Progrès en urologie (2014) 24, 966—976

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

Épidémiologie et facteurs de risque des

tumeurs de la voie excrétrice urinaire
supérieure : revue de la littérature pour le
rapport annuel de l’Association française
d’urologie
Epidemiology and risk factors of upper urinary tract tumors:
Literature review for the yearly scientific report of the French
National Association of Urology

A. Ouzzane a, M. Rouprêt b,c, P. Leon c,

D.R. Yates d, P. Colin e,∗,f

a
Service d’urologie, université Lille Nord de France, hôpital Huriez, CHRU de Lille,
59000 Lille, France
b
Service d’urologie, hôpital Pitié-Salpétrière, faculté de médecine Pierre-et-Marie-Curie,
université Paris 6, Assistance publique—Hôpitaux de Paris, 75006 Paris, France
c
ONCOTYPE-URO, UPMC université Paris 06, GRC no 5, 75013 Paris, France
d
Academic department of Urology, Royal Hallamshire Hospital, University of Sheffield,
Sheffield, Royaume-Uni
e
Service d’urologie, hôpital Privé de la Louvière, générale de santé, 69, rue de la Louvière,
59000 Lille, France
f
Service d’urologie, hôpital de Seclin, rue d’Apolda, 59113 Seclin, France

Reçu le 2 juin 2014 ; accepté le 27 juin 2014

Disponible sur Internet le 8 août 2014

MOTS CLÉS Résumé

Épidémiologie ; But. — Décrire l’épidémiologie, les facteurs de risque et les facteurs génétiques incriminés dans
Facteurs de risque ; la carcinogenèse des tumeurs des voies excrétrices urinaires supérieures (TVES).
Tabac ; Matériel et méthodes. — Une recherche bibliographique a été effectuée à partir de la base
Acide aristolochique ; de données bibliographique Medline (PubMed) et des sites de la HAS et de l’ANSM avec les
mots clés suivants : épidémiologie ; facteurs de risque ; tabac ; acide aristolochique ; carcinome

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : docpierrecolin@gmail.com (P. Colin).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.06.012
1166-7087/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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Épidémiologie et facteurs de risque des TVES 967

urothélial ; uretère ; bassinet. La recherche était centrée sur l’épidémiologie, les facteurs de
Carcinome risque génétiques et environnementaux des TVES.
urothélial ; Résultats. — L’incidence estimée des TVES est de 1,2 cas pour 100 000 habitants par an en
Uretère ; Europe. L’incidence des tumeurs pyélocalicielles est stable depuis 30 ans alors que la fréquence
Bassinet des localisations urétérales est en augmentation avec le temps. Les stades et grades avancés
seraient plus fréquents au diagnostic. Celui-ci aurait lieu à un âge moyen plus tardif (> 70 ans).
Le ratio homme/femme est de l’ordre de 2. Les principaux carcinogènes de l’urothélium restent
le tabac et l’exposition professionnelle. Il existe des facteurs environnementaux spécifiques aux
TVES. L’exposition à l’acide aristolochique (néphropathie des Balkans et herbes chinoises) est à
l’origine d’une carcinogenèse spécifique du haut appareil urinaire. Les formes familiales ont des
caractéristiques épidémiologiques distinctes des formes sporadiques. Les TVES sont la troisième
localisation tumorale dans le syndrome de Lynch.
Conclusion. — Les TVES sont des tumeurs rares comportant des caractéristiques épidémiolo-
giques et des facteurs de risques à la fois communs aux carcinomes urothéliaux vésicaux et
spécifiques à leur localisation.
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KEYWORDS Summary
Epidemiology; Aim. — To describe the epidemiology, the risk and genetic factors involved in carcinogenesis
Risk factor; pathways of upper urinary tumors UTUCs.
Tobacco; Material. — A systematic review of the scientific literature was performed from the database
Aristolochic acid; Medline (National Library of Medicine, PubMed) and websites of the HAS and the ANSM using the
Urothelial carcinoma; following keywords: epidemiology; risk factor; tobacco; aristolochic acid; urothelial carcinoma;
Ureter; ureter; renal pelvis. The search was focused on the characteristics, the mode of action, the
Renal pelvis efficiency and the side effects of the various drugs concerned.
Results. — The estimated UTUC incidence is 1.2 cases/100,000 inhabitant per year in Europe.
The incidence of renal pelvis tumor has been stable for 30 years, while the frequency of ureteric
locations has increased over time. Locally advanced stage and high grade are more frequent
at the time of diagnosis. The median age for diagnosis is 70-years-old. Male-to-female ratio is
nearly 2. Main carcinogenic factors are tobacco consumption and occupational exposure. There
are specific risk factors for UTUC such acid aristolochic (balkan’s nephropathy and Chinese
herbs nephropathy). Familial cases are distinct from sporadic cases. UTUCs belong to the HNPCC
syndrome and they rank third in its tumor spectrum.
Conclusion. — UTUCs are scarce tumors with specific epidemiologic characteristics. UTUCs share
common risk factors with other urothelial carcinomas such as bladder tumors but have also
specific risk factors that clinicians should know.
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Introduction à l’occasion du rapport annuel de l’Association française

Les tumeurs des voies excrétrices urinaires (TVES) sont une
entité nosologique à part, soit environ 5 % de l’ensemble
des carcinomes urothéliaux [1]. Il s’agit d’une entité proche
des carcinomes urothéliaux de vessie mais avec des parti-
cularités épidémiologiques, moléculaires et pronostiques.
De récentes données épidémiologiques et génétiques ont
remis en cause le dogme de la carcinogenèse urothéliale
considérée comme identique dans tout l’arbre urinaire
[2,3]. Le but de ce travail était de proposer une synthèse
de l’épidémiologie des TVES et de recenser les diffé-
rents facteurs de risque impliqués dans leur carcinogenèse
d’urologie.
Matériel et méthode
Une recherche bibliographique exhaustive sur PubMed
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/) a été effectuée à l’aide
des mots clés suivants seuls ou en combinaison (MeSH) :
epidemiology ; risk factor ; tobacco ; aristolochic acid ;
urothelial carcinoma ; ureter ; renal pelvis and geentic
determinism. Les articles ont été sélectionnés en fonction
de leur niveau de preuve et de leur pertinence. Dans ces

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968
études, le risque de développer une TVES lié à une prédis-
position et/ou à l’exposition à un facteur environnemental
était exprimé à l’aide du risque relatif (RR) ou de l’odd-ratio
(OR) avec attribution d’un niveau de preuve.
Épidémiologie
Incidence
Incidence mondiale
Les TVES sont des tumeurs rares ne comptant que pour 5 %
des carcinomes urothéliaux recensés dans le monde [1].
Le pic d’incidence des TVES est situé entre 70 et 80 ans.
L’âge moyen de diagnostic généralement rapporté dans les
séries historiques est de 65—70 ans [4,5]. Des séries plus
récentes rapportent une tendance au diagnostic à un âge
plus tardif au-delà de 70 ans en rapport avec le vieillisse-
ment de la population [6—9]. En Europe et aux États Unis, le
ratio homme/femme est de 1,5 à 2,8 pour 1 sur la période
1997—2010 [7—10] (Fig. 1).
D’après une étude de 64 registres européens (RARECARE)
entre 1995 et 2002, le taux d’incidence standardisé à l’âge
des TVES est de 1,2 cas pour 100 000 habitants/an (1,6
pour les hommes et 0,7 pour les femmes) [9]. Ceci a été
confirmé par une étude anglaise sur une plus longue période
(1985—2010) [8]. Il existe probablement une sous-estimation
de l’incidence du fait d’une mauvaise distinction entre les
tumeurs de l’uretère et celles des cavités pyélocalicielles,
d’une part, et les tumeurs du rein, d’autre part, dans les
bases SEER et OMS [11]. Il faut également souligner que les
TVES ont été considérées à tort comme des tumeurs de la
vessie dans de nombreuses séries historiques de la littéra-
ture.
Incidence en France
Peu de données sont disponibles sur l’incidence des TVES
en France. Seule une analyse des données de l’OMS au
niveau national (11 registres sur le territoire français) per-
met d’estimer celle-ci [12]. Ces données sont accessibles
via le « cancer incidence in five continents (CI5) volume X »
(http://ci5.iarc.fr) contenant les informations des registres
sur la période 2003—2007. Le taux d’incidence standardisé
à l’âge varie en de 0,6 à 1,1 cas pour 100 000 habitants pour
les TVES pyélocalicielles chez les hommes et 0,1 à 0,6 chez
les femmes. Le taux d’incidence standardisé à l’âge varie
en de 0,3 à 0,7 cas pour 100 000 habitants pour les TVES
urétérales chez les hommes et 0,09 à 0,3 chez les femmes
(Fig. 1).
Variation de l’incidence et des stades tumoraux dans
le temps
Selon une étude du registre nord-américain National Can-
cer Data Base (NCDB) entre 1993 et 2005, une migration de
stades pour les TVES a été observée vers des stades plus pré-
coces avec une proportion plus élevée de tumeurs de haut
grade [13]. Aucune baisse de la mortalité liée aux TVES n’a
été rapportée dans cette étude.
Dans une autre étude du registre SEER de 1973 à 2005 por-
tant sur 13 800 patients, une augmentation de l’incidence
des TVES a été observée (de 1,88 à 2,06 cas pour 100 000
habitants). Cette augmentation concernait plus particuliè-
rement les tumeurs urétérales (de 0,69 à 0,91 cas pour
100 000 habitants) que les tumeurs des cavités pyélocali-
cielles (1,19 à 1,15 cas par 100 000 habitants) [6]. L’analyse
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A. Ouzzane et al.
de ce même registre, entre 1983 et 2004, mettait également
en évidence une progression vers des stades plus avancés et
des grades plus élevés au moment du diagnostic [7].
Incidence comparée des différentes localisations
Différentes séries rétrospectives ont rapporté une fréquence
de 50—59 % pour les localisations pyélocalicielles, 25—34 %
pour les tumeurs urétérales et 7—23 % pour les tumeurs mul-
tifocales au sein de la même voie excrétrice [14—16]. En cas
d’atteinte urétérale, l’atteinte distale est prépondérante
(51—73 %) [14,17]. L’incidence des tumeurs pyélocalicielles
a été relativement stable au cours des 30 dernières années
alors que celle des tumeurs urétérales aurait légèrement
augmentée [6].
Prévalence de la maladie urothéliale
Localisation vésicale associée au TVES
On estime que : environ 12 à 30 % des patients avec une
TVES ont un antécédent de tumeur de la vessie, environ 8
à 13 % ont une localisation vésicale synchrone et enfin 11 %
ont à la fois un antécédent de localisation vésicale et une
localisation vésicale concomittante au diagnostic de TVES
[4,18,19].
Le taux de récidive vésicale après NUT était de 31 %
dans une étude rétrospective multicentrique internationale
incluant 1839 patients avec d’un suivi médian de 45 mois
[20].
TVES bilatérales
Le taux de tumeur synchrone bilatérale a été évalué à envi-
ron 1,6 % dans une étude rétrospective suédoise incluant 936
patients traités pendant 28 ans [21]. Le taux de récidive dans
la voie excrétrice urinaire supérieure controlatérale après
NUT pour TVES est estimé à 6,9 % [22].
TVES multifocales
La multifocalité tumorale au sein d’une même voie excré-
trice supérieure est un événement fréquent (7—23 % des cas)
[14—16]. Cette multifocalité peut concerner un seul seg-
ment de la VES (uretère ou cavités pyélocalicielles) ou les
deux.
Au sein de l’uretère, la multifocalité tumorale est plus
fréquemment observée au niveau du segment distal [17].
Les TVES multifocales sont plus souvent diagnostiquées à
un stade avancé et avec un haut grade [14—16]. Elles sont
significativement associées à un pronostic péjoratif.
Facteurs de risque environnementaux
Les facteurs de risque des TVES sont communs à ceux des
tumeurs de la vessie et l’intoxication tabagique est très lar-
gement incriminée. Il existe toutefois des facteurs de risque
spécifiques aux TVES (Tableau 1).
Facteurs de risques communs aux localisations
vésicales
Tabac
Le lien entre TVES et l’exposition tabagique est
complexe et liée aux multiples substances inhalées
(amines aromatiques [AA] dont arylamine, benzopyrène,
diméthylbenzanthracène. . .). Le métabolisme des AA
conduit à la formation de la N-hydroxyalanine constituant
un carcinogène actif. Différents systèmes enzymatiques
Épidémiologie et facteurs de risque des TVES
Figure 1. Taux d’incidence des tumeurs des voies excrétrices urinaires supérieures dans le monde en fonction de l’âge.
permettent la détoxification de ce dérivé (les cytochromes
CYP dont CYP1A1, les glutathions S-transférases ou GST
et les N-acétyl transférases ou NAT). Le polymorphisme
génétique de ces systèmes expliquerait la susceptibilité
particulière (prédisposition) d’un individu à développer des
tumeurs urothéliales [23—25].
Selon une étude cas-témoins multicentrique, le risque de
développer une TVES liée à l’exposition tabagique est estimé
à 6,2 (OR ajusté selon l’âge, le niveau socioéconomique, la
prise de phénacétine et de laxatifs ; niveau de preuve III-
2) [26]. La durée d’exposition et son intensité modulent ce
risque. Ainsi, le risque estimé de survenue varie de 2,4 pour
une consommation inférieure à 20 cigarettes par jour à 4,8
en cas de consommation supérieure à 40 cigarettes par jour
(étude cas-témoins multicentrique, niveau de preuve III-2)
[27]. Une interruption de l’intoxication de plus de 10 ans
diminuerait le risque de survenue de TVES de 60 à 70 %. Dans
une récente étude rétrospective multicentrique, l’intensité
du tabagisme et sa durée pourrait avoir un rôle pronostique
péjoratif en termes de récidive uniquement pour le sexe
féminin (niveau de preuve III-2) [28]. Enfin la poursuite de
l’intoxication tabagique après le diagnostic de TVES, consti-
tuerait un facteur pronostique de décès [29].
Facteurs de risque professionnels
Amines aromatiques. Le rôle de l’exposition profes-
sionnel aux AA (surtout la benzidine et la bêta-naphtylanine)
dans le développement des carcinomes urothéliaux des voies
urinaires est connu et décrit depuis de nombreuses années
[30].
De nombreuses industries (colorants, textiles, caou-
tchouc, produits chimiques, pétrochimie, plasturgie, mines
de charbon. . .) exposent les travailleurs aux AA [31].
L’absorption de ces AA par l’organisme peut être réalisée
par voie digestive, respiratoire ou même transcutanée. La
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969
durée moyenne d’exposition nécessaire au développement
d’un carcinome urothélial est de sept ans avec une longue
période de latence depuis la fin de l’intoxication (de 19 à
25 ans) [24]. Le risque de développement d’une TVES pyé-
localicielle en cas d’exposition aux AA est de 2,9 (étude
cas-témoin multicentrique avec OR ajusté selon l’âge, le
sexe et le niveau d’éducation ; niveau de preuve III-2) [32].
Hydrocarbures polycycliques. Les hydrocarbures
aromatiques polycycliques (HAP) sont utilisés pour la pro-
duction d’aluminium, de coke, la combustion du charbon
ou dans les industries du fer et de l’acier [31]. Le surrisque
de développement d’un carcinome urothélial est de 1,6
après une exposition prolongée aux HAP (étude cas-témoins
multicentrique avec OR ajusté selon l’âge, la consommation
tabagique, et l’exposition aux AA ; niveau de preuve III-2)
[33]. Ce risque rapporté aux seules TVES serait compris
entre 1,19 et 2,13 (OR ajusté selon l’âge et le sexe, la
consommation tabagique, le niveau d’éducation et la prise
de phénacétine ; niveau de preuve III-2) [32,34].
Solvants chlorés. Les solvants chlorés (trichloréthy-
lène, tétra-chloréthylène) sont utilisés dans l’imprimerie, la
fabrication des encres, des colles et le nettoyage à sec [31].
L’exposition à ces toxiques induit un surrisque de carcinome
urothélial estimé à 1,8 (OR ajusté selon l’âge et la consom-
mation tabagique ; niveau de preuve III-2) [33]. Ce risque
rapporté aux TVES pyélocalicielle serait de 4,68 (étude cas-
témoin multicentrique avec OR ajusté selon l’âge, le sexe, la
consommation tabagique, le niveau d’éducation et la prise
de phénacétine ; niveau de preuve III-2) [32].
Il faut toutefois souligner que ces études sont anciennes
et que les conditions de travail ont évoluées depuis lors.
Ces données se pérennisent dans la littérature et dans les
recommandations de la médecine du travail tant qu’aucune
étude récente ne sera en mesure de « gommer » ces données
historiques [35].
970
Iatrogénie
Les chimiothérapies alkylantes ou oxazaphosphorines (cyclo-
phosphamide) conduisent à la formation d’acroléine à
élimination urinaire. L’action carcinogène de ce métabo-
lite sur l’urothélium a été décrite au début des années
1970. Une exposition chronique (au moins deux années)
conduit à un risque relatif de lésion tumorale des voies
urinaires de 3,2 et seuls quelques cas de TVES ont été
rapportés (niveau de preuve III-2 et IV) [36,37]. L’action
pathogène de l’acroléine peut être inhibée par la prise
conjointe d’un protecteur urothélial (MESNA ou sodium 2-
mercaptoethane sulfate) sous forme d’un thio éther stable,
soluble, rapidement et totalement éliminé par l’organisme.
L’utilisation de cyclophosphamide doit être contre indiquée
en cas d’antécédent de lésion vésicale, celle-ci conduisant
à un taux significatif de récidive dans les VES [38] (étude
rétrospective non randomisée, niveau de preuve IV).
Des modèles expérimentaux ont mis en évidence le
potentiel carcinogénique de certains laxatifs sans en expli-
quer le mécanisme d’action. Une seule étude cas-témoin
menée en Allemagne rapporte un risque de développer une
TVES égal à 9,62 en cas d’utilisation de laxatifs sur une
année (étude cas-témoin multicentrique avec OR ajusté
selon l’âge, le sexe, la consommation tabagique, le sta-
tut socioéconomique et la prise de phénacétine ; niveau
de preuve III-2) [26]. Interdite depuis les années 1950,
l’utilisation du Thorotrast (dioxyde de thorium), produit de
contraste à élimination urinaire, est mis en cause dans la
carcinogenèse des TVES et de la vessie. L’irradiation alpha
des grains de thorium accumulés dans les voies urinaires
explique ce surrisque.
La radiothérapie externe est un facteur de risque reconnu
de carcinomes urothéliaux, cependant aucune donnée spé-
cifique concernant les TVES n’a été rapportée à notre
connaissance [36].
Infection et inflammation chronique
Le rôle des infections chroniques du haut appareil urinaire
a été avancé pour expliquer la survenue de certains cas
de TVES (principalement des carcinomes épidermoïdes). Le
surrisque induit serait cependant peu important (OR = 1,7 ;
étude cas-témoin multicentrique, niveau de preuve III-2)
[39].
La carcinogenèse urothéliale associée à l’infestation par
la Bilharziose est-elle plus certaine. Les œufs du Schisto-
somia Haematobium sont déposés dans les plexus veineux
périvésicaux et urétéraux engendrant une inflammation
chronique. La co-infection bactérienne et le tabagisme
pourraient également jouer un rôle comme cofacteur. Seuls
quelques rares cas d’adénocarcinome induit par la parasi-
tose et localisés au haut appareil urinaire sont décrits dans
les zones d’endémie [24].
L’inflammation chronique induite par la présence de
calcul est rarement responsable de la carcinogenèse au
sein des VES avec une incidence de survenue sur terrain
lithiasique d’environ 1 % [24]. L’histologie des TVES sur ce
terrain correspond le plus fréquemment à des carcinomes
épidermoïdes. Le risque de développer une TVES en cas
d’antécédent lithiasique serait de 2,5 (enquête descriptive
rétrospective avec OR ajusté selon l’âge et le sexe ; niveau
de preuve IV-1) [40].
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A. Ouzzane et al.
Autres
Plusieurs études cas-témoins mettent en cause la consom-
mation régulière de café et de thé comme facteur de
risque de développer une TVES. Néanmoins, un nombre simi-
laire d’études de même niveau de preuve ne confirme pas
d’association significative entre le café, le thé et les TVES.
Facteurs de risque propres au TVES
Facteurs de risque endogènes
L’hypertension artérielle est décrite comme associée à la
carcinogenèse des VES. Le mécanisme est cependant peu
clair (induction de substances vasoactives comme certains
proto-oncogénes, angiotensine II, facteurs de croissance. . .).
En cas d’hypertension, le risque de TVES est de 1,3 (OR
ajusté selon l’âge, le sexe et la consommation tabagique ;
niveau de preuve III-2) [41]. Ce risque semble se majorer
en cas d’hypertension importante nécessitant la prise d’un
traitement médicamenteux.
L’existence d’une artériosclérose est incriminée comme
facteur de risque de nombreux cancers. L’étude de Hager
et al. s’intéresse à l’association entre l’artériosclérose et les
TVES sur une série incluant 74 pièces opératoires de NUT et
49 reins non tumoraux issue d’autopsie [42]. Les auteurs rap-
portent un ratio intima/média (marqueur d’artériosclérose)
plus élevé et plus souvent excédant 1 dans les spécimens
tumoraux comparativement aux reins sains et concluent à
un surrisque de TVES en cas d’artériosclérose locale.
L’insuffisance rénale chronique (IRC) et la greffe rénale
sont avancées comme facteur de survenue d’une TVES.
Cependant, la surincidence liée à ces deux facteurs n’est
rapportée que dans la population asiatique (Chine et Tai-
wan) [43,44]. La recherche spécifique d’une néphropathie à
l’acide aristolochique (abordée ci après) n’est pas réalisée
dans ces études, limitant les conclusions des auteurs sur le
rôle de l’IRC en général et de la greffe.
Néphropathie des Balkans et aux herbes chinoises
Depuis 1950, une incidence remarquable de TVES (60 à
100 fois supérieure au reste du monde) a été rapportée
dans certaines zones rurales des Balkans (Bosnie, Bulgarie,
Croatie, Roumanie et Serbie). Ces TVES étaient associées
à une néphropathie endémique appelée « néphropathie
des Balkans » (NeB) correspondant à un dysfonctionnement
tubulaire proximal. Celle-ci est responsable d’une protéi-
nurie de bas poids moléculaire et d’une fibrose interstitielle
dense respectant les glomérules. Les TVES de la NeB avaient
des caractéristiques spécifiques :
• bilatéralité importante (8 à 10 %) ;
• absence de prédominance masculine (certaines études
retrouvant même une prédominance féminine) ;
• survenue en milieu rural ;
• délai d’apparition de la TVES environ dix ans après le
diagnostic de NeB.
L’agent étiologique de la NeB est aujourd’hui iden-
tifié comme l’Aristolochia Clematitis (plante endémique
des Balkans) [45,46]. La plante, poussant au sein des
champs de blé, contaminerait ainsi la farine et le pain
ingérés par les habitants. Cette plante, comme toutes
les espèces d’Aristolochia, contient l’acide aristolochique
(AcA), composé néphrotoxique, mutagène et cancérigène.
Épidémiologie et facteurs de risque des TVES 971

Figure 2. Lien épidémiologique entre les zones géographiques des néphropathies à l’acide aristolochique.
D’après Grollman [67].

Une autre néphropathie associée au TVES a permis de
souligner le rôle de l’AcA dans la NeB. Entre 1992 et 1993
en Belgique, 43 patients sont hospitalisés pour insuffisance
rénale terminale suite à l’ingestion de plantes médicinales
chinoises (néphropathie aux herbes chinoises [NHC]) [47].
L’enquête étiologique va mettre en évidence la substitu-
tion dans le mélange médicinal de la Stephania tetracta
(« Han Fang Ji » en Pin Yin) par l’Aristolochia fangchi (« Guang
Fang Ji ») [47]. Une TVES a ensuite été diagnostiquée chez
presque la moitié des patients intoxiqués. Le rôle de l’AcA,
contenu dans les plantes du genre Aristolochia, a été ensuite
confirmé dans plusieurs études. Une mutation spécifique
induite par un métabolite dérivé de l’AcA est ainsi retrouvée
au niveau du codon 139 du gène p53 (AAG→TAG ; Lys→Stop).
Cette mutation est prépondérante chez les patients atteints
de NeB ou NHC alors qu’elle est exceptionnelle chez les
patients porteurs d’une TVES non-exposés à l’AcA.
Une variabilité interindividuelle et interfamiliale au
développement d’une TVES est observée dans la zone
d’endémie de Balkans. Celle-ci pourrait être expliquée par
le polymorphisme génique des systèmes de détoxification
de chaque individu (notamment cytochrome p450 pour les
dérivés toxiques de l’AcA) [48]. Il est aujourd’hui admis
de regrouper la NeB et NHC sous une seule dénomination :
néphropathie à l’acide aristolochique (NeAA). Cette NeAA
serait en fait un problème de santé publique ne se limi-
tant pas aux seules zones d’endémie des Balkans et la
Belgique (Fig. 2). Cette intoxication toucherait dans son
ensemble le continent asiatique avec une sous-estimation
probable de cette étiologie d’origine médicinale dans la
survenue de l’IRC et des TVES [43—45,49]. Une récente
méta-analyse a établit un odd-ratio à 5,97 (IC à 95 % :
2,78—12,84) de développer une TVES en cas d’exposition à
l’AcA [50].
Maladie du « pied noir » (black foot disease)
Une surincidence de TVES (20 à 26,6 % de l’ensemble des
carcinomes urothéliaux) est retrouvée sur la côte Sud-Ouest
de l’île de Taiwan [51—53]. Dans cette région une vas-
cularite périphérique appelée « maladie du pied noir » ou
blackfoot disease (BFD) a été décrite. L’agent étiologique
de cette vascularite correspond à l’arsenic, polluant l’eau
des puits. Le surrisque de développer une TVES dans cette
zone d’endémie serait de 2,82 (étude exposé—–non exposé,
niveau de preuve II) [54].

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972 A. Ouzzane et al.

Tableau 1 Risque de développer une TVES en relation avec le type d’exposition.

Type d’exposition Risque Incidence Référence [no ]
Générale 1,2 cas pour 100 000 Visser et al. [9]
(Europe 1995—2002) habitants/an
Tabac 6,2 — Pommer et al. [26]
(OR ajusté)
Amines aromatiques 2,97 — McCredie et Stewart
(OR ajusté) [32]
Hydrocarbures 2,13 — McCredie et Stewart
polycycliques (OR ajusté) [32]
Solvants chlorés 4,68 — McCredie et Stewart
(OR ajusté) [32]
Terrain lithiasique 2,5 — Chow et al. [40]
(OR ajusté)
Infections chroniques 1,7 — McCredie et al. [39]
(OR ajusté)
Laxatifs 9,62a — Pommer et al. [26]
(OR ajusté)
Hypertension artérielle 1,3 — Liaw et al. [41]
(OR ajusté)
Néphropathie des — 29,2/100 000 Grollman et al. [46]
Balkans habitants/an en zone
d’endémie en 1998
Herbes chinoises — 40 à 46 % des patients Debelle et al. [45]
exposés en Europe
Inconnue sur le
continent Asiatique
Maladie du pied noir et 1,9—15,1 20 à 26 % des Yang et al. [52]
exposition à l’arsenic (RR) carcinomes urothéliaux Chiou et al. [54]
hydrique en zone d’endémie
Phénacétine 3,3 — Stewart et al. [58]
(RR)
Acide aristolochique 5,97 — Wu et Wang [50]
(OR ajusté)
D’après Colin et al. [25].
TVES : tumeurs des voies excrétrices urinaires supérieures ; OR : odd-ratio ; RR : risque relatif ; no : numéro.
a Toutes localisations urothéliales confondues (vessie et VES).

En zone d’endémie de la BFD, les TVES possèdent des
caractéristiques épidémiologiques et cliniques spécifiques :
• prédominance féminine (ratio homme/femme = 1/2) ;
• âge de survenue plus jeune (55—60 ans) ;
• taux élevé de tumeurs urétérales (deux fois plus fré-
quentes par rapport aux localisations pyélocalicielles).
De nombreuses études dans la zone d’endémie de
Taiwan et ailleurs dans le monde ont mis en avant le
rôle probable de l’arsenic dans la carcinogenèse urothé-
liale [51—54]. Il existerait ainsi une relation dose-effet
certaine pour une concentration d’arsenic supérieure à
50 microg/L, avec un risque relatif variant de 1,9 à 15,1 pour
des concentrations d’arsenic hydrique de 10—50 microg/L
à plus de 100 microg/L. Les résultats sont plus contra-
dictoires pour des doses inférieures à 10 microg/L. Une
récente étude cas-témoins menée au Banghladesh entre
2008 et 2011 concernant 1489 cas de lésions rénales (dont
90 TVES pyélocalicielles) a mis en évidence un risque
majoré de TVES chez les patients buvant de l’eau conta-
minée par l’arsenic (> 50 microg/L) (niveau de preuve III-2)
[55].
Toutefois, l’arsenic pourrait ne pas être le seul agent
pathogène responsable de l’incidence élevée des TVES à
Taiwan. Il pourrait agir comme cofacteur avec notamment
l’AcA contenu dans les préparations médicinales. Chen
et al. ont rapporté le rôle probable de la NeAA à Taiwan
mettant en évidence des mutations typiques de p53 et des

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Épidémiologie et facteurs de risque des TVES
caractéristiques anatomocliniques des TVES sur l’île iden-
tiques à celles de la zone d’endémie des Balkans (Fig. 2)
[49,56].
Néphropathie aux analgésiques
Aujourd’hui interdite, la consommation régulière et prolon-
gée de phénacétine contenue dans diverses préparations
antalgiques est mise en cause comme facteur de risque
de TVES dès 1965 [21,57]. La nécrose papillaire et la
néphrotoxicité induite par ce traitement serait la cause
indirecte de développement de TVES par une action promo-
trice à la carcinogenèse de cofacteurs (tabac, inflammation
chronique. . .) [58].
Facteurs de risque propres au TVES
Formes familiales isolées
Quelques études ont rapporté des formes familiales en
dehors de tout syndrome tumoral connu. Certaines concer-
nent des populations avec des caractéristiques d’isolat
génétique (Mormons de l’Utah, insulaires de Dalmatie,
Islandais). En dehors d’un âge au diagnostic plus précoce
(56 à 62 ans), aucun critère spécifique épidémiologique, cli-
nique ou anatomopathologique n’a été mis en évidence dans
ce cadre.
Dans ces cas familiaux, le risque relatif de développer un
carcinome urothélial chez les apparentés de premier degré
varie de 1,2 à 2. Ce risque est majoré en cas de diagnostic
précoce avant 60 ans et si le sujet atteint est une femme ou
un non-fumeur [59—61].
Une susceptibilité génétique intrafamiliale aux différents
carcinogènes urothéliaux est avancée pour expliquer ces
cas.
Formes familiales héréditaires
Syndrome HNPCC
Le syndrome human non polyposis colorectal carcinoma
(HNPCC) (ou syndrome de Lynch) est une forme familiale de
cancers colorectaux qui compte pour 1 à 5 % de ces tumeurs.
Les mécanismes génétiques de ce syndrome sont évoqués
dans un autre article de ce rapport.
Ce syndrome à transmission autosomique dominante est
subdivisé en 2 types :
• le type I correspond à des cas d’adénocarcinomes colo-
rectaux au sein de familles répondant aux critères
d’Amsterdam révisés ;
• le type II reprend les critères du type I avec en plus une
association à d’autres cancers extra-coliques (endomètre,
ovaires, voies urinaires supérieures, intestin grêle, esto-
mac, voies biliaires, larynx, cerveau).
Au sein de ce syndrome, les TVES sont la troisième loca-
lisation du spectre tumoral en terme de fréquence (soit
environ 5 %) après les adénocarcinomes coliques (62 %) et
endométriaux (9 %) [62]. Le risque relatif de développer une
TVES en cas d’HNPCC varie de 14 à 22 dans la littérature
[62,63].
La suspicion clinique de TVES lié à l’HNPCC est évoquée
à l’aide des critères révisés de Bethesda et d’Amsterdam
II. En utilisant les critères révisés de Bethesda, une étude
multicentrique française, incluant 1122 patients porteurs
d’une TVES, a considéré que 21,3 % des patients était
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973
potentiellement en rapport avec un syndrome HNPCC [64].
Ces critères sont rapportés dans une fiche de recueil pour
le clinicien urologue (Annexe A) [64].
En cas de suspicion clinique, la confirmation diagnos-
tique nécessite une recherche du statut d’instabilité des
microsatellites (MSI) et l’expression protéique en immuno-
histochimie des gènes de réparation des mésappariements
de l’ADN.
Les caractéristiques cliniques spécifiques des TVES du
syndrome HNPCC [62,65] sont :
• une prédominance féminine (sex-ratio homme/femme =
0,95) ;
• un âge moyen de survenue plus jeune (55—60 ans) ;
• un taux élevé de tumeurs urétérales (51 %) ;
• un ou des antécédents familiaux de cancer du spectre
HNPCC.
Classiquement, les tumeurs de vessie ne sont pas inclues
dans le spectre tumoral de l’HNPCC [62]. Cependant, de
récents travaux suggèrent un surrisque de ce type de locali-
sation notamment en cas de mutation du gène hMSH2 [66].
Variants rares du syndrome HNPCC
Le syndrome de Muir-Torre : sous-type du syndrome HNPCC
associé à des tumeurs cutanées (tumeurs des glandes séba-
cées ou kérato-acanthomes) de la face et du tronc. Ce
syndrome est exceptionnel ; la mutation la plus fréquem-
ment retrouvée est celle du gène hMSH2.
Le syndrome de Turcot : autre sous-type de syndrome
HNPCC associé à des tumeurs cérébrales (glioblastomes).
Prédispositions génétiques
Les prédispostions génétiques au développement des TVES
ont été abordées dans un autre chapitre de ce rapport.
Celles-ci se divisent en polymorphisme du métabolisme des
carcinogènes et polymorphisme des gènes de réparation de
l’ADN.
Conclusion
En Europe, le taux standardisé à l’âge des TVES est de 1,2
cas pour 100 000 habitants. L’incidence des tumeurs pyélo-
calicielles est stable depuis 30 ans alors que la fréquence
des localisations urétérales est en augmentation avec le
temps. Les stades et grades avancés sont les plus fréquents
au moment du diagnostic et l’âge moyen est de plus en
plus tardif (70 ans). Les étiologies tabagiques et profession-
nelles, communes aux localisations vésicales, restent les
plus fréquentes. Il existe cependant des facteurs environ-
nementaux spécifiques aux TVES (NeAA, BFD, phénacétine).
L’interaction entre la vulnérabilité génétique de certains
individus et l’exposition à ces carcinogènes environnemen-
taux pourrait être à l’origine de la genèse d’un certain
nombre de TVES sporadiques.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en
relation avec cet article.
974 A. Ouzzane et al.

Annexe A. Fiche de recueil des critères cliniques faisant suspecter le caractère

héréditaire d’une tumeur de la voie excrétrice urinaire supérieure

Âge du diagnostic < 60 ans  > 60 ans 

Sexe Femme  Homme 
Antécédent personnel de cancer du spectre HNPCC
(Cocher si oui)
Cancer colorectal 
Cancer de l’estomac 
Cancer biliaire 
TVES controlatérale 
Cancer de l’endomètre 
Cancer de l’ovaire 
Cancer du grêle 
Glioblastome 
Antécédent familial de cancer du spectre HNPCC
(Cocher si vrai pour ascendant de premier degré ou si âge de survenue < 50 ans)
Cancer colorectal 
Cancer de l’estomac 
Cancer biliaire 
TVES controlatérale 
Cancer de l’endomètre 
Cancer de l’ovaire 
Cancer du grêle 
Glioblastome 
Suspicion de TVES héréditaire
(N’importe quelle case cochée rend le cas suspect)
Âge < 60 ans 
Antécédent personnel de cancer du spectre HNPCC 
Un ascendant du premier degré < 50 ans avec un cancer du spectre HNPCC 
Deux ascendants du premier degré avec un cancer du spectre HNPCC 

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