2

~ >i?
c d "e-

PH. OESCOURTIEUX
~ng.Civ. Gi.. M I M . C.9 I cabinet beau de loménie
A. COMBE
Ing. ENSIC b C l . & S C . C.9 I
CONSEILS E N PROPRIETE INDUSTRIELLE. BREVETS MAROUES ET MODELES
H. HASENRADER \
MANDATAIRES AGREES AUPRES DE L OFFICE EUROPEEN DES BREVETS
Ing. M i n r LEOBEN. ENSPM . C.B.1
G. DASSAS
Doci. an Droll dm Ia Prapr. Ind. P a r i s , l e .22 novembre 1988
J. J. JOLY
Ing. ESE. C.B.1
GERANTS ASSOCIES

55, RUE D'AMSTERDAM LABORATOIRES DOLISOS

75008 PARIS
TCL. (1) 42.80.64.68 62, Rue Beaubourg
. 75003 PARIS
TELEX 650476 (PARIS)
'ELECOPIEUR 11) 48.74.37.60
CCP 1422 47X PARIS A l ' a t t e n t i o n du Docteur DORFMAN
~

BUREAU DE LYON
99, GRANDE-RUE
DE LA GUILLOTIERE Vos ref. Nos r e f . 03/MLR/SMB - H 20 669 - cas 2
69007 LYON
TGL. 78.72.40.46
TCLEX 300159
C. ROPITAL BONVARLET
Ing(niaur. C.B.I.
M essieurs,

' BUREAU DE MARSEILLE

14, RUE RAPHAEL Comme suite 2 vos instructions, nous avons l'avantage d e vous
13008 MARSEILLE informer que nous avons ddpos6 votre demande de brevet dans
TEL. 91.76.55.30 les conditions suivantes :
TELEX 420604
H. r U l S
Ing. Ck. Mina. C.B.I.
R. MORETTI
D i CElPl

AU NOM D E : LABORATOIRES DOLISOS

TITRE : Nouvelle u t i l i s a t i o n d'Euphorbia H i r t a en t h e r a p e u t i q u e ( a n x i o l i t i q u e )

PAYS: FRANCE
N' DE DEP6T : 88 15 033 DATE DE DEPOT: 18 novembre 1988

OBSERVATIONS ; La procedure d'examen a et6 d6clenchee au mament du dgpôt

 c,
PH* DESCOURTIEUX
lw, CIV G n Mm*
A . COMBE
C BI cabinet beau de loménie
kg. ENSIC DOCI 41 Sc CBI
H. HASENRADER CONSEILS DE PROPRIETE INDUSTRIELLE.BREVETS. M A R Q U E S E T MODCLES
ry.m,~€OBEN ENSPM CBI MANDATAIRES AGREES A U P R ~ SDE L’OFFICE EUROPEEN DES BREVETS
G . DASSAS
mt .n 01013d. IO Plont Ind
J. J. JOLY
ln0Est c B I
ASSOCIES
-
55, RUE O’AMSTERDAM
7 5 0 0 8 PARIS
TEL i 1 1 4 2 . 8 0 . 6 4 . 6 8
TELEX 6 5 0 4 7 6 IPARISi
FgLtCOPIEUR (11 4 8 . 7 4 . 3 7 . 6 0
CCP 1 4 2 2 4 7 X PARIS
rc-c-
BUREAU DE LYON
99, GRANDE.RUC
DE LA GUILLOTIERE
6 9 0 0 7 LYON
TEL. 7 8 . 7 2 . 4 0 . 4 6
TELEX 3 0 0 1 5 9
c How*L BONVAALET
Inohmur C 8I
J M THIBAULT

y - -
M 5 1 Anowr CEIPI

BUREAU DE MARSEILLE
14, RUE RAPHAEL
13008 MARSEILLE
TEL. 9 ! . 7 6 . 5 5 . 3 0
TeLEX 4 2 0 6 0 4
n AZ&
Ino Civ Minma C . 0 I
R . MORETTI
Demande de Brevet d’Invention
O l S l h d CElPl

BUREAU DE LILLE
104. RUE NATIONACE
5 9 8 0 0 LILLE
T6L. 2 0 . 5 4 . 1 0 . 5 4
TGLEX 1 2 0 5 5 2 P
T f k k O P l E U R 20.57.96.96
J.C. MENNION
‘no H.E I CElm

A U NOM DE : LABORATOIRES DOLISOS

TITRE . Nouvelle u t i l i s a t i o n d’Euphorbia H i r t a en thérapeutlque ( a n x i o l i t i q u e )

T I T R E A B R E G E : EUPHORBIA H I R T A a n x i o l i t l q u e
FAYS : FRANCE

No DE D E P O T : 88 15 033 DATE DE D E P O T : 18 novembre 1988

OBSERVATIONS :
 BREVET D'INVENTION

T i t r e : N o u v e l l e u t i l i s a t i o n d'EUPHORBIA HIRTA L . en t h e r a p e u t i q u e .

I n v e n t e u r s : LANHERS M a r i e - C l a i r e
FLEURENTIN Jacques
CABALION P i e r r e
PELT Jean-Marie

Déposant : LABORATOIRE DOLISOS

ABREGE

La prCsente invention a pour objet l'utilisation

d'EUPHORBIA HIRTA L. pour l a p r é p a r a t i o n d e compositions pharmaceu-
tiques destinees au traitement des troubles fonctionnels et
m a n i f e s t a t i o n s somatiques l i e s A Ilanxiété.

. I
. . . ," .. .
I
 1

N o u v e l l e u t i l i s a t i o n d'EUPHORBIA H I R T A L. en t h e r a p e u t , i q u e .

La p r e s e n t e i n v e n t i o n a t r a i t a une n o u v e l l e utilisation
en thérapeutique de l a p l a n t e EUPHORBIA HIRTA L. (synonyme :
o5 EUPHORBIA P I L U L I F E R A ) .
Cette p l a n t e e s t une e u p h o r b i a c e e a p p a r t e n a n t a l a SOUS

s e c t i o n des H y p e r i c i f o l i a e s e l o n l e s e t u d e s c h i m i o t a x o n o m l q u e s .
EUPHORBIA H I R T A occupe d e j a une p l a c e privilegiee dans
diverses pharmacopees, notamment d ' A s i e orientale et d'Afrique
10 t r op ic a 1 e .,
Elle e s t ' u t i l i s e e sous d i v e r s e s formes., pmr traiter de
nombreuses affections, 'en particulier, gastro1ntertlnaLes,
hepatiques, cardiaques, respiratoires, genitales. Diverses parties
de la plante peuvent ê t r e utilisees (plante entiere, parties
15 aeriennes, racines, sommites fleuries, >feuilles, latex), de
diverses façons ( e n usage e x t e r n e ou i n t e r n e , plante fraîche ou
. cuite, macerat, decocte...).
Les ind ic a t i o n s therapeutiques traditionnelles,
a t t r i b u e e s a l a plante entiere, a d m i n i s r r e e sous forme de d e c o c t i o n
20 en usage i n t e r n e , sont :
- diarrhées, coliques - amoe,biase, helminthiase - lithiase renale -
ictère - asthme, bronchite, toux - t r o u b l e s du sommeil - fievre -
t r o u b l e s de La l a c t a t i o n , dysmenorrhee.
On a notamment decrit dans la demande de' b r e v e t
25 FR 2 607 006 l'utilisation d'EUPHORBIA HIRTA comme cicatrisant
e t /ou desi nf e c t a n t int e s t ina1 .
Cette p t a n t e e s t egalement i n d i q u e e e n homeopathie dans
le t r a i t e m e n t de l a d y s e n t e r i e e t des affections respiratoires,
telles que l ' a s t h m e . E l l e est, dans c e cas part'icutier, utilisee
30 sous forme de p r e p a r a t i o n h y d r o a l c o o l i q u e ( t e i n t u r e mere).
La Demanderesse preconise presentement une nouvelle
utilisation d'EUPHORBIA HIRTA, pour l'obtention de nouveaux
an'x io 1it ique s.
ELLe a, en effet, mis en evidence les proprietés
35 s e d a t i v e s en n e u r o p s i e d'EUPHORBIA HIRTA.
 2

Plus préciskment, la présente invent i o n concerne

l'utilisation d'EUPHORBIA ' H I R T A L, pour la preparation de
c o m p o s i t i o n s pharmaceutiques, d e s t i n é e s a u t r a i t e m e n t des t r o u b l e s
..
f o n c t i o n n e l s e t m a n i f e s t a t i o n s somatiques l i é s à l ' a n x i e t e .
o5 Aux f i n s de l ' i n v e n t i o n - o b t e n t i o n de nouveaux a n x i o l i t i -
ques- on p e u t u t i l i s e r t o u t e s l e s p a r t i e s de l a p l a n t e .
Le (ou l e s ) p r i n c i p e ( s ) a c t i f i s ) s e l o n L'invention n'a
( o n t ) pas, à ce jour, été identifiéCs).
Toutefoi's, le (ou l e s > d i t ( s ) p r i n c i p e ( s 9 a c t i f ( s 1 , selon
10 l'invention, p a r a i t (paraissent) présent(s1, a p l u s ou moins forte .
concentratian, dans t o u t e s Les p a r t i e s de l a p l a n t e .
Avantageusement, on utilise, pour la préparation des
compositions pharmaceutiques s e l o n L ' i n v e n t i o n , l a plante entiêre.
Celle-ci, ou une p a r t i e de c e l l e - c i , est de préférence
15 p r e a l a b l e m e n t sPchée e t r é d u i t e en poudre.
On p e u t u t i l i s e r , selon L'invention, l a d i t e p l a n t e ou des
p a r t i e s de c e l l e - c i , sous d i f f b r e n t e s formes, notamment sous forme
de p o u d r e f i n e ou sous fOrme d ' e x t r a i t s .
Lesdits extraits peuvent ê t r e obtenus avec différents
20 s o l v a n t s d ' e x t r a c t i o n e t / o u dans d i v e r s e s c o n d i t i o n s d ' e x t r a c t i o n .
Il s ' a g i t ,avantageusement d'extraits aqueux,' hydro-
a l c o o l i q u e s ou a l c o o l i q u e s . On p e u t a u s s i u t i l i s e r , s e l o n L'inven-
tion, des e x t r a i t s g L y c 6 r o a l c o o l i q u e s ou glycérohydroalcooliques.. .
L e s d i t s e x t r a i t s h y d r o a l c o o l i q u e s ou a l c o o l i q u e s peuvent
25 notamment être p r é p a r e s conformément l a méthode décrite 8 la
Pharmacopee Française : l a plante, sPchPe ou pas, est mise en
s u s p e n s i o n dans l e s o l v a n t ; l e mélange e s t &rasé, l e jus r e c u p é r é .
De p r é f é r e n c e , o n u t i l i s e s e l o n l ' i n v e n t i o n des extraits
aqueux, p r P p a r P s à p a r t i r de l a p l a n t e e n t i è r e , sechée p u i s r é d u i t e
30 en poudre ; l e s d i t s e x t r a i t s aqueux e t a n t o b t e n u s par infusion-
macération. La plante entière, séchee, réduite en poudre
" . -avantageusement les p a r t i cules présentent alors un diametre
i n f é r i e u r a 1,s mm- e s t j e t e e dans d e l ' e a u b o u i l l a n t e p u i s macere.
La maceration se d e r o u l e avantageusement aux e n v i r o n s de 4O"C,
35 p e n d a n t 7 à 24 heures.
 \, .

L'utilisation d ' a u t r e s s o l v a n t s e t l a m i s e en o e u v r e de
t ' e x t r a c t i o n dans d ' a u t r e s c o n d i t i o n s ne d o i v e n t pas ê t r e e c a r t e e s ,
dans la mesure où le (ou les) principe(s1 actif(s1, se 1on
l'invention, n'est (ne s o n t ) p a s e n c o r e i d e n t i f i e ( s 1 .

os La plante EUPHORBIA H I R T A o u des p a r t i e s de ce l e - c i ,

sous fôrme de p o u d r e ou d ' e x t r a i t s , peuvent ê t r e u t i l i s e @ s se Con
l'invention, t e l que o u apres avoir subi un traitemen tm e
i y o p n i 1is a t ion, nebu 1is a t ion; '. .
O n u t i l i s e avantageusement des l y o p h i l i s a t s ou n e b u l i s a t s
10 d ' e x t r a i t s aqueux.
A titre illustratif, l a Demanderesse d e c r i t c i - a p r e s le
mode de p r e p a r a t i o n d'un e x t r a i t aqueux d'EUPHORBIA H I R T A , plante
d o n t e l l e a m i s en e v i d e n c e l e s p r o p r i e t e s a n x i o l i t i q u e s .
La p l a n t e u t i 1 i see p r o v e n a ; t des Nouvel l e s H e b r i d e s . La
15 p l a n t e -entiere, sechee, e s t prealablement r e d u i t e en poudre fine
(particules d'un d i a m i t r c i n f C r i e u r a 1,5 mm). Elle est ensuite
jetee dans de l'eau d i s t i l l e e bouillante, a raison de 60 g de
p l a n t e seche p o u r 600 m l d'eau.
Après agitation, l a preparation est placee a l'etuve, a
20 44'C, p e n d a n t 24 heures.
L e macerat aqueux a i n s i o b t e n u e s t f i l t r e s u r Büchner.
Il e s t e n s u i t e l y o p h i l i s e . On obtient alors une poudre
ocre que l'on conserve dans des flacons munis d'un bouchon
dessicateur, a L ' a b r i de l a l u m i e r e .
25 Le rendement de l ' e x t r a c t i o n e s t généralement p r o c h e de
1 4 X (10 - 17 % l .
La Demanderesse a, sur lesdits extraits, mene une etude
pharmacologique, resumee c i - a p r e s .
L ' a c t i v i t e a n x i o l i t i q u e d'EUPHORBIA H I R T A chez la souris
30 a e t e e v a l u é e au moyen de deux t e s t s c l a s s i q u e m e n t employes : t e s t
de l ' e s c a l i e r , t e s t de l ' e n c e i n t e c l a i r / o b s c u r .
I'

I
a) Tes't de l ' e s c a l i e r
l
L a methode a P t e m i s e au p o i n t chez l e r a t p a r Mollnengo
et RiLci-Canaleros ( r e v u e Pharmacology, 1970, v o l . 4 pages 169 a
35 ,178) et adaptée à la souris par Simland et al (revue
Psychopharmacology, 1984, v o l . 84, pages 48 a 5 3 ) .
 4

: //* , . '

Les l o t s e t a i e n t composes de 20 s o u r i s mâles Swiss ägées de 7 a 9

semaines. Les p r o d u i t s s o n t a d m i n i s t r e s p a r v o i e i.p. 30 m i n avant
Le test. EUPHORBIA H I R T A e s t a d m i n i s t r é e aux doses de 3,12 - 6,25
- 12,5 et 25 mg/kg ; le produit de référence (clorazepate

o5 dipotassique - Tranxene@ Clin-Midy) a é t é a d m i n i s t r e aux doses de

1 e t 5 mg/kg ; l e s animaux t P m o i n s r e ç o i v e n t l e , s o l v a n t (NaCl '0,9
X > dans l e s mêmes c o n d i t i o n s .
. I

Les ' parametres p r i s en compte sont les redressements

e f f e c t u e s e t l e s marches montées p a r l a s o u r i s , pendant 5 minutes.
10 Les r é s u l t a t s o b t e n u s s o n t r e p o r t e s dans l e s tableaux I
e t II c i - " a p r è s :

15

25

30

, ..

35
 TABLEAU I

( R e d r e s sement s)

Temoin Temoin
Temoin
NaC I NaCl
NaC 1
- -- --
--------
In
37,4 44.8 37,4 39,7 51,9 39,9
*

I- +21%
3,3 3,8

In
O O
T-. O
N O In
M M
 . -. " ..

(Marches mont ées

Témoin
NaCl

'
Moyenne

Ecart-type
-------..--------
X / Témoins

ln O m
In 7 . N N
O
 7

Le cloratepate dipotassique induit une augmentat i o n

s i g n i f i c a t i v e des deux p a r a m e t r e s mesures des l a dose de 1 mg/kg.
b) T e s t de l ' e n c e i n t e c l a i r e / o b s c u r e
La p r o c e d u r e e x p e r i m e n t a l e e s t i n s p i r e e de l a technique
O decrite par C r a w l e y e t Goodwin (1980) dans la revue Pharmacol.
Biochem. Behav., vol. 13, pages 167 a 170.
Les l o t s e t a i e n t composes de s o u r i s m â l e s S w i s . s âgees de
7 a 9 semaines. Les p r o d u i t s s o n t a d m i n i s t r é s p a r v,oie i . p . 30 min
avant l e t e s t . EUPHORBIA HIRTA e s t a d m i n i s t r e e aux doses de 12,5 et
10 25 mg/kg ; l e s animaux t e m o i n s r e ç o i v e n t l e s o l v a n t (NaCl 0,9 X 1
dans l e s mêmes c o n d i t i o n s .
Les parametres a n a l y s é s s o n t : l e temps passe dans le
compartiment eclaire, l e nombre de t r a n s i t i o n s (passaqe clair /
obscure) e t l e temps i n d e x e (temps passe dans l e clair/nombre de
15 transitions).
Les r e s u l t a t s o b t e n u s s o n t r e p o r t e s dans l e t a b l e a u III
ci-apres :
TABLEAU I I I

20
LOTS Tps passe dans Nombre de Temps i n d e x e
l e c0mp.c l a i r ( s ) t r a n s i t ions (S)

-- -- -- ---- -- ---- ------ ------ ------ ____ -- ---- -- -- -___ __ __ __ __ __ __ __ -

Temoin NaCl 0,9% 30,4 5 1,9 8,2 +- 0,5 2,8 2 0,3
25 -- -- -- ---- ---------- -- -- ---- -- ---- ------ --1-- -- -- -- ------ -- ---- -__--
E.Hirta 12,5mg/kg 34,8 +- 2,4 9,4 2 0,9 4,l + 0,6
...................................................................
E.Hirta 25 mg/kg 40,3 k 2,7 * 7,l 2 0,3 5,a c o , ~
-
30

. ..
 8

a1 D e t e r m i n a t i o n de La DL50 chez t a s o u r i s après adminisiration

aigije
. par voie intra-péritonCale : les extrait aqueux

d'EUPHORBIA H I R T A o n t é t é a d m i n i s t r é s P a r v o i e i.p., à. des l o t s d e

s o u r i s m â l e s Swiss, âgées de 7 à 9 semaines. L a t o x i c i t é a é t é
relevée p e n d a h t l e s 72 h s u i v a n t l ' a d m i n i s t r a t i o n . Les résultats
o b t e n u s s o n t r e p o r t é s dans l e t a b l e a u I V c i - a p r e s .

TABLEAU I V

L a DL50 e s t e s t i m é e à 8,82 g/kg (8,79 - 8,851.

. par voie orale : a d m i n i s t r e e aux doses de 3, 6 et
9 mg/kg a des s o u r i s Swiss de 7 à 9 semaines, EUPHORBIA HIRTA
n'entrafne aucune mortalité. L'Pvolution pondérale n'est pas
modifiée. Il e n e s t de même de l ' a c t i v i t é spontanée des animaux.
b> A d m i n i s t r a t i o n chez l'homme
Comme indiqué ci-dessus, EUPHORBIA H I R T A a déjà été
administree, sous d i f f é r e n t e s formes.
 9

Ainsi, un decocte lyophilise d'EUPHORBIA HIRTA,

ddmini'stre par v o i e o r a l e B l a dose l o u r n a l l e r e de 10 Q dUrdnt
3 jours a e t e b i e n t o l e r e au c o u r s d'un e s s a i therapeutique chez
des malades atteints d'amibiase i n t e s t i n a l e ( D a l i l M. : Essai
05 therapeutique d'un d e c o c t e l y o p h i l i s e d'EUPHORBIA H I R T A L. (MEAL)
dans l e t r a i t e m e n t a m b u l a t o i r e de l ' a m i b i a s e intestinale - These
d ' e t a t de D o c t e u r en Pharmacie, 1984, U n i v e r s i t e DAKAR, Faculte de
Medecine e t de Pharmacie, 70 p ) .
Pour l'utilisation d'EUPHORBIA HIRTA s e l o n l'invention,
10 on conditionne la p o u d r e 'de p l a n t e ou l'extrait de celle-ci,
e v e n t u e l l e m e n t sous forme de l y o p h i l i s a t o u de n e b u l i s a t , de façon
classique. On peut notamment preparer .diverses .formulations
galenJques, administrables par differentes voies en faisant
intervenir des excipients, couramment u t i l i s e s dans L'industrie
15 pharmaceutique.
Pour l ' a d m i n i s t r a t i o n p a r v o i e o r a l e : on p e u t preparer -
des comprimes, des g e l u l e s , des solutes... pour l'administration
% p a r v o i e e x t e r n e : des pommades, collyres ... p o u r l'administration
par v o i e r e c t e l e : des s u p p o s i t o i r e s ... p a r voie gynecologique :
20 des ovules...
On p e u t egalement p r e p a r e r des ampoules i n j e c t a b l e s par
voie intraveineuse.
L a p r e p a r a t i o n de ces d i v e r s e s formes g a l e n i q u e s e s t a l a
p o r t e e de l'homme de m e t i e r .
2s La p o s o l o g i e p e u t v a r i e r dans de l a r g e s p r o p o r t i o n s , en
p a r t i c u l i e r s u i v a n t l e t y p e e t La g r a v i t e de l ' a f f e c t i o n a traiter
et suivant l e mode d ' a d m i n i s t r a t i o n .
On peut, a t i t r e indicatif, l a c h i f f r e r a 1 g par jour.
A titre d'exemple, on peut indiquer la preparat i o n
30 ga l e n i que s u i v a n t e :
COMPRIMES a 300 mg comprenant :
4 . . Lyophilisat de l ' e x t r a i t aqueux d'EUPHORBIA HIRTA
p r e p a r e s e l o n l e mode o p e r a t o i r e d é c r i t c i - d e s s u s 175 mg
. Stearate de magnesium 2 mg
35 . Ac-Di-Sol 6 mg
 10
I

. Lactose fast f l o 117 mg

La posologie e s t évaluée a t i t r e i n d i c a t i f , de 4 a 8
comprimés p a r jour.