2 Chimie Baglin

Faculté de santé d’Angers - département PluriPASS
Année universitaire 2020-2021
UE 4 : Sciences thérapeutiques
Pr. BAGLIN
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Faculté de Santé
UE 4 : Sciences thérapeutiques Pr. BAGLIN
Département PluriPASS
SOMMAIRE
SCIENCES THERAPEUTIQUES ............................................................................3
CHAPITRE N°1 : Origine naturelle et synthétique des principes actifs ...............3

I. Notions de base et définitions............................................................................................. 3
A) Le médicament, c’est quoi ? .........................................................................................................................................3
B) La chimie thérapeutique ..............................................................................................................................................4
C) Dénomination des Principes Actifs : Les premiers noms de la molécule .....................................................................4
D) Les Dénominations Communes Internationales (DCI)..............................................................................................5
E) Tête de série et criblage ...............................................................................................................................................7
F) Les modes de liaisons des molécules cibles .................................................................................................................8
G) Les liaisons réversibles .............................................................................................................................................9
H) Les liaisons hydrogènes ..........................................................................................................................................10
I) Les liaisons de Van der Waals.....................................................................................................................................10
CHAPITRE N°2 : Diversité de l’origine des Principes Actifs ............................. 11

I. Origine des médicaments ................................................................................................. 11
A) SOURCES DES PRINCIPES ACTIFS PAR CATÉGORIE (1981-2014) .................................................................................11
B) Méthodologie d’obtention des principes actifs .........................................................................................................13
B.1 Obtention des principes actifs d’origine naturelle ............................................................... 13
B.2 Obtention des principes actifs d’origine synthétique .......................................................... 15
2.2.1. Synthèse / Hémisynthèse .........................................................................................................................................15
2.2.2. Conception assistée par ordinateur = Conception in-silico ......................................................................................15
B.3 Obtention des principes actifs d'origine biotechnologique .................................................. 17
II. La fabrication d’un principe actif | Illustration des différents modes d’obtention industriels
17
A) L’extraction végétale ..................................................................................................................................................17
B) Synthèse chimique .....................................................................................................................................................17
C) Fermentation ..............................................................................................................................................................18
D) Culture cellulaire ....................................................................................................................................................18
CHAPITRE N°3 : Exemples de découverte de nouvelles classes thérapeutiques

.................................................................................................................19
I. QUAND LA NATURE INSPIRE LA CHIMIE... NAISSANCE D'UNE NOUVELLE CLASSE
THÉRAPEUTIQUE LES IEC ........................................................................................................ 19
A) INTRODUCTION ..........................................................................................................................................................19
B) Les acteurs de la découverte ......................................................................................................................................19
C) Les éléments de la découverte ...................................................................................................................................20
D) Les échecs et la ténacité .........................................................................................................................................20
E) La renaissance ! ..........................................................................................................................................................22
F) Les apports de la chimie .............................................................................................................................................24
G) Les résultats biologiques ........................................................................................................................................25
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UE4 : Sciences thérapeutiques Pr. BAGLIN
H) La fin de l’histoire ...................................................................................................................................................26
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Sciences thérapeutiques
CHAPITRE N°1 : Origine naturelle et synthétique des principes
actifs
I. Notions de base et définitions
A) Le médicament, c’est quoi ?
Sous la terminologie médicament se cache plusieurs définitions qui dépendront chacune de l'angle
d'approche (populaire, réglementaire ou scientifique).
• Au sens commun du terme (populaire) :
Le médicament représente la forme galénique (comprimé, sirop, poudre, gélule...)

ingérée par le patient pour le traitement ou l’amélioration d’un symptôme ou d’une
pathologie. Ces notions de galénique et d'activité pharmacologiques seront abordées
au sein des cours proposés par Mme Roger (Galénique) et Mr Legeay (Pharmacologie).
Source : Cours « De l’origine des
médicaments : origine naturelle et
synthétiques des principes actifs
• Au sens réglementaire du terme :
Le médicament possède une définition réglementaire régit par le Code de la Santé Publique (CSP) (Article
L.5111-1), selon cet article le Médicament représente : "toute substance ou composition présentée comme
possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute
substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée,
en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en
exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique."
• Pour l’industriel et le chimiste :
Le médicament est avant tout la molécule active ou bioactive, encore nommée Principe Actif (PA) ou
Substance Active (SA) : molécule qui interagit avec le vivant, qui en se fixant sur un site biologique donné
permettra de guérir ou d'en améliorer le symptôme.
La connaissance de cette molécule passe par l'appréhension de sa structure moléculaire et de ses propriétés
physico-chimiques. Ce qui nécessite la maîtrise de compétences :
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• En chimie organique : avec des notions aussi importantes que la structure, la conformation, la
configuration…
• En biopharmacie entre autres : avec des notions de solubilité, de dissolution, de biodisponibilité…
En effet, comme vous avez pu le voir avec le Professeur Séraphin, avec l’exemple de la thalidomide, la
structure et plus précisément la stéréochimie de la molécule est très importante pour l’activité de la molécule.
La molécule et sa structure sont au centre des préoccupations de la chimie thérapeutique.
B) La chimie thérapeutique
La molécule et sa structure sont au centre des préoccupations de la chimie thérapeutique, encore

appelée pharmacochimie, chimie médicinale ou en anglais Medicinal Chemistry.
Cette discipline est définie par l’IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry), comité international
d’expert chimistes, comme s’appliquant à : la découverte, au développement, à l’identification et à
l’interprétation des mécanismes d’actions moléculaire.
Vous comprenez au travers de cette définition que cette discipline a besoin pour exister de mettre en œuvre
d’autres disciplines pour bien connaître le médicament, ne serait-ce que pour connaître sa structure moléculaire.
Les chimies organique et analytique sont alors d’une aide précieuse. La connaissance de la structure nous
permettra de connaître les propriétés physico chimiques de la molécule utiles pour la biopharmacie et la
pharmacocinétique.
C) Dénomination des Principes Actifs : Les premiers noms de la molécule
Première Dénomination :
Dès sa découverte une molécule se voit attribuer un nom propre au laboratoire ou au chercheur qui l'a
découverte.
• Dans le cas d'un laboratoire industriel, le plus souvent les initiales du laboratoire découvreur suivi d'un
numéro, qui permet une identification sans équivoque de la molécule dont il s'agit (Exemple : si la
molécule est découverte par un chercheur travaillant pour les laboratoires GSK, la molécule portera la
dénomination GSK20201324). Le nombre suivant les initiales répondant à des règles propres à chaque
laboratoire.
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• Dans les laboratoires Universitaires, il est fréquent que la dénomination soit représentée par les initiales
du chercheur qui a mis au point la synthèse ou qui a extrait le produit, suivi de chiffres permettant une
reconnaissance non équivoque du composé.
Nom chimique :
Dans la mesure où il s'agit d'une structure chimique, sa dénomination sera également définie par les règles de
nomenclature chimique que vous avez commencé à appréhender en chimie organique. Cette nomenclature est
définie par l'IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry), l'ensemble des règles édictées par cette
commission permettent de donner un nom chimique unique et précise.
Exemples :
1. La première molécule vous est bien connue puisqu'il s'agit de l'Aspirine :
▪ Sa première dénomination est la suivante : BAY1019036, cette dénomination met en
évidence le nom du laboratoire découvreur (BAYER)
▪ Dénomination IUPAC : 2-(acetyloxy)benzoic acid médicaments : origine naturelle et
2. Second exemple plus "complexe" : Il s'agit du Darunavir Antiviral utilisé dans le

traitement du VIH
▪ Première dénomination : TMC 114
▪ Dénomination IUPAC : (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl N-[(2S,3R)-
3-hydroxy-4-[N-(2-methylpropyl)4-aminobenzenesulfonamido]-1-phenylbutan-
2-yl]carbamate
D) Les Dénominations Communes Internationales (DCI)
Les dénominations communes internationales (DCI) identifient les substances pharmaceutiques ou les principes
actifs pharmaceutiques. Chaque DCI est une appellation unique reconnue au niveau mondial et qui relève du
domaine public.
L’objectif du système des DCI a été de fournir aux professionnels de la santé un nom d’appellation unique et
universellement reconnu permettant d’identifier chaque substance pharmaceutique. L’existence d’une
nomenclature internationale pour les substances pharmaceutiques, sous la forme des DCI, est importante pour :
• Identifier clairement, prescrire et délivrer en toute sécurité les médicaments aux patients,
• Permettre de communiquer et d’échanger des informations aux professionnels de la santé et aux
chercheurs du monde entier.
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Désignations univoques, les DCI doivent se distinguer à la fois par leur

consonance et leur orthographe et ne pas prêter à confusion avec d’autres
désignations courantes. Pour en garantir l’universalité, l’OMS a officiellement
placé les DCI dans le domaine public, d’où leur qualificatif de « communes ».
Elles peuvent être employées sans aucune restriction pour désigner les
substances pharmaceutiques.
Source : Cours « De l’origine des médicaments :
origine naturelle et synthétiques des principes actifs
Une autre caractéristique importante du système des DCI tient au fait que la dénomination de chaque substance
doit indiquer sa parenté pharmacologique au moyen d’un « segment » commun. L’emploi de ces segments
communs permet au médecin, au pharmacien, ou à toute personne s’occupant de produits pharmaceutiques, de
reconnaître qu’une substance appartient à un groupe de substances ayant une activité pharmacologique
similaire.
Quand la molécule arrive en phase d’essai clinique, l’industriel fait une demande de DCI auprès de l’OMS. La
DCI est définie par des règles relativement précises pour qu’un nom puisse être utilisé et reconnu dans la plupart
des pays du monde. Par exemple :
• Doit être reconnaissable, à l'écrit ou l'oral
• Ne pas être trop longue
• Ne pas être susceptible d’entraîner des confusions avec d’autres noms
• Comporter un segment clé (suffixe, préfixe, ou segment intermédiaire) commun à toutes les substances
du même groupe (groupe homogène par son activité pharmacologique ou sa structure) –olol :
antagonistes b-adrénergiques
• Etre utilisable dans le plus de langues possibles : exclusion des lettres h, k, ae, oe et f préféré à ph, t à th,
i à y.
Pour faciliter la reconnaissance des médicaments la DCI comporte un segment clé commun à une famille
thérapeutique donnée. Ex : olol…
Les DCI sont élaborées par l'OMS selon un code précis, et incorporent souvent des "segments-clés" permettant
de reconnaître les substances d'un même groupe pharmacologique et/ou chimique :
• le suffixe "olol" est par exemple commun aux bêtabloquants (aténolol, propranolol, etc.) employés en
cardiologie,
• ou le suffixe "azépam aux benzodiazépines (diazépam, tétrazépam, etc.) employées comme
anxiolytiques ou comme hypnotiques.
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E) Tête de série et criblage
Dans la recherche et développement d'un nouveau principe actif, une tête de série (ou leader, chef de file, hit) est
une molécule pour laquelle on a pu mettre en évidence l’activité ciblée même si elle est faible. Cette molécule
active, comme son nom l’indique, sera l’instigatrice : LA première molécule active du projet, et qui, par
modification successive de la structure, va aboutir à LA meilleure molécule.
Il est important de comprendre à ce niveau que l’activité engendrée par cette molécule n’est pas
obligatoirement forte mais elle existe ! Tout le « jeu » par la suite sera d’améliorer cette activité par modification
de la structure.
Nous reviendrons sur cette notion de tête de série lors de la description du processus de découverte d’un
médicament.
Source : Cours « De l’origine des médicaments : origine naturelle et synthétiques des principes actifs
Exemple : Inhibiteur de Protéases (Traitement du VIH)
Chef de file donnant le médicament commercial Saquinavir par le laboratoire Roche
La tête de série pourra être découverte par criblage (ou « screening » en anglais). Le criblage consiste à effectuer
un tri parmi des molécules naturelles connues ou des substances de synthèse grâce à des tests permettant
d’identifier celles qui sont les plus susceptibles d’avoir l’activité recherchée.
Aujourd’hui, la plupart des plates-formes de criblage réalisent un criblage robotisé à haut débit. Celui-ci consiste
à passer dans un test biologique le nombre de molécules le plus élevé possible en moins de temps possible.
Aujourd’hui, ce haut débit correspond à une molécule par seconde. Ces molécules sont disposées sur des plaques
prêtes à l’emploi au format "96 puits" (8 lignes x 12 colonnes).
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Une plaque "96 puits" - © Jeffrey M. Vinocur / wikimedia
F) Les modes de liaisons des molécules cibles
Qu’il s’agisse de la fixation sur le site actif ou sur le site allostérique, le ligand doit nouer des liaisons pour interagir
avec sa cible.
Revenons sur les différents types de liaisons rencontrées.
Comme vous le savez, les différentes cibles sur lesquelles les molécules peuvent se liées (récepteur, enzyme,
canal ionique…) sont de nature protéique. La fixation des molécules sur la cible se fera donc entre ces acides
aminés du site actif et certaines parties de la molécule.
• La liaison covalente est le premier type de liaison que vous connaissez pour l’avoir vu en chimie et en
biochimie. Cette liaison est relativement rare et demande beaucoup d’énergie pour se former. Son
énergie de liaison est en effet comprise entre 160 et 560kJ/mol (à titre de comparaison l’énergie de liaison
C-C est de l’ordre de 350kJ/mol). On la retrouve au sein d’une protéine pour que cette dernière puisse
maintenir sa conformation, c’est le cas de l’insuline représentée ci-contre où vous voyez trois ponts
disulfures. C’est d’ailleurs le seul type de liaison covalente que l’on rencontrera entre deux résidus
cystéine qui vont alors former ce que l’on appelle des ponts disulfures.
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G) Les liaisons réversibles
Les liaisons formées entre une molécule et sa cible sont pratiquement toujours des liaisons réversibles.
• On rencontre très fréquemment des liaisons ioniques. Ces liaisons sont relativement fortes puisque
l’énergie de liaison est de l’ordre de 20kJ/mol. Ces liaisons interviennent entre des groupements
fonctionnels de charges opposées, elles sont ubiquitaires et possèdent une action à longue distance. Au
niveau de la cible, ces liaisons interviendront entre un acide aminé possédant un acide carboxylique,
comme l’acide aspartique ou l’acide glutamique sous forme de carboxylate, et une molécule chargée
positivement tel qu’un ammonium quaternaire ou encore un acide aminé possédant une amine (arginine
ou lysine) sous forme d’ammonium quaternaire et un acide carboxylique sous forme de carboxylate. Il est
important de noter que les acides carboxyliques et les amines sont les groupements les plus
fréquemment rencontrés dans les liaisons ioniques, pour la bonne et simple raison qu’à pH physiologique
ces fonctions selon le pKa de la molécule concernée pourront se trouver sous forme ionique, ce qui n’est
pas le cas des alcools ou des atomes d’azote dans le cas de la fonction amide.

• La liaison dipôle-dipôle est quant à elle une liaison peu énergétique, de l’ordre de 4kJ/mol. Cette
dernière intervient entre des molécules non ioniques mais entre des groupements polaires, sièges de
liaisons polarisées. L’existence de moments dipolaires, par exemple dans le cas d’un groupement cétone,
est lié à la différence d’électronégativité entre l’atome de C et l’atome d’O. De tels moments dipolaires
existent également au niveau du site actif, il pourra dès lors de l’approche de la molécule au niveau du
site y avoir des interactions de tel sorte que les moments dipolaires soient positionnés parallèlement mais
dans des directions opposées.
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H) Les liaisons hydrogènes
La liaison Hydrogène possède une énergie de liaison variable de 4 à 40kJ/mol en fonction des atomes mis en
jeu dans cette liaison. Cette liaison s’établit entre un atome électronégatif et un hydrogène lié à un
hétéroatome, la liaison de l’hydrogène à cet hétéroatome le rend mobile et facilement susceptible de
contracter une liaison avec un autre atome possédant un doublet non liant.
Cette liaison est particulièrement importante dans le milieu biologique puisqu’on la

rencontre au sein de l’ADN où elle permet l’interaction entre les 2 hélices d’ADN et bien sûr
lors des interactions ligand/cible.
Les atomes d’O, d’N, de S et F sont des atomes fortement électronégatifs porteurs de doublets non liants,
ils peuvent interagir avec l'hydrogène acide donc mobiles. Ces électrons non liants possèdent une composante
directionnelle qui confère à la liaison une géométrie optimale (favorable à la Liaison Hydrogène)
La longueur de cette liaison est bien connue de 2,5 à 2,7 Å (à titre indicatif la longueur de liaison H-H est de 0,74
Å et la liaison C-H est de 1,09 Å, C-C 1,54 Å, C=C 1,34 Å, CΞC 1,2 Å.
D’après ce qui a été vu, les groupements donneurs de liaisons hydrogène seront les hétéroatomes qui sont liés à
un H acide (mobile).
Les accepteurs de liaisons hydrogène seront donc comme vu précédemment les hétéroatomes possédant les
doublets non liants.
I) Les liaisons de Van der Waals
Pour finir, la liaison ou interaction de Van der Waals encore nommée interaction hydrophobe. Il s’agit d’une
interaction de faible intensité (2kJ/mol) qui intervient entre groupements apolaires.
Elle est due à une répartition non uniforme des e-. Cette répartition non uniforme est responsable de l’apparition
transitoire de zones de fortes et de faible densité électronique, on pourra alors voir se former des interactions
entre des zones de faibles et de zones de forte densité.
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CHAPITRE N°2 : Diversité de l’origine des Principes Actifs

I. Origine des médicaments
A) Sources des principes actifs par catégorie (1981-2014)
David Newman et Cragg Gordon(1) publient périodiquement depuis 23 ans un panorama des sources des principes
actifs mis sur le marché.
(1) David J. Newman and Gordon M. Cragg, Natural Products as sources of new drugs from 1981 to 2014, J. Nat. Prod. 79, 3, 629-661.
Répartition par catégorie
La figure ci-dessous représente donc le fruit de ces recherches entre 1981 et 2014.
Figure 1 : Molécules mises sur le marché par origine
Comme l'illustre cette figure :
Les auteurs ont réparti les principes actifs en 9 classes :
• Les principes actifs d'origine naturelle (N), ces composés sont directement issus de la nature par
extraction ou par hémisynthèse sans modification de structure ;
• Les principes actifs naturels d'origine botanique (NB) se différencient des précédents du fait de leur
seule provenance de plantes (ils sont de découverte récente) antérieurement ces composés étaient inclus
dans la partie N ;
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Faculté de Santé
• Les principes actifs naturels hémisynthétiques (ND) ces composés sont obtenus par modification
structurale à partir d'un composé d'origine naturelle, donc leurs structures sont proches des composés N,
mais sont modifiés par ajout d'éléments structuraux par synthèse chimique ou biotransformation.
• Les principes actifs synthétiques (S), ils résultent d'une synthèse chimique totale, souvent découverts
par criblage.
• Les principes actifs synthétiques / mimétiques de produits naturels (S/NM), il s'agit de composés
obtenus par synthèse chimique mais qui déplacent le substrat naturel de son site actif au niveau de la
cible.
• Les principes actifs synthétiques dérivant d'un pharmacophore naturel (S*), dans ce cas un composé
d'origine naturelle a permis de mettre en évidence une activité biologique intéressante grâce à des
éléments particuliers de sa structure, qui seront conservés au sein d'une structure synthétique =
pharmacophore.
• Les principes actifs synthétiques dérivant d'un pharmacophore naturel/mimétiques de produits
naturels (S*/NM), ces composés synthétiques dérivant d'un pharmacophore naturel, déplacent le
substrat naturel de son site actif ;
• Les vaccins (V), ils ont diverses origines.
• Les principes actifs Biotechnologiques (B), ils concernent les peptides ou protéines de plus de 50 acides
aminés produits par un organisme ou une lignée cellulaire par biotechnologie.
Discussion
Si nous nous appliquons à faire des groupes de « similitudes » nous pouvons définir 3 grands groupes d'origine
pour les principes actifs :
o Naturelle : Avec 26% de molécules

o Synthétique : Avec 52% de molécules
o Biotechnologique : Avec 22% de molécules
Sous cette globalité se cache une disparité importante que seule la répartition par année peut révéler (Figure 2)

Figure 2 : Molécules mises sur le marché par origine et par an
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Ce graphe, montre une nette diminution des molécules d'origine synthétique pure (S) par rapport aux année '80,
avec cependant un maintien d'une certaine stabilité depuis 2007 (environ une dizaine de molécules/an) au profit
des sources biotechnologiques, dont l'explosion a eu lieu en 2001 avec 20 molécules découverte. La tendance
étant d'une répartition assez "équilibrée" entre les différentes sources. Il semble important de souligner que
même si le milieu naturel (plantes, micro-organisme, venin...) ne fournit plus directement des molécules à usage
thérapeutique, il reste une forte source d'inspiration pour le monde de la chimie qui par hémisynthèse ou
synthèse totale va mimer les molécules en en modifiant la structure pour améliorer l'activité, la sélectivité et
amoindrir les effets indésirables.
B) Méthodologie d’obtention des principes actifs
Les sources de principes actifs décrites, il est intéressant de préciser comment à partir de chacune de ces grandes
classes d'origine variées (naturelle, synthétique, biotechnologique) il est possible d'obtenir un principe actif pur.
Ce dernier isolé pourra suivre l'étape suivante du cycle de vie du médicament (Cours Mme Savary) avant de faire
l'objet d'une mise en forme galénique (cours de Mme Roger) pour être administré à un patient pour le traitement
d'une pathologie ciblée (pharmacologie = Cours Mr Legeay).
B.1 Obtention des principes actifs d’origine naturelle
La nature est une source riche en composés biologiquement actifs, puisque depuis des siècles les plantes, mais
aussi les venins, les algues... ont été utilisés pour traiter les pathologies de l’Homme.
De nombreux exemple existes, en voici livrés quelques-uns représentatifs de l'histoire du médicament et du

traitement des pathologies humaines :
Les plantes ont toujours été une source très riche de têtes de série. D'ailleurs bon nombre de ces têtes de série
ont donné lieu à la mise sur le marché tel quel. C'est le cas de :
▪ L'Artémisinine, utilisée dans le traitement du paludisme, elle est extraite d'Artemisia annua : l'Armoise
de chine, utilisée en médecine traditionnelle chinoise depuis plus de 2000 ans.
Artémisinine, antipaludique (Artemisia annua)
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▪ De même, la morphine est connue pour ses effets antalgiques, contre la douleur, bien avant ses effets
stupéfiants (seulement au 20e siècle). La morphine est un alcaloïde de l'opium obtenu par incision des
capsules encore verte de papaver 13 somniferum. Elle est obtenue à partir du pavot, papaver somniferum.
Les propriétés de la morphine étaient connues de l'Egypte ancienne.
Morphine, antalgique (Pavot, Papaver somniferum)
▪ De découverte plus récente, le paclitaxel, anticancéreux notoire, est obtenu à partir de l'if européen
(Taxus baccata) dont les graines sont toxiques pour l'homme et l'animal.
Paclitaxel -Taxol®, anticancéreux (If, Taxus Baccata)
Les plantes sont une banque riche de composés complexes et de structures très variées dont la complexité ne
permet pas d'envisager aisément la synthèse. De nombreuses régions n'ont pas été complètement explorée il
reste donc encore de nombreuses plantes et principes actifs naturels à découvrir.
Cependant, le criblage de produits naturels n’est pas sans poser un certain nombre de problèmes.
En effet, les extraits des produits naturels contiennent de nombreuses molécules, d’où la difficulté de savoir
laquelle des molécules présentes est responsable de l’activité observée puisque présence de mélanges complexes
et surtout de très faibles quantités de chacun des composés. Les structures de ces composés sont souvent
complexes et difficiles à isoler ou à synthétiser, ce qui rend compliquée la détermination du pharmacophore
(cartographie des éléments structuraux nécessaires à une bonne activité biologique, squelette chimique minimal
pour obtenir une bonne activité biologique ciblée).
Exemple de l'extraction de la Capsaïcine, en laboratoire de TP. (lien cliquable directement sur le texte en italique)
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B.2 Obtention des principes actifs d’origine synthétique
2.2.1. Synthèse / Hémisynthèse
L’avènement de la chimie de synthèse a permis de pallier les difficultés rencontrées par l'extraction, qui nécessite
dans de nombreux cas de piller la nature de ses réserves pour n'obtenir que de faibles quantités de composés. La
vidéo ci-après, illustre particulièrement l'histoire de la quinine (médicament utilisé dans le traitement du
paludisme).
Comme vous avez pu le constater, au cours de cet exemple, les diverses difficultés rencontrées lors de la synthèse
totale, en plus de sa toxicité, ont conduit les chercheurs à synthétiser des analogues structuraux de la quinine,
conduisant à une grande diversité structurale avec des quantités de produits purs beaucoup plus importantes.
A côté de la synthèse totale, il est également possible à partir d'une source de composé naturel disponible en
grande quantité de faire de l'hémisynthèse. Donc d'utiliser le produit naturel purifié comme réactif sur lequel on
va pouvoir opérer diverses réactions de synthèse organique pour apporter des modifications structurales et ainsi
obtenir de nouveaux composés.
2.2.2. Conception assistée par ordinateur = Conception in-silico
L’informatique peut également nous aider dans la conception de nouvelles molécules têtes de série, c’est ce que
l’on appelle la conception assistée par ordinateur ou conception in silico.
Cette avancée technologique est supportée par la découverte et la connaissance des structures des cibles
biologiques. Il existe des bases de données internationales où vous pouvez trouver la structure d’une protéine
donnée, si cette dernière a été cristallisée et soumise aux rayons X. On obtient alors des modèles de ce type, on
peut donc, à l’aide de logiciels spécifiques de modélisation moléculaire, modéliser les molécules à l’intérieur du
site actif et donc voir quelles sont les structures qui interagissent le mieux avec le site actif. Diminuant ainsi le
nombre de molécules à synthétiser.
La banque de données sur les protéines du Research Collaboratory for Structural Bioinformatics, plus
communément appelée Protein Data Bank ou PDB est une collection mondiale de données sur la structure
tridimensionnelle (ou structure 3D) de macromolécules biologiques : protéines, essentiellement, et acides
nucléiques. Ces structures sont essentiellement déterminées par cristallographie aux rayons X ou par
spectroscopie RMN. Ces données expérimentales sont déposées dans la PDB par des biologistes et des
biochimistes du monde entier et appartiennent au domaine public. Leur consultation est gratuite et peut se faire
directement depuis les sites web de la banque : Europe : PDBe ; Japan : PDBj ; USA : RCSB PDB.
La PDB est la principale source de données de biologie structurale et permet en particulier d’accéder à des
structures 3D de protéines d’intérêt pharmaceutique.
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Structures cristallines RX protéines
Comme vous le voyez ci-dessous la modélisation du site actif permet de définir les différentes zones d’interaction
dans le site actif et donc de définir les poches hydrophobes ou les liaisons H qui peuvent se nouer avec le site actif.
Et ainsi définir les groupements importants pour l’activité les distances nécessaires entre les différents
groupements et atomes pour ensuite permettre la modélisation de nouvelles molécules.
Modélisation du site actif
Définition des groupements et distances inter-groupements
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Faculté de Santé
B.3 Obtention des principes actifs d'origine biotechnologique
La biotechnologie ou devrions nous dire les biotechnologies étant le domaine d'expertise de Mr Papon, les modes
d'obtention des PA vous sont décrits dans la seconde partie de cet enseignement.
II. La fabrication d’un principe actif | Illustration des différents modes

d’obtention industriels
« Sanofi – La fabrication d’un principe actif » (14min 23secs) : https://www.youtube.com/watch?v=9GJHJHj7uZg
Dans un comprimé il y a une substance active est c’est à la fabrication de celle-ci que nous allons nous intéresser
dans ce film.
Les fruits, les plantes, et les feuilles, les hommes se sont inspirés de la nature afin de créer certains médicaments.
Sanofi est une industrie pharmaceutique capable de produire des principes actifs pour soulager ou guérir les
patients qui les prendront. Il existe différentes façons de produire un principe actif et cette vidéo va en détailler
4. Quatre étapes que nous détaillerons dans les sous parties de A à D.
A) L’extraction végétale
On récolte de l’extrait de plante séchée qu’à l’usine nous transformons en granulé. Puis on examine et vérifie la
conformité par rapport à celle qui a été commandée. Par la suite, nous broyons ces granulés qu’on traite dans un
extracteur.
Les granulés sont imbibés par un solvant puis vont dans panier à salade pour être essorer pour donner un liquide
qui contient les matières actives. Ce liquide entre alors dans un réacteur où il sera mélangé à un autre solvant. Le
liquide subit une phase de concentration. Suivis de cristallisation : la matière prend une forme solide. Après l’avoir
produite elle est ensuite filtrée, purifiée, essorée et enfin séchée. Pour obtenir finalement 90% de matière active.
La poudre obtenue devra encore être purifier pour être transformer en principes actifs au travers d’une série de
réactions chimiques.
B) Synthèse chimique
Pour préparer le principe actif cela passe par la synthèse chimique : enchainement de réactions avec mélange de
différents produits qui donnent de nouvelles molécules dites de « synthèses » qui permettront d’arriver ensuite à
la cible. Procéder le plus courant dans les usines de Sanofi.
17
Faculté de Santé
Les matières premières sont déjà des molécules transformées. Ces molécules sont analysées, puis dans les
réacteurs, elles sont mélangées avec des solvants puis chauffer. Il nous est possible de contrôler la température
et la pression des réacteurs afin de maitriser les réactions qui s’y produisent. Les molécules de synthèses vont
ensuite cristalliser, c’est-à-dire que le produit devient solide. On refroidit, on essore, on lave, puis on sèche.
Beaucoup d’étapes peuvent être nécessaire pour arriver au PA. Le produit final passe par des tests analytiques
précis et détaillés.
Selon les médicaments fabriqués, la quantité va de plusieurs centaines de kilos à plusieurs centaines de tonnes.
Développement des procédés : Prépare la fabrication de PA en inventant des procédés de fabrication dans des
ateliers avec des modèles réduits. On teste et fiabilise le procédé en augmentant la taille des réacteurs et
matériaux nécessaires à la synthèse. Mets au point la méthode d’analyse. On test sur de petites quantité d’abord,
puis on augmente ces quantités.
C) Fermentation
Souches de levure = produisent un PA.
On les nourrit, les oxygène, les tempère, afin de favoriser leur croissance. Au bout de 2-3 jours de culture dans
leur milieu favorable, leur contenu est transféré dans un fermenteur. Les levures prolifèrent puis on les transfère
dans un fermenteur de production. Pendant leur fermentation les cellules de levure expulsent leur produit
fabriqué. À la fin on fait une ultrafiltration. On met le milieu de culture dans des petits tubes. Puis on les extrait
en passant dans un solvant puis on les lave et les concentre. Ensuite elles sont refroidies, précipitées et filtrées et
enfin séchées. Conditionner dans des gros sacs pour être envoyer dans une autre usine. Où elles seront encore
purifiées. Dans un colonne gel de silice on effectue une chromatographie = séparer dernière impureté du PA. La
solution recueillie est concentrée et cristallisée. Le produit obtenu est fait de particules assez grosses, on va devoir
les réduire en micronisant. Comme ces particules sont dures, elle se cassent et deviennent plus fine pour aller
dans le corps d’un patient.
D) Culture cellulaire
La biotechnologie consiste à cultiver des cellules animales pour fabriquer des médicaments complexes.
Amplification : augmente les cellules pour atteindre quantité attendue. On passe d’une fiole à un bioréacteur.
Cellule produise des anticorps (Ac) monoclonaux. Extraction et filtration = isoler l’Ac monoclonal de tous les
contaminants et impuretés. Séparation cellulaire et filtration = éliminer grosses impuretés.
Puis 3 étapes de purifications. La dernière étape consiste à changer le liquide qui lui assure sa stabilité dans le
temps jusqu’à l’administration au patient.
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Faculté de Santé
➢ Que fait-on des rejets ?
✓ Tous les rejets sont épurés et traiter pour être absorbés par le milieu naturel sans le polluer !
La sécurité, des hommes, femmes, et des patients est de mise. Les usines sont souvent contrôlées. Il
s’agit de la santé de tous.
CHAPITRE N°3 : Exemples de découverte de nouvelles classes

thérapeutiques
I. QUAND LA NATURE INSPIRE LA CHIMIE... NAISSANCE D'UNE
NOUVELLE CLASSE THÉRAPEUTIQUE LES IEC
A) INTRODUCTION
L’histoire de la découverte du captopril et de ses analogues structuraux, premiers

inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), permet d’illustrer la terminologie de « drug
design » que l’on pourrait traduire par « conception de médicament ». Cependant cette
traduction littérale ne permet pas de comprendre la globalité de cette dénomination
anglophone. Cette dernière exprime plus particulièrement les différentes étapes du
processus de découverte entre le début du projet de recherche et la découverte de la
molécule qui fera l’objet de la demande d'autorisation de mise sur le marché et sous-
entend une recherche logique, rationalisée. médicaments : origine naturelle et
B) Les acteurs de la découverte
La découverte de cette classe thérapeutique relève d’une collaboration

fructueuse et constructive entre deux chercheurs : Cushmann et
Ondetti. Tous deux chercheurs au sein de l’institut de recherche
médical des laboratoires Squibb à la fin des années 70, dans des
domaines différents et complémentaires. Cushman plus précisément
dans le domaine de la biochimie et Ondetti dans le domaine de la
chimie des peptides. Tous deux avaient participé dans leur domaine à
des projets ayant abouti à d’importantes découvertes, étaient préparés
à tirer parti des opportunités que l’histoire ou la sérendipitéloupe
mettraient à leur portée. médicaments : origine naturelle et
19
Faculté de Santé
C) Les éléments de la découverte
Une telle opportunité se présenta en 1968 :
En effet, 1968 est une année charnière pour les recherches sur l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)
[Angiotensin Converting Enzyme (ACE) en anglais] :
o Cushman étudie depuis un an l’enzyme de conversion extraite de foie humain,
o Un premier test in vitro est mis en place pour mesurer l’activité de l’ECA,
o L’ECA de poumons de lapin est purifiée et caractérisée partiellement,
o Le Dr Y.S. Bakhle montre que l’ECA des poumons de chiens est inhibée par un mélange de peptides
extrait du venin d’une vipère Brésilienne la Bothrops jararaca, décrite en 1965 par S. Ferreira comme
facteur de potentialisation de la bradykinine.
Tous les éléments de la découverte sont en place. En effet, l'enzyme est caractérisée, même partiellement, un
antagoniste est connu ainsi qu'un test pour vérifier l'activité sur l'ECA.
Dans la mesure où ils étaient en possession d’un des rares tests capables de vérifier l’activité sur l’enzyme de
conversion, Ondetti et Cushman se sont lancés dans l’isolement des peptides provenant du venin de B. Jararaca
inhibiteurs de l’ECA.
D) Les échecs et la ténacité
Les freins
Le premier frein a été la minimisation du rôle du système rénine angiotensine aldostérone (SRAA) dans la
régulation de la pression artérielle, par la communauté scientifique. Malgré les éléments dont disposent
Cushman et Ondetti, l’enthousiasme des scientifiques pour l’étude de l’implication du SRAA dans la régulation
de la pression artérielle a été déçu par le manque de découvertes concluantes, et fut donc considéré à tort
comme un système mineur dans la régulation de la tension artérielle.
20
Faculté de Santé
En effet, des antagonistes peptidiques des récepteurs à l’angiotensine à courte durée d’action avec une activité
agoniste partielle ont conduit à une sous-estimation du rôle du SRAA dans la régulation de la pression artérielle.
Le second frein majeur est à mettre au crédit de la méconnaissance de la structure exacte de l'ECA et donc du site
actif de cette enzyme.
L’espoir
Le développement d'inhibiteurs spécifiques de l’ECA à partir du venin de serpent a alors fourni les outils
nécessaires pour battre en brèche ce dogme. Les études postérieures sur ces peptides ont mené à mieux
comprendre la nature du site actif de l’ECA. Et ont permis de fournir les éléments essentiels pour le design de
nouvelles molécules plus simples, actives par voie orale.
« La compétition »
Comme cela arrive fréquemment dans le domaine de la recherche quand plusieurs équipes travaillent sur des
sujets proches, il s'opère une compétition en faveur de nouvelles découvertes. Dans le cas présent, Ondetti et
Cushman sont entrés en compétition avec Ferreira et Greene pour isoler, à partir du venin de B. Jararaca, le
premier peptide responsable de l'inhibition sur l'ECA, il s’agit d’un pentapeptide (Glu-Lys-Trp-Ala-Pro) nommé
BPP5a (Bradikinine Peptide Potentialising = Peptide Potentialisant la Bradikinine). Ce pentapeptide diminue
transitoirement la pression artérielle sur des modèles animaux, mais du fait de sa nature peptidique est
rapidement métabolisé (dégradé) par les enzymes du tube digestif (peptidases), l'activité antihypertensive est
donc de très courte durée.
De tous les peptides isolés du venin de B. Jararaca, un des plus actif pour l'inhibition de l'ECA (IC50 = 0,84 µM, à
titre de comparaison le BPP5a IC50 = 0,09µM) est un nonapeptide (Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro) nommé
Téprotide, du fait de la présence de 4 Prolines au sein de sa structure.
21
Faculté de Santé
Cette compétition inter-équipe a permis la caractérisation de nombreux analogues peptidiques in vivo et in vitro,
permettant la mise au point de nouveaux tests. Ces derniers ont permis d'affirmer la propriété antihypertensive
du Téprotide, malheureusement sa nature peptidique, ne lui permettait pas une administration par voie orale.
Mort annoncée du projet

C'est en 1973, au terme d'un essai clinique peu convainquant sur le Téprotide, du fait du manque d'intérêt
commercial de cette molécule, que certains dirigeants ont souhaité stopper ce projet. Malgré l'intime conviction
de Cushman et Ondetti, que les inhibiteurs de l'ECA avaient un fort potentiel pour une utilisation comme
médicament antihypertenseur. Cependant, ils n'avaient ni l'un ni l'autre de commencement de preuve quant au
développement d'un agent avec une pharmacocinétique (cours de Mr Legeay) appropriée pour une bonne
absorption par voie orale.
Compte tenu du manque de soutien de leur hiérarchie Ondetti et Cushman avaient déjà commencé à s'impliquer
dans de nouveaux projets...
E) La renaissance !
Certains leader clés de l'entreprise ont su flairer le grand potentiel scientifique et financier des découvertes de
Cushman et Ondetti et n’ont pas eu peur de prendre le risque de reprendre les recherches. Et c'est ainsi que le
projet qui n'était pas parti très loin dans l'esprit de ces deux chercheurs a pu renaître de ces cendres.
Le rôle de la chimie dans l’amélioration de l’activité

Dans la mesure où nous sommes face à une molécule active (Téprotide | inhibiteur de l'ECA) mais que son activité
par voie orale n'est pas bonne, l'étape suivante consiste à réaliser par synthèse chimique de légères modifications
structurales successives et d'en vérifier l'impact sur l'activité biologique. Cette étape de modification structurale
porte le nom de pharmacomodulation.
Dès lors entre 1970 et 1973, 2000 molécules de structures diverses ont été testées (criblées) pour une inhibition
spécifique de l’ECA, fournissant une petite collection de composés capables de se lier spécifiquement au site actif
et des molécules d’activité non spécifique.
Hypothèses sur le site actif

L'ensemble de ces modifications structurales ont permis de faire émerger un modèle hypothétique de site actif
pour l’ECA. En effet, nous avons vu précédemment que la structure de cette enzyme n'était que partiellement
connue et que l'arrangement du site actif était méconnu.
22
Faculté de Santé
Dès lors, l’hypothèse formulée est qu’il s’agit d’une Métallopeptidase (ou Métalloprotéase) possédant un
atome de Zinc dans son site actif. Cette hypothèse est supportée par le fait que la séquence terminale du BPP5a
: Trp-Ala-Pro ou l’analogue plus stable Phe-Ala-Pro a montré l’activité inhibitrice la plus intéressante. Et donc que
potentiellement un résidu acide carboxylique de ce pentapeptide peut former une interaction ou liaison de
coordination avec cet atome de Zinc.
Un second élément d'hypothèse est fourni par une publication de Byers (sortie en 1973, exploitée le 14 mars
1974 par Ondetti et Cushman), qui travaille sur la carboxypeptidase A. Le site actif de cette enzyme est lui bien
connu et possède un atome de zinc. Ce qui le rapproche de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)
puisque les chercheurs ont émis l'hypothèse que cette enzyme possédait un atome de Zinc dans son site actif.
Par ailleurs, cette hypothèse est étayée par le fait que d'autres propriétés de l'ECA suggéraient qu'il s'agissait
également d'une exopeptidase qui la rapprochait encore plus de la carboxypeptidase A. Même si aucun élément
probant ne permettait de les rassurer en ce sens.

Ces observations ont conduit les chercheurs à poser l'hypothèse que l'ECA possédait un site actif dont le
fonctionnement était très proche de celui de la carboxypeptidase A et donc que les inhibiteurs de cette enzyme
pouvaient potentiellement également inhiber l'ECA.
Le meilleur inhibiteur de la carboxypeptidase A connu en 1974 était l'acide L-

benzylsuccinique. Vous remarquerez que cet acide possède une structure très
proche de la Phénylalanine, acide aminé coupé par la carboxypeptidase, lors de
son action protéolytique. La différence s'observe sur le remplacement de la
fonction amine (-NH2) pour une fonction acide carboxylique (-COOH). Dès lors,
on comprend bien que cet acide peut prendre la place du peptide, substrat
naturel de la carboxypeptidase, le site ainsi "comblé" par l'acide
benzylsuccinique ne pourra jouer son rôle protéolytique. Source : Cours « De l’origine des
23
Faculté de Santé
F) Les apports de la chimie
Grâce aux hypothèses précédemment formulées :

• L’ECA possède un atome de Zinc dans son site actif
• ECA et Carboxypeptidase A présente une similitude de fonctionnement au niveau du site actif
• L’acide carboxylique de l’acide benzylsuccinique ou d’un acide aminé du téprotide forme une liaison de
coordination avec l’atome de Zinc dans le site actif
Ondetti et Cushman ont pu tirer parti des connaissances acquises sur les inhibiteurs de carboxypeptidase A et sur
les inhibiteurs de l’ECA et les combiner. Effectivement, lors de ces recherches sur l’ECA Cushman avait pu mettre
en évidence que cette enzyme coupait deux acides aminés de l’Angiotensine I pour libérer l’Angiotensine II (Cf.
Schéma ci-dessous), alors que la carboxypeptidase ne coupe qu’un seul acide aminé du peptide qu’elle hydrolyse.
Forts de ces observations, Cushman et Ondetti ont proposé de modifier la structure de l’acide benzylsuccinique
de façon à ajouter un amino-acide à une structure proche de cet acide, donc un dérivé succinyl substitué par un
aminoacide.
Schéma du système rénine angiotensine Aldostérone
24
Faculté de Santé
Synthèse chimique
Les recherches se sont alors portées sur la synthèse d'analogues dipeptidiques, or les
études menées sur les peptides de B. Jararaca avaient mis en évidence que le dipeptide
Ala-Pro sans être le meilleur choix possédait une bonne inhibition de l'ECA. Donc de ces
réflexions est née l'idée de synthétiser la D-2-méthylsuccinyl-L-Proline, et pour
simplifier la synthèse le premier composé synthétisé fut la succinyl-L-Proline analogue
du dipeptide Gly-Pro.
Dès lors, entre ce 13 mars 1974 et la première synthèse du captopril, 1ère inhibiteur
sélectif de l’ECA, il ne se passa pas plus d’un an et demi. Le processus de réflexion a
cependant été aidé par les résultats obtenus au cours des 6 années précédentes.
Dans le parcours entre le succinyl-L-Proline et le captopril seuls 60 composés ont été

synthétisés, dans une séquence logique de modifications structurales conduites pour
confirmer les interactions avec le site actif qui avaient été proposées au début de l’hypothèse
et pour développer un composé dont les interactions étaient optimisées. Avec le bénéfice du
recul et de la réflexion, il semble évident que le captopril et le succinyl-L-Proline ne sont
éloignés que de deux étapes. Mais ces étapes, n’ont pas été réfléchies par le biais de la Source : Cours « De l’origine des
simplicité mais sous le prisme des relation-structure activité.
Le Captopril, produit final de cette étude logique, est l’une des structures les plus simples et les plus optimisées.
G) Les résultats biologiques
Suite à la synthèse du premier composé, les résultats du test biologique (test sur iléon de cochon d’Inde) avec le
succinyl-L-Pro sont décevants mais permettent de confirmer l’activité inhibitrice spécifique de l’ECA. Il inhibe
bien l'action contractile de l’Angiotensine I et potentialise l’action de la bradykinine, sans aucun effet sur les
propriétés contractiles de l’Angiotensine II. Ces résultats stimulent la synthèse du dérivé initialement prévu le D-
2-méthylsuccinyl-L-Proline qui est 15 fois plus puissant que le succinyl-Pro. Suffisamment puissant pour montrer
une action antihypertensive par voie orale.
Activité inhibitrice des composés synthétisés
25
Faculté de Santé
Cette 1ère démonstration de l’activité per os (= par voie orale) de composés inhibiteurs de l’ECA est intervenue le
31 mars 1975, seulement 1 an après les premières hypothèses et les premières synthèses. Ondetti et Cushman
dans leur recherche d'analogues se sont focalisés sur l’interaction du carboxylate (COO-) avec le cation Zn2+, et
ont donc cherché à remplacer ce carboxylate par différents groupements qui pourraient améliorer l’interaction
avec cet ion. En ce sens, les groupement hydroxamates (CO-NH-O-R) et phosphonates (-PO3R2) remplacèrent
efficacement le carboxylate, et d’autres substituants ont bien sûr conduit à la perte totale de l’activité. Le
remplacement par une simple fonction thiol (-SH) a conduit à un composé possédant 2000 fois plus d'activité que
le composé initial.
Ce fut la découverte du captopril.
H) La fin de l’histoire
En 1974, ce projet, ne fédérait que 4 personnes. Les chercheurs se sont donc concentrés sur l’optimisation de la
structure du captopril, plutôt que sur la synthèse de nouveaux inhibiteurs de structures plus complexes.
C'est donc à ce moment que les autres industriels sont entrés en lisse, pour synthétiser de nouveaux analogues
plus complexes et produire des "me too" (=Molécules qui agissent sur la même cible mais qui ne sont pas
protégées par un brevet, et par conséquent exploitées par d'autres industriels, pour "profiter" d'un marché
porteur). Les me too synthétisées ensuite se sont basées non plus sur la théorie du dipeptide mais du tripeptide
et ont conduit les laboratoires Merck à la découverte de l’enalapril et du lisinopril. A la suite, d'autres laboratoires
se sont engouffrés sur ce marché très prometteur.
26
Faculté de Santé
Interaction Enalapril / site actif :
Comme vous pouvez le constater sur cette représentation schématique, le développement du captopril comme
du Lisinopril a permis de mettre au jour une nouvelle poche hydrophobe, qui permet une meilleure interaction de
la molécule avec le site actif. Ces recherches d'analogues ont donc permis d'améliorer les connaissances sur le
site actif.
Aspect Macro-économique
Depuis la mise sur le marché de cette classe thérapeutique, les bénéfices des entreprises qui ont fait le choix
d'investir sur cette recherche se chiffrent en milliard d'euros et le nombre de boîtes vendues en million voire en
milliard d'unité.
Conclusion
Comme vous avez pu le comprendre au travers de cette exemple, il n'y a pas de frontière bien marquée entre les
origines naturelles et synthétique d'une molécule. En effet, même si le captopril est une molécule entièrement
synthétique la découverte de sa structure résulte de la connaissance de la structure du Téprotide, nonapeptide
d'origine naturelle.
Par conséquent, même si stricto sensu la nature fournit moins de composés directement utilisables en
thérapeutique, elle n'en reste pas moins une source d'inspiration très importante. Ce d'autant plus que de
nombreuses plantes, coraux, espèces marines, animaux... N'ont pas encore révélés la nature des molécules dont
ils sont porteurs. Ainsi la recherche de molécules d'origine naturelle et la synthèse de leurs analogues ont-elles
encore de beaux jours devant elles !
27
Faculté de Santé
Récapitulatif
POINTS IMPORTANTS
I. Notions de base et définitions :

➢ La définition d’un médicament change selon la profession du
professionnel.
➢ Le nom d’une molécule lui est donné selon le chercheur l’ayant trouvé ou
selon le laboratoire. S’en suit une DCI qu’accepte ou non l’OMS afin que
celle-ci soit compréhensible à l’internationale.
➢ La tête de série, découverte par criblage, sera le fruit de modifications,
améliorations, et transformations qui lui permettront de devenir le principe
actif d’un nouveau médicament.
➢ Il existe différents types de liaisons : covalentes, ioniques, hydrogènes,
dipôle – dipôle, et Wan der Waals. Avec chacune des caractéristiques
différentes.
I. Origine des médicaments :

➢ Les principes actifs sont répartis en 9 classes avec 3 grands groupes
d’origine : naturelle, synthétiques, et biotechnologiques.
➢ Connaitre les 4 grand moments de la production d’une substance active :
l’extraction végétale, la synthèse chimique, la fermentation, et la culture
cellulaire.
II. Quand la nature inspire la chimie… naissance d’une nouvelle cl asse

thérapeutiques les IEC
➢ « catopril » premier IEC : Inhibiteur des Enzymes de Conversion.
➢ La découverte de cette molécule ainsi que des analogues structuraux fait
suite à de nombreux évènements : des freins, des espoirs, des compétitions
et même un abandon du projet.
➢ Grâce à la chimie (criblage), le projet a pu reprendre et le modèle s’est
transposé à la réalité. Ainsi, des tests biologiques ont été menés et des
résultats ont pu être observés.
➢ Des entreprises ont décidé d’investir dans cette nouvelle classe
thérapeutique qui rapportent gros aux entreprises.
28
Faculté de Santé
Entrainements
EXERCICE 1 :
Parmi les propositions suivantes concernant le médicament, laquelle ou lesquelles, est ou sont exactes ?
A) La forme galénique du médicament correspond à sa définition réglementaire régit par le Code de la

Santé Publique.
B) D’après le chimiste et l’industriel le médicament est avant tout la molécule active ou bioactive.
C) Le médicament possède une définition réglementaire régit par le Code de la Santé Publique (CSP).
D) La structure et plus précisément la stéréochimie de la molécule ne sont pas très importante pour
l’activité de la molécule.
E) Aucune des propositions ci-dessus n’est exacte.
EXERCICE 2 :
Parmi les propositions suivantes concernant les différents types de liaisons, laquelle ou lesquelles est ou
sont exactes ?
A) La liaison hydrogène correspond à une liaison entre un atome d’hydrogène et un hétéroatome

électronégatif.
B) Les liaisons Van der Waals s’établissent entre groupements polaires.
C) Les liaisons ioniques sont des liaisons fortes.
D) La liaison dipôle - dipôle repose sur une différence d’électronégativité.
E) Aucune des propositions ci-dessus n’est exacte.
29
Faculté de Santé
Correction
EXERCICE 1 :
A) FAUX : la forme galénique du médicament correspond à sa forme prise : comprimé, sirop, poudre,
gélule...
B) VRAI : Pour le chimiste et l’industriel, le médicament est avant tout la molécule active ou bioactive,
encore nommée Principe Actif (PA) ou Substance Active (SA).
C) VRAI : Le médicament possède une définition réglementaire régit par le Code de la Santé Publique
(CSP).
D) FAUX : En effet, comme vous avez pu le voir avec le Professeur Séraphin, avec l’exemple de la
thalidomide, la structure et plus précisément la stéréochimie de la molécule est très importante pour
l’activité de la molécule.
E) FAUX.
EXERCICE 2 :
A) VRAI : Cette liaison s’établit entre un atome électronégatif et un hydrogène.
B) FAUX : Il s’agit d’une interaction de faible intensité (2kJ/mol) qui intervient entre groupements
apolaires.
C) VRAI : Ces liaisons sont relativement fortes puisque l’énergie de liaison est de l’ordre de 20kJ/mol.
D) FAUX : Cette dernière intervient entre des molécules non ioniques mais entre des groupements
polaires, sièges de liaisons polarisées.
E) FAUX.
30
Faculté de Santé
Notes
31

2 Chimie Baglin

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Année universitaire 2020-2021

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Association Angevine du Tutorat PASS

CHAPITRE N°1 : Origine naturelle et synthétique des principes actifs ...............3

CHAPITRE N°2 : Diversité de l’origine des Principes Actifs ............................. 11

CHAPITRE N°3 : Exemples de découverte de nouvelles classes thérapeutiques

• Au sens commun du terme (populaire) :

Le médicament représente la forme galénique (comprimé, sirop, poudre, gélule...)

• Pour l’industriel et le chimiste :

• En biopharmacie entre autres : avec des notions de solubilité, de dissolution, de biodisponibilité…

La molécule et sa structure sont au centre des préoccupations de la chimie thérapeutique.

La molécule et sa structure sont au centre des préoccupations de la chimie thérapeutique, encore

C) Dénomination des Principes Actifs : Les premiers noms de la molécule

2. Second exemple plus "complexe" : Il s'agit du Darunavir Antiviral utilisé dans le

Désignations univoques, les DCI doivent se distinguer à la fois par leur

Chef de file donnant le médicament commercial Saquinavir par le laboratoire Roche

Une plaque "96 puits" - © Jeffrey M. Vinocur / wikimedia

F) Les modes de liaisons des molécules cibles

Revenons sur les différents types de liaisons rencontrées.

Source : Cours « De l’origine des

Cette liaison est particulièrement importante dans le milieu biologique puisqu’on la

I) Les liaisons de Van der Waals

CHAPITRE N°2 : Diversité de l’origine des Principes Actifs

Répartition par catégorie

Comme l'illustre cette figure :

Les auteurs ont réparti les principes actifs en 9 classes :

o Naturelle : Avec 26% de molécules

Source : Cours « De l’origine des

Figure 2 : Molécules mises sur le marché par origine et par an

B) Méthodologie d’obtention des principes actifs

B.1 Obtention des principes actifs d’origine naturelle

De nombreux exemple existes, en voici livrés quelques-uns représentatifs de l'histoire du médicament et du

2.2.1. Synthèse / Hémisynthèse

2.2.2. Conception assistée par ordinateur = Conception in-silico

II. La fabrication d’un principe actif | Illustration des différents modes

« Sanofi – La fabrication d’un principe actif » (14min 23secs) : https://www.youtube.com/watch?v=9GJHJHj7uZg

Souches de levure = produisent un PA.

CHAPITRE N°3 : Exemples de découverte de nouvelles classes

L’histoire de la découverte du captopril et de ses analogues structuraux, premiers

B) Les acteurs de la découverte

La découverte de cette classe thérapeutique relève d’une collaboration

Une telle opportunité se présenta en 1968 :

D) Les échecs et la ténacité

Mort annoncée du projet

Le rôle de la chimie dans l’amélioration de l’activité

Hypothèses sur le site actif

Source : Cours « De l’origine des

Le meilleur inhibiteur de la carboxypeptidase A connu en 1974 était l'acide L-

Grâce aux hypothèses précédemment formulées :

Dans le parcours entre le succinyl-L-Proline et le captopril seuls 60 composés ont été

G) Les résultats biologiques

Ce fut la découverte du captopril.

Interaction Enalapril / site actif :

I. Notions de base et définitions :

I. Origine des médicaments :

II. Quand la nature inspire la chimie… naissance d’une nouvelle cl asse

A) La forme galénique du médicament correspond à sa définition réglementaire régit par le Code de la

A) La liaison hydrogène correspond à une liaison entre un atome d’hydrogène et un hétéroatome

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