Antibiotiques (2010) 12, 3—16

INFECTIONS BACTÉRIENNES - ANTIBIOTIQUES

Épidémiologie des bêta-lactamases à spectre élargi :

l’avènement des CTX-M
Epidemiology of expanded-spectrum beta-lactamases: The rise of CTX-M

E. Ruppé a,*,b

a
Laboratoire de bactériologie, centre national de référence associé « Résistance dans les flores commensales »,
hôpital Bichat Claude-Bernard, AP—HP, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France
b
EA3964 « Émergence de la résistance bactérienne in vivo », université Paris-Diderot—Paris-7, site Bichat,
16, rue Henri-Huchard, BP 416, 75870 Paris cedex 18, France

MOTS CLÉS Résumé Les b-lactamines sont les antibiotiques de première ligne dans le traitement des
BLSE ; infections causées par les entérobactéries. Cependant, dès le début de leur utilisation de
CTX-M ; masse dans les années 1940, leur efficacité a été confrontée à la production d’enzymes les
Résistance inactivant : les b-lactamases. Parmi elles, les b-lactamases à spectre élargi (BLSE) hydrolysent
la majorité des b-lactamines en n’épargnant que les céphamycines (comme la céfoxitine) et
les carbapénèmes. L’épidémiologie des BLSE au sein des entérobactéries a récemment changé
avec la dissémination massive des enzymes de type CTX-M. Dans les années 1990, les
principales BLSE étaient dérivées des enzymes de type TEM et SHV et diffusaient majoritaire-
ment au sein de clones hospitaliers de Klebsiella pneumoniae et d’Enterobacter sp. La
diffusion de CTX-M au sein de l’espèce Escherichia coli a bouleversé cette situation. Les
CTX-M constituent désormais la majorité des BLSE quelle que soit la région du monde à tel
point qu’on qualifie leur diffusion de pandémique. Elles sont indifféremment isolées en milieu
communautaire ou hospitalier et semblent endémiques dans les établissements de long
séjour. La diversité génétique des E. coli les hébergeant est importante, même si l’étude
des CTX-M a permis de mettre en évidence la diffusion de clones virulents. La prévalence
croissante des BLSE en milieu communautaire pose un problème inédit qui est l’afflux de
bactéries multirésistantes de la communauté vers l’hôpital, d’autant plus compliqué à
anticiper que les facteurs de risque s’appliquant aux BLSE de type TEM et SHV sont peu
efficaces dans la prédiction des CTX-M. Cette revue se focalisera particulièrement sur les
nouvelles conditions épidémiologiques des BLSE provoquées par la pandémie des CTX-M
(colonisation et infections), particulièrement à travers trois environnements distincts : la
communauté, l’hôpital et les établissements de long séjour.
# 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : etienne.ruppe@bch.aphp.fr.

1294-5501/$ — see front matter # 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.antib.2010.01.003
4 E. Ruppé
Summary b-lactam are the first-line antibiotic therapy for infections involving enterobac-
KEYWORDS teria, yet as soon as they were large-scale used, they were challenged by the production of b-
ESBL; lactamases i.e. specific inactivating enzymes. Among them, extended-spectrum b-lactamases
CTX-M; (ESBL) hydrolyze most of b-lactam in sparing only cephamycins (such as cefoxitin) and carba-
Resistance penems. Epidemiology of ESBL-producing enterobacteria (ESBL-E) has recently changed with the
emergence and rise of a certain type of ESBL named CTX-M. Unlike former TEM or SHV-derived
ESBLs, CTX-M have massively spread over community environments especially through the E. coli
host. The steadily increasing prevalence in the community led to an original situation in creating
an influx of CTX-M carriers/infected patients from the community to healthcare structures. Plus,
CTX-M prediction based on healthcare-related risk factors appears to be weakly effective. Aside
community and hospital environments, CTX-M-type b-lactamases have successfully spread over
long-term care facilities. The present review will focus on the origin of the ESBL switch, its
consequences and the different epidemiological routes of CTX-M in the community, hospitals and
long-term care facilities.
# 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction Les b-lactamines possèdent toutes un noyau b-lactame

Depuis leur découverte en 1928 par Alexander Fleming et le
début de leur utilisation extensive dès le début des années
1940, les antibiotiques de la famille des b-lactamines ont été
confrontés au contre-point de la résistance. L’attente n’a
pas été longue avant la description dès 1942 de la première
souche de Staphylococcus aureus résistante à la
« pénicilline » des années 1940 (soit la pénicilline G ou
benzyl-pénicilline) [1]. Cette souche de S. aureus avait
acquis un plasmide portant un gène codant pour une péni-
cillinase, soit une enzyme hydrolysant (et ainsi inactivant) la
pénicilline, rendant la souche productrice résistante à cet
antibiotique. Venait alors de s’engager une course contre la
résistance dans laquelle les bactéries ont jusqu’ici toujours
riposté. La méticilline, un dérivé de pénicilline résistant à
l’hydrolyse de la pénicillinase de S. aureus, a été mise sur le
marché en 1960. La première souche de S. aureus résistante
à la méticilline (SARM) ne fut isolée que deux années plus
tard en Écosse [2]. L’ampicilline, premier antibiotique actif
contre les entérobactéries comme Escherichia coli, fut mise
sur le marché en 1961. La première souche de E. coli pro-
ductrice de pénicillinase fut écrite dès 1963 [3]. Cette course
a été activement alimentée par les mises sur le marché de
nombreuses familles de b-lactamines, devenues de plus en
plus rares alors que se développent en permanence de
nouveaux mécanismes de résistance comme les b-lactama-
ses à large spectre.
nitré à quatre sommets (Fig. 1).
Elles comprennent différentes familles, dont les princi-
pales utilisées en thérapeutique humaine sont brièvement
présentées ci-après.
Les pénicillines
Elles sont dérivées de l’acide amino-6-pénicillanique. Selon
la nature de ses différents substituants, on a défini plusieurs
sous-classes, dont les plus utilisées sont les aminopénicillines
(ampicilline, amoxicilline), les carboxypénicillines (ticarcil-
line) et les uréidopénicillines (pipéracilline). Le pivmécilli-
nam (prodrogue du mécillinam) est une amidinopénicilline
indiquée dans le traitement des infections urinaires.
Les céphalosporines
Les céphalosporines sont dérivées de l’acide 7-aminocépha-
losporanique qui possèdent un atome de carbone de plus que
l’acide amino-6-pénicillanique. On les classe en trois, voire
quatre générations. Les céphalosporines de première
génération (C1G : céfalotine, céfalexine) sont plutôt actives
sur les bactéries à Gram positif. Les C2G (céfuroxime, céfa-
mandole) ont un spectre étendu vers les bactéries à Gram
négatif. Parmi les céphalosporines se situe une sous-famille
que sont les céphamycines ou 7-a-méthoxy-céphalosporines,
dont seule la céfoxitine est encore disponible en France. Les
C3G ou oxyimino-céphalosporines (céfixime, céfotaxime,
ceftazidime) ont un spectre étendu à la plupart des entéro-
bactéries et sur P. aeruginosa pour la ceftazidime. Les C3G
sont les antibiotiques de choix dans le traitement des infec-
tions sévères à entérobactéries. Les C4G (céfépime et cef-
pirome) sont des oxyimino-céphalosporines zwitterionniques
relativement stables à l’hydrolyse des céphalosporinases de
type AmpC.

Les carbapénèmes

Les carbapénèmes, dérivés de la thiénamycine, ont un

spectre très large et sont très stables à l’hydrolyse de la
Figure 1 Structure générale des b-lactamines. plupart des b-lactamases. Ce sont des molécules utilisées en
General structure of b-lactam. dernier recours, sur des bactéries multirésistantes ou alors
Épidémiologie des BLSE
en traitement probabiliste large. Les molécules disponibles
sont l’imipénème (en association avec la cilastatine, qui
inhibe la dégradation rénale de l’imipénème), l’ertapénème
et le méropénème. Le doripénème est le dernier car-
bapénème mis sur le marché en Europe.
Les monobactames
Ce sont b-lactamines monocycliques, initialement découver-
tes dans des surnageants de culture de bactéries plutôt que
de levures comme dans le cas des autres b-lactamines.
L’aztréonam, seul monobactame commercialisé, n’est actif
que sur les bactéries à Gram négatif.
Les inhibiteurs des b-lactamases
Les inhibiteurs des b-lactamases : ce sont des b-lactamines
de forte affinité pour certaines b-lactamases, mais qui ont
une faible activité antibactérienne intrinsèque à l’exception
de la bonne activité du sulbactam sur Acinetobacter bau-
mannii. L’acide clavulanique est utilisé avec l’amoxicilline
dans l’Augmentin1 et la ticarcilline dans le Claventin1, alors
que le tazobactam est utilisé avec la pipéracilline dans la
Tazocilline1. L’acide clavulanique, le sulbactam et le tazo-
bactam ont un spectre d’inhibition limité aux pénicillinases
mais une nouvelle molécule, le NXL104, inhibe également les
céphalosporinases [4]. Ce nouvel inhibiteur devrait prochai-
nement être commercialisé en association avec la ceftazi-
dime.
b-lactamases
Définition
C’est le mécanisme prédominant de la résistance aux b-
lactamines chez les entérobactéries. Ce sont des enzymes
capables d’ouvrir le cycle b-lactame en créant un inter-
médiaire acyl-enzyme instable, menant au final à la perte
d’un groupement carboxyle (Fig. 2).
Deux systèmes de classification sont couramment
acceptés, établis sur des bases fonctionnelles et moléculai-
res.
Classification des b-lactamases
La classification d’Ambler [5] comporte quatre groupes A, B,
C et D (Tableau 1). Les b-lactamases de classe A, C et D
Figure 2 Mécanisme d’hydrolyse d’une b-lactamine par une b-lactamase.
b-lactamase-mediated hydrolysis of a b-lactam.
5
comporte une sérine active responsable de l’ouverture du
cycle b-lactame. À l’opposé, les b-lactamases de classe B ont
besoin d’un ou deux atomes de zinc ionisé (Zn2+) pour
hydrolyser leur substrat et sont ainsi couramment appelées
sous le nom de « métalloenzymes ».
Schématiquement, les b-lactamases de classe A sont
sensibles à l’action de l’acide clavulanique, du sulbactam
et du tazobactam. On y trouve la majorité des b-lactamases
retrouvées chez E. coli, comme TEM, SHV, des b-lactamases
à spectre élargi (BLSE) comme les CTX-M, et des carbapénè-
mases comme KPC et certains variants de GES (mutation
Gly170Ser ou Gly170Asn). Pour l’origine de la dénomination
des b-lactamases, voir www.microbes-edu.org.
Les b-lactamases de classe B sont principalement des
carbapénèmases comme IMP et VIM, elles sont inhibées
par l’EDTA.
Les b-lactamases de classe C sont les céphalosporinases
de type AmpC, inhibées par la cloxacilline.
Enfin les b-lactamases de classe D sont des oxacillinases,
qui constituent une famille extrêmement composite en ter-
mes de spectre d’hydrolyse.
La classification de Bush et al. est plus ramifiée [6]
notamment par la présence de sous-classes pour les b-lac-
tamases de classe A (Tableau 1).
Le terme BLSE, qui recouvrait les enzymes de type TEM
et SHV, a été lui-même étendu aux CTX-M qui ne dérivaient
pourtant pas de b-lactamases à spectre étroit. Ainsi, «
BLSE » a progressivement désigné les b-lactamases de
classe A d’Ambler présentant un large spectre d’hydrolyse
comprenant notamment les C3G. Récemment, un groupe de
microbiologistes cliniques a proposé un élargissement de la
définition de ce terme vers les céphalosporinases plasmi-
diques et les carbapénèmases (notamment KPC) [7]. La
volonté des auteurs était de désigner par un terme
communément accepté par les microbiologistes et compris
par les cliniciens un type de résistance aux conséquences
cliniques similaires (isolement du patient, traitement fai-
sant le plus souvent appel aux antibiotiques de dernière
ligne). En réponse, un autre groupe de microbiologistes a
argumenté en faveur du statu quo en raison des raccourcis
proposés et de la confusion générée chez le scientifique par
la désignation d’une céphalosporinase plasmidique sous le
terme générique de BLSE, ou encore pour le clinicien du
risque de traiter par des carbapénèmes une infection impli-
quant une « BLSE » qui désignerait une carbapénèmase [8].
Si aucun consensus n’a été dégagé, ce débat apparaît
comme légitime devant la diversité croissante des b-lacta-
mases.
6 E. Ruppé

Tableau 1 Classification des b-lactamines selon Bush et al. [6], Ambler [5] et proposition de Giske et al. [7].
b-lactam classification according to Bush et al. [6], Ambler et al. [5] and Giske et al. [7].

Type Bush Ambler Giske Inhibiteur Exemple

Céphalosporinase de type AmpC 1 C ESBLM-C Cloxacilline AmpC des entérobactéries du groupe
3 et leurs dérivés plasmidiques
Pénicillinase des bactéries 2a A — Clavulanate Pénicillinase de Staphylococcus aureus
Gram positifs
Pénicillinase à spectre étroit 2b A — Clavulanate TEM-1, SHV-1
Bêta-lactamases à spectre élargi 2be A ESBLA Clavulanate TEM-3, SHV-2, CTX-M, PER, VEB,
GES (170Gly)
Pénicillinases résistantes 2br A — — TEM-30
aux inhibiteurs
Complex mutant TEM 2ber A ESBLA — TEM-50
Carbénicillinases 2c A — Clavulanate PSE-1
Oxacillinases 2d D — — OXA-1
Céfuroximases 2e A — Clavulanate Céphalosporinase de Proteus vulgaris
Carbapénémases 2f A ESBLCARBA-A Clavulanate KPC, GES (170Ser et 170Asn)
Métallo-bêta-lactamases 3 B ESBLCARBA-B EDTA VIM, IMP
Autres bêta-lactamases 4 — — — Pénicillinase de Burkholderia cepacia
non classées

b-lactamases à spectre élargi ou BLSE mesures de pharmacocinétique de b-lactamines. En 1989, en

Allemagne, Bauernfeind et al. caractérisèrent chez une
BLSE de type TEM et SHV souche de E. coli résistante au céfotaxime une b-lactamase
non-TEM non-SHV, qu’ils nommèrent CTX-M-1 (CTX-M pour
« céfotaximase Munich ») en raison de son activité préféren-
La première b-lactamase plasmidique hydrolysant les C3G
tielle marquée sur le céfotaxime par comparaison à la
fut isolée en République Fédérale d’Allemagne en 1983 au
ceftazidime [15]. Enfin en 1989, en France, on isola chez
sein d’une Klebsiella ozaenae [9]. Cette b-lactamase était
un patient italien une souche de E. coli présentant le même
dérivée de la b-lactamase à spectre étroit SHV-1, par une
profil de résistance qu’une b-lactamase non-TEM non-SHV,
simple mutation [10] responsable de l’élargissement du
nommée cette fois MEN-1 (initiales du patient) [16]. Le
spectre d’hydrolyse de cette enzyme. Elle fut ainsi nommée
premier séquençage des gènes encodant ces enzymes en
SHV-2.
1992 montra que blaMEN-1 ne comportait que 39 % d’homo-
Un an plus tard, en France, une autre b-lactamase plas-
logie avec blaTEM et blaSHV [17]. En 1995, Ishii et al. carac-
midique hydrolysant le céfotaxime fut isolée de
térisèrent une nouvelle b-lactamase non-TEM non-SHV chez
K. pneumoniae [11]. Cette fois l’enzyme en question était
une souche d’E. coli résistante au céfotaxime, dont la
dérivée de la b-lactamase à spectre étroit TEM-1. Cette
séquence nucléotidique montrera 83 % avec blaMEN-1. Cette
enzyme fut initialement nommée CTX-1, puis finalement
enzyme fut appelée TOHO-1, en référence à son lieu d’iso-
renommée TEM-3. Ces BLSE étaient donc étroitement déri-
lement [18].
vées des b-lactamases à spectre étroit et conservaient ainsi
Le séquençage en 1996 de blaCTX-M-1 montra que CTX-M-
la propriété d’être inhibées par les inhibiteurs de b-lacta-
1 et MEN-1 étaient la même b-lactamase, qui s’avérait donc
mase comme l’acide clavulanique, le tazobactam et le
être un variant de TOHO-1 (83 % d’homologie) [19]. Dans la
sulbactam.
même étude, le séquençage de blaCTX-M-2 (isolée dans une
De par leur caractéristique de dériver de b-lactamases
souche de E. coli d’Argentine en 1990) montra plus de 99 %
à spectre étroit (TEM et SHV), ces enzymes ont été
d’homologie avec blaTOHO-1. Dès lors, TOHO-1 fut renommée
désignées comme des b-lactamases à spectre élargi (BLSE)
CTX-M-2, puis plus tard CTX-M-44. FEC-1, la première CTX-M
par Philippon et al. [12].
décrite, n’a pas été renommée.
Ainsi jusqu’en 1989, les BLSE isolées étaient dérivées de
TEM et SHV suite à des mutations ponctuelles, et les princi-
pales observations ont été effectuées en France et en Alle- b-lactamases de type CTX-M
magne. C’est d’ailleurs en France qu’a été proposé le test de
détection des BLSE par un test de synergie entre l’acide Généralités
clavulanique et les C3G [13].
Ce sont des b-lactamases de classe A qui tiennent leur nom de
Premiers isolements des CTX-M par leur hydrolyse préférentielle du céfotaxime par rapport à
la ceftazidime (« CTX ») et « M » pour leur lieu d’isolement
En 1986, fut isolée au Japon une nouvelle b-lactamase à (Munich) puisque la dénomination CTX était déjà occupée
spectre large non-TEM non-SHV, dénommée FEC-1 pour (aujourd’hui TEM-3). Elles n’hydrolysent ni les céphamycines
« Fecal E. coli » [14], chez une souche de E. coli issue de ni les carbapénèmes. On compte aujourd’hui plus de 90 CTX-M
la flore fécale d’un chien de laboratoire utilisé pour des (www.lahey.org/studies, réparties en cinq familles. À
Épidémiologie des BLSE
Figure 3 Phylogénie des b-lactamases chromosomiques de
Kluyvera sp. et des CTX-M. La CTX-M-64 est une CTX-M hybride
entre CTX-M-14 et CTX-M-15 [100].
Phylogenetic tree of chromosomal Kluyvera sp. b-lactamases
and CTX-M. CTX-M-64 is a hybrid CTX-M from CTX-M-14 and CTX-
M-15 recombination [100].
l’intérieur de ces groupes les gènes ont entre eux plus de 94 %
d’homologie, alors que les familles entre elles ont moins de
90 % d’homologie.
Le groupe CTX-M-1 compte notamment les CTX-M-1, CTX-
M-3, CTX-M-10 et CTX-M-15. Le groupe CTX-M-2 les CTX-M-2,
CTX-M-4, CTX-M-5, CTX-M-6, CTX-M-7 et TOHO-1. Le groupe
CTX-M-8 comporte CTX-M-8 et CTX-M-40. Le groupe CTX-M-
Figure 4 Nombre de publications indexées sur le portail PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov) entre 1990 et 2009 après avoir entré «
CTX-M » comme terme de la recherche.
Number of indexed citations found in PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov) with ‘‘CTX-M’’ as keyword.
7
9 comporte CTX-M-9, CTX-M-13, CTX-M-14, CTX-M-17, CTX-
M-19, CTX-M-21, CTX-M-27 et TOHO-2. Enfin le groupe
25 comporte CTX-M-25, CTX-M-26, CTX-M-41 et CTX-M-55
(Fig. 3).
La croissance du nombre de publications portant sur les
CTX-M est exponentielle. En 2009, plus de 160 études men-
tionnant les BLSE de type CTX-M ont été publiées, contre
10 en 2001 (Fig. 4).
Origine des CTX-M
Il est désormais accepté que les CTX-M dérivent des bêta-
lactamases chromosomiques d’espèces du genre Kluyvera
(entérobactéries non pathogènes dont le réservoir naturel
est inconnu à ce jour).
K. ascorbata (blaKLUA) serait à l’origine des CTX-M du
groupe 2 [20]. De même, il a été observé chez une souche
de K. ascorbata le gène blaCTX-M-3 (groupe CTX-M-1), avec la
même organisation génétique en amont que celle observée
que les autres blaKLU (une aspartate aminotranférase), et
différente de celle de la plupart des CTX-M-3 plasmidiques,
qui présentent en amont une séquence d’insertion IS431
[21]. Cependant, blaCTX-M-3 présente seulement 71 % d’homo-
logie avec les différents allèles séquencés de blaKLUA [20].
K. georgiana (blaKLUG) serait à l’origine des CTX-M du
groupe 8 [22], blaKLUG-1 montrant plus de 98 % d’homologie
avec blaCTX-M-8. Cette espèce serait également à l’origine du
groupe 9, selon Olson et al. qui ont caractérisé les gènes
chromosomiques blaKLUY chez K. georgiana issus de portage
digestif de populations guyanaises isolées [23]. Ces gènes
montraient environ 98 % d’homologie avec blaCTX-M-9. Il est à
noter que l’espèce putative à l’origine des CTX-M du groupe
25 n’a pas encore été identifiée et qu’aucune enzyme plas-
midique de forte homologie avec les gènes blaKLUC de Kluy-
vera cryocrescens n’a encore été caractérisée.
Support génétique des CTX-M
Chez Kluyvera, on ne trouve pas de système de régulation de
l’enzyme de type ampR. Ces enzymes ne sont donc pas
8 E. Ruppé
inductibles. La mobilisation des CTX-M est due à plusieurs
éléments. Des séquences d’insertion comme ISEcp1 et
ISEcp1-like ont été trouvées de façon répétée en amont
de plusieurs gènes codant pour les CTX-M et en amont de
certains gènes ampC en position plasmidiques [24,25]. Ces
séquences codent pour une transposase et joueraient égale-
ment un rôle dans l’expression de ces enzymes [26]. En effet,
en séquencant CTX-M-17, on a trouvé des séquences 35 et
10 jouant un rôle de promoteur à la fin de la séquence 3’ de
ISEcp1 [27]. En plus de jouer un rôle dans la transposition, ces
séquences seraient donc impliquées dans le degré d’expres-
sion de blaCTX-M. D’autres séquences d’insertion ont été
décrites, dont certaines en aval des CTX-M (IS903-like en
aval de CTX-M-14 et CTX-M-17) [27,28].
On a également trouvé des CTX-M au sein d’intégrons,
comme CTX-M-9 et CTX-M-2 qui ont été trouvées sur des
intégrons de classe 1 [29,30]. Les gènes blaCTX-M ont été
fréquemment isolés sur des plasmides de groupe d’incom-
patibilité F, dont la bonne diffusion au sein de l’espèce E. coli
pourrait en partie expliquer le succès de ces b-lactamases au
sein de cette espèce [31].
Phénotype conféré par les CTX-M
Comme la majorité des BLSE de classe A, les CTX-M confèrent
une résistance à toutes les b-lactamines hormis les cépha-
mycines et les carbapénèmes. La plupart des CTX-M
confèrent un haut niveau de résistance au céfotaxime et à
la ceftriaxone. Le niveau de résistance au céfépime et
cefpirome est variable. Les concentrations minimales inhibi-
trices (CMI) à la ceftazidime augmentent de façon significa-
tive mais peuvent dans de nombreux cas amener une souche
productrice de CTX-M à être caractérisée comme sensible.
Le Comité de l’antibiogramme de la Société française de
microbiologie (CA-SFM, www.sfm.asso.fr) recommande tou-
tefois de rendre systématiquement la ceftazidime comme
inactive en cas de présence de toute BLSE.
Certains variants de CTX-M ont une activité augmentée
sur la ceftazidime : les CTX-M-32, -15, -16 et -27 dérivent
respectivement des CTX-M-1, -3, -9 et -14 suite à une muta-
tion Asp240Gly [32—36]. Cette mutation augmente d’environ
huit fois les CMI de la ceftazidime par rapport aux CTX-M
« mères ». D’autres céfotaximases, comme BES-1 qui porte
une glycine en 240, semblent présenter le même profil. PER-
1 porte une glycine en 242 et hydrolyse elle aussi efficace-
ment la ceftazidime. De même pour les TEM et SHV, des
acides aminés en 240 comme la lysine ou l’arginine (chargés
positivement) ont tendance également à conférer une plus
forte hydrolyse de la ceftazidime.
De même, la CTX-M-19 dérive de CTX-M-18 (qui possède
la même séquence en acides aminés que la CTX-M-14) par
une substitution Pro167Ser, responsable d’un décalage de
Figure 5 Représentation de la région de multirésistance du plasmide pC15-Ia [43].
Multidrug resistance of pC15-Ia plasmid [43].
spectre vers la ceftazidime au détriment du céfotaxime
[37,38]. Ce genre de mutation a déjà été observé pour des
TEM et pour PSE-4 [39].
CTX-M et corésistances
La plupart des souches productrices de CTX-M sont non
seulement résistantes à la majorité des b-lactamines, mais
également à de nombreuses familles d’antibiotiques comme
les fluoroquinolones, les aminosides, le cotrimoxazole, les
tétracyclines ou encore le chloramphénicol [40].
Si la résistance à haut niveau aux fluoroquinolones est
médiée par des mutations ponctuelles au niveau des topoi-
somérases II et IV, les gènes de résistance mobiles qnr
(allèles A, B et S) et surtout le gène aac(6’)-Ib-cr conférant
la double résistance aminosides — pipérazinyl-amine-qui-
nolones (norfloxacine et ciprofloxacine) sont fréquemment
retrouvés au sein des souches productrices de CTX-M
[41,42].
Les CTX-M sont également souvent associées à des ami-
nosides-acétylases de type AAC(3) et/ou AAC(6’), conférant
des tableaux de résistance variables pour la gentamicine et
l’amikacine. La tobramycine et la kanamycine sont très
fréquemment inactives.
De même, les CTX-M peuvent être associées à la produc-
tion d’une oxacillinase de type OXA-1, rendant inactives les
associations de type Augmentin1.
L’association des gènes blaTEM-1, blaOXA-1, tet(A), aac(6’)-
Ib-cr, aac(3)-II au sein d’une même région de multirésistance
est très souvent retrouvée avec blaCTX-M-15 (Fig. 5) [43].
Traitement des infections à BLSE
Les options thérapeutiques sont donc limitées dans les infec-
tions impliquant de telles souches multirésistantes et font
appel dans la majorité des cas aux carbapénèmes. La
bithérapie par l’adjonction d’un aminoside est compliquée
par la résistance fréquente et souvent imprévisible à la
gentamicine ou à l’amikacine, (voire aux deux). La sélection
de souches de sensibilité diminuée voire résistantes aux
carbapénèmes peut survenir in vivo, le plus souvent par
diminution ou perte d’expression de porine [44,45].
La tigécycline est inconstamment active (en fonction de
l’hôte) mais constitue une alternative intéressante notam-
ment de par sa bonne diffusion tissulaire. Cependant, la
tigécycline est bactériostatique.
Il existe peu de données concernant l’activité des cépha-
mycines dont la céfoxitine (Méfoxin1) qui est disponible en
France et utilisée en prophylaxie chirurgicale. Son utilisation
pourrait toutefois être limitée du fait de la sélection de
mutants imperméables [46].
Épidémiologie des BLSE 9

(identification extensive et isolement des patients porteurs,

Figure 6 Évolution de l’incidence des entérobactéries pro-
ductrices de BLSE pour 100 admissions à l’hôpital Bichat—
Claude-Bernard (AP—HP, Paris) entre 1991 et 2008.
Dynamics of the incidence of ESBL-producing enterobacteria for
100 admissions at the Bichat—Claude-Bernard Hospital (AP—HP,
Paris) between 1991 and 2008.
La colimycine, dont les résistances acquises sont encore
rares, constitue la dernière ligne d’antibiotiques actifs
contre ces souches.
utilisation de solutés hydroalcooliques) a conduit à la dimi-
nution rapide du nombre de BLSE isolées à l’hôpital. Cepen-
dant, cette baisse a été suivie d’une nouvelle augmentation
lente et régulière d’un nouveau type de BLSE : les CTX-M
(Fig. 6).
Ensuite, alors que les BLSE de type TEM et SHV n’étaient
que rarement isolées en milieu extrahospitalier, les CTX-M
sont aujourd’hui isolées indifféremment en milieux hospita-
lier et communautaire. Enfin, alors que les BLSE de type TEM
et SHV étaient préférentiellement retrouvées au sein de
clones de K. pneumoniae ou Enterobacter sp., les CTX-M
sont majoritairement isolées chez E. coli sous un mode
polyclonal (Tableau 2). Ainsi, la colonisation et le maintien
des CTX-M chez E. coli en l’absence de pression antibiotique
majeure est à l’origine du succès de ces enzymes, sans que
les déterminants moléculaires sous-tendant ces points clés
soient parfaitement élucidés.
La globalisation des CTX-M
Les CTX-M ont été isolées sur tous les continents à des
fréquences variables en fonction de l’année de l’étude, le
pays et le type de patients recrutés. Cette diffusion est
qualifiée de pandémique [40] (Tableau 3).

Le « switch » épidémiologique des BLSE Milieu communautaire

Les BLSE de type TEM ou SHV sont des enzymes produites par
des souches majoritairement nosocomiales responsables
pour certaines d’épidémies hospitalières [47,48] ou encore
dans des structures de soin de long séjour [49,50]. Leur
milieu hospitalier préférentiel peut être expliqué par les
conditions favorables à l’émergence de souches multirésis-
tantes à l’hôpital : consommation d’antibiotiques à large
spectre, patients fragilisés ou encore manuportage par le
personnel soignant.
Peu après leur description à la fin des années 1980 au
Japon, les CTX-M ont mondialement diffusé jusqu’à devenir
les BLSE majoritaires. Plusieurs phénomènes ont contribué à
ce phénomène. Premièrement les épidémies hospitalières
impliquant des K. pneumoniae, E. cloacae ou encore
E. aerogenes producteurs de BLSE de type TEM ou SHV ont
largement motivé (à côté des épidémies impliquant des
SARM) la lutte contre les infections nosocomiales et les
bactéries mutilrésistantes. L’efficacité des mesures prises
Bauernfeind et al. ont décrit dès 1992 la présence de CTX-M-
2 chez des souches de S. typhimurium isolées de patients
souffrant d’entérites, de méningites et de septicémies dans
deux hôpitaux de Buenos Aires, Argentine [51]. Les premières
souches communautaires productrices de CTX-M en Europe
(un E. coli et un C. freundii producteurs de CTX-M-3) ont été
rapportées en Pologne dès 1996 [52]. La première étude
rapportée sur les BLSE communautaires en France a été
réalisée sur une collection de 2599 entérobactéries décrites
par ailleurs [53] et recrutées par huit laboratoires privés du
réseau Aquitaine de janvier à mai 1999. Parmi ces souches,
1584 avaient été isolées en milieu communautaire, parmi
lesquelles cinq (0,3 %), toutes isolées des urines, produi-
saient une BLSE (deux E. coli, deux E. aerogenes et un
K. pneumoniae). Ces souches produisaient des BLSE de type
TEM (TEM-21, TEM-21, TEM-15) et SHV-4. Aucune CTX-M
n’était détectée, cependant seules les CTX-M du groupe
1 étaient recherchées (comprenant la CTX-M-15). En 2006,

Tableau 2 Caractéristiques des BLSE de type TEM/SHV et des CTX-M.

Comparison of TEM/SHV-derived ESBL and CTX-M.

BLSE de type TEM/SHV BLSE de type CTX-M

Période majoritaire 1980—2000 > 2000
Hote preferentiel Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp. Escherichia coli
Site isolement preferentiel Structures de soins Indifférent
Type d’infections Infections liées aux soins Infections urinaires
Corésistances Fréquemment (> 50 %) cotrimoxazole, tétracyclines, fluoroquinolones. Aminosi-
des (gentamicine et/ou amikacine) inconstamment sensibles
Diversité génétique Faible : clones hospitaliers Importante (polyclonal)
Facteurs de risque liés aux soins Présents Inconstamment présents
10
Tableau 3 Différentes situations épidémiologiques des CTX-M.
Various patterns of CTX-M epidemiology.
Communautaire SSRLD/long
pays industrialisés séjour
Densité population Faible/moyenne Forte
Consommation antibiotiques Faible Forte
Niveau d’hygiène Bon Moyen
Prévalence CTX-M + +++
Épidémiologie CTX-M E. coli, polyclonal E. coli, pauciclonal
le même réseau isolait 72 entérobactéries productrices de
BLSE des urines de 71 patients consultants dans des labora-
toires d’analyses biologiques privés communautaires, sur un
total de 6450 souches [54]. Les souches en question étaient
majoritairement E. coli (n = 48), qui produisaient principa-
lement une BLSE de type CTX-M (n = 40). Pour 17 % des
patients, aucun facteur de risque de portage de souches
multirésistantes n’avait pu être retrouvé. Ces patients
étaient principalement infectés par des souches de E. coli
productrices de CTX-M. Ainsi, en France la fréquence des
BLSE retrouvées en milieu communautaire est passée de
0,3 % en 1999 [53] à 1,1 % en 2006, principalement à cause
de la diffusion des CTX-M.
Malgré peu d’études publiées, il apparaît que les CTX-M
ont plus largement diffusé dans les pays en voie de déve-
loppement. Ainsi à Phnom Penh (Cambodge) entre 2004 et
2005, 93 patients souffrant d’infections urinaires à E. coli et
consultant à l’Institut Pasteur du Cambodge ont été recrutés.
Trente-sept pour cent des E. coli responsables d’infections
urinaires communautaires produisaient une BLSE de type
CTX-M, en majorité des CTX-M du groupe 9 [55]. Ces souches
étaient par ailleurs résistantes aux fluoroquinolones dans
plus de deux tiers des cas. Les zones urbaines des pays en
voie de développement semblent cumuler les facteurs favo-
risant en cela qu’elles hébergent une haute densité de
population à faible niveau d’hygiène (favorisant une circula-
tion rapide des souches) et une consommation non contrôlée
des antibiotiques.
La diffusion des CTX-M semble n’avoir épargné aucune
zone géographique, quel que soit son degré d’isolement.
Récemment, dans un village extrêmement isolé du Sénégal
et dont la consommation antibiotique devait être nulle sinon
extrêmement faible, deux enfants portaient un clone de
E. coli producteurs de CTX-M-15 [56]. Le gène blaCTX-M-15 était
situé au sein d’une région de multirésistance très similaire à
celle diffusant mondialement [43,56,57].
Le projet ANTRES (www.unifi.it/infdis/antres) est une
collaboration entre l’Italie et deux pays d’Amérique du
Sud : le Pérou et la Bolivie. Dans le cadre de ce projet, deux
études espacées de trois ans se sont penchées sur la
fréquence de portage de bactéries résistantes dans les flores
d’enfants sains de ces deux pays, âgés de six mois à six ans
[58,59]. En Bolivie comme au Pérou, deux zones urbaines
étaient investiguées. La première étude a été réalisée entre
août et novembre 2002, sur 3208 enfants sains. Quatre
enfants (0,13 %) porteurs de E. coli CTX-M (trois CTX-M-
2 et un CTX-M-15) ont été identifiés, un dans chaque zone
urbaine étudiée. La deuxième étude, respectant le même
E. Ruppé
Pays en voie de Hôpital
développement
Faible/moyenne Forte
Faible Forte
Mauvais Bon
+++ ++
E. coli, polyclonal K. pneumoniae,
Enteroabcter sp., clonal
protocole et couvrant la même population (permettant ainsi
la comparaison des résultats obtenus), fut réalisée en 2005.
Cinquante-quatre enfants porteurs de souches résistantes à
la ceftriaxone ont alors été identifiés, soit une prévalence de
1,7 % (54/3193). Entre 2002 et 2005, la prévalence des
souches résistantes avait donc été multipliée par 17. Sur
les 54 souches, quatre montraient un profil de céphalospo-
rinase à haut niveau (support moléculaire non exploré), six
portaient une BLSE de type SHV (blaSHV-2 et blaSHV-12) et
44 portaient une CTX-M. Au Pérou, 18 CTX-M ont été iden-
tifiées, majoritairement CTX-M-14 (n = 8). En Bolivie
(n = 26), CTX-M-2 (n = 14) et CTX-M-15 (n = 10) étaient les
plus fréquemment isolées.
Une autre étude en Espagne a comparé les prévalences de
portage digestif de sujets hospitalisés et de sujets commu-
nautaires en 1991 et en 2003 [60]. En 1991, sur 544 patients
communautaires, 0,7 % (n = 4) était porteur d’entérobac-
téries BLSE (trois E. coli, et un patient porteur de C. freundii
et K. pneumoniae). Seules TEM-4 et CTX-M-10 étaient retro-
uvées. Ces patients étaient tous des hommes âgés (77, 75,
64 et 71 ans). En 2003, sur 293 patients communautaires,
5,5 % (n = 16) étaient porteurs de souches BLSE, toutes des
E. coli. La diversité des BLSE était plus importante qu’en
1999 (SHV-12, CTX-M-9, CTX-M-10, et CTX-M-14). Les âges et
le sexe des patients étaient plus variés (de deux à 80 ans).
Cette étude montre que les CTX-M étaient déjà présentes en
Espagne dès 1991 chez des patients ambulatoires. Elle illus-
tre également deux spécificités espagnoles : la forte
présence de CTX-M-14 en Espagne (par opposition au reste
de l’Europe dans laquelle CTX-M-15 est majoritaire) et
l’augmentation de souches productrices de SHV-12 [61].
En Italie, une étude nationale a été réalisée de septembre
à décembre 2003, incluant 11 laboratoires hospitaliers répar-
tis dans tout le pays et collectant 9076 souches (6850 hospi-
talières et 2226 considérées comme communautaires) [62].
La prévalence des BLSE au sein des souches hospitalières
était de 7,4 % et de 3,5 % pour les souches communautaires,
avec une variation importante en fonction des centres (0,9 %
à 7,3 %). E. coli représentait 34,2 % des souches d’entéro-
bactérie BLSE (n = 27), devant P. mirabilis. Ces souches
étaient majoritairement isolées des urines (86,1 % des
prélèvements). Si la distribution des BLSE n’était pas repré-
sentée en fonction de l’origine du patient, on remarque que
les CTX-M étaient prédominantes chez E. coli (103/188),
devant les BLSE de type TEM (50/188) et SHV (22), proba-
blement isolées préférentiellement en milieu hospitalier. Il
est intéressant de noter que, lors de l’étude nationale
précédente réalisée en 1999, aucune souche communautaire
Épidémiologie des BLSE
productrice de BLSE n’avait été isolée [63]. Ces données
permettent de situer l’émergence des BLSE communautaires
(très probablement des CTX-M) en Italie après 1999, ce qui en
fait un phénomène récent. La comparaison de ces études
montre également que la proportion de K. pneumoniae au
sein des entérobactéries BLSE a diminué entre 1999 et 2002,
au profit de E. coli. Enfin, si les prévalences d’isolements de
BLSE à l’hôpital ne variaient pas sensiblement, les BLSE non-
TEM non-SHV étaient proportionnellement en forte augmen-
tation.
Milieu hospitalier
Les BLSE de type TEM et SHV ont diffusé dans les hôpitaux à
travers des épidémies de clones de K. pneumoniae ou encore
d’Enterobacter sp. [48,64,65]. Les efforts engagés dans la
lutte contre les infections nosocomiales, notamment l’usage
massif de solutions hydroalcooliques (SHA) et les précautions
contact mises en place lors de l’isolement d’une bactérie
multirésistante (SARM, ERV ou BLSE) ont permis une diminu-
tion très importante de l’occurrence de telles épidémies
[66].
Le switch épidémique causé par les CTX-M est également
ressenti à l’hôpital. Si les épidémies hospitalières à E. coli
CTX-M ont rarement été décrites [67], celles impliquant les
germes nosocomiaux habituels que sont K. pneumoniae et
Enterobacter sp. producteurs de CTX-M ont été et sont
toujours rapportées notamment en France [68]. Les CTX-M
empruntent donc les voies épidémiques à succès dans l’hôpi-
tal en diffusant à travers les souches les plus épidémiogènes.
Si ces épidémies peuvent être jugulées à travers les mesures
d’hygiène « classiques », il en est autrement de la menace
extérieure des BLSE, soit l’afflux des CTX-M de la commu-
nauté vers l’hôpital [69,70]. La recherche de BMR n’étant pas
systématique à l’entrée dans la plupart des services hospi-
taliers, cet afflux est probablement en grande partie silen-
cieux.
Les études ont tenté de déterminer les facteurs de risque
de portage de CTX-M à l’admission à l’hôpital ont montré que
le sexe féminin, l’antécédent de prise d’antibiotiques [69—
71], l’état de dépendance fonctionnelle, un traitement anti-
biotique en cours, l’insuffisance rénale chronique, une
pathologie hépatique chronique et l’usage d’anti-ulcéreux
de type anti-H2 étaient associés en analyse multivariée à ce
portage [70]. La présence de ces facteurs pourrait conduire à
élaborer des stratégies de dépistage ciblées dans lesquelles
seuls les patients présentant un de ces facteurs de risque
seraient dépistés [71]. Il est cependant probable qu’une part
non négligeable de CTX-M ne soit pas détectée en raison du
portage fréquent de ces enzymes chez des sujets ne présen-
tant aucun de ces facteurs de risque.
Soins de suite/rééducation longue durée
Si la diffusion des BLSE à l’hôpital est majoritairement
associée à celle de K. pneumoniae et Enterobacter sp., leur
diffusion dans les établissements de soins de suite- rééduca-
tion de longue durée (E-SSRLD) est plutôt assurée par E. coli
[50,72—74]. Ces établissements offrent des conditions par-
ticulièrement favorables à la diffusion des BLSE en cela
qu’ils hébergent une forte densité de patients présentant
11
de nombreux facteurs de risque : âge, dépendance fonction-
nelle, sondage urinaire et prises fréquentes d’antibiotiques
[75]. Aux États-Unis, Wiener et al. rapportaient dès 1992 que
18 résidents de E-SSRLD sur 39 étaient porteurs de E. coli
résistants à la ceftazidime par la production de TEM-10 [50].
Certaines de ces souches étaient identiques au sein d’un
même établissement. Aucun ne portait de K. pneumoniae
BLSE. En France, Arpin et al. avaient observé en 1999 qu’un
plasmide portant TEM-21 avait diffusé dans différentes espè-
ces d’entérobactéries isolées de patients d’un même établis-
sement de soins [76]. Cette épidémie de plasmide s’était
ensuite maintenue et étendue à Pseudomonas aeruginosa
[49]. L’AP-HP mène tous les ans une enquête de prévalence
dans les établissements de court séjour et de long séjour
(souches BLSE de portage ou responsables d’infection).
Depuis le début des années 2000, la densité d’incidence
des BLSE a augmenté en court et long séjour, avec une
proportion plus importante de E. coli dans les longs séjours,
pour certains appartenant au même clone [77]. La plupart
produisaient CTX-M-15.
En dehors du portage, une étude en Israël a étudié la
présence de BLSE dans les urines des résidents d’un E-SSRLD :
22 % des E. coli et 41 % des K. pneumoniae produisaient une
BLSE [78]. Au Canada, à la suite d’admissions dans des courts
séjours de patients infectés par des souches de E. coli BLSE
présentant le même profil de résistance, 3 E-SSRLD d’où
étaient issus ces patients ont été par la suite identifiées
comme étant elles-mêmes colonisées par cette souche de
E. coli [79]. Le E-SSRLD de la région de York comprenait
notamment 62 % de résidents et 15 % de personnel soignant
colonisés. Le séquençage de ce plasmide désigné pC15-Ia
montrera par la suite que le gène blaCTX-M-15 était localisé
dans une région de de multidrug-resistance (MDR) de 28,4 kb
comprenant les gènes blaTEM-1, blaOXA-1, tet(A), aac(6’)-Ib-
cr, aac(3)-II (Fig. 5) [43].
Plus récemment, une étude réalisée en Irlande sur plu-
sieurs E-SSRLD a montré une prévalence globale de portage
de 40,5 % de E. coli BLSE, dont la moitié appartenait au clone
O25b:H4-ST131 [74]. Cette prévalence était de 75 % pour un
des centres. En analyse multivariée, seuls la prise de fluoro-
quinolones et l’antécédent d’infection urinaire étaient asso-
ciés à un tel portage.
Enfin en Italie, une étude récente réalisée dans un seul E-
SSRLD a trouvé un portage de 64 % d’entérobactéries pro-
ductrices de BLSE, dont la majorité était des E. coli pro-
ducteurs de CTX-M-15 regroupés en trois groupes clonaux
[73]. Cette même étude a trouvé dans le personnel soignant
correspondant un portage de 15 % de souches BLSE, lesquel-
les souches étaient similaires à celles des résidents.
Ainsi, les conditions particulières offertes par les E-SSRLD
[75] ont permis la diffusion aujourd’hui très importante des
E. coli producteurs de CTX-M sur un mode pauciclonal,
probablement par échanges de souches entre les résidents
par l’intermédiaire du personnel.
Facteurs de risque d’infections à E. coli CTX-
M en milieu communautaire
De nombreuses études ont été réalisées sur les facteurs de
risque d’infections à souches productrices de BLSE à l’hôpital
[80—83] ou dans des structures de soins de suite [84], mais en
12
comparaison peu d’études se sont intéressées aux facteurs
de risque d’infections communautaires à souches BLSE.
Une première étude cas—témoins fut réalisée en Espagne
par Rodríguez-Baño et al. [85]. Les patients inclus étaient des
sujets non hospitalisés, souffrant de diverses infections.
Quarante-neuf patients furent inclus, la majorité présentant
une infection urinaire d’origine communautaire (IUC). Dans
cette étude, les facteurs de risque d’infection à entérobac-
téries productrices de BLSE étaient en analyse multivariée le
diabète, l’antécédent de prise de fluoroquinolones, la récur-
rence des infections urinaires, l’âge élevé (seulement chez
les hommes) et l’antécédent d’hospitalisation. Les BLSE
isolées furent majoritairement des CTX-M du groupe 9
(comprenant la CTX-M-14, alors très fréquemment isolée
en Espagne).
Une autre étude cas—témoin espagnole fut réalisée sur la
période 2000—2003 [86]. Étaient inclus les sujets se présen-
tant au service des urgences, sans antécédents d’hospitali-
sation récente (inférieur à un mois) et présentant une IUC à
E. coli. Les cas étaient les patients présentant une IUC à
E. coli BLSE durant la période janvier 2000 à janvier 2001, et
sur la période octobre à décembre 2003. Les sujets témoins
(trois témoins pour un cas) étaient choisis parmi les sujets à
IUC causée par E. coli non BLSE et appariés sur les cas pour le
sexe, l’âge, le lieu de résidence et la date d’isolement de la
souche. La prévalence des infections à E. coli BLSE (toutes
origines) à l’hôpital était de 0,47 % en 2000, et de 1,7 % en
2003, avec une part des BLSE communautaires de 50 % et
79,5 % respectivement en 2000 et 2003. En analyse univariée,
les facteurs de risque d’IUC à E. coli BLSE étaient un trai-
tement IV au domicile, un antécédent d’infection bac-
térienne, une anomalie de l’arbre urinaire et la prise de
céfuroxime oral. En analyse multivariée, seule la prise de
céfuroxime oral était associée avec une IUC à E. coli BLSE (OR
21,4, IC 5,4—85,2).
Dans l’étude de Colodner et al. [87], 311 sujets non
hospitalisés présentant une infection urinaire communau-
taire ont été inclus : 128 dont le germe responsable pro-
duisait une BLSE et 183 dont le germe responsable n’en
produisait pas. En analyse multivariée, les facteurs de risque
d’infection urinaire communautaire étaient l’hospitalisation
dans les trois mois précédents, la prise d’antibiotiques dans
les trois mois précédents (dont la prise de céphalosporines de
troisième génération, de céphalosporines de deuxième
génération, de fluoroquinolones et de pénicilline G), le sexe
masculin, l’infection à K. pneumoniae, l’âge supérieur à
60 ans et le diabète.
Dans une étude thaïlandaise [88], trois groupes de
patients ont été recrutés : le groupe 1 était constitué de
patients infectés par des E. coli BLSE, le groupe 2 par des
sujets infectés par des E. coli non BLSE et le groupe 3 par des
patients non infectés (groupe témoin). Tous ces patients
provenaient de la communauté. En analyse multivariée, les
facteurs de risque d’avoir une infection à E. coli BLSE (groupe
1) étaient le diabète, l’antécédent de colonisation à E. coli
BLSE dans les 3 mois précédents, la prise d’antibiotiques
(toutes familles) dans les 3 mois précédents, l’antécédent de
prise de C3G et de fluoroquinolones. Hormis le diabète, on ne
retrouvait pas ces facteurs de risque chez les sujets du
groupe 2.
En Nouvelle-Zélande, 107 souches d’entérobactéries pro-
ductrices de BLSE et responsables d’infections ont été isolées
E. Ruppé
de 107 patients communautaires et hospitalisés, majoritai-
rement E. coli isolé des urines [89]. Les BLSE n’étaient pas
toutes typées, seule CTX-M-15 fut identifiée dans une souche
épidémique de E. coli. En analyse multivariée, par compa-
raison avec un groupe de patients infectés avec des entéro-
bactéries non BLSE, les sujets étaient plus souvent souffrants
de bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO)
et avaient plus souvent fréquenté des structures de soins de
suite de longue durée. Selon les auteurs, le fait de retrouver
pour la première fois la BPCO comme facteur de risque
d’infection à EBLSE était expliqué par les fréquentes hospi-
talisations et prises d’antibiotiques par ces patients lors des
épisodes d’exacerbations.
Enfin Ben-Ami et al. ont compilé six études portant sur les
infections urinaires communautaires réalisées dans 5 pays
entre 1999 et 2006 : Israël, France, Turquie, Espagne et
Canada [90]. Un total de 983 patients dont 339 (34,5 %)
souffraient d’une infection urinaire à EBLSE a ainsi été
étudié. En analyse multivariée, la prise antibiotique récente,
la résidence en E-SSRLD, l’hospitalisation récente, l’âge
supérieur ou égal à 65 ans et le sexe masculin étaient
retrouvés comme associés à la présence d’une BLSE. Cepen-
dant, la valeur prédictive positive de ces critères était
moyenne, en raison de l’absence de contact récent avec
une structure de soins pour les deux tiers des patients
infectés par des EBLSE. En analyse multivariée pour ces
patients, seuls l’âge supérieur ou égal à 65 ans, le sexe
masculin et la prise récente de céphalosporines étaient
associés à la présence d’une EBLSE, mais avec une faible
valeur prédictive.
Diffusion de clones de E. coli CTX-M :
exemple du O25b:H4-ST131
La diffusion des CTX-M au sein de l’espèce E. coli n’a pas
épargné les souches pathogènes, en témoigne la fréquence
croissante de ces enzymes dans les E. coli responsables
d’infections urinaires. À ce titre, il est intéressant de cons-
tater que l’avènement des CTX-M a mis en lumière la diffu-
sion de certains clones pathogènes comme le E. coli de
sérotype O25b:H4 appartenant au sequence type 131 (tech-
nique de multilocus sequence typing [MLST]) [91]. Ce clone a
été identifié au sein d’une collection de E. coli producteurs
de CTX-M-15 et résistants aux fluoroquinolones provenant de
huit pays : France, Portugal, Espagne, Suisse, Liban, Inde,
Corée du Sud et Canada [92]. La caractérisation de ce clone a
par la suite montré qu’en dépit de la présence de peu de
facteurs de virulence connus, il était très virulent en test de
létalité chez la souris [93]. Par ailleurs, ce clone ne produit
pas exclusivement CTX-M-15 puisqu’il a été isolé des souches
produisant des CTX-M-14 ou CTX-M-27 [94,95] ou ne produi-
sant aucune BLSE [96,97]. À côté du E. coli O25b:H4-ST131,
l’étude de la diffusion des CTX-M en Norvège a récemment
montré la présence d’un autre clone O102:H6-ST964 [98].
Conclusion
La résistance aux antibiotiques est un enjeu de Santé
publique majeur et plus que jamais d’actualité avec la
diffusion massive des BLSE de type CTX-M. Récemment, la
Société américaine de maladies infectieuses a inscrit les
Épidémiologie des BLSE
espèces E. coli et K. pneumoniae dans la liste des bactéries
multirésistantes pour lesquelles de nouveaux antibiotiques
sont nécessaires à courte échéance [99]. L’avènement des
CTX-M a brouillé les certitudes épidémiologiques acquises
sous l’ère des BLSE de type TEM et SHV. L’épidémiologie des
CTX-M, bien différente de celle des autres BLSE, serait plutôt
à rapprocher de celle de TEM-1 dont la diffusion ubiquitaire
évoque celle dont nous sommes aujourd’hui témoins pour les
CTX-M. Certains pays présentent d’ailleurs des prévalences
de CTX-M comparables à celles que nous avons pour TEM-
1 dans les pays développés [55]. Les conditions d’hygiène
défavorables dans les pays en voie de développement ont
certainement accéléré un processus auquel aucune région du
monde ne semble échapper. Si les recommandations concer-
nant les schémas thérapeutiques des infections causées par
les entérobactéries n’ont en France pas encore été modifiées
en raison de prévalences encore faibles, il est fort probable
qu’elles le soient dans les années à venir.
Conflit d’intérêt
Aucun.
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