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Vaccins ARN: innovation virale
PAR LISE BARNÉOUD
ARTICLE PUBLIÉ LE MARDI 22 DÉCEMBRE 2020
Après le Royaume-Uni, le Canada et les États-
Unis, la Commission européenne vient d’autoriser,
lundi 21 décembre, la distribution d'un premier
vaccin contre le Covid-19, celui de BioNTech/Pfizer.
Il s’agit d’un vaccin d’un nouveau genre dont
la technologie, inspirée des virus, consiste à faire
travailler gratuitement nos cellules. Visite guidée de
son fonctionnement. Sans éluder les inconnues qui
subsistent.
Mode d’action des vaccins ARN. © Infographie: Julien Tredan-Turini
Connaître son ennemi, quitte à lui emprunter ses
ruses pour mieux le vaincre : telle pourrait être la
devise des nouveaux vaccins dits à ARN messager,
les premiers à obtenir des autorisations d’utilisation
dans le cadre de la pandémie de Covid-19. Aux États-
Unis, deux d’entre eux sont déjà autorisés : le vaccin
de BioNTech/Pfizer et celui de Moderna. En Europe,
celui de BioNTech/Pfizer vient de recevoir, lundi 21
décembre, l’approbation de l’Agence européenne du
médicament, puis celle de la Commission européenne.
Quant au vaccin de Moderna, on annonce son
autorisation d’ici début janvier. Ainsi, les campagnes
de vaccination débuteront avec ces vaccins inédits. Et
il y a fort à parier que leur mode de fonctionnement
devienne la nouvelle coqueluche de la médecine.
Autant de raisons pour vous embarquer dans les
coulisses de ces piqûres pas comme les autres.
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Mettons-nous un instant dans la peau d’un virus
tel que celui du SARS-CoV-2. Pour lui, ce que le
monde entier célèbre aujourd’hui comme une prouesse
technologique n’est en réalité qu’une… primitive
routine, une vilaine manie qui dure depuis l’aube de la
vie, et qui consiste à entrer incognito à l’intérieur d’une
cellule pour en détourner à son profit les précieuses
usines à fabriquer des protéines, les ribosomes. Pour
les virus, c’est une question de vie ou de mort, car
sans ce « hacking cellulaire », ils sont incapables
de fabriquer eux-mêmes leurs protéines, absolument
essentielles pour survivre.
Mode d’action du virus dans nos cellules. © Infographie: Julien Tredan-Turini
À bien y regarder, les parallèles sont étonnants entre
ce nouveau virus et ces premiers vaccins. Le premier
comme les seconds sont constitués d’ARN, l’acide
ribonucléique. Cette molécule, que l’on retrouve
également dans nos cellules, a longtemps été éclipsée
par son frère, l’ADN, l’acide désoxyribonucléique.
Et pour cause : la fameuse « partition du vivant »,
ultra-protégée dans le noyau des cellules, c’est l’ADN.
À côté, l’ARN était imaginé comme un vulgaire
petit copiste éphémère qui permettait de jouer les
intermédiaires entre l’ADN et les protéines qui nous
constituent. On réduisait son boulot à la traduction
de l’ADN dans une langue accessible aux usines à
protéines afin que ces dernières puissent fabriquer les
divers composants dont nos cellules ont besoin.
«L’ARN a longtemps été le parent pauvre de la
biologie », confirme Franck Martin, chercheur dans
l’unité Architecture et réactivité de l’ARN de l’Institut
de biologie moléculaire et cellulaire de Strasbourg.
Pas seulement parce que l’ADN lui faisait de l’ombre,
d’ailleurs. Aussi parce que l’ARN est particulièrement
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délicat à manipuler. «Si on fait mal son boulot, en deux
jours il n’y a plus aucun ARN dans nos tubes à essais»,
précise ce spécialiste de l’ARN des virus.
Ce désintérêt, les virus en ont également fait l’amère
expérience, eux qui ont vécu dans l’ombre de leurs
cousines, les bactéries, beaucoup plus faciles à
démasquer grâce à leur plus grande taille. Encore
aujourd’hui, bon nombre de scientifiques considèrent
d’ailleurs les virus non pas comme des organismes
vivants mais comme des « entités biologiques » issues
du monde inerte. Une vision qui commence toutefois
à être contestée par certains chercheurs.
Bref, on a méprisé les virus comme on a méprisé
l’ARN. Et voilà qu’aujourd’hui, le monde est à l’arrêt
à cause d’un virus à ARN ! Plus ironique encore :
désormais, les plus sérieux adversaires du SARS-
CoV-2, les vaccins BioNTech/Pfizer et Moderna,
consistent en une copie d’un bout d’ARN du virus
emprisonné dans une enveloppe. Comme une sorte de
pâle copie du virus lui-même.
Autant dire qu’il s’agit d’une sacrée victoire
pour l’ARN. En réalité, pour les biologistes qui
s’intéressent à cette molécule, « cela fait plus de 20 ans
que l’on a compris que l’ARN joue un rôle central»,
dit Franck Martin. Un rôle tellement central qu’il
pourrait même être à l’origine de la vie : «On pense
que les ARN jouaient un rôle beaucoup plus important
aux premières étapes de la vie sur Terre, avant
l’apparition de l’ADN », indique Patrick Forterre,
microbiologiste reconnu pour ses travaux sur les virus
et leur évolution. Selon lui, l’ADN serait d’ailleurs une
« invention » des premiers virus à ARN, qui auraient
modifié au hasard certains éléments de cette molécule,
lui ôtant un atome d’oxygène par-ci par-là et troquant
l’une de ses quatre bases (l’uracile) par une autre
(la thymine). Deux petites modifications qui rendent
l’ADN beaucoup plus stable. C’est précisément pour
cette raison que l’évolution l’a sélectionné comme
support de l’information génétique.
Pour avoir un aperçu des incroyables prouesses de
l’ARN, observons celui du SARS-CoV-2. Sa destinée
commence lorsque le virus parvient à se fixer, grâce à
ses crochets appelés Spike, à la surface de nos cellules
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(lire aussi Covid-19 : et si la cible du virus n’était
pas les poumons ?). Le virus peut enfin vider son sac,
libérant l’ARN à l’intérieur de la cellule. Son intrusion
ne passe pas inaperçue : les cellules ont appris à
se méfier des ARN en provenance de l’extérieur,
synonymes de virus. Une armée d’enzymes s’est ainsi
fait une spécialité de les découper en morceaux. Mais
les virus ont trouvé toutes sortes de parades, en
protégeant notamment leur ARN à l’intérieur d’un
manchon de protéines, appelé nucléocapside.
Non, ce n’est pas un bébé serpent dans son œuf mais une coupe
du virus Sars-CoV-2. Son ARN (filament rouge) est protégé à
l’intérieur d’un manchon de protéines appelé nucléocapside. © DR
C’est là, à l’intérieur des cellules, que le génie de
l’ARN va s’exprimer. « Ces molécules ont inventé
toutes sortes de stratégies pour attirer vers elles
les ribosomes, les usines qui traduisent l’ARN en
protéines », poursuit Franck Martin. Dans le cas
du SARS-CoV-2, l’extrémité de la molécule d’ARN
virale est accessible aux ribosomes et permet de
produire une première protéine. Son rôle est de
former une sorte de bouchon qui va immédiatement
bloquer le ribosome. Impossible dans ces conditions
de poursuivre la traduction des ARN de la cellule en
protéines. L’ingéniosité de la manœuvre, c’est que
les ARN du virus peuvent quant à eux contourner ce
bouchon, grâce à une petite structure « en épingle à
cheveux », véritable clé moléculaire qui permet de
déverrouiller le ribosome. « Un peu comme si un
voleur mettait un cadenas sur votre vélo : vous ne
pouvez plus l’utiliser, mais le voleur peut s’en servir
car il a la clé », illustre Franck Martin, coauteur d’une
récente publication sur cette astuce.
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Le piratage moléculaire peut donc commencer : au lieu
de fabriquer les protéines de la cellule, les milliers de
ribosomes se mettent à produire en masse les différents
constituants du virus, qui sont ensuite assemblés pour
donner naissance, en quelques heures, à des millions
de nouvelles particules virales. Celles-ci s’échappent
ensuite de la cellule à la recherche d’autres portes
d’entrée. Une course contre la montre s’engage alors
avec notre système de surveillance : s’il n’est pas assez
rapide et efficace, ces particules virales déroulent leur
œuvre funeste, détruisant en masse nos cellules.
L’objectif des vaccins, quels qu’ils soient, est
d’imiter le pathogène afin d’éduquer notre système
immunitaire pour lui permettre d’intercepter au plus
tôt le vrai microbe, s’il se présente un jour. La
complexité étant d’imiter au mieux ce pathogène,
sans pour autant entraîner ses dégâts habituels. Au
temps de Pasteur, les premiers vaccins consistaient en
des microbes très proches de ceux qui nous posaient
problème. « La technique était très empirique : on
isolait les microbes, on les inactivait ou les atténuait,
puis on les réinjectait chez l’homme », raconte Jean-
Daniel Lelièvre, directeur du service d’immunologie
clinique et maladies infectieuses de l’hôpital Henri-
Mondor.
Pour les inactiver ou les atténuer, plusieurs « tortures »
sont disponibles, comme la chaleur, les rayonnements,
les produits chimiques. On peut aussi faire passer ces
microbes des centaines de fois sur des tranches de
pomme de terre trempées dans la bile (c’est le cas
d’un vaccin contre la tuberculose) ou à l’intérieur
de cellules d’embryon de poulet (vaccin contre la
rougeole). Le résultat est le même : les microbes
subissent alors des mutations qui les fragilisent et leur
font perdre leur virulence d’antan.
« À partir des années 1980, avec levirus de l’hépatite
B, on a compris qu’il n’était pas nécessaire d’utiliser
l’organisme infectieux en entier : certaines protéines
présentes à sa surface suffisaient pour enclencher une
réponse immunitaire », poursuit Jean-Daniel Lelièvre.
C’est l’époque des vaccins dits protéiques : on injecte
cette fois uniquement des bouts de microbes. Mais
c’est fastidieux à produire. En outre, ces mini-bouts
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de microbes finissent par être trop discrets pour notre
organisme, qui fort heureusement ne s’inquiète pas
de si peu (autrement, nous serions toujours en alerte).
D’où la nécessité d’ajouter des adjuvants, notamment
les fameux sels d’aluminium, pour attirer un peu plus
l’attention de notre système de surveillance.
Rien de tout cela avec ces nouveaux vaccins à
ARN. Pas besoin d’embryons de poulet ni d’aucun
autre recours à l’animal. « Ce sont des vaccins
véganes», souligne Steve Pascolo, chercheur à
l’hôpital universitaire de Zurich, qui travaille depuis
20 ans sur les vaccins ARN. Pas besoin non plus
d’aluminium ou autres adjuvants. Mieux : il n’est
même plus nécessaire de s’échiner à fabriquer et
purifier des protéines. Toute l’astuce consiste ici à
laisser nos cellules faire le job.
Ces vaccins ne peuvent pas faire de nous
des OGM
Comment ? En adressant aux cellules le plan
de construction des protéines identifiées comme
nécessaires à l’immunisation. En l’occurrence, pour
les deux premiers vaccins ARN contre le Covid
(BioNTech/Pfizer et Moderna), il s’agit uniquement
de la protéine Spike, ce petit crochet qui permet
au virus de s’agripper à nos cellules. Le plan de
construction de cette protéine clé consiste en un
« dossier » de quelques dizaines de microgrammes
d’ARN, empaquetés dans des bulles de lipides.
Mode d’action des vaccins ARN dans nos cellules. © Infographie: Julien Tredan-Turini
Mais encore fallait-il que ces « dossiers » parviennent
jusqu’à nos cellules et qu’ils y soient lus… Première
astuce : leur empaquetage. «Il fallait un paquet
suffisamment solide pour ne pas être détruit avant
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d’arriver à bon port mais qui puisse tout de même
s’ouvrir sans outil particulier une fois dans la cellule»,
raconte Steve Pascolo. C’est le rôle de ces bulles de
lipides, de la même taille que le virus, une centaine de
nanomètres seulement. Des nanoparticules de lipides
biodégradables dont l’exacte composition n’est à
ce jour pas communiquée. « C’est sûrement ici que
les différences entre les vaccins à ARN messager se
cachent, mais sur ce point, il y a vraiment peu de
détails », regrette Derek Lowe, un chimiste américain
qui a travaillé dans l’industrie pharmaceutique et
tient aujourd’hui un blog sur les découvertes de
médicaments publié par la revue Science.
Deuxième astuce mise au point par les scientifiques
pour que nos cellules ouvrent leur colis sans
déclencher une alerte intrusion : modifier légèrement
la composition de l’ARN. « Nous avons sur ce
point imité les virus qui ont déjà exploré toutes
les possibilités pour échapper à la surveillance
de nos cellules », commente Franck Martin. Dès
2005, Katalin Kariko (désormais vice-présidente de
BioNTech) et Drew Weissman, alors chercheurs
à l’université de Pennsylvanie, démontrent qu’en
modifiant l’une des quatre bases de l’ARN (l’uridine),
la cellule accepte sans trop s’affoler les colis ARN
venus de l’extérieur. D’autres modifications pour
optimiser la survie de ces ARN suivront.
Une fois le colis accepté par les cellules, encore
faut-il qu’il reste suffisamment d’ARN pour atteindre
les ribosomes. Une sacrée épreuve, car l’ARN est
rapidement dégradé par les enzymes présentes dans
la cellule. « C’est d’ailleurs la raison pour laquelle
personne ne croyait à cette approche jusque dans les
années 2010 », retrace Steve Pascolo, cofondateur
de CureVac en 2000 et chef scientifique de la
compagnie jusqu’à 2006, qui s’est lui-même injecté
un ARN messager codant pour… la luciférase, la
même enzyme qu’utilisent les lucioles pour être
bioluminescentes. « Je voulais vérifier que cet ARN
serait pris en charge par mes cellules de la peau,
et uniquement au niveau du site d’injection, pas au-
delà », précise le chercheur français.
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Aujourd’hui, l’évanescence de l’ARN est présentée
comme un gage de sécurité : contrairement à l’ADN,
qui peut pénétrer à l’intérieur du noyau de nos cellules
et s’intégrer durablement à notre propre génome,
l’ARN ne survit que quelques instants dans la cellule,
sans pouvoir franchir la barrière du noyau. Ces vaccins
ne peuvent donc pas faire de nous des OGM, comme
on l’entend parfois.
En réalité, il suffit de quelques brins d’ARN miraculés
dans la cellule pour qu’ils attirent vers eux les
ribosomes, qui vont alors lire le plan de construction
et fabriquer la protéine Spike. Exactement comme ils
l’auraient fait si le plan était porté par un virus. Sauf
que cette fois, ces machines n’ont pas été cadenassées
par le virus : elles continueront à lire l’ARN de la
cellule, qui ne risque donc pas de s’éteindre.
Virus et vaccins ARN : des modes d’action très
similaires. © Infographie: Julien Tredan-Turini
La suite de l’histoire ? Les protéines Spike
s’échappent ensuite de la cellule. Là, elles
rencontrent inévitablement les cellules immunitaires
qui patrouillent dans notre organisme. Et de ce contact
naîtront au bout de quelques jours à peine les anticorps
circulants qui permettront de bloquer à l’avenir le vrai
microbe. C’est l’immunité dite humorale.
Mais ce n’est pas tout : quelques protéines Spike
restent dans la cellule, où elles sont prises en charge
par un mécanisme bien rodé qui consiste à étaler au
niveau de l’enveloppe extérieure un échantillon de
toutes les protéines produites à l’intérieur. Un peu
comme une vitrine d’un magasin dont l’objectif est
d’attirer le chaland en exposant un échantillon de
ce qui se trouve en rayon. Ces vitrines, ce sont les
molécules du complexe majeur d’histocompatibilité
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(CMH). Une cellule humaine en contient environ
100 000 à sa surface, ce qui permet d’exposer un bon
paquet de protéines.
Parmi les chalands attirés par ces milliers de petites
vitrines se trouvent des cellules immunitaires appelées
lymphocytes T ou cellules tueuses (lire aussi : Covid
et immunité : des pistes négligées ?). Contrairement
aux anticorps circulants, ces lymphocytes peuvent
s’attaquer aux virus planqués à l’intérieur de
nos cellules. L’équivalent de snipers qui vérifient
qu’aucun ennemi ne se cache à l’intérieur des
bâtiments. C’est ce qu’on appelle l’immunité
cellulaire.
En activant ces deux formes d’immunité, l’immunité
humorale et cellulaire, ces vaccins pourraient s’avérer
in fine plus efficaces et plus durables que les vaccins
qui ne déclenchent que la production d’anticorps
circulant, comme les vaccins inactivés ou ceux qui ne
contiennent que des bouts de protéines du virus.
Autre avantage des vaccins ARN : leur production
est rapide et aisée. Elle requiert les éléments
chimiques de base de l’ARN, les nucléotides, et des
enzymes qui proviennent généralement de virus. Elle
requiert également des lipides pour la fabrication
des nanoparticules protectrices. Mais aucune culture
cellulaire n’est nécessaire. « Les vaccins ARN sont
bien plus simples à produire que les précédents
vaccins », confirme Steve Pascolo, qui travaille quant
à lui sur des vaccins ARN personnalisés contre le
cancer. Il modifie ainsi constamment la séquence
ARN qu’il insère dans ses vaccins pour les faire
correspondre exactement aux tumeurs identifiées chez
les patients. « C’est l’avantage de cette technique :
on peut facilement la réorienter en utilisant une autre
séquence ARN. » Imaginons que le SARS-CoV-2
se mette à modifier subtilement son crochet Spike,
comme annoncé récemment au Royaume-Uni, on
pourrait rapidement réagir et introduire la nouvelle
séquence pour produire des vaccins adaptés. Un atout
idéal pour lutter contre les maladies émergentes et les
virus mutants.
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Reste qu’il subsiste encore de nombreuses questions.
À commencer par la durabilité de l’immunité conférée,
l’efficacité chez les plus de 75 ans ou encore l’impact
du vaccin chez les personnes ayant déjà eu le
Covid. Difficile également de savoir si ces vaccins
empêcheront la transmission du virus : les personnes
vaccinées pourraient être protégées contre la maladie
mais être tout de même porteuses du virus et le
transmettre.
Autres inconnues : les effets secondaires rares ou à
long terme. Pour l’heure, les essais cliniques sont
plutôt rassurants sur les effets immédiats, même si ces
vaccins entraînent des réactions telles que des maux de
tête, une fatigue ou des courbatures importantes chez
5 à 10 % des vaccinés. Deux jours après le lancement
de la vaccination avec le produit de BioNTech/
Pfizer, les Anglais ont également rapporté deux cas
de réaction d’hypersensibilité immédiatement après
l’injection, chez des soignants ayant des antécédents
d’allergie. Ces personnes particulièrement sensibles
étaient exclues des essais cliniques : ces vaccins sont
contre-indiqués pour elles. Ces réactions, signalées
dans plusieurs articles, pourraient être liées à la
composition des nanoparticules de lipides plus qu’à
leur contenu en ARN.
Parmi les effets indésirables graves observés durant
les trois mois des essais cliniques de BioNTech/
Pfizer et de Moderna, on note des inflammations
sévères mais transitoires des ganglions chez environ
0,3 % des vaccinés (les experts de la FDA – Food
and Drug Administration – penchent pour un effet
indésirable de la vaccination) et sept cas de paralysie
temporaire du nerf facial (quatre chez BioNTech et
trois chez Moderna, sur un total de 34 000 vaccinés),
qui pourraient correspondre à la fréquence habituelle
de cette affection, font savoir les experts. Impossible,
en revanche, de capturer des effets secondaires d’une
fréquence inférieure à 1 pour 10 000. Impossible
également de se prononcer sur d’éventuels effets
toxiques au-delà de trois mois. Seule l’utilisation à
large échelle de ces vaccins pourra nous renseigner sur
ces deux aspects.
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Mais deux obstacles importants demeurent pour une
réelle démocratisation de ces vaccins. Tout d’abord,
leur conservation. Le vaccin de BioNTech nécessite
une congélation à - 70 °C. Cette contrainte pourrait
toutefois évoluer à mesure que des essais de stabilité
seront effectués avec des températures moins froides.
La preuve : Moderna a annoncé en novembre que son
vaccin pouvait pour sa part se conserver durant 30
jours entre 2 °C et 8 °C, donc dans un frigo classique.
Ce problème de stabilité semble moins lié à l’ARN,
très stable dès lors qu’aucune enzyme n’est présente
dans son environnement, qu’à la nanoparticule de
lipide, beaucoup plus fragile.
Second obstacle, et non des moindres : leur prix.
Longtemps tenu secret, la secrétaire d’État au budget
belge a révélé vendredi 18 décembre, dans un tweet
rapidement supprimé, le prix de chaque vaccin
préacheté par la Commission européenne : 12 euros
la dose pour BioNTech et 14,70 pour Moderna. Soit
une vaccination en deux doses à 24 euros pour le
premier et 29,40 euros pour le second (ces montants
ne comprennent pas les acomptes versés par la
Commission pour sécuriser ces préachats, le prix réel
est donc plus élevé). C’est entre deux et huit fois plus
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Hélène Smiéjan ; Laurent Chemla, F. Vitrani ; Société Ecofinance, Société Doxa, Société des
Amis de Mediapart, Société des salariés de Mediapart.
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cher que les autres vaccins. Alors même qu’on les dit
plus faciles et plus rapides à produire, et qu’ils ont
bénéficié d’aides publiques considérables pour leur
développement.
« On paye le prix de la nouveauté », regrette Stéphane
Korsia-Meffre, ex-vétérinaire qui suit de près les
innovations médicales pour diverses associations
de patients et maisons d’édition médicale. Dans
un avis publié en novembre, le Comité national
d’éthique épinglait ces prix des traitements dits
innovants, déconnectés des coûts de fabrication, «fruit
de négociations opaques et déséquilibrées entre les
pouvoirs publics et les entreprises du secteur ».
S’ils sont inspirés des virus, ces nouveaux vaccins ne
s’avèrent pas aussi généreux qu’eux : seuls les pays
riches s’offriront le luxe de payer deux doses à leurs
ressortissants. Une sacrée innovation, certes, mais qui
risque d’être incapable d’enrayer la pandémie dans ces
conditions.
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