Karine Audouze

Robert Barouki karine.audouze@u-paris.fr

Catherine Hill robert.barouki@
parisdescartes.fr Xavier Coumoul
catherine.hill@ xavier.coumoul@
gustaveroussy.fr parisdescartes.fr

EN DÉBAT
Entre mécanismes scientifiquement démontrés,
éventuelles extrapolations, prévention et principe de précaution,
les perturbateurs endocriniens interpellent.

Perturbateurs endocriniens :
un risque débattu

Catherine Hill* maximale pour une dose intermédiaire. Mais une seule
* Institut Gustave- étude, jamais répliquée, sur un seul type de cellules est in-
Les perturbateurs Roussy, service suffisante pour étendre ce principe à tous les perturbateurs
endocriniens : vrai danger de biostatistiques endocriniens et à tous les organismes vivants.
et d’épidémiologie, En octobre 2015, l’Endocrine Society a publié une nou-
ou formidable intox ? Villejuif, France. velle déclaration selon laquelle les perturbateurs endo-
criniens agissent suivant une relation dose-réponse non

I
l paraît utile de rappeler l’origine du concept de per-
turbateur endocrinien. Tout a commencé en juillet
1991 à Wingspread (Wisconsin) où 21 personnes ont
été réunies par Theo Colborn : « pharmacienne de
profession, elle a quitté son travail pour élever des moutons
dans le Colorado, mais est revenue à une activité scientifique
pour passer sa thèse de zoologie à l’âge de 58 ans ».1 Devenue
responsable scientifique du Fonds mondial pour la nature
(World Wildlife Fund [WWF]) aux États-Unis, Theo
Colborn a forgé avec ses invités l’expression « endocrine
disruptor », traduite en français par « perturbateur endo-
crinien » (PE). Cette expression est née de l’observation
de problèmes de reproduction dans diverses espèces ani-
males exposées à des produits chimiques de synthèse.2
Il faut reconnaître que le terme était très bien choisi… un
perturbateur, cela interpelle.
Des effets à faible dose ou cocktails…
supposés
En juin 2009, l’Endocrine Society* a publié un texte qui déclare
que les perturbateurs endocriniens remettent en cause le
paradigme classique de la toxicologie : la dose fait le poison.
L’effet des perturbateurs endocriniens est plus fort à faible
dose qu’à forte dose ; il est même possible de ne rien observer
à forte dose alors qu’à faible dose les effets peuvent être im-
portants. Sur ce point, une étude mécanistique des effets
du bisphénol A sur des cultures de cellules testiculaires est
citée :3 au cours de cette étude, la prolifération cellulaire était
linéaire, avec des effets à faibles doses principalement
L’auteur déclare pendant la phase de développement.4 Une autre déclara-
n’avoir aucun tion émane d’une conférence intitulée « Programmation
lien d’intérêts. prénatale et toxicité » (Prenatal Programming and Toxi-
city, PPTOX) qui fait référence à un mécanisme de double
choc : « un premier choc dû à un perturbateur endocrinien
pendant la grossesse (donc pendant le développement du
futur nouveau-né) et un second choc dû à un œstrogène à
l’âge adulte » expliqueraient l’apparition de cancers de la
prostate et du testicule. La déclaration de l’Endocrine
­Society de 2015 conclut : « Il y a un fort niveau de preuve de
perturbation endocrine au plan mécanistique et expéri­
mental chez l’animal, et épidémiologique chez l’humain,
notamment pour les effets suivants : obésité et diabète,
­reproduction chez la femme et chez l’homme, cancers hor-
monaux chez la femme, cancer de la prostate, effets thyroï-
diens, neurodéveloppementaux et neuroendocriniens. »5
L’article intitulé « Perturbateurs endocriniens : de
* L’Endocrine Society, quoi parle-t-on, et quels nouveaux mécanismes de toxici-
fondée en 1916, té mettent-ils en jeu ? Effets différés, à faible dose ou en
est une société cocktail : de nouveaux enjeux pour la toxicologie », publié
savante et médicale dans La Revue du Praticien,6 explique comment définir un
internationale perturbateur endocrinien, annonce des perturbateurs
d’origine américaine endocriniens avérés ou présumés mais n’en fournit pas
dédiée à la recherche de liste précise. Il est écrit : « Parmi les perturbateurs
fondamentale ­endocriniens avérés ou présumés, on trouve des pesticides,
et clinique dans des polluants organiques persistants, des plastifiants,
le domaine de des retardateurs de flamme, des composés perfluorés,
l’endocrinologie. des métaux, des mycotoxines et des médicaments. »

Vol. 72 _ Janvier 2022 13

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 PERTURBATEURS ENDOCRINIENS

EN DÉBAT
➤ Que dit l’Union européenne ?
QUELQUES EXEMPLES PARMI LES 100 SUBSTANCES IDENTIFIÉES
COMME PERTURBATEURS ENDOCRINIENS PAR L’UNION EUROPÉENNE7
14-(nonylphénoxy)-3,6,9,12-tétraoxatétradécane-1-ol (…)
3-benzylidène camphre
Utilisé comme filtre UV, interdit en France dans les cosmétiques depuis août 2011 (…)
4-(1-éthyl-1-méthylhexyl)phénol
Utilisé pour la recherche protéomique (…)
4-tert-butylphénol (…)
Benzyl butyl phtalate (BBP) (…)
Bisphénol A
Utilisé dans la fabrication de plastique (de type polycarbonate) et de résines époxydes,
comme composant d’autres polymères et résines (polyester, polysulfone, résines
vinylesters…). Intervient dans la synthèse de certains retardateurs de flamme et comme
révélateur dans les papiers thermiques (tickets de caisse notamment).
Une soixantaine de secteurs sont potentiellement utilisateurs de cette substance en France.
Dans la liste non exhaustive des usages, articles et préparations susceptibles de contenir
du bisphénol A figurent : câbles, mastics, adhésifs, récipients à usage alimentaire ou non,
optiques de phares, articles de sport, fluides de freinage, fluides caloporteurs, matériel
d’installation électrique, appareils électroménagers, dispositifs et appareils médicaux,
encres d’imprimerie...
Butylparabène
Agent masquant : réduit ou inhibe l’odeur ou le goût de base du produit
Conservateur : inhibe le développement des micro-organismes dans les cosmétiques
Cholécalciférol ou vitamine D3
Phtalate de dibutyle (DBP)
Mancozèbe
La liste des 100 composés chimiques identifiés, à l’heure
actuelle, comme perturbateurs endocriniens a été établie
par l’Union européenne (tableau) :7
– 73 de ces composés contiennent le terme phénol (nonyl-
phénol, butylphénol, bisphénol A…) ;
– 14 autres le terme phénoxy (nonylphénoxy pour 9) ;
– 5 sont des phtalates ;
– on y trouve enfin le 3-benzylidène camphre, le butylpa-
rabène, le cholécalciférol ou vitamine D3, le mancozèbe,
le poly(oxy-1,2-éthanédiyl), le polyéthylène glycol et le
phosphite de tris(nonylphényle).7
Il serait utile de compléter ce tableau avec des infor-
mations sur le volume de chacune de ces substances
mises en circulation chaque année, par exemple, sur les
circonstances d’exposition de la population et sur des
dosages chez l’humain. Une recherche rapide a permis
de trouver quelques-unes de ces informations sur cer-
tains de ces produits.
Cette liste ne contient aucune hormone exogène ; on
n’y trouve même pas le Distilbène (diéthylstilbestrol)
pourtant cité page 723 de l’article6 comme un modèle des
effets attribués aux perturbateurs endocriniens. Il
semble, il est vrai, logique d’exclure de ce champ toxico-
logique les traitements conçus pour résoudre les dysfonc-
tionnements de certaines glandes endocrines. S’il fallait
les inclure, il faudrait aussi évoquer le risque de cancer
du sein augmenté par les contraceptifs oraux, qui ré-
duisent par ailleurs les risques de cancer de l’ovaire et
de l’endomètre, mentionner le risque de méningiome
associé aux acétates de cyprotérone, de nomégestrol et
de chlormadinone (respectivement Androcur, Lutényl
et Lutéran), décrire les risques augmentés par le traite-
ment hormonal de la ménopause, se demander si la­
­L-thyroxine (Levothyrox…) et l’insuline sont toxiques…

Nonylphénol Certaines données sont vérifiées

Le paragraphe intitulé « Les impacts sanitaires sont mul-
Phénol, 4-(1-éthyl-1,2-diméthylpropyl)- tiples »6 considère les perturbateurs endocriniens comme
un tout univoque, et affirme qu’ils sont impliqués dans
Phénol, 4-(1-éthyl-2,2-diméthylpropyl)- le développement de certains cancers, de maladies mé-
taboliques et neurologiques sans dire quel perturbateur
Phénol, 4-(1-éthyl-3-méthylbutyl)- augmente quel risque. Considérer de la même façon
l’arsenic, la dioxine, des pesticides divers et variés, des
Phénol, 4-(1-éthylpentyl)- métaux, et en résumer la toxicité en disant qu’ils sont
responsables de cancers, de maladies neurologiques, etc.,
Phénol, 4-(1-méthylhexyl)- sans préciser quelles associations exposition-risque
­précises sont démontrées, relève de l’extrapolation. Les
Phénol, 4-(1-propylbutyl)- (…) différents pesticides dont l’effet cancérogène certain a
été prouvé pour l’homme augmentent chacun le risque
Poly(oxy-1,2-éthanediyl), a-(nonylphényl)-w-hydroxy- (…) de cancer d’un type précis.
Ainsi le diazinon** augmente les risques de cancer du
Polyéthylène glycol p-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)phényl éther (…) poumon et de lymphome non hodgkinien, le malathion**
augmente les risques de lymphome non hodgkinien et de
Phosphite de tris(nonylphényle)
cancer de la prostate, et le lindane** augmente le risque
Tableau. de lymphome non hodgkinien.8 Toutes ces augmentations

14 Vol. 72 _ Janvier 2022

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 PERTURBATEURS ENDOCRINIENS
ont été observées dans les populations d’agriculteurs
et d’épandeurs exposés professionnellement ; les doses
reçues par la population générale sont beaucoup plus
faibles, et aucune augmentation de risque n’a été mise
en évidence. Aucun de ces trois produits ne figure dans
la liste des perturbateurs endocriniens de l’Union euro-
péenne.7 En dehors du risque de cancers, les pesticides,
et particulièrement les insecticides organochlorés (dont
le lindane et le DDT, tous deux aujourd’hui interdits),
augmentent le risque de maladie de Parkinson des agri-
culteurs exposés. Ainsi, les différents pesticides, que l’on
peut notamment classer selon leur objectif (herbicide,
fongicide, insecticide, parasiticide) et leur composition
chimique (insecticides organochlorés, organophospho-
rés, pyréthrinoïdes, paradichlorobenzène, inhibiteurs
de la succinate déshydrogénase [SDHi]...), ont des toxi-
cités différentes.
Un comportement toxicologique
qui interroge
On annonce que les perturbateurs endocriniens pos-
sèdent des caractéristiques toxicologiques inhabituelles
« remettant en cause les méthodes traditionnelles en toxi-
cologie » 6. Ainsi on leur attribue des relations dose-effet
surprenantes : « les effets pouvant être plus puissants à
des doses faibles ou moyennes qu’ils ne le sont à doses plus
élevées » 6. On évoque « l’effet cocktail » dans lequel de très
faibles doses de produits différents se cumulent jusqu’à
entraîner un effet toxique qu’aucun produit n’aurait
causé seul. Est-ce possible ? Oui en principe, mais ceci
suppose que ces produits agissent sur le même système,
dans la même direction. Or les substances identifiées
comme perturbateurs endocriniens agissent de diffé-
rentes façons sur le système endocrinien, certains effets
sont d’ailleurs directement opposés (effet œstrogène
versus effet anti-œstrogène, par exemple). Par ailleurs,
les doses de la plupart des perturbateurs endocriniens
RÉFÉRENCES
1. Cicolella A. Les perturbateurs endocriniens en accusation.
Paris : Les petits matins ; 2018.
2. Endocrine Society. What EDCs Are [en ligne]. Disponible
sur : www.endocrine.org/topics/edc/what-edcs-are
3. Bouskine A, Nebout M, Brücker-Davis F, Benahmed M,
Fenichel P. Low doses of bisphenol A promote human
seminoma cell proliferation by activating PKA and PKG
via a membrane G-protein-coupled estrogen receptor.
Environ Health Perspect 2009;117:1053-8.
4. Gore AC, Chappell VA, Fenton SE, Flaws JA, Nadal A,
Prins GS, et al. EDC-2: the Endocrine Society’s second
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EN DÉBAT
auxquelles la population est exposée sont très faibles,
c’est pour cela qu’il faut invoquer un mécanisme nou-
veau, « l’effet cocktail », pour rendre vraisemblable une
éventuelle toxicité. Les doses de beaucoup des perturba-
teurs endocriniens auxquels nous sommes exposés sont
aussi absolument négligeables au regard des expositions
naturelles aux hormones endogènes ou alimentaires aux
phyto-œstrogènes.
Les effets différés sont présentés comme « un défi
pour les toxicologues »6. Pourtant, beaucoup d’exposi-
tions ont des effets différés, notamment le tabac, l’alcool,
l’alimentation, les expositions professionnelles, et on
sait étudier les risques des expositions in utero. C’est
ainsi que l’on a pu démontrer que le valproate de sodium
­(Dépakine, Dépamide, Dépakote, traitements de l’épilep-
sie et des troubles bipolaires) entraînait des malforma-
tions congénitales chez 11 % des enfants exposés et des
troubles neurodéveloppementaux chez 30 à 40 % de ces
enfants.
UNE DIABOLISATION ?
Pesticides, hormones exogènes, résidus de matières plas-
tiques… peuvent avoir des effets nocifs sur la santé, y
compris sur la reproduction, mais le concept et la diabo-
lisation de leur réunion sous le mécanisme supposé
d’une perturbation endocrinienne ne fait pas avancer les
études sur leurs toxicités respectives. On peut invoquer
un nouveau paradigme, des effets cocktails, faire appel
à l’étude de l’exposome et à l’intelligence artificielle…
mais où sont les données ? Quels sont les faits ? V
** Les noms chimiques du diazinon, du mala­thion et du lindane
sont respectivement phosphorothioate de O,O-diéthyl-O-[4-méthyl-6-­
(propan-2-yl)pyrimidin-2-yl] ; 1,2-bis(éthoxycarbonyl)éthyl O,O-diméthyl
phosphorodithioate ; γ 1,2,3,4,5,6-hexachlorocyclohexane.
scientific statement on endocrine-disrupting chemicals. sur : https://edlists.org/the-ed-lists/list-i-substances-
Endocr Rev 2015,36:E1-E150. identified-as-endocrine-disruptors-by-the-eu?page=0
5. Gore AC, Chappell VA, Fenton SE, Flaws JA, Nadal A, 8. Marant-Micallef C, Shield KD, Vignat J, Hill C,
Prins GS, et al. Executive Summary to EDC-2: the Endocrine Rogel A, Menvielle G, et al. Nombre et fractions de
Society’s second scientific statement on endocrine-disrupting cancers attribuables au mode de vie et à l’environnement
chemicals. Endocr Rev 2015,36:593-602. en France métropolitaine en 2015 : résultats principaux.
6. Barouki R, Audouze K, Coumoul X. Perturbateurs endocriniens : BEH 2018,21:442-8. Disponible sur : https://www.
de quoi parle-t-on, et quels nouveaux mécanismes de toxicité santepubliquefrance.fr/docs/nombre-et-fractions-de-
mettent-ils en jeu ? Rev Prat 2021;71:723-6. cancers-attribuables-au-mode-de-vie-et-a-l-
7. Endocrine disruptors lists. List 1 Substances identified as environnement-en-france-metropolitaine-en-2015-
endocrine disruptors at EU level [en ligne]. 2021. Disponible resultats-principaux
Vol. 72 _ Janvier 2022 15
 PERTURBATEURS ENDOCRINIENS
EN DÉBAT
Pas de diabolisation mais
de la rationalisation
E
n réponse à son texte, intitulé « Les perturba-
teurs endocriniens : vrai danger ou formidable
intox ? », concernant la publication « Perturba-
teurs endocriniens : de quoi parle-t-on, et quels
nouveaux mécanismes de toxicité mettent-ils en jeu ? » de
Robert Barouki, Karine Audouze et Xavier Coumoul, paru
dans La Revue du Praticien, 1 les auteurs remercient
Catherine Hill d’avoir pris le temps de commenter leur
article et d’avoir apporté des compléments, dont certains
sont utiles.
Cet article était nécessairement limité en taille et n’au-
rait pas pu décrire les différentes études portant sur toutes
les substances suspectées, qui nécessiteraient chacune
une monographie. Catherine Hill en a répertorié une cen-
taine, et la liste est loin d’être complète.
Lorsque nous parlons de faibles doses, ou d’impact
sanitaire, nous ne prétendons pas que chaque perturba-
teur endocrinien (PE) possède l’ensemble des propriétés
et entraîne la totalité des impacts sanitaires cités. Ce type
d’analyse très détaillée se trouve notamment dans l’ex-
pertise de l’Inserm2 sur les pesticides ou dans des mono-
graphies internationales. Ce que l’article décrit, ce sont
des impacts sanitaires pouvant être associés à un méca-
nisme de perturbation endocrinienne et qui ont été illus-
trés par certaines substances. Les remarques de Catherine
Hill appellent cependant quelques commentaires.
L’histoire compte
Concernant l’historique des perturbateurs endocriniens,
la réunion de Wingspread est en effet un jalon détermi-
nant. À nouveau, notre article a surtout rapidement parlé
des étapes scientifiques et ne pouvait pas décrire l’histo-
rique en détail, bien que nous nous y intéressions beau-
coup. D’ailleurs, nous avons organisé, avec le comité d’his-
toire de l’Inserm, un colloque sur l’histoire de la santé
environnementale, en novembre 2021, et des articles sur
le sujet seront publiés au printemps 2022. Ces aspects
­historiques seront ainsi largement développés.
Le Distilbène est bien un modèle
à connaître
Le Distilbène vérifie l’ensemble des caractéristiques d’un
perturbateur endocrinien et fournit en fait un modèle
unique de ce que peuvent provoquer les perturbateurs
endocriniens, puisque des personnes en ont été victimes
et des observations ont été effectuées dans les populations
humaines. Pour rappel, l’histoire du Distilbène croise
celle du bisphénol A dès les années 1930 car ces deux com-
posés ont été synthétisés dans un but pharmacologique
16 Vol. 72 _ Janvier 2022
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Robert Barouki**, ***, # et pour leurs propriétés de perturbation hormonale. Par
Karine Audouze**, # la suite, le Distilbène a été choisi et le bisphénol A recyclé
Xavier Coumoul**, # en plastifiant. Il est donc très important de bien connaître
** INSERM,
UMR-S1124, T3S,
les effets du Distilbène lorsque l’on s’intéresse aux per-
turbateurs endocriniens.
Toxicologie
environnementale, Les effets différés du tabac et de
cibles thérapeutiques, l’alcool ne sont pas comparables
signalisation cellulaire
et biomarqueurs En effet, leurs mécanismes sont très différents de ceux des
*** AP-HP, Hôpital perturbateurs endocriniens. Dans un cas, une exposition
européen longue et répétée est nécessaire pour observer les impacts
Georges-Pompidou, sanitaires alors que, pour certains perturbateurs endo-
service de biochimie criniens, une exposition courte à un moment critique du
métabolomique et développement semble suffisante pour entraîner un effet
protéomique, Paris, toxique qui n’apparaîtra que bien plus tard.
France Dans ce sens, Catherine Hill a raison d’évoquer le cas
#
Université de Paris, du valproate de sodium, dont l’exposition pendant la vie
France fœtale perturbe le neurodéveloppement. Ce profil d’action
temporel est similaire à celui de certains perturbateurs
endocriniens.
Les auteurs déclarent
n’avoir aucun Objectif : utiliser une approche capable
lien d’intérêts. de protéger la population
Nous considérons qu’une classification des substances
toxiques selon leur mécanisme d’action est une approche
rationnelle et utile pour développer de nouveaux tests et
caractériser plus rapidement des dizaines de milliers de
substances chimiques commercialisées, dont nous ne
connaissons pas les impacts sanitaires et environnemen-
taux. Cette approche est nécessaire pour étudier les effets
des mélanges. Travailler sur chaque substance indépen-
damment des autres, à travers notamment des études
épidémiologiques ciblées, sera très long et ne permettra
pas de protéger les populations. Le niveau de preuve peut
être différent d’une substance à une autre, selon les études
qui ont pu être réalisées, mais un niveau de preuve inter-
médiaire peut, dans certains cas, suffire pour prendre des
décisions de santé publique. Dans la mesure où les données
sont publiques et l’analyse précise, transparente et ou-
verte aux commentaires, il ne s’agit aucunement de dia-
bolisation mais plutôt de rationalisation d’un champ
scientifique complexe.
PARTAGER
Dans tous les cas, les échanges factuels entre collègues
sur ces sujets sont utiles pour faire progresser le débat. V
RÉFÉRENCES
1. Robert Barouki R, Audouze K, Coumoul X. Perturbateurs endocriniens : de quoi parle-t-on,
et quels nouveaux mécanismes de toxicité mettent-ils en jeu ? Rev Prat 2021;71:723-6.
2. Inserm. Pesticides et santé – Nouvelles données [en ligne]. 2021. Disponible sur :
https://www.inserm.fr/expertise-collective/pesticides-et-sante-nouvelles-donnees-2021/