

PAR NOTRE IMPLANTATION

CARDINAL HEALTH 1 x CS 300-30

CARDINAL HEALTH 2 x CS 300-40

BOEHRINGER INGELHEIM 1 x CS 550-51

WYETH LEDERLE 3 x CS 550-51

CARDINAL HEALTH 2 x CS 400-48

AKORN PHARMACEUTICALS 2 x CS 200-20

 Ce n’est qu’en 1943 que le professeur Alexander

 Développement : guerre 40-45 pour l’armée

Récupérations d’archives inondés

 (Traitement aseptique des produits de santé

 Le 21 CFR Part 11** (cGMP)

**: MAITRISE DE L’INTÉGRITÉ DES DONNÉES PROCESS

 CODAP (Directive 97/23/CE):

 ASME (American Society of Mechanical Engineers):

2. On le soumet ensuite à une lyophilisation primaire

congélation, dans un condenseur.

4. Enfin, la lyophilisation secondaire (désorption) permet

d’extraire les molécules d’eau adsorbée (à la surface

5. A la fin de ce cycle, le produit ne contient plus que 1% à

Ce qui permet de rendre le produit « stable » dans le

Dans le piège, sous forme de glace

Liquide Solide Va p e u r Solide

Produit en solution Produit Lyophilisé

Condensation (en liquide)

DIAGRAMME DU POINT TRIPLE DE L’EAU PURE

1atm (≈1000 Pa)

Diagramme des phases – Des valeurs caractéristiques

Eau Liquide + Glace Eau Liquide + Glace

Durée (t) Durée (t)

Observation microscopique du phénomène

CAS 3 Lesquels sont ‘’ BON’’

PRODUIT FORMULÉ PRODUIT LYOPHILISÉ

Donnée(s) d’entrée(s), Donnée(s) de sortie(s),

• T° Etagère ==> Impact

T° Piège Vitesse de dessiccation 2

LE FLACON DIT “ETIRÉ”

Flux Vapeur (%)

Phase de transition irréversible

Phase de transition réversible

de puissance frigorifique potentielle à ne pas négliger, car

 Plus la T° de congélation est basse, plus le procédé de

lyophilisation sera long, mais avec un résultat homogène,

Trouver un compromis en l’homogénéité recherchée et la durée

 D’autre part le produit requiert un traitement

 Une adaptation du débit des pompes de

 Cette phase permet d’éliminer “l’eau

*: Généralement autour de 20 µbar.

 La durée de la lyophilisation 2aire ne peut être

Pression de vapeur saturante:

Pour l'eau, par exemple :

Quelques valeurs: T° Pression de vapeur saturante

-40°C 0,13 mbar

-20°C 1,03 mbar

0°C 6,10 mbar