Neuropsychopharmacologie Professeur

Régis Bordet
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Chez le même éditeur

Du même auteur
Pharmacologie des anti-infectieux, par la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
et le Collège National de Pharmacologie Médicale, coordonné par M.-C. Verdier. 2018. 224 pages.
Pharmacologie cardiovasculaire et respiratoire, par la Société Française de Pharmacologie et de
Thérapeutique et le Collège National de Pharmacologie Médicale, coordonné par J. Bellien et J.-L.
Cracowski. 2016. 256 pages.

Autres ouvrages
Guide de thérapeutique, par G. Perlemuter. 2019, 10e édition, 2600 pages.
Pharmacie clinique et thérapeutique, par l’Association Nationale des Enseignants de Pharmacie
Clinique, coordonné par G. Aulagner, J.-L. Cazin, B. Demoré, A. Dupuis, F. Fagnoni, C. Fernandez,
S. Limat. 2018, 5e édition. 1192 pages.
Pharmacologie à l’officine. Pour la délivrance éclairée de l’ordonnance, par P. Poucheret, J. Costentin.
2017, 2e édition. 328 pages.
Conseils à l’officine. Le pharmacien prescripteur, par J.-P. Belon. 2016, 8e édition. 552 pages.
Pharmacie clinique pratique en oncologie, par l’Association Nationale des Enseignants de Pharmacie
Clinique, coordonné par G. Aulagner, J.-L. Cazin, F. Lemare, S. Limat. 2016. 344 pages.
Neuropsychopharmacologie
Société Française de Pharmacologie
et de Thérapeutique

Collège National de Pharmacologie Médicale

Coordonné par :

Régis Bordet
Pharmacologue et neurologue, Professeur de Pharmacologie Médicale à la Faculté de Médecine de l’Université de Lille,
chef du service de pharmacologie médicale du CHU de Lille et directeur de l’UMR INSERM U1171

Louise Carton
Pharmacologue, psychiatre, addictologue et assistante hospitalo-universitaire à la Faculté de Médecine de l’Université de Lille et au
CHU de Lille

Julie Deguil
Neurobiologiste et neuropharmacologue, Maître de Conférence de Pharmacologie à la faculté de Médecine de l’Université de Lille

Thibaut Dondaine
Neuropsychologue au CHU de Lille
Elsevier Masson SAS, 65, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedex, France
Neuropsychopharmacologie, de la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique et du Collège National de Pharmacolo-
gie Médicale, coordonné par R. Bordet, L. Carton, J. Deguil, T. Dondaine.
© 2019 Elsevier Masson SAS
ISBN : 978-2-294-75299-5
e-ISBN : 978-2-294-75424-1
Tous droits réservés.

Les indications et posologies de tous les médicaments cités dans ce livre ont été recommandées dans la littérature médicale et
concordent avec la pratique de la communauté médicale. Elles peuvent, dans certains cas particuliers, différer des normes définies
par les procédures d’AMM. De plus, les protocoles thérapeutiques pouvant évoluer dans le temps, il est recommandé au lecteur de
se référer en cas de besoin aux notices des médicaments, aux publications les concernant et à l’Agence du médicament. L’auteur
et l’éditeur ne sauraient être tenus pour responsables des prescriptions de chaque médecin.

Tous droits de traduction, d’adaptation et de reproduction par tous procédés, réservés pour tous pays. Toute reproduction ou
représentation intégrale ou partielle, par quelque procédé que ce soit, des pages publiées dans le présent ouvrage, faite sans
l’autorisation de l’éditeur est illicite et constitue une contrefaçon. Seules sont autorisées, d’une part, les reproductions strictement
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lièrement dans le domaine universitaire, le développement massif du « photo-copillage ». Cette pratique
qui s’est généralisée, notamment dans les établissements d’enseignement, provoque une baisse brutale
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d’exploitation du droit de copie : 20, rue des Grands-Augustins, 75006 Paris. Tél. 01 44 07 47 70.
 Remerciements
L’idée de ce livre est née, au cours des vingt
dernières années, au fil des enseignements ou
conférences dispensés sur tous les aspects de la
neuropsychopharmacologie. J’ai néanmoins pré-
sumé de ma capacité à le rédiger seul et je souhaite
remercier Louise Carton, Julie Deguil et Thibaut
Dondaine qui ont accepté (ou que j’ai persuadé
d’accepter) de m’accompagner dans cette aven-
ture. Ces mois de rédaction nous ont fait sortir
tous les quatre de nos zones de confort respectives
avec ce que cela génère comme tension dans un
contexte où il y a urgence à produire. Mais cette
période restera, sans aucun doute, un moment
fort de notre vie professionnelle grâce aux débats
et confrontations intellectuels que nous avons eu
tout au long du processus de rédaction. En tout
cas, ce le fût pour moi car c’est toujours une satis-
faction que d’accompagner des plus jeunes que
soi dans leur développement en essayant d’être un
passeur des connaissances que l’on a pu soi-même
acquérir grâce à des recherches, des lectures ou à
ceux qui vous ont fait partagé leur vision d’une
matière complexe.
Mes remerciements vont aux collègues qui
ont jalonné ma carrière et m’ont enrichi de leur
expérience. En pharmacologie, il s’agit d’abord
de Jacques Caron qui m’a appris l’essentiel de
ce que je sais en pharmacologie, complété par
l’expérience et le recul de Christian Libersa et
Bernard Dupuis. Dans le domaine plus particulier
de la neuropsychopharmacologie, j’ai eu la chance
d’échanger très régulièrement avec Jean Costen-
tin, qui me fait l’immense plaisir de préfacer cet
ouvrage, Jean-Louis Montastruc, mon complice
pendant six ans au CNU, Jean-Charles Schwartz
et Pierre Sokoloff, qui me firent découvrir l’uni-
vers fascinant des récepteurs dopaminergiques,
Alain Puech, Michel Bourin, Michel Hamon…
On me permettra une pensée spéciale pour Hervé
Allain, trop tôt disparu, dont l’esprit créatif m’a
beaucoup inspiré. Je souhaiterais mentionner dans
ces remerciements deux collègues de l’indus-
trie, Sylvia Goni et Thierry Marquet, qui m’ont
donné un autre regard sur les médicaments du
système nerveux central. Les échanges avec mes
collègues pharmacologues, neurologues, psy-
chiatres, neurobiologistes lillois, trop nombreux
pour tous les citer, sont une source permanente
de ressourcement et de mise en question qui enri-
chissent régulièrement ma réflexion sur la neu-
ropsychopharmacologie, en particulier à travers
les travaux de l’U1171 et du Lille Neuroscience
et Cognition, avec une mention spéciale pour
Dominique Deplanque, David Devos, Sophie
Gautier, Thavarak Ouk, pour leur engagement, à
mes côtés, au sein de notre discipline de pharma-
cologie médicale.
Je tiens à remercier la Société Française de
Pharmacologie et de Thérapeutique et le Collège
de Pharmacologie Médicale, sous l’égide desquels
cet ouvrage a été écrit, ainsi que les Editions
Elsevier pour leur confiance, avec une mention
spéciale pour Madame Séverine Rolland qui a fait
preuve d’une grande patience.
Régis Bordet

C’est avec un vif plaisir que je souscris à l’aimable
invitation du professeur Bordet de préfacer ce
livre de Neuropsychopharmacologie. Ce plaisir
tient non seulement au fait que cette discipline a
été au cœur de mes recherches durant près d’un
demi-siècle ; mais aussi à l’expression de mon
amitié, de mon estime et mon admiration à son
coordonnateur.
Ce livre de neuropsychopharmacologie est le
premier, en langue française, qui s’adresse en
priorité aux étudiants, grâce à sa forte valence
didactique, qui lui vaut d’être publié sous l’égide
du Collège National de Pharmacologie Médicale,
ainsi que sous celle de la Société Française de
Pharmacologie et Thérapeutique. Ces parrainages
ciblent ses principaux lecteurs potentiels.
La rédaction de ce livre est donc coordonnée
par le professeur Régis Bordet. Neurologue, neu-
robiologiste, pharmacologue, il dirige de longue
date une équipe de recherche qui, par sa qualité,
s’est élevée au rang d’unité associée à l’Inserm. La
confluence de ces cultures très complémentaires
l’arme pour s’affronter à cet ambitieux défi, dans
lequel il a impliqué trois de ses collaborateurs :
mesdames L. Carton, J. Deguil et monsieur T.
Dondaine.
Si cette discipline est d’un développement
récent (une soixantaine d’années), elle plonge
pourtant ses racines dès les premiers temps de
l’humanité.
Depuis toujours l’Homme a trouvé sa tête trop
lourde à porter, avec la perception du mal être
que lui infligent : la perception de sa finitude ; sa
confrontation à autrui (« l’enfer c’est les autres »,
J.-P. Sartre) ; ses interrogations existentielles ; les
inévitables traumatismes ambiants ; la sensation
de ne pas être à la hauteur de ses propres attentes
et/ou de celles d’autrui... Aussi, de longue date,
Préface
l’Homme s’essaie à manipuler le fonctionnement
de ce que l’on pourrait très trivialement appeler
« sa motte de beurre » ; cet organe d’un kilo-
gramme et demi, fait de cellules et d’éléments
très riches en lipides complexes, succulents (il me
souvient de ces cervelles de mouton consommées
dans mon enfance, avant que la scrapie/tremblante
du mouton ne dissuade de les consommer). Ses
cellules « nobles », les neurones, estimés à presque
100 milliards, y sont entourés des cellules gliales
(la glie), qu’on a longtemps réduites à un simple
tissu d’emballage / à des paillettes / à du papier
bulles. Les dernières décennies ont précisé leur
importance, bien au-delà de cette seule fonction
de soutien mécanique ; puisqu’elles interviennent
dans la trophicité des neurones, dans l’équilibre
du milieu extra-cellulaire (résorbant par exemple
les excès de concentration du glutamate aux effets
excito-toxiques) ; puisqu’elles sont impliquées
encore dans la libération de glio-transmetteurs ;
tel l’octadécaneuropeptide / ODN, aux effets
anxiogènes, anorexigènes…)
Pour manipuler le fonctionnement de son
cerveau, l’Homme a très tôt sollicité le monde
végétal ; « le laboratoire du père Bon Dieu »,
comme l’appelait Pierre Potier (médaille d’Or du
CNRS). Il a eu recours, par exemple, à la cocaïne
du Cocayer, à la cathinone du Khat d’Abyssinie,
à la morphine de l’opium (produit de concrétion
du latex qui s’écoule des incisions pratiquées
sur la capsule du Pavot), au tétrahydrocanna-
binol (THC) du chanvre indien et de sa résine
(haschisch), à la caféine et autres méthyl xanthines
(théophylline, théobromine), des café, thé, kola,
cacao…, à la réserpine du Rauwolfia serpentina, à
la mescaline du Peyotl et, oh combien, à l’alcool
résultant de la fermentation du glucose contenu
dans de multiples espèces végétales…
VIII Préface
La chimie extractive a isolé des multiples consti-
tuants des végétaux les principes actifs d’intérêt
pharmaco-thérapeutique ; rompant enfin avec les
phytothérapies, les thériaques et autres panacées ;
s’affranchissant des « soupes végétales », et de
leurs compositions variables selon l’année, le lieu
de récolte, les modalités de la cueillette et de la
conservation... (« Végétal varie, bien fou qui s’y
fie »).
Avec Magendie et son élève Claude Ber-
nard, l’étude sérieuse, i.e. la Pharmacologie, va
commencer. Ce sont alors des recherches sys-
tématiques inspirées, pour nombre d’entre elles,
par des constatations fortuites (« le hasard ne
profite qu’à l’Homme de Sciences » A. Einstein).
Les produits issus des « leads » d’origine végétale
par le jeu d’hémi-synthèses visent à améliorer
les performances des produits naturels. Puis la
chimie s’est enhardie, synthétisant des molécules
complètement originales dont elle dessinait la
formule sur le papier. C’est ainsi que naquirent,
entre autres : les barbituriques, les benzodiazé-
pines, les phénothiazines, les triazolopyridazines,
les anilinopipéridines... La prodigalité de ces syn-
thèses chimiques aboutit aujourd’hui à des cen-
taines de milliers de molécules à tester. Une telle
abondance impose au pharmacologue de se doter
d’automates pour effectuer le tri primaire de celles
qui manifestant une affinité significative pour les
grandes cibles biologiques auxquelles s’associent
les molécules à potentialité pharmacologique
(« corpora non agunt nisi fixata » P. Erhlich) :
Enzymes, récepteurs, canaux ioniques… C’est
l’heure du criblage à haut débit/high throughput
screening / HTS, qui fait de la qualité (molécule
d’intérêt pharmacologique) un sous-produit de la
quantité (prodigalité du chimiste).
Il n’y a que 60 ans que le premier neurolep-
tique, la chlorpromazine, est né en France. On
avait prise sur les psychoses, sur la schizophrénie ;
suivit bientôt un antidépresseur tricyclique, un
anxiolytique benzodiazépinique… déclenchant
une véritable structuration de la neuropsycho-
pharmacologie. Elle a attiré alors un important
contingent de jeunes chercheurs enthousiastes.
Succombant au travers qui fait considérer que
« c’était mieux avant », j’ai l’impression (dont
j’aimerais qu’elle soit fausse) que cet enthou-
siasme s’est apaisé, alors que pourtant les besoins
de la santé psychique se font plus pressants que
jamais.
Parmi les neuropsychopharmacologues français
de ma génération me viennent à l’esprit, dans
le désordre, les noms de : Jean-Robert Boissier,
Pierre Simon, Alain Puech, Jean Rossier, Gérard
Le Fur, Hervé Le Moal, Marie-Hélène Thié-
bot, Georges Chapoutier, Roger Porsolt, Hervé
Allain, Geneviève Guilbaud, Jean-Marie Besson,
Michel Hamon, Michel Bourin, Bernard Scatton,
Jean Costentin (qui, pour ses nombreux élèves, ne
s’exclura pas de cette liste)… et beaucoup d’autres
dont la réminiscence instantanée n’a pas résisté à
la raréfaction de mes neurones. Ces neuropsycho-
pharmacologues travaillaient souvent en symbiose
étroite avec des neurobiologistes ; la France en
comptant de très éminents : J.-C. Schwartz, J.
Glowinski, Jean-Pierre Changeux, Hubert Vau-
dry, … Ils collaboraient aussi avec de talentueux
pharmacochimistes : Camille Wermuth, Bernard
Roques, Max Robba, Pierre et Lucette Duha-
mel, André Boucherle, … Il serait très injuste,
dans cette réminiscence, d’oublier la production
scientifique importante des biologistes, chimistes
et pharmacologues de l’industrie pharmaceu-
tique, beaucoup plus présents dans la signature
de brevets que dans celle des publications des
grandes revues internationales, discrétion indus-
trielle oblige.
Je ne sais plus qui prétendait : « Ceux qui
connaissent le mieux les psychotropes n’ont pas
la responsabilité de les prescrire, et ceux qui les
prescrivent en ont une connaissance par trop
restreinte ». Ce livre constitue un pont entre ces
deux entités, dont les échanges devraient s’inten-
sifier pour un enrichissement mutuel.
Le plan de ce livre est logique car il pose les
indispensables fondations des classes de médica-
ments abordés par une présentation synthétique,
des grandes transmissions aminergiques sur les-
quelles prennent appui les mécanismes d’actions
de la majorité des agents neurotropes et psy-
chotropes. Il lui fait suite l’approche pharma-
cologique des grandes fonctions ou de diverses
pathologies psychiques ou neurologiques.
On perçoit en filigrane une situation qui
s’exprime d’une façon récurrente, la séparation,

et même le divorce, intervenu entre la psychia-
trie et la neurologie. Elle aboutit désormais à
une trop grande prise de distance. Il y a près de
deux générations la faculté formait encore des
neuropsychiatres. Si certains exerçaient les deux
disciplines, la majorité d’entre eux, devant la
complexification de chaque discipline, n’en exer-
çaient qu’une seule. Néanmoins, paraphrasant
Lamartine, le neurologue était un neuropsychiatre
qui se souvenait de la psychiatrie et, réciproque-
ment, le psychiatre était un neuropsychiatre qui
se souvenait de la neurologie. N’épiloguons pas
sur cette scission, elle semble irréversible, aucun
praticien n’accepterait un retour en arrière ; sans
doute parce que leurs viviers respectifs se sont
depuis lors constitués à partir de praticiens ayant
des histoires et des traits de personnalités assez
nettement différents.
Dans ce contexte proposons que la neuropsy-
chopharmacologie soit, ou devienne, l’espace
privilégié où se rencontrent pour s’enrichir
mutuellement ces deux spécialités. Beaucoup
d’affections neurologiques ne comportent-elles
pas des expressions psychiatriques ? De même
que diverses pathologies psychiatriques ou leurs
traitements comportent des expressions neuro-
logiques.
Faisant la liste des différentes pathologies et
/ou familles des agents neurotropes et psycho-
tropes considérés : les troubles de l’attention,
les troubles affectifs et émotionnels, les trouble
de l’apprentissage et de la mémoire, l’anxiété,
les troubles du sommeil, du tonus psychique, les
troubles psychotiques, les addictions, les troubles
de l’humeur, la maladie de Parkinson, les troubles
de la cognition, les épilepsies, j’ai noté (si j’ose
dire après avoir évoqué les épilepsies) quelques
absences…. Elles ne s’expliquent manifestement
que par un manque de place et par le souci de
se focaliser sur l’essentiel, en se prémunissant
Préface IX
d’un trop volumineux ouvrage qui dissuaderait le
lecteur de s’y aventurer par peur de s’égarer.
Ce livre est destiné aux étudiants en Méde-
cine, en Pharmacie, en Psychologie, ainsi qu’aux
jeunes internes de neurologie et de psychiatrie,
de médecine générale. Les médecins généralistes
sont en effet très impliqués dans la prescription de
nombre de psychotropes, mais aussi de quelques
neurotropes. Cette lecture leur permettra de
mieux dominer cet aspect de leur exercice.
Le succès que devrait remporter ce livre, inci-
tera peut-être ses auteurs à le prolonger d’un
deuxième tome, complétant les quelques classes
et médicaments éludés dans ce premier livre. Il
pourra insister sur les interactions médicamen-
teuses parfois à rechercher, mais plus souvent à
éviter ; il pourra mettre en exergue les précautions
d’emploi ; les incompatibilités en relation avec les
pathologies associées ; les mises en garde à expri-
mer au patient… autant d’éléments aux confins de
la pharmacologie et de la thérapeutique.
Jean Costentin
Pharmacien, Médecin, Neurobiologiste docteur
ès sciences
Professeur émérite
Directeur de l’unité de neuropsychopharmacologie
associée au CNRS (1984-2008)
Directeur de l’unité de Neurobiologie clinique du
CHU de Rouen (1999-2010)
Membre titulaire des académies nationales
de Médecine et de Pharmacie
Ancien président de l’association française de
psychiatrie biologique (2000)
Ancien président du Groupe d’Etudes des relations
Structure Activité (GESA)
Membre du collège de l’agence française de lutte
contre le dopage (AFLD)
Président du centre national de prévention d’études
et de recherches sur les toxicomanies
Ancien membre de la commission nationale
de la Pharmacopée

Le système nerveux central est complexe tant dans
son organisation que dans son fonctionnement.
La localisation ou les structures moléculaires et
cellulaires des voies de neurotransmission sont
de mieux en mieux connues, même si une vision
indépendante de chacune des voies masque leur
nombreuses interactions. Une conception figée
du cerveau s’est révélée erronée depuis qu’a
été mise en évidence la plasticité moléculaire,
cellulaire ou synaptique. Tout ceci explique la
richesse fonctionnelle sous-tendue par les dif-
férentes régions cérébrales et leurs intrications.
Cette complexité physiologique est assortie d’un
autre niveau de complexité quand on considère
les maladies neurologiques et mentales dans leurs
diversités séméiologique, physiopathologique et
nosographique.
La pharmacologie des substances psychoactives
et des médicaments du système nerveux central
Avant-propos
vient éclairer cette complexité, à la fois par leur
usage détourné ou illicite et par leur utilisation à
visée thérapeutique. C’est l’ambition de ce traité
de neuropsychopharmacologie que de décliner
la pharmacologie du système nerveux central en
trois facettes qui permettent de mieux appréhen-
der les processus de neurotransmission et de neu-
roplasticité, les principales fonctions cérébrales et
les principaux dysfonctionnements pathologiques.
Cet ouvrage ne prétend pas à l’exhaustivité et ne
constitue pas un guide de prescription. Les choix
opérés ont été guidés par un double objectif
de progression didactique et de cohérence dans
l’organisation des chapitres, dont nous espérons
qu’ils permettent au lecteur d’être accompagné
dans sa découverte (ou sa redécouverte) de la
neuropsychopharmacologie.
 Table des matières

Remerciements V Les récepteurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

Préface
--------- VII Rôles fonctionnels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
Avant-propos XI Dysfonctionnements et pathologies . . . . . . . . 38
Modulation pharmacologique . . . . . . . • . . . . . 41
Abréviations XVII
En conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

Approches pharmacologiques des maladies Chapitre 3

neurologiques et mentales Pharmacologie du système
Aspects généraux de la neurotransmission . . . 2 cholinergique 47
Modulation pharmacologique de la Synthèse, recapture et catabolisme 47
neurotransmission . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Distribution anatomique ................. . 48
Approche pharmacologique de la plasticité
cérébrale et de la mort neuronale . . . . . . . . . . 9
Les récepteurs . .... . .. ..... • . . .. • . . . .. . 48
Rôles fonctionnels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
Classification des médicaments du système
nerveux central . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Dysfonctionnements et pathologies . . . . . . . . 53
En conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Modulation pharmacologique . . . . . . . . . . . . . 55
En conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

Chapitre 4
Pharmacologie du système
Pharmacologie des systèmes dopaminergique 61

de neurotransmission Synthèse, recapture et catabolisme 61

Distribution anatomique . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
Chapitre 1 Les récepteurs .......... . ... . •...... . .. 63
Pharmacologie du système Rôles fonctionnels ..................... . 66
GABAergique 19 Dysfonctionnements et pathologies . .. . ... . 69
Synthèse, recapture et catabolisme 19 Modulation pharmacologique ............ . 72
Distribution anatomique . ....... . . .... • . . . 20 En conclusion . . .... . ... . . . . . ... . . .... . . 75
Les récepteurs . . ... . .. .... . . ..... ..•... 20
Rôles fonctionnels ..... .... .... . ..... . . . 23 Chapitre 5
Pharmacologie du système
Dysfonctionnements et pathologies ....... . 25
sérotoninergique 77
Modulation pharmacologique .. . ...... .. . . 26
En conclusion ... . . ...... . ... . •... . . ... . 30 Synthèse, recapture et catabolisme 77
Distribution anatomique . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Chapitre 2 Les récepteurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
Pharmacologie du système Rôles fonctionnels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
glutamatergique 31
----- Dysfonctionnements et pathologies . . . . . . . . 83
Synthèse, recapture et catabolisme 31 Modulation pharmacologique . .. . . . . ..... . 86
Distribution anatomique . ............... . . 32 En conclusion ... . ..... .. ....• . . . ....... 89
XIV Table des matières

Chapitre 6 Chapitre 10
Pharmacologie du système Approche pharmacologique
noradrénergique 91 de l'apprentissage et de la mémoire 127
Synthèse, recapture et catabolisme 91 Bases moléculaires de la mémoire, l'exemple
Distribution anatomique .. .... . ..... . • . . . . 91 de la potentialisation à long terme . . . . . . . . . . 127

Les récepteurs .. . .. ..... . . . . ... • . . • . .. . 92 Les différents systèmes mnésiques . . . . . . . . . 128

Rôles fonctionnels .. .. . ... . ... . .... . ... . 93 Neurotransmetteurs impliqués

dans les processus mnésiques . . . . . . . . . . • • . . . 131
Dysfonctionnements et pathologies ... . .. •. 94
En conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
Modulation pharmacologique . .... ......• . 94
En conclusion . . ......................•. 96
Chapitre 11
Chapitre 7 Approche pharmacologique
Pharmacologie du système de la récompense et de la dépendance 135
histaminergique 97 Bases neurales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
Synthèse, recapture et catabolisme 97 Neurotransmission et addiction . . . . . . . . . . . . 137
Distribution anatomique . ... ... . ....... . . . 98 Les substances psychoactives . . . . . . . . . . . . 139
Les récepteurs .. . . ..... ... . .... .. ..... . 98 En conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . • . . . . . . . 147
Rôles fonctionnels ... . . . ............... . 100
Dysfonctionnements et pathologies . . . . . . . . 103
Modulation pharmacologique . . . . . . . . . . . . . 105 Il
En conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 Pharmacologie
des médicaments
et substances
Approches pharmacologiques neuropsychotropes
des fonctions cérébrales
Chapitre 12
Chapitre 8 Pharmacologie des anxiolytiques 151
Approche pharmacologique De la physiopathologie aux cibles . . . . . . . . . . 152
de l'attention 111
Des cibles aux médicaments . . . . . . . . . . . . . . 153
Description des différentes composantes Des médicaments à la pharmacodynamie
attentionnelles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
Approche pharmacologique de l'alerte . . . . . . 111 Variabilité des anxiolytiques . . . . . . . . . . . . . . . 156
Approche pharmacologique de l'orientation Risque médicamenteux . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
attentionnelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
Bon usage médicamenteux
Approche pharmacologique du contrôle des benzodiazépines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
exécutif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . • . . . . . . . 159
En conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
En conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
Chapitre 9
Approche pharmacologique des états Chapitre 13
affectifs et motivationnels 119 Pharmacologie des hypnotiques 161
Définitions et bases neurales des émotions De la physiopathologie aux cibles . . . . . . . . . . 161
et de la motivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 Des cibles aux médicaments . . . . . . . . . . . . . . 164
Les affects positifs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 Des médicaments à la pharmacodynamie
Les affects négatifs . . . . . . . . . . . • . . . . . . . . . 124 clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
En conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 Variabi lité des hypnotiques . . . . . . . • . . . . . . . 168
 Table des matières XV

Le risque médicamenteux des hypnotiques . . . 168 Indications des antipsychotiques . . . . . . . . . . 222

Bon usage médicamenteux . . . . . . . . . . . . . . . 170 Variabilité de l'effet des antipsychotiques . . . . 223
Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 Le risque médicamenteux
En conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 des antipsychotiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
Le bon usage des antipsychotiques . . . . . . . . 225
Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225
Chapitre 14
Pharmacologie des psychostimulants 173 En conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227

De la physiopathologie aux cibles . . . . . . . . . . 174

Chapitre 18
Des cibles aux substances psychoactives . . . 175
Pharmacologie des stimulants
Des médicaments à la phanmacodynamie de la cognition 229
clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
De la physiopathologie aux cibles . . . . . . . . . . 230
Variabilité des psychostimulants . . . . . . . . . . . 180
Des cibles aux médicaments . . . . . . . . . . . . . . 233
Indications des traitements médicamenteux . . . 181
Des médicaments à la pharmacodynamie
Risque médicamenteux . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
Bon usage des psychostimulants . . . . . . . . . . 182
Variabilité pharmacologique des stimulants
Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 de la cognition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
En conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184 Risque médicamenteux des stimulants
de la cognition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239
Chapitre 15 Bon usage des stimulants de la cognition . . . . 239
Pharmacologie des antidépresseurs 185 En conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240

De la physiopathologie aux cibles . . . . . . . . . . 185

Des cibles aux médicaments . . . . . . . . . . . . . . 187 Chapitre 19
Des cibles à la pharmacodynamie clinique . . . 190
Pharmacologie des médicaments
de l'addiction 241
Indications des antidépresseurs . . . . . . . . . . . 194
Variabilité de l'effet des antidépresseurs . . . . . 196 De la physiopathologie aux cibles . . . . . . . . . . 241

Risque médicamenteux Des cibles aux médicaments . . . . . . . . . . . . . . 243

des antidépresseurs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 Des médicaments à la phanmacodynamie
En conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247
Variabilité des traitements des addictions . . . . 248
Le risque médicamenteux des traitements
Chapitre 16 en addictologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248
Pharmacologie des régulateurs
Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249
de l'humeur 201
En conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250
De la physiopathologie aux cibles . . . . . . . . . . 201
Des cibles aux médicaments . . . . . . . . . . . . . . 204
Chapitre 20
Des médicaments à la phanmacodynamie Pharmacologie des antiépileptiques 251
clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
Variabilité de la réponse pharmacologique . . . 209 De la physiopathologie aux cibles . . . . . . . . . . 251

Risque médicamenteux 211 Des cibles aux médicaments ............. . 252

En conclusion .. . . . .. . ............ . ... . . 213 Des médicaments à la pharmacodynamie

clinique .... .... .... ........ .. ........ . 254
De la pharmacodynamie clinique
Chapitre 17 aux indications .... . ................... . 256
Pharmacologie des antipsychotiques 215 Variabilité de l'effet des antidépresseurs ... . . 258
De la physiopathologie aux cibles .... ..... . 217 Le risque médicamenteux
Des cibles aux médicaments . . . . ...... . . . . 219 des antiépileptiques ......... . ... .. . .... . 259

Des médicaments à la pharmacodynamie Bon usage des antiépileptiques ........... . 261

clinique : les effets symptomatiques ....... . 221 En conclusion ... .... .. .. ..... . ... . .... . 262
XVI Table des matières

Chapitre 21 Risque médicamenteux

Pharmacologie des antiparkinsoniens 263 des antiparkinsoniens . . . . . • . . • . . . . . . . . . . 269
Perspectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271
De la physiopathologie aux cibles . . . . . . . . . . 263
En conclusion . . . . . . . . . . . . . • . . . . . . . . . . . . 272
Des cibles aux médicaments . . . . . . . . . . . . . . 265
Des cibles à la phanmacodynamie clinique . . . 267
Variabilité de l'effet des antiparkinsoniens . . . . 268
Index 273
 Abréviations

4-MEC 4-méthylethcathinone CPVL cortex préfrontal ventromédian

5-HIAA acide hydroxyindoleacétique ou carboxypeptidase, vitellogenic
5-HT (1, 2…) récepteurs sérotoninergiques like
acétylcholine ACh acétylcholine CREB C AMP response element
AChE acétylcholinestérase binding protein
ADAS-cog  alzheimer’s disease assessment CRF corticotropin-releasing factor
scale-cognitive subscale CRH  corticotropin-releasing hormone
ADN acide désoxyribonucléique CS stimulus neutre
AMM autorisation de mise sur DAG diacylglycérol
le marché DAO diamine oxydase
AMPA acide propionique DAT transporteur de la dopamine
(-amino-3-hydroxy- DLT dépression à long terme
5-méthyl-5-méthyl- DOPAC acide
4-isoxazole-récepteurs 3,4-dihydroxyphénylacétique
AMPc adénosine monophosphate DSM 5 diagnostic and statistical
cyclique manual of mental disorders
ANSM agence nationale de sécurité (manuel diagnostique
du médicament et statistique des troubles
APP amyloid protein precursor mentaux)
ARNm acide ribonucléique messager EAAT transporteurs des acides
ATP adénosine triphosphate aminés excitateurs
ATU autorisation temporaire EEG électroencéphalogramme /
d’utilisation électroencéphalographie
ATV aire tegmentale ventrale ERK  extracellular signal-regulated
AV aires visuelles kinases
BAV blocs auriculoventriculaires FDA  Food and Drug Administration
BDNF brain derived nerve factor FEF frontal eyes field
BHD buprénorphine haut dosage GABA acide γ-aminobutyrique
BHE barrière hémato-encéphalique GABA-T GABA transaminase
BMI  body mass index (indice de GAD glutamate-décarboxylase
masse corporelle) GAT transporteur du GABA
BPCO bronchopathie chronique GHB acide gamma
obstructive hydroxybutyrique
BZD benzodiazépines GP globus pallidus
CA (1, 2, 3…) corne d’Ammon HDC histidine décarboxylase
CaMKII complexe calcium/ HIAA acide hydroxyindoléacétique
calmoduline HNMT histamine
CBD cannabidiol N-méthyl-transférase
CDR clinical dementia rating HTA hypertension artérielle
COMT catéchol-O-méthyltransférase HVA acide homovanillique
XVIII Abréviations
IMAO inhibiteurs de la monoamine
oxydase
IP3 inositol triphosphate
IRM imagerie par résonance
magnétique
IRMf imagerie par résonance
magnétique fonctionnelle
IRS inhibiteurs de la recapture
de la sérotonine
IRSN inhibiteurs de la recapture
de la sérotonine et de la
noradrénaline
JAK-STAT janus kinase - signal
transducers and activators
of transcription
JPO jonction temporo-pariétale
KCNT1  potassium channel subfamily T,
member 1
LCR liquide céphalo-rachidien
LI libération immédiate
LP libération prolongée
LSD lysergic acid diethylamide
MADRS  Montgomery and Asberg
Depression Scale
MAO monoamine oxydase
MAP modulateurs allostériques
positifs
MAPK  mitogen-activated protein
kinases
MCI  mild cognitive impairment
(troubles cognitifs légers)
MDMA méthylène-
dioxyméthamphétamine
MDPV méthylène-dioxypyrovalérone
MEK éthyl méthyl cétone
mGluR récepteurs métabotropes du
glutamate
MHPE 3-méthoxy-
4-hydroxyphényléthanol
MHPG 3-méthoxy-
4-hydroxyphényléthylène
glycol
NADPH nicotinamide adénine
dinucléotide phosphate
NEM neurones épineux moyens
NET transporteurs présynaptiques
de noradrénaline
NF-kappa B  nuclear factor-kappa B
NFS numération de la formule
sanguine
NGF nerve growth factor
NIMH national institute of mental
health
NMDA acide N-méthyl-D-aspartique
NPS nouveaux produits de
synthèse
NRF2  nuclear factor
(erythroid-derived 2)-like 2
PCP phéncyclidine
(phénylcyclohexylpipéridine)
PET-scan  positron emission tomography
(tomographie par émission de
positrons)
PKA protéine kinase A
PLT (ou LTP) potentialisation à long terme
PPAR  peroxisome
proliferator-activated
receptor (récepteur activé
par les proliférateurs de
peroxysomes)
PRP plasticity-related protein
RDoC Research domain Criteria
CA1 région de l’hippocampe
REST  repressor element 1-silencing
transcription factor
RTU recommandation temporaire
d’utilisation
SERT transporteur de la sérotonine
SIP sulcus intrapariétal
SJRR syndrome des jambes sans repos
SLA sclérose latérale
amyotrophique
SNC système nerveux central
SNc substance noire pars compacta
SNr substance noire pars reticulata
SOD superoxyde dismutase
TDAH trouble du déficit de l’attention
avec/sans hyperactivité
TGF transforming growth factor
THC δ-9-tétrahydrocannabinol
TNS traitements nicotiniques de
substitution
TSO traitements de substitution
opiacés
 Abréviations XIX

US stimulus aversif VIAAT 

VAChT transporteur vésiculaire de
l’acétylcholine
VCN variation contingente négative
VGaT  vesicular GABA transporter
(transporteur vésiculaire
des GABA)
VGLUT transporteurs vésiculaires
du glutamate
vesicular inhibitory amino acid
transporter
VLPO noyau préoptique
ventro-latéral
VMA acide vanylmandélique
VMAT vesicular monoamine
transporter (transporteur
vésiculaire des monoamines)
 Approches pharmacologiques
des maladies neurologiques
et mentales
Au-delà de leur complexité nosographique,
les maladies neurologiques et mentales ont en
commun deux dimensions cliniques qui sous-
tendent les possibilités de leur modulation phar-
macologique :
1. les dimensions symptomatiques de ces affec-
tions qui mêlent motricité, cognition, émotion ;
2. la perspective évolutive de ces maladies.
Il en découle un schéma simple mais opérant
pour comprendre les approches pharmacolo-
giques spécifiques à chaque maladie :
1. une approche symptomatique, qui vise à faire
rétrocéder, au moins partiellement, les symp-
tômes en modulant préférentiellement les sys-
tèmes de neurotransmission ;
2. une approche modulant le cours évolutif de
la maladie (disease modifier en anglais) par des
actions sur les processus physiopathologiques
dont la mort neuronale et la plasticité céré-
brale constituent les deux mécanismes les plus
communs.
Le fonctionnement cérébral normal résulte des
interactions au sein de l’unité neurogliovasculaire,
qui regroupe trois composantes principales : les
neurones, les cellules gliales (astrocytes, micro-
glie, oligodendrocytes), les vaisseaux (et notam-
ment les cellules endothéliales). Les avancées
de l’imagerie cérébrale ont permis de montrer
que l’émergence des fonctions cognitives et psy-
chocomportementales est liée à la communication
étroite entre les différentes régions cérébrales,
remettant en question les théories localisation-
nistes trop réductrices du xixe siècle. La commu-
nication intracérébrale repose sur des circuits
neuronaux et des connexions interneuronales ou
synapses. Si l’activité neuronale est essentielle-
ment électrique, résultat de mouvements ioniques
transmembranaires par le truchement d’une acti-
vation de canaux ioniques, la connectivité entre
neurones nécessite une médiation chimique par
Neuropsychopharmacologie
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des substances bien identifiées, que l’on nomme
neurotransmetteurs, qui sont libérés dans les
synapses, espaces situés entre deux neurones en
contact. Cependant, il est maintenant établi que
les cellules gliales, au-delà du rôle trophique des
astrocytes, sont impliquées dans la régulation de
la neurotransmission. Les astrocytes interagissent
également avec les cellules endothéliales pour
réguler le débit sanguin cérébral en fonction de
l’activité neuronale et ces interactions consti-
tuent aussi une barrière, la barrière hémato-
encéphalique, qui explique la nécessité d’une syn-
thèse in situ dans les neurones des neurotransmet-
teurs auxquels elle est imperméable et qui peut
se révéler également un obstacle au passage de
certains médicaments, notamment hydrosolubles.
L’unité neurogliovasculaire n’est pas figée dans
le temps mais peut être le siège de remaniements
(on parle souvent de plasticité) qui permettent au
cerveau de s’adapter à tout moment aux change-
ments de l’environnement ou à des stimuli. Le
dogme d’un nombre fixe et définitif de neurones
tout au long de la vie a été remis en question
par l’observation dans plusieurs régions du cer-
veau (gyrus denté de l’hippocampe, zone sous-
ventriculaire) de cellules souches capables de migrer
et de se différencier en neurones (neurogenèse)
ou en cellules gliales. La neurogenèse permet la
plasticité nécessaire aux phénomènes de mémo-
risation ou la réponse aux stimuli de stress, mais
également une part de neuroréparation en cas de
lésion. L’intégrité du système vasculaire est indis-
pensable à ces processus d’autorenouvellement et
de multipotence puisque les cellules souches sont
situées dans des niches vasculaires. Ce sont les
facteurs neurotrophiques qui favorisent la mul-
tipotence, chaque cellule souche se différenciant
en fonction du sous-type de facteur trophique
dont elle est la cible. Les connexions cérébrales
sont, elles aussi, en perpétuel remaniement pour
2 Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales

le développement ou l’adaptation des fonctions d’expression de certains récepteurs en réponse

cérébrales. La synaptogenèse conduit à la modifi- à une pulsatilité accrue de la neurotransmission.
cation de circuits neuronaux existants ou à la mise
en place de nouveaux circuits. Dès le début du xxe
siècle, Santiago Ramon y Cajal a été le premier à Aspects généraux
décrire les cônes de croissance, qui correspondent de la neurotransmission
à un axone en train de croître. Cette croissance
axonale répond à deux types de signaux : La neurotransmission est le phénomène par lequel
1. des signaux fabriqués par d’autres cellules pour une information électrique peut être transmise
attirer ou repousser les cônes de croissance d’un neurone à l’autre par un messager chimique,
(sémaphorines, cytokines, etc.) ou pour les faire afin de pallier l’absence d’interaction physique
adhérer (molécules d’adhésion cellulaire) ; directe entre les neurones (figure 1).
2. les facteurs neurotrophiques (nerve growth fac- Le phénomène de neurotransmission se produit
tor, brain derived neurotrophic factor, etc.) qui au niveau de la synapse, espace de quelques
sont synthétisés par les neurones eux-mêmes ou nanomètres qui séparent les axones et dendrites
par les cellules gliales. des neurones connectés entre eux. Un même
La plasticité cellulaire ou synaptique rend neurone pouvant être connecté à plusieurs autres
compte de phénomènes plus macroscopiques qui neurones, on estime que les cent milliards de
se matérialisent par des modifications volumé- neurones qui composent le cerveau humain sont
triques de certaines régions cérébrales, visibles à l’origine de cent mille milliards de synapses.
en imagerie fonctionnelle ou métabolique. La Lorsqu’un agent pharmacologique agit au niveau
plasticité cérébrale cellulaire ne se résume pas à d’une synapse, son action pharmacodynamique
la formation de nouvelles cellules et de nouvelles a des effets directs sur la voie de neurotrans-
connexions cérébrales. Elle nécessite également mission sur laquelle il agit, mais aussi des effets
la mort cellulaire, par voie d’apoptose, et l’éli- indirects sur d’autres voies de neurotransmis-
mination synaptique, en particulier lorsque ces
synapses n’appartiennent pas à des réseaux neuro-
naux fonctionnels.
En conditions pathologiques, des agressions
diverses (toxiques, inflammatoires, oxydatives,
etc.) peuvent conduire à des remaniements cellu-
laires importants :
1. mort neuronale
2. réaction gliale anormale (astrogliose, activation
microgliale)
3. perte synaptique
Ces mécanismes cellulaires ont des consé-
quences pathologiques qui se déclinent en perte
progressive de fonctions, comme dans le cas des
maladies neurodégénératives ou de l’émergence
de tableaux symptomatiques aigus, par exemple
lors de traumatismes ou d’accidents vasculaires.
Une plasticité moléculaire anormale peut aussi
rendre compte de certains phénomènes patholo-
giques, notamment le trouble d’usage à certaines
substances conduisant à un abus en lien avec Figure 1. Schéma général d’une synapse montrant la
une sensibilisation comportementale, en raison médiation chimique de la transmission de l’activité élec-
de la modification de la sensibilité ou du niveau trique d’un neurone à l’autre.
 Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales
sion compte tenu des connections du neurone
post-synaptique avec d’autres neurones exprimant
d’autres types de neurotransmetteurs (figure 2).
En outre, au-delà des seuls neurones, la trans-
mission synaptique est également modulée par les
astrocytes dont la fonction ne se résume pas un
simple rôle de cellules de soutien, en raison d’un
équipement moléculaire complexe semblable à
celui des neurones (récepteurs, systèmes de recap-
ture, enzymes, canaux ioniques). Ceci explique la
complexité des effets pharmacodynamiques des
neuropsychotropes, que l’on commence à mieux
appréhender grâce aux techniques modernes
d’imagerie (PET-scan, IRM fonctionnelle).
Au cours de l’évolution phylogénétique et au
fur et à mesure de la structuration cérébrale, des
groupes neuronaux se sont spécialisés dans la syn-
thèse et la libération de neurotransmetteurs. Cer-
tains neurotransmetteurs, comme le GABA et le
glutamate, qui ont des effets opposés (inhibiteurs
et excitateurs), sont synthétisés par un nombre
important de neurones : 60 à 80 % des neurones
du cerveau humain expriment et libèrent soit
le GABA, soit le glutamate. En revanche, pour
d’autres neurotransmetteurs (dopamine, noradré-
naline, sérotonine, acétylcholine, histamine), de
petits groupes de neurones, représentant à peine
Figure 2. Interaction entre les systèmes de neurotransmission.
3
1 % des neurones, se sont spécialisés sur le plan
anatomique, chimique et fonctionnel (figure 3).
Cette diversité est augmentée par le fait que les
neurones, dévolus à un neurotransmetteur donné,
synthétisent également des neuromodulateurs,
souvent de nature peptidergique (neuropeptides),
qui sont colibérés avec le neurotransmetteur et
vont pouvoir moduler son action, en agissant sur
le même neurone post-synaptique ou sur d’autres
neurones via des récepteurs particuliers.
À retenir
• Les cent milliards de neurones qui composent le
cerveau humain sont connectés entre eux pour former
cent mille milliards de synapses.
• Au niveau de ces synapses, des messagers chi-
miques appelés neurotransmetteurs permettent de
véhiculer les signaux électriques d’un neurone à l’autre.
• Les principaux neurotransmetteurs sont au nombre
de 6 : deux acides aminés (GABA, glutamate) ; trois
monoamines (dopamine, noradrénaline, sérotonine) ;
acétylcholine.
• Les médicaments neuropsychotropes agissent en
modulant ces différents systèmes de neurotransmission.
Divers composants moléculaires exprimés au
niveau du neurone pré-synaptique, de la synapse
4 Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales

Figure 3. Localisation et fonctions des six principaux neurotransmetteurs.

et du neurone post-synaptiques sont à l’origine du formés en neurotransmetteur sous l’action d’une

phénomène de neurotransmission (figure 4). Les
neurotransmetteurs sont directement synthétisés
au niveau neuronal à partir de précurseurs. Ces
précurseurs sont des acides aminés qui sont ame-
nés dans les corps cellulaires des neurones grâce à
des systèmes de transports spécifiques, puis trans-
ou plusieurs enzymes. L’équipement enzymatique
confère à un neurone donné sa spécialisation
vis-à-vis d’un système de neurotransmission parti-
culier : les neurones cholinergiques expriment la
choline-acétyl-transférase ; les neurones dopami-
nergiques expriment la tyrosine hydroxylase.

Figure 4. Les principaux acteurs moléculaires de la neurotransmission.

 Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales
Une fois synthétisé, le neurotransmetteur est
stocké dans une vésicule, grâce à un système de
transport couplé au système de transport des pro-
tons. Chaque vésicule contient une quantité bien
définie du neurotransmetteur synthétisé par le neu-
rone Une fois remplie, la vésicule est acheminée
par un système de transport axonal antérograde
vers la terminaison synaptique. Sous l’effet d’une
activation électrique neuronale, correspondant à
des potentiels d’action liés à l’activation de canaux
sodiques voltage-dépendants, du calcium entre
dans le corps cellulaire du neurone par le biais d’un
canal calcique voltage-dépendant. L’augmentation
de la concentration calcique intraneuronale pro-
voque la modification d’un système complexe de
protéines exprimées par les membranes vésiculaires
et neuronales, conduisant à leur interaction et à la
fusion des membranes. Cette fusion des membranes
aboutit à l’ouverture de la vésicule dans la fente
synaptique et à la libération du neurotransmetteur.
Une fois dans la fente synaptique, le neu-
rotransmetteur peut se fixer sur les récepteurs
membranaires du neurone post-synaptique, afin
de lui transférer l’information de l’activation du
neurone présynaptique. Les modifications cellu-
laires du neurone post-synaptique pourront à leur
tour être transmises, par transmission synaptique,
à d’autres neurones expliquant que l’activation
d’un groupe neuronal puisse aboutir à l’activation
d’un autre groupe neuronal auquel il n’est pas
directement connecté, par le biais de circuits neu-
ronaux complexes. À l’échelon post-synaptique, le
neurotransmetteur agit essentiellement par le biais
de récepteurs membranaires de type ionotropes
(récepteurs-canaux) et de type métabotropes
(récepteurs couplés à une protéine G).
Une fois libéré, le neurotransmetteur est très
rapidement inactivé afin d’induire une stimulation
pulsatile et non permanente, seule capable d’être
perçue comme un signal biologique pertinent et
évitant un phénomène de désensibilisation des
récepteurs. Trois mécanismes sont en cause dans
l’inactivation de la neurotransmission :
• Dégradation enzymatique du neurotransmet-
teur, conduisant à la formation de métabolites
inactifs. Pour chaque neurotransmetteur exis-
tent des enzymes particulières : monoamine
oxydase-A pour la sérotonine et la noradréna-
5
line ; monoamine oxydase-B pour la dopamine ;
acétylcholinestérase pour l’acétylcholine ;
GABA transaminase pour le GABA…
• Les systèmes de recapture : pour chaque neuro-
transmetteur, il existe des systèmes protéiques,
composés de 10 ou 12 domaines transmem-
branaires, exprimés par les neurones présynap-
tiques ou les cellules gliales, qui sont capables
d’extraire le neurotransmetteur de la fente
synaptique pour le recycler au niveau cellulaire,
grâce à un système d’échange ionique.
• Les récepteurs présynaptiques : certaines iso-
formes des récepteurs des neurotransmetteurs
peuvent être exprimés au niveau du neurone
présynaptique : soit au niveau de la terminaison
synaptique ; soit au niveau somato-dentritique.
La stimulation de ces récepteurs présynaptiques
par le neurotransmetteur induit un effet de rétro-
contrôle négatif, à l’origine d’une diminution de
la neurotransmission. Le récepteur nicotinique
est la seule exception puisque, exprimé au niveau
présynaptique, il exerce un rétrocontrôle positif.
À retenir
• La neurotransmission nécessite la synthèse du neu-
rotransmetteur dans des neurones spécialisés grâce à
leur équipement enzymatique.
• Sous l’effet de l’activité électrique neuronale, le
neurotransmetteur présent dans les vésicules est libéré
par un phénomène d’exocytose calcium-dépendante.
• Une fois libéré, le neurotransmetteur agit sur des
récepteurs post-synaptiques pour transmettre l’infor-
mation au neurone post-synaptique.
• La transmission synaptique devant être un phéno-
mène transitoire, trois systèmes permettent l’inactivation
du neurotransmetteur : sa dégradation enzymatique ;
sa recapture par un transporteur présynaptique ; la
stimulation de récepteurs présynaptiques.
Modulation
pharmacologique
de la neurotransmission
Étant donné que la plupart des pathologies neu-
ropsychiatriques résultent, sur le plan symptoma-
tique, d’anomalies d’une ou plusieurs voies de
6 Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales
neurotransmission, les médicaments actuellement
utilisés en neuropsychopharmacologie ont pour
effet de stimuler ou d’inhiber la neurotransmis-
sion. On distingue deux approches pharmacolo-
giques distinctes :
1. une modulation présynaptique ou indirecte, sur
les cibles situées dans le neurone présynaptique
(synthèse, vésiculisation, libération, recapture,
récepteurs présynaptiques) ou dans la fente
synaptique (enzymes de dégradation) ;
2. une modulation postsynaptique ou directe sur
les récepteurs postsynaptiques.
Ces agents pharmacologiques peuvent agir sur
des sites identiques aux neurotransmetteurs ou sur
des sites différents. Au niveau d’un même récep-
teur, deux ligands peuvent se fixer sur le même
site conduisant à un phénomène de compétition
dont le résultat sera fonction de l’affinité relative
et du niveau d’activité des deux ligands. Dans
d’autres cas de figure, deux ligands peuvent agir
sur un même récepteur en se fixant sur deux sites
différents : il s’agit d’une modulation allostérique.
Cette modulation allostérique peut conduire à une
coopération positive (effet additif ou synergique)
ou négative (effet antagoniste) des deux ligands.
En dehors des médicaments, la plupart des
substances susceptibles d’induire une addiction
agissent par le biais d’une modulation d’une
Figure 5. Les différentes modalités d’activation d’un système de neurotransmission.
En rouge : modulation inhibitrice ; en bleu : modulation activatrice.
ou plusieurs voies de neurotransmission et ont
souvent pour voie finale commune la transmission
dopaminergique. En effet, de manière directe ou
indirecte, elles stimulent la libération de dopa-
mine dans le noyau accumbens, une petite zone
du complexe striatal qui contrôle le système de
récompense. Cette libération de dopamine sous-
tend le pouvoir renforçant de la prise de substance
psychoactive conduisant à un mésusage pouvant
aboutir à une dépendance.
Activation pharmacologique
de la neurotransmission
L’activation de la neurotransmission peut
emprunter différents mécanismes (figure 5) :
Activation présynaptique
• Apport de précurseur : un apport important du
précurseur d’un neuromédiateur peut conduire
au rétablissement d’une synthèse en cas de
déficit ou entraîner une stimulation de la trans-
mission. Cette voie est utilisée dans la maladie
de Parkinson par l’apport de L-Dopa, mais peut
aussi être utilisée pour stimuler la transmission
sérotoninergique par l’apport de 5-OH-trypto-
phane.
 Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales
• Stimulation de la libération : en l’absence de
réelle possibilité pharmacologique de stimu-
ler électriquement le neurone ou d’activer le
complexe protéique à l’origine de l’ouverture
vésiculaire dans la fente synaptique, la stimu-
lation de la libération de neurotransmetteur
peut emprunter des voies indirectes, comme la
conjonction d’une inhibition de la vésiculisation
provoquant une augmentation de la concen-
tration cytosolique du neurotransmetteur et
d’une inversion du sens de fonctionnement du
système de recapture. C’est classiquement le
mécanisme d’action des amphétamines pour sti-
muler la transmission dopaminergique. Cepen-
dant, de nouvelles voies émergent, par exemple
la modulation des connexines, ces transporteurs
ioniques exprimés par les cellules gliales.
• Inhiber les enzymes de catabolisme du neuro-
transmetteur : par cette inhibition, il est possible
de ralentir la dégradation du neurotransmetteur
en métabolite inactif. L’inhibition enzymatique
permet de prolonger le temps de présence du
neurotransmetteur dans la fente synaptique et
donc d’amplifier son action. Cette inhibition
peut être de trois types :
– Inhibition compétitive et réversible : dans
ce cas, l’inhibiteur enzymatique se fixe sur le
même site que le substrat de l’enzyme, expli-
quant le caractère compétitif. La liaison de
l’inhibiteur à l’enzyme est réversible, expli-
quant que l’inhibition soit levée rapidement
à l’arrêt de l’inhibiteur, le substrat retrouvant
ses sites de fixation pour y être dégradé.
– Inhibition compétitive et irréversible : dans
ce cas, l’inhibiteur enzymatique se fixe sur
le même site que le substrat, expliquant le
caractère compétitif. Néanmoins, la fixation
se fait avec des forces de liaison impor-
tantes (par exemple une liaison covalente),
empêchant le substrat de pouvoir se fixer à
l’enzyme, même lorsque l’administration de
l’inhibiteur a cessé, ce qui confère un carac-
tère irréversible à l’inhibition enzymatique.
– Inhibition non compétitive et irréversible :
l’inhibiteur se fixe sur un site allostérique
de celui du substrat expliquant son caractère
non compétitif. Cette fixation allostérique
provoque des changements de conformation
7
irréversibles du site de fixation de substrat,
l’empêchant définitivement de se fixer.
Dans le cas d’une inhibition enzymatique irré-
versible, qu’elle soit compétitive ou allostérique,
l’inhibition enzymatique persiste même à l’arrêt
du traitement inhibiteur. Seule une nouvelle syn-
thèse d’enzyme permet de lever l’inhibition, ce
qui explique la durée parfois importante avant
que l’inhibition soit complètement levée (l’inhi-
bition irréversible de la monoamine oxydase-A,
par exemple, nécessite deux semaines d’arrêt du
traitement pour être levée).
• Inhiber les systèmes de recapture : en inhibant
le système de recapture, il est également pos-
sible d’accroître la quantité de neurotransmet-
teur présent dans la fente synaptique, et donc
son action.
• Antagonisme des récepteurs présynaptiques :
en bloquant les récepteurs présynaptiques par
un antagoniste, le rétrocontrôle négatif de la
libération du neurotransmetteur est inhibé, ce
qui a pour conséquence de l’augmenter.
Activation postsynaptique
Les agonistes des récepteurs post-synaptiques
d’un neurotransmetteur donné peuvent mimer
son effet, avec une intensité dépendante de leur
affinité et de leur activité intrinsèque. Les ago-
nistes sont des substances responsables d’une
stimulation d’un récepteur qui entraîne une
réponse pharmacologique. Cependant, même à
affinité identique, les agonistes ne sont pas tous
équivalents en terme d’intensité de la réponse, car
leurs activités intrinsèques peuvent être variables.
On distingue : les agonistes entiers qui ont une
activité intrinsèque maximale (jamais obser-
vée) ; les agonistes partiels qui ont une activité
intrinsèque plus faible et n’induisent qu’un effet
pharmacologique partiel. La notion d’agoniste
entier n’est que relative car la mise au point d’un
agoniste ayant une activité intrinsèque supérieure
peut transformer un agoniste entier en agoniste
partiel. En présence d’un agoniste entier, l’ago-
niste partiel joue le rôle d’antagoniste fonction-
nel. En effet, l’occupation d’un récepteur par un
agoniste partiel qui entraîne un effet moindre
vient minorer l’effet qu’aurait l’agoniste entier s’il
8 Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales
était utilisé seul (figure 6). Plus récemment ont
été décrits des agonistes biaisés qui, en se fixant
sur un récepteur, n’activent qu’un des systèmes
de transduction qui lui est associé, lui permettant
d’être plus sélectif sur une fonction donnée. A
côté des agonistes qui se fixent sur le même site
d’action que le neurotransmetteur, certains ago-
nistes agissent comme modulateurs allostériques
positifs, en renforçant l’action des neurotrans-
metteurs par leur fixation sur des sites différents
au sein du récepteur.
Inhibition pharmacologique
de la neurotransmission
Il est possible d’inhiber la transmission d’un
neurotransmetteur par plusieurs méthodes
(figure 7) :
Inhibition présynaptique
• Inhibition de la vésiculisation : en bloquant les
systèmes de transport assurant l’entrée du neuro-
transmetteur dans la vésicule, la transmission est
bloquée. En effet, lorsque le neurotransmetteur
reste dans le cytosol, sa capacité à diffuser vers la
fente synaptique est quasiment nulle.
Figure 6. Dualité de l’action d’un agoniste partiel.
• Inhibition des canaux ioniques : le blocage
des canaux sodiques ou calciques voltage-
dépendants empêche l’activation électrique
neuronale et l’entrée de calcium dans le neu-
rone, indispensables à l’activation de la libéra-
tion du neurotransmetteur.
• Agonisme des récepteurs présynaptiques : en
activant les récepteurs présynaptiques respon-
sables d’une inhibition de la neurotransmission,
on renforce le rétrocontrôle négatif de celle-ci.
Inhibition postsynaptique
Le blocage des récepteurs post-synaptiques
empêche la fixation du neurotransmetteur, et donc
son action. Les antagonistes peuvent empêcher
l’action des agonistes en se fixant sur le même site
que le neurotransmetteur (antagoniste compétitif)
ou sur un site différent (antagoniste non compé-
titif). Cet antagonisme peut être réversible ou sur-
montable dans le cas d’un antagoniste compétitif :
l’augmentation de la concentration d’un agoniste
permet de déplacer l’antagoniste hors de son site
de fixation et donc d’abolir son effet. L’antagonisme
peut être irréversible ou insurmontable. Dans le cas
d’un antagoniste compétitif, le caractère irréversible
ou insurmontable résulte du fait que la fixation de
 Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales
Figure 7. Les différentes modalités d’inhibition d’un système de neurotransmission.
En rouge : modulation inhibitrice ; en bleu : modulation activatrice.
l’antagoniste sur le récepteur se fait par une force
de liaison de type covalente. Dans le cas d’un
antagoniste non compétitif, le caractère irréversible
ou insurmontable résulte du fait que la fixation
allostérique de l’antagoniste modifie la confor-
mation du site de fixation du ligand endogène,
empêchant sa fixation ou celle d’agonistes, sans
possibilité d’inhiber l’action de l’antagoniste en
raison de son caractère non compétitif. Même en
cas d’augmentation de la dose d’un agoniste, il est
impossible d’atteindre le même effet maximal que
celui observé en l’absence d’antagoniste. Un effet
de type antagoniste peut également être obtenu
avec un agoniste partiel ou avec un agoniste inverse.
À retenir
• La neurotransmission peut être activée en mimant
l’effet du neurotransmetteur au niveau post-synaptique
ou en inhibant l’un de ses trois systèmes d’inactivation.
• La neurotransmission peut être inhibée principale-
ment par le blocage des récepteurs avec un antagoniste.
• Les agonistes partiels peuvent, selon les circons-
tances, activer ou inhiber la neurotransmission.
• L’inhibition enzymatique ou l’antagonisme des
récepteurs peuvent être réversibles ou irréversibles,
changeant la durée de persistance de l’effet à l’arrêt du
traitement.
9
Approche pharmacologique
de la plasticité cérébrale
et de la mort neuronale
Bien qu’aujourd’hui, les médicaments modulant
le cours évolutif des maladies neurologiques et
mentales, les disease modifiers, soient rares et
d’évaluation clinique compliquée (ce qui rend
difficile la preuve d’une efficacité et leur mise
sur le marché), c’est un enjeu et un défi majeur
pour les prochaines décennies, même si une mala-
die comme la sclérose en plaques constitue un
exemple de réalité du concept. Cette approche
est double :
1. inhiber les mécanismes spécifiques ou non
spécifiques de la mort neuronale (neuropro-
tection) ;
2. activer les mécanismes de la plasticité molécu-
laire, cellulaire et synaptique afin de préserver
ou de restaurer un nombre de neurones et de
connexions neuronales suffisantes (neurorépa-
ration).
De multiples études cellulaires et animales ont
permis de mettre en évidence les principales
voies physiopathologiques (figure 8) en cause
et l’effet d’un nombre important de molécules,
dont certaines sont déjà sur le marché pour un
10 Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales
Figure 8. Les principaux acteurs moléculaires de la balance neurodégénérescence/neuroréparation.
autre mécanisme d’action, capables de moduler la
mort neuronale ou la plasticité cérébrale, mais se
heurtant à la translation clinique de ces résultats
précliniques.
Approche pharmacologique
de la mort neuronale
La mort neuronale, mais aussi celle d’autres cellules
du système nerveux central comme les oligoden-
drocytes dans la sclérose en plaques, est la consé-
quence d’une agression cellulaire par différents
mécanismes, avec un processus essentiellement
nécrotique. La libération excessive de glutamate
provoque une activation de ces récepteurs iono-
tropes (NMDA, AMPA ou kaïnate), responsable
d’une entrée massive de calcium toxique pour
la cellule en raison de l’activation de multiples
enzymes, notamment des protéases. Une hyper-
activité des canaux ioniques peut conduire à
un épuisement énergétique par hyperexcitabilité
neuronale ou également provoquer une entrée
de calcium activatrice d’enzymes délétères pour
le neurone. Les radicaux libres oxygénés ou chlo-
rés, déchets d’un fonctionnement anormal des
mitochondries en conditions pathologiques, sont
hautement réactifs et s’attaquent notamment aux
membranes cellulaires, provoquant la mort neu-
ronale. Les métaux, notamment le fer, participent
également à ces réactions oxydatives, quand ils
sont produits en excès. Des formes spécifiques
de mort neuronale (ferroptose) ont été décrites
en lien avec un métabolisme anormal du fer. La
formation du stress oxydant est souvent liée à
une neuroinflammation, processus complexe, à la
fois périphérique et central. Les maladies neuro-
logiques et mentales sont plus systémiques qu’on
ne le pense habituellement comme le démontre
des marqueurs périphériques dysimmunitaires et
inflammatoires. L’activation du système immu-
nitaire (lymphocyte) ou des éléments figurés du
sang (polynucléaires) conduisent des cellules péri-
phériques à pénétrer dans le système nerveux cen-
tral, au niveau de la barrière hémato-encéphalique,
grâce à l’expression de protéines d’adhésion
au niveau des cellules endothéliales. Une fois
 Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales
dans le système nerveux central, elles libèrent
des substances inflammatoires (oxyde nitrique,
cytokines, leukotriènes…) et oxydatives, toxiques
pour les cellules mais coopèrent également avec la
microglie, le système cellulaire inflammatoire et
endogène du système nerveux central. La micro-
glie est une sous-population de cellules gliales qui
représente l’équivalent des macrophages et assure
la défense immunitaire du cerveau. Activées de
manière anormale en conditions pathologiques,
les cellules microgliales libèrent des cytokines et
des radicaux libres neurotoxiques. Des modifica-
tions protéiques ou peptidiques peuvent partici-
per à la mort neuronale de manière spécifique à
certaines pathologies :
1. formes solubles de peptides ou protéines exis-
tant à l’état physiologique mais qui deviennent
neurotoxiques lorsqu’elles sont produites en
excès et finissent par s’agréger au niveau extra-
ou intraneuronal (peptide amyloïde, alpha-
synucléine) ;
2. phosphorylation anormale de protéines consti-
tutives du neurone (protéine tau des microtu-
bules).
Au-delà de la nécrose, la mort neuronale peut
résulter d’un déséquilibre des protéines (type Bcl2
ou Bax) qui régulent l’apoptose, mort program-
mée qui existe à l’état physiologique mais peut
devenir pathologique lorsqu’elle est anormale-
ment activée par des enzymes comme les caspases.
Approche pharmacologique
de la plasticite cérébrale
La plasticité cérébrale (moléculaire, cellulaire,
synaptique) est un mécanisme fondamental d’adap-
tation du fonctionnement cérébral, en réponse
aux modifications ou aux stimuli environne­
mentaux. C’est ainsi qu’une partie des neurones
peut se régénérer, qu’ils peuvent créer de nouvelles
connexions synaptiques renforçant la coopération
des différentes régions cérébrales, favorisant une
réponse cognitive ou comportementale adaptée.
Néanmoins, la plasticité cérébrale peut devenir
anormale en conditions pathologiques :
1. la plasticité peut être réduite, notamment en
cas de maladies neurodégénératives ou dans les
11
pathologies liées au stress (dépression), avec un
défaut de neurogenèse ou de synaptogenèse ;
2. la plasticité peut être aberrante (expression
de nouveaux récepteurs, connexion synaptique
excessive), dans les pathologies liées au neuro-
développement ou en raison d’une stimulation
anormale et irrégulière par des substances psy-
choactives (molécules induisant un abus) ou
par activation d’une voie de neurotransmission
(dopamine), les deux mécanismes pouvant être
liés.
Les systèmes de neurotransmission participent
à cette régulation de la plasticité cérébrale et
contrôlent ainsi la plupart des fonctions cogni-
tives et comportementales au-delà de leur effet
direct. Le glutamate favorise la formation de
nouvelles synapses sous-tendant les processus
d’apprentissage. La sérotonine régule la neu-
rogenèse, en réponse au stress. La dopamine
joue un rôle important dans la plasticité molécu-
laire. Cependant, lorsque ces systèmes de trans-
mission fonctionnent en excès ou de manière
insuffisante, les conséquences sur la plasticité
cérébrale sont importantes, comme le suggèrent
les études en imagerie fonctionnelle ou méta-
bolique, et expliquent nombre de conséquences
fonctionnelles (déficit mnésique, sensibilisation
comportementale, troubles de l’humeur, etc.).
En dehors des systèmes de neurotransmission, de
nombreuses molécules possèdent des propriétés
neurotrophiques, susceptibles d’avoir un effet sur
la réorganisation des circuits neuronaux. Cer-
taines sont spécifiquement dédiées à la croissance
neuronale alors que d’autres sont des facteurs
de croissance ayant une activité neurotrophique.
Ces facteurs neurotrophiques agissent par l’inter-
médiaire de récepteurs-enzymes (récepteurs Trk
A et B par exemple). Ils sont produits par les
cellules neuronales ou gliales. Des démonstrations
expérimentales ont été apportées que certains de
ces facteurs, comme le BDNF, sont impliqués
dans les phénomènes de plasticité moléculaire au
cours de la sensibilisation comportementale par le
biais de leur récepteur Trk B. La capacité qu’ont
certains médicaments psychotropes, comme les
antidépresseurs, de modifier le niveau d’expres-
sion des facteurs neurotrophiques, en particulier
le BDNF, pourrait sous-tendre certains effets à
12 Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales
long terme de ces médicaments psychotropes. Les
hormones peuvent également réguler la plasticité
cérébrale :
1. les neurostéroïdes favorisent la formation de
nouvelles synapses ;
2. les glucocorticoïdes rendent compte de l’effet
délétère du stress par leurs effets toxiques sur
les neurones et leur connectivité.
Tous les mécanismes sous-tendant la plas-
ticité cérébrale normale ou pathologique sont
mis à contribution en termes de modulation
pharmacologique, même si la complexité des
phénomènes en jeu rend illusoire la capacité
à aboutir à un effet probant avec une seule
molécule modulant une seule voie physiopatho-
logique (figure 9). Dans de nombreuses patho-
logies, en dépit d’une démonstration d’efficacité
dans les modèles animaux, la translation clinique
s’est avérée infructueuse. Aujourd’hui, la sclé-
rose en plaques est la seule pathologie à pouvoir
revendiquer des traitements disease modifier. Le
riluzole dans la sclérose latérale amyotrophique
ou la rasagiline dans la maladie de Parkinson
induisent aussi un effet sur le cours évolutif
de ces deux maladies, mais avec une faible
amplitude d’effet. On peut également constater
que les régulateurs de l’humeur exercent un
effet sur le cours évolutif du trouble bipolaire.
Néanmoins, ces exemples restent trop limités et
Figure 9. Les principales cibles théoriques permettant de moduler le cours évolutif des maladies neurologiques
et mentales.
de nombreuses hypothèses ont été émises pour
expliquer le décalage entre les effets précliniques
et cliniques empêchant l’émergence de traite-
ments disease modifier :
• non pertinence des modèles animaux ;
• absence de biomarqueurs permettant d’affiner
la nosologie ou de dépister les formes précoces ;
• inadaptation de la méthodologie des essais cli-
niques pour la démonstration d’effets à long
terme.
Du point de vue pharmacologique, le constat
peut être fait que l’action « sélective » sur
une seule voie physiopathologique est probable-
ment trop réductrice dans un système physiopa-
thologique éminemment complexe doublé par
une variabilité interindividuelle humaine plus
importante que chez l’animal (par exemple, la
neuroinflammation n’est pas que délétère car elle
stimule aussi la neuroplasticité). La pléiotropie
ou multimodalité de l’action d’une molécule
ou d’une combinaison de molécules paraît une
solution pour pallier cette problématique, même
si les modalités en restent à définir tant du point
de vue pharmacologique (choix des doses, inter-
actions potentielles…) qu’industriel, le codéve-
loppement ou le repositionnement de molécules
restant un processus complexe. La modulation
des systèmes de neurotransmission peut permet-
tre une certaine pléiotropie, compte tenu de la
 Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales
diversité des récepteurs et de nombreux médica-
ments possèdent plusieurs mécanismes d’action
dont l’intérêt reste souvent à étudier, avec l’écueil
d’une absence de valorisation économique pour
des molécules sur le marché depuis plusieurs
années voire plusieurs décennies. Une autre
approche pourrait reposer sur la modulation de
cibles ayant, en elles-mêmes, des actions mul-
tiples comme les récepteurs nucléaires, encore
appelés récepteurs activateurs de transcription
compte tenu de leur mécanisme d’action. Ce sont
des structures protéiques situées dans le cyto-
plasme ou dans le noyau et capables de fixer des
ligands qui entrent dans la cellule. Ces récepteurs
sont composés de plusieurs domaines, qui leur
confèrent trois propriétés principales :
1. fixation de ligands endogènes ou de synthèse ;
2. liaison à l’ADN ;
3. rôle de facteurs de transcription, c’est-à-dire
capacité à activer ou à inhiber l’expression de
plusieurs gènes, conduisant à une activation
ou une répression de la synthèse de plusieurs
protéines.
Par leur activité de régulation génique, ces
récepteurs induisent des phénomènes de régu-
lation à long terme, jouent sur les processus
de différenciation, de prolifération ou de mort
cellulaire et donc, dans le système nerveux cen-
tral, sont capables d’inhiber les processus de mort
neuronale ou de moduler la plasticité cérébrale.
À retenir
• Le cerveau, même à l’âge adulte ou dans des
circonstances pathologiques, est le siège de remanie-
ments cellulaires : c’est la plasticité cérébrale.
• Nombre de maladies neurologiques sont liées à
une mort neuronale dont les mécanismes (oxydatif,
inflammatoire, toxique) sont complexes.
• Les facteurs neurotrophiques jouent un rôle essentiel
dans la plasticité cérébrale.
• Le fonctionnement anormal des voies de neurotrans-
mission peut provoquer des modifications par excès ou
par défaut de la plasticité cérébrale.
• En dehors de la sclérose en plaques, le développe-
ment des disease modifiers reste difficile et nécessite
une approche multimodale, via des molécules pléio-
tropes ou via la stimulation de récepteurs modulant
plusieurs voies, comme les récepteurs nucléaires.
13
Classification
des médicaments
du système nerveux central
La distinction entre approche symptomatique et
approche disease modifier reste aujourd’hui insuf-
fisamment opérante faute d’un nombre suffisant
de disease modifiers. Les classifications jusqu’alors
utilisées concernent surtout les traitements symp-
tomatiques et soulignent le souci de distinguer les
médicaments en fonction de la nature de leur effet
pharmacodynamique sur le système nerveux cen-
tral. Il y a presque un siècle, Lewin proposait une
classification (tableau 1) essentiellement fondée
sur les effets fonctionnels, à une époque où, il
est vrai, en dehors des barbituriques et de la
morphine, il existait peu de médicaments visant
spécifiquement des maladies neurologiques ou
mentales.
C’est la découverte de la chlorpromazine en
1952, puis de l’imipramine en 1956 ou du chlor-
diazépoxide en 1957, qui a conduit Jean Delay et
Pierre Deniker à proposer une nouvelle classifica-
tion des psychotropes en 1957 (tableau 2) – elle a
été admise au niveau international en 1961. Elle a
ensuite été complétée en 1991 par Jean Thuillier
et Yves Pelicier. Il s’agit d’une classification qui
a essayé de combiner les effets pharmacodyna-
miques et les effets thérapeutiques, et qui a eu le
mérite de distinguer les médicaments qui dimi-
nuaient l’activité psychique, ceux qui la stimu-
laient et ceux qui la distordaient. Néanmoins, elle
mêlait des médicaments et des substances d’abus
ou récréatives, ne prenait pas en compte les médi-
caments à visée neurologiques et s’avérait moins
Tableau 1. La classification des psychotropes selon
Lewin (1924).
Type d’effet Substances
Euphorica (bien-être et Morphine, héroïne, cocaïne
désinhibition)
Phantastica (hallucination) Mescaline, cannabis
Inebrianta (ivresse) Alcool, éther
Hypnotica (sédation) Chloral, barbituriques
Excitentia (psychostimulation) Café, thé, tabac
14 Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales

Tableau 2. La classification des psychotropes de Delay et Deniker (1957).

Classes Sous-classes Substances
Psycholeptiques ou sédatifs Nooleptiques ou hypnotiques Barbituriques
Neuroleptiques Chlorpromazine
Tranquillisants mineurs Benzodiazépines
Anesthésiques généraux
Psychoanaleptiques ou excitants Nooanaleptiques Amphétamines
Thymoanaleptiques Antidépresseurs
Psychostimulants Kat, cola
Psychodysleptiques Hallucinogènes Mescaline, peyotl, kétamine, phéncyclidine
Délirogènes LSD25
Stupéfiants Morphine, héroïne, opium
Thymoisoleptiques Sels de lithium

opérante d’un point de vue thérapeutique que
d’un point de vue pharmacodynamique.
Ceci explique que, dans le contexte du Diag-
nostic Statistical Manual of Mental Disorders
(DSM), il ait été proposé une classification essen-
tiellement fondée sur la correspondance entre
les classes médicamenteuses et leur indication
principale. Néanmoins, le développement phar-
macologique et thérapeutique a vite rendu cette
classification peu opérante, dans la mesure où une
même classe ou un même médicament peut avoir
plusieurs indications et que, pour rendre compte
de l’effet réel d’un médicament neuropsychotrope
et de ses effets indésirables, il est indispensable
d’intégrer les effets fonctionnels et les effets neu-
robiologiques (tableau 3). Il faut sans doute aller
plus loin dans la complexité pour classer chaque
médicament du système nerveux central en utili-
sant une matrice multidimensionnelle synthétisant
les différents modes de classification (figure 10).

Figure 10. Les différents niveaux de classification pharmacologique des médicaments du système nerveux central.
 Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales 15

Tableau 3. Classification combinant indication, fonctions comportementales et neurotransmission.

Classes médicamenteuses Indications Fonctions Neurotransmetteurs
Antipsychotiques Psychose (schizophrénie) Émotion Dopamine
Trouble bipolaire Humeur Sérotonine
Troubles anxieux Motricité Acétylcholine
Cognition
Antidépresseurs Dépression unipolaire Humeur Sérotonine
Trouble bipolaire Émotion Noradrénaline
Troubles anxieux
Régulateur de l’humeur Trouble bipolaire Humeur Dopamine
Anxiolytiques Trouble anxieux Émotion GABA
Vigilance Sérotonine
Médicaments de l’addiction Addiction (alcool, opiacés, tabac) Plaisir Dopamine
Émotion Sérotonine
Humeur Glutamate
GABA
Psychostimulants Trouble de l’attention avec ou sans Attention Noradrénaline
hyperactivité Émotion Dopamine
Narcolepsie Vigilance
Stimulants de la cognition Maladie d’Alzheimer Cognition Acétylcholine
Maladie de Parkinson Attention Glutamate
Antiépileptiques Épilepsie Motricité Glutamate
Trouble bipolaire Humeur GABA
Troubles anxieux Émotion
Douleurs neurogènes

Chaque médicament devrait ainsi être caractérisé ou plusieurs neurotransmetteurs. Néanmoins,

pharmacologiquement selon cette matrice, afin
d’en décrire précisément les effets moléculaires
ou cellulaires, les effets dimensionnels cliniques,
les effets fonctionnels, les effets thérapeutiques,
les effets étiologiques, les effets sociaux.
À retenir
• Différentes classifications ont été proposées depuis
celle de Lewin en 1924, mais aucune n’est réellement
opérante.
• Une classification matricielle et multimodale devrait
permettre de classer chaque médicament afin de rendre
compte de la totalité de ses caractéristiques pharmaco-
logiques.
En conclusion
Les médicaments ou les substances psychoac-
tives exercent aujourd’hui essentiellement leur
activité pharmacologique via la modulation d’un
une approche idéale devrait combiner un effet
symptomatique ou fonctionnel à un effet sur les
processus étiopathogéniques afin de pouvoir en
même temps améliorer les symptômes et modifier
le cours évolutif des maladies. Néanmoins, si
de nombreux médicaments ont vu le jour en
neuropsychopharmacologie entre 1950 et 1990,
il faut reconnaître une certaine stagnation depuis
une vingtaine d’années, en dépit de l’émergence
de concepts comme la connectivité, la plasticité
cérébrale ou la neurogenèse, qu’il reste sans doute
à mieux intégrer dans la recherche en neuropsy-
chopharmacologie.
Pour en savoir plus
Bordet R. « Vingt ans de progrès en neuropsychopharmaco-
logie ». La lettre du pharmacologue 2007;21:35–40.
Bordet R., Lestage P., Onteniente B. et les participants à
la table ronde n 4 de Giens XXI, « Des agents neuro-
protecteurs au concept de traitement modulateur du
cours évolutif des maladies cérébrales », Thérapie,
2007, 63, p.463-472.
16 Approches pharmacologiques des maladies neurologiques et mentales

Bordet R, Ihl R, Korczyn AD, Lanza G, Jansa J, Hoerr R, Corvol J.C., Goni S., Bordet R. et les participants à la table
Guekht A. «Towards the concept of disease-modifier ronde n 1 de Giens XXXI, «Translational research on
in post-stroke or vascular cognitive impairment: a cognitive and behavioural disorders in neurological
consensus report». BMC Medicine 2017;15:107. and psychiatric diseases», Therapie, 2016, 71, p.1-13.
Burchinsky SG. «Neurotransmitter receptors in the central
nervous system and aging: pharmacological aspect».
Exprimental Gerontology 1984;19:227–39.

Pharmacologie du système
GABAergique
L’acide γ-aminobutyrique (GABA) identifié en
1950 est le principal neurotransmetteur inhibiteur
ubiquiste du système nerveux central (SNC). Sa
fonction de neuromédiateur a été découverte
dans les années 1970, suite à l’étude des agents
convulsivants (bicuculline et picrotoxine). Le sys-
tème GABAergique joue un rôle crucial dans la
régulation de la transmission neuronale au sein du
SNC. Il assure le bon fonctionnement des proces-
sus physiologiques et psychologiques en exerçant
son action inhibitrice sur les circuits neuronaux
participant au maintien de l’équilibre excitation/
inhibition de l’activité neuro-électrique du cer-
veau. La plupart des neurones exprimant le GABA
se présentent sous la forme d’interneurones de
petite taille contrôlant l’excitabilité de circuits
locaux au sein de régions cérébrales données.
Les neurones GABAergiques de grande taille,
plus rares, comprennent principalement les cel-
lules de Purkinje du cervelet et les neurones
nigro-striataux.
Synthèse, recapture
et catabolisme
La biosynthèse du GABA est étroitement liée à
celle du glutamate et nécessite des interactions
étroites entre les neurones GABAergiques et le
tissu glial. Les étapes de synthèse et de catabo-
lisme du GABA sont compartimentées et forment
ce que l’on appelle le shunt GABA. La syn-
thèse du GABA est assurée dans le cytoplasme
des terminaisons axonales à partir du glutamate
provenant lui-même de deux précurseurs : la
Neuropsychopharmacologie
© 2019 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Chapitre 1
glutamine et l’α-cétoglutarate (intermédiaire du
cycle de Krebs). Le glutamate est métabolisé en
GABA sous l’action de la glutamate décarboxy-
lase (GAD) associée à son cofacteur, le phosphate
de pyridoxal ou vitamine B6. La glutamate décar-
boxylase, presque exclusivement retrouvée dans
les neurones GABAergiques, existe sous deux
isoformes dans le SNC (GAD 65 et GAD 67) et
permet une modulation très fine du métabolisme
du GABA. Le GABA est stocké dans les vésicules
synaptiques grâce au transporteur vésiculaire
VGaT (vesicular GABA transporter), également
appelé VIAAT (vesicular inhibitory amino acid
transporter) ayant comme autre substrat la gly-
cine. Après libération dans l’espace synaptique,
le GABA est efficacement capté par les cel-
lules gliales environnantes et, dans une moindre
mesure, par les neurones GABAergiques, grâce à
un transport actif. Parmi les quatre isoformes de
transporteurs décrits (GAT 1 à 4), les transpor-
teurs GAT1 et 4 sont préférentiellement exprimés
dans les neurones et les transporteurs GAT2 et 3
au sein des cellules gliales. Le GABA capté par
les astrocytes est catabolisé dans le compartiment
mitochondrial sous l’action de la GABA trans-
aminase (GABA-T) en succinate semi-aldéhyde,
puis en succinate qui sera par la suite réintégré au
cycle de Krebs pour produire de la glutamine. La
glutamine est ensuite libérée par les astrocytes,
puis captée par les neurones grâce à la présence de
transporteurs spécifiques au niveau des terminai-
sons GABAergiques. Ce mécanisme de recapture
est très efficace et permet de maintenir le taux
de GABA mobilisable au sein des terminaisons
neuronales (figure 1.1).
20 Pharmacologie des systèmes de neurotransmission
Figure 1.1. Les voies de biosynthèse du GABA.
À retenir
• Le GABA est un neurotransmetteur ubiquiste dont
la synthèse, à partir du glutamate, dépend de deux
isoformes de glutamate décarboxylase.
• Il existe une famille de transporteurs de recapture du
GABA (GAT) qui comprend quatre isoformes exprimées
par les neurones ou les cellules gliales.
• Les cellules gliales jouent un rôle majeur dans le
cycle de synthèse/catabolisme du GABA.
Distribution anatomique
À la différence d’autres systèmes de neurotransmis-
sion (dopamine, acetylcholine, etc.), l’organisa-
tion anatomique du système de neurotransmission
GABAergique n’est pas systématisée et n’a donc
pas de localisation anatomique bien caractérisée.
Le système GABAergique est distribué de façon
ubiquiste dans l’ensemble du SNC, à travers de
nombreuses voies neuronales dans les noyaux
gris centraux, le cervelet, le tronc cérébral ou la
moelle épinière. Le GABA est surtout présent
dans des interneurones courts, au niveau cortical,
striatal, hippocampique ou cérébelleux, qui sont
en interaction avec les neurones responsables des
autres systèmes de neurotransmission, d’où un
rôle neurobiologique prépondérant. On estime
que 30 à 40 % des neurones expriment le GABA.
Les récepteurs
La neurotransmission GABAergique est médiée
par l’activation de deux classes de récepteurs : des
récepteurs ionotropes (récepteurs GABA de types
A et C) responsables de la composante rapide
de la transmission synaptique inhibitrice et des
récepteurs métabotropes (récepteurs GABA-B)
qui participent à la composante lente et prolongée
de l’inhibition synaptique (figure 1.2).
Les récepteurs ionotropes
Structure des récepteurs ionotropes
Les récepteurs GABA-A
Les récepteurs GABA de type A (GABA-A) font
partie de la famille des récepteurs-canaux activés
 Chapitre 1. Pharmacologie du système GABAergique
Figure 1.2. Répartition synaptique des récepteurs au GABA.
par un ligand et sont exprimés de manière ubi-
quiste dans le SNC sur les neurones ou les
astrocytes. Ils possèdent une perméabilité sélec-
tive pour l’ion chlore (Cl-) et sont constitués
de cinq sous-unités protéiques (pentamère). On
retrouve pour chaque sous-unité une organi-
sation en quatre domaines transmembranaires
M1-M4, le segment M2 constituant la paroi du
pore ionique. Une boucle intracellulaire reliant
les domaines M3 et M4 est impliquée dans la
modulation par phosphorylation du récepteur. De
nombreuses protéines peuvent interagir avec cette
boucle intracellulaire et jouent un rôle dans le
trafic intracellulaire et l’ancrage du récepteur à la
membrane post-synaptique. La structure hétéro-
pentamérique est composée de la combinaison de
sous-unités d’une grande diversité (α1-6, β1-3,
γ1-3, δ, θ, ε, π et ρ1-3) aboutissant à la formation
d’un grand nombre de sous-types de récepteurs
GABA-A exprimés de manière différente dans les
structures cérébrales et présentant des proprié-
tés pharmacologiques et fonctionnelles variées.
L’assemblage retrouvé majoritairement au sein
du SNC est composé des sous-unités α, β, γ
dans une stœchiométrie 2 :2 :1. La sous-unité γ
pouvant être remplacée par une sous-unité δ, ε,
21
π, θ. Le récepteur GABA-A possède deux sites
de reconnaissance du GABA situés à l’interface
des sous-unités α et β, mais également des sites
« secondaires ». Parmi les sites secondaires du
récepteur GABA-A, on retrouve un site bloqueur,
situé au cœur du canal, et de nombreux sites
dits « allostériques » disposés sur le domaine
extracellulaire permettant de moduler la réponse
au GABA. Ces derniers sont la cible de nombreux
ligands endogènes (endozépines, neurostéroïdes
et certains endocannabinoïdes) ou exogènes
(benzodiazépines, barbituriques, alcool, étomi-
date, etc.) pouvant être utilisés en thérapeutique
pour corriger des altérations de la neurotransmis-
sion GABAergique.
Les récepteurs GABA-C
Les récepteurs GABA-C sont considérés comme
une sous-classe des récepteurs GABA-A, ils sont
constitués uniquement de l’association de sous-
unités ρ. Bien que perméables aux ions Cl-,
ils divergent des récepteurs GABA-A par leur
conductance plus faible et par leurs propriétés
physiologiques et pharmacologiques. Ils ont une
affinité dix fois supérieure pour le GABA et sont
insensibles à la bicuculline, aux benzodiazépines
22 Pharmacologie des systèmes de neurotransmission
ou aux barbituriques. Ils ont été décrits principa-
lement dans la rétine et l’hippocampe.
Activité des récepteurs ionotropes
Les récepteurs GABA-A sont caractérisés par
une cinétique d’activation rapide conduisant à
l’inhibition de l’excitabilité neuronale. Ils sont
principalement localisés au niveau des membranes
post-synaptiques neuronales où ils exercent une
inhibition dite « phasique » en réponse à la libéra-
tion du GABA. La stimulation des récepteurs par
le GABA déclenche l’ouverture brève du canal
entraînant un flux entrant d’ions Cl- dans la cellule
sous l’effet de son gradient de concentration. Il
en résulte une hyperpolarisation de la membrane
post-synaptique. Dans les neurones où le poten-
tiel de membrane est très proche du potentiel
d’inversion des ions Cl-, l’activation des récepteurs
GABA-A augmente la conductance de la mem-
brane et atténue l’amplitude des dépolarisations
post-synaptiques excitatrices. Ce processus appelé
effet shunt ou inhibition silencieuse s’oppose à la
genèse d’un potentiel d’action post-synaptique.
Ce type d’inhibition phasique est porté principa-
lement par les récepteurs GABA-A contenant la
sous-unité β2 sensibles aux benzodiazépines.
Des récepteurs GABA-A sont également
présents au niveau extra-synaptique où ils vont
exercer une inhibition dite « tonique ». Ces
récepteurs, dont la composition en sous-unités
diffère de celle des récepteurs synaptiques, sont
hautement sensibles au GABA et à l’alcool et ont
une cinétique d’ouverture des canaux plus durable
(désensibilisation lente et peu marquée). Ainsi,
contrairement aux récepteurs GABA-A synap-
tiques dont l’effet inhibiteur n’est induit qu’au
moment d’activités synaptiques, les récepteurs
GABA-A extra-synaptiques exercent une inhibi-
tion persistante en réponse à de faibles concentra-
tions de GABA. Ces récepteurs extra-synaptiques
contiennent majoritairement la sous-unité δ ou
α4. Toutefois, il a été montré qu’au sein de l’hip-
pocampe et du gyrus denté, l’inhibition tonique
est médiée par les récepteurs GABA-A portant la
sous-unité α5. Des altérations de cette inhibition
tonique seraient impliquées dans de nombreux
états pathologiques.
Les récepteurs métabotropes
Structure des récepteurs métabotropes
Les récepteurs métabotropes GABA-B font partie
de la famille des récepteurs à sept domaines
transmembranaires couplés aux protéines G. Ce
sont des hétérodimères constitués de deux sous-
unités GABA-B1 et GABA-B2. Cette hétéro-
dimérisation GABA-B1/B2 est nécessaire à la
fonctionnalité du récepteur, et notamment à son
ciblage à la surface membranaire et à son cou-
plage aux voies de signalisation intracellulaire. La
sous-unité GABA-B1 assure la liaison au ligand
et la sous-unité GABA-B2 assure le couplage
aux effecteurs en plus de son rôle de stabilisateur
de la liaison au ligand. Ce récepteur dispose
dans sa partie intracellulaire d’un site modulateur
modifiant l’affinité du récepteur pour les ligands.
Trois sous-unités du récepteur GABA-B ont été
identifiées : GABA-B1 (GB1) présentant deux
isoformes (GB1a et GB1b) et GABA-B2 (GB2).
Ces sous-unités s’assemblent pour former deux
sous-types de récepteurs GABA-B : les récepteurs
GABA-B R1, constitués des sous-unités GB1a et
GB2, et les récepteurs GABA-B R2, constitués
des sous-unités GB1b et GB2. Ces sous-types se
différencient par leur fonction et leur localisation
subcellulaire. Les récepteurs GABA-B R1 sont
des auto- et hétérorécepteurs présynaptiques qui
régulent la libération des neurotransmetteurs,
alors que les récepteurs GABA-B R2 sont des
récepteurs post-synaptiques. Ces deux popula-
tions de récepteurs sont largement distribuées
dans le SNC et dans les terminaisons synaptiques
autonomes.
Activité des récepteurs métabotropes
Par opposition aux récepteurs GABA-A, l’inhibi-
tion portée par les récepteurs GABA-B suit une
cinétique lente par activation de cascades de signa-
lisation dépendantes des protéines G (Gi ou G0)
auxquelles ils sont associés. En fonction de leur
localisation pré- ou post-synaptique, les récep-
teurs GABA-B ne modulent pas les mêmes cibles
protéiques, à savoir des canaux calciques vol-
tage-dépendants pour les premiers et des canaux
potassiques pour les seconds. La liaison du GABA
 Chapitre 1. Pharmacologie du système GABAergique
induit la libération des protéines G qui diffusent et
activent différentes voies de signalisation intracel-
lulaire. Dans le cas des récepteurs GABA-B R1, le
couplage aux canaux calciques conduit à une dimi-
nution de l’influx calcique se traduisant par une
réduction de la libération des neuromédiateurs
(GABA, glutamate, acétylcholine, noradrénaline,
sérotonine, dopamine). Dans le cas des récepteurs
post-synaptiques GABA-B R2, la cascade de signa-
lisation induit l’activation et l’ouverture de canaux
potassiques dont l’action hyperpolarisante abou-
tit à une diminution de l’excitabilité neuronale.
Il semblerait toutefois que quelques récepteurs
post-synaptiques GABA-B R2 puissent également
inhiber des canaux calciques voltage-dépendants.
Les récepteurs GABA-B participent à divers types
d’inhibition. Ils assurent principalement l’inhibi-
tion présynaptique. En qualité d’auto- et hétéro-
récepteurs, ils freinent la libération du GABA et
d’autres neuromédiateurs du SNC. Les récepteurs
GABA-B participent également à une composante
un peu plus lente de la réponse synaptique rapide
dite phasique et soutiennent des courants inhibi-
teurs toniques dans certaines régions cérébrales
telles que le cortex préfrontal (figure 1.2).
À retenir
• Il existe deux grandes familles de récepteurs au GABA :
les récepteurs ionotropes qui sont des récepteurs-canaux
chlore, et les récepteurs métabotropes qui sont couplés à
des cascades enzymatiques intracellulaires.
• Les récepteurs ionotropes GABA-A sont composés
de très nombreuses isoformes issues de la combinai-
son de multiples sous-unités présentant une grande
diversité.
• Il existe deux sous-types de récepteurs GABA-B qui
modulent des systèmes de transduction différents en
fonction de leur localisation pré- ou post-synaptique.
Rôles fonctionnels
GABA et sommeil
La régulation du cycle veille-sommeil repose sur
l’action synchronisée d’un ensemble de systèmes
23
de neurotransmission. Les études de lésions sélec-
tives réalisées chez le chat ont mis en évidence le
rôle central des neurones GABAergiques de l’aire
préoptique de l’hypothalamus dans la genèse
du sommeil. Cette région exerce un contrôle
inhibiteur réciproque sur les systèmes d’éveil
permettant de faciliter les transitions rapides
veille-sommeil. D’un point de vue physiologique,
la phase de sommeil lent s’accompagne d’une
augmentation de la fréquence de décharges des
neurones GABAergiques du noyau préoptique
ventro-latéral qui se traduit par une synchronisa-
tion des ondes cérébrales associée à une diminu-
tion de leur fréquence et une augmentation de
leur amplitude. Le processus d’endormissement
est la résultante de deux mécanismes concomi-
tants. D’une part, l’inhibition directe ou indirecte
(via l’inhibition des neurones à orexine) des
systèmes participant à l’éveil (cholinergique, his-
taminergique, noradrénergique) par les efférences
neuronales GABAergiques du noyau préoptique
ventro-latéral ; d’autre part, la « désinhibition »
des neurones pacemaker GABAergiques du noyau
réticulaire thalamique par disparition progressive
de l’influence inhibitrice exercée par les réseaux
de l’éveil. Cette levée d’inhibition (cholinergique
notamment) restaure l’activité oscillatoire sponta-
née des neurones pacemaker GABAergiques qui
va être transmise à l’ensemble du cortex via les
synapses inhibitrices établies avec les neurones
thalamo-corticaux. Au sein du cortex, la présence
d’interneurones GABAergiques locaux pourrait
contribuer à promouvoir le maintien du sommeil
lent (stades III et IV) en exerçant une hyperpola-
risation sur les neurones pyramidaux probable-
ment sous l’influence des neurones préoptiques.
Par ailleurs, une sous-population d’interneurones
GABAergiques capables de synthétiser la cortis-
tatine, un neuropeptide aux propriétés fortement
hypnogènes, a été identifiée.
GABA et régulation motrice
Les neurones GABAergiques sont au centre
de l’activité des boucles thalamo-corticales qui
jouent un rôle dans la sélection et l’initiation des
programmes moteurs (système extrapyramidal).
24 Pharmacologie des systèmes de neurotransmission
L’influence GABAergique est présente à tous
les niveaux du circuit moteur des noyaux gris
centraux comme en témoigne la présence des
récepteurs GABA-A et GABA-B dans l’ensemble
des structures le constituant (striatum, pallidum
interne et externe, substance noire et noyaux
sous-thalamiques). Le striatum, représentant la
principale structure d’entrée des noyaux gris cen-
traux, est majoritairement composé de neurones
GABAergiques de projection appelés neurones
épineux moyens ainsi que d’interneurones
GABAergiques et cholinergiques dont le rôle
est de moduler l’activité des neurones épineux
moyens. Les neurones épineux moyens reçoi-
vent les afférences glutamatergiques provenant
de nombreuses régions corticales et thalamiques
et sélectionnent, en retour, les circuits moteurs
spécifiques adaptés au contexte (sous l’influence
des interneurones locaux). Ils sont subdivisés en
deux groupes en fonction de leur identité neuro-
chimique et leurs structures cibles :
1. les neurones épineux moyens synthétisant la
substance P constituent la voie directe vers
le pallidum interne et la substance noire pars
reticulata,
2. les neurones épineux moyens synthétisant
l’enképhaline constituent la voie indirecte vers
le pallidum externe qui se projette ensuite vers la
pallidum interne via le noyau sous thalamique.
Ces deux voies régulent de manière opposée
la voie thalamo-corticale et l’activité motrice
extrapyramidale. L’activité des neurones épineux
moyens au point de départ de ces deux voies
est modulée par les afférences dopaminergiques
provenant de la substance noire pars compacta qui
exercent un effet stimulateur sur la voie directe et
inhibiteur sur la voie indirecte.
Le système GABAergique régule également les
fonctions motrices dépendantes du cervelet, par
le truchement des cellules de Purkinje situées au
sein du cortex cérébelleux et des interneurones
cérébelleux divisés en trois populations distinctes
(cellules étoilées, cellules paniers et cellules de
Golgi). Cette région cérébrale assure l’équilibre
postural et la coordination motrice en intégrant les
différents messages sensoriels de manière à réguler
finement les mouvements précis. Les cellules de
Purkinje sont des cellules intégratrices vers les-
quelles convergent les afférences cérébelleuses et
qui régulent par des projections inhibitrices les
noyaux cérébelleux (principale voie de sortie céré-
belleuse). L’activation des récepteurs GABA-A
extrasynaptiques cérébelleux a été associée aux
perturbations de la coordination motrice induite
par la prise d’alcool ou par l’administration de
gaboxadol, agoniste sélectif de la sous-unité δ
composant les récepteurs GABA-A extrasynap-
tiques. Ces effets seraient liés à une potentialisation
de l’inhibition tonique exercée par les récepteurs
α6β3δ sur les cellules granulaires du cervelet.
GABA et émotion
Au sein du circuit limbique de régulation des
émotions, la neurotransmission GABAergique est
particulièrement impliquée dans l’apprentissage et
l’expression des réponses de peur conditionnée.
Des études cliniques ont notamment démontré
que l’expérience de peur pouvait influencer la
neurotransmission GABAergique se caractérisant
par une diminution des niveaux de GABA libéré
au sein du cortex (notamment cortex préfrontal
médian). Par ailleurs, la modulation pharmacolo-
gique des récepteurs GABA-A par les benzodia-
zépines influence l’expression des comportements
de peur en modifiant l’activation de régions
impliquées dans le traitement des émotions. Les
études cliniques ont notamment relié l’action
anxiolytique des benzodiazépines à une réduction
de la réactivité de l’amygdale et de l’insula. Parmi
les structures limbiques, l’amygdale joue un rôle
critique dans la régulation des émotions néga-
tives, notamment de peur.
Au sein de la région amygdalienne, les informa-
tions sensorielles de toutes modalités (auditives,
visuelles, somato-sensorielles/nociceptives, olfac-
tives et gustatives) relatives aux stimuli menaçants
entrent par le noyau latéral et le noyau basolatéral,
puis sont transmises au noyau central de l’amygdale
qui les convertit en réponses comportementales et
physiologiques. Cette réponse conditionnée est
portée par les efférences GABAergiques à destina-
tion des structures autonomes du tronc cérébral
et de la substance grise périaqueducale. La lésion
sélective du noyau central de l’amygdale abolit les
manifestations comportementales de la peur et les
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is doubtful whether they would have succeeded had it not been for
the help of the friendly Esquimaux, who did everything in their power
for their visitors.
At one time, they all gave up the ship as lost. The ice closed
around them with such a crushing force, that the captain and crew
fled to the shelter of the Esquimaux snow houses, where they were
most hospitably received, and preparations were made to entertain
them all winter.
But the vessel escaped, it seemed, almost by a miracle, and the
crew returned to it very soon. Then the ice broke up into smaller
pieces and drifted away towards the open sea, and the ship
prepared to follow as soon as the channel should be sufficiently
open. The Esquimaux bade farewell to the whalers, and went off on
an expedition, partly for hunting, but chiefly to gather in their dogs
and reindeer under shelter for the winter, leaving a few old men and
boys to guard the settlement.
Polargno happened to be one of the boys left behind. The day
after the expedition started he walked down to the shore to see if the
bay was sufficiently open for the ship to start on its voyage. He found
that the vessel was enclosed in thin ice which extended for quite a
distance beyond in a solid sheet. But, as the weather was still
moderating, this ice would probably break up in a few hours. Some
sailors were packing up their things in a tent they had occupied on
the shore. They evidently expected certainly to get away this time.
But, before Polargno reached the place, they ran out of the tent, and
down towards the beach with exclamations of horror. Polargno ran
after them, and soon discovered the cause of their excitement.
Lower down could be seen the open sea, and, rising and falling on
the waves were blocks of ice, some large and some small. On one of
the largest floes stood a sailor, trying to ward off the attack of a polar
bear. The bear had evidently just arrived upon the scene, and was
walking around the man, preparatory to making a rush upon him. If
he once closed with the sailor there was small chance of the latter
escaping with his life. The ice floe, on which they both stood, was
now almost stationary, having become wedged in a mass of light,
loose pieces that were swaying back and forth on the water.
Having taken in this situation at a glance, Polargno did not hesitate
an instant, but ran down the shore at his best speed to a spot
opposite the ice-floe. The four sailors followed, but they could not
equal the speed of the Esquimaux boy, and when they arrived he
had taken off his outer suit and boots, retaining only his in-door suit,
and light seal-skin boots. The sailors could not imagine what the boy
was about, but their attention was absorbed in their comrade who
was in such deadly peril, and they paid little heed to Polargno. Two
of them had guns, but they found to their dismay, that these were of
no use. The distance was too great for them to aim at any particular
spot of the beast’s body, and a polar bear is very hard to kill, unless
a vital part is struck. If he were only wounded he would be so
infuriated that the sailor’s case would be hopeless. And, besides, the
bear was now on the farther side of the block of ice, and was thus
partly covered from their fire by the man’s body.
All this had passed in the space of a very few minutes; and now,
while they were wondering what they could do, and watching for a
chance to fire, the sailors suddenly discovered that the Esquimaux
boy was far on his way to the help of their comrade. He had made no
boast of what he was going to do. He had asked for no help. He
knew they could not give him any. The thin cakes of ice, which
dipped into the water under his light tread, would have sunk with the
weight of one of the sailors. He saw that a fellow-creature was in
danger of being killed by a ferocious animal; and, at once, without a
care for his own personal safety, he went to the rescue. He had, in
his belt, his knife and his hatchet, and, on these, and his dexterity
and quickness, and knowledge of the ways of polar bears, he relied
for success.
The sailors watched him, full of admiration for his courage, and for
his skill in jumping the floating cakes of ice that one would scarcely
expect to bear the weight of a bird. He seemed to select the largest
and strongest pieces, by a sort of quick instinct, and bounded from
one to another as lightly as a cat. A foot went into the water at nearly
every step, but he did not sink.
 Meantime the bear had advanced upon the sailor, who, it now was
seen, had a knife in his hand, prepared to do his best.
The Esquimaux boy had now reached the pack of loose ice
against which the ice floe had rested. This was firm, and he paused
an instant, before springing on to the floe. The sailors thought his
courage had failed at the last moment. But no! Polargno knew there
was no time to lose, and he required only this instant to see where
he could best strike the bear. There was no vital part at which he
could get a good stroke. All he could do at first was to divert the
bear’s attention from the sailor to himself.
He threw his hatchet straight at the side of the bear that was
exposed to him. It sank through the tough skin into the flesh, but the
wound was not a very severe one. The astonished animal turned,
and, seeing the boy who had now sprung upon the ice floe, not a
dozen yards from him, he made towards this new comer in a great
rage.
But Polargno was ready for him. He sprang aside, and quickly
struck his knife into the side of the bear. The animal fell, but was not
killed, and it tried to stagger up again; but, by this time, the sailor had
recovered his senses, for he had stood apparently stupefied when
the bear left him. He now came to the boy’s assistance, and,
together, they soon put an end to their formidable foe.
Polargno pulled off his hood, and waved it in the air, and shouted
“Hurrah!” This word and action he had learned from the sailors. By
this time the whole crew had come down from the ship, and they
also joyfully waved their hats, and shouted “Hurrah!”
But the two must be taken off the ice-floe before it went sailing out
into the sea. The pack of ice was, even now, moving faster, and gave
signs of breaking up. So a boat was got down from the ship as
speedily as possible, and some of the sailors, steering in and out of
the floating ice, went to their relief, and took them safely to the shore.
They intended to leave the carcass of the bear, but it went to
Polargno’s heart to see so much good meat wasted, and he begged
so hard for it, that the sailors waited long enough to tow it to shore,
though they were in a hurry to get back before the upper ice field
broke up.
You may wonder how the sailor and the bear got off on this ice-floe
together; as you, no doubt, feel sure they did not make an
appointment to meet there. The sailor told how he came there. It
happened this way: The day before, he had lost a small wallet,
containing some of his valuables, among the ice hummocks near the
shore. As soon as he discovered his loss he searched for the bag,
and his companions aided him. It could not be found, and, this day,
while the men were occupied in packing up the last of their effects,
he went out on the ice to look once more among the hummocks for
his wallet. He wandered some distance out, but the ice was solid and
firm. Suddenly he heard a noise like a sharp thunder clap, and the
next instant he was floating out into the open sea, with blocks of ice
swirling and tumbling about him in all directions. The ice had broken
loose, and there was no way for him to reach the shore. He called
and shouted, but his cries did not reach the ship, or the men in the
tent. He was afraid the floe he was on would go to pieces before he
could be rescued, and he knew it would be impossible for him to
swim through the masses of loose ice. His swift course was
fortunately arrested by the ice-pack, and he hoped there would be
time to rescue him before it was all swept away by the waves, as he
was sure he must soon be missed by his companions in the tent.
Just as he was comforting himself with this thought, he turned, and
saw a large polar bear sitting upon its haunches very near him, and
regarding him attentively.
As the polar bear is dead, and as he was not able to tell his own
story, either living or dead, in any language that we could
understand, I cannot inform you how he came to be sailing out to
sea on a cake of ice. But there he was, and greatly alarmed was the
sailor when he caught sight of him. He had the presence of mind,
however, not to make any sudden motion, and hoped by keeping
very still, to persuade the bear that he was only an inanimate object.
But the creature knew better than that. It is probable he had been
observing the sailor for some time, and the reason the man did not
notice the beast was because it was so nearly the color of the ice
hummocks. It soon crossed over to his ice-floe, and it was then that
the men in the tent first saw what had happened to their companion.

THE ICEBERGS CLOSED AROUND THE SHIP.

You may be sure the sailor was deeply grateful to the Esquimaux
boy. He had nothing to give his preserver, but he wanted to take him
home with him to New England, and take care of him ever after. But
nothing would induce Polargno to leave his beloved Greenland. The
captain, and such of the crew as had anything to give, loaded
Polargno and his parents with gifts. The parents took them all, but I
think they were very much surprised at this munificence, and at the
praise that the white men showered upon the boy for his brave deed.
They were very much pleased that he should have behaved so well
when called upon to do his duty; but it did not occur to them,
apparently, that he could possibly have done otherwise than he did,
though they admitted that it was a bold deed to go out single-handed
to fight a polar bear. The Esquimaux are a very brave people.
Courage is such a common quality among them that it excites no
surprise. But, of all their foes, the one they dread most is the polar
bear. But then here was a man in danger of being killed by a bear,
and the boy went to his assistance as a matter of course. That was
the way they looked at it.
They all had plenty of time to talk this over, for the ship did not get
away for a week after the hunting party returned. The ice closed
around it again; and again the sailors made up their minds to winter
there. The Esquimaux had told them of two ships that had remained
there too late the years before, and had become enclosed in
icebergs. Great masses of these icy mountains, descended upon the
doomed ships. The crews worked hard to get the ships free, even
dragging them out from among the icebergs on one occasion with
ropes. But it was all in vain. The vessels were destroyed, and the
crews lost all they had. The Esquimaux took them in their sledges to
a lower settlement, where they found a whaling ship that conveyed
them home. The ships were probably all gone now, and if this vessel
was in like manner destroyed, these sailors would be compelled to
stay all the season with the Esquimaux.
But, one day, the ice broke up with a great noise, and disappeared
as suddenly as it came, and the vessel sailed out of the bay in a
clear channel, the sailors having promised to return next year if they
could.
And, in a short time, snow and ice, and winter, and darkness
enveloped the place.
 But the Esquimaux did not care. They were used to it. They did
what work they could. They had abundant stores for the winter. And
they sat around their lamps, and told stories of the wonderful
adventures they had passed through, or heard of.
Polargno, we are agreed, is not handsome to our American eyes;
and he does not know how to read and write; and never even heard
of geography and arithmetic. And yet, I wonder how many well-
taught American boys would so bravely and unselfishly risk their
lives to save the life of another.
 TURTLES AND THEIR EGGS.

MATAMATA TURTLE.
How would you like this pretty creature for a pet? He can be
domesticated, and will stay with you very contentedly, if you put him
in a place where he can’t get away. If you leave an open gateway,
however, the chances are he will walk out of it some day, and return
no more. He does not go away because he is tired of being petted,
for he likes that; or because he does not like you, for perhaps, in his
heart, (if he has one) he is sorry to part from you. He goes simply
because he can. This restless disposition moves him to extend his
travels; and, no doubt, he intends to return at some future day. But
he never does.
If you have him in any place where he can do mischief you had
better keep an eye on him; otherwise he will be poking his long nose
into things that do not concern him in the least.
His two ends are not well balanced, his neck being so very long,
and his tail so very short! The fringe-like appendage hanging from
his neck gives it somewhat the appearance of a great centipede.
His small eyes have not a very intelligent expression, but our
matamata has quite sense enough to take very good care of himself.
His shell is really very pretty. It looks as if it were hung loosely
upon him for a canopy, and as if he might be just as well off without
it, especially as it must be somewhat heavy to carry around on all
occasions. But, if you consulted him upon the matter of removing it,
he would, at once, object. Probably he would draw his long neck
instantly within his shell, leaving not so much as the tip of his sharp
nose visible; then he would whisk in his ridiculous tail; and, lastly, in
would go his fat legs and feet; and there he would have as tight and
snug a house as possible.
Did you ever eat any turtles’ eggs? If not, I advise you to do so on
the first opportunity, for they are very good.
The turtles lay their eggs in the sand that the heat of the sun and
sand combined may hatch them at the proper time. As soon as they
are hatched the young turtles make their way to the water, where
they know how to provide their own living, without instruction. But, in
the warm countries, where turtles abound, it is a wonder that any
young ones manage to get out of their eggs.
For the eggs are esteemed such a luxury, that, as soon as the
laying season of the turtles is over, the natives turn out in great
numbers, and search the sands for eggs, which they collect by the
thousands, for sale, and for their own eating.
 SEARCHING THE SAND FOR TURTLES’ EGGS.
It is at this laying season that the South American Indians capture
great numbers of turtles. The turtles come out of the water at night,
in crowds, for the purpose of depositing their eggs. They dig
trenches in the sand; and, having placed their eggs in these, and
covered them, they all make a grand rush back to the water. Then
the Indians, who are on the watch, run after them, seize as many as
they can get hold of by the tails, and throw them over on their backs.
In this position a turtle is helpless, and the Indians can easily kill
them.
The flesh is excellent food; but what the Indians chiefly desire to
possess is the fine yellow fat with which the turtles are well supplied.
From this fat the Indians manufacture a superior kind of oil, for which
they find a ready sale.
If these turtles were as large as some of the West Indian turtles
that have been brought to this country, the Indians would not have
an easy task in turning them over.
 A FEW VOLCANOES.

A mountain with its great cone smoking like a chimney, or sending

up into the clouds a grand sheaf of flame, must be a splendid sight,
and one never to be forgotten. But when it begins to pour forth rivers
of hot lava it is time to get entirely out of sight of it, if you can. For
these streams of lava are sometimes very long.

RIVER OF RED-HOT LAVA FROM MOUNT ETNA.

A hundred years ago Etna poured forth such an immense river of
fiery stones, and liquid lava, and threw it out with such violence that
it rushed in cascades and whirling torrents for fifteen miles, burning
up everything in its course, until it finally plunged into the sea.
 This volcano has
an eruption once in a
while, but does not
often give the world
such a terrible one as
this. Sometimes the
lava only destroys the
fields and vineyards
near the mountain. It
is a small volcano,
but it has done a
good deal of damage.
Two hundred years
ago it entirely
destroyed the town of
Catania.
At a short distance
from it stands another
small volcano, which
is famous for the ruin
it has caused. You
have no doubt read
of the destruction of
the city of Pompeii;
and how it was
entirely buried under
the ashes thrown
from Vesuvius during
an eruption. Nearly
everybody in the
ERUPTION OF COTOPAXI IN 1741.
place at that time
perished, and now
people have to dig many feet under the ground to find the houses of
the buried city. A smaller city in the neighborhood, Herculaneum,
was buried at the same time, by the shower of ashes.
 This happened eighteen hundred years ago. But Vesuvius has not
been quiet ever since that time. There have been several eruptions.
In 1794 it hurled out torrents of fire from its top which rolled over a
town, a few miles distant, and burned it into ruins. Strange to say, the
town was rebuilt; and, a few years ago, Vesuvius visited it again with
a fiery flood, which, however, only destroyed part of the town.
A very much larger volcano, Cotopaxi, has, at different times, had
most frightful eruptions, but on account of its situation, has not done
so much damage as Etna and Vesuvius.
Just before an eruption occurs dull roars are heard inside of the
mountain, which seems to shake with the action of the lava boiling
up within it. Presently columns of smoke shoot up, then sheafs of
flame rise into the air with masses of cinders, and burning rocks. And
then the lava-streams pour over the sides, and roll down into the
plains.
Some volcanoes are always smoking when not in active eruption,
but the active volcanoes usually take long rests. The people who live
on, or near these burning mountains rely upon this fact for safety.
But it is not a very safe reliance, for their periods of rest are very
irregular; and they may break forth when least expected.
The greater number of these mountains throw out flames and lava,
but some send out hot mud instead, and others boiling water.
There are volcanoes that seem to have burned themselves out,
and are said to be extinct. Men can go down into the craters of
these, from whence the flames, and lava formerly issued, and
examine them. Some of these immense holes, or craters are now
filled with forests, and in others there are lakes. Others again are
nothing but rocky ravines.
Orizaba, in Mexico, is an extinct volcano, with a monstrous crater.
Persons standing on the opposite sides of this crater can barely see
each other, the distance between them is so great.
 CRATER OF ORIZABA.
The small volcanoes are more active than the large ones. Little
Stromboli is nearly always sending up flames, while the lofty
Cotopaxi is quiet sometimes for a century.
 THE ABSENT-MINDED BOTANIST.

The learned Mr. Nathaniel P. Reed, a native of New Jersey, and a

man well known to all the botanical and agricultural societies of the
civilized world, had, in the course of some thirty years spent in
patient and careful investigation into the structure and habits of
plants, acquired the power of completely abstracting his mind from
all its surroundings while engaged in his favorite pursuit. This was
often a very fortunate thing for him. But then, again, sometimes it
was very unfortunate.
He traveled everywhere, searching for specimens of plants. He
never seemed to get tired of this study. Over hot, sandy deserts, and
through savage forests he went undaunted; and, if he found a new
flower, or tree, he felt he was fully rewarded.
At last, he reached Cape Town in Southern Africa, a region he had
never before visited. A party of European hunters was just on the
point of starting on an expedition into the woods and jungles, and, in
an evil hour for them, asked Mr. Reed to join them. He at once
accepted the invitation, for it was a fine opportunity to hunt up new
plants.
I say it was in an evil hour that the hunters asked him because he
gave them so much trouble through his absent-mindedness. He was
a very entertaining traveling companion when not engaged in his
botanical studies, and so good-humored, and obliging that his
comrades did not grumble very much at the trouble he gave them.
But, nevertheless, he did cause them great anxiety, for they found
out that when he was searching for plants, or had a flower in his
hand analyzing it, he would put himself into situations of great peril
without knowing anything about it. And so, at least one of their
number always had to be on the lookout for Mr. Reed, to keep him
out of mischief.
For one thing, he would stray away from the main body. This was
against the rules of the expedition, for, in a forest full of wild beasts it
was necessary to keep together. Generally, when he wandered off
this way, he would be missed, and brought back before he had got
entirely out of sight. But, on three occasions, he managed to get lost,
without intending anything of the kind, and each time, he met with a
remarkable adventure.
The party had been out but a few days when he was lost for the
first time. He must have been absent two hours, when his
companions first missed him. At least no one could remember
having seen him for that length of time. What might not have
happened to him in those two hours, everywhere surrounded by
dangers? They immediately commenced the search for him.
They went back over the route they had traveled, and, at last,
found the place where Mr. Reed had left the caravan. They knew it
by the trampled bushes, and by the twigs broken off here and there,
and plants pulled up by the roots. Following these marks of his
progress they suddenly came out upon the banks of a river. And
there they saw the botanist. And, at the same time, all were struck
with horror at his situation. He, alone, was happily serene,
unconscious that any danger was near him.
Seated on a mossy bank, in the midst of tall reeds, on a peninsula
that extended pretty far out into the river, was their botanist. He had
an umbrella over his head to shield him from the sun, and was busily
engaged, arranging some “specimens” in his book of plants, which
he called an Herbarium. His back was towards the river, and so
absorbed was he in his occupation that he had not discovered that a
whole colony of crocodiles had come to pay him a visit. Neither did
he hear or see his companions although his face was turned directly
towards them.
The crocodiles had arranged themselves in a long row, with their
heads above the water, watching the botanist with great interest, and
evidently, meditating an attack upon him. How long they had been
there could not, of course, be known, but, in a few moments after the
hunters appeared upon the scene, the nearest crocodile seemed to
have made up his mind that a botanist was good to eat, and made
straight towards the land, followed by another huge beast.
 THE UNCONSCIOUS MR. REED.
Mr. Reed continued calmly to arrange his specimens.
Two men from the hunting party at once rushed forward upon the
peninsula, and fired upon the crocodiles. It was quite time, for two of
the foremost ones had reached the land. They rolled over into the
water, and all of the great beasts at once disappeared under the
surface of the river.
 The shots did arouse Mr. Reed’s attention, or else he had finished
his work; for he looked up, and said to his companions, who now
surrounded him:
“I have found one of the rarest of plants—the Iscodextiana—and it
has twelve stamens, just as I have always maintained.”
“I wonder if it would have agreed with the stomach of a crocodile!”
said one of the hunters.
Mr. Reed was so alarmed at the account of the peril to which he
had exposed himself, that it was a long time before he again
wandered from the caravan. The party had then formed a camp on
what was considered good hunting ground—that is in a forest
frequented by wild beasts. The hunters were successful in killing a
good many of these, and enjoyed the dangerous sport very greatly.
Meanwhile Mr. Reed continued his peaceful hunting of the wild
flowers, which grew all around in the most lavish profusion.
There were always some men left in the camp to guard it. One
day, when the hunters had returned, and were gathering around the
supper table, they missed Mr. Reed. On questioning the men who
had had charge of the camp, they could not remember when they
had last seen him. It was evident that he had wandered off to a
distance. If he got into one of his fits of abstraction there was no
knowing when he would ever find out he was lost, and try to get back
again.
Hastily swallowing some supper, a party of men went out in search
of the lost botanist, but were obliged to return to the camp without
him, for night came on, and the darkness was intense, and they
could not continue the search.
They retired to rest with heavy hearts, for they greatly feared their
very troublesome but very pleasant companion would fall a prey to
some wild beast. The sentinels on guard kept peering out into the
black forest, hoping to see the figure of their missing companion.
They kept up great fires as beacons to guide him to the camp.
In the middle of the night the whole camp was aroused by the
cries of the sentinels. The forest to the south of them was on fire.
The wind was high, and as there were many dead trees, and a great
deal of dry wood lying on the ground, the flames spread with great
rapidity. The hunters were not afraid that it would come their way, as
the wind blew it in an opposite direction. So they enjoyed the grand
spectacle.
In an hour the fire had extended through the woods for several
miles. The howls, and shrieks, and bellowings of hyenas, jackals,
lions, and tigers filled the air, as the frightened animals rushed out of
the flaming forest. A huge black form would sometimes loom up
against the red sky, and then seem to sink away into the darkness.
This was an elephant seeking refuge from the flames.
The hunters had watched the conflagration some time, when they
saw the figure of a man running towards them from the burning
woods. It was Mr. Reed! He had not been able to find the camp, he
said, until the fiery forest had made everything so bright that he
clearly saw the huts and tents from a long distance.
It appeared that he had lost his way while botanizing, but had
started on his return, confident he could follow his own trail back. But
he soon saw what he considered to be a flower. If so, it was larger
than any known to botanists. However he was not sure but it might
be a brilliantly colored mushroom. He forgot everything while
examining this, until, to his surprise, he found he could not see it.
Night had come on! He collected a quantity of dry wood into a heap,
and taking a match from his pocket applied it to the wood. This gave
him a bright light for the further examination of the plant.
He did not know how long it was after this that he discovered he
was nearly surrounded by burning wood, and that the forest was
roaring and crackling in front of him. He beat a retreat with all speed.