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DCEM1 Pharmacologie Chapitre 1 Mecanismes D Action Des Medicaments Septembre 2005
DCEM1 Pharmacologie Chapitre 1 Mecanismes D Action Des Medicaments Septembre 2005
Objectifs:
Savoir dfinir un rcepteur et le caractriser.
Savoir dfinir et caractriser un agoniste et un antagoniste.
Etre capable de dcrire et interprter une courbe dose-rponse.
Utiliser la quantification de leffet pharmacologique pour comparer entre elles, les diffrentes
spcialits au sein dune mme famille thrapeutique.
Pour atteindre les objectifs, il est ncessaire de connatre, comprendre et matriser les
mots cls suivants : (mots cls souligns dans le texte)
activit intrinsque
affinit
agoniste
agoniste entier, agoniste partiel
antagoniste
antagoniste activit intrinsque ou agoniste partiel
antagoniste comptitif
antagoniste non comptitif
Bmax
DE 50
dpendance
dose-dpendant
dose-rponse
effet pharmacologique
effet thrapeutique
effets indsirables
efficacit
IC 50, Ki
KD constante de dissociation
ligand
pharmacodpendance
puissance
rcepteur
slectivit
spcifique
tolrance
Plan
Introduction
1. Quantification de la liaison au rcepteur
1.1. Diffrents types de rcepteurs
1.2. Donnes thoriques de la liaison au rcepteur
1.3. Approche exprimentale : caractrisation dun rcepteur par technique de liaison
spcifique au rcepteur (binding)
3. Slectivit
4. Variabilit de la rponse pharmacodynamique
4.1. Tolrance
4.2. Pharmacodpendance
Introduction
Leffet dun mdicament est li linteraction du mdicament avec son site daction, qui est
gnralement un rcepteur mais qui peut aussi tre une enzyme, une protine de transport, un canal
ionique ou un lment non encore identifi. Linteraction entre le mdicament et son site daction
implique une reconnaissance mutuelle des 2 protagonistes, le mdicament doit avoir une certaine
affinit pour son site daction.
Linteraction du mdicament avec son site daction va entraner, via des mcanismes de signalisation
intracellulaire, un effet pharmacologique quantifiable au niveau de la cellule, dun organe isol (ex :
contraction dartre isole, ) ou de lorganisme entier (ex : augmentation de la pression artrielle).
Cet effet pharmacologique est suivi gnralement dun effet thrapeutique. Il est important de bien
dissocier leffet pharmacologique de leffet thrapeutique. Par exemple, par dfinition, les
antiagrgants plaquettaires ont, in vitro, un effet pharmacologique correspondant linhibition de
lagrgation plaquettaire. Leffet thrapeutique qui rsulte de cet effet pharmacologique est de
diminuer le risque de thrombose et dembolie artrielles. La mise en vidence de leffet thrapeutique
est du ressort de la pharmacologie clinique (les essais cliniques).
Techniques dexploration
1.
Mdicament
Rcepteur
Effet pharmacologique
(cellule, organe isol, in vivo)
Effet thrapeutique
Essais cliniques
La liaison du ligand au rcepteur est une liaison spcifique qui dclenche un effet biologique ou au
contraire bloque cet effet. Cette liaison est saturable alors quune liaison avec une site non spcifique
tel quune liaison lalbumine plasmatique ne dclenche pas deffet biologique et nest pas saturable.
La liaison ligand-rcepteur est une raction rversible, ltude de cette liaison utilise un modle dit loi
daction de masse, modle propos au dbut du XXsicle :
k1
[L] +[R]
[LR]
k-1
KD caractrise la liaison du ligand avec son rcepteur, cest la concentration de ligand ncessaire
pour obtenir la moiti de loccupation des rcepteurs.
La thorie de loccupation des rcepteurs, thorie du dbut du XXsicle, se base sur lanalogie entre
les courbes concentration-rponse et les courbes concentration de ligand-occupation des rcepteurs.
Selon cette thorie, base sur la loi daction de masse, leffet pharmacologique serait proportionnel au
pourcentage de rcepteurs occups et leffet maximal serait obtenu pour 100 % de rcepteurs occups.
En fait lexprience a montr que cette thorie nest pas exacte puisque leffet maximal peut tre
obtenu sans que tous les rcepteurs disponibles ne soient occups. En gnral, loccupation dune
faible proportion de rcepteurs suffit pour obtenir leffet maximum. Les rcepteurs non impliqus dans
leffet pharmacologique sont dits rcepteurs de rserve. Ces thories bien que biologiquement
inexactes, sont encore utilises pour caractriser les rcepteurs, elles ont permis de dcouvrir
lexistence de rcepteurs qui a t confirme par la suite par la biologie molculaire.
k1
[L*R]
k-1
dinhibition Ki. Pour toute comparaison de molcules, il est prfrable dutiliser Ki qui permet de
sabstraire des conditions exprimentales, (IC50, Ki sont exprimes le plus souvent en nmol/l).
IC50 = concentration de ligand non radioactif ncessaire pour dplacer 50% de la fixation totale du
ligand radioactif.
Plus lIC50 est faible plus laffinit du ligand non radioactif est leve.
Ki = IC50 / ([L*]/KD),
Avec : IC50 du ligand non radioactif ; [L*] = concentration de radioligand ; KD : constante de
dissociation du radioligand.
Liaison spcifique
du radioligand (%)
Plus Ki est faible plus laffinit du ligand non radioactif pour le rcepteur est leve.
lC50
2.
La courbe dose-rponse (ou dose-action, dose-effet) est une donne de base en pharmacologie : leffet
pharmacologique est mesur pour des doses croissantes de la substance tudier.
La recherche de la relation dose-rponse dune molcule est indispensable pour obtenir une
information quantitative sur limportance de leffet pharmacologique et pour comparer entre elles
diffrentes molcules.
Leffet pharmacologique est mesur pour des doses croissantes de la substance tudier, cet effet
pharmacologique peut tre mesur sur des modles in vivo (chez lHomme ou chez lanimal) ou bien
sur des organes isols (modles ex vivo, par exemple mesure de la rponse contractile sur des artres
isoles).
La courbe dose-rponse forme une courbe asymptotique qui peut tre transforme en une sigmode en
utilisant des coordonnes semi-logarithmiques.
Effet (%)
Leffet mesur peut tre exprim en valeur absolue ou en pourcentage de leffet maximum.
E max
100
84
50
16
0
DE 50
Dose seuil
Log Dose
Dose partir de laquelle l'effet maximal
est atteint
Effet (%)
100
50
Effet Thrapeutique
Effets Indsirables
log Dose
2.1. Agoniste
Dfinition de la notion dagoniste :
Un mdicament qui, aprs sa liaison un rcepteur spcifique, provoque un effet comparable celui
du mdiateur naturel est un agoniste (on parle aussi deffet mimtique).
La rponse maximale obtenue pour un effet pharmacologique varie dun agoniste un autre, la
rponse maximale tient compte dun facteur propre chaque agoniste : cest lactivit intrinsque de
lagoniste.
Un agoniste entier ou pur (=1) peut produire leffet maximal alors quun agoniste partiel (0<<1) ne
peut pas produire leffet maximal enregistr par les agonistes entiers de ce mme rcepteur.
A = agoniste entier
Effet %
100
B = agoniste partiel
50
C = agoniste partiel
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Sur les deux figures ci-dessous, A est plus puissant que B et C. La notion de puissance sappuie sur
celle de laffinit : plus laffinit dun agoniste pour un rcepteur est grande plus sa puissance est
leve.
A, B et C sont capables de produire leffet maximal, ils ont la mme efficacit et ce sont des agonistes
entiers.
Les notions de puissance et defficacit peuvent tre illustres laide dun exemple qui compare les
courbes dose-effet obtenues au cours dune exprimentation chez le chien avec deux diurtiques : le
furosmide et le cyclothiazide. Sur la figure A o lactivit natriurtique de ces deux diurtiques est
exprime en valeur absolue (mmol/kg/5h), lexcrtion urinaire du Na+ provoque par le furosmide est
nettement plus leve que celle induite par le thiazidique. Le furosmide est plus efficace que le
cyclothiazide.
Sur la figure B o la rponse est exprime en pourcentage de leffet maximum respectif de chacune
des substances, on observe que le furosmide a une DE50 de 60 mg/kg ; par contre, le cyclothiazide a
une DE50 de 0,05 mg/kg. Le cyclothiazide est plus puissant que le furosmide.
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2.2 Antagonistes
Dfinition de la notion dantagoniste :
Substance qui se lie un rcepteur spcifique sans provoquer deffet mais qui peut ainsi bloquer
laction du mdiateur endogne en sopposant la liaison du mdiateur son rcepteur.
Deux types dantagonistes sont dcrits : les antagonistes comptitifs, lantagoniste se lie sur le mme
site que le mdiateur endogne et les antagonistes non comptitifs, lantagoniste se lie un autre site
du rcepteur.
Lantagoniste nayant pas deffet propre, pour valuer leffet dun antagoniste il faut raliser des
courbes dose-rponse de lagoniste avec des concentrations croissantes dantagoniste.
Antagonistes comptitifs
Lorsque lantagoniste se lie au niveau du rcepteur sur le mme site que lagoniste, il y a comptition
entre lagoniste et lantagoniste vis vis du mme site daction. En prsence de lantagoniste, il est
ncessaire daugmenter la dose dagoniste pour obtenir la mme rponse quen son absence : les
courbes dose-rponse sont dplaces (vers la droite) vers des concentrations dagoniste plus leves.
Leffet maximal est toujours obtenu mais avec une concentration dagoniste plus leve :
lantagonisme est dit surmontable ou rversible.
Antagonisme comptitif
% Effet
100
50
-11
-10
-9
-8
10 100
-7
-6
[antagoniste]
-5
Le paramtre qui permet de quantifier leffet dun antagoniste comptitif est le pA2 dont la
dtermination repose sur ltude de leffet de plusieurs Log
concentrations
dantagoniste
une gamme de
(concentration
dagoniste sur
en mol/l)
Facult de Mdecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Gnrale DCEM1 2005/2006
Mcanismes daction des mdicaments - C. Loichot et M. Grima - Mise jour : septembre 2004
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concentration dagoniste. La courbe dose-rponse de lagoniste est dplace vers la droite par
lantagoniste. Ce dplacement est fonction de laffinit de lantagoniste pour le rcepteur et de la
concentration dantagoniste.
pA2 = *colog de la concentration molaire dantagoniste pour laquelle il faut doubler la concentration
dagoniste pour avoir le mme effet
*
Plus le pA2 est lev plus laffinit de lantagoniste pour le rcepteur est grande
En pratique, (- log KB) = log (dose ratio 1) log [B]
avec dose ratio = rapport des doses (ou concentration) dagoniste donnant le mme effet aprs (An) et
avant (A) laddition de B, on a ( log KB)est dnomm pA2 quand log (dose ratio 1) = 0
[B] = concentration molaire dantagoniste correspondant aux diffrentes valeurs de dose ratio
A1
Dose ratio 1 = ________ ,
A
A2
dose ratio2 = _________
A
Exemple : calcul du pA2 du propanolol (antagoniste adrnergique) tabli laide des courbes doserponse disoprnaline (agoniste adrnergique)
B = concentration de lantagoniste
An = concentration de lagoniste
Si on reprsente log (dose ratio 1) en fonction du logarithme de la concentration dantagoniste on
obtient une droite dite droite de Schild. Lintersection de la droite avec laxe des abscisses, cest dire
log (dose ratio-1) = 0, soit dose ratio = 2 est le pA2. La pente de la droite est gale 1 si cest un
antagoniste comptitif.
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En labsence de propanolol (courbe 1) pour avoir 50 % deffet maximal de lisoprnaline il faut une
concentration disoprnaline de 10-9 M
Pour une concentration de propanolol de 10-8 M (courbe 2) il faut 10-8 M disoprnaline pour obtenir
50 % deffet maximal
Pour une concentration de propanolol de 10-7 M (courbe 3) il faut 10-7 M disoprnaline pour obtenir
50 % deffet maximal
Ainsi pour [propanolol] = 10-8 M, log (dose ratio-1) = log ( 10-8 -1) = log 9 = 0,95 (point X sur la
droite)
10-9
-7
Ainsi pour [propanolol] = 10 M, log (dose ratio-1) = log ( 10-7 -1) = log 99 = 1,99 (point Y sur la
droite)
10-9
-6
Ainsi pour [propanolol] = 10 M, log (dose ratio-1) = log ( 10-6 -1) = log 999 = 2,99 (point Z sur la
droite)
10-9
A laide de ces 3 points, on construit la droite permettant de calculer le pA2
4
3
y
1
0
-1
-2
10
pA2
% Effet
100
50
+ antagoniste
-9
-8
-7
-6
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Rappel : Un agoniste partiel pour un rcepteur a un effet maximal infrieur celui dun agoniste
entier.
Un agoniste partiel a une double potentialit dagoniste et dantagoniste.
Lorsque le mdiateur endogne est absent ou prsent en quantit trs faible au niveau du rcepteur,
lagoniste partiel va se lier au rcepteur et exercer son effet dagoniste partiel.
Lorsque le mdiateur endogne (qui a la qualit dagoniste entier) est en concentration plus leve ou
bien lorsquun agoniste entier est aussi prsent, la substance considre va tre en comptition avec le
mdiateur endogne ou lagoniste entier. Si la substance considre a une affinit suffisante pour
dplacer le mdiateur endogne ou lagoniste entier, lagoniste partiel va agir en tant quantagoniste.
Par exemple, la pentazocine (Fortal) agoniste partiel des rcepteurs opiodes , est analgsique
morphinique lorsquelle est utilise seule, elle se comporte en tant quagoniste des rcepteurs opiodes
. Par contre, en prsence de morphine, par exemple chez le morphinomane, elle se comporte en tant
quantagoniste : elle dplace la morphine des rcepteurs opiodes , elle induit des symptmes de type
syndrome de sevrage de la morphine.
3.
Slectivit
Pour quun mdicament ait une utilit thrapeutique, il faut que son action soit cible et limite un
mcanisme biologique prcis : on parle deffet spcifique.
Souvent une molcule na pas de spcificit absolue pour un mcanisme biologique : son activit peut
stendre diffrents rcepteurs mais avec des affinits plus leves pour un rcepteur donn que pour
les autres. On parlera de molcule slective pour tel ou tel rcepteur.
On parle de slectivit de liaison ou de slectivit deffet.
La slectivit de liaison dun ligand pour un rcepteur R1 vis vis dun rcepteur R2 est le rapport de
son affinit pour R2 sur son affinit pour R1. En pratique on considre que L est slectif pour R1 vis
vis de R2 si KD2/KD1 > 100.
La slectivit de leffet dun mdicament pour leffet E1 (ex : effet pharmacologique recherch) vis
vis de leffet E2 (effet secondaire nfaste) correspond au rapport des DE50 (ou des CE50) : R= DE50
(pour E 2) / DE50 (pour E 1). On considre que le mdicament est slectif pour E1 vis vis de E2 si R > 100
(soit + de 2 units logarithmique).
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Effet 1
Effet 2
Effet 3
% Effet
100
E1
E2
E3
50
0
-11
-10
-9
-8
-7
-6
-5
Log [concentration]
CE50(1)
CE50 (2)
CE50 (3)
Par exemple, daprs ce graphique :
-
CE50 (1) pour leffet 1 est : log CE50 (1) = -9,2 donc CE50 = 6,3 x 10-10 M
CE50 (2) pour leffet 2 est : log CE50 (2) = -8,5 donc CE50 = 3,2 x 10-9 M
CE50 (3) pour leffet 3 est : log CE50 (3) = -7 donc CE50 = 10-7 M
CE50 (2)/CE50 (1) = 5, cette molcule nest pas slective pour leffet 1 par rapport leffet 2
CE50 (3) / CE50 (1) = 159, cette molcule est slective pour leffet 1 par rapport leffet 3.
4.
Les effets pharmacologiques dun mdicament peuvent varier dun individu lautre ou mme chez un
mme individu indpendamment de la dose ou de la pharmacocintique.
Cette variabilit pharmacodynamique concerne aussi bien les effets bnfiques et les effets
indsirables. Elle sexprime par lapparition dune rponse inhabituelle, ou idiosyncrasie, au
mdicament. On peut observer un patient hypo ractif ou hyper ractif selon que lintensit de
la rponse une dose donne est plus faible ou plus importante que celle observe chez la majorit des
individus.
Cette variabilit pharmacodynamique peut tre lie :
- ltat physiologique (ge, grossesse) ou pathologique (insuffisance rnale, insuffisance
respiratoire) du patient.
- aux interactions mdicamenteuses
- la sensibilit rceptorielle individuelle dorigine gntique ou non : il existe des polymorphismes de
certains rcepteurs qui expliquent la diffrence de rponse pharmacologique, par exemple la
clozapine aurait un effet neuroleptique plus marqu chez des patients prsentant les gnotypes
T102/- et His 452/His 452 du rcepteur 5HT2A la srotonine.
- aux effets propres du mdicaments : tolrance, dpendance
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4.1. Tolrance
La tolrance correspond la diminution de leffet pharmacologique dune dose de mdicament lors
de ladministration rpte de cette mme dose. Pour retrouver leffet de la dose initiale, il est
ncessaire daugmenter la dose administre. Lorsque la tolrance apparat rapidement, ds les
premires doses, on parle de tachyphylaxie.
La tolrance produite par ladministration dun mdicament peut entraner aussi une tolrance aux
effets dautres mdicaments appartenant la mme classe pharmacologique : cest la tolrance
croise.
La tolrance un mdicament peut se dvelopper pour tous ses effets pharmacologiques ou seulement
pour une partie de ses effets (tolrance partielle). Par exemple, lors de ladministration chronique de
morphine, une tolrance ses effets analgsique et dpresseur respiratoire se dveloppe alors quil ny
a pas de tolrance pour son effet constipant et son effet myotique.
Les principales classes thrapeutiques entranant une tolrance sont :
- Analgsiques opiodes : chlorhydrate de morphine, sulfate de morphine, fentanyl,
- Benzodiazpines : alprazolam, bromazpam, clobazam,
- 1 agoniste : pseudophdrine, phnylpropanolamine.
- 2 agoniste : salbutamol, terbutaline, fnotrol, .
- Drivs nitrs : trinitrine, dinitrate disosorbide, mononitrate disosorbide...
Le mcanisme le plus souvent impliqu dans la survenue dune tolrance est une dsensibilisation des
rcepteurs qui peut tre lie :
- une "down regulation" des rcepteurs (diminution du nombre de rcepteurs la surface de la
cellule lie une internalisation des rcepteurs ou une diminution de synthse)
- un dcouplage entre le rcepteur et son systme effecteur (exemple protine Gs pour les
rcepteurs 2 adrnergiques)
4.2. Pharmacodpendance
La pharmacodpendance, selon lOrganisation Mondiale de la Sant, est dfinie comme : lusage
rpt, compulsif dun mdicament ou dun produit non mdicamenteux pour le plaisir chimique quil
procure ou pour viter les effets dsagrables de sa suppression (= syndrome de sevrage).
La pharmacodpendance voque : une dpendance physique et psychique. La dpendance physique
se caractrise par lapparition de troubles physiques (syndrome) lors du sevrage du mdicament ou
lors de ladministration dun antagoniste du mdicament. La dpendance psychique correspond
lapparition dun tat compulsif poussant prendre le mdicament pour avoir des sensations de plaisir.
Plusieurs mdicaments agissant sur le systme nerveux central entranent un phnomne de
dpendance lors de leur usage chronique, tels que les analgsiques opiodes, les barbituriques, les
benzodiazpines.
Il faut distinguer la pharmacodpendance induite par un traitement chronique avec les mdicaments
cits prcdemment, avec laddiction qui est une forme extrme de pharmacodpendance avec un
besoin irrpressible de prendre la substance et avec une perte totale du contrle de la consommation de
la substance.
Pour en savoir plus :
- Pharmacologie Des cibles vers lindication thrapeutique. Y. Landry et JP Gies. 1e Edition Ed.,
Dunod, Paris 2003.
- Relation dose-effet dans la prescription dun mdicament. JM Reyman. Impact internat : mai
1996 ; 155-160.
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