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Chapitre IV : Antibiothérapie

I. Généralités
 Substances chimiques, qui empêchent la
multiplication des bactéries.
 Toxicité sélectivement dirigée contre les bactéries
(cellules procaryotes), elle est moindre, pour les
cellules de l’organisme humain.
 Possèdent des cibles dans certaines des chaînes
métaboliques; ils provoquent leurs effets à faibles
concentration (mg/l) et relativement lentement
(heures).

 Origine naturelle, ou hémi-synthétique, ou


purement synthétique.
 Pharmacocinétique: absorption, diffusion et
élimination (Dans l’organisme humain).
 Pic sérique, temps de ½ vie, voie d’élimination, etc…
particulières à chacun des antibiotiques.
 Spectre d’activité : actif sur
un ensemble d’espèces
bactériennes (souches sauvages
sensibles) et inactif sur un
certain nombre d’espèces
(souches sauvages résistantes).
 Spectre « large » et spectre
« étroit ».

 Utilisation des antibiotiques => sélection des souches bactériennes naturellement résistantes et les
souches avec une résistantes acquises (mutation ou transfert de gènes).
 Chaque antibiotique est désigné par deux sortes de noms :
 celui de la détermination commune internationale (unique) et;
 celui de(s) la spécialité(s) commerciale(s) (plusieurs noms commerciaux sont possibles
pour une même dénomination commune internationale).
 Répartis en familles de molécules ayant une structure chimique de base identique et possèdent
un même mécanisme d’action antibactérien.

 Les antibiotiques d’une même famille peuvent se différencier par leur spectre d’activité

groupes de spectre identique parfois sous-groupes.

 Antibiotiques d’un même groupe ou d’un même sous-groupe peuvent différer par leurs
propriétés pharmaco-cinétiques.
 L’effet antibactérien d’un antibiotique sur
une souche bactérienne est apprécié sur la
courbe de croissance de celle-ci.
 Action d’ATB à une concentration déterminée
=> Effet anti-bactérien, nul, bactériostique ou
bactéricidique.

Effet nul ne provoque aucun changement de la


croissance bactérienne.

Bactériostase => Ralentissement de la


croissance bactérienne voir absence.
Mesure de la CMI (concentration minimale
inhibitrice => la plus faible concentration d’un
antibiotique capable d’interrompre, dans un
milieu et à des conditions parfaitement
définis, toute croissance visible d’une souche
bactérienne donnée.
 Bactéricidie => Destruction d’une partie de la population bactérienne.
 Indiquée par la mesure de la CMB (concentration minimale bactéricide) => la plus faible
concentration d’ATB permettant une réduction du nombre de survivants de la population de
cette souche au moins égale à 10-4 bactéries/ml d’un inoculum de 10-6 bactéries/ml (1
survivants sur 10.000 bactéries de l’inoculum) après 18h de culture à 37°C de cette souche
en présence de l’antibiotique.

Détermination de la CMI: méthode de dilution

Concentration en ATB (μg/ml)

Détermination
de la CMB sur
gélose

L’activité bactéricide d’un antibiotique peut être dépendante du temps ou de la concentration.


 Effet post-antibiotique (EPA) => Effet antibactérien observé après
suppression du contact de la population bactérienne avec l’antibiotique.

 Tolérance => Etat acquis par une partie de la population d’une même souche
bactérienne dans lequel un antibiotique réputé bactéricide reste
bactériostatique (perte de l’effet bactéricide).
II. Sites d’action et propriétés d’activité
II. 1. Antibiotiques agissant sur la synthèse du peptidoglycane
II. 1. Antibiotiques agissant sur la synthèse du peptidoglycane

Les β-lactamines

 Pénicillines.
 céphalosporines.
 monobactames.
 carbapénèmes.

 Fixation sur les protéines de liaison aux


pénicillines (PLP).

 PLP: Enzymes de la phase terminale de la


synthèse du petidoglycane (transpeptidases,
carboxypeptidases) catalysant les liaisons
entre les chaînes peptidiques dans la paroi
des bactéries.

 Les β-lactamines jouent le rôle d’un


substrat formant une liaison stable avec
certaines PLP et bloquent l’action de ces
dernières. Ce sont des produits bactéricides
temps dépendants.
 La pénicilline G, première β-lactamine extraite accidentellement à partir
du Penicillium notatum a été découverte et développée par Flemming, Chain et Florey
dans les années 40.
 Cette découverte a été récompensée par le prix Nobel de médecine en 1945.
 A partir du noyau β-lactame plusieurs familles ont été développées.
II. 1. Antibiotiques agissant sur la synthèse du peptidoglycane

Les glycopeptides

Vancomycine et teicoplanine

 Cible => undécaprényl-phosphate (UDP),


transporteur transmembranaire des précurseurs du
peptidoglycane.
 Traversent la paroi bactérienne des G+ jusqu’à sa
partie interne et se fixent spécifiquement sur le di-
peptide D-Ala D-Ala terminal du pentasaccharide,
précurseur de la synthèse du peptidoglycane.
 Bactéricides temps dépendants lents.
 ATB de réserve utilisé exclusivement en milieu
hospitalier.
 Antistaphylococciques de référence dans le
traitement des infections à staphylocoque Méti-R.
II. 1. Antibiotiques agissant sur la synthèse du peptidoglycane

La fosfomycine

 Inhibe une des phases cytoplasmiques de la synthèse de la paroi en bloquant une


pyruvyl-transférase. Bactéricide.
 Utilisée dans le traitement des infections urinaires (cystite aiguë de la femme) à
bactéries Gram positif comme le staphylocoque, Gram négatif comme Proteus et
Serratia, etc.
II. 2. Antibiotiques agissant sur les membranes (externe et cytoplasmique)

Les polymyxines
Polymyxines B et E (colistine)

 Antibiotiques peptidiques cycliques isolées de Bacillus polymyxa.


 Fixation sur les phospholipides membranaires ; Remaniement et déformation des membranes =>
perméables. Bactéricides, diffusent mal dans les tissus.
 Particulièrement actifs sur les bacilles Gram négatif comme Pseudomonas et Escherichia coli.
II. 3. Antibiotiques agissant sur l’appareil nucléaire

Sulfamides et triméthoprime

 Agissent sur des enzymes de la voie de synthèse de l’acide folique et des folates, cofacteurs de la
synthèse des acides nucléiques.
 Sulfamides => Dihydroptéroate synthétase.
 Triméthoprime => Dihydrofolate réductase.
 Bactéricides.

Sulfamides + Trimétoprime = Cotrimoxazole

Indications: pneumocystose pulmonaire, les infections


osseuses à staphylocoque sensible et les listérioses
neuro-méningées.
 L'évolution progressive des résistances depuis le début des années 1970 a particulièrement
touché les sulfamides, aboutissant au retrait du marché de nombreuses molécules.
 Aujourd'hui, il ne subsiste plus que 5 produits ou associations de produits commercialisés :

 La sulfadiazine.
 Le sulfaméthizol.
 L'association sulfafurazole-
éthylsuccinate d'érythromycine.
 Le cotrimoxazole.
 Le triméthoprime.
 L'association sulfadoxine +
pyriméthamine
II. 3. Antibiotiques agissant sur l’appareil nucléaire

Les quinolones

 Quinolones (Acide nalidixique) et


fluoroquinolones (Ajout d'un atome fluor en
position 6, ex: Ciprofloxacine).
 Cibles: Topoisomérases (topo-isomérases II ou
ADN gyrases).
 Bactéricides.
Quinolones de première génération: essentiellement entérobactéries
Acide nalidixique
Fluméquine
Acide pipémidique
Fluoroquinolones (2ème génération):
 Fluoroquinolones urinaires
Norfloxacine
Enoxacine
Loméfloxacine

 Fluoroquinolones systémiques
Ofloxacine
Ciprofloxacine
Péfloxacine
Fluoroquinolones anti-pneumococciques (3ème et 4ème génération): élargissement vers
streptocoques et anaérobies
Levofloxacine
Moxifloxacine
Sparfloxacine
Gémifloxacine
II. 3. Antibiotiques agissant sur l’appareil nucléaire

Les rifamycines

 Famille des ansamycines de type naphtalène.

 Les rifamycines comprennent


les médicaments classiques à rifamycine ainsi que
les dérivés de rifamycine : rifampicine,
la rifabutine, la rifapentine et le rifalazil.

 Inhibition de la synthèse des ARN messager par


inhibition de l’ARN polymérase ADN dépendante.

 Bactéricides.
La rifampicine est un produit semi-synthétique de la rifamycine. Son spectre
antibactérien est large et comprend les staphylocoques, les streptocoques et les
bactéries à croissance intracellulaire telles que les mycobactéries.
 Forme une liaison covalente à la sous-unité bêta, codée par le gène rpoB, de l’ARN
polymérase.

Spectre antibactérien:
- les staphylocoques (S. aureus méti-R et méti-S,
S.epidermidis).
- les streptocoques (S. pneumoniae, S.pyogenes).
- certains bacilles à Gram négatif (N. meningitidis,
H. influenzae).
- les bactéries à croissance intracellulaire :
- mycobactéries (M. tuberculosis, M. bovis, M.
africanum, M. kansaii, M. leprae)
chlamydia (C. trachomatis, C. psittaci). Legionella .
Brucella sp
II. 3. Antibiotiques agissant sur l’appareil nucléaire

Les nitro-imidazolés

 Dérivés semi-synthétiques provenant de la


modification d'un 2-nitro-imidazole, l'azomycine,
produite par Streptomyces.
 Métronidazole, ornidazole, trinidazole.
 Actif seulement sur les bactéries anaérobies.
 Clostridium, Fusobacterium, Streptococcus,
Bacterioides. Parasites :Trichomonas vaginalis, Giardia
intestinalis, Entamaeba histolytica,
Forment un complexe avec un brin d’ADN provoquant
une coupure de ce dernier. Bactéricides.

 Activation de l’ATB par réduction de son groupement nitro (-NO2) en position 5.

 Réaction exclusive aux bactéries anaérobies car possédant un potentiel rédox adéquat, elles permettent
la réduction du NO2.

 L'enzyme bactérienne pyruvate-ferrédoxine oxydoréductase est indispensable à cette réduction,.


 Les nitro-imidazoles jouent en fait le rôle d'un piège à électrons.
II. 4. Antibiotiques agissant sur les ribosomes

Les phénicols

 Dérivés de l'acide dichloroacétique. Le groupement


dichloroacétamide est important pour l'activité
antibiotique.
 Deux molécules seulement sont utilisées en clinique :
le chloramphénicol, réservé à l'usage topique en raison
de sa toxicité, et le thiamphénicol.
 Fixent sur la sous-unité 50S du ribosome au niveau
du site amino-acyl et inhibent l’élongation de la chaine
peptidique.
 Bactériostatiques.
 Très peu employés car ils sont toxiques sur la moelle
osseuse.

Chloamphénicol: Isolé en 1947 à partir de Streptomyces venezuelae . Disponible par voie intraveineuse,
par voie orale et comme une pommade ophtalmique. Large spectre d’activité (peste, choléra…) mais très
toxique
Fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé.
II. 4. Antibiotiques agissant sur les ribosomes

Les tétracyclines

 Fixation sur la sous unité 30S du ribosome au niveau du site


aminoacyl mais aussi au niveau du site peptidyl quand les
molécules d’acyl-tARN fixées antérieurement sont nombreuses.
 Bactériostatiques.
 Large spectre, touchant différentes bactéries Gram positif et
Gram négatif ainsi que sur les Rickettsies, Mycoplasmæ,
Chlamydiæ.
 tétracyclines de première génération: la tétracycline et
l’oxytrétacycline.
 Tétracyclines de deuxième génération: la doxycycline et la
minocycline.
 La doxycycline à une activité antipaludique à la fois préventive
et curative.
II. 4. Antibiotiques agissant sur les ribosomes

Les macrolides et apparentés (lincosamides et synergistines)

 Fixation réversible sur la sous-unité 50 S du ribosome au niveau du site P.


 Les macrolides et les lincosamides sont bactériostatiques.
 Les synergistines sont bactéricides.

 Macrolides vrais: Très utilisés en médecine de ville car ils sont peu toxiques et actifs sur les
principaux germes de la sphère O.R.L. Ce sont des antibiotiques naturels et hémisynthétiques obtenus
par fermentation de Streptomyces ; l'érythromycine est la molécule de référence, extraite de
Streptomyces erythreus.
 Spectre d'action orienté principalement vers les Gram (+). Exceptions notables mais d'un grand
intérêt médical (Neisseria spp, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Campylobacter, Legionella
pneumophila, Chlamydia spp)

 Lincosamides: Clindamycine (produit naturel de Streptomyces lincolnensis) le plus utilisé car le plus
actif. Lincomycine (produit d’hémi-synthèse). Bactéricides.
 Inhibiteurs de la synthèse protéique qui se lient à la sous-unité 50 S des ribosomes bactériens et
inhibent l'étape de transpeptidation des chaînes en croissance.
 Couvrent principalement les Gram (+) et les anaérobies. Exception des Neisseria et des Haemophilus.
II. 4. Antibiotiques agissant sur les ribosomes

L’acide fusidique

 Issu de la fermentation du champignon Fusidium coccineum.


 Structure voisine de celle des hormones stéroïde.
 Il se fixe sur le facteur EF-G d'élongation de la traduction
et bloque la translocation de la chaine peptidique en
formation.
 Bactériostatique.
 La sélection de souches résistantes en cours de traitement
est presque toujours observée, ce qui empêche l'usage de ce
médicament en monothérapie.
 Son spectre d'activité ne couvre que les Gram (+), en
particulier Staphylococcus aureus, et ses seules indications,
en association avec un aminoside ou une b-lactamine, relèvent
du traitement des infections à staphylocoques
multirésistants.
II. 4. Antibiotiques agissant sur les ribosomes
Les aminosides

 Fixation irréversible au niveau de la sous-unité 30S du


ribosome.

 Inhibiteurs de la traduction : ils provoquent des erreurs de


lecture du message porté par l’ARN messager.

 Puissants bactéricides concentration-dépendants.

 Toxicités auditive et rénale.

 Molécules naturelles, produites par des souches de Streptomyces (streptomycine, néomycine,


kanamycine, tobramycine) ou d'Actinomyces (gentamicine, sisomicine).

 Les antibiotiques dérivés de la bactérie Streptomyces voient leur nom s'écrire avec un "y" : mycine.

 Les antibiotiques provenant d'Actinomyces s'écrivent avec un "i" : micine.

 Ces composés naturels ont servi de base pour l'élaboration de produits semi-synthétiques
(amikacine, isépamicine, nétilmicine) moins toxiques.

 indications de la streptoycine: agit contre la tuberculose, brucellose, tularémie ou peste


Les aminosides actuellement disponibles sont:

 L’amikacine (Amikacine® solution injectable),

 la gentamicine (Gentamicine® solution injectable, collyre, pommade ophtalmique),

 la streptomycine (Streptomycine® solution injectable),

 la tobramycine (Nebcine® solution injectable, Tobi® solution et poudre pour


inhalation par nébulisation, Tobradex® collyre, Tobrex® collyre, pommade
ophtalmique, Tobrabact® collyre),

 la néomycine
II. 5. Antibiotiques agissant sur les acides mycoliques ( antituberculeux )

L’isoniazide

 Il inhibe la synthèse des acides mycoliques, constituants


essentiels de la paroi des mycobactéries.

 Il est bactéricide sur les bacilles à multiplication active et sur les


bacilles phagocytés.

L’ethambutol

Inhibe la fixation à la paroi des acides mycoliques nouvellement constitués.

Il est bactériostatique sur les bacilles à multiplication active et sur les bacilles
phagocytés

Le pyrazinamide

Il semble agir d’une façon proche de celle de l’INH Il est actif


uniquement sur les bacilles phagocytés