TH5836

N° ordre : 09 /2010-M/GP
REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique
Université des Sciences et de la Technologie Houari Boumedienne
Faculté de Génie Mécanique et de Génie des Procédés
MEMOIRE
Présenté en vue de l’obtention du diplôme de MAGISTER
En Génie des Procédés
Spécialité : Technologie pharmaceutique
Par : Melle GUEMRAS Nadjet
SUJET
Etude de l’effet des tensioactifs sur la

dissolution d’un principe actif
Soutenu publiquement, le 06 Mai 2010, devant le jury composé de :
Mme .BENSMAILI. A Professeur à L’USTHB Présidente

M .DAOUD. K Professeur à L’USTHB Directeur de mémoire
M .LAMOURI. S Professeur à L’EMP Examinateur
M .NIBOU. D Professeur à L’USTHB Examinateur
Mme .HAMDI. N Directrice à BIOPHARM Invitée
Année 2010
Remerciement
Au terme de ce modeste mémoire, je tiens à remercie Dieu, notre créateur pour m’avoir
donné la force pour accomplir ce travail.
Ce travail a été réalisé au niveau des laboratoires de développement et du contrôle de qualité

de BIOPHARM Industrie dans le cadre d’une coopération avec le laboratoire des
phénomènes de transfert (USTHB).
Je remercie vivement M.A. KERRAR, Président Directeur Général du Groupe BIOPHARM,

pour avoir accepter la réalisation de ce projet au sein de ses structures.
Je remercie plus particulièrement Mme T.BENCHEIKH, Site Manager au sein de BIOPHARM,

pour toutes les facilités qu’elle m’a accordé dans la réalisation de ce travail.
Je remercie Mme N. HAMDI, Directrice du laboratoire de contrôle de qualité de

« BIOPHARM », de m’avoir accueilli au sein du laboratoire, pour sa gentillesse, pour ses
conseils judicieux et ses encouragements qui ont énormément contribué à l’aboutissement de
ce travail.
Je remercie vivement le Professeur K. DAOUD, d’avoir assuré le suivi scientifique et

pédagogique de ce travail. Ses critiques et conseils m’ont été d’un grand apport pour
l’évaluation des résultats et l’évolution du travail.
Je remercie Mme A.GUELLOUR, Directrice du laboratoire de recherche et développement

galénique « Biopharm », d’avoir mis à ma disposition tous les équipements du laboratoire
qu’elle dirige.
Je voudrai particulièrement remercier Mme A.BENSMAILI, Professeur à l’USTHB, de m’avoir

honoré en acceptant de présider ce jury d’examen.
Je tiens a remercie particulièrement Pr S. LAMOURI, lieutenant-colonel l’Ecole Militaire

Polytechnique (ENP), de m’avoir permis d’effectuer l’analyse calorimétrique différentielle, et
de m’avoir fait l’honneur de participer au jury de soutenance.
Je remercie M D.NIBOU, Professeur à l’USTHB, d’avoir accepté d’examiner ce travail.
Je remercie également M. A. AMEDJKOUH du Centre de Recherche Nucléaire et

M. LOUNIS et M. MIROUD de la faculté de Génie Mécanique et Génie des Procédés.
Et en fin j’exprime mes sincères remerciements à tous ceux au sein de Biopharm qui ont
apporté une aide précieuse et en particulier à : Sofiane, Hafid, Amine, Merzouk, Idir, Samia,
Mélissa, Amina et Mohamed.
Dédicaces
En signe de respect et de reconnaissance, je dédie ce modeste

travail.
A celle qui m’a tant aidé et soutenu durant toute ma vie

afin que je grandisse et je réussisse dans mes études.
Grâce à son soutient morale, son affection et ses

encouragements, à ma chère Mère, que dieu me la garde en
bonne santé pour que son sourire continu à embellir ma vie.
En hommage de l’être le plus merveilleux que j’ai connu sur

cette terre, à l’étincelle de ma vie, à celui qui m’a toujours
donné de l’espoir et de la volonté dans tous mes projets, et
qui a voulu que je m’occupe de mes études, à mon chère Père.
A mes très chère sœur : Rania.
A mes très chère frères : Walid, Hakim.
A mes grand-mères.
A tous mes oncles et tantes et mes chères cousines et cousins.
A tous mes amies et mes collègues et à tous ceux qui me sont

chers.
NOMENCLATURE
A : l’aire du pic du standard.
Aé : l’aire du pic de l’échantillon.
N
t : Le nombre de cristaux contenus dans la classe à l’instant t par unité de volume de
suspension.
Pe , Peé : Prise d’essai du standard et l’échantillon respectivement.
S : taille caractéristique des cristaux (m)
V : volume total de suspension (m3).

: concentration à l’équilibre (mole/l)
: largeur de la classe (m)
: la surface externe de la particule (m2)
: le volume externe de la particule (m3)
: le coefficient de transfert de matière (m.s-1),
: est un paramètre cinétique dépendant de la température (m/s).
: rayon critique (m).
ailiq : activité du constituant dans la solution liquide (mole/l).
aisol : activité du constituant dans le solide (mole/l).
as : activité du soluté à l'équilibre (mole/l).
C : concentration du principe actif dans le milieu au temps t (mole/l)
Cs : solubilité du composé dans le milieu de dissolution (mole/l)
d : correspond à la distance traversée par la matière. (mm)
F : facteur d’allongement
ƒ' : facteur d'efficacité de mouillage.
G : vitesse de dissolution globale (m/s)
GA : énergie de Gibbs du polymorphe A (J/g).
GB : énergie de Gibbs du polymorphe B (J/g).
H : Fonction d’état enthalpie (j/g)

HA : Fonction d’état enthalpie du polymorphe A (j/g)
HB : Fonction d’état enthalpie du polymorphe B (j/g)
j : l’ordre de la cinétique compris entre 1 et 2
J : nombre de nuclei formés par unité de temps et de volume.
k : constante de Boltzman (J.K-1)

lon : longueur du cristal (m).
l : largeur du cristal (m).
n : Ordre du réseau de diffraction
R : constante des gaz parfait (J·mol-1·K-1)
R² : coefficient de corrélation
SA : Entropie du polymorphe A (j/g.°K)
SB : Entropie du polymorphe B (j/g.°K)
T : Température (°C ou °K)
t : temps (s)
Tf : température de fusion (°C ou °K).
Tt : température de transition (°C ou °K).
ΔH : enthalpie de dissolution (J/g)
∆G : énergie de Gibbs (J/g).
∆Hf : enthalpie de fusion (J/g)
∆S : Entropie (j/g.°K)
: densité de flux de désintégration (mol.m-2s-1)
: densité de flux de transfert de matière (mol.m-2.s-1)
! : facteur de forme surfacique
" : facteur de forme volumique
β : coefficient de sursaturation
# : énergie interfaciale de chaque face du germe (J/m²),
∆µ : variation du potentiel chimique (J.mo-1).
θ : Angle du faisceau de diffraction. (°)

λ : Longueur d’onde du faisceau incident, (nm)
µi : potentiel chimique du soluté dans la solution liquide à l'instant t (J.mol-1).
µi liq : Potentiel chimique du constituant i dans la solution (J.mol-1).
µi sol : Potentiel chimique du constituant i dans le solide (J.mol-1).
µi* : Potentiel chimique du soluté dans la solution liquide à l'équilibre (J.mol-1).
Ψ : fonction de densité de population des cristaux dans la cuve (nombre/m.m3).

ABRÉVIATIONS
Abréviations :
PA : Principe actif.
FTIR : Infra rouge à transformée de fourier(Fourier transformed infra red).
DSC : Calorimétrie différentielle à balayage (Differential Scanning Calorimetry).
ATD : Analyse thermique différentielle.
ATG : Analyse thermogravimétrique.
DRX : Diffraction des rayons X.
XRPD : X Ray powder diffraction (diffraction des rayons X sur poudre).
RMN : Résonance Magnétique Nucléaire.
MEB : Microscopie électronique à balayage.
SLS : lauryl sulfate de sodium.
TTMA-Br : Tetradecyltrimethylammonium bromide.
HTMA-Br : Hexadecyltrimethylammonium bromide.
HPLC : Chromatographie liquide haute performance.
HSM : Microscope photonique (Hot stage micoscopy).
JCPDS : Joint Committee on Powder Diffraction Standards.
KBr : Bromure de potassium.
PEG : Polyéthylène glycol.
UV-Vis : Spectrophotométrie ultra violet et visible.

Liste des tableaux
Pages
Tableau I.1 : Exemples de molécules présentant le phénomène de desmotropie. 5
Tableau. I.2: Règles thermodynamiques pour caractériser les transitions 9

polymorphiques (la forme A est celle dont la température de fusion est la plus
élevée).
Tableau 1.3: Liste des techniques analytiques pour la caractérisation des états 11
solides.
Tableau II.1 : Influence des paramètres sur la dissolution. 31
Tableau III.1 : Quelques caractéristiques physico-chimiques de la molécule étudiée. 34
Tableau III.2 : Quelques caractéristiques physico-chimiques du SLS. 35
Tableau III.3 : Quelques caractéristiques physico-chimiques du Poloxamere 188. 36
Tableau III.4 : Quelques caractéristiques physico-chimiques du Tween 20 et Tween

80. 37
Tableau III.5 : Quelques caractéristiques physico-chimiques des Cétrimides. 38
Tableau III.6 : Préparation des mélanges physiques avec du SLS. 39
Tableau III.7 : Préparation des mélanges physiques avec du Poloxamer188. 39
Tableau III.8 : Préparation des mélanges physiques avec du Tween 20. 40
Tableau III.9 : Préparation des mélanges physiques avec du Tween 80. 40
Tableau III.10 : Préparation des mélanges physiques avec les cétrimide. 40
Tableau IV.1.1.1 : Les principales bandes caractéristiques de la forme A. 54
Tableau IV.1.1.2 : Comparaison entre la forme A et B. 55
Tableau IV.1.2.1 : Comparaison de température de fusion et l’enthalpie de fusion à 68

la littérature (forme A).
Tableau IV.1.2.2 : Comparaison de température de fusion et d’enthalpie de fusion de 69
la forme B de PA.
Tableau IV.1.3.1 : Paramètres de maille de la forme B. 82
Tableau IV.1.3.1 : Paramètres de maille du SLS. 84
Tableau IV.2.1 : Caractérisation des transitions de phase. 104

Liste des figures
Pages
Figure I.1: Différentes formes des solides cristallins. 6
Figure. I.2: Evolution de l’enthalpie libre G et de l’enthalpie H (à pression constante) 7

en fonction de la température T, pour un système constitué de deux polymorphes.
Figure. I.3: Solubilités des systèmes constitués de deux polymorphes. 8
Figure II.1 : Diagramme des phases d’un soluté montrant les différents domaines de 23
la cristallisation, pour un système dont la concentration évolue en fonction de la
température.
Figure II.2 : Enthalpie libre d’activation de nucléation homogène en fonction du 24

rayon du germe.
Figure II.3 : Schéma montrant la nucléation d'un soluté sur un substrat 26
Figure II.4 : Evolution des fréquences de nucléation en fonction du régime de 27

nucléation
Figure II.5 : Présentation des différentes étapes intervenant lors de la dissolution. 28
Figure II.6 : Modèle du film en dissolution. 29
Figure III.1 : Structure chimique du groupent tétrazole. 34
Figure III.2 : Représentation des tétrazoles des deux formes de la molécule étudiée 35
Figure III.3 : Structure du SLS. 35
Figure III.4 : Structure du Poloxamere 188. 36
Figure III.5 : Structure du Polysorbate (TWEEN). 37
Figure III.6 : Structure du Cétrimide. 38
Figure III.7 : Spectrophotomètre infra rouge à transformé de Fourier (FTIR). 41
Figure III.8 : Pastilleuse pour préparer les échantillons solide. 41
Figure III.9 : Vue éclatée d’une cellule infrarouge démontable pour les échantillons 42
liquides
Figure III.10: Equipement d’analyse calorimétrique différentiel. 42
Figure III.11 : Schéma de principe de la mesure DSC. 43
Figure III.12 : Appareil de diffraction au rayon X. 43

Figure III.13 : Principe général de fonctionnement d’une DRX. 44
Figure III.14 : Microscope électronique à balayage. 44
Figure III.15 : Schématisation du microscope électronique à balayage (MEB). 45
Figure III.16 : Bande adhésives pour les échantillons non conducteurs. 46
Figure III.17 : Dissoluteur utilisé pour cette étude. 47
Figure III.18 : Conductimètre. 47
Figure III.19 : Granulomètre laser 48
Figure III.20 : Synoptique d’un granulomètre laser. 49
Figure III.21 : les sous ensembles du granulomètre laser. 49
Figure IV.1.1.1 : Spectre infrarouge de la forme A. 53
Figure IV.1.1.2 : Spectre infra rouge de la forme B. 54
Figure IV.1.1.3 : Spectre infra rouge de la molécule étudiée sous sa forme amorphe. 56
Figure IV.1.1.4 : Spectre infra rouge du SLS. 56
Figure IV.1.1.5 : Spectres infra rouge des mélanges physiques (PA/SLS). 57
Figure IV.1.1.6 : Spectre infra rouge du poloxamer 188. 58
Figure IV.1.1.7 : Spectre infra rouge des mélanges (PA/poloxamer 188). 58
Figure IV.1.1.8 : Spectre infra rouge du Tween 20. 59
Figure IV.1.1.9 : Spectre infra rouge du Tween 80. 60
Figure IV.1.1.10 : Spectre infra rouge des mélanges (PA/Tween 20). 60
Figure IV.1.1.11 : Spectre infra rouge des mélanges (PA/Tween 80). 61
Figure IV.1.1.12 : Spectre infra rouge du Cétrimide (TTMA-Br). 62
Figure V.1.1.13 : Spectre infra rouge du Cétrimide (HTMA-Br). 62
Figure IV.1.1.14 : Spectre infra rouge du mélange 63

(PA/Trimethyltetradecylammonium bromide).
Figure IV.1.1.15 : Spectre infra rouge du mélange 64

(PA/Hexadecyltrimethylammonium bromide).
Figure IV.1.2.1 : Thermogramme de la forme commerciale de PA. 67
Figure IV.1.2.2 : Thermogramme de la forme B. 68
Figure IV.1.2.3 : Thermogramme de la forme amorphe de PA. 69
Figure IV.1.2.4 : Thermogramme du SLS après chauffage. 70
Figure IV.1.2.5 : Thermogramme du SLS après un cycle de chauffage et 71

refroidissement
Figure IV.1.2.6 : Cinétique de cristallisation du SLS. 71
Figure IV.1.2.7 : Thermogramme d u Poloxamer 188. 71
Figure IV.1.2.8: Thermogramme du HTMA-Br après chauffage. 72
Figure IV.1.2.9 : Thermogramme du HTMA-Br après un cycle de chauffage et 72

refroidissement
Figure IV.1.2.10 : Cinétique de cristallisation du HTMA-Br. 72
Figure IV.1.2.11 : Thermogramme du TTMA-Br après chauffage. 73
Figure IV.1.2.12 : Thermogramme du mélange PA /SLS (0.98 :0.02) après 74

chauffage.
Figure IV.1.2.13 : Thermogramme du mélange PA /Poloxamer188 (0.90 :0.10) après 74

chauffage.
Figure IV.1.2.14 : Thermogramme du mélange PA /Tween 20 (0.90 :0.10) après 75

chauffage.
Figure IV.1.2.15 : Thermogramme du mélange PA /Tween 80 (0.90 :0.10) après 75

chauffage.
Figure IV.1.2.16 : Thermogramme du mélange PA/HTMA-Br (0.50 :0.50) après 76

chauffage.
Figure IV.1.2.17 : Thermogramme du mélange (PA/HTMA-Br) après un cycle 76

de chauffage et refroidissement
Figure IV.1.2.18 : Cinétique de cristallisation du mélange (PA/HTMA-Br). 76
Figure IV.1.2.19 : Thermogramme du mélange PA/TTMA-Br (0.50 :0.50) après 77

chauffage.
Figure IV.1.2.20 : Thermogramme du mélange (PA/TTMA-Br) après un cycle de 78

chauffage et refroidissement
Figure IV.1.2.21 : Cinétique de cristallisation du mélange (PA/TTMA-Br). 78
Figure IV.1.3.1 : Spectre de diffraction des rayons X de PA commerciale. 81
Figure IV.1.3.2 : Spectre de diffraction des rayons X de la forme B de PA. 82
Figure IV.1.3.3 : Spectre de diffraction des rayons X de la forme amorphe de PA. 83
Figure IV.1.3.4 : Spectre de diffraction des rayons X du SLS. 83
Figure IV.1.3.5 : Spectre de diffraction des rayons X du Poloxamer188. 84
Figure IV.1.3.6 : Spectre de diffraction des rayons X du TTMA-Br. 85
Figure IV.1.3.7 : Spectre de diffraction des rayons X du HTMA-Br. 85
Figure IV.1.3.8 : Spectre de diffraction des rayons X du mélange (PA/SLS). 86
Figure IV.1.3.9 : Spectre de diffraction des rayons X du mélange (PA/Poloxamer 87

188).
Figure IV.1.3.10 : Spectre de diffraction des rayons X du mélange (PA/Tween 20). 87
Figure IV.1.3.11 : Spectre de diffraction des rayons X du mélange (PA/Tween 80). 88
Figure IV.1.3.12 : Spectre de diffraction des rayons X du mélange (PA/TTMA-Br). 88
Figure IV.1.3.13 : Spectre de diffraction des rayons X du mélange (PA/HTMA-Br). 89
Figure IV.1.4.1 : Micrographie obtenue au MEB de la forme A. 92
figure IV.1.4.2 : Micrographie obtenue au MEB de la forme A d’après Garcia. 92
Figure IV.1.4.3 : Micrographie obtenue au MEB de la forme B. 93
figure IV.1.4.4 : Micrographie obtenue au MEB de la forme B d’après Garcia. 93
Figure IV.1.4.5 : Micrographie obtenue au MEB du SLS. 93
figure IV.1.4.6 : Micrographie obtenue au MEB du SLS obtenue par Rowe. 93
Figure IV.1.4.7: Micrographie obtenue au MEB du Poloxamer 188 94
figure IV.1.4.8 : Micrographie obtenue au MEB du Poloxamer188 d’après Newa. 94
Figure IV.1.4.9: Micrographie obtenue au MEB du TTMA-Br. 94
Figure IV.1.4.10: Micrographie obtenue au MEB du HTMA-Br. 95

Figure IV.1.4.11: Micrographie obtenue au MEB du mélange PA/SLS (0.98 :0.02). 95
Figure IV.1.4.12: Micrographie obtenue au MEB du mélange PA/Poloxamer 188 96

(0.95 :0.05).
Figure IV.1.4.13: Micrographie obtenue au MEB du mélange (PA/Tween 80). 96
figure IV.1.4.14 : Micrographie obtenue au MEB du mélange (PA/Tween 20). 96
Figure IV.1.4.15: Micrographie obtenue au MEB du mélange (PA/TTMA-Br). 97
Figure IV.1.4.16 : Micrographie obtenue au MEB du mélange (PA/HTMA-Br). 97
Figure IV.2.1 : influence de la vitesse d’agitation sur le profil de dissolution 100
Figure IV.2.2 : Evolution du temps de solubilisation en fonction de la vitesse 101

d’agitation
Figure IV.2.3 : Influence de la concentration sur la dissolution de PA 103
Figure IV.2.4 : Influence de la Température sur la dissolution de l’IBS 105
Figure IV.2.5 : Influence des variétés cristallines et de la forme amorphe sur la 106
dissolution
Figure IV.2.6 : Cinétique de dissolution du mélange (PA/SLS) 107
Figure IV.2.7 : Cinétique de dissolution du mélange (PA/Poloxamer 188) 108
Figure IV.2.8 : Cinétique de dissolution du mélange (PA/Tween 20) 109
Figure IV.2.9 : Cinétique de dissolution du mélange (PA/Tween 80) 109
Figure IV.2.10 : Cinétique de dissolution du mélange (PA/TTMA-Br) 110
Figure IV.2.11 : Cinétique de dissolution du mélange (PA/HTMA-Br) 111
Figure V.1 : Relevé granulométriques obtenus au cours du la dissolution. 115
Figure V.2 : Photographie obtenus au cours du la dissolution 116
Figure V.3 : Organigramme de simulation de l’évolution de la distribution 123

granulométrique.
Figure V.4 : Simulation de la dissolution. 124
Figure V.5 : Simulation de la distribution granulométrique. 124
Figure V.6 : Superposition des résultats numériques avec les résultats expérimentaux 125
SOMMAIRE
NOMENCLATURE
ABREVIATIONS
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES FIGURES
Introduction générale…………………………………………………….. 1
Chapitre I
Polymorphisme des médicaments
Introduction………………………………………………………………………………. 3
I.1.Définition…………………………………………………………………………….. 4
I.1.1.Polymorphisme et allotropie ………………………………………………………. 4
I.1.2.Types de polymorphisme………………………………………………………....... 4
I.2.1. Aspects Thermodynamiques………………………………………………………. 6
I.2.1.1. La stabilité des polymorphes…………………………………………………….. 6
I.2.1.2. Énantiotropie et monotropie…………………………………………………….. 8
I.3. Méthodes et techniques analytiques pour la caractérisation des polymorphes……… 9
I.3.1. La cristallographie : Étude de l’arrangement cristallin………………………......... 12
I.3.1.1. Diffraction aux rayons X sur un monocristal……………………………………. 12
I.3.1.2. Rayons X sur des poudres (P.X.R.D)…………………………………………... 13
I.3.2. Spectroscopie : Étude de l’arrangement moléculaire…………………………....... 13
I.3.3. Microscopie : Étude du faciès……………………………………………………... 14
I.3.3.1. Microscopie Photonique……………………………………………………….... 15
I.3.3.2. Microscopie Électronique……………………………………………………….. 15
I.3.4. Analyses Thermiques : Étude des transitions……………………………………… 15
I.3.4.1.1. Calorimétrie différentielle à balayage (DSC)…………….………………….... 16
I.3.4.1.2. Thermogravimétrie……………………………………………………………. 16
Conclusion ………………………………………………………………………………. 18
Chapitre II
Dissolution de principe actif en solution
Introduction ……………………………………………………………………………... 19
II.1. Définition …………………………………………………………………………... 20
II.1.1. La solubilité ……………………………………………………………………… 20
II.1.2. Sousaturation et sursaturation ……………………………………………………. 22
II.2. Dissolution du principe actif en solution …………………………………………... 22
II.2.1. Notion de cristallisation ………………………………………………………….. 22
II.2.2. Mécanisme de cristallisation …………………………………………………….. 23
II.2.2.1. Nucléation ……………………………………………………………………… 23
II.2.2.2. Croissance cristalline…………………………………………………………… 27
II.2.3. Dissolution en solution …………………………………………………………... 28
II.2.3.1. Approche phénoménologique de la dissolution ……………………………….. 28
II.2.4. Facteurs influençant la dissolution d’un principe actif ………………………… 31
Conclusion……………………………………………………………………………….. 32
Chapitre III
Matériels et méthodes
Introduction ……………………………………………………………………………... 33
III.2. Présentation des tensioactifs utilisés…………………………………….………… 35

III.2.1. Tensioactifs anioniques………………………………………………………..... 35
III.2.2. Tensioactifs non ioniques……………………………………..………………… 36
III.2.3. Tensioactifs cationiques………………………………………..……………….. 37
III.3. Préparation des différentes formes cristallines et la forme amorphe……………... 38
III.4. Préparation des mélanges physiques………………………………...……………. 39
III.5. Caractérisation des matières premières et des différentes préparations…………... 41
III.5.1. Analyse par infrarouge à transformée de fourrier………………………………. 41
III.5.2. Analyse calorimétrique différentielle…………………………………………… 42
III.5.3. Analyse radiocristallographique : diffraction de rayons X sur poudre…………. 43
III.5.4. Microscope électronique à balayage……………………………………………. 44
III.6. Dosage des différentes préparations par HPLC…………………………………... 45
III.7. Etude de la cinétique de dissolution 47
III.7.1. Etude de la cinétique de dissolution de principe actif…………………………… 47
III.7.1.1. Influence de la vitesse d’agitation……………………………………………... 47
III.7.1.2. Influence de la concentration…………………………………………………. 47
III.7.1.3. Influence de la température…………………………………………………… 48
III.7.1.4. Influence des formes polymorphes et amorphe……………………………….. 48
III.7.2. Etude de la dissolution des mélanges binaires………………………………….. 48
III.8. Analyse granulométrique…………………………………………………………. 48
Conclusion……………………………………………………………………………….. 51
Chapitre IV
Résultats et discussions
Chapitre IV-1 : Caractérisation des différentes préparations
Chapitre IV-1.1 : Etude spectrophotométrique
Introduction ……………………………………………………………………………... 52
IV.1.1.1. Etude des formes polymorphe de la molécule étudiée………………………. 53
IV.1.1.2. Etude des tensioactifs et des mélanges binaires………………………………. 56
IV.1.1.2.1. Etude du SLS……………………………………………………………….. 56
IV.1.1.2.2. Etude des mélanges physique PA/SLS……………………………………... 57
IV.1.1.2.3. Etude du Poloxamer 188……………………………………………………. 57
IV.1.1.2.4. Etude des mélanges (PA/Poloxamer 188)………………………………….. 58
IV.1.1.2.5. Etude des Tweens…………………………………………………………… 59
IV.1.1.2.6. Etude des mélanges (PA/Tween)…………………………………………… 60
IV.1.1.2.7. Etude des Cétrimides……………………………………………………….. 61
IV.1.1.2.8. Etude des mélanges (PA/Cétrimide)………………………………………... 63
Conclusion……………………………………………………………………………….. 65
Chapitre IV-1.2 : Etude du comportement thermique

Introduction ……………………………………………………………………………... 66
IV.1.2.1. Etude de la molécule étudiée………………………………………………… 67
IV.1.2.2. Etude des tensioactifs………………………………………………………… 70
IV.1.2.3. Etude des mélanges binaires (PA/tensioactif)………………………………... 73
Conclusion……………………………………………………………………………….. 79
Chapitre IV-1.3 : Etude radiocristallographique

Introduction ……………………………………………………………………………... 80
IV.1.3.1. Etude de principe actif……………………………………………………….. 81
IV.1.3.3. Etude des mélanges binaires…………………………………………………. 86
Conclusion……………………………………………………………………………….. 90
Chapitre IV-1.4 : Etude de la morphologie
Introduction ……………………………………………………………………………... 91
IV.1.4.1. Etude de PA………………………………………………………………….. 92
IV.1.4.3. Etude des mélanges (PA/tensioactif)………………………………………… 95
Conclusion……………………………………………………………………………….. 98
Chapitre IV-2 : Etude de la cinétique de dissolution

Introduction ……………………………………………………………………………... 99
IV.2.1.Etude de la dissolution de PA…………………………………………………… 100
IV.2.1.1. Etude de l’influence de la vitesse d’agitation………………………………… 100
IV.2.1.2. Etude de l’influence de la concentration……………………………………… 102
IV.2.1.3. Etude de l’influence de la température……………………………………….. 104
IV.2.1.4. Etude de l’influence des variétés cristalline et la forme amorphe……………. 106
IV.2.2. Etude de la dissolution des mélanges binaires………………………………….. 107
Conclusion……………………………………………………………………………….. 112
Chapitre V
Modélisation de la dissolution
Introduction ……………………………………………………………………………... 113
V.1. caractérisation des particules ……...………………………………………………. 114
V.2. Bilans de population ……………………………………………………………….. 117

V.2.1. Bilan de population en cristallisation…………………………………………….. 117
V.2.2. Equation de bilan de population appliquée à la dissolution de cristaux…………. 118
V.2.3. Résolution du bilan de population……………………………………………….. 119
V.2.4. Programme et organigramme de simulation…………………………………….. 122
V.2.5. Simulation de la dissolution……………………………………………………... 123
V.2.6. Simulation de la distribution granulométrique…………………………………... 124
Conclusion……………………………………………………………………………….. 126
Conclusion générale………………………………………………………………... 127
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES
INTRODUCTION GÉNÉRALE
Introduction générale
Dans l’industrie pharmaceutique, la cristallisation et la dissolution de principes actifs sont des
phénomènes importants.
La cristallisation est une opération à la base de la fabrication de nombreuses substances
d’intérêts pharmaceutiques. En fait, en tant qu’étape de génération des particules, elle
conditionne les qualités physiques et chimiques du produit et a souvent une implication sur les
opérations ultérieures de lavage, filtration, séchage. La cristallisation est donc à l’origine de la
future qualité d’usage de la poudre.
Ces dernières années, de nombreuses études fondamentales ont contribué au développement
de concepts thermodynamiques, cinétiques régissant la cristallisation. Ces progrès ont permis
de mieux contrôler ces procédés. Dans le cas de l’industrie pharmaceutique, le phénomène de
polymorphisme s’ajoute aux contraintes ’’classiques’’ de cristallisation.
Ce phénomène qui concerne plus de 80% des molécules de principe actif est défini comme
étant la possibilité qu’ont certaines molécules d’exister sous au moins deux structures
cristallines distinctes [1, 2, 3]. Les différences de propriétés physico-chimiques entre deux
polymorphes engendrées par les différences de structure peuvent avoir des conséquences
dramatiques en termes de biodisponibilité, processabilite galénique, stabilité....
Le polymorphisme peut modifier la cinétique de dissolution des principes actifs qui joue un
rôle très important dans la biodisponibilité [4].
Les différentes formes polymorphes n’ont pas nécessairement la même solubilité même s’il
s’agit de la même molécule. Donc l’étude de la dissolution est d'une importance principale.
Sur le plan pharmaceutique, le polymorphe actif n’est pas forcément la forme

thermodynamiquement stable. Dans ce cas, il faut pouvoir maîtriser d’une part l’apparition
des cristaux de la forme souhaitée et d’autre part, éviter leur évolution vers une autre forme.
Les médicaments sont composés d’une ou plusieurs substances actives et des excipients
(liants, lubrifiants, désintégrant, solubilisant….) qui sont des substances auxiliaires, inertes et
servant à la formulation de la forme galénique.
Parmi tous les excipients et d’après la recherche bibliographique, il se trouve que les
tensioactifs ont permis non seulement d’améliorer la dissolution de principe actif mais aussi
d’inhiber ou retarder l’évolution d’un polymorphe actif vers un autre inactif de point de vue
thérapeutique.
1
L’objectif de ce travail est d’étudier la dissolution de principe actif en fonction des différents
paramètres que sont la température, la vitesse d’agitation, la concentration, le milieu de
dissolution et la présence des tensioactifs.
Pour cela, notre choix s’est porté sur un produit à activité anti hypertensive, connu par sa
faible solubilité dans l’eau et il présente un polymorphisme particulier qu’on appelle
« polymorphisme tautomérique » ou « desmotropie ».
Le premier chapitre est consacré à une étude bibliographique des différents aspects théoriques
et pratiques répondant aux problématiques du polymorphisme en milieu pharmaceutique.
Cette partie regroupe les différents aspects cinétiques et thermodynamiques de la
cristallisation des polymorphes, ainsi que les méthodes d’analyse utilisées (diffraction des
rayons X sur poudre, spectroscopie infra rouge, analyse calorimétrique différentielle. . .) pour
l’identification et la caractérisation des formes cristallines.
Dans le deuxième chapitre, nous avons fait une synthèse bibliographique sur la dissolution
des principes actifs avec une approche croissance cristalline et nous aborderons l’approche
phénoménologique de dissolution ainsi que les paramètres qui influencent sur la dissolution.
Le troisième chapitre décrit le matériel ainsi que la démarche expérimentale que nous avons
suivi pour cette étude. Nous avons d’abord caractérisé les différentes formes polymorphes
préparées et les mélanges binaires (PA/tensioactif) pour mieux comprendre les phénomènes
mis en jeu au cours de la dissolution par infra rouge à transformée de Fourrier, analyse
calorimétrique différentielle, diffraction des rayons X et par la microscopie électronique à
balayage. Ensuite nous avons étudié l’influence des paramètres sur la dissolution dans trois
milieux différents (eau purifiée, milieu gastrique et gastro-intestinal).
Dans le dernier chapitre, nous présenterons les résultats obtenus. L’influence des différents
paramètres sur la dissolution ont été étudiés. Nous avons par la suite modélisé la cinétique de
dissolution qui nous a permis d’en déduire des paramètres que nous avons exploité afin de
simuler l’évolution de la distribution des cristaux de principe actif au cours du temps.
Enfin, nous conclurons ce mémoire, par une récapitulation des résultats les plus importants et
des perspectives pour les travaux à venir.
2
CHAPITRE I
POLYMORPHISME DES
MÉDICAMENTS
Chapitre I Polymorphisme des médicaments
Introduction :
Les cristaux produits industriellement doivent répondre à des spécifications bien déterminées
(phase cristalline, faciès, pureté, solidité, taille, etc.…). Un très grand nombre de substances
solides peuvent apparaître sous différentes phases (polymorphes, solvates, solides
microcristallins, amorphes) si les conditions du milieu de croissance le permettent.
C’est dans l’industrie pharmaceutique que les enjeux du polymorphisme sont les plus
importants. Pour cette raison, le propos se focalise sur le polymorphisme de molécules
organiques [5].
L’objectif de ce chapitre est de présenter à partir des travaux de la littérature, la problématique
du polymorphisme dans l’industrie pharmaceutique, en mettant notamment l’accent sur le
polymorphisme cristallin et les différents mécanismes de transformation.
3
I.1. Définition :
I.1.1. Polymorphisme et allotropie :
Il est courant de définir le polymorphisme cristallin comme l’aptitude d’une molécule à
cristalliser suivant différents systèmes cristallins. Dans le cas des corps simples (atomes), on
parle d’allotropie [6].
Le polymorphisme cristallin correspond à l’aptitude d’une molécule donnée à exister à l’état
solide, suivant une même structure primaire (enchaînement atomique), sous différentes
formes cristallines présentant les mêmes caractéristiques physico-chimiques en solution, à
l’état fondu et à l’état gazeux [6].
I.1.2.Types de polymorphisme :
Différents cas peuvent être rencontrés :
Une molécule cristallisant, par exemple, dans deux systèmes différents suivant des
conformations différentes (mais de structure primaire identique) présentera bien le
phénomène du polymorphisme ; certains pourront préciser : polymorphisme
conformationnel telle que : la Ritonavir [7], Chlortalidone [8] et le tolbutamide [9,10] et
Piroxicam [11].
Par contre, dans le cas où la molécule est susceptible d’exister à l’état solide suivant des
formes tautomères distinctes (structures primaires différentes) mais conduisant très
rapidement à l’état liquide ou fondu et à l’état gazeux à un équilibre entre les différents
tautomères, on parlera de desmotropie (certains utiliseront le terme : polymorphisme
tautomérique). Un tel cas, plutôt rare, concerne par exemple les molécules regroupées
dans le tableau I.1
Une molécule sera dite présentant le phénomène du pseudopolymorphisme si elle

incorpore dans sa structure cristalline des molécules de solvants (solvates) ou d’eau
(hydrates) telle que la carbamazépine [20] en quantité discrète.
Les différentes structures cristallines que peut présenter une molécule donnée en
cas de polymorphisme sont toutes caractérisées par un ordre à longue distance
[typiquement > 1 000 Å (100 nm)]. Dans certaines circonstances, il est également possible
4
de l’obtenir sous forme d’une phase amorphe caractérisée par un ordre à courte distance
[typiquement < 1000 Å (100 nm)]. La description du concept de phase amorphe n’est pas
chose simple et peut varier d’un auteur à l’autre. Nous dirons simplement qu’une phase
amorphe est en règle générale caractérisée par une température de transition vitreuse Tg
au-dessous de laquelle la molécule est dans un état vitreux et au-dessus dans un état
liquide surfondu (état pâteux, caoutchoutique pour les « polyméristes »).
Tableau I.1 : Exemples de molécules présentant le phénomène de desmotropie.

Composés références
Hydantoins [12]
Thiohydantoins [13]
Imidazolidinones [14]
Imidazolidinthiones [12]
Phenylazopyridines [15]
Benzothiazepines [16]
Pyridoxal [12]
1H-4-Nitropyrazoles [12]
Thiohydantoin anion [12]
Anthraquinoles [17]
Irbesartan [18]
Rhodanine [19]
1H-Phenylpyrazoles [12]
Aminoquinolines [12]
Ces divers modes d’arrangement ou de conformation des solides cristallins sont représentés
schématiquement sur la figure I.1.
5
Figure I.1:: Différentes formes des solides cristallins [1]].

α : molécule organique, β:: même molécule organique mais
ais de conformation différente.
s : molécule
olécule de solvant. Polymorphes vrais : les formes 1 et 2 diffèrent par l’empilement ; les
formes 1 et 3 diffèrent par la conformation moléculaire. Solvates : co-cristal
co cristal constitué par la
molécule organique et le solvant. La désolvatation des solvates provoque
provoque la formation de
cristaux de faible densité qui garde la structure du solvate initial (isomorphe).
Solide amorphe : arrangement aléatoire des molécules.
I.2.1. Aspects Thermodynamiques :

I.2.1.1. La stabilité des polymorphes :
Pour comparer les propriétés thermodynamiques
thermodynamiques de deux polymorphes (notés
(noté A et B), les
variations respectives d’enthalpie
enthalpie libre, d’entropie
d et d’enthalpie
enthalpie peuvent être considérées :
∆ (I.1)
∆ (I.2)
∆ (I.3)
Afin de déterminer la stabilité des polymorphes, ainsi que le sens de la transformation

polymorphique (à température et pression constante), il faut étudier la variation d’enthalpie
d
libre donnée par l’équation suivante :
∆ ∆ ∆ (I.4)
6
La figure I.2 représente l’évolution

’évolution des grandeurs thermodynamiques G et H avec la
température pour deux polymorphes notes A et B. Les courbes d’enthalpie
d enthalpie libre se croisent en
un point Tt (température de transition). En ce point, les enthalpies libres sont identiques et les
’équilibre (∆G 0)) ; pour cette même température, HB > HA et
deux polymorphes sont à l’équilibre
donc, suivant les équations I.11 et I.4, SB > SA.
Figure. I.2: Evolution de l’enthalpie libre G et de l’enthalpie H (à pression constante) en

fonction de la température T, pour un système constitué de deux polymorphes [21].
En dessous de la température Tt , le polymorphe A est le plus stable (car GA < GB) ; par contre
au delà de cette température, c’est
c le polymorphe B le plus stable (GB < GA). Par conséquent,
pour des conditions de température et de pression définies, il ne peut exister qu’un seul
polymorphe stable,
le, et les autres sont dits « instables ».. Cependant, si la vitesse de
transformation de la phase instable vers la phase stable est infiniment
infiniment lente, alors ce
polymorphe est dit « métastable ». La variation d’enthalpie
enthalpie libre peut aussi être exprimée,
pour les solides et les liquides, en termes d’activité (considérée, en première approximation,
proportionnelle à la solubilité).
solubilité)
En résumé, le polymorphe
olymorphe le plus stable est celui dont l’enthalpie libre, l’activité,
l’acti la solubilité,
la vitesse de décomposition ... sont les plus faibles.
faible
Remarque :
Si les différences de solubilité sont suffisamment grandes, les données de solubilité peuvent
servir pour déterminer les régions de stabilité thermodynamique des polymorphes.
7
En revanche, si les courbes de solubilité sont pratiquement identiques, l’observation des

transitions en fonction du temps, à différentes températures, donne des informations sur la
stabilité relative des polymorphes.
I.2.1.2. Énantiotropie et monotropie :

D’après les considérations précédentes, et en se reportant à la figure I.3, le polymorphe A est
stable en dessous de la température de transition (i.e. il a la plus faible enthalpie libre), tandis
qu’au delà de cette température, c’est le polymorphe B le plus stable. On dit que ces deux
polymorphes sont énantiotropes. Pour un tel système, la transformation est réversible. En
effet, à une certaine température, les courbes d’enthalpie libre des deux polymorphes se
croisent avant que le point de fusion ne soit atteint.
Toutefois, un polymorphe peut être stable sur toute la gamme de température, et par
conséquent, tous les autres polymorphes sont instables. Le système formé par ces différentes
phases solides est dit alors monotrope. Pour un tel système, les courbes d’enthalpie libre ne se
croisent pas en dessous du point de fusion. La forme polymorphe dont l’enthalpie libre et la
solubilité sont les plus élevées est donc toujours instable.
a) Système énantiotropique b) Système monotropique

Figure. I.3: Solubilités des systèmes constitués de deux polymorphes.
La figure I.3 représente les phénomènes d’enantiotropie (I.3(a)) et de monotropie (I.3(b)) en

termes de solubilité. Pour un système monotrope, la stabilité relative des deux polymorphes
est indépendante de la température (les courbes de solubilité ne se croisent pas).
8
Pour les systèmes énantiotropes, la température de transition peut être considérée comme une
discontinuité au point d’intersection des deux courbes de solubilité.
Pour faciliter la différenciation entre les systèmes monotropes et énantiotropes, Burger et
Ramberger ont développé en 1979 [22,23] quatre règles thermodynamiques et ils sont
résumées dans le tableau I.2. La dernière loi (règle sur la densité) est moins fiable et elle n’est
pas (ou très peu) utilisée.
Tableau. I.2: Règles thermodynamiques pour caractériser les transitions polymorphiques (la
forme A est celle dont la température de fusion est la plus élevée).
I.3. Méthodes et techniques analytiques pour la caractérisation des polymorphes :

Comme les polymorphes diffèrent par leurs structures cristallines, et que les propriétés
physiques ou chimiques varient d’une forme à l’autre, n’importe quelle technique qui mesure
les propriétés des solides peut en principe suffire pour les détecter et les caractériser.
Cependant parmi tous les outils disponibles, il est clair que la diffraction des rayons X, la
microscopie, les analyses thermiques, la spectrométrie et la Résonance Magnétique Nucléaire
sont les méthodes les plus appropriées pour étudier les polymorphes et les solvates.
9
Bien qu’une approche universelle et systématique de caractérisation soit nécessaire et

indispensable, les différents types de polymorphisme impliquent l’utilisation de stratégies et
techniques différentes suivant les cas étudiés (solvates ou polymorphes vrais, petites ou
grosses molécules, mélanges de polymorphes ou forme pure...).
A l’heure actuelle, les chercheurs disposent d’une gamme importante de méthodes analytiques
pour mener à bien des études de caractérisation. A chaque étape du développement du
principe actif, ces techniques doivent permettre de répondre aux questions suivantes :
Quel est le type de polymorphisme ?

Comment les polymorphes peuvent-ils être distingués et quantifiés ?
Quelles sont les différences de structures entre les polymorphes ?
Comment les différences de propriétés entre les polymorphes affectent elles la qualité
et la performance du principe actif ?
Est-ce que les propriétés peuvent être prédites à partir des structures et vice versa ?
Cette partie est donc consacrée exclusivement à la description et à l’application des

techniques et des méthodes les plus fréquemment utilisées lors de la caractérisation des
polymorphes.
Par ailleurs, les méthodes les plus communes, leurs avantages et inconvénients sont résumés
dans le tableau I.3.
10
Tableau 1.3: Liste des techniques analytiques pour la caractérisation des états solides [24,25].
Technique Avantage(s) Inconvénient(s)
Diffraction des rayons X sur Meilleure technique pour Orientation préférentielle ;
poudre (XRPD) l’identification de phases. interférence des excipients
Montre en général des cristallins dans les formes
modifications significatives des pharmaceutiques.
formes du cristal. Seuil de détection.
Diffraction des rayons X sur Etude et compréhension de la Difficulté de préparer le
monocristal. structure monocristal.
Analyse thermique Petite taille d’échantillon ; « Boîte noire » ; pas
différentielle (ATD) information sur les transitions d’informations sur la nature de
de phases ; information sur les la transition ; interférence des
interactions avec les excipients excipients amorphes et
dans les formes cristallins dans les formes
pharmaceutiques. pharmaceutiques.
Analyse Informations quantitatives sur Utile seulement pour hydrates et
thermogravimétrique (TGA) les stœchiométries des solvates/ solvates ; interférence des
hydrates. excipients contenant l’eau dans
les formes pharmaceutiques.
Moyen infra rouge Méthode d’identification de Interférence de l’humidité ;
phases complémentaire ; interférence des excipients dans
possibilité de voir les différents les formes pharmaceutiques.
états de l’eau; taille
d’échantillon très faible si
couplé à la microscopie.
Proche infra rouge Méthode d’identification de Faible intensité ; pente de la
phases complémentaire ; ligne de base significative ; les
possibilité de pénétrer dans les différences peuvent être très
contenants ; possibilité de voir subtiles ; interférence des
les différents états de l’eau. excipients dans les formes
pharmaceutiques.
Raman Méthode d’identification de Interférence des excipients dans
phases complémentaire ; taille les formes pharmaceutiques.
d’échantillon très faible;
possibilité de pénétrer dans les
contenants ; interférence
minimale de l’eau.
Microscope à polarisation Information sur la morphologie Interférence des excipients dans
et taille du cristal ; information les formes pharmaceutiques.
qualitative de la morphologie.
Hot stage micoscopy (HSM) information sur les transitions Interférence des excipients dans
de phases les formes pharmaceutiques.
11
I.3.1. La cristallographie : Étude de l’arrangement cristallin

La cristallographie aux rayons X, réalisée soit sur un cristal isolé soit sur une poudre, permet
essentiellement d’analyser la structure élémentaire du cristal, c’est donc une technique
particulièrement appropriée pour l’étude des polymorphes et des solvates.
I.3.1.1. Diffraction aux rayons X sur un monocristal :

L’arrangement tridimensionnel des atomes dans une structure cristalline est capable de
diffracter une lumière dont la longueur d’onde est du même ordre de grandeur que la longueur
périodique du réseau moléculaire. Cette période est de l’ordre de 10−10 m et correspond à la
longueur d’onde des rayons X. Toutes les techniques de diffraction des rayons X sont basées
sur la loi de Bragg [26] qui décrit la diffraction d’un rayon X monochromatique incident à la
surface d’un plan constitué d’atomes :
nλ = 2d sin(θ) (I.5)
n : Ordre du réseau de diffraction,
λ : Longueur d’onde du faisceau incident,
d : Distance entre les plans cristallins,
θ : Angle du faisceau de diffraction.
La détermination expérimentale des angles de réflexion et de diffraction permet de calculer
les paramètres de maille du réseau cristallin, et les intensités associées permettent de
déterminer la structure atomique du cristal [27].
C’est pourquoi l’utilisation de cette technique s’est largement répandue. On peut trouver dans
la littérature de nombreux exemples d’utilisation des rayons X pour caractériser non
seulement les différentes structures cristallines mais aussi pour identifier les origines de ces
différences : liaisons hydrogène, arrangement de différents conformères, torsion de liaisons
[28,29].
Cependant, bien que cette méthode soit la plus précise, la nécessité d’avoir un échantillon de
très bonne qualité (cristal parfait) limite son champ d’applications à des cristaux isolés de
grande pureté (monocristaux). C’est pourquoi on a recours, la plupart du temps, à des
techniques alternatives pour caractériser des solides qui ne sont pas parfaitement cristallins ou
purs (Powder XRD, RMN, Spectroscopie ...).
12
I.3.1.2. Rayons X sur des poudres (Powder X.R.D.)

La technique repose sur un relevé goniométrique des angles et des intensités des raies de
diffractions. Au goniomètre est couplé un monochromateur. Cette méthode est basée sur le
principe que lorsqu’un rayonnement X incident sur un des plusieurs plans réticulaires d’un
réseau cristallin, il est diffracté selon des directions privilégiées.
Le cliche XRPD (X Ray Powder Diffraction) est donc constitué d’une série de pics détectés
pour chaque angle caractéristique. Ces angles et leurs intensités relatives peuvent être
corrélés, à partir de la loi de Bragg équation (I.5) à l’espacement des plans cristallins pour
fournir une caractérisation cristallographique complète de l’échantillon.
Pour une substance cristalline, le spectre de diffraction dépend de la dimension de la maille
cristalline, ainsi que de l’arrangement des atomes, ions ou molécules qui la constituent. Toute
espèce cristalline (atomique ou moléculaire) présente un profil de diffraction dont le nombre,
l’emplacement et l’intensité des raies sont spécifiques à sa structure cristalline. L’application
de la méthode radiocristallographique des poudres pour la caractérisation des variétés
cristallines d’un principe actif ou d’un excipient, ainsi que pour la détermination de la nature
physique (cristalline ou amorphe) d’une dispersion solide, est couramment mise en œuvre
dans la recherche pharmaceutique. Elle présente, en outre, l’avantage de ne pas détruire
l’échantillon.
I.3.2. Spectroscopie : Étude de l’arrangement moléculaire
La spectroscopie est l’analyse de radiations émises, absorbées ou diffusées par les molécules.
En complément des méthodes de diffraction aux rayons X, sensibles aux interactions à
‘’longues échelles’’ (paramètres de mailles unitaires), la spectroscopie est sensible aux
interactions ‘’courtes échelles’’ (influence de la maille unitaire sur les liaisons) dans les
solides.
La spectroscopie IR est basée sur le fait que toutes les liaisons d’une molécule vibrent. Ces
vibrations peuvent être excitées par l’absorption de radiations électromagnétiques et
l’observation des fréquences d’absorption donne des informations précieuses sur l’identité de
la molécule et fournit des informations quantitatives sur la flexibilité des liaisons.
Les nombres d’ondes associés aux divers modes de vibrations des composés chimiques sont
compris entre 400−4000 cm−1. Ces modes peuvent être directement observables sur leur
spectre infrarouge. Le spectre IR d’un solide reflète donc les détails de la structure cristalline.
13
L’acquisition d’un spectre de grande qualité nécessaire à la caractérisation des polymorphes et

des solvates est réalisée grâce aux méthodes FTIR (Infra Rouge à Transformée de Fourier).
Cette approche minimise les problèmes de transmission et d’atténuation du faisceau.
Quelquefois, les spectres FTIR de composés polymorphiques sont très similaires, indiquant
que le mode de vibration des molécules n’est pas directement affecté par les différences de
structures cristallines. Dans la majorité des cas, les spectres FTIR des systèmes polymorphes
diffèrent de manière significative et cette technique a été proposée pour réaliser un suivi en
ligne de la cristallisation des polymorphes [30, 31].
La spectroscopie à température variable peut être un outil puissant pour l’étude des transitions
de phases et/ou des processus de désolvatation.
Contrairement à la diffraction des rayons X, qui donne l’arrangement des molécules au sein
du réseau cristallin, la spectroscopie vibrationnelle IR donne des informations sur l’influence
du réseau cristallin sur les différents modes de vibration des liaisons de la molécule.
I.3.3. Microscopie : Étude du faciès

La microscopie est un outil très important pour la caractérisation des polymorphes.
Un cristal est un polyèdre solide délimité par des faces planes, identifiées par leurs indices de
Miller, l’empilement des mailles élémentaires suivant les trois directions de l’espace donne la
morphologie du cristal. Les microscopies photoniques et électroniques respectivement ont un
champ d’application très vaste dans la caractérisation des polymorphes et des solvates. Bien
que le grossissement du microscope optique soit relativement faible, son utilisation est facile
et rapide à mettre en œuvre. L’utilisation de lumières polarisées augmente de manière
considérable le champ d’application de cette technique. Les travaux effectués avec un
microscope électronique peuvent être réalisés à des niveaux très élevés de grossissement
(Zoom max = ×90000), et les images obtenues donnent de nombreuses informations
tridimensionnelles. Ces deux méthodes sont complémentaires. McCrone [32] a mené à bien
de nombreuses études grâce à l’utilisation de la microscopie sur des cristaux. Il conclut que la
microscopie électronique fournie des informations précises sur la topographie et la forme des
cristaux, alors que la microscopie photonique (couplée avec des lumières polarisées) fourni
des informations sur les propriétés optiques des cristaux.
14
I.3.3.1. Microscopie Photonique :

La microscopie photonique détermine les propriétés optiques (indices de réfraction,
dispersion des couleurs ...) et les propriétés morphologiques des particules.
Combinée avec des méthodes thermiques (Hot–Stage Microscopie, HSM), c’est un outil très
puissant pour la découverte de nouveaux polymorphes et pour la détermination de leur
stabilité. Cette technique est basée sur l’observation au microscope du comportement des
cristaux pendant le refroidissement ou le réchauffement de quelques grammes d’échantillons.
Il est donc possible de déterminer entièrement le diagramme de phase des cristaux à partir de
cette technique. La microscopie thermique permet ainsi de déterminer précisément les points
de fusion des cristaux, et à partir de cycles de refroidissement et de chauffage, il est possible
de déterminer la nature des transitions.
I.3.3.2. Microscopie Électronique :

La microscopie électronique permet des résolutions plus importantes que le microscope
optique. C’est une technique de plus en plus utilisée pour les études de facies. L’inconvénient
principal de cette technique est que l’échantillon doit être place dans une enceinte et
bombarde d’un faisceau d’électrons ; ces conditions peuvent influencer la structure de certains
matériaux.
I.3.4. Analyses Thermiques : Étude des transitions

L’analyse thermique comprend une famille de techniques analytiques, qui permet de mesurer
une propriété physique (perte de masse, propriétés dimensionnelles, flux de chaleur,
conductivité thermique...) en fonction de la température et du temps. L’échantillon est soit
chauffé, soit refroidi, soit maintenu à température constante lorsque l’on étudie ses propriétés
thermo physiques [33].
Les deux techniques les plus utilisées pour la caractérisation des solides en milieu
pharmaceutique sont la calorimétrie différentielle à balayage (DSC) et la Thermogravimétrie
(TG).
La DSC mesure la réponse de l’échantillon en termes de flux de chaleur, tandis que la
thermogravimétrie mesure la perte de masse en fonction de la température et du temps.
Le couplage entre DSC et TG est particulièrement important. La DSC fournit des
informations sur un changement de flux thermique (dû par exemple, à un changement de
15
capacité calorifique) et des enthalpies de transitions. En plus, la TG donne la perte de masse

associée à la disparition d’un composé volatil (solvants par exemple) ainsi que le changement
de masse attribué aux transitions [34].
I.3.4.1. Calorimétrie différentielle à balayage (DSC) :

La DSC est une technique de mesure dans laquelle le flux de chaleur absorbé ou dégagé par
un échantillon est suivi en fonction du temps et/ou de la température.
La DSC est basée sur une méthode différentielle de mesure. Cette méthode consiste à mesurer
les différences de propriétés (physiques, chimiques...) entre l’échantillon à analyser et un
échantillon de référence. Pour permettre de telles mesures, les appareils de DSC sont
constitués de deux compartiments jumeaux. L’avantage principal de cette méthode de mesure
est que, en première approximation, une perturbation, comme la variation de température dans
le système environnant, affecte de la même manière l’échantillon et la référence.
La DSC permet de mesurer rapidement et avec suffisamment de précision des chaleurs de
réaction, de transition, de fusion ... ainsi que les températures associées, en utilisant de petites
quantités d’échantillons (quelques milligrammes contre quelques grammes pour la
calorimétrie classique).
I.3.4.1.2. Thermogravimétrie :
La thermogravimétrie (TG) mesure la perte de masse d’un échantillon, induite
thermiquement, en fonction de la température appliquée. Par conséquent, les analyses de TG
sont restreintes aux transitions provoquant des pertes ou des gains de masse et sont largement
utilisées pour étudier les processus de désolvatation et de décomposition thermique.
La TG est un outil intéressant lorsqu’elle est utilisée avec d’autres méthodes thermiques : le
couplage TG–DSC ou TG–DTA permet d’identifier les différents événements thermiques
observés. En effet, les processus de désolvatation ou les réactions de décomposition sont
accompagnés par un changement de masse, qui se traduit sur les courbes de TG par une perte
de masse dans la même gamme de température. Par contre, les transitions entre phases
(solide–solide ou liquide–solide), ne se traduisent pas par une variation de masse et donc les
thermogrammes obtenus ne font rien apparaître lors de ces transitions.
Le principe des mesures de thermogravimétrie est simple : la masse d’un échantillon chauffé
(ou refroidi) dans un creuset est enregistrée en continue. Cette masse est mesurée, en général,
16
au moyen d’une microbalance qui permet d’enregistrer des variations au milligramme prés.
L’enceinte de mesure est construite de telle manière que l’atmosphère peut être contrôlée (par
ventilation ou par un écoulement gazeux). Afin de mesurer le comportement thermique réel
de l’échantillon (et pas celui du creuset), le thermocouple doit être placé le plus prés possible
de la poudre.
Même si la méthodologie de la thermogravimétrie est relativement simple, la précision des
mesures dépend fortement de l’échantillon et de l’appareillage. La vitesse de chauffe (ou de
refroidissement) du creuset affecte significativement les températures de transition, alors que
l’atmosphère gazeuse de l’enceinte de mesure peut influencer la nature des réactions
thermiques. L’échantillon lui même joue un rôle important sur la qualité des données
obtenues. En effet, les paramètres comme la quantité d’échantillon, la nature des gaz dégagés,
la répartition granulométrique des particules, et la conductivité thermique influencent les
thermogrammes obtenus.
17
Conclusion :
Dans ce chapitre, les différents aspects du polymorphisme, rencontrés en milieu

pharmaceutique ont été présentés. La problématique du polymorphisme occupe une place
prépondérante dans chaque étape de la chaine de fabrication du solide. Il apparaît donc
primordial de bien identifier, dans un premier temps, les polymorphes susceptibles
d’apparaître ou de disparaitre lors de ces différentes étapes, et, dans un deuxième temps, de
maîtriser à chaque instant la nature et la quantité des formes présentés.
Etant donnée la complexité chimique des composés organiques synthétisés dans les industries
pharmaceutiques, chaque système polymorphe présente son propre challenge.
C’est pourquoi une étape préliminaire de caractérisation est indispensable. L’utilisation
conjointe des différentes techniques d’analyse, présentées dans ce chapitre, doit permettre
d’appréhender correctement les divers problèmes.
18
CHAPITRE II
DISSOLUTION DE PRINCIPE
ACTIF EN SOLUTION
Chapitre II Dissolution de principe actif en solution
Introduction :
Le polymorphisme peut modifier la cinétique de dissolution des principes actifs qui joue un
rôle très important la biodisponibilité de ceux-ci dans le corps humain [35].
Les différents polymorphes n’ont pas nécessairement la même solubilité même s’il s’agit de
la même molécule, de plus la vitesse avec laquelle les particules vont se dissoudre sera
différente ; d’où la nécessité de bien comprendre la dissolution.
Dans ce chapitre, nous allons présenter les éléments nécessaires à la compréhension de la

dissolution et une synthèse pour les travaux qui étudie la dissolution avec une approche
« croissance cristalline ».
Nous donnerons au premier lieu des définitions nécessaires pour la compréhension de la

dissolution.
Ensuite nous aborderons les mécanismes de croissances cristallines qui sont à l’origine de
nombreux travaux de dissolution.
Et en fin, nous présenterons l’approche phénoménologique de dissolution et les paramètres

qui influencent sur la dissolution.
19
II.1. Définition :
II.1.1. La solubilité :
La solubilité d’un composé est définie comme la quantité maximale de soluté qui peut être
solubilisée dans un solvant. Elle est donc caractéristique de la nature des interactions entre le
solvant et le soluté dans la phase liquide mais aussi de l'interface entre la solution et la phase
solide. Cette valeur correspond à l’équilibre thermodynamique entre la phase solide et le
soluté dans les conditions particulières de P, T, pH, …[36].
Elle se traduit du point de vue thermodynamique, par une égalité des potentiels en équation
(II.1) chimiques du soluté dans les deux phases.

(II.1)
Le potentiel chimique dans la solution saturée s'écrit :
°,

(II.2)
De même, pour le solide qui cristallise :

°,
(II.3)
A partir de l’équation (II.1) et des équations (II.2) et (II.3), il est possible d'écrire à
l'équilibre :
°, °, /

(II.4)
La composition d’une solution à l’équilibre est donc fixe pour des conditions particulières de
température et de pression. La variation d'un de ces paramètres va entraîner une modification
de la solubilité qui peut être prédite par le principe des équilibres chimiques.
Guggenheim [37] propose en 1959, l’équation générale de la solubilité en fonction de la
température. Il est donc possible d'écrire à partir de l'équation (II.1), la relation entre la
solubilité (Cliq.) et la température en fonction de la variation d'entropie de la phase liquide
(Sliq.) et la phase solide (Ssol.) :
,

(II.5)
!

La solubilité d'un composé est définie comme l'aptitude pour deux composés à former des
liaisons entre eux, il apparaît donc la notion de couple solvant-soluté.
20
Le solvant est un composé capable de remplacer des liaisons soluté-soluté par des liaisons
solvant-soluté, ceci en formant des intéractions de types ion-dipôle, dipôle-dipôle, liaison
hydrogène ou encore de type van der Waals. Il semble donc clair que les composés de même
nature ont tendance à former des interactions plus facilement, c'est la règle du "qui se
ressemble s'assemble et se dissout"[38].
La mesure de la solubilité permet d'établir le diagramme de phases du composé dans un
solvant donné. La compréhension de ce diagramme est facilitée par l'utilisation de certaines
relations détaillées ci dessous.
Dans le cas d'une évolution de la solubilité avec la température et en supposant de travailler à
pression constante, avec des solutions ayant un comportement idéal (Cs/as =1, où Cs est la
concentration de la solution et as l'activité de celle-ci) et sans qu'il n'y ait de transitions de
phase lors de la dissolution. L'équation (II.5) devient alors :

"#$
%
(II.6)
En considérant l'enthalpie molaire partielle fonction de la température, Grant [31] propose la

relation qui suit :
"#$ & (II.7)
L'équation (II.6) devient alors :
' % (
&

(II.8)
Ce qui donne après intégration :
' ( )

&

(II.9)
En considérant l'enthalpie molaire partielle comme constante et indépendante de la

température, van't Hoff [39] propose une régression linéaire permettant d'obtenir des
grandeurs thermodynamiques. Son hypothèse de départ suppose que dans l'équation (II.9), le
terme b devient négligeable, l'équation peut alors s'écrire :
/ (II.10)
En exprimant la solubilité en fraction molaire et la température en Kelvin, le facteur "a"
correspond à l'enthalpie de dissolution (∆Hd.) et le terme "c" à l'entropie de dissolution (∆Sd.)
divisée par la constante des gaz parfait.
21
II.1.2. Sousaturation et sursaturation :

La force motrice de la cristallisation est définie comme la différence des potentiels chimiques
qu’ont les molécules dans la solution mère µ et dans la solution saturée µ S à l’équilibre [40,
41,42].
On écrit :
∆μ , - ./ 0 (II.11)
Avec :
k : constante de Boltzman
Si on veut exprimer cette différence pour une mole de substance qui précipite, on remplace
simplement k par R, la constante des gaz parfaits.
En appelant C la concentration de la solution et CS la concentration d’équilibre, on définit :

∆1 1 12 : différence de concentration correspondant à une sursaturation donnée.
3 141 : degré de sursaturation.
2
5 31
778
78
: sursaturation relative.
Si β > 1, les cristaux vont croître car la solution est sursaturée,

Si β < 1, les cristaux vont se dissoudre car la solution est sousaturée,
Si β = 1, les cristaux sont à l’équilibre avec la solution.
II.2. Dissolution de principe actif en solution :
Avant d’aborder la dissolution nous présenterons un rappel sur la notion de cristallisation
ainsi que le mécanisme de croissance car plusieurs travaux de dissolution ont été étudiés en
utilisant ces théories.
II.2.1. Notion de cristallisation : La cristallisation est un changement d’état qui conduit, à
partir d’une phase gazeuse ou liquide (solution ou bain fondu), à un solide appelé cristal, de
structure régulière et organisée.
La cristallisation ne se fera pas systématiquement de manière spontanée. Ceci fait apparaitre
le caractère cinétique de cristallisation. En effet, la cristallisation n’est pas seulement un
phénomène thermodynamique mais cinétique. Le diagramme de phase présente donc une
zone métastable dans laquelle il n’y a pas de cristallisation spontanée.
Dans le cas d’une évolution de la solubilité avec la température, il est possible de la
représenter sur le diagramme de phase par une courbe de la concentration en soluté en
22
fonction de la température. Ainsi comme le montre la figure II.1, plusieurs zones peuvent être
délimitées :
• Zone sousaturée : pour des concentrations inférieures à la concentration d’équilibre,

le solide va se dissoudre jusqu’à atteindre l’équilibre.
• Zone saturée métastable : la solution a une concentration supérieure à la
concentration d’équilibre mais la sursaturation n’est pas suffisante pour qu’il y ait
nucléation spontanée, en revanche l’ensemencement d’un cristal dans cette zone le fait
croitre.
• Zone sursaturée labile : dans cette zone, la solution génère des cristaux de manière
spontanée.
Figure II.1 : Diagramme des phases d’un soluté montrant les différents domaines de la
cristallisation, pour un système dont la concentration évolue en fonction de la température.
II.2.2. Mécanisme de cristallisation :

La cristallisation est un processus en deux étapes, la nucléation qui permet l'apparition des
cristaux par la formation des germes et la croissance qui est le passage des molécules de
soluté de la solution vers le cristal.
II.2.2.1.Nucléation :
Plusieurs types de nucléation sont possibles en solution; elles sont séparées en deux grands
groupes.
23
La nucléation primaire, pour laquelle les germes sont formés au sein d'une solution qui en
est dépourvue au départ, et la nucléation secondaire où les germes proviennent de cristaux
déjà présents dans la solution.
La cristallisation est représentée du point de vue de la thermodynamique classique, par une

chute du potentiel chimique du soluté. La variation de l'énergie libre (∆G) qui en découle se
traduit par un gain énergétique correspondant à la condensation et caractérisé par la formation
d'un volume et par la création d'une surface.
∆9 ∆9:;. ∆9<=>? (II.12)
La formation du volume entraîne un gain énergétique mais nécessite de former la surface du

germe pour fournir de l'énergie.
∆9 /∆μ ∑ AB CB D ∆9 / , - ./ 0 ∑ AB CB (II.13)
Dans laquelle EF correspond à l'énergie interfaciale de chaque face du germe (J/m²), Si est la
surface qui lui est associée. Dans le cas des nucléations primaires homogène et hétérogène, le
germe est supposé isotrope et l’équation (II.13) devient :
∆9 / , - ./ 0 A C (II.14)
Le caractère antagoniste du terme de volume et du terme de surface implique que le germe,

qu'il soit bidimensionnel ou tridimensionnel, doit pour continuer d'exister dépasser une taille
critique au delà de laquelle le germe devient stable et peut croître, et en dessous de laquelle il
va se dissoudre.
Figure II.2 : Enthalpie libre d’activation de nucléation homogène en fonction du rayon du

germe.
24
Le germe a donc une taille critique (figure II.2) obtenue lorsque la variation d'énergie libre est
nulle :
>H
D >H
G∆9 %IA
G> , - 0
(II.15)
A chaque type de nucléation, est associée une énergie libre d'activation de germination, alors
que le rayon du germe critique reste le même.
∆9HJ;K L ∆9HJéN (II.16)
La fréquence de nucléation J qui correspond au nombre de nuclei formés par unité de temps et
de volume, s'exprime par une relation de type d'Arrhenius représentée par l’équation (II.17).
O P QRS ' , - (
∆9H
(II.17)
a)La nucléation primaire homogène

Dans le cas de la nucléation primaire homogène, les nucléis se forment au sein du volume
sans contact avec une surface. Les théories classiques de la nucléation considèrent donc le
germe comme une sphère totalement isotrope
∆9H W , - 0%
TUV I% AW
(II.18)
D’où:
O P QRS ' W , -% W 0(

TUV I% AW
(II.19)
b) La nucléation primaire hétérogène

Dans le cas de la nucléation primaire hétérogène le germe est toujours considéré comme une
sphère de rayon identique mais la nucléation prend naissance sur une surface présente dans le
milieu de cristallisation. Le germe est donc une sphère tronquée, caractérisée par l'angle de
mouillage qu'elle forme avec la surface sur laquelle elle va nucléer.
L'énergie libre associée est exprimée par la modification de l'équation (II.16), en introduisant
le facteur d'efficacité de mouillage ƒ'
∆9HJéN ∆9HJ;K ?X (II.20)
La relation d’Young [43] permet alors d'écrire l'équation (II.21) reliant l'énergie libre critique
de la nucléation primaire homogène à celle de la nucléation primaire hétérogène en fonction
de l'angle de mouillage.
∆9HJéN ∆9HJ;K Y% Z [;< \ Z [;<W \]

T W T
(II.21)
Cependant cet angle n'est valable que lorsque la surface servant de support est parfaitement
identifiée, d'autant que cet angle change suivant que la surface soit plane ou sphérique comme
le montre le shéma sur la figure II.3.
25
Figure II.3 : Schéma montrant la nucléation d'un soluté sur un substrat

a) avec un rayon de courbure Rs
b) avec une surface plane Rs→∞[44].
Pour ce mécanisme de nucléation, le rayon du germe critique est le même que pour la
nucléation primaire homogène mais le nombre de molécules nécessaires ainsi que la surface
créée pour le germe sont inférieurs. L'énergie nécessaire à la nucléation hétérogène est
d'autant plus faible que l'angle de mouillage est faible (c'est-à-dire que l'affinité du soluté pour
le substrat est plus élevée).
La nucléation secondaire vraie
La nucléation secondaire est une nucléation provoquée par l'introduction (ensemencement) ou
la présence de cristaux déjà formés dans la solution sursaturée. Ce mécanisme de nucléation
se rapproche de la nucléation primaire hétérogène, la différence étant que pour la nucléation
secondaire, la surface induisant la nucléation correspond à la même phase qui cristallise. Les
théories qui lui sont associées reprennent celles utilisées pour la nucléation primaire
hétérogène.
Fréquences de nucléation
Les fréquences de nucléation évoluent en fonction de la sursaturation. Il y a donc un domaine
de sursaturation pour lequel le régime de nucléation primaire homogène est majoritaire et un
domaine pour lequel c'est la nucléation primaire hétérogène. La courbe des fréquences de
nucléation en fonction de la sursaturation pour les deux régimes de nucléation primaire
(figure II.4) fait apparaître à forte sursaturation, la nucléation primaire homogène comme le
principal mécanisme de formation des nucléi.
26
Figure II.4 : Evolution des fréquences de nucléation en fonction du régime de nucléation

[44].
Il apparaît donc une sursaturation de transition pour laquelle les courbes des deux régimes
vont se croiser.
II.2.2.2. Croissance cristalline
Une fois l’étape de nucléation franchie (r > r *), le germe va croître tant que le milieu restera
sursaturé. La nucléation et la croissance cristalline vont entrer en compétition par rapport au
solvant en fonction de leur dépendance par rapport à la sursaturation. Les vitesses relatives
détermineront la distribution des tailles des cristaux.
II.2.3. Dissolution en solution :

Dans cette partie nous allons présenter les études de dissolution en utilisant le modèle de
croissance ainsi que l’approche phénoménologique de la dissolution et les paramètres qui
influencent sur la dissolution.
27
II.2.3.1. Approche phénoménologique de la dissolution :

a) représentation des différentes étapes de la dissolution d’un solide en solution :
On peut décrire la dissolution d’un solide dans un liquide come la résultante de quatre étapes
successives comme le montre la figure II.5 :
1. Libération au niveau de la surface.

2. Désorption du soluté.
3. Transport du soluté vers l’interface solide-solution.
4. Transport du soluté hors de l’interface.
Les étapes 1 et 3 sont regroupées sous le nom de réactions de surface, l’étape 4 est appelée
diffusion volumique (transfert de matière).
Figure II.5 : Présentation des différentes étapes intervenant lors de la dissolution.
La vitesse de réaction globale de dissolution est contrôlée par le processus le plus lent ; si les
phénomènes de surface sont rapides, la vitesse de dissolution globale sera égale à la vitesse de
transfert du soluté hors de l’interface (étape quatre), on parle de réaction contrôlée par la
diffusion volumique. Inversement, quand les phénomènes de surface sont les plus lents que le
transfert des espèces hors de la surface, on parle d’une dissolution contrôlée par la réaction de
surface. Dans ce cas, les étapes 1 à 3 sont généralement considérées comme les plus lentes et
limitant le processus globale de dissolution.
b) Modèle du film :
Le modèle cinétique utilisé dans cette étude repose sur une description phénoménologique du
système, il s’agit du modèle du film, très utilisé pour décrire le transfert de matière entre
phases. Ce modèle suppose que le phénomène de dissolution se décompose en deux étapes :
désintégration des unités de croissance au réseau cristallin et transfert de celles-ci vers
l’interface. Le transfert de matière est réglé par la résistance dans un film liquide au tour du
28
cristal. Le principe du modèle est décrit sur la figure II.6. Au sein de la solution, la
concentration en unité de croissance est C. Dans le film d’épaisseur ^ existe un gradient de
concentration, la concentration à l’interface cristal/solution étant notée 1F 1F _ 1 , et la
concentration à l’équilibre 1 H .
Figure II.6 : Modèle du film en dissolution.
Flux de matière :
Le transfert de matière est un processus purement physique. La densité de flux de transfert de
matière, notée à (mol.m-2.s-1) s’écrit :
`N ,b cB/N c (II.22)
Ou de est le coefficient de transfert de matière (m.s ), globalisant le transfert par convection
-1
et le transfert par diffusion volumique.

Le flux de désintégration des unités de croissance au réseau cristallin est fonction de la force
motrice de dissolution 1 H 1Ffa à l’interface cristal/solution.
La densité de flux de désintégration (mol.m-2s-1) s’écrit :
`B ,B 1 H cB/N g (II.23)
Où :
,B : est un paramètre cinétique dépendant de la température.
J : l’ordre de la cinétique compris entre 1 et 2.
En régime permanent, il n’ya pas d’accumulation d’unité de croissance au niveau de

l’interface, ce qui se traduit par l’égalité :
`N `B ` (II.24)
29
Vitesse de dissolution :
Nous définissons une vitesse de dissolution globale G (m/s) qui mesure l’évolution de la taille
caractéristique du cristal en fonction du temps :
9
bh
bN
(II.25)
L’évolution du volume de la particule est alors :
`: hW W`: h% D W`: h% 9

bIi b bh bIi
bN bN bN bN
(II.26)
Le flux de désintégration `B de matière au cristal par dissolution est :
j< bIi
H
`B D `B 9 l K% < m
k< bN Wj< `: K;.
`< h% k< ` <
(II.27)
Avec :
no : masse volumique du crital (kg/m3)

po : masse molaire du cristal (kg/mol)
`q : facteur de forme volumique.
ò : facteur de forme surfacique
D’après l’équation (II.23) et l’équation (II.26), on obtient l’expression de la vitesse linéaire de
dissolution globale dans le cas d’une limitation volumique :
9 ,b cH c l m
` < k< K
W`: j< <
(II.28)
c) Comparaison entre dissolution et croissance :

Plusieurs travaux ont montré que les vitesses de dissolution sont plus importante que les
vitesses de croissance [45, 46] et que ces différence sont attribuées au fait que la diffusion
volumique contrôle la dissolution lorsque les phénomènes de surface contrôlent la croissance
dans le même domaine de sousaturation.
Dans tout les cas présentés les vitesses de dissolution sont issues de concentration dans le
volume de la solution et ce sont des vitesses de dissolution globale.
30
II.2.4. Facteur influençant la dissolution d’un principe actif :

Nous avons répertorié dans la littérature plusieurs travaux qui ont étudié les facteurs liées à
l’environnement du milieu de dissolution et ceux liées aux propriétés physicochimiques du
principe actif, nous les avons regroupés dans le tableau II.1 :
Tableau II.1 : Influence des paramètres sur la dissolution.
Facteur étudié Références
Vitesse d’agitation M.D.Veiga [47] avait montré que la vitesse de
dissolution augmente avec l’augmentation de vitesse de
Facteurs liés à l’environnement
dissolution.
Concentration E.Garcia [48] a montré que les cinétiques de l’irbesartan

sont autant plus rapides que les masses mises en solution
sont élevées
Composition du milieu G Chawla [49] avait étudie l’influence du milieu et elle
avait montré que la vitesse de dissolution de l’irbesartan
augmente quand le milieu devient plus acide
Température Newton J. M [50] avait étudie l’influence de la
température sur la dissolution des principes actif
Polymorphisme Takako Ishiguro [51] avait montré que l’étude de
Facteurs liés aux propriétés physicochimiques du principe
(cristalline ou amorphe) dissolution de chlorpropamide sous sa forme amorphe

est d’autant plus importante que ses formes polymorphes
(cristallines)
Additive Transporteur A. Nokhodchi [20] avait étudié l’influence du PEG sur la
dissolution de la carbamazépine et il avait montré que le
PEG a permis d’améliorer la dissolution de la
actif
carbamazépine.
tensioactifs Pascal Taulelle [44] avait montré que les tensioactifs ont
permis d’améliorer la dissolution de l’irbesartan
Taylor made Pascal Taulelle [44] avait montré que les additifs types
Taylor made ont permis d’améliorer la dissolution de
l’irbesartan
Taille des particules Newton J. M [50] avait montré une amélioration de la
dissolution de principe actif quand il est micronisé.
31
Conclusion :
Dans ce chapitre, nous avons abordé la dissolution ainsi que la croissance de cristaux de
principes actifs purs présents sous forme de poudre. Ensuite, nous avons entamé l’approche
phénoménologique de la dissolution de principe actif ainsi que le modèle de film et les
paramètres (température, vitesse d’agitation, tensioactifs……..) qui influencent sur la
dissolution afin d’améliorer la cinétique de dissolution.
32
CHAPITRE III :
MATÉRIELS ET MÉTHODES
Chapitre III Matériels et méthodes
Introduction :
Les médicaments sont composés d’une ou plusieurs substances actives et des excipients
(liants, lubrifiants, désintégrant, solubilisant….) qui sont des substances auxiliaires, inertes et
servant à la formulation de la forme galénique.
Malheureusement, la majorité des PA pharmaceutiques sont présentés sous forme de poudre
cristalline présentant un phénomène de polymorphisme qui est défini comme étant la
possibilité qu’ont certaines molécules d’exister sous au moins deux structures cristallines
distinctes.
Afin de pallier à ce problème, on trouve les tensioactifs qui permettent non seulement
d’améliorer la dissolution de principe actif mais aussi d’inhiber ou retarder l’évolution d’un
polymorphe actif vers une autre forme inactive de point de vue thérapeutique.
Pour cela, nous avons préparé dans une première partie de notre travail expérimental les
différentes formes polymorphes de PA étudié ainsi que les mélanges binaires
(PA/tensioactif). Ensuite nous les avons caractérisé par infra rouge à transformée de Fourrier,
analyse calorimétrique différentielle, diffraction des rayons X et par la microscopie
électronique à balayage pour mieux comprendre les phénomènes mis en jeu au cours de la
dissolution;
Dans une seconde étape, nous avons déterminé leurs cinétiques de dissolution dans trois
milieux différents (eau purifiée (pH= 6.8), milieu gastro-intestinal (pH=3.6) et le milieu
gastrique (pH=1.2)) afin de dégager le mélange optimal qui répond à nos objectifs.
Dans ce chapitre, nous présenterons le matériel que nous avons utilisé, ainsi que la
méthodologie expérimentale que nous avons suivi.
33
III.1. Présentation de la molécule étudiée :

Le principe actif étudié est un antagoniste très sélectif des récepteur angiotenseurs AT1 qui a
montré des effets chimiques bénéfiques dans le traitement de l’hypertension. Il possède la
biodisponibilité par voie orale la plus importante parmi les sartans et est totalement absorbé
par le tractus gastro-intestinal [52].
Ce principe actif est présenté dans le tableau III.1 :
Tableau III.1 : Quelques caractéristiques physico-chimiques de la molécule étudiée [53].
La molécule de principe actif est une molécule

organique avec un cycle insaturé d’azote (un cycle
tétrazole).
Figure III.1 : Structure chimique

du groupent tétrazole.
Poids moléculaire 428,54 g/mol

Formule brute C25H28N6O
Aspect poudre cristalline blanche ou
sensiblement blanche.
Cette molécule est soluble dans les alcools et le chlorure de méthylène, pratiquement
insoluble dans l'eau [53].
Le produit cristallise sous deux formes solides distinctes. Nous sommes alors en présence de
deux formes pseudo-polymorphiques. Le terme pseudo polymorphe est utilisé car les deux
formes sont issues de la cristallisation d’une molécule ayant la même formule brute mais de
deux formes tautomères différentes. Le tétrazole monosubstitué de la molécule étudiée existe
sous deux formes tautomérique présentées sur la figure III.2. L’atome d’hydrogène pourra se
trouver sur l'azote en position 1 ou sur celui de la position 2 ce qui conduit en solution à un
équilibre des deux tautomères dont le chemin réactionnel peut être représenté sur la
figure III.2. Nous sommes donc en présence d’un phénomène rare appelé « desmotropie ».
34
Forme « A » Forme « B »
Figure III.2 : Représentation des tétrazoles des deux formes de la molécule étudiée [44].
III.2. Présentation des tensioactifs utilisés :
Afin de rendre notre étude la plus complète possible, trois types de tensioactifs ont été
utilisés:
1. Tensioactifs anioniques.
2. Tensioactifs non ioniques.
3. Tensioactifs cationiques.
III.2.1. Tensioactifs anioniques :
Le Lauryl Sulfate de Sodium (SLS) est un tensio-actif anionique employé dans une large
gamme de formulations pharmaceutiques non parentéral et les cosmétiques à une
concentration massique qui varie entre 1,0 % et 2,0 % selon Rowe [54].
Les caractéristiques de ce tensioactif sont présentées dans le tableau III.2 :
Tableau III.2 : Quelques caractéristiques physico-chimiques du SLS [54, 55].
Figure III.3 : Structure du

SLS.
Désignation chimique Dodecyl sulfate de sodium

Poids moléculaire 288.38 g/mol
Formule brute C12H25NaO4S
Aspect Poudre cristalline (paillettes) blanche ou crème à jaune
pâle, lisse au toucher, savonneuse, ayant un goût amer et
une odeur faible de matières grasses.
Tension superficielle 11.8 mN/m (11.8 dynes/cm pour une solution à 0.05% g/l à
30 °C dans liquide non aqueux).
Concentration micellaire 8.2 mmol/L (2.365 g/L) à 20 °C
critique
HLB 40
35
Le SLS est facilement soluble dans l'eau, et donne une solution opalescente;
pratiquement insoluble dans le chloroforme et l'éther.
III.2.2. Tensioactifs non ioniques :
a) Poloxamere 188 :
Le Poloxamère 188 est un tensioactif non ionique. C’est un copolymère de polyoxyéthylène-
polyoxypropylène utilisé essentiellement dans des formulations pharmaceutiques en tant que
émulsifiants ou solubilisants à une concentration massique qui varie entre 1 % et 5 % selon
Rowe [54].
Les caractéristiques de ce tensioactif sont présentées dans le tableau III.3 :
Tableau III.3 : Quelques caractéristiques physico-chimiques du Poloxamere 188 [54, 55].

Poloxamere 188.
Avec : a= 80 et b = 27
Désignation chimique a-Hydro-o

hydroxypoly(oxyethylene)poly(oxypropylene)
poly(oxyethylene) block copolymer
Poids moléculaire 7 680–9 510 g/mol
Formule brute HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
Aspect Granulé blanc, s'écoulant librement, sans odeur et
sans saveur.
Tension superficielle 19.8 mN/m (19.8 dynes/cm) pour une solution aqueuse
à 0.1 % w/v solution at 25 °C;
Concentration micellaire critique 19.8 mN/m (19.8 dynes/cm) pour une solution aqueuse
à 0.1 % à 25 °C
HLB 29
Le Poloxamere 188 est facilement soluble dans l'eau et l’éthanol (95%).
36
b) Polysorbates : Tween 20, Tween 80

Les polysorbates sont des tensioactifs non ioniques qui sont largement utilisés comme des
agents émulsifiants pour les émulsions pharmaceutiques. Ils sont largement utilisés comme
des agents solubilisants pour une variété des substances notamment les huiles essentielles et
les vitamines liposolubles et comme des agents de mouillage dans la formulation des
suspensions orale et parentérale. Ils sont jugés utiles dans l’amélioration de la biodisponibilité
des principes actifs à une concentration massique qui varie entre 1 et 10 % selon Rowe [54].
Les caractéristiques de Ces tensioactifs sont présentées dans le tableau III.4 :
Tableau III.4 : Quelques caractéristiques physico-chimiques du Tween20 et Tween 80 [54,
55].

Polysorbate (TWEEN).
Avec :
w + x + y + z = 20
(Polysorbates 20, 80)
Désignation chimique Polyoxyethylene 20 sorbitan monolaurate pour Tween 20
Polyoxyethylene 20 sorbitan monooleate pour Tween 80
Poids moléculaire 1128 g/mol (Tween 20) et 1310 g/mol (Tween 80)
Formule brute C58H114O26 (Tween 20) et C64H124O26 (Tween 80)
Aspect Polysorbates sont des liquides de couleur jaunes et ils ont
une odeur caractéristique et un
goût un peu amer.
Tension de superficielle 42.5 mN/m pour le tween 80 à une concentration 0.1%
w/v
HLB 16.7 pour Tween 20 et 15 pour le Tween 80
Le Tween 20 et Tween 80 sont solubles dans l’eau et dans l’éthanol et insolubles dans les
huiles minérales et végétales.
III.2.3. Tensioactifs cationiques :
37
Les Cétrimides sont des composés d'ammonium quaternaire qui sont utilisés dans les
formulations cosmétiques et pharmaceutiques à une concentration massique de 50 % selon
Rowe [54].
Ce tensioactif est présenté dans le tableau III.5 :
Tableau III.5 : Quelques caractéristiques physico-chimiques des Cétrimides [54, 55, 56].

Cétrimide
Désignation chimique tetradecyltrimethylammonium bromide pour n = 13

hexadecyltrimethylammonium bromide pour n =15
Poids moléculaire 336.40 g/mol (n = 13) et 364.4 g/mol (n = 15)
Formule brute C17H38BrN (n = 13) et C19H42BrN (n =15)
Aspect poudre blanche à blanc crème, à écoulement libre,
avec une odeur faible mais caractéristique et un goût
amer savonneuse
Tension superficielle 35 mN/m à une concentration de 0.3 µg/ml à 25 °C
Concentration micellaire critique 3 m mole/l dans de l’eau pour TTMABr à 20 °C
Les Cétrimides sont facilement soluble dans le chloroforme, l'éthanol (95%), et

l'eau, pratiquement insoluble dans l'éther.
III.3. Préparation des différentes formes cristallines et la forme amorphe :
Nous présenterons dans ce qui suit les différents procédés mis en œuvre afin de préparer les
différentes formes de la molécule étudiée.
a) Forme A :
A 25ml d’éthanol (95%) de PA a été ajouté jusqu’à obtention d’une solution saturé, la
solution obtenue a été ensuite exposée à température ambiante jusqu’à évaporation du solvant.
La même opération a été répétée avec le méthanol et l’isopropanol.
b) Forme B :
A 3 g de la Forme A, on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse à pH 1.17, acidifiée par l'acide
chlorhydrique, puis on agite pendant 36 heures à température ambiante (25°C). On filtre les
cristaux sur un filtre de nylon à 0,45 µm et on les sèche. On obtient ainsi la forme B [57].
38
c) Forme amorphe :
3 g de PA ont été fusionné dans un bécher en inox à une température de 200 °C ensuite
refroidit immédiatement dans un congélateur à une température de -18°C pendant 60 min
jusqu’à obtention de cristaux solides. Le produit obtenu a été pulvérisé ensuite tamisé à
travers un tamis d’ouverture de maille de 250 µm [58].
III.4. Préparation des mélanges physiques :

Des mélanges physiques de composition exprimée en pourcentage massique des deux
constituants sont préparés par trituration au mortier des poudres.
La masse totale d’un mélange physique est de 1 g.
Les différents mélanges préparés avec du SLS sont présentés dans le tableau III.6 suivant:
Tableau III.6 : Préparation des mélanges physiques avec du SLS.

% PA % SLS
99 1
98 2
Les différents mélanges préparés avec du Poloxamere 188 sont présentés dans le tableau III.7
suivant:
Tableau III.7 : Préparation des mélanges physiques avec du Poloxamer188.

% PA % Poloxamere 188
99 1
98 2
97 3
96 4
95 5
39
Les différents mélanges binaire préparés avec du Tween 20 sont représentés dans le tableau
III.8 suivant:
Tableau III.8 : Préparation des mélanges physiques avec du Tween 20.

% PA % Tween 20
98 2
96 4
94 6
92 8
90 10
Les différents mélanges préparés avec du Tween 80 sont présentés dans le tableau III.9
suivant:
Tableau III.9 : Préparation des mélanges physiques avec du Tween 80.
% PA % Tween 80
98 2
96 4
94 6
92 8
90 10
Les différents mélanges préparés avec les Cétrimides sont présentés dans le tableau III.10
suivant:
Tableau III.10 : Préparation des mélanges physiques avec les cétrimide.
% PA % Cétrimide Type de Cétrimide
50 50 tetradecyltrimethylammonium
bromide(TTMA-Br)
50 50 hexadecyltrimethylammonium
bromide(HTMA-Br)
40
III.5. Caractérisation des matières premières et des différentes préparations :
III.5.1. Analyse par infrarouge à transformée de fourrier :
Le spectrophotomètre utilisé est un spectrophotomètre à transformé de Fourier comme le

montre la figure III.7 avec une résolution de 2 cm-1.
Figure III.7 : Spectrophotomètre infra rouge à transformé de Fourier (FTIR).
Préparation de l’échantillon :
a) Solide :
Une prise d’essai environ 1 mg d’échantillon est ajoutée à une quantité de KBr (30 mg)
préalablement broyé finement, le mélange est comprimé avec pastilleuse sous une pression de
15 000 Psi (figure III.8) pour former une pastille transparente.
Figure III.8 : Pastilleuse pour préparer les échantillons solide.
41
b) Liquide :
L’échantillon liquide a été examiné sous forme d’une pellicule maintenue entre deux plaques
(fenêtres) transparentes aux rayons infrarouge [59] comme le montre la figure III.9.
Figure III.9 : Vue éclatée d’une cellule infrarouge

démontable pour les échantillons liquides [60].
III.5.2. Analyse calorimétrique différentielle :

La mesure des températures et des chaleurs de transition a été accomplie par analyse
calorimétrique différentielle. Nous avons utilisé un calorimètre différentiel à flux de chaleur
couplé à une station de pilotage et de calcul (figure III.10).
Figure III.10: Equipement d’analyse calorimétrique différentiel.
La vitesse de balayage thermique est fixée à 10 °C/ min pour augmenter la sensibilité et
mieux cerner certains phénomènes de transition solide – solide. L’indium pur a été utilisé
comme étalon de référence pour la mesure de la température et de la chaleur de fusion
(figure III.11).
42
Figure III.11 : Schéma de principe de la mesure DSC.
III.5.3. Analyse radiocristallographique : diffraction de rayons X sur poudre :

La principale application de la diffraction des rayons X sur poudre dans notre étude est la
caractérisation des tensioactifs utilisés pour cette étude, des différentes variétés cristallines de
principe actif (forme A, forme B) et la forme amorphe du principe actif étudié et
l’identification dans les systèmes binaires des mélanges physiques.
Nous avons utilisé un diffractomètre disposant d’une anticathode en cuivre. Le rayonnement
monochromateur est la raie K , α = 1,5406 Å du cuivre (figure III.12).
α1 1
Figure III.12 : Appareil de diffraction au rayon X.
Un échantillon de poudre est étalé sur une lame de verre et irradié par un faisceau incident de
rayons X (radiation Cu Ka avec une tension de 40 KV, un courant de 40 mA, et à une vitesse
de balayage de 2θ égale à 5° /min). Un compteur se déplace autour de l’échantillon et capte
l’ensemble des rayons diffractés par la poudre microcristalline qui tourne d’un angle compris
43
entre 5 et 50°. La mesure consiste en l’enregistrement de l’intensité du faisceau diffracté en

fonction de l’angle θ (figure III.13).
Figure III.13 : Principe général de fonctionnement d’une DRX.
On dispose des angles expérimentaux θ correspondant aux raies de diffraction de l’échantillon.

L’intensité des raies est évaluée par rapport à la raie d’intensité la plus importante. Nous avons
utilisé les conventions suivantes : F= fort, m= moyen, f= faible pour exprimer l’intensité relative
de chaque raie.
III.5.4. Microscope électronique à balayage :

Nous avons caractérisé les différentes préparations par la technique de Microscopie
Electronique à Balayage (figure III.14).
Figure III.14 : Microscope électronique à balayage.
44
Eléments constitutifs du MEB :

Le MEB est constitué des éléments suivants :
o Un système optique électronique constitué : d’un canon à électron = source du
faisceau d’électrons, d’un système de lentilles pour former une sonde d’électrons fine,
d’un système de balayage qui commande le grandissement,
o Une platine porte échantillon,
o Un système de visualisation et d’enregistrement constitué : d’un détecteur qui détecte
le signal généré lors de l’interaction de la sonde électronique avec l’échantillon, qui
convertit le signal en un signal électronique et l’amplifie, d’un panneau de
visualisation et d’un panneau de commande,
o Un système de vide et de contrôle pour effectuer le pompage jusqu’au vide de travail.
La figure III.15 reproduit de manière schématique les différents éléments du microscope
électronique à balayage.
Figure III.15 : Schématisation du microscope électronique à balayage (MEB) [61].
Comme les échantillons obtenus ne sont pas conducteurs, nous avons déposé l’échantillon sur
une bande adhésive que nous avons fixé ensuite sur le porte échantillon (figure III.16). Cette
opération permet d’éviter les charges de surface, de réduire l’effet thermique dû au faisceau
électronique et d’améliorer le rendement d’électrons secondaires.
45
Figure III.16 : Bande adhésives pour les échantillons non conducteurs.
III.6. Dosage des différentes préparations par HPLC :

L’appareil d’HPLC que nous avons utilisé se compose d’une pompe, d’une vanne d’injection
à boucle de 20 µl, d’une colonne de silice greffée C18 de 4mm de diamètre, de 5 µm de
diamètre de particule et de 12,5 cm de longueur, d’un détecteur UV à longueur d’onde
variable et d’un calculateur enregistreur dont le principe est cité en annexe 1.
Mode opératoire :
1. Préparation de l’échantillon
Dissoudre environ une quantité qui correspond à 15 mg de principe actif dans 100 ml du
méthanol de qualité HPLC.
2. Conditions opératoires employées
Eluant [eau de qualité HPLC - acétonitrile 60/40 + 0,1% d’acide phosphorique (H3PO4 à
85%)], débit de 1 ml.mn-1, détecteur UV à 224 nm.
3. Injections
Injecter 3 fois 20 µl de chacune des solutions à analyser, ainsi que le standard qui a une pureté
de 99.3 %.
Le dosage avait été déterminé par la formule suivante :
é

.

% (IV.2)

é
, é : sont l’aire du pic du standard et de l’échantillon respectivement.

, é : Prise d’essai du standard et l’échantillon respectivement.
46
III.7. Etude de la cinétique de dissolution :

Afin d’élucider le comportement de la molécule étudiée, nous avons entrepris en premier lieu
un travail paramétrique consistant à étudier l’influence de la vitesse d’agitation de la
concentration et de la température sur la dissolution de principe actif dans différents milieux.
III.7.1. Etude de la cinétique de dissolution de principe actif :

III.7.1.1. Influence de la vitesse d’agitation :
800 ml de solution ont été introduits dans le récipient puis l’appareil (figure III.17) a été
assemblé. La solution est thermostatée à 37°C (± 0.5°C). Nous avons, par la suite placé une
unité de la préparation à examiner avec une teneur de (50 mg/ 800 ml) dans l’appareil; le
récipient a été couvert et l’appareil a été mis en marche à une vitesse d’agitation (agitateur
type palette) appropriée (50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400 trs/min). Les mesures sont
effectuées chaque 5 min pendant 400 min et le principe actif a été dosé à l’aide d’un
conductimètre (figure III.18).
Figure III.17 : Dissoluteur utilisé pour cette étude. Figure III.18 : Conductimètre.
III.7.1.2. Influence de la concentration :

Nous avons suivi la dissolution de principe actif avec des concentrations différentes (50, 75,
100, 150 mg/ 800 ml) et une vitesse d’agitation de 300 trs/min (± 1 trs/min) et une
température de 37 °C (± 0.5 °C) dans trois milieux différents (eau purifiée (pH=6.8), milieu
gastrique (pH=1.2) et gastro-intestinal (pH=3.6)).
Le dosage est effectué par spectrophotométrie UV-visible à 244 nm.
Les mesures se faisant toutes les 5 mn pendant 15 min, puis toutes les 15 mn pendant 400 mn
après avoir filtré la solution prélevée à l’aide d’un filtre seringue en nylon à 0.45 µm et la
diluée ensuite afin de se situer dans le domaine de mesure respectant la loi de Beer lambert.
Faisons remarquer qu’un travail préliminaire nous a permis de valider la méthode de dosage
(Annexe 2).
III.7.1.3. Influence de la température :
47
Nous avons suivi la dissolution de principe actif avec une teneur de (50 mg/ 800 ml) avec une
vitesse de 300 trs/min (± 1 trs/min) à 25, 37, et 40 °C dans trois milieux différents (eau
purifiée (pH=6.8), milieu gastrique (pH=1.2) et gastro-intestinal (pH=3.6)).
La même méthode de dosage par spectrophotomètre UV-Visible a été utilisée pour le suivi de
cette cinétique.
III.7.1.4. Influence des formes polymorphes et amorphe :

Nous avons suivi la dissolution des différentes formes polymorphes et amorphe préparées
avec une concentration équivalente à 50 mg / 800 ml du milieu en utilisant une vitesse
d’agitation de 300 trs/min (± 1 trs/min) et à une température de 37 °C (± 0.5 °C).
cette cinétique.
III.7.2. Etude de la dissolution des mélanges binaires :

La cinétique de dissolution des mélanges physiques avait été étudiée avec une teneur qui
correspond à 50 mg/ 800 ml en principe actif et une vitesse d’agitation de 300 1 rpm à une
température de 37 0.5 °C dans le milieu gastrique (pH= 1.2) et gastro-intestinal (pH=3.6).
cette cinétique.
III.8. Analyse granulométrique :

Afin de modéliser la cinétique de dissolution de principe actif et reproduire la distribution
granulométrique par le bilan de population, nous avons effectué des analyses
granulométriques au cours de la dissolution par un granulomètre à diffraction laser
(figure III.19).
Figure III.19 : Granulomètre laser

Principe :
48
La distribution granulométrique est déduite de l'interaction entre un ensemble de particules

et le faisceau laser incident par l’analyse de la tache de diffraction du faisceau (figure III.20).
Figure III.20 : Synoptique d’un granulomètre laser.

Un granulomètre laser est typiquement constitué de cinq sous-ensembles (figure III.21):
1. un système de dispersion de la poudre.
2. un système de mise en circulation de la poudre.
3. un ensemble électronique d’amplification des signaux de mesure.
4. un banc optique.
5. un micro-ordinateur.
Figure III.21 : les sous ensembles du granulomètre laser.
49
Mode opératoire :
La poudre à analyser est préalablement dispersée dans un milieu liquide (ultrasons), circule à
travers une cellule de verre à faces parallèles éclairée par un faisceau de lumière laser (633 et
466 nm) ; les rayons diffractés sont transmis sur des photodétecteurs qui les transforment en
signal numériques ; traité par un logiciel, la modélisation de la distribution granulométrique
log-normal, permet de déduire les diamètres moyens en surface, volume, ect….
50
Conclusion :
A travers ce chapitre, nous avons présenté le matériel que nous avons utilisé et nous avons
développé de manière succinte la méthodologie expérimentale que nous avons adopté pour
caractériser le phénomène étudié.
A cet effet, nous avons utilisé quatre techniques d’analyses : la spectrophotométrie (FTIR),
l’analyse thermique (DSC), la diffraction aux rayons X (DRX) et la microscopie (MEB), afin
de caractériser les différentes formes polymorphe et les mélanges binaires.
Par ailleurs nous avons exploité la spectroscopie UV-visible ainsi que la conductimétrie afin
de mener une étude paramétrique sur l’influence des paramètres sur la cinétique de
dissolution.
En fin, nous avons effectué une analyse granulométrique aux rayons laser pour pouvoir
modéliser la cinétique de dissolution et simuler l’évolution de la population du soluté au cours
du temps.
51
CHAPITRE IV
RÉSULTATS ET DISCUSSIONS
CHAPITRE IV-1
CARACTÉRISATION DES
DIFFÉRENTES PRÉPARATIONS
CHAPITRE IV-1.1
ÉTUDE
SPECTROPHOTOMÉTRIQUE
Chapitre IV-1.1 Etude spectrophotométrique
Introduction :
Notons que l’objectif de ce travail, est l’étude de l’influence des tensioactifs sur le
polymorphisme de la molécule étudiée. Cette exploration nécessite le recours à des techniques
d’analyses de pointe, car seules capables de détecter des modifications à l’échelle
moléculaire.
Les changements de structures et l’absence de structure cristalline peuvent mener aux
changements des liaisons entre les groupements fonctionnels qui peuvent être détectés par
spectroscopie infrarouge. Comme tous les pics d’un spectre Infra Rouge ne sont pas sensibles
aux modifications cristallines, il est possible de différencier entre ceux qui sont sensibles aux
changements de cristallinité de ceux qui ne le sont pas.
Dans ce chapitre, nous allons comparer les spectres Infra rouges des différentes formes
cristallines préparées et des mélanges physiques.
52
IV.1.1. ETUDE SPECTROPHOTOMETRIQUE PAR INFRA ROUGE A

TRANSFORMEE DE FOURRIER
IV.1.1.1. Etude des formes polymorphe de la molécule étudiée :

a -Forme A :
Les spectres infra rouge de la forme commerciale et la forme A préparées sont représentés sur
la figure IV.1.1.1. Les principales bandes caractéristiques de la forme A y sont mentionnées.
Figure IV.1.1.1 : Spectre infrarouge de la forme A.
Les principales bandes caractéristique de la forme A sont regroupées dans le tableau IV.1.1.1.
53
Tableau IV.1.1.1 : Les principales bandes caractéristiques de la forme A.

Les bandes fréquence de PA forme Assignation
caractéristiques vibration (cm-1) commercialisée/
[53] recristallisée dans
les alcools
C-H 1400 1400.14 vibration de valence
C-N 1336 1337.53 vibration d’élongation
C=O 1720 1732.0 vibration d’élongation

N-H 1620 1617.43 vibration d’élongation
N=N 1444 1435.47 vibration d’élongation

C-H 759 758.96 liaison plan
C-H associé au 2869-3053 2872.25 - 3059.4 Vibration d’élongation
cycle aromatique
aromatique
b -Forme B :
Le spectre infra rouge de la forme B de principe actif recristallisée dans l’acide chlorhydrique
est représenté sur les figures IV.1.1.2.
Figure IV.1.1.2 : Spectre infra rouge de la forme B.
54
Les bandes d’absorption de la forme B sont significativement différentes des bandes

caractéristiques de la forme A comme indique le tableau IV.1.2. Nous remarquons aussi que
la fréquence 3370 cm-1 (bande caractéristique des liaisons N-H) a été déplacée vers une
longueur d’onde plus basse à 3447 cm-1 pour la forme A. Nous pouvons l’expliquer par le
déplacement de l’hydrogène dans le cycle tétrazole lequel par cette modification dans la
position entraine des changements dans les interactions des différents types de liaisons.
Le tableau IV.1.2 montre les différences des intensités des longueurs d’ondes entre la forme A
et la forme B.
Tableau IV.1.1.2 : Comparaison entre la forme A et B.
Fréquence de % de % de Observations
vibration (cm-1) transmittance transmittance
de la forme A de la forme B
[57] [57]
745 * 2.5 Présence d’une bande à 744 cm-1 dans
la forme B alors qu’elle est très faible
dans la forme A
758 3.7 * absence dans la forme B
1007 26.6 6.6 moins intense dans la forme B
1177 * 7.2 1175,22 formes B
1179 23.5 * 1178,9 : forme A
1200 * 18.0 1228 : forme B
1238 26.1 * 1238 : forme A

1383 20.9 * 1384 : forme A
1537 * 14.1 1533 : forme B
* absence de bande.
c- forme amorphe :
Le spectre infra rouge de la forme amorphe de la molécule étudiée est représenté sur la
figure IV.1.3. Le spectre infra rouge de la forme amorphe présente quelques modifications par
rapport à la forme commerciale (forme A).
55
Figure IV.1.1.3 : Spectre infra rouge de la molécule étudiée sous sa forme amorphe.
Nous remarquons des déplacements significatifs des bandes suivantes : à 1623 cm-1 pour la
forme amorphe au lieu à 1616 cm-1 pour la forme A (caractéristique de la vibration
d’élongation N-H) ; ceci est indicateur d’une modification de l’environnement des liaisons; la
bande caractéristique à 781 cm-1 est moins intense dans la forme amorphe.
IV.1.1.2. Etude des tensioactifs et des mélanges binaires :
IV.1.1.2.1. Etude du SLS :
Le spectre infra rouge du SLS est représenté sur la figure IV.1.1.4. Le SLS a montré deux pics
importants de SO2 à 1220 cm-1 (asymétrique) et 1084 cm-1 (symétrique) [62] et une élongation
symétrique de CH2 à 2853 cm-1 et asymétrique de CH3 et une déformation de CH3 symétrique
à 1384.37 cm-1 et antisymétrique à 1468.48 cm-1.
Figure IV.1.1.4 : Spectre infra rouge du SLS.
56
IV.1.1.2.2. Etude des mélanges physique PA/SLS :

La figure IV.1.1.5 représente les spectres infra rouges des mélanges physiques (PA/SLS).
Figure IV.1.1.5 : Spectres infra rouge des mélanges physiques (PA/SLS).
Après comparaison des différentes bandes caractéristiques, nous pouvons dire que les bandes
d’absorption des mélanges physiques PA/SLS se confondent avec celle de la forme A.
Aucune modification significative, ni déplacement de bande supplémentaire n’a été identifiée
dépit du changement de la concentration du SLS.
IV.1.1.2.3. Etude du Poloxamer 188 :

Le spectre infra rouge du Poloxamer 188 est représenté sur la figure IV.1.1.6 :
Le poloxamer a montré des pics caractéristiques aux alentours de 2887 cm-1 pour C-H et
1100 cm-1 correspondant à liaison C-O [63].
57
Figure IV.1.1.6 : Spectre infra rouge du poloxamer 188.

IV.1.1.2.4. Etude des mélanges (PA/Poloxamer 188) :
Sur la figure IV.1.1.7, nous avons représenté les spectres infra rouges des mélanges
(PA/Poloxamer 188), pour différentes concentration du Poloxamer 188.
Figure IV.1.1.7 : Spectre infra rouge des mélanges (PA/poloxamer 188).
58
Les spectres de PA et mélange physique sont superposables. Nous pouvons conclure

l’absence de toute interactionn entre les deux systèmes ; la diminution
nution de l’intensité des pics est
liée à la quantité disponible de PA dans le mélange.
IV.1.1.2.5. Etude des Tweens :
a) Tween 20 :
Le spectre infra rouge du Tween 20 est représenté sur la figure IV.1.1.8.
Figure IV
V.1.1.8 : Spectre infra rouge du Tween 20.
Le spectre infra rouge du Tween 20 a montré une élongation de la liaison O

O-H à
3448.06 cm-1et de la liaison C-O à 1100 cm-1 et une élongation de groupement CH2 à
2919.15 cm-1 ; une déformation du CH3 antisymétrique à 1460 cm-1
-
et symétrique à
1350 cm-1.
b) Tween 80 :
Le spectre infra rouge du Tween 80 est représenté sur la figure IV.1.1.9.
59
Figure IV.1.1.9 : Spectre infra rouge du Tween 80.

Le spectre infra rouge du Tween 80 a montré une élongation de la liaison O
O-H à
3448.06 cm-1et de la liaison C-O
C à 1100 cm-1 et une élongation de groupement CH2 à
2919.15 cm-1 ; une déformation du CH3 antisymétrique à 1460 cm-1
-
et symétrique à
1350 cm-1.
IV.1.1.2.6. Etude des mélanges (PA/Tween)
(PA :
a) Mélanges (PA/Tween
/Tween 20) :
Les spectress infra rouges des mélanges (PA/Tween
(PA 20),, pour différentes concentration du
Tween 20 sont représentés sur la figure IV.1.1.10.
Figure IV.1.1.10 : Spectre infra rouge des mélanges (PA/Tween

/Tween 20).
60
Les spectres infra rouge obtenues des mélanges (PA/ Tween20) ont montré qu’il n ya pas
d’interaction entre le PA et le Tween 20 et nous avons retrouvé les bandes caractéristique de
PA.
b) Mélanges (PA/Tween 80) :
Les spectres infra rouges des mélanges (PA/Tween 80), pour différentes concentration du
Tween 80 sont représentés sur la figure IV.1.1.11.
Figure IV.1.1.11 : Spectre infra rouge des mélanges (PA/Tween 80).
Les spectres infra rouge obtenus des mélanges (PA/ Tween 80) ont montré qu’il n ya pas
d’interaction entre le principe actif et le Tween 80 et nous avons retrouvé les bandes
caractéristique de PA.
IV.1.1.2.7. Etude des Cétrimides :

a) Tetradecyltrimethylammonium bromide (TMA-Br):
Sur la figure suivante IV.1.12 nous avons représenté le spectre infra rouge du
trimethyltetradecylammonium bromide :
61
Figure IV.1.1.12
12 : Spectre infra rouge du cétrimide (TTMA
TTMA-Br).
Le spectre infra rouge du TTMA-Br

TTMA montre une élongation asymétrique du CH3 à
2944.26 cm-1 et une déformation du CH3 antisymétrique à 1460 cm-1 ; nous avons observé un
balancement concentré d’au moins 4 groupements CH2 à 719.2 cm-1 et une élongation du CH2
à 2849.48 cm-1 ainsi qu’une C à 1384.4 cm-1.
une élongation de la liaison C-N
b) Hexadecyltrimethylammonium bromide (HTMA-Br):
Le spectre infra rouge de l’hexadecyltrimethylammonium
l’ bromide est représenté sur la
figure IV.1.1.13.
13 : Spectre infra rouge du cétrimide (HTMA--Br).

Figure V.1.1.13
62
Le spectre infra rouge du HTMA-Br montre une élongation asymétrique du CH3 à

2944.26 cm-1 et une déformation du CH3 antisymétrique à 1460 cm-1 ; nous avons observé un
balancement concentré d’au moins 4 groupements CH2 à 719.2 cm-1 ainsi qu’une élongation
du CH2 à 2849.48 cm-1 et une élongation de la liaison C-N à 1384.4 cm-1 [64].
IV.1.1.2.8. Etude des mélanges (PA/Cétrimide) :

a) Mélange (PA/ Trimethyltetradecylammonium bromide) :
Le spectre du mélange (PA/ Trimethyltetradecylammonium bromide) est représenté sur la
figure IV.1.1.14.
Figure IV.1.1.14 : Spectre infra rouge du mélange (PA/ Trimethyltetradecylammonium

bromide).
Les spectres infra rouge obtenues des mélanges (PA/ TTMA-Br) ont montré qu’il n ya pas
d’interaction entre le principe actif et le TTMA-Br et nous avons retrouvé les bandes
caractéristique de principe actif.
63
b) Mélange (PA/ Hexadecyltrimethylammonium bromide) :

Le spectre du mélange (PA/ Hexadecyltrimethylammonium bromide) est représenté sur la
figure IV.1.1.15.
Figure IV.1.1.15 : Spectre infra rouge du mélange (PA/ Hexadecyltrimethylammonium

bromide).
Les spectres infra rouge obtenues des mélanges (PA/ HTMA-Br) ont montré qu’il n ya pas
d’interaction entre le principe actif et le HTMA-Br et nous avons retrouvé les bandes
caractéristique de PA.
64
Conclusion :
Au vu des résultats des spectres infra rouge obtenus, nous remarquons qu’il ya des différences
significatives entre les différentes formes de principe actif (forme A, forme B et la forme
amorphe).
Par ailleurs, aucune modification significative n’a été remarquée en mélangeant le principe
actif à différents types de tensioactifs, qu’ils soient anioniques, non ioniques ou cationiques.
65
CHAPITRE IV-1.2
ÉTUDE DU COMPORTEMENT
THERMIQUE
Chapitre IV-1.2 Etude du comportement thermique
Introduction :
Les méthodes thermoanalytiques permettent de détecter les transitions de phases et de mettre

en évidence les phénomènes énergétiques qui se produisent au cours du chauffage (ou
refroidissement) d’une substance (ou mélange de substances) et d’en déterminer les variations
d’enthalpie, les changements de chaleur spécifique et la température à laquelle ils
apparaissent.
Dans ce chapitre, nous présenterons les résultats d’analyses calorimétriques différentielles des
matières premières et des mélanges binaires, à l’effet de déterminer les différentes transitions
de phases et les éventuelles interactions entre les composés.
66
IV.1.2. Etude du comportement thermique par analyse calorimétrique différentielle :

IV.1.2.1. Etude de la molécule étudiée :
La molécule étudiée se présente sous deux formes cristallines (forme A, forme B); nous avons
de ce fait jugé utile de réaliser une étude préliminaire sur la préparation et la caractérisation
thermique à l’effet d’identifier et de caractériser la forme cristalline du principe actif présente
dans les différents mélanges binaires que nous avons formulé, et de rechercher la forme
cristalline la plus soluble, présentant la meilleure cinétique de dissolution et par conséquent la
meilleure activité thérapeutique.
a) Forme A :
Nous avons analysé un échantillon de la forme commerciale ainsi que les échantillons obtenus
par recristallisation de la forme commerciale dans les alcools. Les résultats obtenus présentent
des thermogrammes quasi semblables, à la différence du pic endothermique à 170 °C, qui
présente un épaulement pour la forme commerciale, mais absent dans la forme recristallisée
dans les alcools.
La courbe d’analyse calorimétrique différentielle, Figure IV.1.2.1, montre pour une vitesse de
balayage thermique de 10 °C/min, un pic endothermique vers 183.21 °C qui correspond à la
fusion de la forme A et une enthalpie de fusion ∆H = - 99.65 J/g.
0,0
-0,5
Flux de chaleur (mW/mg)
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
-3,0
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Température (°C)
Figure IV.1.2.1 : Thermogramme de la forme commerciale de PA.
67
Sur le tableau IV.1.2.1, nous présentons une comparaison avec la littérature du point de fusion
et l’enthalpie de fusion de la forme A commerciale et recristallisée dans les alcools.
Tableau IV.1.2.1 : Comparaison de température de fusion et l’enthalpie de fusion à la

littérature (forme A).
PA (forme PA recristallisé dans PA recristallisé PA recristallisé PA (A)

commerciale) le méthanol dans l’éthanol dans l’isoprpanol réf [44]
T fusion (°C) 183.21 182.34 182.41 182.28 181
∆ (mJ/ mg) - 99.65 - 93.43 - 89.61 - 91.78 - 97.2
b) Forme B :
Le thermogramme de la forme B préparée par recristallisation dans un milieu acide (Figure

IV.1.2.2) ne montre comme prévu aucun pic de transition vers d’autres variétés. La présence
d’un seul pic de fusion à 186.2 °C avec une enthalpie associée à - 104.6 J/g indique la
présence d’une forme cristalline unique et qu’aucune impureté polymorphique ou
interconversion à une autre forme n’a lieu.
0,2
0,0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
-1,2
-1,4
-1,6
-1,8
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Temperature (°C)
Figure IV.1.2.2 : Thermogramme de la forme B.
68
Sur le tableau IV.1.2.2, nous présentons une comparaison avec d’autres travaux.
Tableau IV.1.2.2 : Comparaison de température de fusion et d’enthalpie de fusion de la

forme B de PA.
Forme B de PA préparée Forme B de PA réf [5]
T fusion (°C) 186.2 186
∆ (mJ/ mg) - 104.6 - 130
Remarque :
Aucune modification n’a été observée au cours du refroidissement des formes polymorphe de
PA (forme A, forme B) ; ceci est dûe à l’amorphisation de la molécule à 200 °C.
c) Forme amorphe :
Sur la figure IV.1.2.3, nous présentons le thermogramme de la forme amorphe de PA.
0,4
0,2
0,0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
-1,2
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Température (°C)
Figure IV.1.2.3 : Thermogramme de la forme amorphe de PA.
Le thermogramme de la forme amorphe de PA a montré une transition à une température de

Tt = 57.97 °C et un pic endothermique qui correspond à la fusion de PA.
69
IV.2.2. Etude des tensioactifs :

a) SLS :
La figure IV.1.2.4 représente le thermogramme du SLS et montre qu’avec une vitesse de
10 °C/min cinq pics endothermiques à 103.5 °C (perte en eau), 193.6 °C ( fusion du SLS),
215.2 °C, 233.4 °C, 278.3 °C.
Nous avons remarqué l’existence de 3 endotherme (215.2 °C, 233.4 °C, 278.3 °C) au delà de
la température de fusion (Tf = 193.6 °C).
La bibliographie est pauvre dans l’exploitation de ce phénomène atypique. Seul Satish

Balkrishna Bhise [62] a pu retrouver une similitude à nos résultats mais n’a fourni aucune
explication sur les mécanismes qui se sont produit au delà de Tf.
Dans l’état actuel des choses nous ne pouvons que supposer l’existence du polymorphisme du
SLS qui conduit à des structures différentes aux températures : 215.2 °C, 233.4 °C, 278.3 °C.
1 ,0
0 ,5
0 ,0
-0 ,5
-1 ,0
-1 ,5
-2 ,0
-2 ,5
0 50 100 150 200 250 300 350

T e m p é ra tu re (°C )
Figure IV.1.2.4 : Thermogramme du SLS après chauffage.
En refroidissant l’échantillon fondu un pic exothermique apparaît à 227.4 °C. (Figure

IV.1.2.5).
70
1ière zone
0,25
100
0,20
80
Integral/% (%)
0,15
Taux de conversion
60
2ième zone
0,10
40
0,05 3ième zone

20
0,00
-0,05
50 100 150 200 250 300 350 210 215 220 225 230 235 240
Température (°C) Température(°C)
Figure IV.1.2.5 : Thermogramme du SLS après Figure IV.1.2.6 : Cinétique de

un cycle de chauffage et refroidissement cristallisation du SLS.
Sur la figure IV.1.2.6, nous reproduisons la cinétique de cristallisation en fonction de la
température ; nous remarquons l’existence de trois zones. La première zone montre que
l’élévation de la température n’induit pas un changement de la structure, la seconde zone
montre que la cinétique est linéaire et elle correspond à la cristallisation de l’échantillon dont
l’intervalle de température est de 12 °C. Enfin, la troisième zone correspond à une autre
structure de la molécule.
b) Poloxamer 188 :
Sur la figure IV.1.2.7, nous représentons le thermogramme du poloxamer 188.

Le thermogramme du poloxamer 188 montre un pic endothermique qui correspond à la fusion
du poloxamer 188 à Tf = 53.94 °C et un pic exothermique qui résulte de la dégradation du
poloxamer.
Figure IV.1.2.7 : Thermogramme d u Poloxamer 188.
71
c) Les cétrimides :
Sur la figure IV.1.2.8, nous avons représenté le thermogramme du HTMA-Br.
Flux de chaleur (mW/mg) 0
-1
-2
-3
-4
-5
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Température (°C)
Figure IV.1.2.8: Thermogramme du HTMA-Br après chauffage.

Nous avons obtenu un thermogramme similaire à celui obtenu par Marek Majdan [65]. Trois
pics endothermiques dont deux correspondent à la perte en eau à T1= 76.2°C et T2 = 110.7°C,
et le troisième pic correspond à la fusion du HTMA-Br avec Tf = 270.5 °C et
∆H 463 J/g.
En refroidissant l’échantillon fondu un pic exothermique apparaît à 31.7 °C. (Figure IV.1.2.9).
0,6 1ière zone

100
0,4
Taux de conversion (%)
80
0,2
Integral/%
60
2ième zone
0,0 40
20 3ième zone
-0,2
0
-0,4
0 50 100 150 200 250 300 350 400 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Température(°C) Température(°C)
Figure IV.1.2.9 : Thermogramme du HTMA-Br Figure IV.1.2.10 : Cinétique de

après un cycle de chauffage et refroidissement cristallisation du HTMA-Br.
72

l’intervalle de température est de 4°C. Enfin, la troisième zone correspond à une autre
Le thermogramme du TTMA-Br est représenté sur la figure suivante.
0
Flux thermique (mW/mg)
-1
-2
-3
-4
0 50 10 0 15 0 20 0 25 0 300 350
T e m p é ra tu re (°C )
Figure IV.1.2.11 : Thermogramme du TTMA-Br après chauffage.
Le thermogramme dud TTMA-Br montre 3 pics endothermiques. A T1= 48.2 °C et

T2 =105.2 °C et un troisième pic qui correspnd à la fusion du TTMA-Br Tf = 268.9 °C.
IV.1.2.3. Etude des mélanges binaires (PA/tensioactif) :

a) Mélange (PA/SLS) :
Sur la figure IV.1.2.12, nous présentons le thermogramme du mélange (PA/ SLS).
73
0,0
-0,5

-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
-3,0
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Température (°C)
Figure IV.1.2.12 : Thermogramme du mélange PA /SLS (0.98 :0.02) après chauffage.

Nous avons obtenu un thermogramme similaire à celui obtenu pour la forme A avec une
température de fusion Tf = 183.21 °C et enthalpie de fusion ∆H 92.48 J/g.
b) Mélange (PA/Poloxamer188) :
Sur la figure IV.1.2.13, nous présentons le thermogramme du mélange (PA/ poloxamer188).
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
-3,0
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Température (°C)
Figure IV.1.2.13 : Thermogramme du mélange PA /Poloxamer188 (0.95 :0.05) après

chauffage.
74
c) Mélange (PA/Tween) :
Le thermogramme du mélange (PA/ Tween 20) est représenté sur la figure IV.1.2.14.
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
-3,0
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Température (°C)
Figure IV.1.2.14 : Thermogramme du mélange PA /Tween 20 (0.90 :0.10) après chauffage.

Le thermogramme du mélange (PA/ Tween 80) est représenté sur la figure IV.1.2.15.
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
-3,0
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Température (°C)
Figure IV.1.2.15 : Thermogramme du mélange PA /Tween 80 (0.90 :0.10) après chauffage.

75
d) Mélange (IBS/Cétrimide) :
Le thermogramme du mélange (PA/ HTMA-Br) est représenté sur la figure IV.1.2.16.
0,5
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
50 10 0 15 0 20 0 250 300
T em p érature (°C )
Figure IV.1.2.16 : Thermogramme du mélange PA/HTMA-Br (0.50 :0.50) après chauffage.

Le thermogramme du mélange (PA/HTMA-Br) montre trois pics endothermiques et un pic
exothermique. À T1= 49 °C et T2= 105.7 °C ça correspond à la perte en eau et le troisième pic
correspond à la fusion du complexe formé (PA/HTMA-Br) Tf = 145.8 °C et le pic
exothermique à la dégradation de ce complexe à T = 265.9 °C.
IV.1.2.17).
1ière zone
0,30
100
0,25
conversion (%)
80
0,20
60
Taux de Integral/%
0,15
2ième zone
0,10 40
0,05 3ième zone

20
0,00
0
-0,05
20 30 40 50 60 70 35 40 45 50 55 60 65
Température(°C) Température (°C)
Figure IV.1.2.17 : Thermogramme du mélange Figure IV.1.2.18 : Cinétique de

(PA/HTMA-Br) après un cycle cristallisation du mélange
de chauffage et refroidissement (PA/HTMA-Br).
76

l’intervalle de température est de 10°C. Enfin, la troisième zone correspond à une autre
Le thermogramme du mélange (PA/ TTMA-Br) est représenté sur la figure IV.1.2.19.
0 ,0
- 0 ,5
- 1 ,0
- 1 ,5
- 2 ,0
- 2 ,5
50 100 150 200 250 300

T e m p é r a tu r e ( °C )
Figure IV.1.2.19 : Thermogramme du mélange PA/TTMA-Br (0.50 :0.50) après chauffage.

Le thermogramme du mélange (PA/TTMA-Br) montre trois pics endothermiques et un pic
exothermique. À T1= 75.9 °C et T2= 108.5 °C ça correspond à la perte en eau et le troisième
pic correspond à la fusion du complexe formé (PA/TTMA-Br) Tf = 144.9 °C et le pic
exothermique à la dégradation de ce complexe à T = 261.3 °C.

IV.1.2.20).
77
0,5
1ière zone
100
0,4
conversion (%)
80
0,3
60
Taux deIntegral/%
2ième zone
0,2
40
0,1
20
3ième zone
0,0
0
30 40 50 60 70 80 90 100 110 40 50 60 70 80 90
Température (°C) Température(°C)
Figure IV.1.2.20 : Thermogramme du mélange après Figure IV.1.2.21 :

Cinétique de
(PA/TTMA-Br) après un cycle cristallisation du mélange
de chauffage et refroidissement (PA/TTMA-Br).

l’intervalle de température est de 27 °C. Enfin, la troisième zone correspond à une autre
78
Conclusion :
L’analyse calorimétrique différentielle a permis d’identifier les deux formes cristallines de PA

et la forme amorphe. Nous avons pu montrer la présence d’une interaction entre le principe
actif et les deux cétrimides qu’on a utilisé. Cette interaction est caractérisée par un
endotherme de fusion de l’eutectique à une température inférieure aux températures de
fusions des deux composants du système binaire.
Nous remarquons que l’utilisation des différents types de tensioactifs a une influence
significative sur les enthalpies de fusion. Celles-ci dépendent fortement du réseau cristallin du
mélange binaire.
79
CHAPITRE IV-1.3
ÉTUDE
RADIOCRISTALLOGRAPHIQUE
Chapitre IV-1.3 Etude radiocristallographique
Introduction :
Rappelons que la cristallinité d’un échantillon est représentée par une empreinte digitale
caractéristique en diffraction.
L’analyse des échantillons par diffraction des rayons X nous permet d’apprécier la
cristallinité des matières, ainsi que les éventuels changements de phases intervenus soit après
la recristallisation des matières premières dans des solvants, soit par l’effet d’ajout des
tensioactifs.
Dans ce chapitre, nous présenterons les résultats d’analyse par diffraction aux rayons X des
différentes préparations.
80
IV.1.3. Etude radiocristallographique :
IV.1.3.1. Etude de principe actif :
La molécule étudiée existe sous deux formes : la forme A P-monoclinique et la forme B

triclinique.
Les spectres de diffraction des rayons X de PA commerciale et des variétés cristallines

préparées sont présentés dans les figures IV.1.3.1 à IV.1.3.3.
a-Forme A : la forme commerciale.
Les 6 principaux pics de diffraction caractéristiques rapportés par Caron [57], présentant une
forte intensité à 2θ°: 12.68, et d’autre pic d’intensité moindre à 2θ°: 17.77, 19.48, 21.34,
32.13, 34.94.
Nous avons identifié la matière première que nous avons utilisé par rapport à la position et
intensité des pics situés à 2θ°.
2000
1800
1600
1400
1200
Intensité
1000
800
600
400
200
0
5 15 25 35 45
2 Theta
Figure IV.1.3.1 : Spectre de diffraction X de PA commerciale.
Les principales raies sont présentes dans l’échantillon, qui présente cependant d’autres pics
non identifiées qui peuvent être attribuées à l’existence d’impuretés de synthèse.
b-Forme B :
La forme B est obtenue par recristallisation de la forme commerciale dans l’acide

chlorhydrique.
81
Le spectre des rayons X obtenu (figure IV.1.3.2), est comparable aux données
bibliographiques et au spectre décrit par Caron [57].
]. Les principales pics de diffraction
caractéristiques sont obtenues pour 2θ
2 : 12,24 ; 13,05 ; 18,3 ; 19,71 et 25,2°.
1800
1600
1400
1200
Intensité
1000
800
600
400
200
0
5 15 25 35 45
2 Theta
Figure IV.1.3.2 : Spectre

Spe de diffraction des rayons X de la forme B de PA.
Nous avons vérifié le système du cristal à l’aide du logiciel XPOWDER [66] : «Triclinique »
(annexe 4).
Les paramètres de la maille sont donnés sur le tableau suivant :
Tableau IV.1.3.1
IV : Paramètres de maille de la forme B.
a = 11.194 °A ‫ = ן‬90.93°
b = 12.272 °A ࢼ = 105.06°
c = 9.398 °A ࢽ = 112.87°
c- Forme amorphe :
La forme amorphe est obtenue par traitement thermique de la forme A.
La figure IV.1.3.3
.3.3 représente les résultats de diffraction X de la forme amorphe de PA.
82
800
700
600
500
Intensité
400
300
200
100
0
5 15 25 35 45
2 Theta

ctre de diffraction des rayons X de la forme amorphe de PA.
Le spectre de diffraction montre une forme patate qui peut être expliquée parla présence de la
forme amorphe.
IV.1.3.2.
3.2. Etude des tensioactifs :
a) SLS :
La figure IV.1.3.4 représente les résultats de diffraction X du SLS.
Le profil de diffraction montre six pics de diffraction pour les angles 2θ : 6.631°, 11.869°,
20.334
34 °n 20.614 °, 21.83°, 22.906°.
22.906°
600
500
400
Intensité
300
200
100
0
5 15 25 35 45
2 Theta
Figure IV.1.3.4
3.4 : Spectre de diffraction des rayons X du SLS.
83
Nous avons déterminé le système du cristal à l’aide du logiciel XPOWDER [66] :

« Monoclinique » (annexe 4).
).
Les paramètres de la maille sont donnés sur le tableau suivant :
Tableau IV.1.3.1
IV. : Paramètres de maille du SLS.
a = 8.167 °A ‫ = ן‬90°
b = 5.149 °A ࢼ = 91.8°
c = 38.76 °A ࢽ = 90°
b) Poloxamer188 :
La figure IV.1.3.5
3.5 représente les résultats de diffraction des rayons X du Poloxamer 188.
Le profil de diffraction montre deux pics de diffraction caractéristique pour les angles 2θ
2 :
19,258° et 23.42° [67].
2000
1800
1600
1400
Intensité
1200
1000
800
600
400
200
0
5 15 25 35 45
2 Theta

Spe de diffraction des rayons X du Poloxamer188.
c) Les cétrimides :
La figure IV.1.3.6 représente les résultats de diffraction X du TTMA-Br.

Le profil de diffraction montre sept pics de diffraction caractéristiques pour les angles 2θ
2 :
7.49°,, 15.01°, 18.77°, 22.53°, 26.33°, 30.07°et 37.93°.
37.93°
84
6000
5000
4000
Intensité
3000
2000
1000
0
5 15 25 35 45
2 Théta
Figure IV.1.3.6 : Spectre de diffraction des rayons X du TTMA-Br.

TTMA
La figure IV.1.3.7 représente les résultats de diffraction X du HTMA-Br.

Le profil de diffraction montre sept pics de diffraction caractéristique pour les angles 2θ
2 :
6.819°,, 17.154°, 21.362°, 23.981°, 24.496°, 39.788° et 41.237°
41.237 et plusieurs pics d’intensité
moindre.
1400
1200
1000
Intensité
800
600
400
200
0
5 15 25 35 45
2 Théta
Figure IV.1.3.7 : Spectre de diffraction des rayons X du HTMA-Br.

HTMA
85
IV.1.3.3.
3.3. Etude des mélanges binaires :
Le spectre
re de diffraction du mélange PA/SLS
PA (0.98 :0.02) est représenté sur la figure IV.1.3.8.
2000
1800
1600
1400
Intensité
1200
1000
800
600
400
200
0
5 15 25 35 45
2 Théta

Spe de diffraction des rayons X du mélange (PA/SLS).
(PA
Le PA dans le mélange physique est présente sous la forme A. Dans le spectre du mélange
physique figure IV.1.3.8,, on retrouve les principales raies caractéristiques de la forme A (2θ° :
12.68, 17.77, 19.48, 21.34, 32.13, 34.94)
34.94 et l’absence de ceux du SLS (2θ = 6.631° et
11.869°, 20.334 °, 20.614 °, 21.83°, 22.906°).
22.906°
b) Mélange (PA/Poloxamer
/Poloxamer 188) :
Le spectre
re de diffraction du mélange PA/Poloxamer
PA 188 (0.95:0.05) est représenté sur la
figure IV.1.3.9.
physique figure IV.3.19,, on retrouve les principales raies caractéristiques de la forme A (2θ°
( :
12.68, 17.77, 19.48, 21.34, 32.13, 34.94) et ceux du Poloxamer 188 (2θθ = 19,258° et 23.42°)
mais avec de faibles intensitéss.
86
1600
1400
1200
1000
Intensité
800
600
400
200
0
5 15 25 35 45
2 Théta

ctre de diffraction des rayons X du mélange (PA/Poloxamer
/Poloxamer 188).
Le spectre
ctre de diffraction du mélange PA/Tween
PA 20 (0.90 :0.10)) est représenté sur la figure
IV.1.3.10.
2000
1800
1600
1400
1200
Intensité
1000
800
600
400
200
0
5 15 25 35 45
2 Théta
ctre de diffraction des rayons X du mélange (PA/Tween

Figure IV.1.3.10 : Spectre (PA 20).
physique figure IV.1.3.10,, on retrouve les principales pics caractéristiques de la forme A
(2θ° : 12.68, 17.77, 19.48, 21.34, 32.13, 34.94).
34.94
87
Le spectre de diffraction du mélange PA/Tween 80 (0.90 :0.10)) est représenté sur la figure
IV.1.3.11.
2000
1800
1600
1400
1200
Intensité
1000
800
600
400
200
0
5 15 25 35 45
2 Théta
ctre de diffraction des rayons X du mélange (PA

Figure IV.1.3.11 : Spectre PA/Tween 80).
physique figure IV.1.3.11,, on retrouve les principales raies caractéristiques de la forme A
(2θ° : 12.68, 17.77,
77, 19.48, 21.34, 32.13, 34.94).
34.94
d) Mélanges (PA/Cétrimide)
/Cétrimide) :
Le spectre de diffraction du mélange PA/TTMA-Br (0.50 :0.50)) est représenté sur la figure
IV.1.3.12.
1800
1600
1400
1200
Intensité
1000
800
600
400
200
0
5 15 25 35 45
2 Théta

Figure IV.1.3.12 : Spectre PA/TTMA-Br).
88
physique figure IV.1.3.12,
3.12, on retrouve les principales pics de diffraction caractéristiques de la
forme A (2θ° : 9.277, 12.68, 17.77, 19.48, 21.34, 32.13, 34.94)
34.94 ; par ailleurs, on
o retrouve ainsi
les pics de diffraction caractéristique du TTMA-Br (2θ = 7.49°, 15.01°, 18.77°, 22.53°,
24.496°, 26.33°, 30.07°et 37.93°) avec de forte intensité
Le déplacement de pics du TTMA-Br
TTMA de 24.496° vers 23°s’explique
lique par l’interaction entre le
l
PA et le TTMA-Br.
Ces résultats sont en accord avec ceux de l’étude du comportement thermique du mélange
physique.
Le spectre de diffraction du mélange PA/HTMA-Br (0.50 :0.50)) est représenté sur la figure
IV.1.3.13.
1400
1200
1000
Intensité
800
600
400
200
0
5 15 25 35 45
2 Théta

PA/HTMA-Br).
physique figure IV.1.3.13,, on retrouve les principales pics caractéristiques de la forme A
(2θ° : 9.277, 12.68,
8, 17.77, 19.48, 21.34, 32.13, 34.94);
34.94 par ailleurs, on retrouve ainsi les pics
du HTMA-Br (2θ = 6.819°,, 17.154°, 21.362°, 23.981°, 24.496°, 39.788° et 41.237°)
41.237° mais
avec de fortes intensités.
Le déplacement de pics du TTMA-Br
TTMA de 24.496° vers 23°s’explique par l’interaction entre le
PA et le TTMA-Br.
Ces résultats sont en accord avec ceux de l’étude du comportement thermique du mélange
physique.
89
Conclusion :
La caractérisation par diffraction X a permis de mettre en évidence les structures cristallines

des différentes formes polymorphes de PA. Nous avons pu identifier les deux formes de PA
ainsi que la forme amorphe.
Les spectres des mélanges physiques obtenus a montré la présence des pics caractéristique de
PA et des tensioactifs. Par contre pour les mélanges (PA/TTMA-Br) et (PA/HTMA-Br) nous
avons observé un déplacement de pics caractéristique de PA qui peut être expliqué par
l’interaction entre PA et ces tensioactifs, ce qui confirme les résultats obtenus par DSC.
90
CHAPITRE IV-1.4
ÉTUDE DE LA MORPHOLOGIE
Chapitre IV-1.4 Etude de la morphologie
Introduction :
Rappelons que la microscopie électronique à balayage permet de visualiser l’état de surface

d’une poudre et nous renseigne sur la dimension et la forme cristalline de celle-ci.
Dans ce chapitre, nous présenterons et commenterons les résultats obtenus par la microscopie
électronique à balayage.
91
IV.1.4.
4. Etude de la morphologie par microscopie électronique à balayage :
IV.1.4.1. Etude de PA :
Rappelons que lee PA étudié existe sous deux formes cristallines: forme A et forme B.
D’après la recherche bibliographique, les cristaux de la forme A sont en aiguillés par contre
ceux de la forme B sont en briquette [68, 69].. La morphologie des cristaux de la forme B et la
masse volumique leurs confèrent
confère un bon écoulement par rapport
apport à la forme A
(ρ forme commerciale 135 g/l ρforme B 203.10 g/l )[68,
[68, 69].
69]
a) Forme A : forme commerciale
La Micrographie obtenue au MEB de la forme A est représentée sur la figure IV.1.4.1.

IV.
Figure IV.1.4.1 : Micrographie

graphie obtenue au MEB figure IV.1.
1.4.2 : Micrographie
de la forme A. obtenue au MEB de la forme A
d’après Garcia x 50000 [70].
Nous constatons que les cristaux sous forme A sont formés d’agglomérats de cristaux de taille
comprise entre 9 et 68 µm de longueur. Ces agglomérats sont formés de cristaux de faciès
aciculaire (aiguille). Cette forme est comparable à celle obtenue par Garcia [70].
[
b) Forme B :
La Micrographie obtenue au MEB de la forme B au MEB est représentée sur la figure

IV.1.4.3.
92

au de la forme B. MEB de la forme B d’après Garcia
x 50000 [70].
La forme B obtenue est composée de cristaux de faciès plaquettaires de tailles comprises

entre 5 et 50 µm). Cette forme est comparable à celle obtenue par Garcia [70].
[
IV.1.4.2.
4.2. Etude des tensioactifs :
a) SLS :
La Micrographie obtenue au MEB du SLS est représentée sur la figure IV.1.

1.4.5.

du SLS. obtenue au MEB du SLS d’après Rowe
[54].
93
b) Poloxamer 188 :
La Micrographie obtenue au MEB du Poloxamer 188 est représentée sur la figure IV.1.4.7.
IV.
Le Poloxamer est sous forme sphérique de 750 µm de diamètre.
Figure IV.1.4.7: Micrographie

graphie obtenue au MEB figure IV.1.4.8 : Micrographie
Micro obtenue
au du Poloxamer188. MEB du Poloxamer 188 d’près Newa
[71].
c) Cétrimides :
La Micrographie obtenue au MEB du TTMA-Br est représentée sur la figure IV.1.4.9.

IV.
Figure IV.1.4.9:
4.9: Micrographie obtenue au MEB du TTMA-Br.
TTMA
La Micrographie obtenue au MEB du HTMA-Br est représentée sur la figure IV.1.4.10.

IV.
94
Figure IV.1.4.10:
4.10: Micrographie obtenue au MEB du HTMA-Br.
HTMA
IV.1.4.3.
4.3. Etude des mélanges (PA/tensioactif)
( :
Sur la figure IV.4.11, nous présenterons une micrographie obtenue au MEB du mélange
PA/SLS (0.98 :0.02)
Nous observons qu’il n’ ya aucune modification apporté sur la morphologie de PA.

Micro obtenue au MEB du mélange PA/SLS
/SLS (0.98 :0.02).
Poloxamer 188) :
Sur la figure IV.1.4.12,, nous présentons

présent une micrographie obtenue au MEB du mélange
PA/Poloxamer 188 (0.95 :0.05)
:0.
95

Micro obtenue au MEB du mélange PA/Poloxamer
/Poloxamer 188
(0.95 :0.05).
c) Mélange (PA/Tween)
/Tween) :
Sur la figure IV.1.4.13,, nous présentons micrographie obtenue au MEB du mélange

PA/Tween 20 (0.90 :0.10) et la micrographie obtenue au MEB du mélange PA/Tween 80
(0.90 :0.10) sur la figure IV.1.
1.4.14.

Micro obtenue
du mélange (PA/Tween
/Tween 20). au MEB du mélange (PA/Tween
( 80).
Pour le mélange (PA/Tween

/Tween 80), nous obtenons des agglomérats plus dense que le mélange
précédent et ceux-ci est dû à la viscosité des Tween 80 qui forme des ponts liquide entre les
cristaux de PA.
96
d) Mélange (PA/Cétrimide)
/Cétrimide) :
Sur la figure IV.1.4.15,, nous présenterons une micrographie

micro obtenue au MEB du mélange
PA/TTMA-Br (0.50 :0.50) et la micrographie
micro obtenue au MEB du mélange PA/HTMA-BR
(0.50 :0.50) sur la figure IV.1.
1.4.16.

Micro obtenue
du mélange (PA/TTMA-Br).
Br). au MEB duu mélange (PA/HTMA-Br).
(
97
Conclusion :
La microscopie électronique à balayage permet d’illustrer la morphologie des formes

cristallines de PA : aiguilles ou tabulaires (briquettes).
Nous avons montré que l’ajout des tensioactifs conduit à la formation d’agglomérats des
cristaux de PA surtout avec les tensioactifs liquides (Tween 20 et Tween 80). Cependant, si la
microscopie électronique à balayage permet bien d’identifier une forme, elle ne permet pas
d’effectuer un dosage quantitatif du polymorphisme de PA.
98
CHAPITRE IV-2
ÉTUDE DE LA DISSOLUTION
Chapitre IV-2 Etude de la cinétique de dissolution
Introduction :
Lorsque l’objectif de préparer des mélange physique avec des tensioactifs est d’améliorer les
caractéristiques de dissolution du principe actif, les résultats de l’étude de dissolution sont
d'une importance principale pour démontrer le succès de cette approche.
Dans cette partie nous présentons les résultats d’une étude quantitative complète sur la
dissolution de PA.
Avant d’aborder les essais de dissolution, nous avons effectué un dosage de PA et des formes
polymorphe de PA et amorphe préparées ainsi que les mélanges physiques (PA/tensioactif)
par HPLC (Annexe 3).
Nous avons étudié l’influence de différents paramètres sur la cinétique de dissolution (la
vitesse d’agitation, la masse ou bien la concentration, la température…).
Ensuite, nous avons déterminé le profil de dissolution des différentes formulations obtenues
en faisant varier le type de tensioactif et sa concentration ; nous avons par ailleurs déterminé
les vitesses de dissolution dans un milieu de simulation à pH =1,2 en se rapprochant du
milieu gastrique et dans un autre milieu de simulation à pH =3.6 en se rapprochant du milieu
gastro-intestinal.
99
IV.2.. Etude de la cinétique de dissolution :

IV.2.1.Etude
.1.Etude de la dissolution de PA :
IV.2.1.1.. Etude de l’influence de la vitesse d’agitation :
Nous avons étudié la cinétique de dissolution de 50 mg de PA dans 800 ml de solution (eau
purifiée, milieu gastrique et gastro-intestinal)
gastro à neuf vitesses différentes d’agitation (50,
( 75,
100, 150, 200, 250, 300, 350 et 400 trs/min) à l’aide d’un conductimètre préalablement
étalonné.
Les profils de cinétique de dissolution
solution obtenus sont représentés sur la figure IV.2.1.
IV.
6
5
Conductivité (µs/cm)
3 50 trs/min
75 trs/min
2 100 trs/min
1 150 trs/min
200 trs/min
0
0 100 200 300 400
Temps (min)
5
Conducitivité (µs/cm)
4
250 trs/min
3
300 trs/min
2
350 trs/min
1 400 trs/ min
0
0 100 200 300 400
Temps (min)
(a)
100
6
50 trs/min
5 75 trs/min
4 100 trs/min
150 trs/min
3
200 trs/min
2
0
0 100 200 300 400
Temps (min)
6
250 trs/mn
5
300 trs/min
4
350 trs/min
3 400 trs/min
0
0 100 200 300 400
Temps (min)
(b)
101
6
50 trs/min
5
75 trs/min
4 100 trs/min
3 150 trs/min
200 trs/min
2
0
0 100 200 300 400
Temps (min)
5
250 trs/mn
4 300 trs/min
350 trs/min
3
400 trs/min
2
0
0 100 200 300 400
Temps (min)
(c)
Figure IV.2.1 : influence de la vitesse d’agitation sur le profil de dissolution :(a) dans de
l’eau purifiée pH= 6.8 (b) dans un milieu gastro-intestinal
gastro intestinal pH= 3.6 (c) dans un milieu
gastrique pH= 1.2.
Par ailleurs, nous

ous avons représenté sur la figure IV.2.2 suivante l’évolution du temps de
solubilisation (tS ) en fonction de la vitesse d’agitation.
102
90
400 80
350 70
300 60
ts (min)
250 50
ts (min)
200 40
150 30
100 20
10
50
0
0
0 100 200 300 400
0 100 200 300 400
Vitesse d'agitation (trs/min) Vitesse d'agitation (trs/min)
(a) (b)
90
80
70
60
ts (min)
50
40
30
20
10
0
0 100 200 300 400
Vitesse d'agitation (trs/min)
(c)
Figure IV.2.2 : Evolution du temps de solubilisation en fonction de la vitesse d’agitation : (a)

dans de l’eau purifiée pH= 6.8 (b) dans un milieu gastro-intestinal
intestinal pH= 3.6 (c) dans un milieu
gastrique pH= 1.2.
D’après la figure IV.2.2,

.2, nous constatons que le temps de solubilisations (temps de début
d’atténuation
atténuation du plateau de solubilisation) pour les trois différents milieux diminue avec
l’augmentation de la vitesse d’agitation et atteint
atte un plateau à 300 trs/min dans l’eau purifiée.
Pour la suite de notre étude, nous avons opté de travailler avec une vitesse d’agitation de
300 trs/min car cette vitesse permet d’atteindre
d’atte ndre le temps de solubilisation le plus faible.
faible Nous
103
avons pu visualiser trois phases distinctes au cours de la dissolution dans le milieu gastrique
(pH=3.6) similaire au résultat obtenu par E.GARCIA [70] et gastro-intestinale (pH=1.2) :
La première phase correspond à une augmentation de la conductivité provenant du fait que la
forme A se dissout dans le milieu ensuite le signal atteint un plateau (phase 2) qui correspond
à la compétition entre la dissolution de la forme A et la recristallisation en forme B (transition
de la forme A vers la forme B). Donc en dissolvant la forme A, nous avons sursaturé la
solution par rapport à la forme B celle-ci a nucléée et croît dans la solution où la forme A se
dissout.
Le fait de cristalliser la forme B appauvrit la solution en molécule de PA et donc au fur et à
mesure que la forme B cristallise nous dissolvons en même temps les cristaux de la forme A
restant en solution. Tant qu’il y a en suspension des cristaux de forme A, la compétition
entre dissolution et recristallisation aura lieu. Lorsque tous les cristaux de forme A sont
dissous, la recristallisation en forme B uniquement est enregistrée par la chute de conductivité
ou de concentration (troisième phase) qui est dû au transfert du proton (H+) de la position 1
vers la position 2 du groupement tétrazole (figure II.1). Et en fin, on atteint un plateau qui
correspond à la solubilité de la forme B.
Le point d’inflexion (I) correspond à la disparition de la forme A.
Par contre, dans l’eau purifiée (pH = 6.8) nous n’avons pas observé cette diminution de la
concentration ; nous avons alors procédé à la filtration de la solution ; le filtrat réccupéré est
séché puis analysé par la FTIR. Le résultat de cette analyse a montré que seule la forme A
était disponible (Annexe 4).
On conclue que la transition forme A/forme B n’a lieu qu’en solution acide.
IV.2.1.2. Etude de l’influence de la concentration :
L’objectif de cette étude est de caractériser l’influence de la concentration sur la vitesse de

dissolution de PA et la transformation de A en B.
Nous représentons sur la figure IV.2.3, l’influence de la concentration sur la dissolution de PA
dans les trois milieux différents.
104
16
14
Concentration (mg/l)
12
10 (50 mg)
8 (100 mg)
6 (75 mg)
4 (150mg)
2
0
0 100 200 300 400
Temps (min)
(a)
12
10
50 mg
8 75 mg
100 mg
6
150 mg
4
0
0 100 200 300 400
Temps (min)
(b)
12
10
50 mg
8
75 mg
6 100 mg
4 150 mg
0
0 100 200 300 400
Temps (min)
(c)
105
Figure IV.2.3 : Influence de la concentration sur la dissolution de PA : (a) dans de l’eau

purifiée pH= 6.8 (b) dans un milieu gastro-intestinal pH= 3.6 (c) dans un milieu gastrique
pH= 1.2.
Sur la figure IV.2.3-a, nous observons que la concentration de PA n’a pas d’influence sur la
solubilité mais la vitesse de dissolution augmente avec l’augmentation de la concentration.
Sur la figure IV.2.3-b et la figure IV.2.3-c, les trois phases définies précédemment sont
observées. Et en ce qui concerne la première phase représentant la dissolution des cristaux de
PA (A), nous pouvons remarquer que les cinétiques sont d’autant plus rapides que les masses
mises en solution sont élevées. Plus la présence des cristaux en solution est importante plus on
augmente les surfaces de solide aptes à se dissoudre. Donc, lorsqu’on dissout plus rapidement
l’échantillon contenant le plus de cristaux de forme A on sursature par la même plus
rapidement la solution par rapport à la forme B donc la nucléation des cristaux de la forme B
a lieu plus tôt et on atteint plus rapidement le plateau de concentration représentant la
compétition entre dissolution de la forme A et la croissance de la forme B. En suite lorsque le
plateau est atteint, plus on a de cristaux de la forme A en solution plus la compétition entre
dissolution et recristallisation va durer et plus le plateau va être long (Tableau IV.2.1).
Lorsque l’on a dissout complètement les cristaux de la forme A on va tendre vers les valeurs
de concentration correspondant à la solubilité de la forme B.
Tableau IV.2.1 : Caractérisation des transitions de phase.
Concentration 50 75 100 150

(mg/ 800ml)
Durée du plateau 60 90 120 150
Milieu gastrique
(min)
(pH = 1.2)
Temps de 90 150 180 210

dissolution
complète (min)
Fin de transition 240 270 300 330
de phase (min)
Durée du plateau 50 60 70 80
Milieu gastro-
(min)
intestinale
(pH = 3.6)
Temps de 70 75 90 105
dissolution
complète (min)
Fin de transition 120 130 140 150
de phase (min)
Temps de dissolution complète : point d’inflexion des courbes présentées
Pour la suite de notre étude, nous allons fixer la masse en PA à 50 mg.
106
IV.2.1.3.. Etude de l’influence de la température :
Nous avons étudié l’influence de la température sur la dissolution de PA (figure IV.2.4)

IV. dans
trois solutions différentes : eau purifiée (pH = 6.8), milieu gastro-intestinal
intestinal (pH = 3.6) et le
milieu gastrique (pH = 1.2).
14
12
10 37 °C
40 °C
8
25 °C
6
0
0 50 100 150
Temps (min)
(a)
14
12 25 °C
concentration (mg/l)
10 37 °C
8 40 °C
6
0
0 100 200 300 400
Temps (min)
(b)
107
14
12
10
25 °C
8
37 °C
6 40 °C
4
0
0 100 200 300 400
Temps (min)
(c)
Figure IV.2.4 : Influence de la Température sur la dissolution de l’IBS : (a) dans de l’eau
purifiée pH= 6.8 (b) dans un milieu gastro-intestinal
gastro intestinal pH= 3.6 (c) dans un milieu gastrique
pH= 1.2.
D’après les trois graphes représentés sur la figure IV.2.4,

IV. .4, nous remarquons que les cinétiques
de dissolution sont d’autant plus rapides que les températures sont élevées et que les plateaux
atteignent
ent des concentrations plus élevées lorsqu’on augmente la température du milieu de
dissolution.
IV.2.1.4.
.1.4. Etude de l’influence des variétés cristalline et la forme amorphe :
Nous avons représenté sur la figure IV.2.5

IV. la cinétique de dissolution des formes cristallines
(forme A, forme B) et la forme amorphe dans trois milieux différents : eau purifiée (pH =
6.8), milieu gastro-intestinal
intestinal (pH = 3.6) et le milieu gastrique (pH = 1.2).
108
40
35
30
25
20 forme A
15 forme B
10 amorphe
5
0
0 100 200 300 400
Temps (min)
(a)
60
50 forme A
40 forme B
30 forme
amorphe
20
10
0
0 100 200 300 400
Temps (min)
(b)
109
60
50
40
forme B
30 forme amorphe
20 forme A
10
0
0 200 400
Temps (min)
(c)
Figure IV.2.5 : Influence des variétés cristallines et de la forme amorphe sur la dissolution :
(a) dans de l’eau purifiée pH= 6.8 (b) dans un milieu gastro-intestinal pH= 3.6 (c) dans un
milieu gastrique pH= 1.2.
Nous remarquons que le profil de dissolution de la forme B est différent de celui de la forme
A ; nous remarquons que les courbes atteignent le plateau avec des concentrations
différentes : une concentration de 25.36 mg/l pour l’eau purifiée et de 18.2 mg/l pour le
milieu gastro-intestinal et de 26.7 mg/l pour le milieu gastrique.
Comme on n’a pas observé une diminution de cinétique de dissolution de la forme B, on
pourra dire que la transition de phase s’effectue de manière irréversible dans le milieu
gastrique et gastro-intestinal.
Le profil de dissolution de la forme amorphe est différent de la forme A. il semble suivre une
relation de proportionnalité au delà de 60 mn.
Nous avons atteint une concentration de 36.50 mg/l pour l’eau purifiée et de 51.02 mg/l pour
le milieu gastro-intestinal et de 53.20 mg/l pour le milieu gastrique à 400 min.
Ceci s’explique par l’amorphisation de la forme cristalline qui nécessite moins d’énergie pour
la solubilisation et la dissolution de la molécule.
IV.2.2. Etude de la dissolution des mélanges binaires :
Nous avons étudié les cinétiques de dissolution des mélanges binaires dans le milieu gastrique
et gastro-intestinal afin d’étudier l’influence des différents types de tensioactifs sur la
110
transition de la forme A en forme B (inactive de point de vue thérapeutique)

thérapeutique) qui n’a lieu qu’au
milieu acide.
Les cinétiques de dissolution des mélanges (PA/SLS)

( /SLS) sont représentées sur la figure IV.2.6.
IV.
12
12
10
forme A 10
concentration (mg/l)
forme A
8 1 % SLS
8
1% SLS
2 % SLS
6 2% SLS
6
4 4
2 2
0 0
0 100 200 300 400 0 100 200 300 400
Temps (min) Temps (min)
(a) (b)
Figure IV.2.6 : Cinétique de dissolution du mélange (PA/SLS)
( /SLS) : (a) dans un milieu gastro-
gastro
intestinal pH= 3.6 (b) dans un milieu gastrique pH= 1.2.
Nous remarquons que plus la concentration en SLS augmente plus l’effet inhibiteur est
important. Donc le SLS fait diminuer les cinétiques de dissolution,
olution, cet effet est expliqué par le
fait que le SLS se fixe sur les sites favorisant la dissolution et ralenti considérablement la
dissociation.
Nous constatons que la courbe de diminution de concentration est parallèle à celle en milieu
pur, ceci montre qu’une
ne fois le nombre de cristaux de forme B est suffisant leur vitesse de
croissance est identique avec de PA seul ou le mélange (PA/SLS).
Poloxamer 188)
188 :
Les cinétiques de dissolution des mélanges (PA/Poloxamer

( 188) sont représentées sur la
figure IV.2.7.
111
40 35
1% poloxamer
35 30 1% poloxamer
30 2% poloxamer
25 2% poloxamer
25
3% poloxamer
20 3% poloxamer
20
4% poloxamer 15
15 4% poloxamer
10 5% poloxamer 10
5% poloxamer
5
5
0
0
0 200 400
0 200 400
(a) (b)
Figure IV.2.7 : Cinétique de dissolution du mélange (PA/Poloxamer
( 188) : (a) dans un milieu
gastro-intestinal
Nous constatons que l’augmentation de la concentration en Poloxamer 188 dans les mélanges
mélange
physiques permet d’améliorer la solubilité de la
l forme A dans les deux milieux
m gastrique et
gastro-intestinal ; par ailleurs, on constate l’augmentation de la durée du plateau de
solubilisation de la forme A.
La présence du Poloxamer 188 n’avait porté aucune modification sur la croissance de la
forme B.
Les cinétiques de dissolution des mélanges (PA/Tween

( /Tween 20) sont représentées sur la figure
IV.2.8.
112
16 12
14
10
12
8 2% Tween 20
10
4% Tween 20
8 2% Tween 20
6 6% Tween 20
4% Tween 20
6 8% Tween 20
6% Tween 20 4
4 10 % Tween 20
8% Tween 20 2
2
10 % Tween 20
0 0
0 200 400 0 200 400
(a) (b)
Figure IV.2.8 : Cinétique de dissolution du mélange (PA/Tween
( /Tween 20) : (a) dans un milieu
mili
gastro-intestinal
Nous constatons que l’augmentation de la concentration en Tween 20 dans les mélanges

mélange
physiques permet d’améliorer la solubilité de la
l forme A dans les deux milieux gastrique et
gastro-intestinal;; par ailleurs, on constate l’augmentation la durée du plateau de solubilisation
de la forme A.
La présence du Tween 20 n’avait porté aucune modification sur la croissance de la forme B.
Les cinétiques
étiques de dissolution des mélanges (PA/Tween
( /Tween 80) sont représentées sur la figure
IV.2.9.
14 14
12 2% Tween80 12
10 4% Tween80 10 2% Tween80
8 6% Tween80 8 4% Tween80
6 8% Tween80
6 6% Tween80
10% Tween80
4 4 8% Tween80
2 2 10% Tween80
0 0
0 200 400 0 200 400
(a) (b)
Figure IV.2.9 : Cinétique de dissolution du mélange (PA/Tween
( /Tween 80) : (a) dans un milieu
gastro-intestinal
113
Nous constatons que l’augmentation de la concentration en Tween 80 dans les mélanges

mélange
physiques permet d’améliorer la solubilité de la forme A dans les deux milieux
mi gastrique et
gastro-intestinal;
intestinal; par ailleurs, on constate l’augmentation la durée du plateau de solubilisation
de la forme A.
La présence du Tween 80 n’avait porté aucune modification sur la croissance de la forme B.
d) Mélange (PA/Cétrimide) :
Les cinétiques de dissolution des mélanges (PA/TTMA-Br)
( Br) sont représentées sur la figure
IV.2.10.
45 40
40 35
35 30
30
25
25
20
20
15 15
10 10
5 5
0 0
0 100 200 300 400 0 100 200 300 400
Temps (min)
Temps (min)
(a) (b)
Figure IV.2.10 : Cinétique de dissolution du mélange (PA/TTMA-Br)
( ) : (a) dans un milieu
gastro-intestinal
On remarque que le TTMA-Br

TTMA agit comme un agent responsable de l’accélération de
dissolution de la forme A dans le milieu gastrique et gastro-intestinal;
gastro ceci indique que
q la
dissolution est affectée par la présence de ce tensioactif et la transition vers la seconde forme
s’est retrouvée considérablement ralentie. Le TTMA-Br
Br a permis d’améliorer la solubilité et
de retarder la croissance de la forme B. Cet effet est expliqué par le fait que les molécules de
tensioactif se fixent sur les faces hydrophobes de PA et donc le rendent plus hydrophiles en
formant un complexe de PA et du TTMA-Br ; cette hypothèse a été confirmée par DSC et
DRX, ce qui prouve quee cette interaction a eu pour effet d’augmenter la mouillabilité de PA et
par conséquent sa solubilité..
Les cinétiques de dissolution des mélanges (PA/HTMA-Br)
( ) sont représentées sur la figure
IV.2.11.
114
45 45
40 40
35 35
30 30
25
25
20
20
15
15 10
10 5
5 0
0 0 100 200 300 400
0 100 200 300 400
Temps (min)
temps (mn)
(a) (b)
Figure IV.2.11 : Cinétique de dissolution du mélange (PA/HTMA-Br)
( ) : (a) dans un milieu
gastro-intestinal
intestinal pH= 3.6 (b) dans un milieu gastrique pH= 1.2
On remarque que le HTMA--Br agit comme un agent responsable de l’accélération de de

dissolution de la forme A dans le milieu gastrique et gastro-intestinal;
gastro ceci indique que la
dissolution est affectée par la présence de ce tensioactif et la transition vers la seconde forme
s’est retrouvée considérablement
idérablement ralentie. Le HTMA-Br
Br a permis d’améliorer la solubilité et
de retarder la croissance de la forme B. Cet effet est expliqué par le fait que les molécules de
tensioactif se fixent sur les faces hydrophobes de PA et donc le rendent plus hydrophiles
hydrophi en
formant un complexe de PA et de l’HTMA-Br;
l’ ; cette hypothèse a été confirmée par DSC et
DRX, ce qui prouve que cette interaction a eu pour effet d’augmenter la mouillabilité de PA et
par conséquent sa solubilité.
115
Conclusion :
Dans cette partie, nous avons présenté les résultats de l’étude de dissolution de PA.
Nous avons étudié l’influence de la vitesse d’agitation et nous avons montré que le PA
présente une transition de phase en milieu acide et gastro-intestinal. Ensuite nous avons étudié
l’influence de la concentration de PA sur la cinétique de dissolution en mettant en relief le
problème de mouillage.
L’augmentation de la température a montré une amélioration de la solubilité de PA.
Nous avons montré aussi que les variétés cristallines de PA et la forme amorphe présentent
des profils de dissolution différents.
La dissolution des mélanges physiques a été améliorée comparativement au principe actif
seul, sauf pour les mélanges (PA/SLS) qui a montré un effet inhibiteur de dissolution de la
forme A.
Les mélanges (PA/TTMA-Br) et (PA/HTMA-Br) ont montré une amélioration de la
dissolution et le ralentissement de la croissance de la forme B.
Nous avons donc montré qu’en utilisant différents tensioactifs, nous pouvons contrôler la
transition de phase en favorisant la dissolution d’une forme par rapport à une autre.
116
CHAPITRE V
MODÉLISATION DE LA
DISSOLUTION
Chapitre V Modélisation de la dissolution
Introduction :
D’après D.Mangin [72], F. Puel [73,74] et G. Févotte [75], le modèle le plus approprie est un
modèle de connaissance macroscopique. En effet le bilan de population décrit précisément
l’évolution de la distribution de taille des cristaux ; on peut y inclure tous les phénomènes
physiques que l’on suppose exister ; il s’agit donc bien d’un modèle de connaissance. Par
ailleurs, on ne raisonne pas sur des entités individualisées, mais sur des populations classées
selon une propriété dont le sens physique n’est pas évident : la taille caractéristique ; c’est
pourquoi, c’est un modèle macroscopique. Il est évident qu’un modèle de connaissance
microscopique, intégrant toutes les propriétés physiques des cristaux, serait bien plus précis.
Cependant, la complexité de ce modèle nous semble suffisante pour parvenir à nos objectifs.
Dans ce chapitre, nous allons caractériser de manière uniforme la géométrie des particules,
nous détaillerons ensuite le bilan de population appliqué à la dissolution et nous présenterons
les résultats obtenus après modélisation de la dissolution du mélange optimal
(PA/ HTMA-Br).
117
V.1. Caractérisation des particules : taille, forme
Il est aisé de décrire la taille d’une particule sphérique ou cubique car, dans ce cas, une seule
grandeur suffit. Mais, les cristaux industriels ne sont ni sphériques ni cubiques, la plupart
d’entre eux pour des raisons à la fois cristallographiques, thermodynamiques et cinétiques.
Leur description complète est donc plus délicate et conduit à des mesures complexes et à des
approches théoriques difficiles.
À l’heure actuelle, la quasi-totalité de la littérature en cristallisation industrielle fait référence,
pour décrire ces particules complexes, à une taille caractéristique directement reliée à la
méthode de mesure utilisée.
Cette taille caractéristique est souvent le diamètre d’une sphère équivalente du point de vue de
la mesure (de même volume, de même surface, de même résistance à un écoulement donné,
ou encore de même vitesse terminale de chute...). La seule possibilité d’obtenir les dimensions
réelles de la particule est l’observation directe au microscope, assortie d’une analyse d’images
performante, pour pouvoir caractériser rapidement un échantillon de particules.
Ces mesures restent, à l’heure actuelle, d’exploitation difficile et il faut encore se contenter
bien souvent d’une taille caractéristique L obtenue par une méthode de mesure classique. Il est
toutefois important de bien comprendre le principe de l’appareil de mesure utilisé pour avoir
la signification physique exacte de L. La comparaison des résultats obtenus par deux appareils
différents en dépend [76, 77].
Parmi ces appareils de mesure, nous avons utilisé une méthode optique à rayon laser [78, 79]
qui utilisent d’une part la lumière diffusée pour caractériser les très petites particules, d’autre
part la diffraction (effet Fraunhofer) pour obtenir les surfaces projetées de particules plus
grosses perpendiculairement au rayon, et donc un diamètre de sphère de même surface
projetée, ou encore la réflexion pour caractériser la surface réfléchissante.
Nous représentons sur la figure V.1 les différentes distributions de taille du mélange
(PA/HTMA-Br) à différents instant.
118
% de nombre de particules
5 t = 0 min t = 20 min
4 t = 10 min
0
0 50 100 150 200 250 300
Di (µm)
Figure V.1 : Relevés

Relevé granulométriques obtenus au cours du la dissolution.
Nous pouvons remarquer que la dissolution a provoqué un déplacement de la distribution vers

les petites tailles.
La caractérisation de la forme des particules est un problème ardu et résolu seulement par
observation microscopique et analyse d’images [80].
Nous avons repésenté sur la figure suivante les résultats obtenus par le MEB au cours de la
dissolution.
a) b)
119
c)
Figure V.2 : Photographie obtenus au cours du la dissolution :
a) à t = 0 min,b) à t = 10 min, c) t = 20 min.
On introduit généralement des facteurs de forme volumique ‫׎‬௏ et surfacique ‫׎‬ௌ :

ࢂ࢖
‫ ࢂ׎‬ൌ ൗ ૜ (V.1)
ࡸ
ࡿ࢖
‫ ࡿ׎‬ൌ ൗ ૛ (V.2)
ࡸ
Où :
ࢂ࢖ et ࡿ࢖ : sont respectivement le volume et la surface externe de la particule,
L : la dimension caractéristique retenue.
Mais lorsque les particules présentent des dimensions qui ne sont pas du même ordre de
grandeur dans toutes les directions, il est nécessaire de spécifier chacune d’elles. Ainsi pour
nos cristaux (considérés comme parallélépipédiques à base carrée), deux dimensions sont
nécessaires pour décrire complètement le cristal:
crist la longueur Lon et la largeur l. On introduit
alors un nouveau facteur de forme, le facteur d’allongement défini par [81] :
ࡲ ൌ ࡸ࢕࢔ൗ࢒ (V.3)
Cette prise en compte du faciès des cristaux (à deux dimensions différentes) impliquerait un
modèle intégrant un bilan de population relatif à deux tailles caractéristiques, avec des
cinétiques de dissolution différentes selon ces deux tailles. Une telle approche est beaucoup
plus complexe que celle traditionnelle prise en compte d’une seule taille globale du cristal. Il
120
est donc préférable de se limiter à une seule taille caractéristique qui est le diamètre de la
sphère de même volume que le cristal. Le facteur de forme surfacique a alors comme
expression (démonstration en annexe 5) :

૝

‫ ࡿ׎‬ൌ (V.4)
V.2. Bilans de population :
Le bilan de population est un formalisme permettant de décrire l’évolution dans l’espace et

dans le temps d’une population d’entités dénombrables douées chacune d’un ensemble de
propriétés caractéristiques. Introduit initialement pour décrire les phénomènes d’écoulement
et de mélange dans un réacteur quelconque, il s’est généralisé à tout système présentant une
évolution spatiale et temporelle d’une propriété particulière des entités. Les entités
dénombrables sont dans notre cas les cristaux en suspension et la propriété à étudier est leur
taille caractéristique définie comme étant le diamètre de la sphère de même volume que le
cristal, notée L [82].
V.2.1. Bilan de population en cristallisation :
termes statistiques par une fonction de densité de population notée , fonction de L, de trois
Le nombre de cristaux est supposé suffisamment grand pour pouvoir décrire la population en
variables d’espace x, y, z et d’une variable temps t telle que :
, , ! représente le nombre de cristaux à l’instant t contenus dans le

volume géométrique "# "$ "% dont la taille est comprise entre L et L+dL. Dans le cas d’une
cuve parfaitement agitée pour le solide et pour le liquide,
est fonction seulement de L et t, sa valeur étant uniforme sur tout le volume de la cuve,
&, ' représente alors le nombre de cristaux par unité de volume de suspension dont
la taille est comprise entre L et L+dL à l’instant t dans l’ensemble du volume de la cuve.
V.2.2. Equation de bilan de population appliquée à la dissolution de cristaux :
Le bilan de population effectué sur la classe élémentaire (), ) * ")( consiste à écrire l’égalité
suivante [83]:
121
,-. /0 1 234'5.
,-. /0 1234'5. ;28/.3'
+06'256' /564 -0 78-.90 := * > @*
;52 6.1-é5'386
;52 -< 5-3906'5'386
A-. 60' /0 1234'5. ,-. /0 1234'5.
;28/.3' ;52 A-. /0 /3448-.'386
+ = +482'56' /. 78-.90 : = * C
;52 48.'325B0 482'256' /0 -5 1-5440
5BB-89é25'386
A-. /0 /3448-.'386 D234'5. 4< 511.9.-56'
*
06'256' /0 -5 1-5440 /564 -0 78-.90 :
(V.5)
Nous considérons le réacteur fermé parfaitement agité, isotherme, avec une alimentation en
cristaux qui s’effectue instantanément au temps t = 0.
La tranche granulométrique élémentaire (), ) * ")( peut se peupler grâce aux apports
suivants :
dissolution de cristaux initialement plus grands que la taille (), ) * ")(,

désagglomération de cristaux dont l’un au moins appartient à la classe (), ) * ")(,
brisure de cristaux de taille supérieure à L+dL.
Parallèlement, elle peut se dépeupler par :
dissolution de cristaux qui sont maintenant plus petits que L,

désaglomération de cristaux dont l’agglomérat appartient à la classe (), ) * ")(,
brisure de cristal.
En considérant dans un premier temps que la brisure et la désaglomératioon sont des

phénomènes négligeables, les termes contribuant au flux d’entrée et de sortie s’écrivent :
flux de dissolution des particules entrant dans la classe : &, 'E&, ':F
flux de dissolution des particules sortant de la classe :
&, 'E&, ':F * /(&, 'E&, ':F G

Avec :
: fonction de densité de population des cristaux dans la cuve (nombre/m.m3).

:F : volume total de suspension (m3).
E : vitesse linéaire de dissolution globale HJ
HI
122
En remplaçant ces termes dans le bilan (V.5), on obtient :
(&, 'E&, 'G * M

K K&,'
K KL
(V.6)
Cette équation est la forme générale du bilan de population établie pour notre système.
V.2.3. Résolution du bilan de population :
Le bilan de population étant une équation aux dérivées partielles, plusieurs méthodes peuvent
être envisagées pour résoudre cette équation. On distingue essentiellement trois types de
méthodes [84]:
1. la méthode des moments,

2. les méthodes de collocations,
3. les méthodes basées sur une discrétisation de l’équation.
Ces derniers consistent a discrétiser l’équation de bilan de population selon la taille des
particules afin de la transformer en un système d’équations différentielles par rapport au
temps et intégrable par des algorithmes classiques. Le système différentiel comprend autant
d’équations que de classe granulométriques sur lesquelles la fonction de distribution a été
discrétisée.
C’est sur ce principe que repose la méthode des classes développée lors de l’étude de la
cristallisation. La population n’est plus décrite en termes de fonction de densité de population
mais en termes de répartition granulométrique en nombre.
Cette méthode permet la comparaison immédiate des distributions de taille simulées et

expérimentales. Pour ces raisons, cette méthode a été retenue pour notre étude.
Cette méthode consiste à transformer le bilan de population par une intégration sur des petits
domaines finis de taille en système de N équations différentielles. La variable continu L est
en effet discrétisée en N+1 valeur croissantes de la taille )N à )O ; cette suite de taille définit
N classes granulométrique, la i ème
classe notée PQ étant l’intervalle de taille ()QRS , )Q (. La
largeur de la classe PQ est notée ∆PQ :
∆UV V C VRW (V.7)
123
La taille caractéristique des cristaux de la classe PQ , notée XQ , est définie par :
YV
V VZW

(V.8)
Le nombre de cristaux [Q \ contenus dans la classe PQ à l’instant t par unité de volume de
suspension s’écrit :
]V L ^ V &, ' /&

VZW
(V.9)
L’intégrale de l’équation du bilan de population entre )Q et )QRS pour i=N,………,1, conduit

à un système de N équations différentielles où les inconnues sont les N fonctions ]V L.
En effet :
^ * ^ VZW (&, 'E&, 'G M

VZW K&,' K
V KL V K
(V.10)
devient :
C * E&3CW , ' &3CW , ' C E&3 , ' &3 , ' M

]V L
L
(V.11)
C E&3 , ' &3 , ' C E&3CW , ' &3CW , '

]V L
L
(V.12)
temps d’une classe granulométrique PQ par dissolution. Elle fait intervenir &3 et
Cette équation représente le débit net de cristaux par unité de volume de suspension et de
&3RW qui sont les valeurs de la fonction de distribution aux bornes de la classe PQ .
Toute la difficulté de la méthode réside dans l’estimation de ces valeurs en fonction des
concentrations en nombre [Q \. Le calcul de la valeur de la fonction de distribution aux
nœuds du maillage s’effectue à l’aide de développent limite de Taylor. L’ordre 1 pour ces
développements limités ici suffit pour traiter le problème.
La valeur moyenne de la fonction &, ' sur la classe PQ s’écrit :
V L ^ &, '

W V ]V L
∆UV VZW ∆UV
(V.13)
On peut montrer à l’aide d’un développement limité de Taylor à l’ordre 1 que :
124
ΨQ \ ` ΨXQ , \
La valeur de la fonction de distribution aux nœuds du découpage est évaluée de nouveau

grâce à un développement de Taylor à l’ordre 1 :
YV V * YV C V a V (V.14)
D’où :
V YV * V C YV a V (V.15)
Avec :
a V b
YVcW RYV VcW RV
YVcW RYV ∆UV ∆UVcW
(V.16)
VW C V
La relation (V.15) devient :
V b YV * V C YV

∆UV * ∆UVW
d V b 3 * VW C V (V.17)

∆UV
∆UV ∆UVcW
D’où :
V b V * VW
∆UVcW ∆UV
∆UV ∆UVcW ∆UV ∆UVcW
(V.18)
∆UV*W
En posant :
h ij :. Wl

f ∆UV ∆UV * ∆UV*W n
g ∆UV
fmj ∆U ∆U * ∆U :. M
e V*W V V*W
Le débit de cristaux entrant- sortant de la classe i s’écrit alors :
C E&3 , '(o3p3 * q3p3W G C E&3RW , ' (o3 C Wp3RW * q3 C Wp3 G

]V L
L
(. W)
V r (, ] C WG
Avec
La dernière classe (N) ne peut recevoir de cristaux par dissolution de la classe supérieure :
125
C CE&pRW , ' (op C WppRW * qp C Wpp G (:.

]] L
L
De même, les cristaux de la première classe (1) ne peuvent se dissoudre dans une classe
inferieure :
C E&W , '(oWpW * qWp G (. )

]W L
L
On peut considérer dans un premier temps que G, vitesse de dissolution linéaire, est
indépendante de L :
C E'(o3p3 * q3p3W G C E' (o3 C Wp3RW * q3 C Wp3 G (. )

]V L
L
V.2.4. Programme et organigramme de simulation :

Pour résoudre ce système d’équations, nous avons élaboré un programme en Turbo Pascal
sous windows 1.5 (annexe).
L’organigramme de simulation est représenté la figure suivante :
Début
Lecture du:
Volume total, temps initial et final, concentration

initiale, la constante de transfert, masse molaire,
masse volumique, facteur de forme volumique et
surfacique, le maillage choisis (nombre et de classe),
Intégration par la méthode de Runge Kutta d’ordre 2
Affichage de Ni
Fin
Figure V.3 : Organigramme de simulation de l’évolution de la distribution granulométrique.
126
V.2.5.. Simulation de la dissolution :
Nous avons tout d’abord tentéé de modéliser la dissolution du mélange (PA/HTMA-Br)

(PA/HTMA dans le
milieu gastrique en utilisant une cinétique linéaire. La valeur de la constante de vitesse est
fixée de façon à avoir la même concentration expérimentale et simulée.
La figure V.4 représente laa simulation de la vitesse de dissolution
45
40
35
30
25
20
15 expérimentale
10 simulée
5
0
0 5 10 15 20
Temps (min)
Figure V.4 : Simulation de la dissolution.
Nous constatons que le modèle simule les résultats expérimentaux avec un coefficient de
corrélation R2 =0.99 et kd = 10-4 m/s.
V.2.6. Simulation de la distribution granulométrique :

La simulation est faite en considérant la vitesse de dissolution G est indépendante de L, un
facteur d’allongement moyen F = 2.53 et un kd tel que la concentration simulée soit identique
à la concentration expérimentale.
Nous représentons sur la figure V.5 les résultats obtenus par simulation numérique après
10 min et 20 min de dissolution.
127
6 6
expérimentale expérimentale
% en nombre de la population
% en nombre de la population
5 5 simulée
simulée
4 4
3 3
2 2
1 1
0 0
0 100 200 300 0 100 200 300
Di ( µm) Di (µm)
Après 10 min de dissolution Après 20 min de dissolution
Figure V.5 : Simulation de la distribution granulométrique.
Nous remarquons qu’il existe un décalage entre les valeurs expérimentales et les valeurs
prédites lorsqu’on reporte les données par rapport à la première bissectrice (R2 = 0.88 après
).néanmoins, cet écart semble s’atténuer au bout de la 20ième minute
10 min de dissolution).néanmoins,
(R2 = 0.98). A notre sens, la vitesse de dissolution n’est pas linéaire et que le facteur de forme
surfacique évolue au cours du temps.
A l’effet de confirmer ce résultat, nous avons représenté

re sur la figure V.6 suivante les résultats
obtenus par simulation en fonction des résultats expérimentaux.
6,00E+00 6,00E+00
% en nombre de population simulée
% nombre de population simulée
5,00E+00 5,00E+00
4,00E+00 4,00E+00
3,00E+00 3,00E+00
2,00E+00 2,00E+00
1,00E+00 1,00E+00
0,00E+00 0,00E+00
0 1 2 3 4 5 0 2 4 6
% en nombre de population % nombre de population
expérimentale expérimentale
Après 10 min de dissolution Après 20 min de dissolution

Figure V.6 : Superposition des résultats numériques avec les résultats expérimentaux.
expérimentaux
128
Conclusion :
L’équation de la fonction de densité en nombre, est généralement employée pour décrire le

comportement de croissance d'une phase dispersée et ses effets sur la distribution
granulométrique des particules.
Dans ce chapitre, nous avons résolu l’équation du bilan de population en utilisant la méthode
des classes.
129
CONCLUSION GÉNÉRALE
Conclusion générale
Dans ce manuscrit, nous avons étudié la dissolution d’un PA très peu soluble qui présente le
phénomène du polymorphisme. Nous avons donné tout d’abord les éléments théoriques
nécessaires à la compréhension de notre étude. En suite nous avons caractérisé les différentes
formes polymorphes et amorphes de l’IBS et les différents mélanges binaires
(IBS/tensioactifs) par FTIR et DSC et DRX et MEB ; nous avons montré par la suite l’intérêt
de cette caractérisation qui a permis de mieux comprendre les systèmes.
Nous avons pu identifier les différentes formes par ces méthodes et nous avons montré la
présence d’une interaction entre l’IBS et les cétrimides par DSC et DRX.
Nous avons montré que la transition de phase du PA n’a lieu qu’aux milieux acides
(gastriques et gastro-intestinaux) et s’effectue de manière irréversible vu que nous n’avons
pas observé une diminution de la dissolution de la forme B.
Nous avons mis en évidence trois étapes de cette transition représenté par :
1. Dissolution de la forme A.
2. Nucléation de la forme B, puis compétition en dissolution de la forme A et croissance
de la forme B.
3. Croissance de la forme B.
Nous avons montré également l’importance de paramètres tels que : la vitesse d’agitation, la
masse du PA mis en solution et également la température sur le comportement de la
dissolution.
En étudiant l’influence de la masse sur la cinétique de dissolution, nous avons mis à jours le
problème de mouillage.
Et étudiant la température, nous avons pu améliorer la solubilité du PA dans les trois milieux
(eau purifiée pH = 6.8, milieu gastro-intestinal pH = 3.6 et le milieu gastrique pH = 1.2).
Nous avons montré aussi que les variétés cristallines du PA et la forme amorphe présentent
des profils de dissolution différents.
129
La dissolution des mélanges physique a été améliorée comparativement au principe actif seul,
sauf pour les mélanges (PA/SLS) qui a montré un effet inhibiteur de dissolution de la forme
A.
Les mélanges (PA/TTMA-Br) et (HTMA-Br) ont montré une amélioration de la dissolution et
de ralentir la croissance de la forme B.
Nous avons donc montré qu’en utilisant différents tensioactifs, nous pouvons contrôler la
transition de phase en favorisant un phénomène par rapport à un autre. Ce travail a montré
l’importance de la maîtrise des procédés de fabrication de poudres de principes actifs.
Pour espérer comprendre parfaitement les phénomènes physiques impliqués dans la
dissolution de principe actif, nos avons montré toute l’importance de modéliser la dissolution
par les bilans de population.
Des études pourraient être approfondies pour déterminer les points optimaux :
Modéliser la dissolution du PA en tenant compte de l’anisotropie des cristaux.
Modéliser la dissolution en considérant la transition de phase du PA
Réaliser une étude avec d’autre type d’additives tel que : les additive de type Taylor
made, les transporteurs (les polyéthylènes glycol PEG).
Réaliser une étude en incorporant l’ensemble des excipients, et préparer des
comprimés pour réaliser une étude de dissolution intrinsèque.
Quant aux caractérisations il serait utile d’évaluer le comportement des mélanges binaires en
fonction de la concentration en tensioactifs et utiliser d’autre méthodes de caractérisation tel
que : RMN et hot stage microscopy.
Et pour le suivi de la distribution granulométrique d’autre techniques de suivi en ligne telle
que le compteur Coulter [48, 49] qui exploite la variation de la résistance d’un liquide
conducteur dans un orifice au passage d’une particule, variation de résistance qui est
proportionnelle au volume de la particule. La taille caractéristique issue de cette mesure est
donc le diamètre de la sphère de même volume que la particule.
130
RÉFÉRENCES
BIBLIOGRAPHIQUE
Références bibliographiques
[1] S.Teychené. « Maîtrise du Polymorphisme dans les Procédés de Cristallisation de Produits

d’Intérêts Pharmaceutiques : Application à La Cristallisation de l’Eflucimibe ». Thèse de
doctorat. Génie des Procédés et de l’environnement. Décembre 2004.
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ANNEXES
Annexe 1
La maille élémentaire est le plus petit volume cristallin conservant toutes les propriétés
physiques, chimiques et géométriques du cristal. Elle est définie par trois vecteurs qui
génèrent ainsi six paramètres de mailles : les trois longueurs des vecteurs a, b, c et trois angles
α, β, γ.
Le réseau cristallin
Un réseau est un ensemble de points ou « nœuds » en trois dimensions qui présente la

propriété suivante : lorsque l'on se translate dans l‘espace selon certains vecteurs, on retrouve
exactement le même environnement. Il y a donc une périodicité spatiale. Cela permet de
définir sept systèmes réticulaires de base : cubique, hexagonal, rhomboédrique, quadratique
(ou tétragonal), orthorhombique, monoclinique et triclinique.
Le réseau de Bravais
Le français Auguste Bravais définit, en 1848, à partir des différentes combinaisons des
éléments de symétrie cristalline, 32 classes de symétrie, qui elles-mêmes se répartissent en 14
types de réseaux (il n'existe pas d'autre façon de disposer des points dans l'espace, afin de
réaliser un réseau ou une maille, de manière à ne laisser aucun volume libre entre les réseaux).
Les 14 réseaux de Bravais sont des expansions des 7 formes primitives de cristaux.
Voici deux exemples des réseaux de Bravais primitifs :
• Triclinique:
on a et aucun des angles n'est égal à 90°.
• Monoclinique:
Annexe 1
Le deuxième réseau de Bravais est le réseau monoclinique. Celui-ci est composé de 2 bases
rectangulaires et de 4 côtés ayant la forme de parallélogrammes. Les trois longueurs a, b et c
ne sont pas égales : , mais deux des trois angles sont à 90º.
On peut le trouver en réseau primitif (P ), ou en réseau à base centrée (C ) (un nœud au milieu
de la face définie par les axes a et b).
Les indices de Miller
Les indices de Miller sont une manière de désigner les plans dans un cristal. On utilise des
indices similaires pour désigner les directions dans un cristal, les indices de direction.
Haüy a défini des indices (P, Q, R) qui permettent de repérer dans l'espace les faces d'un
cristal. Miller, pour simplifier, a dit qu'il ne fallait pas utiliser P, Q et R mais leurs inverses
(1/P, 1/Q, 1/R) qui seront notés h, k, l. Ils doivent être entiers, premiers entre eux et de valeurs
simples.
Annexe 2
LA CHROMATOGRAPHIE EN PHASE LIQUIDE A HAUTE PERFORMANCE:
La chromatographie en phase liquide à haute performance CLHP, mais on trouve plus

fréquemment l'abréviation anglaise HPLC (High performance liquid chromatography) depuis
les années 1990 l’HPLC est une technique de séparation analytique en fonction de
l'hydrophobicité et préparative des molécules d'un composé ou un mélange de composés. Pour
certains, HP signifie « haute pression ».Cette forme de chromatographie est fréquemment
utilisée en biochimie, ainsi qu'en chimie analytique.
L'échantillon à analyser est poussé par un liquide (appelée phase mobile) dans une colonne
remplie d'une phase stationnaire de fine granulométrie (les "grains" sont de très petite taille).
Le débit d'écoulement de la phase mobile est élevé ce qui entraîne une augmentation de la
pression dans le système. Ce débit élevé diminue le temps nécessaire pour séparer les
composants le long de la phase stationnaire. La fine granulométrie de la phase stationnaire
permet une meilleure séparation des composants. En effet, pour un même volume de phase
stationnaire la surface d'échange augmente si les "grains" qui la composent sont de diamètre
plus petit. Les pics obtenus sont plus étroits donc la résolution est améliorée (les pics sont
bien séparés, on peut donc bien les différencier), le seuil de détection est également plus bas
(des pics étroits et hauts sont plus faciles à isoler du bruit de fond que des pics larges et bas).
La combinaison de ces attributs « rapidité et résolution élevées» conduit à l'appellation

« haute performance ».
Les solvants utilisés sont des combinaisons miscibles d'eau et de divers liquides organiques
(alcool, acetonitrile, dichlorometane).
Souvent, la composition de la phase mobile est modifiée au cours de l'analyse, c'est le mode
dit "gradient" ou "élution graduée" (en opposition au mode "isocratique", pour lequel la
composition de la phase mobile reste la même tout au long de l'analyse). Par exemple, sur une
colonne apolaire, en utilisant un mélange eau/méthanol comme phase mobile, les composants
les plus hydrophobes sont élués avec une concentration élevée en méthanol alors que les
composants plus hydrophiles sont élués préférentiellement avec une concentration faible en
méthanol. Selon la nature de la phase stationnaire, on commencera par une concentration
élevée en méthanol ou le contraire.
APPAREILLAGE:
La chromatographie en phase liquide à haute performance comprend les éléments : une

pompe, un injecteur, une colonne et un détecteur.
1. LA POMPE:
C'est la partie qui sert à stocker l'éluant et à l'injecter sous pression dans la colonne. Elle est
composée de :
Deux pistons alternatifs.

Annexe 2
Réservoirs de phase mobile.
Électrovannes.
Amortisseur de pulsations.
Système de purge et d'amorçage.
Capteur de pression.
2. L’INJECTEUR :
Des tubes en acier inoxydable, en Téflon, en PEEK ou en silice fondue permettent de relier la
ou les pompes à l'injecteur chromatographique. Il y a plusieurs types d'injecteurs :
Boucle d'injection : permet la répétitivité du volume d'injection
Injecteur seringue.
Extraction sur phase solide en ligne.
3. LA COLONNE :
Elle dépend du type de chromatographie en phase liquide que l'on veut faire et donc de la
nature et du nombre de composés que l'on veut séparer. Il peut y avoir plusieurs colonnes
parallèles.
III.3.2.1.4. LE DETECTEUR:
Il existe plusieurs types de détecteurs :
-Détecteur à absorption UV ou visible.
-Détecteur évaporatif à diffusion de la lumière.
-Détecteur UV à barrette de diodes.
Le résultat observable d'une analyse HPLC se présente sous la forme d'une courbe du signal
détecté en fonction du temps : c'est le chromatogramme.
Annexe 3
Validation de l’intervalle de mesure de l’étude de la solubilité dans HCL 0,1N

Préparation d’une solution de 7.5 mg de IRS dans 500 ml de HCL 0.1M de pH=1.2, puis dilution
pour obtenir des concentrations couvrant l’intervalle de (50 ; 75;100 ; 125 ; 150)%.
Les résultats obtenus sont traités statistiquement par la méthode des moindres carrés pour
l’obtention d’une régression linéaire de type Y= a+ bx et un coefficient de corrélation ≥ 0,99
Y=35.007X+0.0087.
R2 =0.9942.
Annexe 3
Validation de l’intervalle de mesure de l’étude de la solubilité de l’IBS dans l’eau.

Préparation d’une solution de 3.89 mg de IRS dans 500ml d’eau .Ce travail consiste a réalisé des
différents pourcentages (50 ; 75,100 ; 125 ; 150) %
Y = 10.606 X + 0.0179
R2 = 0.996
Annexe 3
Validation de l’intervalle de mesure de l’étude de la solubilité de l’IBS dans un milieu

gastro-intestinal (pH=3.6).
Préparation d’une solution de 7.5 mg de IRS dans 500ml d’eau .Ce travail consiste a réalisé des
différents pourcentages (50 ; 75,100 ; 125 ; 150) %
Courbe d'etalonnage dans un milieu à

pH=3,6
0,16 y = 0,006x + 0,0054
0,14 R² = 0,9956
0,12
0,1
abs
0,08
0,06
0,04
0,02
0
0 5 10 15 20 25
c (mg/l)
Annexe 4
Vérification du système du cristal à laide du logiciel XPOWDER :
Pour la forme B :
Pour le SLS :
Annexe 5
Le spectre infra rouge après dissolution dans de l’eau purifiée :

Annexe 5
Le spectre infra rouge après dissolution dans le milieu gastrique :

Annexe 5
Le spectre infra rouge après dissolution dans le milieu gastro-intestinal

intestinal :
Annexe 5
Les résultats dosages de préparations effectués par HPLC sont regroupés dans le tableau
suivant :
Préparations % en PA
PA forme commerciale 98.99
PA recristallisé dans le méthanol 98.99
PA recristallisé dans l’éthanol 99.20
PA recristallisé dans l’isopropanol 92.83
Forme B 97.58
Forme amorphe 97.03
Mélange (PA/SLS) 98.55
Mélange (PA/Poloxamer 188) 96.17
Mélange (PA/Tween 20) 91.05
Mélange (PA/Tween 80) 90.37
Mélange (PA/TTMA-Br) 50.65
Mélange (PA/HTMA-Br) 49.88
Annexe 6
Facteur de forme :
Calcul du facteur de forme surfacique :
Cristal l
Lon
4 2

6
Avec
d : diamètre de la sphère de même volume que le cristal.
Le facteur d’allongement est définie par :

Le volume devient alors :

6 6

La surface peut maintenant s’exprimer ainsi :

4 2

4 2

6 6

4 2

6
D’où :

4 2

6
Annexe 7
Programme de résolution :
program rangekutta4;
uses wincrt;
var g,c,a,b,l:array[1..100] of real;
f,k1,k2,y:array[1..40,1..40] of real;
i,j,n,m,k:integer;
dt:real;
begin
write('n=');readln(n);
for i:=1 to n do
begin
write('a [',i,']='); readln(a[i]);
write('b [',i,']='); readln(b[i]);
end;
for i:=1 to n do
begin
writeln('f[',i,0,']='); readln(f[i,j]);
end;
dt:=20;
for k:=1 to 9000 do
begin
for j:=0 to 10 do
begin
G[j]:=-0.2618e-8*j*dt;
f[1,j+1]:=f[1,j]-dt*G[j]*(a[1]*f[1,j]+b[1]*f[2,j]);
f[n,j+1]:=f[n,j]+dt*G[j]*(a[n-1]*f[n-1,j]+b[n-1]*f[n,j]);
for i:=2 to (n-1)do

begin
f[i,j+1]:=f[i,j]+dt*G[j]*(a[i]*f[i,j]+b[i]*f[i+1,j])-dt*G[j]*(a[i-1]*f[i-1,j]+b[i-1]*f[i,j]);
end;
k1[1,j]:=G[j]*(a[1]*f[1,j]+b[1]*f[2,j]);
k1[n,j]:=G[j]*(a[n-1]*f[n-1,j]+b[n-1]*f[n,j]);
for i:=2 to n-1 do
begin
k1[i,j]:=G[j]*(a[i]*f[i,j]+b[i]*f[i+1,j])-dt*G[j]*(a[i-1]*f[i-1,j]+b[i-1]*f[i,j]);
end;
k2[1,j+1]:= G[j+1]*(a[1]*(f[1,j+1]+k1[1,j+1]*dt)+b[1]*(f[2,j+1]+k1[2,j+1]*dt));
k2[n,j+1]:= G[j+1]*(a[n-1]*(f[n-1,j+1]+k1[n,j+1]*dt)+b[n-1]*(f[n,j+1]+k1[n,j+1]*dt));
for i:=2 to (n-1) do
begin
k2[i,j+1]:=G[j+1]*(a[i]*(f[i,j+1]+k1[i,j+1]*dt)+b[i]*(f[i+1,j+1]+k1[i,j+1]*dt))
Annexe 7
-dt*G[j+1]*(a[i-1]*(f[i-1,j+1]+k1[i,j+1]*dt)+b[i-1]*(f[i,j+1]+k1[i,j+1]*dt));
end;
y [1,j+1]:=y[1,j]+dt*((k1[1,j]+k2[1,j])/2);
y [n,j+1]:=y[n,j]+dt*((k1[n,j]+k2[n,j])/2);
for i:=2 to (n-1)do
begin
y [i,j+1]:=y[i,j]+dt*((k1[i,j]+k2[i,j])/2);
end;
end;
if k=7000 then
begin
write ('Y[',1,j,']=',y[1,j]);
write ('Y[',n,j,']=',y[n,j]);
for i:=2 to (n-1) do
begin
write ('Y[',i,j,']=',y[i,j]);
end;
end;
end;
readln;
end.
Annexe 8
A t = 0 min :
Result: Analysis Table
ID: E 1 Run No: 5 Measured: 12.9.98 13:53
File: DEFAULT Rec. No: 70 Analy sed: 12.9.98 13:53
Path: C:\SIZERMU\DATA\ Source: Analy sed
Sampler: MS1 Measured Beam Obscuration: 15.8 %

Presentation: 4OHD Analy sis: Poly disperse Residual: 3.083 %
Modif ications: None
Conc. = 0.0149 %Vol Density = 1.000 g/cm^3 S.S.A.= 1.1754 m^2/g

Distribution: Volume D[4, 3] = 26.45 um D[3, 2] = 5.10 um
D(v , 0.1) = 2.67 um D(v , 0.5) = 15.92 um D(v , 0.9) = 69.65 um
Span = 4.208E+00 Unif ormity = 1.199E+00
Size Volume Size Volume Size Volume Size Volume

(um) In % (um) In % (um) In % (um) In %
0.31 1.95 12.21 76.32
0.28 0.68 5.30 3.70
0.36 2.28 14.22 88.91
0.53 0.86 5.39 2.65
0.42 2.65 16.57 103.58
0.74 1.12 5.26 1.18
0.49 3.09 19.31 120.67
0.88 1.46 4.90 0.00
0.58 3.60 22.49 140.58
0.95 1.87 4.39 0.00
0.67 4.19 26.20 163.77
0.95 2.33 3.88 0.00
0.78 4.88 30.53 190.80
0.89 2.83 3.53 0.00
0.91 5.69 35.56 222.28
0.79 3.33 3.42 0.00
1.06 6.63 41.43 258.95
0.68 3.82 3.54 0.00
1.24 7.72 48.27 301.68
0.59 4.28 3.84
1.44 9.00 56.23
0.55 4.69 4.13
1.68 10.48 65.51
0.58 5.05 4.16
1.95 12.21 76.32
A t = 5 min :
ID: E2 Run No: 3 Measured: 12.9.98 13:42


D(v , 0.1) = 7.97 um D(v , 0.5) = 40.06 um D(v , 0.9) = 118.01 um
Span = 2.747E+00 Unif ormity = 8.491E-01

0.31 1.95 12.21 76.32
0.17 0.26 2.97 5.89
0.36 2.28 14.22 88.91
0.32 0.32 3.55 5.73
0.42 2.65 16.57 103.58
0.44 0.39 4.08 5.21
0.49 3.09 19.31 120.67
0.51 0.46 4.51 4.28
0.58 3.60 22.49 140.58
0.54 0.54 4.85 3.00
0.67 4.19 26.20 163.77
0.52 0.63 5.09 1.60
0.78 4.88 30.53 190.80
0.46 0.74 5.26 0.41
0.91 5.69 35.56 222.28
0.38 0.91 5.39 0.00
1.06 6.63 41.43 258.95
0.30 1.14 5.50 0.00
1.24 7.72 48.27 301.68
0.24 1.47 5.61
1.44 9.00 56.23
0.21 1.89 5.73
1.68 10.48 65.51
0.22 2.41 5.85
1.95 12.21 76.32
Annexe 8
A t = 10 min :
Re sult: Analysis Table
ID: E"9" Run No: 20 Measured: 25.1.110 11:04


D(v , 0.1) = 2.09 um D(v , 0.5) = 14.16 um D(v , 0.9) = 110.83 um

0.31 1.95 12.21 76.32
0.30 1.06 4.71 2.39
0.36 2.28 14.22 88.91
0.56 1.35 4.65 2.39
0.42 2.65 16.57 103.58
0.78 1.71 4.42 2.34
0.49 3.09 19.31 120.67
0.94 2.11 4.02 2.21
0.58 3.60 22.49 140.58
1.01 2.53 3.54 2.00
0.67 4.19 26.20 163.77
1.02 2.93 3.07 1.72
0.78 4.88 30.53 190.80
0.96 3.31 2.69 1.36
0.91 5.69 35.56 222.28
0.87 3.65 2.44 0.94
1.06 6.63 41.43 258.95
0.78 3.94 2.31 0.48
1.24 7.72 48.27 301.68
0.73 4.21 2.26
1.44 9.00 56.23
0.75 4.44 2.29
1.68 10.48 65.51
0.86 4.62 2.34
1.95 12.21 76.32
A t = 20 min :

ID: E 3 Run No: 8 Measured: 12.9.98 14:00


D(v , 0.1) = 2.43 um D(v , 0.5) = 16.35 um D(v , 0.9) = 111.92 um

0.31 1.95 12.21 76.32
0.29 0.80 4.53 3.62
0.36 2.28 14.22 88.91
0.55 1.01 4.35 3.51
0.42 2.65 16.57 103.58
0.77 1.30 4.02 3.17
0.49 3.09 19.31 120.67
0.91 1.66 3.59 2.67
0.58 3.60 22.49 140.58
0.98 2.07 3.15 2.10
0.67 4.19 26.20 163.77
0.98 2.51 2.77 1.56
0.78 4.88 30.53 190.80
0.91 2.97 2.54 1.10
0.91 5.69 35.56 222.28
0.81 3.42 2.50 0.70
1.06 6.63 41.43 258.95
0.70 3.83 2.63 0.35
1.24 7.72 48.27 301.68
0.62 4.17 2.90
1.44 9.00 56.23
0.60 4.42 3.23
1.68 10.48 65.51
0.66 4.55 3.50
1.95 12.21 76.32
Résumé :
Le principe actif étudié présente le phénomène du polymorphisme ‘’desmotropie’’ et existe sous deux formes
cristallines forme A et la forme B qui n’a pas d’activité thérapeutique. Ce produit est caractérisé par une faible
absorption et une vitesse de dissolution limitée. L'amélioration de ses caractéristiques biopharmaceutiques peut
donc augmenter son absorption et sa biodisponibilité orale. L'objectif de ce travail est d’améliorer sa dissolution
en utilisant des tensioactifs, et en optimisant les mélanges (PA/tensioactifs) afin de retarder l’apparition de la
forme inactive. Les différents mélanges ont été préparés en variant les concentrations en tensioactifs .Les
systèmes préparés ont été caractérisés par l’analyse en diffraction X sur poudre pour détecter tout état amorphe
ou formation de composé polymorphique. L'analyse calorimétrique différentielle offre la possibilité d'évaluer
l'enthalpie et la température de fusion du principe actif, des tensioactifs et des mélanges. La spectroscopie
infrarouge pour identifier le principe actif et les tensioactifs.la microscopie électronique à balayage pour
déterminer l’aspect externe de principe actif et les différentes préparations.
L’étude de la dissolution du principe actif a été réalisée dans des solutions aqueuses : eau purifiée (pH = 6.8) et
milieu gastrique (pH =1.2), milieu gastro-intestinal (pH = 3.6). Les résultats de la dissolution ont montré qu’ il y
a une transition du PA vers la forme inactive de point de vue thérapeutique en milieu acide et que la présence de
certains tensioactifs a permis non seulement d’améliorer la dissolution de ce principe actif mais aussi de retarder
l’apparition de la forme B.
Le modèle de bilan de population a donné une bonne simulation de la dissolution du principe actif et l’évolution
de la distribution granulométrique au cours de la dissolution.
Mots clé : Polymorphisme, forme A, forme B, amorphe, dissolution, caractérisation analytique, modélisation,
bilan de population.
Abstract:
The drug study presents the phenomenon of polymorphism ''desmotropie'' and exists in two forms crystalline
form A and form B which has no therapeutic activity. This product is characterized by low absorption and
dissolution rate limited. Improving its biopharmaceutical characteristics can increase its absorption and oral
bioavailability. The objective of this work is to improve its solution using surfactants, and optimizing mixtures
(PA / surfactants) to delay the onset of the inactive form. The different mixtures were prepared by varying
concentrations of surfactants. The prepared systems were characterized by X-ray diffraction analysis of powder
to detect any formation of amorphous or polymorphic compound. The differential scanning calorimetry offers
the possibility to evaluate the enthalpy and the melting temperature of the active ingredient, surfactants and
mixtures. Infrared spectroscopy to identify the active and tensioactifs.la scanning electron microscopy to
determine the external appearance of active ingredient and different preparations.
The study of the dissolution of the drug is realised in aqueous solutions: purified water (pH = 6.8) and gastric
medium (pH = 1.2), gastro-intestinal (pH = 3.6). The results of dissolution have shown that there is a transition
of PA to form inactive therapeutic perspective in acid medium and the presence of certain surfactants not only
helped improve the dissolution of the active ingredient but also delay the onset of form B.
The balance model population has a good modeling of the dissolution of the active and the evolution of particle
size distribution during dissolution.
Keywords: Polymorphism, form A, form B, amorphous, dissolution, analytical characterization, modeling,

population balance.
:
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.(3.6 = pH)
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ة‬G 4‫( وا‬6.8 = pH) -d&‫_ ا‬-‫ ا‬: -A‫ ا‬-:‫ ا‬./ ‫ ا= رات‬J ‫ درا‬5d:4‫و‬
7C ! tensioactifs v
( ‫ وو د‬، G 4‫ ا‬v0J ./ E -X -1
‫&^ ر ا‬0 -4 tensioactif ‫ل أن ه&ك‬1:‫ ا‬8A4 ‫ ت‬I‫ أ‬u‫و‬
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&@ ا‬J ,-C: Z+7 wC:/
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N° ordre : 09 /2010-M/GP

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE

Faculté de Génie Mécanique et de Génie des Procédés

Par : Melle GUEMRAS Nadjet

Etude de l’effet des tensioactifs sur la

Soutenu publiquement, le 06 Mai 2010, devant le jury composé de :

Mme .BENSMAILI. A Professeur à L’USTHB Présidente

Ce travail a été réalisé au niveau des laboratoires de développement et du contrôle de qualité

Je remercie vivement M.A. KERRAR, Président Directeur Général du Groupe BIOPHARM,

Je remercie plus particulièrement Mme T.BENCHEIKH, Site Manager au sein de BIOPHARM,

Je remercie Mme N. HAMDI, Directrice du laboratoire de contrôle de qualité de

Je remercie vivement le Professeur K. DAOUD, d’avoir assuré le suivi scientifique et

Je remercie Mme A.GUELLOUR, Directrice du laboratoire de recherche et développement

Je voudrai particulièrement remercier Mme A.BENSMAILI, Professeur à l’USTHB, de m’avoir

Je tiens a remercie particulièrement Pr S. LAMOURI, lieutenant-colonel l’Ecole Militaire

Je remercie M D.NIBOU, Professeur à l’USTHB, d’avoir accepté d’examiner ce travail.

Je remercie également M. A. AMEDJKOUH du Centre de Recherche Nucléaire et

En signe de respect et de reconnaissance, je dédie ce modeste

A celle qui m’a tant aidé et soutenu durant toute ma vie

Grâce à son soutient morale, son affection et ses

En hommage de l’être le plus merveilleux que j’ai connu sur

A mes très chère sœur : Rania.

A mes très chère frères : Walid, Hakim.

A tous mes oncles et tantes et mes chères cousines et cousins.

A tous mes amies et mes collègues et à tous ceux qui me sont

Aé : l’aire du pic de l’échantillon.

Pe , Peé : Prise d’essai du standard et l’échantillon respectivement.

S : taille caractéristique des cristaux (m)

V : volume total de suspension (m3).

 : largeur de la classe (m)

 : la surface externe de la particule (m2)

 : le volume externe de la particule (m3)

 : le coefficient de transfert de matière (m.s-1),

 : est un paramètre cinétique dépendant de la température (m/s).

  : rayon critique (m).

ailiq : activité du constituant dans la solution liquide (mole/l).

aisol : activité du constituant dans le solide (mole/l).

as : activité du soluté à l'équilibre (mole/l).

C : concentration du principe actif dans le milieu au temps t (mole/l)

Cs : solubilité du composé dans le milieu de dissolution (mole/l)

d : correspond à la distance traversée par la matière. (mm)

ƒ' : facteur d'efficacité de mouillage.

G : vitesse de dissolution globale (m/s)

GA : énergie de Gibbs du polymorphe A (J/g).

GB : énergie de Gibbs du polymorphe B (J/g).

H : Fonction d’état enthalpie (j/g)

HB : Fonction d’état enthalpie du polymorphe B (j/g)

j : l’ordre de la cinétique compris entre 1 et 2

J : nombre de nuclei formés par unité de temps et de volume.

k : constante de Boltzman (J.K-1)

SA : Entropie du polymorphe A (j/g.°K)

SB : Entropie du polymorphe B (j/g.°K)

T : Température (°C ou °K)

Tf : température de fusion (°C ou °K).

Tt : température de transition (°C ou °K).

ΔH : enthalpie de dissolution (J/g)

∆G : énergie de Gibbs (J/g).

∆Hf : enthalpie de fusion (J/g)

 : densité de flux de désintégration (mol.m-2s-1)

 : densité de flux de transfert de matière (mol.m-2.s-1)

! : facteur de forme surfacique

" : facteur de forme volumique

# : énergie interfaciale de chaque face du germe (J/m²),

∆µ : variation du potentiel chimique (J.mo-1).

Aé : l’aire du pic de l’échantillon.

Pe , Peé : Prise d’essai du standard et l’échantillon respectivement.

V : volume total de suspension (m3).

: largeur de la classe (m)

: la surface externe de la particule (m2)

: le volume externe de la particule (m3)

: le coefficient de transfert de matière (m.s-1),

: est un paramètre cinétique dépendant de la température (m/s).

: rayon critique (m).

: densité de flux de désintégration (mol.m-2s-1)

: densité de flux de transfert de matière (mol.m-2.s-1)

! : facteur de forme surfacique

" : facteur de forme volumique

# : énergie interfaciale de chaque face du germe (J/m²),