ACINETOBACTER

Acinetobacter baumannii
et résistance aux antibiotiques :
un modèle d’adaptation
Dominique Decréa,*

RÉSUMÉ
Le genre Acinetobacter représente aujourd’hui un modèle d’adaptation
particulièrement efficace en terme d’antibiorésistance. En l’espace de
40 ans, Acinetobacter, principalement représenté par l’espèce baumannii,
est passé du statut de « bactérie sans grand intérêt en infectiologie » car
peu pathogène et sensible à la plupart des antibiotiques commercialisés
à cette époque, à celui de bactérie championne de la « multi-résistance ».
aux antibiotiques, parfois pionnière dans ce vaste domaine. Sa capacité
à disséminer dans l’environnement hospitalier, à acquérir rapidement des
mécanismes de résistance conduisant parfois à des impasses thérapeu-
tiques a fait d’A. baumannii une bactérie parfois médiatisée et souvent
redoutée des services de soins intensifs. La diversité des mécanismes de
résistance développés par cette espèce est impressionnante : enzymes
d’inactivation, pompes à efflux, imperméabilité, modification de cibles. Il
en est de même pour les supports génétiques (mutations, acquisition de
transposons, plasmides, intégrons, séquences d’insertion promotrices….).
À l’origine de ces processus, existe une capacité à intégrer du matériel
génétique issu d’espèces génétiquement plus ou moins proches. L’un
des exemples les plus marquants est la diversité des enzymes conférant
la résistance aux carbapénèmes. Ces résistances sont particulièrement
préoccupantes puisque depuis les années 90, date de l’émergence des
souches hyperproductrices de céphalosporinases, les carbapénèmes
représentent les antibiotiques de référence des infections à Acinetobacter.
L’apparition concomitante de la résistance aux fluoroquinolones et aux
aminosides a donné à cette bactérie le statut de bactérie multi-résistante
ou BMR.
Acinetobacter – bêta-lactamase – multi résistance.
1. Introduction
L’histoire des Acinetobacter est marquée par une évolu-
tion impressionnante de la résistance aux antibiotiques
en termes de rapidité et de diversité des mécanismes et
des matériels génétiques mis en jeu. Dans les années 70,
SUMMARY
Acinetobacter baumannii and multiresistance:
a successful adaptative model
The genus Acinetobacter is now a model of adap-
tation, particularly well established in terms of an-
tibiotic resistance. Within 40 years, Acinetobacter,
mainly represented by the species “baumannii” has
evolved from a bacteria susceptible to most anti-
biotics available at that time and not recognized as
involved in infectious diseases, to a species known
to be as “multiresistant” to antibiotics. Its ability to
disseminate in the hospital environment, to rapidly
acquire resistance mechanisms involving sometimes
a difficult-to-treat organism, has made this bacteria
sometimes publicized and feared by today’s intensive
care units. The mechanisms of resistance produced
by this species are impressive (enzyme inactivation,
efflux pumps, permeability, modification of targets),
as well as genetic means at the origin of these me-
chanisms (mutations, acquisition of transposons,
plasmids, integrons, insertion sequences promo-
ters….). The origin of these processes is the ability
to incorporate genetic material from species gene-
tically more or less similar. One of the most striking
examples is the diversity of the enzymes produced
for inactivation of carbapenems. The carbapenem
antibiotics represent the reference for Acinetobacter
infections since the 90s, when cephalosporinases
were produced in large quantities in most strains
of Acinetobacter. The concomitant appearance of
resistance to fluoroquinolones and aminoglycosides
has given to A. baumannii the status of multi-resis-
tant bacteria or BMR.
Acinetobacter – E-lactamase – multiresistance.

a Laboratoire de bactériologie
Hôpital Saint-Antoine – AP-HP
cette bactérie était plus souvent considérée comme un
184, rue du Faubourg Saint-Antoine
contaminant des prélèvements bactériologiques que
75571 Paris cedex 12
comme agent responsable d’infections. Le genre actuel
Faculté de médecine Saint-Antoine – UPMC – Paris VI
Acinetobacter comprend une trentaine d’espèces parmi
lesquelles A. baumannii est la plus représentée en bac-
* Correspondance
tériologie clinique. Elle est phénotypiquement si proche
dominique.decre@sat.aphp.fr
de l’espèce environnementale A. calcoaceticus que les
article reçu le 15 novembre, accepté le 28 novembre 2011 deux sont regroupées dans le complexe « A. calcoace-
© 2012 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés. ticus-baumannii » ou Acb.

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 Petit à petit, la résistance aux antibiotiques de cette espèce les antibiotiques alors commercialisés à l’exception de la
évoluant très rapidement, A. baumannii a commencé à inté- pénicilline. L’analyse du génome de cette bactérie a modifié
resser bactériologistes et cliniciens, et surtout a commencé le point de vue du bactériologiste. En effet, Acinetobacter
à les inquiéter. En effet à partir des années 90, des souches possède dans son génome un gène codant pour la pro-
épidémiogènes de plus en plus résistantes ont été à l’origine de duction d’une bêta-lactamase de type céphalosporinase.
bouffées épidémiques [1-3]. L’étude génomique d’Acinetobacter Bien qu’il y ait eu des controverses, à la différence des
a beaucoup apporté à la connaissance des mécanismes de espèces d’entérobactéries du groupe 3 et de Pseudomonas
résistance. Ainsi la souche AYE, productrice de bêta-lactamase aeruginosa, cette enzyme n’est pas inductible en raison
à spectre étendu (BLSE), responsable d’une épidémie dans le de l’absence d’un régulateur en amont du gène blaampC [7].
Nord de la France dans les années 2000, présente dans son Plusieurs types de céphalosporinases ont été caractéri-
génome un fragment d’ADN de 86Kb contenant divers gènes sés chez A. baumannii. Elles sont maintenant appelées
de résistance aux antibiotiques et une composition en GC % aujourd’hui ADC (Acinetobacter-derived-cephalosporinase)
très différente de celui de l’ADN natif [4]. Le travail réalisé sur et sont à l’origine de la résistance aux aminopénicillines, à
plusieurs souches d’Acinetobacter a montré également sa céfalotine et la céfoxitine chez l’espèce baumannii. Comme
capacité à intégrer des séquences d’insertion pouvant jouer un les autres enzymes de la classe C, elle n’est pas sensible
rôle de promoteur sur des gènes jusque-là silencieux comme le aux inhibiteurs de bêta-lactamase comme l’acide cla-
gène blaampC par exemple [5]. La grande diversité des enzymes vulanique. Outre cette céphalosporinase, A. baumannii
d’inactivation des antibiotiques produits par cette espèce est possède un gène codant une enzyme de classe D ou
étonnante ; certains travaux montrent que ces gènes pro- oxacillinase chromosomique naturelle OXA-51, identifiée
viennent d’autres espèces d’Acinetobacter beaucoup moins comme ubiquitaire dans l’espèce baumannii et utilisée
impliqués en pathologie humaine mais qui jouent le rôle de comme marqueur d’identification d’espèce. Il existe des
réservoirs de gènes [6]. L’objet de cet article est de faire le variants de OXA-51 comme OXA-69 et OXA-66. Le rôle
point sur les mécanismes de résistance aujourd’hui connus de ces enzymes dans l’expression de la résistance aux
chez A. baumannii et les conséquences pratiques permettant antibiotiques est aujourd’hui très faible voire inexistant [8].
la reconnaissance des phénotypes de résistance et l’analyse Comme P. aeruginosa, A. baumannii dispose d’un nombre de
interprétative de l’antibiogramme. porines inférieur à celles retrouvées chez E. coli et, de ce fait,
présente une imperméabilité naturelle [9]. Cette imperméabilité
est associée à une pompe à efflux appartenant au système
2. Résistance naturelle RND, Ade/IJK, naturellement active vis-à-vis d’un large spectre
d’antibiotiques incluant notamment le chloramphénicol et le
Dans les années 70, date des premiers travaux consacrés triméthoprime mais excluant les aminoglycosides [10]. La pré-
à A. baumannii, celui-ci était décrit comme sensible à tous sence de cette pompe explique les niveaux de CMI d’emblée
élevés que l’on retrouve dans cette espèce vis-à-vis de nom-
Tableau I – Bêta-lactamases décrites chez breux antibiotiques. A. baumannii est également naturellement
Acinetobacter baumannii. résistant à l’ertapénème, à la fosfomycine, au triméthoprime,
Classification à l’acide pipémidique, à la norfloxacine (mais pas à l’acide
Type d’enzyme Spectre d’activité
de Ambler
nalidixique), aux furanes et, est peu sensible à l’aztréonam.
CLASSE A TEM-1,-2 ; CARB-5 R pénicillines
(Serine bêta- SCO-1 + C1G*
lactamase) CTX-M-2,-15 ; TEM-92
VEB-1, PER-1 ; SHV-12
R toutes bêta-lactamines sauf
céphamycines et carbapénèmes
3. Résistance acquise
GES-11 ;-14
KPC-2,-3,-4,-10
R carbapénèmes et CG3*
R toutes les bêta-lactamines
aux bêta-lactamines
CLASSE B IMP-1,-2,-4,-5,-6,-11 R toutes les bêtalactamines
A. baumannii a su s’adapter au cours du temps pour devenir
(Métallo-bêta- VIM-2,-4 ; SIM-1 ; sauf aztreonam
lactamase) NDM-2 une bactérie redoutable par ses capacités de persistance
CLASSE C AmpC Pas d’expression, non inductible
en milieu difficile, ses caractéristiques épidémiogènes
(Sérine bêta- + ISAba1 Expression amplifiée de niveau variable, et sa multi-résistance aux antibiotiques. En matière de
lactamase) R ampicilline, C1G, C2G* (bas niveau) résistance, elle a su utiliser une variété de mécanismes
R C3G, pipera + /ticarcilline (haut niveau)
associant mutations, acquisition de séquences d’insertion
CLASSE D jouant le rôle de promoteur de gènes silencieux ou acqui-
(Sérine bêta-
lactamases) sition de gènes de résistance à partir d’espèces plus ou
Groupe I OXA-21 R ampi-ticar-piperacilline moins proches sous la forme de plasmides, transposons
OXA-23,-27,-49 R toutes bêta-lactamines carbapénèmes ou cassettes d’intégrons.
incluses
Groupe II OXA-51,-66,-69 Pas d’activité apparente (sauf si ISAba1) 3.1. Les bêta-lactamases
Groupe III OXA-24,-25,-26,-37, R toutes bêta-lactamines carbapénèmes La résistance aux bêta-lactamines est dominée par la
-40,-72 incluses production de bêta-lactamases à la fois chromosomiques
Groupe IV OXA-58 R toutes bêta-lactamines carbapénèmes ou acquises. Le tableau I indique l’importante variété
OXA-143 incluses d’enzymes que cette bactérie peut produire. De façon
R pénicillines +carbapénèmes inquiétante, on trouve parmi elles une grande diversité
*C1G : céphalosporine de 1re génération ; C2G : céphalosporine de 2e génération ;
de gènes conférant la résistance aux carbapénèmes. À la
C3G : céphalosporines de 3e génération. diversité des enzymes produites, s’ajoute la diversité des

44 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2012 - N° 441

 ACINETOBACTER

Tableau II – Phénotypes de résistance d’Acinetobacter baumannii vis-à-vis des bêta-lactamines.

Antibiotiques Phénotype 1 Phénotype 2 Phénotype 3 Phénotype 4 Phénotype 5 Phénotype 6
« sauvage » pénicillinase céphalosporinase 2+3 carbapénèmes R BLSE*

Ampicilline S/I/R R R R R R
Amoxi-clavulanate S/I/R S/I/R R R R I/R
Ticarcilline S R S/I R R R
Ticar-clavulanate S S/I/R S/I R R I/R
Pipéracilline S R R R R R
Pipéra-tazobactam S S/I/R S/I I/R R I/R
Céfotaxime S S R R R R
Ceftazidime S S I/R I/R R R
Céfépime S S I/R I/R R R
Imipénème S S S S I/R S
Meropenem S S S S I/R S
Aztreonam S/I S/I R R I/R R
*BLSE : bêta-lactamase à spectre étendu.

supports génétiques. Pour exemple, le gène blaTEM92 a été
localisé sur un transposon (Tn3-like) le gène blaCTX-M-15 sur
un plasmide et le gène blaVEB-1 sur un intégron [11-13].
3.1.1. Pénicillinases
Dans les années 80, différentes pénicillinases plasmi-
diques ont été caractérisées chez A. baumannii. Il s’agit
principalement de l’enzyme TEM-1, les autres types moins
fréquents étant TEM-2, CARB-5 et SCO-1 [14-17]. Ces
enzymes confèrent la résistance aux pénicillines à large
spectre (ticarcilline, pipéracilline) et sont inhibées par l’acide
clavulanique et le tazobactam. Une oxacillinase à spectre
étroit (OXA-21), portée par un intégron et conférant un
phénotype de pénicillinase, a été décrite en 1997 [18].
3.1.2. Hyperproduction de céphalosporinase
Chronologiquement, la résistance aux céphalosporines
de troisième génération (C3G) liée à la surexpression de
céphalosporinases chromosomiques est apparue vers
la fin des années 80, peu de temps après l’introduction
en thérapeutique de ces molécules. La présence d’une
séquence d’insertion ISAba1 en amont du gène blaampC
est à l’origine d’une surexpression du gène grâce au rôle
de promoteur que joue cette séquence en s’insérant à
quelques bases seulement du codon d’initiation du gène
[19]. Lorsque la céphalosporinase est surexprimée par ce
système, la ceftazidime est inactivée, comme l’ensemble
des C3G. La ticarcilline est la pénicilline la plus stable vis-à-
vis de ce mécanisme de résistance. Le sulbactam peut être
actif car en plus de sa capacité à inhiber les pénicillinases
et un peu les céphaloporinases d’A. baumannii, il exerce
une activité intrinsèque sur Acinetobacter (CMI de l’ordre
de 2 mg/l). Toutefois, cette dernière n’a d’intérêt que sur
les souches ticarcilline-intermédiaires non productrices
de pénicillinase (tableau II).
3.1.3. Bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE)
L’acquisition de BLSE conférant une résistance à l’ensemble
des bêta-lactamines à l’exception des carbapénèmes est
un phénomène rare chez Acinetobacter. Elles sont habi-
tuellement d’origine plasmidiques et sont apparues dans
les années 90. L’enzyme PER-1 a été largement identifiée
dans les souches isolées en Turquie [20]. Depuis, plusieurs
variants ont été caractérisés ; parmi eux, PER-7 est un
variant dont l’activité hydrolytique vis-à-vis des C3G est
bien supérieure. L’enzyme VEB-1 a été à l’origine d’une
épidémie importante dans le Nord de la France au début
des années 2000 et donné lieu à de nombreux signalements
et programmes de lutte visant à empêcher la dissémination
à l’ensemble du territoire français [4]. Comme dans le cas
des entérobactéries du groupe 3 ou de P. aeruginosa, les
images caractéristiques de synergie entre les C3G et les
inhibiteurs sont difficiles à observer, voire absentes sur
les antibiogrammes. Elles peuvent être objectivées par le
rapprochement des disques de C3G et d’inhibiteur et la
réalisation de l’antibiogramme sur milieu contenant de la
cloxacilline (inhibiteur de céphaloporinase).
Par la suite, d’autres BLSE comme TEM-92 [11], CTX-
M-2 [21], SHV-12 [22] et SHV-5 [23] puis plus récemment
CTX-M-15 [12] ont été retrouvées ponctuellement ou ont
été responsables de bouffées épidémiques.
3.1.4. Bêta-lactamases conférant la résistance
aux carbapénèmes
La résistance aux carbapénèmes qui a longtemps été liée
à l’association d’hyperproduction de céphalosporinase et
d’imperméabilité apparue en 1986 et qui ne concernait
qu’un nombre limité de souches a explosé au cours des
dernières années. Des enzymes conférant la résistance
acquise aux carbapénèmes ont été caractérisées dans les
quatre classes moléculaires de bêta-lactamases.
Parmi la classe A de Ambler, différentes enzymes capables
d’hydrolyser les carbapénèmes ont pu être identifiées
chez A. baumannii : c’est le cas des enzymes GES-11 ou
GES-14 [24-25] ou encore des enzymes de type KPC (pour
« Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase ») qui compren-
nent plusieurs variants (KPC-2, -3,-4,-10). Ces dernières
sont beaucoup plus rares chez Acinetobacter que chez
les entérobactéries, en particulier K. pneumoniae et sont
difficiles à détecter sur l’antibiogramme [26]. Elles sont
inhibées par l’acide boronique qui est maintenant acces-
sible aux laboratoires de routine sous forme de disque.

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 Les métallo-bêta-lactamases de la classe B ont la par-
ticularité d’inactiver l’ensemble des bêta-lactamines
à l’exception de l’aztréonam. Ces enzymes sont zinc-
dépendantes et sont inhibées par l’EDTA mais pas par
l’acide clavulanique, ni la cloxacilline. Elles sont retrou-
vées fréquemment au sein d’intégrons de classe 1. Les
métallo-bêta-lactamases se sont diversifiées au sein de
l’espèce A. baumannii (tableau I). Le groupe principale-
ment représenté est le groupe IMP [27]. Les groupes VIM
et SIM sont plus rarement retrouvés |28-29]. Récemment,
NDM-2 (variant de NDM-1), enzyme disséminant large-
ment chez les entérobactéries, en particulier E. coli et K.
pneumoniae, a été caractérisée dans une souche d’A.
baumannii isolée en Allemagne chez un patient prove-
nant d’Égypte [30]. C’est le premier variant de ce groupe
décrit ; il n’a pas pu être transféré par conjugaison. Vu la
Figure 1 – Diversité des bêta-lactamases de classe D.
Extrait de : Diversity, epidemiology, and genetics of classD beta-lactamases.
L. Poirel, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:24-38(32).
46 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2012 - N° 441
dissémination importante de cette enzyme, elle pourrait
avoir du succès chez Acinetobacter.
C’est parmi la classe D des oxacillinases que l’on trouve
le nombre le plus important d’enzymes impliquées dans
la résistance aux carbapénèmes chez A. baumannii. Les
oxacillinases peuvent conférer une résistance à toutes
les bêta-lactamines [31]. Cette classe d’enzymes est par
ailleurs très hétérogène comme en témoigne le dendro-
gramme représenté sur la figure 1 [32]. Les gènes codant
ces enzymes sont connus pour résider sur le chromosome
de nombreuses espèces de bacilles à Gram négatif dont
P. aeruginosa et Acinetobacter mais jouent un rôle mineur
dans les phénotypes sauvages de ces espèces. Les gènes
codant les enzymes acquises sont souvent associées à des
intégrons de classe 1 ou à des séquences d’insertion. Chez
A. baumannii, en dehors de OXA-21 qui n’hydrolyse ni les
C3G, ni les carbapénèmes, les enzymes
de la classe D qui ont été caractérisées
sont généralement des oxacillinases
à large spectre, touchant souvent les
carbapénèmes [33].
La première oxacillinase, OXA-23 (ARI-1),
a été observée dès 1985, publiée en
1993 et a diffusé dans le monde entier
avant même l’utilisation des carbapé-
nèmes [34]. Depuis, 4 groupes d’oxa-
cillinases ont été identifiés chez A. bau-
mannii (tableau I). Le sous-groupe 1
est représenté par les enzymes OXA-23
ou 23 « like ». Le groupe 2 ou OXA-24
« like » présente les plus fortes activi-
tés enzymatiques ; le sous-groupe 3
ou OXA 51/69 « like » correspond à
des enzymes produits à partir de
gènes chromosomiques, naturelle-
ment peu contributifs à la résistance
bactérienne sauf en cas de présence
d’une séquence d’insertion en amont
du gène [28, 33, 35-36]. Le groupe 4
ou OXA-58 « like », décrit depuis 2003,
est retrouvé relativement fréquemment
dans des souches épidémiques fran-
çaises et européennes [37-38]. Dans
le groupe OXA-23 et OXA-58 « like »,
différentes séquences d’insertion pré-
sentes à l’extrémité 5’/et ou 3’ (comme
ISAba1, ISAba3, ISAba3 ou IS18) régu-
lent l’expression des enzymes. Une
nouvelle enzyme OXA-143 a été carac-
térisée dans des isolats brésiliens en
2004 [39]. Son profil de substrat est
particulier car cette enzyme inactive
préférentiellement les pénicillines et
les carbapénèmes mais pas les C3G.
Une OXA-37 a été également identi-
fiée dans un isolat multi-résistant [40].
Enfin, en plus de ces oxacillinases,
l’enzyme chromosomique naturelle

OXA-51 de l’espèce baumannii peut
elle aussi conférer la résistance aux
carbapénèmes lorsque ISAba1 s’in-
sère juste en amont du gène [32, 41].
 ACINETOBACTER

3.2 Autres mécanismes de résistance Tableau III – Autres mécanismes de résistance

aux bêta-lactamines pouvant être impliqués dans la résistance
Il existe peu de travaux sur les protéines liant les pénicil- d’Acinetobacter baumannii aux carbapénèmes.
lines (PBP) chez Acinetobacter. Sept PBP ont à ce jour I – Perte de porine : augmentation des concentrations minimales inhibitrices
été identifiées dans l’espèce baumannii : PBP1a, PBP1b, (CMIs) des carbapénèmes
PBP2, PBP3, PBP5/6, PBP6b, et PBP7/8. Seule la PBP6b Porine Car O (29 RDa)
a été mise en cause dans une souche présentant une II – Système d’efflux
résistance aux carbapénèmes [42-43]. RND Système
Ade ABC Résistance bas niveau intrinsèque à spectre large :
Il existe beaucoup moins de porines en nombre chez sa surexpression touche la tygécycline, le céfépime
A. baumannii que chez Escherichia coli, ce qui rend et les carbapénèmes.
Acinetobacter 100 fois moins perméable que E. coli. Cepen- Ade FGH Sa surexpression touche les fluoroquinolones et la tygécycline.
dant, le rôle des protéines membranaires d’A. baumannii Ade IJK Résistance bas niveau intrinsèque à spectre large à l’exclusion
des aminosides.
dans la résistance aux bêta-lactamines n’est pas très bien
III – PBPS 1a, 1b, 1c 2, 3, 4 et 5 présentes chez Acinetobacter.
connu. Des études récentes ont permis de montrer que les La diminution de la PBP2 entraîne une augmentation des CMIs des carbapénèmes.
protéines de type CarO (et plus particulièrement CarOb)
Catel Ferreira, 2011, Fernandez Cuenca 2003.
présentent un site spécifique de liaison à l’imipénème et
peuvent donc être impliquées dans la résistance à cet
antibiotique [44]. Tableau IV – Enzymes d’inactivation des aminosides
La réduction d’activité des antibiotiques peut également produits par Acinetobacter baumannii et spectre d’activité.
reposer sur la capacité des bactéries à les sécréter grâce Gentamicine (G) Netilmicine (N) Amikacine (A)
à leurs pompes à efflux. Chez Acinetobacter, les pompes Tobramycine (T) Néomycine (Neo) Isepamicine (I)
à efflux ont été mises en évidence assez tardivement et Substrats
ne représentent pas comme chez P. aeruginosa un méca-
Acétylases AAC(3)-I G
nisme aussi important dans la résistance aux antibiotiques.
AAC(3)-II GTN
C’est le séquençage du génome qui a mis en évidence
la présence de gènes d’efflux actifs. Il existe chez Acine- AAC(6’)-I TNA
tobacter plus de 40 types de pompe (MFS, MATE, SMR, AAC(6’)-II GTN
ABC). Parmi elles, 3 pompes RND et 2 pompes MFS ont Adénylases ANT(2’’)-I GT
été impliquées dans l’efflux d’antibiotiques (tableau III). Phosphorylases APH(3’)-I KNeo
Les pompes RND (« resistance nodulation cell division »)
APH(3’)-VI KNeo AI
sont des systèmes à trois composants, utilisant le gradient
Méthylase Arm A GTA
de protons comme source d’énergie. La pompe AdeABC
est retrouvée chez 80 % des souches d’A. baumannii 16S RNA (rRNA) Rmt A GTAN
[45]. La surexpression de la pompe est impliquée dans Dijkshoorn 2007, Zhou, 2010
la diminution de la sensibilité aux bêta-lactamines, aux
aminoglycosides, aux fluoroquinolones, aux tétracyclines,
dissémination [49]. Les enzymes d’inactivation des amino-
à la tigécycline et au chloramphénicol [46]. La deuxième
pompe AdeIJK est présente de façon permanente chez sides les plus fréquemment rencontrés chez A. baumannii
A. baumannii et est impliquée dans la résistance intrinsèque, figurent dans le tableau IV. Les Acinetobacter produisent
à bas niveau, aux antibiotiques à l’exclusion des amino- fréquemment plusieurs enzymes parmi les acétylases, les
sides. A ce jour, aucun mécanisme de surexpression n’a adénylases et les phosphotransférases : en effet 75 %
été mis en évidence mais un mécanisme de synergie avec des souches produisent au moins deux types d’enzymes.
AdeABC a été mis en évidence [47]. La troisième pompe Plus récemment, des méthylations de l’ARNr 16S par des
AdeFGH peut se surexprimer grâce à la présence d’une méthylases, les ARNr 16S méthylases (ArmA et RmtA),
mutation dans son gène régulateur transcriptionel situé ont été décrites chez des souches d’A. baumannii isolées
en amont du gène et touche alors les fluoroquinolones, à travers le monde [50-51]. Les gènes codant pour ces
la tigécycline et la clindamycine [48]. Les pompes d’efflux méthylases sont portés par un plasmide et sont associés
de types MFS (major facilitator superfamily) peuvent jouer au transposon Tn1548. Ce mécanisme confère une résis-
un rôle dans la résistance aux tétracylines ou au chloram- tance de haut niveau à tous les aminoglycosides utilisés
phénicol. La plupart des gènes codant pour ces pompes en thérapeutique.
sont retrouvés sur des plasmides. Enfin, la résistance aux aminosides est également associée
à des mécanismes d’efflux impliquant la pompe AdeABC
et la pompe AbeM.
4. Résistance acquise
aux aminosides 5. Résistance acquise
Comme chez les autres bacilles à Gram négatif, la résis- aux fluoroquinolones
tance aux aminosides est essentiellement liée à la produc-
tion d’enzymes inactivatrices. Les gènes codant pour ces L’apparition de la résistance aux fluoroquinolones a suivi de
enzymes sont présents sur des plasmides, des transposons près la mise sur le marché de ces molécules et les premières
ou des cassettes au sein d’intégrons, facilitant leur rapide souches résistantes ont été isolées dans les années 90.

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2012 - N° 441 // 47

 Principaux phénotypes de résistance d’A. baumannii aux E-lactamines.

Figure 2 – Phénotype sauvage ou sensible. Figure 3 – Phénotype 2 : production

Ce phénotype est caractérisé par la sensibilité à la ticarcilline, la
pipéracilline (absence de différence avec les inhibiteurs), au sulbactam,
aux C3G et aux carbapénèmes.
d’une pénicillinase large spectre.
Ce phénotype est caractérisé par la résistance aux pénicillines
(ticarcilline, pipéracilline), restaurée par les inhibiteurs. Association sous
jacente à la céphalosporinase chromosomique à bas niveau.

Figure 2A – Phénotype 1 sauvage :

expression très faible de la céphalosporinase chromosomique.
Figure 4 – Phénotype 3 : hyper expression
de la céphalosporinase chromosomique.
La ticarcilline, l’association pipéracilline + tazobactam et le céfépime
sont les molécules les plus stables.
Leur activité est néanmoins réduite et les valeurs de sensibilité doivent
être interprétées.
Seuls les carbapénèmes restent actifs.

Figure 2B – Phénotype 1 : expression de la céphalosporinase

chromosomique à bas niveau.

Fep (céfépime) ; Amx (amoxicilline) ; Pip (pipéracilline) ; Tzp (pipéracilline + tazobactam) ; Amc (amoxicilline + clavulanate) ; Caz (ceftazidime) ; CFM (cefixime) ; Fox (cefoxitine) ;
Cro (ceftriaxone) ; Imp (imipenème) ; Tic (ticarcilline) ; Tcc (ticarcilline + clavulanate) ; AZT (aztreonam) ; CF (céfalotine) ; C (chloramphénicol) ; Fos (fosfomycine).

48 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2012 - N° 441

 ACINETOBACTER

Principaux phénotypes de résistance d’A. baumannii aux E-lactamines.

Figure 5 – Phénotype 4 : production Figure 6 – Phénotype 5 : résistance à l’imipénème.

d’une pénicillinase à large spectre
et d’une céphalosporinase hyperexprimée.

A

Figure 6A – Absence de mécanisme enzymatique touchant

Figure 7 – Phénotype 6 : mise en évidence l’imipénème.
d’une BLSE (bêta-lactamase à spectre étendu)
par la méthode des disques Rosco®.
CAZ30 : ceftazidime 30 mcg ; CTX 30 : céfotaxime 30 mcg ; FEP30 :
céfépime 30 mcg (CAZ ou CTX ou FEP) + C : (ATB) + acide clavulanique ;
(CAZ ou CTX ou FEP)
CX : antibiotique + cloxacilline ; la différence entre l’antibiotique et
l’antibiotique + C > 5 mm est en faveur d’une BLSE. La différence entre
l’antibiotique et l’antibiotique + CX > 5 mm est en faveur
d’une céphalosporinase.
Le phérotype 6 associant céphalosporinase et BLSE peut être mis en
évidence par cette méthode.

Figure 6B – Mécanisme enzymatique touchant l’imipénème.

Fep (céfépime) ; Amx (amoxicilline) ; Pip (pipéracilline) ; Tzp (pipéracilline + tazobactam) ; Amc (amoxicilline + clavulanate) ; Caz (ceftazidime) ; CFM (cefixime) ; Fox (cefoxitine) ;
Cro (ceftriaxone) ; Imp (imipenème) ; Tic (ticarcilline) ; Tcc (ticarcilline + clavulanate) ; AZT (aztreonam) ; CF (céfalotine) ; C (chloramphénicol) ; Fos (fosfomycine).

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - AVRIL 2012 - N° 441 // 49

 identifié. Il est associé à des gènes de
Tableau V – Antibiogramme de Acinetobacter baumannii :
antibiotiques à tester selon les recommandations du CA-SFM [56] résistance impliquant d’autres antibio-
avec leurs concentrations et diamètres critiques (CA-SFM-2011). tiques. De plus, le triméthoprime est un
substrat pour les systèmes d’efflux de
Concentrations critiques Charges des Diamètres critiques type RND (ADEABC ET ADEIJK)
(mg/l) disques (μg) (mm) Les tétracyclines peuvent constituer
Antibiogramme standard S R S R
une alternative thérapeutique dans les
infections à A. baumannii. La résistance
Ticarcilline ≤ 16 > 64 75 ≥ 22 < 18 à cette famille d’antibiotiques s’est déve-
Ticarcilline/clavulanate 16/2 > 64/2 75/10 ≥ 22 < 18 loppée moins vite que chez d’autres
Pipéracilline ≤ 16 > 64 75 ≥ 18 < 12
bactéries à Gram négatif. Un gène tetM
a été décrit chez A. baumannii ; il code
Pipéracilline/tazobactam ≤ 16/4 > 64/4 75/10 ≥ 19 < 14
pour une protéine protectrice qui favo-
Ceftazidime ≤4 >8 30 ≥ 21 < 19 rise l’excrétion active des tétracyclines.
Imipénème ≤2 >8 10 ≥ 24 < 17 Ce gène présente 100 % d’homologie
avec celui décrit chez Staphylococcus
Gentamicine ≤4 >4 15 ≥ 16 < 16
aureus, ce qui suggère un transfert de
Tobramycine ≤4 >4 10 ≥ 16 < 16 gènes. Deux autres gènes de la même
Amikacine ≤8 > 16 30 ≥ 17 < 15 famille tetA et tetB ont été également
identifiés [54]. La tigécycline, molécule
Cotrimoxazole ≤ 2/38 > 4/76 1,25/23,75 ≥ 13 < 13
dérivée des cyclines, est active sur A.
Ciprofloxacine ≤1 >1 5 ≥ 22 < 22 baumannii mais des mutants résistants
Antibiogramme complémentaire ayant été décrits, il est indispensable
Cefépime ≤4 >8 30 ≥ 21 < 19
de tester son activité par détermination
de la CMI.
Méropénème ≤2 >8 10 ≥ 22 < 15 La rifampicine peut entrer dans l’arsenal
Doripénème ≤1 >4 10 ≥ 24 < 19 thérapeutique des infections à A. bau-
Netilmicine ≤4 >4 30 ≥ 19 < 19 mannii. Toutefois, les risques de sélec-
tion de mutants résistants sont élevés.
Tétracycline ≤4 >8 30 (UI) ≥ 29 < 17
Par ailleurs, un gène de résistance arr-2
Colistine ≤2 >2 50 ≥ 15 < 15 codant pour une ADP-ribotryl-transfé-
Rifampicine ≤4 > 16 30 ≥ 19 < 14 rase a été identifié au sein d’un intégron
de classe 1 [5]. Enfin, la rifampicine est
Tigécycline ≤ 0,25 > 0,5 15 ≥ 22 < 22
également sensible au système d’efflux
de type RND AdeIJK.
La résistance est croisée à l’ensemble des molécules. Le La colistine, antibiotique, de la famille des polymyxines,
principal mécanisme de résistance est dû à des mutations reste parfois le seul antibiotique disponible dans le cas des
au niveau des gènes gyrA et parC, gènes à l’origine de infections à A. baumannii résistants aux carbapénèmes.
l’ADN gyrase et la topoisomérase IV, enzymes qui per- La résistance aux polymyxines est rare, cependant un
mettent le maintien de l’intégrité de l’hélice pendant le mécanisme de résistance impliquant un système de
processus de réplication de l’ADN. Ces mutations indui- régulation à 2 composants PmrAB a été décrit récem-
sent des cassures dans l’ADN conduisant à la mort bac- ment [55].
térienne [52]. Pour atteindre un niveau de résistance élevé,
plusieurs mutations concomitantes sont nécessaires.
Comme pour les bêta-lactamines et les aminoglycosides, 7. L’antibiogramme standard
les systèmes d’efflux de types RND (AdeABC, AdeIJK) de A. baumannii
et de type MATE (AdeM) jouent un rôle important dans
la résistance aux fluoroquinolones. Les antibiotiques importants destinés à guider le clinicien
dans ses choix thérapeutiques figurent dans le tableau V.
6. Résistance acquise Dans un premier temps et sur les souches sensibles aux
carbapénèmes, les antibiotiques classiques peuvent suffire
aux autres antibiotiques aux choix thérapeutiques. Cependant la multi-résistance
d’un isolat clinique nécessite parfois d’élargir le panel des
A. baumannii est naturellement résistant au chloramphéni- antibiotiques à tester. En effet, certaines molécules moins
col. La résistance acquise à haut niveau observée chez cer- classiques ont parfois fait leurs preuves en thérapeutique.
tains isolats cliniques est due à la production d’une acétyl- Ainsi, par exemple, les tétracyclines, la tigécycline ou la
transférase dont le gène peut être flanqué de séquences rifampicine peuvent se révéler actives sur une souche par
d’insertion permettant l’amplification du gène [53]. Ce ailleurs multi-résistante y compris aux carbapénèmes. Il est
mécanisme peut être combiné à l’action des systèmes donc important de tester ces molécules, quel que soit le
d’efflux de type RND [47]. A. baumannii est également résultat de l’antibiogramme standard. La tigécycline peut
résistant naturellement et à bas niveau au triméthoprime. avoir une CMI intéressante mais l’utilisation prolongée
Un gène de résistance porté par un plasmide, dhfrI, a été de cette molécule présente un risque d’émergence de

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résistance par stimulation des systèmes d’efflux. Il faut
donc contrôler les CMI de cette molécule vis-à-vis de la
bactérie en cours de traitement. Le sulbactam est souvent
actif mais ne peut être testé que par la détermination de la
CMI (Etest®). Il existe peu de différence d’activité entre les
différentes molécules de carbapénèmes mais il est utile
de les tester afin de comparer les CMI et ainsi choisir la
meilleure d’entre elles.
Par ailleurs, l’antibiogramme d’A. baumannii se révèle sou-
vent trop riche en terme d’inoculum bactérien ; il convient
donc d’être vigilant quelle que soit la technique utilisée.
La mise en place d’un contrôle qualité réalisé avec une
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ACINETOBACTER
souche de référence se révèle donc très utile dans cette
espèce bactérienne. Les figures 2 à 7 illustrent les prin-
cipaux phénotypes de résistance aux bêta-lactamines.
Enfin, il convient de réaliser des tests complémentaires
simples (inhibition par différentes molécules comme la
cloxacilline, l’EDTA ou l’acide boronique disponibles sous
forme de kits commercialisés) ainsi que des tests molécu-
laires de confirmation afin de détecter les enzymes sous
haute surveillance comme les carbapénémases.
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits
d’intérêts en relation avec cet article.
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