I

République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique
Université d’Alger Centre

Faculté de Médecine d’ALGER

Département de PHARMACIE

SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE

DE LA VANCOMYCINE
Mémoire de fin d’études
PRESENTE EN VUE DE L’OBTENTION DU DIPLOME DE
DOCTEUR EN PHARMACIE
Session : Juin 2017

Présenté par :
BELHOCINE Sarah
MEKACHER Lydia

Encadré par : Parrainé par :

Dr NEKHOUL. K Dr LAZLI-BOUCHENE. N. Z
Pharmacienne spécialiste Maitre assistante en pharmacologie
II
 III

République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique
Université d’Alger Centre

Faculté de Médecine d’ALGER

Département de PHARMACIE

SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE

DE LA VANCOMYCINE
Mémoire de fin d’études
PRESENTE EN VUE DE L’OBTENTION DU DIPLOME DE
DOCTEUR EN PHARMACIE
Session : Juin 2017

Présenté par :
BELHOCINE Sarah
MEKACHER Lydia

Encadré par : Parrainé par :

Dr NEKHOUL. K Dr LAZLI-BOUCHENE. N. Z
Pharmacienne spécialiste Maitre assistante en pharmacologie
 IV

REMERCIMENTS

Nous tenons en premier lieu à remercier le bon Dieu tout puissant de nous
avoir donné le courage et la volonté pour réaliser ce modeste travail et de le
faire aboutir.
Un sentiment de reconnaissance et de remerciement se dégage vers toutes
les personnes ayant contribué de prés ou de loin à la confection de ce travail,

Tout particulièrement à notre promotrice Dr NEKHOUL KHAOULA avec qui

on a eu le privilège de travailler et qui nous a tant aidé avec ses conseils
judicieux, sa disponibilité, son suivi et ses directives qui nous ont énormément
servi tout au long de la période d’encadrement, merci pour votre patience ainsi
qu’à tous les efforts consentis de votre part afin de concrétiser ce mémoire,
sans vous on se serait jamais sorti.

Notre vive gratitude s’adresse également à Dr BOUCHENE-LAZLI N.Z Maitre

assistante en Pharmacologie responsable de l’unité d’Immuno-pharmacologie
au niveau du service d’Immunologie médicale du CHU de BENI MESSOUS
qui a accepté de parrainer notre travail et qui nous a énormément aidées pour
le dosage de la vancomycine, merci pour vos précieux conseils et votre
gentillesse.

Nous tenons à remercier également Monsieur le Professeur Djidjik Reda

Chef de département de Pharmacie d’Alger et Chef de Service d’Immunologie
médicale au CHU de BENI MESSOUS qui nous a ouvert les portes de son
service et qui a mis à notre disposition tous les moyens nécessaires et toutes
les conditions favorables au bon déroulement de notre travail.

Nos remerciements s’adressent enfin aux membres de jury qui nous ferons
l’honneur d’examiner notre travail. Veuillez accepter l’expression de notre
grand respect et notre profonde considération.
 V

DEDICACES
Je dédie cet humble travail avec grand amour, sincérité et fierté

A vous chers parents,

Maman, je ne saurai trouver les mots qui pourront exprimer ma gratitude, mon
amour et ma considération pour les sacrifices que tu as consenti pour mon
instruction et mon bien être. Tes conseils ont toujours guidé mes pas vers la
réussite. Tu as fait plus qu’une mère puisse faire pour que ses enfants suivent
le bon chemin dans leur vie et leurs études, tu as toujours mis notre avenir en
premier. Que dieu, le tout puissant, te préserve, t’accorde santé, bonheur,
quiétude de l’esprit et te protège de tout mal.
Papa, ta patience sans fin, ta compréhension, tes conseils judicieux, tes idées
de génies et ton encouragement sont pour moi le soutien indispensable que
tu as toujours su m’apporter. Tu es le papa exemplaire à mes yeux. Tes
précieuses qualités sont indénombrables et rien au monde ne
pourrait compenser les sacrifices démesurés que tu as déployés pour être
toujours présent pour nous. Tu es unique mon cher papa. Que dieu te
préserve et te procure santé et longue vie.

A mon adorable petit frère et à mes chères sœurs,

Nawel, Liza, Rayan, merci d’être toujours autour de moi à m’encourager, à me
pousser à aller de l’avant, merci de contribuer à mon bonheur et à celui de
toute la famille. Sans vous ma vie n’aurait aucun goût. Que ce travail vous
témoigne de ma sincère affection et de mon extrême attachement à vous. Que
dieu vous garde aussi longtemps que possible à mes cotés en bonne santé et
vous procure bonheur et prospérité.

A la mémoire de mon cher grand père OMAR,

Tu es toujours présent dans mon esprit et dans mon cœur, je te dédie
aujourd’hui ma réussite. Que Dieu, le miséricordieux, t’accueille dans son
éternel paradis.
 VI

A tous les membres des familles : Belhocine et Bourbia mes grands parents,
mes oncles, mes tantes ainsi que mes cousins et mes cousines.
J’espère que vous trouverez l’expression et le témoignage de ma sincère
estime à travers ce travail.

A mes chères amies,

Lydia, Sarah et Sarah je vous remercie du fond du cœur pour votre précieuse
collaboration et votre soutien amical qui m’ont été source d’inspiration et
d’encouragement. Je vous remercie aussi pour les moments inoubliables que
nous avons partagés ensemble et pour le plaisir dont j’ai jouis avec vous.
Succès et joie sont mes sincères vœux pour vous.

A tous mes chers amis,

Je ne peux exprimer ma joie de vous avoir connu, merci pour touts les bons
moments de bonheur qu’on a partagé ensemble. Veuillez trouver dans ce
projet l’expression de ma profonde estime.

A toi Fayçal,
Je te remercie d’avoir contribué de prés et de loin à mon succès et à mon
avancement, je ne peux trouver les mots qui pourront exprimer mon profond
remerciement pour tes encouragements, ta confiance en moi, et en mes
capacités. Ton soutien moral était une source d’inspiration pour moi. Que
Dieu, le tout glorieux te donne santé, joie et surtout réussite.

A mes professeurs qui m’ont prodigué un enseignement profitable et une

formation complète. Veuillez accepter mes remerciements les plus sincères.

SARAH
 VII

DEDICACES
Je dédie cet humble travail

A vous très chers parents,

Toi Papa, symbole du sacrifice, de la droiture et de la persévérance.
Toi Maman, exemple du courage, de la patience et du travail perfectionné.
Aucun mot, aussi expressif qu’il soit, ne saurait vous remercier à sa juste
valeur, vous les êtres qui ont consacré leur vie entière à parfaire mon
éducation, à me transmettre les principes de la vie et l’amour du travail avec
un dévouement inégal.
Je vous remercie d’avoir soutenu mes choix, d’avoir cru en moi et de m’avoir
épaulée et encourager à aller de l’avant.
Je vous remercie d’être toujours près à me donner sans compter et d’avoir mis
à ma disposition tous les moyens nécessaires qui m’ont permis de parvenir
jusqu’ici.
Je vous remercie également pour la confiance inaltérable que vous m’avez
accordée.
Vos prières et votre bénédiction ont guidé mes pas vers la réussite et aucune
dédicace ne saurait être à la hauteur de vos mérites.
Que Dieu le tout puissant vous accorde santé et longue vie et m’aider pour
rendre un peu soit-il de ce que vous m’avez donné.
C’est grâce à ALLAH puis à vous que je suis devenue ce que je suis
aujourd’hui. Acceptez ce travail comme le témoignage de ma reconnaissance,
ma gratitude et mon profond amour.
J’espère que j’ai pu vous rendre fiers de moi.

A vous mes chères sœurs,

Chanez, Anais Je vous remercie infiniment pour le soutien quotidien que
vous m’apportez ainsi que pour tous le bien que vous me procurez. Je vous
souhaite un avenir florissant et une vie pleine de bonheur, de santé et de
réussite.
 VIII

Qu’ALLAH vous bénisse, vous protège et consolide les liens qui nous
unissent.

A la mémoire de mes grands pères ALI et RABAH et ma chère tante

AKILA,
Le destin ne m’a pas donné le temps pour jouir de ce bonheur aujourd’hui
avec vous, mais sachez que vous êtes toujours présents dans mes pensées.
Puisse Allah le tout puissant, assurer le repos de vos âmes par sa sainte
miséricorde.

A mes grand-mères,
Vous qui m’accompagnez par votre bonté et vos prières, j’ai de la chance de
vous avoir comme grand-mères, puisse Dieu vous prêter longue vie et
beaucoup de santé dans les deux vies.
Je te remercie particulièrement toi MIMA, pour ton amour, ta tendresse et
toute l’attention que tu me portes et le soutien que tu m’apportes et ce depuis
mon jeune âge, je ne te remercierai jamais assez.

A mes oncle et tantes, à mes cousins et cousines et à tous les membres de la

famille MEKACHER et GUENDOUZI petits et grands, veuillez accepter
l’expression de ma profonde gratitude pour votre soutien et encouragements.

A mes amis et collègues. A vous particulièrement mes intimes de longue date,

vous êtes pour moi des frères et sœurs qui n’ont cessé de me soutenir et
m’accompagner en toute épreuve le long de notre amitié et sur qui je peux
compter. En témoignage de l’amitié qui nous unit et des souvenirs de tous les
moments que nous avons passés ensemble, je vous dédie ce travail et je vous

souhaite une vie pleine de succès.

Je ne peux achever ce travail sans citer votre nom TONTON MOHAMED

MERZOUK, vous qui m'avez soutenu tout au long de mon cursus et à chaque
 IX

étape difficile que j’ai pu rencontrer. Vous m’avez toujours réservé le meilleur
accueil, une écoute attentive et un soutien inconditionnel malgré vos
interminables obligations. Je vous suis très reconnaissante, puisse ALLAH
vous accorder santé et longue vie.

A toi mon oncle et mon ainé Professeur OMAR ZEMIRLI Chef de service
ORL au CHU de BENI MESSOUS, merci infiniment de répondre toujours
présent quand je vous sollicite, j’espère avoir été à la hauteur de vos attentes.
Trouvez ici l’expression de mon admiration et mon profond respect.

A tous ceux qui me sont chers et que j’ai omis de citer et qui ne sont pas les
moindres.

LYDIA
 A

TABLE DES MATIERES

LISTE DES TABLEAUX……………………………………………………...….E

LISTE DES FIGURES……………………………………………………...........F
LISTE DES ABREVIATIONS…………………………………………………...H
GLOSSAIRE………...………………………………………………………….....J
Introduction :…………………………………………………………...…………1

PARTIE THEORIQUE

I Les maladies infectieuses : .................................................................... 4

I.1 Généralités sur les maladies infectieuses : ......................................... 4

I.1.1 Les infections communautaires : ................................................. 4
I.1.2 Les infections nosocomiales : ...................................................... 4

I.2 Les différents types d’infections selon leur localisation :..................... 5

I.3 Les bactéries responsables d’infections : ........................................... 5

I.4 Résistance des bactéries aux antibiotiques : ...................................... 6

I.4.1 Les bactéries multi-résistantes BMR : ........................................ 6
I.4.2 Les bactéries hautement résistantes émergeantes BHRe : ........ 6

II Vancomycine : ...................................................................................... 8

II.1 Origine : ............................................................................................... 8

II.2 Structure : ............................................................................................ 8

II.3 Propriétés physico-chimiques : ........................................................... 8

II.4 Propriétés pharmacodynamiques : ..................................................... 9

II.4.1 Le mécanisme d’action de la vancomycine : ............................... 9
II.4.2 Spectre d’activité antibactérienne : ............................................ 10

II.5 Indications de la vancomycine : ........................................................ 11

II.5.1 Traitement curatif : ..................................................................... 11
II.5.2 Traitement préventif : ................................................................. 11
 B

II.6 Posologie et modes d’administration : .............................................. 12

II.6.1 Administration intraveineuse : .................................................... 12
II.6.2 Administration orale : ................................................................. 14

II.7 Effets indésirables : ........................................................................... 14

II.7.1 Néphrotoxicité : .......................................................................... 14
II.7.2 Ototoxicité : ................................................................................ 15
II.7.3 Le syndrome de l’homme rouge : .............................................. 15
II.7.4 Autres effets indésirables: .......................................................... 16

II.8 Grossesse et allaitement : ................................................................. 16

II.9 Interactions médicamenteuses : ....................................................... 16

II.9.1 Interactions bénéfiques : ............................................................ 16
II.9.2 Interactions indésirables : .......................................................... 17

II.10 Propriétés pharmacocinétiques : ................................................... 18

II.10.1 Absorption et voies d’administration : ........................................ 18
II.10.2 Distribution et pénétration tissulaire : ......................................... 18
II.10.3 Métabolisme et élimination : ...................................................... 19
II.10.4 Facteurs influençants la pharmacocinétique :............................ 20

III Suivi thérapeutique pharmacologique de la vancomycine : .......... 24

III.1 Suivi thérapeutique pharmacologique de la vancomycine : .......... 24

III.1.1 Définition du suivi thérapeutique pharmacologique : ................. 24
III.1.2 Justification : .............................................................................. 24
III.1.3 Populations éligibles au STP de la vancomycine : .................... 25
III.1.4 Intérêt du STP : ......................................................................... 26

III.2 Les paramètres pharmacocinétiques importants dans le STP de la

vancomycine : .............................................................................................. 27
III.2.1 Le T ½ (temps de demi-vie) : .................................................... 27
III.2.2 Le Vd (volume apparent de distribution) : .................................. 27
III.2.3 C0 ou Cmin (concentration résiduelle/ concentration minimale) :
………………………………………………………………………………….28
 C

III.2.4 Css (concentration moyenne à l’équilibre ou concentration au

steady state) : ........................................................................................... 28

III.3 Les paramètres pharmacodynamiques importants dans le STP de

la vancomycine : .......................................................................................... 28
III.3.1 CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) : ................................. 28
III.3.2 T > CMI : .................................................................................... 29
III.3.3 AUC/CMI : .................................................................................. 29

III.4 Conduite à tenir : ........................................................................... 30

PARTIE PRATIQUE

I Matériels et méthode : ........................................................................ 33

I.1 Cadre de l’étude : .............................................................................. 33

I.1.1 Type d’étude : ............................................................................ 33
I.1.2 Lieu et durée de l’étude : ........................................................... 33

I.2 Population de l’étude : ....................................................................... 33

I.2.1 Critères d’inclusion : ................................................................... 33
I.2.2 Critères d’exclusion : .................................................................. 33
I.2.3 Recueil des informations concernant les patients inclus : ......... 34

I.3 Equipements et réactifs : ................................................................... 34

I.3.1 L’appareil de mesure : ............................................................... 34
I.3.2 Autres équipements : ................................................................. 38
I.3.3 Réactifs : .................................................................................... 38
I.3.4 Outils : ........................................................................................ 38

I.4 Méthode de dosage :......................................................................... 38

I.4.1 La méthode de dosage utilisée : (EMIT) .................................... 38

I.5 Procédures du STP de la vancomycine : .......................................... 40

I.5.1 Phase pré-analytique : ............................................................... 40
I.5.2 Phase analytique :...................................................................... 41
I.5.3 Phase post –analytique : ............................................................ 44
 D

II Résultats et discussion : ................................................................... 47

II.1 Les limites de l’étude : ....................................................................... 47

II.2 Données sur la population et sa provenance : .................................. 48

II.3 Données microbiologiques : .............................................................. 50

II.3.1 Classification des différents types d’infections rencontrées: ..... 50
II.3.2 Les résultats microbiologiques des infections rencontrées lors de
l’étude : ………………………………………………………………………..51
II.3.3 Les bactéries isolées durant l’étude :......................................... 51

II.4 Répartition des concentrations résiduelles en fonction de la

fourchette thérapeutique : ............................................................................ 53
II.4.1 Justification du choix de la concentration résiduelle et de la
fourchette thérapeutique utilisée :..………………………………………….53
II.4.2 Répartition des concentrations résiduelles chez l’ensemble de la
population : ............................................................................................... 53

II.5 Etude de corrélations avec la concentration résiduelle: ................... 62

II.5.1 Corrélation dose-concentration résiduelle : ............................... 62
II.5.2 Corrélation clairance-concentration résiduelle : ........................ 63

II.6 Variabilités interindividuelles : ........................................................... 64

II.7 Recueil des effets indésirables : ....................................................... 68

Conclusion : ............................................................................................... 71

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ....................................................... 72

ANNEXES ................................................................................................... 78
 E

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1 : Posologies recommandées pour les différentes catégories de

patients à fonction rénale normale. .......................................................... 12
Tableau 2: Posologies recommandées pour les différentes catégories de
patients présentant une altération de la fonction rénale........................... 13
Tableau 3: Posologies recommandées pour l'administration orale de la
vancomycine chez les enfants et les adultes. .......................................... 14
Tableau 4 : Diffusion tissulaire de la vancomycine dans les différents
compartiments du corps. .......................................................................... 19
Tableau 5 : Modalités de prélèvement et de conservation des échantillons. . 41
Tableau 6 : Les infections rencontrées lors de l’étude. .................................. 50
Tableau 7 : Résultats microbiologiques des infections rencontrées lors de
l’étude. ...................................................................................................... 51
Tableau 8 : Les différentes bactéries identifiées au sein de la population
d’étude. ..................................................................................................... 52
Tableau 9 : Répartition des C0 des premiers dosages par rapport aux
fourchettes thérapeutiques. ...................................................................... 54
Tableau 10 : Répartition comparative des concentrations résiduelles avant et
après adaptation posologique. ................................................................. 56
Tableau 11 : Réponses cliniques obtenues avant et après adaptation
posologique. ............................................................................................. 58
 F

LISTE DES FIGURES

Figure 1 : Structure chimique de la vancomycine. ............................................ 8

Figure 2: Biosynthèse du peptidoglycane et mécanisme d’action des
glycopeptides.............................................................................................. 9
Figure 3: Nomogramme d’administration destiné aux adultes souffrant
d’insuffisance rénale. ................................................................................ 13
Figure 4 : Clairances de la vancomycine à partir des clairances de la
créatinine. ................................................................................................. 20
Figure 5 : Principaux paramètres d’optimisation pharmacodynamique des
antibiotiques. ............................................................................................ 29
Figure 6 : Calcul des principaux paramètres PK/PD. ..................................... 30
Figure 7 : Le Viva-E®. ..................................................................................... 35
Figure 8 : Les différents types de rotor de l’analyseur Viva-E®. ..................... 37
Figure 9: Rotors et pipettes de l’analyseur Viva-E®. ....................................... 37
Figure 10 : Le principe du dosage et de la mesure d’absorbance par la
technique EMIT. ....................................................................................... 39
Figure 11 : Illustration du processus du STP. ................................................. 40
Figure 12 : Répartition des patients selon leurs services de provenance. ..... 49
Figure 13 : Les différents types d’infections rencontrées lors de l’étude. ....... 50
Figure 14 : Les résultats microbiologiques des infections rencontrées lors de
l’étude. ...................................................................................................... 51
Figure 15 : Les différentes bactéries isolées au sein de la population d’étude.
.................................................................................................................. 52
Figure 16 : Résultats des dosages de vancomycine avant l’adaptation
posologique. ............................................................................................. 54
Figure 17 : Les réponses cliniques des patients aux premiers dosages de
vancomycine. ............................................................................................ 55
Figure 18 : Répartition des concentrations C0 avant et après adaptation de la
posologie. ................................................................................................. 57
 G

Figure 19 : Réponses cliniques avant adaptation posologique. ..................... 58

Figure 20 : Réponses cliniques après adaptation posologique. ..................... 58
Figure 21 : Evolution des concentrations sériques de la vancomycine chez la
patiente T.N. ............................................................................................. 60
Figure 22 : Evolution des concentrations de vancomycine de la patiente C.H.
.................................................................................................................. 62
Figure 23 : Corrélation dose-concentration résiduelle. ................................... 62
Figure 24 : Corrélation Cl-concentration résiduelle. ....................................... 63
Figure 25 : Variabilité interindividuelle des C0 pour une même dose de
vancomycine chez des patients en hématologie. ..................................... 64
Figure 26 : Variabilité interindividuelle des C0 pour une même dose de
vancomycine chez des patients en pédiatrie............................................ 65
 H

LISTE DES ABREVIATIONS

APN Age post natal

ASHP American Society of Health-system Pharmacists
ATP Adénosine triphosphate
AUC Area under the cuve
BHRe Bactéries hautement résistantes émergeantes
B-lactamines Bêta- lactamines
BLSE Bêtalactamases à spectre étendu
BMR Bactéries multirésistantes
C. difficile Clostridium difficile
C0 Concentration résiduelle
V.CDP1 Vancomycin Crystallin Dégradation Product1
Clt Clairance totale
Clvan Clairance de la vancomycine
Cmax Concentration maximale
CMI Concentration minimale inhibitrice
Cmin Concentration minimale
CrCl Clairance de la créatinine
Css Concentration au steady state
CSV Concentration sérique de vancomycine
Da Dalton
DNS Différence non significative
DS Différence significative
E. coli Escherichia coli
EDTA Ethylène diamine tétra-acétique
EMIT Enzyme Multiplied Immunoassay Technique
FPIA Fluorescence Polarization Immunoassay
Gram – Gram negative
Gram + Gram positif
 I

HPLC High Pressure Liquid Chromatography

IDSA Infectious Diseases Society of America
INR International normalized ratio
MRSA Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
PD Pharmacodynamique
Ph Potentiel d’Hydrogène
PK Pharmacocinétique
R Résistance
RT Residual rate
Rq Remarque
S. aureus Staphylococcus aureus
SARM Staphylococcus aureus résistant à la méticilline
STP Suivi thérapeutique pharmacologique
T Temps
T1/2 Temps de demi-vie
TDM Therapeutic drug monitoring
TR Taux résiduel
UHC University hospital center
UV Ultra violet
Vd Volume de distribution
Vs Versus
 J

GLOSSAIRE

Epidurite: Inflammation du tissu épidural situé autour de la moelle épinière,

entre la dure-mère et le canal rachidien. Elle est souvent due au
staphylocoque doré, qui atteint le tissu épidural, le plus souvent à partir d'une
lésion cutanée.

Hémodialyse: Procédé mécanique extracorporel pour nettoyer le sang de

l’organisme. Le sang est amené au moyen d’une machine à un filtre qui
élimine les toxines et la quantité d’eau excédentaire. Après le passage dans
ce circuit, le sang épuré est restitué dans l’organisme.

Histiocytose: Maladie orpheline caractérisée par une accumulation de

macrophages (ou histiocytes) dans les tissus. Cette maladie demeure
d’étiologie inconnue.

Hypoacousie: Une diminution brusque de l'acuité auditive. Cette diminution

se manifeste à divers degrés de gravité, pouvant parfois aller jusqu'à la
surdité.

Leucémie aiguë lymphoblastique: c’est un type de cancer et de leucémie

provoquée par la multiplication de lymphocytes défaillants dans la moelle
osseuse appelés blastes.

Nerf vestibulo-colchéaire: C’est un nerf sensoriel de l’audition formé de deux

parties: le nerf cochléaire et le nerf vestibulaire.

Périnée: Un muscle qui se situe sur la paroi inférieure du pelvis.

Sciatalgie tronquée: C'est la douleur que l'on éprouve suite à une

inflammation du nerf sciatique qui ne dépasse pas le genou. Elle est due
généralement à l'irritation d'une de ses racines.
 K

Stridor: Un bruit aigu continu anormal émis lors de la respiration (plutôt

inspiratoire qu'expiratoire). Il est dû à un passage anormal de l'air dans les
voies aériennes supérieures.

Ventilation mécanique: Consiste à suppléer ou assister la respiration

spontanée à l'aide d'un appareil nommé « ventilateur ».
 1

Introduction :

Les infections nosocomiales sont des maladies infectieuses contractées à

l’hôpital ou dans un autre établissement de soin. Elles ont des conséquences
individuelles et collectives majeures. La mortalité et les prolongations des
durées de séjour sont les deux principales conséquences individuelles
connues à ce jour. Les micro-organismes isolés dans les infections
nosocomiales concernent avant tout les bactéries qui sont de plus en plus
résistantes aux antibiotiques, au point de rendre le traitement problématique.
La vancomycine est un antibiotique appartenant à la classe des glycopeptides,
c’est le traitement de premier choix lors d’une infection nosocomiale due entre
autre à la présence de staphylocoques à coagulase négative ou de
staphylocoques dorés notamment les MRSA. Toutefois, les données
pharmacocinétiques notamment dans les populations à risque ( nouveau-né,
les personnes âgées, les insuffisants rénaux et tout autre situation clinique à
risque), le risque de néphrotoxicité et d’ototoxicité du à son index
thérapeutique étroit, ainsi que l’émergence de souches de moindre sensibilité
exige une rigueur dans l’administration et le suivi de la prescription ainsi qu’un
ajustement des posologies en cas de surdosage ou de sous-dosage, ceci afin
de mener au mieux le traitement antibiotique.
Le suivi thérapeutique pharmacologique de la vancomycine est une procédure
qui, via le dosage de la concentration sérique du médicament et son
interprétation, permet de maintenir une concentration adéquate qui doit être
située dans une fourchette thérapeutique cible, de contrôler son efficacité et
sa sécurité d’emploi en optimisant les posologies et d’éviter la sélection de
mutants résistants.
Au CHU de BENI MESSOUS, l’instauration du suivi thérapeutique
pharmacologique est assez récente, notre travail a pour but de mettre en
place celui de la vancomycine et pour cela nous nous sommes fixés des
objectifs résumés comme suit :
 2

Objectifs principal :
 Décrire la situation actuelle quant à l’utilisation de la vancomycine par
voie parentérale ainsi que les valeurs des concentrations retrouvées
chez les différents patients hospitalisés du mois de Décembre 2016 au
mois d’Avril 2017 dans les services concernés par l’étude du Centre
Hospitalo-universitaire de BENI MESSOUS Hôpital ISSAD HASSANI.

Objectifs secondaires :
 Suivre les patients après adaptation de la posologie.
 Décrire l’évolution clinique des patients ayant bénéficié d’un dosage.
 Surveiller la survenue des effets indésirables chez les patients en
question.
 3

PARTIE THEORIQUE
 4

I Les maladies infectieuses :

I.1 Généralités sur les maladies infectieuses :

Les maladies infectieuses sont des atteintes causées par des
microorganismes tels que les bactéries, les virus, les champignons ou les
parasites. (1)
Selon leur lieu d’acquisition, on en distingue deux types :
 Les infections communautaires.
 Les infections nosocomiales.

I.1.1 Les infections communautaires :

Ce sont des infections qui surviennent en dehors des établissements de santé
et qui sont caractérisées par leur mode de contamination qui peut être soit :
 D’une personne à une autre ;
 Par l’intermédiaire de piqures d’insectes ou d’animaux ;
 En ingérant des aliments contaminés ou de l’eau ;
 En étant exposé à des organismes dans l’environnement. (2)

I.1.2 Les infections nosocomiales :

Elles sont appelées également infections hospitalières et elles sont acquises à
l’hôpital ou dans un autre établissement de soin. Ces infections n’étaient ni
présentes ni en incubation au moment de l’admission, elles apparaissent
après un délai de 48h d’hospitalisation qui correspond au délai d’incubation de
la plupart des infections aigues liées à une bactérie à croissance rapide.
Elles peuvent se déclarer après la sortie de l’hôpital comme les infections de
plaie opératoire ou la mise en place d’un implant ou d’une prothèse.
Les infections nosocomiales peuvent être transmises soit :
 Par voie endogène par la flore même du patient.
 Par voie exogène par les mains des soignants et toute instrumentation
sur le malade dans un but diagnostic ou thérapeutique. (3)
 5

Qu’elle soit nosocomiale ou communautaire les infections :

 Se manifestent par :
 Des signes généraux :
 Une fièvre due à une augmentation de la température corporelle qui
empêche la multiplication de nombreux agents pathogènes ;
 L’inflammation qui est le résultat de la libération de médiateurs
inflammatoires ;
 Augmentation de la perméabilité vasculaire (érythème, œdème,
douleurs) ; (4)
 Des signes spécifiques : ils dépendent de l’organe infecté, on parle
souvent de signes localisés.
 Leur sévérité dépend d’un certain nombre de facteurs comme :
 La fragilité de l’hôte ;
 La pathogénicité et la virulence de l’agent infectieux ;
 Les facteurs environnementaux ;
 La résistance des bactéries aux antibiotiques. (5)

I.2 Les différents types d’infections selon leur localisation :

En milieu communautaire ou hospitalier, on peut contracter plusieurs types
d’infections mais les plus fréquentes sont les infections respiratoires et
urinaires qui nécessitent souvent une antibiothérapie précoce et efficace. (6)

I.3 Les bactéries responsables d’infections :

Dans les infections communautaires, les micro-organismes sont divers en
fonction de l’âge de l’origine géographique et de l’organe infecté.
Alors que dans les infections nosocomiales trois bactéries sont à l’origine de
plus de la moitié des cas :
 Escherichia coli (26%) : qui vit naturellement dans les intestins de
chacun.
 Staphylococcus aureus (16%) : présent dans la muqueuse du nez, de la
gorge et sur le périnée.
 Pseudomonas aeruginosa (8.4%): qui se développe dans les sols en
 6

milieu humide (robinet, tuyauteries…etc.).

 D’autres bactéries sont retrouvées uniquement dans le milieu
nosocomial suite à une hospitalisation prolongée ou l’usage irrationnel
des antibiotiques à large spectre sélectionnant des bactéries multi-
résistantes : les entérobactéries autres que E. coli, Clostridium difficile,
entéroccoques ou encore Acinetobacter baumannii. (7)

I.4 Résistance des bactéries aux antibiotiques :

Les bactéries responsables d’infections nosocomiales ou communautaires
sont de plus en plus résistantes aux antibiotiques rendant les bactéries :

I.4.1 Les bactéries multi-résistantes BMR :

 Résistance des entérobactéries aux céphalosporines de troisième
génération : BLSE.
 Résistance du Staphylococcus aureus aux B-lactamines : MRSA.
 Résistance du pseudomonas aeroginosa à l’imipeneme et à la
ceftazimide.

I.4.2 Les bactéries hautement résistantes émergeantes BHRe :

 Résistance des entérobactéries aux carbapénemes.
 Résistance d’Enterococcus faecium à la vancomycine.
Les données nationales sur la résistance aux antibiotiques des principales
bactéries en fonction de l’origine du malade sont représentées ci-dessous :
Escherichia coli :
BLSE hospitalisés: 26 ,40%, externes 10,80%.
Imipenème R hospitalisés: 0,32%, externes 0,24%.
Pseudomonas aeruginosa :
Ceftazidime R hospitalisés: 16%, externes 9,70%.
Imipenème R hospitalisés: 16%, externes 10,7%.
Staphylococcus aureus :
Oxacilline R hospitalisés: 42,88%, externes 26%.
Vancomycine 00% de résistance : population générale.
 7

Enterococcus faecium :
Vancomycine R 0,7% : population générale.

Selon ces données nationales, une antibiothérapie contre les bactéries Gram+
en cas d’infection grave communautaire ou nosocomiale nécessite l’utilisation
d’un antibiotique efficace comme la Vancomycine. (8)
 8

II Vancomycine :

II.1 Origine :
La vancomycine est un antibiotique d’origine naturelle, c’est un sous-
produit de fermentation d’un actinomycète, Streptomyces orientalis.
Elle a été découverte en 1956 à partir d’échantillon de boues du Mississipi. (9)

II.2 Structure :
La vancomycine est un glycopeptide qui se compose d’un heptapeptide
linéaire contenant un disaccharide formé d’une molécule de glucose et de
glucosamine et des acides aminés résiduels (bêtahydroxychlorotyrosine,
phénylglycine N-méthyl-leucine et l’acide aspartique).
La présence d’un noyau heptapeptidique confère aux glycopeptides un poids
moléculaire bien plus élevé que celui des autres molécules antibiotiques
comme les B-lactamines et les aminosides. (9)

Figure 1 : Structure chimique de la vancomycine. (10)

II.3 Propriétés physico-chimiques :

La vancomycine a une masse moléculaire de 1449 Da. (9)Elle se présente
sous forme de poudre blanche ou sensiblement blanche, hygroscopique,
facilement soluble dans l’eau, et peu soluble sans l’éthanol à 96%. (11).
 9

C’est une molécule amphotère possédant 6 pKa : 2.18 ; 7.75 ; 8.89 ; 9,59 ;
10,4 ; 12, son activité est maximale en pH alcalin. (12)
A température élevée : le chlorhydrate de vancomycine se transforme en un
produit de dégradation sans activité antibactérienne appelé VCDP1
(Vancomycin Crystallin Dégradation Product 1). (13)

II.4 Propriétés pharmacodynamiques :

II.4.1 Le mécanisme d’action de la vancomycine :

La vancomycine est un inhibiteur de la synthèse du composant principal de la
paroi bactérienne qui est le peptidoglycane en se fixant sur son substrat
spécifique et en bloquant les dernières étapes de sa synthèse en phase de
multiplication.
Elle traverse la paroi bactérienne des Grams + jusqu’à sa partie interne et se
fixe spécifiquement sur le di-peptide D-ala D-ala terminal du pentapeptide,
précurseur de la synthèse du peptidoglycane. (9)

Figure 2: Biosynthèse du peptidoglycane et mécanisme d’action des

glycopeptides. (9)
 10

II.4.2 Spectre d’activité antibactérienne :

II.4.2.1 Bactéries naturellement sensibles :

La vancomycine a un spectre étroit, elle a une activité bactéricide sur les
bactéries Gram+ aérobies et anaérobies à l’exception des entérocoques pour
lesquels elle est bactériostatique. (14)
 Les bactéries à Gram+ aérobies :
1. Staphylococcus aureus y compris celui résistants à la méticilline
[SARM].
2. La grande majorité des staphylocoques à coagulase négative sont
sensibles sauf Staphylococcus haemolyticus.
3. Les espèces du genre Entérococcus spp dont les plus fréquentes sont :
Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium.
 Les bactéries Gram+ anaérobies ( Clostridium ).

II.4.2.2 Bactéries naturellement résistantes : (9)

Le spectre de résistance détaillé et le tableau des concentrations critiques
sont retrouvés en annexe I.
Du fait de leur grande masse moléculaire, les glycopeptides ne sont pas actifs
contre les bactéries à Gram négatif aérobies et anaérobies, car ils ne peuvent
emprunter les porines de la membrane externe de ces bactéries.

II.4.2.3 Mécanismes de résistance acquise :

La résistance aux glycopeptides peut être due à une modification de la cible
par synthèse des précurseurs du peptidoglycane de faible affinité et
l’élimination des précurseurs de haute affinité produits par la bactérie hôte.
Ce mécanisme a été d’abord décrit chez les entérocoques et plus récemment
chez S. aureus. (9)
La résistance peut être également due à une réorganisation de la structure de
la paroi bactérienne qui se traduit par une réorganisation complexe du
métabolisme du peptidoglycane qui peut empêcher l’accès de la vancomycine
à sa cible. Ce dernier a été rapporté chez les staphylocoques à coagulase
négative et S. aureus. (9)
 11

II.5 Indications de la vancomycine :

II.5.1 Traitement curatif :

II.5.1.1 Administration par voie intra veineuse :

La vancomycine est efficace dans le traitement des infections à bactéries
Gram+ sévères suivantes provoquées par des microorganismes sensibles :
 Endocardites ;
 Infections osseuses (ostéomyélite) ;
 Pneumonies ;
 Infections des tissus mous ;
 Bactériémies ;
 Infections à MRSA.
La vancomycine peut être utilisée dans le cas d’allergie aux B-lactamines dans
les infections sévères à staphylocoques, à streptocoques, entérocoques ou
pneumocoques. (9)

II.5.1.2 Administration par voie orale:

La vancomycine peut être administrée par voie orale pour le traitement de
deuxième intention des colites pseudomembraneuses à Clostridium difficile
toxinogène engageant le pronostic vital ou résistant au métronidazole. (15)

II.5.2 Traitement préventif :

La vancomycine est utilisée en prophylaxie contre les risques :
 D’infections priopératoires dues à des bactéries GRAM+ lors des
chirurgies à risque (cardiaques et thoraciques).
 D’endocardites infectieuses aux SARM, chez les patients allergiques
aux B-lactamines. (15)
 12

II.6 Posologie et modes d’administration : (15)

II.6.1 Administration intraveineuse :

Les perfusions doivent être réalisées par perfusion lente car une
administration rapide en bolus peut être responsable du syndrome de l’homme
rouge.

II.6.1.1 Patients présentant une fonction rénale normale :

Tableau 1 : Posologies recommandées pour les différentes catégories de
patients à fonction rénale normale.
Catégorie Posologie recommandée
Nourrissons et nouveau-nés  Dose initiale : 15mg/kg puis
 0-7 jrs : 10mg/kg chaque 12h
 7-30jrs :10mg/kg chaque 8h
Enfants âgés de 1 mois à 12 ans  10mg/kg chaque 6h ou
 20mg/kg chaque 12h
Adultes et adolescents de plus de 2000mg/jr soit :
12ans  500 mg chaque 6h ou
 1000mg chaque 12h
Sujets âgés Doses d’entretien plus faibles en
raison de la fonction rénale diminuée

II.6.1.2 Patients présentant une altération de la fonction rénale :

La dose doit être ajustée chez les patients atteints d’insuffisance rénale ; le
nomogramme suivant peut servir de guide à cet égard.
 13

Figure 3: Nomogramme d’administration destiné aux adultes souffrant

d’insuffisance rénale. (15)

Tableau 2: Posologies recommandées pour les différentes catégories de

patients présentant une altération de la fonction rénale.
Catégorie Posologie recommandée
Cas d’insuffisance rénale légère Inferieure à 15 mg/kg.
ou modérée
Cas d’insuffisance rénale severe Dose d’entretien entre 250-1000 mg
à des intervalles de plusieurs jours
plutôt que des doses quotidiennes
plus faibles.

Cas d’anurie (fonction rénale 15 mg/kg avec une dose d’entretien de

pratiquement absente) 1.9 mg /kg /24h.
Cas d’hémodialyse Dose d’attaque de 1000 mg
dose d’entretien de 1000 mg/ 7à10
jours.
 14

II.6.2 Administration orale :

Traitement de la colite à C. difficile.

Tableau 3: Posologies recommandées pour l'administration orale de la

vancomycine chez les enfants et les adultes.
Catégorie Posologie recommandée
Adulte 0,5 à 2 g en 4 prises séparées pendant 7 à 10 jours.
Enfant 40 mg/kg/jr avec un max de 250 mg en 4 prises
séparées pendant 7 à 10jours.

II.7 Effets indésirables :

II.7.1 Néphrotoxicité :
L’accumulation de la vancomycine au niveau du tubule rénal est responsable
d’une nécrose des cellules du tubule proximale ce qui entraine une néphrite
tubulo-interstitielle. Ceci est dû à l’effet oxydant de la vancomycine, et il en
résulte une augmentation de la consommation de l’oxygène et de l’ATP
entrainant la stimulation de la phosphorylation oxydative et l’altération des
fonctions mitochondriales.
Aussi, une activation de la voie du complément a été démontrée et
participerait à la nécrose.
Dans la plupart des études, la néphrotoxicité est définie comme l’élévation de
la créatinine sérique de 0.5 mg/dl si la valeur initiale de la créatinine est
≤ 3mg/dl, ou une augmentation > 1 mg/dl si la valeur initiale de la créatinine
sérique est > 3 mg/dl. (16)
Sachant que la néphrotoxicité est dose dépendante, des études ont montré
que :
 Tant que la concentration résiduelle de vancomycine ne dépasse pas
15µg/ml, le risque de néphrotoxicité est très minime. (17)
 La néphrotoxicité peut apparaitre à partir de concentrations résiduelles
de 20 mg/l. (18)
 15

Plusieurs facteurs ont été associés à l’augmentation du risque d’apparition de

la néphrotoxicité :
1. L’administration concomitante des agents néphrotoxiques peut
augmenter l’incidence de néphrotoxicité à 35%.
2. Concentrations sériques de vancomycine élevées : l’émergence des
data suggèrent que maintenir la concentration minimale > à 15mg/l
augmenterait le risque de néphrotoxicité.
3. Doses élevées de vancomycine lors du traitement.
4. Thérapie à longue durée: un traitement par la vancomycine dépassant
une semaine peut augmenter le risque de néphrotoxicité de 6 à 21%, et
plus de deux semaines l’incidence d’insuffisance rénale peut atteindre
les 30%.
5. Des patients dans un état critique: septicémie, traumatisme sévère,
pancréatite sévère, les grands brulés, interventions chirurgicales
majeures.
6. Méthodes d’administration: des études récentes ont montré que
l’administration de la vancomycine par perfusion continue permet de
minimiser les pics sériques et de diminuer la variabilité
pharmacocinétique de la vancomycine. (16)
Remarque : Quelques cas d'atteinte rénale irréversible ont été décrits. (9)

II.7.2 Ototoxicité :
L’ototoxicité de la vancomycine est caractérisée par une toxicité au niveau du
nerf vestibulocolchéaire, elle se traduit par la présence d’acouphènes et
d’hypoacousie. (20)
D’abord, elle a été associée à des concentrations de vancomycine supérieures
à 80 mg/L, raison motivant la recommandation de taux sériques inférieurs à 40
mg/L. Cependant aucune relation dose/effet toxique n’a pu être confirmée.
(21)

II.7.3 Le syndrome de l’homme rouge :

C’est une réaction anaphylactoïde non IgE dépendant, son mécanisme repose
sur la libération de l’histamine non immunologique.
 16

Les premiers signes de ce syndrome sont observés à la fin de la perfusion. Il

est d’autant plus fréquent que la dose du glycopeptide et la vitesse de
perfusion sont élevées. (22)
Cette réaction est caractérisée par un érythème maculo-papuleux, prurit et un
œdème du visage, des lèvres et de la paupière. Il peut se compliquer par une
hypotension et un arrêt cardiaque.
La perfusion doit être prolongée à 30min pour 500 mg. (17)

II.7.4 Autres effets indésirables:

 Neutropénies parfois sévères mais réversibles à l’arrêt du traitement. (23)
 Rares cas de thrombopénies. (15)
 Nausées et vomissements peuvent être observés dans certains cas. (24)
 Dyspnée et stridor. (15)

II.8 Grossesse et allaitement :

Aucune lésion fœtale imputable à la vancomycine n’a été constatée ni aucun
effet préjudiciable sur la grossesse ou le développement péri- et post-natal.
Des études ont démontré également qu’aucune diminution de l'ouïe ni de
modification de la fonction rénale n’aient pu être attribuées à la vancomycine.
(15)
Aucun évènement particulier n’est retenu à ce jour chez des enfants allaités
de mères sous vancomycine. Au vu de ces éléments, l’allaitement est
envisageable lors d’un traitement par vancomycine sauf en cas de prématurité
ou d’altération de la fonction rénale de l’enfant. (15)

II.9 Interactions médicamenteuses :

II.9.1 Interactions bénéfiques :

 Synergie d’action lors de l’association de la vancomycine et de la
rifampicine sur les souches SARM. (25)
 Synergie d’action (bactéricidie) lors de l’association de la vancomycine
avec les b-lactamines et les fluoroquinolones en cas d’endocardite à
entérocoque. (26)
 17

II.9.2 Interactions indésirables :

II.9.2.1 Médicaments potentiellement néphrotoxiques ou ototoxiques :

Risque accrue de néphrotoxicité et ototoxicité s’il y’a association aux
médicaments néphrotoxiques et ototoxiques en particulier les aminosides qui
sont mentionnés en annexe II, ce qui requiert une surveillance du patient. (15)

II.9.2.2 Anesthésiques :
L’administration concomitante de vancomycine et d’agents anesthésiques a
été associée à la survenue d’érythèmes, de bouffées congestives de type
histaminique et de réactions anaphylactoides. Ces manifestations peuvent être
atténuées si la vancomycine est administrée en 60 minutes avant l’induction
de l’anesthésie. (15)

II.9.2.3 Relaxants musculaires :

Si la vancomycine est administrée pendant ou immédiatement après une
intervention chirurgicale, l’effet (blocage neuromusculaire) des relaxants
musculaires (tels que la succinylcholine) utilisés en concomitance peut être
renforcé et prolongé. (15)

II.9.2.4 Anticoagulants :
L’association de la vancomycine et de la warfarine augmente le risque
hémorragique avec déséquilibre de l’INR et diminution du taux de
prothrombine. (27)
 18

II.10 Propriétés pharmacocinétiques :

II.10.1 Absorption et voies d’administration :

 Par voie orale :
La vancomycine est une molécule hydrophile, très peu résorbée par le tractus
gastro-intestinal, sauf en cas d’entérocolite ou elle présente une
biodisponibilité inférieure ou égale à 5 %. (23)
 Par voie parentérale :
1. La vancomycine est administrée par voie intraveineuse (bolus ou perfusion)
dans le traitement des infections systémiques. (23)
2. La solution de vancomycine a un pH de 3.5, de ce fait cette dernière peut
provoquer une irritation et une nécrose au site d’injection lors d’une
administration intramusculaire ce qui exclut l’utilisation de cette voie. (15)
3. La voie intra péritonéale est utilisée en cas de péritonite secondaire à la
dialyse péritonéale et environ 60% de la dose administrée passent dans la
circulation sanguine en 6 heures. (15)

II.10.2 Distribution et pénétration tissulaire :

La vancomycine est une molécule peu liposoluble qui se distribue selon un
modèle multicompartimental complexe, de ce fait sa distribution est
relativement lente avec un temps de demi-vie de distribution qui varie de
30min à 90min. (9)
Sa liaison aux protéines plasmatiques est de 10 à 55% et le volume de
distribution (Vd) varie entre 0.3 et 0.43 L/ kg. (15)
La diffusion dans les différents tissus est résumée dans le tableau 4 : (9)
 19

Tableau 4 : Diffusion tissulaire de la vancomycine dans les différents

compartiments du corps.
Liquide
Compartiment Rein Poumon pleural, Os Méninge
synovial,
péricardique
+
Inflammation :
Diffusion +++ +++ ++ + +++
tissulaire
Bonne diffusion : +++ Diffusion moyenne : ++ Diffusion médiocre : +

II.10.3 Métabolisme et élimination :

Le mécanisme métabolique dans l’organisme n’est pas bien connu et d’après
des études récentes il semblerait qu’il est minime voir nul. (15)
80 à 90 % de la dose administrée est éliminée par voie rénale par le
mécanisme de filtration glomérulaire entrainant une concentration urinaire de
l’ordre de 100mg/l à 500mg/l. (9)
Une très faible fraction est éliminée par la bile sous forme inchangée. (9)
L’élimination est fécale lors d’une administration orale et la concentration dans
les selles peut atteindre 4000µg/ml.
La clairance rénale :
 Chez le sujet à fonction rénale normale : est d’environ 60ml/min (la
clairance de la créatinine est supérieure à 80ml/mn).
 Chez les insuffisants rénaux terminaux en hémodialyse : diminuée
jusqu’à 4 à 6.8ml/min. (9)
Toutes les études publiées à ce jour, rapportent que la clairance de la
vancomycine représente 70 à 80% de la clairance de la créatinine.
L’équation permettant la détermination de la clairance de la vancomycine :

+ 0.05

CrCl : clairance de la créatinine. Clvan : clairance de la vancomycine.

 20

Cette équation a été schématisée sur un graphique figure4 facilitant

l’obtention des clairances de vancomycine.

Figure 4 : Clairances de la vancomycine à partir des clairances de la

créatinine.

Le temps de demi-vie est très variable d’un patient à l’autre (3 à 12h) avec une
moyenne de 6h.

II.10.4 Facteurs influençants la pharmacocinétique :

Certains facteurs physiologiques ou physiopathologiques sont susceptibles
de modifier la pharmacocinétique de la vancomycine .Ces facteurs sont
responsables de la variabilité interindividuelle et intra-individuelle qu’il faut
prendre en compte dans l’adaptation individuelle des posologies. (23)

II.10.4.1 La dialyse :
C’est une technique d’épuration du sang à travers une membrane, elle permet
de filtrer le sang des patients dont les reins ne fonctionnent plus correctement,
mais elle peut également interférer avec l’élimination des médicaments.
1. Hémodialyse : ce processus de diffusion transmembranaire dépend du
gradient de concentration moléculaire, de la taille des pores de la
membrane et du poids moléculaire de la molécule et de sa fraction libre.
La vancomycine a un poids moléculaire élevé, de ce fait elle est
difficilement dialysable sur les membranes de basse perméabilité
(cuprophane). Par contre elle est significativement dialysable sur les
membranes de haute perméabilité, de ce fait sa clairance est augmentée.
 21

Toutefois, des études ont également montré une augmentation des

concentrations plasmatiques de la vancomycine après la séance
d’hémodialyse qu’on nommera effet rebond, en raison d’un relargage de la
vancomycine à partir de ses sites de fixation tissulaires vers la circulation
systémique. C’est pour cela que les concentrations post-dialyse devront
être mesurées après l’effet rebond pour les patients dont l’hémodialyse
utilise des membranes à haute performance pour juger si une
supplémentation en vancomycine est nécessaire. (28)
2. Hémofiltration : processus d’épuration par convection, c'est-à-dire que le
passage se fait par gradient hydrostatique, il est indépendant du poids
moléculaire et dépend de la fraction libre moléculaire. La vancomycine est
une molécule moyennement liée dont la clairance est augmentée par cette
méthode. Ce qui explique la nécessité d’effectuer un dosage. (28)

II.10.4.2 L’âge du sujet :

L’âge influence de façon considérable la pharmacocinétique de la
vancomycine, notamment le temps de demi-vie d’élimination T½ et le Vd:
- La clairance de la vancomycine est plus lente chez le nouveau-né, lors de
son élimination on trouve 80 à 90 % sous forme inchangée chez l’adulte
contrairement, chez le nouveau-né on retrouve 44% après 8h de
l’administration de la dose car ce dernier présente un volume extracellulaire
plus élevé et une fonction rénale immature donc un temps de demi-vie
d’élimination T½ plus long. (29)
- Les enfants éliminent la vancomycine deux fois plus vite que les adultes
d’où le recours à des posologies plus importantes. (9)
- Les sujets âgés présentent :
 Une demi vie augmentée et plus dispersée ce qui reflète l’altération
physiologique de la fonction rénale. (23)
 L'augmentation de la masse graisseuse au détriment de la masse
musculaire entraîne une diminution du volume de distribution des
molécules hydrophiles. (30)
 22

En conséquence, le schéma posologique initial doit être adapté à l’âge du

patient. (9)

II.10.4.3 Les grands brûlés :

Les grands brûlés passent par deux phases physiopathologiques post
brûlure :
 Phase 0-48h : l’effet direct de la chaleur est responsable d’une
déshydratation et d’une hypovolémie.
 Phase 48h-14jours : c’est la phase d’hypermétabolisme car il y’a
réparation des tissus lésés. Durant cette phase les variations
physiopathologiques affectent la pharmacocinétique de la vancomycine. De
ce fait, il y’aura une libération massive de substances vasoactives
(adrenaline …etc) responsables de :
 L’augmentation du débit sanguin tissulaire, ce qui entraine une
augmentation de la perméabilité extravasculaire d’où l’apparition
d’œdème et une fuite protéique par extravasation, d’où
l’hypoalbuminémie et l’augmentation de la fraction libre plasmatique de
la vancomycine ainsi que son volume de distribution.
 L’augmentation du débit sanguin rénale, ce qui entraine une
augmentation de la filtration glomérulaire, de la clairance à la créatine,
ce qui provoque l’augmentation de la clairance de la vancomycine et
diminution du T½. Donc l’élévation des doses de la vancomycine est
nécessaire ainsi que le STP. (31)

II.10.4.4 Obésité :
Les personnes obèses présentent un (Vd) de la vancomycine très important,
ceci peut être expliqué par leur clairance rénale qui est augmentée, suite à
l’hypertrophie rénale observée chez cette catégorie de la population, cela
implique une augmentation de t½. Ce qui mène à une adaptation posologique
de la vancomycine au poids corporel réel. (19)
 23

II.10.4.5 Insuffisance rénale :

Les glycopeptides étant éliminés presque exclusivement par voie rénale, leur
clairance diminue et leur demi-vie s’allonge en présence d’une insuffisance
rénale. Dans les cas sévères, la demi-vie d’élimination de la vancomycine peut
atteindre 7 à 9 jours. Les clairances totales et rénales des glycopeptides sont
fortement corrélées et proportionnelles à la clairance de la créatinine. Le
schéma posologique doit tenir compte de l’évolution de la fonction rénale du
patient et proposer soit une diminution des doses soit un espacement des
prises. (20)

II.10.4.6 Les patients en réanimation :

En unité de soins intensifs, les patients présentent des variations
physiopathologiques qui peuvent interférer avec la pharmacocinétique de la
vancomycine.
En effet, une augmentation du volume extracellulaire (due à une
fluidothérapie, nutrition parentérale, septicémie, un épanchement pleural) peut
abaisser les concentrations des antibiotiques plasmatiques et interstitielles,
surtout pour les antibiotiques hydrophiles et à volume de distribution moyen
comme la vancomycine. De ce fait, la concentration de la vancomycine au
niveau du site d’action est assez imprévisible d’où la nécessité du STP. (32)

II.10.4.7 Les patients atteints de cancer :

L’étude de la pharmacocinétique de la vancomycine chez les patients
présentant une neutropénie fébrile démontre une augmentation de la clairance
ainsi que son volume de distribution. Certains chercheurs relient cela à la
fièvre (poussées fébriles), d’autres expliquent cela par une augmentation
massive du catabolisme protéique (lyse massive des cellules en post
chimiothérapie) responsable d’une surcharge protéique au niveau du rein qui
entraine une augmentation de la filtration glomérulaire, élévation de la
clairance de la vancomycine, fuite protéique et augmentation de la fraction
libre de la vancomycine. (33)
 24

III Suivi thérapeutique pharmacologique de la vancomycine :

III.1 Suivi thérapeutique pharmacologique de la vancomycine :

III.1.1 Définition du suivi thérapeutique pharmacologique :

Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est défini par l’association
internationale de suivi thérapeutique pharmacologique et de toxicologie
clinique (IATDMCT) comme « une spécialité clinique multidisciplinaire dont
l’objectif est d’améliorer les soins aux patients en ajustant de manière
individuelle la dose de certains médicaments pour lesquels l’expérience
clinique ou les essais cliniques ont montré que cette pratique était bénéfique
soit chez tous les patients, soit dans des populations particulières.
Il repose sur des informations pharmacogénétiques, démographiques et
cliniques à priori et/ou sur la mesure à postériori des concentrations sanguines
de médicaments (suivi pharmacocinétique) ou des composés endogènes de
substitution ou des paramètres biologiques d’effet (suivi
pharmacodynamique) ».
Le STP ou TDM en anglais (Therapeutic drug monituring) doit être utilisé de
manière rationnelle dés le moment où la décision de faire un suivi des
concentrations est prise jusqu’à la décision d’adopter la posologie.
En effet le dosage d’un médicament n’a de sens que si une question concrète
relative au traitement existe, sans quoi le dosage est inutile et engendre des
coûts, de ce fait le médicament doit remplir certains critères pour que le STP
soit faisable. (34)

III.1.2 Justification :
La vancomycine est un antibiotique temps dépendant, son effet ne dépend
que du temps de contact avec le microorganisme cible. En effet au-delà de la
concentration seuil responsable de l’effet bactéricide au site d’action, on
n’observe aucun gain supplémentaire en augmentant la dose. (23)
Elle répond aux critères suivants:
1. La grande variabilité interindividuelle des paramètres
pharmacocinétiques des glycopeptides : variation de la clairance, T½, Vd
 25

en fonction de l’âge (voir titre II.10.4).

2. Médicament avec une marge thérapeutique étroite avec un seuil
d’efficacité proche du seuil de toxicité. (9)
3. Technique de dosage validée disponible avec une marge d’erreur
adéquate.
4. Existence d’une corrélation entre la concentration sérique et l’efficacité
ou la toxicité. Dans le cas de la vancomycine il existe une corrélation
entre Crésiduelle ou Ccirculante et toxicité ou sous dosage.
5. Difficulté de différencier une situation d’échec clinique (résistance
bactérienne) qui s’explique par la présence de concentration suffisante
et un simple sous dosage qui se traduit par une concentration
insuffisante nécessitant une adaptation posologique. (34)

III.1.3 Populations éligibles au STP de la vancomycine : (35)

Selon les lignes directrices de la société de chimiothérapie japonaise et la
société du TDM japonaise, le STP de la vancomycine n’est pas un dosage de
routine chez tous les patients, en revanche il est recommandé chez :
1. Les patients ayant reçu de la vancomycine plus de 3jours.
2. Dés le début du traitement et avec une fréquence de dosage plus
élevée chez les patients :
 Recevant une forte dose de vancomycine ;
 Ceux présentant un haut risque de néphrotoxicité (ex.
coadministration d’autres médicaments néphrotoxiques) ;
 Des infections graves ;
 A fonction rénale instable ;
 Hémodialysés ;
 Obèses ;
 De faible poids corporel ;
 Et tous ceux présentant une modification du Vd.

3. Les patients présentant une possible modification pharmacocinétique et

pharmacodynamique.
 26

III.1.4 Intérêt du STP : (21)

III.1.4.1 Intérêt du STP pour éviter la toxicité : (21)

Néphrotoxicité :
Aucune association entre le taux pic et la toxicité n’a pu être établie chez le
nouveau-né. Chez l’adulte, le monitoring du taux pic ne semble pas diminuer
la fréquence de néphrotoxicité, il n’est donc plus recommandé et il ne semble
pas être justifié chez l’enfant non plus.
Le monitoring du taux résiduel par contre peut réduire la néphrotoxicité chez
l’adulte et il est recommandé chez de nombreuses populations de patients.

L’ototoxicité :
Concernant l’ototoxicité, aucune relation avec les taux sériques, la durée du
traitement ou la dose n’a pu être établie ni chez le nouveau-né, ni chez
l’adulte.
Chez l’adulte, une ototoxicité était rarement associé à une monothérapie.
Selon l’ASHP et l’IDSA, un monitoring thérapeutique pour prévenir
l’ototoxicité n’est pas recommandé chez l’adulte, mais peut être considéré en
cas de coadministration avec d’autres médicaments ototoxiques.

III.1.4.2 Intérêt du TDM pour assurer l’efficacité et éviter un sous dosage :

(21)
Le monitoring de la concentration résiduelle est utile pour éviter des
concentrations infrathérapeutiques chez le nouveau-né. Les auteurs de ces
études ont évoqué la nécessité de surveiller la concentration résiduelle. Cette
proportion élevée de patients qui n’atteignent pas des concentrations
thérapeutiques peut être expliquée par la large variabilité des paramètres
pharmacocinétiques entre les nouveau-nés et les APN et la grande variabilité
parmi les régimes thérapeutiques proposés.
A noter que, chez l’adulte le même problème existe pour les traitements
ciblant un taux résiduel et dans ces cas, un monitoring pour ajuster les doses
est recommandé.
 27

Afin d’optimiser l’adaptation de la dose et d’augmenter le pourcentage des

patients avec des concentrations thérapeutiques, les paramètres
pharmacocinétiques individuels peuvent être déterminés.
Il faut noter que seules les concentrations résiduelles sont utiles pour la
réalisation du TDM, les Cmax sont sans intérêt.

III.2 Les paramètres pharmacocinétiques importants dans le STP de la

vancomycine :

III.2.1 Le T ½ (temps de demi-vie) :

C’est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique d’un
médicament à un instant ‘t’ soit diminuée de moitié. Il dépend du volume
apparent de distribution (Vd) et de la clairance totale (Clt). (32)
La connaissance du temps de demi-vie permet de :
 Prévoir la fréquence d’administration du médicament (nombre de prises
journalières) pour obtenir la concentration plasmatique souhaitée. (36)
 Déterminer le temps nécessaire pour atteindre un état d’équilibre et qui
est estimé à cinq fois la demi-vie.
 Définir une dose de charge pour les molécules ayant une demi-vie
longue (supérieure à 20heures).
Ce paramètre varie énormément chez les patients en réanimation, les sujets
insuffisants rénaux, les enfants. (32)

III.2.2 Le Vd (volume apparent de distribution) :

C’est un facteur de proportionnalité entre la quantité de principe actif dans
l’organisme et sa concentration plasmatique.
Il est le reflet de la répartition d’un médicament dans l’organisme et il dépend
de:
 La liaison aux protéines plasmatiques et cellulaires ;
 Du débit sanguin au niveau des tissus ou des organes ;
 Des volumes liquidiens de l’organisme ;
 La nature physicochimique de la molécule.
 28

Il s’agit d’un paramètre éminemment variable chez les patients de réanimation,

les grands brulés et les sujets obèses. (32)

III.2.3 C0 ou Cmin (concentration résiduelle/ concentration minimale) :

Elle correspond à la concentration plasmatique en principe actif obtenue à la
fin d’un intervalle d’administration d’un médicament soit juste avant la prise
suivante de celui-ci quelle que soit la voie d’administration et après avoir
atteint un état d’équilibre « steady state ».
En pratique, la C0 est la plus faible concentration réellement obtenue, c’est
donc un bon témoin de l’efficacité des antibiotiques temps-dépendant, elle
permet aussi de juger du niveau d’accumulation d’un antibiotique dans
l’organisme et donc du niveau du risque de toxicité.
Lorsqu’elle est inférieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) il peut y
avoir risque de sélection de mutants résistants. (32)

III.2.4 Css (concentration moyenne à l’équilibre ou concentration au steady

state) :
C’est la concentration obtenue au plateau d’équilibre lors d’une perfusion
continue. Sa valeur rapportée au niveau de sensibilité des bactéries va
conditionner en partie l’intensité de la bactéricidie des antibiotiques temps-
dépendant. (32)

III.3 Les paramètres pharmacodynamiques importants dans le STP de la

vancomycine :

III.3.1 CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) :

Elle est définie par le Comité de l’Antibiogramme de la Société Française de
Microbiologie (CA-SFM) comme étant la plus faible concentration d’une
gamme de dilutions d’un antibiotique de demi en demi qui entraîne l’inhibition
de toute croissance bactérienne visible en 24H. Elle explore donc l’effet
bactériostatique seulement.
 29

La CMI peut être déterminée lors de l’antibiogramme. Plus elle est élevée,
plus elle s’approche de la concentration critique haute, et plus le risque
d’échec thérapeutique est important.
La CMI n'est pas, pour une bactérie donnée, une constante biologique. (37)

III.3.2 T > CMI :

Pour les antibiotiques à bactéricidie lente comme la vancomycine, le
paramètre pharmacodynamique prédictif de l’issue thérapeutique est le temps
pendant lequel les concentrations sériques d’antibiotiques se situent
au-dessus de la valeur de la CMI (T>CMI). (32)

Figure 5 : Principaux paramètres d’optimisation pharmacodynamique des

antibiotiques.

III.3.3 AUC/CMI :
Le rapport aire sous la courbe des concentrations est étroitement relié au
quotient inhibiteur tant que les modèles concernés possèdent une demi-vie
d’élimination relativement courte. Il traduit l’imprégnation globale de
l’organisme par un principe actif mais il n’est pas très discriminant quant au
profil pharmacocinétique. (32)
 30

Figure 6 : Calcul des principaux paramètres PK/PD. (32)

III.4 Conduite à tenir : (21)

Le temps nécessaire d’un médicament pour atteindre son état d’équilibre est
déterminé via son temps de demi –vie.
Il faut quatre temps de demi-vie pour atteindre 93.8% de l’état d’équilibre, et
dans la plupart des situations cliniques l’atteinte totale peut être assurée après
ces quatre temps.
La vancomycine a un temps de demi-vie compris entre 6 à 12h chez les
patients n’ayant pas de problèmes rénaux, et l’état d’équilibre est atteint avant
la 4éme ou 5éme dose (3éme jour).
Chez les patients avec un seul rein la prolongation du temps de demi-vie
explique la non atteinte de l’état d’équilibre en 3 jours.
Dans ce cas, les concentrations résiduelles (C0) doivent être mesurées une
fois l’état d’équilibre atteint et dans les 30 min précédant la prochaine dose :
 chez les patients avec une fonction rénale normale : le prélèvement se
fait avant la 3éme ou la 4éme dose.
 chez les patients ayant une fonction rénale altérée : les concentrations
résiduelles au 3éme jour n’ont pas atteint l’état d’équilibre car le temps
de demi-vie est allongé.
 31

En cas de perfusion continue, le prélèvement se fait à n’importe quel moment

une fois l’équilibre atteint pour obtenir la concentration circulante.
 32

PARTIE PRATIQUE
 33

I Matériels et méthode :

I.1 Cadre de l’étude :

I.1.1 Type d’étude :

Il s’agit d’une étude prospective à visée descriptive sur une série de cas.

I.1.2 Lieu et durée de l’étude :

L’étude a été réalisée au sein de l’unité Immuno-pharmacologie du service
d’Immunologie médicale du Centre Hospitalo-universitaire de BENI
MESSOUS Hôpital ISSAD HASSANI qui dispose des moyens techniques
nécessaires au STP de la vancomycine.
L’étude a été réalisée pendant la période s’étalant du mois de Décembre 2016
au mois d’Avril 2017.

I.2 Population de l’étude :

Notre étude a porté sur 25 patients, dont 15 sujets de sexe masculin et 10
sujets de sexe féminin avec un âge qui varie entre 4mois et 69 ans.

I.2.1 Critères d’inclusion :

Les patients admis aux différents services concernés par l’étude ayant une
hospitalisation entre le mois de Décembre 2016 et Avril 2017 :
 Recevant de la vancomycine par voie intraveineuse (perfusion continue
ou intermittente).
 Pour lesquels une demande de dosage a été faite.

I.2.2 Critères d’exclusion :

Les patients n’ayant pas atteint l’état d’équilibre de la vancomycine à savoir :
 Patients sous Perfusion continue : 24 h après le début du traitement ou
le dernier changement de posologie.
 Perfusion intermittente : 48 h après le début du traitement ou le dernier
changement de posologie.
Les patients admis dans des services ou le personnel médical et paramédical
n’étaient pas coopérants.
 34

I.2.3 Recueil des informations concernant les patients inclus :

Pour chaque prescription incluse dans l’étude, les données liées aux patients
ont été colligées à l’aide d’une fiche de renseignements présentée en
annexeIII qui fournit des informations indispensables concernant :
 Le patient (son état clinique et ses examens biologiques) ;
 L’infection bactérienne (date de début d’infection, type d’infection, profil
bactériologique) ;
 Le régime thérapeutique (posologie de l’antibiotique et traitement
associé à l’antibiothérapie) ;
 La réponse de l’infection au traitement antibiotique.

Il faut noter que la vancomycine a été administrée en perfusion continue chez

5 patients qui ont bénéficié d’un dosage de la Ccirculante tandis que les 20
autres patients étaient sous perfusion discontinue et ont bénéficié d’un
dosage de la Crésiduelle. Les résultats de ces dernières sont regroupés dans le
tableau cité en annexeIV .

I.3 Equipements et réactifs :

I.3.1 L’appareil de mesure :

L’appareil utilisé pour la mesure de la vancomycinémie est le Viva-E®. (Figure
07)
C’est un analyseur chimique automatique basé sur la technique EMIT, utilisé
en combinaison avec certains réactifs pour la mesure diagnostique in vitro
d’analytes dans des échantillons de sérum, plasma, urine et des solutions
aqueuses standard.
Un PC indépendant contrôle l’analyseur, recueille les données brutes et fournit
l’interface utilisateur.
Les paramètres d’analyse ainsi que les résultats de contrôle et d’étalonnage
sont enregistrés dans l’ordinateur et accessibles à tout moment.
 35

Figure 7 : Le Viva-E®.

Les constituants de l’analyseur Viva-E® :

L’analyseur Viva-E® comporte 3 rotors et 2 pipettes :

Rotors :

- Rotor d’échantillons :

Il est conçu pour accepter toute une gamme de tubes et cuvettes

d’échantillons répartis sur 03 anneaux :
 02 anneaux externes qui comportent :
 51 positions numérotées de 1 à 51 réservées pour les
échantillons normaux.
 03 positions E numérotées de E1 à E3 réservées pour les
échantillons STAT à traiter en urgence.
 01 anneau interne qui comporte cinq différents types de positions :
 B : Blanc réactif (1 position).
 S : Standard (9 positions numérotées de S1 à S9 et
 36

réservées aux calibrants).

 C : Contrôle (4 positions numérotées de C1 à C4 réservées
aux contrôles).
 P : Pédiatrique (6 positions numérotées de P1 à P6
réservées aux échantillons pédiatriques).
 W : réservée à la solution de rinçage d’aiguille.

- Rotor de réactifs :

Le compartiment du rotor de réactifs comporte 26 positions ou sont placés des

flacons de réactif. Il est refroidi à 12°C maximum sous la température
ambiante et il est également couvert afin de protéger et isoler les réactifs
photosensibles.

- Rotor de cuvettes :

C’est un rotor réutilisable comportant 48 cuvettes, incubé à 37 °C et protégé

par un couvercle.

Pipettes :

Ce sont deux seringues utilisées en combinaison avec une valve anti-reflux

pour pipeter les réactifs et les échantillons.

- Pipette d’échantillons :
La sonde d’échantillon délivre l’échantillon dans le rotor de cuvette et mélange
également le mélange réactionnel et par la suite elle est lavée à l’intérieur
comme à l’extérieur.

- Pipette de réactifs :
La sonde du réactif contient un élément chauffant qui réchauffe les réactifs
refroidis aspirés dans le rotor de la cuvette, et une fois le transfert effectué la
sonde est lavée à l’intérieur comme à l’extérieur.
 37

Apres l’ajout des différents réactifs, elle assure le mélange du milieu avant
d’être lavée.

Rotor de réactifs Rotor de cuvettes Rotor d’échantillons

Figure 8 : Les différents types de rotor de l’analyseur Viva-E®.

1. Rotor de réactif
2. Pipette de réactif
3. Rotor de cuvette
4. Pipette d’échantillon
5. Rotor d’échantillon

Figure 9: Rotors et pipettes de l’analyseur Viva-E®.

 38

I.3.2 Autres équipements :

- Pipettes.

- Embouts.

- Centrifugeuse.

- Tubes secs.

- Tubes coniques de 2ml.

- Agitateur.

I.3.3 Réactifs :
Les réactifs utilisés ainsi que leurs conditions de manipulation et conservation
sont résumés dans le tableau 14 cité en annexe V.

I.3.4 Outils :
Des logiciels ont été utilisés lors de l’étude pour classer les résultats obtenus
et les analyser :
 Excel
 GraphePad Prism 7.00 : pour le calcul des corrélations.

I.4 Méthode de dosage :

I.4.1 La méthode de dosage utilisée : (EMIT)

La technique EMIT (Enzyme Multiplied Immunoassay Technique) est une
méthode immunoenzymatique en phase homogène, elle est automatisable et
compétitive utilisée pour l’analyse quantitative d’antigènes de petite taille dans
les échantillons biologiques comme le sérum ou le plasma humain.
Le principe de la technique EMIT (Enzyme Multiplied Immunoassay
Technique) est cité en annexe VI.
 39

I.4.1.1 Le principe de la technique EMIT dans le dosage de la

vancomycine :
Pour effectuer le dosage de la vancomycine en milieu biologique, la
vancomycine à doser entre en compétition avec la vancomycine marquée par
G6PDH pour se fixer à un anticorps anti-vancomycine.
L’activité enzymatique du G6PDH diminue quand la vancomycine marquée se
lie à l’anticorps à cause de l’encombrement stérique qui en résulte. En
revanche cette activité est retrouvée lorsque l’enzyme est libre.
La G6PDH convertit le glucose-6-phosphate en 6-phosphogluconolactone en
présence du NAD+ qui est réduit en NADH, ce qui entraine une modification
de l’absorbance qui sera mesurée par spectrophotométrie. Plus la
concentration de la vancomycine à doser sera élevée, moins la vancomycine
marquée pourra se lier à l’anticorps et plus l’activité enzymatique du G6PDH
sera élevée. (38)

Figure 10 : Le principe du dosage et de la mesure d’absorbance par la

technique EMIT.
 40

I.5 Procédures du STP de la vancomycine :

Le TDM doit se concevoir comme un processus, il se réfère à tous les aspects
d’un examen de laboratoire, commençant avec le questionnement clinique et
finissant avec l’impact sur la prise en charge du patient.
Il est réparti en trois phases : la phase pré-analytique, la phase analytique et la
phase post-analytique comme le montre la figure 11 ci-dessous.

Figure 11 : Illustration du processus du STP. (21)

I.5.1 Phase pré-analytique :
La phase pré-analytique est précédée par la décision de la thérapie
médicamenteuse, le régime thérapeutique et l’administration du médicament.
Elle se termine par le transport de l’échantillon.
 41

 Prélèvement des patients :

Tableau 5 : Modalités de prélèvement et de conservation des échantillons.

Nature du prélèvement Sang

Tube Tube contenant de l'éthylène diamine tétra-

acétique (EDTA).
Perfusions courtes Crésiduelle : 30 min à 1h
répétées avant la prochaine
(discontinues) injection.
Horaires de Ccirculante: à n’importe
prélèvement Perfusions continues quel moment. (23)

Tous les prélèvements ont été effectués une fois

l’état d’équilibre atteint (après 5 temps de demi-vie
de la molécule).

Acheminement et Il doit être acheminé dans les 3 heures qui suivent

conservation pré- le prélèvement si la température est inférieure à 25
analytique du °C.
prélèvement Si le délai est supérieur à 3 heures, il faut
centrifuger et congeler à -20 °C.

I.5.2 Phase analytique :

La phase analytique commence avec la préparation de l’échantillon et se
termine avec la vérification et la validation du résultat.
 42

I.5.2.1 Préparation de l’échantillon :

La préparation des échantillons est une étape déterminante qui conditionne la

qualité des observations ainsi que les limites de l'interprétation. En règle
générale c’est l’étape clef du processus d’analyse. (39)

La préparation de l’échantillon se fait comme suit :

1. La séparation du plasma des cellules sanguines et éventuellement du

caillot de fibrine aussitôt que possible après le prélèvement. Cela permet
d’éviter la dégradation de la vancomycine en CDP-1 (Vancomycin
Crystallin Degradation Product) composé inactif et responsable
d’interférence.
Cette séparation se fait par centrifugation du tube juste après sa réception
à 4000 tours/min pendant 5min.

Rq: Si le prélèvement est hémolysé, le dosage ne peut se faire.

2. Récupérer le plasma après centrifugation du prélèvement dans un tube

sec.

Rq : Dans le cas ou l’analyse est différée, il faut conserver le prélèvement à

-20 °C pour éviter une dégradation in vitro, et amener le plasma à
température ambiante (18-25 °C) juste avant le dosage.

3. Pipeter 250μl de plasma et les déposer dans une cupule ou tube sec. Il
faudra s’assurer de l’absence de bulles d’air avant d’entamer l’analyse.

I.5.2.2 Procédure :
Le dosage de la vancomycine est précédé par deux étapes de calibration et
de contrôle qualité :

- Calibration :
Le dosage de la vancomycine doit être précédé par une calibration qui se fait
selon une procédure complète à 6 points différents spécifiques pour un
 43

dosage quantitatif dont le tracé est effectué en fonction des concentrations

connues (0, 5, 10, 20, 30, 50 µg/ml) pour établir une courbe de calibration
spécifique du module d’analyse afin d’évaluer les échantillons.
La calibration sera validée si chaque contrôle se situe dans les limites de
contrôle et la calibration sera stable pendant 14 jours au moins.
Il est nécessaire d’effectuer une calibration avec chaque nouveau lot et
lorsque les résultats des contrôles se situent hors des limites acceptables.
Une fois la calibration du dosage est acceptée et mémorisée, on peut
procéder au contrôle de la qualité.

- Contrôle de la qualité :
Doser au moins un contrôle toutes les 8 heures, en variant les niveaux du
contrôle testé. S'assurer qu'un minimum de deux niveaux de contrôle est dosé
par période de 24 heures.
 Si les contrôles se situent à l'intérieur de leurs fourchettes de contrôle, la
calibration est validée.
 Si l'un des contrôles se situe en dehors de ses fourchettes de contrôle,
recommencer le dosage de ce contrôle :
 Si le résultat se situe alors à l'intérieur des fourchettes de contrôle, la
calibration est validée.
 Si le contrôle se situe en dehors des fourchettes de contrôle après la
répétition du test, procéder une nouvelle fois à l'étalonnage
conformément aux instructions données et valider l'étalonnage en
utilisant au moins deux contrôles.
 Si, après la recalibration, l'un des contrôles se situe en dehors de ses
fourchettes de contrôle, vérifier la manipulation du contrôle, du
calibrant et du réactif, puis tester de nouveau. Si le contrôle se situe
toujours en dehors de ces fourchettes de contrôle, il faut appeler le
représentant local.

- Dosage proprement dit de la vancomycine :

Introduction du mélange réactionnel dans l’analyseur Viva-E®.
 44

I.5.2.3 Limites de détection :

a) La sensibilité du test Emit 2000 Vancomycin Assay est de 2.0 µg/ml.
Ce niveau représente la plus petite concentration de vancomycine
mesurable.
b) Pour estimer des concentrations de vancomycine au dessus de la limite de
linéarité du test, les échantillons contenant des concentrations supérieures
à 50 µg/ml doivent être dilués avec un ou deux volumes d’eau distillée, dé-
ionisée ou avec le calibrant de vancomycine Emit 2000.
Cette étape peut influencer l’exactitude du résultat. Après dilution de
l’échantillon on doit répéter toutes les étapes du test et multiplier les
résultats par le facteur de dilution.

I.5.3 Phase post –analytique :

Cette phase commence par l’élaboration d’un compte rendu cité en annexe
VII, ensuite son interprétation et sa validation par le responsable de l’unité et
enfin sa transmission au médecin traitant du malade.

 Le compte rendu :
C’est le résultat final de notre analyse, il contient des informations obligatoires
et supplémentaires :
 Des informations obligatoires :
 Nom, prénom et âge du patient.
 La valeur de la fourchette cible.
 La valeur exacte de la vancomycinémie.
 Des informations supplémentaires mentionnées en commentaires :
 Un commentaire d’interprétation.
 Les différentes interactions médicamenteuses principalement
celles aggravant la néphrotoxicité et l’ototoxicité de la
vancomycine.
 45

I.5.3.1 Interprétation : (39)

 Si le taux résiduel est < à 5 µg/ml :
1. Possibilité de présence d’un facteur augmentant la clairance qui peut
être :
 Choc septique ;
 Patient jeune ;
 Patient obèse ;
 Neutropénie fébrile ;
 Polytraumatisme ;
 Situation clinique responsable d’une augmentation de la filtration
glomérulaire (patient ayant un cancer du sang, patient admis en
réanimation).
2. Possibilité de présence d’un facteur augmentant le volume de
distribution qui peut être:
 Hypoalbuminémie.
 Hémodilution par expansion volémique (remplissage vasculaire ou fin
d’une séance de dialyse)
 Patient sous ventilation mécanique.

Conduite à tenir :
Proposer une mesure de concentration juste avant la prochaine injection. Si le
résultat est toujours < à 5µg/ml, il faut soit :

 Raccourcir l’intervalle sans modifier la dose puis contrôler le taux

après doses ; ou
 Augmenter la dose unitaire sans changer les fréquences
d’administration et contrôler le taux après 2 doses.

 Si le taux résiduel est > à 15 µg/ml :

 S’assurer que le prélèvement n’a pas été effectué au niveau du
même point d’injection de l’antibiotique.
 46

 Revoir l’état de la fonction rénale qui a du être surestimé ou est en

train de se détériorer.

Conduite à tenir :
Refaire le prélèvement avec plus de précaution. Si le résultat de la
concentration résiduelle est toujours >15 µg/ml, il faut :

 Augmenter l’intervalle d’administration sans modifier la dose. Puis

contrôler le taux après 2 doses.
 47

II Résultats et discussion :
L’étude avait permis de classer les patients en 3 catégories en fonction des
limites des fourchettes thérapeutiques :
 Les patients sous-dosés: chez qui on retrouve des concentrations
sériques de vancomycine (CSV) inférieures à la limite inférieure de la
fourchette thérapeutique. Ces derniers sont susceptibles de développer
des résistances bactériennes à la vancomycine et courent un risque
d’échec thérapeutique.
 Les patients normodosés: chez qui les CSV sont comprises dans
l’intervalle de la fourchette thérapeutique.
 Les patients sur-dosés : chez qui on retrouve des CSV supérieures à la
limite supérieure de la fourchette thérapeutique et qui peuvent présenter
des signes de toxicité.

II.1 Les limites de l’étude :

Durant la réalisation de cette étude, nous avons rencontré certaines
contraintes qui ont eu des répercussions sur le nombre et la qualité des
informations colligées ainsi que sur les résultats obtenus.
Pour ces limites, on citera en premier lieu le faible échantillonnage de notre
population d’étude constituée de 25 patients ce qui n’est pas en notre faveur
pour analyser et discuter aisément nos résultats. Ce nombre restreint est
expliqué par :
 La nouveauté du paramètre de dosage de la vancomycine au niveau du
CHU de BENI MESSOUS qui a été récemment mis en place et qui n’est
donc pas encore un paramètre de routine prescrit par les différents
cliniciens.
 La réticence et parfois le refus de l’équipe médicale de certains services
d’instaurer ce nouveau paramètre afin de prendre en charge leurs
patients.
 Le fait que la vancomycine ne soit pas un antibiotique prescrit en
première intention et demeure réservée au traitement des infections
sévères dues aux bactéries Gram+.
 48

 la courte durée de la réalisation de l’étude.

Notre étude s’est heurtée à une autre contrainte sur le plan pratique qui
pouvait sous estimer la qualité de nos échantillons, il s’agit de la difficulté à
recueillir des prélèvements conformément aux exigences prédéfinies en
raison du manque de coopération du personnel médical et particulièrement
paramédical.
Un autre obstacle rencontré pendant la réalisation de ce travail était le
manque d’informations concernant les patients suite à la réception de fiches
de renseignements qui étaient incomplètes, ou l’indisponibilité des dossiers
médicaux qui a rendu la discussion des résultats difficile.
Enfin, l’étude devait inclure des informations complétant les données
microbiologiques, plus précisément la CMI afin de déterminer la sensibilité des
différentes bactéries à la vancomycine et mieux estimer l’efficacité de
l’antibiotique en interprétant le rapport AUC/CMI, mais cela n’a pas pu être
réalisé en raison des difficultés d’ordre organisationnel.
Malgré les difficultés rencontrées, des efforts on été déployés et une
organisation rigoureuse ainsi que des instructions ont été mises en place afin
de pallier à ces contraintes et poursuivre l’étude en bonne et due forme.
Les résultats obtenus ainsi que leur discussion seront présentés sous forme
de chapitres.

II.2 Données sur la population et sa provenance :

Notre étude a été réalisée sur 25 patients avec un sexe ratio global (H/F) de
1.5, on note une légère prédominance masculine. Un âge moyen de 27.7 ans.
Ces patients ont été mis sous vancomycine soit en perfusion continue ou
intermittente, admis au niveau de différents services qui sont ; l’hématologie
avec 40% des patients, la pédiatrie et la réanimation 20%, la néphrologie 16%
et la médecine interne avec uniquement 4%. La répartition des patients selon
leurs services d’hospitalisations est représentée dans la figure 12:
:
 49

12

10

8
Nombre de patients
6

0
Médecine
Hématologie Néphrologie Pédiatrie Réanimation
interne
nombre de patients 10 1 4 5 5

Figure 12 : Répartition des patients selon leurs services de provenance.

On remarque une majorité de patients provenant du service d’hématologie
dans notre étude, ceci est expliqué par la particularité de ces derniers qui
présentaient des neutropénies fébriles nécessitant pour la plupart la mise en
place d’un cathéter qui favorise l’apparition d’infections cutanées. De même
que pour l’utilisation en première intention d’antibiotiques à large spectre
(Cefotaxime et Gentamycine) sélectionnant des Staphylocoques résistants
aux B-lactamines(SARM). Ceci concorde a ce qui a été rapporté par Y.
Suzuki et al. (2015) (40) dans son étude réalisée chez des patients atteints de
neutropénie fébrile traités par la vancomycine.
On constate également la présence de la population pédiatrique, les patients
hospitalisés aux unités de soins intensifs ainsi que des hémodyalisés chez qui
l’utilisation de la vancomycine ainsi que son monitoring sont justifiés en raison
de leur variabilité pharmacocinétique et ce conformément aux
recommandations de la ligne directrice éditée en 2009 par American
Society of Health-System Phar- macists, Infections Diseases Society of
America et Society of Infectious Diseases Pharmacists. (35)
 50

II.3 Données microbiologiques :

II.3.1 Classification des différents types d’infections rencontrées:

Tous les patients concernés par l’étude avaient présenté une infection
documentée cliniquement.
L’ensemble de ces infections est représenté dans le tableau 6 et la figure 13
ci-dessous.
Tableau 6 : Les infections rencontrées lors de l’étude.
Infection Le nombre Le pourcentage
Broncho-pulmonaire 8 32%
Cutanée 7 28%
Bactériémie 4 16%
Urinaire 2 8%
Cellulite étendue 1 4%
Diarrhée 1 4%
Méningite 1 4%
Ostéo-articulaire 1 4%
Total 25 100%

Broncho-pulmonaire

4% Cutanée
4%
4% Bactériémie
4%
32%
8% Urinaire

Ostéoarticulaire

16% Diarrhée

Cellulite étendue
28%
Méningite

Figure 13 : Les différents types d’infections rencontrées lors de l’étude.

 51

On constate que la prédominance était pour les infections broncho-

pulmonaires avec un rapport de patients de 8/25 soit 32% avec :
- 5 cas en réanimation et ce suite à une intubation et ventilation ayant
exposé les malades à des BMR nécessitant l’instauration d’un
traitement à la vancomycine
- 2 cas en pédiatrie à type de staphylococcie pleuropulomaire.
Les infections cutanées occupent à leur tour la deuxième place avec 28 %,
ces dernières sont connues pour être dues aux Staphylococcus aureus.
La prédominance des infections broncho-pulmonaire a été décrite également
par Vincent et al(2005) (41) dans son étude où la prévalence de ce type
d’infections au sein des infections nosocomiales a retrouvé un taux de 46.9%.

II.3.2 Les résultats microbiologiques des infections rencontrées lors de

l’étude :
Sur l’ensemble des patients chez qui il y’a eu recours à l’utilisation de la
vancomycine seulement 44 % ont eu une infection documentée
microbiologiquement.
Les résultats sont présentés dans le tableau 7 et la représentation graphique
ci-dessous :
Tableau 7 : Résultats microbiologiques des infections rencontrées lors de
l’étude.
Infection Nombre Pourcentage

Non documentée 14 56%

microbiologiquement
Documentée 11 44%
microbiologiquement

Figure 14 : Les résultats microbiologiques des infections rencontrées lors de

l’étude.
II.3.3 Les bactéries isolées durant l’étude :
Dans les 44 % d’infections documentées microbiologiquement de notre série,
toutes les bactéries isolées étaient des cocci Gram+ à prédominance de
 52

Staphylococcus aureus avec un pourcentage de 73 % comme le montre le

tableau 8 et la figure 15 suivants :
Tableau 8 : Les différentes bactéries identifiées au sein de la population
d’étude.
Bactéries Nombre Pourcentage
Staphylococcus aureus 8 73%
Rhodococcus spp 1 9%
Staphylococcus epidermidis 1 9%
Streptococcus pnemoniae 1 9%
Total 11 100%

Bactéries isolées
Streptococcus pnemoniae Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis Rhodococcus spp

9% 9%

9%

73%

Figure 15 : Les différentes bactéries isolées au sein de la population d’étude.

On retrouve des cocci Gram+ dans 100% de nos résultats, ceci confirme
l’administration à bon escient de la vancomycine chez nos patients qui est un
antibiotique à spectre étroit réservé uniquement au traitement des infections
sévères dues à des bactéries Gram+.
Le Staphylococcus aureus est le chef de file, ce résultat corrobore à ce qui a
été rapporté par l’étude faite par F. Barbut (2005) (6) portant sur les infections
 53

nosocomiales où le S. aureus occupait la première place des germes Cocci

Gram+ responsables de ces atteintes.

II.4 Répartition des concentrations résiduelles en fonction de la

fourchette thérapeutique :

II.4.1 Justification du choix de la concentration résiduelle et de la fourchette

thérapeutique utilisée :
La mesure de la concentration sérique résiduelle était le paramètre
recommandé pour la réalisation du monitoring contrairement à la
concentration au pic plasmatique (Cmax) qui à ce jour la majorité des auteurs
la considère de moindre importance puisqu’elle n’a pas été associée à une
réduction du risque de néphrotoxicité et d’ototoxicité et qu’elle n’est pas
prédictive de l’efficacité. (14)
Afin de choisir la fourchette thérapeutique des concentrations résiduelles, les
données nationales sur la résistance aux antibiotiques des principales
bactéries ont été exploitées, elles rapportent une très faible résistance des
bactéries à la vancomycine. (8)
En tenant compte de ces données il a été impossible de se conformer
totalement aux nouvelles recommandations étant donné l’épidémiologie locale
(CMI du Staphylocoque inférieure à 2µg/ml). La fourchette thérapeutique a
été fixée de 5 à 15 mg/l malgré ces nouvelles recommandations qui
préconisent des concentrations allant jusqu’à 20 mg/l, cette fourchette a été
également utilisée par LS Eiland et al 2011 (42) dans leur étude.
Cependant, d’autres cibles thérapeutiques ont été déterminées
exceptionnellement pour la population pédiatrique (5-10 mg/l) et les patients
hémodialysés chez qui la fourchette a été élargie jusqu’à 20 mg/l et cela en
tenant compte de leur état physiopathologique.

II.4.2 Répartition des concentrations résiduelles chez l’ensemble de la

population :
Tous les patients avaient bénéficié d’un premier dosage afin d’évaluer leurs
CSV, les résultats obtenus ont permis de les classer comme suit :
 54

 44% de patients ayant atteints la fourchette thérapeutique ce qui

correspond à 11 patients sur 25.
 56% de patients n’ayant pas atteint la fourchette thérapeutique dont :
- 40% de patients avec des taux infra thérapeutiques soit 10 patients
sur 25.
- 16% de patients avec des taux supra thérapeutiques soit 4 patients
sur 25.

L’ensemble des résultats est illustré dans le tableau 9 et la figure 16 ci-

dessous.

Tableau 9 : Répartition des C0 des premiers dosages par rapport aux

fourchettes thérapeutiques.
La répartition des Nombre Pourcentage
C0 initiales
C0 diminuée 10 40%
C0 équilibrée 11 44%
C0 élevée 4 16%
Total 25 100%

12
10 44%
Nombre de patients

40%
8
6
4 16%
2
0
C0 C0 C0 élevée
diminuée équilibrée
le nombre 10 11 4
.
Figure 16 : Résultats des dosages de vancomycine avant l’adaptation
posologique.
 55

A partir de ces résultats, on constate que seulement 44% des patients avaient
atteint les concentrations thérapeutiques, alors que plus de la moitié de la
population étaient en dehors de cette cible et ce malgré l’utilisation des doses
de vancomycine décrites dans la pratique.
Les 40% des patients sous dosés étaient susceptibles de développer des
résistances bactériennes à la vancomycine et couraient un risque d’échec
thérapeutique, et les 16% de patients surdosés risquaient de présenter des
signes de toxicité ( néphro et ototoxicité principalement).
Les résultats des réponses cliniques des patients correspondant à ces
premiers dosages effectués avant toute adaptation posologique sont illustrés
dans la figure 17 ci-dessous :

réponse complète réponse partielle déterioration

28%
36%

36%

Figure 17 : Les réponses cliniques des patients aux premiers dosages de

vancomycine.
On observe qu’uniquement 36% des patients sous vancomycine répondaient à
l’antibiothérapie à ce stade, tandis que 28% ne répondaient pas au traitement
et présentaient toujours une fièvre et les autres 36% avaient une réponse
partielle.
 56

II.4.2.1 Répartition des concentrations résiduelles chez les patients ayant

bénéficié d’une adaptation posologique :
Plusieurs patients ont bénéficié d’un suivi où d’autres dosages de la
vancomycine en plus du premier dosage ont été effectués après adaptation de
la posologie quand cela était possible, c’était le cas pour 10 de nos patients
représentant 40% de la population de l’étude.
Les résultats comparatifs de leurs premiers et derniers dosages ainsi que de
leurs réponses cliniques sont représentés dans les tableaux 10, 11 et les
figures 18, 19 et 20 suivants respectivement.

Tableau 10 : Répartition comparative des concentrations résiduelles avant et

après adaptation posologique.

Avant adaptation Après adaptation

posologique posologique
Nombre Pourcentage Nombre Pourcentage

C0 diminuée 6 60% 1 10%

C0 équilibrée 3 30% 8 80%

C0 élevée 1 10% 1 10%

Total 10 100% 10 100%

 57

80%
8

7 60%

5
C0 (mg/l)

4 30%

2 10% 10% 10%

0
C0 diminuée C0 équilibrée C0 élevée
Les 1éres C0 6 3 1
Les 2ème C0 1 8 1

Figure 18 : Répartition des concentrations C0 avant et après adaptation de

la posologie.
Parmi ces 10 patients suivis, uniquement 3 étaient compris dans l’intervalle
cible soit 30%. Ce faible pourcentage est expliqué par l’administration de
doses inadéquates de vancomycine que ce soit en excès ou par défaut.
La comparaison des résultats obtenus avant et après adaptation posologique
révèlent une augmentation de 50% des CSV situées dans la fourchette
thérapeutique (30% vs 80%) et uniquement 20% des patients ont demeuré
encore hors cette fourchette.

Cette nette amélioration démontre l’intérêt du monitoring pour une meilleure

prise en charge des patients, elle a été évoquée dans l’étude faite par LS
Eiland et al 2011 (42) sur cinq ans portant sur l’évaluation du dosage et des
concentrations sériques subséquentes de la vancomycine chez les patients en
pédiatrie. L’étude comprenait 130 enfants et révèle que depuis 2009 il y’a eu
une élévation de 59% du taux des adaptations posologiques.
Concernant le résultat final de ce travail, il démontre que le raccourcissement
de l’intervalle d’administration de la vancomycine en pédiatrie de 8h comme
 58

au début de l’étude à 6h augmentait le nombre de patients inclus dans la

fourchette thérapeutique ciblée déterminée à 5-15 mg/l, et qu’une
augmentation de la posologie de 48mg/kg/jour à 59mg/kg/jour a induit une
élévation du taux des patients compris dans la fourchette de 20%.

Tableau 11 : Réponses cliniques obtenues avant et après adaptation

posologique.
Réponses cliniques avant Réponses cliniques après
adaptation posologique adaptation posologique

Nombre Pourcentage Nombre Pourcentage

Réponse
complète 0 0% 9 90%
Réponse
partielle 5 50% 1 10%
Détérioration
5 50% 0 0%

Total 10 100% 10 100%

Réponse complète Réponse partielle

0%
Déterioration Réponses complète Réponse partielle

0% Détérioration

10%

50% 50%

90%
vs
Figure 19 : Réponses cliniques Figure 20 : Réponses cliniques
avant adaptation posologique. après adaptation posologique.
 59

Les résultats obtenus démontrent une amélioration de l’état des patients suite
à leur suivi. On note 90% de réponse complète alors qu’au début aucun ne
répondait complètement à l’antibiothérapie.

Pour mieux appuyer l’argumentation de nos résultats deux exemples de deux

services différents sont cités ci-dessous sous forme de cas clinique.

Chez les patients en pédiatrie :

Cas clinique :
Il s’agit de la patiente T.N âgée de 14 mois hospitalisée le 04/04/2017 au
service de pédiatrie pour suspicion d’histiocytose. Elle présentait une
hépatosplénomégalie et des fièvres à répétition de 38 à 39°C depuis Janvier
2017 avec des nodules multiples sous cutanés au niveau claviculaire.
Plusieurs examens cliniques, biologiques et microbiologiques ont été
effectués.
L’hémoculture réalisée le 05/04/2017 était négative mais l’écouvillonnage
réalisé le jour même a démontré le 12/04/2017 la présence du
Staphylococcus aureus, d’où la prescription de la vancomycine à raison de
10mg/kg/6h (40mg/kg en 24h) associé à l’Amikacine.
Un premier dosage de la vancomycine a été effectué à J5 (soit le 17/04/2017)
du début du traitement, la C0 était de 2.9µg/ml.
Les fistulisations avaient séché mais la patiente était toujours fébrile et
présentait des fièvres à répétition. De ce fait, nous avons suggéré à son
médecin traitant d’adapter la posologie de la vancomycine en changeant la
dose administrée sans modifier l’intervalle entre deux prise (6h étant le temps
minimum entre deux injections de vancomycine) selon l’article sur l’évaluation
du dosage et des concentrations sériques de la vancomycine subséquentes
chez les patients en pédiatrie publié en 2011 (42)
L’adaptation a été effectuée de la manière suivante:
La pharmacocinétique de la vancomycine est linéaire et proportionnelle à la
dose administrée.
 60

Les concentrations sériques à l'état d'équilibre changent en proportion de la

dose selon l'équation suivante:
Dose nouvelle/ C0 cible = Dose ancienne / C0 ancienne donc :
Dose nouvelle= (C0 cible / C0 ancienne) Dose ancienne

La fonction rénale étant correcte, nous avons appliqué cela à cette

patiente en ciblant une C0 =5 µg/ml:
Dose nouvelle = (5 / 2,9) 40 = 68 mg/kg/jour soit 17 mg/kg/6H on a arrondi à
15mg/kg/jour afin de faciliter l’administration.
Le deuxième dosage a été fait le 19/04/2017 et la C0 était à 5µg/ml. La
patiente répondant complètement au traitement (état apyrétique), son médecin
ne changea pas de posologie et arrêta le traitement à J22.
L’évolution des concentrations de la vancomycine est représentée dans la
figure 21:

Figure 21 : Evolution des concentrations sériques de la vancomycine chez la

patiente T.N.
 61

- Chez les patients hémodialysés :

Cas clinique :
La patiente C.H âgée de 31 ans, greffée du rein en 2014, admise en janvier
2017 pour un syndrome infectieux au service de néphrologie bénéficiant de
séances d’hémodialyses.
La patiente présentait des fièvres élevées chaque nuit depuis le jour de son
hospitalisation. Sa sérologie étant négative, son médecin demanda un
examen microbiologique en fin janvier 2017 qui révéla la présence d’un
germe pathogène : le Staphylococcus epidermidis d’où la prescription de la
vancomycine à raison de 500mg après chaque séance
d’hémodialyse/semaine du 30/01/2017 au 24/02/2017. Le premier
prélèvement effectué n’était pas conforme.
Le 20/02/2017, un deuxième prélèvement nous est parvenu, et le résultat du
dosage était de 5.8 µg/ml la patiente étant toujours fébrile, nous avons
recommandé à son médecin d’adapter la posologie conformément aux
recommandations citées dans les lignes directrices pour la prescription de la
vancomycine chez les hémodialysés éditées en 2013 (43). Ce dernier
augmenta la dose le 24/02/2017 à 750mg en post-dialyse/semaine. Le
dosage effectué le 27/02/2017 révéla une C0= 6.4µg/ml. Une autre
hémoculture a été lancée le 30 Février 2017, le résultat étant négatif
confirmant la disparition du germe pathogène. Le 01/03/2017 un autre contrôle
de la concentration résiduelle de la vancomycine fut effectué avec une C0 de
20.4µg/ml puis un dernier dosage révélant une C0 de 23µg/ml.
L’évolution des TR de la patiente ainsi que l’adaptation posologique sont
résumées dans la figure 22 suivante :
 62

Figure 22 : Evolution des concentrations de vancomycine de la patiente C.H.

II.5 Etude de corrélations avec la concentration résiduelle:

II.5.1 Corrélation dose-concentration résiduelle :

Figure 23 : Corrélation dose-concentration résiduelle.

 63

La répartition des concentrations résiduelles retrouvées chez les patients en

fonction de leurs posologies correspondantes est représentée dans la
figure23. Elle révèle l’absence de corrélation entre ces deux paramètres
(DNS p= 0.2756), autrement dit il existe une linéarité entre la dose et la C0
uniquement dans 4.5% des cas (r2 = 0.0455).
Cette absence de corrélation confirme que la pharmacocinétique de la
vancomycine est influencée par différents états physiopathologiques qui
définissent des populations particulières.

II.5.2 Corrélation clairance-concentration résiduelle :

La répartition des clairances de la créatinine des patients en fonction de leurs
concentrations résiduelles est représentée dans la figure 24 ci-dessous.

Figure 24 : Corrélation Cl-concentration résiduelle.

Elle révèle l’existence d’une corrélation entre ces deux paramètres
(DS p = 0.0003), autrement dit il existe une linéarité entre la Cl et la C0 dans
39 % des cas (r2 = 0.3951).
 64

Ceci démontre l’intérêt de l’utilisation de la clairance de la créatinine pour

déterminer les doses de vancomycine.

II.6 Variabilités interindividuelles :

L’utilisation des doses usuelles de vancomycine décrites en pratique chez les
patients ne garantit pas d’obtenir des vancomycinémies comprises dans la
fourchette thérapeutique et qui permettent d’atteindre l’efficacité, et ce en
raison de la variabilité pharmacocinétique inter et intra-individuelle importante
qui existe pour cet antibiotique, en particulier chez les patients en réanimation,
en néonatalogie et ceux avec une fonction rénale altérée.
Afin de mieux illustrer la variabilité interindividuelle, nous avons sélectionné les
patients des services ou ils recevaient les mêmes régimes posologiques et
présentaient une fonction rénale normale.
- En hématologie :

Nous avons sélectionné les six patients admis au service d’Hématologie,

ayant une fonction rénale proche et mis sous vancomycine à la posologie de
1g/12h en association avec l’Amikacine et l’Imipénem. Ces patients devraient
avoir des concentrations résiduelles dans la fourchette cible située entre
5 – 15 mg/l.

Figure 25 : Variabilité interindividuelle des C0 pour une même dose de

vancomycine chez des patients en hématologie.
 65

La dose de 1g/12h a donné des C0 qui varient entre 1.7mg/l et 7.1mg/l alors
qu’elles devraient se situer dans la fourchette thérapeutique de 5 à 15 mg/l, et
qui présentaient un coefficient de variation inter sujets assez élevé. (51%)
Les C0 sont représentées au sein de la figure 25 ci-dessus.

- En pédiatrie :

Nous avons sélectionné les 5 patients admis en pédiatrie qui ont tous reçu de
la vancomycine à raison de 40mg/kg/jr réparties à des intervalles identiques
(toutes les 6 heures).
Les résultats des concentrations résiduelles obtenus pour cette même dose
administrée sont représentés dans la figure 26 ci-dessous.

Figure 26 : Variabilité interindividuelle des C0 pour une même dose de

vancomycine chez des patients en pédiatrie.
On retrouve des concentrations résiduelles qui varient entre 1.75mg/l et
8.6 mg/l alors qu’elles devraient se situer dans la fourchette thérapeutique de
5 à 10 mg/l, et qui présentaient un coefficient de variation inter sujet assez
élevé (60%). Les C0 sont représentées au sein de la figure 26 ci-dessus.
 66

Les deux cas de figures exposés rendent compte de la variabilité

interindividuelle justifiant le STP de la vancomycine.
Pour mieux illustrer notre conclusion deux cas cliniques sont développés ci
dessous:
Cas clinique1 :
Il s’agit du patient M.I âgé de 17 ans sans antécédents particuliers, admis en
hématologie le 22/03/2017 pour une prise en charge d’une leucémie aigue
lymphoblastique de type T.
Ses motifs d’hospitalisation sont les suivants :
 Installation de fièvre, asthénie et altération de l’état général.
 Localisations de plusieurs adénopathies.
 Hyperleucocytose.
 Thrombopénie.

Une antibiothérapie probabiliste a été instaurée (Cefotaxime + Gentamycine)

le 08/04/2017. Le patient ne répondant pas au traitement, le médecin a
prescrit de la vancomycine le 12/04/2017 à raison de 500mg toutes les 6h,
associée à l’Imipénèm.
Le patient n’a présenté aucun foyer infectieux et l’hémoculture effectuée le
13/04/2017 était négative.
Il faut noter que le patient a bénéficié au cours de son hospitalisation d’une
réhydratation le 16/04/2017.
Le dosage de la vancomycine a été fait le 17/04/2017 révélant une C0 de
4µg/ml. Le patient a répondu à son traitement le 16/04/2017 présentant un bon
état général et une apyrexie totale.
On peut constater que le patient a répondu à la vancomycine avec une C0
inférieure à la fourchette thérapeutique cible, ceci nous aurait laissé croire à
un sous dosage cependant le fait qu’il ait bénéficié d’une réhydratation peut
entrainer une augmentation du volume extracellulaire et une dilution de
l’antibiotique qui peut abaisser ses concentration plasmatiques et
interstitielles, surtout pour les antibiotiques hydrophiles et à volume de
distribution moyen comme la vancomycine et ce selon ce qui a été cité dans
 67

l’article des Significations cliniques des corrélations

pharmacocinétique/pharmacodynamie des antibiotiques chez les patients de
réanimation cité en 2005. (32)
De ce fait, la concentration de la vancomycine au niveau du site d’action est
assez imprévisible d’où la nécessité du STP.
Cas clinique2 :
Il s’agit de la patiente C.N âgée de 42 ans. Suivie pour une splénomégalie
myéloïde en 2010. Elle a été hospitalisée au service d’hématologie en fin
février 2017 pour une altération de son état général (fièvre, asthénie, douleurs
au niveau de la jambe). On lui a détecté une pancytopénie fébrile et suspecté
un foyer infectieux au niveau de sa jambe.
Le 1er Mars 2017, la patiente a été mise sous antibiothérapie probabiliste
constituée de l’association de Vancomycine, Imipénèm et Amikacine, avec 1g
toutes les 12h en perfusion discontinue qui dure 1h 30min sans dose de
charge pour la vancomycine. Nous avons suggéré une étroite surveillance de
la fonction rénale étant donné l’association de médicaments néphrotoxiques.
La concentration résiduelle du 1er dosage effectué le 04/03/2017 était
inferieure à 2µg/ml pour la patiente qui présentait une clairance à la créatinine
de 124.12 ml/min.
La patiente n’a pas répondu au traitement, elle était toujours fébrile. Son
médecin traitant n’a pas augmenté la posologie, il nous a envoyé un nouveau
prélèvement le 07/03/2017. Le dosage effectué a révélé une C0 de 5.2 µg/ml
avec une clairance qui a augmenté de façon fulgurante à 248.25 ml/min, ce
qui peut entrainer l’installation d’une insuffisance rénale. La patiente ne
répondant toujours pas au traitement, on a suggéré une adaptation
posologique. Le médecin refusa d’adapter la posologie, il nous a informé que
la patiente a finalement répondu à J9 du traitement, ceci sans nous envoyer
de prélèvement.
Cette patiente était atteinte d’une pancytopénie fébrile ce qui justifie la
modification de la clairance de la créatinine (et donc la modification de la
clairance de la vancomycine) qui peut être relié aux poussées fébriles ou à
une augmentation massive du catabolisme protéique suite à une lyse massive
 68

des cellules entrainant une élévation du taux protéique au niveau du rein qui
engendre une augmentation de la filtration glomérulaire, élévation de la
clairance de la vancomycine, fuite protéique et augmentation de la fraction
libre de la vancomycine et cela est retrouvé dans l’article portant sur la
Signification clinique des corrélations pharmacocinétique/pharmacodynamie
des antibiotiques chez les patients de réanimation édité en 2005 (32) qui
rejoint nos arguments. De ce fait la variabilité pharmacocinétique explique
l’imprévisibilité des concentrations plasmatiques de la vancomycine et surtout
le fait qu’elles soient relativement basses par rapport à la fourchette
thérapeutique vu la rapidité de son élimination.

II.7 Recueil des effets indésirables :

Dans notre population d’étude, un seul effet indésirable a été rencontré. Il
s’agit du Syndrome de l’homme rouge qui consiste en une réaction
d’hypersensibilité à la vancomycine non allergique.
Cas clinique :
Il s’agit de la patiente B.R âgée de 68ans, admise au niveau du service de
médecine interne le 14/03/2017 pour une sciatalgie tronquée et des fièvres à
39-40°C d’installation brutale et absence d’une porte d’entrée.
Les examens para-cliniques réalisés démontrent une présence d’une
épidurite infectieuse avec hémoculture positive effectuée le 17/03/2017
montrant un Staphylococcus aureus sur 2 séries.
L’équipe médicale décida de la mettre sous vancomycine le 20/03/2017 avec
une dose d’1g toutes les 12h en perfusion discontinue. Aucun dosage ne nous
est parvenu durant cette période.
Le 02/04/2017 la patiente a présenté des fébricules de 37.8 à 38.2°C et
développa une réaction pseudo-allergique sous forme d’érythèmes au point de
l’injection à J14 du traitement. Les éruptions se sont propagées au niveau du
cou et de la nuque.
Ce rush cutané a disparu 1h après la perfusion et après investigation, il a été
constaté que la vancomycine a été administrée en perfusion rapide, or il est
 69

décrit au niveau de la bibliographie que ce syndrome est d’autant plus

fréquent que la dose du glycopeptide et la vitesse de perfusion sont élevées.
Cette réaction est caractérisée par un érythème maculo-papuleux, prurit,
œdème du visage, du cou, des lèvres et des paupières. Il peut se compliquer
par une hypotension et un arrêt cardiaque.
La recommandation est d’administrer 500mg de vancomycine en 30 min donc
la réalisation d’une perfusion de 1g en une heure voir une 1h 30 min et ce
conformément à ce qui a été décrit dans le consensus des lignes directrices
de la société Japonaise du suivi thérapeutique de la vancomycine et de la
chimiothérapie publié en 2013. (17)

Le personnel soignant a suivi ces recommandations en allongeant le temps de

perfusion à 1h 30 min. on a constaté que la patiente n’avait plus développé
d’érythèmes.
A J22 du traitement, un dosage de la vancomycine nous a été demandé
révélant une C0 à 9.6 µg/ml. La patiente ne répondant pas complètement au
traitement et cela est justifié par le fait que l’absorption du glycopeptide est
médiocre au niveau osseux et ce conformément à ce qui est mentionné dans
l’EMC des maladies infectieuses en 2012. (9)
Son médecin lui a prescrit de la Gentamycine et du Ciprofloxacine comme
traitement associé à la vancomycine le 12/04/2017. Afin de contrôler une
deuxième fois la concentration résiduelle de la vancomycine un autre dosage
fut effectué à J24 du début du traitement la C0 étant de 9.9µg/ml, la patiente
répondait de façon complète au traitement, son médecin décida de l’arrêter à
J26.
La Gentamycine, la Vancomycine et la Ciprofloxacine étant des antibiotiques
néphrotoxiques, leur administration simultanée augmente le risque d’altérer la
fonction rénale de 35% d’après l’étude faite par Fauconneau et al citée dans
l’article de la néphrotoxicité induite par la vancomycine publié en 2012 (16)
donc il était nécessaire de rappeler au personnel soignant la nécessité
d’effectuer une étroite surveillance de la fonction rénale.
 70

Les clairances de la créatinine réalisées n’ont révélé aucune altération de la

fonction rénale.
 71

Conclusion :
La vancomycine est un antibiotique indispensable en milieu hospitalier, son
usage reste incontournable dans les différentes infections dues aux bactéries
Gram+ et il présente le dernier rempart thérapeutique au sein des services,
cependant il présente des risques de toxicité ou de sous dosage selon la
situation physiopathologique du patient, de ce fait un monitoring correcte
quand il est nécessaire doit être instauré.
Les résultats de notre étude et la revue de la littérature mettent l’accent sur la
nécessité et l'intérêt du suivi thérapeutique de la vancomycine, notamment,
dans le cas des infections sévères pour les terrains physiopathologiques
particuliers. De ce fait ce travail servira comme point de départ pour la
standardisation du dosage de la vancomycine en diffusant les modalités
pratiques de sa réalisation et il permettra également de s’ouvrir à d’autres
perspectives, en sensibilisant d’autres services du CHU de BENI MESSOUS,
afin de prendre en charge d’autres patients présentant des pathologies à
risque comme l’endocardite infectieuse en cardiologie.
Les différentes fourchettes thérapeutiques déterminées ont permis l’aisance
de la réalisation de cette étude et l’implantation d’autres recommandations
pour un meilleur déroulement du STP, ce qui va permettre l’obtention de
résultats explicites et utiles pour une meilleure prise en charge des patients.

Néanmoins un échantillon plus homogène avec un effectif plus important

permettrait de mieux apprécier l’impact des facteurs étudiés sur la cinétique de
la vancomycine ainsi que sur les retombées cliniques du traitement.
 72

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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de-reponse-au-medicament/41-dosage-des-medicaments-suivi-therapeutique-
pharmacologique/principes-des-methodes-de-dosage-notion-de-sensibilite-et-
precision.
 I

ANNEXES

I.Le spectre de résistance et le tableau des concentrations critiques : II

II.Les substances actives potentiellement néphrotoxiques et/ou

ototoxiques :………………………………...……………………………………...III

III. Fiche de renseignements: ……………….…………..………………...…IV

IV. Les concentrations sériques retrouvées chez la population
d’étude :……..………………………………………………………………………VI
V.Réactifs utilisés et leurs conditions de manipulation et
conservation……………………………………………………………….……...VIII
VI.Principe de la technique EMIT (Enzyme Multiplied Immunoassay
Technique) :………………………………………………………………………...IX
VII. Compte rendu:…………………..………………………………………….XI
 II

I Le spectre de résistance et le tableau des concentrations

critiques :

Tableau 12 : Spectre de résistance des bactéries à la vancomycine. (15)

Concentrations critiques
Recommandation de L’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Suscepectibility testing)
Sensible Résistant
Stapylococcus ssp. ≤2mg/l >2mg/l
Entrerococcus spp. ≤4mg/l >4mg/l
Streptococcus spp. ≤2mg/l >2mg/l
Streptococcus peumoniae ≤2mg/l >2mg/l
Anaérobies à Gram positif ≤2mg/l ≤2mg/l
Non liés à l’espèce ≤2mg/l >4mg/l
Les concentrations critiques non liées à l’espece ont été déterminées principalement d’aprés les
données sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie et sont indépendantes de la
distrbution des CMI des espèces spécifiques . Elles sont utiles uniquement pour les espèces pour
lesquelles une concentration critique spécifique à l’espèce n’a pas été fournie et non pour les
espèces pour lesquelles des tests de sensibilté ne sont pas recommandés.

Figure 27 : Concentrations critiques de sensiblité et résistance des

bactéries.(15)
 III

II Les substances actives potentiellement néphrotoxiques et/ou

ototoxiques: (15)

 La gentamicine.
 L’amphotericine B.
 La streptomycine.
 La neomycine.
 La kanamycine.
 L’amikacine.
 La tobramycine.
 La viomycine.
 La bacitracine.
 La polymixine B.
 La colistine.
 Le cisplatine.
 IV

III Fiche de renseignements :

Figure 28 : Fiche de renseignements resto.

 V

Figure 29 : Fiche de renseignements verso.

 VI

IV Les concentrations sériques retrouvées chez la population

d’étude :

Tableau 13 : Concentrations sériques retrouvées chez la population d'étude:

Le Le 1er Le 2ème Le 3ème Le 4ème Le5ème

patient dosage dosage dosage dosage dosage
(mg/l) (mg/l) (ml/l) (ml/l) (ml/l)
Z.N 1.9 / / / /
M.K 1.75 9 6.8 / /
B.L 76.8 / / / /
S.H 14.9 / / / /
B.A 40 / / / /
C.H 5.8 7.1 6.4 20.4 23
A.M 8.6 / / / /
Z.F 8.8 / / / /
F.R 7.4 / / / /
T.A 2.5 7.2 / / /
R.I 2.9 4.7 5.2 / /
C.N 1.7 5.2 / / /
S.I 3.7 4 5.1 / /
H.A 5.2 5.1 3 / /
O.M 25.9 35.2 5.7 / /
B.R 9.6 9.9 / / /
B.M 1.8 / / / /
F.N 5 / / / /
B.S 7.1 / / / /
B.T 7 / / / /
M.I 4 / / / /
N.L 5.5 / / / /
 VII

T.N 2.9 5 / / /
C.A 4.9 / / / /
C.M 6.5 / / / /
 VIII

V Réactifs utilisés et leurs conditions de manipulation et

conservation :

Tableau 14 : Réactifs utilisés et leurs conditions de conservation et

manipulation.
Conservation
Avant et après Manipulation
ouverture des flacons
 Entre 2 et 8°C avec  Peuvent être utilisés immédiatement
couvercles bien serrés après leur sortie du réfrigérateur.
Réactif1 stables jusqu’à la date  Les réactifs sont susceptibles de
(Enzyme) d’expiration former des bulles et de la mousse.
 Ne pas congeler les  Avant de charger, inspecter les
réactifs, et ne pas les réactifs et éliminer les bulles
et exposer à plus de 32 °c
 Les réactifs troubles ou
Réactif2 jaunes peuvent indiquer
(anticorps une contamination ou
-substrat) une dégradation et
doivent être jetés
 Conservation entre 2 et  A température ambiante.
Les 8 °C : stables jusqu’à la  Les replacer aussitôt entre 2 et 8°C
calibrants date d’expiration après leur utilisation.
 La calibration est stable
pendant 14 jours.
 Stables entre 2 et 8°C  A température ambiante
Les jusqu’à la date (amener le produit à température
contrôles d’expiration. ambiante : 18-25°C homogénéiser par
mouvement de rotation reconstituer
avec 5ml d’eau distillée laisser
reposer 15min en agitant de temps à
autre.)
 Les replacer aussitôt entre 2 et 8°C
après leur utilisation.
 IX

VI Principe de la technique EMIT (Enzyme Multiplied

Immunoassay Technique) :

La méthodologie EMIT repose sur un principe immunologique similaire à celui

utilisé dans la technique Elisa. Cependant, dans cette méthode, l’enzyme fixée
au ligand présente une caractéristique intéressante. La fixation du ligand
marqué à l’anticorps engendre une modification conformationnelle de I’
enzyme, qui était maintenue avant que le ligand ne se fixe à l’anticorps, dans
une structure inactive ou peu active. Ainsi, il n’est plus nécessaire de séparer
les complexes anticorps-ligand du ligand sous forme libre, puisque celui-ci est
incapable de réaliser la transformation enzymatique du substrat ajouté lors de
l’étape de révélation.
L’absorbance ou la variation d’absorbance engendrée par la réaction permet
la quantification de la molécule à doser par comparaison avec une courbe de
référence.

Dans ce type de technique, l’intervention de l’anticorps est double :

- il joue le rôle de réactif liant en se fixant à l’antigène.

- il permet la révélation de la liaison de l’antigène à l’anticorps par
modification de l’activité enzymatique.

Le choix de l’enzyme est évidemment capital :

- la fixation de l’enzyme à l’antigène doit se faire sans modification de

l’activité de l’enzyme alors que la fixation de l’anticorps à l’antigène
marqué doit provoquer une modification la plus importante possible de
l’activité enzymatique.
- l’anticorps ne doit pas altérer l’activité de l’enzyme quand l’antigène n’a
pas été fixé par une enzyme. (43)
 X

Figure 30 : Schéma du principe du dosage par technique EMIT. (44)

 XI

VII Compte rendu :

CENTRE HOSPITALO-UNIVERSITAIRE DE BENI MESSOUS

HOPITAL ISSAAD HASSANI
SERVICE D’IMMUNOLOGIE MEDICALE
CHEF DE SERVICE : Pr. DJIDJIK.R
Unité Immuno-Pharmacologie
r
Chef d’unité D LAZLI N.Z.

DOSAGE DE LA VANCOMYCINEMIE

Nom et Prénom : Age :

Date de réception : Service :

Concentration aux temps Résultats (µg/ml) fourchette usuelle (µg/ml)

5-15

Technique : EMIT (Enzyme Multiple Immunoassay Technique)

Commentaires :

CHEF D’UNITE

Figure 31 : compte rendu.

 I

Résumé

Introduction : La vancomycine est un antibiotique appartenant à la famille

des glycopeptides, utilisé exclusivement en milieu hospitalier et réservé en cas
de multirésisatances et d’intolérance aux bêta-lactamines. Son suivi
thérapeutique pharmacologique (STP) est indiqué afin de garantir une
antibiothérapie à la fois efficace et non toxique.

Objectifs : Notre étude a pour objectif d’instaurer le STP de la vancomycine

comme un paramètre de routine au CHU de BENIMESSOUS, de déterminer
une fourchette thérapeutique cible des concentrations résiduelles,
d’individualiser la posologie compte tenu de l’état physiopathologique du
patient et de la sévérité de l’infection.

Matériels et méthode : Étude prospective descriptive s’étalant de Décembre

2016 à Avril 2017, portant sur 25 patients hospitalisés au CHU de BENI
MESSOUS traités par la vancomycine pendant trois jours ou plus et ayant
bénéficié au moins d’un dosage de la vancomycine au cours de la période de
traitement. Les valeurs des dosages du taux résiduel (TR) ont été analysées.

Résultats: Les TR mesurés étaient compris dans l’intervalle thérapeutique

cible (5 -15 mg/l) dans 44% des cas au troisième jour de traitement. 40% des
patients ont présenté des TR infra-thérapeutiques et 16% des TR supra-
thérapeutiques.

Conclusion : Nos résultats mettent l’accent sur la nécessité du STP de la

vancomycine afin d’améliorer la pratique actuelle qui ne permet pas d’obtenir
des concentrations sériques dans l’intervalle cible.

Mots clés :
Vancomycine, Suivi thérapeutique pharmacologique(STP), Taux résiduel(TR).
II
 III
- BELHOCINE SARAH - MEKACHER LYDIA

- Sarahbelhocine79@gmail.com - Lydia.22@hotmail.fr

Résumé :

Introduction : La vancomycine est un antibiotique appartenant à la famille des

glycopeptides, utilisé exclusivement en milieu hospitalier et réservé en cas de
multirésisatances et d’intolérance aux bêta-lactamines. Son suivi thérapeutique
pharmacologique (STP) est indiqué afin de garantir une antibiothérapie à la fois efficace et
non toxique.
Objectifs : Notre étude a pour objectif d’instaurer le STP de la vancomycine comme un
paramètre de routine au CHU de BENIMESSOUS, de déterminer une fourchette
thérapeutique cible des concentrations résiduelles, d’individualiser la posologie compte tenu
de l’état physiopathologique du patient et de la sévérité de l’infection.
Matériels et méthode : Étude prospective descriptive s’étalant de Décembre 2016 à Avril
2017, portant sur 25 patients hospitalisés au CHU BENI MESSOUS traités par la
vancomycine pendant trois jours ou plus et ayant bénéficié au moins d’un dosage de la
vancomycine au cours de la période de traitement. Les valeurs des dosages du taux résiduel
(TR) ont été analysées.
Résultats: Les TR mesurés étaient compris dans l’intervalle thérapeutique cible (5 -15 mg/l)
dans 44% des cas au troisième jour de traitement. 40% des patients ont présenté des TR
infra-thérapeutiques et 16% des TR supra-thérapeutiques.
Conclusion : Nos résultats mettent l’accent sur la nécessité du STP de la vancomycine afin
d’améliorer la pratique actuelle qui ne permet pas d’obtenir des concentrations sériques dans
l’intervalle cible.

Mots clés :
Vancomycine, Suivi thérapeutique pharmacologique(STP), Taux résiduel(TR).

Abstract:

Introduction: Vancomycin is a glycopeptide antibiotic, used exclusively in hospitals and

reserved for multiresistances and intolerance to beta-lactams. The Therapeutic drug
monituring (TDM) of vancomycin is prescribed in order to guarantee an efficient and non-
toxic antibiotherapy at a time.
Objectives: Our study aims to establish vancomycin TDM as a routine parameter at the
UHC of BENI MESSOUS, to define a target therapeutic range of residual concentrations, to
individualize the dosage considering the physiopathological condition of the patient and the
severity of the infection.
Methods and material: Descriptive and prospective study from December 2016 to April
2017, involving 25 patients hospitalized at the UHC of BENI MESSOUS treated with
vancomycin for three days or more who had at least one serum concentration during the
treatment period. The residual rate (TR) assay values were analyzed.
Results: Measured TR values were within the target therapeutic range of (5 -15 mg/l) in 44%
of cases on the third day of treatment. 40% of the patients had sub-therapeutic TR and 16%
of them had supra-therapeutic ones.
Conclusion: Our results emphasize the need for the TDM of vancomycine to improve the
current practice which does not enable us to get serum concentrations’ results within the
target interval.

Keywords:
Vancomicin, Therapeutic drug monitoring (TDM), Trough concentration.