UE 6 - Pharmacologie

Chapitre 1 :
Aspects
Pharmacodynamiques
Professeur Françoise STANKE-LABESQUE
Année universitaire 2011/2012
Université Joseph Fourier de Grenoble - Tous droits réservés.
 AspectsPrincipe
Pharmacodynamiques
actif dans un
médicament
Voies Effet(s)
d’administration Pharmacologique(s)

Devenir du médicament dans Effet du médicament sur le site

l’organisme d’action

Pharmacocinétique Pharmacodynamie

Etude de la relation Etude de la relation

dose-concentration dose-effet
 La pharmacodynamie

• Définition :
La pharmacodynamie correspond à la mesure
de l’effet d’un médicament dans l’organisme, qui
dépend de la dose du médicament reçue.

• Objectifs principaux :
 Evaluation de la relation concentration-effet ou
relation pharmacocinétique-pharmacodynamique
 Détermination de l’intervalle thérapeutique
 Objectifs/Plan du cours

Connaître :
• les relations doses-effets
– les 2 types de réponses pharmacodynamiques :
qualitative ou quantitative
– la quantification de la relation dose-effet
• la notion de marge thérapeutique
• la notion de toxicité
 Aspects
Pharmacologiques

Relations concentrations-effets
 Les niveaux d’étude de l’activité et
l’affinité des principes actifs

in vitro in vivo

Récepteurs fragments cellules organe organisme

purifiés membranaires isolées isolé entier

Étude de liaison spécifique

Études fonctionnelles

Yves Landry et Jean Pierre Gies: Pharmacologie: des

cibles vers l’indication thérapeutique, Ed Dunod, 2009
 Le type de réponse étudiée

• La réponse étudiée peut être

- quantitative (mesure de l’intensité de l’effet
en fonction de la dose)
- qualitative (ou binaire), cad succès ou
échec, mort ou survie)
Réponses quantitatives

Noradrénaline (M)
Relation concentration/effet
Représentation graphique

notion d'effet maximum = Emax

Agoniste
 Relation concentration-effet
Représentation graphique (réponse quantitative)

Effet
Emax
Force de contraction
d’un vaisseau (g)

Partie assimilable à une

droite et dont la pente
caractérise l’activité du
principe actif

Log C Agoniste
 Relation concentration-effet
Représentation graphique (réponse qualitative)

% cumulés d’individus
100 % Emax

50 %

Log C Agoniste
 Objectifs/Plan du cours

Connaître :
• les relations doses-effets
– les 2 types de réponses pharmacodynamiques :
qualitative ou quantitative
– la quantification de la relation dose-effet
• la notion de marge thérapeutique
• la notion de toxicité
 Aspects
Pharmacologiques

Principaux paramètres
pharmacodynamiques
Théorie de l'occupation des récepteurs

L’occupation des récepteurs obéit à loi d'action de masse :

Affinité Activité intrinsèque

k1
[M] + [R] [M-R] Effet
k2 pharmacologique

[M] = concentration en médicament

[R] = concentration en récepteur
[M-R] = concentration du complexe médicament-récepteur
k1 = constante cinétique d’association
k2 = constante cinétique de dissociation
 Notion de constante d’affinité
[M-R]

Kd= affinité de l’agoniste

-10 -9 -8 Log [M]

10-10 10-9 10-8 [M]

Kd : concentration d’agoniste nécessaire pour occuper 50 % des récepteurs

= constante caractérisant l'affinité du médicament pour son récepteur,

plus Kd est faible, plus l'affinité est élevée
 Notion d’effet maximum
[M-R]

Emax obtenu si 100 %

des récepteurs sont
occupés

Log [M]
Log
 Activité intrinsèque d’un agoniste
Réponse 100% : effet « complet »
1
Activité intrinsèque = 1
réponse

Réponse partielle, entre 0 et 100%

2 Activité intrinsèque entre 0 et 1

Agoniste (log M)

Activité intrinsèque : capacité du ligand à produire un effet

plus ou moins important en se liant au récepteur.
 Les différents types d’agonistes

L’activité intrinsèque permet de définir des agonistes

entiers, partiels, et des antagonistes.
 Notion d’agoniste
entier - agoniste partiel
morphine

morphine codéine

réponse
Récepteur µ Récepteur µ

codéine

Antalgie Antalgie

Agoniste (log M)
 Notion de concentration efficace 50
Réponse quantitative
Effet
100 % Emax

50 %

CE50

-10 -9 -8 Log [agoniste]

10-10 10-9 10-8 C [agoniste]

CE50 : concentration en PA qui induit 50 % de l’effet

 Notion de concentration efficace 50
Réponse qualitative
% cumulés d’individus
100 % Emax

50 %

CE50

-10 -9 -8 Log C

10-10 10-9 10-8 C

CE50 : concentration en PA qui induit l’effet chez 50

% des individus
Principaux paramètres
pharmacodynamiques
En résumé et à retenir

CE50 =>mesure la puissance de l’agoniste

Emax =>mesure l’efficacité de l’agoniste

Agoniste
 Comparaison de puissance et
d’efficacité de plusieurs ligands
agonistes

EC50, puissance
Emax, efficacité
 Comparaison de puissance et
d’efficacité de plusieurs ligands
agonistes

EC50, puissance
Emax, efficacité

Intérêt lors du screening

pharmacologique pré-
clinique
Notion d’antagoniste

antagoniste

Récepteur

Pas d’effet
 Notion d’antagoniste compétitif

agoniste

agoniste antagoniste

Récepteur Récepteur

Effet Interruption de l’effet

pharmacologique pharmacologique
 Antagoniste compétitif

Représentation graphique

Effet
Emax

Log C Agoniste

Courbe dose-réponse de l’agoniste

Courbe dose-réponse de l’agoniste, en présence de l’antagoniste
 Quantification de la puissance
d’un antagoniste
Effet
Emax

Log C Agoniste
C1 C2 = 2 C1

pA2 = -log (concentration d’antagoniste qui nécessite le

doublement de la dose d’agoniste pour produire le même effet)
 Quantification de la puissance
d’un antagoniste

Molécule 1 Molécule 2 Molécule 3

pA2 9 8 7

La comparaison des pA2 de plusieurs antagonistes pour un

même récepteur permet la comparaison de leur affinité
 Objectifs/Plan du cours

Connaître :
• les relations doses-effets
– les 2 types de réponses pharmacodynamiques :
qualitative ou quantitative
– la quantification de la relation dose-effet
• la notion de marge thérapeutique
• la notion de toxicité
 Aspects
Pharmacologiques

Notion de marge
thérapeutique
 Notion de marge thérapeutique

Effet
Effet bénéfique Effet indésirable
Emax

Emax/2

Log [concentration en PA]

CE50 CE50
efficacité toxicité = concentration toxique 50 (CT50)

UE6 Initiation à la connaissance du médicament par le

Collège National de Pharmacologie Médicale, Editions
Vernazobres-Grego
 Notion de marge thérapeutique
Effet
Effet bénéfique Effet indésirable
Emax

Emax/2

Log [concentration en PA]

CE50 CE50
efficacité Ou concentration toxique 50 (CT50)

Risque intervalle / index risque accru

d’inefficacité thérapeutique de toxicité

concentrations plasmatiques
Médicaments à marge thérapeutique étroite
Effet
Effet bénéfique Effet indésirable

Log [concentration en PA]

CE50CT50

Risque d’inefficacité risque accru de toxicité

Index (ou marge) thérapeutique

Ces médicaments doivent faire l’objet d’un suivi thérapeutique

pharmacologique, cad d’un suivi de leurs concentrations plasmatiques
(ou sanguines)
 Objectifs/Plan du cours

Connaître :
• les relations doses-effets
– les 2 types de réponses pharmacodynamiques :
qualitative ou quantitative
– la quantification de la relation dose-effet
• la notion de marge thérapeutique
• la notion de toxicité
 Aspects
Pharmacologiques

Notion de toxicité
des médicaments
 Toxicologie des principes actifs
• Effets toxiques aigus
– se manifestent lorsque une dose est administrée une fois

• Effets toxiques chroniques

– se manifestent lors d’une exposition répétée à un PA

• Effets toxiques cumulés

– Se manifestent lors
• d’une exposition répétée à un PA conduisant à son accumulation
dans l’organisme
• ou lors d’une exposition à plusieurs PA qui présentent la même
toxicité
 Relation dose-réponse en toxicologie

Effet
Emax

Agoniste
Log C

Si la dose augmente, l’intensité de l’effet augmente

 Relation dose-réponse en toxicologie

% de morts
100 % Emax

50 %

Agoniste
DL 50 Log C

DL50 = dose létale 50 = dose qui entraine la mort de 50 %

des animaux
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