Co-analgsiques en ranimation

Grald Chanques, Boris Jung, Samir Jaber Unit de Ranimation et Transplantation, Dpartement dAnesthsieRanimation, Hpital Saint Eloi - CHRU Montpellier - 80, avenue Augustin Fliche, 34295 Montpellier Cedex 5, France. E-mail : g-chanques@ chu-montpellier.fr

Introduction
Les pathologies qui conduisent le patient en ranimation (polytraumatisme, intervention chirurgicale, pancratite aigu ) et la ranimation elle-mme (cathters, ventilation mcanique) constituent de nombreuses sources de douleur. Au moins la moiti des patients de ranimation dveloppent un tat douloureux dintensit modre svre, que le motif dadmission soit postopratoire, traumatique, ou une pathologie mdicale [1, 2]. L importance et la spcificit de la prise en charge de la douleur en ranimation ont t raffirmes par des confrences de consensus rcentes[3,4]. Il a t montr que lvaluation de la douleur et la prescription raisonne des analgsiques tait associe un meilleur pronostic en ranimation[5,6]. Compte tenu de la fragilit des patients de ranimation et des dysfonctions frquentes de leurs organes purateurs (foie et rein) qui les exposent un risque accru daccumulation de mdicaments et deffets secondaires, les analgsiques devraient tre prescrits aprs une valuation soigneuse de leur rapport bnfices/risques pour chaque classe mdicamenteuse et pour chaque situation clinique. La prescription de co-analgsiques en ranimation est ainsi pertinente dans lobjectif doptimiser lanalgsie et de rduire lexposition des patients aux morphiniques de palier III, quils soient prescrits dans le cadre dune analgsie spcifique ou de la sdation-analgsie. 1. Effets secondaires des morphiniques de palier III en ranimation 1.1. Morphiniques et ventilation mcanique L tude DOLOREA mene dans 44 ranimations francophones montrait que 90% des 1381 patients intubs et ventils recevaient des morphiniques J2, et 72% des hypnotiques[2]. Hypnotiques et morphiniques sont utiliss le plus souvent conjointement et de manire continue en ranimation[7]. Si

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on ne peut qualifier les hypnotiques de co-analgsiques en tant que tel, leurs effets sont cependant synergiques avec les morphiniques sur la dpression ventilatoire [8]. Cette synergie permettrait doptimiser ladaptation du patient au ventilateur, tout en diminuant la posologie de chacun et par consquent de limiter leur accumulation ou laccumulation de leurs mtabolites, source de retard de rveil, de sevrage ventilatoire prolong et de complications de ranimation. 1.2. Impact en ranimation des effets secondaires habituels des morphiniques La connaissance de lensemble des effets secondaires associs aux morphiniques est pertinente en ranimation compte tenu de la fragilit des patients critiques. Ainsi, limpact des morphiniques sur limmunit, qui semble exister avec tous les morphiniques lexception du tramadol[9], pourrait justifier en thorie une co-analgsie dans lobjectif de diminuer la posologie des morphiniques de palier III chez les patients de ranimation exposs un risque accru dinfections nosocomiales. Les effets secondaires cardiovasculaires, digestifs et neurologiques sont mieux connus en ranimation. Au plan cardiovasculaire, la morphine est viter chez les patients les plus critiques en raison du risque daccumulation de ses mtabolites actifs mais aussi en raison dun risque major de collapsus imput ses proprits histaminolibratrices[3]. Au plan digestif, les morphiniques constituent lun des principaux facteurs de risque de constipation en ranimation qui est un vnement srieux associ une dure de ventilation mcanique plus longue[10]. Une tude rcente rapporte que le retard de transit est associ une mortalit plus importante en ranimation[11]. Cependant, dans cette tude, les morphiniques ne constituaient pas un facteur de risque associ au retard de transit aprs ajustement statistique. L impact du type de morphiniques, de leur posologie, de lutilisation ou non de protocole dajustement de la sdation-analgsie ou de co-analgsiques pourrait expliquer ces diffrences de rsultat mais ntait pas valu. Contrairement la constipation, les nauses et vomissements sont peu valus en ranimation. La plupart des questionnaires de qualit de vie en ranimation ne les recherche pas. Selon 2 tudes, entre 1 patient sur 5 et 1 patient sur 2 rapporteraient des souvenirs nauseux durant leur sjour en ranimation [12, 13]. L impact des morphiniques nest pas connu. Au plan neurologique, la morphine et le fentanyl sont des facteurs associs la survenue de la confusion mentale, mme si les morphiniques sont administrs par voie pidurale[14,15]. Nanmoins, les mdicaments de la sdation-analgsie les plus incrimins dans la survenue de la confusion mentale demeurent les benzodiazpines[16,17]. L impact sur le dveloppement des troubles cognitifs dune sdation base sur lanalgsie nest pas connu mais les tudes ayant compar le remifentanil utilis seul en premire intention (sdation base sur lanalgsie) un morphinique conventionnel associ systmatiquement au midazolam ou au propofol (protocole de sdation bas sur lhypnotique) ont montr que la sdation base sur lanalgsie pouvait tre associe des dures de sevrage ventilatoire plus courtes[18-21]. Cependant, ces tudes nutilisaient pas doutil clinique fiable de mesure de la douleur et la plupart avait une mthodologie en ouvert. Enfin, lorsque la douleur tait value aprs larrt du rmifentanil, il tait montr une incidence plus leve de douleur dintensit modre svre suggrant un risque dhyperalgsie induite par le morphinique[18]. En dehors de cette tude, limpact des morphiniques sur lhyperalgsie et le dveloppement de douleurs chroniques aprs le sjour en

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ranimation na pas t valu. Les co-analgsiques pourraient trouver une indication dans la prvention de lhyperalgsie, dans lpargne morphinique et dans la diminution des effets secondaires neurologiques associs aux morphiniques (retard de rveil, troubles cognitifs). Une tude est en cours associant la ktamine et le rmifentanil. 2. Principes de prescription des co-analgsiques en pri-opratoire L analgsie postopratoire a fait lobjet de Recommandations Formalises dExperts rcentes par la Socit Franaise dAnesthsie et de Ranimation et les principes de prescription des co-analgsiques sont rappels ici[22]. Les objectifs de la co-analgsie sont 1) une optimisation de lanalgsie postopratoire permettant une diminution de la rponse de stress associe lacte chirurgical et une rhabilitation prcoce; 2) une pargne morphinique et une diminution des effets secondaires associs aux morphiniques de palierIII. Les associations analgsiques additives prouves par au moins une tude sont rappeles sur la Figure 1. Seuls les anti-inflammatoires non strodiens (AINS) ont fait la preuve dune efficacit analgsique synergique en association la morphine, permettant une pargne morphinique associe des effets secondaires moindres. Il est recommand dutiliser au moins un analgsique non morphinique lorsque de la morphine est utilise en postopratoire par voie systmique. Le paractamol est largement recommand compte tenu de lincidence faible deffets secondaires et de son faible cot. Nanmoins, il ne doit pas tre utilis seul en tant que co-analgsique dans les chirurgies douleur modre svre. Le nefopam est probablement recommand en association avec la morphine aprs chirurgie douleur modre svre, mais avec prudence chez les patients coronariens en raison du risque de tachycardie. Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS) sont les seuls co-analgsiques ayant fait la preuve dune pargne morphinique associe une diminution des effets secondaires digestifs (nauses, vomissements et ilus) et neurologiques (diminution de la vigilance). Il est recommand dassocier un AINS la morphine en labsence de contreindications.

morphine

+ + +

antiinflammatoires non strodiens

+
paractamol

nefopam

+ +
tramadol

Figure 1: associations analgsiques additives.

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3. Habitudes dutilisation des co-analgsiques en ranimation Il existe peu ou pas de donnes spcifiques quant la prescription de co-analgsiques associs aux morphiniques utiliss en ranimation. L tude DOLOREA rapporte que les analgsiques non morphiniques taient utiliss chez 35% des patients[2]. Le paractamol et le nefopam taient les analgsiques non morphiniques utiliss respectivement dans 88% et 39% des cas. L enqute nationale de pratiques de la sdation-analgsie mene auprs de 218ranimations en 2007 rapporte que le paractamol tait utilis chez plus de la moiti des patients dans 72% des services interrogs[7]. Les AINS, le tramadol, la nalbuphine, la buprmorphine, la clonidine, et la ktamine taient utiliss de manire occasionnelle. Si lintrt des co-analgsiques est dmontr pour le traitement de lanalgsie post-opratoire (Cf. paragraphe 2)[22], peu ou pas dtudes ont valu leur intrt en ranimation malgr limportance prendre en considration les effets secondaires des morphiniques de palier III (Cf. paragraphe 1). Une tude contrle damlioration de la qualit (type avant-aprs) mene dans une ranimation mdico-chirurgicale (33% de patients mdicaux) a montr quune amlioration de la prise en charge de la douleur, diagnostique et thrapeutique, tait associe une diminution de lincidence et de lintensit de la douleur et de lagitation dune part, mais galement une amlioration de la morbidit avec une diminution de la dure de sdation, de ventilation mcanique et du taux dinfections nosocomiales[5]. Dans cette tude, en plus dune valuation systmatique de lintensit de la douleur laide doutils adapts au patient peu communiquant de ranimation [23-25], la prescription des analgsiques tait rflchie en termes de bnfices/risques, adapte chaque patient, en respectant les principes usuels de lanalgsie: paliers, co-analgsie, analgsie multimodale (Tableau I). Cette prescription tait rvalue (effets secondaires, intensit de la douleur) pour tre adapte ou stoppe en cas deffets secondaires ou dabsence de douleur. La prise en charge diagnostique et thrapeutique de la douleur en ranimation devrait tre la plus rigoureuse possible afin dviter une lvation de lincidence des effets secondaires chez ces patients fragiles lie la prescription systmatique danalgsiques dont les proprits pharmacologiques sont modifies chez ces patients particuliers.

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Tableau I Principes dune prescription mdicamenteuse analgsique en ranimation, modifi daprs[5]

1) Diagnostiquer lorigine de la douleur Rechercher un vnement grave: infarctus du myocarde, maladie thrombo-embolique veineuse, ilus, pritonite 2) Choisir lanalgsique appropri Utiliser les paliers de lOMS pour traiter une douleur nociceptive : Douleur dintensit faible: analgsiques de palier I: paractamol et/ou nfopam Douleur dintensit modre svre : nfopam et/ou morphinique de palier II : tramadol ou codine. Douleur dintensit svre: morphinique de palier III: morphine ou driv du fentanyl paractamol et/ou nfopam. Utiliser un antispasmodique intestinal pour traiter un spasme intestinal (diarrhe, reprise du transit). Utiliser un dcontracturant musculaire pour traiter une contracture musculaire, une douleur dorsolombaire lie limmobilisation prolonge. Utiliser un anti-inflammatoire non strodien (AINS) pour traiter une douleur postopratoire ou post-traumatique, avec prcaution, les contre-indications tant nombreuses en ranimation (ulcre de stress, insuffisance rnale, infection). 3) Evaluer le rapport bnfice/risque dans le choix des mdicaments Prsence ou risque dune insuffisance respiratoire ou dune toux inefficace: paliers II et III, dcontracturants musculaires. Prsence ou risque dune insuffisance circulatoire : paliers II et III. Prsence ou risque dune coronaropathie ou dune instabilit hmodynamique : nfopam (tachycardie, hypotension). Prsence ou risque dune insuffisance hpato-cellulaire : paractamol, considrer laccumulation des analgsiques. Prsence ou risque dune insuffisance rnale : AINS, considrer laccumulation des analgsiques. Prsence ou risque dun ulcre gastro-duodnal : AINS. Prsence ou risque dun ilus : paliers II et III, antispastiques intestinaux. 4) Rvaluer les besoins en analgsiques et leurs effets secondaires. Diminuer la posologie des analgsiques dans lobjectif de rechercher la posologie minimale efficace. Arrter les analgsiques en labsence de douleur. Diminuer ou arrter les analgsiques en cas deffets secondaires, selon la rvaluation du bnfice/risque thrapeutique.

4. Particularits pharmacologiques des co-analgsiques chez les patients de ranimation. 4.1. Paractamol Le foie est lorgane le plus ls lors dune intoxication par le paractamol. Si le rein limine 5% du paractamol sous forme inchange, 90% sont glucuroconjugus par le foie avant dtre limins par le rein. Une faible proportion du paractamol est mtabolise par la sous-famille CYP2E1 du cytochrome P450 en un mtabolite toxique pour la mitochondrie, le N-actyl-p-benzoquinine imine (NAPQI), entranant la mort cellulaire des hpatocytes et des cellules possdant le cytochrome P450, comme les cellules tubulaires du rein [26]. Les patients traits par inducteur du cytochrome P450 (anti-pileptiques) et les patients ayant un stock diminu en glutathion qui permet de dtoxifier le NAPQI form (patients dnutris, alcoolisme) sont particulirement sensibles au surdosage en paractamol. Une tude a montr que la fonction du CYP450 tait initialement altre chez les patients traumatiss puis augmente dans un

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second temps[27] mais limpact de la dysfonction hpatique en ranimation sur le mtabolisme du paractamol est peu connu. Des tudes menes chez des patients cirrhotiques [28] ou en pri-opratoire de rsection hpatique[29] ont montr une diminution du mtabolisme du paractamol mais limpact sur sa toxicit na pas t dmontr, les paractamolmies restant dans les normes. Une tude contrle en double aveugle contre placbo a montr cependant quun tiers des volontaires sains recevant 4 g de paractamol par jour pendant 2 semaines avaient une lvation des transaminases de plus de 3 fois la normale[30]. Un volontaire sain sur 4 avait une lvation de plus de 8 fois la normale avec une dcroissance des enzymes sur plusieurs jours aprs larrt du paractamol. Ces rsultats suggrent que la posologie quotidienne du paractamol ne devrait pas dpasser 4 g chez le patient normornal et 3 g chez le patient insuffisant rnal, et que le bilan hpatique devrait tre surveill en ranimation. Le paractamol devrait tre arrt en cas dlvation progressive des transaminases en labsence dune autre cause explicative. Enfin, le paractamol possderait un effet antiagrgant plaquettaire modeste [31], mais dose-dpendant et potentialisant leffet antiagrgant des AINS. Il serait associ galement une diminution du temps de prothrombine et des facteurs vitamino-K dpendants chez les patients traits par antivitamines K[32]. Cependant, ces effets semblent ngligeables en pratique. Le paractamol nest pas associ un risque accru de saignement en postopratoire[26]. En ranimation, le paractamol demeure un analgsique ayant peu d'effets secondaires. La prvalence de l'hypotension aprs injection de paractamol serait de 1 % [33]. Elle ne serait pas lie un mcanisme immuno-allergique et serait plus frquente chez les patients crbrolss et les patients septiques [33]. 4.2. Nfopam Une tude rcente mene chez 59 patients de ranimation[34] a montr que le nfopam tait un analgsique pertinent dans cette population car trs efficace pour les douleurs dintensit modre et dpourvu des effets secondaires majeurs des morphiniques que sont la diminution de la vigilance et la dpression respiratoire. Les effets secondaires chez les patients critiques de ranimation sont essentiellement dordre hmodynamiques avec une lvation de la frquence cardiaque et une diminution de la pression artrielle moyenne cliniquement significative chez plus dun patient sur 4. Un effet direct du nfopam sur lendothlium vasculaire et la production de NO a t voqu, pouvant expliquer en partie la chute des rsistances vasculaires systmiques observe chez les patients critiques de ranimation[34]. Dans cette tude ayant valu une injection unique de nfopam, les effets secondaires mineurs attribus au nfopam comme les nauses, la sudation et la scheresse de la bouche semblaient se confondre avec les multiples autres causes responsables de ces symptmes en ranimation[34]. Des cas de confusion mentale ont t rapports chez des patients recevant du nfopam administr en continu[35,36], peut-tre en rapport avec des proprits anticholinergiques qui sont probables mais non prouves, imposant une contre-indication de principe chez les patients ayant un glaucome. Le nfopam peut galement majorer le risque de convulsions mais pas le risque dulcre gastrique, ni le risque hmorragique, ou lilus. Enfin, linsuffisance hpatique et rnale devraient faire adapter la posologie du nfopam. Le nfopam est essentiellement mtabolis par le foie en

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plusieurs mtabolites dont un seul est actif, le desmthyl-nfopam. Moins de 5% du nfopam est limin sous forme inchange dans les urines. Une tude rcente[37] a montr que les taux plasmatiques du nfopam et de son mtabolite actif taient augments aprs une seule injection chez des patients insuffisants rnaux terminaux. La modlisation pharmacocintique fournie par cette tude suggre que la posologie du nfopam devrait tre rduite de moiti chez les patients insuffisants rnaux terminaux. Cette tude montre que la pharmacocintique des mdicaments est difficile prvoir chez les patients ayant une insuffisance rnale, y compris pour les mdicaments ayant un mtabolisme hpatique. Une diminution du mtabolisme hpatique du nfopam pourrait tre induite par le syndrome urmique, llvation des cytokines ou de lhormone parathyrodienne[37]. 4.3. Anti-inflammatoires non strodiens (AINS) Compte tenu de la majoration du risque dulcre gastroduodnal, du risque hmorragique et infectieux, et surtout de la diminution de la perfusion rnale[22], ces mdicaments paraissent trs peu utilisables chez les patients critiques de ranimation. Leur utilisation, toujours trs prudente, devrait tre rserve aux patients les moins graves et les moins risque deffets secondaires, ayant des douleurs rfractaires aux autres analgsiques et/ou exposs aux effets secondaires des autres analgsiques. 4.4. Tramadol Le tramadol est un analgsique morphinique de palier 2 dutilisation courante, avec un risque de dpression respiratoire limit[22]. Nanmoins un surdosage morphinique typique avec dpression respiratoire majeure et coma est possible en cas dinsuffisance rnale[38]. Le tramadol est mtabolis par le foie (cytochrome CYP2D6) en un mtabolite 200 fois plus actif, le O-desmethyltramadol qui peut saccumuler en cas dinsuffisance rnale et passe lentement la barrire hmato-encphalique expliquant, comme pour le 6-morphino-glucuronide, mtabolite de la morphine, un syndrome neurologique et respiratoire souvent retard par rapport ladministration chez les insuffisants rnaux. Comme pour la codine qui est mtabolise par le CYP2D6, il existe pour le tramadol une variabilit interindividuelle avec des mtaboliseurs lents (10% de la population caucasienne) qui seront exposs une efficacit analgsique moindre, et des mtaboliseurs rapides (1 10% de la population caucasienne et jusqu 29% pour la population arabo-saoudienne et thiopienne) qui seront exposs des taux de mtabolites actifs plus importants et un risque accru de surdosage en cas dinsuffisance rnale[38]. Enfin, les 2 nantiomres du tramadol possdent une action analgsique neuropathique par inhibition de la recapture de la noradrnaline pour lun et de la srotonine pour lautre. L utilisation du tramadol explique ainsi le risque de dvelopper un syndrome neurologique srotoninergique pouvant aller dun syndrome confusionnel avec agitation jusqu des convulsions aprs une administration isole de tramadol[39]. Ce risque est major en cas dassociation aux antidpresseurs inhibiteurs de recapture de la srotonine[40].

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Conclusion
L utilisation des co-analgsiques en ranimation est pertinente dans la dmarche de limiter au mieux les effets secondaires des morphiniques majeurs dans la population fragile des patients critiques. Nanmoins, des tudes sont ncessaires pour supporter ce concept notamment en ce qui concerne la sdation-analgsie des patients intubs-ventils. Tous les co-analgsiques sont susceptibles dexposer les patients critiques de ranimation des effets mdicamenteux secondaires et un risque de surdosage fonction des dysfonctions rnales et hpatiques. La posologie des co-analgsiques devrait donc tre adapte au cas par cas et leurs effets secondaires dpists de prs. L analgsie locorgionale et lanalgsie non mdicamenteuse pourraient constituer des alternatives intressantes dans ce contexte.

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