Bhesv 222 0139

LES MÉTAMORPHOSES DE L’ÉPIDÉMIOLOGIE CARDIO-VASCULAIRE :
DES FACTEURS DE RISQUE AUX MARQUEURS BIOLOGIQUES
Jean-Claude Dupont
Éditions Kimé | « Bulletin d’histoire et d’épistémologie des sciences de la vie »
2015/2 Volume 22 | pages 139 à 160

ISSN 1279-7243
DOI 10.3917/bhesv.222.0139
Article disponible en ligne à l'adresse :
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
https://www.cairn.info/revue-bulletin-d-histoire-et-d-epistemologie-des-sciences-de-la-
vie-2015-2-page-139.htm
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Distribution électronique Cairn.info pour Éditions Kimé.

© Éditions Kimé. Tous droits réservés pour tous pays.
La reproduction ou représentation de cet article, notamment par photocopie, n'est autorisée que dans les
© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

limites des conditions générales d'utilisation du site ou, le cas échéant, des conditions générales de la
licence souscrite par votre établissement. Toute autre reproduction ou représentation, en tout ou partie,
sous quelque forme et de quelque manière que ce soit, est interdite sauf accord préalable et écrit de
l'éditeur, en dehors des cas prévus par la législation en vigueur en France. Il est précisé que son stockage
dans une base de données est également interdit.
Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

139
Bull. Hist. Épistém. Sci. Vie, 2015, 22, (2), 139-160
Les métamorphoses de l’épidémiologie cardio-vasculaire :

des facteurs de risque aux marqueurs biologiques
Jean-Claude Dupont
RÉSUMÉ. La mise en évidence de nouveaux déterminants d’une maladie

organique est d’abord issue de travaux relevant de la biologie fondamentale
ou de la physiologie animale. S’appuyant sur ces hypothèses
physiopathologiques, l’épidémiologie classique est censée en évaluer la
pertinence chez l’homme, à la recherche de facteurs de risque.
L’épidémiologie a subi cependant depuis une trentaine d’années une
métamorphose, se muant d’une discipline de recherche de facteurs de risque
en une fabrique de marqueurs biologiques. Elle participe à leur construction
et leur déconstruction incessantes en interaction constante avec la biologie.
Ce processus historique est suivi dans le cas de l’athérosclérose et du
cholestérol.
***
ABSTRACT. The identification of new determinants of organic disease is
first the result of the work in basic biology or animal physiology. Based on
pathophysiological hypothesis, classical epidemiology is supposed to test

their relevance in humans, looking for risk factors. However, epidemiology
has been undergoing a metamorphosis during the past thirty years, changing
from a research discipline of risk factors into a biomarkers factory.
Epidemiology is involved in the continuous construction and deconstruction
of these factors, in constant interaction with biology. This historical process
is examined in the case of atherosclerosis and cholesterol.
***
140
INTRODUCTION
Comprendre les commencements scientifiques d’un marqueur
biologique suppose de reconstituer le contexte qui a présidé à son
introduction dans les études épidémiologiques. Les marqueurs anciens
sont en effet le résultat d’une histoire souvent longue des idées
médicales et biologiques : leur histoire est inséparable de l’histoire des
maladies. Après le rappel de ce contexte historique dans le cas
emblématique de l’athérosclérose et du cholestérol, on suivra le fil des
« métamorphoses » de l’épidémiologie, de la recherche de facteurs de
risque vers l’invention et l’évaluation de marqueurs biologiques.
I. L’ATHÉROSCLÉROSE : UN HÉRITAGE CLINIQUE ET BIOLOGIQUE
POUR L’ÉPIDÉMIOLOGIE
I. 1. L’anatomopathologie des artères

L’histoire de l’athérosclérose est jalonnée de controverses faisant
intervenir de multiples acteurs. Entrevue dans l’Antiquité puis par les
anatomistes de la Renaissance, « l’ossification sénile des artères »
passe au XVIIe siècle pour un phénomène physiologique de
vieillissement. Le caractère pathologique de l’induration artérielle
n’apparaît qu’au siècle suivant avec le développement de
l’anatomopathologie et la description macroscopique de lésions
« d’athérome » par des auteurs tels qu’Alexander Monro, Raymond
Vieussens, Giovanni Battista Morgagni et Antonio Scarpa1. Au XIXe
siècle, les descriptions macroscopiques et microscopiques de Joseph
Hodgston, Jean Lobstein, Carl Rokitansky montrent qu’il existe des

placards différents par leur étendue, leur localisation, et le processus
pathologique est définitivement distingué de celui du vieillissement
normal des artères 2.
1
L’athérome est distingué de la calcification qui finit par l’accompagner. Morgagni
par exemple compare ces lésions à des gouttes de cire. Le terme « athérome » issu du
grec athêré (« bouillie ») introduit par Albrecht von Haller (1757), Disputationes ad
morborum historiam et curationem facientes. Lausannae: Bousquet, t. 2, p. 566) sera
repris au XIXe siècle. Pour un historique, cf. E. Lecorché (1869). Des altérations
athéromateuses des artères. Paris: Delahaye ; O. Josué (1909). Traité de
l’artériosclérose. Paris: Baillière ; J. O. Leibowitz (1970). The history of coronary
heart disease. London: Wellcome Institute of the History of Medicine.
2
J. Hodgston (1819). A treatise on the diseases of arteries and veins containing the
pathology and treatment of aneurysms and wounded arteries. London: Underwood ; J.
141
Outre la délimitation du cadre clinique des différents aspects de la

maladie (cardiaques, cérébraux, etc.), les débats portent alors sur
certaines questions essentielles : l’unité de la maladie, la nature exacte
des lésions, les causes de leur apparition.
Les lésions de la paroi interne des artères apparaissaient
inflammatoires ou de dégénérescence. Elles pouvaient être la
conséquence d’un dépôt d’origine sanguine ou être primitives. Des
théories mixtes (inflammation et dégénérescence) étaient aussi
envisagées. Coexistent ainsi tout au long du XIXe siècle toutes les
hypothèses possibles : lésions inflammatoires, dégénérescence
hyperplasique primitive, dégénérescence provoquée par un dépôt
initial dans la paroi artérielle, processus mixte (inflammation et
dégénérescence) 3 . Les thèses les plus fameuses restent celles,
concurrentes, de Rokitansky (théorie de l’incrustation lipidique) et de
Virchow (théorie inflammatoire)4.
La question est rendue plus complexe par la localisation
anatomique. Ainsi jusqu’à quel point les lésions atteignant les grosses
et moyennes artères (« athérome ») diffèrent de celles qui atteignent
les artérioles (« artériosclérose ») ? Le débat terminologique sous-
tendait la définition de l’entité nosologique 5 . En 1904, le terme
« athérosclérose » est finalement introduit par Felix Marchand
(Leipzig) pour signifier l’unité de la maladie6.

F. Lobstein (1829). Traité d'anatomie pathologique. Paris: Levrault ; C. Rokitansky
(1841-1846). Handbuch der pathologischen Anatomie. Vienna: Braumüller & Seidel.
3
Les acteurs de ces débats sont très nombreux : Pour l’inflammation primitive :
Monro, Broussais, Rayer, Bouillaud, Virchow, Lanceraux… Pour la théorie
dégénérative : Laennec, Andral, Cornil, Ranvier, Martin… La thèse d’agrégation
d’Ernest Lecorché (1868, op. cit.) présente une synthèse de tous ces faits en lien avec
la clinique.
4
Cf. C. Mayert, M. Lukasser, R. Sedivy et coll. (2008). Atherosclerosis research from
past to present - on the track of two pathologists with opposing views, Carl von
Rokitansky and Rudolf Virchow. Virchows Archiv für pathologische Anatomie und
Physiologie und für klinische Medizin, 449(1), 96-103.
5
Cf. J. Cottet & M. Lenoir (1992). Deux mille ans d’étude historique des mots
athérome, athéromatose, athérosclérose, artériosclérose. Bulletin de l’Académie
Nationale de Médecine, 176(9), 1385-1390.
6
F. Marchand (1904). Ueber Arteriosklerose. Verhandlungen: Des Kongresses für
innere Medizin, 21, 23-59.
142
Enfin, quelles sont les causes des lésions ? On inventorie au XIXe

siècle toute une liste d’agressions pouvant conduire à la lésion : causes
infectieuses, intoxications exogènes, intoxications endogènes (par
exemple l’alimentation carnée) ou encore facteurs mécaniques
(hypertension artérielle) 7 . Certains auteurs invoquent le régime, le
stress, le travail intensif ou le surmenage8.
I. 2. La chimie du sang
Lorsqu’il évoquait un dépôt d’origine sanguine à l’origine de la
lésion, Rokitansky songeait à un blastème venu du sang, mettant en
cause la crase sanguine. Mais l’hypothèse du dépôt d’origine sanguine
fut surtout soutenue par les progrès de la chimie du sang au cours du
XIXe siècle. Parmi les lipides sanguins, les soupçons d’implication
pathogénique portèrent sur le cholestérol, dont on venait de montrer la
présence dans le sang9, surtout après que Rudolf Virchow ait décrit
une accumulation de cette substance dans les lésions athéromateuses
artérielles10. En France, cette observation sera reprise et diffusée par
Charcot11. Après que Louis Alfred Becquerel ait tenté les premières
normes de la cholestérolémie 12 , les chimistes multiplièrent les
méthodes d’extraction et de dosage.
En 1889, George Lehzen et Karl Knauss décrivent un cas
7
H. Huchard (1899-1903). Traité clinique des maladies du cœur et de l'aorte. Paris:

Doin.
8
Josué (1909), op. cit.
9
Le cholestérol est une substance découverte en 1758 par François Paul Poulletier de
la Salle et décrite en détail par Michel Eugène Chevreul (1816). Il sera identifié dans
le sang au début des années 1830, par les pharmaciens Louis René Lecanu et Henri
Félix Boudet. Cf. J.-L. Schlienger (2012). L’édifiante histoire du cholestérol: de la
pierre de fiel au récepteur aux LDL. Médecine des Maladies Métaboliques, 6(1), 97-103.
10
R. Virchow (1847). Ueber die acute Entzündung der Arterien. Virchows Archiv für
pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medizin, 1, 272-
378 ;Virchow, R. (1858). Die Cellularpathologie in ihrer Begründung auf
physiologische und pathologische Gewebelehre. Berlin: Hischwald.
11
J.-M. Charcot (1867). Leçons cliniques sur les maladies des vieillards et les
maladies chroniques. Paris: Delahaye.
12
L. A. Becquerel & M. J. A. Rodier (1844). Recherches sur la composition du sang
dans l'état de santé et dans l'état de maladie. Paris: Typographie et lithographie de F.
Malteste et Cie.
143
d’hypercholestérolémie familiale13. La maladie atteint un enfant qui

présente des xanthomes cutanés depuis l’âge de trois ans et qui décède
prématurément à 11 ans. L’autopsie montre des plaques athéromateuses
au niveau de l’aorte et des coronaires. Sa sœur, âgée de 9 ans, a aussi
des xanthomes. Pierre Rayer avait décrit dès 1836 ces xanthomes
cutanés, « plaques jaunes folliculeuses développées sur la paupière
supérieure », dont les cellules s’étaient révélées chargées de graisse14.
Après un rapport détaillé de Thomas Addison et William Gull, les
études montrant l’incidence familiale des xanthomes se multiplient 15.
La relation entre les lipides sanguins et le développement des
xanthomes est soutenue par l’analyse chimique des lésions de
xanthomes16, jusqu’à ce que le lien entre l’hypercholestérolémie et les
xanthomes soit établi 17 . En attendant, la découverte de ce que l’on
appellera plus tard l’hypercholestérolémie essentielle, ou
hypercholestérolémie familiale homozygote, maladie génétique rare se
caractérisant par la survenue précoce de maladies cardio-vasculaires,
est d’une importance historique considérable, puisqu’elle conforte
l’existence de l’association entre hypercholestérolémie et
athérosclérose.
La pathogénie restait pourtant obscure. Le cholestérol était-il une
simple conséquence de la lésion (dégénérescence) ou une vraie
cause ? Dans ce dernier cas, on pouvait envisager plusieurs
théories pathogéniques : soit une action toxique directe du cholestérol,
soit une accumulation. Quoi qu’il en fût, dès le début du siècle, la
fonction délétère du cholestérol était fortement soupçonnée. Le

cholestérol semblait l’agent actif de la « bouillie athéromateuse »
décrite dans les lésions d’athérome.
13
G. Lehzen & K. Knauss (1889). Über Xanthoma multiplex, planum tuberosum
mollusciformis. Virchows Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für
klinische Medizin, 116, 85-104.
14
P. Rayer (1836). Traité théorique et pratique des maladies de la peau. Atlas.
Bruxelles: Etablissement encyclographique, planche VIII, fig. 16 et planche XXII, fig.
15.
15
T. Addison & W. Gull (1850). On a certain affection of the skin, vitiligoidea. (a)
plana, (b) tuberosa with remarks. Guy's Hospital Reports, 7, 265-272.
16
E. Pinkus & L. Pick (1908). Zur Struktur und Genese der symptomatischen
Xanthome. Deutsche Medizinische Wochenschrift, 34, 1426-1430.
17
E. Schmidt (1914). Über die Bedeutung des Cholesterins für die Xanthombildung.
Dermatologische Zeitschrift, 21, 137-150.
144
I.3. Les approches expérimentales

L’observation de cas d’athérosclérose spontanée chez l’animal fit
envisager de reproduire les lésions, et les premières tentatives
d’athérogénèse expérimentale eurent lieu dès la fin du XIXe siècle.
Citons simplement celles d’Otto Josué chez le lapin, utilisant des
injections répétées de petites doses d’adrénaline 18 . En réalité,
beaucoup d’agressions (microbiennes, mécaniques, toxiques)
pouvaient reproduire des lésions artérielles, mais il fallait tenter
d’obtenir des lésions ressemblant à l’athérome humain. Certaines de
ces expérimentations animales visaient à apporter la preuve du
pouvoir athérogène du cholestérol. En nourrissant des lapins avec du
cholestérol (régime à 1 %), le russe Nicolai Anichkov parvint avec
Semen Chalatov (Saint-Pétersbourg) à induire une
hypercholestérolémie et des lésions comparables aux lésions
humaines. Si on supprimait le cholestérol du régime, on assistait à la
régression des lésions initiales (1913) 19 . Mais le modèle du lapin
choisi par Anichkov fut jugé non recevable chez l’homme. Les lésions
obtenues n’étaient pas comparables à celles de l’homme. Par ailleurs,
seules un certain nombre d’espèces étaient sujettes à cet athérome par
cholestérol (lapin, pigeon, dindon, poulet). D’autres étaient
réfractaires (spécificité d’espèce). Les modèles animaux paraissaient
donc d’un intérêt limité. Cela n’empêcha pas l’histoire de
l’athérosclérose expérimentale de se poursuivre jusqu’à nos jours, où
des animaux transgéniques sont utilisés comme modèle pour la
maladie20.

18
Josué, O. (1903). Athérome aortique expérimental par injections répétées
d’adrénaline dans les veines. Paris: Naud.
19
Anitschkow, N. N. (1913). Ueber die Veränderungen der Kaninchen Aorta bei
experimenteller Cholesterinsteatose. Beiträge zur pathologischen Anatomie und zur
allgemeinen Pathologie, 56, 379-404 ; Anitschkow, N. N., & Chalatov, S. (1913).
Ueber experimentelle choleserinsteatose und ihre Bedeutung fur die Entstehung
einiger pathologischer Prozesse. Zentralblatt für Allgemeine Pathologie und
Pathologische Anatomie, 24, 1-9.
20
Cf. Moghadasian, M. H. (2002). Experimental atherosclerosis : a historical
overview. Life Sciences, 70(8), 855-865 ; Steinberg, D. (2007). The cholesterol wars.
The skeptics vs. the preponderance of evidence. San Diego: Academic Press, chapitre 2.
145
II. L’ÉPIDÉMIOLOGIE DES FACTEURS DE RISQUE

II. 1. Les commencements de l’épidémiologie cardio-vasculaire
C’est sur cet héritage et ces résultats biologiques que va s’édifier
l’épidémiologie cardio-vasculaire. Au début du XXe siècle, deux
questions précises restent posées à la médecine humaine. 1. Le taux de
cholestérol sanguin peut-il induire une maladie ? 2. La correction de
l’hypercholestérolémie est-elle possible ?
La question de l’induction d’une maladie chez l’homme par le
cholestérol sanguin restait justifiée, malgré l’existence avérée de
l’hypercholestérolémie familiale. L’extrapolation de cette maladie rare
à l’ensemble des hypercholestérolémies n’était-elle pas abusive ? La
signification pathologique des variations de la cholestérolémie, ainsi
corrélativement que la normalité de la cholestérolémie, suscita de
longs débats, compliqués par la multiplicité des méthodes
biochimiques d’analyses. Par ailleurs, la question de la possibilité de
la correction de l’hypercholestérolémie par la diète alimentaire et de
son bénéfice clinique restait elle aussi posée, d’autant que le lien
biologique entre la cholestérolémie sanguine et le cholestérol
alimentaire restait confus.
Concernant les maladies artérielles, la pathologie géographique,
héritée du XIXe siècle et représentée par le traité d’August Hirsch,
faute de données, ne pouvait répondre que très succinctement,
suggérant pêle-mêle l’importance de l’association des maladies
artérielles avec la syphilis, la goutte ou de certains facteurs

alimentaires21. Assez rapidement cependant, des études statistiques de
populations suggérèrent la possibilité d’une correction de la
cholestérolémie par le régime alimentaire. À la veille de la Grande
Guerre, on notait une hypocholestérolémie en cas de régime pauvre en
graisse, une hypercholestérolémie en cas d’obésité, de diabète, de
néphrite, et des situations d’athérosclérose évolutive 22 . En 1916,
Cornelis de Langen montra une relation entre l’alimentation et la
21
A. Hirsch (1881-1886). Handbuch der historisch-geographischen Pathologie.
Stuttgart: Enke.
22
A. Bacmeister & E. Henes (1913). Untersuchungen über den Cholesteringehalt des
menschlichen Blutes bei verschiedenen inneren Erkrankungen. Deutsche Medizinische
Wochenschrift, 39, 544.
146
cholestérolémie chez des populations insulaires (Java) 23 . Il réalisa

même une étude contrôlée, tentant la correction de
l’hypercholestérolémie par la diététique24. Dans l’entre-deux-guerres,
les études se poursuivirent à la recherche de l’association entre
cholestérol et athérosclérose. Dans les années trente, tandis que
Wilhelm Raab (Vienne) souligna l’association de l’athérosclérose et
les régimes alimentaires gras riches en cholestérol dans différentes
régions géographiques 25 , le Norvégien Carl Müller montre le lien
entre xanthomes, hypercholestérolémie et angor dans des
communautés à forte consanguinité26. Sol Roy Rosenthal publiera sa
fameuse revue complète des connaissances sur l’athérosclérose et le
régime alimentaire27.
II. 2. L’épidémiologie cardio-vasculaire classique
Les apports « continentaux » de cette période de gestation sont
donc déjà importants, tant pour l’histoire de la nutrition que celle de
l’épidémiologie. C’est à partir de ces résultats qu’au lendemain de la
Seconde Guerre, l’épidémiologie anglo-saxonne forgera des concepts
et des outils qui vont permettre la construction progressive de la
notion de facteur de risque ainsi que la genèse d’une nouvelle
approche de la maladie cardio-vasculaire28.
23
C. De Langen (1916). Cholesterine-stofwisseling en Rassenpathologie.
Geneeskundig Tijdschrift voor Nederlansch-Indie, 56, 1-34.
24
C. De Langen (1922). Het Cholesterinegehalte Van Het Bloed in Indie.

Geneeskundig Tijdschrift voor Nederlansch-Indie, 62, 1-4.
25
W. Raab (1932). Alimentäre Faktoren in der Entstehung von Arteriosklerose und
Hypertonie. Medizinische Klinik, 28, 487-521.
26
C. Müller (1938). Xanthomata, hypercholesterolemia, angina pectoris. Acta Medica
Scandinavica, 95(S89), 75-84.
27
S. R. Rosenthal (1934). Studies in atherosclerosis: chemical, experimental and
morphologic. Archives of Pathology (18), 473-506, 660-698, 827-842.
28
Sur l’épidémiologie cardiovasculaire américaine, cf. la thèse d’Elodie Giroux (E.
Giroux (2006). Epidémiologie des facteurs de risque: genèse d'une nouvelle approche
de la maladie. PhD, Université de Paris 1), ainsi que le numéro spécial de la Revue
d’Histoire des Sciences qu’elle a dirigé (E. Giroux (ed.), (2011). Histoire de
l'épidémiologie des facteurs de risque. Revue d'Histoire des Sciences, 64(2), 219-322).
Cf. aussi Steinberg (2007), op. cit. ; H. Blackburn (2007). Cardiovascular disease
epidemiology. In W. H. Holland, J. Olsen, & C. du V. Florey (Eds.), The development
of modern epidemiology: personal reports from those who were there (p. 71-92).
Oxford, New York: Oxford University Press.
147
Ces premières approches épidémiologiques furent des études

descriptives, héritières de la pathologie géographique, auxquelles
s’ajoutèrent le savoir-faire des praticiens de la santé publique, des
démographes et l’utilisation des statistiques. Elles évaluèrent
systématiquement la mortalité des cardiopathies ischémiques, ainsi
que la répartition du taux d’incidence ou de mortalité dans l’espace
(épidémiologie géographique). Ces études ont mis en évidence
l’influence sur ces taux des fortes différences entre les populations
humaines, relativement au genre de vie et le niveau socio-
économique. Les différences portaient sur l’alimentation, l’hygiène et
l’habitat, l’activité physique, les contraintes urbaines et sociales, le
niveau d’éducation, et le développement des systèmes de santé. Par
ailleurs, certains paramètres biologiques mesurables, inclus dans ces
études comme la cholestérolémie ou la pression artérielle, apparurent
aussi variables, et associés à l’incidence des cardiopathies
ischémiques et à la mortalité. Ce fut Ancel Keys qui, croyant en la
prévention diététique de l’athérosclérose29 , relança cette épidémiologie
géographique, par une série d’études pilotes menées dans différents
pays, qui culmina avec « l’étude des 7 pays », initiée en 195730. Cette
dernière étude, à la fois transculturelle et prospective, conforta au fur
et à mesure de la publication des résultats, l’hypothèse lipidique.
D’autres études descriptives concernèrent l’évolution dans le temps
des maladies liées à l’athérosclérose (épidémiologie temporelle), qui
semblaient avoir beaucoup augmenté aux États-Unis dans les années
20, et plus tardivement en Europe. Ces études descriptives suggérèrent
le rôle des facteurs d’environnement nutritionnels dans les variations

de la cholestérolémie et par son intermédiaire, sur la fréquence des
cardiopathies ischémiques, sans preuve de causalité.
C’est un deuxième type d’études, ne se voulant plus descriptives
mais concernant la recherche étiologique, qui mena à la notion de
« facteur de risque ». Parmi les grandes études prospectives des
années 1950 sur les liens entre cholestérolémie et autres facteurs de
risque avec la maladie coronarienne, la plus connue est l’étude de
29
A. Keys, J. T. Anderson, F. Fidanza, M. H. Keys & B. Swahn (1955). Effects of
diet on blood lipid in man, particularly cholesterol and lipoproteins. Clinical
Chemistry, 1, 34-52.
30
A. Keys (1980). Seven countries. A multivariate analysis of death and doronary
deart disease. Cambridge-London: Harvard University Press.
148
Framingham, initiée en 1947 (Framingham Heart Study)31. Le terme

de « facteur de risque », apparu en 1961 à l’occasion de cette étude32,
est alors défini comme une condition associée à une augmentation de
l’incidence de la maladie, avec un lien supposé causal. Notons que
l’hypercholestérolémie aux États-Unis est alors bien considérée
comme un facteur de risque, et non un simple marqueur, condition
associée à la maladie, mais sans nécessairement de lien causal. Un très
grand nombre d’études prospectives iront dans le même sens et
mettront en cause parallèlement la pression artérielle et le tabagisme.
Quant à la possibilité de la correction de l’hypercholestérolémie, il
faudra attendre les grandes études d’intervention diététiques des
années 1960 : Oslo Study, Wadsworth Veterans Administration
Hospital Study, Finnish Mental Hospitals Study… La conclusion en
fut qu’une alimentation riche en acides gras polyinsaturés et pauvre en
cholestérol avait un effet favorable sur l’incidence des accidents
coronariens. Suivirent au cours des années 1980 des essais de
prévention primaire multifactoriels portant sur l’hypercholestérolémie,
le tabagisme et l’hypertension artérielle33.
Ces études épidémiologiques auront plusieurs conséquences
pratiques aux États-Unis et dans le monde. Le National Institute of
Health (NIH) pris acte après la publication des résultats du fameux
Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial 34. Il fut
admis qu’une baisse de 1 % de cholestérol sanguin baissait de 2 %
l’incidence des maladies cardiaques ischémiques. Il s’en suivit en
1984 le lancement sur cette base du National Cholesterol Education

Program (NCEP) à l’attention des médecins américains. Ceci
encouragea naturellement l’industrie pharmaceutique à développer des
médicaments correcteurs de la cholestérolémie, et la classe des
hypolipidémiants donna lieu à de nombreux essais de prévention
31
cf. Giroux (2006), op. cit. ; G. M. Oppenheimer (2005). Becoming the Framingham
Study, 1947-1950. American Journal of Public Health, 95(4), 602-610.
32
W. B. Kannel, T. R. Dawber, A. Kagan, N. Revotskie & J. Strokes (1961). Factors
of risk in the development of coronary heart disease - six year follow-up experience.
The Framingham Study. Annals of Internal Medicine, 55, 33-50.
33
Cf. B. Jacotot & A. Castaigne (1996). Athérosclérose coronarienne. Paris: PIL.
34
Cf. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trials Results. JAMA,
251, 351-374 et Lowering blood cholesterol to prevent heart disease. NIH consens
statement, 1984 Dec. 10-12, 5(7):1-11.
149
médicamenteux : aux fibrates des années 1950 et 1960 (clofibrate,

fénofibrate) succèdent les statines dans les années 1990. Cette classe
se développera encore par la suite : après les statines, les années 2000
verront apparaître l’ézétimibe et les années 2010 les anticorps
monoclonaux (anti-PCSK-9)35.
III. LES TRANSFORMATIONS RÉCENTES DE L’ÉPIDÉMIOLOGIE
CARDIO-VASCULAIRE : ÉPIDÉMIOLOGIE MOLÉCULAIRE ET
INVENTION DES BIOMARQUEURS
III. 1. Le développement des études métaboliques et des théories

lipidiques
La nouvelle approche de la maladie opérée par l’épidémiologie
des facteurs de risque réside schématiquement en ce qu’il n’est plus
nécessaire de connaître pour agir 36 . Plus précisément, certains
biomarqueurs sélectionnés et évalués permettent d’agir et de décider
de thérapeutiques malgré l’absence de certitude quant à leur
implication pathogénique exacte. Cependant le fondamentaliste est
toujours à la recherche de mécanismes pathogéniques moléculaires.
Le cholestérol est certainement une des molécules qui a été la plus
distinguée en biologie, comme en témoignent les nombreux Nobels
autour de cette substance : Wieland, Windaus, Ruzicka, Robinson,
Diels, Bloch, Lynen, Woodward, Cornforth, Brown et Goldstein. Le
métabolisme du cholestérol se précisa d’abord sur des données
expérimentales à partir de l’identification des complexes

35
L’enzyme PCSK9, codé par le gène du même nom, participe au métabolisme du
cholestérol. Sur l’histoire des principaux hypolipidémiants, les fibrates et des statines,
cf. J. A. Tobert (2003). Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase
inhibitors. Nature Reviews. Drug Discovery, 2, 517-526 ; A. Endo (2010). A historical
perspectives on the discovery of statins. Proceedings of the Japan Academy. Series B,
Physical and Biological Sciences, 86, 484-493 ; F. Lalloyer & B. Staels (2010).
Fibrates, glitazones, and peroxisome proliferator-activated receptors. Arteriosclerosis,
Thrombosis and Vascular Biology, 30(5), 894-899.
36
Sur l’analyse des transformations épistémologiques de la médecine liées à
l’épidémiologie des facteurs de risque, cf. M. Coquidé, J.-M. Lange & S. Tirard
(Eds.). (2006). Épidémiologie. Pour une éducation raisonnée à l'incertitude. Paris:
Vuibert ; A. Fagot-Largeault (2010). Médecine et philosophie. Paris: Presses
Universitaires de France, chapitres 2 à 4 ; A. Leplège, P. Bizouarn & J. Coste (Eds.).
(2011). De Galton à Rothman. Les grands textes de l'épidémiologie au XXe siècle.
Paris: Hermann.
150
lipoprotéiques, appelées « cénapses » par Michel Macheboeuf 37 . Le

cholestérol et les autres lipides sanguins furent alors reconnus
transportés dans le sang sous forme de ces complexes solubles. Ces
lipoprotéines furent ensuite séparées en différentes fractions
lipoprotéiques grâce à l’ultracentrifugation analytique par John W.
Gofman38. Ce dernier considéra que la partie délétère du cholestérol
sanguin était plus spécialement liée aux LDL39.
L’exploration systématique du métabolisme des différentes classes
de lipoprotéines ainsi définies commença alors. Elle rejoignit
l’histoire de l’hypercholestérolémie familiale au milieu des années
1970, avec la fameuse découverte par Joseph L. Goldstein et Michael
S. Brown du rôle du récepteur aux LDL intervenant dans sa pathogénie
et dans la régulation du LDL -cholestérol 40 . Goldstein et Brown
s’étaient intéressés ensemble à l’hypercholestérolémie familiale,
recherchant une anomalie génétique en comparant les cultures de
fibroblastes des individus sains et atteints. Ayant développé un dosage
de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase (HMGCoA
réductase), enzyme limitante de la synthèse du cholestérol, ils
observent sur des cultures de fibroblastes des sujets atteints un défaut
de régulation de cet enzyme. Par ailleurs les LDL suppriment l’activité
de cette enzyme, et ce ne pouvait être que par l’intermédiaire d’un
récepteur spécifique. L’existence de ce récepteur des LDL, qui
normalement inhibe la synthèse de cholestérol cellulaire par le biais de
la HMGCoA réductase et permet la dégradation des LDL L fut
démontrée à l’aide de LDL radiomarquées chez les fibroblastes sains,

alors qu’il s’avérait déficitaire en cas d’hypercholestérolémie familiale
homozygote. L’homéostasie intracellulaire du cholestérol régule ainsi
37
M. A. Macheboeuf (1929). Recherches sur les phosphoaminolipides et les stérides
du sérum et du plasma sanguins. Bulletin de la Société de Chimie Biologique, 11, 268-
293.
38
J. W. Gofman, E. T. Lindgren & H. Elliott (1949). Ultracentrifugal studies of
lipoproteins of human serum. Journal of Biological Chermistry, 179, 973-979.
39
J. W. Gofman (1956). Serum lipoproteins and the evaluation of atherosclerosis.
Annals of New York Academy of Sciences, 64, 590-595.
40
J. L. Goldstein & M. S. Brown (1993). A receptor-mediated pathway for cholesterol
homeostasis. In T. Frängsmyr (Ed.), Nobel Lectures, Physiology or medicine 1981-
1990. Singapore: World Scientific Publishing.
151
la cholestérolémie plasmatique et ce mécanisme et ses dérèglements

étaient désormais compris au niveau moléculaire.
La conséquence de cette découverte fondamentale fut
l’intronisation de la « lipidologie » dans les années 1980 comme
filière scientifique et médicale. Journaux et laboratoires propagent
alors activement le « dogme du cholestérol » et la théorie lipidique de
l’athérome, confortée par les études épidémiologiques. La théorie
lipidique avait déjà dans les années 1950 pratiquement supplanté la
théorie de l’inflammation. Deux théories pathogéniques principales
s’opposent ensuite : les théories pariétales selon lesquelles le
phénomène initial est une altération tissulaire de la paroi artérielle
(dégénérescence hyperplasique primitive), et les théories de la
filtration humorale selon lesquelles le phénomène initial est une
filtration d’éléments circulants à l’intérieur de la paroi artérielle
(transfert lipidique plasmatique). Notons qu’il semble du point de vue
conceptuel n’y avoir que peu de différences avec la situation du XIXe
siècle. Mais dans les années 1980, en faisant intervenir le rôle
athérogène des LDL et des mécanismes biologiques précis, la théorie
de la filtration sera considérablement renforcée. En clinique, la filière
lipidique développe de nouveaux outils : mise au point de méthodes
de dosage pratiques du cholestérol plasmatique LDL, de séparation
beaucoup plus facile des lipoprotéines par électrophorèse. Outre une
classification des lipoprotéines sur ces bases électrophorétiques, ainsi
qu’une classification des dyslipoprotéinémies toujours en vigueur
(types I à V)41, les études de masse deviennent en pratique possibles et

les paramètres lipidiques et lipoprotéiques peuvent être inclus dans les
études épidémiologiques. La biologie est confortée dans ce sens par
l’épidémiologie, et réciproquement, l’épidémiologie par la biologie,
en un cercle qui semble vertueux. Suivant la logique particulaire de
Petar Alaupovic puis de Jean-Charles Fruchart en France, l’intérêt se
déplaça sur la fraction protéique des lipoprotéines, les
apolipoprotéines s’étant révélées diriger le métabolisme des lipides 42.
41
D. S. Fredrickson, R. I. Levy & R. S. Lees, (1967). Fat transport in lipoproteins - an
integrated approach to mechanisms and disorders. The New England Journal of
Medicine, 276, 34-42.
42
Alaupovic 1964 ; Puchois et coll. 1985, P. Alaupovic, A. Gustafson, S. S. Sanbar &
R. H. Furman (1964). The protein moieties of human serum lipoproteins – a basis for
classification. Circulation, 30(suppl 3), 1 ; P. Puchois, P. Alaupovic & J.-C. Fruchart,
152
Se développe ainsi une sous-filière apolipoprotéique, qui révèle une

extrême hétérogénéité protéique (apo A, apo B, etc.), prolongeant en
l’affinant le paradigme lipidique. Certaines apolipoprotéines et de ces
particules furent alors suggérées comme marqueur des atteintes
coronariennes. Des méthodes d’analyses utilisant des anticorps
monoclonaux détectant ces particules athérogènes sont alors l’objet de
nombreuses études analytiques et cliniques 43.
III. 2. Vers la recherche des marqueurs de risque et la médecine
personnalisée
Dans les années 1980, seules quelques prises de position de
principe contestaient la théorie lipidique de l’athérome. Des critiques
fondamentales concernant les stratégies de recherche centrées sur
l’identification d’une cause unique des lésions vont cependant se
développer dans certains laboratoires, proposant des théories
pathogéniques alternatives à la théorie lipidique. Ainsi en est-il de
l’hypothèse de « la réponse à une agression » développée par Russel
Ross dès le milieu des années 1970 et qui combine les hypothèses
inflammatoires et lipidiques et donne déjà un aperçu de la complexité
de l’athérogénèse : l’inflammation a un rôle de réparation qui devient
pathologique ; il s’en suit l’imbibition de lipides plasmatiques, avec
production de cytokines et de facteurs de croissance favorisant la
sclérose, mais aussi l’imbibition de lipides, ruptures de plaques avec
incrustation de thrombus 44 . On assiste donc à retour de
l’inflammation, et ce changement de paradigme fait de

(1985). Mise au point sur les classifications des lipoprotéines plasmatiques. Annales
de Biologie Clinique, 43, 831-840.
43
Cf. R. M. Watt, R. L. Carhart, T. C. Gentile & T. S. Watt (1985). Monoclonal
antibodies to serum lipoproteins: their present and future in biology and medicine.
Pharmacology and Therapeutics, 28, 29-50 ; C. Fievet, H. Parra, I. Luyeye, C.
Demarquilly, P. Fievet, J.-C. Fruchart, P. Gross (1985). Mapping of lipoprotein
particles with monoclonal antibodies in diabetes and atherosclerosis. Monographs on
atherosclerosis, 13, 134-141 ; J.-C. Dupont (1988). Méthodes physico-chimiques et
immunologiques d'étude des lipoprotéines plasmatiques humaines contenant de
l'apolipoprotéine B. PhD, Lille 2 ; J.-C. Dupont (1988). Human apolipoprotein B.
Evidence for its immunochemical heterogeneity using monoclonal antibodies an
immunoenzymatic assay. Clinical Biochemistry, 21, 255-261.
44
R. Ross (1977). Response to injury and atherogenesis. American Journal of
Pathology, 86(3), 675-684 ; R. Ross (1999). Atherosclerosis — an inflammatory
disease. New England Journal of Medicine, 340(2), 114-126.
153
l’athérosclérose au moins une maladie mixte lipido-inflammatoire45.

Mais d’autres études soulignent l’importance de l’immunité, de
l’hémostase, de l’oxydation, de la vascularisation de la plaque, des
dysfonctionnements de la paroi artérielle (outre l’inflammation, la
mort cellulaire programmée, les troubles de la vasomotricité).
D’autres encore évoquent des facteurs infectieux. Compte tenu de la
relation épidémiologique de l’hypertension artérielle et de
l’athérosclérose, des acteurs biologiques tels que l’enzyme de
conversion de l’angiotensine et son gène sont impliqués, etc. 46.
L’autre facteur important de changement des années 1980
correspond à la banalisation des techniques de la biologie moléculaire
au laboratoire. On se souvient qu’initialement, l’existence d’un facteur
génétique pour l’athérosclérose avait été suggérée par
l’hypercholestérolémie familiale. La génétique des maladies cardio-
vasculaires avait ensuite été étudiée par les méthodes de
l’épidémiologie génétique, discipline issue de la génétique des
populations : études d’agrégation familiale, de ségrégation, de liaison,
d’association se multiplient 47. Avec les progrès des techniques de la
biologie moléculaire, le champ de l’épidémiologie génétique a été
étendu, ce qui a justifié pour certains l’introduction du terme
« d’épidémiologie moléculaire » 48 . Beaucoup plus récemment, avec
l’application des technologies « omiques », à la cancérologie, on
proposera l’émergence d’une « épidémiologie pathologique
moléculaire » 49 . Sans pouvoir entrer ici dans les détails, les
glissements sémantiques, de l’épidémiologie génétique à

45
Cf. A. Heidland, A. Klassen, P. Rutkowski & U. Bahner (2006). The contribution of
Rudolph Virchow to the concept of inflammation: what is still of importance? Journal
of Nephrology, 19(suppl. 10), S 102-109.
46
Sur ces développements récents de la pathogénie de l’athérosclérose, cf. Steinberg
(2007), op. cit., chapitre 5 ; Pour un état récent des connaissances sur l’athérogénèse,
on pourra consulter le très intéressant compendium collectif consacré à la maladie
coronarienne, publié sous la direction de Valentin Fuster et Jason Kovacic (2014)
dans Circulation Research, 114, 1847-1975.
47
N. E. Morton (1982). Outline of genetic epidemiology. New York: Karger.
48
P. A. Schulte & F. P. Perera (Eds.). (1993). Molecular epidemiology. San Diego:
Academic Press.
49
S. Ogino & M. Stampfer (2010). Lifestyle factors and microsatellite instability in
colorectal cancer: the evolving field of molecular pathological epidemiology. Journal
of the National Cancer Institute, 102(6), 365-367.
154
l’épidémiologie moléculaire, reflètent l’évolution des outils, mais

aussi certains changements conceptuels : l’épidémiologie moléculaire
contribua ainsi fortement à la diffusion de la notion de marqueur.
Les années 1980 virent dans ce nouveau contexte moléculaire la
caractérisation des mutations responsables d’hyperlipémies sévères et
modérées. La fameuse hypercholestérolémie familiale fut ainsi
rapportée par Goldstein et Brown à une mutation du gène du récepteur
des LDL, mais plusieurs gènes étaient concernés, ainsi les gènes codant
pour l’apoB et PCSK9. L’utilisation systématique des animaux
transgéniques permit l’étude des protéines gouvernant le métabolisme
des lipoprotéines : apolipoprotéines, enzymes et récepteurs cellulaires
aux lipoprotéines impliqués dans ce métabolisme. Dans la décennie
qui suit, les travaux se poursuivirent sur la régulation de l’expression
des gènes contrôlant le métabolisme lipidique, en particulier sur les
facteurs nucléaires et de transcription (PPARs…). La connaissance
fondamentale de la régulation du métabolisme lipidique et du
cholestérol fut encore considérablement affinée. Un certain nombre de
polymorphismes génétiques se révélèrent associés à la maladie
coronaire, comme le polymorphisme de l’Apo E. Du point de vue
pharmacologique, alors que les statines étaient reconnues comme
inhibiteurs de l’HMGCoA réductase, les mécanismes d’action de
certains médicaments plus anciens comme les fibrates, s’éclairaient
(agonistes des récepteurs PPARα)50.
Une première conséquence de cette molécularisation de la maladie
fut d’abord pharmacologique, avec la multiplication de cibles pour de

nouvelles classes médicamenteuses qui pourraient traiter
l’athérosclérose 51 . Le champ de la pharmacogénétique s’ouvrit au
domaine cardiovasculaire 52 . Une autre conséquence fut, après le
50
Cf. note 46.
51
Cf. note 33.
52
Cf. Par exemple T. Brousseau, P. Duriez & J.-C. Fruchart, (2003). Polymorphisme
des gènes du métabolisme des lipoprotéines et pharmacogénétique des
hypolipidémiants. In J. Delattre, G. Durand, & J.-C. Jardillier (Eds.), Biochimie
pathologique: aspects moléculaires et cellulaires. Paris: Flammarion Médecine-
Sciences. Pour trouver des variations génétiques corrélées avec la réponse au
médicament, la pharmacogénétique analyse des gènes candidats, alors que la
pharmacogénomique analyse les variations de séquence d’ ADN sur le génome entier.
Sur ces développements dans le domaine cardio-vasculaire, cf. D. T. Miller, P. M.
155
développement des marqueurs lipoprotéiques, l’arrivée de

biomarqueurs émergents : marqueurs de l’inflammation, de
l’hémostase, de l’oxydation et autres. Ces marqueurs innovants,
d’intérêt clinique discuté, furent inclus au fur et à mesure de leur
apparition dans les études épidémiologiques adaptées, en vue d’une
évaluation et de leur prise en compte dans les algorithmes décisionnels
adaptés aux populations auxquelles ils pouvaient être proposés 53.
Après le séquençage du génome humain, les données de la
génomique cardio-vasculaire s’accumulent. Les technologies
« omiques » multiplient considérablement les données, ouvrant à la
fois des perspectives et générant des difficultés 54.
Ridker, P. Libby & D. J. Kwiatkowski (2007). Atherosclerosis: the path from

genomics to therapeutics. Journal of the American College of Cardiology, 49, 1589-
1599 ; I. M. Predazzi, , R. Mango, G. D. Norata, N. Di Daniele, D. Sergi, F. Romeo,
& G. Novelli (2013). Pharmacogenetics in cardiovascular disorders: an update on the
principal drugs. American Journal of Cardiovascular Drugs, 13(2), 79-85.
53
Par exemple dans les enquêtes suivantes : Framingham Offspring study (2006),
Uppsala Longitudinal Study of Adult Men (2008), Swedish Malmö Diet and Cancer
cohort (2009), Morgam Study (2010), Women’s Health Initiative cohort (2010),
Dallas Heart study (2010). Cf. Y. Ge & T. J. Wang (2012). Identifying novel
biomarkers for cardiovascular disease risk prediction. Journal of Internal Medicine,
272, 430-439 ; Sur les nouveaux biomarqueurs cardiovasculaires, cf. E. M. de Goma,
J. W. Knowles, F. Angeli, M. J. Budoff & D. J. Rader (2012). The evolution and

refinement of traditional risk factors for cardio-vascular disease. Cardiology in
Review, 20(3), 118-129 ; C. Stratz, M. Amann, D. D. Berg, D. A. Morrow, F. J. Neumann,
& W. Hochholzer (2012). Novel biomarkers in cardiovascular disease: research tools
or ready for personalized medicine? Cardiology in Review, 20(3), 111-117 ; A.
Battistoni, S. Rubattu & M. Volpe (2012). Circulating biomarkers with preventive,
diagnostic and prognostic implications in cardiovascular diseases. International
Journal of Cardiology, 157(2), 160-168.
54
Sur les répercussions de la génomique et des technologies omiques
(métabolomique, protéomique…) en recherche cardio-vasculaire, cf. G. S. Ginsburg,
M. P. Donahue & L. K. Newby (2005). Prospects for personalized cardiovascular
medicine: the impact of genomics. J. Am Coll. cardiol., 46(9), 1615-1627 ; P. W. F.
Wilson (2008). Progressing from risk factors to omics. Circulation: cardiovascular
genetics, 1, 141-146 ; L. C. Manace, T. N. Godiwala & M. W. Babyatskt (2009).
Genomics of cardiovascular disease. Mt Sinai J Med, 76(6), 613-623 ; S. Pan & J. W.
Knowles (2012). Exploring predisposition and treatment response-the promise of
genomics. Progress in cardiovascular diseases, 55(1), 56-63.
Marqueurs de Marqueurs Marqueurs de Marqueurs de Autres
l’inflammation lipoprotéiques l’hémostase l’oxydation marqueurs
• Protéine C-réactive • Lp(a) • Fibrinogène •ADMA • Microalbuminurie
ultrasensible (hsCRP) • Lipoprotéines denses, • D-dimères (diméthylarginine • Cystatine C
• Sérum amyloïde A de petite taille (Small • Fibrinopeptides asymmétrique) • Peptides
(SAA) dense LDL) • Inhibiteur 1 de • Lp-PLA2 natriurétiques

• Cytokines (IL-6, IL- • Lipoprotéines l’activateur du • Homocystéine • Obésité
18) résiduelles (Remnants) plasminogène abdominale
•Molécules d’adhésion • Particules LDL (PAI-1) • Adiponectine
cellulaire (VCAM-1, oxydées (OxLDL) •Activateur
ICAM-1) •Génotypes de tissulaire du
•Lp-PLA2 (lipoprotein l’apolipoprotéine E plasminogène
associated (TPA)
phospholipase •Facteurs V, VII,
A2) VIII
• Ligand CD40 soluble •Fragments de la
•Nombre de leucocytes prothrombine
• MCP-1 (Monocyte 1+2
Chemoattractant •Activité et
Protein-1) agrégation des
thrombocytes
Tab. 1. Quelques marqueurs de l’athérosclérose connus vers la fin des années 2000. D’après W. F. Riesen
(2008). Quels marqueurs biologiques de l'athérosclérose et du risque cardio-vasculaire conseiller ? Revue
Médicale Suisse, 4, 636-643.
157
Sur le plan informatique se pose le problème pratique des masses

de données épidémiologiques et biologiques à manipuler (big data).
Les études sur le génome entier (études d’association pan-génomiques
ou genomewide association studies) laissent envisager, sinon à elles
seules la prédiction de la maladie sur des données génétiques, leur
intégration dans des algorithmes de prédiction comportant plusieurs
facteurs, avec toute la prudence qui s’impose.55 Sur le plan
thérapeutique, la pharmacogénétique et la pharmacogénomique
cardiovasculaires suivent cette logique d’individualisation. Les
maladies cardio-vasculaires seraient désormais en passe d’entrer dans
la médecine personnalisée et d’en conforter l’approche. Les
conséquences fondamentales pourraient être quant à elles à terme la
genèse de nouvelles hypothèses pathogéniques et la révision de la
classification des maladies56.
III. 3. La fonction critique et heuristique de l’épidémiologie
On assiste donc à une métamorphose de l’épidémiologie, dans le
sens clinique certes 57, mais aussi biomoléculaire58. Mais il faut
souligner que si l’épidémiologie a fortement contribué à l’assise du
paradigme lipidique, elle a contribué tout autant à le déconstruire. Il
est en effet aujourd’hui un phénomène qui illustre bien la place
nouvelle de l’épidémiologie dans la construction des marqueurs
55
N. J. Samani (2007). Genomewide association analysis of coronary artery disease.
New England Journal of Medicine, 357(5), 443-453, discuté dans X. Jeunemaitre

(2012). Génétique et prévention personnalisée. In P. Corvol (Ed.), La prévention du
risque en médecine : d'une approche populationnelle à une approche personnalisée.
Paris: Collège de France.
56
P. Kirchhoff, K. R. Sipido, M. R. Cowie & coll. (2014). The continuum of
personalized cardiovascular medicine: a position paper of the European Society of
Cardiology. European Heart Journal (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/),
1-8 ; M. S. Lee, A. J. Flammer, L. O. Lerman & Lerman, A. (2012). Personalized
medicine in cardiovascular diseases. Korean Circulation Journal,
(http://dx.doi.org/10.4070/kcj.2012.42.9.583, 583-591).
57
Cf. E. Giroux (2012). De l'épidémiologie de santé publique à l'épidémiologie
clinique. Quelques réflexions sur la relation entre épidémiologie et clinique (1920-
1980). Bulletin d'Histoire et d'Epistémologie des Sciences de la Vie, 19(1), 21-44.
58
Cf. Amouyel, 2006. P. Amouyel (2006). Du risque cardio-vasculaire aux démences:
les voies de l'épidémiologie moléculaire. In A.-J. Valleron (Ed.), L'épidémiologie
humaine. Conditions de son développement en France, et rôle des mathématiques (p.
185-205). Paris: EDP Sciences.
158
biologiques de risque, mais aussi leur déconstruction possible : son

intervention dans la « guerre du cholestérol »59. Les partisans du
cholestérol considèrent qu’il s’est bien révélé comme un facteur de
risque majeur des maladies cardiovasculaires et de l’athérosclérose
coronarienne. Les études analytiques rétrospectives et prospectives ont
clairement démontré selon eux l’intérêt du test de dépistage, et les
essais cliniques qu’on peut utiliser la cholestérolémie pour suivre les
effets des thérapeutiques préventives ou curatives. D’autres praticiens
empruntent la voie de la déconstruction, évoquant le « mythe du
cholestérol », sa « faillite » et qualifient l’hypercholestérolémie de
« maladie imaginaire »60. Ce « cholestérol-scepticisme » s’était exprimé
initialement dans un éditorial paru en 1977 dans le New England
Journal of Medicine, sous la signature de Georges V. Mann, un des
co-directeurs de l’étude de Framingham. Celui-ci n’hésitait pas à
écrire que : « le dogme diététique (de la prévention cardio-vasculaire)
était une source d’enrichissement pour l’industrie agro-alimentaire,
une manière de récolter des subsides pour les associations de
cardiologues et une manne pour des milliers de chimistes s’occupant
des graisses.61 »
On relève que beaucoup des arguments médicaux échangés depuis
portent sur l’interprétation à donner aux études épidémiologiques. Les
critiques portent d’abord sur les essais de prévention : sont soulignées
l’efficacité relative des mesures diététiques fondées sur le régime
hypolipidique d’une part, et des médicaments hypolipidémiants
disponibles d’autre part. Ainsi les fibrates sont souvent critiqués pour

leur faible intérêt. On a d’abord mis en doute l’innocuité des statines,
jusqu’aux études des années 1994-1995 qui en marquèrent la fin
temporaire, avant ensuite d’assister à un retour des doutes, liés de
nouveau à la mise en cause de l’innocuité et à un faible intérêt en
prévention primaire. L’impartialité des firmes pharmaceutiques dans la
communication des essais cliniques est parfois mise en cause62.
59
Cf. Steinberg (2007), op. cit.
60
Cf. par exemple P. Abastado (1998). Cholesterol: maladie réelle et maladie
imaginaire. Le Plessis-Robinson: Institut Synthélabo.
61
G. V. Mann (1977). Diet-heart: end of an era. The New England Jounal of Medicine,
297, 644-650.
62
Cf. P. Even (2013). La vérité sur le cholestérol. Paris: Le cherche midi.
159
L’épidémiologie des essais cliniques et celle des marqueurs de

risque sont deux problèmes, bien que techniquement différents,
théoriquement liés. À cet égard, le rôle critique de l’épidémiologie
s’exprime aussi aujourd’hui dans les analyses des groupes de
recherche sur le dépistage. Car si l’histoire pathogénique et
épidémiologique récente de l’athérosclérose conforte son statut de
maladie plurifactorielle (liée à l’hypertension artérielle, au diabète, au
tabac) et rend bien compte de sa complexité, en pratique, multiplier
les marqueurs sériques pourrait apporter une précision sans
significativité clinique. Les conclusions du groupe de recherche
international « The Emerging Risk Factors Collaboration »63, ainsi
que les recommandations de l’American College of Cardiology
Foundation et de l’American Heart Association (ACCF/AHA guidelines)
sont pour l’instant plutôt sceptiques sur l’intérêt des nouveaux
marqueurs pour évaluer le risque cardio-vasculaire64.
CONCLUSION
L’histoire du cholestérol et de l’athérosclérose enseigne que
l’invention d’un marqueur biologique est le résultat d’une histoire des
idées médicales, faisant intervenir de nombreux acteurs dans un
espace scientifique complexe incluant l’anatomopathologie,
l’expérimentation animale, la biochimie, la biologie moléculaire, à la
recherche d’une pathogénie. L’histoire d’un marqueur ne se réduit
donc pas à son histoire épidémiologique ; cette dernière ne commence
qu’avec son introduction dans des enquêtes d’abord peu codifiées, de
sorte qu’il devient parfois facteur de risque.

L’épidémiologie rend ainsi la biologie clinique à même d’ajouter
des paramètres biologiques à sa panoplie. Le marqueur biologique
apparaît désormais comme le résultat d’une dialectique complexe
entre le laboratoire et la clinique, plus précisément entre recherche
63
Ce groupe, se fondant sur la méta-analyse de données issues de multiples études
prospectives, concluait encore en 2012 en ce qui concerne les marqueurs Apo AI, Apo
B, Lp(a) et Lp-PLA2 que « The clinical benefits of using any of these biomarkers
remains to be established ». Cf. Lipid-related markers and cardiovascular disease
prediction. JAMA, 307(23), 2499-2506.
64
Cf. les ACCF/AHA guidelines on the assessment of cardiovascular risk publiés en
2010 et 2013 par l’American College of Cardiology/American Heart Association Task
Force on Practice Guidelines.
160
d’une pathogénie et recherche d’une prédiction clinique. Au cours de

ce processus, l’épidémiologie permet la discussion des marqueurs et
des traitements, jouant à ce titre un rôle à la fois critique et
heuristique. Les interactions de la biologie et de l’épidémiologie
correspondent à un processus d’appropriation mutuelle, des méthodes
de l’épidémiologie par les biologistes et des paramètres biologiques
par les épidémiologistes.
Ce renforcement réciproque a eu parfois pour effet d’engager la
médecine dans des voies univoques. Ainsi l’épidémiologie et la
biologie du cholestérol furent en pratique indissolublement liées à une
théorie pathogénique longtemps dominante, l’hypothèse lipidique. La
place de l’épidémiologie se renforce aujourd’hui, au prix de nouvelles
« métamorphoses ». Alors que la biochimie et les technologies
« omiques » représentent une nouvelle source de biomarqueurs,
l’épidémiologie, muée en une discipline moléculaire qui doit y faire
face, tend à s’affranchir d’hypothèses pathogéniques simples et
univoques a priori, laissant ouverte l’identification ultérieure
éventuelle de nouvelles voies pathogéniques. Dans le domaine cardio-
vasculaire, elle pourrait ainsi à terme participer à l’établissement de
nouvelles nosologies moléculaires et conforter la médecine
personnalisée.

Bhesv 222 0139

Transféré par

Informations du document

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Bhesv 222 0139

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

LES MÉTAMORPHOSES DE L’ÉPIDÉMIOLOGIE CARDIO-VASCULAIRE :

DES FACTEURS DE RISQUE AUX MARQUEURS BIOLOGIQUES

Éditions Kimé | « Bulletin d’histoire et d’épistémologie des sciences de la vie »

2015/2 Volume 22 | pages 139 à 160

Distribution électronique Cairn.info pour Éditions Kimé.

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

Bull. Hist. Épistém. Sci. Vie, 2015, 22, (2), 139-160

Les métamorphoses de l’épidémiologie cardio-vasculaire :

RÉSUMÉ. La mise en évidence de nouveaux déterminants d’une maladie

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

I. 1. L’anatomopathologie des artères

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

Outre la délimitation du cadre clinique des différents aspects de la

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

Enfin, quelles sont les causes des lésions ? On inventorie au XIXe

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

d’hypercholestérolémie familiale13. La maladie atteint un enfant qui

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

I.3. Les approches expérimentales

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

II. L’ÉPIDÉMIOLOGIE DES FACTEURS DE RISQUE

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

cholestérolémie chez des populations insulaires (Java) 23 . Il réalisa

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

Ces premières approches épidémiologiques furent des études

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

Framingham, initiée en 1947 (Framingham Heart Study)31. Le terme

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

médicamenteux : aux fibrates des années 1950 et 1960 (clofibrate,

III. 1. Le développement des études métaboliques et des théories

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

lipoprotéiques, appelées « cénapses » par Michel Macheboeuf 37 . Le

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

la cholestérolémie plasmatique et ce mécanisme et ses dérèglements

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

Se développe ainsi une sous-filière apolipoprotéique, qui révèle une

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

l’athérosclérose au moins une maladie mixte lipido-inflammatoire45.

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

l’épidémiologie moléculaire, reflètent l’évolution des outils, mais

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

développement des marqueurs lipoprotéiques, l’arrivée de

Ridker, P. Libby & D. J. Kwiatkowski (2007). Atherosclerosis: the path from

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

Sur le plan informatique se pose le problème pratique des masses

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

biologiques de risque, mais aussi leur déconstruction possible : son

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

L’épidémiologie des essais cliniques et celle des marqueurs de

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

d’une pathogénie et recherche d’une prédiction clinique. Au cours de

© Éditions Kimé | Téléchargé le 28/10/2022 sur www.cairn.info (IP: 102.244.73.67)

Vous aimerez peut-être aussi