Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-060-A-50

17-060-A-50

Aspects cliniques et thrapeutiques

de la maladie de Parkinson
F Viallet
D Gayraud
B Bonnefoi-Kyriacou
Rsum. La maladie de Parkinson idiopathique reste considre comme une entit autonome [28] en raison
C Dupel-Pottier
de ses aspects cliniques et thrapeutiques propres, qui ne la distinguent toutefois que partiellement des autres
R Aurenty
syndromes parkinsoniens. Elle se caractrise aussi et surtout par son scnario tiopathognique prsum, qui
est suffisamment spcifique pour lui confrer une histoire naturelle particulire et dlimiter son contour
nosographique. Le rythme actuel de progression des connaissances, notamment dans le domaine de la
biologie molculaire, a permis lidentification de certains facteurs gntiques, tandis que lmergence
dhypothses physiopathologiques fcondes favorisait le dveloppement, spectaculaire dans ses rsultats
thrapeutiques, de la neurostimulation du noyau sous-thalamique. La tenue rcente dune confrence de
consensus sur la maladie de Parkinson, organise par la Fdration franaise de neurologie, tmoigne de
lintrt que portent les neurologues dexercice et les neurologues en formation la prise en charge des
malades parkinsoniens : en effet, la dmarche clinique dobservation et dvaluation y reste encore le
dterminant majeur de la qualit des rsultats thrapeutiques et le socle indispensable toute recherche
pidmiologique et physiopathologique.
2001 Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : maladie de Parkinson idiopathique, historique, tiopathognie, aspects cliniques, critres de

diagnostic, aspects thrapeutiques.

Historique de la maladie de Parkinson que la concidence de ces deux symptmes avec un dficit
musculaire pouvait correspondre une entit nosologique quil a
des origines nos jours [111]
nomme, en un raccourci saisissant, la paralysie agitante . Son
argumentation se base sur la description clinique de six cas dont un
AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY (1817) seul fut suivi sur une longue priode, les cinq autres (dont deux
rencontrs dans la rue et un observ distance) ne donnant lieu
Par dfinition, la premire rfrence explicite la maladie de
qu de brves prsentations. Malgr ces constatations presque
Parkinson est constitue par la monographie de 1817 intitule An
anecdotiques, lhistoire naturelle de la paralysie agitante est
essay on the shaking palsy [82]. La description princeps place en tte
magistralement dcrite en quelques pages dont ces extraits
de louvrage caractrise la maladie par la conjonction apparente de
significatifs illustrent les tapes volutives : Le dbut insidieux
deux symptmes prcis, le tremblement de repos et la dmarche
dune sensation de gne avec tremblement, le plus souvent localis
festinante, survenant dans le contexte dune rduction de la force
un membre suprieur et diffusant en quelques mois dautres
musculaire et en labsence de dficit intellectuel (fig 1). Les donnes
parties du corps. La difficult maintenir une posture redresse,
antrieures concernant ventuellement cette maladie sont rapportes
surtout la marche, associe une grande difficult faire des
presque exclusivement par Parkinson lui-mme dans son
mouvements prcis (criture). La survenue de chutes par
dveloppement consacr dune part au tremblement de repos
dsquilibre la marche et festination incontrlable conduisant
(tremor coactus) et dautre part la dmarche festinante (scelotyrbe
ltat grabataire avec hypersalivation, troubles de la dglutition et
festinans). En fait, les allusions les plus anciennes au tremblement
incontinence sphinctrienne. voquant les aspects thrapeutiques
de repos ont t retrouves dans lancien systme mdical hindou
de cette nouvelle maladie, Parkinson formule un constat quelque
(dit ayurveda qui signifie science de vie en sanscrit) datant de
peu dcourageant : La maladie est gnralement considre
lan 1000 avant J-C, sous le nom de kampavata [70], bien avant celles
comme lexpression dune diminution irrmdiable de linflux
des crits de Galien (129-199). Selon Parkinson, lindividualisation
nerveux rsultant du vieillissement. Cependant, il tempre ce
du tremblement de repos doit tre attribue Sylvius de la Bo
pessimisme en soumettant au lecteur le cas dun patient souffrant
(1680), la description de la dmarche festinante revenant Gaubius
de symptmes rappelant la paralysie agitante et qui fut soulag par
(1758) et sa confirmation explicite Boissier de Sauvages (1768). La
lapplication de vsicatoires et ladministration de sels de mercure
contribution capitale de James Parkinson reste donc davoir affirm
vise purgative, ce rsultat suggrant la prise en considration
dune influence mystrieuse du systme sympathique .

Franois Viallet : Praticien hospitalier, habilitation diriger les recherches.

Dominique Gayraud : Praticien hospitalier. VOLUTION DES IDES APRS 1817
Bernadette Bonnefoi-Kyriacou : Praticien hospitalier, docteur s sciences.
Corinne Dupel-Pottier : Assistante spcialiste. Lvolution des ides sest construite par grandes vagues successives
Service de neurologie, centre hospitalier du pays dAix, avenue des Tamaris, 13616 Aix-en-Provence, France.
Roselyne Aurenty : Ingnieur de recherche, docteur s sciences, Dveloppement et pathologie du
dont on peut considrer que le but commun fut de concourir
mouvement, centre national de la recherche scientifique, 13277 Marseille cedex, France. lidentification la plus prcise possible du processus pathologique et

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Viallet F, Gayraud D, Bonnefoi-Kyriacou B, Dupel-Pottier C et Aurenty R. Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et
Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Neurologie, 17-060-A-50, 2001, 26 p.
17-060-A-50 Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson
1 Dfinition de la paralysie agitante donne par James Parkinson en premire page
de sa monographie intitule An essay of the shaking palsy (document reproduit).
donc de la cause de la maladie, de manire pouvoir en dfinir le
traitement. Historiquement, en effet, le dveloppement des
disciplines neuroscientifiques sest effectu selon une chronologie
discontinue qui a particulirement marqu lvolution des concepts
concernant la maladie de Parkinson. On peut ainsi grossirement
distinguer plusieurs priodes qui se sont recouvertes et compltes
successivement et qui ont correspondu au dveloppement respectif
des disciplines clinique et anatomopathologique dans un premier
temps, suivi de lapparition plus rcente des approches biochimique
et pharmacologique.
Approche clinique [30, 52, 85, 111]
Aprs Parkinson, la paralysie agitante fut reconnue et cite dans de
nombreux traits mdicaux, sans contribution innovante jusqu
Trousseau et Charcot. Dans sa 15e leon de clinique mdicale (1868),
Trousseau prsenta une analyse clinique enrichie : on lui doit en
particulier une description explicite de la rigidit, une explication
de la dmarche festinante ( Comme son centre de gravit est
dplac en avant, le malade doit courir aprs lui-mme. ) et la
constatation dun ralentissement progressif dans lpreuve
douverture-fermeture rpte de la main. La contribution de
Charcot est encore mieux connue dans ses crits communs avec
Vulpian et sa cinquime leon sur les maladies du systme nerveux
(1872) : on lui attribue habituellement lidentification de la rigidit
musculaire et la dnomination de maladie de Parkinson ; luvre
de Charcot a t enrichie des nombreuses illustrations de Paul
Richer mettant en vidence les troubles posturaux. Par la suite,
dautres tudes cliniques exhaustives furent publies prcisant
lhistoire naturelle de la maladie (modes de dbut, variabilit
volutive et cause du dcs). Lpidmie dencphalite lthargique neuropathologiques rcentes [45] ; Jellinger (1987), se basant sur
eut en Europe un impact considrable partir des annes 1920
2
Neurologie
puisquun grand nombre des survivants dveloppa un
parkinsonisme squellaire, renforant lintrt pour les travaux
cliniques avec la description de la perte des mouvements associs
(par Foerster), du ralentissement du mouvement (par Cruchet) et
des kinsies paradoxales (par Babinski). Dans cette vocation
chronologique, limportante contribution de Wilson (1925) doit tre
souligne en raison de sa description explicite de lakinsie,
reconnue depuis comme le symptme le plus spcifique de la
maladie de Parkinson : observe dans lcriture et les mouvements
rptitifs, lakinsie comportait galement la difficult commencer
le mouvement, mise en vidence par un allongement des temps de
raction chez les malades parkinsoniens, dont Wilson voquait la
rduction du besoin ou de limpulsion faire des mouvements :
Ainsi, leur motivation agir est altre. Plus rcemment, la
dfinition clinique de Purdon Martin (1967) sest impose avec deux
symptmes positifs, le tremblement et la rigidit, et deux
symptmes ngatifs, lakinsie et la perte des rflexes posturaux. Les
revues cliniques actuelles reprennent en gnral cette conception des
symptmes moteurs [30, 120] en y adjoignant les autres symptmes non
moteurs plus rcemment documents (dysautonomie, troubles
sensitifs et dsordres psychiques).
Approche anatomopathologique [30, 41, 45, 56, 111]
Comme le pressentait Parkinson, lanatomie pathologique a
largement contribu prciser le processus lsionnel responsable de
la maladie quil avait dcrite. Historiquement, il semble que le locus
niger de Soemmering, ou substance noire (SN), fut la premire
structure suspecte par Brissaud en 1895 propos dune observation
rapporte par Blocq et Marinesco en 1893, concernant un patient
porteur dun tuberculome situ dans la SN et affect dun
tremblement parkinsonien de lhmicorps contralatral ; ces auteurs
avaient eu le soin de noter que le faisceau pyramidal et le bras
conjonctif de part et dautre de la lsion nigrique ne contenaient
aucune fibre en dgnrescence [30]. En fait cest Tretiakoff (1919) qui,
dans sa thse, dmontra le rle dterminant des lsions nigriques en
se basant sur lexamen anatomique du cerveau de neuf cas de
maladie de Parkinson et dun cas dhmiparkinsonisme : dans ce
dernier cas, il mit en vidence le processus lsionnel
(dpigmentation, perte neuronale et gliose) dans la SN contralatrale
au ct cliniquement atteint, ce qui le conduisit incriminer cette
structure dans le contrle du tonus musculaire [85]. Cependant,
dautres auteurs, se basant sur lexamen de cerveaux de malades
porteurs de lsions vasculaires diffuses du striatum et du pallidum
( tats cribls ) qui avaient prsent des symptmes de type
parkinsonien, proposaient lpoque un point de vue diffrent
situant lessentiel des lsions dans les noyaux gris centraux et plus
particulirement dans le globe ple : la controversa culmina, avec le
rapport de Souques, en 1921, consacr aux syndromes parkinsoniens
dans la Revue neurologique. Ltude dtaille de Foix et Nicolesco
(1925) remit dfinitivement en valeur le rle prdominant des lsions
du locus niger, qui fut ensuite confirm par les travaux ultrieurs
dcrivant en outre des lsions dans les autres formations pigmentes
du tronc crbral (locus coeruleus, noyau dorsal du vague). En fait,
le problme de lunicit du mcanisme lsionnel dans le cadre du
parkinsonisme sest trouv trs vite soulev par les
neuropathologistes : aprs le syndrome parkinsonien
postencphalitique, dautres entits ont t peu peu spares de la
maladie de Parkinson, telles que le parkinsonisme athrosclreux
avec ses lsions diffuses des noyaux gris, les parkinsonismes
toxiques dans lesquels les lsions prdominent dans le pallidum et
les autres syndromes parkinsoniens dgnratifs. Ces descriptions
successives ont abouti un dmembrement partiel de la paralysie
agitante , dans le cadre duquel la maladie de Parkinson
idiopathique (MPi), ou primitive, est spare des syndromes
parkinsoniens secondaires (infectieux, toxiques, traumatiques,
vasculaires, tumoraux) et des syndromes parkinsoniens dgnratifs
(atrophies plurisystmatises, paralysie supranuclaire progressive,
syndromes Parkinson-dmence), ainsi quen tmoignent des revues
520 cas autopsis, retrouvait les proportions suivantes [56] : MPi
Neurologie Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson
(74 %), syndromes parkinsoniens secondaires (16,5 %), syndromes
parkinsoniens dgnratifs (7,5 %), non classs (2 %).
Les progrs de lhistologie ont conduit, au-del de la rpartition
topographique des lsions, mettre en vidence des aspects
morphologiques vocateurs, voire spcifiques, dune maladie
donne. Ainsi, dans la maladie de Parkinson, cette dmarche a t
inaugure par la description ds 1912 des corps de Lewy : inclusions
osinophiles intraneuronales arrondies avec une zone centrale dense
acidophile, entoure dun halo priphrique, au niveau du noyau
basal de Meynert. Ces inclusions furent ensuite retrouves dans la
SN et considres demble comme un marqueur anatomique
vocateur de la maladie de Parkinson. Dcrits ultrieurement dans
les formations pigmentes du tronc crbral, mais aussi dans des
structures non pigmentes, les corps de Lewy apparaissent, du point
de vue ultrastructural, composs de filaments de 8 10 nm de
diamtre, disposs de faon compacte au centre de linclusion et de
faon plus lche sa priphrie [27]. Aprs avoir t considr comme 2 tat des systmes de transmission biochimique dans la maladie de Parkinson (mo-
le marqueur spcifique de la MPi [41, 45, 56], le corps de Lewy a vu
remettre en question son caractre pathognomonique en raison de
la description de plus en plus frquente dobservations
anatomocliniques de dmence progressive avec parkinsonisme dans
lesquelles des corps de Lewy taient retrouvs avec une rpartition
diffuse, non seulement dans les structures sous-corticales, mais aussi
dans le cortex [24] ; cependant, laspect morphologique des corps de
Lewy corticaux est plus homogne, dpourvu de centre dense [56].
Lapport rcent des techniques immunocytochimiques, par
lutilisation danticorps monoclonaux marquant spcifiquement des
protines du cytosquelette contenues dans le matriel
neurofilamentaire (ubiquitine, puis alphasynucline), a largement
fait voluer les conceptions neuropathologiques en crant, parmi
lensemble des syndromes parkinsoniens dgnratifs, une nouvelle
ligne de partage sparant le groupe des synuclinopathies
(maladie de Parkinson, maladie corps de Lewy diffus, atrophie
plurisystmatise) des autres entits (paralysie supranuclaire
progressive, dgnrescence corticobasale) qui rejoignent la
constellation des taupathies .
Approche biochimique [3, 30, 111]
Le chanon manquant dans la relation de cause effet entre les
lsions neuropathologiques et les symptmes cliniques de la maladie
de Parkinson rsidait dans la notion de mdiation chimique qui
mergea avec les travaux de Dale en 1914, puis de Loewi en 1921,
permettant lidentification de lactylcholine et de son rle dans la
transmission neuromusculaire. Cependant, la prsence de messagers
chimiques au niveau du systme nerveux central (SNC) demeurait
encore hypothtique. Initialement, cest von Euler en 1946 qui
dmontra la prsence dans le tissu crbral dune substance quil dysfonctionnements ventuels se sont rvls beaucoup plus
appela sympathine , dont les proprits taient proches de celles
de la noradrnaline. Dans la mme priode, Raab et Gigee en 1951
dcrivent, sous le nom d encphaline , une amine
sympathicomimtique considre comme diffrente de la
sympathine et retrouve des concentrations leves dans les
ganglions de la base de cerveaux humains [30] : en fait, selon Fahn
(1989), Raab et Gigee auraient t les premiers dmontrer la
prsence de la dopamine dans le cerveau, dans la mesure o ils
mirent en vidence que, parmi plusieurs substances testes, seule la
L 3-4-dihydrophnylalanine (L-dopa), synthtise par Guggenheim
en 1913, pouvait augmenter la concentration crbrale de
l encphaline . Cependant, la littrature classique attribue
gnralement la dcouverte de la 3-hydroxytyramine, ou dopamine,
dans le cerveau humain, Carlsson en 1958. Des travaux ultrieurs
montrrent que la dopamine se trouvait concentre 80 % dans le
striatum et, grce la mise au point des techniques
dimmunofluorescence, identifirent la voie nigrostrie. La
dcouverte chez des malades parkinsoniens dune rduction
considrable du contenu en dopamine du striatum et de la SN
lexamen du cerveau post mortem dune part, et une diminution de
lexcrtion urinaire de dopamine dautre part, confirma lide
mergente dun rle majeur de la dopamine dans la pathognie de
la maladie de Parkinson. partir de ces donnes de base, les
17-060-A-50
Cx
GLU NC
VL
ACH
ACH
NA PAL
SI GABA
5HT ME
LC GABA
GABA
DA
NR DA PU GABA
SP
ATV DYN
SN
difi daprs Agid et al [3]). Les systmes altrs sont reprsents par un trait discon-
tinu. ACH : actylcholine ; CN : noyau caud ; CX : cortex ; DA : dopamine ; DYN :
dynorphine ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ; GLU : glutamine ; 5HT : sro-
tonine ; LC : locus coeruleus ; ME : mthionine-enkphaline ; NA : noradrnaline ;
PAL : pallidum ; PU : putamen ; RN : noyaux du raph ; SI : substance innomine ;
SN : substance noire ; SP : substance P ; VL : noyau ventrolatral du thalamus ; VTA :
aire tegmentale ventrale.
20 dernires annes ont vu un dveloppement trs fcond de la
pathologie biochimique, notamment celle consacre la maladie de
Parkinson [3]. Les rsultats ont t obtenus par diffrentes techniques
refltant lactivit de systmes biochimiques : taux endogne du
neurotransmetteur lui-mme, activit denzymes de synthse ou de
dgradation, taux de produits du mtabolisme du neuro-
transmetteur, capacit de liaison (densit) des rcepteurs avec des
ligands spcifiques. Ainsi, les systmes dopaminergiques se sont
rvls trs slectivement atteints dans la maladie de Parkinson,
avec un dficit en dopamine prdominant au sein de la voie
nigrostriatale, o il est suprieur 80 %, par rapport aux systmes
msocorticolimbique et hypothalamique, qui sont affects dans des
proportions moindres, de lordre de 50 60 %. Les autres systmes
biochimiques sont galement atteints dans la maladie de Parkinson
mais de faon moins constante et moins marque : il en est ainsi des
voies noradrnergiques (projetant du locus coeruleus vers le
nocortex et le cortex limbique), des voies srotoninergiques
(projections du raph du tronc crbral vers le cortex dune part et
la moelle pinire dautre part), des voies cholinergiques sous-
corticocorticales (projection septohippocampique et systme
ascendant du noyau basal de Meynert et du noyau pdonculopontin
vers le cortex frontal et limbique), et aussi de systmes
GABAergiques glutamatergiques et peptidergiques dont les
complexes dfinir. La confrontation de cette biochimie crbrale
post mortem avec les donnes cliniques a suggr lide que la
maladie de Parkinson se caractrise par un dficit dopaminergique
pur, progressivement complt au cours de son volution (fig 2) par
lapparition datteintes, en parallle ou en srie, dautres systmes
de neurotransmission [3]. Le dveloppement rcent de limagerie
crbrale, ralisant une approche biochimique in vivo
(tomographies par mission de positons et par mission
monophotonique), a permis de commencer vrifier cette hypothse
en suivant notamment lvolution du dficit dopaminergique au
cours de la maladie de Parkinson et en valuant son taux moyen de
progression [ 11 8 ] . ct de ltude des neurotransmetteurs,
lapproche biochimique sest rcemment consacre lucider les
mcanismes de la disparition des neurones dopaminergiques : ainsi,
la notion dune augmentation du contenu total en fer de la SN a t
confirme in vitro sur du matriel autopsique ; dautres anomalies
du mtabolisme oxydatif y ont aussi t inventories telles que
laugmentation de la peroxydation des lipides et le dficit de
lactivit du complexe I de la chane respiratoire mitochondriale.
Approche pharmacologique [30, 111]
Il a fallu attendre un demi-sicle aprs Parkinson pour qumergent
de lempirisme les premires thrapeutiques prconisant lusage des
3
17-060-A-50 Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson
alcalodes naturels de la belladone (scopolamine, hyoscyamine ou
chanvre indien) sur la base de leur activit sympathicolytique et ceci
jusquaux annes 1940. Lidentification de lactylcholine comme
neuromdiateur dans le SNC conduisit ensuite rapidement au
dveloppement de substances anticholinergiques de synthse, ds
1949 avec le trihexyphnidyle suivi de beaucoup dautres, leur
mcanisme daction reposant sur leur capacit se fixer sur les
rcepteurs cholinergiques de type muscarinique qui prdominent
dans le SNC. Dans la mme priode, aprs des tentatives de section
du systme corticospinal visant interrompre le tremblement mais
au prix dune hmiparsie, la neurochirurgie se dirigea vers les
ganglions de la base pour y dtruire le pallidum interne et la rgion
de lanse lenticulaire : utilisant ensuite la mthode strotaxique qui
permettait de rduire le traumatisme chirurgical et damliorer la
prcision du reprage de la cible, la recherche de lefficacit
thrapeutique sur le tremblement fit voluer progressivement la
cible vers le noyau ventral intermdiaire (VIM) du thalamus.
Lapparition de la dopathrapie au dbut des annes 1960 a
fondamentalement et durablement modifi la thrapeutique de la
maladie de Parkinson malgr des tapes prliminaires difficiles,
lvolution des ides dans ce domaine se confondant avec lhistoire
de la L-dopa. La lvodopa est un acide amin aromatique neutre
qui constitue un intermdiaire naturel dans la voie de synthse des
catcholamines partir de la L-tyrosine dorigine alimentaire (fig 3).
Normalement produite dans les neurones dopaminergiques grce
laction de la tyrosine-hydroxylase, la lvodopa est transforme en
dopamine sous laction de la dopadcarboxylase. La dopamine est
ensuite mtabolise sous les actions conjugues de la monoamine-
oxydase (MAO) et de la catcho-O-mthyltransfrase (COMT). Ainsi,
les premiers rsultats de ladministration de D-L-dopa (mlange
racmique) dans la maladie de Parkinson se rvlrent
encourageants dans la mesure o un bnfice clinique fut observ
petites doses (150-200 mg) par voie veineuse. Cependant, des tudes
ultrieures nont pu confirmer ces impressions initiales, introduisant
le doute sur leur caractre occasionnel et transitoire ; dans ce
contexte trs critique, lintrt fut relanc par la publication de
nouveaux rsultats positifs obtenus par ladministration orale de
D-L-dopa fortes doses (12 g/j et plus), ces posologies tant
atteintes progressivement pour faciliter la tolrance digestive. Ds
lors, lvidence des bnfices thrapeutiques apports par la L-dopa positivement ladnylate-cyclase (second messager), tandis que le
(la forme lvogyre stant rvle plus efficace que le mlange type D 2 , de localisation pr- et postsynaptique, y est li
racmique) fut dmontre [17]. Une tape importante fut ensuite
franchie grce ladministration simultane, avec la L-dopa,
dinhibiteurs priphriques de la dopadcarboxylase (benzrazide,
carbidopa) qui, ne franchissant pas eux-mmes la barrire
hmatoencphalique, ont permis daugmenter considrablement la
biodisponibilit de la L-dopa, et donc den diminuer la dose utile de
80 %, rduisant ainsi les effets indsirables gastro-intestinaux et
cardiovasculaires en mme proportion. Un autre aspect important
de la pharmacologie de la L-dopa apparut au cours de
ladministration chronique : il sagissait de linfluence du
franchissement de la paroi intestinale dune part et de la barrire
hmatoencphalique dautre part sur la biodisponibilit de la L-dopa
(fig 3). En effet, ces franchissements se sont avrs dpendre de
systmes de transport actifs saturables, hautement spcifiques pour
les acides amins aromatiques neutres : il en rsultait que la
biodisponibilit de L-dopa pouvait tre rduite par un mcanisme
de comptition, soit par un apport massif de protines dorigine
alimentaire, soit par laccumulation de 3-O-mthyldopa (3OMD),
produite sous laction de la COMT hpatique et rythrocytaire. Les
stratgies proposes pour faire face ces difficults ont connu des
fortunes diverses : en effet, les rgimes appauvris en protines se
sont rvls difficilement applicables et defficacit pharmacologique
modeste ; linverse, lintroduction rcente dinhibiteurs de la
COMT (tolcapone, entacapone) a montr une efficacit indiscutable
sur la biodisponibilit de la L-dopa. Une fois dlivre au niveau du
striatum, la L-dopa est transforme en dopamine et peut exercer son
action biologique en se fixant sur les rcepteurs dopaminergiques.
Une question importante concernait la localisation de lactivit
dopadcarboxylase, et paralllement le stockage de la L-dopa au
4
Neurologie
TH LAAAD DBH
L-tyrosine Lvodopa Dopamine Noradrnaline
COMT MAO COMT
3-O-mthyldopa DOPAC 3-mthoxytyramine
COMT MAO
HVA A
estomac intestin grle
LVODOPA
LAAAD
1
DA veine porte
2
LAAAD
DA
LAAAD
3-OMD DA
COMT
circulation
FOIE systmique cerveau B
3 Pharmacologie de la lvodopa. COMT : catcho-O-mthyltransfrase ; DA : dopa-
mine ; DBH : dopamine btahydroxylase ; DOPA : dihydroxyphnylalanine ; DO-
PAC : dihydroxyphnylactate ; LAAAD : dcarboxylase des acides amins aromati-
ques lvogyres ; HVA : acide homovanillique ; MAO : monoamine-oxydase ; 3-OMD :
3-O-mthyldopa ; TH : tyrosine hydroxylase ; 1 : barrire intestinale ; 2 : barrire
hmatoencphalique.
A. Voies mtaboliques (biosynthse et dgradation).
B. Transport intestinal et sanguin jusquau cerveau.
niveau du striatum. En effet, si cette activit dopadcarboxylase tait
retrouve 90 % dans les terminaisons nigrostriales
dopaminergiques, dautres terminaisons monoaminergiques, ainsi
que des neurones striataux intrinsques et mme des cellules de
soutien, pouvaient participer la dcarboxylation de la L-dopa
exogne. Une autre question avait trait la nature des rcepteurs
dopaminergiques au niveau du striatum ; sur la base de critres
biochimiques et pharmacologiques, deux familles de rcepteurs de
la dopamine ont t dcrits [58, 108] : il sagit de rcepteurs coupls
une protine G. Le type D1, de localisation postsynaptique, est li
ngativement. Lexpression complte de lactivit biologique de la
dopamine ncessite lactivation simultane et synergique de ces
deux types de rcepteurs striataux [98] dailleurs localiss sur des
sous-groupes diffrents de neurones striataux [40].
Ainsi la L-dopa, transforme en dopamine, sest avre trs efficace
sur lakinsie et la rigidit dans la maladie de Parkinson : chez la
majorit des patients, aprs une priode plus ou moins longue
defficacit remarquable correspondant la priode dite de lune
de miel , une dtrioration de la rponse thrapeutique conduisant
progressivement la priode dite de dclin moteur a t
observe [47, 72]. Les mcanismes de cette dtrioration ont t et
restent controverss : perte continue des terminaisons
dopaminergiques striatales rduisant la capacit dcarboxyler
et/ou stocker la L-dopa exogne, rduction (ou mise en tat de
basse affinit par dsensibilisation) des rcepteurs dopaminergiques,
principalement de type D 2 . Cette mergence progressive des
problmes lis lutilisation de le L-dopa au long cours, sagissant
notamment des fluctuations defficacit et des mouvements
anormaux involontaires attribus plus particulirement la demi-
vie courte de la L-dopa responsable dune stimulation trop
pulsatile des rcepteurs striataux, a amen remettre en cause
les principes de son administration, malgr limportante avance
pharmacologique quelle a reprsente. Pour maintenir lefficacit
thrapeutique de la stimulation dopaminergique, diffrentes
solutions alternatives ont t et font encore lobjet dtudes
actuellement : lintroduction de formes galniques libration
prolonge (LP) de la L-dopa sous une forme soluble (par voies
intraveineuse ou duodnale) et surtout le dveloppement des
substances agonistes de la dopamine qui a constitu une autre tape
Neurologie Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson 17-060-A-50

majeure dans lapproche pharmacologique de la maladie de

Parkinson. Les agonistes mixtes des rcepteurs D1 et D2 tels que Dure de la vie (annes)
lamantadine et lapomorphine ont t les premiers utiliss, puis sont 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110
tombs dans loubli pendant quelques annes avant de connatre 100 %

nouveau un regain dintrt pour des raisons diffrentes. 90 %

? vnement non dtermin dans le temps et de
nature inconnue, responsable d'une acclration
Lamantadine sest vue reconnatre rcemment une action Pourcentage des neurones du processus physiologique de perte des neurones
80 %
antagoniste glutamatergique qui lui confre une efficacit dopaminergiques dopaminergiques au cours de la vie

significative sur les mouvements anormaux dopa-induits [14] ; survivants dans

70 %
la substance noire
lapomorphine a bnfici de lutilisation simultane de la
60 %
dompridone (qui annule ses effets indsirables digestifs), ce qui
permet son administration par voie sous-cutane, soit de faon 50 %
intermittente (par stylo-injecteur), soit de faon continue (par 40 %
minipompe programmable). Les autres agonistes de la dopamine qui Zone estime d' apparition Phase pr- Phase symptomatique
30 % des symptmes cliniques symptomatique (Stades de Hoehn et Yahr)
ont t successivement dvelopps ont en commun la proprit de
se lier plus slectivement aux rcepteurs D2 : il sagit du piribdil, 20 %
de la bromocriptine, du lisuride, du pergolide et du ropinirole, ce
10 %
dernier ntant pas driv de lergot de seigle. Leur demi-vie St I St II St III St IV St V
biologique, plus longue que celle de la L-dopa, a conduit proposer 0%
7 ans 3 ans 3 ans 1,5 ans 2,5 ans
leur utilisation soit en association la L-dopa (permettant de rduire
ge de dbut : volution clinique sans traitement
les doses efficaces de cette dernire), soit en substitution la L-dopa 55 ans (dures moyennes)
(mais souvent au prix de lefficacit thrapeutique, notamment pour
les agonistes les plus slectifs des rcepteurs D2). 4 Histoire naturelle de la maladie de Parkinson idiopathique (daprs Langston et
Koller [65], Poewe et Wenning [89], Viallet, in [16, 115]).

MALADIE DE PARKINSON EN LAN 2000
Le constat actuel dune volution trs rapide des connaissances
concernant la maladie de Parkinson avec un impact considrable
sur le comportement des patients et de leurs familles propos des
modalits de leur prise en charge clinique et thrapeutique, a
favoris la prise de conscience de la ncessit dune rflexion
professionnelle approfondie ce sujet. Linitiative de la Fdration
franaise de neurologie pour la tenue dune confrence de consensus
a rencontr une large audience et abouti la publication de
lensemble des textes tudis (revues bibliographiques commentes,
prises de position argumentes par des experts) et des
recommandations formules par le jury (texte court et texte long)
dans la Revue neurologique [16].
Aspects tiopathogniques :
hypothses actuelles
En ltat actuel des connaissances sur la maladie de Parkinson, il
semble ncessaire que toute hypothse tiologique qui se voudrait
globale soit compatible avec les prrequis suivants : atteinte slective
de certains individus au sein dune population, ge de dbut assez
tardif et volution clinique progressive venant aprs une priode
prclinique prolonge et correspondant un processus de mort
cellulaire touchant de faon trs prfrentielle les neurones
dopaminergiques dans les formations pigmentes du msencphale.
Ces prrequis font rfrence aux caractristiques pidmiologiques
de la maladie de Parkinson (prvalence, histoire naturelle du
processus lsionnel et de son expression clinique).
CARACTRISTIQUES PIDMIOLOGIQUES
Prvalence
Dans une revue rcente [119], les estimations de prvalence de la
maladie de Parkinson se sont avres trs variables (entre 0,1 et
4/1 000) dune tude lautre. Les facteurs qui peuvent influencer
les rsultats sont notamment la stratgie de recherche des cas
(enqutes porte--porte, tri initial par tlphone, tudes en milieu
institutionnel), les critres de diagnostic utiliss (dont la spcificit
peut varier au prix inverse de leur sensibilit) et finalement
lexhaustivit de lenqute par rapport la population cible. Le
chiffre global, et considr jusqu preuve du contraire comme une
rfrence moyenne fiable, est de 1/1 000 avec un sex-ratio de 1.
Ltude collaborative Europarkinson sest efforce de matriser au
mieux les facteurs de variations et de diffrencier les cas de maladie
de Parkinson des autres parkinsonismes [22] : les rsultats confirment
que la prvalence de la maladie de Parkinson augmente avec lge
aprs 50 ans [21], reprsentant globalement 1,5 % de la population de
plus de 60 ans dge. Lanalyse par dcennies dge suggre une
augmentation dallure exponentielle passant de 1,5 (entre 50 et
59 ans) 6/1 000 (entre 60 et 69 ans), puis 1,5 % (entre 70 et 79 ans)
et 3 % (entre 80 et 89 ans).
Histoire naturelle
Droulement du processus pathologique et de son expression
clinique (fig 4)
La phase symptomatique correspond lvolution progressive du
handicap moteur dcrite en cinq stades dinvalidit croissante par
Hoehn et Yahr en 1967 [52]. Ce travail pionnier sur lhistoire naturelle
clinique de la maladie de Parkinson (tableau I) garde tout son intrt
actuellement dans la mesure o il a t effectu sur une population
de 672 patients atteints de la maladie de Parkinson et suivis de 1949
1964 avant lutilisation de la L-dopa. Lge moyen de dbut de
cette phase symptomatique a t estim 55 ans, la dure moyenne
des stades volutifs tant value 3 ans pour les stades I et II, 1 an
pour le stade III et 2 ans pour le stade IV, soit 9 ans pour arriver au
stade V. Ces rsultats ont t compars dans une revue rcente [89]
ceux obtenus par Martilla et Rinne en 1977 dans une tude
finlandaise.
La phase prsymptomatique [65] est une notion qui a merg
rcemment, compte tenu des progrs des connaissances sur le
processus de dnervation dopaminergique et son droulement
[32, 50, 59, 103]
. Son dbut est mal dfini dans le temps et correspond au
moment o survient une acclration du processus physiologique
de perte des neurones dopaminergiques. Sa fin (qui correspond au
dbut de la phase symptomatique) est tout aussi mal dfinie dans le
temps, le dbut de lexpression clinique dpendant de la perception
subjective dune gne fonctionnelle par le patient. Lexistence de
symptmes discrets (troubles de lolfaction, modifications de
lhumeur) comme marqueurs prcoces de la maladie de Parkinson a
t suggre [25, 107] , mais leur spcificit reste insuffisante. La
confirmation de lexistence de cette phase prsymptomatique a t
apporte par limagerie en tomographie par mission de positrons
(TEP) retrouvant chez des sujets encore asymptomatiques (dont
lvolution ultrieure montre quils dveloppent les signes de la
maladie) un dficit significatif de la captation striatale de
fluorodopa [ 1 0 2 ] : par extrapolation partir dvaluations
longitudinales, la TEP a permis destimer la dure moyenne de la
phase prsymptomatique environ 7 ans [77], laissant cependant
suspecter une grande variabilit interindividuelle. Dautres

5
17-060-A-50 Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson
Tableau I. Stades volutifs de la phase symptomatique de la mala-
die de Parkinson : description et dure moyenne.
Stade Description du handicap
I Atteinte unilatrale avec gne fonctionnelle
minime ou nulle
II Atteinte bilatrale ou axiale, sans altration de
lquilibre
III Apparition dune altration de lquilibre aux
changements de direction ou lpreuve de la
pousse (pieds joints, yeux ferms) : il existe
une gne fonctionnelle certaine mais la pour-
suite de travail reste possible selon le type
demploi ; lautonomie reste prserve
IV Dveloppement complet de la malaie avec
incapacit svre : la station debout et la
marche sans aide sont encore possibles mais
avec de grandes difficults
V Sans assistance, le patient reste confin au
fauteuil roulant ou au lit
A : daprs Hoehn et Yahr [52] ; B : daprs Martilla et Rinne, in [89].
Tableau II. Dure estime de la phase prsymptomatique (daprs
Gonera et al [44], Fearnley et Lees [32], Morrish et al [77]).
Mthode destimation
Enqutes cliniques rtrospectives
Extrapolation neuropathologique
Extrapolation sur imagerie TEP
TEP : tomographie par mission de positrons.
estimations de la dure de la phase prsymptomatique ont t
effectues sur la base de la recherche de symptmes non spcifiques
(anxit, surmenage) motivant une consommation mdicale [44] ou
par extrapolation partir des lsions neuropathologiques [32]
(tableau II).
Spcificit du processus lsionnel
Le dbut de la dgnrescence des neurones dopaminergiques chez
les patients ne peut pas tre dat avec prcision, mais le processus
stend sur plusieurs dcades [100]. Les neurones meurent de manire
asynchrone mais pas alatoire : en effet, le processus est htrogne
avec une perte neuronale massive (70-80 %) dans la SN compacte
(SNpc ou A9), intermdiaire (40-50 %) dans les rgions de laire
tegmentoventrale (A10) et de laire rtro- et prirubrale (A8) et quasi
nulle dans la substance grise priaqueducale. La distribution dans
le temps montre que le processus dbute dans la partie caudale et
ventrolatrale de la SNpc et stend ensuite progressivement vers
les rgions rostrale, mdiale et dorsale du msencphale [50] au
niveau de zones faiblement marques par la calbindine appeles
nigrosomes [ 1 9 ] . La mortalit diffrentielle des neurones
dopaminergiques semble tre corrle leur contenu en mlanine
(facteur daggravation) mais inversement corrle la prsence dun
environnement astrocytaire dense (facteur de protection).
HYPOTHSES TIOLOGIQUES
Rle du vieillissement du systme dopaminergique
Ce vieillissement est une ralit confirme par la mise en vidence
dune rduction de la dopamine striatale en fonction de lge [12, 103]
et estime 5 % de perte neuronale par dcennie [95]. Son rle dans
la maladie de Parkinson ne peut cependant tre considr que
comme marginal, ainsi que le suggrent des tudes anatomiques [32]
et en imagerie TEP [101], montrant une topographie des lsions
dopaminergiques (prdominance dans la partie dorsale de la SN)
6
Neurologie
trs diffrente de celle observe dans la maladie de Parkinson. Par
ailleurs, une tude anatomique rcente suggre que la perte
neuronale peut rester trs discrte, y compris chez des sujets
Dure moyenne normaux trs gs [61].
(annes)
Rle des facteurs environnementaux
A B
Parmi ces facteurs, seuls les agents toxiques constituent une piste
3 2,9
largement tudie sur la base darguments pidmiologiques
confirms et dhypothses biochimiques cohrentes avec les donnes
3 2,6
de modles exprimentaux. Lhypothse virale et/ou immunitaire
ne repose actuellement sur aucun argument tangible et le rle des
1 2 traumatismes crniens au sens large reste controvers [95].
Intoxication par le 1-mthyl-4-phnyl-1,2,3,6-ttrahydropyridine
(MPTP)
Synthtis ds 1947 et mme utilis dans des essais chez lanimal
2 2,2 comme agent antiparkinsonien au cours des annes 1950, le MPTP
avait montr des effets particulirement dsastreux qui avaient fait
abandonner lide que ce produit puisse tre un agent
- -
thrapeutique. Cependant, peu de temps plus tard, une molcule
trs voisine, la mpridine (MPPP), commena tre synthtise
clandestinement dans un but dusage illicite, ce produit ayant des
proprits narcotiques et tant relativement facile fabriquer. Le
premier cas de parkinsonisme induit fut observ chez un jeune
tudiant de 23 ans qui avait consomm du MPPP par voie
intraveineuse comme substitut de lhrone durant 6 mois en 1976 ;
la suite dune acclration accidentelle de la procdure de
Dure synthse, la drogue se trouva contamine par du MPTP ce qui
4 6 ans dtermina lapparition rapide, chez ce sujet jeune, dun syndrome
4,7 ans
parkinsonien svre, le dcs survenant 2 ans plus tard et lautopsie
montrant une perte neuronale limite la SN. Un autre cas de sujet
7 ans jeune et toxicomane ayant synthtis du MPPP contamin par le
MPTP et layant consomm par voie nasale, fut observ en 1980
Vancouver : ce sujet devint galement parkinsonien et dcda 2 ans
plus tard. Dans ces deux observations initiales, le mcanisme de
lintoxication navait pas t clairement prouv, ce qui explique que,
dans le courant de lt 1982, la fabrication et la vente illicite du
MPPP comme substitut synthtique de lhrone se dvelopprent
grande chelle dans le Nord de la Californie, multipliant le risque
de doses contamines par le MPTP. De fait, au cours des mois
suivants, plusieurs jeunes toxicomanes furent hospitaliss dans cette
rgion pour syndrome parkinsonien svre dans la gense duquel le
MPTP fut rapidement incrimin [63]. la suite de cette dernire
publication qui regroupait sept observations, la rvlation du cas
dun chimiste travaillant dans lindustrie pharmaceutique sur le
MPTP, utilis comme intermdiaire chimique dans la synthse de
produits analgsiques, et qui avait dvelopp une maladie de
Parkinson lge de 38 ans, suggra lhypothse du rle du MPTP
comme facteur environnemental de la maladie de Parkinson. Le
suivi ultrieur dun groupe de 40 personnes remplissant les critres
dune exposition certaine au produit (utilisation du produit suspect
en Californie du Nord entre janvier et aot 1982, sensation de
brlure au point dinjection et prsence de symptmes de la srie
parkinsonienne de faon transitoire au cours des jours suivant
linjection), a permis de confirmer de nombreuses similitudes
cliniques et pharmacologiques avec la maladie de Parkinson, la
moiti du groupe ayant commenc prsenter des symptmes
progressifs vocateurs aprs 2 ans de priode asymptomatique ; chez
trois dentre eux, dcds aprs avoir dvelopp un parkinsonisme
svre, lexamen neuropathologique, publi trs rcemment, a
retrouv des lsions trs proches de celles de la maladie de
Parkinson [64] avec toutefois les particularits suivantes : absence de
corps de Lewy, atteinte slective de la SN pargnant le locus
coeruleus et importante prolifration microgliale avec accumulation
extracellulaire de neuromlanine. Durant les annes suivantes, des
tapes importantes ont t franchies dans la connaissance du
mcanisme daction du MPTP grce lutilisation de modles
animaux (rongeurs, primates). Ainsi, il a t dmontr quaprs
administration systmique, le MPTP doit franchir la barrire
hmatoencphalique pour tre transform sous laction de la MAOB
Neurologie Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson
Tableau III. Gnes impliqus dans les formes familiales de la maladie de Parkinson : tat des lieux en 2000.
Rgion Gne (protine
Nom
chromosomique produite)
Park 1 4q21-q23 Alphasynucline
Park 2 6q25-2-q27 Parkine
Park 3 2p13 (TGF alpha) ?
Park 4 4p13 UCH-L1
Park 5 4p14-p16.31 ? ?
TGF : transforming growth factor ; UCH-L1 : ubiquitine-C-terminal-hydrolase-L1.
intracrbrale en MPP+, qui reprsente la vritable neurotoxine. Le
MPP+ est ensuite introduit dans les neurones dopaminergiques
grce au systme de recapture slective de la dopamine et se lie
avec la neuromlanine qui le libre ensuite progressivement : capt
par les mitochondries, le MPP+ va exercer son action toxique en
bloquant le complexe I de la chane respiratoire et en provoquant la
production de radicaux libres (notion de stress oxydatif ). Un
autre modle animal, utilisant un insecticide inhibiteur du complexe
I, la rotnone, administr de faon systmique et dont le processus
de recapture nest pas spcifique du transporteur de dopamine, est
actuellement en cours de dveloppement chez le rongeur et le
primate.
Pesticides
lexemple de ce qua montr le MPTP, la recherche dune toxine
environnementale responsable de la maladie de Parkinson a
privilgi soit lanalogie structurale avec le MPP+ (paraquat), soit
plus rcemment lanalogie fonctionnelle avec laction du MPP+ sur
le complexe I mitochondrial (rotnone). Des enqutes
pidmiologiques se sont multiplies [95] , donnant parfois des
rsultats contradictoires mais retrouvant de faon rpte une
prvalence augmente de la maladie de Parkinson dans des rgions
hautement industrialises (industries chimiques) ou dagriculture
intensive (pesticides, herbicides) : la consommation deau de puits,
suppose concentrer les toxiques contenus dans les eaux de
ruissellement, a t retrouve, corrle une prvalence plus leve
de maladie de Parkinson sans que les analyses de leau ne
permettent didentifier un toxique suspect.
Gntique et maladie de Parkinson
Loccurrence familiale dans la maladie de Parkinson est
gnralement estime 10 %. Lapproche gntique sest base sur
trois catgories dtudes : des tudes pidmiologiques pour les
petits agrgats familiaux, des tudes du taux de concordance pour
les jumeaux monozygotes et dizygotes et enfin des tudes de liaison
gntique par cosgrgation entre marqueurs chromosomiques et
phnotypes parkinsoniens dans les grandes familles multi-
gnrationnelles mode de transmission dominant et dans des
familles plus limites mode de transmission rcessif dune maladie
de Parkinson dbut prcoce.
pidmiologie des agrgats familiaux
la suite du travail pionnier de Mjnes en 1949, de nombreuses
critiques avaient t souleves concernant limprcision des donnes
cliniques, en raison des frontires mal dfinies de la maladie de
Parkinson proprement dite, avec les tremblements isols dune part
et avec les cas prsentant des troubles mentaux dautre part :
dautres critiques avaient t formules propos de biais de
slection des cas-index et de lincertitude du diagnostic des cas
secondaires rarement examins. Des tudes pidmiologiques
contrles plus rcentes ont cependant plutt confirm que les
17-060-A-50
Nombre de Mode de ge de dbut Corps de
Mutations
familles transmission (ans) Lewy
(G 209A) Ala53Thr 7 Autosomique 45 +
(G 88C) Ala30Pro 1 dominant
Multiples Plus de 50 Autosomique Moins de 30 -
- mutations ponctuelles + cas sporadiques rcessif
- dltions dexons
- multiplication dexons
? 2 Autosomique 60 +
dominant
Ile93Met 1 Autosomique 50 +
dominant
1 Autosomique ? ?
dominant
phnotypes cliniques observs dans les agrgats familiaux de
maladie de Parkinson ntaient pas significativement diffrents du
phnotype clinique moyen de la maladie de Parkinson sporadique.
De plus, lexploration en TEP a retrouv une rduction de la fixation
striatale de 18-fluorodopa, chez des sujets asymptomatiques ou
prsentant un tremblement postural isol, apparents des malades
parkinsoniens. Enfin, le risque de dvelopper une maladie de
Parkinson a t retrouv plus lev chez les sujets apparents un
patient parkinsonien avec une prdominance de transmission
verticale unilatrale. Ces donnes ont permis de conclure que le
phnotype parkinsonien pourrait se transmettre par sgrgation de
gnes dominants avec une pntrance incomplte.
tudes de jumeaux
Une premire tude sur 65 paires de jumeaux et une fratrie de
quadrupls (19 monozygotes, 48 dizygotes), mettant en vidence des
taux de concordance trs faibles identiques chez les monozygotes et
les dizygotes, avait contribu carter lhypothse gntique dans
la maladie de Parkinson, linstar de ce qui tait conclu dans une
autre srie [73] ; cependant, la possibilit de dtecter des formes
prcliniques de la dnervation dopaminergique striatale par les
tudes en TEP et la prcision accrue des donnes cliniques
concernant les cas-index ont permis de retrouver ultrieurement des
taux de concordance plus levs chez ces paires de jumeaux, mais
sans augmentation significative chez les monozygotes. Les rsultats
de ces tudes sont en dfinitive rputs compatibles avec une
contribution gntique dans ltiologie de la maladie de Parkinson,
mais ils confirment limportance de facteurs non gntiques. Ce
constat a t encore renforc par une nouvelle tude de 161 paires
de jumeaux (71 monozygotes, 90 dizygotes) dont le taux de
concordance est plus lev chez les monozygotes, en considrant
uniquement les cas ayant dbut avant 50 ans [ 1 0 9 ] : ainsi,
limportance des facteurs gntiques semble prvaloir dautant plus
que la maladie de Parkinson a un dbut plus prcoce.
tudes de liaison gntique (tableau III)
Transmission autosomique dominante
Les grandes familles multignrationnelles sont exceptionnelles et
leurs similitudes phnotypiques, relativement au phnotype moyen
de la maladie de Parkinson sporadique ou celui des agrgats
familiaux de maladie de Parkinson, restent controverses. Elles ont
cependant apport la possibilit dtudes de liaison gntique avec
des marqueurs chromosomiques de dimensions de plus en plus
rduites, bnficiant des progrs dans la connaissance du gnome
humain. La grande famille italo-amricaine, originaire de la ville de
Contursi, dans la province de Salerne en Italie du Sud [43], comporte
592 membres identifis dont 60 prsentent un phnotype de type
parkinsonien avec toutefois la particularit dun ge moyen de dbut
infrieur et une dure dvolution rduite en comparaison de ce qui
est observ dans la maladie de Parkinson sporadique ; sur le plan
clinique, la triade classique (tremblement, akinsie, rigidit) et la
7
17-060-A-50 Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson Neurologie

sensibilit la L-dopa sont associes frquemment des troubles

mentaux svres ; enfin, les donnes neuropathologiques retrouvant Feedback +
MAO-B Catalase
une dgnrescence des neurones de la SN avec corps de Lewy ne H2O
sont disponibles que chez deux sujets. Une autre famille grco-
amricaine a t galement dcrite dans ltat du Nebraska avec des GS - SG
donnes cliniques et neuropathologiques assez comparables celles Peroxyde Glutathion
de la maladie de Parkinson sporadique. La mise en vidence, dans MONOAMINES R-CHO + NH3+ H2O2 peroxydase
d'hydrogne
la famille de Contursi, dune liaison gntique avec un marqueur GSH
chromosomique situ sur le chromosome 4 dans la rgion 4 q21-q23,
a reprsent une avance importante dans le contexte de lhypothse Superoxyde
dismutase
gntique, suivie de lidentification dune mutation ponctuelle AUTO-OXYDATION
Anion Ajout 2+
(Ala53Thr) sur le gne de lalphasynucline [91] : cette mme superoxyde d'un e -
Fe
Raction de Fenton
mutation a t retrouve chez six autres familles dorigine grecque, MITOCHONDRIES O2-
une autre mutation (Ala30Pro) du mme gne tant dcrite dans 3+
OH- Fe
une famille allemande. Une autre mutation (Ile93Met) affectant le
mtabolisme de lubiquitine [66] sur le gne de lhydrolase de la partie
Radical
hydroxyl OH.
C terminale de lubiquitine (UCH-L1) a t galement rapporte ; de PEROXYDATION
plus, deux autres loci ont t rcemment impliqus dans ce type de
famille et sont situs respectivement sur les chromosomes 2p13 [37]
Altration des lipides membranaires MLANINE
et 4p15. Cependant, ces rsultats ne concernent quun nombre rduit
Blocage du complexe I mitochondrial
de maladies de Parkinson familiales, ces diffrentes mutations Perte de l'homostasie calcique
nayant pas t retrouves dans les maladies de Parkinson Faillite nergtique
sporadiques ni dans les petits agrgats familiaux.

Transmission autosomique rcessive MORT NEURONALE

Dautres anomalies gntiques concernant la rgion chromosomique
6q25.2-q27 ont t retrouves de faon nettement plus frquentes
dans de plus petites familles dans lesquelles la maladie de
Parkinson, transmise sur un mode rcessif, comporte un ge de
dbut trs prcoce avec peut-tre une volution plus lente. Ces
anomalies sont des mutations ponctuelles ou des dltions situes
sur diffrents exons du gne de la parkine. Elles ont t observes
dans des familles japonaises [60] mais aussi dans des familles
europennes et nord-africaines [68] : rcemment, des dltions sur les
exons du gne de parkine ont t observes dans des familles
europennes prsentant un phnotype de dystonie dopasensible,
reposant ainsi le problme dj connu des limites entre maladie de
Parkinson juvnile et dystonie dopasensible [110].
Interaction gntique-environnement
linstar de beaucoup de maladies chroniques dont la prvalence
augmente avec lge, la maladie de Parkinson a une tiologie
multifactorielle, dans laquelle les facteurs gntiques et
environnementaux contribuent dans des proportions variables selon
les individus. Lorsque lge de dbut est prcoce, les facteurs
gntiques sont considrs comme prvalents, ce qui a t confirm
par llvation significative du taux de concordance chez les
monozygotes par rapport aux dizygotes, observe dans une tude
de jumeaux pour les cas ayant un ge de dbut infrieur 50
ans [109] ; la mise en vidence trs rcente danomalies du gne de la
parkine dans des cas sporadiques de maladie de Parkinson illustre
ce point de faon encore plus nette dans la mesure o des mutations
ont t retrouves chez 77 % des cas dbutant avant 20 ans et 26 %
des cas avant 30 ans mais chez seulement 3 % des cas ayant dbut
entre 31 et 45 ans [68]. Cependant, dans limmense majorit des cas,
lge de dbut de la maladie de Parkinson est plutt tardif (aprs
60 ans) ; de plus, la plupart des tudes cas-tmoins concernant
lexposition des toxiques environnementaux ou la possible
intervention de facteurs endognes ou exognes, suggrent
fortement une interaction gntique-environnement. Lhypothse de
base dune telle interaction repose sur la notion de polymorphisme
des gnes de certaines enzymes intervenant dans le mtabolisme de
substances environnementales potentiellement toxiques : les allles
associs un phnotype dactivit mtabolique dtoxifiante lente ou
incomplte exposeraient un risque accru de maladie de Parkinson.
Les premiers travaux dans ce domaine ont port sur lhydroxylation
de la dbrisoquine par le cytochrome P450 [5] : les rsultats des
nombreuses tudes concernant notamment le polymorphisme du
CYP2D6 sont variables [97], les mta-analyses ne permettant pas de
conclure une association formelle entre la frquence de lallle B et
5 Modlisation du stress oxydatif dans la maladie de Parkinson (daprs
Viallet [111]). GSH : glutathion rduit ; MAO : monoamine-oxydase.
un risque accru de maladie de Parkinson sporadique ou familiale ;
ce jour, ltude de diffrents gnes candidats ces rles de facteur
de susceptibilit ou de protection (gnes 2D6 et 1A1 du cytochrome
P450, gnes de la nactyltransfrase 2, du site transporteur de la
dopamine et de la glutathion-S-transfrase M1) reste ngative [78].
Enfin, dautres tudes cas-tmoins ont suggr une corrlation
inverse entre la consommation de tabac [57], et plus rcemment de
caf [99] , et le risque de maladie de Parkinson : en labsence
dexplication mtabolique, ce rsultat a pu tre rapproch de la
personnalit prmorbide des futurs parkinsoniens auxquels le dficit
asymptomatique en dopamine pourrait confrer une moindre
susceptibilit des comportements de type addictif.
MCANISMES DE LA MORT DES NEURONES
DOPAMINERGIQUES [95, 100]
Rle du stress oxydatif (fig 5)
Le mtabolisme oxydatif de la dopamine (action de la MAO, auto-
oxydation) et le fonctionnement nergtique de la chane respiratoire
mitochondriale sont susceptibles de produire des radicaux libres ,
agents potentiellement cytotoxiques en raison de leur instabilit
lectrochimique (peroxydation des lipides membranaires,
fragmentation de lacide dsoxyribonuclique [ADN]).
Radicaux libres cytotoxiques
Il sagit de lanion superoxyde (O2), du peroxyde dhydrogne
(H2O2) et du radical hydroxyl (OH), ce dernier, particulirement
toxique, tant produit partir de H2O2 en prsence dion ferreux
(Fe2+) par la raction de Fenton.
Systmes enzymatiques de protection
Il sagit de la superoxyde dismutase (SOD) qui transforme O2 en
H2O2 et dont laction doit tre coordonne avec les deux autres
enzymes dtoxifiantes (qui neutralisent le H2O2 en eau), dune part
la catalase qui se rvle peu efficace au niveau crbral et dautre
part la glutathion peroxydase dont laction est primordiale et qui se
trouve strictement localise dans la glie astrocytaire.
Neurones dopaminergiques et stress oxydatif
Les neurones dopaminergiques de la SN sont dautant plus
susceptibles au stress oxydatif quils sont riches en mitochondries

8
Neurologie Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson
(risque accru de production dO2) et quils contiennent de la
neuromlanine (tmoin de lauto-oxydation de la dopamine), des
concentrations leves de SOD (tmoin de la prsence importante
de radicaux libres) et une grande quantit de fer ; de plus, ces
neurones sont dautant moins rsistants au stress oxydatif que leur
environnement astroglial (contenant la glutathion peroxydase) est
plus rduit.
Maladie de Parkinson et stress oxydatif
Des indices de stress oxydatif ont t observs dans la SN des
malades parkinsoniens : augmentation de la peroxydation des
lipides et du taux de fer, diminution du glutathion rduit et dficit
spcifique de lactivit du complexe I mitochondrial (dont on sait,
par ailleurs, quil peut tre inhib par des toxiques comme le MPP+
ou la rotnone).
Les lsions des neurones dopaminergiques prdominent dans les
rgions nigrales les plus pauvres en environnement astroglial, mais
aussi les plus riches en neuromlanine et en mitochondries [50].
Place du processus apoptotique [100]
Des modifications caractristiques de mort par apoptose ont t
observes dans la SN de patients atteints de maladie de Parkinson.
Le processus apoptotique serait initi par lactivation, par
lintermdiaire de cytokines telles que le tumor necrosis factor (TNF)
alpha, dune voie de signalisation intracellulaire qui clive la
sphingomyline membranaire en cramide. Lactivation de cette voie
conduit la translocation du facteur nuclaire kappa B (NFKB) dans
le noyau o il stimule lexpression de gnes, conduisant terme la
mort cellulaire programme [100] . Les cytokines, initiatrices
prsumes du processus, seraient produites partir de la
prolifration microgliale dont la prsence a t dmontre au sein
des rgions nigrales en dgnrescence [ 5 1 ] : cependant, la
signification pathognique de lapoptose dans la maladie de
Parkinson reste encore controverse.
CONCEPTIONS PHYSIOPATHOLOGIQUES
Dune manire trs simplifie, la physiopathologie de la maladie de
Parkinson peut tre rsume par le constat du lien de causalit entre,
dune part, la dpltion en dopamine du striatum (putamen surtout
et noyau caud un moindre degr) rsultant du processus de mort
progressive des neurones dopaminergiques et, dautre part,
lapparition de manifestations cliniques (en de dun niveau de
neurones restants denviron 30 %), dont la triade classique
(tremblement, rigidit, akinsie) donne une description privilgiant
des aspects exclusivement moteurs.
La ralit est en fait beaucoup plus complexe, et les conceptions
physiopathologiques actuelles sur la maladie de Parkinson doivent
prendre en compte non seulement lvolution rcente des
connaissances sur lorganisation fonctionnelle du systme des
ganglions de la base (trop longtemps considr comme les
fondations obscures du cerveau), mais aussi la multi-
dimensionnalit des comportements (y compris dans le champ
restreint des activits motrices) dont lanalyse phnomnologique ne
peut tre isole du contexte de leur ralisation.
Organisation fonctionnelle des ganglions de la base
La circuiterie fonctionnelle du systme des ganglions de la base a
t dcrite partir des donnes morphologiques, llectrophysiologie expriences sensorimotrices de la vie quotidienne, introduit une
confirmant ensuite la ralit des voies anatomiques en en prcisant
le rle fonctionnel. Ainsi, le systme comporte une entre principale
reprsente par la projection corticostriatale glutamatergique
excitatrice. Cette entre corticostriatale est module par une
influence complexe lie la dualit fonctionnelle de laffrence
dopaminergique nigrostrie, laquelle rpond une dualit de la
population des neurones pineux de taille moyenne qui constitue
leffrence striatale GABAergique inhibitrice. Un premier contingent
de ces neurones striataux effrents, contenant aussi de la substance
17-060-A-50
P et recevant une influence dopaminergique excitatrice mdie par
des rcepteurs de type D1, inhibe directement les structures de sortie
du systme que sont le pallidum interne (GPi) et la SN rticulaire
(SNr), tandis quun deuxime contingent, contenant de lenkphaline
et recevant une influence dopaminergique inhibitrice mdie par des
rcepteurs de type D2, exerce une action indirecte sur ces mmes
structures de sortie (GPi, SNr) passant par linhibition des neurones
GABAergiques du pallidum externe (GPe) qui inhibent eux-mmes
le noyau sous-thalamique (NST), lequel exerce une influence finale
excitatrice par sa projection glutamatergique sur lensemble GPi-
SNr. La sortie principale du systme correspond aux neurones
GABAergiques inhibiteurs pallidothalamiques et nigrothalamiques.
Ainsi, le modle global de projection cortico-striato-pallidonigro-
thalamo-corticale [4] se caractrise, au niveau de son tage striato-
pallido-nigral, par le fonctionnement en parallle de deux voies
(fig 6) : une voie directe qui focalise, par le mcanisme dune
dsinhibition slective, la commande slectionne lentre
corticostriatale, et une voie indirecte dont la finalit serait dattnuer
les signaux adjacents parasites au niveau de leffrent
thalamocortical [75] ; cet ensemble permettrait de focaliser les
informations mises partir de lentre corticostriatale la manire
de l inhibition latrale dcrite pour les systmes sensoriels et, sur
un tel systme, la dopamine renforcerait cette focalisation de
linformation. Au cours des dernires annes, ce modle a t
critiqu, la suite notamment de la mise en vidence de projections
nouvelles du GPe vers le GPi et le striatum [81], et dinfluences
dopaminergiques sexerant plus largement sur le GPe et le NST ;
de plus, la prise en compte du rle, nglig jusque-l, dautres
structures comme le complexe centre mdian-noyau parafasciculaire
(Cm-Pf) du thalamus et comme le noyau pdonculopontin a suggr
lhypothse de lexistence, autour de linformation transmise par la
voie directe, dune multiplicit dtages de contrle, eux-mmes
rguls par linfluence dopaminergique et dont le mcanisme de
fonctionnement serait linhibition latrale. Dans ce contexte, la
connaissance lectrophysiologique approfondie des relations entre
le GPe et le NST a conduit suggrer que ce sous ensemble
fonctionnel, plac sur la voie indirecte, jouerait le rle dun
gnrateur de rythmes permettant le contrle de fentres
temporelles pendant lesquelles la voie directe transmettrait son
information [88].
Ganglions de la base et contrle moteur
Situs dans une position de boucle fonctionnelle entre le cortex
associatif (o serait conue lide de mouvement) et le cortex moteur
(qui en assure lexcution), les ganglions de la base se sont vus
attribuer traditionnellement un rle dans la planification et la
programmation du mouvement. La prise en compte des dimensions
motivationnelle et cognitive de lactivit motrice, avec la fonction
des structures limbiques dont linterface avec les ganglions de la
base correspond au striatum ventral (noyau accumbens) et la
position privilgie de laire motrice supplmentaire qui reprsente
la cible corticale principale de ces mmes ganglions de la base, a
prcis le contenu de ce rle, notamment par la mise en exergue
dune forme de mmoire dite procdurale (ou sensorimotrice dans
un sens plus restrictif), entendue comme laptitude acqurir, par
apprentissage, des lments de savoir-faire (voire des
automatismes) en vue de la programmation dactivits motrices [46] :
au-del dune vision fige de la notion de programme moteur, un
tel processus dapprentissage, dont on peut considrer quil se
manifeste de faon continue des degrs divers au cours des
dimension plus dynamique avec le concept de planification
motrice [71]. Ainsi, la planification motrice serait initie par une ide
interne ou par un stimulus dclencheur externe, aprs confrontation
avec lensemble du contexte sensorimoteur et perception adquate
des buts de laction. Le plan moteur proprement dit correspondrait
alors une modlisation globale de laction motrice obtenue aprs
apprentissage, par lassemblage, selon une organisation
chronologique prcise, dun certain nombre de programmes moteurs
lmentaires qui seront ensuite excuts de manire simultane ou
9
17-060-A-50 Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson Neurologie

Stimulus externe IDE ACTION MOTRICE

Cortex crbral PLANIFICATION - PROGRAMME EXCUTION

SNc Programmes moteurs prts Dbut

Entre (GLU) (GLU) Slection
Assemblage
Indices Indices
externes internes
DA
CONTEXTE PLAN
a Droulement
MOTEUR
Striatum
<< indirect >> << direct >> Fin
(GABA enk)
(GABA subst P)
GPe Mmorisation Apprentissage
Action
prvue
~ Action
ralise

7 Organisation des plans moteurs (daprs Marsden [71] et Viallet [111]).

(GABA)
INITIATION EXCUTION

STN
Thal
INCITATION DCLENCHEMENT
b Sortie MOUVEMENT PROGRAMMATION
(GLU) (GABA)
TR TM
Tronc crbral
Mlle pinire
AKINSIE AKINSIE PSYCHIQUE BRADYKINSIE HYPOKINSIE

GPi/SNr ( MOTIVATION) ( VITESSE) ( AMPLITUDE)

PPN
( ATTENTION SLECTIVE)

6 Diagramme schmatique de la circuiterie fonctionnelle du systme des ganglions (DFICIT D'NERGTISATION)

de la base (modifi daprs Alexander et Crutcher [4]). DA : dopamine ; Enk : enkpha-
line ; GABA : acide gamma-aminobutyrique ; GLU : glutamate ; GPe : globus pallidus
externe ; GPi : globus pallidus interne ; PPN : noyau pdonculopontin ; SNc : subs-
tance noire compacta ; SNr : substance noire reticulata : STN : noyau subthalamique ;
Subst P : substance P ; Thal : thalamus ; en noir : liaison inhibitrice ; en gris : liaison
excitatrice ; a : ensemble striopallidonigral ( cur des ganglions de la base) ; b :
sous-ensemble GPe-STN.
squentielle en vue daccomplir prcisment cette action motrice
(fig 7) : le plan moteur est donc distinct des programmes moteurs
qui le constituent, et, selon Marsden, les ganglions de la base sont
chargs de l excution automatique des plans moteurs appris [71].
Une telle fonction a t considre comme atteinte de faon prcoce
et spcifique dans la maladie de Parkinson, la dsorganisation
progressive de la structure des plans moteurs appris sappliquant
particulirement bien un symptme comme lakinsie ; en effet,
lakinsie, matre-symptme de la maladie de Parkinson et de plus
trs bien corrle avec le dficit en dopamine striatale, peut se
prsenter sous diffrents aspects phnomnologiques pouvant
sassocier : aspects psychomoteurs, aspects moteurs. Les diffrentes
modalits dexpression de lakinsie parkinsonienne pourraient
reprsenter la traduction comportementale de dficits affectant les
diffrentes tapes de lactivit motrice (fig 8). Schmatiquement,
lakinsie psychique reflterait le dficit motivationnel pouvant
comporter lui-mme un trouble de lattention slective des stimuli
externes ou internes et/ou une perte dintrt pour la ralisation de
certains mouvements, tandis que lakinsie motrice rsulterait dun
dficit de rglage instantan de la force musculaire avec dgradation
de lorganisation des plans moteurs conduisant progressivement
un ralentissement du mouvement (bradykinsie) et/ou une
rduction damplitude du mouvement (hypokinsie).
Aspects cliniques : diagnostic
de la maladie de Parkinson
Lhistoire naturelle de la phase symptomatique de la maladie de
Parkinson, dcline initialement au travers des cinq stades volutifs
de Hoehn et Yahr dcrits avant la L-dopa ne peut maintenant se
"ASPECTS PSYCHOMOTEURS" "ASPECTS MOTEURS"
8 Les diffrentes modalits de lakinsie parkinsonienne en fonction des tapes
du mouvement (daprs Viallet et Trouche [116]). TR : temps de raction ; TM : temps
de mouvement.
concevoir sans tenir compte de linfluence considrable des
traitements dopaminergiques : ainsi la pratique neurologique
actuelle conduit distinguer trois tapes volutives principales au
cours desquelles les manifestations cliniques, la dmarche
diagnostique et le contexte de prise en charge seront diffrents
[16, 47, 72, 120]
. Ces tapes dune volution qui reste progressive et dont
les frontires gardent une dfinition ncessairement floue,
correspondent dabord la priode de dbut, dite de novo (qui
va se prolonger insensiblement en priode dite de lune de miel ),
puis la priode de maladie installe (qui va se caractriser par le
dveloppement progressif de signes axiaux dune part et de
symptmes lis au traitement dautre part), et enfin la priode de
maladie avance, dite de dclin (qui correspond une perte
dautonomie et lmergence de complications invalidantes).
SYMPTMES DE LA MALADIE AU DBUT
Les premiers signes apparaissent souvent de faon insidieuse, se
manifestant de faon intermittente, ce qui rend difficile de dater avec
prcision le dbut rel de la phase symptomatique : le tremblement
reste le motif de consultation initiale le plus frquent, les
manifestations douloureuses (crampes musculaires, dystonies) ou
anxiodpressives ntant pas exceptionnelles. Lobjectif de lexamen
neurologique, au cours de cette tape, va tre de faire un inventaire
prcis des signes moteurs et non moteurs observables au dbut de
la maladie de Parkinson. Au cours de cette priode, qui recouvre
approximativement les stades I et II de Hoehn et Yahr, le diagnostic
initialement voqu se trouve progressivement confirm ds lors que
la bonne qualit de la rponse des symptmes au traitement mdical
laisse se profiler une volution relativement matrise, correspondant
la lune de miel thrapeutique.

10
Neurologie Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson 17-060-A-50

Signes moteurs
Tremblement
Il sagit dun tremblement de demi-repos napparaissant, lorsquil
est discret et intermittent, que dans certaines postures de
relchement musculaire partiel (main pose sur la cuisse, doigts en
lgre flexion), voire aprs sensibilisation (calcul mental) ou encore
pendant la marche. La contraction musculaire volontaire le fait en
gnral disparatre, mme si dans certains cas il peut exister une
composante posturale associe la composante de demi-
repos : de mme, le tremblement disparat dans le relchement
musculaire complet (signe dit du fauteuil colonial ) et dans le
sommeil. linverse, le tremblement est aggrav par le stress. Sa
rpartition topographique initiale la plus typique est unilatrale (ou
du moins asymtrique avec nette prdominance dun ct), sigeant
aux extrmits (main le plus souvent, mais aussi pied et rgion
pribuccale : lvres, menton, langue) : lorsque le tremblement est
plus proximal, il revt souvent un caractre plus ample et invalidant,
conservant frquemment une composante posturale .
Lanalyse lectrophysiologique confirme la frquence lente , entre
quatre et six cycles par seconde, du phnomne oscillatoire (par
enregistrement acclromtrique du dplacement du segment
atteint) et de la contraction alterne des muscles agoniste et
antagoniste (dont le signal lectromyographique comporte la
succession rythmique de bouffes dactivits groupes alternant avec
des phases de silence lectrique).
Rigidit
galement asymtrique au dbut, elle prdomine lextrmit o
sige le tremblement. Rarement isole, elle prdomine sur les
groupes musculaires flchisseurs, donnant des postures parfois
dystoniques, notamment au niveau du pied. Elle correspond une
augmentation du tonus musculaire et se traduit par une rsistance
accrue ressentie par lexaminateur effectuant la mobilisation du
segment atteint : cette rsistance est en rgle homogne et continue,
voquant celle dun tuyau de plomb, sauf si la coexistence dun
tremblement de repos la fait cder par -coups, ralisant un
phnomne de roue dente . Lorsque la rigidit est discrte, la
manuvre de sensibilisation classique consiste demander au
patient, pendant la mobilisation de son poignet, de se pencher en
avant pour prendre un objet avec son autre main ou bien deffectuer
des mouvements amples de lpaule oppose : laugmentation de la
rsistance la mobilisation du poignet au cours du mouvement
volontaire effectu par le patient correspond au signe de Froment,
encore appel signe du poignet fig ou signe du comptoir .
Tout comme le tremblement, la rigidit est accrue par le stress et
peut disparatre pendant le sommeil : au cours dun examen
prolong, elle peut varier lgrement en fonction de ltat de
relaxation gnrale du patient.
Akinsie
Elle svalue en observant tous les mouvements du patient,
notamment des extrmits (mouvement de pronosupination alterne
des mains, taper rythmique du talon au sol), en recherchant : les
B
difficults initier le mouvement (akinsie proprement dite), le
ralentissement et la rduction damplitude des gestes (bradykinsie, 9 Donnes cinmatiques au cours de linitiation de la marche : enregistrement par le
systme lite (vue sagittale) (daprs Viallet et al [113]).
hypokinsie), ainsi que la rduction des mouvements associs et A. Sujet normal.
automatiques (mimique faciale, ballant du bras la marche). Cette B. Sujet parkinsonien.
akinsie contraste avec la vivacit des rflexes ostotendineux et la
constance dun rflexe nasopalpbral inpuisable. Troubles de la coordination posture-mouvement
Troubles de la posture et de la coordination posture-mouvement Ils sont en gnral peu marqus la priode de dbut, lexception
de lcriture, surtout si le ct atteint correspond la main
Modifications posturales dominante . Lcriture est alors typiquement micrographique,
Elles rsultent pour lessentiel de lhypertonie qui prdomine sur saccentuant au fur et mesure du trac, mais restant souvent lisible
les groupes musculaires flchisseurs. Ainsi, lors de la station debout, malgr son rtrcissement ; la maladie est parfois rvle par une
la tte et le tronc sont inclins en avant, les paules en antposition, contracture douloureuse des muscles de lavant-bras au cours de
les avant-bras en demi-flexion et pronation, les coudes lgrement lcriture, similaire une dystonie de fonction. La parole peut tre
carts et les hanches et les genoux lgrement flchis (fig 9). Les monotone avec une intensit plus faible et un dbit irrgulier, mais
ractions posturales correctrices aprs perturbation peuvent tre elle reste en gnral audible ; cependant, la gestuelle du visage et
rduites ou retardes. des membres suprieurs associe la communication se rvle

11
17-060-A-50 Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson
souvent prcocement rduite. La marche peut tre marque par
quelques perturbations : hsitations au dmarrage et au demi-tour,
rduction modre de lamplitude du pas.
Signes non moteurs
Phnomnes sensitifs et douloureux
Souvent lis lhypertonie musculaire localise, les phnomnes
sensitifs sexpriment sous la forme de paresthsies, de sensations de
serrement ou de tremblement intrieur , voire mme de douleurs
musculaires revtant soit un mode paroxystique assez localis type
de crampes, soit un mode plus diffus et continu. Intressant plus
souvent le membre infrieur que le membre suprieur, ces
phnomnes douloureux sont responsables dune prsentation
pseudorhumatologique de la maladie au dbut, rendant son
diagnostic dautant plus difficile voquer que le tremblement peut
tre absent. Un phnomne du type du syndrome des jambes sans
repos est parfois inaugural, caractris par sa survenue nocturne.
Un dficit de la perception olfactive a t retrouv trs frquemment
au dbut de la maladie [76], mais il constitue encore rarement un
signal dappel.
Troubles psychiques
Les troubles psychiques observs au dbut de la maladie se limitent
essentiellement lanxit et la dpression. Peu spcifique,
lanxit se manifeste par pisodes, avec attaques de panique, mais
aussi, dune faon plus permanente, associe souvent la
dpression. La frquence moyenne de la dpression a t estime
50 % dans une mta-analyse [74] : dans le contexte des signes moteurs
initiaux de la maladie (notamment de lakinsie), la dpression,
associant humeur triste, perturbations de lapptit et du sommeil,
tension nerveuse et perte de motivation, savre difficile sparer
de la bradyphrnie [120], qui correspond lexpression de troubles
cognitifs mineurs (ralentissement de la pense, diminution de
lattention). Considre, au moins en partie, comme ractionnelle au
handicap li la maladie de Parkinson [74], la survenue de la
dpression plusieurs annes avant les signes moteurs a t
rcemment dmontre dans des tudes cas-tmoins rtrospectives
[44, 107]
, mais galement dans une tude prospective utilisant lchelle
de dpression de Beck [76], ce qui lui confre aussi le statut de
symptme prcoce et indpendant de ltat moteur.
SYMPTMES DE LA MALADIE INSTALLE
Cette tape volutive se caractrise par lmergence progressive de
signes dits axiaux (instabilit posturale, troubles plus complexes
de la marche et de la voix), ainsi que de manifestations
dysautonomiques et de troubles des fonctions excutives, lensemble
tant moins bien corrig par le traitement mdical ; en outre, cette
priode voit se dvelopper des symptmes nouveaux lis au
traitement lui-mme, qui peuvent tre qualifis deffets secondaires
indsirables en raison de leur place de plus en plus envahissante,
non seulement dans le domaine moteur (fluctuations defficacit,
mouvements anormaux involontaires), mais aussi dans les domaines
neurovgtatifs et psychiques. Au cours de cette priode, la gne
fonctionnelle saccentue plus nettement, affectant des degrs
variables selon les patients la vie socioprofessionnelle et familiale,
ce qui recouvre approximativement les stades III et IV de Hoehn et
Yahr : en fait, le niveau de handicap devient trs variable en raison
de linstabilit de la rponse thrapeutique au cours de la journe,
qui va faire alterner des intervalles de bonne mobilit (priodes on)
avec dautres intervalles de mobilit rduite (priodes off) ou dtat
moteur intermdiaire (priodes in-between).
Symptmes propres la maladie
Signes moteurs
Les troubles posturaux tendent se dvelopper, exagrant lattitude
gnrale en semi-flexion la station debout et favorisant lmergence
12
Neurologie
de dformations articulaires pseudorhumatismales [120] au niveau de
la main ( main dcrivain , main de fakir ) ou du pied (pied
varus quin, orteils en griffe , extension tonique du gros orteil) :
des atteintes rachidiennes sont possibles avec cyphoses ou inflexions
latrales en position debout ou assise.
Les troubles de la marche et de la parole deviennent plus complexes,
notamment avec lapparition du phnomne de freezing, encore
appel enrayage cintique (peut-tre en rfrence au phnomne
de slipping-clutch dcrit en 1956 par Denny-Brown) ou blocage
moteur [42]. Initialement dcrit au cours de linitiation de la marche,
le freezing correspond labsence du dclenchement du premier pas
(pieds colls au sol) ou lbauche de ce dclenchement interrompu
par une sorte de pitinement (abasie trpidante) : le freezing peut
survenir aussi pendant la marche (franchissement dune porte,
changement de direction ou demi-tour). La marche elle-mme se
caractrise, aprs un dmarrage lent, par une rduction nette de la
longueur du pas ou de lenjambe (fig 9) : lattitude gnrale du
patient, le corps pench en dsquilibre axial vers lavant pour
acclrer son centre de gravit et provoquer un pas destin
rattraper son quilibre, ralise laspect typique de la dmarche
festinante o le patient donne limage de courir aprs son centre
de gravit . linstar de ce qui est observ pour la marche, la
production vocale, tout comme lcriture, peuvent tre perturbes
par le phnomne de freezing et par la rduction damplitude de
lactivit motrice produite (baisse du volume vocal, micrographie)
avec en outre, pour la parole, des altrations de la prosodie
(rduction de ltendue de la gamme tonale aux dpens de la
gamme haute et acclration du dbit, correspondant respectivement
aux aspects de parole monotone et de tachyphmie paroxystique [39].
Signes non moteurs
La dysautonomie reste en rgle trs discrte au cours de la maladie
de Parkinson, ce qui permet de la diffrencier de latrophie
plurisystmatise. Cependant, des dsordres spcifiques du systme
nerveux autonome peuvent sobserver dans dauthentiques maladies
de Parkinson, touchant notamment aux fonctions digestive et
cardiovasculaire : ainsi, les troubles digestifs les plus frquents sont
lhypersialorrhe, qui serait plutt le signal prcoce dune difficult
de dglutition infraclinique que le rsultat dune production
excessive de salive, et la constipation, qui rsulterait la fois dun
ralentissement du pristaltisme colique et dun dysfonctionnement
de lexonration rectale ; les troubles cardiovasculaires sont domins
par lhypotension orthostatique et postprandiale qui savre
rarement invalidante, sauf si elle est aggrave par les traitements
dopaminergiques. Dautres manifestations dysautonomiques
(troubles vsicosphinctriens type durgences mictionnelles,
hypersudation brutale) peuvent se rvler et devenir invalidantes,
notamment au cours des priodes off, le dysfonctionnement
pharmacologique ventuellement sous-jacent restant encore mal
lucid : ce type de symptme est souvent responsable dune
altration de la qualit du sommeil nocturne.
Les troubles psychiques propres la maladie de Parkinson en
dehors de lanxit et de la dpression (qui apparaissent ds le dbut
de la maladie) et de la dmence (qui reste de survenue tardive, sauf
faire voquer le diagnostic de maladie corps de Lewy), se
rsument la notion de troubles cognitifs mineurs, domins par
deux rubriques : les troubles du rappel mnsique et les troubles des
fonctions excutives [1, 26, 87]. Ces troubles naffectent pas de faon
significative le comportement du patient et peuvent tre mis en
vidence laide de tests neuropsychologiques : ainsi le test de
Grober et Buschke montre une normalisation par le rappel indic
du dficit dvocation mnsique en rappel libre [26] ; de nombreux
autres tests centrs sur lvaluation des fonctions excutives
(gnration de concepts, changement ou maintien dattitudes
mentales, rsolution de problmes), contribuent mettre en vidence
le syndrome dysexcutif sous-corticofrontal [26].
Neurologie Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson
Symptmes lis au traitement [95, 112, 120]
Signes moteurs
Fluctuations defficacit
Dfinies comme la rapparition intermittente des symptmes de la
maladie de Parkinson, elles se rpartissent en fluctuations
prvisibles et imprvisibles selon quelles apparaissent ou non lies
aux prises mdicamenteuses. Par convention, lakinsie restant
considre comme le symptme le plus typiquement dopasensible,
les vocables fluctuation et akinsie sont frquemment
assimils.
Les fluctuations prvisibles sont les premires apparatre et
peuvent rester longtemps isoles : elles sont caractrises par une
liaison chronologique rgulire avec les prises mdicamenteuses. Il
est classique de distinguer lakinsie de fin de dose (wearing-off), qui
rapparat avant la prise suivante, et lakinsie nocturne, avec
lakinsie du rveil ou du petit matin, qui rsultent de labsence de
prise depuis la veille au soir. Ces fluctuations prvisibles seraient
globalement la consquence de la perte progressive de la capacit
de stockage de la L-dopa exogne par les terminaisons
dopaminergiques striatales en raison de la progression de la
maladie [13], ou alternativement, le rsultat de la progression du
dficit dopaminergique qui rendrait plus lev le seuil defficacit
clinique de la L-dopa. Cette perte deffet tampon (ou cette
lvation de seuil) entrane une disparition de la rponse
pharmacologique long terme (dpendant du cumul des prises
successives) et une rduction de dure de la rponse court
terme (strictement lie chaque prise).
Les fluctuations imprvisibles apparaissent plus tardivement et
sopposent aux prcdentes par leur absence de relation avec les
prises mdicamenteuses. Souvent situes en dbut daprs midi
(akinsie postprandiale) ou en fin daprs midi, elles tendent
adopter un horaire fixe dans la journe malgr les adaptations de
prises mdicamenteuses (akinsie circadienne ou nycthmrale,
akinsie rsistante). Lakinsie paradoxale, survenant aprs une
prise, a t considre comme une variante retarde de lakinsie de
fin de dose, mais elle semble avoir une existence relle assimilable
en partie un retard defficacit (delay-on). Enfin, des fluctuations
soudaines (effet on-off), dobservation plus rare et dapparition plus
tardive, correspondent des changements brutaux de ltat moteur
en quelques minutes, voire en quelques secondes. Ces fluctuations
imprvisibles sont encore mal expliques : les hypothses en cours
font intervenir soit une altration de la vidange gastrique, soit une
comptition avec les acides amins alimentaires au niveau
pharmacodynamique, soit encore des variations des niveaux
daffinit des rcepteurs dopaminergiques.
Mouvements anormaux involontaires
Encore appels dyskinsies, ils peuvent revtir tous les aspects
cliniques, allant de postures dystoniques soutenues jusqu des
mouvements violents pseudoballiques, en passant par toute une
gamme de mouvements choriformes plus ou moins rptitifs,
touchant toutes les parties du corps, mais prdominant plutt dans
le territoire o la maladie de Parkinson a dbut. Selon le niveau de
la stimulation dopaminergique, on distingue les dyskinsies de
milieu de dose (qui correspondent un niveau supraliminaire) et
les dyskinsies de dbut et de fin de dose (qui concident avec un
niveau plutt infraliminaire) : les dystonies de priode off
sobservent lorsque lactivit dopaminergique est au plus bas.
Les dyskinsies de milieu de dose (ou de pic de dose ) peuvent
apparatre prcocement : elles sont souvent discrtes et bien tolres
selon un modle relativement stable chez un mme patient.
linverse, les dyskinsies de dbut et de fin de dose (ou
biphasiques ), qui sont de survenue plus tardive, sont beaucoup
plus violentes et mal tolres, revtant soit laspect de mouvements
alternatifs rptitifs, soit laspect de postures dystoniques
douloureuses. Lanalyse chronologique des dyskinsies sur
document vido, aprs administration en test aigu de L-dopa, a
17-060-A-50
100 Pourcentage de patients
parkinsoniens
76%
A
60%
DS
50
35%
DT
10%
OO
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Annes de traitement par L-dopa
10 Histoire naturelle des fluctuations et dyskinsies : modle chronologique probabi-
liste au cours de la maladie de Parkinson traite par L-dopa (daprs Viallet [112]). A :
akinsie de fin de dose ; DS : dyskinsies ; DT : dystonie off ; OO : on-off.
permis de dcrire, chez certains patients, la succession de
dyskinsies de dbut de dose caractre soit dystonique, soit
rptitif, puis de dyskinsies de milieu de dose choriformes. La
pathognie des dyskinsies a t rcemment claire par la mise en
vidence du phnomne de priming [86], qui peut tre assimil une
sensibilisation pharmacologique durable (ou tolrance inverse)
sexprimant par une susceptibilit accrue dvelopper des
dyskinsies dopa-induites et semblant provoque aprs seulement
quelques jours de traitement par L-dopa sur un modle animal de
dnervation dopaminergique [18] : le caractre pulsatile de la
stimulation dopaminergique initiale sur un striatum pralablement
dnerv est prsum entraner des modifications durables, soit de
lquilibre fonctionnel entre les sous-populations de neurones
striataux effecteurs influencs par la dopamine via les rcepteurs D1
et D2, soit de ltat de phosphorylation des rcepteurs glutama-
tergiques assurant la transmission corticostriatale sous le contrle
de la dopamine [79].
Les dystonies de priode off sont parfois prcoces (surtout dans les
formes juvniles de la maladie) et sexpriment surtout le matin,
prdominant au membre infrieur avec contracture du mollet et pied
en varus quin du ct initialement atteint.
Les myoclonies surviennent aux membres infrieurs, dans le
dcubitus et le plus souvent la nuit. Elles peuvent tre observes en
labsence de traitement dopaminergique et leur pathognie reste
inconnue.
Histoire naturelle des fluctuations et dyskinsies
Les fluctuations prvisibles sont les plus prcoces (akinsie du petit
matin ou de fin de dose), suivies par les dyskinsies de milieu de
dose, les fluctuations imprvisibles et les dyskinsies biphasiques
tant les plus tardives. Leur apparition est influence par lge de
dbut de la maladie de Parkinson, les formes juvniles (dbut avant
40 ans) montrant le plus souvent des dystonies de priode off trs
prcoces et ensuite des dyskinsies biphasiques. linverse, lorsque
lge de dbut est plus lev, et surtout lorsque le tremblement reste
le symptme dominant, les fluctuations et dyskinsies apparaissent
plus tardivement. Un modle chronologique probabiliste de cette
histoire naturelle peut tre extrapol partir de donnes
pidmiologiques diverses de la littrature (fig 10) : une corrlation
a t retrouve entre lapparition plus prcoce des fluctuations et
dyskinsies et la posologie plus leve de L-dopa, mais, dans la
mesure o les doses les plus leves de L-dopa correspondent aux
maladies de Parkinson les plus volutives, il est encore difficile de
conclure sur linfluence des stratgies thrapeutiques initiales.
Signes non moteurs [16, 120]
Les phnomnes non moteurs peuvent se manifester spcifiquement
au cours des priodes off, ralisant de vritables fluctuations non
motrices [95], qui peuvent comporter des douleurs abdominales, des
13
17-060-A-50 Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson
mictions imprieuses, voire des bouffes vasomotrices avec pousses
tensionnelles ou encore des modifications nettes de lhumeur.
Cependant, le traitement antiparkinsonien semble bien souvent
jouer un rle direct dans lapparition des manifestations non
motrices avec une relation effet-dose bien visible (mcanisme
dopaminergique prsum), mme sil peut ne sagir que de la
rvlation dun tat pathologique sous-jacent (lsions non
dopaminergiques possibles ou pathologies associes).
Troubles neurovgtatifs
Les manifestations cardiovasculaires sont domines par
lhypotension orthostatique. Dfinie comme lexistence, au dcours
immdiat dune mise en orthostatisme, dune rduction dau moins
20 mmHg de la pression artrielle systolique, ventuellement
associe des symptmes et corrige par le retour en clinostatisme,
lhypotension orthostatique a une prvalence suprieure 50 % dans
la maladie de Parkinson [106] : le plus souvent lie au traitement
dopaminergique par un mcanisme pharmacologique de type
central encore mal lucid, lhypotension orthostatique voit sa
prvalence augmenter avec lge et avec la prexistence dune
hypertension artrielle (HTA) systolique ; elle est frquemment
accentue dans la priode postprandiale.
Les nauses sont plus frquentes au dbut du traitement
dopaminergique et ont en gnral tendance disparatre avec le
dveloppement plus ou moins rapide dune tolrance
pharmacologique. Elles peuvent rarement persister de faon
pisodique et sassocier des troubles du transit intestinal
(constipation habituellement, mais parfois pisodes diarrhiques).
Les troubles urinaires sont trs souvent prsents, sagissant
essentiellement durgences mictionnelles dautant plus invalidantes
que le patient a du mal se dplacer : la cystomanomtrie met en
vidence une hyperactivit du dtrusor lorigine de la pollakiurie ;
lintrication frquente de ces troubles avec une pathologie
urologique sous-jacente (adnome prostatique chez lhomme,
prolapsus vsical chez la femme) doit tre souligne.
Les anomalies du comportement sexuel ne doivent pas tre sous-
estimes puisque la prvalence de linsatisfaction sexuelle a t
retrouve suprieure 50 % des couples dont un conjoint est
parkinsonien : celle-ci a t attribue plutt au contexte gnral de
la maladie, notamment si lorigine est dordre psychologique. Dans
les cas o une origine organique est suspecte, il est judicieux de
rechercher un mcanisme iatrogne ou une pathologie associe sous-
jacente [95]. Le traitement dopaminergique a t plus spcifiquement
mis en cause dans des manifestations (et comportements)
dhypersexualit qui restent cependant assez rares.
Les troubles du sommeil peuvent revtir des prsentations
multiples [80]. La plus frquente est laltration de la qualit du
sommeil nocturne ressentie comme une insomnie chez 75 % des
patients concerns, celle-ci pouvant rsulter de rveils itratifs en
raison dune pollakiurie nocturne, de priodes off douloureuses,
dapnes du sommeil ou encore dun tat anxiodpressif : une
somnolence diurne excessive, souvent attribue (peut-tre tort) au
traitement dopaminergique, pourrait en tre la simple consquence.
Cependant, des tudes rcentes ont analys de faon plus prcise
certains troubles du sommeil en relation plus spcifique avec le
traitement : il sagit dune part des troubles du comportement avec
vcu onirique (voire hallucinatoire) lis au sommeil paradoxal [15] et,
dautre part, des attaques de sommeil initialement rapportes
la prise dun mdicament agoniste dopaminergique [36] dont la mise
en cause reste discute [ 3 4 ] , ce phnomne tant attribu
potentiellement lensemble des mdicaments action
dopaminergique.
Troubles psychiques
Les hallucinations sont retrouves avec une prvalence entre 25 et
40 % [33], selon la prise en compte des manifestations mineures,
comme les sentiments ou illusions de prsence , qui sont rarement
rapportes spontanment. Dans leur modalit plus labore ou plus
complexe, les hallucinations sont surtout visuelles (personnages,
14
Neurologie
animaux) et plus rarement auditives : dhoraire plutt vespral ou
nocturne (et favorises par lattnuation des contrastes), ces
hallucinations restent critiques le plus souvent par le patient.
ct dune hyperactivit dopaminergique argumente par le rle
rvlateur frquent des traitements dopaminergiques, notamment
des agonistes de la dopamine, et consacre par le concept de
psychose dopaminergique , la possibilit dune hyperactivit
srotoninergique a t envisage : cependant, le rle dune
hypoactivit cholinergique ne peut tre ignor en raison du rle
favorisant des mdicaments anticholinergiques et surtout de
lexistence dun dficit cholinergique sous-corticofrontal dans la
dmence corps de Lewy, affection caractrise par la prcocit des
hallucinations.
Des pisodes confusionnels, se manifestant de faon plus brutale,
sont parfois associs des phnomnes hallucinatoires complexes,
non critiqus, et entranent des troubles svres du
comportement [ 9 5 ] : souvent dclenchs par un vnement
intercurrent (traumatisme, infection, intervention chirurgicale), ils
voluent en rgle de faon rgressive mais restent rvlateurs dun
processus de dtrioration cognitive sous-jacent. Lge est un facteur
prdisposant, ainsi que les mdicaments anticholinergiques et
agonistes dopaminergiques.
Des troubles cognitifs ont t attribus notamment leffet dltre
des anticholinergiques sur les capacits attentionnelles et
mnsiques : la notion de lmergence progressive, au cours de la
maladie de Parkinson, de lsions non dopaminergiques et la mise
en vidence du rle prdicteur, dans lapparition dun processus de
dtrioration des performances mentales, dun ge de dbut plus
lev et dune rduction des performances certains tests, tels que
fluence verbale et Stroop [69], suggrent la notion dun continuum [48]
entre les troubles cognitifs sous-corticofrontaux caractriss par un
dficit croissant des fonctions excutives [26] et ce quil est convenu
dappeler la dmence parkinsonienne , qui doit tre diffrencie
de la dmence corps de Lewy et de la maladie dAlzheimer.
SYMPTMES DE LA MALADIE AVANCE
Au cours de cette priode dite du dclin [47, 120], les troubles lis
lvolution propre de la maladie et les complications dues au
traitement se confondent progressivement et saccompagnent dun
handicap accru, caractris par la perte dautonomie (stades IV et V
de Hoehn et Yahr). En effet, les actions combines de lge et de
lvolution de la maladie, ainsi que laltration progressive du
rapport efficacit/tolrance des mdicaments antiparkinsoniens qui
en rsulte, concourent laccentuation des signes axiaux et de
leur doparsistance [8, 9] : ce processus conduit concrtement la
rduction de la dure des priodes on, mais aussi la dtrioration
du score de rponse la L-dopa (obtenu par la diffrence entre les
scores moteurs en priode off et en priode on, dont les niveaux de
handicap correspondant saggravent). Le dclin concerne la fois
les activits motrices et cognitives et les fonctions neurovgtatives
dont les dsordres cumuls sont responsables de complications
diverses (chutes avec traumatismes, fausses routes avec
pneumopathies, accs confusionnels aigus), elles-mmes facteurs de
dcompensation par pisodes pouvant mettre en jeu le pronostic
vital, dautant que le patient, devenu plus g, se trouve dans un
tat gnral plus prcaire.
Dclin moteur
Les troubles de lquilibre et de la posture deviennent prvalents :
linstabilit la station debout ncessite un soutien plus frquent,
tandis que le lever dune chaise ou dun fauteuil doit tre assist.
Ces difficults traduisent la dtrioration des ractions posturales
correctrices qui sont indispensables au maintien de la posture
debout stabilise [113], ainsi que la perte des coordinations entre
posture et mouvement. Laggravation des dformations articulaires
au niveau des extrmits (mains et pieds) et surtout au niveau de
laxe rachidien, qui peut prsenter des angulations dformantes
majeures du type de la camptocormie [114], accentue encore les
difficults du contrle postural.
Neurologie Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson
Les troubles de la marche sont particulirement invalidants,
combinant les phnomnes de freezing et de festination avec
propulsions et rtropulsions qui tmoignent de la perturbation des
coordinations posturocintiques : lorsque la marche reste possible
sans soutien, le risque de chute devient majeur en raison de
linsuffisance des ractions de rattrapage.
Les troubles de la parole rendent la voix peine audible en raison de
lhypophonie, des troubles articulatoires avec acclration du dbit
et rduction de la gamme tonale [39, 115] : la communication avec les
proches et les soignants se rduit considrablement, dautant que
lcriture est devenue depuis longtemps impraticable.
Les troubles de la dglutition compltent ces difficults [16] avec une
altration des temps buccal (dfaut de continence labiale et de
formation du bolus) et surtout pharyng (retard au dclenchement
et insuffisance du processus de propulsion, dficit de protection des
voies ariennes avec risque de fausse route immdiate ou primaire,
stase pharynge dans les vallcules et sinus piriformes avec risque
de fausse route diffre ou secondaire).
Dclin cognitif
Paralllement aux troubles moteurs tardifs, le dclin cognitif affecte
de plus en plus la vie de relation du malade parkinsonien en
rduisant les interactions avec les proches et les soignants. La
dmence parkinsonienne devient moins spcifique et plus
difficile catgoriser, reprsentant un facteur limitant
considrablement lefficacit de la prise en charge thrapeutique.
Dclin neurovgtatif
Sajoutant aux perturbations lies au dclin moteur et cognitif, il se
manifeste sous les aspects suivants : troubles de la rgulation
tensionnelle responsables de manifestations syncopales, troubles du
contrle sphinctrien urinaire maills dpisodes infectieux, sur 100 cas conscutifs de MPi diagnostiqus cliniquement et na
troubles de lvacuation intestinale avec risques dpisodes
subocclusifs, amaigrissement parfois svre rsultant de troubles de
la dglutition mais aussi dun dsquilibre nutritionnel
Complications
Les chutes sont particulirement frquentes aux stades avancs de la
maladie et influencent gravement le pronostic en raison de leurs
consquences traumatiques (fractures avec hospitalisation et
alitement) et psychologiques (attitude phobique de la part du
patient, mais aussi de son entourage, aggravant encore les difficults
posturocintiques). Leur mcanisme est polymorphe [120] , soit
accidentel et favoris par linstabilit posturale, soit dclench par
une hypotension orthostatique ou par les phnomnes de freezing et
de festination la marche.
Les complications viscrales, type de bronchopneumopathies
secondaires des fausses routes alimentaires avec surinfection,
dpisodes subocclusifs et dinfections urinaires lies lalitement, atypiques ou dtiologie en faveur dun autre diagnostic (tableau V).
reprsentent potentiellement la menace la plus directe pour le
pronostic vital.
[16]
CRITRES DE DIAGNOSTIC CLINIQUE
Les manifestations cliniques, ncessairement prsentes ds le dbut
de la phase dite symptomatique de la maladie de Parkinson
idiopathique (MPi), reprsentent une information aisment
disponible, dont limprcision inhrente la subjectivit du clinicien
peut tre attnue grce lutilisation de procdures standardises Dans une premire approche globale, il est possible de considrer
et exhaustives dont la mise en uvre doit rester la plus simple
possible : ces procdures peuvent ventuellement tre compltes
par des enregistrements vido permettant de recueillir lavis dautres
observateurs. Selon une proposition rcente [1], la conduite pratique
de lexamen neurologique dun patient parkinsonien pourrait tre
dcompose en quatre temps et 20 items. Le premier temps concerne
les donnes de linterrogatoire (quatre items) : ge, date de dbut de
la maladie, nature et localisation du symptme initial, antcdents
familiaux ventuels de maladie de Parkinson. Le second temps (trois
17-060-A-50
items) est consacr la mise en vidence de la triade caractristique
(tremblement, rigidit, akinsie) en observant notamment la marche
et lcriture. Le troisime temps (quatre items) value la rponse au
traitement dopaminergique (dont lefficacit est exprime par le taux
damlioration ressentie) et recense les effets indsirables ventuels
(dyskinsies, fluctuations defficacit, troubles psychiques). Le
quatrime et dernier temps (neuf items) consiste en un inventaire
systmatique des signes axiaux ventuellement prsents :
anomalies de la posture, instabilit posturale, troubles de la marche,
dysarthrie, dysphagie, rigidit nucale, anomalies oculomotrices,
troubles cognitifs et troubles sphinctriens.
Dans le contexte habituel de lexamen dun patient parkinsonien (sur
la base des seuls symptmes cliniques), lexigence de spcificit dans
le diagnostic de la MPi va imposer, dans une dmarche de
diagnostic diffrentiel, dcarter les autres syndromes parkinsoniens
dits secondaires et atypiques, dont les particularits cliniques,
notamment la phase initiale de la maladie, peuvent tre difficiles
discerner. Dans des sries autopsiques rcentes [54, 93], le taux de
confirmation anatomopathologique du diagnostic clinique de MPi
na t retrouv qu 76 % correspondant 24 % derreurs par excs
(faux positifs), pour lessentiel aux dpens de syndromes
parkinsoniens atypiques. Ainsi, sur la base mthodologique de la
confrontation anatomoclinique, les critres cliniques de MPi ont d
tre systmatiquement analyss en vue dtablir leurs valeurs
prdictives positives (VPP) respectives [53] . Un processus de
hirarchisation de ces critres en fonction des tapes volutives de
la MPi a pu conduire ensuite une approche oprationnelle de type
probabiliste du diagnostic de MPi [16, 38].
Analyse des critres cliniques
Considrant le taux derreur par excs denviron 25 % pour le
diagnostic de MPi, une telle tude clinicopathologique a t conduite
obtenu de confirmation neuropathologique du diagnostic de MPi
que dans 76 de ces cas [54]. Conformment une dmarche classique
en matire de raisonnement mdical, la procdure utilise par la
banque de cerveaux de la Socit britannique de la maladie de
Parkinson (UKPDSBB) pour tablir le diagnostic clinique de MPi
(tableau IV) comportait trois tapes : la premire tape formulait le
diagnostic positif initial de syndrome parkinsonien, la deuxime
tape effectuait le diagnostic diffrentiel en cartant les syndromes
parkinsoniens autres que la MPi et la troisime tape confirmait le
diagnostic positif de MPi. Parmi les critres cliniques ainsi numrs,
la comparaison entre les 76 cas de MPi confirme et les 24 cas de
diagnostic autres que la MPi a permis de retrouver les VPP les plus
leves pour le tremblement, lasymtrie des symptmes, la rponse
nette au traitement par L-dopa (amlioration clinique suprieure
50 % et prsence de fluctuations et dyskinsies), et surtout pour la
combinaison des trois signes cardinaux (tremblement, rigidit,
akinsie) avec un dbut asymtrique en labsence de symptmes
Dautres tudes clinicopathologiques ont confirm les VPP
particulirement leves du tremblement de repos, de lasymtrie
des symptmes au dbut et de la rponse marque la L-dopa [16] ;
une dure dvolution suprieure 5 ans a t en outre considre
comme un critre supplmentaire en faveur du diagnostic de
MPi [93].
Approche oprationnelle du diagnostic
comme critres cliniques ncessaires au diagnostic de MPi les trois
signes cardinaux (tremblement de repos, bradykinsie, rigidit)
auxquels sajoutent lasymtrie, labsence de signes atypiques,
labsence dautres tiologies et une rponse marque la L-dopa [16].
Toutefois, la mise en uvre pratique de critres diagnostiques se
doit dtre adapte aux tapes successives de lvolution de la
maladie qui placent le neurologue dans des situations diffrentes.
Ainsi, au dbut de la phase symptomatique (situation dite de
novo ), le critre de la rponse la L-dopa nest pas disponible. Se
15
17-060-A-50 Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson
Tableau IV. Critres diagnostiques cliniques de la maladie de Par-
kinson idiopathique (MPi) selon la Socit britannique de la maladie
de Parkinson (UKPDSBB) (daprs Hugues et al [54]).
Premire tape : diagnostic dun syndrome parkinsonien
Bradykinsie + au moins lun des trois symptmes suivants :
- rigidit
- tremblement de repos (4 6 Hz)
- instabilit posturale non ataxique
Deuxime tape : exclusion des diagnostics autres que la MPi
Absence de symptmes atypiques :
- crises oculogyres
- rmission prolonge
- signes strictement unilatraux aprs 3 ans dvolution
- paralysie supranuclaire du regard
- signes crbelleux
- dysautonomie svre prcoce
- dmence svre prcoce avec troubles du langage, de la mmoire et apraxie
- signe de Babinski
- rponse ngative une posologie suffisante de L-dopa
Absence dtiologie en faveur dun diagnostic autre que celui de MPi
- antcdents daccidents vasculaires crbraux avec progression en marche
descalier du syndrome parkinsonien, de traumatismes crniens rpts,
dencphalite certaine
- traitement par neuroleptiques au moment du dbut des symptmes
- existence de plus dun autre cas dans la famille proche
- existence dune tumeur crbrale ou dhydrocphalie communicante
sur la scanographie crbrale
- exposition au MPTP
Troisime tape : critres de diagnostic positif de la MPi (trois ou plus, sont nces-
saires)
- dbut unilatral
- prsence dun tremblement de repos
- aggravation progressive
- asymtrie persistante avec symptme du ct atteint au dbut montrant une plus
grande sensibilit la dopathrapie (amlioration 70 100 %)
- mouvements anormaux involontaires sous dopathrapie dintensit svre
- rponse positive la dopathrapie durant 5 ans ou plus
- volution clinique sur 10 ans ou plus
MPTP : mthylphnyl-ttrahydropyridine.
Tableau V. Valeurs prdictives positives (VPP) des principaux cri-
tres cliniques de la maladie de Parkinson idiopathique (daprs Hu-
ghes et al [53]).
Critres cliniques
Tremblement prsent associ
Tremblement dominant
Asymtrie des symptmes
Syndrome akintorigide dominant
Syndrome akintorigide associ
Deux sur trois (tremblement, rigidit, bradykinsie)
Trois sur trois (tremblement, rigidit, bradykinsie)
Dbut asymtrique, absence de S atypiques
Dbut asymtrique, absence de S atypiques et absence dautre
tiologie
basant sur les critres de VPP leve (tremblement de repos distal,
dbut asymtrique), la dmarche diagnostique sattache carter les
autres syndromes parkinsoniens par un examen neurologique prcis
(vrifiant labsence de signes atypiques) et par un interrogatoire
exhaustif concernant lanamnse (contrlant labsence dtiologie en
faveur dun syndrome parkinsonien secondaire) ; ce nest quen cas
de doute diagnostique que des examens complmentaires sont
ncessaires.
Lorsque la maladie est installe, aprs un dlai de quelques annes
au cours duquel le traitement dopaminergique a t mis en place et
stabilis, la rponse pharmacologique devient un critre utilisable et
pertinent dont la VPP pour le diagnostic de MPi est leve si
lamlioration clinique est suprieure 50 %. Lobjectif reste centr
sur lvaluation de la rponse la L-dopa et la recherche de signes
16
Neurologie
Tableau VI. Critres de diagnostic de la maladie de Parkinson idio-
pathique (MPi) (daprs Gelb et al [38]).
Critres A Tremblement de repos
Rigidit
Bradykinsie
Dbut asymtrique
Critres B (en faveur Symptmes atypiques au dbut de la MPi (3 premires
dun diagnostic autre annes) : instabilit posturale nette, phnomne de free-
que la MPi) zing, hallucinations non lies aux mdicaments, dmence.
Paralysie supranuclaire du regard ou ralentissement des
saccades verticales
Dysautonomie svre non lie aux mdicaments
Mise en vidence dune tiologie : lsions crbrales
focales susceptibles de produire une dysfonction dopami-
nergique ou usage de neuroleptiques dans les 6 derniers
mois
Critre C Rponse pharmacologique marque et durable
- MPi possible
Prsence dau moins deux des quatre critres A (dont lun au moins est le trem-
blement ou la bradykinsie)
Absence des critres B
Prsence du critre C(1)
- MPi probable
Prsence dau moins trois des quatre critres A
Absence des critres B
Prsence du critre C(1)
- MPi certaine
Toute MPi possible ou probable cliniquement avec confirmation histopathologique
du diagnostic
(1) Dans le cas o la dure dvolution clinique de la MPi est infrieure 3 ans, la prsence du critre C nest pas
requise si la rponse au traitement par la L-dopa ou par agoniste dopaminergique na pas encore t documente.
atypiques pour carter les autres syndromes parkinsoniens
dgnratifs, tout en utilisant le recul volutif pour liminer les
syndromes parkinsoniens secondaires.
Enfin, aux stades plus avancs de lvolution, la rponse
pharmacologique sest confirme avec lapparition frquente des
dyskinsies et des fluctuations defficacit : cependant, le
dveloppement progressif des signes axiaux vient nouveau
poser des difficults diagnostiques, justifiant une valuation clinique
et neuropsychologique soigneuse, destine carter certaines formes
prolonges de syndromes parkinsoniens atypiques (notamment la
dmence corps de Lewy diffus).
Dans tous les cas, au terme de lvolution clinique de la MPi,
VPP (%) lexamen neuropathologique de lencphale, clair par la
confrontation avec une observation neurologique soigneusement
82
91 documente, apporte le critre diagnostique de certitude par la mise
85 en vidence de corps de Lewy trs prdominants dans les
57 formations pigmentes du tronc crbral et par la prvalence de la
82 dnervation dopaminergique de la SN avec raction microgliale en
77 labsence dautres anomalies systmatises spcifiques dune entit
88
pathologique reconnue autre que la MPi. Les diffrentes
90
93
propositions de critres diagnostiques de la MPi publies dans la
littrature, dont un exemple est illustr par le tableau VI, sinspirent
de cette dmarche pragmatique prenant en compte dune part la
relative variabilit du phnotype clinique de la MPi qui conduit
privilgier les critres dont la VPP est la plus leve, et dautre part
lvolution du niveau de probabilit diagnostique au cours du
droulement de lhistoire naturelle de la MPi [16, 38].
PLACE DES EXAMENS COMPLMENTAIRES [16]
Dans la mesure o le diagnostic de la maladie de Parkinson repose
essentiellement sur des critres cliniques, les examens
complmentaires voient leur place limite aux situations de doute
diagnostique, soit au dbut de la maladie (devant des signes
atypiques), soit au cours de son volution (devant une aggravation
rapide ou une dgradation de la rponse la L-dopa faisant
suspecter un diagnostic autre que la MPi). Cependant, ct de leur
contribution essentielle au diagnostic diffrentiel de la MPi,
principalement avec les autres syndromes parkinsoniens
dgnratifs (Parkinson plus ), mais aussi avec les syndromes
Neurologie Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson 17-060-A-50

Tableau VII. Diffrents profils neuropsychologiques : maladie de Parkinson idiopathique et syndromes apparents (daprs Pillon et al [87] et
Agid [1]).

MP AMS DCB PSP MPD MH MCL

Dmence
- dtrioration globale - - - + + + +
- fluctuations - - - - - - +
Troubles de mmoire
- consolidation - - - - - - +
- rappel + + + ++ ++ ++ +
Troubles instrumentaux
- langage - - + +
- praxie - - ++ +
Troubles des fonctions excutives
- planification + + + ++ ++ + +
- comportements + ++ +
Hallucinations - - - - + ++

AMS : atrophie multisystmatise ; DCB : dgnrescence corticobasale ; PSP : paralysie supranuclaire progressive ; MP : maladie de Parkinson ; MPD : maladie de Parkinson avec dmence ; MH : maladie de Huntington ; MCL : maladie
des corps de Lewy ; - : absent ; : discret : + : modr ou prsent dans la majorit des cas ; ++ : svre et prsent dans la majorit des cas.

parkinsoniens secondaires, les examens complmentaires peuvent
tre utiles une meilleure valuation ou une description plus
prcise des symptmes cliniques et de leurs consquences,
contribuant de plus la comprhension de leurs mcanismes
physiopathologiques dans un objectif de recherche . Enfin,
certains examens complmentaires de mise en place trs rcente et
dusage encore confidentiel, soit pour des raisons de cot excessif
ou daccessibilit insuffisante, soit parce que leur impact rel dans la
prise en charge de la MPi reste encore mal dfini, peuvent tre
considrs comme des outils potentiels dont les limites du champ
dapplication doivent tre prcises.
Examens utiles au diagnostic diffrentiel
Biologie
Il reste traditionnel et consensuel dliminer, chez les patients
dbutant un syndrome parkinsonien avant 45 ans, une maladie de
Wilson par le bilan cuprique (plasmatique et urinaire) et le dosage
de la coeruloplasmine plasmatique : plus anecdotiquement, il peut
tre justifi, toujours chez des sujets jeunes, dcarter les hypothses
dune neuroacanthocytose de prsentation atypique par la recherche
dhmaties dformes au test de Ham-Dacie ou dun syndrome de
Fahr par la recherche dune hypoparathyrodie. Le champ
dapplication de la gntique au diagnostic diffrentiel reste
potentiel : toute hypothse diagnostique (maladie de Huntington,
dystonie dopasensible) doit sappuyer sur une enqute familiale
exhaustive aprs information du patient et avec son consentement.
Imagerie morphologique
Lutilisation de la scanographie crbrale (scanner X) sert liminer
des lsions focales (tumeurs, localisations infectieuses) ou des lsions
plus diffuses (traumatiques, vasculaires, hydrocphalie) dont le
dveloppement ventuellement progressif peut prendre une allure
pseudoparkinsonienne avec mme, dans certains cas, une rponse
la L-dopa suffisamment nette pour tre trompeuse : toutefois, les
situations bien documentes de ce type restent plutt rares [16].
Limagerie par rsonance magntique (IRM) encphalique apporte
une contribution de plus en plus reconnue au diagnostic des
Parkinson plus [104] : des aspects vocateurs ont t, en effet,
dcrits rcemment pour les atrophies multisystmatises de forme
crbelleuse (atrophie du pont et du cervelet avec signal
hyperintense linaire bordant le putamen sur un fond hypo-intense
du putamen postrolatral en squence T2), pour la paralysie
supranuclaire progressive (atrophie prdominance
msencphalique de la rgion tectale priacqueducale avec signal
hyperintense en T2) et pour la dgnrescence corticobasale
(atrophie corticale frontoparitale asymtrique aux dpens du ct
controlatral celui de latteinte clinique).
lectrophysiologie
Llectroencphalogramme (EEG) peut contribuer au diagnostic
diffrentiel avec une dmence corps de Lewy diffus dans laquelle
est souvent observ un ralentissement diffus de lactivit de fond
avec ondes lentes frontotemporales [10]. La polysomnographie peut
contribuer caractriser les troubles du sommeil, notamment ceux
associs au sommeil paradoxal [15].
Llectromyographie (notamment prinale), couple
lurodynamique, garde une utilit confirme pour le diagnostic
diffrentiel avec les atrophies multisystmatises, caractrises par
une hypoactivit du dtrusor et une dnervation marque des
sphincters urtral et anal.
La caractrisation de la dysautonomie par la mesure de variabilit
de lintervalle R-R sur llectrocardiogramme (ECG) au cours de la
manuvre de Valsalva et lvaluation prcise de lhypotension
induite par le passage en orthostatisme (soit actif, soit inclinaison
passive sur table basculante) peuvent aider diffrencier les
atrophies multisystmatises et dauthentiques MPi avec
dysautonomie marque [95].
Llectroculographie permet, de faon non invasive, de mettre en
vidence des anomalies de ralisation des saccades, notamment
verticales, ainsi que des erreurs persvratives dans le test des
antisaccades qui caractrisent la paralysie supranuclaire
progressive [117].
Tests neuropsychologiques
Lvaluation et la caractrisation des troubles cognitifs dans la
maladie de Parkinson et les syndromes parkinsoniens sappuient sur
des batteries de tests dont le but est de faire un inventaire des
capacits mnsiques et attentionnelles, de latteinte ventuelle des
fonctions instrumentales (praxie, voire langage) et surtout des
troubles des fonctions excutives. Une batterie associant les tests
suivants : chelle de Mattis pour valuation globale de la
dmence , test de Grober et Buschke pour mmoire immdiate et
rappel, tests de Wisconsin, de Stroop, de fluence verbale et de trail
making pour les fonctions excutives, recherche des comportements
de prhension, dutilisation et dimitation, a t propose dans une
dmarche de diagnostic diffrentiel [87], illustre sur le tableau VII.
Examens de recherche
Biologie
Il sagit pour lessentiel des dosages de L-dopa plasmatique (par
mthode de chromatographie liquide haute performance) : ces
dosages ne se conoivent que de faon rpte intervalles prcis
suivant la prise dune dose de L-dopa pour en dessiner la
cintique plasmatique reprsentative du processus dabsorption
digestive puis de son limination progressive du milieu sanguin [120].
La concentration maximale (Cmax) est trs variable dun patient
lautre (taux plasmatiques efficaces , en moyenne entre 1 000 et
3 000 ng/mL) : la cintique dabsorption (temps de monte jusquau
pic, Tmax) est galement trs variable (en moyenne entre 60 et
90 minutes), ces donnes concernant une forme galnique standard
de lvodopa, avec une demi-vie plasmatique trs courte (en
moyenne 120 min).

17
17-060-A-50 Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson
Imagerie fonctionnelle
La TEP reste potentiellement un outil majeur de diagnostic par le
marquage in vivo, laide de L-dopa marque au 18-fluor, du
fonctionnement du systme dopaminergique nigrostriatal : cette
application, qui est utile non seulement au dbut de la phase
symptomatique [11] mais aussi au cours de la progression de la
maladie, reste peu accessible et dun cot prohibitif avec la TEP ;
toutefois, la tomoscintigraphie monophotonique (tomographie
dmission monophotonique [TEMP] ou single photon emission
computed tomography [SPECT]), utilisant pour marquer les
terminaisons dopaminergiques striatales un analogue cannabinode,
le 2-bta-carboxymthoxy-3-bta (4-iodophnyl) tropane (bta-CIT)
marqu liode 123, offre dj une alternative avec des perspectives
de dveloppement trs prochaines en raison de son cot plus
acceptable et de son accessibilit meilleure [ 7 ] . Limagerie
fonctionnelle crbrale peut aussi tre utilise en dehors de
proccupations diagnostiques, pour identifier des anomalies
dactivation mtabolique des zones crbrales, notamment au cours
de tches motrices dans la maladie de Parkinson, quil sagisse
dapplications en TEP ou en IRM fonctionnelle.
Imagerie morphologique et spectroscopie
Il sagit ici dapplications de la rsonance magntique orientes sur
lidentification du contenu molculaire dans les rgions crbrales :
ainsi, lIRM a pu contribuer prciser la redistribution du fer entre
striatum et SN dans la MPi, tandis que la spectroscopie de rsonance
(plan sagittal)
Force horizontale
40 N
dplacement pelvis
dplacement CP
100 mm
vitesse pelvis
0,2 m/s
TA
T1 T2 T3 T1 T2
GM
A
18
Neurologie
magntique (SRM) peut approcher le processus de mort neuronale
striatale en mettant en vidence une rduction du pic de
N-actylaspartate dans les atrophies multisystmatises [20].
lectrophysiologie
Enregistrements du tremblement (acclromtrie avec analyse
du spectre de frquence, couple ventuellement llectromyographie
[EMG] de surface)
Ils peuvent contribuer en objectiver les caractristiques cliniques
et, en fonction des variantes techniques utilises, apporter une forme
dvaluation quantitative : de plus, ce type danalyse peut aider
reconnatre le tremblement myoclonique de latrophie
multisystmatise.
tudes de lexcitabilit des rgions corticales motrices
(par stimulation magntique transcrnienne) et des voies rflexes du
tronc crbral
Elles participent une meilleure comprhension des phnomnes
dinhibition latrale et de focalisation des messages affrents
corticaux, tandis que lanalyse des rflexes du tronc crbral (rflexe
de clignement, ractions de sursaut au bruit) permet de retrouver
une altration des rponses dans la paralysie supranuclaire
progressive, alors que celles-ci sont relativement prserves dans la
MPi.
11 Analyse multiparamtrique de linitiation de la marche
(systme lite) : exemple de superposition des donnes cin-
matiques (pelvis : approximation du centre de gravit [CG])
et des donnes cintiques (position du centre des pressions
[CP] et composantes horizontales des forces de raction au
sol). T1 : dbut dplacement du CP ; T2 : dbut du premier
pas ; T3 : fin du premier pas. EMG de surface : TA : tibialis
anterior ; GM : gastrocnemius medialis (daprs Viallet et al
[113]
).
A. Sujet normal.
B. Sujet parkinsonien.
T3
B
Neurologie Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson 17-060-A-50

Tableau VIII. Classification des parkinsonismes (modifie daprs Tableau IX. Signes dalerte devant voquer un parkinsonisme
Jankovic [55]). plus (daprs Tison, in [95]).
I - Idiopathique ou primitif : maladie de Parkinson - Instabilit posturale et chutes prcoces
- Dysphagie, dysarthrie prcoce, syndrome pseudobulbaire
II - Symptomatique ou secondaire (tiologie dtermine)
- Dysautonomie prcoce
A - Infections virales ou apparentes :
- Dmence initiale ou prcoce
- encphalite lthargique (postencphalitique)
- Signes pyramidaux
- encphalites virales, VIH inclus
- Signes crbelleux
- infections bactriennes, fongiques, parasitaires du SNC
- Signes de corne antrieure
- autres : prions, panencphalite sclrosante subaigu, maladie de Whipple
- Signes corticaux paritaux asymtriques : apraxie
B - Intoxications
- Troubles de loculomotricit verticale
- manganisme chronique
- Tremblement myoclonique
- monoxyde et sulfure de carbone, cyanure, mthanol, hydrocarbures,
- Progression rapide
n-hexane, solvants, disulfirame
- Absence de rponse prolonge la L-dopa
- MPTP, BMAA (complexe SLA-dmence-Parkinson de Guam)
- Dyskinsies dopa-induites absentes ou atypiques
- Anoxie/hypoxie, encphalopathie aprs piqure de gupe
- Perte rapide de la marche et de la station debout
C - Mdicaments
- Antcolis exagr et contractures dystoniques fixes
- neuroleptiques et apparents
- rserpiniques
- autres (alphamthyldopa, lithium)
- inhibiteurs calciques Les corrlats lectrophysiologiques de la prparation motrice
D - Autres (indices attentionnels spcifiques comme londe P300 aprs stimulus
- tumeurs crbrales sonore, potentiels lents et modifications de lactivit EEG au niveau
- traumatismes (encphalopathie pugilistique)
- vasculopathie (athrosclrose, angiopathie amylode, maladie de
du vertex prcdant le dclenchement du mouvement comme la
Binswanger) variation contingente ngative [VCN], le bereischaftspotential [BP], la
- troubles mtaboliques (dgnrescence hpatocrbrale acquise, mylino- dsynchronisation EEG lie lvnement [DLE]) se rvlent
lyse centropontine)
anormaux au cours de la maladie de Parkinson.
- hydrocphalie pression normale
- calcification des noyaux gris (syndrome de Fahr) La mesure de la vitesse dexcution du mouvement confirme le
III - Parkinsonisme plus (tiologie non ou mal dtermine) ralentissement de celui-ci : les enregistrement EMG montrent
A - Affections sporadiques : lamplitude insuffisante de la bouffe initiale du muscle agoniste
- paralysie supranuclaire progressive avec dficit du rglage de la force musculaire et perte des
- atrophie multisystmatise (forme putaminale, forme crbelleuse)
ajustements posturaux anticips. La prcision du mouvement est
- dgnrescence corticobasale
- dmence corps de Lewy diffus prserve grce lutilisation accrue des raffrences visuelles, la
- maladie de Pick suppression de la vision du mouvement rvlant une rduction
- maladie dAlzheimer damplitude de celui-ci.
- sclrose latrale amyotrophique
- gliose sous-corticale progressive Lanalyse multiparamtrique de la posture et de la marche rvle
- hmiparkinson/hmiatrophie que, malgr les changements visibles de la posture debout stabilise
- syndrome de Rett dans la maladie de Parkinson, la position de la projection verticale
B - Affections hrditaires :
- maladie de Wilson
du centre de gravit (CG) reste peu modifie par rapport aux sujets
- maladie de Huntington normaux : au cours de linitiation de la marche, il existe une nette
- maladie de Hallervorden-Spatz rduction des forces propulsives permettant dacclrer le CG vers
- ataxies spinocrbelleuses autosomales dominantes (SCA3) lavant (fig 11) dans la maladie de Parkinson, ce qui va entraner
- neuroacanthocytose une diminution marque de la longueur du pas ; au cours de la
- atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne
- syndrome dpression hypoventilation alvolaire
locomotion, la rduction de la longueur de lenjambe et de la
- dystonie dopasensible vitesse de progression est confirme avec lamlioration de ces
- syndromes parkinsoniens familiaux divers paramtres par lutilisation accrue des raffrences visuelles grce
- syndrome Parkinson-dystonie li lX (Lubag) des lignes horizontales places sur le sol.
- hmochromatose hrditaire
- encphalomyopathies mitochondriales
- maladies lysosomiales
DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL
VIH : virus de limmunodficience humaine ; SNC : systme nerveux central ; MPTP : mthylphnyl- DE LA MALADIE DE PARKINSON
ttrahydropyridine ; BMAA : bta-N-mthylamino-L-alanine ; SLA : sclrose latrale amyotrophique ; SCA3 :
spinocerebellar ataxia 3.
Dans le cadre de la prise en charge clinique de la maladie de
Parkinson, la dmarche diagnostique reste sous-tendue par la
tudes de la prparation et de lexcution du mouvement problmatique de son diagnostic diffrentiel [92, 95], tout au long de
Cette approche neurophysiologique de lakinsie utilise des son volution clinique, en raison de limpact sur la prise en charge
procdures diverses : temps de raction, corrlats lectro- thrapeutique.
physiologiques de la prparation motrice, mesures de la vitesse et Le tableau VIII prsente une liste non exhaustive de lensemble des
de la prcision des mouvements. Les activits motrices les plus
parkinsonismes rpertoris [55, 95] qui peuvent tre classs, en dehors
complexes (marche, production vocale) ncessitent des analyses
de la MPi, en deux grandes catgories : parkinsonismes secondaires
multiparamtriques.
dont on peut dterminer le mcanisme tiologique, et
Les mesures du temps de raction (TR) montrent quil est en rgle parkinsonismes plus qui se caractrisent plutt par des
allong dans la MPi et les syndromes parkinsoniens : cependant, le symptmes atypiques relativement au tableau clinique de la MPi et
dlai central (diffrence de dure entre TR de choix et TR simple, dont ltiologie reste en partie indtermine. Ces signes atypiques,
correspondant au temps supplmentaire ncessaire la slection ou signes dalerte , sont lists sur le tableau IX.
dune rponse) nest pas allong dans la MPi par rapport la
normale [116]. De plus, la facilitation de la prparation motrice par Parmi les parkinsonismes secondaires, ltiologie la plus frquente
des informations pralables sur la rponse attendue reste plus ou reste celle des mdicaments pouvant tre impliqus dans la
moins prserve dans la MPi selon que ces informations sont survenue dun syndrome parkinsonien dont la liste est prsente
fournies dune manire explicite ou implicite. dans le tableau X.

19
17-060-A-50 Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson Neurologie

tout rcemment permis dlaborer des recommandations, qui ont t

Tableau X. Principaux mdicaments impliqus dans les syndromes largement diffuses et dont le contenu influence ncessairement le
parkinsoniens iatrognes (daprs Montastruc et al, 1994 Fund Clin
texte de cet article.
Pharmacol 1994 ; 8 : 293-306).
Antiadrnergiques Rserpine, ttrabnazine [16, 95, 120]
MDICAMENTS ANTIPARKINSONIENS
Neuroleptiques Phnothiazines, butyrophnones, thioxanthnes, dibutyl-
piridines, benzamides, loxapine, rispridone, olanzapine, Ces mdicaments nont ou ne se voient reconnatre lheure actuelle
clozapine ? quun effet symptomatique. Lmergence du concept de
neuroprotection a fait entrevoir la possibilit de ralentir la
Antihypertenseurs Mthyldopa
progression de la maladie, ce qui a t infirm par les rsultats
Inhibiteurs calciques Flunarizine, cinnarizine, diltiazem, vrapamil ngatifs initiaux [83] et diffrs [84] de ltude DATATOP, recherchant
Antiarythmiques Amiodarone des effets neuroprotecteurs ventuels pour la slgiline et le
tocophrol : dautres tudes sur ce point sont en cours avec des
Antidpresseurs Fluoxtine ?, fluvoxamine, amoxapine, lithium
et thymorgulateurs mdicaments de la classe des agonistes dopaminergiques et des
antagonistes glutamatergiques.
Anticomitiaux Valproate, phnytone
Le tableau XI prsente la liste des mdicaments antiparkinsoniens
Cholinergiques Betanechol, pyridostigmine, tacrine actuellement disponibles en France, avec leurs formes galniques et
Anti-infectieux Cphalozidine, amphotricine B, trimthoprime- leur mode daction pharmacologique prsum : ce jour, la L-dopa
sulfamthoxazole reste considre comme le traitement de rfrence de la maladie de
Cytostatiques Vincristine + adriamycine, cytosine-arabinosine
Parkinson, mme si les agonistes dopaminergiques jouent un rle
thrapeutique progressivement croissant [16]. Dautres mdicaments
Autres Sulindac, trazodane, phnelzine, mpridine, dithylpro- ont un effet symptomatique qui passe soit par le ralentissement de
pion, chlorphniramine, xylomtazoline, codine, diph-
nydramine, procane, ciclosporine la mtabolisation de la dopamine (slgiline), soit par leur action
antagoniste muscarinique (anticholinergiques) ou glutamatergique
(amantadine), tandis que lentacapone nexerce deffet
Aspects thrapeutiques : prise symptomatique que par lintermdiaire de la L-dopa administre
en charge des malades parkinsoniens simultanment.
Bien que la L-dopa reste considre comme la pierre angulaire de
La prise en charge thrapeutique dans la maladie de Parkinson, qui la prise en charge des patients et le plus efficace des
reste encore trs largement domine par les traitements antiparkinsoniens [16], lapparition des complications motrices
dopaminergiques dont les effets symptomatiques restaient ingals (fluctuations et dyskinsies) au cours de la dopathrapie a conduit
depuis leur introduction il y a 30 ans, a cependant constamment remettre en question sa position dominante au profit des agonistes
volu non seulement dans la stratgie de leur mise en place initiale dopaminergiques (notamment au dbut de la maladie, lorsque la
au dbut de la maladie, mais aussi dans la gestion des complications gne fonctionnelle ne ncessite pas forcment un effet
apparaissant la phase volue : la prise en compte progressive de symptomatique puissant) et mme envisager sa toxicit sur les
lutilit des chelles dvaluation clinique et des apports de la neurones dopaminergiques (en raison de son mtabolisme oxydatif
rducation fonctionnelle, et surtout la mise au point de nouvelles par la MAO). Toutefois, la responsabilit de la L-dopa dans
procdures chirurgicales, notamment la stimulation du noyau sous- lapparition de ces complications motrices reste une question encore
thalamique dont les effets symptomatiques spectaculaires ont t non rsolue, dans la mesure o lhypothse de son rle toxique in
confirms [67], influencent de plus en plus la pratique neurologique vivo a t carte sur la base de nombreux arguments [2, 16] ;
actuelle. La confrence de consensus sur la maladie de Parkinson a paralllement, la physiopathologie de ces complications a t

Tableau XI. Mdicaments antiparkinsoniens disponibles : tat des lieux en 2000 (modifi daprs Ziegler et al [120]).

Classe DCI (nom commercial) Formes galniques Action pharmacologique

L-dopa associe un inhibiteur
de la dcarboxylase priphrique
L-dopa + bensrazide (Modopart)
L-dopa + carbidopa (Sinemett)
Standard : glules 62,5 ; 125 et 250 (respecti-
vement : 50, 100 et 200 mg L-dopa)
LP : gl 125 (100 mg L-dopa)
Dispersible : cp scable 125 (100 mg L-dopa)
Standard : cp scables 100 et 250 (respective-
ment 100, 250 mg L-dopa)
LP : cp scable 200 (200 mg L-dopa)
Restaure le dficit en dopamine : capte par
les terminaisons dopaminergiques nigros-
tries restantes (et par la glie ?), puis dcar-
boxyle en dopamine qui agit ensuite sur les
rcepteurs (action D1 dominante)

Agonistes dopaminergiques Bromocriptine (Parlodelt) cp 2,5 mg ; glules 5 et 10 mg Agissent directement sur les rcepteurs
(Bromo-Kint) (mdicament gnrique : mme galnique) dopaminergiques. Action D2 dominante,
Lisuride (Doperginet) cp scables 0,2 et 0,5 mg mais aussi D1 pour pergolide et surtout pour
(soluble pour voie sc) apomorphine (profil proche de la L-dopa)
Pergolide (Celancet) cp scables 0,05 ; 0,25 et 1 mg
Piribdil (Trivastalt) Standard (cp 20 mg) ; LP (cp 50 mg)
Ropinirole (Requipt) cp 0,25 ; 0,5 ; 1 ; 2 et 5 mg
Apomorphine (Apokinont) ampoules 5 et 10 mg ;
stylo-injecteur 30 mg (voie sc)

Anticholinergiques Trihexyphnidyle (Artanet) cp 2 et 5 mg ; cp scables LP 15 mg Antagonisme muscarinique au niveau cen-

(Parkinanet) glules LP 2 et 5 mg tral et action parasympathicolytique au
Autres (Akineton LPt, Disipalt, niveau priphrique
Kemadrinet, Lepticurt)

Inhibiteurs de la MAO-B Slgiline (Dprnylt) cp scables 5 mg Blocage slectif irrversible MAO-B (retarde
mtabolisation dopamine)

Inhibiteurs de la COMT Entacapone (Comtant) cp 200 mg Blocage COMT priphrique (prolonge

demi-vie plasmatique L-dopa)

Antiglutamatergiques Amantadine (Mantadixt) glules 100 mg Antagonisme glutamatergique ?

MAO-B : monoamine-oxydase B ; COMT : catcho-O-mthyltransfrase ; LP : libration prolonge ; cp : comprim ; sc : sous-cutan.

20
Neurologie Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson
revisite [18] avec lmergence de lhypothse postsynaptique dune
sensibilisation (ou priming) au niveau des rcepteurs striataux, plus
adapte lexplication des dyskinsies, et compltant le rle dj
reconnu de la perte de terminaisons dopaminergiques nigrostries
dans le mcanisme des fluctuations, le caractre pulsatile de la
dopathrapie devenant un facteur essentiel de cette sensibilisation.
Dun point de vue pratique, on peut aussi sinterroger sur le fait de
savoir si ces complications motrices sont lies directement la date
dintroduction de la L-dopa et sa posologie ou dabord la svrit
initiale de la dnervation dopaminergique et son volutivit qui
dtermineraient elles-mmes une introduction prcoce et une
posologie leve de la L-dopa : une tude prospective (ELLDOPA)
est actuellement en cours pour tenter de lever cette interrogation [31].
[16]
RDUCATION FONCTIONNELLE
Elle comporte diffrentes modalits selon quelle concerne lactivit
physique globale (motricit des membres, posture, quilibre et
marche) qui fait intervenir le kinsithrapeute ou lactivit de la
sphre oro-pharyngo-larynge (parole, dglutition) plus
spcifiquement prise en charge par lorthophoniste.
Rducation motrice
Les techniques sont empiriques et comportent des programmes
dexercices adapts au symptme moteur prdominant et au stade
de la maladie, ventuellement complts par la balnothrapie et
lergothrapie :
exercices visant accrotre la coordination, la prcision et la vitesse
du mouvement ;
mouvements destins prserver le contrle postural et les
rotations axiales ;
travail de la marche en utilisant des indices visuels ou sonores.
Rducation vocale [94]
La mthode Lee Silverman voice therapy (LSVT) est base sur une
rducation de la prosodie (travail laryng avec maintien de voyelle
tenue et travail sur ltendue de la gamme tonale) complte par
une rducation respiratoire (travail sur la prise de souffle et la
coordination pneumophonique).
Rducation de la dglutition [16]
Base sur une analyse des troubles de la dglutition prcisant le
mcanisme des fausses routes, elle comporte un temps de conseil
alimentaire (fractionnement du repas, saveurs prononces, textures
semi-solides) et elle vise lapprentissage de postures de
protection (position assise et tte en antflexion au moment de la
dglutition).
[16, 49]
TRAITEMENTS CHIRURGICAUX
Seule, lapproche strotaxique permet de concilier une efficacit
significative avec une prise de risque minimale : elle se rsume aux
applications de neurochirurgie fonctionnelle (lsion, stimulation) sur
diffrentes cibles (VIM, GPi, NST), les transplantations de cellules
embryonnaires restant au stade exprimental.
Techniques de la neurochirurgie fonctionnelle
La technique lsionnelle classique par lectrocoagulation comporte
lavantage dun geste opratoire unique sans implantation de
matriel, ce qui rduit le cot immdiat de lintervention ; les
inconvnients rsident dans son caractre irrversible et
ncessairement unilatral avec la difficult de dfinir ltendue de la
lsion utile.
La technique de neurostimulation haute frquence [6], malgr le cot
immdiat du matriel implantable, a les avantages de la rversibilit,
de ladaptabilit par le rglage des paramtres de stimulation et de
la bonne tolrance dune action bilatrale.
17-060-A-50
Cibles de la neurochirurgie fonctionnelle
Le VIM du thalamus reste la cible de choix pour un tremblement
isol et non contrl par les mdicaments. Cette cible sest aussi
rvle efficace pour rduire les dyskinsies dopa-induites. Une
tude rcente, comparant les effets de la lsion avec ceux de la
stimulation, a retrouv une supriorit en faveur de la stimulation
en raison dune efficacit meilleure et deffets indsirables
moindres [105].
Le GPi, dans sa partie ventropostrolatrale dcrite initialement par
Leksell et Svennilson, a t ractualis rcemment et reste encore
trs utilis en raison deffets symptomatiques antiakintiques
modrs, mais surtout dune rduction trs forte des dyskinsies
dopa-induites [16]. La stimulation apporte clairement lavantage
dune bilatralisation possible [62], la pallidotomie (lsionnelle)
devant rester strictement unilatrale.
Le NST a t abord plus rcemment [90] et est rapidement devenu la
cible de choix pour une stimulation bilatrale avec des effets
spectaculaires sur lensemble des symptmes (tremblement, rigidit,
akinsie) permettant de rduire les mdicaments antiparkinsoniens
et dobtenir de ce fait une quasi-disparition des fluctuations et des
dyskinsies [67].
Autres techniques
Seule lallogreffe striatale des neurones dopaminergiques
embryonnaires reste pratique dans un cadre exprimental, avec des
rsultats symptomatiques encore trs infrieurs ceux de la
stimulation du noyau sous-thalamique, mme si la viabilit et
lefficacit dopaminergique des cellules greffes ont t dmontres.
CHELLES DVALUATION UTILES
Elles sont ncessaires pour le suivi clinique objectif dune maladie
chronique et volutive comme la maladie de Parkinson [16].
chelle unifie dvaluation de la maladie
de Parkinson (UPDRS)
Cette chelle composite reprsente actuellement le standard
international dvaluation clinique pour lensemble des symptmes
de la maladie de Parkinson et des problmes lis son traitement [29].
Elle comporte six parties :
la partie I value les troubles mentaux laide de quatre items ;
la partie II reprsente le handicap dans lactivit quotidienne selon
13 items ;
la partie III dcrit les symptmes moteurs au moment de lexamen
sur la base de 27 items ;
la partie IV tablit les complications lies au traitement ;
les parties V et VI correspondent lincorporation du stade
volutif selon Hoehn et Yahr et du score global dautonomie dans la
vie quotidienne de Schwab et England.
Sa fiabilit globale a t confirme [16], mais les parties I, II et IV
restent lobjet de critiques, ce qui justifie lutilisation dchelles
complmentaires.
Autres chelles
Pour les troubles cognitifs, lchelle de Mattis et la batterie rapide
defficience frontale (BREF) semblent prfrables au Minimental state
(MMS) de Folstein, alors que pour les troubles thymiques, lchelle
de dpression de Montgomery et Asberg (MADRS) parat la mieux
adapte. Pour complter la partie II de lunified rating scale in
parkinsonism (UPDRS), la qualit de vie peut tre mieux
apprhende par la PDQ-8 (version abrge de la PDQ-39) dont la
fiabilit a t valide. La partie III de lUPDRS reste la plus apprcie
et peut ventuellement tre objective par un enregistrement vido.
Cette partie III se prte particulirement bien la pratique de tests
pharmacologiques ( la L-dopa ou lapomorphine) permettant de
21
17-060-A-50 Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson
quantifier la rponse au traitement par la diffrence entre les scores
obtenus en priode off et en priode on. Enfin, la partie IV peut tre
complte par une autovaluation intervalle horaire des priodes
on et off pour les fluctuations defficacit, et par la version CAPSIT
(Core assessment program for surgical interventional therapies in
Parkinsonss disease) [23] pour les dyskinsies (distribution, intensit,
typologie).
INDICATIONS THRAPEUTIQUES
Prise en charge au dbut de la maladie [16, 95]
Annonce du diagnostic
Elle est une tape capitale au plan psychologique, la maladie de
Parkinson gardant limage dune situation invalidante associe au
vieillissement. Il est donc souhaitable, au cours des consultations
initiales, de mettre en valeur les perspectives positives que
reprsentent lefficacit symptomatique attendue du traitement
dopaminergique, lexistence de formes volution lente et lpargne
relative des fonctions mentales, ces aspects laissant esprer, au moins
pendant les premires annes dites de lune de miel , la
prservation de la qualit de vie socioprofessionnelle et familiale. Il
faut ensuite informer le patient et son entourage sur les diffrents
choix thrapeutiques possibles.
Principes de base pour le choix du traitement
En ltat actuel des connaissances, il nexiste pas de traitement
neuroprotecteur , cest--dire susceptible de ralentir ou de stopper
lvolution progressive de la dnervation dopaminergique [16].
Sagissant du traitement dopaminergique proprement dit, il convient
de rappeler le caractre purement symptomatique de son action. Ce
traitement nest donc dbut que lorsque la gne fonctionnelle le
justifie et sa posologie est adapte progressivement en tenant compte
de la tolrance, notamment aux effets indsirables digestifs et
tensionnels, lobjectif tant dobtenir la meilleure efficacit possible
sur les symptmes moteurs, avec une posologie minimale ajuste
aux besoins. En effet, ce traitement est de longue dure, dautant
que lge du patient est plus jeune, ce qui implique la prise en
compte dune forme de compromis stratgique entre le bnfice
symptomatique court terme, justifi par la ncessit objective de
prserver la qualit de vie professionnelle et familiale, et les
complications potentielles du traitement moyen et long terme plus
ou moins prvisibles, ce risque tant li lvolutivit de la
dnervation dopaminergique qui reste, lchelon individuel, une
inconnue au dbut de la phase symptomatique de la maladie de
Parkinson.
Stratgies thrapeutiques possibles
La L-dopa en monothrapie (L-dopa associe un inhibiteur de la
dcarboxylase) peut tre argumente sur la base de son rapport
efficacit/tolrance qui reste actuellement le plus lev, notamment
la priode de dbut. Cependant, sa demi-vie biologique brve lui
confre le qualificatif de traitement pulsatile , avec un risque plus
lev, et de survenue plus prcoce, de fluctuations defficacit et de
dyskinsies, comparativement aux autres traitements dopami-
nergiques [96]. Lhypothse de son effet neurotoxique, voqu partir
dtudes in vitro, semble carte in vivo sur la base de nombreux
arguments indirects [2, 16]. Lintrt de stratgies annexes (L-dopa
LP, associations avec un inhibiteur de la MAO et/ou de la COMT),
destines rendre la dopathrapie moins pulsatile , reste encore
dmontrer [16].
Les agonistes dopaminergiques en monothrapie se sont vus reconnatre
rcemment un rapport efficacit/tolrance initial, sinon analogue
celui de la L-dopa, tout au moins dun niveau trs proche, avec un
risque potentiel moyen et long terme de complications motrices
nettement rduit [96]. Cependant, la mise en route du traitement doit
rester trs progressive, ce qui implique une information du patient
solide et soutenue en vue de prserver son adhsion aux objectifs
22
Neurologie
du traitement. De plus, ce rapport efficacit/tolrance favorable
semble ne pas se maintenir au-del de quelques annes, ce qui
ncessite dassocier la L-dopa en traitement de recours pour
maintenir leffet symptomatique : en effet, laugmentation de la
posologie des agonistes dopaminergiques, qui serait ncessaire pour
rester en monothrapie, se rvle frquemment mal tolre,
notamment au plan psychique et chez les sujets gs.
La combinaison prcoce de L-dopa et dagonistes dopaminergiques,
chaque mdicament tant prescrit posologie minimale, se fonde
sur le postulat dune action pharmacologique synergique : les rares
tudes consacres lvaluation de cette stratgie de compromis
pragmatique ne permettent pas de conclure dfinitivement sur ses
avantages ventuels [16].
Recommandations pour le traitement initial
Dans le contexte actuel o lvolution de la relation mdecin-patient
conduit prendre en compte de faon plus formelle les notions de
risque thrapeutique et de principe de prcaution, la publication
rcente des recommandations tablies par les instances
professionnelles peut constituer un repre utile [16] : Lge de dbut
et limportance de la gne fonctionnelle sont les deux facteurs qui
guident les choix thrapeutiques :
en labsence de ralentissement moteur, les traitements
mdicamenteux ne sont pas indispensables ; les raisons de
labstention thrapeutique doivent tre donnes au malade ;
lorsque la gne est minime, agonistes dopaminergiques, slgiline,
anticholinergiques peuvent tre utiliss en fonction du symptme
prdominant et de lge ;
lorsquil existe un retentissement fonctionnel, lge du patient
conditionne le traitement :
chez le sujet jeune, il convient de privilgier les agonistes
dopaminergiques le plus longtemps possible. Le recours la
dopathrapie se justifie en cas dintolrance ou de rponse
thrapeutique insuffisante ; la dose de L-dopa doit rester la plus
faible possible ;
chez le sujet g, la L-dopa peut tre utilise en premire
intention ; lapparition dun dclin cognitif doit conduire utiliser
les doses minimales efficaces.
Place de la rducation fonctionnelle [16]
Au dbut de la maladie, la gne fonctionnelle reste faible et rpond
le plus souvent de faon nette au traitement mdicamenteux. Une
prise en charge rducative, essentiellement motrice, peut cependant
tre propose au patient de faon pragmatique : elle se situe dans
une action de prvention visant prserver les capacits physiques
gnrales du patient et attnuer dventuels symptmes
douloureux.
Prise en charge dans la phase volue
Traitement mdicamenteux des complications motrices [16, 95, 112]
La prise en charge mdicamenteuse des fluctuations et des
dyskinsies induites par le traitement antiparkinsonien est illustre
de faon synoptique sur le tableau XII.
Fluctuations prvisibles
Le principe de base est de rendre le traitement antiparkinsonien
moins pulsatile . Lattitude la plus simple consiste augmenter le
nombre de prises de L-dopa, si possible en rduisant la quantit
chaque prise pour ne pas augmenter la posologie totale quotidienne,
ce qui correspond un fractionnement des prises. Il peut aussi
savrer utile dintroduire la L-dopa LP moyennant, compte tenu
de sa biodisponibilit infrieure, une augmentation de posologie
quotidienne de lordre de 30 % : cependant, le maintien dune prise
de L-dopa standard, voire lintroduction de la forme dispersible de
L-dopa, peuvent tre ncessaires comme dose-starter en cas
Neurologie Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson 17-060-A-50

Tableau XII. Synopsis des complications motrices lies au traitement antiparkinsonien et de leur prise en charge mdicale (daprs Viallet [112]).

Type Caractristiques cliniques Physiopathologie Prise en charge mdicamenteuse

F prvisibles Liaison aux prises de mdicaments Perte de leffet tampon des terminaisons DA striatales Traitement moins pulsatile
A fin de dose lvation du seuil minimal defficacit de L-dopa - fractionnement des prises de L-dopa
A du petit matin - formes galniques : LP, dispersibles
A nocturne - agonistes dopaminergiques
F non motrices - ICOMT

F imprvisibles Pas de liaison aux prises de mdicaments Retard vidange gastrique Court-circuiter la barrire intestinale
A nycthmrale Comptition protines repas Rduire les protines du repas
A paradoxale Diminution seuil affinit rcepteurs DA Stimuler plus fortement les rcepteurs DA
A rsistante - apomorphine (stylo, pompe)
F soudaines - dittique : modification rpartition protines
F non motrices - augmentation posologie L-dopa
- agonistes dopaminergiques
- horaire des prises rapport aux repas

D milieu de dose Choriformes stables bien tolres Stimulation DA supraliminaire (activation prfrentielle Diminution posologie L-dopa ou fractionnement simple
D 1 ?) des prises
Sensibilisation (priming) des rcepteurs (DA, glutamate) Agonistes dopaminergiques
Amantadine

D dbut et fin de dose Violentes ou dystoniques douloureuses Stimulation DA infraliminaire (activation prfrentielle Augmentation posologie L-dopa avec fractionnement
D2 ?) des prises
Apomorphine (stylo, pompe)
Amantadine

Dystonie priode off Petit matin, membre infrieur douloureuses Niveau DA trop bas Si localise, stable : toxine botulique
Autres cas : L-dopa LP, apomorphine

Myoclonies Dcubitus, membres infrieurs, nocturnes Non connue Mthylsergide, amitriptyline, divers

F : fluctuations ; A : akinsie ; D : dyskinsies ; ICOMT : inhibiteur de la catchol-O-mthyltransfrase ; LP : libration prolonge ; DA : dopaminergique ; D1, D2 : rcepteurs dopaminergiques.

dakinsie du petit matin persistante. Lajout dagonistes
dopaminergiques, ou laugmentation de leur posologie sils taient
dj prescrits, peut constituer une alternative ; de la mme manire,
les inhibiteurs de la COMT peuvent reprsenter le traitement de
choix pour lakinsie de fin de dose en raison de lamlioration quils
apportent sur la biodisponibilit de la L-dopa.
Fluctuations imprvisibles
Les diffrentes approches possibles visent toutes amliorer la
biodisponibilit du traitement antiparkinsonien : optimiser la
cintique dabsorption intestinale de la L-dopa (mdicaments
prokintiques acclrant la vidange gastrique, prises de L-dopa
avant le repas), rduire la quantit des acides amins alimentaires
(transfert des protines du repas de midi vers celui du soir), court-
circuiter la barrire intestinale (par lutilisation de lapomorphine
sous-cutane), stimuler plus fortement les rcepteurs
dopaminergiques (augmentation de la posologie de L-dopa,
agonistes dopaminergiques). En pratique, les mesures portant sur
lhoraire des prises par rapport aux repas, sur la vidange gastrique
et sur la dite protinique, sont les premires tre mises en uvre ;
lorsque les fluctuations persistent, il est justifi dintroduire
lapomorphine en injections sous-cutanes unitaires (posologie entre
3 et 8 mg, tablie aprs test pharmacologique valuant le rapport
efficacit/tolrance) sous couverture initiale de dompridone
60 mg/j. Dans les cas les plus difficiles, il peut savrer ncessaire de
remplacer tout ou partie de la L-dopa par lapomorphine en
administration continue sous-cutane laide dune pompe portable.
Dyskinsies de milieu de dose
Lorsquelles deviennent gnantes, en raison de leur intensit ou
dune composante douloureuse, la premire mesure thrapeutique
est le fractionnement des prises ventuellement associ une
rduction de la posologie quotidienne de L-dopa, ce qui peut tre
facilit, en cas de besoin, par lajout mesur dagonistes
dopaminergiques. Lamantadine, avec la mise en vidence de son
rle antagoniste glutamatergique, sest rvle souvent efficace pour
attnuer les dyskinsies.
Dyskinsies de dbut et de fin de dose
Leur prise en charge reste souvent difficile et dcevante. Une
premire mesure logique consiste augmenter la posologie
quotidienne de L-dopa tout en augmentant le nombre de prises.
Lapomorphine et lamantadine mritent dtre galement utilises
dans cette indication.
Dystonies de priode off
La toxine botulique est indique dans les formes localises stables.
Dans les autres cas, il est justifi daugmenter la posologie de
L-dopa, dessayer lajout dune forme LP ou encore dutiliser
lapomorphine.
Myoclonies
Elles ncessitent rarement une prise en charge thrapeutique.
Lutilisation, en pratique, damitriptyline doses modres (25 mg)
le soir est une mesure habituelle.
Traitement mdicamenteux des troubles non moteurs [16]
Lhypotension orthostatique : souvent iatrogne dans la maladie de
Parkinson, elle ncessite, lorsquelle est mal tolre, lajout de
fludrocortisone, de sympathicomimtiques et notamment de
midodrine. Les mesures complmentaires (bas de contention,
contrle des apports sods) sont souvent utiles.
Les troubles urinaires, type durgences mictionnelles et de
pollakiurie nocturne, sont souvent attnus par la simple prise en
charge des priodes off ou rpondent une pathologie associe.
Dans certains cas, lutilisation prudente de loxybutynine et de
lamitriptyline permet dattnuer lhyperactivit du dtrusor.
Les troubles sexuels, type dimpuissance chez lhomme, peuvent
justifier la prescription de sildnafil (Viagrat), aprs contrle de la
fonction cardiaque et vrification de labsence dautre tiologie
(iatrognicit, tat dpressif, pathologie endocrinienne),. En cas
dhypersexualit gnante, il peut savrer ncessaire de rduire le
traitement dopaminergique.
Les troubles digestifs, notamment la constipation, justifient toujours
des mesures hyginodittiques (apport de fibres, boissons
suffisantes et activit physique) ventuellement compltes par des
laxatifs doux et, le cas chant, par larrt de mdicaments
anticholinergiques.
Les troubles anxiodpressifs, lorsquils ne sont pas amliors par le
traitement dopaminergique, peuvent tre traits symptoma-

23
17-060-A-50 Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson Neurologie

Dune manire gnrale, la rducation fonctionnelle reprsente

Tableau XIII. Typologie et prise en charge spcifique des troubles du
dans la maladie de Parkinson un lment important de la prise en
sommeil au cours de la maladie de Parkinson (daprs Pal et al [80],
Pollak et Tranchant, in [16]). charge dont le cot conomique se rvle presque quivalent celui
des mdicaments [16]. En raison de lapproche pragmatique qui a
Type de troubles du sommeil Prise en charge prvalu dans la mise en place de ces techniques, les pratiques de
Fragmentation du sommeil Ajout L-dopa LP ou ICOMT le soir rducation nont encore t que rarement values dans leur
Insomnie dendormissement viter slgiline le soir efficacit. Prenant en compte cette situation de fait, il apparat
- anxit - dpression - Tricycliques le soir souhaitable de prvoir pour lavenir une mthodologie dvaluation
- syndrome des jambes sans repos - Agonistes DA faibles doses le soir de chaque domaine spcifique de la motricit (marche, voix,
- insomnie vraie - Essai imidazopyridines
dglutition) avec des objectifs prcis et quantifiables dans un cadre
Hallucinations nocturnes Rduire les antiparkinsoniens au besoin,
ajout clozapine (12,5 50 mg le soir) multidisciplinaire [16].
Troubles du comportement du sommeil Objectiver par polysomnographie et ajout
paradoxal clonazpam faibles doses le soir
Somnolence diurne liminer les troubles du sommeil noc-
Place des traitements chirurgicaux [16]
turne
Attaques de sommeil Rduire la dose dagoniste DA ou
La stimulation du noyau sous-thalamique : en ltat actuel des
changer de molcule connaissances, la neurostimulation haute frquence apparat
Apnes du sommeil Traitement spcialis (ORL, CPAP) aprs comme la technique prsentant le rapport bnfices/risques le plus
polysomnographie
favorable. Sous rserve dune grande rigueur dans son reprage
ICOMT : inhibiteur de la catchol-O-mthyltransfrase ; DA : dopamine ; ORL : oto-rhino-laryngologique ; CPAP : guid par limagerie et les enregistrements lectrophysiologiques, le
continuous positive airway pressure ; LP : libration prolonge.
noyau sous-thalamique semble bien tre la cible qui donne les
tiquement par antidpresseurs (tricycliques ou inhibiteurs de la meilleurs rsultats avec une implantation bilatrale demble. La
recapture de la srotonine) et prise en charge psychothrapeutique. technique qui a t mise au point par Benabid en 1993, et dont
lefficacit symptomatique remarquable a t confirme [67], sest
Les troubles cognitifs justifient dviter les anticholinergiques. rpandue progressivement en France et en Europe, bien avant
Lorsque ces troubles voluent vers une dmence, il peut tre datteindre les tats-Unis o elle reste encore peu pratique, loin
lgitime dvaluer prudemment leffet dun anticholinestrasique
derrire la pallidotomie. Le principal facteur limitant de son
action centrale (donpzil, rivastigmine).
utilisation reste le cot lev du matriel implantable de stimulation
La psychose dopaminergique, dont la smiologie peut comporter et de la prise en charge hospitalire au cours de la priode
un continuum entre des hallucinations mineures bien contrles et priopratoire [16] : mais, au-del des cots conomiques directs, il
des accs confusodlirants aigus avec troubles svres du faut souligner aussi limportance des moyens mdicaux humains
comportement, ncessite toujours un bilan mdical complet ( la dans la prise en charge et le suivi, ncessairement pluridisciplinaire,
recherche dune pathologie associe sous-jacente), une rduction des des nombreux patients parkinsoniens candidats ce traitement.
traitements antiparkinsoniens, en commenant par les anticho-
linergiques, la slgiline, lamantadine et les agonistes La prise en compte de lensemble de ces facteurs a justifi la mise en
dopaminergiques, avant de rduire la L-dopa elle-mme. Bien place dun certain nombre de recommandations concernant
souvent, laggravation motrice ncessite de reprendre la lindication dun tel traitement neurochirurgical [16] : Il doit sagir
dopathrapie un niveau suffisant, dont la tolrance est rendue dune MPi voluant depuis plus de 5 ans, avec absence de dficit
possible grce la prescription associe de clozapine la dose cognitif et/ou de troubles psychiatriques. La persistance dune
minimale efficace et sous surveillance hmatologique [35]. bonne sensibilit la L-dopa est un critre essentiel dans la slection,
Les troubles du sommeil rpondent des mcanismes multiples, tremblement except. Lge en soi nest pas un critre discriminant,
dont chacun peut justifier une prise en charge spcifique [16, 80], ce contrairement lexistence de pathologies associes dont la
qui est illustr sur le tableau XIII. frquence et le retentissement augmentent avec lge : rfrence est
ainsi faite tout tat pathologique contre-indiquant un acte
Les douleurs, en dehors des dystonies douloureuses des priodes
chirurgical vise fonctionnelle. La qualit du contexte sociofamilial
off, justifient souvent une valuation prcise la recherche dune
est un facteur de russite car la prise en charge du patient, quel que
pathologie associe, notamment rhumatologique, qui peut bnficier
soit le bnfice de lopration, reste lourde. Enfin, la dcision de
dun traitement local anti-inflammatoire.
proposer lopration au patient appartient lquipe
Place de la rducation fonctionnelle [16, 95] mdicochirurgicale spcialise quil a choisie, laquelle lui doit une
information complte.
La rducation motrice doit sadapter ltat moteur du patient avec
un travail actif ncessairement limit aux priodes on, les priodes Les autres techniques chirurgicales qui restent actuellement utilises
off permettant daborder les aides aux transferts, les manuvres de sont essentiellement la stimulation thalamique au niveau du VIM et
retournement au lit, le contrle des chutes et la prvention des la pallidotomie.
dformations articulaires avec la prise en charge des douleurs La stimulation du VIM peut tre unilatrale ou bilatrale (selon
musculaires. En pratique, aprs un temps de mise en condition
lexpression du tremblement) : elle garde des indications dans les
physique gnrale, la sance de rducation active travaille la
tremblements atypiques et prvalents de la MPi lorsque ceux-ci sont
motricit des membres puis le contrle de lquilibre et de la marche,
rsistants au traitement mdical et invalidants, le plus souvent en
en insistant spcifiquement sur les rotations axiales dont il faut
maintenir les amplitudes. raison de leur intensit avec une composante de repos associe
des composantes posturale et daction.
La rducation de la parole et de la dglutition doit galement
sadapter ces contraintes mais reste encore trs largement sous- La pallidotomie unilatrale demeure encore largement pratique aux
utilise si lon considre les besoins des patients. tats-Unis, avec des rsultats symptomatiques qui restent limits.

24
Neurologie Aspects cliniques et thrapeutiques de la maladie de Parkinson
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