Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

‫وزارة التـــعــليـــم العــالــــي و الـــبـحــــث الـعـلـــمــــــــي‬

Faculté des Sciences de l’Ingéniorat

Département d’Hydraulique

MEMOIRE DE MASTER
Domaine : Sciences et Technique
Filière : Hydraulique
Option : Ressources Hydrauliques

THEME

Traitement d’eaux pharmaceutique

Présenté par Dirigé par

SAHLA Seif Eddine Mme. LATIFI Sabah

Devant le jury de soutenance

Président : Pr AMARCHI Hocine U - Badji Mokhtar – Annaba
Encadreur : MCB LATIFI Sabah U - Badji Mokhtar – Annaba
Examinateur : MCA BENABDESSALEM Tamara U - Badji Mokhtar – Annaba
Examinateur : MCB DJADAOUNE Amel U - Badji Mokhtar – Annaba

Promotion : Juin 2018

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique
‫وزارة التـــعــليـــم العــالــــي و الـــبـحــــث الـعـلـــمــــــــي‬

Faculté des Sciences de l’Ingéniorat

Département d’Hydraulique

MEMOIRE DE MASTER
Domaine : Sciences et Technique
Filière : Hydraulique
Option : Ressources Hydrauliques

THEME

Traitement d’eaux pharmaceutique

Présenté par Dirigé par

SAHLA Seif Eddine Mme. LATIFI Sabah

Devant le jury de soutenance

Président : Pr AMARCHI Hocine U - Badji Mokhtar – Annaba
Encadreur : MCB LATIFI Sabah U - Badji Mokhtar – Annaba
Examinateur : MCA BENABDESSALEM Tamara U - Badji Mokhtar – Annaba
Examinateur : MCB DJADAOUNE Amel U - Badji Mokhtar – Annaba

Promotion : Juin 2018

 Remerciements
Avant tout, Je remercie le bon Dieu qui a illuminé mon chemin et
qui m’a armé de force, de conscience et de bonne volonté pour
pouvoir accomplir ce travail.
Je tiens à adresser mes sincères remerciements à Madame LATIFI Sabah, qui a
bien voulu accepter de diriger ce mémoire, je la remercie pour son
encadrement et ses orientations judicieuses qui m’ont été infiniment utiles.
Mes remerciements vont ensuite à Madame LAMIA HACHEMI RACHEDI,
enseignante de L’Universite de Badji Mokhtar - Annaba pour son aide et sa
disponibilité tout au long de mon travail, qu’elle trouve ici l’expression de
ma profonde gratitude.
Je remercie M. Moncef CHABI chef de département de Sciences
et Technique f ilière hydraulique à l’université de Badji Mokhtar
- Annaba pour son aide, ses conseils et ses recommandations.
Je remercie aussi M. MEHAMEDIA Oussama à l’usine de INPHA-
Médis pour sa précieuse aide dans l’élaboration de ce travail ainsi que
son soutien moral
Finalement je remercie M. HAMZAOUI Mohamed et
BOUFRINA Tawfiq pour son aide dans la mise au point du
manuscrit final.
Toute la gratitude à mes professeurs et enseignants qui
m’ont guidé au cours de la formation d'ingéniorat,
Je remercie également les membres du jury pour avoir
accepté d’évaluer ce modeste travail
Je tiens également à exprimer mes vifs remerciements à
toutes les personnes qui, d’une manière ou d’une autre, ont
participé à l’élaboration de ce document et à qui je
présente mes sincères remerciements

SEIF
 Dédicace
Chaque fois qu’on achève une étape importante dans notre vie, on fait une
pensée pour se rappeler de ces personnes qui ont partagé avec nous tous les bons
moments de notre existence, mais surtout les plus durs. Que le tout puissant
nous garde ces personnes qui nous sont très chères.
Je rends un grand hommage à travers ce modeste travail, en signe de respect et de
reconnaissance et je le dédie en premier lieu :
À mes très chers parents Fadila et Mohamed qui n’ont jamais préservé un effort pour
moi et à qui je dois beaucoup pour leurs sacrifices, leur amour, leur aide et leur soutien qui
m’ont donné le courage le long de ma vie ;
À mon frère ANIS
À mes très chères frangines
À toute la famille SAHLA
À toute la famille CHEREIT
Tous Mes enseignants de l’université de Badji Mokhtar - Annaba et surtout
CHABI.M et HACHEMI RACHEDI.L
Je le dédie également à :
Mes collègues surtout Khadem Yasser, SNANI Abdelkrim, SENDRA Abir,
ALLALE et Mahdi .
Mes amis à la cité universitaire Soumaa 3, particulièrement Pikassou et Tawfiq
Le long de ma vie, j’ai été entouré des personnes magnifiques qui m’ont donné le
meilleur d’eux même sans rien attendre en retour, je crois qu’aujourd’hui il est temps de leur
dédier du fond du cœur ce modeste travail pour les remercier :, Bessioud.H , Sissaoui
Ramzi,Amara Oussama,Sissaoui Akram, halim, hamdi et hamza et Karime,
Tous mes amis en particulier à Hafdallah Abderrahmane et Naaman Rafik.
Tous ceux qui m’ont aidé de près ou de loin pour réussir dans ma formation.
 ‫ملخص‬

‫ كان‬.‫بناء على التطور الذ ي عرفه مجال الصناعة االدوية في السنوات األخيرة لضمان صحة االنسان‬
‫لمعالجة المياه الصيدالنية دور كبير في تلبية حاجيات الشركات باعتمادها على أجهزة متقدمة وبحوث مخبارية‬
‫ هذه األخيرة تقدم تقيما لنوعية الفيزيائية والكيمائية فضال على المكروبيولوجية للمياه المنقاة التي‬.‫صيدالنية‬
.‫ينتجها المصنع تحت معايير عالمية بحثى‬

Résumé

Basé sur le développement de l'industrie pharmaceutique au cours des dernières années pour
assurer la santé humaine. Le traitement d’eaux pharmaceutique a largement répondre aux besoins
des entreprises en s'appuyant sur des équipements de pointe et sur la recherche pharmaceutique. Ce
dernier fournit une évaluation de la qualité physicochimique et microbiologie de l'eau purifiée
produite par l'usine dans le cadre des normes pharmacopées.

Abstract

Based on the development of the pharmaceutical industry in recent years to ensure human
health. Pharmaceutical water treatment largely meets the needs of companies relying on advanced
equipment and pharmaceutical research. The latter provides an assessment of the physicochemical
quality and microbiology of the purified water produced by the plant under pharmacopoeias
standards.
 SOMMAIRE
INTRODUCTION GÉNÉRALE
CHAPITRE I : SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE
I.1.Généralités sur l’eau pharmaceutique ………………………………….……………...……………….……… 01
I.2. Les différentes qualités d’eaux pharmaceutique ………..………………………………………………... 02
I.2.1 Eau purifiée (EP)……………….…………………………………………………………………………………... 02
I.2.2. Eau hautement purifiée (EHP) ……………………………………………..………………………………… 02
I.2.3.Eau pour préparations injectables (EPPI) ……………………….………………………………………… 02
I.3.Paramètre de contrôle de la qualité d’EP et d’EPPI……………………...…………...…………………… 03
I.3.1.Paramètre de l’EP ………………..………………………………………………………………………………… 03
I.3.2.Paramètre de d’EPPI ………….……………………………………………...…………………………………… 05
I.4.Conclusion ……………………………………..……………………………………………..………………………… 06
CHAPITRE II : PRÉSENTATION DE LA ZONE D’ÉTUDE
II.1.Présentation de INPHA-MédiS …………………..……………………….……..………………………………07
II.2.Les activités de préparation de produits pharmaceutiques ……………….…….………………………08
II.3.Les différents produits pharmaceutiques de INPHA-MédiS …...…..………...….…………………… 08
II.4.Les différents sites de l'industrie INPHA-MédiS ……..…………………...………………………...…… 09
CHAPITRE III : MATERIEL ET METHODES
III.1. Introduction ………………………………………………………………...…...…………………………………… 12
III.1.Prétraitement ………………………..…………………………………………………...……………………………12
III.11. La filtration ……………………………...…………………………………….……………………………………12
III.1.1.1.Principe du procédé de traitement ………………….….…..……….…………………………………… 12
III.1.2.Adoucissement …………………..…………………………..…….………………...…………………………… 13
III.1.2.1.Le principe de fonctionnement de l’adoucisseur…………………..…….………………...………...13
III.2.Purification…………………………..................……………………………………………………...……………… 14
III.2.1. Ultrafiltration 14
…………………………………...…………………………………………………………………
III.2.2.Osmose inverse…………………………………….…..……………………………………………..……………14
III.2.2.1.Le principe de fonctionnement de l’osmose inverse ……………………………………………… 14
III.2.3.Électrodes ionisation (EDI)…………..…...……………………………………...…………………………… 15
III.2.3.1Principe de fonctionnement de Électrodes ionisation ………...…………………………………… 16
III.2.4Traitement de l'eau par rayonnement UV……………….…………………………………………………16
III.2.4.1Principe de fonctionnement de l’UV …………….……………………..……………………………….. 17
III.3.Distillation …………………….……..…………………………...……………………...…………………………… 18
III.3.1.Principe de fonctionnement ……………………………………………..…………………………………… 18
III.4.Contrôle qualité de l’eau ………………………………....……………………………………………………… 19
III.4.1.Analyse physicochimique …………………….……………………………….……………………………… 19
III.4.1.1.Conductivité…………...………………………………………………….………………………………………19
III.4.2.Potentiel hydrogène (PH)……………………………....……………………………………………………… 20
III.4.3.Métaux lourds …………...…………………………………………………...…………………………………… 20
III.4.3.1.Substances oxydables ……………………………………………………...…………………………………21
III.4.3.2.Métaux lourds (Nitrates)……………………………………………...……...………………………………22
III.4.3.3.Métaux lourds (Plumb) ……………………………………...……………...…...…...………………………22
III.4.4.Carbone Organique Total (COT) …………………………………………………...……………………….23
 CHAPITRE IV : RESULTATS ET DISCUSSION
IV.Introduction……………….………………………………………………………………………..…….……………… 24
IV.1.Analyse physicochimique …………………….………………………….……………………………………… 24
IV.1.1.Conductivité de l’eau purifiée ………………………………………..……………………………………… 24
IV.1.2.Conductivité de l’eau pour préparations injectables ……………………...…….…………………… 25
IV.1.3. Potentiel hydrogène (PH) de l’eau purifiée …..………………..……………………………………… 25
IV.1.4.Métaux lourds…..………………………………………………………………………………………………… 26
IV.1.4.1.Substances oxydables…………………………...………………………………….…………………………26
IV.1.4.2.Métaux lourds (Nitrates)……………………………………………...……...………………………………27
IV.1.4.3.Métaux lourds (Plumb) ……………………………………………...……...……………………………… 27
IV.1.5. Carbone Organique Total ……………...……………………..……………………………………………… 28
IV.1.5. Conclusion ……………………………………………………………………………………………….…..…… 30
CONCLUSION GÉNÉRALE
 LISTE DES TABLEAUX
CHAPITRE IV : RESULTATS ET DISCUSSION

Tableau IV.1 : Conductivité de l’eau purifiée pendant 9 jours.………………………………………….……23

Tableau IV.2 : Conductivité l’EPPI pendant 9 jours …………………………………….……………………… 24
Tableau IV.3 : Résultats de Potentiel hydrogène de l’EP pendant 9 jours.….…………………………… 25
Tableau IV.4 : Substances oxydables l’EP pendant 9 jours.………..………….……………………………… 26
Tableau IV.5 : Résultats de Nitrate……………………………………………………………………….…………… 26
Tableau IV.6 : Résultats de Plomb …………………………………………………………………………..…………27
Tableau IV.7 : Résultat de TOC ……………………………………………………………………………...………… 28
 LISTE DES FIGURES
CHAPITRE I : SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE

Figure I.1 : Les paramètres de l’EP dans les trois usages pharmacopées [11].…………...………….…… 4
Figure I.2 : Les paramètres de l’EPPI dans les trois usages pharmacopées [11].…………………………5

CHAPITRE II : PRÉSENTATION DE LA ZONE D’ÉTUDE

Figure II.1 : logo de INPHA-MédiS …………...…………….………………………………………..…………………7

Figure II.2 : Situation géographique de INPHA-MédiS. ……………………………………………………….. 7
Figure II.3 : Certains produits de l’industrie INPHA-MédiS ……………………………………………...…… 9

CHAPITRE III : MATERIEL ET METHODES

Figure III.1 : Filtration a sable [14]…………………………………………………………….……………………...… 13

Figure III.2 : Présente l’échange des ions.…………………………………………………….…………………….… 13
Figure III.3 : Les échanges des ions électriques [18].…………………………………………….……………..… 16
Figure III.4 : Schéma de l’appareil de traitement UV …………………………………………………………..… 17
Figure III.5 : Distillateur par thermocompression …………...……………………………………………….…..… 18
Figure III.6 : Les limites de conductivités dans l’eau a usage pharmaceutique ……………...………...… 19
Figure III.7 : Capteur de conductivité ……..………………………………………………………………………….…20
Figure III.8 : Capteur de PH ……………………………………………………………………………………………...…20
Figure III.9 : Solutions H2SO4 et KMnO4……….………………………………………………………….………… 21
Figure III.10 : Plaque chauffante ………………………………………………………………………………………… 21
Figure III.11 : Solution à examiner et Solution témoin ……………………………………………………...…… 23

CHAPITRE IV : RESULTATS ET DISCUSSION

Figure IV.1 : Courbe d’optimisation de la Conductivité de l'EP.…………...……………….....……………… 24

Figure IV.2 : Courbe d’optimisation de la Conductivité de l'EPPI.……………………………………………25
Figure IV.3 : Courbe d’optimisation de PH de l'EP.…………...…………………………………...……………… 26
Figure IV.4 : Solution légèrement rose …………………………………………………………………………………26
Figure VI.5 : Couleur transparent dans une température 226°………..…………………………………………28
Figure VI.6 : TOC………………………………………………………………………………………………………………29
Figure VI.6 : Graphique de résultat de TOC …………………….…………………………………………………… 29
Nomenclature

USP : La Pharmacopée américaine.

JP : la Pharmacopée japonaise.
PE : la Pharmacopée européenne.
EHP : Eau hautement purifiée.
EP : l’eau purifiée.
EPPI : l’eau pour préparation injectable.
UV : ultraviolette.
COT : Carbone Organique Total
Introduction
Générale
 Introduction générale

L’eau a été la clef du développement de toutes les sociétés et des générations depuis
l’existence de l’humanité sur terre. En effet, toutes les civilisations épanouies à l’image de la
Mésopotamie ou la civilisation égyptienne étaient localisées soit aux bords des grands cours d’eau
soit auprès de sources, qu’elles soient superficielles ou souterraines.
A l'heure actuelle, l'utilisation surprenante de l'eau ce soit pour la consommation humaine ou
bien biologique. Le monde a pris cette fortune en considération. Il a procédé tous ces efforts et
moyens pour assures et garantie une alimentation sanitaire, et meilleurs qualité d’eau par des
méthodes et moyens d’un traitement contrôlable et bien étudies. Il nécessite à contrôler les
paramètres physico-chimiques et microbiologiques à des étapes enchainer afin d’assurés une qualité
ultérieure optimale. On peut dire que le traitement des eaux dons l’industrie pharmaceutiques est
plus utile lors de la préparation des médicaments.

Problématique :

Dans le même contexte, c’est une étude qui consiste à contrôler la qualité de l'eau purifiée
produite à l'industrie pharmaceutique INPHA-MédiS. L'étude est bien détaillée dans ce manuscrit
scindé en quatre chapitres :

- Chapitre I : Synthèse Bibliographique

- Chapitre II : Présentation de la zone d’étude
- Chapitre III : Matériel et Méthodes
- Chapitre IV : Résultats et discussion
 Chapitre I
Synthèse Bibliographique
Chapitre I---------------------------------------------------------------------- Synthèse Bibliographique

1. Généralités sur l’eau pharmaceutique

L’eau est l’utilité la plus consommée dans l’industrie pharmaceutique. Elle est
utilisée en tant qu’excipient, pour reconstituer un médicament, lors des étapes de
synthèse d’un principe actif ou de la formulation d’un produit fini, comme l’élément
principal ou comme solvant dans le nettoyage des contenants, des équipements ou des
conditionnements primaires [1].
L’eau intervient également dans la stérilisation des équipements et la sanitisation des
systèmes (stérilisation à la vapeur ou sanitisation à l’eau surchauffée). Elle entre donc
en contact direct ou indirect avec le produit qui sera administré au patient et c’est à
ce titre que le législateur a imposé un cadre réglementaire. D’une part, les Bonnes
pratiques de fabrication européennes (BPF) exposent les préceptes à appliquer dans
l’exploitation, la maintenance et le suivi des systèmes d’eaux à usage pharmaceutique et
impose la sou- mission de ces systèmes au processus de qualification [2 ; 3]. D’autre part,
les pharmacopées décrivent les qualités physico-chimiques et microbiologiques requises
pour chacune des eaux « monographiées », les méthodes d’analyse pour accepter leur
conformité et leur(s) mode(s) de génération. Ces deux textes n’ont pas d’équivalent dans
la Pharmacopée européenne. La Pharmacopée américaine (USP) et la Pharmacopée
japonaise (JP) sont avec la Pharmacopée européenne (PE) les trois référentiels intégrés dans le
système d’harmonisation internationale des normes. Les trois textes se cantonnent à citer les
procédés autorisés pour produire les eaux à usage pharmaceutiques utilisées dans l’industrie :
l’eau purifiée (EP), l’eau hautement purifiée (EHP, en Europe uniquement) et l’eau pour
préparation injectable (EPPI). À l’exception de la PE qui n’admet que la distillation pour générer
de l’eau pour préparation injectable en Europe et qui a réaffirmé sa position en 2008 [4], les
autres eaux peuvent être produites, en fonction des pharmacopées, par d’autres procédés tels que
l’osmose inverse, l’échange d’ions, l’ultrafiltration, la déionisation ou tout autre procédé
approprié, équivalent ou supérieur. Ce qui offre a priori une grande latitude quant au choix de la
filière de traitement à partir du moment où les spécifications en termes de qualité d’eau sont
rencontrées et si le système est validé [5].

1
Chapitre I---------------------------------------------------------------------- Synthèse Bibliographique

2. Les différentes qualités d’eaux pharmaceutique

Les normes qualitatives et opposables des eaux à usage pharmaceutique sont bien définies
selon la pharmacopée Européenne. Ainsi que, les procédés d’obtention et les méthodes de
contrôle qualité sont également décrits aux détails.
La Pharmacopée Européenne définit les types d’eau comme suivant :
1. L’eau purifiée.
2. L’eau hautement purifiée.
3. L’eau pour préparations injectables.

2.1. Eau purifiée (EP) :

L’eau purifiée est l'unité la plus utilisée dans le domaine pharmaceutique, elle est
destinée à la préparation de médicaments autres que ceux qui doivent être stériles et exempts
de pyrogènes, sauf exception justifiée et autorisée. La qualité d'une eau purifiée est fonction
de sa conductivité électrique. Ainsi, en fonction de la pharmacopée en vigueur dans le pays
où l'on se trouve, on pourrait qualifier une eau de « purifiée ». Par exemple, selon la
pharmacopée américaine, la conductivité d'une eau purifiée vaut au plus 1,3 μS/cm à 25 °C.
Mais selon la pharmacopée Européenne (en Algérie) elle peut arriver jusqu'à 4,3 μS/cm à
25°C [6].

2.2. Eau hautement purifiée (EHP) :

L'eau hautement purifiée (aqua valde purificata) est destinée à être utilisée dans la
préparation de médicaments lorsqu'une eau de qualité biologique élevée est nécessaire, sauf
dans le cas où l'emploi d'eau pour préparations injectables est requis.
Obtenue par des procédés appropriés à partir d’une eau destinée à la consommation
humaine. Les procédés de production de cette eau comportent, un système d’osmose inverse
à double passage, combinée à d’autres techniques appropriées telle l’ultrafiltration et la
désionisation [7].

2
Chapitre I---------------------------------------------------------------------- Synthèse Bibliographique

2.3. Eau pour préparations injectables (EPPI) :

Est une eau qui répond à deux qualificatifs, l’eau pour préparations injectables en vrac et
l’eau stérilisée pour préparations injectables destinée à être répartie dans des récipients
appropriés.
La pharmacopée européenne impose que l’eau pour préparations injectables doit être
produite par un procédé de distillation. Cependant, la monographie de « l’eau hautement
purifiée » et les exigences de qualité de l’eau hautement purifiée sont identiques à l’EPPI.
L’EPPI est destinée à la préparation de médicaments pour administration parentérale à
véhicules aqueux (EPPI en vrac), soit à la dissolution ou la dilution de substances (eau
stérilisée pour préparations injectables) [8].
Elle est produite à partir d'eau purifiée avec une méthode arrangée par la pharmacopée
européenne. Elle doit être conforme aux valeurs limites pour les taux de particules visibles
et non visibles. L'eau PPI ne doit pas contenir d'additif [9].
L’eau qui alimente le système est retraitée par adoucissement, par désionisation ou par
filtration. Sa charge ionique et les teneurs de matières en suspension, organiques ou de
colloïdes doivent être les plus faibles possibles. La production d’EPPI par distillation à
partir d’eau potable est possible, mais les risques d’entartrage des installations sont
importants. L’eau prétraitée est qualitativement proche de l’eau purifiée [10].

3. Paramètre de contrôle de la qualité d’EP et d’EPPI

Il y a plusieurs « eaux à usage pharma » identifiées et décrites par une monographie dans
les pharmacopées mais seules deux d’entre elles sont utilisées de manière industrielle : l’EP
et l’EPPI. Des différences existent entre les pharmacopées dans les types d’eaux
référencées.

3.1. Paramètre de l’EP

Ce type d’eau purifiée ne peut être entreposé. Généralement, l’eau doit être utilisée dans
l’heure suivant sa production parce qu’elle se dégrade très rapidement. Le tableau suivant
présente les différents paramètres de l’EP.

3
Chapitre I---------------------------------------------------------------------- Synthèse Bibliographique

Figure I.1 Les paramètres de l’EP dans les trois usages pharmacopées [11].

En jaune, analyse nécessaire uniquement si l’EPuv est destinée aux préparations pour
dialyse. En orange, soit l’une ou l’autre méthode. En vert, test non nécessaire si la
conductivité correspond à celle de l’EPPI. En rose, test à documenter si le système est neuf
(uSP <1231>).

4
Chapitre I---------------------------------------------------------------------- Synthèse Bibliographique

3.2. Paramètre de d’EPPI

Les contenants utilisés pour l’entreposage et la distribution de ces types d’eau devraient être
fabriqués de manière à protéger l’eau d’une contamination chimique ou microbiologique. Le
tableau suivant présente les différents paramètres de l’EPPI.
Figure I.2 : Les paramètres de l’EPPI dans les trois usages pharmacopées [11].

En jaune, si l’EPPI est destinée à des préparations pour dialyse. En rose, test à documenter
si nouveau système (uSP <1231>).

5
Chapitre I---------------------------------------------------------------------- Synthèse Bibliographique

Conclusion :
Le système de production d’eau pharmaceutique est défini par plusieurs procédures
pour obtenir spécifiquement l’eau qui va utiliser dans l’industrie pharmaceutique.

6
 Chapitre II
Présentation de la zone
d’étude
Chapitre II--------------------------------------------------------------------Présentation de la zone d’étude

1. Présentation de INPHA-MédiS

Figure II.1 logo de INPHA-MédiS.

1.1 Informations générales :
INPHA-MédiS est une industrie pharmaceutique fondée en 2000, entrée en production en 2005,
spécialisée dans la production des médicaments sous les formes sirops, comprimés, gélules et
conditionnements des produits stériles injectables. Les laboratoires INPHA-MédiS sont une Société
Par Actions avec les laboratoires médis (laboratoire tunisien), au capital de 660.000.000 dinars
Algériens.

L’usine de INPHA-MédiS s’étend sur une superficie de 10 000 m2. Est située à Sidi Kassi Ben
M’Hidi EL tarf dont le siège social est à Annaba est spécialisée dans l’industrie pharmaceutique.

Figure II.2 Situation géographique de INPHA-MédiS.

7
Chapitre II--------------------------------------------------------------------Présentation de la zone d’étude

1. Les activités de préparation de produits pharmaceutiques

Les laboratoires INPHA-MédiS assure :
- Contrôle de la Qualité au sein de INPHA-MédiS, il s’occupe essentiellement de prélever et
d’analyser :
 Les matières premières,
 Les articles de conditionnement et d’emballages
 Les produits INPHA-MédiS en cours de fabrication et en fini,
 L’environnement,
 Fluides,
Aussi, il est en charge des :
 Validations analytiques,
 Evaluations de nouvelles matières et articles,
 Evaluations des nouveaux produits,
 Analyse des études de stabilité,
 Toutes les analyses se rapportant à une expertise, évaluation, enquête et autres.
 Rédaction des PO et participation dans la rédaction des spécifications et d’autres documents
Le Département de Contrôle de la Qualité est subdivisé en plusieurs unités fonctionnelles :
 Logistique de Contrôle de la Qualité
 Laboratoire de Contrôle Qualité Physico- Chimique
 Laboratoire de Contrôle Qualité Microbiologique

2. Les différents sites de l'industrie INPHA-MédiS :

Les laboratoires INPHA-MédiS, disposent d’installations et d’équipements de production réparties
suivant trois départements :

· Un département de fabrication des formes liquides (sirops et solutions buvables)

 Station de traitement d’eaux fabrication de l’eau purifiée.

 Cinq Station de traitement d’air.
 Station de production de l’eau glace.
 Deux Chaudières.
 Deux compresseur d’air comprime
· Un département de fabrication dédié aux formes sèches (gélules et comprimés)

· Un département spécifique dédié aux conditionnements de produits stérile injectable.

8
Chapitre II--------------------------------------------------------------------Présentation de la zone d’étude

 Station de traitement d’eaux fabrication de l’eau purifiée.

 57 Station de traitement d’air.
 3 Station de production de l’eau glace.
 Deux Chaudières.
 Deux compresseur d’air comprime
1. Les différents produits pharmaceutiques de INPHA-MédiS

Figure II.3 Certains produits de l’industrie INPHA-MédiS.

1- Immunologie :
Immunosuppresseur : prévention du rejet d'organe après greffe rénale, hépatique… :
 · MMF B/56 Comprimé (mycophenolate mofetil)
2- Cardiologie et angéologie & Métabolisme et nutrition :
Hypocholestérolémiant et hypotriglycéridémiant, inhibiteur de l'HMG-CoA réductase :
 · ATOR 10-20-40-80 MG B/28 Comprimés (atorvastatine calcium trihydrate)
3- Cardiologie et angéologie
3.1 Antihypertenseur Diurétique :
 · ADEX 1,5 MG LP Comp B/30 (indapamide)
3.2 Antagonistes de l'angiotensine II
 · NORTA Comprimé (losartan potassique)
 · NORTA FORT Comprimé (losartan potassique)
3.3 Antagonistes de l'angiotensine II + diurétiques thiazidiques
 · CO-NORTA B/30 Comprimés (losartan potassique, Hydrochlorothiazide)
 · CO-NORTA FORT B/30 Comprimés (losartan potassique, Hydrochlorothiazide)
3.4 Anti-hypertenseur : inhibiteurs calciques
 · AZOMEX 2,5MG B/30 Comprimés (s-amlodipine besylate)
 · AZOMEX 5MG B/30 Comprimés (s-amlodipine besylate)

9
Chapitre II--------------------------------------------------------------------Présentation de la zone d’étude

4- Métabolisme et nutrition :
Antidiabétique oral - sulfamide : Diabète de type 2 :
 · IRYS 1-6 MG B/30 Comprimés (glimepiride)
5- Urologie – néphrologie
Dysfonction érectile :
 · VIADIS 50 MG Comprimé B/4 Comprimé (sildenafil citrate)
 · VITALIS 20 MG Comprimé B/2 (tadalfil)
6- Hématologie
Prévention des événements athérothrombotiques: Inhibiteur de l'agrégation plaquettaire :
· PIDOGREL 75 MG Comprimé (clopidogrel)
7- Infectiologie, parasitologie
7.1 Antbiotique : quinolone deuxième génération
 · CIPRO 500 B/14 - 750 B/14 Comprimés (Ciprofloxacine)
 · LEVOFLOX 500MG Comprimé (Lévofloxacine)
 · OFLO SOL-INJ (Ofloxacine)
7.2 Anti-fongique triazolique
 · FLUKAS 150 MG B/1 - 150 MG B/4 gélule (Fluconazole)
8- Allergologie
Anti-histaminique H1 non anticholinergique
 · CLARDINE Sirop (loratadine)
 · DESLOR Sirop (desloratadine)
 · DESLOR B/30 et B/15 Comprimés (desloratadine)
9- Anémie
Antianémique : traitement des carences en fer
 · OROFER sirop (fer polymaltose)
 · OROFER PLUS sirop (fer polymaltose)
10- Pneumologie
Trouble de la sécrétion bronchique
 · IXOL solution buvable (ambroxol HCL)
11- Castro-entéro-hépatologie
11.1 Laxatif osmotique

10
Chapitre II--------------------------------------------------------------------Présentation de la zone d’étude

 · INPHALAC solution buvable (Lactulose)

11.2 Anti-diarrhéique
 · INPHADIUM solution buvable (Lopéramide HCL)
12- Neurologie-psychiatrie
12.1 Neuroprotecteur
 · CICOLINA gtte buv (citicoline)
12.2 Antipsychotique, mais aussi anti-dopaminergiques, anti-muscariniques et anti-
histaminergiques H1 :
 · VAINCOR 10 MG B/7 - MG B/28 comprimés (olanzapine)
12.3 Episodes dépressifs majeurs. Troubles obsessionnels compulsifs
 · ROSAL 20 MG B/30 gélules (fluoxetine hydrochloride)

13- Analgésie - Rhumatologie

13.1 Anti-inflammatoire non stéroïdien
 · PIROXEN CP DISPERCIBLE B/12 Comprimés (piroxicam)
 · PIROXEN SOL/ INJ - B/2 ampoules (piroxicam)
13.2 Analgésique opioïde à action centrale
 · TRAMADIS 50 MG B/10 gélules (tramadol chlorhydrate)
 · TRAMADIS 50 MG SOL/ INJ - B/5 ampoules (tramadol chlorhydrate)
13.3 Ostéoporose post-ménopausique
 · OSTEOS 5-30-35 MG B/30 Comprimés (risédronate monosodique)
13.4 Polyarthrite rhumatoïde active, en tant que traitement de fond, Traitement du rhumatisme
psoriasique actif
 · REDUPAR 10-20-100 MG B/30 Comprimés (léflunomide)
14- Antiémétique
Antagoniste des récepteurs 5-HT3 à la sérotonine, impliqués dans les phénomènes de
réflexe émétique provoqués par les chimiothérapies anticancéreuses ou par la radiothérapie.

 · ONDANSETRON 4-8 MG B/10 Comprimés (ondansetron chlorhydrate dihydraté)

11
 Chapitre III
Matériel et Méthodes
Chapitre III------------------------------------------------------------------------------ Matériel et Méthodes

Introduction
L’industrie pharmaceutique est base sur des matériaux très sensibles et avec une haute
technologie pour assurer une bonne qualité exigente sur les usages pharmaceutiques. Dans ce
chapitre on va présenter les déférents matériaux et méthodes de production d’une eau convenable
pour la production pharmaceutique.

1. Prétraitement
1.1. La filtration
La filtration a sable est une méthode d'épuration biologique qui consiste à faire passer l'eau à
traiter à travers un lit de matériau filtrant. Le matériau filtrant le plus approprié est le sable. Au
cours de ce passage, la qualité de l'eau s'améliore considérablement par la diminution du nombre de
micro- organismes (bactéries, virus, kystes), par l'élimination de matières en suspension et
colloïdales et par des changements dans sa composition chimique [12].

1.1.1. Principe du procédé de traitement

L'épuration débute dans la couche d'eau brute surnageante, où les particules plus fines peuvent
s'agréger en particules plus grosses par des interactions physiques ou (bio)chimiques. Le nombre de
bactéries va diminuer, et il se produira une certaine réduction des matières organiques, résultant de
la consommation par les algues ou d'une oxydation chimique.

L'élimination des impuretés et l'amélioration considérable de la qualité physique, chimique et

bactériologique de l'eau brute s'effectue, en majeure partie, dans le lit filtrant et notamment dans la
membrane biologique en haut du lit filtrant. Cette membrane est constituée d'une grande variété de
micro- organismes très actifs (bactéries, protozoaires, bactériophages), qui dégradent les matières
organiques. Une forte proportion des matières minérales en suspension est retenue par l'effet de
tamisage.

Le procédé d'épuration agit de manière efficace avec des vitesses d'écoulement faibles et un
temps de rétention suffisant avant la filtration. Pour répondre à ces critères, il est généralement
conseillé d'adapter des installations où la filtration lente sur sable est le seul traitement possible et
de maintenir la vitesse de filtration entre 0,1 et 0,2 m/h. En plus, il faut que l'eau ait une teneur en
oxygène suffisante, parce que l'activité de la biomasse diminue considérablement si celle-ci tombe à
moins de 0,5 mg/1. Ce phénomène peut être évité par une aération de l'eau brute [13].

12
Chapitre III------------------------------------------------------------------------------ Matériel et Méthodes

Figure III.1 Filtration a sable [14].

1.2. Adoucissement
1.2.1. Définition
Les adoucisseurs d’eau réduisent la dureté de l’eau, c'est-à-dire son degré de minéralisation
en calcium et en magnésium qui caractérise l’eau calcaire à l’origine de l’entartrage des
canalisations et de désagréments d’utilisation. L’installation de ces équipements constitue donc un
élément de confort apprécié dans un logement, mais nécessite des précautions d’entretien pour
assurer la sécurité des personnes.

1.2.2. Le principe de fonctionnement de l’adoucisseur

L’eau chargée d’ions Ca++ passe sur des billes de résine sur lesquelles sont fixés des ions
sodium (Na+). Par échange d’ions, les ions sodium sont consommés et dilués dans l’eau, tandis que
les ions calcium et magnésium sont évacués à l’égout avec les eaux de rinçage des billes. Les billes
de résine sont régénérées régulièrement par une solution saturée en sels de sodium. Néanmoins, il
est recommandé de n’installer un adoucisseur que pour les eaux excessivement dure et en étant
conscient des quelques inconvénients de l’eau adoucie.

Figure III.2 Présente l’échange des ions.

13
Chapitre III------------------------------------------------------------------------------ Matériel et Méthodes

La saturation de la résine impose la régénération de celle-ci qui se déclenche et se déroule

automatiquement selon un processus d'échange ionique à rebours :

R2-Ca + 2 Na+ → 2 R-Na + Ca ++

• Elle s'effectue avec des pastilles de NaCl.

• Les ions Na+ se fixent à nouveau sur la résine tandis que les ions Ca++ et Mg++ sont évacués à
l'égout sous forme de CaCl2 et de MgCl2.

2. Purification

La purification de l'eau est une procédure avec multi méthodes nécessaire pour éliminer des
produits chimiques indésirables, des contaminants biologiques, des solides en suspension et des gaz
de l'eau. L'objectif est de produire de l'eau propre à un usage pharmaceutique.

2.1. Ultrafiltration

Le traitement de l'eau par ultrafiltration est principalement utilisé dans le cadre du contrôle de la
qualité de l'eau adoucisse et avant la cuve de disconnexion d’osmose inverse. Le traitement par
ultrafiltration consiste à faire passer l'eau à travers des filtres microporeux, qui retient les particules
présentes en suspension dans l'eau en fonction de leur dimension. Généralement, les filtres utilisées
dans les installations d'ultrafiltration entre 5 micron et 40 Nm.

2.2. Osmose inverse

L'osmose inverse est une technologie de purification de l'eau qui utilise des membranes semi-
perméable pour éliminer les ions, les molécules et les grosses particules de l'eau ultrafiltre. Dans
l'osmose inverse on applique une pression pour surmonter la pression osmotique sur la solution à
filtrer pour obtenir de l’eau pure.

2.2.1. Le principe de fonctionnement de l’osmose inverse

Osmose Osmose inverse

14
Chapitre III------------------------------------------------------------------------------ Matériel et Méthodes

En appliquant une pression "P" sur la partie "2" contenant les matières dissoutes, les molécules
d'eau diffusent vers l'eau purifiée de la partie "1", donc la concentration de matières dissoutes dans
l'eau de l'autre côté de la membrane (partie "2") s'accroît [15].

Pour 100 litres d’eau adoucie alimentant le système :

- 75 litres d’eau osmosée (le perméat) sont produits en sortie du premier osmoseur

- Les 25 litres de concentrait sont alors dirigés vers l’osmoseur de récupération afin de subir un
second traitement par osmose inverse. Le rendement de récupération est proche des 50% ; 12 à 13
litres de perméat sont réintroduits dans la cuve de disconnexion.

Au final, le rendement global de l’installation d’osmose inverse avoisine les 85%.

Les tuyauteries des osmoseurs sont réalisées en inox 316L avec une rugosité inférieure à 1,2μm
pour le circuit d’alimentation de l’osmoseur, et inférieure à 0,8μm en sortie de l’osmoseur principal.
Ce type d’acier est retenu sur les installations à usage pharmaceutique, car la couche passive riche
en oxyde de chrome est stable chimiquement et résiste à la corrosion. La faible rugosité des surfaces
permet de limiter les phénomènes d’adhérence et la formation de biofilm [16].

2.3. Électrodes ionisation (EDI)

La production d'eau de haute pureté a généralement utilisé une combinaison de procédés de

séparation par membrane et d'échange d'ions. L'EDI est un procédé qui combine une technologie à
membrane semi-perméable avec un media d'échangeur d'ion pour fournir un procédé de
déminéralisation à grande efficacité [17].

L’électrodialyse emploie le courant électrique, des membranes spécialement préparées qui sont
semi-perméables envers les ions en se basant sur leur charge, et la capacité à réduire les ions en se
basant sur leurs charges. Grâce à l'électrodialyse, un potentiel électrique transporte et isole des
espèces aqueuses chargées. Le courant électrique est chargé pour continuellement régénérer la
résine, en éliminant le besoin pour une régénération périodique [17].

Le procédé d'EDI produit de l'eau de procédé industrielle avec une grande pureté, en utilisant
moins de 95% de produits chimiques utilisés dans les procédés conventionnels d'échange d'ion.
Avec le système EDI, les membranes et l'électricité remplacent les milliers de mètre cube de
produits chimiques acides et caustiques qui étaient nécessaires quotidiennement dans les anciens
procédés [17].

15
Chapitre III------------------------------------------------------------------------------ Matériel et Méthodes

2.3.1 Principe de fonctionnement de Électrodes ionisation

Une cheminée EDI a la structure basique d'une chambre de dés ionisation. La chambre
contient une résine échangeuse d'ions, placée entre une membrane d'échange cationique et une
membrane d'échange anionique. Seuls les ions peuvent passer à travers cette membrane, l'eau est
bloquée.

Lorsque le liquide entre dans le compartiment de dilution rempli de résine, plusieurs procédés sont
mis en marche. Les ions forts sont enlevés du courant d'alimentation par les couches de résine. Sous
l'influence d'un courant continu fort, un champ électrique est appliqué à travers les composants. Les
ions chargés sont retirés de la résine et envoyés vers les électrodes respectives et de charges
opposées. Dans cette voie, les espèces fortement chargées sont continuellement éliminées et
transférées dans les compartiments adjacents.

Comme les ions vont à travers la membrane, ils peuvent passer par la chambre de concentration
(voir figure III.3.) mais ils ne peuvent atteindre l'électrode. Ils sont bloqués par la membrane
contiguë contenant une résine de même charge [17].

Figure III.3 Les échanges des ions électriques [18].

2.4 Traitement de l'eau par rayonnement UV

La lumière ultraviolette (UV) est une forme de lumière invisible pour l’œil humain. la lumière
UV inactive rapidement et efficacement les microorganismes par un processus physique. Lorsque
16
Chapitre III------------------------------------------------------------------------------ Matériel et Méthodes

les bactéries, les virus et les protozoaires sont exposés aux longueurs d’onde germicides de la
lumière UV, ils deviennent incapables de se reproduire et perdent leur pouvoir d’infection.

2.4.1 Principe de fonctionnement de l’UV

La lumière ultraviolette (UV) est un rayonnement électromagnétique qui se déplace par

ondes dans toutes les directions à partir de la source émettrice (lampe). On la trouve dans le spectre
lumineux entre les rayons X et la lumière visible ; la longueur d’onde de la lumière ultraviolette
varie de 200 à 390 nanomètres (nm). Du point de vue de la désinfection microbienne, la longueur
d’onde la plus efficace est 254 nm, car il s’agit de celle pour laquelle l’intensité énergétique est
optimale. Cette relation entre l’efficacité de la désinfection microbiologique et la longueur d’onde
émise par la lampe UV [19].

Figure III.4 Schéma de l’appareil de traitement UV.

17
Chapitre III------------------------------------------------------------------------------ Matériel et Méthodes

3 Distillation

La distillation est un procédé utilisé dans l'industrie pharmaceutique. Cette technique permet
de purifier l'eau pour la préparation des médicaments surtout. L’eau distillée est produite par
chauffage, évaporation, puis condensation sur une paroi froide, de la fraction volatile de l’eau
introduite dans l’appareil.

Figure III.5 Distillateur par thermocompression.

3.1. Principe de fonctionnement

Le premier effet est alimenté par une source de chaleur externe (vapeur industrielle ou énergie
électrique). L'eau déminéralisée ou purifiée est préchauffée dans le premier des deux échangeurs
finaux par la vapeur produite dans le dernier effet et par le distillat provenant des effets précédents.
Toute l'eau d'alimentation atteint la température maximale dans le premier effet ce qui, par
conséquent, la stérilise et elle est partiellement évaporée. La vapeur produite et l'eau qui n'a pas été
évaporée, passent dans la colonne suivante opérant ainsi à une température et une pression plus
faibles. La vapeur pure est condensée produisant du distillat après avoir vaporisé à nouveau une
portion de l'eau d'alimentation. Ce process est répété dans les autres effets. La vapeur pure produite
dans la dernière colonne est condensée par l'eau d'alimentation dans les deux derniers échangeurs.
L'efficacité (litre par kg de vapeur ou par KW) dépend du nombre d'effets et augmente si le nombre
d'effets s'accroit. En augmentant la pression de vapeur industrielle d'alimentation dans le premier
effet, classiquement utilisée entre 3 et 8 bars, on augmente la capacité de production.

18
Chapitre III------------------------------------------------------------------------------ Matériel et Méthodes

4. Contrôle qualité de l’eau

La fabrication et le conditionnement de la production d’eau pharmaceutique nécessite des

contrôles physico- chimiques et microbiologiques, à différentes étapes afin d’assurer une qualité
ultérieure optimale.

4.1. Analyse physicochimique

4.1.1. Conductivité

La conductivité électrique de l'eau est la conductance d’une colonne d’eau comprise entre
deux électrodes métalliques de 1 cm2 de surface et séparées l’une de l’autre de 1 cm. La mesure de
la conductivité électrique permet d’évaluer rapidement mais très approximativement la
minéralisation globale de l’eau [20]. Des températures élevées agissent sur la conductivité
électrique par action sur la mobilité des sels [21]. Elle est généralement mesurée en microsiemens
par cm (μS/cm).

Figure III.6 Les limites de conductivités dans l’eau a usage pharmaceutique.

Généralement il s’agit d’un indicateur, non spécifique, de pollution minérale (les ions) qui se traduit
par la capacité de l’eau à conduire un courant électrique. Les points de mesure en ligne sont les
entrées et sorties du système de production de l’eau à usage pharmaceutique, et bien entendu les
départs et retours de boucles.

Le contrôle de la constante de cellule peut se faire soit directement en mesurant avec le capteur une
solution de conductivité certifiée (un standard étalon) ou indirectement, en comparant les résultats
de l’analyseur (avec sa cellule) avec les résultats obtenus avec un analyseur dont la constante est
certifiée. On parle d’analyseur « étalon secondaire », lui-même rattaché à un étalon dit « maître »
[22].

19
Chapitre III------------------------------------------------------------------------------ Matériel et Méthodes

Figure III.7 Capteur de conductivité.

4.2. Potentiel hydrogène (PH)

Le pH d’une solution aqueuse est le cologarithme décimal de l’activité de la solution en ions

hydronium. Sa détermination est effectuée par mesure de la différence de potentiel entre 2
électrodes judicieusement choisies plongent dans la solution à examiner (Gavrilovie,1996).

Le pH est un paramètre largement utilisé permettant de définir la qualité de l’eau et connaître le pH

de l’eau pure qu’ils utilisent.

La mesure de PH fait par un capteur étalonner et certifiée broncher à l’entrée et la sortie du système
de production de l’eau purifiée qui donne des résultats obtenus par l’analyseur.

Figure III.8 Capteur de PH.

4.3. Métaux lourds

Selon les monographies des pharmacopées européenne et américaine (Ph. Eur., USP), pour la
sécurité des patients, il ne faut pas que les métaux lourds dans les produits pharmaceutiques finis et
les matières premières dépassent des valeurs limites données et ils doivent donc être analysés. Les
métaux lourds peuvent être mêlés au produit via des catalyseurs, des agents de synthèse ou par le
processus de fabrication en lui-même.

20
Chapitre III------------------------------------------------------------------------------ Matériel et Méthodes

4.3.1. Substances oxydables

L’analyse de la présence des substances oxydables est vraiment très importante au cour de la
production de l’eau purifiée.

- Méthode

100 ml d’eau purifiée ont été mélangés avec 10 ml d’acide sulfurique dilué 0.01M (H2SO4) et 0.1
ml de permanganate de potassium 0.02 M (KMnO4). Le mélange est chauffé à ébullition pendant
5min. La solution reste légèrement rose ce qui confirme l’absence des substances oxydables.

Figure III.9 Solutions H2SO4 et KMnO4.

Figure III.10 Plaque chauffante.

21
Chapitre III------------------------------------------------------------------------------ Matériel et Méthodes

4.3.2. Métaux lourds (Nitrates)

L’ion nitrate est la forme stable de l’azote, formé par l’association d’un atome d’azote avec
trois atomes d’oxygène. Sa formule chimique est (NO3-) et sa masse moléculaire est de 62g.mol/1.

Une fois ingéré, il peut être réduit en nitrite par les bactéries présentes dans le corps, en particulier
dans la bouche, mais aussi l’intestin grêle et le côlon. A partir de 25 mg/l, les nouveau-nés peuvent
manquer d’oxygène parce que les nitrites issus des nitrates oxydent le fer ferreux (Fe2+) de
l'hémoglobine des globules rouges en fer ferrique (Fe3+). La méthémoglobine qui en résulte est
incapable de fixer l'oxygène [24].

 Méthode

Dans un tube à essai placé dans de l’eau glacée, introduisez 5 ml d’eau purifiée en vrac et
ajoutez 0,4 ml d’une solution de chlorure de potassium R à 100 g/l, 0,1 ml de solution de
diphénylamine R puis, goutte à goutte et en agitant, 5 ml d’acide sulfurique exempt d’azote R.
Placez le tube dans un bain-marie à 50 °C. Si, après 15 min, il apparaît une coloration bleue, elle
n’est pas plus intense que celle d’un témoin préparé simultanément et dans les mêmes conditions
avec un mélange de 4,5 ml d’eau exempte de nitrate R et de 0,5 ml de solution à 2 ppm de nitrate
(NO3) R.

4.3.3. Métaux lourds (Plomb)

Jusqu’au début du XXème siècle, on déterminait les paramètres organoleptiques mais

Aujourd’hui on mesure les caractéristiques les plus appropriées. Le plomb est issu d'un minerai

 Méthode

On prend 200 ml d’eau purifiée en vrac, ajoutez 0,15 ml d’acide nitrique 0,1 M et chauffez au
bain-marie dans une capsule de verre, jusqu’à réduction du volume à 20 ml.

12 ml de la solution concentrée satisfont à l’essai A :

Solution à examiner : 12 ml de la solution aqueuse prescrite de la substance à examiner.

Solution témoin : Un mélange de 10 ml de solution à 1 ppm de plomb (Pb) R, et 0,075 ml d’acide

nitrique 0,1 M.

Solution à blanc : Un mélange de 10 ml d’eau R de 0,075 ml d’acide nitrique 0,1 M. et de 2 ml de

la solution aqueuse prescrite de la substance à examiner.

22
Chapitre III------------------------------------------------------------------------------ Matériel et Méthodes

A chaque solution on ajoute 2 ml de solution tampon pH 3,5 R. On mélange avec 1,2 ml de réactif
au Thio acétamide R puis mélangez immédiatement. Examinez les solutions après 2 min.

L’essai n’est valable que si la solution témoin montre une légère coloration brune comparée à la
solution à blanc. La substance à examiner est conforme à l’essai si la coloration brune éventuelle de
la solution à examiner n’est pas plus intense que celle de la solution témoin.

Figure III.11 Solution à examiner et Solution témoin.

4.4. Carbone Organique Total (COT)

Le COT (Carbone Organique Total) est l’un des plus important paramètres composites dans
l’évaluation de la pollution organique de l’eau. Comme il inclut tous les composés carbonés en une
seule masse, il est exactement défini et représente une quantité absolue. Par conséquent, il peut être
déterminé directement. Avec ces normes, les instruments de mesure en continu se sont développés
et ont évolué afin de répondre à une demande de réactivité face à un événement contaminant.
Initialement, la limite supérieure en COT (500 ppb) était déterminée par la limite de réponse des
instruments de mesure.

23
 Chapitre IV
Résultats et discussion
Chapitre IV------------------------------------------------------------------------------ Résultats et discussion

Introduction
Dans ce chapitre, nous présentons les résultats et la discussion des analyses exécutées sur l'eau
purifiée qui alimentent la production journalière de INPHA-MédiS pour évaluer leur qualité. Les
résultats seront présentés sous forme de tableaux illustrés graphiquement.

1. Analyse physicochimique
1.1. Conductivité de l’eau purifiée :
La conductivité électrique de l’eau purifiée a été mesure dans une température entre 20°-19° .les
valeurs donner par l’indicateur comprit entre 2.5 μS/Cm et 1.1 μS/Cm. D’après l’usage européen on
peut conclure que l’eau purifiée est des propriétés électriques conformes aux normes.

Tableau IV.1 Conductivité de l’eau purifiée pendant 9 jours.

Résultat par jour Conductivité µS\cm

08-avr 2.3
09-avr 2.2
10-avr 1.7
11-avr 2.5
12-avr 2.1
15-avr 1.8
16-avr 1.6
17-avr 1.1
18-avr 1.4

Figure IV.1 Courbe d’optimisation de la Conductivité de l'EP.

24
Chapitre IV------------------------------------------------------------------------------ Résultats et discussion

1.2. Conductivité de l’eau pour préparations injectables

La conductivité électrique l’EPPI a été mesure pendant 9 jours dans une température entre 81°-
71° les données indiques sont compris entre 0.5 μS/Cm et 0.3 μS/Cm. D’après les normes
européennes on peut conclure que l’EPPI est des propriétés électriques conformes aux normes
international.

Tableau IV.2 Conductivité l’EPPI pendant 9 jours.

Résultat par jour Conductivité µS\cm

08-avr 0.4
09-avr 0.5
10-avr 0.3
11-avr 0.45
12-avr 0.35
15-avr 0.35
16-avr 0.4
17-avr 0.4
18-avr 0.4

Figure IV.2 Courbe d’optimisation de la Conductivité de l'EPPI.

1.3. Potentiel hydrogène (PH) de l’eau purifiée

L’indicateur de PH nous a donnée des résultats compris entre 6.2 et 7.4 dans une température de 20°
a 18°. Le point de mesure en ligne de PH est bien entendu à l’usage pharmaceutique.

25
Chapitre IV------------------------------------------------------------------------------ Résultats et discussion

Tableau IV.3 Résultats de Potentiel hydrogène de l’EP pendant 9 jours.

Résultat par jour Potentiel hydrogène

08-avr 6.2
09-avr 7.2
10-avr 6.4
11-avr 6.8
12-avr 7.1
15-avr 6.8
16-avr 7
17-avr 7.2
18-avr 7.4

Figure IV.3 Courbe d’optimisation de PH de l'EP.

1.4. Métaux lourds

1.4.1. Substances oxydables

Figure IV.4 Solution légèrement rose.

26
Chapitre IV------------------------------------------------------------------------------ Résultats et discussion

La visibilité de la couleur rose a été observer dans toutes la période des tests, indique que les
substances oxydables est conforme selon la pharmacopée européenne, cela signifie le bon fonction
de la station de production de l’eau purifiée et la viabilité de l’absence des substances oxydables.

Tableau IV.4 Substances oxydables l’EP pendant 9 jours.

Résultat par jour Substances oxydables

08-avr conforme
09-avr conforme
10-avr conforme
11-avr conforme
12-avr conforme
15-avr conforme
16-avr conforme
17-avr conforme
18-avr conforme

1.4.1 Métaux lourds (Nitrates) :

Les résultats de test des nitrates est authentifié avec la conformité de présence des nitrates
dans le tableau (4). Dans l’usage pharmaceutique le nitrate ne dépasse pas 0.05 mg/l.

Tableau IV.5 Résultats de Nitrate.

Résultat par jour Nitrate
08-avr conforme
09-avr conforme
10-avr conforme
11-avr conforme
12-avr conforme
15-avr conforme
16-avr conforme
17-avr conforme
18-avr conforme

4.3.3. Métaux lourds (Plomb)

La figure du test pour la présence du plomb dans l’eau purifiée montre que la couleur pas
gris sa preuve non conforme par rapport au protocole proposé par la pharmacopée. la présence du
plomb causée peut être par l’osmose inverse et leur pression, et aussi par les filtres 5 Um.

27
Chapitre IV------------------------------------------------------------------------------ Résultats et discussion

Figure VI.5 Couleur transparent dans une température 226°.

Le tableau suivant montre les résultats quotidiens de la présence du plomb
Tableau IV.6 Résultats de Plomb.
Résultat par jour Plomb
08-avr Non-conforme
09-avr Non-conforme
10-avr Non-conforme
11-avr Non-conforme
12-avr Non-conforme
15-avr Non-conforme
16-avr Non-conforme
17-avr Non-conforme
18-avr Non-conforme

1.5. Carbone Organique Total

Le carbone organique total (COT) est une mesure online des molécules organiques présentes
dans les eaux pharmaceutiques mesurées en tant que carbone. Dans notre travail la présence du
carbone qui a été introduite à partir de l’eau de source ou à partir des matériaux du système de
production de l’eau purifiée. Les résultats obtenus au niveaux de TOC (COT) très bas de l’ordre
de 5 à 15 ppb, signifie de l’indication de la pollution ou de la contamination de l’eau par les
molécules organiques n’existe pas.

28
Chapitre IV------------------------------------------------------------------------------ Résultats et discussion

Figure VI.6 TOC.

Tableau IV.7 Résultat de TOC.
Résultat par jour TOC (ppb)
08-avr 8,23
09-avr 5,89
10-avr 10,12
11-avr 9,54
12-avr 7,63
15-avr 8,9
16-avr 14,88
17-avr 12,73
18-avr 9,47

Figure VI.7 Graphique de résultat de TOC.

29
Chapitre IV------------------------------------------------------------------------------ Résultats et discussion

Conclusion
Les résultats des analyses sur neuf échantillons prélevés hebdomadairement ont montré la
conformité d’eaux purifiées produire ainsi la conductivité de l’EPPI et les valeurs énormes de TOC

30
Conclusion
Générale
 Conclusion générale

Au cours de notre travail, traitement d’eaux pharmaceutiques j’ai suivi les étapes de
l’installation des matériaux d’une technologie très moderne pour assurer une qualité
physicochimique et microbiologique de l’eau purifiée qui entre à la production pendant une période
de 44 jours à l’usine de INPHA-MédiS.

Les résultats des analyses sur les prélèvements journaliers ont montré la qualification du
système de production et la conformité d’eaux purifiées.
- Une conductivité électrique respectueuse entre 2.5 μS/Cm et 1.1 μS/Cm.
- La conformité d’absence des substances oxydables dans l’EP et le test de la présence de
nitrate est conforme d’après laboratoire de INPHA-MédiS par contre le plomb non conforme
et la bonne solution est de changer les membranes de l’osmose inverse et les filtres à 3 μm
pour avoir des résultats marche aux exigences réglementaires propres à l’industrie
pharmaceutique.
- TOC (COT) répond à la négativité de la présence de la pollution de l’EP.

A la fin de ce travail, Le système de production d’eau purifiée et les résultats des analyses de
laboratoire l’usine de INPHA-MédiS étaient en bon sens aux normes de la pharmacopée
européenne.
 Références
Bibliographiques
 Références bibliographiques

[1] Quality of Water for Pharmaceutical use, CPMP/QWP/158/01, mai 2002.

[2] Bonnes pratiques de fabrication, Annexe 8 Échantillonnage des matières premières et des
articles de conditonnement. 2011.
[3] FDA, Current Good Manufacturing Practice, 21 CFR part 210-211.
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CVMP/QWP/28271, 2008.
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[6] Pharmacopée Européenne, Monographie "Eau purifiée" (01/2009 :0008).
[7] Pharmacopée européenne, Monographie "Eau hautement purifiée" (01/2009 :1927).
[8] Pharmacopée européenne, Monographie "Eau pour préparations injectables" (01/2009:0169).
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application à la pharmacie centrale des armées. Médecine et armée. 2002, Vol. 30, 4.
[11] Pharmacopées USP32/EP6/JP15.
[12] https://www.oieau.fr/ReFEA/fiches/TraitementPotable/1FiltrationLentePG1.htm
[13] Centre International de l'Eau et de l’assainissement / IRC, 1991, La filtration lente sur sable
pour l'approvisionnement en eau potable, document technique n 24, La Hague)
[14]. https://www.koshland-science-museum.org/water/html/fr/ImageView/00000294.html
[15] Best water technologie for you and planet blue, la maintenance et l'exploitation des
installations de production des eaux pharmaceutiques 5 et 6 juin 2013.
[16] Qualification d’un système de production et de distribution d’eau pour préparations injectables,
Présentée et soutenue publiquement par Yann BOUDIER, 28 mars 2014.
[17] http://www.lenntech.fr/bibliotheque/edi/chaudiere/edi.htm#ixzz4QkSfIf10
[18] https://www.labcompare.com/10-Featured-Articles/18907-RO-EDI-The-Preferred-Water-
Purification-Technology-for-Food-and-Beverage-Laboratories/
[19] http://www5.agr.gc.ca/resources/prod/doc/terr/pdf/uv_tech_bull_f.pdf
[20] Nisbet M et Verneaux J., 1970. Composantes chimiques des eaux courantes : discussion et
proposition de classes en tant que base d’interprétation des analyses. Ann. De limnologie. Tome 6,
n°2, 161-190.
[21] El Morhit M., 2009. Hydrochimie, éléments traces métalliques et incidences
écotoxicologiques sur les différentes composantes d’un écosystème estuarien (Bas Lukkos). Thèse
de Doctorat en Toxicologie. Université Mohammed V.Agdal, Rabat, Maroc. 260 p.
[22] https://a3p.org/la-mesure-en-continu-dans-leau-a-usage-pharmaceutique-eup/
[23] Rapport d'information n° 261 (2000-2001) de M. Gérard MIQUEL et plusieurs de ses
collègues, fait au nom de l'Office parlementaire d'évaluation des choix scient. Tech., déposé le 5
avril 2001- Les effets des métaux lourds sur l'environnement et la santé.
[24] Ward MH: Workgroup Report: Drinking-Water Nitrate and Health—Recent Findings and
Research Needs. Environ Health Perspect. 2005, 113(11): 1607–1614.
Référence 1 : Master Professionnalisant- Thème : Contrôle de l'eau à usage
pharmaceutique - Université Frère Mentouri Constantine 1
Référence 2 : https://inphamedis.dz/
Référence 3 : http://processpropre.fr/Archives-article/Fiche/954/Les-exigences-des-
differentes-pharmacopees-en-matiere-d-eau-pharmaceutique
Référence 4 : https://fr.wikipedia.org/wiki/Assurance_qualit%C3%A9
Référence 5 : https://fr.wikipedia.org/wiki/Autorisation_de_mise_sur_le_march%C
3%A9
Référence 6 : Pharmacopée Européenne monographie 01/2009:0008 : 0008