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Médecine Nucléaire 32 (2008) 456–461

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Mise au point
Les « nouveaux » radiopharmaceutiques§
‘‘New’’ radiopharmaceuticals
P. Payoux a,*, M. Alonso b, J.-P. Esquerré a, M. Tafani b
a
Service central de médecine nucléaire, CHU de Toulouse-Purpan, place du Dr-Baylac, 31059 Toulouse cedex, France
b
Unité de radiopharmacie, CHU de Toulouse-Purpan, Toulouse, France
Reçu le 16 juin 2008 ; accepté le 16 juin 2008
Disponible sur Internet le 31 juillet 2008

Résumé
Avec le développement de la tomographie par émission de positons, le [18F]FDG a permis de retrouver tout l’intérêt de l’imagerie moléculaire
dans de nombreuses pathologies. Face à une demande clinique croissante de radiopharmaceutiques sans cesse plus spécifiques, le médecin
nucléaire se retrouve confronté à une offre des industriels de la radiopharmacie limitée et une législation des radiopharmaceutiques qui reste
particulièrement complexe. Cet article rapporte brièvement les différents statuts du radiopharmaceutiques rencontrés actuellement en France,
soulignant la nécessité d’une profonde modification des conditions actuelles d’obtention de l’AMM, si nous voulons proposer à nos patients l’offre
qu’ils sont en droit d’attendre de la médecine nucléaire.
# 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Abstract
With the development of positron emission tomography, the significant increase in prescriptions of [18F]FDG has underlined the interest for
molecular imaging in many pathologies. Facing the demand of ‘‘new’’ radiopharmaceuticals (frequently clinically validated in the last century) for
more and more specific diagnosis, the nuclear physician is confronted with a sparse offer of the radiopharmaceutical companies and a particularly
complicated radiopharmaceutical legislation. This paper briefly reports on the radiopharmaceutical statutes encountered in France nowadays; it
emphasizes that is essential to deeply modify the conditions to obtain a marketing authorization for radiopharmaceuticals if we want to propose to
our patients the kind of right they have to expect from nuclear medicine.
# 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Mots clés : Radiopharmaceutiques ; Afssaps ; AMM ; Médicaments expérimentaux

Keywords: Radiopharmaceuticals; French sanitary security and health products agency; Marketing authorization; Experimental medicine

1. Introduction pharmaceutiques. Enfin, dernier ingrédient à ce cocktail, les

Accompagnant le développement de la tomographie par
émission de positons, le [18F]FDG a permis de retrouver tout
l’intérêt de nouvelles molécules souvent cliniquement validées
au siècle dernier pour des diagnostics sans cesse plus
spécifiques. Parallèlement, le médecin nucléaire a assisté à
un considérable renforcement de la législation sur les radio-
§ tutelles en insistant sur les traceurs TEP, bien que les
Présentée lors des journées d’étude de la SMN Ouest, La Baule.
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : payoux.p@chu-toulouse.fr (P. Payoux).
coûts engendrés pour la mise sur le marché sont devenus tels
que les industriels y regardent encore plus à deux fois avant de
se lancer dans une commercialisation dont les retombées
financières pourraient être aléatoires. En attente de ces
séduisantes AMM, le médecin nucléaire désireux d’étoffer
son offre diagnostique se trouve confronté à une législation
complexe et en constante évolution.
Cet article se propose de faire le point sur les différentes
possibilités reconnues à ce jour par nos autorités de
traceurs utilisés en TEMP puissent également relever de cette
législation.

0928-1258/$ – see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.mednuc.2008.06.007
 P. Payoux et al. / Médecine Nucléaire 32 (2008) 456–461
2. Une double exigence règlementaire
Les radiotraceurs sont définis depuis la loi du 11/12/1992
comme des médicaments ou radiopharmaceutiques. On entend
par médicament (article L 5111-1 du Code de santé publique
[CSP]) toute substance ou composition présentée comme
possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des
maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant
être administré à l’homme ou à l’animal, en vue d’établir un
diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier les
fonctions organiques.
Le médicament est qualifié de radiopharmaceutique
puisqu’il contient un radionucléide. Dans l’article L5121-1,
on entend par radiopharmaceutique (RP), tout médicament qui,
lorsqu’il est prêt à l’emploi, contient un ou plusieurs isotopes
radioactifs, dénommés radionucléides, incorporés à des fins
médicales. C’est également une source radioactive puisqu’il
contient un radionucléide. Les articles L1333-1 à 53 du chapitre
III : rayonnements ionisants et les articles R1333-17 à 53 du
Code de la santé définissent les contraintes auxquelles sont
soumises les sources radioactives d’origine artificielle (REA).
Le RP a donc pour particularité d’associer deux exigences
règlementaires très contraignantes dépendantes de deux tutelles
différentes :
 celle du médicament au sens pharmaceutique (Agence
française de sécurité sanitaire des produits de santé
Afssaps) ;
 celle d’une source radioactive liée à un régime d’autorisation
spécifique (autorité de sûreté nucléaire : ASN).
3. Des statuts multiples et complexes
Les différents statuts des médicaments sont complexes [1]
et cet article n’a pas pour objectif d’être exhaustif.
Concernant les radiopharmaceutiques, seuls seront présentés
ici les statuts les plus fréquemment rencontrés en France
(Tableau 1).
En médecine nucléaire, les RP sont le plus souvent issus
d’une préparation. Cependant, il existe des spécialités telles que
le FDG ou la F-Dopa (Iazodopa#). D’autres demandes
d’autorisations sont en cours NaF, FLT, FES, F-choline. . .
D’autres statuts peuvent concerner les RP, tel que le cas
particulier des ATU, des préparations magistrales, des
préparations hospitalières ou encore des préparations de
médicaments expérimentaux [2,3].
3.1. Les spécialités pharmaceutiques
Les spécialités pharmaceutiques sont des médicaments
préparés à l’avance, présentés sous un conditionnement
particulier et caractérisés par une dénomination spéciale.
Elles nécessitent l’obtention d’une autorisation de mise sur
le marché, AMM (article L-601) posant le problème du rapport
coût/bénéfice. Parmi les principaux exemples, la FDG ou la F-
Dopa sont des spécialités pharmaceutiques ayant donc une
AMM.
457
3.2. L’autorisation temporaire d’utilisation ou ATU
(L-601-2)
L’article L-601 concernant l’AMM laisse cependant le
champ libre à l’utilisation très exceptionnelle de certains
médicaments destinés à traiter des maladies graves ou rares
alors qu’il n’existe pas de traitement approprié. La mise en
œuvre de l’ATU nécessite également au moins un des deux
points suivants :
(a) que l’efficacité et la sécurité de ces médicaments sont
fortement présumées, au vu des résultats d’essais thérapeu-
tiques auxquels il a été procédé en vue d’une demande
d’autorisation de mise sur le marché, et que cette demande a
été déposée ou que le demandeur s’engage à la déposer dans
un délai déterminé ; cette autorisation temporaire répond à
un cadre très strict et très limité ;
(b) ou que ces médicaments sont prescrits à des malades
nommément désignés et, le cas échéant, importés dans ce
but, sous la responsabilité de leur médecin traitant, dès lors
que leur efficacité et leur sécurité sont présumées en l’état
des connaissances scientifiques et qu’ils sont susceptibles
de présenter un bénéfice réel.
L’utilisation de ces médicaments est autorisée, pour une
durée limitée, par l’Afssaps, à la demande du titulaire des droits
d’exploitation du médicament dans le cas prévu au (a) ou à la
demande du médecin traitant dans le cas prévu au (b).
La philosophie de l’ATU se décline selon deux modalités,
soit dans l’attente d’un dépôt d’AMM (ATU de cohorte), soit
dans le cadre de prescriptions à des malades nommément
désignés (ATU nominative).
3.3. Les préparations magistrales
Elles répondent à l’article L-5121-1 du Code de santé
publique, définies comme étant « tout médicament préparé
extemporanément en pharmacie selon une prescription destinée
à un malade déterminé ».
Ce statut, bien que potentiellement intéressant, reste peu
utilisé en médecine nucléaire, sans doute à cause d’un cadre
réglementaire trop méconnu. Les principaux exemples sont
constitués par l’IBZM, les albumines ou colloïdes technétiés
(repas isotopiques). . .
3.4. Les préparations hospitalières
Les préparations hospitalières sont définies à l’article L-512
1-1 du Code de santé publique comme étant « tout médicament,
à l’exception des produits de thérapies génique ou cellulaire,
préparé selon les indications de la pharmacopée et en
conformité avec les bonnes pratiques mentionnées à l’article
L.5121-5, en raison de l’absence de spécialité pharmaceutique
disponible ou adaptée dans la pharmacie à usage interne à
l’établissement de santé et destiné à être dispensé, sur
prescription médicale, à un ou plusieurs patients dans ledit
établissement ». Exemple : eau marquée, H215O.
458 P. Payoux et al. / Médecine Nucléaire 32 (2008) 456–461

Tableau 1
Les principaux statuts des médicaments radiopharmaceutiques
Main statutes of radiopharmaceuticals medicine
Statut Texte réglementaire Définition Exemples
Spécialité pharmaceutique Article L601 Tout médicament préparé à l’avance, présenté sous un Trousse (Ostéocis1)
Modifié par Ordonnance 67-827 conditionnement particulier et caractérisé par une Générateur (Kryptoscan1)
1967-09-23 art. 2 JORF dénomination spéciale Précurseur (iode 123 S1)
28 septembre 1967 Nécessité d’obtenir une AMM (L601)

Autorisation temporaire Article L601-2
d’utilisation Modifié par loi no 98-535
du 1 juillet 1998 - art. 8 ()
JORF 2 juillet 1998
Abrogé par Ordonnance
2000-548 2000-06-15 art.
4 I JORF 22 juin 2000
Préparation magistrale Article L5121-1
Modifié par LOI n˚2008-337
du 15 avril 2008 - art. 9
Préparation hospitalière Article L5121-1
Modifié par loi no 2008-337
du 15 avril 2008 - art. 9
Préparation pour Article L5121-1-1
médicament Créé par Loi n˚2004-806
expérimental du 9 août 2004 - art. 96 ()
JORF 11 août 2004
Les dispositions de l’article L. 601 (« concerne AMM ») ATU nominative concernant
ne font pas obstacle à l’utilisation, à titre exceptionnel, l’Octreoscan1
de certains médicaments destinés à traiter des maladies Thérapeutique de la société
graves ou rares lorsqu’il n’existe pas de traitement approprié Covidien1
2 types d’ATU
ATU de cohorte
ATU nominative
Tout médicament préparé selon une prescription médicale Préparation de l’IBZM
destinée à un malade déterminé, soit extemporanément pour les traceurs
en pharmacie, soit dans les conditions prévues à dopaminergiques post
l’article L. 5125-1 synaptique
Tout médicament, préparé selon les indications de la Préparation d’eau marquée
pharmacopée et en conformité avec les bonnes pratiques (H2O15) pour réaliser des
mentionnées à l’article L. 5121-5, en raison de l’absence de examens de perfusion
spécialité pharmaceutique disponible ou adaptée dans une cérébrale en imagerie TEP
pharmacie à usage intérieur d’un établissement de santé, ou par
l’établissement pharmaceutique de cet établissement de santé
autorisé en application de l’article L. 5124-9. Les préparations
hospitalières sont dispensées sur prescription médicale à un ou
plusieurs patients par une pharmacie à usage intérieur dudit
établissement. Elles font l’objet d’une déclaration auprès de
l’Agence française de sécurité sanitaire des produits
de santé, dans des conditions définies par arrêté du ministre
chargé de la santé
Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo Dossier FMISO à Toulouse
expérimenté ou utilisé comme référence dans une recherche
biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà
d’une AMM, mais utilisés ou présentés ou conditionnés
différemment de la spécialité autorisée, ou utilisés pour une
indication non autorisée ou en vue d’obtenir de plus amples
informations sur la forme de la spécialité autorisée

Comme le suggère cet article, l’intérêt des préparations prescrite pour un ou plusieurs malades. Elle doit être déclarée
hospitalières est considérablement limité par la liste des à l’Afssaps.
médicaments inscrits à la pharmacopée européenne :
3.5. Le médicament expérimental
 [18F]FDG ;
 [15O]Eau ; Le médicament expérimental (ME) correspond à l’article 2.d
 [11C]Méthionine ; de la directive 2001/20/CE, GCP E6 §1.33, Annexe 13
 [11C]Acétate ; glossaire, article L.5121-1-1 du CSP. Ainsi, il est défini comme
 [11C]Flumazenil ;
 [11C]Raclopride ; Tableau 2
 [18F]NaF ; Principales différences entre préparations hospitalières et préparations magis-
 [13N]Ammoniaque. trales
Main differences between hospital preparations and prescribed medication
specially made up by the pharmacist for the particular patient
Les préparations magistrales et les préparations hospitalières
ne doivent pas être confondues entre elles (Tableau 2). La Préparation hospitalière Préparation magistrale
préparation magistrale n’est pas décrite à la pharmacopée, doit Déclaration à l’Afssaps obligatoire Pas de déclaration à l’Afssaps
être soumis à une prescription pour un malade donné. Elle ne Elles sont obligatoirement décrites à Elles sont non décrites à la
doit pas être déclarée à l’Afssaps. la pharmacopée européenne pharmacopée européenne
Elles sont destinées à un ou Elles sont destinées à un
En ce qui concerne la préparation hospitalière, celle-ci doit
plusieurs malades seul malade
être définie dans la pharmacopée européenne, peut être
 P. Payoux et al. / Médecine Nucléaire 32 (2008) 456–461
« Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou
placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans une
recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant
déjà d’une AMM, mais utilisés ou présentés ou conditionnés
différemment de la spécialité autorisée ou utilisés pour une
indication non autorisée ou en vue d’obtenir de plus amples
informations sur la forme de la spécialité autorisée». Ce statut
de médicament expérimental répond aux références spécifiques
de l’Union Européenne.
Les documents à fournir à l’Afssaps en vue de l’utilisation
d’un médicament expérimental sont les suivants :
 partie 1 : courrier de demande d’autorisation/évaluation
d’essai clinique ;
 partie 2 : formulaire de demande d’autorisation/évaluation
d’essai clinique ;
 partie 3 : dossier administratif (DA) ;
 partie 4 : dossier relatif à l’essai clinique (DEC). L’avis du
Comité de protection des personnes devra être adressé à
l’Afssaps dès que disponible ;
 partie 5 : dossier du (des) médicament(s) expérimental(aux)
(DME) ;
 partie 5.1 : volet relatif à la qualité chimique et
pharmaceutique du (des) médicament(s) expérimental(aux)
(DME1) ;
 partie 5.1 bis : volet relatif à la sécurité virale du (des)
médicament(s) expérimental(aux) (DME1bis) ;
 partie 5.2 : volet relatif aux données toxicologiques et non
cliniques du (des) médicament(s) expérimental(aux)
(DME2) ;
Fig. 1. Synthèse automatisée de [18F]-FMISO.
Synthesis for the automatic synthesis of [18F]FMISO.
459
 partie 5.3 : volet relatif aux données cliniques du (des)
médicament(s) expérimental(aux) (DME3).
4. Exemple pratique
Pour illustrer ces différents aspects de la législation, nous
présentons une expérience toulousaine basée sur l’utilisation du
[18F]-FMISO dans un essai clinique portant sur la pénombre
hypoxique dans l’accident vasculaire cérébral en phase précoce
[4]. Le [18F]-FMISO a, ici, le statut de ME.
La fabrication des radiopharmaceutiques fluorés met en jeu à
la fois la production de l’isotope [18F], l’utilisation d’un
automate de synthèse, la mise en forme, le contrôle qualité
(CQ) et enfin la libération du lot.
4.1. Synthèse
À partir du cyclotron, le fluor 18 est transféré sur l’automate.
Les procédures doivent comporter une exigence sur la qualité
de la matière première (le fluor 18, le précurseur utilisé et les
solvants éthanol, EPPI, acétonitrile). La qualité de l’automate
de synthèse doit être contrôlée, un protocole de nettoyage et de
désinfection du système efficace avant chaque manipulation
doit être défini pour garantir la reproductibilité des différentes
phases : chauffage, séchage . . . (Fig. 1).
4.2. La purification
À la fin de la synthèse, le milieu réactionnel est purifié par
HPLC, le pic correspondant au 18 FMISO est récolté à l’aide
460 P. Payoux et al. / Médecine Nucléaire 32 (2008) 456–461

Fig. 2. Chromatogramme HPLC du milieu réactionnel 18F-[MISO].

HPLC chromatogram of the crude 18F-[MISO] reaction mixture.

d’une électrovanne trois voies. Le produit récolté pourra être de l’automate déterminera aussi la conformité du lot. Les
ensuite passé sur les cartouches SEP-PACK si nécessaire enregistrements sont représentés sous la forme d’un graphe
(Fig. 2). (Fig. 3).
« Les lots destinés à un patient » : tous les CQ détaillés ci-
4.3. La mise en forme dessus sont systématiquement réalisés, sauf le dosage de
l’éthanol et de l’acétonitrile, ces deux contrôles sont seulement
La mise en forme des radiopharmaceutiques est réalisée réalisés sur les trois lots de validation.
sous hotte blindée et ventilée, avec les trois objectifs Dans le cas où « tous » les CQ réalisés sont satisfaisants, la
suivants : préparation sera étiquetée et le lot sera libéré par le
radiopharmacien responsable de la production.
 ajuster l’activité volumique définie dans le dossier (exemple
185 MBq pour 5 mL) ;
 rendre la solution isotonique (NaCl 20 %) ;
 stériliser la préparation (filtre 0,2 mm). Tableau 3
Contrôles qualités avant libération du lot
4.4. Les contrôles qualités et la libération du lot Quality control before batch release
Contrôles Résultats attendus
Cette étape est fondamentale pour la libération du lot.
Caractères organoleptiques Limpide, incolore, sans particule
Il faut distinguer les CQ qui seront réalisés sur les trois lots pH 4,5 < pH < 8,5
de validation et les CQ qui seront effectués lors de chaque Identification isotopique 105 < T1/2 < 115 min
synthèse et qui détermineront la libération ou le refus du lot Activité volumique 74 MBq/mL
fabriqué. Vérification de l’intégrité Test du point de bulle
des filtres 0,22 mm utilisés
« Les trois lots de validation » : avant toute utilisation chez
Pureté radiochimique [18F]FMISO > 95%
un patient, trois synthèses sont réalisées et mises en forme dans [18F]Fluor < 5%
les conditions de synthèse définies dans le dossier déposé à Pureté chimique Kryptofix < 2,2 mg/Vmax
l’Afssaps. Les trois lots issus de ces synthèses subiront les CQ Éthanol < 25 mg/mL
détaillés dans le Tableau 3. Acétonitrile  4,1 mg/Vmax
Contrôles biologiques Endotoxines < 175 UI/Vmax
Le contrôle de tous les paramètres de synthèse qui ont été
Stérile
enregistrés à l’aide de différents détecteurs placés à l’intérieur
 P. Payoux et al. / Médecine Nucléaire 32 (2008) 456–461
Fig. 3. Paramètres enregistrés pendant la synthèse.
Parameters recorded during synthesis.
5. Conclusion
L’extraordinaire développement de l’imagerie moléculaire
ces dernières années, accompagné par l’émergence des
machines TEP et de l’imagerie hybride, a relancé l’intérêt
pour des RP sans cesse plus spécifiques de pathologies.
La forme classique de mise à disposition de ces radio-
pharmaceutiques par l’AMM se heurte au rapport coût/
bénéfice, et plus prosaïquement, pour les industriels au retour
sur investissement.
Parallèlement, ces molécules ne sont pas découvertes mais
plutôt redécouvertes, les premières publications pour ces RP
remontant à plusieurs dizaines d’années, ce qui limite encore un
peu plus l’intérêt des industriels pour porter un dossier d’AMM
bien souvent coûteux.
La loi, complexe s’il en est, propose plusieurs alternatives
mais toujours dans un cadre législatif lourd, à l’exception des
préparations magistrales, qui jusqu’à présent a considérable-
461
ment freiné le développement et l’utilisation clinique des
nouveaux RP.
Une adaptation de cette législation est nécessaire. Elle
conduirait à moyen terme à proposer pour ces nouveaux RP une
procédure de demande d’AMM adaptée et une utilisation plus
souple dans les centres pouvant réaliser ce type de préparation.
Références
[1] Guilloteau D, Valat CH, Verbrugen A. Le médicament radiopharmaceutique :
les alternatives à l’AMM. Médecine nucléaire imagerie fonctionnelle et
métabolique 2005;29:162–4.
[2] Afssaps. Bonnes pratiques de préparations en établissements de santé, en
établissements médicosociaux et en officines de pharmacie, septembre 2006.
[3] Afssaps. Bulletin officiel No 2007/7 bis. Fascicule spécial.
[4] Alonso M, Fontan C, Cougnenc O, Tafani. M. Development of an auto-
mated synthesis [18F]-Fluoromisonidazole on Synchrom-Raytest1 module
on a medical research trial for hypoxic tissue evaluation in ischemic stroke
ESRR’08 - European Symposium on Radiopharmacy and Radiopharma-
ceuticals, Skopje, Macedonia. Avril 2008.