Revue de Pneumologie clinique (2018) 74, 205—214

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

REVUE GÉNÉRALE

Sevrage tabagique : les stratégies

pharmacologiques différentes des
traitements standards
Smoking cessation: Pharmacological strategies different from standard
treatments

M. Underner a,∗, J. Perriot b, G. Peiffer c,

G. Harika-Germaneau a, N. Jaafari a

a
Consultation de tabacologie, unité de recherche clinique, université de Poitiers, centre
hospitalier Henri-Laborit, 370, avenue Jacques-Cœur, CS 10587, 86021 Poitiers cedex, France
b
Dispensaire Emile-Roux, centre de tabacologie, 63100 Clermont-Ferrand, France
c
Service de pneumologie, CHR Metz-Thionville, 57038 Metz, France

MOTS CLÉS Résumé

Sevrage tabagique ; Introduction. — Trois médicaments sont utilisés dans l’aide au sevrage tabagique (ST) : les
Substituts substituts nicotiniques (SN), la varénicline et le bupropion. Les stratégies pharmacologiques
nicotiniques ; standards ont fait la preuve de leur efficacité mais peuvent avoir une efficacité insuffisante,
Varénicline ; notamment chez les fumeurs difficiles (Hard-core smokers) qui ont des taux d’abstinence taba-
Bupropion gique faibles et/ou des taux de rechute élevés.
Objectifs. — Revue systématique de la littérature sur les données concernant les différentes
stratégies d’utilisation des médicaments du ST en dehors des traitements standards.
Résultats. — Seize études ont été retenues. Des doses plus importantes de nicotine en patchs
augmentent les taux d’abstinence. L’augmentation des doses de varénicline chez des fumeurs
ne répondant pas au traitement standard est associée à des taux d’arrêt élevés. Le traitement
prolongé avec des patchs de nicotine est associé à des taux d’abstinence supérieurs à 6 mois,
mais pas à long terme. Les résultats des études sur le traitement prolongé par SN oraux sont
contradictoires. Le traitement prolongé par varénicline augmente les taux de succès du sevrage.
Les résultats des études sur le traitement prolongé par bupropion sont contradictoires en termes
de taux d’arrêt du tabac. Le traitement combiné par varénicline et patchs de nicotine ou par
varénicline et bupropion est plus efficace que la varénicline seule. La varénicline avec date
d’arrêt flexible a la même efficacité qu’avec une date d’arrêt fixe. Le prétraitement avec
des patchs de nicotine ou de la varénicline augmente les taux d’abstinence. Il n’y a pas de

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : mike.underner@orange.fr (M. Underner).

https://doi.org/10.1016/j.pneumo.2018.04.008
0761-8417/© 2018 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
206 M. Underner et al.

différence d’efficacité du ST pour le bupropion, les SN et leur association. De même, aucune

différence des taux d’abstinence n’est notée entre le groupe bupropion et gommes nicotine et
le groupe bupropion et gommes placebo. Le retraitement avec de la varénicline est efficace
chez des fumeurs ayant déjà pris ce médicament.
Conclusion. — Les stratégies pharmacologiques différentes des traitements standards peuvent
être utiles dans l’aide au ST.
© 2018 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDS Summary
Smoking cessation; Introduction. — Three drugs are used as an aid for smoking cessation: nicotine replacement
Nicotine replacement therapy (NRT), varenicline and bupropion. Standard pharmacological strategies have proven
therapy; their efficacy but may have poor efficacy, especially among ‘‘Hard-core smokers’’ who display
Varenicline; low smoking abstinence rates and high relapse rates.
Bupropion Objectives. — Systematic literature review of data on pharmacological strategies for smoking
cessation which are different from standard treatments.
Results. — Sixteen studies were included. Higher dose of nicotine patchs increases smoking abs-
tinence rates. Increasing varenicline dose in smokers who do not respond to the standard dose
is associated with high success rates. Extended treatment with nicotine patchs is associated
with higher abstinence rate at 6 months but not in the long term. Results of studies on extended
treatment with oral NRT are conflicting. Extended treatment with varenicline increases smo-
king cessation rates. Results of studies on extended treatment with bupropion are conflicting
as regards smoking cessation rates. Combination therapy of varenicline with nicotine patchs
or with bupropion are more effective than varénicline alone. Varenicline using a flexible quit
date have similar efficacy compared with previous fixed quit date studies. Pre-cessation treat-
ment with nicotine patchs or with varenicline increases abstinence rates. There is no difference
in smoking cessation effectiveness among bupropion, nicotine replacement therapy and their
combination. Similarly, there is no differences in abstinence rates between the active bupro-
pion and nicotine gum and the active bupropion and placebo gum groups. Retreatment with
varenicline is efficacious in smokers who have previously taken it.
Conclusion. — Pharmacological strategies different from standard treatments maybe useful for
smoking cessation aid.
© 2018 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction standard est de 3 mois si l’on débute le traitement avec

Le tabagisme est la première cause de mortalité évitable
en France avec 78 000 décès prématurés chaque année
[1,2]. L’aide au sevrage tabagique (ST) est donc une priorité
de santé publique. Les programmes d’aide au ST associent
d’une part une aide psycho-comportementale pour augmen-
ter la motivation et apporter un soutien psychologique lors
des tentatives d’arrêt et d’autre part, un traitement phar-
macologique afin de compenser l’absence de nicotine et
d’éviter les symptômes de sevrage nicotinique [3,4]. Les
médicaments ayant une autorisation de mise sur le marché
comme aide au ST sont les substituts nicotiniques (SN), la
varénicline et le bupropion. En France, la HAS [5] recom-
mande d’utiliser les SN comme traitements de première
intention. Le schéma thérapeutique standard utilisé avec
les SN associe un ou plusieurs patchs de nicotine et des
formes orales de nicotine (pastilles, gommes, comprimé sub-
lingual, inhaleur, spray buccal) à la demande, en cas de
besoin urgent de fumer (craving). La durée du traitement
le patch fortement dosé (21 mg/24 h ou 25 mg/16 h) ; elle
est de 2 mois si le traitement débute avec un moyenne-
ment dosé (14 mg/24 heures ou 15 mg/16 h). La date d’arrêt
du tabac (la « Target Quit Date » des auteurs anglo-saxons)
correspond habituellement à la date de la pose du premier
patch de nicotine. Le schéma thérapeutique standard du
bupropion comporte une phase d’augmentation des doses
de 6 jours (1 comprimé à 150 mg le matin) suivi d’une phase
à dose complète (300 mg/jour [1cp à 150 mg le matin et en
fin d’après-midi afin de limiter les troubles du sommeil, fré-
quents avec cette molécule ; un intervalle de 8 heures doit
être respecté entre les prises]). La durée totale de trai-
tement est de 7 à 9 semaines. La date d’arrêt du tabac
se situe au cours de la deuxième semaine du traitement.
Concernant la varénicline, le schéma thérapeutique stan-
dard comporte également une phase d’augmentation des
doses de 7 jours (1 comprimé à 0,5 mg le matin les 3 pre-
miers jours puis 1 comprimé à 0,5 mg matin et soir du
4e au 7e jour) puis une phase de maintien (2 mg/jour :
Stratégies pharmacologiques du sevrage tabagique
1 comprimé à 1 mg matin et soir). La durée totale de trai-
tement est de 12 semaines. La date d’arrêt du tabac se
situe au cours des 14 premiers jours du traitement [6]. Les
schémas standards d’utilisation des médicaments d’aide au
ST ont fait la preuve de leur efficacité [7—12]. Toutefois,
ces schémas standards peuvent s’avérer d’une efficacité
insuffisante chez les fumeurs difficiles (Hard-core smokers),
chez lesquels les taux d’abstinence tabagique sont faibles
et/ou les taux de rechute sont élevés. Ces fumeurs consti-
tuent une population hétérogène, mais ils ont en commun
une forte dépendance au tabac et une importante consom-
mation de cigarettes. Ils sont exposés aux conséquences
morbides induites par leur tabagisme. Ils cumulent souvent
d’autres facteurs défavorables à la réussite de la tentative
de sevrage : troubles anxiodépressifs, co-consommations
de substances psycho-actives (notamment : alcool, canna-
bis) et précarité socio-économique [13]. L’objectif de cette
revue systématique de la littérature est d’étudier les straté-
gies pharmacologiques autres que les traitements standards
mais utilisant les médicaments ayant une autorisation de
mise sur le marché comme aide au ST : SN, varénicline et
bupropion.
Méthode
Une recherche sur Medline a été réalisée sur la période
1980—2018 en utilisant les mots-clés anglais suivants :
« smoking cessation » et « nicotine replacement therapy »
ou « varénicline » ou « bupropion », avec les limites
« Title/Abstract ». Les critères d’éligibilité étaient : articles
en langues anglaise ou française ; études randomisées
contrôlées (ERC), revues systématiques et méta-analyses ;
utilisation d’un traitement pharmacologique (SN, varéni-
cline, bupropion, utilisés seuls ou en association) avec ou
sans aide psycho-comportementale associée ; évaluation de
l’abstinence tabagique ou de la réduction de consomma-
tion. Ont été exclus les articles rédigés dans une langue
autre que l’anglais ou le français ; absence d’utilisation
d’un traitement pharmacologique ; comparaison ou associa-
tion de deux types de SN (ex : patchs et formes orales) ;
absence d’évaluation de l’abstinence tabagique ou de la
réduction de consommation. L’extraction des données a
permis d’identifier 294 citations (après élimination des dou-
blons). 48 publications ont été retenues après une première
sélection, basée sur le titre, les mots-clés et la lecture de
l’abstract. La sélection finale basée sur une double lecture
(MU et JP) des articles entiers a retenu 16 publications.
Les données extraites étaient : l’année de publication, le
pays, le type d’étude, l’effectif, le protocole utilisé (avec
description des différents groupes pour les ERC) et les résul-
tats (taux d’abstinence ou importance de la réduction de
consommation).
Résultats
Le Tableau 1 résume les principaux résultats des 16 études
sélectionnées. Le nombre de participants des ERC,
variait de 73 à 1927, avec toutefois, une majorité
d’études (10/13 ; 77 %) comportant plus de 400
participants.
207
Augmentation ou adaptation des doses des
traitements pharmacologiques
Dans le travail de Jorenby et al. [14], les participants rece-
vaient des patchs de nicotine dosés à 22 ou 44 mg (dosages
non disponibles en France) pendant 4 semaines. Au cours
des 4 semaines suivantes, tous les sujets avaient des patchs
à doses dégressives. Le soutien psychologique était minimal
(livret pour s’aider soi-même), individuel (quatre entretiens
motivationnels brefs < 15 mn) ou en groupe (huit séances en
groupe d’aide au ST (séances hebdomadaires d’une heure).
Les taux d’abstinence (validée par la mesure du monoxyde
de carbone [CO] dans l’air expiré) quatre semaines après
la date d’arrêt étaient plus élevés chez les sujets ayant
reçu les patchs de 44 mg que chez ceux ayant eu les patchs
de 22 mg (68 % vs. 45 % ; p < 0,01). En revanche, il n’était
pas noté de différence significative des taux d’abstinence
8 et 26 semaines après la date d’arrêt du tabac. Dans
l’étude de Jimenez-Ruiz et al. [15], après huit semaines d’un
traitement standard par varénicline (2 mg/j ; 8 semaines),
les sujets qui continuaient à fumer (ou présentaient des
symptômes de sevrage importants après l’arrêt du tabac)
poursuivaient le traitement pendant 6 semaines avec des
doses plus fortes (3 mg/j). Les taux d’abstinence continue
(validée par la mesure du CO expiré) entre la 9e et la 24e
semaine étaient élevés : 40 % chez les sujets qui conti-
nuaient à fumer et 48 % chez ceux qui avaient des symptômes
de sevrage importants à la 8e semaine. Au cours de l’étude
ADONIS (Adjustment of Doses of Nicotine in Smoking Ces-
sation) [16], les participants étaient randomisés en deux
groupes. Dans le groupe intervention, les sujets avaient
des patchs de nicotine pendant 3 mois avec adaptation
quotidienne des doses en fonction de la concentration de
la cotinine salivaire (principal métabolite de la nicotine)
mesurée la semaine précédente. Ceux du groupe témoin
recevaient pendant 3 mois un traitement standard par
patchs de nicotine (avec diminution des doses chaque mois)
et des formes orales de nicotine à la demande (sans adapta-
tion des doses). Malgré l’adaptation des doses, il n’était pas
noté de différence significative entre les deux groupes pour
l’abstinence prolongée (semaines 9 à12) : 26,4 % vs. 30,3 %
et pour l’abstinence continue (8 % vs. 12 %). Toutefois, il faut
signaler que les fumeurs inclus dans cette étude étaient très
motivés pour arrêter de fumer, en raison de la présence de
comorbidités médicales. D’autre part, le dosage de la coti-
nine est rarement réalisé dans la pratique quotidienne, en
dehors d’un contexte d’hospitalisation ou de protocole de
recherche clinique.
Traitement prolongés
Une étude [17] a comparé un traitement par patchs de
nicotine de 2 mois (traitement standard) et de 6 mois (trai-
tement prolongé). À 6 mois, le taux d’abstinence ponctuelle
(abstinence complète au cours des 7 derniers jours), validé
par la mesure du CO expiré, était significativement plus éle-
vée chez les sujets ayant eu le traitement prolongé que chez
ceux ayant eu le traitement standard (OR = 1,70 ; IC95 % :
1,03—2,81 ; p = 0,04). Les sujets ayant eu le traitement
prolongé avaient également une durée d’abstinence plus
importante avant la rechute (p < 0,001). En revanche, à
208
Tableau 1 Différentes stratégies pharmacologiques autres que les traitements standards au cours du sevrage tabagique.
Parties a, b, c et d.
Auteur Type d’étude Protocole
Année — Pays Effectif
Partie a. Augmentation
ou adaptation des doses
Jorenby [14] ERC ; n = 504 Patchs nicotine de 22 ou 44 mg
1995 — États-Unis pendant 4 sem. Puis 22 mg
pendant 2 sem. et 11 mg
pendant 2 sem
Soutien psychologique minimal,
(individuel ou en groupe)
Jimenez-Ruiz [15] ERC ; n = 73 Après 8 sem. de varénicline
2013 — États-Unis (traitement standard : 2 mg/j ;
8 sem.), augmentation des
doses (3 mg/j pendant 6 sem.) si
poursuite du tabagisme ou
présence de symptômes de
sevrage après arrêt du tabac
Berlin [16] ERC ; n = 310 Groupe intervention : patchs
2011 — France Fumeurs très nicotine pendant 3 mois avec
motivés pour adaptation quotidienne des
arrêter doses en fonction du taux de
(comorbidités cotinine salivaire de la sem.
médicales) précédente
Groupe témoin : traitement
standard (patchs,
3 mois + formes orales de
nicotine à la demande)
Partie b. Traitements
prolongés
Schnoll [17] ERC ; n = 525 Patchs nicotine : 2 mois
2015 — États-Unis (traitement standard) versus
6 mois (traitement prolongé)
Tonstad [18] ERC ; n = 1927 Les sujets abstinents à la fin des
2006 — Royaume-Uni 12 sem. du traitement standard
par varénicline (2 mg/)
poursuivaient le traitement
pendant 12 sem. avec
varenicline (2 mg/j) ou placebo
Hajek [19] ERC ; n = 1208 Les sujets abstinents à la fin des
2009 — Royaume-Uni 12 sem. du traitement standard
par varenicline (2 mg/j)
poursuivaient le traitement
pendant 12 sem. avec
varenicline (2 mg/j) ou placebo
M. Underner et al.
Résultat
Taux d’abstinence plus élevés
avec les patchs de 44 mg (vs.
22 mg) 4 sem. après la date
d’arrêt (68 % vs. 45 % ; p < 0,01)
Pas de différence significative
des taux d’abstinence 8 et
26 semaines après la date
d’arrêt du tabac
Taux d’abstinence continue
élevé (sem. 9—24) : 40 % (si
poursuite du tabagisme à la 8e
sem.) et 48 % (si symptômes de
sevrage à la 8e sem. de
traitement standard)
Groupe témoin (vs. groupe
intervention) : pas de différence
significative de l’abstinence
prolongée [sem. 9 à12] (26,4 %
vs. 30,3 %) et de l’abstinence
continue (8 % vs. 12 %)
Traitement prolongé vs.
standard :
À 6 mois : taux d’abstinence
ponctuelle plus élevé (p = 0,04)
et durée d’abstinence plus
longue avant rechute
(p < 0,001).
À 1 an : pas de différence
significative du taux
d’abstinence ponctuelle (26,0 %
vs. 21,7 %) ; p = 0,36
Traitement prolongé (24 sem.)
par varénicline (vs. traitement
de 12 sem.) : taux d’abstinence
continue plus élevé au cours des
sem. 13-24 (70,5 % vs. 49,6 %) ;
p < 0,001) et des sem. 13-52
(43,6 % vs. 36,9 %) ; p = 0,02
Abstinence continue à 1 an
augmentée avec le traitement
prolongé par varénicline chez
les sujets qui fumaient toujours
au cours de la 1re sem. du
traitement standard :
p = 0,0015 mais pas chez ceux
qui étaient abstinents dès la 1re
sem. de traitement : p = 0,6995
Stratégies pharmacologiques du sevrage tabagique
Tableau 1 (Suite)
Auteur Type d’étude Protocole
Année — Pays Effectif
Hays [20] ERC ; n = 461 Les sujets abstinents au cours
2001 — États-Unis de la 7e sem. d’un traitement
standard par bupropion
(300 mg/j pendant 7 sem.)
avaient du bupropion (300 mg/j)
ou un placebo pendant 45 sem.
Durée du suivi : 1 an après la fin
du traitement
Covey [21] ERC ; n = 588 Les sujets abstinents après un
2007 — États-Unis traitement de 8 sem. associant
bupropion + patchs nicotine
étaient randomisés en 4 bras
d’un traitement de maintenance
de 4 mois suivi d’une période de
suivi sans traitement de 6 mois :
bupropion (300 mg/j) + gommes
placebo,
(2) gommes nicotine
2 mg + bupropion placebo,
(3) bupropion + gommes
nicotine,
(4) bupropion placebo + gommes
placebo
Partie c. Traitements
combinés
Stapleton [22] ERC ; n = 1071 Randomisation en 3 groupes : SN
2013 — Royaume-Uni (selon le choix du patient),
bupropion seul ou SN + bupropion
Piper [23] ERC ; n = 608 Randomisation en 3 groupes :
2007 — États-Unis bupropion + gommes nicotine
4 mg, bupropion + gommes
placebo, bupropion
placebo + gommes placebo
Chang [24] Méta-analyse Comparaison de l’association
2015 — Taïwan varenicline + patchs nicotine vs.
varénicline en monothérapie
209
Résultat
Groupe bupropion (vs.
placebo) :
Prévalence ponctuelle de
l’abstinence plus élevée à la
sem. 52 (55,1 % vs. 42,3 %,
p = 0,008) et à la sem. 78 (47,7 %
vs. 37,7 % ; p = 0,034) mais pas à
la sem. 104 (41,6 % vs. 40,0 %)
Taux d’abstinence continue plus
élevé à la sem. 24 (52,3 % vs.
42,3 % ; p = 0,037) mais pas
au-delà
Risque de rechute diminué dans
le groupe bupropion + gommes
placebo vs. double placebo
pendant le traitement de
maintenance et jusqu’à la fin de
la période de suivi sans
traitement
Les gommes de nicotines seules
n’avaient pas d’effet significatif
et l’adjonction de gommes
nicotine au bupropion
n’apportait aucun bénéfice
Pas de différence significative
des taux d’abstinence à 6 mois :
bupropion
(27,9 %), SN (24,2 %),
SN + bupropion
(24,2 %). Chez les sujets
dépressifs, le bupropion était
plus efficace que les SN (29,8 %
vs. 18,5 % ; p = 0,091)
Après la 1re sem. de
traitement : pas de différence
des taux d’abstinence entre les
groupes bupropion + gommes
nicotine et bupropion + gommes
placebo (OR = 0,69, p = 0,05)
Abstinence plus élevée dans le
groupe varenicline + patchs
nicotine vs. varénicline en
monothérapie à court terme
(jusqu’à 12 sem.) : 44,4 % vs.
35,1 % et à long terme (jusqu’à
24 sem.) : 32,4 % vs. 23,1 %
210 M. Underner et al.

Tableau 1 (Suite)
Auteur Type d’étude Protocole Résultat
Année — Pays Effectif
Vogeler [25] Revue Evaluation de l’efficacité de Association
2016 — États-Unis sytématique l’association varénicline + bupropion (vs.
varénicline + bupropion vs. monothérapie par varénicline) :
monothérapie par varénicline Abstinence plus élevée : sem.
8-11 et aux sem. 26 et 52
d. Arrêt à date flexible,
prétraitement,
retraitement
Arrêt à date flexible
Rennard [26] ERC ; n = 659 Varénicline (2 mg/j) ou placebo Abstinence continue plus élevée
2012 - États-Unis pendant 12 sem. Suivi jusqu’à dans le groupe varénicline vs.
sem. 24 groupe placebo à la fin du
Date d’arrêt entre J7 et traitement [sem. 9—12] (53,1 %
J35 après le début du traitement vs. 19,3 % ; p < 0,0001 et sem.
(selon le choix du patient) 9-24 (34,7 % vs. 12,7 % ;
p < 0,0001)
Prétraitement
(preloading)
Shiffman [27] Méta-analyse Comparaison du traitement par Abstinence continue (≥ 28 jours)
2008 — États-Unis patchs nicotine débutant avant doublée à 6 sem. et à 6 mois
la date d’arrêt vs. débutant le avec le traitement par patchs
jour de l’arrêt débutant avant la date d’arrêt
vs. débutant le jour de l’arrêt :
OR poolés = 1,96 et
2,17 respectivement
Hajek [28] ERC ; n = 101 Varénicline (2 mg/j) 4 sem. Abstinence prolongée (12e sem.)
2011 — Royaume-Uni avant la date d’arrêt ou placebo plus importante si
(3 sem.) puis varénicline pré-traitement de 4 sem. par
(1 sem.) varénicline vs. placebo (47,2 %
Après la date d’arrêt : vs. 20,8 % ; p = 0,005)
traitement standard
(varénicline : 2 mg/j pendant
3 mois) pour tous les sujets
Retraitement
Gonzales [29] ERC ; n = 498 Abstinence ≥ 2 sem. avec Abstinence continue (sem. 9-12)
2014 — États-Unis varénicline puis rechute plus élevée dans le groupe
Randomisation : varénicline ou varénicline vs. groupe placebo
placebo pendant 12 sem. puis (45,0 % vs. 11,8 %) ; p < 0,0001)
suivi de 40 sem. sans traitement
SN : substituts nicotiniques ; ERC : étude randomisée contrôlée ; sem. : semaine.

un an, il n’y avait pas de différence significative des taux
d’abstinence entre les deux groupes (26,0 % vs. 21,7 % ;
OR = 1,33 ; IC95 % : 0,72—2,45 ; p = 0,36). Dans un travail
réalisé au Royaume-Uni [18], les fumeurs ayant eu un trai-
tement standard par varénicline (2 mg/j ; 12 semaines) et
qui étaient abstinents au cours de la dernière semaine du
traitement étaient randomisés en deux groupes : varénicline
(2 mg/j) ou placebo pendant 12 semaines supplémentaires.
Le taux d’abstinence continue (validée par la mesure
du CO expiré) était significativement plus élevé dans le
groupe varénicline que dans le groupe placebo au cours des
semaines 13 à 24 (70,5 % vs. 49,6 % ; OR = 2,48 ; IC95 % :
1,95—3,16 ; p < 0,001) et des semaines 13 à 52 (43,6 % vs.
36,9 % ; OR = 1,34 ; IC95 % : 1,06—1,69 ; p = 0,02). Dans
l’étude de Hajek et al. [19], les sujets abstinents à la fin du
traitement standard de 12 semaines par varénicline poursui-
vaient le traitement pendant 12 semaines supplémentaires
avec de la varénicline ou du placebo. Le traitement prolongé
par varénicline (durée totale de 6 mois) augmentait signifi-
cativement les taux d’abstinence continue à 1 an chez les
sujets qui n’avaient pas réussi à arrêter de fumer au cours
de la première semaine du traitement standard (OR = 1,7 ;
IC95 % : 1,2—2,4 ; p = 0,0015) mais pas chez ceux qui étaient
abstinents dès la première semaine de traitement (OR = 1,1 ;
IC95 % : 0,8—1,5 ; p = 0,6995). Ainsi, le traitement prolongé
par varénicline est bénéfique chez les fumeurs n’ayant pas
réussi à arrêter de fumer au cours de la première semaine du
traitement standard de 3 mois. Dans l’étude de Hays et al.
Stratégies pharmacologiques du sevrage tabagique
[20], les sujets abstinents au cours de la 7e semaine d’un
traitement standard par bupropion (300 mg/j ; 7 semaines)
recevaient du bupropion (300 mg/j) ou un placebo pendant
45 semaines et étaient suivis pendant un an après la fin
du traitement. Chez les sujets du groupe bupropion (vs.
groupe placebo), il était noté une prévalence ponctuelle de
l’abstinence plus élevée à la semaine 52 (55,1 % vs. 42,3 %,
p = 0,008) et à la semaine 78 (47,7 % vs. 37,7 % ; p = 0,034)
mais pas à la semaine 104 (41,6 % vs. 40,0 %). D’autre
part, la durée moyenne avant la rechute était plus longue
(156 vs. 65 jours ; p = 0,021). Enfin, le taux d’abstinence
continue était plus élevé à la semaine 24 (52,3 % vs. 42,3 % ;
p = 0,037), mais pas au-delà. Dans le travail de Covey et al.
[21], tous les fumeurs étaient initialement traités pen-
dant 8 semaines par du bupropion associé à des patchs de
nicotine. Les sujets abstinents au cours des 4 dernières
semaines de traitement étaient ensuite randomisés dans
4 groupes d’un traitement de maintenance de 4 mois suivi
d’une période de suivi sans traitement de 6 mois : bupro-
pion (300 mg/j) et gommes placebo, gommes de nicotine à
2 mg et bupropion placebo, bupropion et gommes de nico-
tine, bupropion placebo et gommes placebo. Le risque de
rechute était diminué dans le groupe bupropion et gommes
placebo versus double placebo pendant le traitement de
maintenance (RR = 0,59 ; IC95 % : 0,37—0,92) et jusqu’à
la fin de la période de suivi sans traitement (RR = 0,66 ;
IC95 % : 0,42—0,96). En revanche, les gommes de nico-
tine seules n’avaient pas d’effet significatif et l’adjonction
de gommes de nicotine au bupropion n’apportait aucun
bénéfice.
Traitements combinés
Les fumeurs de l’étude de Stapleton et al. [22] étaient ran-
domisés dans trois groupes : SN (patchs ou formes orales,
selon le choix du patient), bupropion seul et SN associés
au bupropion. Il n’y avait pas de différence significative
des taux d’abstinence à 6 mois : bupropion (27,9 %), SN
(24,2 %), SN et bupropion (24,2 %). Toutefois, chez les
sujets dépressifs, le bupropion était plus efficace que les
SN (29,8 % vs. 18,5 % ; p = 0,091). Dans le travail de
Piper et al. [23], les sujets étaient randomisés en trois
groupes :
• bupropion et gommes de nicotine 4 mg ;
• bupropion et gommes placebo ;
• bupropion placebo et gommes placebo.
Après une semaine de traitement, il n’était pas noté
de différence significative des taux d’abstinence entre
les groupes bupropion et gommes de nicotine d’une
part et bupropion et gommes placebo d’autre part
(OR = 0,69 ; p = 0,05). La revue systématique et méta-
analyse de Chang et al. [24] comparait l’association
varénicline et SN versus varénicline en monothérapie.
L’abstinence était significativelent plus élevée chez les
sujets ayant de la varénicline et des patchs de nicotine
que chez ceux recevant de la varénicline en monothé-
rapie, à court terme (jusqu’à 12 semaines) : 44,4 % vs.
35,1 % (OR = 1,50 ; IC95 % : 1,14—1,97) et à long terme
(jusqu’à 24 semaines) : 32,4 % vs. 23,1 % (OR = 1,62 ;
IC95 % : 1,18—2,23). La revue systématique de Vogeler
et al. [25] évaluait l’efficacité de l’association varénicline
211
et bupropion versus varénicline en monothérapie. Le traite-
ment combiné était associé à des taux d’abstinence plus
élevés entre les semaines 8 et 11 ainsi qu’aux semaines
26 et 52.
Arrêt du tabac à date flexible
Dans l’étude de Rennard et al. [26], les participants rece-
vaient de la varénicline (traitement standard : 2 mg/j ;
12 semaines) ou un placebo. Ils avaient la possibilité de choi-
sir une date d’arrêt entre le 7e et le 35e jour après début
du traitement. L’abstinence continue était plus élevée dans
le groupe varénicline que dans le groupe placebo à la fin du
traitement [semaines 9 à 12] (53,1 % vs. 19,3 % ; OR = 5,9 ;
IC95 % : 3,7—9,4 ; p < 0,0001) et au cours des semaines
9 à 24 (34,7 % vs. 12,7 % ; OR = 4,4 ; IC95 % : 2,6—7,5 ;
p < 0,0001). Ainsi, avec une date d’arrêt flexible (choisie
par le fumeur) entre le 7e et le 35e jour de traitement
par varénicline, le taux d’abstinence était élevé et simi-
laire à celui observé avec un arrêt à date fixe. De plus, une
date d’arrêt flexible peut être plus facile à accepter pour
le sujet.
Prétraitement (preloading)
Dans la méta-analyse de Shiffman et al. [27], les études
incluses comparaient un traitement par patchs de nico-
tine débutant avant la date prévue d’arrêt du tabac et un
traitement débutant le jour de l’arrêt. Comparativement
au traitement débutant le jour de l’arrêt, le traitement
débutant avant la date d’arrêt doublait la probabilité
d’un arrêt du tabac à la fois à 6 semaines (OR poo-
lés = 1,96 ; IC95 % : 1,31—2,93) et à 6 mois (OR poolés = 2,17 ;
IC95 % : 1,46—3,22). Le critère d’arrêt était une abstinence
continue pendant au moins 28 jours, évaluée 6 semaines
après la date d’arrêt. Dans un travail mené aux Royaume-
Uni [28], les sujets prenaient de la varénicline pendant
4 semaines avant la date d’arrêt ou le placebo pendant
3 semaines puis la varénicline pendant une semaine. Après
la date d’arrêt, tous les sujets avaient un traitement stan-
dard par varénicline pendant 3 mois. Le prétraitement
de quatre semaines par varénicline augmentait les taux
d’abstinence prolongée à la 12e semaine (47,2 % dans le
groupe varénicline vs. 20,8 % dans le groupe placebo ;
p = 0,005).
Retraitement (recycling)
Dans le travail de Gonzales et al. [29], des fumeurs
ayant fait au moins une tentative d’arrêt d’au moins
deux semaines avec de la varénicline étaient randomi-
sés en deux groupes : varénicline ou placebo pendant
12 semaines, associé à des conseils individuels et à un
suivi sans traitement de 40 semaines. Le taux d’abstinence
continue (validée par la mesure du CO expiré) au cours
des semaines 9 à 12 était significativement plus élevé
dans le groupe varénicline (45,0 %) que dans le groupe
placebo (11,8 %) ; OR = 7,08 ; IC95 % : 4,34—11,55 ;
p < 0,0001).
212
Discussion
Synthèse des résultats et comparaison avec
ceux de la revue Cochrane
Augmentation ou adaptation des doses
Les patchs de nicotine fortement dosés (44 mg/24 h)
[14] étaient plus efficaces (versus dosage standard de
22 mg/24 h) quatre semaines après la date d’arrêt mais pas
8 et 26 semaines après cette date. Des doses élevées de
varénicline (3 mg/jour) [15] permettaient d’augmenter le
taux d’abstinence continue entre les semaines 9 et 24. En
revanche, l’adaptation des doses quotidiennes des patchs
de nicotine en fonction de la concentration de la cotinine
salivaire [16] n’augmentait pas les taux d’abstinence compa-
rativement au traitement standard.
Traitements prolongés
Un traitement prolongé (6 mois vs. 2 mois) par des patchs de
nicotine [17] augmentait les taux d’abstinence au 6e mois
mais pas à 1 an. Dans une revue Cochrane [30], les résul-
tats des études sur les traitements prolongés par SN oraux
étaient discordants. Dans une étude [18], un traitement pro-
longé (6 mois vs. 3 mois) par varénicline augmentait le taux
d’abstinence continue à 12 mois. Dans une autre étude [19],
le traitement prolongé par varénicline augmentait le taux
d’abstinence continue à un an chez les sujets qui fumaient
toujours au cours de la 1re semaine du traitement standard :
mais pas chez ceux qui étaient abstinents dès la 1re semaine
de traitement. La revue Cochrane [30] retrouvait également
une diminution des taux de rechutes avec un traitement
prolongé par varénicline. Les résultats des études sur le trai-
tement prolongé par bupropion sont discordants. Dans deux
études [20,21], un traitement prolongé par bupropion aug-
mentait les taux d’abstinence et retardait la survenue d’une
éventuelle rechute. En revanche, dans la revue Cochrane
[30], un traitement prolongé par bupropion n’apportait pas
de bénéfice comparativement au traitement standard.
Traitements combinés
L’association bupropion et SN [22,23] n’augmentait pas les
taux d’abstinence, comparativement à chaque médicament
utilisé en monothérapie. Le traitement combiné par varé-
nicline et patchs de nicotine [24] ou par bupropion et
varénicline était plus efficace que la varénicline seule [25].
Arrêt du tabac à date flexible
La varénicline avec date d’arrêt flexible avait la même effi-
cacité qu’avec une date d’arrêt fixe [26].
Prétraitement
Le prétraitement par patchs de nicotine [27] ou par varéni-
cline [28] augmentait le taux d’abstinence.
Retraitement
Le retraitement par varénicline [29], est efficace, avec des
taux d’abstinence comparables à ceux observés chez des
fumeurs n’ayant jamais été traités.
M. Underner et al.
Rôle des récepteurs nicotiniques dans
l’efficacité du prétraitement par la varénicline
Le prétraitement d’une semaine fait partie intégrante du
traitement standard par varénicline. Cette molécule est un
agoniste partiel des récepteurs cholinergiques nicotiniques
cérébraux ␣4␤2 ; elle a également une activité antagoniste
à ce niveau en présence de nicotine. Ces récepteurs sont
situés au niveau du système dopaminergique de récompense
cérébral (système hédonique ou reward system) [31—33]. Le
tabagisme induit un phénomène de up-regulation au niveau
de ces récepteurs ; plus un sujet fume, plus ses récepteurs
nicotiniques sont nombreux [34,35]. Ainsi, chez un fumeur,
le délai au bout duquel la varénicline a saturé la majorité
des récepteurs nicotiniques est variable d’un sujet à l’autre.
Ceci pourrait expliquer l’efficacité des prétraitements d’une
durée supérieure (3 à 4 semaines) à celle du traitement stan-
dard (1 à 2 semaines). Les sujets ayant un nombre très élevé
de récepteurs (notamment les gros fumeurs très dépendants
de la nicotine (Hardcore smokers) ayant besoin d’une durée
de prétraitement plus importante [13].
Conduite pratique de l’aide au sevrage
tabagique
Attitude du professionnel de santé
Face à un fumeur, le professionnel de santé doit avoir une
attitude empathique. Il est important de tenir compte des
choix du patient (date d’arrêt, arrêt brutal ou progres-
sif, type d’aide : médicamenteuse ou non médicamenteuse
(TCC, aide psychologique, acupuncture, hypnose, etc.) et
de lui expliquer l’importance d’associer une aide psycholo-
gique et une aide médicamenteuse (notamment en cas de
dépendance nicotinique importante).
Importance des traitements non
médicamenteux au cours du sevrage tabagique
En complément des stratégies pharmacologiques, les traite-
ments non médicamenteux occupent une place importante
dans l’aide au ST.
Il existe plusieurs types d’aide psycho-
comportementale : d’intensité légère à modérée (conseils
brefs, soutien par téléphone, e-mail, Internet ou SMS) ou
plus intense (entretiens motivationnels, psychothérapies
dont les thérapies cognitives et comportementales [TCC]).
Ces méthodes sont d’autant plus efficaces qu’elles sont
associées à une pharmacothérapie [34]. Parmi les aides
psycho-comportementales, les TCC ont une place impor-
tante [36—38]. Une revue Cochrane [39] a étudié l’effet
à long terme des programmes d’aide au ST comportant
des séances individuelles de thérapie comportementale.
Les séances individuelles de conseils d’aide au ST étaient
plus efficaces qu’une intervention comportementale brève
(RR = 1,57 ; IC95 % : 1,40—1,77). Six études comportaient
une aide médicamenteuse avec des SN. Les séances
individuelles étaient également plus efficaces qu’une
intervention comportementale brève (RR = 1,24 ; IC95 % :
1,01—1,51), mais leur efficacité était moins importante
en l’absence de SN. Une autre revue Cochrane [40] étu-
diait l’effet à long terme des programmes d’aide au ST
Stratégies pharmacologiques du sevrage tabagique
comportant des séances de thérapie comportementale en
groupe. Il n’était pas observé de supériorité du programme
en groupe, comparativement au programme individuel de
même intensité (RR = 0,99 ; IC95 % : 0,76—1,28).
Limites de cette revue systématique
La technique de recueil de la littérature a reposé sur le
moteur de recherche le plus efficient (Medline) mais qui sur-
représente les publications en langue anglaise. Une autre
limite est l’hétérogénéité des études incluses : effectifs,
protocoles, type d’abstinence évaluée (continue, prolon-
gée, prévalence ponctuelle de l’abstinence), la validation
ou non de l’abstinence déclarée par un marqueur biolo-
gique (CO expiré, cotinine urinaire ou salivaire), durée du
traitement et du suivi. Dans une étude [15], l’effectif était
modeste (n = 73) ; toutefois, le nombre de participants des
ERC était important, avec une majorité d’études (10/13 ;
77 %) comportant un effectif supérieur à 400 participants.
D’autre part, la majorité des études incluses (n = 13) étaient
des ERC, avec un ou plusieurs groupes témoins. Enfin, dans
presque toutes les études, l’abstinence déclarée était vali-
dée par un taux de CO expiré inférieurs à 10 ppm.
Conclusion
Plusieurs médicaments ayant une autorisation de mise sur
le marché comme aide au ST (SN, varénicline et bupro-
pion) utilisés avec des stratégies autres que les traitements
standards sont efficaces pour augmenter le taux de suc-
cès du ST et/ou diminuer les taux de rechute lors d’une
nouvelle tentative de ST : augmentation et/ou modifica-
tion des doses, traitements prolongés ou combinés, arrêt du
tabac à date flexible, prétraitement (preloading), retraite-
ment (recycling). Ces stratégies peuvent être utiles après
une rechute chez un fumeur ayant bénéficié d’un traite-
ment standard lors de tentatives de sevrage antérieures
ou en première intention chez les fumeurs difficiles (Hard-
core smokers). Toutefois, le nombre d’études étant encore
limité, des études complémentaires sont nécessaires.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références
[1] Ribassin-Majed L, Hill C. Trends in tobacco-attributable mor-
tality in France. Eur J Public Health 2015;25:824—8.
[2] Bonaldi C, Andriantafika F, Chyderiotis S, Boussac-Zarebska
M, Cao B, Benmarhnia T, et al. Les décès attribuables au
tabagisme en France. Dernières estimations et tendance,
années 2000 à 2013. Bull Epidemiol Hebd 2016;2016:528—40
[http://invs.santepubliquefrance.fr/beh/2016/30-31/2016
30-31 7.html].
[3] 2008 PHS Guideline update panel, liaisons, staff. Treating
tobacco use and dependence: 2008 update U.S. public health
service clinical practice guideline executive summary. Respir
Care 2008;53:1217—22.
213
[4] Aubin HJ, Luquiens A, Berlin I. Pharmacotherapy for smoking
cessation: pharmacological principles and clinical practice. Br
J Clin Pharmacol 2014;77:324—36.
[5] HAS. Arrêt de la consommation de tabac: du dépistage indi-
viduel au maintien de l’abstinence en premier recours. In:
Recommandation; 2014 [mise en ligne le 17 novembre 2014
http://www.has-sante.fr].
[6] HAS. Stratégies thérapeutiques d’aide au sevrage taba-
gique : efficacité, efficience et prise en charge financière.
In: Recommandation; 2007 [mise en ligne le 23 janvier 2007
http://www.has-sante.fr].
[7] Stead LF, Perera R, Bullen C, Mant D, Hartmann-Boyce J,
Cahill K, et al. Nicotine replacement therapy for smoking
cessation. Cochrane Database Syst Rev 2012;11:CD000146
[http://www.has-sante.fr/].
[8] Aubin HJ. Tolerability and safety of sustained-release bupro-
pion in the management of smoking cessation. Drugs
2002;62:45—52.
[9] West R. Bupropion SR for smoking cessation. Expert Opin Phar-
macother 2003;4:533—40.
[10] Wilkes S. The use of bupropion SR in cigarette smoking cessa-
tion. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008;3:45—53.
[11] Hind D, Tappenden P, Peters J, Kenjegalieva K. Varenicline
in the management of smoking cessation: a single technology
appraisal. Health Technol Assess 2009;13:9—13.
[12] Tonstad S, Rollema H. Varenicline in smoking cessation. Expert
Rev Respir Med 2010;4:291—9.
[13] Perriot J, Underner M, Peiffer G, Le Houezec J, Samalin L,
Schmitt A, et al. Le sevrage tabagique des « fumeurs difficiles ».
Rev Mal Respir 2012;29:448—61.
[14] Jorenby DE, Smith SS, Fiore MC, Hurt RD, Offord KP, Croghan IT,
et al. Varying nicotine patch dose and type of smoking cessation
counseling. JAMA 1995;274:1347—52.
[15] Jiménez-Ruiz CA, Barrios M, Pena S, Cicero A, Mayayo M, Cris-
tobal M, et al. Increasing the dose of varenicline in patients
who do not respond to the standard dose. Mayo Clin Proc
2013;88:1443—5.
[16] Berlin I, Jacob N, Coudert M, Perriot J, Schultz L, Rodon N.
Adjustment of nicotine replacement therapies according to
saliva cotinine concentration: the ADONIS* trial-a randomi-
zed study in smokers with medical comorbidities. Addiction
2011;106:833—43.
[17] Schnoll RA, Goelz PM, Veluz-Wilkins A, Blazekovic S, Powers
L, Leone FT, et al. Long-term nicotine replacement the-
rapy: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2015;175:
504—11.
[18] Tonstad S, Tonnesen P, Hajek P, Williams KE, Billing CB,
Reeves KR. Effect of maintenance therapy with varenicline
on smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA
2006;296:64—71.
[19] Hajek P, Tonnesen P, Arteaga C, Russ C, Tonstad S. Varenicline in
prevention of relapse to smoking: effect of quit pattern on res-
ponse to extended treatment. Addiction 2009;104:1597—602.
[20] Hays JT, Hurt RD, Rigotti NA, Niaura R, Gonzales D, Durcan MJ,
et al. Sustained-release bupropion for pharmacologic relapse
prevention after smoking cessation. a randomized, controlled
trial. Ann Intern Med 2001;135:423—33.
[21] Covey LS, Glassman AH, Jiang H, Fried J, Masmela J, LoDuca C,
et al. A randomized trial of bupropion and/or nicotine gum as
maintenance treatment for preventing smoking relapse. Addic-
tion 2007;102:1292—302.
[22] Stapleton J, West R, Hajek P, Wheeler J, Vangeli E, Abdi Z,
et al. Randomized trial of nicotine replacement therapy (NRT),
bupropion and NRT plus bupropion for smoking cessation: effec-
tiveness in clinical practice. Addiction 2013;108:2193—201.
[23] Piper ME, Federman EB, McCarthy DE, Bolt DM, Smith SS, Fiore
MC, et al. Efficacy of bupropion alone and in combination with
nicotine gum. Nicotine Tob Res 2007;9:947—54.
214
[24] Chang PH, Chiang CH, Ho WC, Wu PZ, Tsai JS, Guo FR. Combina-
tion therapy of varenicline with nicotine replacement therapy
is better than varenicline alone: a systematic review and meta-
analysis of randomized controlled trials. BMC Public Health
2015;15:689.
[25] Vogeler T, McClain C, Evoy KE. Combination bupropion SR and
varenicline for smoking cessation: a systematic review. Am J
Drug Alcohol Abuse 2016;42:129—39.
[26] Rennard S, Hughes J, Cinciripini PM, Kralikova E, Raupach T,
Arteaga C, et al. A randomized placebo-controlled trial of
varenicline for smoking cessation allowing flexible quit dates.
Nicotine Tob Res 2012;14:343—50.
[27] Shiffman S, Ferguson SG. Nicotine patch therapy prior to quit-
ting smoking: a meta-analysis. Addiction 2008;103:557—63.
[28] Hajek P, McRobbie HJ, Myers KE, Stapleton J, Dhanji AR. Use
of varenicline for 4 weeks before quitting smoking: decrease
in ad lib smoking and increase in smoking cessation rates. Arch
Intern Med 2011;171:770—7.
[29] Gonzales D, Hajek P, Pliamm L, Nackaerts K, Tseng LJ, McRae
TD, et al. Retreatment with varenicline for smoking cessation in
smokers who have previously taken varenicline: a randomized,
placebo-controlled trial. Clin Pharmacol Ther 2014;96:390—6.
[30] Hajek P, Stead LF, West R, Jarvis M, Hartmann-Boyce J, Lancas-
ter T. Relapse prevention interventions for smoking cessation.
Cochrane Database Syst Rev 2013:CD003999.
[31] Rao J, Shankar PK. Varenicline: for smoking cessation. Kath-
mandu Univ Med J (KUMJ) 2009;7:162—4.
M. Underner et al.
[32] Cahill K, Lindson-Hawley N, Thomas KH, Fanshawe TR, Lancas-
ter T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation.
Cochrane Database Syst Rev 2016:CD006103.
[33] Dematteis M, Pennel L. Théories neurobiologiques de
l’addiction. In: Reynaud M, Karila L, Aubin H-J, Benyamina A,
editors. Traité d’addictologie. 2e édition Paris: Lavoisier méde-
cine sciences; 2016. p. 56—71.
[34] Le Houezec J. Nicotine: abused substance and therapeutic
agent. J Psychiatry Neurosci 1998;23:95—108.
[35] Yates SL, Bencherif M, Fluhler EN, Lippiello PM. Up-regulation
of nicotinic acetylcholine receptors following chronic expo-
sure of rats to mainstream cigarette smoke or alpha 4 beta
2 receptors to nicotine. Biochem Pharmacol 1995;50:2001—8.
[36] Rahioui H, Reynaud M. Thérapies cognitives et comporte-
mentales et addictions. In: Formation permanente. Paris:
Médecine-Sciences. Flammarion; 2006.
[37] Guichenez P, Clauzel I, Cungi C, Quantin X, Godard P, Clauzel
AM. Apport des thérapies cognitivocomportementales dans le
sevrage tabagique. Rev Mal Respir 2007;24:171—82.
[38] Guichenez P. Traiter l’addiction au tabac avec les thérapies
comportementales et cognitives. Malakoff: Dunod; 2017.
[39] Lancaster T, Stead LF. Individual behavioural counsel-
ling for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev
2017;3:CD001292.
[40] Stead LF, Carroll AJ, Lancaster T. Group behaviour therapy pro-
grammes for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev
2017;3:CD001007.