Contrôles environnementaux –

le risque chimique en milieu

hospitalier

Éric Caudron – Mai 2023

Les risques associés à la manipulation
médicaments cytotoxiques injectables en milieu
hospitalier

q Risque chimique (produits CMR)

q Risque microbiologique/particulaire(préparation injectable)
q Risque psychosocial
q Risque physique

2
Le risque chimique ?
• Risque réel à court ou long terme ?
• Risque identifié pour le personnel ?
• Quels sont les outils de maitrise du risque chimique ?
 Risques liés à l’exposition aux cytotoxiques

Contamination Exposition du Survenue d’une

de surface personnel toxicité retardée

Recherche spécifique
Suivi des contaminations de surface d’anticancéreux dans Etudes épidémiologiques
les milieux biologiques rétrospectives

INRS3 en milieu hospitalier :

4 anticancéreux recherchés : Risque probable de cancer
58 % personnel exposé au moins 1 Risque avéré reprotoxicité1,2
fois / semaine

Pré-exposition
Analyse de risque =
outil prospectif de maîtrise du
Post-exposition
1 G. Dranitsaris, et al. J. Oncol. Pharm, 2005
2 C.C.
3 4
Lawson, et al. Am. J. Obstet. Gynecol, 2012
S. Ndaw, INRS, 2013

risque d’exposition
 Toxicité des anticancéreux (1)

• Molécules CMR
• Cytotoxiques
• Mutagènes
• Reprotoxiques

• Voie d’exposition
• Inhalation
• Inoculation accidentelle
• Ingestion
• Contact cutané

5
Toxicité des anticancéreux (2)
• Toxicité à court terme
• Rougeurs
• Œdèmes
• Rashs
• Vomissements
• Nécroses cutanées…

Evènements graves pris en charge immédiatement :

urgences, médecine du travail

• Toxicité retardée
• CMR
• Exposition chronique des travailleurs
• Exposition répétée
• 50 molécules différentes
• Faibles doses

Evènements graves non reliés à une exposition

professionnelle: fausses-couches, grossesses extra-utérines,
cancers…

6
Risque d’exposition aux cytotoxiques
Zone de Zone
travail dangereuse
Situation
Acteur à risque Produit
anticancéreux

Toxicité à court Toxicité à long Suivi des contaminations de surface

terme terme
7
Quelle technique pour le suivi des
contaminations de surface?
• Prélèvement : modalités et plan d’échantillonnage ?
• Quelles molécules rechercher ?
• Quelles techniques d’analyse ?
• Quelles performances? Quelles limites de détection ?
• Comment interpréter les résultats (en fonction du plan
d’échantillonnage) ?
• Comment réaliser les analyses (ou financer leur réalisation) ?
 Exemple
Les dérivés du platine comme marqueur de la
contamination des surfaces :

Dosage du platine par spectrométrie d’absorption atomique

en four après extraction & concentration par la technique
du « point de trouble »
Contexte et objectif

• Centralisation de la préparation des cytotoxiques

ÄProtection du personnel = responsabilité
pharmaceutique
ÄOutils d’évaluation des pratiques

• Développer une technique d’analyse de recherche de

traces d’anticancéreux au service de la structure
hospitalière

10
Choix du traceur : le platine
• L’AP-HP ≈ 300 000 préparations anticancéreuses/an
• Dérivés du platine : 11,7 % de tous les anticancéreux préparés à l’AP-HP

• Bon marqueur de l’activité de préparation des cytotoxiques :

• Présent dans 3 molécules en usage thérapeutique
• Rare à l’état naturel

Cisplatine Oxaliplatine Carboplatine

• Technique de dosage
• Dosage spécifique du Pt par SAA
• Dosage non sensible à la dégradation des molécules sur les surfaces
• Dosage sensible (environ 10 µg.L-1)
• Traitement pré-analytique nécessaire ÄPré-concentration
ÄDétoxification

11
 Méthodologie analytique : Etape 1 et 2
Prélèvement et désorption

Etape 1 : Prélèvement Etape 2 : Désorption

Echantillonnage par ÄAbsence d’adsorption
écouvillonnage humide
Principedes
de la méthodeÄ Rendement de désorption
surfaces > 90%
1 200Écouvillon
µL~ 200
par EUPhumidifié
µL EPPI
1) Prélèvement

écouvillon

surface

1) Prélèvement de surface : 2) Introduction dans 3) Mise en solution 1) Ajustement à 2) Désorption 3) Retrait de

10 mL d’eau ultra de l’écouvillon l’écouvillon
1-
1
Prélèvement 2- Introduction
- Surface déterminée (cm²)
- Flacons
untube conique 3- Mise
dansendesolution
2) Remise
ultra
l’eau
pure en solution (10mL
1 pure
1- QSP 10mL 2-Vortex
4) Dérivation 30s
par DDTC
Vortex 30 sec
3- Retrait
- Poches Concentration par point de écouvillon
- Gants d’eau)
Mesures Contrôle qualité trouble, TX114 à 0,21 %
correctives 3) Désorption de l’écouvillon (m/v).
(vortex 20s)
Bain marie 60°C, 45 min
12
 Méthodologie analytique : Etape 3
Dérivation et formation d’un coacervat
20 µL TX-114
1 mL DDTC

pH

1) Dérivation au DDTC 2) Ajout tensioactif 3) Chauffage 4) Apparition 5) Élimination

Formation complexe 20 µL TX-114 45 min à 60°C du coacervat du surnageant
hydrophobe et non toxique Formation d’un trouble Centrifugation 15 min à +4°C
10 min 3500 trs/min Retournement

+ Pré-concentration

Détoxification
13
 Méthodologie analytique : Etape 3
Optimisation (4)
• Dès la sortie du bain marie à centrifugation 3500 t/min, 10
min, 23°C.
• Bain glacée (≈4°C) 15 min à augmente la viscosité du
coacervat
• Élimination du surnageant par retournement des tubes
(≈3min)
àFond du tube, culot = coacervat qui contient le complexe de
platine extrait.

NB : coacervats stables à T° ambiante, 4°C et -20°C pendant au

moins 9 jours.

14
 Méthodologie analytique : Etape 4

Reprise du coacervat
Composition de la solution de reprise
(300µL dans le coacervat)
• 78 % d’H2O
• 20 % de méthanol à Diminution de la viscosité
• 1% HNO3 concentré à Augmentation de la volatilité de la
matrice
• 1% Cu2+ à 1000 mg.L-1 à Libération du Pt

ÄPré-concentration d’un facteur 29 après reprise

15
 Méthodologie analytique : Etape 5
Dosage par spectroscopie d’absorption atomique – atomiseur
électrothermique
•Spécificité
Programme électrothermique
Ä Atomisation du
...... . platine à 2700°C
..
Ä Détection à 265,9 nm
Nettoyage
Atomisation
Ä Correction Zeeman
2700°C

Température
Refroidissement

ion
1300°C
Abs
•Limite de
posit
Injection
Déco m
600°C
Absorption
totale détection
Séchage Absorption non
40°C spécifique Ä 2 ng de platine élément
60 s Temps 80 s 84 s 107 s Ä soit environ 0,004 µL de
Cisplatine à 1 mg/mL

16
Comparaison des techniques d’analyse du
platine pour la même application
Instrumentation Sample preparation Limit of detection Matrices (sampling) Ref

ICP-MS Direct nebulization 1 ng per vial Drug vials (wipes) [17]

(0.05 µg.L-1)

ICP-MS Direct nebulization 0.2 ng m-2 Surfaces (wipes) [26]

0.1 ng per glove

ICP-MS Direct nebulization 0.05 ng per sample Surfaces (wipe) [18]

(0.5 ng L-1)

Stripping voltammetry Ashing in a muffle 0.1 ng per sample Drug vials (wipe pads) [25]

furnace + derivatization

by hydrazine and

formaldehyde

GF-AAS Derivatization by DDTC 0.5µg L-1 Rinse water [27]

+ LL extraction

GF-AAS Evaporation (50mL) 5 ng per sample Surfaces (wipe) [19]

GF-AAS Derivatization by DDTC 2 ng per sample Surfaces (swab) In this work

+ cloud point extraction (0,2µg L-1)

Ä 0,004 µL de Cisplatine à 1 mg/mL

17
Conclusion analytique
Prélèvement

Désorption
Pré-analytique

Pré-concentration
et dérivation Optimisation
& Technique
Maitrise des - sensible
Reprise Transfert différentes - reproductible
étapes

SAA
Programme
électrothermique Analytique

18
 Conservation des échantillons

• Après prélèvements
Cisplatine
100%

dans les hôpitaux : 3

90%
80%

Taux de recouvrement.
modes testés :
70%
60% Liquide
50% Swab séché
• L’écouvillon « à sec » 40% Swab humide
30%
• L’écouvillon dans l’eau 20%
10%
• L’écouvillon est désorbé 0%
J0 J1 J2 J3 J6 J9 J14
Temps (jour)

Conclusion : retirer les écouvillons le plus rapidement possible puis

traiter dans les 6 jours.
• Conservation des coacervats : -20°C, +4°C et température ambiante
Conclusion : stable au moins 9 jours à température ambiante
19
Validation de méthode
• Spécificité : spécificité spectrale
• Linéarité : de 0,6 à 15 µg.L-1 soit jusqu’à 250 0,2
ng de Pt sur une surface. y = 0,01111 x + 0,00003
2
R = 0,99677
• Exactitude : IC5% = 99,3 ± 3,6 = [95,8 –
103,1]

Absorbance (u.a)
• Répétabilité CV = 2,4 %
0,1
• LOD = 0,2 µg.L-1 soit 2 ng de Pt prélevé.
• LOQ = de 0,6 µg.L-1 soit 6 ng de Pt prélevé.
• Robustesse : variations des facteurs ->
supposer que la technique est robuste
0,0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
[Pt] (µg/L)

20
 Application en milieu hospitalier
Table 1. Mean contamination (ng/cm2) of samples with residual contamination higher than LLOD and percent of
samples (%) with residual contamination higher than LLOD on workplace surfaces in the different area involved in
the chemotherapy process from the reception of drugs to the administration of the final product
Tunisian hospital French hospital Test
Mean ± Mean ± Mean ±
Item No. Samples > SD No. Samples > SD Samples > SD
samples LLOD (%) Samples > samples LLOD (%) Samples > LLOD (%) Samples >
LLOD LLOD LLOD
Patient
reception 14 29 < LLOQ 18 0 < LLOD NA NA
room
Drug
5 20 < LLOQ 8 0 < LLOD NA NA
storage
P=
Preparation 0.56 ± 0.20 ±
23 83 13 15 0.0003** P < 0.05*
area 1.37 0.10

Handling 7.63 ± 0.38 ± P= P=

34 94 12 25
area 10.94 0.07 0.0001*** 0.0007*
Nurse 2.92 ± 0.20 ± P=
12 67 72 14 P > 0.05*
workstation 7.58 0.12 0.0005***
Beds/armc 1.09 ± P=
20 60 42 14 < LLOQ P > 0.05*
hairs 2.69 0.0007**

Toilet 8 25 0.13 ± 16 63 < LLOQ P > 0.05*** P > 0.05*

0.05
3.74 ± 0.20 ± P< P=
Total 116 67 181 10
8.12 0.14 0.0001** 0.0003*
Note. LLOD: low limit of detection, LLOQ: low limit of quantification, NA: not applicable, *Welch two sample t-test, **Pearson's Chi-squared
test with Yates’ continuity correction, ***Fisher’s exact test.
21
Quelles applications ?
• Détermination des sources de contamination
• Mise en place d’analyses de risque et de mesure de prévention adaptée
• Validation de l’efficacité détergente des solutions de nettoyage
 Etats des lieux des contaminations

De nombreuses contaminations retrouvées:

– Paillasses
– Flacons
– Bacs de transport
– Gants

ð Niveaux de contamination variables

ð Identification des sources de contamination
ð Identification des zones critiques

23
 Etats des lieux des contaminations

1 Développement d’un méthode d’analyse de contamination de surface

2 Recherche de contaminations dans les

unités de production
Ø 9 hôpitaux investigués
Ø Découpage de l’unité en 5 zones

24
 Etats des lieux des contaminations

1 Développement d’un méthode d’analyse de contamination de surface

2 Recherche de contaminations dans les

unités de production

25
 Etats des lieux des contaminations

1 Développement d’un méthode d’analyse de contamination de surface

2 Recherche de contaminations dans les

unités de production

26
Analyse de risque multicritère
Méthode de dosage des anticancéreux
à l’état de trace
È
Détection de platine élément
(carboplatine, cisplatine, oxaliplatine)
È
Mise en évidence de contaminations environnementales
È
Risque d’exposition
È
Corrélation contamination/exposition difficile
È
Plusieurs facteurs d’exposition
Analyse de risque multicritère
27
Plan
• u Risque d’exposition aux cytotoxiques

• v Méthodologie de l’analyse du risque d’exposition

Ø Les indicateurs
Ø Calcul de l’indice de criticité
Ø Echelle de criticité

• w Exemple d’application

• x Conclusion et Perspectives

28
 Démarche de l’analyse de risque

1 Déterminer le système
Ø Zones d’activité
Ø Acteurs

2 Déterminer les indicateurs

Ø Indice de contamination chimique
Ø Indice de protection
Ø Indice d’exposition
Ø Indice de formation

3 Calculer les indices de criticité

Ø Indice de criticité par zone
Ø Indice de criticité par acteur
Ø Indice de criticité par hôpital

4 Prioriser les actions correctives

29
Les indicateurs
Indice de
Πprotection
(I Pro) 4 indicateurs

Par zone d’activité Pas de pondération

Indice de Echelle de 1 à 5
 contamination
chimique Score Impact de l’indicateur
(I Conta)
1 Risque très faible

Indice de 2 Risque faible

durée
Ž
d’exposition 3 Risque moyen
(I Exp)
4 Risque élevé
Par acteur
5 Risque très élevé
Indice de
 formation
(I F)

30
 u Risque d’exposition aux cytotoxiques
 Méthodologie de l’analyse du risque d’exposition
Ž Exemple d’application
 Conclusion et Perspectives

Calcul des indices de criticité

Les pré-requis :
ΠEtats des lieux des contaminations de surface
Evaluation des pratiques

Indice de criticité par acteur par zone

IC acteur par zone = I Conta zone x I Pr o zone x IFacteur x I Exp acteur par zone

31
Les seuils d’acceptabilité
L’échelle de criticité

625 3 classes de criticité

Inacceptable

194

Tolérable sous contrôle

74

Acceptable en l’état

IC
_ Cibler les zones ou acteurs à risque

* Guidelines on handling hazardous drugs, American Society of Health-System Pharmacists, 2006.

** Chapter <797> Pharmaceutical compounding-sterile preparations », The United States Pharmacopeia USP 35, 2011. 32
Les seuils d’acceptation
L’échelle de criticité

625 3 classes de criticité Mesures génériques

Mise en place de mesures correctives
Inacceptable prioritaires et immédiates
voire refus de la situation
194
Suivi du risque résiduel
Tolérable sous contrôle Mise en place de mesures correctives
non prioritaires
74

Acceptable en l’état Pas de mesures correctives

Mise en place d’un suivi qualité
1

IC
_ Déterminer le plan d’action

* Chapter <797> Pharmaceutical compounding-sterile preparations », The United States Pharmacopeia USP 35, 2011.
** Guidelines on handling hazardous drugs, American Society of Health-System Pharmacists, 2006. 33
Périmètre de travail
u Quelles zones d’activité? v Quels acteurs?

• Agents hospitalier
_ Réception
_ Décontamination
_ Transport des poches

• Agents de ménage
_ Nettoyage

• Préparateurs
_ Réception
_ Préparation

• Techniciens
_ Contrôle des préparations

• Pharmaciens
_ Validation pharmaceutique

ð 5 zones d’activité ð 5 catégories d’acteurs

34
Calcul des indicesIndice
dedecriticité
criticité par acteur et par zone
Zone de Zone de
ZAC Hors ZAC Laboratoire
stockage manipulation
Préparateur 72 40 30 30 54
Agent hospitalier 192 48 36 100 108
Technicien de
72 24 18 30 90
laboratoire
Pharmacien 72 24 18 30 54
Agent de ménage 240 80 30 100 180

Indice de criticité Indice de criticité

par catégorie d’acteurs par zone d’activité

35
Calcul des indices de criticité
Objectif

Tendre vers un risque acceptable en l’état

Ü Mise en place de mesures correctives
Ü Suivi des risques résiduels

Plan d’action

Œ Cibler les zones d’activité et acteurs à risque

 Cibler les indicateurs critiques

Ž Projection des mesures correctives sur l’IC

 Choix des mesures correctives prioritaires

36
 Comparer l’efficacité détergente
de différentes solutions
de différents protocoles de nettoyage

Mécanique Chimie
Mécanique Chimie

Température Temps
Température Temps

37
 Matériels et méthodes (1/4)
Solutions de nettoyage
ð 7 solutions de nettoyage évaluées
Protocole standardisé : 8 mL de solutions par essuyage

2 solutions 1) Isopropanol/eau (70/30;v/v)

hydro-alcooliques 2) Ethanol/eau (70/30;v/v)

1) Surfa’safe®
3 désinfectants 2) Klercide Biocide B®
3) Wip’anios®

1) Klerclean® steril neutral detergent

2 détergents
2) Perform® detergent

38
 Matériels et méthodes (2/4)
Protocoles de nettoyage
Protocole de nettoyage

Mode
d’application Essuyage Pulvérisation

Volume 4 mL 8 mL 4 mL 8 mL

Temps de contact 0 min 5 min

Œ  Ž  

Protocole 4 mL 8 mL
4 mL par 8 mL par 8 mL
de nettoyage pulvérisé pulvérisé
essuyage essuyage pulvérisé
(sans contact) (5 min de
(sans contact) 39
contact)
 Matériels et méthodes (3/4)
Protocole standardisée
Protocole expérimental (1/2)
30 cm

15 min de 3 min de
séchage séchage
50 cm

1) Contamination de la plaque 2) Protocole de nettoyage

par 200µL de carboplatine 10 mg/mL standardisé horizontal puis
_ 105 100 ng de platine vertical par essuyage de
compresse 40
 Matériels et méthodes (4/4)
Evaluation des contaminations
résiduelles
Protocole expérimental (2/2)

4
4) Analyse des échantillons
5 Dosage par SAA-four1
8 surfaces
LOD = 2 ng/éch
1 6
=
Plus de 90% de la
2 7 contamination Programme électrothermique

...... .
résiduelle totale ..
Nettoyage
Atomisation

3 8 2700°C

Température
Refroidissement
Abs
1300°C

tion
mposi
Déco Absorption
totale
Injection 600°C
Séchage Absorption non
40°C spécifique

3) Protocole d’écouvillonnage 60 s Temps 80 s 84 s 107 s

8 surfaces 10 cm x 10 cm
1Chappuy M, Caudron E, Bellanger A, Pradeau D (2010) Determination of platinum traces contamination by graphite furnace
atomic absorption spectrometry after preconcentration by cloud point extraction. J Hazard Mater 176(1–3):207–212. 41
Résultats (1/8)
Comparaison des solutions de nettoyage
Meilleure
efficacité
détergente

Efficacité
détergente
intermédiaire

Faible
efficacité
détergente

42
Résultats (2/8)
Comparaison des protocoles de nettoyage

Quelque soit le protocole

ð Dissémination de la
contamination

43
Résultats (3/8)
Comparaison des protocoles de nettoyage
Influence du volume / essuyage

Par essuyage
È
8 mL plus efficace que 4 mL

44
Résultats (4/8)
Comparaison des protocoles de nettoyage
Influence du volume/pulvérisation

Par pulvérisation
È
8 mL plus efficace que 4 mL

45
Résultats (5/8)
Comparaison des protocoles de nettoyage
Influence du mode d’application avec 4 mL de solution

Avec 4 mL de solution
È
Pulvérisation plus efficace
que l’essuyage

46
Résultats (6/8)
Comparaison des protocoles de nettoyage
Influence du mode d’application avec 8 mL de solution

Avec 8 mL de solution
È
Pulvérisation plus efficace que
l’essuyage

47
Résultats (7/8)
Comparaison des protocoles de nettoyage
Influence du temps de contact

Par pulvérisation

Pour le désinfectant:
Efficacité équivalente

Pour le détergent :
Plus efficace sans contact
Risque de séchage diminuant l’éfficacité

48
Résultats (8/8)
Comparaison des protocoles de nettoyage
Décontamination chimique
Ü 8 mL pulvérisés : protocole le plus efficace

Ü Efficacité du détergent > désinfectant

49
 Conclusion
• L’efficacité d’un nettoyage dépend :
• du protocole de nettoyage
• produit utilisé
• des molécules à nettoyer
• du type de surface
Norme d’efficacité détergente ?
Recommandations d’utilisation ?

Nettoyage efficace
Outil de protection du personnel
Lutte contre la dissémination des contaminations

50