Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-181-C-05

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Neurotoxicit des substances naturelles

D Caparros-Lefebvre

Rsum. Identier lorigine toxique environnementale dun syndrome neurologique aigu nest pas ais. La mise en vidence dune toxicit chronique est encore plus difficile, ce dautant quil nexiste pas toujours de corrlation entre la toxicit cellulaire ou animale et les consquences humaines. Le lathyrisme, le cassavisme et le lytico-bodig de lle de Guam sont des entits bien caractrises, dont lorigine toxique environnementale est avre ou probable, mais dont les mcanismes pathogniques et parfois les principes neurotoxiques ne sont pas toujours lucids. Il faut savoir voquer une cause toxique devant un syndrome confusionnel, un dcit moteur brutal en rapport avec une neuropathie aigu ou un syndrome myasthnique, en particulier dans des rgions rurales o il existe des pratiques de mdecine traditionnelle par les plantes. La recherche du toxique est souvent ngative et un interrogatoire prcis est plus utile quune recherche tendue de toxiques. Un inventaire des principales substances neurotoxiques issues de plantes est propos.
2003 Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : neurotoxicit, lathyrisme, alcalodes, neuromylites tropicales, lytico-bodig, syndrome parkinsonien.

Introduction
Le but de ce chapitre est daider le clinicien voquer une cause toxique naturelle devant une histoire neurologique aigu ou chronique, et de fournir un inventaire des neurotoxiques environnementaux. Cependant, cet inventaire ne peut prtendre tre exhaustif. Spencer et Schaumburg, en 2000, dans un manuel encyclopdique sur la neurotoxicologie exprimentale et clinique, recensent plus dune centaine de familles de toxines naturelles connues ce jour [64]. Leur description des plantes neurotoxiques est base sur les ouvrages de rfrence de Bruneton, qui dcrit la toxicit de plusieurs centaines de plantes, chez lhomme et lanimal [7, 8]. De plus, de nombreuses plantes contiennent vraisemblablement des neurotoxines non connues ce jour. Il en est de mme pour les neurotoxines synthtises par certaines espces dinsectes, ou danimaux marins. Par exemple, les actognines [1], puissantes neurotoxines inhibant le complexe I de la chane respiratoire mitochondriale (qui seront voques plus loin), viennent dtre dcouvertes chez une espce marine : le stolonica [22], et dans des larves dinsectes [5]. Enn, la mise en vidence dune toxicit chronique est souvent le fait du hasard et sa conrmation est particulirement laborieuse. Prouver la toxicit long terme de substances naturelles chez lhomme ncessite non seulement une dmonstration pidmiologique claire, mais aussi la cration dun modle animal reproduisant la fois le syndrome clinique et les lsions neuropathologiques. Sur lle de Guam dans larchipel des Mariannes, o la prvalence de la sclrose latrale amyotrophique et de syndromes parkinsoniens atypiques fut jusqu 100 fois suprieure celle des tats-Unis ou de lEurope, de nombreuses hypothses tiologiques ont t mises, et furent la source dun

dbat scientique international [21, 33, 34, 54, 66]. Lhypothse dune toxicit de la farine des graines de cycas circinalis a t battue en brche, aprs avoir t dfendue pendant plus de 20 ans ; cest le meilleur exemple de la difficile tche des neurotoxicologues cliniciens [78].

Syndromes neurotoxiques dallure pidmique

La toxicit de plantes alimentaires a t reconnue depuis plus de 2000 ans, avec le lathyrisme. Le cassavisme fut dcrit ultrieurement. Les neuromylites optiques tropicales dont lorigine toxique nest pas formellement prouve constituent un groupe htrogne daffections, dans lesquelles prdomine tantt latteinte mylitique, tantt latteinte priphrique. Enn, le syndrome lytico-bodig de lle de Guam reprsente un modle trs intressant de pathologie dorigine environnementale, bien que la cause exacte demeure mystrieuse pour la plupart des observateurs.
LATHYRISME

Dominique Caparros-Lefebvre : MD, PhD. Service de neurologie, CHU, 97159 Pointe Pitre, France.

Les plantes lgumineuses ou fabales, dont de nombreuses espces sont toxiques, constituent un groupe de 17 000 espces daspect trs diffrent [7, 8]. Elles se divisent en deux groupes principaux : dune part, des plantes tropicales (dont la neurotoxicit sera voque plus loin), dautre part des plantes europennes, qui sont le plus souvent de petites herbaces dont les fruits sont des gousses ou lgumes . Les graines de ces gousses permettent la fabrication dune farine. Celles de certaines espces : jarosse (Lathyrus sativus), gesse chiche (Lathyrus cicera), gesse pourpre (Lathyrus clymenum) furent (et sont encore parfois) laliment de base en priode de grande famine. La consommation de cette farine est lorigine du lathyrisme [64], dj dcrit par Hippocrate au IVe sicle avant JC, puis par Pline lAncien et Galien. Cest un syndrome mdullaire strotyp marqu par une

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Caparros-Lefebvre D. Neurotoxicit des substances naturelles. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Neurologie, 17-181-C-05, 2003, 8 p.

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paraparsie spastique isole, sans trouble sensitif, ni ataxie. Les anciens auteurs avaient dj mis en vidence le lien entre le syndrome clinique et la plante toxique [68]. Au XVIe, en Allemagne, un dit du duc de Wurtemberg en interdit la consommation [8]. Malgr cela, la consommation de farine de lathyrus sest prennise au cours des priodes de famine du XVI e au XVIII e sicle. De nombreuses pseudopidmies de lathyrisme surviennent en Italie entre 1690 et 1873. Durant cette priode, Cantani dcrit pour la premire fois la maladie sous le nom de lathyrisme [10]. De nombreux cas surviennent aussi en Inde vers 1860, bien corrls limportance de la vente de lathyrus sur les marchs, qui devient un index de la pauvret des villages ou des familles. Des survivants de camps de concentration, victimes du lathyrisme et vivant actuellement en Isral ont t dcrits avec prcision et suivis au long cours. Une atteinte de la corne antrieure a t mise en vidence dans certains de ces cas [19]. Les manifestations neurologiques de la phase aigu ne sont pas seulement lies un facteur toxique, mais aussi aux profondes carences alimentaires et vitaminiques. Il ne sagit donc pas dun modle neurotoxique pur . Le lathyrisme na pas disparu : en 1999, une nouvelle pidmie fut dcrite en thiopie [25]. Le diagnostic repose sur quatre critres : la consommation de farine de lathyrus comme base de lalimentation durant les mois prcdents ; le dveloppement dune paraparsie pure ; la stabilisation clinique aprs larrt de la consommation de lathyrus ; labsence dautre cause vidente [64]. Sil nexiste pas de doute sur les dangers de lalimentation par la farine de gesse, en revanche, il nest pas certain que la toxine candidate, extraite de la graine du Lathyrus soit la cause de la maladie. Il sagit dun dipeptide : lacide bta-N-oxalylaminoL-alanine (BOAA), dont ladministration lanimal reproduit de faon trs inconstante un syndrome clinique apparent au syndrome mdullaire de lhomme [68]. Le BOAA serait un agoniste glutamatergique [30, 61].
CASSAVISME

nexiste quant au lien avec la consommation de manioc [20]. De plus, lexposition des drivs cyanognes provenant dautres sources nest pas associe ce type de troubles [64]. La toxine candidate varie selon les auteurs. Pour certains, il sagit du thiocyanate, pour dautres, il sagit du 2-iminothiazolidine-4-carboxylic acid, dont la neurotoxicit est avre in vitro. Les patients victimes de ces troubles ne bncient habituellement pas des examens morphologiques et neurophysiologiques qui permettraient dauthentier les lsions mdullaires et dobtenir un diagnostic syndromique formel. Le konzo et la neuropathie ataxiante sont considrs comme deux formes de cassavisme. Il est vraisemblable que ce groupe htrogne de troubles sensitivomoteurs o prdomine tantt latteinte priphrique, tantt latteinte mdullaire, englobe en fait deux syndromes distincts : dune part une neuropathie priphrique, peut-tre dorigine carentielle, dautre part une mylite avec atteinte optique, proche des neuromylites optiques et dont lorigine pourrait tre toxique. Ces neuromylites sont trs proches de celles dcrites dans la Carabe.
NEUROMYLITES OPTIQUES TROPICALES DE LA CARABE

Le manioc est une des racines les plus consommes dans les rgions tropicales pauvres. La farine de manioc ou cassave, est connue en France sous le nom de tapioca. Il existe deux principales varits de manioc : le manioc doux et le manioc amer. Le manioc contient un driv cyanogne (le linamaroside), qui se localise dans la varit douce dans lenveloppe et est facilement limin aprs pluchage et lavage. Dans la varit amre, il est prsent dans tout le tubercule et nest limin quaprs trempages et rinages itratifs de la pulpe dans leau. Lintoxication aigu aprs ingestion de manioc amer se traduit par des troubles digestifs, voire un tat de choc et parfois un dcs. Plusieurs pathologies neurologiques ont t associes la consommation chronique de manioc amer, malgr sa dtoxication telle quvoque ci-dessus. Des troubles cognitifs ont t dcrits, lis une hypothyrodie rsultant dune inhibition de la xation de liode sur la thyrode par le thiocyanate. Les manifestations le plus frquemment rapportes sont des neuropathies et des mylites, avec atteinte du nerf optique, et parfois dautres nerfs crniens. Les neuropathies tropicales ataxiantes dcrites au Nigeria associent des degrs divers une neuropathie sensitivomotrice, une mylopathie, une atrophie optique bilatrale [50]. Le konzo, dcrit dans diffrents pays dAfrique noire, comporte une paraparsie spastique dinstallation aigu, associe une atteinte optique [29, 74]. Plus de 3 700 cas ont t rapports, surtout en zones rurales. Lexistence de foyers endmiques, voire pidmiques, a pu faire croire une cause infectieuse. Plus frquent au Zare, le konzo a t dcrit galement en Tanzanie, au Sngal, en Sierra Leone, au Mali, en Cte dIvoire, au Ghana, au Togo, en Ouganda, en Afrique du Sud et au Mozambique [16, 26, 30, 53]. Quelques cas ont t observs en Inde [52]. Plusieurs hypothses tiologiques ont t discutes [15]. Si une origine toxique environnementale est vraisemblable, aucune certitude
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Les neuromylites optiques ont bnci rcemment dune rednition de leur cadre diagnostique. Cette pathologie, rare aux tats-Unis et en Europe, semble avoir une prvalence plus importante sur les les de la Carabe. Lhistoire clinique est marque par la survenue dune paraplgie ou dune ttraplgie rapidement spastique, chez une femme jeune, associe des phnomnes douloureux svres, et une neuropathie optique souvent bilatrale voluant vers la ccit. Les patients, aprs plusieurs pisodes daggravation, le plus souvent par pousses, dcdent de dtresse respiratoire lorsque les lsions mdullaires atteignent la moelle cervicale haute. Dcrites ds 1897 par Strachan la Jamaque [69], les neuromylites optiques caribennes paraissent plus homognes que celles rapportes en Afrique. Les patients, qui sont habituellement dorigine africaine, dveloppent dabord des douleurs latrovertbrales, dorsales ou lombaires, puis des paresthsies des extrmits, une hyperpathie, des douleurs constrictives en ceinture de topographie abdominale ou thoracique. Une paraparsie spastique survient secondairement, dont lvolution est variable. Une atteinte optique est frquemment associe. En 1964, Montgomery rapporte dans les petites Antilles (les de Trinidad, Barbade, Montserrat et Antigua) une srie de 181 cas de mylites aigus, dont la smiologie est trs comparable [44]. Ltiologie reste mystrieuse. La pseudopidmie de neuropathies et neuromylites de Cuba, au dbut des annes 1990, est, elle, trs htrogne. Plus de 50 000 personnes dveloppent entre 1992 et 1993 une pathologie neurologique aigu ou subaigu [39], le plus souvent une neuropathie optique (prs de 70 % des cas), plus rarement une neuromylite (24 % des cas), ce qui reprsente tout de mme plus de 10 000 cas ! Les tudes pidmiologiques menes par des mdecins trangers suggrent diverses hypothses, mais la piste toxique est rapidement abandonne au prot dune tiologie carentielle [56, 57], qui meut lopinion internationale et permet Cuba dobtenir un amnagement du blocus conomique et lenvoi de supplments vitaminiques du groupe B par laide humanitaire internationale. Malgr cet apport vitaminique, il semble persister de nouveaux cas de neuromylites Cuba. Dans les Antilles franaises, trois quatre nouveaux cas de neuromylite optique surviennent chaque anne pour une population respective de 380 000 et 420 000 habitants. Vernant et al ont rapport en 1997, huit cas de neuromylite optique, associe parfois une endocrinopathie (galactorrhe, hypothyrodie), et dmontr la svrit de la maladie (6 dcs sur 8), qui ne rpond pas aux traitements immunosuppresseurs classiques [76]. Neuf autres cas ont t colligs ultrieurement. En Guadeloupe, dix observations de neuromylites optiques ont t recenses entre 1995 et 2000 [17],

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survenant chez des femmes jeunes, neuf fois sur dix, et consommant des plantes mdicinales de faon rgulire. Un lien avec le SMON (subacute myelitis with optic neuritis) a t suggr en raison dune communaut smiologique (mylites, syndrome algique prdominant) et dun facteur causal proche. Le SMON, survenu sur un mode pidmique au Japon partir de 1964, associe une mylite, une neuropathie priphrique et une atteinte optique rtrobulbaire, dont lintensit respective est variable [18, 59, 60]. Le SMON a t rattach la consommation (importante cette poque au Japon) de clioquinol, antiseptique intestinal. Le suivi pidmiologique a permis de conrmer cette hypothse, puisque le SMON a disparu aprs larrt de la commercialisation du clioquinol. Il fut rarement dcrit en dehors du Japon [55, 77], et exceptionnellement aprs la consommation dautres formes disoquinolines [58]. Le mcanisme toxique pourrait tre la formation de complexes lipophiles, forms par le clioquinol, chlateur de mtaux lourds [71, 72]. Ces complexes pourraient pntrer les cellules gliales, et tre lorigine dune lsion inammatoire, primum movens de la maladie [ 4 8 , 7 5 ] . Des isoquinolines proches du clioquinol sont prsentes dans des plantes mdicinales utilises aux Antilles comme tisanes pour leurs possibles vertus purgatives et sdatives [ 3 1 ] . Lorigine environnementale des neuromylites a t voque rcemment en Afrique du Sud [43].
LYTICO-BODIG DE LLE DE GUAM

Le lytico-bodig recouvre deux affections distinctes et qui nont aucun lien, en apparence, avec les maladies inammatoires dcrites ci-dessus. Il fut essentiellement observ sur lle de Guam, lle la plus mridionale de larchipel des Mariannes, situ 5 000 kilomtres louest dHawaii, et 3 000 kilomtres au sud du Japon. Cette le fut conquise par les Espagnols au XVIe sicle, puis reprise par les Amricains au dbut du XXe sicle. Elle est essentiellement peuple dIndiens Chamorros, dorigine indonsienne, mais depuis 50 60 ans, les Philippins y reprsentent le deuxime groupe ethnique. Ces derniers ne sont quexceptionnellement affects par la maladie. Ds le dbut du XIXe sicle (vers 1805), une affection ressemblant la sclrose latrale amyotrophique (SLA) fut dcrite chez les Chamorros [34]. Sa prvalence a pu atteindre dans le sud de lle, 50 pour 100 000 habitants dans la population masculine. Pour une raison inconnue ce jour, la commune dUmatac (qui na jamais compt beaucoup plus de 2 000 habitants) fut lpicentre de la maladie. Cest l que la frquence de la SLA fut jusqu 100 fois suprieure celle de lEurope. [80] Un syndrome parkinsonien atypique avec dmence a t rapport dans la mme zone au cours de la Seconde Guerre mondiale par des mdecins militaires amricains. Nanmoins, il est vraisemblable quil fut contemporain du syndrome SLA, mais quil suscita initialement moins dintrt. En effet, les certicats de dcs, disponibles sur lle depuis plus dun sicle, rvlent une cause trs frquente de dcs : la snescence au dbut du XXe sicle, y compris chez des sujets jeunes, ce qui pourrait correspondre une description banalise du syndrome parkinsonien atypique avec dmence, dans un environnement peu mdicalis. Ce complexe Parkinson-dmence (PDC) est surnomm bodig par les Chamorros dont la langue sapparente lespagnol. Le terme bodig semble avoir t attribu un des patients atteints, qui possdait un bar (ou bodega ). Le syndrome SLA fut surnomm lytico , toujours par les Chamorros. Le PDC comporte un syndrome parkinsonien doparsistant, associ une dmence sous-corticale. Le syndrome parkinsonien est habituellement symtrique, avec une prdominance axiale de la rigidit. Il sassocie parfois une attitude dystonique dun membre ou du cou, indpendante de la Ldopa. Corollaire de la doparsistance, il nexiste habituellement pas de dyskinsies de milieu de dose. Le tremblement est possible, mais inconstant. La dure dvolution est trs variable, de quelques annes plus de 20 ans. En n dvolution, les patients sont encore capables de comprendre les ordres simples, voire de communiquer, mais ont un syndrome pseudobulbaire svre. Le PDC est exceptionnellement associ la forme SLA. Steele, qui fut en 1964 un des auteurs de la description de lophtalmoplgie supranuclaire progressive ou PSP, a montr

depuis son arrive sur lle de Guam en 1983, quenviron 30 % des cas de PDC ont aussi une ophtalmoplgie supranuclaire progressive, suggrant une forte ressemblance avec la PSP [3, 38, 65, 66, 67, 70] . Le lytico-bodig fut galement observ dans lle voisine de Guam : Rota. La forme SLA a presque disparu et la prvalence du PDC ne cesse de diminuer [24, 78]. Paralllement la disparition du lytico-bodig , lapparition de cas probables de maladie de Parkinson depuis quelques annes est un fait clinique intressant ; sur la base dun mme patrimoine gntique de susceptibilit aux maladies neurodgnratives, lexposition un facteur environnemental pourrait inuencer de faon importante le phnotype le plus frquent [14]. De nombreux arguments plaident en faveur dune cause toxique environnementale Guam : le lytico-bodig disparat [24, 37, 80], ce qui nest jamais le cas des maladies dterminisme gntique prpondrant, ds lors que lesprance de vie permet davoir une descendance. Il ne survient jamais chez les Chamorros qui sont ns et ont toujours vcu loin de Guam (comme en tmoigne un groupe important, ayant migr en Californie). Diverses hypothses environnementales ont t proposes, mais aucune ne fut dmontre : dcit en calcium et magnsium de leau courante, alimentation riche en aluminium, parasite tropisme oculaire et neurologique. Lhypothse qui rencontra ladhsion plus durable est celle de la toxicit dun acide amin potentiellement excitotoxique : la L-b-N-mthylamino-L-alanine (L-BMAA) [33, 35, 78]. Cet acide amin est prsent dans la farine des graines de cycas circinalis (espce ressemblant un palmier, mais phylogntiquement diffrente). Cette farine tait consomme par les habitants de lle de Guam, sous forme de galettes cuites. Cependant, ladministration de L-BMAA lanimal ne produit pas les symptmes, ni les lsions neuropathologiques observes chez lhomme [21, 40]. De plus, le L-BMAA, thermolabile, disparat lors de la prparation des galettes. Plus tard, lhypothse de la toxicit de la cycasine, autre toxique de la graine, fut propose [62, 63], mais nobtint pas ladhsion des cliniciens et chercheurs travaillant sur lle [66]. La cycasine a une toxicit aigu, systmique et non neurologique, bien connue des Chamorros, et la prparation de la farine de cycas permet dliminer la cycasine. Pourquoi le lytico-bodig a-t-il principalement svi Umatac ? Aucune rponse ne fut apporte clairement. Umatac est un petit village, pauvre, longtemps isol du reste de lle, faute daxes routiers. Cette zone, dans le sud de Guam, est aussi la zone la moins sche de lle. Il y coule plusieurs rivires. Entre 1968 et 1983, une grande enqute pidmiologique fut ralise. Elle apportait un maigre rsultat : le lytico-bodig est fortement associ un mode de vie traditionnel (consommation de viandes fumes, de poissons crus...), mais aucun lien prcis ntait dmontr [54]. Deux autres foyers de PDC, dimportance condentielle, ont t rapports dans la pninsule de Kii au Japon et en Nouvelle-Guine [78]. La description dun nouveau foyer de syndrome parkinsonien atypique ressemblant au lytico-bodig dans les Petites Antilles relance les interrogations sur lorigine environnementale de ce type de maladie neurodgnrative [12]. Spares par prs de 20 000 kilomtres, ces deux les ont cependant en commun un climat tropical, et une occupation plus ou moins longue par les Espagnols, qui y ont introduit de nombreuses plantes communes, originaires dAmrique centrale.

Description des principaux syndromes neurotoxiques

TOXICIT AIGU

Des symptmes dappel trs divers peuvent faire rechercher une cause toxique, mais cest souvent labsence dtiologie qui peut amener une hypothse toxique, aprs plusieurs jours dexploration dun syndrome neurologique lorsque, ni une anomalie mtabolique, ni une anomalie morphologique na t identie. Il est alors souvent trop tard pour dtecter un toxique dans le srum ou dans les urines. Il est donc utile de penser collecter des urines ds
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ladmission dun patient ayant un syndrome confusionnel dorigine indtermine. En effet, les manifestations neurologiques les plus frquentes des syndromes toxiques sont : confusion, hallucinations, convulsions et troubles sensitifs ou visuels. Linterrogatoire prcis et rpt de lentourage, voire du patient permettra parfois de prciser la suspicion clinique. Dautres tableaux cliniques sont classiques : neuropathie priphrique, syndrome associ un dysfonctionnement aigu des canaux ioniques avec dtresse respiratoire, syndrome myasthnique et myopathie. Les signes associs : troubles digestifs inauguraux, signes cutans, ou signes vgtatifs pourront parfois orienter vers une origine toxique. Par exemple, une diarrhe associe une hypoesthsie et des dysesthsies pribuccales aprs la consommation de poisson font penser une ciguatera chez un patient ayant une neuropathie sensitivomotrice aigu [64]. Un screening toxicologique large offre rarement la preuve de la prsence dun toxique dans les liquides biologiques. De plus, il est trs onreux. Il nexiste pas de dosage prcis pour la majorit des substances naturelles, mais des laboratoires expriments en toxicologie peuvent identier une toxine nouvelle et fournir un dosage semi-quantitatif, si toutefois la toxine a t isole et sa structure caractrise par spectromtrie de masse ou par imagerie par rsonance magntique (IRM) en deux dimensions. Le recours ces techniques doit tre exceptionnel. Selon le contexte, il peut tre utile de doser lactivit anticholinestrasique du srum. Les examens morphologiques en IRM ou scanner de lencphale napportent habituellement pas dindice tiologique, sauf dans les rares observations de ncrose bilatrale des noyaux gris centraux, aprs piqre dinsecte [36].
TOXICIT CHRONIQUE

La prsence du toxique est conrme par lanamnse, et/ou par sa mise en vidence par lanalyse chimique de tissus biologiques ou de lenvironnement. La date de dbut des troubles est corrle la priode dexposition au toxique et la svrit des symptmes lintensit de lexposition. Les troubles sont rgressifs lorsque lexposition au toxique est interrompue. Dautres cas similaires ont t rapports et le lien avec le toxique dj voqu. Lexistence dun modle animal et/ou cellulaire de toxicit apporte seule la certitude du lien entre le toxique et les manifestations cliniques. Cependant, la relation dose-effet nest pas toujours patente, et peut tre module par des facteurs endognes : ge, sexe, poids, conditions prmorbides, en particulier pathologies rnales ou hpatiques. Par exemple, les troubles sensitifs de la ciguatera peuvent persister plusieurs mois ou annes aprs lintoxication initiale, voire tre ractivs. Une intoxication peut tre responsable dune affection asymptomatique, telle quune paraparsie trs discrte, observe chez des fermiers indiens, exposs aux toxines du lathyrisme. Une interaction avec une seconde toxine ou une carence alimentaire peut aussi modier lexpression clinique. Diffrents syndromes cliniques peuvent rsulter de lexposition une seule et mme neurotoxine. Enn, la structure chimique nest pas toujours prdictive dun effet neurotoxique.

Il existe trs peu de preuves de la toxicit diffre, ou long terme de neurotoxines environnementales. Elle est suspecte dans deux circonstances : un foyer de maladies neurologiques a t dtect dans un espace gographiquement restreint ; une neurotoxine avre est connue dans lenvironnement. Les exemples les plus connus sont ceux dcrits plus hauts : syndrome parkinsonien, mylite ou atteinte du motoneurone. Dans un contexte de recherche clinique, il est possible de rechercher le toxique dans les phanres, mais seules les molcules de petite taille sy xent. Les cheveux, dans la rgion occipitale, peuvent tre le tmoin dune exposition un toxique durant les 6 mois qui prcdent. Les poils pubiens qui se renouvellent plus lentement peuvent reter une exposition une toxine durant les 12 24 mois qui prcdent le prlvement. La technique est identique celle ralise pour la recherche de cocane ou de crack dans un contexte mdico-lgal.

Phytothrapie, mdecines traditionnelles et risque neurotoxique travers le monde

La mdecine par les plantes ou phytothrapie est une pratique ancestrale. Au cours des trois dernires dcennies, en dpit dun exceptionnel enrichissement de la pharmacope chimique classique, de nombreux extraits de plantes nouvelles ou dj connues sont arrivs sur les talages des pharmacies et des supermarchs, paralllement lengouement des pays occidentaux pour les mdecines dites naturelles. Cependant, les herboristes ont peu peu disparu en France, et il nexiste plus de diplme dherboriste officiellement reconnu dans notre pays. Que les plantes soient commercialises par une officine dherboriste ou de pharmacien, on peut regretter que la commercialisation des spcialits contenant des plantes ne soit pas conditionne une valuation scientique des effets thrapeutiques et du risque iatrogne aussi rigoureuse que pour les substances de synthse, et un dossier dautorisation de mise sur le march aussi exigeant. Dans les pays pauvres, en particulier en Afrique noire et en Hati, laccs aux mdicaments fabriqus par les pays industrialiss est trs limit. Le recours la mdecine traditionnelle par les plantes est logiquement prconis. Lusage des plantes est transmis par la tradition orale, dans les zones rurales et pauvres. Cet usage fait lobjet dun recensement minutieux [32, 46] . Les modalits demploi des plantes, leurs indications thrapeutiques sont dcrites avec prcision. Cependant, aucune valuation scientique de la toxicit long terme, ni de la relle efficacit (tude randomise, double aveugle...) na pu tre mene ce jour. Dans les Antilles franaises, la mdecine traditionnelle reste trs prsente [2, 31, 73] . La connaissance des plantes mdicinales est vhicule par la culture et la langue crole, mais aussi par des ouvrages de synthse de plus en plus nombreux. Ces ouvrages sont crits par les membres du groupe TRAMIL qui regroupent les spcialistes de pharmacognosie (science de lidentication des plantes et de leur composition chimique) et de phytothrapie de larc antillais (les sous inuence anglaise, espagnole ou franaise) [2, 31, 73]. Il existe cependant quelques diffrences dutilisation entre les les : une mme plante peut avoir une indication traditionnelle totalement diffrente dune le lautre. La plante la plus utilise pour soigner

Donnes pidmiologiques sur les intoxications par les plantes

En France, les principales sources dinformation sur les intoxications par les plantes sont les centres antipoisons. Prs de 5 % des appels y sont relatifs des intoxications par les plantes. La moiti de ces appels concernent des baies et fruits bacciformes et lingestion est survenue chez des enfants de moins de 3 ans [42]. Ces chiffres sont variables selon les pays, mais les intoxications par les plantes reprsentent habituellement 5 10 % des cas enregistrs par les centres antipoisons dEurope, sauf en Espagne o les intoxications par les plantes seraient trs rares. Cependant, ces intoxications ont exceptionnellement des consquences graves. Sur 598 dcs par empoisonnement denfants recenss en 20 ans en Angleterre, deux seulement taient lis aux plantes. [23]

Recherche dimputabilit
Cinq critres ont t dnis pour tablir lorigine toxique dun syndrome neurologique [64].
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un symptme frquent (troubles digestifs, troubles du sommeil) peut varier dune le lautre. Le groupe TRAMIL, sur la base dtudes sommaires de toxicit animale, ou defficacit thrapeutique, en particulier antiparasitaire, a tent de sparer les plantes tropicales en trois groupes : celles qui ont un intrt thrapeutique, celles qui sont toxiques, et celles sur lesquelles les connaissances sont insuffisantes. Ce travail prliminaire est cependant long et ambitieux, en raison de la grande richesse de la ore tropicale. Par exemple, ltude de la ore de Guadeloupe (dont le territoire est 300 fois plus petit que celui de la France mtropolitaine) a permis de dnombrer un nombre total despces vgtales quivalent celui de lhexagone. Au Japon, et plus encore en Chine, la consommation de plantes mdicinales est importante et les pharmacies japonaises proposent de nombreuses spcialits de phytothrapie, dans des catalogues prconisant lutilisation de plusieurs dizaines de plantes mdicinales spciques, souvent en association.

Lanisatine, issue du badianier du Japon, utilise comme plante mdicinale en Asie et en Amrique peut induire des convulsions, par effet antagoniste de lacide gamma-aminobutyrique (GABA). La confusion avec lanis toil est lorigine dintoxications rcentes chez lenfant. La bicuculline, qui est une phtalylttrahydro-isoquinoline, est convulsivante. Elle est prsente dans les fumaraceae. Inhibitrice du GABA, elle est utilise dans plusieurs modles animaux de lsions focales rversibles, en particulier au niveau des noyaux gris centraux. Le cannabis (cannabaceae) dont le principe actif est le cannabinol, est connu pour ses proprits psychoactives, amnsiantes et hallucinognes fortes doses. Il pourrait prvenir leffet mtique des chimiothrapies anticancreuses, mais la dpendance quil induit est peu compatible avec un usage thrapeutique. La cigu vireuse (apiaceae) plante aquatique des zones humides, contient dans ses racines, la cicutoxine, responsable dun tat de mal convulsif, parfois mortel. Lintoxication nest pas rare : elle est due une confusion avec les racines de ginseng. Dans la mme famille, loenanthe safrane produit les mmes symptmes. La grande cigu qui contient essentiellement la coniine, bloque la transmission neuromusculaire. Une intoxication par la grande cigu aurait provoqu la mort de Socrate. La cocane, issue des feuilles de coca, agit en bloquant la recapture de la dopamine, de la norpinephrine et de la srotonine. Elle est responsable dencphalopathies aigus, de crises convulsives, daccidents vasculaires crbraux ischmiques ou hmorragiques et dun syndrome de dpendance. La coriamyrtine, issue du redoul (coriaria myrtifolia, arbrisseau poussant dans le sud de la France) peut induire des convulsions, un coma avec myosis. Les curares naturels ont des structures trs diffrentes en fonction des familles qui les produisent : ce sont des bisbenzylisoquinolines dans la famille des menispermaceae, des benzylttra-isoquinolines ttracycliques dans les erythrina (trs toxiques), et des alcalodes bisindoliniques dans les loganiaceae. Ce sont des poisons de guerre frquemment utiliss en Amrique du Sud. La digitale qui borde les chemins de campagne en t, contient la digitaline, isole par Nativelle en 1868 [ 7 ] . Si ses effets bradycardisants et inotropes positifs sont bien connus, lintoxication comporte aussi des signes neurologiques : troubles de la vision des couleurs, encphalopathie aigu avec convulsion, atteinte du trijumeau. Les ergolines : lergot du seigle (claviceps purpurea), champignon saprophyte de la crale, fut responsable des pidmies dergotisme, ou feu sacr , dcrites ds lan mil en Europe, et jusquau dbut du XXe sicle en Russie. Le lien avec la consommation de pain de seigle parasit ne fut dmontr qu la n du XVIIe. Lergotisme se manifestait sous deux formes : une gangrne sche des extrmits ou une confusion mentale avec dlire et convulsions appel mal des ardents . Les euphorbes : de nombreuses varits contiennent un latex ayant un effet irritant pour la peau et les muqueuses, et purgatif. Exceptionnellement, chez lenfant, lingnol, substance toxique de ce latex peut provoquer des convulsions. Certaines euphorbes sont utilises dans la mdecine traditionnelle antillaise. Les hypoglycines sont produites par les ackees dont les fruits non mrs entranent des convulsions et un coma. Le ackee ou blighia sapida fut import dAfrique par Bligh, le capitaine du Bounty [8]. La toxicit est lie une inhibition de la voie nergtique mitochondriale. Les isoquinolines : suspecte depuis plus de 20 ans, lhypothse de la toxicit des benzylttrahydro-isoquinolines (Be-TIQ) est voque en Guadeloupe o une frquence anormalement leve de syndromes parkinsoniens doparsistants a t mise en vidence. Cette affection ressemble au syndrome de lle de Guam. Dans ces
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Inventaire des substances neurotoxiques issues de plantes

Labsinthe : la toxicit de lhuile essentielle dArtemisia absinthium est lie la thyone. Elle semble avoir un effet convulsivant, et favoriser la survenue dune encphalopathie. Commercialise par Henri Louis Pernod, elle fut interdite partir de 1915 [7, 8]. Dautres plantes contiennent de la thyone : thuya, tanaisie, sauge officinale. Dautres huiles essentielles pourraient avoir un effet toxique comparable, par exemple le pinocamphome issu de lhysope. Les actognines sont des drivs aliphatiques, apparents aux lipides. Ils sont essentiellement produits par des arbres tropicaux : les annonaceae. Ce sont de puissants inhibiteurs du complexe I de la chane respiratoire mitochondriale, comme le MPTP. Ils ont un effet cytotoxique document sur diffrents types de culture cellulaire [1, 7, 8]. Leur toxicit, ou cotoxicit est voque dans les syndromes parkinsoniens atypiques anormalement frquents en Guadeloupe. [13] Laconitine, alcalode issu des aconits, a pu tre utilise par mprise botanique ou surdosage dans le cadre dune utilisation phytothrapeutique. Elle est responsable de troubles sensitifs, et dun syndrome myasthnique. Lintoxication peut tre mortelle. Les aconits sont employs pour la fabrication des poisons de ches. Les alcalodes des fabales : parmi les 17 000 espces de fabales, certaines sont cosmopolites, dautres sont tropicales. Les alcalodes et autres substances apparentes synthtiss par ces plantes sont trs divers. Les plantes les plus toxiques sont : la jquirity (responsable de confusion, coma avec mydriase) [8], le crotalaria [6], utilis comme plante mdicinale dans toute la zone Carabe, il induit une encphalopathie hpatique par syndrome de Budd-Chiari, souvent mortelle chez lenfant, la cytise dont les effets sont de type nicotinique, avec rarement un syndrome dlirant, les lupins dont la toxicit aigu est de type anticholinergique, et dont la toxicit chronique pourrait se manifester par un syndrome SLA et une dystonie [8]. Les alcalodes des solanaceae : ces alcalodes de type tropanique sont les anticholinergiques de rfrence. Les plus connus sont la belladone, la stramoine ou datura et la jusquiame noire. Utiliss dans lindustrie pour la fabrication de latropine et de la scopolamine, ils taient dj employs au Moyen-ge, dans les pratiques de sorcellerie, et provoquaient des scnes de lvitation et dhallucinations collectives. Le datura, qui est une plante commune des pays temprs et tropicaux, est parfois larme dhomicides volontaires, si elle est administre fortes doses. Lamanite muscaria, ou amanite tue-mouches, parfois cultive, est hallucinogne et peut induire des crises convulsives et des myoclonies. Une des substances toxiques est lacide ibotnique.

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deux maladies, des dpts de protine tau constituent les principales lsions crbrales [3, 14] . En Guadeloupe, les patients atteints consomment rgulirement des tisanes et des fruits dannonaceae (corossol, pomme-cannelle, cachiman) [12]. Le suivi des patients pendant 3 6 ans a rvl une amlioration ou une stabilisation du syndrome parkinsonien chez les plus jeunes dentre eux, aprs larrt de la consommation de ces plantes. Les tisanes ralises avec les feuilles des annonaces sont utilises en mdecine traditionnelle comme purgatifs, hypnotiques ou encore aphrodisiaques, dans de nombreuses rgions tropicales et subtropicales, y compris sur lle de Guam [27, 28, 31]. Feuilles et fruits contiennent des alcalodes de type Be-TIQ (concentration infrieure ou gale 0,5 %) [27, 28]. Les Be-TIQ de synthse ont une toxicit spcique pour les neurones dopaminergiques in vitro et chez lanimal [45, 47, 49, 51], et une affinit spcique pour les rcepteurs dopaminergiques, inhibant la recapture de la dopamine [9, 49]. Les alcalodes totaux et quelques fractions puries, extraits des annonaces de la Guadeloupe, et tests sur des cultures de cellules dopaminergiques msencphaliques de rat se sont rvls cytotoxiques, et capables dinhiber la recapture de la dopamine [35]. Lalcalode le plus toxique est un driv des Be-TIQ : une ttrahydro-protoberberine (THPB), dont seule laffinit pour les rcepteurs dopaminergiques tait connue, et non la neurotoxicit. Le khat, arbuste commun dAfrique de lEst et du Yemen, contient un analogue de la D-amphtamine, la cathinone, anorexigne et mydriatique, qui cre une dpendance psychologique. La mescaline, issue dun cactus dAmrique centrale (le peyotl) est une phnthylamine hallucinogne dont les effets cliniques sont proches du LSD. Elle peut aussi provoquer une encphalopathie hypertensive et des hmorragies intracrniennes. Les morphinanes : ces alcalodes sont spciques des papaveraceae. Leur prcurseur est la rticuline [41], prsente dans dautres plantes, telles que les annonaceae. La plante la plus connue dans la famille des papaveraceae est le pavot, utilise depuis plus de 4 000 ans. Le latex du pavot est lopium qui contient essentiellement la morphine, la codine, la narcotine et la thbane. Les effets centraux sont domins par une analgsie, une dpression respiratoire, un myosis et un syndrome de dpendance. La nicotine, alcalode des feuilles de tabac, peut tre responsable en cas dintoxication aigu chez lenfant de crises convulsives, dun syndrome confusionnel et dun coma. Chez ladulte, lintoxication chronique est anorexigne et entrane un syndrome de dpendance. Les patates douces : les graines de certaines varits de patates douce (ipomoea) contiennent des alcalodes hallucinognes. Piper methysticum, ou kava poivrier des les de la Polynsie a des effets sdatifs et antalgiques, lis aux styrylpyrones quil contient. Les protoberbrines : drives des ttrahydro-isoquinolines, sont prsentes dans plusieurs plantes mdicinales : lhydrastis, trs utilis en Amrique du Nord (golden seal), le fumeterre, la chlidoine, la sanguinaire, le pavot de Californie, les annonaces et diverses plantes chinoises. Elles sont inhibitrices dopaminergiques. Leur toxicit cellulaire a t dmontre rcemment. [35] Chez lhomme, elles pourraient avoir une toxicit long terme. Les pyrthrines naturelles sont des insecticides et des antiphtiriasiques connues depuis lantiquit. Elles sont produites par diffrentes plantes : lartemisia, la lavande, le pyrthre de Dalmatie... Elles sont de plus en plus utilises. Lintoxication aigu se manifeste par une asthnie, des troubles de la conscience et des convulsions. La quinine, alcalode de lcorce de quinquina peut provoquer une encphalopathie aigu avec crises convulsives et coma. Elle est par ailleurs ototoxique et induit une rtinopathie en cas dutilisation prolonge doses thrapeutiques. La ricine serait le poison des parapluies bulgares (des espions de lEurope de lEst), qui ont dfray la chronique dans les annes 1970. Elle est contenue dans lcorce des graines de ricin, mais pas dans lhuile de ricin. Lingestion de quelques graines peut tre mortelle (hpatite fulminante, coma, dshydratation).
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La rserpine est un alcalode de la rauwola (sarpangandha de lInde). Cette plante fut utilise par la mdecine ayurvdique, mdecine indienne traditionnelle, pour soigner lpilepsie. La rserpine fut trs prescrite dans les annes 1950, pour ses effets antihypertenseurs et neuroleptiques. Le corollaire est linduction dun syndrome parkinsonien et de dyskinsies orofaciales. Les rhododendrons (ericaceae) contiennent des grayanotoxines (diterpnes ttracycliques), qui bloquent la transmission neuromusculaire, entranant une paralysie extensive. La rotnone, insecticide naturel, est produit par des fabales de rgions tropicales. Cest un puissant ichtyotoxique, utilis par les Indiens dAmazonie pour pcher dans les rivires petit dbit. Elle est produite par des lianes (derris), par des plantes tropicales communes et par des plantes asiatiques utilises dans la pharmacope chinoise. La rotnone est un inhibiteur du complexe I de la chane respiratoire mitochondriale. Lintoxication subaigu chez lanimal peut se manifester par un syndrome parkinsonien [4]. La toxicit long terme chez lhomme nest pas connue. La solanine, alcalode des morelles (plante herbace) peut produire des hallucinations et des convulsions. La strychnine est un alcalode du vomiquier (strychnos nuxvomica). La dose mortelle chez lhomme est de 0,2 mg /kg. Lintoxication ressemble au ttanos, avec des spasmes musculaires, des crises convulsives et une dtresse respiratoire. Enn, pour dautres plantes, une neurotoxicit a t dmontre uniquement chez lanimal (se rfrer louvrage de Bruneton), lhomme ntant pas expos ces toxiques.

Intoxication par des venins

Les agatoxines, synthtises par une araigne (Agelenopsis) ont un effet insecticide paralysant, bloquant lactivit des canaux ioniques, il en est de mme des latrotoxines. Les piqres dhymnoptres peuvent produire des syndromes neurologiques divers, par toxicit directe (apamine) ou par raction anaphylactique. Elles peuvent tre responsables dune encphalopathie avec ncrose putaminopallidale [36]. Certaines espces de tiques ont une salive venimeuse, bloquant la transmission neuromusculaire. Des grenouilles de Colombie ou de Nouvelle-Guine synthtisent de puissantes neurotoxines : la batrachotoxine, inhibiteur des canaux ioniques, les histrionicotoxines, inhibiteur des rcepteurs nicotiniques. Certains concombres de mer dans les eaux tropicales, scrtent les holothurines et les holotoxines, inhibant la transmission neuromusculaire. Des escargots de mer (Philippines) synthtisent les conotoxines. Une espce dabeille (apis mellifera) et de gupe (philantus triangulum) scrtent la delta-philanthotoxine, inhibant les canaux calciques et antagoniste glutamatergique. Diffrents serpents synthtisent des neurotoxines : la ceruleotoxine, la nereistoxine, la crotoxine, la dendrotoxine, les fasciculines, la pelamitoxine, la taicotoxine. Les neurotoxines des scorpions sont les charybdotoxines, liberiotoxine, la kaliotoxine, la leiurotoxine, la margatoxine, la noxiustoxine [64].

Intoxication par des poissons

La ciguatera est due la ciguatoxine synthtise par une algue microscopique : Gambierdiscus toxicus, endmique dans les mers chaudes. Dans les zones dendmie, les poissons consomment lalgue et le toxique est stock dans le tube digestif. La consommation du poisson par lhomme produit dans tous les cas une gastroentrite durant 24-48 heures. Dans 60 % des cas, 6 12 heures aprs le repas surviennent des paresthsies distales et

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priorales, une grande asthnie, une neuropathie sensitivomotrice aigu o prdominent le dcit sensitif et les dysesthsies et des signes dysautonomiques avec hypotension orthostatique. Cette polyneuropathie aigu est le plus souvent bnigne et ne ncessite jamais une ventilation assiste. Cependant, des squelles douloureuses, avec paresthsies et une ractivation des manifestations neurologiques lors de la consommation de poissons (y compris non contamins) est possible. Les barracudas et les murnes sont des espces souvent responsables de la ciguatera, mais dautres peuvent ltre aussi. Dautres algues, moins connues, contiennent des toxines plus ou moins puissantes : la clupeotoxine (algue des ctes de Madagascar) est souvent mortelle, la charatoxine (antagoniste cholinergique), la saxitoxine, lacide domoque, et la neurotoxic shellsh. La tetrodotoxine, puissant poison stock dans les gonades, le foie, la peau ou les ufs de divers poissons japonais, plus rarement tropicaux, est mortelle dans 50 % des cas.

Lintoxication se manifeste par une neuropathie aigu, des convulsions et une dpression respiratoire. Il nexiste pas dantidote.

Conclusion
Cet inventaire des plantes neurotoxiques et des principaux venins dmontre que des neurotoxines naturelles peuvent avoir des effets pharmacologiques aussi puissants et spciques que des drogues synthtiques. La pharmacognosie est une science qui offre un large potentiel davenir et despoir thrapeutiques [7, 79] . Cependant, dmontrer une origine environnementale et le mcanisme toxique causal est souvent une gageure, et peut ne jamais aboutir compltement dans lanalyse de certains foyers de maladies chroniques. La neurotoxicologie analytique des substances naturelles, actuellement peu dveloppe, pourrait apporter un clairage utile ltude de ces affections.

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