Le système neuro-endocrinien hypothalamo-hypophysaire :

un chef d’orchestre pour l’organisme ….

MASTER SCIENCES ET TECHNOLOGIE – Mention : BIOLOGIE SANTE

Année 2013 – 2014
UE PHYSIOLOGIE INTEGREE
TC4
Intervenante : A. Marcilhac
 Organisation générale d’un
système de contrôle biologique

Neurohormones
Hormones - Lent & soutenu
Rapide & bref

Hormones
Rappel : La notion de neurohormone Rappel : Les hormones
Un système de contrôle biologique important : L’axe hypothalamo-hypophysaire
Rappel :
Le système hypothalamo-hypophysaire :
Présentation générale
Rappels anatomiques : L’HYPOTHALAMUS
 Situation de l’hypothalamus

1% du Vol cérébral total, forme le plancher et les parois du 3ème ventricule

 Noyaux de l’hypothalamus

(relais réflexes liés

odorat)

4 régions principales : mamillaire, tubérale, supra-optique & pré-optique

Les zones de l’hypothalamus
Connexions de l’hypothalamus
Rappels anatomo-fonctionnels : L’HYPOPHYSE
 Formation de l’hypophyse

Situation anatomique : logée dans la selle turcique (=dépression de l’os sphénoide situé dans
la partie centrale de la base du crâne).

Origines embryologiques différentes

pour la neuro- et l’adénohypophyse

Neurohypophyse : dérive d’une excroissance de l’ectoderme située

sur le plancher de l’hypothalamus
Adenohypophyse : dérive d’une excroissance de l’ectoderme du
plafond de la cavité buccale
Les différentes parties de l’hypophyse
Hypophyse & hormones

(+++ amphibien,
poisson)

β-endorphine
La Neurohypophyse Capillaires
Pituicytes
Prolongements axoniques

Vasopressine ou ADH
 Axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien

Stress, inflammmation & pathologies neurodégénératives

 Un exemple : L’Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

NPV : parvo & magno cellulaire

2 populations CRH+/AVP-
CRH+/AVP+

POMC

Stéroides : cortisol (homme) & corticostérone (rat)

 D’après Armario (2006)
CNS & Neurological Disorders - Drug Targets

☛ Les neurones des régions plus latérales (jaune) contrôlent des fonctions végétatives par
l’intermédiaire de projections vers les noyaux du tronc cérébral et de la moelle épinière
(régulation de l’activité sympathique et parasympathique).
☛ Les régions parvocellulaires médianes sont à l’origine de neurones qui envoient
leurs axones dans la zone externe de l’éminence médiane (EM). A ce niveau, les axones
libéreront le facteur hypophysiotrope dans le premier lit capillaire du réseau porte
hypophysaire.
☛ Les neurones à CRF du NPV reçoivent de nombreuses afférences directes ou indirectes
d’autres régions cérébrales : Afférences glutamatergiques excitatrices et GABAergiques :
inhibitrices + d’ autres afférences
 LA CRH

• The 41-amino acid sequence of CRH was first discovered in sheep

by Vale et al. in 1981. Its full sequence is:

* SQEPPISLDLTFHLLREVLEMTKADQLAQQAHSNRKLLDIA
– Pro-hormone : 196 acides aminés.

• 8q13

• Très conservé. Trois peptides CRH-like : les urocortines I, II et III.

• Deux récepteurs couplés aux protéines G.

• Régule la synthèse hypophysaire de l’ACTH.

• Rôles également sur le comportement.

• Nombreux récepteurs dans le SNC.

 Les récepteurs centraux à la CRH

L’AVP :
√ potentialise l’effet de la CRH
√ Récepteurs de type V1b ou V3
√ Population de neurones CRH+/VP+ (5 à 20 %) : plasticité fonctionnelle

L’urocortine :
√ peptide ayant 45% d’homologies avec la CRH
√ Agit sur les récepteurs CRF1
√ Agit sur l’adenohypophyse
 L’ACTH

ACTH : Hormone adrenocorticotropique (corticostimuline)

Les cellules corticotropes : 15-20%

Les cellules corticotropes synthétisent et libèrent l’ACTH (39 aa) qui provient
d’une grosse protéine : la POMC (plus de 280 aa )

Les molécules qui induisent la libération d’ACTH dans le sang = les principaux
sécrétagogues (CRF et AVP)
 Maturation protéolytique de la POMC

Proconvertase 1

Proconvertase 2
 Les récepteurs à l’ACTH

Plusieurs mais MCR2 est plus impliqué pour la réponse au stress

Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 20, No. 4, pp. 547 560, 2006
Glandes surrénales et Cortisol
90% transporté par le CBG
10 % transporté par l’albumine dans le sang
½ vie de 100 min
Dégradé par le foie en cortisone
Le Récepteur aux GC
Liaison Région flexible Liaison de l'hormone
à l'ADN
Zn fingers
AF-1 AF-2
A/B C D E
1 421 486 528 777
Les récepteurs aux glucocorticoïdes se fixent GR GR
à un palindrome sous forme d'homodimères RGRACANNNTGTYCY
 Les récepteurs aux stéroïdes

MR ou récepteur de type I
- Concentration basale circulante
- Situé dans le système limbique préférentiellement

GR ou récepteur de type II
- Peu occupé aux concentrations basales mais lors du pic circadien
et en réponse au stress
- Localisation ubiquitaire

Mauvais rétrocontrole Pathologies

The stress system in the human brain in depression and neurodegeneration. Ageing Res Rev. 2005 May;4(2):141-94.
Swaab DF, Bao AM, Lucassen PJ.
Glucocorticoids: exemplars of multi-tasking. Br J Pharmacol. 2006 Jan;147 Suppl 1:S258-68. Buckingham JC.
Et plus encore ….

Corticosteroid Binding Globulin (CBG)

Transporteur des glucocorticoides dans le sang
 Activation des récepteurs : exemple des récepteurs
au glucocorticoïdes (cortisol)

glucocor-
ticoides hsp90
GR
hsp90 GR
Dissociation GR
dimerisation
Translocation

Liaison à l'ADN GR
2nd changement RGRACANNNTGTYCY

de conformation GR

Localisation intracellulaire des

récepteurs aux GC

Avant activation Après activation

Modes d’action des GC

Transactivation

1 - Via nGRE

Transrépression
2 - Indépendante
de l’ADN
 Les régulations de la réponse de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

Etage hypothalamique

Etage hypophysaire

Etage surrénalien

1 - Variations rythmiques

2 - Variations aléatoires
Le stress
 Historique du STRESS (1)
Fin du XIXe siècle premières études sur le « stress ».
1878, le physiologiste français C. Bernard introduit un concept encore en vogue aujourd'hui :
«la constance du milieu intérieur» (Face aux modifications continuelles de l'environnement
extérieur, tout être vivant doit conserver une certaine stabilité interne).
1932 : Cinquante ans plus tard par le Walter B. Cannon (physiologiste américain) publie The
Wisdom of the Body. Il décrit les mécanismes régissant la constance corporelle, qu'il baptise
homéostasie (du grec homeo, « similaire », et stasis, «condition »).
Il est alors le premier à employer le mot stress emprunté au vocabulaire de la mécanique
Stress = agressions susceptibles de perturber l'homéostasie.

1940-1950 : L'endocrinologue canadien Hans Selye élabore une première théorie complète
du stress « médical ». Selon lui, le stress est « une réponse non spécifique que donne le
corps à toute demande qui lui est faite ». Le stresseur = stimulus capable d’altérer
l’homéostasie. Il baptise cette réponse « syndrome général d'adaptation » et distingue
trois phases :
- L’alarme (ensemble des réponses de l'organisme à un stresseur)
- La résistance (réponses mises en place dans le cas où la perturbation perdurerait)
- L'épuisement (cette phase survient lorsque le corps n'est plus capable de s'adapter =>
complications souvent caractérisées par des maladies inflammatoires).
 Historique du STRESS (2)

Fight or flight ?

Vigas 1980 : Le stress est la réponse de l’organisme face à des agents (réels
ou symboliques) mettant en danger son intégrité.

Le concept d’homeostasie a été récemment revisité par McEwen en 2000

L’allostasie (homéostasie) semble être un terme mieux adapté pour
définir les mécanismes physiologiques développés pour faire face aux
perturbations.
Allostasie : Assurer une stabilité au travers de changements quotidiens =>
charge allostatique lors de stress chronique
What’s in a name? Integrating homeostasis, allostasis and stress Bruce S. McEwen, John C. Wingfield Horm Behav, 2011
Central role of the brain in stress and adaptation: Links to socioeconomic status, health, and disease. Bruce S. McEwen,
Peter J. Gianaros Ann N Y Acad Sci, 2010

Le stresseur (stimulus stressant) : l’agent

Le stress : L’état généré dans le système biologique
La réponse : les conséquences physiologiques
Stress physique / Stress psychologique
 Notion de non-spécificité du stress

Cortisolémie Cortisolémie
Température élevée Température basse

Temps Temps
Mettre sur les graphiques les légendes suivantes :

Réponse psychologique
Réponse physiologique spécifique
Exposition brutale
Exposition progressive
Les acteurs du stress
1 - Les structures limbiques (amygdale, hippocampe,…)
connectées aux autres régions du cerveau identifient
l’agent stressant et déclenchent la réaction au stress

2 - Activation du système nerveux végétatif (composante

sympathique) => libération sanguine de noradrénaline (par
les fibres sympathiques en contact avec les vaisseaux
sanguin) et adrénaline (par des cellules des glandes
surrénales)

3 - Cette activation sympathique se traduit par des effets

très positifs permettant de faire face au stresseur

Réponse nerveuse rapide

1 - Les structures limbiques (amygdale, hippocampe,…)
activent également une région de l’hypothalamus qui
contrôle l’axe corticotrope ou l’axe hypothalamo-
hypophyso-surrénalien (AHHS)

2 - Des neurones hypothalamiques libèrent dans

le sang la corticolibérine (CRF = corticotropine releasing
factor = neurohormone)

3 - La CRF agit sur des cellules d’une glande endocrine

(l’hypophyse) qui libèrent une autre hormone l’ACTH
(corticostimuline) dans le sang

4 - L’ACTH agit sur des cellules de la glande surrénale

(cortex surrénalien) qui libèrent des glucocorticoïdes

5 - Selon l’intensité et la durée du stress ces derniers

auront des effets positifs (mobilisation des réserves
énergétiques et rétrocontrôle) et parfois des effets négatifs

Réponse neuroendocrine plus lente

1 - Perte du rétrocontrôle (emballement de l’axe corticotrope)
Les effets délétères du stress et surtout des glucocorticoïdes
s’observent lors d’un stress durable (phase d’épuisement pour la
définition de Selye 1940)
2 - Production et libération excessive de glucocorticoïdes
3 - Se traduit par de nombreux effets négatifs périphériques et
centraux.

Exemples : PATHOLOGIES INDUITES PAR

LE STRESS

• Dysimmunitaires : polyarthrite, sclérose en

plaques, lupus
• Cardio-vasculaires : coronaropathies, mort
subite
• Allergiques : asthme, urticaire
• Psychiatriques : anxiété, dépression,
démence, fatigue (neurasthénie)
• Neurodégénératives
Mechanisms of anti-inflammatory actions of glucocorticoids

3
4
5

Smoak KA et al, Mech Ageing Dev, 2004

 Relation glucocorticoïdes / stress / vieillissement :
si on compare quelques paramètres …

stress vieillissement
_______________________________________
*radicaux libres et
molécules oxydantes
*activités enzymatiques MAO
(enzyme de dégradation des
catécholamines) cerveau
*hypertrophie des NPV + +
*mémoire et apprentissage
*production β amyloïde
*modification axe HPA + +
*mémoire dépendante de
la formation hippocampique

__________________________________________________________
 Si on relie GC, vieillissement & inflammation
« Elderly people suffer from increased bodily complaints, which are often associated with
changes in the immune and the endocrine system. » Rohleder et al, J Neuroimmunol., 2002

Sujets agés

↓ Récepteurs aux glucocorticoides

↓ Action antiinflammatoire et immunosupressive des GC

↑Infections opportunistes chez la personne agée

↑ des neurodégénérescences et apparition des démences

Ex : Effet sur l’inflammation et la mort neuronale dans le SNC

Un acteur important de l’inflammation et de la mort neuronale dans le
système nerveux central : La microglie

Role of Microglia in Inflammation-Mediated Neurodegenerative Diseases: Mechanisms and Strategies for Therapeutic
Intervention, Bin Liu and Jau-Shyong Hong, 2003.
 Rappel rapide : La microglie

Ex :Recrutement de la microglie au
niveau des plaques amyloïdes 1

Mechanisms of microglia accumulation in Alzheimer's disease: therapeutic implications.

El Khoury J, Luster AD. Trends Pharmacol Sci. 2008 Dec;29(12):626-32.
 Age differences in microglia cytokine profile
La microglie, les GC & le vieillissement …

La microglie exprime de façon importante

les récepteurs aux GC

Steroid hormone receptor expression and function in

Microglia. A Sierra et al, Glia 2007

Les GC inhibe la réaction microgliale (anti-inflammatoire)

en diminuant la production des cytokines proinflammatoires
et du NO

Glucocorticoid receptor-nitric oxide crosstalk and vulnerability

to experimental parkinsonism: pivotal role for glia-neuron
interactions. B Serra et al, Brain Res Brain Res Rev. 2005

Or, les récepteurs aux GC diminuent au cours du

vieillissement,

La microglie sécrète plus de cytokines au cours du vieillissement

et de certaines pathologies neurodégénératives associées

Microglia derived from aging mice exhibit an altered

inflammatory profile. A Sierra et al, Glia 2006
 Exemple 1 GC, Immunité et Parkinson
Schematic diagram depicting alteration of hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA)-immune dialogue in GR-deficient
mice responsible for increased vulnerability to MPTP neurotoxicity
Cas normal
LPS, MPTP …
+
iNOS X NO

e
ilib r
+ X

Equ
Cytokines
- Via NFkB/IkB,
AP1
GC/GR

Cas des souris GR -/-

LPS, MPTP …
+++
iNOS ↑NO

ue
a lo g
like aging … +++

u di
Glucocorticoid receptor-nitric oxide crosstalk and vulnerability to experimental parkinsonism: pivotal Cytokines

te d
role for glia-neuron interactions. Marchetti B et al, Brain Res Brain Res Rev. 2005.
-
X

P er
Souris GR-/- plus sensible à la neurotoxicité du MPTP (1-méthyl-4phenyl-1,3,6
Tetrahydropyridine) ↓GR
Cas normal : (microglie) Mort
Les GC inhibent la production des cytokines et donc diminuent in fine la production toxique de NO neuronale
Cas souris GR-/- :
Les récepteurs aux GC  (microglie) donc les GC n’inhibent plus la production de cytokines qui
stimulent la production de NO toxique
 Exemple 2
The evidence linking glucocorticoids and AD

√ GCs impair long-term potentiation, produce dendritic atrophy of CA3 neurons, inhibit hippocampal
neuronogenesis and produce synaptic loss
√ Hippocampal damage produced by GC is an initial feature of AD and is the most severely affected part
of AD brain
√ Hippocampal ageing is accelerated by GCs
√ Brain derived neurotropic factors and neurotropin-3 expression is reduced by GCs
√ Patients with Cushing’s disease have hippocampal atrophy
√ Exogenously administered GCs can cause AD-like symptoms
√ GCs receptor dysfunction can produce hippocampal damage by impairing negative feedback
√ GCs impair axonal transport; the initial event for formation of paired helical filaments
√ Glucocorticoids enhance the oxidative cell death induced by the AD associated A-β protein and block
endogenous NF kappa B-driven cell defense programs
√ Corticosterone exacerbates neuronal injury induced by glutamate, FeSO4, and A-β
√ Increased glucocorticoid production is an early feature of Alzheimer’s disease
√ AD patients have hyperresponsive adrenals
√ Functional variation in the glucocorticoid system increases the risk for AD
√ GCs reduce the activity of insulin degrading enzyme and this reduces A-β clearance

Glucocorticoids may initiate Alzheimer's disease: a potential therapeutic role for mifepristone (RU-486) Med Hypotheses. 2007 .
Dhikav V, Anand KS.
Inflammatory pathogenesis in Alzheimer's disease: biological mechanisms and cognitive sequeli. Neurosci Biobehav Rev.
1999 Gahtan E, Overmier JB.
 Globalement,

Correspond
également au
vieillissement

Glucocorticoids may initiate Alzheimer's disease:

a potential therapeutic role for mifepristone (RU-486)
Med Hypotheses. 2007, Dhikav V, Anand KS.
 Plus en détail au niveau cellulaire …

Stress and glucocorticoid footprints in the brain-the

path from depression to Alzheimer's disease.
Sotiropoulos I et al, Neurosci Biobehav Rev. 2008
 Pour conclure, une dérégulation neuroendocrinienne :
☛ peut être avoir différentes origines
☛ aboutir à un emballement du système (Ex : par perte de rétrocontrôle)
☛ désorganiser la signalétique au niveau cellulaire
Et conduire finalement à une situation pathologique …

Glucocorticoid receptor-nitric oxide crosstalk and vulnerability to experimental parkinsonism: pivotal role for glia-neuron interactions.
Marchetti B et al, Brain Res Brain Res Rev. 2005.
Un autre exemple : Les noyaux suprachiasmatiques, la glande pinéale
et la mélatonine

Vieillissement
 Définition d’un rythme :

Les rythmes sont définis par différents paramètres :

période, amplitude (entre mini et maxi), niveau moyen

Classification des rythmes : ultradien, circadien, infradien

Relation NSC, Mélatonine & Grandes fonctions physiologiques
Localisation des Noyaux suprachiasmatiques
Noyau suprachiasmatique et rythme biologique

Libre cours
 NSC normal

NSC lésé
Mélatonine et glande pinéale SN sympathique NorAd

Fibres préganglionnaires
Tractus cholinergiques
rétino-hypothalamique

(ME)

Lumière : inhibe la libération du glutamate

Obscurité : levée de l’inhibition et libération glutamate

glutamate

CREB
NAT

HIOMT

Synthèse de la mélatonine
 Effet d’un flash lumineux sur la sécrétion de MLT

Ex : Jour court
(hiver)
 MEL

Ex : Jour long
(été)
 MEL

La lumière inhibe la sécrétion de MEL

La lumière inhibe la libération du glutamate donc la nuit
Selon Claustrat et al 1995 induit une levée d’inhibition
Dégradation de la MLT

Vanecek, 1998
Les récepteurs à la mélatonine

√ MT1, MT2, ML1C

√ MT3

√ Sites intracellulaires comme

ROR (retinoid-related orphan receptor)
Calmoduline …
Melatonin Inhibits Glucocorticoid Receptor Nuclear
Translocation in Mouse Thymocytes, Endocrinology, 2006,
D. M. Presman et al
 Fonctions de la mélatonine

• modulation du système endocrinien : relation entre le rythme circadien

de la mélatonine et les hormones, thyroïdiennes, sexuelles, etc. ;

• action antiproliférative et proapoptotique directe sur les cellules

cancéreuses : activité anti-tumorale

• activité antioxydative : la mélatonine est un « éboueur » de radicaux libres,

composés oxydants capables de provoquer des altérations de l'ADN
du noyau cellulaire et mitochondrial et, par suite, la carcinogenèse ;

• modulation du système immunitaire : liens avec la production des cytokines

(IL-2, IL-6, TNF-α, INF-γ), activation des lymphocytes natural killer (NK),
existence de récepteurs à la mélatonine sur les leucocytes… ;

• activité possible anti-angiogénique

(L'angiogenèse est le processus de croissance de nouveaux vaisseaux sanguins)

Stress, cancer and circadian rhythm of melatonin. Pathologie Biologie, Volume 53, Issue 5, 2005, Pages 269-272
F. Kwiatkowski, C. Abrial, F. Gachon, R. Chevrier, H. Curé and P. Chollet
 The evidence linking melatonin and aging
Decrease of melatonin secretion during life-span Decrease of melatonin receptor in aging and AD

M. Karasek, Exp. Gerontologie, 2004

Decreased MT1 melatonin receptor expression in the

suprachiasmatic nucleus in aging and Alzheimer's disease
Touitou, 2001 Ying-Hui Wua, Neurobiology of aging, 2006.
 IL-6

Melatonin reduces interleukin secretion in

amyloid-beta stressed mouse brain slices.
Clapp-Lilly KL et al, Chem Biol Interact. 2001.

- Melatonin may reduce the neurotoxicity of the amyloid-β, leading to increased cellular survival
- Decreased melatonin concentrations were observed in some, but not all, patients suffering from Alzheimer's disease
 Possible consequences of age-related decline in melatonin secretion

Melatonin participates in many vital life processes, and its secretion falls gradually
over the life-span.

√ Relation of diminished melatonin secretion to circadian rhythm deterioration in the elderly

√ Melatonin and sleep disorders in advanced age

√ Melatonin and suppressed immunocompetence in advanced age

√ In elderly, melatonin secretion decline  reduced antioxidant protection

Donc la diminution de MEL au cours du vieillissement se traduit

par de nombreux effets négatifs sur différents processus physiologiques et peut
induire certains mécanismes pathologiques.
 POUR FINIR …
Des hormones qui dialoguent, des régulations complexes …

Vieillissement et pathologies neurodégénératives

Hippocampe
↓ GR

MEL - ↑ des GC - ↓ de la MEL avec l’âge

antiGC effects X
I la translocation des récepteurs
- ++
+
Neurodégénerescence
 Le système neuro-endocrinien

Des régulations complexes et vitales ….

F F
I I
N N