LUPUS ÉRYTHÉMATEUX

DISSÉMINÉ. SYNDROME DES ANTI-PHOSPHOLIPIDES

GENERALITES
Le lupus érythémateux systémique (ou disséminé) est une maladie auto-immune
touchant préférentiellement la femme jeune, et responsable d’une atteinte
polyviscérale (ou multisystémique).
L’atteinte d’un ou plusieurs « systèmes » peut être simultanée ou apparaître au fur
et à mesure. L’évolution se fait par poussées. Le lupus systémique est une maladie
chronique.
ÉPIDÉMIOLOGIE
L’incidence du lupus est de 3 à 4 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants. Le
lupus touche préférentiellement la femme jeune. En Afrique, aux Caraïbes et en
Asie, l’incidence est 9 fois plus fréquente que dans les pays européens. Il existe 5
% de formes familiales. Certains facteurs aggravants sont connus : la prise
d’œstrogènes, la grossesse, l’exposition au soleil, notamment aux ultraviolets (UV)
B, et à un moindre degré les infections virales, le tabagisme.
Des traitements peuvent déclencher des lupus (lupus induits) : anticonvulsivants
(phénytoïne)*, isoniazide, sulfasalazine, quinidine, minocycline, chlorpromazine*,
D-pénicillamine*, bêtabloquants (acébutolol, practolol), antithyroïdiens de synthèse
(PTU), alphaméthyldopa*, interféron α, anti-TNF α. Certains (*) sont peu ou plus
utilisés actuellement.
SIGNES
Manifestations cutanées
Les manifestations cutanées sont la deuxième atteinte la plus fréquente, après
l’atteinte articulaire. Elles touchent jusqu’à 7580 % des patients au cours du lupus
érythémateux systémique et sont révélatrices dans 20 % des cas. Cependant,
certains patients présentent une atteinte cutanée isolée appelée lupus érythémateux
cutané. La photosensibilité, fréquente, est plus le fait des ultraviolets de type B
(UVB) que des UVA. Les atteintes cutanées spécifiques sont classées en lupus
aigu, subaigu et chronique.
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Le lupus aigu se présente le plus souvent par une atteinte du visage, œdémato-
papuleuse, en aile de papillon (ou vespertilio), parfois discrètement squameuse
siégeant sur le visage dans les régions malaires. En cas d’atteinte diffuse, les
lésions touchent souvent le dos des mains en respectant la zone inter-articulaire.
Une association à un lupus systémique s’observe dans plus de 95 % des cas.
Le lupus cutané subaigu est caractérisé par des lésions papulo-squameuses ou
annulaires, photosensibles, prédominant le plus souvent dans le dos, sur le tronc et
les parties externes des bras. L’atteinte du visage est possible, mais la zone centrale
du visage est le plus souvent épargnée. Les anticorps anti-SSA sont présents dans
80 % des cas. L’association à un lupus systémique s’observe dans environ 50 %des
cas et l’atteinte systémique est souvent de gravité modérée.
Le lupus discoïde est la principale forme de lupus chronique. Il se présente par
une éruption érythémato-squameuse, infiltrée et à évolution cicatricielle et
atrophique par rapport aux autres sous types de lupus cutané. Il peut se voir dans
des lupus essentiellement cutanés et prédomine sur le visage.
L’alopécie cicatricielle est habituellement la conséquence d’une localisation du
lupus discoïde du cuir chevelu ; elle est circonscrit en plaques. Le lupus aigu est
responsable d’une alopécie diffuse (effluvium télogène).
Les atteintes muqueuses sont des ulcérations buccales ou nasales.
D’autres manifestations cutanées non spécifiques sont décrites :
le syndrome de Raynaud, l’urticaire ainsi que le livedo et des lésions de vascularite,
en particulier la vascularite urticarienne, et de façon exceptionnelles les vascularites
distales des mains. La biopsie de lésions cutanées spécifiques met en évidence une
dermite d’interface et un infiltrat inflammatoire lymphocytaire périvasculaire et
péripilaire. L’étude en immunofluorescence révèle des dépôts d’immunoglobulines
et de complément à la jonction dermo-épidermique en peau malade et en peau saine
exposée (bande lupique).
Manifestations rénales
Les néphropathies lupiques sont associées à une augmentation de la morbi-
mortalité, avec une évolution vers l’insuffisance rénale chronique terminale estimée
à 20 % à 10 ans, ce qui en fait l’une des atteintes d’organe les plus graves dans le
lupus érythémateux disséminé. L’atteinte histologique est très fréquente (70-80 %
des lupus) lorsque des biopsies rénales sont réalisées de façon systématique (ce qui

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n’est pas justifié en l’absence de point d’appel). L’atteinte rénale survient dans les
premières années d’évolution (plus de 50 % la première année). Il s’agit
essentiellement de glomérulopathies révélées par une protéinurie (allant jusqu’au
syndrome néphrotique), une hématurie et plus rarement une insuffisance rénale,
une hypertension artérielle. Les signes orientant vers une forme grave d’atteinte
rénale (glomérulonéphrite proliférative) sont la présence d’une hématurie, d’une
insuffisance rénale ou d’une hypertension artérielle associée à une
Augmentation des anticorps anti-ADN et un abaissement du Complément (C3).
Cependant, il n’y a pas de corrélation absolue entre la clinique, la biologie et
l’histologie, d’où l’intérêt de réaliser une biopsie rénale en cas d’insuffisance rénale
ou d’anomalie du sédiment urinaire (protéinurie, hématurie).
ATTEINTES DES SEREUSES
La pleurésie est habituellement unilatérale. La ponction pleurale montre un exsudat
lymphocytaire, les anticorps antinucléaires (AAN) sont augmentés dans le liquide
pleural et le complément y est abaissé.
La péricardite est responsable de douleurs thoraciques et est objectivée par
l’échographie cardiaque. Elle est exceptionnellement compliquée de tamponnade
ou de constriction. Une myopéricardite doit être absolument recherchée, bien
qu’exceptionnelle, car il s’agit d’une complication sévère. Il existe une élévation de
la troponine ultrasensible. L’examen de référence est alors l’imagerie par
résonance magnétique (IRM) cardiaque qui permet d’évaluer la viabilité du
myocarde.
MANIFESTATIONS NEUROPSYCHIATRIQUES
Ce sont les crises comitiales, des troubles psychiatriques (psychose) et des
complications du syndrome des antiphospholipides (accident vasculaire cérébral,
chorée, migraines, myélopathie). D’autres manifestations sont plus rares (méningite
aseptique sous anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], trouble de l’humeur et
du comportement). Les neuropathies périphériques sont exceptionnelles.
AUTRES SIGNES
Ce sont la fièvre, mais sa présence doit faire rechercher en premier lieu une
complication infectieuse, des adénopathies, une splénomégalie qui sont cependant
rarement au premier plan et rarement volumineuses.
Anomalies biologiques

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Syndrome inflammatoire
Des anomalies biologiques non spécifiques sont présentes : le syndrome
inflammatoire est absent ou modéré. La CRP est habituellement normale ou peu
élevée sauf dans les atteintes des séreuses. Une CRP très élevée (>100 mg/L) doit
faire rechercher une infection (favorisée par le traitement corticoïde et
immunosuppresseur).
Marqueurs immunologiques.
La sensibilité des anticorps antinucléaires (AAN) est élevée au cours du lupus,
mais leur spécificité faible alors que la sensibilité des anti-ADN est moins élevée,
mais leur spécificité meilleure. L’absence d’AAN élimine quasiment le diagnostic
de lupus systémique. La présence d’anticorps anti-Sm est pathognomonique du
lupus (spécificité 100 %), mais leur sensibilité est faible. Les anticorps
antinucléosomes sont présents chez 80-90 % des lupiques et notamment dans les
formes sans anti-ADN, ils sont très spécifiques. La présence d’anticorps
antiglobules rouges détectée par le test de Coombs (test à l’antiglobuline direct)
(habituellement de type immunoglobuline de type G [IgG] et complément) est
responsable d’une anémie hémolytique auto-immune (anémie régénérative avec
baisse de l’haptoglobine, augmentation des lactates déshydrogénases [LDH] et de
la bilirubine libre). La présence d’anticorps antineutrophiles ou lymphocytes (non
recherchés en pratique) explique la leucopénie, la neutropénie, et la lymphopénie
(très fréquente). La présence d’anticorps antiplaquettes peut être à l’origine d’une
thrombopénie périphérique semblable au purpura thrombopénique immunologique.
Le complément augmente dans tout syndrome inflammatoire. Sa diminution est
observée au cours du lupus en cas d’atteinte rénale, notamment la fraction C3, ou
du fait de la présence d’une cryoglobulinémie : baisse du C4. Le C3 est
inversement corrélé au degré d’insuffisance rénale et à la protéinurie. La baisse du
C3 et l’augmentation des anticorps anti-ADN sont prédictifs d’une atteinte rénale.
Les déficits congénitaux en certaines fractions complément sont associés au lupus :
le déficit en C4 s’observe dans 50 % des lupus, le déficit en C2 est plus rare et
essentiellement le fait de lupus familiaux.
DIAGNOSTIC POSITIF

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Le diagnostic est établi sur l’association de manifestations cliniques et biologiques :
4 critères de classification de l’American College of Rheumatology (ACR) sont
requis ces critères ont été modifiés en 2012.
Le diagnostic peut être posé en cas de glomérulonéphrite lupique associé à la
présence d’anticorps antinucléaires (AAN) ou d’anti-ADN. À un instant donné,
toutes les manifestations ne sont pas présentes mais elles peuvent apparaître au
cours de l’évolution. Il faut donc savoir évoquer ce diagnostic devant un certain
nombre de situations : polyarthrite, glomérulopathie, cytopénie auto-immune,
sérite…
Se pose alors le problème des diagnostics différentiels de ces atteintes. Certaines
anomalies sont très spécifiques du lupus érythémateux systémiques :
anti-ADN et anti-Sm, baisse du C3, dépôts d’immunoglobulines et de complément
sur la biopsie cutanée et rénale.
Polyarthrite : Polyarthrite rhumatoïde-Syndrome de Gougerot-Sjögren-
Rhumatisme psoriasique
Lésions cutanées visage-vespertilio : rosacée-dermite séborrhéique
Syndrome de Raynaud : autre connectivite- cryoglobulinémie
Pleurésies : infectieuse-embolie pulmonaire-néoplasique
Péricardites : virale-néoplasique-tuberculeuse

LUPUS, CONTRACEPTION ET GROSSESSE

Les œstrogènes et la grossesse entraînent des poussées lupiques. Le lupus peut être
révélé au cours d’une grossesse ou dans le post-partum. Habituellement, la fertilité
des patientes lupiques est similaire à celle de la population générale, en dehors des
traitements par cyclophosphamide ou en cas d’insuffisance rénale sévère.
L’augmentation des pertes fœtales est essentiellement la conséquence d’un
syndrome des antiphospholipides associés. Une grossesse au cours du lupus est
possible, mais elle doit être programmée. Un délai de 1 an après une poussée
viscérale sévère notamment rénale, et uniquement si la poussée est contrôlée, est
indispensable. La grossesse est contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale sévère,
d’hypertension artérielle non contrôlée et d’hypertension artérielle pulmonaire. Les
traitements du lupus (prednisone et hydroxychloroquine) ne doivent pas être

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arrêtés, mais les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et le mycophénolate
mofeétil sont contre-indiqués pendant la grossesse. Le seul immunosuppresseur
autorisé en cas de grossesse lupique est l’azathioprine. La contraception
œstroprogestative est contre-indiquée ; seuls sont autorisés les macroprogestatifs.
(acétate de chlormadinone [Luteran]) et en second lieu les microprogestatifs. Le
stérilet au cuivre est plutôt déconseillé du fait du risque infectieux sous
corticothérapie et traitement immunosuppresseur et du risque hémorragique sous
anticoagulant (en cas de syndrome des anti phospholipides [SAPL] associé). Le
stérilet à la progestérone et les implants progestatifs sont autorisés. Le traitement
hormonal substitutif de la ménopause est contre-indiqué (risque de poussée lupique
et risque thrombotique).

Traitement
Le traitement du lupus est fondé sur l’hydroxychloroquine qui doit être prise au
long cours et sur la corticothérapie générale qui est utilisée à la dose minimale
efficace. L’arrêt brutal du traitement, par défaut d’adhésion thérapeutique, peut être
responsable de poussées sévères de la maladie.
Les corticoïdes ont une action rapide. Ils sont utilisés à des posologies
Variables suivant le type d’atteinte : prednisone 0,5 mg/kg/j dans les atteintes des
séreuses (plèvre,péricarde),1mg/kg/j dans les manifestations hématologiques, et en
association avec les immunosuppresseurs dans l’atteinte rénale et du système
nerveux central. La méthylprednisolone en intraveineux à de fortes posologies
(500-1 000 mg/j pendant 1 à 3jours,) permet d’avoir une action rapide dans les
formes graves. Au long cours, la posologie de prednisone ne doit pas dépasser 7,5
mg/j. Les dermocorticoïdes sont utilisés dans certaines lésions cutanées.
Les antipaludéens de synthèse (hydroxychloroquine à la posologie de 6,5 mg/kg/j,
soit en moyenne 400 mg/j) sont le traitement de fond du lupus ; ils évitent les
poussées et ne doivent pas être arrêtés. La toxicité est essentiellement rétinienne
(maculopathie) et nécessite la réalisation régulière d’examens ophtalmologiques
incluant un fond d’œil. Un bilan initial doit être réalisé la première année, servant
de référence, puis sera réalisé annuellement unique ment en présence de facteurs de
risque de toxicité (insuffisance rénale, posologie élevée, sujets âgés, rétinopathie
pré-existante). Après 5 ans, la surveillance annuelle est systématique. L’adhésion

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thérapeutique étant un problème majeur au cours du lupus, un dosage régulier de
l’hydroxychloroquinémie est souhaitable.
Les immunosuppresseurs sont indiqués essentiellement dans les atteintes rénales
prolifératives (glomérulonéphrite de stades III et IV) et les atteintes neurologiques
sévères. Le cyclophosphamide est utilisé par voie intraveineuse en perfusion
mensuelle pendant au maximum 6 mois. Un relais par azathioprine à 2 mg/kg/j peut
être proposé. Le mycophénolate mofétil est indiqué dans les formes rénales de
lupus. Il est aussi efficace que le cyclophosphamide et tend à le remplacer du fait
de la moindre toxicité gonadique (à considérer chez une femme jeune en âge de
procréer) et infectieuse.
Le méthotrexate peut être utile dans les formes articulaires. Le bélimumab
(anticorps monoclonal anti-BlLyS, B-lymphocyte stimulator) a obtenu
l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans les formes non sévères, mais
résistant à l’association hydroxychloroquine et prednisone.

CONCLUSION
Le lupus érythémateux systémique :
– est une maladie de la femme jeune, œstrogéno-dépendante
(aggravation par les œstrogènes, la grossesse) et photosensible;
– peut donner une atteinte de tous les systèmes (maladie systémique) : rein, peau,
articulations, lignées sanguines. L’atteinte rénale et neurologique domine le
pronostic.
Les anticorps antinucléaires (AAN) sont toujours présents (98 %) mais peu
spécifiques, les anti-ADN sont plus rares mais plus spécifiques. Les corticoïdes (et
les immunosuppresseurs) sont efficaces mais favorisent les infections.
L’hydroxychloroquine est le traitement de fond.

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 SYNDROME DES ANTIPHOSPHOLIPIDES (SAPL)
Le SAPL est défini par l’association d’une manifestation clinique (thrombose
artérielle, thrombose veineuse, pathologie obstétricale) et d’un marqueur
biologique : anticoagulant circulant lupique (ACC) et/ou anticorps anticardiolipines
(ACL) et/ou anticorps anti-b2GP1(tableau 10).
Il peut être isolé (syndrome des antiphospholipides primaire), ou associé à une
autre pathologie, le plus souvent auto-immune et notamment un lupus (syndrome
des antiphospholipides secondaire ou associé).
Épidémiologie
De 1 à 5 % des sujets contrôles ont des ACL, 15-30 % des lupiques ont un ACC,
50-80 % un ACL. 30 % des lupiques ont un syndrome des antiphospholipides. Le
risque de thrombose est de 50 % à 20 ans au cours du lupus s’il existe un ACC. Le
risque de pertes fœtales est multiplié par 26 en cas de SAPL. Un SAPL est trouvé
dans 15 % des échecs récurrents de grossesse.
Manifestations cliniques
1. Thromboses
Les thromboses veineuses sont les plus fréquentes. Elles sont localisées aux
membres inférieurs et peuvent être associées ou non à des embolies pulmonaires.
Certaines localisations inhabituelles sont décrites : les thromboses des membres
supérieurs, les thromboses du système hépatobiliaire et les thromboses veineuses
rénales.Les thromboses artérielles sont responsables d’atteinte neurologique :

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accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire. Elles peuvent toucher
tous les territoires. La recherche d’APL fait partie des examens à demander devant
une thrombose sans facteur favorisant retrouvé, ce d’autant qu’il s’agit d’un sujet
jeune.
2. Manifestations obstétricales
Elles sont la conséquence d’une ischémie placentaire et sont dominées par les
fausses couches spontanées : au moins trois fausses couches précoces consécutives
(< 10 semaines d’aménorrhée [SA], et les morts fœtales : une mort fœtale tardive
(>10SA), une mort néonatale inexpliquée.
3. Autres anomalies
Elles sont :
– cardiaques : épaississements valvulaires mitral ou aortique avec sténose ou
insuffisance ;
– livedo ramifié (racemosa), purpura nécrotique, ulcères de jambes ;
– neurologiques : chorée, surdité, myélite transverse, pseudo-sclérose en plaques ;
– néphropathies : microangiopathie thrombotique ;
– thrombopénie périphérique ;
– anémie hémolytique auto-immune.
Le SAPL semble être constitué de plusieurs entités distinctes en fonction du type de
manifestations cliniques :
– SAPL avec thromboses veineuses ;
– SAPL avec thromboses artérielles et atteintes microvasculaires (livedo,
comitialité, néphropathie, valvulopathies) ;
– SAPL obstétricaux.
Un sujet ayant fait une thrombose veineuse est plus à risque de récidive de
thrombose veineuse ; de même pour les thromboses artérielles et les manifestations
obstétricales, bien qu’une même malade puisse faire des thromboses veineuses et
des complications obstétricales.
Le syndrome catastrophique des antiphospholipides est une défaillance
multiviscérale, avec souvent hypertension artérielle maligne, secondaire à des
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thromboses multiples touchant dans un délai de moins d’une semaine plus de trois
organes (reins, poumons, système nerveux central, peau) associée à une
thrombopénie, une coagulation intravasculaire disséminée. Les facteurs
déclenchants sont les infections, l’arrêt des traitements anticoagulants ou
antiagrégants. La mortalité à court terme est de 50 %.
Détection des anticorps antiphospholipides
Les anticorps antiphospholipides (APL) regroupent l’anticoagulant circulant (ACC)
de type lupique (antiprothrombinase) qui est détecté par des tests de coagulation
recherchant une activité fonctionnelle (laboratoire d’hémostase), les anticorps
anticardiolipines (ACL) [IgG et IgM] et les anticorps anti-b2GP1 (IgG et IgM) mis
en évidence par des tests immunologiques ELISA (laboratoire d’immunologie). La
présence d’un anticoagulant circulant de type lupique est suspecté sur un temps de
céphaline activée (TCA) allongé. Cependant,un TCA normal n’élimine pas sa
présence. Après avoir éliminé un déficit en facteur de la coagulation, l’anticorps
inhibiteur est mis en évidence par l’absence de correction de l’allongement du TCA
après mélange entre le plasma du malade et celui du témoin. Le test de
confirmation est un test de neutralisation, qui corrige le temps de coagulation par
l’adjonction de phospholipides. Contrairement à sa dénomination, l’anticoagulant
circulant de type lupique, même s’il allonge le TCA, n’a pas d’effet anticoagulant
mais une action prothrombotique. Les tests immunologiques détectent les
anticardiolipines IgG et IgM, et les anticorps anti-b2GP1 IgG et IgM. Au cours du
SAPL, l’anticoagulant circulant de type lupique peut être présent isolément, ou
associé aux ACL, de même pour les ACL. Le risque thrombotique et obstétrical est
plus important en présence d’un ACC que d’un ACL ou qu’un anti-b2GP1. Il est
majeur en cas de triple positivité (ACC+ ACL+ anti-b2GP1). Les réactions
sérologiques syphilitiques peuvent être faussement positives de façon dissociée :
VDRL positif mais TPHA négatif, la cardiolipine étant utilisée dans le VDRL. Un
tel résultat de sérologie syphilitique dissociée impose la recherche d’un ACC et
d’ACL.
Intérêt de la recherche des anticorps antiphospholipides et diagnostics
différentiels
La recherche d’APL fait partie des examens à demander devant une thrombose
artérielle ou veineuse sans facteur favorisant surtout si la localisation est
inhabituelle et qu’il s’agit d’un sujet jeune, au même titre pour les thromboses
veineuses que l’antithrombine III, les protéines C et S, la mutations Leiden du

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facteur V et la mutation de la prothrombine. Cette recherche est également utile
devant des manifestations obstétricales, notamment des pertes fœtales lorsqu’il
n’existe pas de causes anatomiques, hormonales ou chromosomiques évidentes. La
présence d’anticorps antiphospholipides se rencontre dans de nombreuses
circonstances. Leur persistance à 12 semaines est nécessaire pour poser le
diagnostic de SAPL.
Le traitement du syndrome des antiphospholipides est basé sur le traitement
anticoagulant et notamment les antivitamine-K. Le traitement des thromboses
veineuses ou artérielles est le même que celui de toute thrombose, avec cependant
des durées très prolongées (à vie) avec des objectifs d’INR entre 2 et 3 (2,5 dans les
thromboses veineuses, 3 dans les thromboses artérielles). Il n’y a pas de consensus
sur la prophylaxie primaire par aspirine à faibles doses en présence d’APL
asymptomatiques. La prévention des complications obstétricales fait appel à
l’association aspirine à faibles doses et héparine de bas poids moléculaire à dose
préventive à initier dès le début de la grossesse. L’efficacité est de l’ordre de 80 %.

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