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Thèse 2013 Open Access

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Les candidoses buccales: revue de littérature

Born, Frédéric

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BORN, Frédéric. Les candidoses buccales: revue de littérature. 2013. doi: 10.13097/archive-
ouverte/unige:27981

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Publication DOI: 10.13097/archive-ouverte/unige:27981

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 Section de médecine dentaire
Division de stomatologie, chirurgie orale et
radiologie dento-maxillo-faciale

Thèse préparée sous la direction du Professeur Tommaso Lombardi

Les candidoses buccales : revue de littérature

Thèse
présentée à la Faculté de Médecine
de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine
par

Frédéric Born

de

Lausanne (VD) et Niederbipp (BE)

Thèse n° 714

Genève

2013
 Section de médecine dentaire
Division de stomatologie, chirurgie orale et
radiologie dento-maxillo-faciale

Thèse préparée sous la direction du Professeur Tommaso Lombardi

Les candidoses buccales : revue de littérature

Thèse
présentée à la Faculté de Médecine
de l'Université de Genève
pour obtenir le grade de Docteur en médecine
par

Frédéric Born

de

Lausanne (VD) et Niederbipp (BE)

Thèse n° 714

Genève

2013
Je tiens à remercier chaleureusement toutes les personnes qui m’ont aidé dans la réalisation
de ce travail.

Tout particulièrement:

le Prof. Hon. Jacky Samson qui m’a permis de démarrer ce travail de thèse.

le Prof. Jean-Pierre Bernard qui a accepté de prendre le relai.

le Professeur Tommaso Lombardi pour sa confiance, ses relectures et ses remarques

constructives qui m’ont permis de mener à terme ce projet.

Mais aussi et surtout:

Gisèle, pour son soutien inconditionnel depuis 43 ans.

Claude qui, de manière bien involontaire mais néanmoins très concrète, m’a permis de
m’engager sur une autre voie.

Olga pour son amour intangible.

Mathilde et Tristan avec mes encouragements sur la route du « gai savoir ».

Les candidoses buccales: revue de littérature

Résumé:

Les candidoses s’observent dans toutes les régions du globe et sont dues à des levures
ubiquitaires appartenant au genre Candida. Parmi plus de 200 espèces de Candida, 23
sont pathogènes pour l’homme, causant des mycoses superficielles ou profondes. La
présente revue de littérature fait le point sur l’état des connaissances actuelles en
portant une attention particulière aux candidoses buccales en tant que point de départ
ou conséquence d’une candidose extra-buccale. Les mécanismes de transitions
morphologiques, d’adhésion et de production de biofilm sont décrits en détail en tant
qu’éléments-clés de la virulence des Candida. Une classification simple des
candidoses buccales est présentée afin de faciliter le diagnostic de cette affection
polymorphe. Les méthodes d’identification ainsi que les possibilités de traitement sont
passées en revue dans le but d’améliorer la prise en charge de cette pathologie
courante mais parfois sous-estimée.

1
Table des matières

1. Introduction
2. Définition, épidémiologie et classification des candidoses
2.1 Définition
2.2 Epidémiologie
2.3 Classification
3. Etiologie des candidoses buccales
3.1 Généralités
3.2 Taxonomie
3.3 Reproduction
3.4 Morphologie
3.5 Biofilm
3.6 Changements morphologiques
4. Pathogenèse
4.1 Adhésion
4.2 Formation de biofilm
4.3 Pénétration de l’épithélium de l’hôte
4.4 Immunité non spécifique
4.5 Immunité spécifique
5. Classifications des formes cliniques
5.1 Historique
5.2 Classifications des candidoses buccales
5.3 Les candidoses aiguës et subaiguës
5.4 Les candidoses chroniques
5.5 Diagnostics différentiels
6. Méthodes diagnostiques et identification
6.1 Le prélèvement mycologique
6.2 L’examen directe
6.3 L’examen histologique
6.4 La culture
6.5 L’identification de C. albicans
6.6 L’identification d’espèces non-albicans
7. Facteurs favorisants et traitements
7.1 Facteurs intrinsèques.
7.2 Facteurs extrinsèques ou iatrogènes
7.3 Les polyènes
7.4 Les azolés
7.5 Les échinochandines
7.6 Les pyrimidines
7.7 Les allyamines
7.8 Les morpholines
7.9 les sordarines
7.10 La chlorhexidine
7.11 Résistances aux antifongiques
8. Références
9. Annexe

2
Chapitre 1. Introduction

Les candidoses s’observent dans toutes les régions du globe et sont dues à des levures
ubiquitaires appartenant au genre Candida.

On compte aujourd’hui plus de 200 espèces appartenant au genre Candida dont 23

sont pathogènes pour l’homme. Ces levures opportunistes font partie de la flore
normale de la plupart des individus et vivent en commensales de la muqueuse
buccale, du tube digestif, des voies uro-génitales ou du revêtement cutané.

Suite à une rupture de l’homéostasie (sujet âgé, antibiothérapie, corticothérapie,

diabète mal contrôlé, radiothérapie,…), elles se comportent en pathogènes
responsables de mycoses superficielles ou profondes.

Les candidoses buccales sont des affections courantes en médecine dentaire. Elles
représentent une partie importante des lésions des muqueuses buccales auxquelles le
médecin-dentiste est confronté dans son activité quotidienne.

Le but de cette revue de la littérature est de permettre au praticien une mise à jour de
ses connaissances en insistant sur la nécessité de ne pas laisser ce type de lésion non
traitée. En effet, il faut éviter une extension ou une dissémination de l’infection dont
les conséquences peuvent être graves.

Dans le but d’une prise en charge holistique des patients, l’accent est également mis
sur les candidoses extra-buccales qui peuvent être soit la cause soit la conséquence
d’une candidose buccale.

Enfin, de nombreuses références ont été sélectionnées pour chaque aspect de la

maladie afin que le lecteur désireux d’approfondir tel ou tel chapitre puisse trouver
facilement matière à satisfaire sa curiosité.

La recherche bibliographique a été effectuée principalement sur internet par

l’intermédiaire de Medline/ Pubmed et s’est achevée le 12 mars 2008. Les mots-clés
“candida”, “oral candidosis” et “candidiasis” ont été utilisés, combinés avec les
termes spécifiques aux différents chapitres.

Une recherche en bibliothèque a permis de compléter le matériel collecté sur internet.

Les articles publiés en anglais et en français dans des revues à politique éditoriale ont
été sélectionnés pour éclairer au mieux les différents aspects abordés

3
Chapitre 2. Définition, épidémiologie et classification des candidoses

2.1 Définition

Par définition, la candidose est le nom générique donné aux maladies provoquées par
des levures du genre Candida. Ses synonymes sont : candidiase, moniliase, moniliose
[1].

La candidose fait donc partie des mycoses, affections largement répandues causées
par des champignons.

Les Candida sont des levures ubiquitaires fréquemment isolées dans l’environnement
(sol, air, fruits, produits laitiers, viandes, céréales…) [8-11].

Elles peuvent également coloniser de nombreuses cavités naturelles comme la cavité

buccale, le tube digestif, les voies uro-génitales, les voies aériennes supérieures ou le
revêtement cutané de nombreux animaux à sang chaud dont l’homme.

Les espèces sensibles à Candida albicans sont notamment :

Les canidés
Les oiseaux
Les primates non humains tels que:
Sajous: Cebus sp.
Ateles: Ateles sp.
Singes laineux: Lagothrix lagothricha
Ouistitis: Callithrix jacchus (également sensible à C. tropicalis)
Macaques: Macaca sp. (également sensible à C. tropicalis)
Siamangs: Symphalangus syndactylus
Cercopithèques: Cercopithecus sp.
Patas: Erythrocebus patas
Babouins: Papio sp. (également sensible à C. guillermondii et C. tropicalis)
Mandrills: Mandrillus sphinx
4
 Gibbons: Hylobates sp.
Pongidés.
L’homme (également sensible à C. guillermondii, C. tropicalis, C. parapsilosis, C.
krusei et C. kefyr) [2,3].

On compte aujourd’hui 248 espèces et 8 biovars (rang hiérarchique inférieur à la sous-

espèce exprimant des différences biochimiques ou physiologiques) différentes de
Candida allant de C. aaseri à C. zeylanoides [4].

Parmi elles, l’Office fédéral de l’environnement, des forêts et du paysage (OFEFP) a

édité en novembre 2004 la liste des 100 espèces de Candida pathogènes (ou
potentiellement pathogènes) pour l’homme et les animaux [5].

Candida chilensis X
Candida aaseri X 21
Candida albicans h, v Candida chiropterorum h
C. claussenii, synonyme obsolète. Candida chodatii X
C. langeroni, synonyme obsolète. Hyphopichia burtonii, téléomorphe.
C. stellatoidea, synonyme obsolète. Candida ciferrii h
Monilia albicans, synonyme obsolète. Sporothrix catenata, synonyme
Candida amapae X obsolète.
Candida anatomiae X Stephanoascus ciferrii, téléomorphe.
Candida ancudensis X Candida claussenii (obsolète)
Candida antillancae X synonyme de C. albicans
Candida apicola X Candida coipomoensis X
Candida apis X Candida conglobata X
Candida atlantica X Candida dendrica X
Candida atmosphaerica X Candida dendronema
Candida auringiensis X Candida deserticola X
Candida austromarina X Pichia deserticola, téléomorphe.
Candida azyma X Candida diddensia X
Candida beechii X Candida diversa X
Candida bertae X Candida drimydis X
Candida berthetii X Candida dubliniensis h
Candida blankii X Candida edax X
C. hydrocarbdeumarica, synonyme Candida entomophila X
obsolète. Candida ergastensis X
Candida boidinii X Candida ernobii X
Candida boleticola X Candida ethanolica X
Candida bombi X Candida euphorbiae X
Candida bombicola X Pichia euphorbiae, téléomorphe.
Candida buinensis X Candida euphorbiiphila X
Candida butyri X Pichia euphorbiiphila, téléomorphe.
Candida cantarellii X Candida fabianii X
Candida caseinolytica X Pichia fabianii, téléomorphe.
Candida castellani (obsolète) Candida famata h
synonyme de C. krusei Torulopsis candida, synonyme
Candida castellii X obsolète.
Candida castrensis X Candida famata var. famata X
Candida catenulata h Candida famata var. flareri X
5
Candida fennica X Kluyveromyces marxianus,
Candida fermenticarens X téléomorphe.
Candida fibrae (obsolète) Candida krissii X
synonyme de Hyphopichia burtonii Candida kruisii X
Candida firmetaria X Candida krusei h, v
C. lambica, synonyme obsolète C. castellani, synonyme obsolète.
Candida floricola X Issatchenkia orientalis, téléomorphe.
Candida fluviatilis X Saccharomyces krusei, synonyme
Candida freyschussii X obsolète.
Candida friedrichii X Candida lactis-condensi X
Candida fructus X Candida lambica (obsolète)
Candida galacta X C. firmetaria, synonyme.
Candida geochares X Pichia fermentans, téléomorphe.
Candida glabrata h,v Candida langeroni (obsolète)
Cryptococcus glabratus, synonyme synonyme de C. albicans
obsolète. Candida laureliae X
Torulopsis glabrata, synonyme Candida lipolytica h
obsolète. C. paralipolytica, synonyme obsolète.
Torulopsis stercoralis, synonyme Yarrowia lipolytica, téléomorphe.
obsolète. Candida llanquihuensis X
Candida glaebosa X Candida lodderae X
Candida glucosophila X Candida lusitaniae h
Candida gropengiesseri X C. parapsilosis var. obtusa, synonyme
Candida guilliermondii h, v obsolète.
C. melibiosi, synonyme obsolète. Clavispora lusitaniae, téléomorphe.
Pichia guilliermondi, téléomorphe. Candida lyxosophila X
Trichosporon appendiculare, Candida magnoliae X
synonyme obsolète. Candida maltosa X
Candida haemulonii h Candida maritima X
Torulopsis haemulonii, synonyme Candida melibiosi (obsolète)
obsolète. synonyme de C. guilliermondii
Candida homilentoma X Candida melibiosica X
Candida humicola (obsolète) Candida membranifaciens X
synonyme de Cryptococcus humicolus Candida mesenterica X
Candida humilis X Candida methanosorbosa X
Candida hydrocarbdeumarica Candida milleri X
(obsolète) Candida mogii X
synonyme de C. blankii Candida montana X
Candida incommunis X Candida multigemmis X
Candida inconspicua X Candida musae X
Candida insectalens X Candida naeodendra X
Candida insectamans X Candida natalensis X
Candida insectorum X Candida nemodendra X
Candida intermedia h Candida norvegensis h
Candida ishiwadae Pichia norvegensis, téléomorphe.
Candida javanica (obsolète) Candida norvegica X
synonyme de Pichia anomala Candida odintsovae X
Candida karawaiewii X Candida oleophila X
Candida kefyr h, v Candida oregonensis X
C. pseudotropicali,synonyme obsolète Candida ovalis X
Candida palmioleophila X

6
Candida paludigena X Candida silvae X
Candida paralipolytica (obsolète) Candida silvanorum X
synonyme de C. lipolytica Candida silvatica X
Candida parapsilosis h, v Candida silvicultrix X
Monilia parapsilosis, synonyme Candida solani X
obsolète. Candida sonorensis X
Candida parapsilosis var. obtusa Candida sophiae-reginae X
(obsolète) Candida sorbophila X
synonyme de C. lusitaniae Candida sorbosa X
Candida pararugosa X Candida sorboxylosa X
Candida paratropicalis (obsolète) Candida spandovensis X
synonyme de C. tropicalis Candida sphaerica TA
Candida pelliculosa h anamorphe de Kluyveromyces lactis
Pichia anomala, téléomorphe. Candida stellata X
Candida peltata X Candida stellatoidea (obsolète)
Candida petrohuensis X synonyme de C. albicans
Candida pignaliae X Candida succiphila X
Candida pini X Candida suecica X
Candida populi X Candida tanzawaensis X
Candida pseudointermedia X Candida tapae X
Candida pseudolambica X Candida techellsii X
Candida pseudotropicalis (obsolète) Candida tenuis X
synonyme de C. kefyr Candida torresii X
Candida psychrophila X Candida tropicalis h, v, TA
Candida pulcherrima h C. paratropicalis. synonyme obsolète.
Candida quercitrusa X C. vulgaris, synonyme obsolète.
Candida quercuum X Monilia tropicalis, synonyme obsolète
Candida railenensis X Candida tsuchiyae X
Candida reukaufii X Candida utilis h
Candida rhagii X Pichia jadinii synonyme.
Candida robusta X Candida vaccinii X
Saccharomyces cerevisiae, Candida valdiviana X
téléomorphe. Candida valida X
Candida rugopelliculosa X Candida vanderwaltii X
Candida rugosa h Candida variabilis (obsolète)
Monilia rugosa, synonyme obsolète synonyme de Hyphopichia burtonii
Candida slodefii v Candida vartiovaarae X
Candida saitoana X Candida versatilis X
Candida sake X Candida vinaria (obsolète)
Candida salida X synonyme de C. zeylanoides
Candida salmanticensis X Candida vini X
Candida santamariae X Candida viswanathii h
Candida santjacobensis X Candida vulgaris (obsolète)
Candida savonica X synonyme de C. tropicalis
Candida schatavii X Candida wickerhamii X
Candida sequanensis X Candida xestobii X
Candida shehatae X Candida zeylanoides h
Candida shehatae var. insectosa X C. vinaria, synonyme obsolète.
Candida shehatae var. lignosa X Monilia zeylanoides, synonyme
Candida shehatae var. shehatae X obsolète.

7
Légendes:

anamorphe: forme imparfaite ou non sexuée.

téléomorphe: forme parfaite ou sexuée.

h Rôle pathogène pour l’homme cité dans la littérature chez les personnes dont
le système immunitaire est défaillant.

v Rôle pathogène pour les vertébrés (mammifères à l’exception de l’Homme,

oiseaux, poissons, reptiles et amphibiens) cité dans la littérature.

n Pathogène pour les invertébrés.

X Pas de classification disponible.

Avant de débuter une activité avec ces organismes, il convient donc d’évaluer le
risque au sens de l’article 8 OUC et de contacter les services fédéraux.

TA Espèces pour lesquelles on connaît des souches qui ont longtemps été
manipulées en toute sécurité pour des applications techniques.

On remarquera que les espèces dont l’activité pathogène a été clairement démontrée
pour l’Homme sont au nombre de 23, soit [6]:

Candida albicans agent étiologique majeur des candidoses superficielles

et profondes

Candida catenulata rarement: candidémies, otites moyennes

Candida chiropterorum onychomycoses, en association avec C. ciferrii

Candida ciferrii onychomycoses des orteils chez le sujet âgé

Candida dubliniensis candidoses oropharyngées chez le sujet VIH+

Candida famata rarement pathogène

Candida glabrata agent majeur des candidoses profondes, infections du

tractus urinaire

Candida guilliermondii candidoses systémiques et endocardites chez le sujet

toxicomane par injection intraveineuse

Candida haemulonii rarement impliqué lors de candidémies

Candida intermedia rarement impliqué dans des infections urinaires

Candida kefyr rarement: infections pulmonaires et oro-pharyngées

8
Candida krusei candidémies, endophtalmies, diarrhées chez le nouveau-
né
Candida lipolytica rarement: candidémies sur cathéter

Candida lusitaniae rarement: candidémies et infections disséminées

Candida norvegensis rarement: infections chez le transplanté rénal

Candida parapsilosis lésions de la peau, des ongles, septicémies sur cathéter

Candida pelliculosa candidémies

Candida pulcherrima rarement: infections disséminées chez le patient

immunodéprimé

Candida rugosa candidémies sur cathéter chez le sujet brûlé

Candida tropicalis agent majeur des candidoses profondes

Candida utilis rarement: candidémies

Candida viswanathii méningites

Candida zeylanoides candidémies, arthrites

2.2 Epidémiologie

Chez l’Homme, ces levures peuvent coloniser de nombreux sites et vivre en

commensales à l’intérieur du tube digestif, des voies uro-génitales, des VADS ou sur
le revêtement cutané [7]. Elles sont alors en équilibre avec la flore bactérienne locale
et ainsi maintenues à une faible densité.

C. albicans et C. glabrata vivent à l’état commensal sur les muqueuses digestives et

génitales humaines, tandis que C. tropicalis se rencontre aussi bien sur les muqueuses
que sur la peau saine. Ces trois espèces sont responsables de la majorité des
candidoses profondes. C. parapsilosis est un commensal du revêtement cutané et est
responsable de lésions de la peau et des ongles mais également de septicémies sur
cathéter. Les autres espèces sont le plus souvent isolées du milieu extérieur mais
peuvent se retrouver occasionnellement sur la peau ou dans le tube digestif [4].

Contrairement à d’autres Candida, C. albicans est rarement isolé de l’environnement.

On estime qu’il pourrait s’agir d’une adaptation à un mode de vie essentiellement
parasitaire avec comme conséquence la perte de certaines fonctions [14].

La prévalence des différentes espèces de Candida varie selon l’âge, la diète et l’état de
santé des sujets ainsi qu’en fonction des sites considérés et de la technique de
prélèvement.

9
Une étude réalisée en 1991 a révélé que 73% des femmes sans antécédent de
candidose buccal ou vaginale étaient porteuses saines de Candida. Ceux-ci étaient
isolés de la cavité buccale (56%), des voies génitales (40%) ou de la marge anale
(24%) [4].

Le tractus digestif de l’Homme est le principal réservoir de Candida et il semble y

avoir une prévalence croissante d’amont en aval : 35% au niveau de l’oropharynx,
50% au niveau du jéjunum, 60% dans l’iléon et 70% dans le colon [14].

Environ 40% des individus sains hébergent des levures du genre Candida dans leur
cavité buccale [25]. Le portage augmente avec l’âge et concerne surtout C. albicans
[12, 13].

Les candidoses s’observent dans toutes les régions du globe. Elles sont dues à la
multiplication de levures appartenant à la flore normale du sujet. A la faveur d’une
rupture de l’homéostasie, ces levures se mettent à proliférer au sein de leur biotope
naturel (candidose superficielle) et peuvent envahir les tissus voisins (candidoses
invasives).

L’épidémiologie des candidoses superficielles (ou cutanéo-muqueuses) est mal

connue. Les études disponibles divergent considérablement selon le type de patients
considérés (âge, sexe, maladies concomitantes). La plupart des données concernent les
candidémies. Ces affections nosocomiales dues à la circulation de levure du genre
Candida dans le sang sont particulièrement redoutées à cause de leur taux de mortalité
de l’ordre de 50%.

10
2.3 Classification

Les manifestations cliniques de l’infection à Candida peuvent être classées en deux

grands groupes: les candidoses superficielles (ou cutanéo-muqueuses) et les
candidoses profondes (ou invasives) [15-18].

I) Candidoses superficielles

1) Candidoses digestives
a) Candidoses buccales
b) Candidoses oropharyngées
c) Candidoses oesophagiennes
d) Candidoses gastro-intestinales

2) Candidoses vaginales et balanites

3) Candidoses urinaires

4) Candidoses cutanées
a) L’intertrigo à Candida
b) La candidose cutanéo-muqueuse chronique
c) La candidose cutanée néonatale ou congénitale
d) La candidose génito-fessière du nourrisson

5) Onychomycoses

II) Candidoses profondes

1) Candidémies

2) Candidoses invasives

3) Candidoses disséminées ou systémiques

4) Candidose de l’héroïnomane

III) Allergies à Candida

11
I) Candidoses superficielles

1) Candidoses digestives

Les levures du genre Candida sont responsables de 90% des mycoses du tube digestif.
Elles sont généralement provoquées par un passage à l’état pathogène de ces micro-
organismes endogènes à la faveur d’une défaillance de l’hôte. C. albicans est l’agent
étiologique majeur. On rencontre avec une incidence beaucoup plus faible C. glabrata,
C. tropicalis, C. parapsilosis et C. guilliermondii.

Il est à noter que si les candidoses digestives, comme les autres candidoses
superficielles, ne présentent que très peu de risque de complication chez le sujet
immunocompétent, il en est autrement chez les sujets immunodéprimés. Chez ces
derniers, le foyer digestif peut constituer le point de départ d’une dissémination
systémique avec un taux de mortalité proche de celui d’un choc sceptique, soit de 40 à
60%.

a) Candidoses buccales

Ces candidoses sont fréquentes aux âges extrêmes de la vie. Chez le nouveau-né,
l’immaturité du système immunitaire et le développement incomplet de la flore
buccale expliquerait une prévalence du muguet buccal de 5% à 7% [4].

Comme dans d’autres types de candidoses, le pathogène le plus fréquemment

rencontré est Candida albicans. Candida glabrata, C.guilliermondii, C. parapsilosis, C.
tropicalis sont plus rarement impliqués [19].

Il faut rappeler que ces espèces sont isolées de la cavité buccale d’environ 40% des
individus sains [25]; le portage variant selon l’âge et le régime alimentaire des sujets
[12, 13, 25].

b) Candidose oropharyngée (OPC: oropharyngeal candidiasis)

C’est l’infection fongique la plus répandue chez les sujets VIH+. Entre 80% et 90%
des patients développeront cette pathologie au cours de l’évolution de leur maladie
[20, 21].

Il faut noter que depuis l’avènement des multithérapies antirétrovirales hautement

efficaces (HAART : Highly Active Antiretroviral Therapies) l’incidence des OPC a
pu être réduite significativement chez les sujets HIV+ [39].

77% à 100% des patients VIH+ sont infectés par C. albicans. Les autres le sont par
une ou plusieurs espèces de Candida non-albicans tels que C. glabrata, C.
guilliermondii, C. parapsilosis, C. tropicalis ou C. dubliniensis seuls ou en association
avec C. albicans [26-28]. Seul C. dubliniensis peut être reconnu comme spécifique de
l’OPC chez le sujet VIH+ [22-24].

12
Prévalence de C. dubliniensis dans la cavité buccale de sujets irlandais selon Coleman
(1997) [22].

Population Asymptomatique Symptomatique

HIV- 3% 14,6%
HIV+ 19% 27%
Sida 25% 32%

c) Candidose oesophagienne

Candidose la plus fréquente après la candidose oropharyngée, elle est fréquente chez
le sujet atteint du sida. Au moins 75% des patients séropositifs pour le VIH et atteints
par une OPC sont également victimes d’une candidose oesophagienne [31, 32].

L’incidence de la candidose oesophagienne augmente de manière spectaculaire au fur

et à mesure de la progression du sida. Elle est fortement associée à un taux de CD4+
<200/mm3 aussi bien chez l’homme [33] que chez la femme [35] ou l’enfant [36].

Selon la classification de 1993 du CDC, la candidose oesophagienne marque le

passage au stade sida.

C. albicans est de loin l’espèce retrouvée le plus fréquemment dans les prélèvements.
Plus rarement, C. glabrata est isolé, seul ou associé à C. albicans [37].

d) Candidose gastro-intestinale

L’infection à Candida est de loin la cause la plus fréquente d’oesophagite chez le

patient VIH+ (plus de 20%), suivi par le cytomégalovirus (environ 10%) et le virus
Herpes simplex [38].

Il est généralement admis que la plupart des candidémies ont pour point de départ le
tractus gastro-intestinal [40]. On note ainsi une hausse de l’incidence des candidémies
après les actes de chirurgie gastro-intestinale [41].

2. Candidose vaginale et balanite à Candida

Contrairement à la plupart des autres candidoses, la candidose vaginale n’est pas

considérée comme une infection opportuniste. En effet, la majorité des cas de vulvo-
vaginites candidosiques concernent des femmes en parfaite santé et répondent très
bien à un traitement antifongique classique.

20% à 25% des patientes asymptomatiques en âge de procréer présentent une

colonisation vaginale par des levures du genre Candida [103].

On estime que 75% des femmes connaîtront un épisode au moins de candidose

vaginale durant leur vie, 40% à 45% plusieurs épisodes [42].

13
Il s’agit en fait du problème le plus fréquent de la femme en âge de procréer. Pour les
seuls Etats-Unis, on compte environs 13 millions de cas par an, occasionnant 10
millions de visites annuelles chez les gynécologues [43].

Sans surprise, on constate que cette affection est associée avec la prise
d’antibiotiques, la grossesse, la prise de contraceptifs oraux, la prise d’œstrogène ou
avec un diabète incontrôlé [44, 45].

Les espèces les plus fréquemment impliquées sont C. albicans (70%), C. glabrata
(19%), C. parapsilosis (5%), C. krusei (2%), C. tropicalis (1,5%), C. lusitaniae (0,2%)
[46].

On constate ces dernières années, une augmentation des vulvo-vaginites

candidosiques causées par des espèces non-albicans [108, 109].

Dans les candidoses vaginales non-albicans (10%-20% de toutes les candidoses

vaginales), C. glabrata est l’espèce prépondérante [104, 115].

La balanite à Candida est habituellement due à une contamination durant les rapports
sexuels. En effet, on constate que la colonisation du pénis est quatre fois plus
fréquente chez les sujets dont la partenaire souffre de candidose vaginale [105]. De
plus, les partenaires infectés sont habituellement porteurs de souches de levures
identiques [106]. La transmission oro-génitale a également été documentée [107].

3. Candidoses urinaires

Chez le sujet normal et pour autant que le prélèvement ait été correctement effectué,
on considère que les urines sont stériles [48, 49]. Néanmoins, on constate une
candidurie chez 0,2% à 6% des sujets sains dans la population générale [50].

Les levures du genre Candida sont fréquemment isolées des urines des patients
hospitalisés [47]. L’incidence atteint 20% à 25% dans les unités de soins intensifs
[50].

La fréquence des candiduries augmente avec la durée de l’hospitalisation et avec la

présence d’autres facteurs de risques déjà cités (antibiothérapie prolongée, chirurgie
abdominale, déficit immunitaire,…) Cette candidurie peut révéler une véritable
infection de l’appareil urinaire, être causée par la colonisation d’une sonde urinaire ou
être le premier signe d’une colonisation profonde ou disséminée [51].

90% des candidoses disséminées s’accompagnent d’une atteinte rénale et 80% des
atteintes rénales sont associées avec une candidurie [52, 53, 54].

4. Candidoses cutanées

a) L’intertrigo à Candida intéresse toutes les zones soumises à la macération: plis

sous-mammaires, axillaires et inguinaux mais aussi le sillon inter-fessier et les
espaces interdigitaux des mains et des pieds.

14
La surcharge pondérale, le diabète, le port de vêtements serrés sont des facteurs
favorisants [4]. La prévalence des levures du genre Candida est beaucoup plus élevée
au niveau des mains (jusqu’à 40%) qu’au niveau des pieds (moins de 10%) [55]
probablement par auto-contamination du sujet.

b) La candidose cutanéo-muqueuse chronique ou granulome candidosique (chronic

mucocutaneous candidiasis CMC) inclut un ensemble de maladies rares où la réponse
immunitaire est altérée sélectivement contre les Candida. Elle se caractérise par une
persistance ou une récurrence d'infections de la peau, des ongles et des muqueuses
chez le nouveau-né ou le jeune enfant essentiellement causées par Candida albicans
[56]. Cette affection est souvent associée à une polyendocrinopathie auto-immune. La
transmission se fait sur le mode autosomal récessif. Les gènes responsables ont déjà
été identifiés mais le mécanisme exact est encore inconnu [57].

Selon Kirkpatrick [86,87], on peut classer les CMC en:

1) CMC associée à un endocrinopathie. C’est la variété la mieux caractérisée. Elle

représente au moins 50% des cas de CMC [88]. On utilise le terme d’APECED
(autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal distrophy) lorsque la CMC
est associée à une polyendocrinopathie et à une dysplasie ectodermique [89]. C’est
une entité connue depuis les années 1970, due à une mutation du gène AIRE
(AutoImmune REgulator ) situé sur le chromosome 22q22.3 [90, 91]. On a identifié
49 mutations du gène AIRE causant le syndrome APECED [92, 93].

2) CMC localisée. Elle est associée à une impressionnante hyperkératose touchant

habituellement les deux mains et survient durant l’enfance. Le défaut génétique n’a
pas encore pu être identifié [94, 87].

3) CMC diffuse. Kirkpatrick a inclus dans ce groupe les patients avec candidose
cutéanéo-muqueuse étendue mais sans hyperkératose. La cause semble génétique et
une transmission autosomale dominante est suspectée [95].

4) CMC associée à un thymome. Cette rare CMC survient dans la troisième décade
[98] et est également associée à une myasthenia gravis, une hypogammaglobulinémie,
une anémie aplasique, une érythroblastopénie et/ou une neutropénie [96, 97]. Seule
une petite partie des patients souffrant de thymome sont également porteurs de CMC
[99].

5) CMC associée à une kératite interstitielle. Variété rarissime de CMC décrite par
Okamoto et al. en 1977 [100].

6) CMC associée à un KID Syndrome (triade comprenant kératite, ichtyose et

surdité). Quelques cas ont été décrits [101, 102].

c) La candidose cutanée néonatale ou congénitale (congenital cutaneous candidiasis

CCC) est une affection rare qui touche principalement les prématurés [60]. C’est la
candidose vaginale de la mère qui est responsable de la contamination de l’enfant. La
CCC s’exprime comme une éruption papuleuse sur tout le corps survenant le plus

15
souvent dès le jour de la naissance [58, 59]. En dépit d’un aspect inquiétant, la
guérison est rapide.

d) La candidose génito-fessière du nourrisson fait partie des dermatites causées par

les couches (diapers dermatitis DD). Les DD sont les affections dermatologiques les
plus fréquentes chez les nourrissons [61]. Les conditions de chaleur et de macération
sont propices à la multiplication des levures du genre Candida [62]. Néanmoins, seul
6% des nourrissons présentent une dermatite modérée à sévère au cours de la période
de port de couches. La candidose génito-fessière du nourrisson guérit rapidement
lorsque les conditions d’hygiène favorables sont rétablies.

5) Onychomycoses

Selon les études, les onychomycoses touchent entre 2-3% de la population générale
(Etats-Unis) [63] et 13% de la population mâle (Finlande) [64]. Elles représentent
50% des pathologies de l’ongle [66] et sont causées à 75% par des levures du genre
Candida au niveau des ongles des mains mais seulement de 3% à 6% pour les ongles
des pieds [68].

Les onychomycoses à Candida sont généralement dues à C. albicans et sont plus

fréquentes chez la femme que chez l’homme probablement par auto-contamination à
partir de la flore vaginale [65]. Dans certaines études, C. parapsilosis et C.
guillermondii sont plus souvent incriminés que C. albicans [67, 68].

II) Candidoses profondes

Les candidoses profondes (ou invasives) peuvent être classées en trois catégories:

1) les candidémies (hémoculture positive)

2) les candidoses invasives (des levures sont isolées d’un site normalement stérile du
corps)

3) les candidoses disséminées ou systémiques (des levures sont isolées de deux sites
normalement stériles non contigus) [4].

1) Les candidémies

Dans les hôpitaux américains, la fréquence des candidémies a doublé entre les années
1980 et 1990 [69] et cette affection se situe maintenant au quatrième rang des
infections du sang les plus fréquentes [70].

La candidémie est l’infection du sang qui présente le taux de mortalité le plus élevé,
plusieurs études font état de plus de 50% de décès [71, 72].

16
Les deux principaux facteurs de risques sont l’immunosuppression (habituellement
comme conséquence d’une chimiothérapie pour le traitement d’une hémopathie
maligne ou d’une tumeur solide [76, 77] et le traitement dans une unité de soins
intensifs [78]. Les facteurs de risques secondaires (souvent combinés) sont: un acte
chirurgical récent [79], un traitement par antibiotiques [80], la prématurité [81], la
nutrition parentérale et de manière très nette, la présence de cathéter intravasculaire
[79, 82].

Même si C. albicans demeure l’espèce la plus fréquemment impliquée (environ 50%),

les espèces non-albicans ne sont pas rares. C. glabrata est isolé dans 10% à 16% des
cas [73] alors que C. parapsilosis est responsable de 11% à 21% des candidémies [74,
75].

2) Les candidoses invasives et disséminées

Suite à une dissémination hématogène (candidémie), les levures peuvent coloniser un

site (candidoses invasives) ou plusieurs sites (candidoses disséminées) normalement
stériles. Les localisations secondaires liées à une dissémination hématogène sont les
suivantes.

Cutanée
Les lésions sont d’aspect palulo-pustuleux avec un centre nécrotique. Elles se
rencontrent chez 10% des patients présentant une septicémie à Candida. C. tropicalis
est le plus souvent isolé [433].

Oculaire
Ces endophtalmies sont rarement exogènes (chirurgie) mais le plus souvent endogène
suite à une dissémination hématogène de Candida. Survenant dans 20% à 40% des
candidémies, elles provoquent des lésions blanches, cotonneuses et bien délimitées
pouvant conduire à la cécité [434, 435].

Cardiaque
Les endocardites à champignons représentent moins de 10% de toutes les
endocardites. Ces dernières années, on constate néanmoins une augmentation de leur
fréquence [437].

Les endocardites fongiques se caractérisent par un délai de survenue souvent très

tardif (jusqu’à 16 mois) après l’épisode candidémique [4]. Les champignons
responsables sont C. albicans (28%), les Candida non-albicans (8%), les moisissures
appartenant au genre Aspergillus (24%) et Histoplasma capsulatum (6%). Concernant
les non-albicans, C. parapsilosis représente environ 50% des levures isolées [436].

Le taux de mortalité de l’endocardite infectieuse était de 82% dans les années 1960
[438]. Depuis les années 1990, il a diminué entre 40% et 56% [439].

En ce qui concerne l’endocardite fongique, le taux brut de mortalité est de 72% [439].
Le traitement combiné: antifongique systémique associé à la chirurgie cardiaque
donne les meilleurs résultats. Le taux de survie est de 55% à 1 an [436].

17
Hépato-splénique
La candidose hépatosplénique, appelée aussi candidose chronique disséminée (chronic
systemic candidiasis CSC), survient pratiquement toujours chez le patient
neutropénique soumis à une antibiothérapie à large spectre et à une chimiothérapie
générant des ulcères digestifs. Elle concerne donc essentiellement des patients issus
des services d’onco-hématologie, notamment traités pour une leucémie aiguë [4].

L’échographie ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM) met en évidence des

abcès multiples dans le foie et la rate [440, 441].

L’incidence chez les patients atteints de leucémie aiguë varie selon les séries entre
6,8% [442] et 29% [443].

Ostéo-articulaire
L’ostéoarthrite à Candida survient souvent plusieurs mois après l’épisode
candidémique. Les atteintes sont le plus souvent vertébrales, discales
(spondylodiscite), costales et sternales. Chez les toxicomanes, la localisation sterno-
claviculaire est fréquente [457].

Le pathogène le plus fréquemment mis en cause est C. albicans même si des

infections dues à C. tropicalis, C. parapsilosis et C guilliermondii ont été reportées
[456].

Les symptômes et les aspects radiologiques (image lacunaire) sont peu spécifiques. Le
diagnostic repose sur l’isolement de la levure après biopsie [4, 458].

Neuroméningée
Localisation rare sauf chez le toxicomane et le nouveau-né [459]. Candida albicans et
C. parapsilosis sont les espèces les plus souvent mises en cause. La méningite est
souvent associée à des abcès cérébraux microscopiques ou macroscopiques
détectables au scanner [462]. La mortalité a chuté depuis l’introduction de
l’Amphotéricin B et est aujourd’hui située entre 10 et 30% selon les études [460,
461].

Pulmonaire
Les candidoses pulmonaires sont observées chez les patients dont la cavité buccale est
largement colonisée par les Candida (infection par inhalation) ou comme conséquence
de la dissémination hématogène du champignon [463, 464].

Comme les autres candidoses, les candidoses pulmonaires sont généralement causées
par C. albicans même si l’on note une hausse des cas causés par des espèces non-
albicans tel que C. tropicalis et C. krusei [465, 466].

Le scanner permet de constater la présence de lésions nodulaires [467].

3) Candidose de l’héroïnomane

Candidose profonde constituant une entité nosologique indépendante ne touchant que

les héroïnomanes par intraveineuse [85]. Les lésions apparaissent séquentiellement
quelques jours après l’injection: atteintes de la peau (nodules ou pustules), lésions

18
occulaires (hyalite diffuse) et osseuses (lésions costochondrales) qui témoignent de la
dissémination hématogène des Candida à partir de l’aiguille souillée [84]

III) Allergie à Candida

Il a été démontré que des composants antigéniques de Candida albicans pouvaient

stimuler une hypersensibilité immédiate médiée par les IgE (type I de la classification
de Gell et Coombs) [112, 121].

Les allergènes peuvent être de nature protéique comme des enzymes (CAAP: Candida
albicans alkalin protéase) [119] ou des protéines de stress (Cand a2: Candida albicans
peroxisomal membrane protein) [120], appartenir à la paroi du champignon comme la
chitine ou le glucane [116, 117] ou encore faire partie des composés volatils (VOCs:
Volatil Organic Compounds) rejetés par la plupart des champignons [118].

Les manifestations les plus courantes d’une réaction d’hypersensibilité immédiate de

type I à Candida sont l’asthme, la rhinite allergique [110, 111, 122] et la broncho-
pneumonie allergique [123].

On signale aussi un lien plus anecdotique avec le poumon eosinophile (eosinophilic

lung disease) [124] et avec la dermatite atopique [125, 128].

Réactions croisées
De nombreux allergènes du pollen ont des homologues chez les champignons. La
réactivité des sujets asthmatiques peut donc être due à une véritable sensibilisation à
une variété de champignon ou à une réaction croisée [113].

Chez certains sujets, on constate une réactivité asthmatique à des moisissures aussi
bien qu’à des levures, ce qui incite Hemman et al. à suggérer que certains allergènes
de Candida (deux protéines peroxisomales de C. boidinii) et d’Aspergillus (« Asp f
3 » d’A. fumigatus) présentent des épitopes suffisamment similaires pour être
reconnus par les mêmes IgE [119, 126].

Une réaction croisée a été démontrée entre un antigène de 58 kDa d’A. fumigatus et
un antigène de 55 kDa de C. albicans même si la structure biochimique n’a pas encore
été élucidée [127].

19
Chapitre 3. Etiologie des candidoses buccales

3.1 Généralités

Les candidoses buccales sont des affections opportunistes fréquentes causées par la
multiplication de levures du genre Candida. Les espèces les plus souvent isolées des
lésions sont C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata, C. kefyr, C. guilliermondii, C.
krusei, C. lusitaniae et C. parapsilosis.
C. albicans, C. glabrata et C. tropicalis représentent 80% des isolats [15].

Dans la population générale, le taux de portage oscille entre 20 et 75% sans symptôme
[131].

C. albicans a été isolé de la cavité buccale de 45% des nouveau-nés [132], de 45 à

65% des enfants sains [133], de 30 à 45% des adultes sains [25, 134], de 50 à 65% des
porteurs de prothèses amovibles [25], de 65 à 88% des patients hospitalisés [135, 136,
137], de 90% des patients leucémiques traités par chimiothérapie [138], de 95% des
patients séropositifs pour le HIV [139].

3.2 Taxonomie

Sur les 100'000 espèces de champignons connues, environs 200 peuvent être
pathogènes pour les vertébrés [140].

D’après Whittaker [147], les champignons constituent un des cinq règnes du vivant.
Cette classification est basée sur une conception évolutionniste avec, dans le sens
d’une complexité croissante [4] :

1) Le règne des Monères

Il comprend les procaryotes (unicellulaires, sans noyau ni organelle): bactéries,
mycobactéries, actinomycètes et algues bleues.

2) Le règne des Protistes

Il comprend les organismes eucaryotes unicellulaires (hétérotrophes ou photo-
autotrophes): protozoaires et algues rouges, vertes ou brunes.

3) Le règne des Champignons (Fungi)

Il regroupe des organismes unicellulaires (levures) et pluricellulaires (champignons à
thalles filamenteux). Ils ne réalisent pas la photosynthèse mais se nourrissent
exclusivement par absorption (hétérotrophes). Leur paroi contient des
polysaccharides.

4) Le règne des Végétaux

Regroupe les organismes photo-autotrophes hautement différenciés

5) Le règne des Animaux

Il comprend les organismes pluricellulaires hétérotrophes.

20
Cette classification « classique » a été modifiée plusieurs fois pour tenir compte des
résultats de la biologie moléculaire. La dernière classification (Woese 1990) propose
un arbre à 3 branches (Archaebactéries, Eubactéries et Eucaryotes incluant les
champignons).

La classification des champignons est également en constante évolution. La

classification de Hawksworth, Sutton et Ainsworth (1970) modifiée par Kwon Chung
et Bennett (1992), puis par Hoog (1995), est la plus utilisée actuellement.

Le règne des Champignons comprend plusieurs divisions (ou phylums) basées sur le
mode de reproduction sexuée (téléomorphes) : les Chytridiomycètes, les
Zygomycètes, les Ascomycètes et les Basidiomycètes. Lorsque la reproduction sexuée
n’est pas connue (anamorphes), la division est appelée Deuteromycète ou Fungi
imperfecti. C’est dans cette division qu’étaient classées les levures du genre Candida.

Depuis le premier séquençage complet du génome d’un champignon en 1996 (S.

cereviseae) [142], les critères de biologie moléculaire ont pris une place
prépondérante dans les efforts de classification.

L’ADN ribosomal est le plus fréquemment utilisé pour effectuer des comparaisons de
séquences nucléotidiques. Les ribosomes sont présents dans tous les organismes ayant
une origine commune et l’ADNr est en partie hautement conservé à travers
l’évolution [143, 144]. Pour les recherches sur la classification phylogénique des
levures, on utilise habituellement les gènes codant pour les régions variables D1 et D2
de l’ADNr de la sous-unité 25S [145, 146].

Suite à ces travaux, le genre Candida a été déplacé dans le phylum des Ascomycètes.
Sa position taxonomique exacte est:

Règne: Champignons
Phylum: Ascomycètes
Classe: Saccharomycètes
Ordre: Saccharomycétales (levures bourgeonnantes)
Saccharomycétales mitosporiques (cette sous-division ne porte pas de nom)
Genre: Candida

La position du genre Candida dans la classification actuelle peut être consultée sur

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Taxonomy/

Les champignons (aussi appelés mycètes), sont des organismes eucaryotes (c’est-à-
dire possédant un noyau et des organites), uni ou pluricellulaires.

Certaines espèces sont macroscopiques (macromycètes) tandis que d’autres sont

microscopiques (micromycètes) avec un aspect levuriforme (cellules ovalaires bien
distinctes les unes des autres) ou filamenteux.

Contrairement aux végétaux, les champignons sont dépourvus de pigment

assimilateur de type chlorophylle. Ils sont donc contraints à puiser leur énergie de
sources de carbone externes (hétérotrophie). Cette absorption est réalisée grâce à un
réseau mycélien très développé qui leur permet de sécréter des enzymes hydrolytiques

21
directement au contact de la matière organique dont ils se nourrissent. Le carbone est
principalement tiré des glucides absorbés qui seront stockés sous forme de glycogène,
tandis que l’azote est obtenu à partir de protéines dégradées.

Les Candida sont des saprophytes dans le milieu extérieur, c’est-à-dire qu’ils se
nourrissent à partir de matière organique en décomposition.

Chez l’Homme, ils se comportent en commensaux ou en parasites. Le commensalisme

est un type d’association naturelle entre deux êtres vivants dans laquelle l'hôte fournit
une partie de sa propre nourriture au commensal; il n’obtient en revanche aucune
contrepartie évidente de ce dernier. Dans le parasitisme, le parasite tire profit de l’hôte
la plupart du temps en affaiblissant ce dernier mais sans chercher à le tuer.

Les Candida sont des micromycètes dont le thalle (appareil végétatif sans tige, sans
feuille et sans racine) unicellulaire est appelé blastospore et mesure de 2 à 10 !m
selon les espèces. Ils se présentent le plus souvent sous forme de levures, c'est-à-dire
de petites cellules individualisées de 4 à 6 !m pour C. albicans et de 1 à 4 !m pour C.
glabrata [36] de forme ronde ou ovalaire.

De manière générale, les levures se multiplient entre 20 °C et 40 °C et meurent à des

températures allant de 50 °C à 70 °C. En revanche, leur viabilité est conservée autour
de 0 °C [4].

Les Candida se multiplient en majorité selon un mode assexué, on parle alors de

forme anamorphe ou assexuée. Pour quelques espèces, une reproduction sexuée a été
décrite, il s’agit principalement de:

Forme anamorphe (asexuée) Forme téléomorphe (sexuée)

Candida ciferrii Stephanoascus ciferrii

Candida famata Debaryomyces hansenii
Candida guilliermondii Pichia guilliermondii
Candida kefyr Kluyveromyces marxianus
Candida krusei Issatchenkia orientalis
Candida lipolytica Yarrowia lipolytica
Candida lusitaniae Clavispora lusitaniae
Candida norvegensis Pichia norvegensis
Candida pelliculosa Hansenula anomata
Candida pulcherrima Metschnikowia pulcherrima
Candida utilis Pichia jadinii

En pratique médicale, le nom de la forme asexuée continue à être utilisé même si la

forme sexuée est connue [15].

3.3 Reproduction

Les levures du genre Candida se présentent sous deux formes distinctes: levures et
pseudo-mycélium (ou pseudo-hyphes). C. albicans et quelques rares autres espèces
sont capables de produire du mycélium véritable (ou vrai hyphe) [148, 149]. Ces
différentes formes sont souvent considérées comme des étapes successives de

22
développement. In vitro par contre, ce sont les conditions de culture qui déterminent
la morphologie préférentielle des Candida :

pH bas et basse température: forme levure prépondérante

pH neutre et température de 37 °C: les hyphes sont favorisés
pH et température intermédiaire: des pseudo-hyphes sont produits [150].

Reproduction asexuée

La grande majorité des espèces du genre Candida se reproduisent selon un processus

asexué. Une nouvelle spore est formée par simple bourgeonnement de la cellule-mère.

Les levures se multiplient par bourgeonnement asymétrique, un anneau de septine

(une GTPase) apparaît avant l’émergence du bourgeon [151]. Le noyau se divise à
travers l’étranglement entre les deux cellules [152]. La cellule-fille se détache un peu
avant d’avoir atteint la taille de la cellule-mère [153].

Les pseudo-hyphes se divisent selon un mode unipolaire (toujours depuis le même

côté). Comme pour les levures, un anneau de septine se forme et la division de noyau
intervient à travers l’étranglement [152]. Par contre, les cellules restent attachées
après la division cellulaire et forment une longue chaîne ramifiée de levures allongées
dont le diamètre est au minimum de 2,8 !m. Ceci permet la formation de structures
allongées présentant des étranglements au niveau des contacts intercellulaires. Des
blastospores peuvent se développer au niveau des étranglements intercellulaires,
donnant naissance à des embranchements latéraux. La structure finale peut être très
ramifiée mais peu résistante mécaniquement [4].

Les hyphes sont plus fin (environ 2 !m de diamètre) que les pseudo-hyphes. Ils ne
sont produits que par quelques rares espèces de Candida (C. albicans, C, dubliniensis,
C. tropicalis). Au début, la cellule-mère produit par bourgeonnement une cellule
allongée nommée tube germinatif. Ce tube germinatif connaît une croissance apicale
et se cloisonne au fur et à mesure de son développement, donnant naissance à un
filament composé de cellules cylindriques uninuclées séparées par des septa. Ils ont,
contrairement aux pseudo-hyphes, des parois parallèles sans constriction dans la zone
du septum intercellulaire [154]. Des blastopspores peuvent bourgeonner au niveau des
septa permettant une ramification du mycélium.

Les chlamydospores ne sont produits que par C. albicans et C. dubliniensis. C’est une
structure mesurant de 6 à 15 !m à paroi épaisse et réfringente qui se développe sur
des milieux pauvres placés en micro-aérobiose à basse température [168]. Certains
milieux de culture induisent la formation de chlamydospores chez C. dubliniensis
mais pas chez C. albicans; cette particularité est utilisée à des fins d’identification
[169-171]. Les chlamydospores ne semblent pas participer à la virulence de ces
levures et sont peu étudiés.

23
Reproduction sexuée

Alors que les noyaux de spores asexuées se forment par simple mitose, les noyaux des
spores sexuées se forment après des processus plus complexes.

La première étape est la plasmogamie (fusion des cytoplasmes de deux cellules) qui
permet de réunir dans un même thalle deux noyaux compatibles. Il faut préciser que
deux thalles ne fusionnent pas parce qu’ils sont de sexe différent, mais parce qu’ils
sont dotés d’une compatibilité génétique: on désigne les thalles complémentaires par
+ et - ou A et a). Avant de fusionner, les noyaux vont cohabiter durant une phase
(dicaryophase) plus ou moins longue (le couple de noyaux compatibles prend le nom
de dicaryon). La deuxième étape correspond à la fusion de noyaux haploïdes
(caryogamie) pour donner un noyau diploïde.

La troisième étape est une division réductrice ou méiose, qui conduit à des noyaux à
nouveau haploïdes.

La reproduction de C. albicans

Jusqu’à récemment, on a toujours considéré que Candida albicans se multipliait de

manière assexuée [155-157]. Ce n’est que depuis le début des années 1990, que la
biologie moléculaire a démontré que certains gènes impliqués dans la reproduction
sexuée de Saccharomyces cervesiae (MAT: mating-type) avait des orthologues (gènes
équivalents) chez C. albicans (MAL : mating-type like). Certains de ces orthologues
pouvant même se substituer aux gènes originaux lorsqu’ils étaient exprimés par S.
cervesiae [158, 159, 160].

Les études portant sur les échanges de matériel génétique entre différentes souches de
C. albicans ont montré que la multiplication se faisait la plupart du temps de manière
clonale (bourgeonnement) mais des recombinaisons ont également été observées [161,
162].

Une reproduction sexuée a été formellement démontrée par deux études utilisant des
approches différentes en 2000 [163, 164]. La reproduction sexuée de C. albicans est
un évènement rare puisqu’elle ne se produirait, in vivo aussi bien qu’in vitro, qu’une
fois sur 10 millions. Comme chez d’autres champignons, le passage de la cellule
momentanément tétraploïde à une cellule diploïde se produit sans méiose, par simple
perte aléatoire de chromosomes formant un « cycle parasexuel » [165-167].

L’examen du génome de C. albicans a permis d’identifier des orthologues de plusieurs

gènes impliqués dans la méiose chez d’autres champignons. Par contre, certains gènes
importants paraissent manquer. Ceci suggère que si la méiose se produit chez C.
albicans, ce pourrait être selon des modalités différentes des autres champignons
[160].

24
Transition phénotypique chez C. albicans

Découverte par Soll en 1987, la transition white-opaque décrit la capacité de certaines

souches de C. albicans de passer de l’aspect traditionnel de colonies bombées et
blanches (white) à des colonies fines et translucides (opaque) [172].

Les levures de type opaque sont plus allongées et ont une forme de haricot. En
microscopie électronique, elles présentent non pas une surface lisse comme les
levures white, mais une surface hérissée d’une centaine d’indentations. Leur volume
est le double de celui des levures white [176, 177].

Ce changement de phénotype est réversible et intervient dans le sens white-opaque à

une fréquence de 10-4 à 10-5 par génération cellulaire. La fréquence de changement
dans le sens opaque-white est légèrement plus élevé (5 x 10-4) [173]. Il a été démontré
que le phénotype white est plus virulent dans le cadre d’infections cutanées, alors que
le phénotype opaque est plus agressif dans les infections systémiques [174, 175].

D’autres phénotypes ont été décrits, réalisant des colonies ridées, plissées, en forme
d’étoile ou bordées par un anneau [178].

3.4 Morphologie

L’interaction entre le champignon et les cellules du patient intervient d’abord au

niveau de la paroi cellulaire. D’abord considérée comme une structure inerte dont la
seule fonction était de fournir une enveloppe rigide au protoplasme, la paroi cellulaire
est maintenant considérée comme un élément essentiel de la biologie et de la
pathogénicité des Candida [183]. Sa composition complexe en glycoprotéines et en
polysaccharides explique les possibilités d’adhésion aux cellules de l’hôte et les
différentes interactions avec le système immunitaire.

La paroi cellulaire

La paroi cellulaire des Candida est indispensable à leur stabilité structurelle. Elle
donne aux levures leur résistance mécanique et leurs permets de résister aux
agressions extérieures. C’est une structure dynamique, en constant remodelage, qui
représente 30% du poids sec de la levure.

Elle est composée de 80 à 90% de polysaccharides (hydrates de carbone), de 6 à 25%

de protéines et de 1 à 7% de lipides [183-186].

Trois types de monosaccharides forment les glycanes (ou polysaccharides): le D-

glucose (Glc), N-acetyl-D-glucosamine (GlcNAc) et le D-mannose (Man).

De plus, de l’acide sialique a été récemment mis en évidence dans la paroi cellulaire
de Candida; il s’agit probablement du résidu terminal d’une glycoprotéine [179].

L’acide sialique est un dérivé d’un monosaccharide à dix atomes de carbones. Ce

terme désigne aussi bien l’acide N-acétylneuraminique (NeuAc ou NANA) que toute
une série de substances apparentées.

25
1) Les polysaccharides composent 80 à 90% de la paroi cellulaire. On trouve:

Les beta-glucanes, homopolymères hautement ramifiés de molécules de glucose avec

des liaisons beta-1,3 et beta-1,6 comprenant environ 30 unités de Glc [180]. On
distingue les beta-(1,3)-D-glucane, les beta-(1,6)-D-glucane et les complexes de beta-
(1,3)-beta-(1,6)-D-glucane associés à la chitine. Les glucanes représentent 47 à 60%
du poids sec de la paroi.

Les beta-(1,6)-D-glucane forment de longues chaînes étendues et flexibles alors que

les beta-(1,3)-D-glucane adoptent une structure hélicoïdale réalisant de larges hélices
à 1 ou 3 brins [181].

Les glucanes sont les constituants majeurs de la paroi. Ils réalisent, en association
avec la chitine, une part importante de l’échafaudage pariétal rigide.

La beta-(1,3)-D-glucane synthétase est la cible de la caspofungine, un antifongique de

la famille des échinocandines. En brisant l’intégrité structurale de la paroi cellulaire,
la caspofungine entraîne un déséquilibre osmotique, suivi de la lyse de la cellule
fongique [237].

Cancidas® (diacétate de caspofungine) est la seule préparation actuellement

disponible en Suisse. Elle s’utilise en perfusion chez les patients souffrant de
candidose invasive mais aussi de candidose oesophagienne ou oropharyngée ne
répondant pas au fluconazole [236].

Deux autres molécules agissent également par inhibition non-compétitive sur la beta-
(1,3)-D-glucane synthétase, il s’agit de la micafungine [238] et de l’anidulafungine
[239]. Ces molécules ont été agréées par la FDA en 2005 et 2006 et sont actuellement
en cours d’évaluation pour la Suisse.

La chitine est un homopolymère linéaire de molécule beta-(1,4)-D-GlcNAc. Elle ne

représente que 0,6 à 9% de la paroi mais est essentielle pour relier entre eux les
glucanes et ainsi renforcer l’échafaudage microfibrillaire de la paroi.

La chitine participe aux processus de bourgeonnement et de septation. On retrouve

ainsi une haute densité de chitine dans les septa intercellulaires, dans les cicatrices de
bourgeonnement et dans les constrictions entre cellule-fille et cellule-mère [187, 188].
On trouve également trois fois plus de chitine dans la paroi des hyphes de C. albicans
que dans la paroi des levures [182].

La chitine est produite par trois chitines synthétases codées par trois gènes distincts:
CaCHS1 [231], CaCHS2 [232] et CaCHS3 [233].

CaCHS1 est indispensable pour la viabilité de la levure [234] alors que la délétion de
CaCHS3 réduit significativement sa virulence [235].

Les polyoxines (1965) [240] et les nikkomycines (1976) [241] sont des inhibiteurs des
chitines synthétases.

La Polyoxine D est capable de bloquer in vitro la formation des tubes germinatifs

[242] et d’inhiber la formation des septa [243] de C. albicans.

26
En 1991, Gottlieb et al ont démontrés que les C. albicans soumis à la Polyoxine D
avaient une capacité fortement réduite (58%) d’adhésion à l’épithélium buccal [246].

Les Nikkomycines X et Z ont démontré un effet fongicide modéré sur des cultures de
C. albicans alors que C. tropicalis était parfaitement résistant à ces molécules [244,
245].

En 1992, Hector et al ont prouvé l’effet mycostatique de la nikkomycine Z pour le

traitement de candidoses systémiques chez la souris [247].

C. albicans et de nombreuses autres espèces de champignons impliqués en pathologie

humaine ne sont pas suffisamment sensibles à ces molécules pour envisager une
application médicale. L’écueil principal est probablement le transport trop peu
efficace de ces substances à l’intérieur des cellules fongiques [247, 248]. Ces
molécules sont actuellement utilisées comme fongicides et insecticides à usage
agricole.

Les mannanes sont des polymères de mannose qui représentent 40% des
polysaccharides pariétaux. Ils sont toujours associés par des liaisons covalentes avec
des protéines formant les glycoprotéines ou avec des lipides formant des glycolipides.

Les phosphomannoprotéines (PMP) et les phosphopeptidomannanes (PPM) sont

constitués d’homopolymères de D-mannose, de 3 à 5% de protéines et de 1 à 2% de
phosphates. Ces structures sont situées à la surface de la cellule et influencent la
réponse immunitaire de l’hôte [189-192].

Les différents constituants pariétaux sont liés entre eux par des ponts hydrogènes, des
liaisons hydrophobes et des liaisons covalentes.

Les ancres GPI (glycosylphosphatidylinositol) représentent un moyen important de

fixation des protéines à la face externe de la membrane plasmique. Les protéines à
ancre GPI sont largement présentes chez les eucaryotes [203] et de nombreuses
fonctions leurs sont attribuées chez les champignons. Elles sont notamment
impliquées dans la biosynthèse et le remodelage de la paroi cellulaire. Elles
déterminent également l’hydrophobicité ainsi que la réponse antigénique et jouent un
rôle dans l’adhésion et la virulence [204, 205, 206, 219].

2) Les protéines représentent 6 à 25 % du poids de la paroi. Elles sont souvent

associées à des glucides formant des glycoconjugués. Un traitement avec une beta-
glucanase libère des mannoprotéines de haut poids moléculaire probablement liées par
des liaisons covalentes à d’autres glucides. Ces protéines paraissent avoir un rôle
important dans la morphogenèse et l’immunité [207, 208]. Entre 20 et 40 groupes de
polypeptides de poids moléculaire faible à moyen ont été isolés, sans que leurs
fonctions exactes soient toujours élucidées [209, 210].

Ci-dessous, quelques protéines impliquées dans la morphogenèse et la virulence de C.

albicans selon Chaffin et al [292].

27
a) Substrat pariétal

Exo-beta-(1,3)-glucanase Remodelage de la paroi [211]

Beta-(1,3) glucane transférase Métabolisme cellulaire [212]
Chitinase Remodelage de la paroi [213, 214]
Beta-N-acetylglucosaminidase Facteur de virulence possible [215]
Transglutaminase Création de liaisons covalentes, adhésion [216]

b) Substrat extracellulaire

Aspartyl protéinase sécretées Facteur de virulence possible [217, 218]

Phospholipase A Enzyme hydrolitique [220]
Phospholipase B Enzyme hydrolitique, facteur de virulence
possible [221, 225]
Phospholipase C Enzyme hydrolitique [222, 223]
Phospholipase D Enzyme hydrolitique, facteur de virulence
possible [229]
Lysophospholipase Enzyme hydrolitique [224, 226]
Lysophospholipase-transacylase B Enzyme hydrolitique, facteur de virulence
possible [227]
Esterase Enzyme hydrolitique [228]
Glucoamylase Enzyme hydrolitique [250]
Facteur hémolytique Enzyme hydrolitique [251]
Phosphatase acide Enzyme hydrolitique [252]
Hyaluronidase Enzyme hydrolitique, facteur de virulence
possible [253]
Chondroïtine sulfatase Enzyme hydrolitique, facteur de virulence
possible [254]
Metallopeptidase Enzyme hydrolitique [255]
Trehalase Enzyme hydrolitique [256]

c) Enzymes associées aux changements morphologiques

C. albicans est considéré comme un organisme dimorphe. Il est capable de se

multiplier par bourgeonnement, donnant naissance à des colonies de petites cellules
ovalaires de 4 à 6 !m de diamètre (levures) ou par la production de tubes germinatifs
qui deviendront de longs filaments (mycélium). Certaines protéines sont impliquées
dans ces changements et sont uniquement présentes à un stade morphologique donné.

Antigène 4C12 Protéine de structure, hyphe [257]

Antigène 3D9 Protéine de structure, hyphe [258]
Antigène DC3:H10 Protéine complexée, hyphe [259]
Hwp1p Séquence signal, hyphe [260]
Hyr1p Séquence signal, hyphe [261]
Protéine pariétale Régulation, hyphe [262]
Déterminants antigéniques des levures Levure et tube germinatif précoce [263]
Déterminants antigéniques des hyphes Tube germinatif et hyphe [263]

28
d) Heat Shock protéines

Famille de protéines hautement conservées de la bactérie à l’être humain, elles

participent à la protection et à la réparation de la cellule suite à un stress [271].

Hsp70 Protéine chaperonne, immunogène [264]

Hsp90 Produit de dégradation, immunogène [265]

e) Enzymes glycolitiques

Ce sont d’importants inducteurs de la réponse immunitaire de l’hôte; elles peuvent

être allergènes [272-274].

Enolase Lié au glucane, immunogène [266]

Phosphoglycérate kinase Activité enzymatique, immunogène [267]
GAPDH Enzyme, immunogène [268]
ADH Lié à la fibronectine, immunogène [269]
Als1p Ancre GPI [270]

f) Récepteurs pour les ligands de l’hôte

L’adhésion de la cellule fongique à l’épithélium de l’hôte est une étape cruciale pour
la colonisation. La chitine [274], les glucanes [275] et les lipides [276] jouent un rôle
dans l’adhésion de C. albicans. Depuis le milieu des années 1980, des interactions de
type ligand-récepteur impliquant des protéines ont été mises en évidence [277].

Fibrinogen binding proteins Protéine du plasma, coagulation [278]

Laminin binding proteins
Fibronectin binding protein
Collagen binding proteins
Entactin binding proteins
Vitronectin binding protein
Fucose binding proteins
GlcNAc binding protein
Protéines fimbriales
Plastic binding proteins
Beta-1,2-mannotetraose
Antigène 6
Composant de la lame basale [279]
Constituant de l’endothélium [280]
Type I et IV [281]
Composant de la lame basale [282]
Constituant de la paroi vasculaire et du derme
[283]
Adhésion à l’épithélium buccal et vaginal
[284,285]
Adhésion à l’épithélium buccal et vaginal [286]
Adhésion à l’épithélium [287, 288]
Adhésion aux matériaux plastiques [289]
Récepteur au mannose [290]
Adhésion à l’épithélium buccal [291]

3) Les lipides

La paroi de C. albicans ne contient que 1 à 7% de lipides essentiellement concentrés

dans la membrane plasmique [293]. La membrane plasmique est constituée d’une
bicouche lipidique formant une frontière entre la cellule et son environnement. Elle
sert aussi d’ancrage à de nombreuses protéines présentant des fonctions variées

29
(enzymes, transporteurs, récepteurs,…). Elle présente des invaginations qui facilitent
l’ancrage de la couche interne de la paroi.

Les lipides neutres représentent 21,5% des lipides totaux avec comme principal
composant le triacylglycérol (39,9%), puis les stérols non estérifiés (28%) et les
stérols esters (8,1%). Chez les champignons, l’ergosterol remplace le cholesterol.
C’est le stérol majoritaire de la membrane plasmique. Les stérols remplissent une
grande variété de fonctions comme le maintien de l’intégrité et de la fluidité
membranaire. La plupart des antifongiques ont pour cibles la voie de synthèse de
l’ergostérol [4].

Biosynthèse de l’ergosterol selon Veen et al. [295]

30
Sites d’action des principaux antifongiques agissant sur la synthèse de l’ergosterol

Acétyl CoA
!
Acide mévalonique
!
Squalène
! " allylamines (terbafine)
Lanostérol
! " azolés (fluconazole, itraconazole, voriconazole)
C14-déméthyl-lanosterol
! " morpholines (amorolfines)
Fécostérol
! " morpholines (amorolfines)
Epistérol
!
Ergostérol " polyènes (amphotéricine B)

Le groupe des allylamines. Il comprend la terbinafine et la naftifine. Ces

antifongiques inhibent une squalène époxydase (ERG1) [295, 296].

Le groupe des azolés. Il comprend les imidazolés ainsi que les triazolés. On distingue
les triazolés de première génération (fluconazole, itraconazole) et ceux de nouvelle
génération (voriconazole, ravuconazole, posaconazole et albaconazole). Ils agissent
par inhibition de la lanosterol 14-!-déméthylase (ERG11) [297, 298].

Le groupe des morpholines. Il comprend l’amorolfine qui inhibe la C-14 stérol

réductase (ERG24) et la C-8-stérol isomérase (ERG2) [299, 300].

Le groupe des polyènes. Il comprend plus de 100 composés différents dont les plus
connus sont l’amphotéricine B et la nystatine. Ces molécules se lient directement à
l’ergostérol et provoquent un changement brutal de la perméabilité membranaire
conduisant à la mort de la cellule.

Ultrastructure pariétale

En microscopie électronique à transmission, la paroi révèle plusieurs couches de

densités variables aux électrons. L’aspect de ces couches varie selon la préparation
des spécimens, leur condition de croissance mais aussi selon la souche examinée [183,
184, 193].

Selon les auteurs, la paroi comporte entre trois et huit couches [194, 195, 196]. La
zone la plus externe est riche en mannoprotéines et apparaît recouverte de fibrilles à
projection radiale appelées fimbriae [197].

31
 Paroi cellulaire de C. albicans selon Chaffin et al. [292]

Ces fibrilles mesurent environ 100 à 300 nm de longueur [198, 199] et ont un
diamètre de 5 nm. On les observe sur le mycélium et les blastospores [194].

Les fimbriae de C. albicans sont constituées de sous-unités assemblées par des

liaisons hydrophobes. La sous-unité principale est une glycoproteine de 66 kDa [197].

Ces fibrilles permettent l’adhésion aux glycosphingolipides des cellules de

l’épithélium buccal humain [200, 201, 202].

3.5 Biofilm

Les septicémies à Candida sont actuellement la 4ème plus fréquente cause d’infection
du sang et sont habituellement en relation avec une contamination de cathéter. Cette
colonisation est possible grâce à la capacité de certains Candida (notamment C.
albicans, C. tropicalis et C. parapsilosis) à former un slime. Le biofilm est composé de
champignons entourés d’une matrice extracellulaire protégeant ces derniers.

Les Candida organisés en biofilm sont plus résistants aux antifongiques et l’on sait
maintenant que la mauvaise diffusion des médicaments à travers la matrice du biofilm
n’est pas la seule cause de cette résistance. En effet, les cellules organisées en biofilm
expriment un phénotype différent de celui des cellules en suspension (forme
planctonique) avec notamment une résistance augmentée aux antifongiques [302].

Les composants de la matrice extracellulaire sont similaires à ceux de la paroi

cellulaire et forment un gel hautement hydraté possédant localement une charge

32
électrique. Ces microcolonies de Candida forment des « tours » entourées de canaux
dans lesquelles les fluides peuvent circuler permettant ainsi l’apport de
micronutriments [301].

3.6 Changements morphologiques

Comme nous l’avons déjà indiqué, C. albicans est un champignon dimorphe, ou plutôt
pleiomorphe, capable de coloniser son hôte sous forme de levures, de
chlamydospores, de pseudohyphes ou d’hyphes véritables (mycélium) et d’opérer des
changements phénotypiques (white-opaque). Sa virulence élevée est liée à cette
capacité de transformation [304, 305].

Transitions morphologiques selon Ernst et al. [308]

On retrouve aussi bien des levures que du mycélium sur les sites infectés et il est
probable que ces deux formes participent à la virulence [15]. La forme levure est plus
apte à disséminer par les fluides corporels alors que les hyphes sont responsables de
l’envahissement des tissus et de la production du biofilm [310, 311]. La filamentation
paraît être un facteur clé de la pathogenèse car:

1) La transition blastospore-mycélium est stimulée par une température de 37°C et un

pH neutre ou la présence de sérum, ce qui correspond aux conditions rencontrées lors
de la colonisation de l’hôte [15].

2) Les nouveaux hyphes (tubes germinatifs) sont plus adhérents aux cellules
épithéliales que les levures, ce qui favorise la première étape de la colonisation [306].

33
3) Les levures phagocytées par les macrophages produisent des hyphes qui
provoquent la lyse de ces cellules, fournissant ainsi un moyen efficace de contourner
les défenses de l’hôte [307].

In vitro, une température basse et un pH bas favorise la croissance de la forme levure.

La forme hyphe est favorisée par une température de 37°C, un pH neutre et en
réponse à des stimuli externes tels que la présence de sérum. Des conditions
intermédiaires de température et de pH favorisent la croissance de pseudo-hyphes
[150].

Un certain nombre de substances induisant la formation d’hyphes ont été identifiées

tel que la N-acétyl-D-glucosamine (GlcNAc) ou la proline. Le protocole classique
pour obtenir une transition levure-hyphe est de cultiver une faible concentration de C.
albicans dans un milieu liquide contenant 5 à 20% de sérum à 37°C [308].

Paramètres influant la transition blostospore-mycélium selon Chabasse et al. [4].

Blastospores Pseudomycélium Mycélium

Température <30°C Température de 35°C Température de 37°C

et milieu de Lee [309]

pH <4 pH 6 Présence de sérum et

température >34°C

Densité cellulaire >107 Carence en azote Présence de GlcNAc

sur milieu solide Concentration élevée en
phosphate

Les changements morphologiques de C. albicans fonctionnent selon le schéma

classique :

1) Changements dans l’environnement

2) Activation de senseurs cellulaires
3) Activation de cascades de signalisation
4) Modification du programme de transcription

En 2004, Hudson et al ont identifié le D-glucose comme étant la principale molécule

présente dans le sérum responsable de la transition blastospore-hyphe [313] et en
2006, Brown et al ont identifié le senseur au glucose de C. albicans (Hgt4).

Cette protéine membranaire ressemble à un transporteur au glucose (C. albicans en

compte plus de 20 différents [312]) mais se contente d’envoyer un signal
intracellulaire qui induit l’expression des gènes HGT codant pour des transporteurs au
glucose et déclenchant la filamentation [314].

34
Chapitre 4. Pathogenèse

Les levures du genre Candida sont des commensaux de l’Homme. La colonisation

débute tôt, puisqu’une étude a relevé que 7,1% des enfants étaient colonisés par des
Candida ou d’autres levures le jour même de leur naissance et que 96% présentaient
une colonisation buccale au terme du premier mois de vie [315].

Chez l’adulte, la colonisation est courante puisqu’on retrouve des Candida dans 80%
des fèces des adultes sains [316].

En 1991, Soll et al ont montré que plusieurs surfaces du corps pouvaient être
colonisées chez un patient asymptomatique, notamment la muqueuse buccale et
vaginale ainsi que la marge anale [317].

Néanmoins, le maintien des Candida à leur statut de commensaux implique que

l’équilibre hôte/Candida ne soit pas perturbé. Si un déséquilibre survient en faveur des
Candida (le plus souvent une baisse de l’immunité de l’hôte ou la prise
d’antibiotiques), les levures peuvent se multiplier et devenir des pathogènes
opportunistes responsables de candidoses superficielles ou profondes.

Lorsque la quantité et/ou la virulence de la souche colonisatrice est suffisamment

élevée, les Candida peuvent infiltrer la sous-muqueuse. La pénétration de l’épithélium
ou de l’endothélium est possible grâce à la sécrétion par les levures de certains
facteurs de virulences comme des protéases et des phospholipases ou grâce à
l’existence de lésions préexistantes (blessures sous-prothétiques, ulcères gastro-
duodénaux, etc…).

A partir de ce foyer initial, les levures peuvent coloniser les tissus environnants de
proche en proche ou disséminer par voie hématogène dans tout l’organisme.

4.1 L’adhésion

L’adhésion des Candida à l’épithélium ou à l’endothélium de l’hôte est la première

étape indispensable à toute colonisation. En effet, le temps de génération dans un
milieu favorable est de 1,5 heures, ce qui est insuffisant pour maintenir un portage
important dans la cavité buccale si le débit salivaire est normal [338].

La capacité d’adhésion de plusieurs espèces de Candida sur l’épithélium gingival a été

étudiée. In vitro, C. albicans et C. tropicalis ont une meilleure capacité d’adhésion que
C. glabrata [339, 340].

La faible capacité d’adhésion de C. glabrata à l’épithélium buccal serait due à son

incapacité à effectuer la transition blastospore-hyphe. La conversion en hyphe est en
effet un élément clé pour l’adhésion et la persistance de C. albicans [341].

Les Candida adhèrent à différents types de cellules dont les cellules épithéliales [342],
les cellules endothéliales [343] et les cellules phagocytaires [344].

35
C. albicans exprime des adhésines (terme générique pour les molécules d’adhésion)
qui reconnaissent des protéines de la matice extracellulaire dont le collagène [348], la
fibronectine [346], le fibrinogène [348], la laminine [345] et l’entactine [347]. Il s’agit
notamment de:

a) Protéines de surface similaires aux intégrines aMb2, aXb2 et a5b1 que l’on trouve
chez les mammifères. Elles se fixent aux récepteurs endothéliaux et épithéliaux tels
que la fibronectine et iC3b [349, 350].

b) Lectines-like adhésines regroupant des protéines qui lient le fucosyl, le N-acétyl-D-

glucosamine [351, 352] ou le galactoside [353, 354] présents à la surface de
l’épithélium buccal. Ces adhésines peuvent aussi lier les polysaccharides de surface
des Streptocoques [355].

c) Partie glucidique des mannoprotéines. Ce sont des récepteurs pour les

glycoprotéines des macrophages de la rate [356].

Dans le cas des candidoses buccales, l’adhésion aux multiples composants de la salive
[357-359], aux prothèses [360] et aux bactéries buccales [361] est un préalable
indispensable à la colonisation.

Tableau récapitulatif des mécanismes d’adhésion des Candida selon Cannon et al

[338] :

Mécanisme d’adhésion adhésine de Candida Récepteur/ ligand Tissus de l’hôte

Hydrophobicité Protéines de surfaces Surfaces hydrophobes Cellules épithéliales

Matériaux dentaires

Protéines-protéines « intégrines-like » iC3b; C3d; polypeptides Cellules épithéliales,

(ex: aMb2) avec séquence RGD matrice extracellulaire
(ex: fibronectine)

Protéines de surface C3d, protéines de la

matrice extracellulaire
(ex: fibrinogène)

« Lectines-like » Protéines de surface Fucose ou résidus Cellules épithéliales

GlcNAc, résidus
Fuc!1-2Gal"

Protéines de surface (?) Streptocoques oraux Epithélium colonisé,

plaque dentaire

Mannoprotéines des Récepteurs aux glyco- Cellules épithéliales

fimbriae sphingolipides

Indéfini Inconnu Glycosphingolipides Cellules épithéliales

Partie glucidique des Inconnu Macrophages

mannoprotéines de la
paroi

36
4.2 La formation de biofilms

Selon la définition proposée par Donlan et Costeron en 2002, un biofilm est une
communauté de cellules irréversiblement liées à un substrat, entourées d’une matrice
extracellulaire composée de polymères produits par les cellules elle-mêmes et
possédant un phénotype modifié par rapport à la forme planctonique notamment
concernant le taux de croissance et l’expression des gènes [454].

Un biofilm complètement hydraté est composé de cellules (environ 15% en volume)

et d’une matrice (85% en volume). Les cellules sont emprisonnées dans la matrice
formant des « champignons » et des tours. Des « canaux à eau » séparent ces
microcolonies et permettent la circulation des nutriments [455].

Structure d’un biofilm selon Donlan et al [454].

La colonisation par C. albicans est classiquement décrit comme un processus par

étape avec:

1) L’adhérence au substrat étranger (tissus de l’hôte ou dispositif médical tel que

cathéter ou prothèse dentaire).

2) La prolifération des levures avec le début du développement d’hyphes dans un

biofilm.

3) La maturation du biofilm et la pénétration dans l’épithélium.

L’adhérence de C. albicans à un substrat solide ou à d’autres cellules est l’étape

initiale du développement du biofilm. 30 minutes déjà après l’adhésion de Candida
sur du polystyrène, on constate une modification importante dans l’expression des
gènes [444]. On note par exemple une expression augmentée de certains gènes
participant au métabolisme du soufre (production augmentée de méthionine et
cystéine) [445].

37
Résumé des gènes impliqués dans le développement et la maturation du biofilm selon
Blankenship et al. (2006) [446].

L’architecture stratifiée, observée aussi bien in vitro qu’in vivo, suggère que les
changements morphologiques levures-hyphes jouent un rôle important dans la
maturation du biofilm [446].

On constate malgré tout que les Candida artificiellement « bloqués » dans le stade
morphologique levure ou le stade hyphe sont capables de former des biofilms. Ils sont
néanmoins rudimentaires et moins stables que ceux formés par les souches sauvages
[447].

Une des caractéristiques des biofilms aussi bien bactériens que fongiques est la
présence d’une matrice extracellulaire. Ce matériel extracellulaire complexe fourni
une défense contre les phagocytes, sert d’échafaudage pour maintenir l’intégrité de la
matrice et limite la diffusion des substances toxiques [448].

Cette matrice est composée de glucides, de protéines, de phosphore, de glucose et

d’hexosamine. De nombreux composants restent à identifier [449].

38
Sans surprise, on constate que les biofilms se développant dans un flux continu sont
plus résistant mécaniquement et présentent une meilleure résistance aux antifongiques
que ceux se développant dans des conditions statiques [450].

Biofilm de C. albicans formé chez le rat en 24 heures sur un cathéter veineux selon
Blankenship et al. [446].

Bien que les Candida existent à l’état de cellules individualisées (levures), ils sont
capables de coordonner leurs activités par l’intermédiaire de facteurs de signalisation
afin de s’organiser en biofilm [451].

On a notamment identifié un mécanisme de quorum sensing qui, par l’intermédiaire

de farnesol, inhibe la formation des hyphes dans les cultures dont la densité est trop
importante [452].

Une hypothèse sur la signification biologique de cette répression des hyphes est
qu’elle pourrait favoriser la dissémination des levures dans des sites encore non
colonisés.

En effet, lorsque le biofilm mature a épuisé les nutriments de son environnement

immédiat, la production et le relarguage de cellules-filles moins adhérentes que les
hyphes (c’est-à-dire les levures) permettrait de coloniser d’autres surfaces [453].

4.3 Pénétration de l’épithélium de l’hôte

Candida albicans est l’espèce prédominante dans pratiquement toutes les formes de
candidoses ce qui explique que les relations de cet organisme avec les cellules de
l’hôte ont été étudiées en grands détails.

Un facteur clé de sa virulence semble être sa capacité de conversion de cellules

ovoïdes bien individualisées (blastospores) en hyphes filamenteux d’aspect
buissonnant [318, 319].

39
Des études microscopiques ont démontré que l’état d’hyphe était la forme invasive de
C. albicans puisque des hyphes ont été retrouvés à l’intérieur de cellules épithéliales
alors que les blastospores sont généralement retrouvés à la surface de l’épithélium ou
entre les cellules [320, 321].

La présence de cellules fongiques à l’intérieur de cellules épithéliales a par exemple

été démontrée dans le cas de candidoses oro-pharyngées [322], vaginales [323] ou
cutanées [324]. On pense que cette localisation intracellulaire protège les Candida des
défenses immunitaires de l’hôte [325].

Deux mécanismes différents d’invasion de l’épithélium buccal ont été décrits:

Le premier est la production par le Candida d’enzymes lytiques telles que les
protéinases aspartiques sécrétées ou SAPs (secreted aspartic proteases). On pense que
ces enzymes (il s’agit d’une famille de dix membres de SAP1 à SAP10) permettent de
digérer la surface de l’épithélium et de créer ainsi une brèche pour une colonisation en
profondeur. La production de SAPs serait indispensable pour la pénétration des
épithéliums kératinisés [321, 326].

Les SAPs ont été confirmés dans leur rôle de facteur de virulence majeur par des
études in vitro sur des C. albicans dont les gènes codant pour les SAPs ont étés
disruptés. Ces mutants possédaient une capacité réduite d’endommager des cellules
épithéliales buccales et vaginales [327, 328].

In vivo, ces mêmes mutants ont montré une virulence diminuée dans les candidoses
vaginales chez le rat [329].

L’autre mécanisme d’invasion est l’endocytose des cellules fongiques par les cellules
épithéliales. Il a été observé que C. albicans induisait les cellules épithéliales à
produire des pseudopodes qui entourent le Candida et l’attirent à l’intérieur de la
cellule [330].

De nombreuses cellules ont démontré une capacité à internaliser C. albicans. Il s’agit

notamment des cellules HeLa, des cellules HET1-A de l’œsophage, des cellules FaDu
du pharynx et des cellules OKF6/TERT-2 de l’épithélium buccal [331, 332].

Les blastospores et les hyphes sont tous deux capables d’induire l’endocytose. On
constate néanmoins une capacité plus élevée des hyphes à déclencher ce mécanisme.
Cela implique pour certains auteurs que la forme hyphe exprime une molécule
spécifique (invasine-like) qui est reconnue par un ou plusieurs récepteurs de la cellule
épithéliale, déclenchant alors le processus d’internalisation [330].
Lorsque des Candida pénètrent dans la circulation sanguine, suite à une brèche gasto-
intestinale ou à la pose d’un cathéter par exemple, ils doivent franchir l’endothélium
afin de pouvoir coloniser les tissus et organes avoisinants.

On connaît trois mécanismes de passage des Candida à travers l’endothélium. Le

premier est la phagocytose du champignon par un leucocyte qui sort ensuite de la
circulation par diapédèse [333].

40
Le second mécanisme est le passage des Candida entre les cellules endothéliales. Ce
mode d’évasion est rendu possible dans les reins grâce aux fenestrations existant dans
le revêtement endothélial.

Le troisième mécanisme implique l’endocytose du Candida par les cellules

endothéliales. Comme dans le cas des cellules épithéliales, des pseudopodes entourent
le champignon et provoquent son internalisation [334, 335]. On a là aussi constaté
que les hyphes provoquaient beaucoup plus efficacement l’endocytose que les
blastospores [336].

Il est maintenant établi que C. albicans interagit différemment avec les différents lits
vasculaires. Chez l’Homme, les hyphes sont fortement endocytés par l’endothélium
de la veine ombilicale [336] alors que ce sont les blastospores qui sont internalisés le
plus rapidement par les cellules endothéliales de la micro-vascularisation de cerveau
[337].

Il ne faut donc pas sous-estimer la capacité des blastospores à traverser l’endothélium.

On se souvient que certains Candida incapables de former des hyphes comme C.
glabrata sont aussi responsables de candidoses disséminées par voie hémathogène.

Ci-dessous, la comparaison entre les facteurs de virulence de C. albicans et de C.

glabrata adapté de Li et al [362].

C. glabrata C. albicans

Sites de l’infection [363] buccal, vaginal, sang, buccal, vaginal, sang,

système urinaire système urinaire

Mortalité en cas d’infection systémique [364] haute haute

Virulence chez l’animal [365] bas haut

Adhérence aux kératinocytes buccaux [366] bas haut

Adhérence aux matériaux dentaires [367] haut bas

Gènes SAP [368] absent présent

Production de protéases extracellulaires [369] bas haut

Production de phospholipases [370] bas haut

Switching phénotypique [371] présent présent

Filamentation [372] pseudo hyphes vrai hyphes et

pseudo hyphes

Résistance à l’histatine [373] haut bas

Résistance aux azolés [374] haut relativement bas

41
Mécanismes de résistance développés par l’hôte

Les mécanismes de défense de l’hôte mis en œuvre lors d’une infection par des
Candida sont nombreux et diffèrent selon la localisation et le type de candidose [430].

L’immunité innée est très importante en cas d’infection des muqueuses et fait
intervenir les phagocytes professionnels (neutrophiles et monocytes/macrophages), les
cellules NK (Natural Killer), les cellules dendritiques et les cellules épithéliales.

Ces cellules présentent une activité directe anti-candida et une activité de régulation
par la production de cytokines qui stimulent le chimiotactisme, la prolifération et la
différenciation de cellules participant aussi bien à l’immunité innée qu’adaptative.

Ces cytokines vont stimuler la réponse des lymphocytes T helper (Th) qui vont
produire à leur tour des cytokines selon un profil spécifique (Th0, Th1, Th2)
mobilisant les cellules phagocytaires et non phagocytaires.

4.4 Immunité non spécifique

Rôle des cellules épithéliales

Les cellules épithéliales de la muqueuse buccale sont constamment exposées à la flore

microbienne. Elles jouent un rôle important comme première ligne de défense contre
l’infection. L’importance de ce type cellulaire est mis en évidence par le fait que les
greffes autologues de peau utilisées pour combler un défaut intra-buccal suite à une
résection due à un cancer buccal, sont plus fréquemment infectées par des Candida
[379].

Le rôle protecteur majeur de l’épithélium est également mis en évidence chez les
patients souffrant de mucite post-radiothérapie ou post-chimiothérapie. Leur
épithélium digestif subit des altérations qui rendent ces patients plus susceptibles aux
candidoses invasives [76].

Dans plusieurs études, les cellules de l’épithélium buccal ont montré une activité
directe anti-Candida. En plus de la synthèse de peptides antibiotiques tel que la
calprotectine et les défensines qui possèdent une activité antifongique avérée [380],
les cellules épithéliales présentent un résidu hydrocarboné labile en milieu acide qui
paraît jouer un rôle important dans la lutte contre divers Candida dont C. albicans, C.
glabrata, C. dubliniensis et C. krusei [381-383].

Certaines cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle régulateur de l’activité anti-

Candida des cellules épithéliales. Il a par exemple été démontré que la cytokine IL-
1! augmente la capacité des kératinocytes à éliminer les Candida [384].

On constate également une augmentation de la synthèse de calprotectines et de béta-

défensines par les cellules épithéliales exposées à des cytokines pro-inflammatoires
[385, 386].

Grâce aux cytokines, les cellules épithéliales des muqueuses agissent de manière
synergique avec les phagocytes pour éliminer les pathogènes [387]. Il a notamment

42
été démontré in vitro que les cellules de l’épithélium buccal pouvaient, par
l’intermédiaire d’IL-1a, augmenter l’activité anti-Candida des PMN [388].

Résumé du rôle clé joué par l’épithélium buccal dans la défense contre les Candida
selon Dongari-Bagtzoglou et al. (2005) [398].

Les protéines de la salive telles que la lactoferrine, l’histatine, le lysosyme, la

lactoperoxydase, les mucines et les IgAs interfèrent également avec l’adhésion et la
croissance des Candida dans la cavité buccale [427].

Rôle des phagocytes professionnels

C’est le mécanisme de protection dominant contre les candidoses disséminées. Les

déficits quantitatifs ou qualitatifs des neutrophiles et des monocytes sont clairement
associés aux candidoses disséminées.

43
Le recrutement des phagocytes (neutrophiles et macrophages) vers le site muqueux
infecté est le principal processus de défense de l’immunité innée. Les neutrophiles
sont les premiers et les plus abondants leucocytes recrutés en cas de candidose [389].
Le déplacement des neutrophiles à l’intérieur la muqueuse buccale nécessite leur
extravasation depuis un capillaire à travers les cellules endothéliales, puis leur
migration jusqu’à l’épithélium.

Les premières interactions entre les cellules épithéliales et les neutrophiles impliquent
des intégrines a2 (particulièrement CD11b/18) présentent sur les neutrophiles et un
ligand non-identifié sur la muqueuse [390].

Les déplacements des neutrophiles à l’intérieur de l’épithélium requirent ensuite la

présence de CD47 à la surface des cellules épithéliales qui interagit avec une protéine
régulatrice (SIRPa: Signal Regulatory Protein a) des PMN [391].

Neutrophiles et monocytes sont capables de tuer ou d’endommager les levures aussi

bien que les hyphes ou les pseudo-hyphes [428].

La grande taille des hyphes de Candida rend la phagocytose directe impossible.

Néanmoins, plusieurs phagocytes peuvent collaborer et provoquer la destruction
extracellulaire du champignon [427].

Neutrophiles et monocytes reconnaissent et ingèrent les levures opsonisées ou non

grâce à leurs récepteurs de surface de type toll-like, de récepteurs pour le mannane ou
de récepteurs pour le "-glucane. L’activation de ces récepteurs stimule des fonctions
antifongiques spécifiques [429].

La communication entre cellules épithéliales et phagocytes est avérée in vitro [392] et

il est démontré que les cytokines pro-inflammatoires de type TNF-! augmentent
l’adhésion des PMN à l’épithélium et facilitent leur migration [393].

Les neutrophiles sont indispensables pour maintenir les Candida à leur statut de
commensaux. On retrouve d’ailleurs de manière quasi constante de nombreux
neutrophiles dans les coupes histologiques de tissus infectés par des Candida [394,
395].

Logiquement, les patients présentant un défaut de la quantité ou de la qualité des

neutrophiles sont plus à risque de candidose [396, 397].

Ainsi, une hypofonction sévère des PMN salivaires telle que celle rencontrée chez les
sujets cancéreux traités par chimiothérapie [399] ou chez les patients âgés [400] est un
facteur de risque pour les candidoses buccales [401].

Les neutrophiles sont, in vitro, les leucocytes ayant la plus forte activité anti-candida
[402]. Ceci a été confirmé récemment par Schaller et al qui ont utilisé un modèle tri-
dimensionnel in vitro de candidose buccale supplémenté avec des neutrophiles. La
présence des neutrophiles a permis une réduction significative aussi bien de la
pénétration des Candida que des dommages tissulaires [403].

Curieusement, cet effet protecteur subsiste lorsque le contact physique direct entre les
PMN et C. albicans est empêché. Ceci suggère qu’il existe une régulation réciproque

44
anti-Candida entre les cellules épithéliales et les PMN plutôt qu’une action directe des
PMN sur les Candida.

Plusieurs études ont fourni des preuves que l’augmentation de la susceptibilité aux
candidoses buccales chez les sujets HIV+ est due, du moins partiellement, à une
défaillance dans l’activation des PMN par les cytokines [404, 405].

Les PMN issus de patients au stade SIDA ont montré une efficacité chimiotactique
réduite ainsi qu’une capacité de phagocytose diminuée [406, 407].

Les malfonctions des PMN s’aggravent avec la durée de l’infection par le VIH et on
constate une relation inversement proportionnelle au nombre de CD4+ [408, 409].

Puisque les PMN ne sont pas susceptibles d’être directement infectés par le HIV,
plusieurs chercheurs ont proposé que le déclin fonctionnel des PMN devait être dû à
la baisse de production de facteurs de croissance et de cytokines par les cellules T-
CD4+, les monocytes et les macrophages dont le nombre diminue durant la maladie
[408, 410].

Pour supporter cette hypothèse, des études aussi bien in vivo qu’in vitro, ont démontré
que les PMN provenant de sujets HIV+ retrouvaient une fonction normale après avoir
été supplémentés en facteurs de croissance et en cytokines exogènes [411, 412].

L’effet protecteur des PMN est spécifique à la muqueuse buccale. En effet, si une
activation des PMN stimule la guérison d’une candidose buccale, il n’a pas d’effet sur
une candidose vaginale, provoquant plutôt une exacerbation des symptômes [413]. On
ne constate également aucune augmentation de la susceptibilité aux candidoses
vaginales chez les patientes VIH+ [414, 415].

Rôle des cellules dendritiques

Les cellules dendritiques jouent un rôle important en liant l’immunité innée et

l’immunité adaptative.

Les cellules dendritiques phagocytent aussi bien les levures que les hyphes.
L’ingestion de levures induira les cellules T-CD4+ à se différencier dans la voie Th1
alors que l’ingestion d’hyphes stimulera les cellules T-CD4+ dans la voie Th2 [432].

On sait que l’activation du Toll-like recepteur de la cellule dendritique par la levure

provoquera le recrutement de la molécule adaptatrice intracellulaire MyD88. Cet
adaptateur moléculaire activera une cascade de signalisation qui permettra le
démarrage d’une réponse de type Th1 [429].

4.5 Immunité spécifique

Rôle de l’immunité à médiation cellulaire

Elle joue un rôle prédominant dans la prévention des candidoses du système digestif.

45
Une des caractéristiques des candidoses oro-pharyngées est leur haute prévalence
lorsque le nombre de lymphocytes T-CD4+ passe en dessous de 200 cellules/ml. Cette
baisse de la quantité de lymphocytes T est rencontrée dans le sida mais aussi lors
d’immunodépression suite à une corticothérapie, une transplantation d’organe, une
chimiothérapie anti-cancéreuse ou chez les patients souffrant de candidose cutéano-
muqueuse chronique (CMC) [427].

Curieusement, plusieurs études ont montré qu’il n’y avait pas de déficience de
l’immunité à médiation cellulaire chez les patients VIH+ atteint de candidose buccale
[416]. De plus, les lymphocytes T issus de patients VIH+ souffrants de candidose
buccale présentaient une fonction normale [417].

Une hypothèse pour expliquer la forte corrélation entre le nombre de lymphocyte T-

CD4+ et la candidose oro-pharyngée est que, passé en-dessous de la limite des 200
cellules/ml, la protection de la muqueuse buccale est uniquement assurée par des
mécanismes locaux [414, 415].

Plusieurs études animales ont confirmé le rôle dominant des lymphocytes T-CD4+ sur
la résistance aux Candida. Une candidose se déclare lorsqu’ils sont en quantité
insuffisante [418, 419] et, lorsque la quantité normale de lymphocytes T-CD4+ est
rétablie, la guérison survient [420]. On détecte dans ces cas la présence de cytokines
de type Th-1 dans les nœuds lymphatiques du voisinage [421].

Lors d’infection des muqueuses, la production de cytokines de profil Th-1

(principalement l’interleukine-12 et l’interféron-#) est associée à une bonne défense
de l’hôte [430]. Ces cytokines sont impliquées dans l’activation de fonctions
antifongiques chez les cellules de l’immunité innée comme le respiratory burst
(relargage de radicaux libres) et la dégranulation.

Par contre, un profil de cytokines de type Th-2 est habituellement associé à des
formes plus sévères de candidose. Ces cytokines (principalement l’interleukine-4 et
l’interleukine-5) stimulent une hyperproduction d’IgE et d’IgG, produisant une
exacerbation des symptômes sans pour autant protéger de l’infection fongique [431].

Les cellules NK jouent un rôle central dans la défense de l’hôte contre les Candida en
fournissant aux PMN des signaux d’activation via des cytokines spécifiques [422].

Même si les NK sont incapables de tuer les Candida in vitro [423], une étude sur
l’animal a montré que ces cellules pouvaient se substituer aux cellules T pour
l’activation des phagocytes [424].

Rôle des facteurs humoraux

Le rôle des anticorps dans la résistance à la candidose est très controversé. Dans une
étude récente portant sur plus de cent patients et analysant la concentration
d’anticorps anti-Candida dans la salive des sujets VIH+ avec ou sans candidose
buccale, aucune différence n’a été mise en évidence. Ceci suggère que les anticorps ne
joue qu’un rôle mineur, voir aucun rôle, dans la lutte contre les Candida [425].

46
Une autre étude qui s’intéressait spécifiquement au niveau d’anticorps (dans la salive
et le sérum) dirigés contre des antigènes liés à l’adhésion (mannoprotéines) et à
l’invasion des tissus (Sap 1 et Sap 6) chez les patients VIH+ trouva que le niveau de
ces anticorps protecteurs était plus élevé chez les sujets présentant une candidose
buccale [426]. Les auteurs expliquent le manque de protection fourni par ces anticorps
par le fait qu’il existe une quantité seuil de champignon au-delà de laquelle les
anticorps ne sont plus efficaces.

Chapitre 5. Classification des candidoses buccales

5.1 Historique

La candidose buccale était déjà connue du temps d’Hippocrate (460-377 av. J.-C.)
sous la dénomination de « stomatite aphteuse ». Il faudra néanmoins attendre 1839
pour que Langenbeck décrive scientifiquement le champignon pathogène responsable
du muguet.

En 1847, Robin donnera le nom d’Oïdium albicans à ce micro-organisme jusqu’à ce

qu’en 1890, Zopf introduise le nom de Monilia albicans pour désigner l’agent des
monilioses (pourriture des fruits).

Constatant que les termes d’Oïdium et de Monilia désignaient des champignons

présentant des différences importantes selon qu’ils colonisaient l’être humain ou
étaient responsables de la pourriture des fruits, Berkout proposa le nom de Candida
pour désigner la levure retrouvée chez l’Homme [4, 15].

On connaît aujourd’hui 248 espèces de Candida dont la liste peut être consultée sur:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Taxonomy

Les levures regroupées dans le genre Candida présentent d’importantes différences

génétiques, phénotypiques et antigéniques qui expliquent leur pathogénicité variable.

On constate une forte augmentation des candidoses depuis l’utilisation des

antibiotiques à large spectre au milieu du 20ème siècle.

5.2 Classifications des candidoses buccales

Les candidoses buccales peuvent présenter une grande variété de formes cliniques.
Samaranayake proposa en 1991 [377] de subdiviser les candidoses buccales en deux
groupes principaux :

Groupe 1 ou candidoses dites « primaires » (lésion localisée à la cavité buccale sans

implication de la peau ou des autres muqueuses).

Groupe 2 ou candidoses dites « secondaires » (des lésions sont présentent dans la

cavité buccale mais aussi dans des sites extra-buccaux).

47
Candidoses buccales « primaires » Candidoses buccales « secondaires »
(Groupe 1) (Groupe 2)

Pseudo-membraneuse Candidose cutanéo-muqueuse chronique

familiale
Erythémateuse Candidose cutanéo-muqueuse chronique
diffuse
Hyperplasique: Candidose liée à une endocrinopathie
en placard Candidose cutanéo-muqueuse
nodulaire Déficits immunitaires sévères combinés
Syndrome de Di George
Granulomateuse chronique
SIDA
Lésions associées
Stomatite prothétique
Chéilite angulaire
Glossite losangique médiane
Erythème gingival linéaire

Adapté de Samaranayake (1991) [377].

En 1997, Axell et al [378] proposa une modification afin d’adopter une classification
plus simple et plus clinique:

Candidoses buccales « primaires » Candidoses buccales « secondaires »

Formes aiguës
Pseudo-membraneuse Manifestation buccale d’une
Erythémateuse candidose cutanéo-muqueuse

Formes chroniques
Hyperplasique
nodulaire
en placard
Erythémateuse
Pseudo-membraneuse

Lésions associées
Stomatite prothétique
Chéilite angulaire
Glossite losangique médiane

Lésions kératinisées surinfectées par Candida

Leucoplasie
Lichen plan
Lupus érythémateux

Adapté d’Axell et al. (1997) [378].

48
La séparation entre candidoses buccales « primaires » et « secondaires » est inutile
puisqu’une localisation uniquement buccale (candidose « primaire ») est quasiment
impossible. Une candidose buccale est probablement la partie la plus visible pour le
médecin-dentiste d’une candidose digestive pouvant toucher l’œsophage, l’estomac,
les intestins jusqu’à l’anus et la région péri-anale. De plus, pour le clinicien,
l’exploration de tous les foyers potentiels superficiels et profonds est pratiquement
impossible.

La classification que nous présentons divise les candidoses buccales en formes aiguës
ou chroniques, localisées ou généralisées. Des photographies illustrant les différentes
formes cliniques sont disponibles en annexe.

5.3 Candidoses buccales aiguës ou subaiguës

a) Formes aiguës généralisées

1) Le muguet buccal

Il débute habituellement par une sensation de cuisson, de goût métallique ou de

sécheresse buccale suivi rapidement de macules érythémateuses, vernissées, aux
limites peu marquées, siégeant sur la face interne des joues et des lèvres, sur la
muqueuse palatine et vélaire. L’atteinte de la langue s’accompagne d’une exfoliation
de sa face dorsale, celle de la demi-muqueuse labiale reste le plus souvent limitée aux
commissures (perlèche).

Les macules endobuccales tendent à confluer, réalisant une stomatite érythémateuse

qui respecte presque toujours la fibromuqueuse gingivale. En 24 à 48 heures, une
efflorescence de petites taches blanchâtres, grossièrement hémisphériques, apparaît au
centre de macules érythémateuses. Ces taches, plus ou moins nombreuses, isolées ou
confluentes, sont constituées de colonies de Candida. Elles s’éliminent aisément par
raclage, découvrant une muqueuse érosive [468].

Le muguet survient dans un contexte de terrain débilité ou fragile (vieillard, nouveau-

né), de malnutrition, de déficit de l’immunité cellulaire ou de dysfonctionnement
phagocytaire (leucémie, infection à VIH). Pour ces dernières, le « muguet buccal »
peut être inaugural [4].

Cette forme est très sensible au traitement et guérit sans séquelle. Non traitée, elle
guérit souvent, mais il existe un risque de passage à la chronicité et/ou d’extension
[472].

2) La forme pseudo-membraneuse

Elle correspond à un muguet chronique, étendu souvent à toute la cavité buccale. On

observe des plages recouvertes d’un enduit blanc-grisâtre, lisse, aux limites nettes,
apparaissant sur un érythème diffus de la muqueuse buccale. Cet enduit, très adhérent,
riche en Candida, est constitué de cellules épithéliales nécrotiques, de fibrine et de
leucocytes [468].

49
Cette forme de la maladie est rencontrée le plus souvent chez l’enfant, le vieillard et le
madade en phase terminale [473], particulièrement en cas d’immunodépression sévère
comme dans la leucémie ou le SIDA [474, 475].

Dans les cas sévères, le patient se plaint de douleurs, de brûlure et de dysphagie.

3) La forme erythémateuse

L’efflorescence de taches blanchâtres n’apparaît pas ou reste très discrète. La

muqueuse buccale est rouge, inflammatoire et vernissée. La langue prend une teinte
rouge vermillon et présente des zones dépapillées [471].

Cette forme est principalement associée avec la prise de corticoïdes en aérosol ou

d’antibiotiques à large spectre [469] et touche jusqu’à 45% des patients HIV+ [470].

b) Formes aiguës localisées

1) Les stomatites candidosiques localisées

Les stomatites candidosiques aiguës ou subaiguës n’intéressent quelquefois qu’une

région limitée de la muqueuse buccale. Elles peuvent être secondaires à des
applications topiques, le plus souvent d’antibiotiques ou de corticoïdes. Les plus
fréquentes sont sans doute les glossites érythémateuses ou érythémato-pultacées post-
antibiothérapie [468].

5.4 Candidoses buccales chroniques

a) Formes chroniques généralisées

1) Les candidoses chroniques diffuses

Elles se manifestent le plus souvent sous la forme d’un muguet chronique. Chez
certains sujets, sans traitement, la stomatite candidosique va persister indéfiniment,
pratiquement assymptomatique en dehors des poussées.

La muqueuse buccale, excepté le plus souvent la fibromuqueuse gingivale, présente

un érythème discret, parfois à peine visible, associé à des plages recouvertes d’un
enduit blanc-grisâtre. Cet enduit adhérent, constitué de parakératose, d’aspect
granuleux ou lisse, forme des plages plus ou moins étendues aux limites irrégulières.
L’atteinte labiale est souvent limitée à une perlèche. Quelquefois, l’erythème est plus
marqué tandis que l’enduit parakératosique est discret ou absent. Plus rarement, il
existe de petites ulcérations cratériformes résultant de l’évolution vers la surface de
micro-abcès spongiformes ou des érosions plus ou moins étendues, mal délimitées
[476].

50
b) Formes chroniques localisées

1) La glossite losangique médiane

Cette glossite candidosique en foyer est classiquement dénommée glossite losangique

(ou rhomboïdale) médiane. Elle se traduit par une plage unique, en partie ou
totalement dépapillée, grossièrement losangique ou ovalaire, à grand axe sagital, de 1
à 3 cm de long, de 1 à 2 cm de large, situé en avant du V lingual. Sa surface blanc-
grisâtre ou rouge, tranchant avec le reste du dos de la langue, est soit déprimée,
atrophique, soit mamelonnée.

Cette lésion qui siège sur une infiltration ferme et limitée, s’accompagne parfois de
brûlures ou de picotements lors de l’alimentation mais, le plus souvent, elle reste
totalement asymptomatique et ignorée du patient.

Exceptionnellement, la lésion est plus petite, plus antérieure, grossièrement arrondie,

médiane ou paramédiane [479]. Elle coexiste avec la lésion classique avec laquelle
elle peut confluer ou dont elle peut rester isolée [468].

Des études récentes ont démontré que la candidose devrait être systématiquement
évoquée chez les patients présentant une langue atrophique, partiellement dépapillée
avec douleur à l’alimentation. En effet, l’étiologie candidosique est démontrée dans
environs 80% des cas [477, 478].

Même en l’absence de toute modification visible de la langue, une glossodynie

exacerbée lors de l’alimentation est généralement causée par une candidose alors que
le même type de douleur hors des repas entre dans le cadre d’un « burning mouth
syndrome » [480, 481].

2) L’ouranite candidosique

Elle représente l’image en décalque (kissing lesion) de la lésion linguale [482, 483].
L’ensemble de ces deux lésions peut être assimilé à un intertrigo. Elle est donc
presque toujours située dans la région médiane du tiers postérieur du palais dur,
débordant rarement sur le voile. Elle se traduit par une plage érythémateuse, arrondie
ou ovalaire, mal délimitée, de 1 à 2 cm, quelquefois parsemée de grains
parakératosiques.

Parfois, la lésion est constituée d’une plage opaline, mal limitée, parsemée de petites
macules érythémateuses centrées sur les orifices des canaux excréteurs des glandes
salivaires accessoires. Exceptionnellement, la lésion palatine devient hyperplasique et
sa surface prend un aspect mûriforme [476].

3) La perlèche candidosique

La perlèche ou chéilite angulaire représente un intertrigo de la commissure labiale. La

demi-muqueuse du pli commissural prend une teinte érythémateuse ou opaline si elle
est recouverte d’une couche de parakératose. Elle se prolonge sur le versant cutané

51
surtout labial inférieur, par une zone grossièrement triangulaire, érythémateuse,
raboteuse dont les limites sont recouvertes de squames ou de croutelles mélicériques.

Ces lésions asymptomatiques peuvent être plus discrètes, la lésion cutanée est alors
légèrement érythémato-squameuse. Lors des poussées, l’érythème plus marqué
s’étend et il apparaît, sur la demi-muqueuse, une ou plusieures fissures radiées
(rhagades) pouvant se prolonger sur le revêtement cutané. La perlèche est souvent
entretenue par un tic de léchage ou par la macération favorisée par l’accentuation du
pli commissural résultant d’une perte de dimension verticale de l’occlusion dentaire.
Exceptionnellement, cette perlèche peut prendre un aspect hyperplasique [468].

Ce type de lésion est fréquemment associé à une candidose sous-prothétique [484] et

implique en général une association de levures et de bactéries (le plus souvent S.
aureus) [485].

4) La paréite candidosique rétrocommissurale

Elle est constituée par une plage triangulaire ou ovalaire, à grand axe horizontal, de 1
à 2 cm, mal limitée, érythémateuse en son centre, et dont la périphérie est recouverte
d’une kératose plus ou moins épaisse, aux limites floues. Elle prolonge la perlèche sur
le versant muqueux; parfois, elle en reste séparée par une bande muqueuse saine.

L’aspect de cette lésion est très polymorphe: la kératose peut être discrète ou recouvrir
totalement la lésion, prendre un aspect ponctué, hyperplasique ou verruqueux.

Hormis son aspect très polymorphe qui soulève parfois des problèmes diagnostiques,
ce foyer candidosique chronique possède, plus que tout autre, un potentiel de
dégénerescence certain, surtout lorsqu’il est associé à une intoxication tabagique.

L’aspect ponctué de la kératose doit faire suspecter un carcinome épidermoïde in situ,

l’aspect hyperplasique verruqueux une papillomatose inversée ou une papillomatose
orale floride, lésions qui évolueront toutes obligatoirement vers un carcinome
épidermoïde invasif [468].

Exceptionnellement, cette lésion hyperplasique peut-être rencontrée sur la langue ou

le palais [494].

Depuis Krogh et al. en 1987 [486, 487], on sait que c’est la production par certains
biotypes de Candida albicans de nitrosamine carcinogène (N-
nitrosobenzylmethylamine) qui est la cause de cette transformation maligne. Ils ont
également démontrés que les souches de Candida possédant un potentiel de nitration
plus élevé étaient associées avec des lésions présentant des changements précancéreux
plus importants.

En 2002, McCullough et al. [495] ont démontré sur un échantillon de 223 sujets une
forte corrélation entre le degré de dysplasie épithéliale révélé par biopsie et la
concentration de levures retrouvées dans la cavité buccale. Selon Samaranayake
(1990) [496], on peut estimer que plus de 15% des lésions hyperplasiques de la cavité
buccale dues à des Candida connaîtront une évolution dysplasique.

52
Par contre, les Candida ne semblent jouer aucun rôle dans le cancer du col de l’utérus
[497].

5) L’ouranite candidosique sous-prothétique

La muqueuse palatine, recouverte par une plaque prothétique, qu’elle soit à base de
résine ou d’alliage métallique, présente assez souvent un état inflammatoire
chronique.

Selon les études, entre 11 et 67% des porteurs de prothèse dentaire en bonne santé
présentent une stomatite sous-prothétique à Candida [492].

On distingue selon Newton (1962) [488] trois stades évolutifs :

Stade I. Plage érythémateuse limitée, médiane.

Stade II. Erythème diffus avec pétéchies, intéressant toute la muqueuse palatine, plus
discret au niveau de la fibromuqueuse gingivale.

Stade III. Hyperplasie papillaire inflammatoire, plus ou moins étendue, se

développant sur une muqueuse palatine érythémateuse.

Ces différentes manifestations sont totalement asymptomatiques; tout au plus, une

hyperplasie papillaire importante entraîne une discrète instabilité de la prothèse.

L’ouranite sous-prothétique est une affection dont l’étiologie a été longtemps

contreversée. De nombreux facteurs ont été invoqués: allergie aux matériaux
constituants de la prothèse ou aux colorants contenus dans la résine, excès de
monomères dans la résine, traumatismes prothétiques…Or, l’allergie aux matériaux
prothétiques est exceptionnelle et les traumatismes prothétiques donnent naissance à
des inflammations ou à des ulcérations limitées, douloureuses qui disparaissent après
modification de la prothèse.

Il semble bien que l’ouranite sous-prothétique soit surtout due, en raison d’une
hygiène insuffisante, à une colonisation par des germes (le plus souvent des Candida)
de la surface et de la partie superficielle, poreuse de la prothèse et ceci quel que soit le
matériau utilisé [468].

La confirmation du diagnostic est difficile car, contrairement aux autres candidoses

buccales, l’invasion des tissus par les Candida ne se produit pas et seule quelques
levures sont isolées de la surface muqueuse [489]. On retrouve peu d’hyphes et la
majorité des Candida colonisent l’intrados de la prothèse. Il est possible que les
modifications de la muqueuse palatine soient dues à une réaction d’hypersensibilité à
certains antigènes des levures [490]

53
Images de microscopie électronique à balayage de fragments de prothèse prélevés
chez des patients souffrant de stomatite sous-prothétique. La barre représente 5 µm.

A et B: Irrégularités de la résines colonisées par un biofilm contenant des Candidas

sous forme levures et hyphes. La matrice d’exopoymère a été éliminée durant la
préparation. C: Un hyphe isolé.

Adapté de Ramage et al. (2004) [493].

6) La candidose chronique sclérosante

C’est une forme rare et discutée de candidose buccale chronique où l’existence d’une
infiltration inflammatoire profonde, importante, se traduit par l’apparition d’une
macroglossite et/ou d’une macrochéilite diffuse ou partielle. L’évolution se fait en
général par poussées successives. En quelques jours, il apparaît une augmentation de
volume des lèvres et/ou de la langue, symétrique ou non, sans inflammation
importante. La régression spontannée survient en quelques semaines, mais les
éléments atteints retrouvent rarement leur volume et leur consistance antérieure. La
palpation met en évidence une perte de souplesse et l’existence de nodules profonds,
surtout au niveau de la langue qui peut prendre un aspect lobulé.

Après plusieurs poussées, l’augmentation de volume et la sclérose deviennent très

nettes. Sur le reste de la muqueuse buccale, on retrouve soit des manifestations
typiques d’une candidose aiguë lors des poussées, soit des lésions typiques d’une
candidose chronique en foyer [468, 498-501].

5.5 Diagnostic différentiel

Les candidoses buccales constituent une infection très fréquente dont les différentes
formes cliniques sont si souvent évocatrices qu’elles permettent d’envisager d’emblée
le diagnostic.

54
Les candidoses buccales aiguëes ou subaiguëes

Le classique mais rare muguet buccal ne devrait pas prêter à confusion tant ses
manifestations sont typiques. Cependant, le diagnostic de muguet est souvent porté
par excès devant de nombreuses lésions blanches, planes de la muqueuse buccale.

Une stomatite érythémateuse diffuse peut être également secondaire à une

intoxication alcoolo-tabagique, à une stomatite bactérienne non spécifique -il existe
alors une gingivite généralisée très nette- ou à une hyposialie qui n’induit pas
systématiquement une candidose buccale.

Une stomatite candidosique produisant des érosions (forme exulcérée) peut simuler
une maladie bulleuse, particulièrement une pemphigoïde, un lupus en phase d’activité
ou une poussée érosive de lichen plan buccal, affection qui est souvent associée à une
candidose buccale [502, 503].

La forme pseudo-membraneuse peut être confondue avec une poussée érosive de

lichen plan buccal, en voie de guérison, mais la localisation des lésions est en général
bien différente [468].

Les candidoses buccales chroniques

La forme diffuse, en fonction de son aspect tantôt érythémateux tantôt

parakératosique, évoque soit une stomatite érythémateuse, soit un lichen plan ou un
lupus en phase quiescente mais les lésions sont rarement aussi étendues.

Les candidoses chroniques en foyer présentent des difficultés diagnostiques surtout

lorsqu’elles se traduisent par des foyers isolés.

Une perlèche isolée doit faire évoquer une infection bactérienne ou une carence
nutritionnelle.

Une glossite chronique en foyer d’aspect dépapillé et atrophique, peut être secondaire
à une syphilis ou à une glossite exfoliatrice.

Une paréite rétrocommisurale constitue parfois l’expression d’un lichen plan, d’un
lupus, d’une syphilis secondaire ou d’une intoxication tabagique. En raison de son
potentiel dégénératif, la paréite rétrocommissurale nécessite une surveillance régulière
et doit être biopsiée si son aspect devient atypique ou suspect [468].

La candidose chronique sclérosante avec macroglossite et macrochéilite

Certaines affections, également rares, s’accompagnent d’une macroglossie et/ou d’une

macrochéilite. Il faut d’abord évoquer un syndrome de Melkersson-Rosenthal où la
macrochéilite n’est pas toujours associée à une paralysie faciale et à une langue
scrotale (lingua plicata) [504], puis une chéilite granulomateuse de Miescher [507],
un syndrome d’Ascher marqué presque toujours par un dédoublement des lèvres
[508], un Syndrome de Beckwith-Wiedmann qui s’accompagne d’une macroglossite

55
dès la naissance [509] tout comme le syndrome de Down [510] et de nombreux autres
[511,512].

Il faut aussi penser à une syphilis tertiaire, un myxooedème, une amylose type
Lubarsch-Pick ou une maladie de Crohn [505, 506].

Chapitre 6. Méthodes diagnostiques et identification

Le diagnostic mycologique d’une candidose s’inscrit dans le cadre de la démarche

classique d’identification d’un micro-organisme. L’examen direct du prélèvement
superficiel est suivi d’une mise en culture permettant d’isoler le ou les germes
présents. Les colonies de levures isolées peuvent ensuite être identifiées par la mise en
œuvre de tests variés qui reposent sur des critères morphologiques, immunologiques,
biochimiques, voire génotypiques [4].

Si l’examen histologique n’est pas réalisé pour chaque cas, l’examen mycologique
doit être systématique, en premier lieu pour confirmer le diagnostic de candidose,
identifier la levure et enfin pour contrôler l’efficacité du traitement antifongique.

6.1 Le prélèvement mycologique

Le prélèvement de surface est effectué avec un écouvillon porte-coton stéril en

frottant les zones où les levures sont retrouvées le plus fréquement. Ces zones
correspondent aux foyers de candidoses chroniques.

Si l’on veut éviter les résultats faussement négatifs, il faut s’entourer de certaines
précautions. Pour faciliter la réalisation de prélèvement et augmenter son efficacité,
surtout dans les hyposialies, il est préférable d’humecter au préalable le porte-coton
avec du sérum physiologique. Le prélèvement doit être réalisé en l’absence, depuis
quelques jours, de tout traitement antifongique ou antiseptique local ainsi qu’à
distance de toute prise d’aliments ou de boissons qui peuvent apporter des levures
exogènes mais aussi éliminer une grande partie les levures présentes à la surface de la
muqueuse.

Enfin, en raison de la sensibilité des levures à la dessiccation, le prélèvement sera fait

de préférence au laboratoire de mycologie afin d’être étudié immédiatement. En cas
d’impossibilité, il sera adressé dans du sérum physiologique additionné de
chloramphénicol ou éventuellement directement mis en culture par le praticien s’il
dispose des milieux de culture appropriés [468].

6.2 L’examen direct

Un fragement du prélèvement, placé sur une lame, est dissocié dans une goutte de
sérum physiologique stérile: on observe sans coloration, des petites cellules de 2 à 4
µm, à paroi mince, rondes ou ovalaires, bourgeonnantes, accompagnées parfois de
filaments mycéliens, formés d’articles de longeur variable, de 3 à 5 µm de diamètre et

56
aux extrêmités arrondies. En l’absence de fragment sur le prélèvement, on réalise un
frottis qui sera coloré par le Gram, le May-Grünwald Giemsa ou le PAS [468].

D’autres auteurs recommandent une coloration au lugol à 2%, au bleu de toludine, au

bleu de lactophénol ou au noir chlorazole [4].

Rappelons que la présence de blastospores n’est pas pathognomonique d’une

candidose, puisqu’un grand nombre de Candida vivent en commensaux dans le tractus
digestif ou sur le revêtement cutané. Il est toutefois intéressant d’évaluer leur quantité
ce qui permet de révéler un déséquilibre de la flore avec émergence de levures.

Les filaments (mycélium vrai ou pseudomycélium) sont tout particulièrement

recherchés, car leur présence est en faveur de la pathogénicité du champignon. La
sensibilité de l’examen direct reste cependant assez faible et l’absence d’éléments
fongiques visibles ne permet pas d’écarter définitivement le diagnostic de candidose.
L’échantillon doit en effet contenir au moins 104 à 105 éléments par millilitre, pour
que les Candida puissent êtres détectés dès cette étape [4].

6.3 L’examen histologique

L’examen anatomopathologique se révèle indispensable pour le suivi des lésions

chroniques hyperplasiques comme la paréite candidosique rétrocommissurale afin
d’évaluer le degré de dysplasie (OIN : Oral Intraépithélial Neoplasia) éventuelle.

D’abord décrit par Cawson (1966) [513] puis par Cawson et Lehner (1968) [514],
l’aspect histologique est variable en fonction de l’homogénéité de la lésion et du degré
de dysplasie.

Les lésions blanches homogènes peuvent être aussi bien hyperorthokératinisées

qu’hyperparakératinisées [515]. On ne constate habituellement aucune dysplasie sur
les lésions homogènes contrairement aux lésions inhomogènes.

La lamina propria présente un infiltrat inflammatoire chronique constitué

essentiellement de lymphocyte T (53,9%), de macrophages (14%) et de lymphocytes
B (8,2%) [516] et la parakératose de surface peut présenter une séparation irrégulière
avec l’épithélium sous-jacent.

Les hyphes peuvent être observés, pénétrant à angle droit l’épithélium à travers la
zone de parakératose. Pour une raison inconnue, l’invasion cesse peu après l’entrée
dans la stratum spinosum. Il faut préciser que l’invasion de toute l’épaisseur de
l’épiderme n’est jamais observée, même chez les patients au stade SIDA dont les
défenses cellulaires sont pratiquement inexistantes.

Une autre caractéristique des candidoses chroniques hyperplasiques est la formation

d’agrégats de PMN formant des micro-abcès au voisinage des hyphes [517].

La coloration par l’acide périodique de Schiff (PAS) et l’imprégnation argentique de

Gomori-Grocott sont les colorations habituelles. La coloration par hématéine-éosine-
safran (HES) permet quant à elle d’apprécier la réaction tissulaire de l’hôte.

57
Depuis quelques années, avec le développement des techniques
d’immunohistochimie, on utilise des anticorps mono ou polyclonaux pour détecter des
Candida présents dans des coupes histologiques parafinées [518].

6.4 La culture

Le classique milieu de Sabouraud est le mieux adapté à la culture de levures. Il est

composé de 35 g de glucose, 15 g d’agar agar, de 10 g de peptone pepsique de viande
aditionné à 1 litre d’eau distillée. Son pH est compris entre 5,7 et 6.

Les boîtes de Petri offrent une surface d’ensemencement plus importante que les tubes
permettant de bien isoler les colonies et de visualiser les associations de levures. Par
contre, le risque de contamination par des spores aéroportées est plus important et les
milieux se désèchent en quelques semaines.

L’ensemencement se fait de façon stérile par des mouvements de rotation ou de

balayage de l’écouvillon à la surface de la gélose, jusqu’à épuisement du liquide.

Les milieux standards

Ils ne permettent pas l’identification des différentes espèces de Candida. On utilise

une boîte de Petri dans laquelle le milieu de Sabouraud est additionné de
chloramphénicol et/ou de gentamicine [519] pour inhiber la croissance de bactéries
buccales.

Il est possible d’adjoindre au milieu de la cycloheximide (Actidone®) qui inhibe la

croissance de la plupart des champignons filamenteux susceptibles de contaminer les
cultures. Toutefois, cette molécule peut inhiber la croissance de certaines espèces de
Candida telles que C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis ou C. famata [520, 521].

Placé en étuve à 37°C ou laissé à température ambiante, le milieu de culture se couvre

en 24 à 48 heures de colonies hémisphériques mesurant quelques milimètres de
diamètre. Plutôt blanchâtre, leur surface est lisse, brillante et luisante, ou plus
rarement, croûteuse, terne, sèche, mate ou ridée. Les associations de différentes
espèces sont difficilement décelables par un œil non expérimenté [4].

Leur taille est inversément proportionnelle à la densité des colonies. Leur nombre doit
être noté approximativement. Parfois, les colonies, très nombreuses et alors de petite
taille, forment une nappe uniforme recouvrant totalement la gélose [468].

Les milieux chromogéniques

Ces milieux, auquels sont ajoutés des substances chromogènes, confèrent aux colonies
qui s’y développent une coloration particulière, variable en fonction de l’espèce. Cette
coloration est dans la plupart des cas fondée sur la mise en évidence d’une activité de
type hexosaminidase (N-acétyl-"-D-galactosaminidase). La multiplication des
bactéries est également inhibée sur ces milieux.

58
De nombreux milieux chromogéniques sont disponibles dans le commerce, la plupart
permettent d’identifier correctement C. albicans, les colonies se colorant en bleu
(Candida ID® 2, bioMérieux) ou en vert (CHROMagar® Candida, Becton-
Dickinson). Des sensibilités supérieures à 99% pour la détection de C. albicans sont
rapportées par les différents fabricants.

C. tropicalis, C. lusitaniae et C. kefyr forment des colonies roses sur Candida ID© 2
tandis que C. dubliniensis présente les mêmes caractéristiques culturales que C.
albicans.

A) C. albicans B) C. tropicalis C) C. dubliniensis D) C. krusei

Aspect des colonies sur Candida ID® 2 après 48 heures de culture à 37 °C selon
Eraso et al. [522].

Le milieu CHROMagar Candida permet de distinguer C. dubliniensis dont les

colonies sont d’un vert plus fonçé que celles de C. albicans [523].

C. tropicalis forme des colonies bleu métallique et C. krusei des colonies rose pâle
plutôt rugueuses. La sensibilité de C. tropicalis sur ce milieu n’est que d’environ 66%
[525] et d’autres espèces (C. parapsilosis, C. lusitaniae, C. kefyr,…) ainsi que d’autres
genres (Cryptococcus, Saccharomyces) peuvent produire des colonies roses d’aspect
similaire.

59
60
 (A) C. albicans. (B) C. dubliniensis. (C) C. tropicalis. (D) T. beigelii. (E) C. krusei.
(F) C. glabrata. (G) C. parapsilosis. (H) C. neoformans. (I) C. guilliermondii. (J) S.
cerevisiae. (K) P. wickerhamii.

Apparences des diverses colonies sur CHROMagar® Candida après 48 heures

d’incubation. Selon Koehler et al. [524].

Il faut donc se souvenir que l’identification des espèces non-albicans demeure

présomptive sur ces milieux et qu’une identification formelle nécessite des tests
complémentaires.

Milieux fluorogéniques

Le plus utilisé est le Fluoroplate® Candida de Merck. Ce milieu de culture contient,

en plus d’une base nutritive d’extrait de levure, de la glycine, du glucose et le substrat
fluorogénique MUGal comme indicateur. 99% des souches de Candida albicans
produisent l’enzyme N-acetyl-"-D-Galactosaminidase, qui agit sur le substrat 4-
méthylumbelliféril-N-acétyl-"-D-Galactosaminide (MUGal), formant le 4-
métylumbeliférone reconnaissable à sa fluorescence à la lumière UV (366 nm) [526].

Même si une sensibilité et une spécificité supérieures à 99% ont été décrites,
l’utilisation de tels tests est limitée en raison de l’équipement spécifique requis.

61
Interprétation des résultats

La présence de Candida sur la muqueuse buccale n’autorise pas à affirmer son rôle
pathogène. En effet, si toute culture positive à partir d’un prélèvement normalement
stérile (LCR, urine, biopsie tissulaire, …) témoigne d’une infection, en revanche la
muqueuse buccale est fréquemment colonisée par des levures commensales. Dans ce
cas, les colonies sont peu nombreuses. Toutefois, le nombre de colonies ne constitue
pas un élément suffisant pour juger: hormis les mauvaises techniques de prélèvement
et d’ensemencement qui réduisent le nombre de colonies sur le milieu de culture, les
candidoses buccales chroniques donnent également des cultures pauvres en colonies.

On considère néanmoins que la présence de 5 à 10 colonies de levures sur une culture

réalisée à partir d’un cm2 de surface oropharyngée écouvillonnée ou par mililitre de
solution de rinçage buccal plaide en faveur du caractère pathogène du Candida isolé
[4].

En définitive, il faut tenir compte, en plus de la quantité de Candida prélevée dans le

milieu buccal, de l’existence de manifestations évoquant une candidose et de leur
évolution favorable sous traitement antifongique [468].

6.5 Identification de C. albicans

En présence de colonies bien individualisées, l’identification précise de l’espèce

isolée peut être réalisée par différentes méthodes.

Test de germination

Le test de blastèse ou test de Taschadjian est apparu en 1960 [527]. On incube les
Candida durant 3 à 4 heures dans du sérum de veau, de mouton ou de lapin à 37°C. Si
le Candida isolé est C. albicans, on observe dans 95% des cas la production par les
cellules-mères de tubes germinatifs.

Longtemps considérée comme la méthode de référence, ce test présente une fiabilité

limitée puisque 5% des C. albicans ne produisent pas de tubes germinatifs et que des
espèces comme C. tropicalis et C. parapsilosis produisent des structures similaires. De
plus, C. dubliniensis est également capable de produire des tubes germinatifs, raison
pour laquelle il a longtemps été confondu avec C. albicans. Pour ces raisons, ce test
est de moins en moins utilisé [532, 533].

Test de chlamydosporulation

On ensemence les levures sur milieu PCB (pomme de terre, carotte, bile) ou RAT (riz,
agar, tween 80) et l’on incube à 37 °C pendant 24 heures.

La présence de chlamydospores, structures arrondies de 10 à 15 mm entourées d’une

paroi épaisse à double contour, signifie qu’il s’agit dans 95% des cas d’un Candida
albicans.

62
Récemment, des milieux tournesol-agar [529], agar de Staib [528], caséine-agar
[530], tabac-agar [531] ont permis d’induire le chlamydosporulation sélectivement
chez C. dubliensis permettant ainsi sa différenciation de C. albicans.

Test immunologique

Des tests immunologiques utilisants des anticorps monoclonaux [534-537] ou

polyclonaux [538, 539] reconnaissant des épitopes pariétaux spécifiques à certaines
espèces de Candida ont été développés. Ces méthode avaient l’inconvénient d’une
spécificité limitée ou n’étaient pas disponible dans le commerce.

On utilise actuellement des billes de latex colorées qui ont été sensibilisées par un
anticorps monoclonal reconnaissant un antigène pariétal spécifique. Par exemple,
Bichrolatex ® albicans (Fumouze Diagnostics, Asnières, France) permet la co-
agglutination de particules de latex colorées en rouge sur des constituants pariétaux de
C. albicans avec une sensibilité et une spécificité approchant les 100% [540].

Un nouveau dispositif d’immunochromatographie sur membrane (ICM) a récemment

été proposé. Le test ICM albi-dubli, (SR2B, Avrille, France) utilise deux anticorps
monoclonaux et permet d’identifier C. albicans et C. dubliniensis (ou d’exclure les
deux espèces). Une sensibilité et une spécificité de respectivement 93,1% et 100%
pour C. albicans et de 98,3% et 97,9% pour C. dubiniensis ont été démontrées [541].

Test métabolique

Trois tests sont actuellement commercialisés pour la détection de C. albicans:

MUREX C. albicans (Murex Diagnostics), Albicans-Sure (Clinical Standards
Laboratories) et BactiCard Candida (Remel).

Ces trois tests se basent sur le fait que la double activité "-galactosaminnidase et L-
proline aminopeptidase n’est rencontrée que chez C. albicans. Les autres espèces
peuvent présenter l’une ou l’autre de ces activités mais jamais les deux associées. Ces
trois tests présentent une sensibilité et une spécificité comprise entre 98,7% et 100%
[542].

6.6 Identification d’espèces non-albicans

Réduction de sels de tétrazolium

Cette technique historique décrite par Pagano, Levin et Trejo en 1958 [543] repose sur
la réduction du chlorure de 2,3,5-triphényltétrazolium qui, incorporé dans le milieu de
culture, confère aux colonies une couleur allant du blanc au rouge selon les espèces
[544].

63
Test immunologique

Il s’agit à nouveau de test d’agglutination de particules de latex porteuses d’anticorps

spécifiques pour l’espèce recherchée. On peut citer Kruseicolor® pour C. krusei et
Bichrodubli® pour C. dubliniensis (Fumouze diagnostic). La sensibilité et la
spécificité de ces deux tests se situent aux alentours de 100% et le résultat est
disponible en quelques minutes [545, 546].

Test enzymatique

Tout comme C. kruzei, C. glabrata pose des problèmes de résitance aux azolés [547].
Le test Glabratta RTT ® (Fumouze Diagnostic) permet d’identifier ses colonies en 20
minutes en utilisant sa capacité à hydrolyser le thréalose et pas le maltose. La
sensibilité et la spécificité se situent entre 91% et 98% selon les milieux de culture et
les études [548-550].

Etude des caractères physiologiques

Un grand nombre de dispositifs miniaturisés basés sur l’assimilation des hydrates de

carbones (auxanogramme) et leur fermentation (zymogramme) sont commercialisés.

Le nombre de sucres testés varie selon les fabricants. Par exemple la galerie ID® 32C
(bioMérieux) comprend 29 sources de carbone ainsi qu’un test de sensibilité à
l’actidone et un test à l’esculine; elle nécessite près de trois jours d’incubation et
demeure aujourd’hui un système de référence [4].

Identification moléculaire

Dans le domaine de la recherche, une multitude de publications relatent le

développement de techniques de PCR permettant l’identification de levures déjà
isolées [551].

En tout état de cause, l’approche moléculaire et plus particulièrement le séquençage

ne se justifient que lorsque l’identification d’espèce pose un véritable problème et ne
peut être réalisée par une approche phénotypique. Le coût de ce type d’analyse est en
effet très supérieur à celui des techniques mycologiques classiques et le recours à la
biologie moléculaire ne s’envisage généralement que dans un contexte de candidose
invasive. En effet, dans ce type de pathologie, l’identification exacte de l’espèce revêt
la plus grande importance en raison de la sensibilité variable aux antifongiques des
différentes espèces de Candida [4].

Diagnostic indirect

Le diagnostic indirect peut être entrepris lors de suspicion de candidose profonde. On

peut rechercher des anticorps anti-Candida par hémagglutination indirecte (HAI),
immunofluorescence indirecte (IFI), ELISA, ou immunoélectrophorèse.

64
La recherche d’antigènes circulants comme le D-arabinol (un pentose produit par
toutes les espèces de Candida) ou le "-(1,3)-D-glucane (constituant de la paroi
fongique) peut permettre de poser le diagnostic de candidose invasive.

Chapitre 7. Facteurs favorisant et traitements

Même si le passage du commensalisme à la candidose est influencé par le degré de

virulence de l’espèce ou de la souche considérée, il est largement accepté que l’hôte
joue un rôle crucial dans le développement de l’infection. Les Candida sont des
pathogènes strictement opportunistes et ne peuvent causer une maladie que lorsque les
défenses de l’hôte sont déficientes. C’est pour cette raison que les candidoses ont de
longue date été considérées comme « la maladie de l’homme malade » [552].

Avant de prescrire un traitement antifongique, il faut donc, si possible, supprimer les

facteurs responsables de cette infection opportuniste.

Facteurs favorisant la candidose buccale

7.1 Facteurs intrinsèques

1) Déficits immunitaires

Les déficits de l’immunité cellulaire qu’ils soient physiologiques, congénitaux ou

acquis favorisent les candidoses, qu’elles soient superficielles ou profondes [553,
554].

a) Immunodépression physiologique: les nouveaux-nés et les personnes âgées sont des

populations à risque.

La candidose buccale chez le nouveau-né est le plus souvent acquise intrapartum par
contact avec la muqueuse vaginale contaminée par des Candida [555, 556].

La candidose oro-pharyngée est 35 fois plus fréquente chez le nouveau-né dont la

mère est atteinte de candidose vaginale que chez le nouveau-né dont la mère est saine
[557]. Environ 20% des nouveaux-nés dont la mère présente une culture positive pour
les Candida lors d’un prélèvement vaginal sont positifs pour une culture sur
prélèvement buccal et plus de 10% développeront une candidose buccale [558].

Les Candida peuvent également être transmit par contact avec le revêtement cutané
(seins, mains) de la mère, par les tétines de biberons insuffisament nettoyées ou par
l’alimentation. L’incidence de la candidose buccale chez le nouveau-né varie de 1% à
37% selon les études et est plus élevée chez les enfants nourris au biberon
comparativement à ceux nourris au sein [559].

65
L’immaturité des défenses immunitaires et l’établissement encore incomplet de la
flore du système digestif sont probablement les principales raisons pour lesquelles la
candidose touche fréquement les nouveaux-nés alors qu’elle est déjà beaucoup plus
rare chez les enfants âgés de quelques mois [555, 556].

La candidose buccale est rare durant la première semaine de vie; le pic de prévalence
est observé à 4 semaines (14,1%) [560].

Avec le temps, l’individu voit son système immunitaire devenir moins performant
[563-566]. Il souffre de multiples affections liées à l’âge et certaines maladies ou le
traitement de ces maladies prédisposent à d’autres maladies. Pour cette raison, il est
difficile d’isoler les effets strictements liés à l’âge parmi les multiples autres co-
facteurs, particulièrement dans le cas d’un pathogène opportuniste.

Il est néanmoins généralement considéré que la colonisation de la cavité buccale par

des levures pathogènes opportunistes augmente avec l’âge [561] même s’il n’existe
aucune étude permettant d’éliminer complètement l’influence d’autres facteurs
favorisant souvent présents chez les patients âgés comme le port fréquent de prothèses
dentaires amovibles, l’hyposialie, la baisse de l’hygiène buccale et les autres
pathologies ainsi que les médicaments qui y sont associés.

Selon une étude de Lockhart et al. (1999) portant sur 93 sujets de plus de 60 ans, la
fréquence et l’intensité de la colonisation augmente avec l’âge, indépendamment du
port de prothèse amovible. Le nombre d’espèces différentes de Candida rencontrées
dans la cavité buccale de ces sujets augmente également avec l’âge. On constate une
émergence de C. glabrata dans le groupe des plus de 80 ans.

Une différence significative a également été relevée dans la fréquence de portage

entre hommes et femmes sans prothèse: dans les trois groupes d’âge, les hommes
étaient plus souvent porteurs de Candida que les femmes. Il reste toutefois à
déterminer si cette différence est due à une déterioration plus rapide des défenses
naturelles chez l’homme ou à une meilleure hygiène buccale chez la femme [562].

b) Immunodépression congénitale

Les Déficits Immunitaires Primitifs (DIP) constituent un ensemble hétérogène

d'affections caractérisées par une insuffisance primitive des moyens de défense contre
les micro-organismes. Ils regroupent actuellement environ 100 maladies héréditaires
différentes et peuvent, selon l’OMS [567], être scindées en quatre groupes: les
Déficits de l'Immunité Humorale (DIH) qui représentent 70% des DIP, les Déficits de
l'Immunité Cellulaire (DIC) qui en représentent 15 %, les Déficits de l'Immunité Non
Spécifique (DINS) (cellules phagocytaires et complément) et des déficits
immunitaires associés à d'autres affections.

Toutes ces affections peuvent, à des degrés divers, favoriser les candidoses buccales.
La résistance aux Candida est particulièrement diminuée lorsque l’affection touche à
la quantité et/ou à l’efficacité des lymphocytes T-CD4+ comme dans les déficits
immunitaires combinés sévères (DICS) [568], le déficit en MHC-II [469] ou le
syndrome de DiGeorge [470].

66
c) L’immunodépression aquise

Le SIDA, les anomalies thymiques, les hémopathies malignes et la sarcoïdose peuvent

augmenter la susceptibilité du sujet à la candidose buccale.

Le SIDA

La candidose buccale représente l’infection opportuniste la plus fréquente au cours de

l’infection à VIH. Elle peut être très précoce et survenir pendant la période de
séroconversion. Ses récidives sont fréquentes et, avec la progression du déficit
immunitaire, elles augmentent en intensité.

Toutes les formes de candidoses buccales sont observées mais la différence entre
formes aiguës et formes chroniques n’est pas aussi tranchée qu’habituellement. Le
muguet et les formes diffuses sont très fréquentes alors qu’en dehors d’un déficit
immunitaire ces formes sont rares, la candidose se présentant alors le plus souvent
sous la forme en foyer [571].

Depuis l’introduction des thérapies antiretrovirales hautement actives (highly active

antiretroviral therapy: HAART) pour l’infection à VIH, le taux de candidoses oro-
pharygées et oesophagiennes a diminué même si le taux de colonisation
asymptomatique semble rester stable [572].

On considère néanmoins qu’environ 90% des patients infectés par le VIH

développeront une candidose oro-pharygées durant leur maladie et qu’au moins 75%
d’entre eux souffrent d’une candidose oesophagienne associée [580].

Les pathologies tumorales

Les pathologies tumorales et leur traitement (chimiothérapie et radiothérapie)

conduisent, la plupart du temps, à une immunodépression importante [573, 574]. De
plus, on constate souvent une perte d’intérgité de la muqueuse buccale et une
destruction plus ou moins marquée des structures avoisinantes comme les glandes
salivaires, les bourgeons du goût ou le parodonte. Ceci entraîne des ulcérations
buccales et une hyposialie associée à un déséquilibre de la flore buccale [575, 576].

De plus, chez ces patients, les infections intercurrentes sont traitées avec des
antibiotiques à large spectre qui favorisent également les candidoses buccales [577].

Les Candida sont responsables d’environ 50% des infections buccales se produisant
durant les chimiothérapies anti-leucémiques et de près de 60% des infections buccales
chez les patients traités par médicaments antinéoplasiques pour des tumeurs solides
[577].

Environ 50% des patients présentant un cancer de la tête et du cou sont colonisés par
des Candida avant le début du traitement. La prévalence augmente à 70% durant la
radiothérapie et persiste à un niveau élevé durant des mois après la fin du traitement
[578].

67
2) Facteurs endocriniens

a) La grossesse

La grossesse est caractérisée par une immunodépression relative caractérisée par une
prédominance de la réponse cellulaire anti-inflammatoire qui permet une certaine
tolérance aux antigènes fœtaux [581-583].

Durant la grossesse, la réponse de type Th2 (par exemple IL-10) et Th3 (par exemple
TGF-b) est augmentée [584] pendant que la réponse de type Th1 (par exemple IL-12
ou IFN-g), potentiellement dangereuse pour le fœtus, est diminuée [585]. Or on sait
qu’une réponse immunitaire à prédomminance Th2 favorise de nombreuses
infections, dont celles causées par des champignons [586].

Ce sont les hormones maternelles comme la progesterone, le cortisol, la noradrénaline

et la 1a, 25-dihydroxyvitamine-D3 qui sont responsables de l’immunomodulation
durant la grossesse [587] et l’on considère que le profil des cytokines se rééquilibre
dans les 3 à 6 semaines post-partum [585]

Vue d’ensemble des modifications du système immunitaire durant la grossesse selon

Singh et al. (2007) [587]

Dans une étude parue en 2006 qui comparait la santé buccale de deux groupes de 100
femmes, le groupe des femmes enceintes présentait une incidence de candidose
buccale de 15% alors que dans le groupe contrôle, l’incidence n’était que de 5%
[588].

68
b) La prise de contraceptifs oraux

L’association entre contraception orale et candidose vulvo-vaginale a de longue date

été sujette à discussion, certaine étude trouvant une association claire et d’autre pas
[589, 590].

Actuellement encore, le sujet ne semble pas tranché, les résultats variant selon les
populations étudiées et les substances anticonceptionnelles utilisées [591, 592].

Malgré le manque de preuve, la prise de contraceptif oraux est classiquement

considérée comme un facteur de risque pour la candidose vaginale par action
dépressive de la progesterone sur les lymphocytes T et les neutrophiles [593].

c) Le diabète

C’est un fait établi que les diverses espèces de Candida sont plus fréquemment isolées
dans la cavité buccale des sujets diabétiques que des sujets sains [593], le portage
atteignant 77% chez les diabétiques insulino-dépendants [594].

Plusieurs facteurs ont été associés avec la quantité de levures buccales tels que le type
de diabète, la durée de la maladie et le contrôle de la glycémie [593, 595].

Le mécanisme exact par lequel le diabète prédispose à la colonisation orale par les
Candida n’est pas encore très clair. Il est cependant établi que la concentration de
glucose salivaire est plus élevée chez le diabétique que chez le sujet sain, la
concentration salivaire étant clairement corrélée avec la glycémie [598]. Le glucose
salivaire permet la glycosylation de protéines à la surface des cellules épithéliales de
l’hôte durant les pics de glycémie [599] et l’on pense que l’augmentation de ces
résidus glycosylés augmente le nombre de récepteurs pour les Candida.

Cependant, une revue attentive de la littérature permet d’affirmer que, malgré le fait
que le portage de Candida soit augmenté chez le sujet diabétique, la prévalence de la
candidose buccale (symptomatique ou non) n’est pas significativement augmentée
chez les sujets diabétiques comparativement aux sujets sains [596, 597].

Selon Quirino et al. (1995) la plupart des manifestations buccales du diabète sont en
rapport avec des facteurs locaux sans rapport avec la maladie [600].

En définitive, selon Soysa et al. (2006) [597], puisque il faut une quantité seuil de
Candida dans la cavité buccale pour déclencher une candidose, les patients
diabétiques sont plus à risque que les autres. Il faut cependant accorder une égale
attention aux différents facteurs locaux et systémiques qui jouent ensemble un rôle
cumulatif.

69
d) Autres maladies endocriniennes

La candidose cutanéomuqueuse chronique (ou granulome à candida) est une affection

rare, le plus souvent liée à une polyendocrinopathie de type 1 avec hypoparathyroïdie,
insuffisance surénalienne et diabète.

3) Facteurs nutritionnels

On a constaté depuis longtemps qu’une diète riche en hydrates de carbone favorise la

colonisation de la cavité orale par les Candida [601].

Pizzo et al. (2000) [602] ont montré que l’augmentation maximum de l’adhésion de C.
albicans était obtenue dans un milieu riche en saccharose alors qu’un milieu riche en
glucose favorisait l’adhésion de C. tropicalis et C. krusei. Le maltose et le fructose
augmentent également la capacité d’adhésion de ces Candida mais dans une moindre
mesure.

Ils ont également remarqué que le sorbitol n’augmente pas l’adhésion alors que le
xylitol la réduit de manière significative.

Le déficit en fer contribue à la baisse de l’immunité cellulaire par diminution de

l’activité bactéricide des PMN ainsi qu’à une réponse inadéquate de l’immunité
humorale et à des anomalies épithéliales qui ensemble peuvent favoriser les
candidoses buccales chez les sujets anémiques [603, 604].

La vitamine B12 et le folate sont les plus importants cofacteurs impliqués dans la
synthèse de l’ADN. Chez le sujet carencé, on constate des anomalies leucocytaires et
plaquettaires et des changements particulièrement marqués au niveau de l’épithélium
buccal et gastro-intestinal à cause de leur renouvellement rapide [605].

Comme d’autres co-facteurs, les carences nutritives ne sont pas suffisantes pour
causer une candidose mais peuvent les favoriser [606].

4) L’hyposiale

La malfonction des glandes salivaires peut favoriser la candidose buccale par

différents mécanismes.

La diminution du flux salivaire provoque [607,608]:

a) Une baisse de l’action « lavante » due au débit diminué, un faible flux salivaire
interférant moins avec l’adhésion des levures.

b) Une diminution de l’activité antifongique de la salive par une diminution des

constituants à disposition comme le lysozyme et la lactoperoxydase.

c) Une réduction de pH de la bouche, cette acidification du milieu buccal est favorable

à la croissance des Candida.

70
L’hyposiale peut être causée par des maladies auto-immunes tel que le syndrome de
Sjögren ou le lupus erythémateux, par des dysfonctions hormonales tel qu’un diabète
non contrôlé ou une malfonction thyroïdienne ou encore par des atteintes
neurologiques telles que la maladie de Parkinson ou la dépression [609].

L’involution sénile des glandes salivaires provoque également une baisse du flux
[610].

7.2 Facteurs extrinsèques ou iatrogènes

1) Les antibactériens

Les antibiotiques à large spectre modifient l’équilibre biologique de la flore buccale

saprophyte au profit des levures qui peuvent alors proliférer. Le risque augmente avec
la durée de l’administration [338]. Une modification de la flore favorisant les
candidoses buccales est également causée par l’usage régulier de certains bains de
bouche antiseptiques [15].

Il est à noter que la chlorhexidine peut être utilisée sans risque puisque son spectre
d’activité s’étend sur un grand nombre de micro-organisme y compris les Candida
[611, 612]. Son efficacité lui permet même d’être proposé comme complément aux
traitements antifongiques classiques [613].

2) Les traitements immunosuppresseurs

La corticothérapie topique ou systémique, les différents médicaments

immunosuppresseurs ainsi que la chimiothérapie antitumorale provoquent une baisse
de l’immunité favorable au développement des Candida.

3) Les hyposialies exogènes

Elles relèvent de plusieurs étiologies, apparaissant après une radiothérapie cervico-

faciale [614, 615], au cours d’un traitement médicamenteux [616, 617] ou dans le
cadre d’une réaction du greffon contre l’hôte [618, 619]. Elles ont les mêmes
conséquences que les hyposialies endogènes.

4) Prothèses dentaires amovibles

La candidose sous-prothétique est considérée comme la forme la plus courante de

candidose, on rapporte des prévalences allant de 10% à 75% [620].

Le recouvrement de la muqueuse buccale par une prothèse crée les conditions

favorables à la croissance des Candida avec une micro-aérobie et un pH faible. En
effet, la stabilité des prothèses supérieures est assurée par effet de ventouse: la
muqueuse palatine, isolée du reste de la cavité buccale, n’est plus en contact avec le
flux salivaire [468].

71
De surcroît, l’irritation causée par l’enfoncement de la prothèse durant la mastication
crée des micro-brèches dans la muqueuse buccale, facilitant sa colonisation [469].

Les traitements

Après avoir tenté de supprimer les facteurs favorisants, il convient d’instaurer une
hygiène stricte avec brossage des dents et de la langue après chaque repas.
La prothèse dentaire amovible sera brossée et désinfectée chaque jour dans une
solution de chlorhexidine et laissée au sec durant la nuit [621]. La désinfection en plus
du brossage est nécessaire à cause de la porosité de la résine qui rend impossible une
élimination en profondeur des Candida par un simple nettoyage mécanique.

Après désinfection, la prothèse doit être parfaitement séchée ce qui complète l’action
antifongique [622]. Idéalement, le patient laisse la prothèse à l’air libre durant toute la
nuit. Si cela est impossible, pour des raisons sociales par exemple, il la séchera
parfaitement avec un sèche-cheveux en insistant particulièrement sur l’intrados. Ces
sèchages successifs n’ont, même à long terme, pas de réel effet sur la stabilité de la
résine de la prothèse [623].

Les traitements antifongiques

Les antifongiques efficaces contre les Candida comprennent deux classes de produits
naturels (les polyènes et les échinocandines) et quatre familles de molécules
synthétiques (les allylamines, les azolés, la flucytosine et les morpholines).

Il faut y ajouter une nouvelle classe d’antifongiques prometteurs: les sordarines et un

antiseptique à large spectre, très efficace contre les Candida, la chlorhexidine [624].

Cibles des principaux antifongiques. Selon Lorand et al. (2007) [685].

72
Principales classes d’antifongiques

7.3 Les polyènes

Ce sont des antifongiques naturels produits à partir d’extraits de cultures

d’actimomycètes du genre Streptomyces.

a) L’amphotéricine B

L’amphotéricine B est un polyène macrolide isolé de Streptomyces nodosus au début

des années 1950. Cette molécule agit en se liant à l’ergostérol de la paroi du
champignon ce qui perturbe la perméabilité sélective de la membrane.

A faible dose, seules de petites molécules et des ions quittent la cellule, les dommages
sont réparables, l’effet est fongistatique. A forte dose, de grosses molécules sont
perdues, entraînant la mort de la cellule.

L’amphotéricine B possède un spectre d’activité très large sur les champignons

filamenteux et sur les levures, en particulier du genre Candida, à l’exception de C.
lusitaniae [694] et de C. guilliermondii [695] pour lesquels on décrit des résistances in
vitro.

L’amphotéricine B est très peu absorbée au niveau du tractus digestif et est donc bien
tolérée. Elle doit rester le plus longtemps possible au contact de la muqueuse buccale
avant d’être avalée permettant ainsi de traiter une éventuelle candidose digestive
associée. Elle peut être utilisée en administration orale sous forme de comprimés à
sucer, de suspension ou de pommade.

En plus de son effet fongicide, l’amphotéricine B inhibe, à faible concentration,

l’adhésion de C. albicans sur l’épithélium buccal ainsi que la formation de tube
germinatif [625].

Les comprimés à sucer, souvent dosés à 10 mg (p.ex. Ampho-Moronal®), sont

réservés au traitement des candidoses buccales. La posologie est de 4 comprimés par
jour à garder le plus longtemps possible dans la bouche. La durée du traitement est
d’au moins 2 semaines.

La suspension permet de traiter la candidose buccale ainsi que la candidose digestive

associée. Elle est souvent dosée à 100 mg/ml (p.ex. Ampho-Moronal®) et la
posologie est de 4 prises de 1 ml par jour, après les repas, durant deux semaines [236,
626].

b) La nystatine

Ce polyène a été isolé de Streptomyces noursei dans les années 1950. Son mode
d’action est le même que l’amphotéricine B, elle est aussi fongistatique ou fongicide
selon la concentration. Elle n’est utilisée que par voie orale en raison de sa forte
toxicité par vois parentérale.

73
Cette molécule est la plus utilisée pour le traitement des candidoses superficielles.
Lors de candidoses de la cavité buccale et de l’oesophage, la posologie est de 1 ml
(100’000 U.I.) 4 fois par jour (p.ex. Mycostatine® Suspension) durant 7 jours au
minimum mais durant plusieurs jours après la guérison clinique.

Lors de candidoses du tractus gastro-intestinal, du colon ou de la région ano-rectale

prescrire 5–10 ml (500’000 à 1 million U.I.) 3 fois par jour durant 7 jours [236].

7.4 Les azolés

Ces substances synthétiques sont classées en deux groupes: les imidazolés dont le
noyau azolé contient deux atomes d’azote (clotrimazole, miconazole, ketoconazole,
econazole, fenticonazole, isoconazole, sulconazole, tioconazole) et les triazolés dont
le noyau contient trois atomes d’azote.

On distingue les triazolés de première génération (fluconazole et itraconazole) et ceux

de seconde génération (voriconazole et posaconazole).

Les azolés perturbent la synthèse de l’ergostérol en interagissent avec le cytochrome

P-450 membranaire, inhibant ainsi la déméthylation du C-14 du lanostérol. Ceci
provoque une baisse de la quantité d’ergostérol ainsi que l’accumulation de stérols
aberrants et toxiques dans la membrane cellulaire.

Les azolés ont un effet supplémentaire: ils interfèrent au niveau des mitochondries
avec des enzymes oxydatives créant une accumulation de peroxyde d’hydrogène dans
la cellule fongique conduisant à sa mort. La toxicité sélective des azolés est due à leur
affinité sélective pour les cytochromes P-450 fongiques au détriment des cytochromes
P-450 des mammifères [627,628].

La résistance aux azolés des différentes espèces de Candida a fait l’objet de nombreux
travaux. Les différentes espèces montrent une sensibilité intrinsèque variable aux
azolés. Parmi les souches sauvages (n’ayant pas eu de contact avec des
antifongiques), le gradient de sensibilité est le suivant:

C. parapsilosis> C. albicans> C. tropicalis> C. glabrata> C. krusei [4].

a) Les imidazolés

1) Le clotrimazole

Le clotrimazole possède un large spectre d’action aussi bien contre les Candida que
contre les staphylocoques. Il est principalement utilisé pour le traitement des
candidoses superficielles buccales, vaginales ou cutanées [626].

Il est particulièrement efficace pour traiter la candidose oro-pharyngée chez le sujet

séropositif [629] et chez le reçeveur d’une transplantation rénale [630]. Il est
beaucoup utilisé aux Etats-Unis sous forme de crème pour traiter les cheillites
angulaires à cause de son spectre d’activité étendu aux staphylocoques [629].

74
On le trouve en Suisse sous forme de crème et de gélules vaginales (p.ex. Corisol®
Crème et Corisol® 3) [236].

2) Le miconazole

Comme le clotrimazole, le miconazole a un large spectre d’activité incluant les

Candida et quelques bactéries Gram-positive comme les staphylocoques. Ceci le rend
efficace dans le traitement des chéilites angulaires lorsque l’on soupconne une
association champignons-bactéries [631].

Le miconazole est efficace sur tous les types de candidoses buccales. De faibles
concentrations sont déjà capables d’empêcher l’adhésion des Candida aux cellules
épithéliales [632] et d’inhiber la formation de tubes germinatifs [633].

Son application sous forme de laque dans l’intrados des prothèses est particulièrement
efficace pour le traitement des candidoses sous-prothétiques [634], il est également
disponible sous forme de gel (p.ex. Daktarin® Teinture et Daktarin® Gel oral).

Son emploi systémique est toutefois peu répandu à cause de sa toxicité qui lui font
préférer le kétaconazole et le fluconazole.

3) Le kétoconazole

Le kétoconazole est efficace contre de nombreux champignons et levures mais ne

possède pas de propriété bactéricide [631].

Contrairement aux autres imidazolés, le kétaconazole est rapidement absorbé après

son administration orale. Pour autant que le pH gastrique soit acide, le pic de
concentration plasmatique est atteint 1 ou 2 heures après l’administration.

Ses nombreux effets secondaires (nausée, vomissement, hépatotoxicité,

néphrotoxicité, interactions médicamenteuses, etc…) rendent son utilisation délicate.
Néanmoins, son efficacité est reconnue pour le traitement des sujets séropositifs pour
le VIH [635].

4) L’éconazole

Sa structure chimique est très proche de celle du miconazole. Il est utilisé pour traiter
les affections mycosiques de la peau (p.ex. Pevaryl® Crème) ou les mycoses
vaginales et les balanites mycosiques (p.ex. Gyno-Pevaryl®).

5) Le fenticonazole

Est proposé pour les mêmes indications que l’econazole mais n’est pas disponible en
Suisse.

75
6) L’isoconazole

Est indiqué pour le traitement les mycoses superficielles de la peau et pour les
mycoses de la région génitale (p.ex. Travogen®).

7) Le sulconazole

Est proposé pour les mêmes indications que l’econazole mais n’est pas disponible en
Suisse.

8) Le tioconazole

Le tioconazole (p.ex. Trosyd®) possède un large spectre d’activité aussi bien contre
les levures, les dermatophytes et les bactéries Gram positives ce qui le rend plus
efficace que de nombreux autres azolés pour traiter les mycoses de la peau
surinfectées par des bactéries comme les mycoses des pieds [650].

b) Les triazolés de première génération

Ils ont des propriétés pharmacologiques un peu différentes des imidazolés.

L’itraconazole est lipophile et nécessite, comme le kétaconazole, un pH acide pour

être ionisé. Il est donc fortement lié aux protéines plasmatiques et est éliminé par le
foie. Au contraire, le fluconazole est soluble dans l’eau et ne nécessite donc pas un pH
gastrique bas pour être absorbé. Il est peu lié aux protéines plasmatiques et est éliminé
par les reins [626].

1) Le fluconazole

Le fluconazole est un antifongique à large spectre très actif contre C. albicans mais
moins contre les Candida non-albicans. Les espèces les plus résistantes au fluconazole
sont C. krusei et C. glabrata [636-638].

Le fluconazole peut être administré per os ou par IV (p.ex. Diflucan®). Suite à son
administration orale, il est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal. Le pic de
concentration plasmatique est atteint en 2 à 4 heures et sa demi-vie est
particulièrement longue (entre 27 et 37 heures) [627].

Utilisé depuis la fin des années 1980, l’effet du fluconazole est bien documenté. Il est
efficace pour traiter les candidoses buccales chez les sujets VIH+ [639], chez les
patients ayant subit une greffe de moelle osseuse [640], chez les cancéreux [641],
chez les patients souffrant de leucémie aigüe [642] mais aussi pour le traitement de la
candidose chronique sclérosante [643].

Bien que le fluconazole ait moins d’affinité pour le cytochrome P-450 des
mammifères que le kétaconazole, il interagit tout de même avec de nombreux

76
médicaments comme les sulfonylurées (risque d’hypoglycémie) ou les anticoagulants
(potentialisation de l’effet).

Pour le traitement de la candidose oro-pharyngée, la posologie est de 50 à 100 mg par

jour, per os, durant deux semaines [236].

2) L’itraconazole

L’itraconazole est une substance lipophile, bien absorbée après son administration
orale et efficace contre un large spectre de levures comprennant C. albicans, C. krusei
et C. glabrata [644].

Pour autant que le pH gastrique soit acide, l’absorption est rapide et le pic plasmatique
est obtenu en 2 à 4 heures. L’itraconazole est lié aux protéines plasmatiques à plus de
99% et est métabolisé par le foie.

L’itraconazole (p.ex. Sporanox® Oral Solution) est la substance de choix pour traiter
les candidoses causées par des Candida résistant au fluconazole [645, 646].

Dans une étude portant sur des sujets VIH+ souffrant de candidose oro-pharyngée
résistante au fluconazole, Eichel et al. (1996) ont démontré que l’administration
d’itraconazole per os (entre 200 et 800 mg par jour) permettait la guérison ou une
amélioration significative chez 36 patients sur 40 [647].

Pour le traitement des candidoses buccales, Smith et al. (1988) ont montrés que les
patients traités à l’itraconazole (200 mg/j) avaient une plus longue période de
rémission que ceux traités au kétaconazole [648]. De son côté, Blatchford (1990) à
trouvé que l’itraconazole produisait plus rapidement ses effets et garantissait une
durée de rémission plus longue que le clotrimazole [649].

Comme le fluconazole, l’itraconazole interagit avec de nombreux médicaments. Les

effets indésirables touchent près de la moitié des patients, les symptômes gastro-
intestinaux (diarrhée, nausées, vomissements) sont les plus fréquents.

De plus, l’itraconazole possède un effet inotrope négatif ce qui le contre-indique chez

les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.

La posologie est de 200 mg/j (réparti en deux prises) pendant deux à trois semaines
[236].

c) Les triazolés de seconde génération

1) Le voriconazole

Commercialisé pour la première fois en 2002, le voriconazole est un dérivé du

fluconazole. Il possède une importante activité contre les souches de Candida
albicans résistantes aux azolés aussi bien que contre les souches d’Aspergillus
résistantes à l’amphotéricine B [651].

77
Le voriconazole est indiqué pour le traitement des aspergilloses invasives, des
candidémies chez les patients non neutropéniques, des candidoses oesophagiennes et
des candidoses disséminées. Il est disponible pour l’administration oral ou IV (p.ex.
Vfend®) et possède une excellente biodisponibilité (90%) [652].

Comme les autres azolés, le voriconazole interagit avec les médicaments qui sont des
substrats du cytochrome P-450 3A4 (terfenadine, cisapride, astemizole, etc...)
augmentant leur niveau plasmatique. Son emploi doit être évité chez les patients
traités par la phénytoïne, la ritonavir, la rifabutine, le sirolimus, etc...[236].

2) Le posaconazole

Le posaconazole est un analogue de l’itraconazole commercialisé en 2005 [653]. Il est

actif contre les Candida résistants aux anciens azolés [654], contre Cryptococus
néoformans [655], contre les Aspergillus [656], contre les Rhizopus [657] et contre
d’autres champignons opportunistes [658].

Le posaconazole (p.ex. Noxafil®) est uniquement disponible en suspension orale. Il

est aussi efficace que le fluconazole pour le traitement des candidoses oropharyngées
[659] et est proposé en Suisse pour la prévention des infections fongiques invasives
chez les patients à risque [236] mais n’a pas pour l’heure reçu d’autorisation de mise
sur le marché pour le traitement des candidoses.

3) Le ravuconazole

Le ravuconazole est actuellement en phase de test. Il est très actif in vitro contre de
nombreuses espèces de champignons dont C. albicans [660]. L’efficacité du
ravuconazole est supérieure à celle du fluconazole pour le traitement de la candidose
oesophagienne chez les sujets séropositifs pour le VIH [661].

7.5 Les échinochandines

Cette nouvelle classe d’antifongiques fait partie des polypeptides. Ce sont des
métabolites lipopeptidiques formés par fermentation par différents champignons
comme Zalerion arboricola ou Aspergillus nidulans var. echinulatus [662].

Leur mode d’action est différent de celui des autres antifongiques: ils agissent par
inhibition de la b-(1,3)-glucane synthétase, enzyme impliquée dans la synthèse des
glucanes de la paroi des champignons.

Cette enzyme est présente chez de nombreux pathogènes comme les Candida et les
Aspergillus mais est absente chez les mammifères ce qui explique sa faible toxicité
pour l’Homme. La dépletion en glucane fragilise la paroi et aboutit à une instabilité
osmotique qui mène à la mort cellulaire [663].

La famille des échinocandines comprend trois substances: la capsofungine, la

micafungine et l’anidulafungine. Leur principal inconvénient est leur prix élevé.

78
 Structure des échinocandine selon Denning (2003) [673].

1) La caspofungine

Même si son efficacité in vitro est bonne, des études ont mis en évidence l’existence
de souches de C. parapsilosis, de C. glabrata et de C. albicans résistantes à la
capsofungine [664-666].

La capsofungine a peu d’effets secondaires. Ils sont limités à de la fièvre, des maux de
tête, des nausées et des vomissements. Il n’existe pratiquement aucune interaction
avec les autres médicaments [236].

Cette molécule n’est disponible que pour une administration IV (Cancidas®) pour les
patients souffrant de candidose oropharyngée ou oesophagienne ne répondant pas aux
autres antifongiques [667-669] ou pour le traitement empirique d’infections fongiques
présumées à Candida ou à Aspergillus chez les patients neutropéniques fébriles [236].

2) La micafungine

La micafungine possède le même spectre d’activité que la caspofungine. Son

efficacité pour le traitement de la candidose oesophagienne a été démontrée dans
plusieures études [670-672].

Un produit est disponible aux USA (Micamine®) depuis 2005. Il est indiqué dans les
oesophagites à Candida et en prophylaxie chez les patients en vue d’une greffe de
moelle [4].

3) L’anidulafungine

Son mode d’action est le même que les autres membres de la famille. Au contraire des
autres échinocandines qui ont une demi-vie d’environs 10h, l’anidulafungine est
lentement dégradée plutôt que métabolisée, sa demi-vie est comprise entre 25 et 42h
[674].

Cette molécule est très active contre de nombreux Candida y compris ceux résistants
aux azolés (comme C. krusei) ou ceux résistants à l’amphotéricine B (comme C.
lusitaniae) ou aux autres échinocandines (comme C. parapsilosis) [675].

79
Une étude parue en 2007 démontre que le taux de guérison en plus important pour les
patients souffrants de candidose invasive traitée avec l’anidulafungine (75%) qu’avec
le fluconazole (60%) [676].

Cette substance, agréée en 2007, est disponible en Europe sous le nom d’Ecalta® et
est réservée au traitement des candidoses invasives chez les patients adultes non
neutropéniques [677].

7.6 Les pyrimidines

La 5-fluorocytosine ou 5-FC est un dérivé fluoré de la pyrimidine. Les cellules des

agents pathogènes sensibles sont capables de fixer la 5-FC (bien tolérée) et de la
désaminer en 5-fluoro-uracile (5-FU) toxique grâce à une cytosine désaminase
spécifique, absente chez les mammifères. Son action s’exerce sur la synthèse
protéique par subsitution du 5-FU à l’uracile dans l’ARN fongique et par une
altération de la biosynthèse de l’ADN fongique par inhibition de la thymidylate
synthétase.

En pratique, 3 à 7% des souches de C. albicans et 10 à 20% de C. lusitaniae sont

résistantes à la 5-FC [4].

La demi-vie de la 5-FC est assez courte (4 à 6 heures) ce qui justifie 4 administrations

quotidiennes.

La 5-FC est disponible en Suisse uniquement en solution pour perfusion (Ancotil®).

Son utilisation est limitée au cas de candidose invasive. Les effets secondaires sont
nombreux et parfois graves (arrêt cardiaque, dyspnée, hémorragie gastro-intestinale,
atteinte hépatique, agranulocytose, etc...) [236].

Hormis les effets secondaires, le principal inconvénient de la 5-FC est l’apparition de

souches résistantes. C’est la raison pour laquelle il ne devrait pas être utilisé en
monothérapie mais toujours associé, par exemple à l’amphotéricine B [4].

7.7 Les allyamines

Les allylamines, comme la terbinafine et la niftifine est une famille de molécules qui
bloquent la biosynthèse de l’ergostérol par inhibition de la squalène époxydase [678].

La terbinafine est très active contre les dermatophytes du genre Trichophyton mais
aussi contre les Candida notamment les souches résistantes aux azolés [679, 681].

La terbinafine est disponible sous forme de crème pour le traitement des candidoses
cutanées (par exemple Lamisil® Crème). Lorsque l’affection est très étendue, le
traitement est systémique avec l’administration de comprimés (p.ex. Lamisil®
Comprimés). La posologie est de 250 mg par jour durant 2 à 4 semaines.

Les effets secondaires sont fréquents: maux de tête, troubles gastro-intestinaux

(sensation de réplétion, perte d’appétit, dyspepsie, nausées, douleurs abdominales
légères, diarrhée), arthralgies, myalgies et éruptions cutanées [236].

80
7.8 Les morpholines

L’amorolfine est le seul représentant de cette famille actuellement utilisé chez

l’Homme. Il inhibe la synthèse de l’ergostérol en inhibant deux enzymes: la D-14-
réductase et la D-7,8-isomérase.

L’amorolfine (Loceryl®), habituellement utilisé sous forme de vernis à ongles pour le

traitement des onychomycoses, semble efficace pour le traitement des candidoses
sous-prothétiques. Selon les résultats obtenus par Milillo et al. (2005), l’application de
vernis contenant 5% d’amorolfine sur les prothèses durant 6 mois permet d’éliminer
les Candida chez pratiquement tous les patients.

Cette méthode paraît très prometteuse puisque la thérapie ne demande aucune

compliance du patient, l’application n’a lieu qu’une ou deux fois par semaine et peut
être réalisée par un tiers. De plus, les effets secondaires semblent absents [680].

7.9 Les sordarines

Ce métabolite fongique a été isolé de Sordaria araneosa en 1971 [682] et est actif
contre de nombreux champignons dont C. albicans [683].

Il agit en inhibant la synthèse des protéines par action sur le ribosome [684]. Il bloque
la traduction chez C. albicans, C. tropicalis et C. kefyr mais ne montre pas d’activité
contre C. krusei, C. glabrata et C. parapsilosis. De nombreuses recherches sont en
cours sur cette famille de molécules qui devraient déboucher rapidement sur des
applications cliniques [685, 686].

7.10 La chlorhexidine

Dès son introduction dans les années 1970, la chlorhexidine a été proposée pour le
traitement des candidoses buccales [688]. Son utilisation régulière induit rapidement
la coloration brunâtre des dents et du dos de la langue ainsi qu’une altération du goût.

On utilise généralement une solution à 0,2% de gluconate de chlorhexidine pour le

rinçage buccal alors qu’une solution à 2% est recommandée pour la désinfection de la
prothèse amovible, si possible durant toute la nuit [626].

La chlorhexidine agit de deux façons: comme fongicide, même à très faible

concentration [688] et en inhibant l’adhésion des Candida aussi bien sur les substrats
organiques qu’inorganiques [689-691].

Grâce à cette double action particulièrement efficace, la chlorhexidine a été proposée

comme alternative ou comme complément aux antifongiques classiques [613, 692].

Il faut noter que la chlorhexidine ne doit pas être utilisée simultanément avec la
nystatine. En effet, ces deux composés forment alors un complexe inactif [693].

81
7.11 Résistances aux antifongiques

Si des résistances ou des sensibilités doses-dépendantes « naturelles » sont connues

(par exemple avec C. krusei et le fluconazole), des résistances secondaires peuvent se
développer sous la pression antifongique [696].

On observe ainsi une augmentation de la prévalence des Candida résistants aux azolés
chez les patients cancéreux ou atteints du sida et suivant un traitement prophylactique
au fluconazole [697, 698].

Les mécanismes sont classiques : surexpression des gènes de type ABC (ATP-binding
cassett) ou MF (major facilitators) qui permettent l’efflux de la molécule antifongique
hors de la cellule [699, 700] et surexpression ou modification de la cible [701].

Parfois les mécanismes de résistance s’associent. Chez C. albicans, on observe dans

75% des souches résistantes au fluconazole une surexpression des pompes d’efflux
associée à une altération de l’enzyme-cible [4].

Particulièrement chez C. albicans, la protection offerte par le biofilm permet de

diminuer la sensibilité des levures à l’Am B, à la 5-FC, aux azolés et à la
chlorexhidine [702].

Indications thérapeutiques

Il convient dans tous les cas de rechercher les facteurs favorisants et de les contrôler.
L’anamnèse et l’examen clinique devront tenter de détecter d’éventuels foyers extra-
buccaux.

En cas de lésions buccales débutantes ou peu avancées, il convient de prescrire en

première intention un antifongique local, par exemple un polyène tel que la nystatine
(Mycostatine®) ou l’amphotéricine B (Ampho-Moronal®) par voie orale ou encore
un azolé comme le miconazole (Daktarin® Gel oral).

L’application doit être faite en dehors des repas, trois à quatre fois par jour. Les
produits doivent rester en contact avec la muqueuse buccale au moins trois minutes.
Une durée de 7 à 14 jours est préconisée.

En cas de rechute ou de lésions plus avancées et surtout chez le patient

immunodéprimé, un traitement systémique est indiqué. Le fluconazole (Diflucan®),
bien toléré, est proposé en première intention, sauf si l’espèce isolée est C. krusei ou
C. glabrata. La posologie journalière (50 ou 100 mg) dépend de l’intensité des lésions
et du terrain sous-jacent. Une prise par jour pendant 7 à 14 jours est proposée.

L’itraconazole en suspension est une autre alternative, à raison de 200 mg par jour
répartis en deux prises, pendant deux à trois semaines.

En cas d’échec, il faut s’orienter vers le voriconazole, le posaconazole ou la

capsofungine.

82
En fin de traitement, le patient devra conserver une hygiène scrupuleuse: brossage des
dents et de la langue après chaque repas afin de diminuer la charge fongique. Le
nettoyage des prothèses dentaires amovibles sera effectué quotidiennement et elles
seront conservées au sec durant la nuit.

La réalisation, au minimum une fois par jour, d’un rinçage buccal avec un produit
alcalin (une demi-cuillère de bicarbonate de soude dilué dans un demi-verre d’eau)
permet de diminuer le risque de récidive.

83
Chapitre 8. Références

1. Garnier M, Delamare V (2002). Dictionnaire des termes de médecine. 27ème édition,

Maloine.

2. Acha PN, Szyfres B (2005). Zoonoses et maladies transmissibles communes à

l’Homme et à l’animal, 3ème édition, O.I.E.

3. Pilly E (2006). Maladies infectieuses et tropicales, 20ème édition, Vivactis Plus.

4. Chabasse D, Robert R, Marot A, Pihet M (2006). Candida pathogène, Lavoisier.

5. http://www.environnementsuisse.ch/buwal/fr/publikationen/

6. Eggimann P, Garbino J, Pittet D (2003). Epidemiology de Candida species

infections in critically ill non-immunosuppressed patients. Lancet Infect Dis 3:685-
702.

7. Mok WY, da Silva MSB (1984). Mycoflora de the human dermal surfaces. Can J
Microbiol 30:1205-1209.

8. Mok WY, Luizao RC (1984). Ecology de pathogenic yeasts in Amazonian soil.

Appl Environ Microbiol 47:390-394.

9. Hagler AN, De Olivera RB, Mendonca LC (1982). Yeasts in the intertidal

sediments de a polluted estuary in Rio de Janeiro. Antonie Van Leeuwenhoek 48:53-
56.

10. Boiron P, Agis F, Nguyen VH (1983). Study de yeast flora de medical interest on
the beach de Saint Anne in Guadeloupe. Bull Soc Pathol Exot Filiales 76:351-356.

11. Lopandic K, Zelger S, Banszky LK, Eliskases-Lechner F, Prillinger H (2006).

Identification de yeasts associated with milk products using traditional and molecular
techniques. Food Microbiol 23:341-350.

12. Kleinegger CL, Lockhart SR, Vargas K, Soll DR (1996). Frequency, intensity,
species and strains de oral Candida vary as a function de host age. J Clin Microbiol
34:2246-2254.

13. Qi QG, Hu T, Zhou XD (2005). Frequency, species and molecular

characterization de oral Candida in hosts de different age in China. J Oral Pathol Med
34:352-356.

14. Collier L, Balows A, Sussman M (1998). Medical mycology, 9th ed, Arnold.

15. Odds FC (1988). Candida and candidosis, 2nd ed, Baillière Tindall.

16. Rippon JW (1988). Medical Mycology, 3rd ed, WB Saunders.

17. Kwon-Chung KJ, Bennett JE (1992). Medical Mycology, Lea & Febiger.

84
18. Edwards JE (1995). Candida species, Principles and Practice of Infectious
Diseases, 4th ed, Churchill Livingstone.

19. Bodey GP (1993). Candidiasis: Pathogenesis, Diagnosis and Treatment, 2nd ed,
Raven Press.

20. Lucht E, Nord CE (1996). Opportunistic oral infections in patients infected with
HIV-1. Rev Med Microbiol 7:151-163.

21. Ranganathan K, Hemalatha R (2006). Oral lesions in HIV infection in developing

countries: an overview. Adv Dent Res 19:63-68.

22. Coleman DC, Sullivan DJ, Bennett DE, Moran GP, Barry HJ, Shanley DB (1997).
Candidiasis: the emergence of a novel species, Candida dubliniensis. AIDS 11:557-
567.

23. Coleman D, Sullivan D, Harrington B, Haynes K, Henman M, Shanley D, Bennett

D, Moran G, McCreary C, O’Neill L (1997). Molecular and phenotypic analysis of
Candida dubliniensis: a recently identified species linked with oral candidosis in HIV-
infected and AIDS patients. Oral Dis 3 Suppl 1:S96-101.

24. Sullivan D, Coleman D (1997). Candida dubliniensis: an emerging opportunistic

pathogen. Curr Top Med Mycol 8:15-25.

25. Arendorf TM, Walker DM (1980). The prevalence and intra-oral distribution of
Candida albicans in man. Arch Oral Biol 25:1-10.

26. Lasker BA, Elie CM, Lott TJ, Espinel-Ingroff A, Gallagher L, Kuykendall RJ,
Kellum ME, Pruitt WR, Warnock DW, D, Rimland D, McNeil MM, Reiss E (2001).
Molecular epidemiology of Candida albicans strains isolated from the oropharynx of
HIV-positive patients at successive clinic visits. Med Mycol 39:341-352.

27. Sangeorzan JA, Bradley SF, He X, Zarins LT, Ridenour GL, Tiballi RN,
Kauffman CA (1994). Epidemiology of oral candidiasis in HIV-infected patients:
colonization, infection, treatment, and emergence of fluconazole resistance. Am J
Med 97:339-346.

28. Vargas KG, Joly S (2002). Carriage frequency, intensity of carriage, and strains of
oral yeast species vary in the progression to oral candidiasis in human
immunodeficiency virus-positive individuals. J Clin Microbiol 40:341-350.

29. Yang YL, Lo HJ, Hung CC, Li Y (2006). Effect of prolonged HAART on oral
colonization with Candida and candidiasis. BMC Infectious Diseases 6:8.

30. Martins MD, Lozano-Chiu M, Rex JH (1998). Declining rates of oropharyngeal

candidiasis and carriage of Candida albicans associated with trends toward reduced
rates of carriage of fluconazole-resistant C. albicans in human immunodeficiency
virus-infected patients. Clin Infect Dis 27:1291-1294.

31. Lopez-Dupla M, Mora SP, Pintado G, Valencia VOE, Uriol PL, Khamashta MA,
Aguado AG (1992). Clinical, endoscopic, immunologic, and therapeutic aspects of

85
oropharyngeal and esophageal candidiasis in HIV-infected patients: a survey of 114
cases. Am J Gastroenterol 87:1771-1776.

32. Reef SE, Mayer KH (1995). Opportunistic candidal infections in patients infected
with human immunodeficiency virus: prevention issues and priorities. Clin Infect Dis
21(Suppl. 1):S99-S102.

33. Abgrall S, Charreau I, Joly V, Bloch J, Reynes J (2001). Risk factors for
esophageal candidiasis in a large cohort of HIV-infected patients treated with
nucleoside analogues. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 20:346-349.

34. Greenspan D, Komaroff E, Redford M, Phelan JA, Navazesh M, Alves ME,

Kamrath H, Mulligan R, Barr CE, Greenspan JS (2000). Oral mucosal lesions and
HIV viral load in the Women’s Interagency HIV Study (WIHS). J Acquir Immune
Defic Syndr 25:44-50.

35. Chiou CC, Groll AH, Gonzalez CE, Callender D, Venzon D, Pizzo PA, Wood L,
Walsh TJ (2000). Esophageal candidiasis in pediatric acquired immunodeficiency
syndrome: clinical manifestations and risk factors. Pediatr Infect Dis J 19:729-734.

36. Fidel PL Jr, Vazquez JA, Sobel JD (1999). Candida glabrata: review of
epidemiology, pathogenesis, and clinical disease with comparison to C. albicans. Clin
Microbiol Rev 12:80-96.

37. Bonavina L, Incarbone R, Reitano M, Tortorano A, Viviani M, Peracchia A

(2003). Candida colonization in patients with esophageal disease: a prospective
clinical study. Dis Esophagus 16:70-72.

38. Chong VH, Lim CC (2005). Human immunodeficiency virus and endoscopy:
Experience of a general hospital in Singapore. J Gastroenterol Hepatol 20:722-726.

39. Martins MD, Lozano-Chiu M, Rex JH (1998). Declining rates of oropharyngeal

candidiasis and carriage of Candida albicans associated with trends toward reduced
rates of carriage of fluconazole-resistant C. albicans in human immunodeficiency
virus-infected patients. Clin Infect Dis 27:1291-1294.

40. Nucci M, Anaissie E (2001). Revisiting the source of candidemia: skin or gut?
Clin Infect Dis 33:1959-1967.

41. Calandra T, Bille J, Schneider R, Mosimann F, Francioli P (1989). Clinical

significance of Candida isolated from peritoneum in surgical patients. Lancet
16:1437-1440.

42. Sobel JD (1988). Pathogenesis and epidemiology of vulvovaginal candidiasis.

Ann NY Acad Sci 544:547-557.

43. Kent HL (1991). Epidemiology of vaginitis. Am J Obstet Gynecol 165:1168-1175.

44. Galask RP (1989). Vaginal colonization by bacteria and yeast. Am J Obstet

Gynecol 158:993-995.

86
45. Sparks JM (1991). Vaginitis. J Reprod Med 36:745-752.

46. Richter SS, Galask RP, Messer S, Hollis RJ, Diekema DJ, Pfaller MA (2005).
Antifungal susceptibilities of Candida species causing vulvovaginitis and
epidemiology of recurrent cases. J Clin Microbiol 43:2155-2162.

47. Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP (1999). Nosocomial infections
in medical intensive care units in the United States. Crit Care Med 27:887-892.

48. Schonebeck J (1972). Asymptomatic candiduria. Prognosis, complications and

some clinical considerations. Scand J Urol Nephrol 6:136-146.

49. Gubbins PO, Piscitelli SC, Danziger LH (1993). Candidal urinary tract infections:
a comprehensive review of their diagnosis and management. Pharmacotherapy
13:110-127.

50. Goldberg PK, Kozinn PJ, Wise GJ, Nouri N, Brooks RB (1979). Incidence and
significance of candiduria. JAMA 241:582-584.

51. Chabasse D (2001). Intérêt de la numération des levures dans les urines. Revue de
la littérature et résultats préliminaires d’une enquête multicentrique réalisée dans 15
centres hospitaliers universitaires. Ann Fr Anesth Réanim 20:400-406.

52. Scerpella EC, Alhalel R (1994). An unusual cause of acute renal failure: bilateral
ureteral obstruction due to Candida tropicalis fungus balls. Clin Infect Dis 18:440-
442.

53. Nassoura Z, Ivatury RR, Simon RJ, Jabbour N, Stahl WM (1993). Candiduria as
an early marker of disseminated infection in critically ill surgical patients: the role of
fluconazole therapy. J Trauma 35:290-294.

54. Huang CT, Leu HS (1995). Candiduria as an early marker of disseminated

infection in critically ill surgical patients. J Trauma 39:616.

55. Foster KW, Ghannoum MA, Elewski BE (2004). Epidemiologic surveillance of

cutaneous fungal infection in the United States from 1999 to 2002. J Am Acad
Dermatol 50:748-752.

56. Kirkpatrick CH (2001). Chronic mucocutaneous candidiasis. Pediatr Infect Dis J

20:197-206.

57. Lilic D, Gravenor I, Robson N, Lammas DA, Drysdale P, Calvert JE, Cant AJ,
Abinun M (2003). Deregulated production of protective cytokines in response to
Candida albicans infection in patients with chronic mucocutaneous candidiasis. Infect
Immun 71:5690-5699.

58. Melville C, Kempley S, Graham J, Berry CL (1996). Early onset systemic

Candida infection in extremely preterm neonates. Eur J Pediatr 155: 904-906.

59. Oriel JD, Petridge BM, Denny MJ, Coleman JC (1972). Genital yeast infections.
Br Med J 4:761-764.

87
60. Darmstadt GL, Dinulos JG, Miller Z (2000). Congenital cutaneous candidiasis:
clinical presentation, pathogenesis, and management guidelines. Pediatrics 105:438-
444.

61. Ward DB, Fleischer AB Jr, Feldman SR, Krowchuk DP (2000). Characterization
of diaper dermatitis in the United States. Arch Pediatr Adolesc Med 154:943-946.

62. Aly R, Shirley C, Cunico B, Maibach HI (1978). Effect of prolonged occlusion on

the microbial flora, pH, carbon dioxide and transepidermal water loss on human skin.
J Invest Dermatol 71:378-381.

63. Elewski BE, Charif MA (1997). Prevalence of onychomycosis in patients

attending a dermatology clinic in northeastern Ohio for other conditions. Arch
Dermatol 133:1172-1173.

64. Heikkala H, Stubbs S (1995). The prevalence of onychomycosis in Finland. Br J

Dermatol 133:699-701.

65. Andre J, Achten G (1987). Onychomycosis. Int J Dermatol 26:481-490.

66. Willemsen M (1993). Changing pattern in superficial infections: focus on

onychomycosis. J Europ Acad Dermatol Venereol 2(Suppl.1)S6-S11.

67. Nolting S, Brautigam M, Weidinger G (1994). Terbinafine in onychomycosis with

involvement by nondermatophytic Fungi. Br J Dermatol 130(Suppl.43)16-21.

68. Foster KW, Ghannoum MA, Elewski BE (2004). Epidemiologic surveillance of

cutaneous fungal infection in the United States from 1999 to 2002. J Am Acad
Dermatol 50:748-752.

69. Beck-Sagué CM, Jarvis WR (1993). Secular trends in the epidemiology of

nosocomial fungal infections in the United States, 1980-1990. J Infect Dis 167:1247-
1251.

70. Edmond MB, Wallace SE, McClish DK, Pfaller MA, Jones RN, Wenzel RP
(1999). Nosocomial bloodstream infections in United States hospitals: a three-year
analysis. Clin Infect Dis 29:239-244.

71. Anaissie E, Bodey GP, Kantarjian H, Ro J, Vartivarian SE, Hopfer R, Hoy J,

Rolston K (1989). New spectrum of fungal infections in patients with cancer. Rev
Infect Dis 11:369-378.

72. Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, Pappas PG, Van der Horst CM, Edwards JE,
Washburn RG, Scheld WM, Karchmer AW, Dine AP, Levenstein MJ, Webb CD, for
the Candidemia Study Group and the National Institute of Allergy and Infectious
Diseases Mycoses Study Group (1994). A randomized trial comparing fluconazole
with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia.
N Engl J Med 331:1325-1330.

73. Voss A, Kluytmans JAJW, Koeleman JGM, Spanjaard L, Vandenbroucke-Grauls

CMJE, Verbrugh HA, Vos MC, Weersink AYL, Hoogkamp-Korstanje JAA, Meis

88
JFGM (1996). Occurrence of yeast bloodstream infections between 1987 and 1995 in
five Dutch university hospitals. Eur J Clin Microb Infect Dis 15:909-912.

74. Viscoli C, Girmenia C, Marinus A, Collette L, Martino P, Lebau B, Spence D,

Krcmery V, De Pauw BE, Meunier F (1999). The Invasive Fungal Infection Group of
the EORTC: Candidemia in cancer patients. A prospective, multicenter surveillance
study in Europe by the Invasive Fungal Infection Group (IFIG) of the European
Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Clin Infect Dis
28:1071-1079.

75. Pfaller MA, Jones RN, Doern GV, Fluit AC, Verhoef J, Sader HS, Messer SA,
Houston A, Coffman S, Hollis RJ, and the SENTRY Participant Group (Europe)
(1999). International surveillance of blood stream infections due to Candida species in
the European SENTRY Program: species distribution and antifungal susceptibility
including the investigational triazole and echinocandin agents. Diagn Microbiol Infect
Dis 35:19-25.

76. Brown AE (1990). Overview of fungal infections in cancer patients. Semin Oncol
17(Suppl.6):2-5.

77. Jagarlamudi R, Kumar L, Kochupillai V, Kapil A, Banerjee U, Thulkar S (2000).

Infection in acute leukemia: an analysis of 240 febrile episodes. Med Oncol 17:111-
116.

78. Anonymous (1994). Management of deep candida infection in surgical and

intensive care unit patients. British Society for Antimicrobial Chemotherapy Working
Party. Intensive Care Med 20:522-528.

79. Stratov I, Gottlieb T, Bradbury R, O’Kane GM (1998). Candidaemia in an

Australian teaching hospital: relationship to central line and TPN use. J Infect 36:203-
207.

80. Paganini H, Rodriguez BT, Santos P, Seu S, Rosanova MT (2002). Risk factors
for nosocomial candidaemia: a case-control study in children. J Hosp Infect 50:304-
308.

81. Roilides E, Kaditsoglou I, Zahides D, Bibashi E (1997). Invasive candidosis in

pediatric patients. Clin Microbiol Infect 3:192-197.

82. Alonso-Valle H, Acha O, Garcia-Palomo JD, Farinas-Alvarez C, Fernandez-

Mazarrasa C, Farinas MC (2000). Candidemia in a Invasive Candida epidemiology
167 tertiary care hospital: epidemiology and factors influencing mortality. Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 22:254-257.

83. Giamarellou H (2002). Nosocomial cardiac infections. J Hosp Infect 50:91-105.

84. Bisbe J, Miro JM, Latorre X, Moreno A, Mallolas J, Gatell JM, de la Bellacasa JP,
Soriano E (1992). Disseminated candidiasis in addicts who use brown heroin: report
of 83 cases and review. Clin Infect Dis 15:910-923.

89
85. Collignon PJ, Sorrell TC (1983). Disseminated candidiasis: evidence of a
distinctive syndrome in heroin abusers. Br Med J (Clin Res Ed) 24:861-862.

86. Kirkpatrick CH (1994). Chronic mucocutaneous candidiasis. J Amer Acad

Dermatol 31(Suppl.2):S14-S17.

87. Kirkpatrick CH (1989). Chronic mucucutaneous candidiasis. Eur J Clin Microbiol

Infect Dis 8:448-456.

88. Coleman R, Hay RJ (1997). Chronic mucocutaneous candidosis associated with

hypothyroidism: a distinct syndrome? Br J Dermatol 136:24-29.

89. Ahonen P (1985). Autoimmune polyendocrinopathy candidosis ectodermal

dystrophy (APECED): autosomal recessive inheritance. Clin Genet 27:535-542.

90. Ishii T, Suzuki Y, Ando N, Matsuo N, Ogata T (2000). Novel mutations of the
autoimmune regulator gene in two siblings with autoimmune polyendocrinopathy-
candidiasis-ectodermal dystrophy. J Clin Endocrinol Metab 85:2922-2926.

91. Pitkanen J, Doucas V, Sternsdorf T, Nakajima T, Aratani S, Jensen K, Will H,

Vahamurto P, Ollila J, Vihinen M, Scott HS, Antonarakis SE, Kudoh J, Shimizu N,
Krohn K, Peterson P (2000). The autoimmune regulator protein has transcriptional
transactivating properties and interacts with the common coactivator CREB-binding
protein. J Biol Chem 275:16802-16809.

92. Aaltonen J, Bjorses P (1999). Cloning of the APECED gene provides new insight
into human autoimmunity. Ann Med 31:111-116.

93. Bjorses P, Pelto-Huikko M, Kaukonen J, Aaltonen J, Peltonen L, Ulmanen I

(1999). Localization of the APECED protein in distinct nuclear structures. Hum Mol
Genet 8:259-266.

94. Brown JP, Iranpour B, Gilmour MN (1971). Monilial granuloma. Diagnosis and
treatment of a case of chronic localized mucocutaneous candidiasis. Oral Surg Oral
Med Oral Pathol 31:486-492.

95. Wells RS, Higgs JM, MacDonald A, Valdimarson H, Holt PJL (1972). Familial
chronic mucocutaneous candidiasis. Journal of Medical Genetics 9:302-310.

96. Gatenby P, Basten A, Adams E (1980). Thymoma and late onset mucocutaneous
candidiasis associated with a plasma inhibitor of cell-mediated immune function. J
Clin Lab Immunol 3:209-216.

97. Kaneko F, Tsuchiya K, Miura Y, Kishiyama K, Kusakabe Y, Matsumoto S,

Watanabe M (1982). Clinical observations on a case of immuno-deficiency and
thymoma (Good's syndrome) associated with chronic mucocutaneous candidiasis. J
Dermatol 9:355-365.

98. Montes LF, Ceballos R, Cooper MD, Bradley MN, Bockman DE (1972). Chronic
mucocutaneous candidiasis, myositis, and thymoma. A new triad. JAMA 222:1619-
1623.

90
99. Rothberg MS, Eisenbud L, Griboff S (1989). Chronic mucocutaneous candidiasis-
thymoma syndrome. A case report. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 68:411-413.

100. Okamoto GA, Hall JG, Ochs H, Jackson C, Rodaway K, Chandler J (1977). New
syndrome of chronic mucocutaneous candidiasis. Birth Defects Orig Artic Ser 13:117-
125.

101. Harms M, Gilardi S, Levy PM, Saurat JH (1984). KID syndrome (keratitis,
ichthyosis, and deafness) and chronic mucocutaneous candidiasis: case report and
review of the literature. Pediatr Dermatol 2:1-7.

102. Shiraishi S, Murakami S, Miki Y (1994). Oral fluconazole treatment of fungating

candidiasis in the keratitis, ichthyosis and deafness (KID) syndrome. Br J Dermatol
131:904-907.

103. Goldacre MJ, Watt B, Loudon N, Milne LJ, Loudon JD, Vessey MP (1979).
Vaginal microbial flora in normal young women. Br Med J 1:1450-1455.

104. Sobel JD, Faro S, Force RW, Foxman B, Ledger WJ, Nyirjesy PR, Reed RD,
Summers PR (1998). Vulvovaginal candidiasis: Epidemiological, diagnostic, and
therapeutic considerations. Am J Obstet Gynecol 178:203-211.

105. Rodin P, Kolator B (1976). Carriage of yeasts on the penis. Br Med J 1:1123-
1124.

106. O'Connor MI, Sobel JD (1986). Epidemiology of recurrent vulvovaginal

candidiasis: identification and strain differentiation of Candida albicans. J Infect Dis
154:358-363.

107. Markos AR, Wade AA, Walzman M (1992). Oral sex and recurrent vulvo-
vaginal candidiasis. Genitourin Med 68:61-62.

108. Sobel JD (1997). Vaginitis. N Engl J Med 337:1896-1903.

109. Sobel JD, Faro S, Force RW, Foxman B, Ledger WJ, Nyirjesy PR, Reed RD,
Summers PR (1998). Vulvovaginal candidiasis: Epidemiological, diagnostic, and
therapeutic considerations. Am J Obstet Gynecol 178:203-211.

110. O’Driscoll RB, Hopkinson L, Denning DW (2005). Mold sensitisation allergy is

common amongst patients with severe asthma requiring multiple hospital admissions.
BMC Pulm Med 5:4.

111. Targonski PV, Persky VW, Ramekrishnan V (1995). Effect of environmental

molds on risk of death from asthma during the pollen season. J Allergy Clin Immunol
95:955-961.

112. Malling HJ, Agrell B, Croner S (1986). Diagnosis and immunotherapy of mould
allergy. Allergy 41:1673-1678.

113. Celenza A, Fothergill J, Kupek E, Shaw RJ (1996). Thunderstorm associated

asthma: a detailed analysis of environmental factors. BMJ 312:604-607.

91
114. Hemmann S, Blaser K, Crameri R (1997). Allergens of Aspergillus fumigatus
and Candida boidinii share IgEbinding epitopes. Am J Respir Crit Care Med
156:1956-1962.

115. Paulitsch A, Weger W, Ginter-Hanselmayer G, Marth E, Buzina W (2006). A 5-

year (2000-2004) epidemiological survey of Candida and non-Candida yeast species
causing vulvovaginal candidiasis in Graz, Austria. Mycoses 49:471-475.

116. Fogelmark B, Thorn J, Rylander R (2001). Inhalation of (1->3)-beta-D-glucan

causes airway eosinophilia. Mediators Inflamm 10:13-19.

117. Beijer L, Thorn J, Rylander R (2003). Mould exposure at home relates to

inflammatory markers in blood. Eur Respir J 2:317-322.

118. Fischer G, Schwabe R, Moller M, Ostrowski R, Dott W (1999). Species-specific

production of microbial volatile organic compounds (MVOC) by airborne fungi from
a compost facility. Chemosphere 39:795-810.

119. Akiyama K, Shida T, Yasueda H, Mita H, Yanagihara Y, Hasegawa M, Maeda

Y, Yamamoto T, Takesako K, Yamaguchi H (1996). Allergenicity of acid protease
secreted by Candida albicans. Allergy 51:887-892.

120. Denning DW, O'Driscoll BR, Hogaboam CM, Bowyer P, Niven RM (2006). The
link between fungi and severe asthma: a summary of the evidence. Eur Respir J
27:615-626.

121. Ashman RB, Papadimitriou JM, Ott AK, Warmnington JR (1990). Antigens and
immune responses in Candida albicans infection. Immunol Cell Biol 68:1-13.

122. Gumowski P, Lech B, Chaves I, Girard JP (1987). Chronic asthma and rhinitis
due to Candida albicans, epidermophyton and trichophyton. Ann Allergy 59:48-51.

123. Lee TM, Greenberger PA, Oh S, Patterson R, Roberts M, Liotta JL (1987).

Allergic bronchopulmonary candidiasis: case report and suggested diagnostic criteria.
J Allergy Clin Immunol 80:816-820.

124. Pacheco A, Cuevas M, Carbelo B, Maiz L, Pavon MJ, Perez I, Quirce S (1998).
Eosinophilic lung disease associated with Candida albicans allergy. Eur Respir J
12:502-504.

125. Faergemann J (2002). Atopic dermatitis and fungi. Clin Microbiol Rev 15:545-
563.

126. Hemmann S, Blaser K, Crameri R (1997). Allergens of Aspergillus fumigatus

and Candida boidinii Share IgE-binding Epitopes. Am J Respir Crit Care Med
156:1956-1962.

127. Fratamico PM, Long WK, Buckley HR (1991). Production and characterization
of monoclonal antibodies to a 58-kilodalton antigen of Aspergillus fumigatus. Infect
Immun 59:316-322.

92
128. Savolainen J, Koivikko A, Kalimo K, Nieminen E, Viander M (1993). Candida
albicans and atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 23:332-339.

129. Samaranayake LP (1991). Superficial oral fungal infections. Curr Opin Dent
1:415-422.

130. Axell T, Samaranayake LP, Reichart PA, Olsen I (1997). A proposal for
reclassification of oral candidiasis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol
Endod 84:111-112.

131. Ghannoum MA, Radwan SS (1990). Candida adherence to epithelial cells. Boca
Raton, CRC Press.

132. Manning DJ, Coughlin RP, Poskit EM (1985). Candida in mouth or on dummy?
Arch Dis Child 60:381-382.

133. Berdicevsky I, Ben-Aryeh H, Sazargel R (1980). Oral candida in children. Oral

Surg Oral Med Oral Pathol 57:37-40.

134. Lucas VS (1993). Association of psychotropic drugs, prevalence of denture-

related stomatitis and oral candidosis. Community Dent Oral Epidemiol 21:313-316.

135. Aldred MJ, Addy M, Bagg J (1991). Oral health in the terminally ill: a cross
sectional pilot survey. Spec Care Dentist 11:59-62.

136. Cumming CG, Wight C, Blackwell CL (1990). Denture stomatitis in the elderly.
Oral Microbiol Immunol 5:82-85.

137. Holbrook WP, Hjorleifsdottir DV (1986). Occurrence of oral Candida albicans

and other yeast-like fungi in edentulous patients in geriatric units in Iceland.
Gerodontics 2:153-156.

138. Rodu B, Carpenter JT, Jones MR (1988). The pathogenesis and clinical
significance of cytologically detectable oral candida in acute leukaemia. Cancer
62:2042-2046.

139. Dupont B, Graybill JR, Armstrong D (1992). Fungal infections in AIDS patients.
J Med Vet Mycol 30(suppl.1):19-28.

140. Moore-Landecker E (1996). Fundamentals of fungi. 4th ed. Upper Saddle River.
Prentice Hall.

141. Madigan MT, Martinko JM, Parker J (2000). Brock biology of microorganisms.
9th ed. Upper Saddle River. Prentice Hall.

142. Goffeau A, Barrell BG, Bussey H, Davis RW, Dujon B, Feldmann H, Galibert F,
Hoheisel JD, Jacq C, Johnston M (1996). Life with 6000 genes. Science 274:563-567.

143. van de Peer Y, Chapelle S, De Wachter R (1996). A quantitative map of

nucleotide substitution rates in bacterial rRNA. Nucleic Acids Res 24:3381-3391.

93
144. van de Peer Y, Jansen J, De Rijk J, De Wachter R (1997). Database on the
structure of small ribosomal subunit RNA. Nucleic Acids Res 25:111-116.

145. Guillot J, Guého E (1995). The diversity of Malassezia yeasts confirmed by

rRNA sequence and nuclear DNA comparisons. Antonie Leeuwenhoek Int J Genet
67:297-314.

146. Gräser Y, El Fari M, Vilgalis R, Kuijpers FA, de Hoog GS, Presber W, Tietz HJ
(1999). Phylogeny of the family Arthrodermataceae using sequence analysis of the
ribosomal ITS region. Med Mycol 37:105-114.

147. Whittaker RH (1969). New concepts of kingdoms of organisms. Science

163:150-160.

148. Gow N, Brown A, Odds F (2002). Fungal morphogenesis and host invasion. Curr
Opin Microbiol 5:366-371.

149. Saville SP, Lazzell AL, Monteagudo C, Lopez-Ribot JL (2003). Engineered

control of cell morphology in vivo reveals distinct roles for yeast and filamentous
forms of Candida albicans during infection. Eukaryot Cell 2:1053-1060.

150. Wightman R, Bates S, Amornrrattanapan P, Sudbery P (2004). In Candida

albicans, the Nim1 kinases Gin4 and Hsl1 negatively regulate pseudohypha formation
and Gin4 also controls septin organization. J Cell Biol 164:581-591.

151. Warenda AJ, Konopka JB (2002). Septin function in Candida albicans

morphogenesis. Mol Biol Cell 13:2732-2746.

152. Sudbery PE (2001). The germ tubes of Candida albicans hyphae and
pseudohyphae show different patterns of septin ring localization. Mol Microbiol
41:19-31.

153. Crampin H, Finley KR, Gerami-Nejad M, Court H, Gale CA, Berman J, Sudbery
PE (2005). Candida albicans hyphae have a Spitzenkörper that is distinct from the
polarisome found in yeast and pseudohyphae. J Cell Sci 118:2935-2947.

154. Sudbery P, Gow N, Berman J (2004). The distinct morphogenic states of

Candida albicans. Trends Microbiol 12:317-324.

155. Olaiya AF, Sogin SJ. (1979). Ploidy determination of Candida albicans. J
Bacteriol 140:1043-1049.

156. Whelan WL, Partridge RM, Magee PT (1980). Heterozygosity and segregation in
Candida albicans. Mol Gen Genet 180:107-113.

157. Riggsby WS, Torres-Bauza LJ, Wills JW, Townes TM (1982). DNA content,
kinetic complexity, and the ploidy question in Candida albicans. Mol Cell Biol 2:853-
862.

158. Diener AC, Fink GR (1996). DLH1 is a functional Candida albicans homologue
of the meiosis-specific gene DMC1. Genetics 143:769-776.

94
159. Leberer E, Harcus D, Broadbent ID, Clark KL, Dignard D (1996). Signal
transduction through homologs of the Ste20p and Ste7p protein kinases can trigger
hyphal formation in the pathogenic fungus Candida albicans. Proc Natl Acad Sci USA
93:13217-13222.

160. Tzung KW, Williams RM, Scherer S, Federspiel N, Jones T (2001). Genomic
evidence for a complete sexual cycle in Candida albicans. Proc Natl Acad Sci USA
98:3249-3253.

161. Graser Y, Volovsek M, Arrington J, Schonian G, Presber W (1996). Molecular

markers reveal that population structure of the human pathogen Candida albicans
exhibits both clonality and recombination. Proc Natl Acad Sci USA 93:12473-12477.

162. Tibayrenc M (1997). Are Candida albicans natural populations subdivided?

Trends Microbiol 5:253-257.

163. Hull CM, Raisner RM, Johnson AD (2000). Evidence for mating of the
“asexual” yeast Candida albicans in a mammalian host. Science 289:307-310.

164. Magee BB, Magee PT (2000). Induction of mating in Candida albicans by

construction of MTLa and MTL! strains. Science 289:310-313.

165. Clutterbuck AJ (1992). Sexual and parasexual genetics of Aspergillus species.

Biotechnology 23:3-18.

166. Durand N, Reymond P, Fevre M (1993). Randomly amplified polymorphic

DNAs assess recombination following an induced parasexual cycle in Penicillium
roqueforti. Curr Genet 24:417-420.

167. Gu YH, Ko WH (2000). Segregation following interspecific transfer of isolated

nuclei between Phytophthora parasitica and P. capsici. Can J Microbiol 46:410-416.

168. Sudbery P, Gow N, Berman J (2004). The distinct morphogenic states of

Candida albicans. Trends Microbiol 12:317-324.

169. Staib P, Morschhauser J (1999). Chlamydospore formation on Staib agar as a

species-specific characteristic on Candida dubliniensis. Mycoses 42:521-524.

170. Mosaid AA, Sullivan DJ, Coleman DC (2003). Differentiation of Candida

dubliniensis from Candida albicans on Pal’s Agar. J Clin Microbiol 41:4787-4789.

171. Mosca CO, Moragues MD, Llovo J, Mosaid AA, Coleman DC, Ponton J (2003).
Casein agar: a useful medium for differentiating Candida dubliniensis from Candida
albicans. J Clin Microbiol 41:1259-1262.

172. Slutsky B, Staebell M, Anderson J, Risen L, Pfaller M, Soll DR (1987). “White-

opaque transition”: a second high-frequency switching system in Candida albicans. J
Bacteriol 169:189-197.

95
173. Rikkerink EHA, Magee BB, Magee PT (1988). Opaque-white phenotype
transition: a programmed morphological transition in Candida albicans. J Bacteriol
170:895-899.

174. Kvaal C, Lachke SA, Srikantha T, Daniels K, McCoy J, Soll DR (1999).

Misexpression of the opaque-phase-specific gene PEP1 (SAP1) inthe white phase of
Candida albicans confers increased virulence in a mouse model of cutaneous
infection. Infect Immun 67:6652-6662.

175. Tsuboi R, Ogawa H, Bramono K, Richardson MD, Shankland GS (1994).

Pathogenesis of superficial mycoses. J Med Vet Mycol 32(Suppl.1):91-104.

176. Anderson JM, Soil DR (1987). Unique phenotype of opaque cells in the white-
opaque transition of Candida albicans. J Bacteriol 169:5579-5588.

177. Anderson JM, Mihalik R, Soil DR (1990). Ultrastructure and antigenicity of the
unique cell and pimple of the Candida opaque phenotype. J Bacteriol 172:224-235.

178. Soll DR (1992). High-frequency switching in Candida albicans. Clin Microbiol

Rev 5:183-203.

179. Soares RM, Alviano DS, Angluster J, Alviano CS, Travassos LR (2000).
Identification of sialic acids on the cell surface of Candida albicans. Biochim Biophys
Acta 1474:262-268.

180. Bishop CT, Blank F, Gardner PE (1960). The cell wall polysaccharides of
Candida albicans: glucan, mannan, and chitin. Can J Chem 38:869-881.

181. Rees DA, Scott WE (1971). Polysaccharide conformation. Part VI. Computer
model-building for linear and branched pyranoglycans. Correlations with biological
function. Preliminary assessment of inter-residue forces in aqueous solution. Further
interpretation of optical rotation in terms of chain conformation. J Chem Soc B 469-
479.

182. Chattaway FW, Holmes MR, Barlow JE (1968). Cell wall composition of the
mycelial and blastospore forms of Candida albicans. J Gen Microbiol 51:367-376.

183. Cassone A (1989). Cell wall of Candida albicans: its functions and its impact on
the host. Curr Top Med Mycol 3:248-314.

184. Calderone RA, Braun PC (1991). Adherence and receptor relationships of

Candida albicans. Microbiol Rev 55:1-20.

185. Shepherd MG (1987). Cell envelope of Candida albicans. Crit Rev Microbiol
15:7-25.

186. Shepherd MG, Poulter RTM, Sullivan PA (1985). Candida albicans: biology,
genetics, and pathogenicity. Annu Rev Microbiol 39:579-614.

96
187. Elorza MV, Rico H, Sentandreu R (1983). Calcofluor white alters the assembly
of chitin fibrils in Saccharomyces cerevisiae and Candida albicans cells. J Gen
Microbiol 129:1577-1582.

188. Molano J, Bowers B, Cabib E (1980). Distribution of chitin in the yeast cell wall.
An ultrastructural and chemical study. J Cell Biol 85:199-212.

189. Kobayashi H, Shibata N, Mitobe H, Ohkubo Y, Suzuki S (1989). Structural study

of phosphomannan of yeast-form cells of Candida albicans J-1012 strain with special
reference to application of mild acetolysis. Arch Biochem Biophys 272:364-375.

190. Kobayashi H, Shibata N, Nakada M, Chaki S, Mizugami K, Ohkubo Y, Suzuki S

(1990). Structural analysis of cell wall phosphomannan of Candida albicans NIH B-
792 (serotype B) strain, with special reference to H and C NMR analyses of acid-
labile oligomannosyl residues. Arch Biochem Biophys 278:195-204.

191. Kobayashi H, Takaku M, Nishidate Y, Takahashi S, Takikawa M, Shibata N,

Okawa Y, Suzuki S (1992). Structure of the D-mannan of the pathogenic yeasts,
Candida stellatoidea ATCC 20408 (type II) strain, in comparison with that of
C. stellatoidea ATCC 36232 (type I) strain. Carbohydr Res 231:105-116.

192. Kobayashi H, Shibata N, Suzuki S (1992). Evidences for oligomannosyl residues

containing both "-1,2 and !-1,2 linkages as a serotype A-specific epitope(s) in
mannans of Candida albicans. Infect Immun 60:2106-2109.

193. Poulain D, Hopwood V, Vernes A (1985). Antigenic variability of Candida

albicans. Crit Rev Microbiol 12:223-270.

194. Bobichon H, Gache D, Bouchet P (1994). Ultrarapid cryofixation of Candida

albicans: evidence for a fibrillar reticulated external layer and mannan channels within
the cell wall. Cryo-Lett 15:161-172.

195. Poulain D, Tronchin G, Dubremetz JF, Biguet J (1978). Ultrastructure of the cell
wall of Candida albicans blastospores: study of its constitutive layers by the use of a
cytochemical technique revealing polysaccharides. Ann Microbiol (Paris) 129:140-
153.

196. Rico H, Miragall F, Sentandreu R (1985). Abnormal formation of Candida

albicans walls produced by calcofluor white: an ultrastructural and stereologic study.
Exp Mycol 9:241-253.

197. Yu L, Lee KK, Ens K, Doig PC, Carpenter MR, Staddon W, Hodges RS,
Paranchych W, Irvin RT (1994). Partial characterization of a Candida albicans
fimbrial adhesin. Infect Immun 62:2834-2842.

198. Hazen KC, Hazen BW (1992). Hydrophobic surface protein masking by the
opportunistic fungal pathogen Candida albicans. Infect Immun 60:1499-1508.

199. Kusamichi M, Monodane T, Tokunaga M, Koike H (1990). Influence of

surrounding media on preservation of cell wall structure of Candida albicans revealed
by low temperature scanning electron microscopy. J Electron Microsc 39:477-486.

97
200. Lee KK, Yu L, Macdonald DL, Paranchych W, Hodges RS, Irvin RT (1996).
Anti-adhesin antibodies that recognize a receptor-binding motif (adhesintope) inhibit
pilus/fimbrial-mediated adherence of Pseudomonas aeruginosa and Candida albicans
to asialo-GM1 receptors and human buccal epithelial cell surface receptors. Can J
Microbiol 42:479-486.

201. Yu L, Lee KK, Hodges RS, Panachych W, Irvin RT (1994). Adherence of

Pseudomonas aeruginosa and Candida albicans to glycosphingolipis (asialo-GM1)
receptors is achieved by a conserved receptor-binding domain present on their
adhesins. Infect Immun 62:5213-5219.

202. Yu L, Lee KK, Paranchych W, Hodges RS, Irvin RT (1996). Use of synthetic
peptides to confirm that the Pseudomonas aeruginosa PAK pilus adhesin and the
Candida albicans fimbrial adhesin possess a homologous receptor-binding domain.
Mol Microbiol 19:1107-1116.

203. Eisenhaber B, Bork P, Eisenhaber F (2001). Post-translational GPI lipid anchor

modification of proteins in kingdoms of life: analysis of protein sequence data from
complete genomes. Protein Eng 14:17-25.

204. Hoyer LL (2001). The ALS gene family of Candida albicans. Trends Microbiol
9:176-180.

205. Klis FM, de Groot P, Hellingwerf K (2001). Molecular organization of the cell
wall of Candida albicans. Med Mycol 39:1-8.

206. Sundstrom P (2002). Adhesion in Candida spp. Cell Microbiol 4:461-469.

207. Casanova M, Gil ML, Cardefioso L, Martinez JP, Sentandreu RI (1989).

Identification of wall-specific antigens synthesized during germ tube formation by
Candida albicans. Infect Immun 57:262-271.

208. Casanova M, Martinez JP, Chaffin WL (1990). Fab fragments from a

monoclonal antibody against a germ tubespecific mannoprotein block yeast-to-
mycelium transition in Candida albicans. Infect Immun 58:3810-3812.

209. Chaffin WL, Stocco DM (1983). Cell wall proteins of Candida albicans. Can J
Microbiol 29:1438-1444.

210. Elorza MV, Murgui A, Sentandreu R (1985). Dimorphism in Candida albicans:

contribution of mannoproteins to the architecture of yeast and mycelial cell walls. J
Gen Microbiol 131:2209-2216.

211. Chambers RS, Broughton MJ, Cannon RD, Carne A, Emerson GW, Sullivan PA
(1993). An exo-beta-(1,3)-glucanase of Candida albicans: purification of the enzyme
and molecular cloning of the gene. J Gen Microbiol 139:325-334.

212. Elorza MV, Marcilla A, Sentandreu R (1988). Wall mannoproteins of the yeast
and mycelial cells of Candida albicans: nature of the glycosidic bonds and
polydispersity of their mannan moieties. J Gen Microbiol 134:2393-2404.

98
213. McCreath KJ, Specht CA, Robbins PW (1995). Molecular cloning and
characterization of chitinase genes from Candida albicans. Proc Natl Acad Sci USA
92:2544-2548.

214. McCreath KJ, Specht CA, Liu Y, Robbins PW (1996). Molecular cloning of a
third chitinase gene (CHT1) from Candida albicans. Yeast 12:501-504.

215. Cannon RD, Niimi K, Jenkinson HF, Shepherd MG (1994). Molecular cloning
and expression of the Candida albicans beta-N-acetylglucosaminidase (HEX1) gene. J
Bacteriol 176:2640-2647.

216. Ruiz-Herrera J, Iranzo M, Elorza MV, Sentandreu R, Mormeneo S (1995).

Involvement in the formation of covalent cross-links in the cell wall of Candida
albicans. Arch Microbiol 164:186-193.

217. Naglik JR, Challacombe SJ, Hube B (2003). Candida albicans secreted aspartyl
proteinases in virulence and pathogenesis. Microbiol Mol Biol Rev 67:400-428.

218. Sanglard D, Hube B, Monod M, Odds FC, Gow NAR (1997). A triple deletion of
the secreted aspartyl proteinase genes SAP4, SAP5, and SAP6 of Candida albicans
causes attenuated virulence. Infect Immun 65:3539-3546.

219. Martinez-Lopez R, Monteoliva L, Diez-Orejas R, Nombela C, Gil C (2004). The

GPI anchored protein CaEcm33p is required for cell wall integrity, morphogenesis
and virulence in Candida albicans. Microbiology 150:3341-3354.

220. Goyal S, Khuller GK (1992). Phospholipid composition and subcellular

distribution in yeast and mycelial forms of Candida albicans. J Med Vet Mycol
30:355-362.

221. Ibrahim AS, Mirbod F, Filler SG, Banno Y, Cole GT, Kitajima Y, Edwards JE
Jr, Nozawa Y, Ghannoum MA (1995). Evidence implicating phospholipase as a
virulence factor of Candida albicans. Infect Immun 63:1993-1998.

222. Pugh D, Cawson RA (1975). The cytochemical localization of phospholipase A

and lysophospholipase in Candida albicans. Sabouraudia 13:110-115.

223. Pugh D, Cawson RA (1977). The cytochemical characterization of phospholipase

in Candida albicans infecting the chick chorioallantoic membrane. Sabouraudia
15:29-35.

224. Takahashi M, Banno Y, Nozawa Y (1991). Secreted Candida albicans

phospholipases: purification and characterization of two forms of lysophospholipase-
transacylase. J Med Vet Mycol 29:193-204.

225. Fujino S, Akiyama D, Akaboshi S, Fujita T, Watanabe Y, Tamai Y (2006).

Purification and characterization of phospholipase B from Candida utilis. Biosci
Biotechnol Biochem 70:377-386.

226. Mirbod F, Banno Y, Ghannoum MA, Ibrahim AS, Nakashima S, Katajima Y,

Cole GT, Nozawa Y (1995). Purification and characterization of lysophospholipase-

99
transacylase (h LPTA) from a highly virulent strain of Candida albicans. Biochim
Biophys Acta 1257:181-188.

227. Takahashi M, Banno Y, Shikano Y, Mori S, Nozawa Y (1991). Purification and

characterization of lysophospholipase-transacylase of pathogenic fungus Candida
albicans. Biochim Biophys Acta 1082:161-169.

228. Rüchel R, Böning B, Borg M (1986). Characterization of a secretory proteinase

of Candida parapsilosis and evidence for the absence of enzyme during infection in
vitro. Infect Immun 53:411-419.

229. Hube B, Hess D, Baker CA (2001). The role and relevance of phospholipase D1
during growth and dimorphism of Candida albicans. Microbiology 147:879-889.

230. Tsuboi R, Komatsuzaki H, Ogawa H (1996). Induction of an extracellular

esterase from Candida albicans and some of its properties. Infect Immun 64:2936-
2940.

231. Au-Young J, Robbins PW (1990). Isolation of a chitin synthase gene (CHS1)

from Candida albicans by expression in Saccharomyces cerevisiae. Molecular
Microbiology 4:197-207.

232. Chen-Wu JL, Zwicker J, Bowen AR, Robbins PW (1992). Expression of chitin
synthase genes during yeast and hyphal growth phases of Candida albicans. Molecular
Microbiology 6:497-502.

233. Sudoh M, Nagahashi S, Doi M, Ohta A, Takagi M, Arisawa M (1993). Cloning

of the chitin synthase 3 gene from Candida albicans and its expression during yeast-
hyphal transition. Mol Gen Genet 241:351-358.

234. Mio T, Yabe T, Sudoh M, Satoh Y, Nakajima T, Arisawa M, Yamada-Okabe H

(1996). Role of three chitin synthase genes in the growth of Candida albicans. J
Bacteriol 178:2416-2419.

235. Bulawa CE, Miller DW, Henry LK, Becker JM (1995). Attenuated Virulence of
Chitin-Deficient Mutants of Candida albicans. Proc Natl Acad Sci USA 7:10570-
10574.

236. Compendium Suisse des médicaments 2007, Documed.

237. Vicente MF, Basilio A, Cabello A, Peláez F (2003). Microbial natural products
as a source of antifungals. Clin Microbiol Infect 9:15-32.

238. Jarvis B, Figgitt DP, Scott LJ (2004). Micafungin. Drugs 64:969-982.

239. Vázquez JA (2005). Anidulafungin: A new echinocandin with a novel profile.

Clin Ther 27:657-673.

240. Suzuki S, Isono K, Nagatsu J, Mizutani T, Kawashima Y, Mizuno T (1965). A

new antibiotic, polyoxin A. J Antibiot 18:131.

100
241. Dahn U, Hagenmaier H, Hohne H, Konig WA, Wolf G, Zähner H (1976).
Stoffwechselprodukte von Mikroorganismen. Arch. Microbiol 107:143-160.

242. Becker JM, Covert NL, Shenbagamurthi P, Steinfeld AS, Naider F (1983).
Polyoxin D inhibits growth of zoopathogenic fungi. Antimicrob Agents Chemother
23:926-929.

243. Hilenski LL, Naider F, Becker JM (1986). Polyoxin D inhibits colloidal gold-
wheat germ agglutinin labelling of chitin in dimorphic forms of Candida albicans. J
Gen Microbiol 132:1441-1451.

244. Hector RF, Zimmer BL, Pappagianis D (1991). Inhibitors of cell wall synthesis:
nikkomycins, p. 341-353. In H. Yamaguchi et al. (ed.), Recent progress in antifungal
chemotherapy. Marcel Dekker.

245. Perfect JR, Wright KA, Hector RF (1991). Synergistic interaction of nikkomycin
and cilofungin against diverse fungi, p. 369-379. In H. Yamaguchi et al. (ed.), Recent
progress in antifungal chemotherapy. Marcel Dekker.

246. Gottlieb S, Altboum Z, Savage DC, Segal E (1991). Adhesion of Candida

albicans to epithelial cells effect of polyoxin D. Mycopathologia 115:197-205.

247. Hector RF, Schaller K (1992). Positive interaction of nikkomycins and azoles
against Candida albicans in vitro and in vivo. Antimicrob Agents Chemother 36:1284-
1289.

248. McCarthy PJ, Troke PF, Gull K (1985). Mechanism of action of nikkomycin and
the peptide transport system of Candida albicans. J Gen Microbiol 131:775-780.

249. McCarthy PJ, D. J. Newman DJ, Nisbet LJ, Kingsbury WD (1985). Relative
rates of transport of peptidyl drugs by Candida albicans. Antimicrob Agents
Chemother 28:494-499.

250. Cohen J, Groyne F, Merchez M (1986). Nucleotide sequence and transcriptional

analysis in Candida albicans and Saccharomyces cerevisiae of the C. albicans gene
coding for a secreted glucoamylase. Abstracts of the 13th International Conference on
Yeast Genetics and Molecular Biology. Yeast 2:S67.

251. Manns JM, Mosser DM, Buckley HR (1994). Production of a hemolytic factor
by Candida albicans. Infect Immun 62:5154-5156.

252. Chattaway FW, Shenolikar S, Barlow AJE (1974). Release of acid phosphatase
and polysaccharide-and protein-containing components from surface of dimorphic
forms of Candida albicans by treatment with dithiothreitol. J Gen Microbiol 83:423-
426.

253. Shimizu MT, Jorge AO, Unterkircher CS, Fantinato V, Paulo CR (1995).
Hyaluronidase and chondroitin sulphatase production by different species of Candida.
J Med Vet Mycol 33:27-31.

101
254. Shimizu MT, Almeida NQ, Fantinato V, Unterkircher CS (1996). Studies on
hyaluronidase, chondroitin sulphatase, proteinase and phospholipase secreted by
Candida species. Mycoses 39:161-167.

255. El Moudni B, Rodier MH, Barrault C, Ghazali M, Jacquemin JL (1995).

Purification and characterisation of a metallopeptidase of Candida albicans. J Med
Microbiol 43:282-288.

256. Molina M, Cenamor R, Sanchez M, Nombela C (1989). Purification and some

properties of Candida albicans exo-1,3-"-glucanase. J Gen Microbiol 135:309-314.

257. Casanova M, Gil ML, Cardenoso L, Martinez JP, Sentandreu R (1989).

Identification of wall-specific antigens synthesized during germ tube formation by
Candida albicans. Infect Immun 57:262-271.

258. Marot-Leblond A, Robert R, Aubry J, Ezcurra P, Senet JM (1993). Identification

and immunochemical characterization of a germ tube specific antigen of Candida
albicans. FEMS Immunol Med Microbiol 7:175-186.

259. Lopez-Ribot JL, Martinez JP, Chaffin WL (1995). Comparative study of the C3d
receptor and 58-kilodalton fibrinogen-binding mannoproteins of Candida albicans.
Infect Immun 63:2126-2132.

260. Staab JF, Ferrer CA, Sundstrom P (1996). Developmental expression of a

tandemly repeated, proline-and glutamine-rich amino acid motif on hyphal surfaces of
Candida albicans. J Biol Chem 271:6298-6305.

261. Bailey DA, Feldman PJF, Bovey M, Gow NAR, Brown AJP (1996). The
Candida albicans HYR1 gene, which is activated in response to hyphal development,
belongs to a gene family encoding yeast cell wall proteins. J Bacteriol 178:5353-5360.

262. Alloush HM, Lopez-Ribot JL, Chaffin WL (1996). Dynamic expression of cell
wall proteins of Candida albicans revealed by probes from cDNA clones. J Med Vet
Mycol 34:91-97.

263. Deslauriers N, Michaud J, Carré B, Léveillée C (1996). Dynamic expression of

cell-surface antigens probed with Candida albicans-specific monoclonal antibodies.
Microbiology 142:1239-1248.

264. La Valle R, Bromuro C, Ranucci L, Muller HM, Crisanti A, Cassone A (1995).

Molecular cloning and expression of a 70-kilodalton heat shock protein of Candida
albicans. Infect Immun 63:4039-4045.

265. Matthews RC, Wells C, Burnie JP (1988). Characterisation and cellular

localisation of the immunodominant 47-kDa antigen of Candida albicans. J Med
Microbiol 27:227-232.

266. Angiolella L, Facchin M, Stringaro A, Maras B, Simonetti N, Cassone A (1996).

Identification of a glucan-associated enolase as a main cell wall protein of Candida
albicans and an indirect target of lipopeptide antimycotics. J Infect Dis 173:684-690.

102
267. Alloush HM, Lopez-Ribot JL, Masten BJ, Chaffin WL (1997). 3-
Phosphoglycerate kinase: a glycolytic enzyme present in the cell wall of Candida
albicans. Microbiology 143:321-330.

268. Gil-Navarro I, Gil ML, Casanova M, Martinez JP, Gozalbo D (1997). The
glycolytic enzyme glyceraldehyde-3-phosphate-dehydrogenase of Candida albicans is
a surface antigen. J Bacteriol 179:4992-4999.

269. Shen HD, Choo KB, Lee HH, Hsieh JC, Lin WL, Lee WR, Han SH (1991). The
40-kilodalton allergen of Candida albicans is an alcohol dehydrogenase: molecular
cloning and immunological analysis using monoclonal antibodies. Clin Exp Allergy
21:675-681.

270. Hoyer LL, Scherer S, Shatzman AR, Livi GP (1995). Candida albicans ALS1:
domains related to a Saccharomyces cerevisiae sexual agglutinin separated by a
repeating motif. Mol Microbiol 15:39-54.

271. Mager WH, Moradas-Ferreira P (1993). Stress response of yeast. Biochem J

290:1-13.

272. Strockbine NA, Largen MT, Zweibel SM, Buckley HR (1984). Identification and
molecular weight characterization of antigens from Candida albicans that are
recognized by human sera. Infect Immun 43:715-721.

273. Gil-Navarro I, Gil ML, Casanova M, Martinez JP, Gozalbo D (1997). The
glycolytic enzyme glyceraldehyde-3-phosphate-dehydrogenase of Candida albicans is
a surface antigen. J Bacteriol 179:4992-4999.

274. Ishiguro A, Homma M, Torii S, Tanaka K (1992). Identification of Candida

albicans antigens reactive with immunoglobulin E antibody of human sera. Infect
Immun 60:1550-1557.

274. Segal E, Kremer I, Dayan D (1992). Inhibition of adherence of Candida albicans

to acrylic by a chitin derivative. Eur J Epidemiol 8:350-355.

275. Olson EJ, Standing JE, Griego-Harper N, Hoffman OA, Limper AH (1996).
Fungal "-glucan interacts with vitronectin and stimulates tumor necrosis factor alpha
release from macrophages. Infect Immun 64:3548-3554.

276. Ghannoum MA, Burns GR, Elteen KA, Radwan SS (1986). Experimental
evidence for the role of lipids in adherence of Candida spp. to human buccal epithelial
cells. Infect Immun 54:189-193.

277. Casanova M, Lopez-Ribot JL, Monteagudo C, Llombart-Bosch A, Sentandreu R,

Martinez JP (1992). Identification of a 58 kilodalton cell surface fibrinogen-binding
mannoprotein from Candida albicans. Infect Immun 60:4221-4229.

278. Bouali A, Robert R, Tronchin G, Senet JM (1987). Characterization of binding

of human fibrinogen to the surface of germ-tubes and mycelium of Candida albicans.
J Gen Microbiol 133:545-551.

103
279. Lopez-Ribot JL, Casanova M, Monteagudo C, Sepulveda P, Martinez JP (1994).
Evidence for the presence of a high-affinity laminin receptor-like molecule on the
surface of Candida albicans yeast cells. Infect Immun 62:742-746.

280. Jakab E, Paulsson EM, Ascencio F, Ljungh A (1993). Expression of vitronectin

and fibronectin binding by Candida albicans yeast cells. APMIS 101:187-193.

281. Klotz SA, Rutten MJ, Smith RL, Babcock SR, Cunningham MD (1993).
Adherence of Candida albicans to immobilized extracellular matrix proteins is
mediated by calcium-dependent surface glycoproteins. Microb Pathog 14:133-147.

282. Lopez-Ribot JL, Chaffin WL (1994). Binding of the extracellular matrix

component entactin to Candida albicans. Infect Immun 62:4564-4571.

283. Limper AH, Standing JE (1994). Vitronectin interacts with Candida albicans and
augments organism attachment to the NR8383 macrophage cell line. Immunol Lett
42:139-144.

284. Critchley IA, Douglas LJ (1987). Isolation and partial characterization of an

adhesin from Candida albicans. J Gen Microbiol 133:629-636.

285. Tosh FD, Douglas LJ (1992). Characterization of a fucoside-binding adhesin of

Candida albicans. Infect Immun 60:4734-4739.

286. McCourtie J, Douglas LJ (1985). Extracellular polymer of Candida albicans:

isolation, analysis and role in adhesion. J Gen Microbiol 131:495-503.

287. Lee KK, Yu L, Macdonald DL, Paranchych W, Hodges RS, Irvin RT (1996).
Anti-adhesin antibodies that recognize a receptor-binding motif (adhesintope) inhibit
pilus/fimbrial-mediated adherence of Pseudomonas aeruginosa and Candida albicans
to asialo-GM1 receptors and human buccal epithelial cell surface receptors. Can J
Microbiol 42:479-486.

288. Yu L, Lee KK, Ens K, Doig PC, Carpenter MR, Staddon W, Hodges RS,
Paranchych W, Irvin RT (1994). Partial characterization of a Candida albicans
fimbrial adhesin. Infect Immun 62:2834-2842.

289. Tronchin G, Bouchara JP, Robert R, Senet JM (1988). Adherence of Candida

albicans germ tubes to plastic: ultrastructural and molecular studies of fibrillar
adhesins. Infect Immun 56:1987-1993.

290. Li RK, Cutler JE (1993). Chemical definition of an epitope/adhesion molecule on

Candida albicans. J Biol Chem 268:18293-18299.

291. Miyakawa Y, Kuribayashi T, Kagaya K, Suzuki M, Nakase T, Fukazawa Y

(1992). Role of specific determinant in mannan of Candida albicans serotype A in
adherence to human buccal epithelial cells. Infect Immun 60:2493-2499.

292. Chaffin WL, Lopez-Ribot JL, Casanova M, Gozalbo D, Martinez JP (1998). Cell
wall and secreted proteins of Candida albicans: identification, function, and
expression. Microbiol Mol Biol Rev 62:130-180.

104
293. Shepherd MG (1987). Cell envelope of Candida albicans. Crit Rev Microbiol
15:7-25.

294. Veen M, Lang C (2005). Interactions of the ergosterol biosynthetic pathway with
other lipid pathways. Biochem Soc Trans 33:1178-1181.

295. Akins RA (2005). An update on antifungal targets and mechanisms of resistance

in Candida albicans. Med Mycol 42:285-318.

296. Leber R, Fuchsbichler S, Klobucnikova V (2003). Molecular mechanism of

terbinafine resistance in Saccharomyces cerevisiae. Antimicrob Agents Chemother
47:3890-3900.

297. Ghannoum MA, Rice L (1999). Antifungal agents: Mode of action, mechanisms
of resistance, and correlation of these mechanisms with bacterial resistance. Clin
Microbiol Review 12:501-517.

298. Arikan S, Rex JH (2002). New agents for the treatment of systemic fungal
infections-Current status. Expert Opin Emerg Drugs 7:3-32.

299. Mercer EI (1993). Inhibitors of Sterol Biosynthesis and Their Applications. Prog
Lipid Res 32:357-416.

300. Baloch RI, Mercer EI (1987). Inhibition of sterol 8-7-Isomerase and 14-reductase
by fenpropiomorph, tridemorph, and fenpropidin in cell-free enzyme systems from
Saccharomyces cerevisiae. Phytochem 26:663-668.

301. Donlan RM, Costerton JW (2002). Biofilms: survival mechanisms of clinically

relevant microorganisms. Clin Microbiol Rev 15:167-193.

302. Douglas LJ (2003). Candida biofilms and their role in infection. Trends
Microbiol 11:30-36.

303. Al-Fattani MA, Douglas LJ (2006). Biofilm matrix of Candida albicans and
Candida tropicalis: chemical composition and role in drug resistance. J Med
Microbiol 55:999-1008.

304. Gow N, Brown A, Odds F (2002). Fungal morphogenesis and host invasion. Curr
Opin Microbiol 5:366-371.

305. Saville SP, Lazzell AL, Monteagudo C, Lopez-Ribot JL (2003). Engineered

control of cell morphology in vivo reveals distinct roles for yeast and filamentous
forms of Candida albicans during infection. Eukaryot Cell 2:1053-1060.

306. Cutler JE (1991). Putative virulence factors of Candida albicans. Annu Rev
Microbiol 45:187-218.

307. Lo HJ, Kohler JR, DiDomenico B, Loebenberg D, Cacciapuoti A, Fink GR

(1997). Nonfilamentous C. albicans mutants are avirulent. Cell 90:939-949.

105
308. Ernst JF (2000). Transcription factors in Candida albicans-environmental control
of morphogenesis. Microbiology 146:1763-1774.

309. Lee KL, Buckley HR, Campbell CC (1975). An amino acid liquidsynthetic
medium for development of mycelial and yeast forms of Candida albicans.
Sabouraudia 13:148-153.

310. Bendel CM, Hess DJ, Garni RM, Henry-Stanley M, Wells CL (2003).
Comparative virulence of Candida albicans yeast and filamentous forms in orally and
intravenously inoculated mice. Crit Care Med 31:501-507.

311. Sudbery P, Gow N, Berman J (2004). The distinct morphogenic states of

Candida albicans. Trends Microbiol 12:317-324.

312. Fan J, Chaturvedi V, Shen SH (2002). Identification and phylogenetic analysis of

a glucose transporter gene family from the human pathogenic yeast Candida albicans.
J Mol Evol 55:336-346.

313. Hudson DA, Sciascia QL, Sanders RJ, Norris GE, Edwards PJ, Sullivan PA,
Farley PC (2004). Identification of the dialysable serum inducer of germ-tube
formation in Candida albicans. Microbiology 150:3041-3049.

314. Brown V, Sexton JA, Johnston M (2006). A glucose sensor in Candida albicans.
Eukaryotic Cell 5:1726-1737.

315. Russell C, Lay KM (1973). Natural history of Candida species and yeasts in the
oral cavities of infants. Arch Oral Biol 18:957-962.

316. Gorbach SL, Nahas L, Lerner PI, Weinstein L (1967). Studies of intestinal
microflora. I. Effects of diet, age, and periodic sampling on numbers of fecal
microorganisms in man. Gastroenterology 53:845-855.

317. Soll DR, Galask R, Schmid J, Hanna C, Mac K, Morrow B (1991). Genetic
dissimilarity of commensal strains of Candida spp. carried in different anatomical
locations of the same healthy women. J Clin Microbiol 29:1702-1710.

318. Lo HJ, Kohler JR, DiDomenico B, Loebenberg D, Cacciapuoti A (1997).

Nonfilamentous C. albicans mutants are avirulent. Cell 90:939-949.

319. Saville SP, Lazzell AL, Monteagudo C, Lopez-Ribot JL (2003). Engineered

control of cell morphology in vivo reveals distinct roles for yeast and filamentous
forms of Candida albicans during infection. Eukaryot Cell 2:1053-1060.

320. Scherwitz C (1982). Ultrastructure of human cutaneous candidosis. J Invest

Dermatol 78:200-205.

321. Ray TL, Payne CD (1988). Scanning electron microscopy of epidermal

adherence and cavitation in murine candidiasis: A role for Candida acid proteinase.
Infect Immun 56:1942-1949.

106
322. Montes LF, Wilborn WH (1968). Ultrastructural features of host-parasite
relationship in oral candidiasis. J Bacteriol 96:1349-1356.

323. Garcia-Tamayo J, Castillo G, Martinez AJ (1982). Human genital candidiasis:

Histochemistry, scanning and transmission electron microscopy. Acta Cytol 26:7-14.

324. Scherwitz C (1982). Ultrastructure of human cutaneous candidosis. J Invest

Dermatol 78:200-205.

325. Garcia-Tamayo J, Castillo G, Martinez AJ (1982). Human genital candidiasis:

Histochemistry, scanning and transmission electron microscopy. Acta Cytol 26:7-14.

326. Stringaro A, Crateri P, Pellegrini G, Arancia G, Cassone A (1997).

Ultrastructural localization of the secretory aspartyl proteinase in Candida albicans
cell wall in vitro and in experimentally infected rat vagina. Mycopathologia 137:95-
105.

327. Schaller M, Korting HC, Schafer W, Bastert J, Chen W (1999). Secreted aspartic
proteinase (Sap) activity contributes to tissue damage in a model of human oral
candidosis. Mol Microbiol 34:169-180.

328. Schaller M, Bein M, Korting HC, Baur S, Hamm G (2003). The secreted aspartyl
proteinases Sap1 and Sap2 cause tissue damage in an in vitro model of vaginal
candidiasis based on reconstituted human vaginal epithelium. Infect Immun 71:3227-
3234.

329. De Bernardis F, Arancia S, Morelli L, Hube B, Sanglard D (1999). Evidence that

members of the secretory aspartyl proteinase gene family, in particular SAP2, are
virulence factors for Candida vaginitis. J Infect Dis 179:201-208.

330. Park H, Myers CL, Sheppard DC, Phan QT, Sanchez AA (2005). Role of the
fungal Ras-protein kinase A pathway in governing epithelial cell interactions during
oropharyngeal candidiasis. Cell Microbiol 7:499-510.

331. Drago L, Mombelli B, De Vecchi E, Bonaccorso C, Fassina MC (2000). Candida

albicans cellular internalization: A new pathogenic factor? Int J Antimicrob Agents
16:545-547.

332. Enache E, Eskandari T, Borja L, Wadsworth E, Hoxter B (1996). Candida

albicans adherence to a human oesophageal cell line. Microbiology 142:2741-2746.

333. Nadir E, Kaufshtein M (2005). Images in clinical medicine. Candida albicans in

a peripheral-blood smear. N Engl J Med 353:e9.

334. Phan QT, Fratti RA, Prasadarao NV, Edwards JE Jr, Filler SG (2005). N-
cadherin mediates endocytosis of Candida albicans by endothelial cells. J Biol Chem
280:10455-10461.

335. Belanger PH, Johnston D, Fratti RA, Zhang M, Filler SG (2002). Endocytosis of
Candida albicans by vascular endothelial cells is associated with tyrosine
phosphorylation of specific host cell proteins. Cell Microbiol 4:805-812.

107
336. Phan QT, Belanger PH, Filler SG (2000). Role of hyphal formation in
interactions of Candida albicans with endothelial cells. Infect Immun 68:3485-3490.

337. Lossinsky AS, Jong A, Fiala M, Mukhtar M, Buttle KF (2006). The

histopathology of Candida albicans invasion in neonatal rat tissues and in the human
blood–brain barrier in culture revealed by light, scanning, transmission and
immunoelectron microscopy. Histol Histopathol 21:1029-1041.

338. Cannon RD, Hommes AR, Mason AB, Monk BC (1995). Oral Candida:
clearance, colonization, or candidiasis? J Dent Res 74:1152-1161.

339. Nikawa H, Nishimura H, Yamamoto T, Samaranayake LP (1995). A novel

method to study the hyphal phase of Candida albicans and to evaluate its
hydrophobicity. Oral Microbiol Immunol 10:110-114.

340. Biasoli MS, Tosello ME, Magaro HM (2002). Adherence of Candida strains
isolated from the human gastrointestinal tract. Mycoses 45:465-469.

341. Villar CC, Kashleva H, Dongari-Bagtzoglou A (2004). Role of Candida albicans

polymorphism in interactions with oral epithelial cells. Oral Microbiol Immunol
19:262-269.

342. Fukayama M, Calderone RA (1991). Adherence of cell surface mutants of

Candida albicans to buccal epithelial cells and analyses of the cell surface proteins of
the mutants. Infect Immun 59:1341-1345.

343. Klotz SA (1994). Adherence of Candida albicans to endothelial cells is inhibited

by prostaglandin 12. Infect Immun 62:1497-1500.

344. Diamond RD (1993). Interactions of phagocytic cells with Candida and other
opportunistic fungi. Arch Med Res 24:361-369.

345. Bouchara J-P, Tronchin G, Annaix V, Robert R, Senet JM (1990). Laminin

receptors on Candida albicans germ tubes. Infect Immun 58:48-54.

346. Klotz SA, Smith RL (1991). A fibronectin receptor on Candida albicans mediates
adherence of the fungus to extracellular matrix. J Infect Dis 163:604-610.

347. Klotz SA, Rutten MJ, Smith RL, Babcock SR, Cunningham MD (1993).
Adherence of Candida albicans to immobilized extracellular matrix proteins is
mediated by calciumdependent surface glycoproteins. Microb Pathogen 14:133-147.

348. Lopez-Ribot JL, Chaffin WL (1994). Binding of the extracellular matrix

component entactin to Candida albicans. Infect Immun 62:4564-4571.

348. Negre E, Vogel T, Levanon A, Guy R, Walsh TJ, Roberts DD (1994). The
collagen binding domain of fibronectin contains a high affinity binding site for
Candida albicans. J Biol Chem 269:22039-22045.

349. Hostetter MK (1994). Adhesins and ligands involved in the interaction of

Candida spp. with epithelial and endothelial surfaces. Clin Microbiol Rev 7:29-42.

108
350. Santoni G, Gismondi A, Liu JH, Punturieri A, Santoni A, Frati L (1994).
Candida albicans expresses a fibronectin receptor antigenically related to x531
integrin. Microbiol 140:2971-2979.

351. Critchley IA, Douglas LJ (1987). Role of glycosides as epithelial cell receptors
for Candida albicans. J Gen Microbiol 133:637-643.

352. Tosh FD, Douglas LJ (1992). Characterization of a fucosidebinding adhesin of

Candida albicans. Infect Immun 60:4734-4739.

353. Brassart D, Woltz A, Golliard M, Neeser JR (1991). In vitro inhibition of

adhesion of Candida albicans clinical isolates to human buccal epithelial cells by
Fucoa1->2Galb-bearing complex carbohydrates. Infect Immun 59:1605-1613.

354. Yu L, Lee KK, Ens K, Doig PC, Carpenter MR, Staddon W (1994). Partial
characterization of a Candida albicans fimbrial adhesin. Infect Immun 62:2834-2842.

355. Holmes AR, Gopal PK, Jenkinson HF (1995). Adherence of Candida albicans to
a cell-surface polysaccharide receptor on Streptococcus gordonii. Infect Immun
63:1827-1834.

356. Kanbe T, Cutler JE (1994). Evidence for adhesin activity in the acid-stable
moiety of the phosphomannoprotein cell wall complex of Candida albicans. Infect
Immun 62:1662-1668.

357. Cannon RD, Nand AK, Jenkinson HF (1995). Adherence of Candida albicans to
human salivary components adsorbed to hydroxylapatite. Microbiol 141:213-219.

358. Hoffman MP, Haidaris CG (1994). Identification and characterization of a

Candida albicans-binding proteoglycan secreted from rat submandibular salivary
glands. Infect Immun 62:828-836.

359. O’Sullivan JM, Cannon RD, Sullivan PA, Jenkinson HF, (1997). Identification
of salivary basic proline-rich proteins as receptors for Candida albicans adhesion.
Microbiology 143:341-348.

360. Nikawa H, Hayashi S, Nikawa Y, Hamada T, Samaranayake LP (1993).

Interactions between denture lining material, protein pellicles and Candida albicans.
Arch Oral Biol 38:631-634.

361. Jenkinson HF, Lala HC, Shepherd MG (1990). Coaggregation of Streptococcus

sanguis and other streptococci with Candida albicans. Infect Immun 58:1429-1436.

362. Li L, Redding S, Dongari-Bagtzoglou A (2007). Candida glabrata, an emerging

oral opportunistic pathogen. J Dent Res 86:204-215.

363. Fidel PL Jr, Vazquez JA, Sobel JD (1999). Candida glabrata: review of
epidemiology, pathogenesis, and clinical disease with comparison to C. albicans. Clin
Microbiol Rev 12:80-96.

109
364. Krcmery K Jr (1999). Torulopsis glabrata-an emerging yeast pathogen in cancer
patients. Int J Antimicrob Agents 11:1-6.

365. Arendrup M, Horn T, Frimodt-Moller N (2002). In vivo pathogenicity of eight

medically relevant Candida species in an animal model. Infection 30:286-291.

366. Biasoli MS, Tosello ME, Magaro HM (2002). Adherence of Candida strains
isolated from the human gastrointestinal tract. Mycoses 45:465-459.

367. Luo G, Samaranayake LP (2002). Candida glabrata, an emerging fungal

pathogen, exhibits superior relative cell surface hydrophobicity and adhesion to
denture acrylic surfaces compared with Candida albicans. APMIS 110:601-610.

368. Kaur R, Domergue R, Zupancic ML, Cormack BP (2005). A yeast by any other
name: Candida glabrata and its interaction with the host. Curr Opin Microbiol 8:378-
384.

369. Chakrabarti A, Nayak N, Talwar P (1991). In vitro proteinase production by

Candida species. Mycopathologia 114:163-168.

370. Samaranayake YH, MacFarlane TW, Samaranayake LP, Aitchison T (1994). The
in vitro proteolytic and saccharolytic activity of Candida species cultured in human
saliva. Oral Microbiol Immunol 9:229-235.

371. Brockert PJ, Lachke SA, Srikantha T, Pujol C, Galask R, Soll DR (2003).
Phenotypic switching and mating type switching of Candida glabrata at sites of
colonization. Infect Immun 71:7109-7118.

372. Lachke SA, Joly S, Daniels K, Soll DR (2002). Phenotypic switching and
filamentation in Candida glabrata. Microbiology 148:2661-2674.

373. Helmerhorst EJ, Venuleo C, Beri A, Oppenheim FG (2005). Candida glabrata is

unusual with respect to its resistance to cationic antifungal proteins. Yeast 22:705-
714.

374. Sanglard D, Ischer F, Calabrese D, Majcherczyk PA, Bille J (1999). The ATP
binding cassette transporter gene CgCDR1 from Candida glabrata is involved in the
resistance of clinical isolates to azole antifungal agents. Antimicrob Agents
Chemother 43:2753-2765.

375. Chandra J, Mukherjee PK, Leidich SD, Faddoul FF, Hoyer LL, Douglas LJ,
Ghannoum MA (2001). Antifungal resistance of candidal biofilms formed on denture
acrylic in vitro. J Dent Res 80:903-908.

376. Chandra J, Kuhn DM, Mukherjee PK, Hoyer LL, McCormick T, Ghannoum MA
(2001). Biofilm formation by the fungal pathogen Candida albicans-development,
architecture and drug resistance. J Bacteriol 183:5385-5394.

377. Samaranayake LP (1991). Superficial oral fungal infections. CurrOpin Dent

1:415-422.

110
378. Axell T, Samaranayake LP, Reichart PA, Olsen I (1997). A proposal for
reclassification of oral candidiasis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol
Endod 84:111-112.

379. Katou F, Ohtani H, Nakayama T, Ono K, Matsushima K, Saaristo A (2001).

Macrophage-derived chemokine (MDC/CCL22) and CCR4 are involved in the
formation of T lymphocyte-dendritic cell clusters in human inflamed skin and
secondary lymphoid tissue. Am J Pathol 158:1263-1270.

380. Krisanaprakornkit S, Jotikasthira D, Dale BA (2003). Intracellular calcium in

signaling human beta-defensin-2 expression in oral epithelial cells. J Dent Res
82:877-882.

381. Steele C, Leigh J, Swoboda R, Ozenci H, Fidel PL Jr (2001). Potential role for a
carbohydrate moiety in anti-Candida activity of human oral epithelial cells. Infect
Immun 69:7091-7099.

382. Nomanbhoy F, Steele C, Yano J, Fidel PL Jr (2002). Vaginal and oral epithelial
cell anti-Candida activity. Infect Immun 70:7081-7088.

383. Yano J, Lilly E, Steele C, Fortenberry D, Fidel PL (2005). Oral and vaginal
epithelial cell anti-Candida activity is acid-labile and does not require live epithelial
cells. Oral Microbiol Immunol 20:199-205.

384. Csato M, Kenderessy AS, Judak R, Dobozy A (1990). Inflammatory mediators

are involved in the Candida albicans killing activity of human epidermal cells. Arch
Dermatol Res 282:348-350.

385. Brandtzaeg P, Gabrielsen TO, Dale I, Muller F, Steinbakk M, Fagerhol MK

(1995). The leucocyte protein L1 (calprotectin): a putative nonspecific defence factor
at epithelial surfaces. Adv Exp Med Biol 371:201-206.

386. Dale BA, Kimball JR, Krisanaprakornkit S, Roberts F, Robinovitch M, O'Neal R

(2001). Localized antimicrobial peptide expression in human gingiva. J Periodontal
Res 36:285-294.

387. Goodrum KJ, Poulson-Dunlap J (2002). Cytokine responses to group B

streptococci induce nitric oxide production in respiratory epithelial cells. Infect
Immun 70:49-54.

388. Dongari-Bagtzoglou A, Villar CC, Kashleva H (2005). Candida albicans-infected

oral epithelial cells augment the anti-fungal activity of human neutrophils in vitro.
Med Mycol 43:545-549.

389. Ashman RB, Papadimitriou JM (1995). Production and function of cytokines in

natural and acquired immunity to Candida albicans infection. Microbiol Rev 59:646-
672.

390. Parkos CA (1997). Cell adhesion and migration. I. Neutrophil adhesive

interactions with intestinal epithelium. Am J Physiol 273:G763-G768.

111
391. Liu Y, Buhring HJ, Zen K, Burst SL, Schnell FJ, Williams IR (2002). Signal
regulatory protein (SIRPalpha), a cellular ligand for CD47, regulates neutrophil
transmigration. J Biol Chem 277:10028-10036.

392. Goodrum KJ, Poulson-Dunlap J (2002). Cytokine responses to group B

streptococci induce nitric oxide production in respiratory epithelial cells. Infect
Immun 70:49-54.

393. Tosi MF, Hamedani A, Brosovich J, Alpert SE (1994). ICAM-1-independent,

CD18-dependent adhesion between neutrophils and human airway epithelial cells
exposed in vitro to ozone. J Immunol 152:1935-1942.

394. Challacombe SJ (1994). Immunologic aspects of oral candidiasis. Oral Surg Oral
Med Oral Pathol 78:202-210.

395. Eversole LR, Reichart PA, Ficarra G, Schmidt-Westhausen A, Romagnoli P,

Pimpinelli N (1997). Oral keratinocyte immune responses in HIVassociated
candidiasis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 84:372-380.

396. Epstein JB, Hancock PJ, Nantel S (2003). Oral candidiasis in hematopoietic cell
transplantation patients: an outcome-based analysis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol
Oral Radiol Endod 96:154-163.

397. Myoken Y, Sugata T, Fujita Y, Kohara T, Mikami Y (2004). Oropharyngeal

Candida colonization and infection in neutropenic patients with hematologic
malignancies. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 97:137-138.

398. Dongari-Bagtzoglou A, Fidel PL Jr (2005). The host cytokine responses and

protective immunity in oropharyngeal candidiasis. J Dent Res 84:966-977.

399. Ueta E, Osaki T, Yoneda K, Yamamoto T (1993). Functions of salivary

polymorphonuclear leukocytes (SPMNs) and peripheral blood polymorphonuclear
leukocytes (PPMNs) from healthy individuals and oral cancer patients. Clin Immunol
Immunopathol 66:272-278.

400. Tanida T, Ueta E, Tobiume A, Hamada T, Rao F, Osaki T (2001). Influence of

aging on candidal growth and adhesion regulatory agents in saliva. J Oral Pathol Med
30:328-335.

401. Ueta E, Tanida T, Doi S, Osaki T (2000). Regulation of Candida albicans growth
and adhesion by saliva. J Lab Clin Med 136:66-73.

402. Lehrer RI, Cline MJ (1969). Leukocyte myeloperoxidase deficiency and

disseminated candidiasis: the role of myeloperoxidase in resistance to Candida
infection. J Clin Invest 48:1478-1488.

403. Schaller M, Boeld U, Oberbauer S, Hamm G, Hube B, Korting HC (2004).

Polymorphonuclear leukocytes (PMNs) induce protective Th1-type cytokine epithelial
responses in an in vitro model of oral candidosis. Microbiology 150:2807-2813.

112
404. Nielsen H, Kharazmi A, Faber V (1986). Blood monocyte and neutrophil
functions in the Acquired Immune Deficiency Syndrome. Scand J Immunol 24:291-
296.

405. Ellis M, Gupta S, Galant S, Hakim S, VandenVen C, Toy C (1988). Impaired

neutrophil function in patients with AIDS or AIDS-related complex: a comprehensive
evaluation. J Infect Dis 158:1268-1275.

406. Roilides E, Mertins S, Eddy J, Walsh TJ, Pizzo PA, Rubin M (1990). Impairment
of neutrophil chemotactic and bactericidal function in children infected with HIV type
1 and partial reversal after in vitro exposure to GM-CSF. J Pediatrics 117:531-540.

407. Murphy PM, Lane CH, Fauci AS, Gallin JI (1988). Impairment of neutrophil
bactericidal capacity in patients with AIDS. J Infect Dis 158:627-631.

408. Pitrak DL, Bak PM, DeMarais P, Novak RM, Andersen BR (1993). Depressed
neutrophil superoxide production in HIV infection. J Infect Dis 167:1406-1410.

409. Brettle RP (1997). Bacterial infections in HIV: the extent and nature of the
problem. Int J STD AIDS 8:5-15.

410. Coffey MJ, Phare SM, George S, Peters-Golden M, Kazanjian PH (1998).

Granulocyte colony-stimulating factor administration to HIV-infected subjects
augments reduced leukotriene synthesis and anticryptococcal activity in neutrophils. J
Clin Invest 102:663-670.

411. Roilides E, Mertins S, Eddy J, Walsh TJ, Pizzo PA, Rubin M (1990). Impairment
of neutrophil chemotactic and bactericidal function in children infected with HIV type
1 and partial reversal after in vitro exposure to GM-CSF. J Pediatrics 117:531-540.

412. Meyer CN, Nielsen H (1996). Priming of neutrophil and monocyte activation in
HIV infection. APMIS 104:640-646.

413. Fidel PL Jr (2004). History and new insights into host defense against vaginal
candidiasis. Trends Microbiol 12:220-227.

414. Fidel PL Jr (2002). Distinct protective host defenses against oral and vaginal
candidiasis. Med Mycol 40:359-375.

415. Fidel PL Jr (2002). The protective immune response against vaginal candidiasis:
lessons learned from clinical studies and animal models. Int Rev Immunol 21:515-
548.

416. Leigh JE, Barousse M, Swoboda RK, Myers T, Hager S, Wolf NA (2001).
Candida-specific systemic cell-mediated immune reactivities in human
immunodeficiency virus-positive persons with mucosal candidiasis. J Infect Dis
183:277-285.

417. Kunkl A, Mortara L, Valle MT, Fenoglio D, Terranova MP, Megiovanni AM

(1998). Recognition of antigenic clusters of Candida albicans by T lymphocytes from
human immunodeficiency virus infected persons. J Infect Dis 178:488-496.

113
418. Deslauriers N, Cote L, Montplaisir S, de Repentigny L (1997). Oral carriage of
Candida albicans in murine AIDS. Infect Immun 65:661-667.

419. Farah CS, Elahi S, Pang G, Gotjamanos T, Seymour GJ, Clancy RL (2001). T
cells augment monocyte and neutrophil function in host resistance against
oropharyngeal candidiasis. Infect Immun 69:6110-6118.

420. Farah CS, Elahi S, Drysdale K, Pang G, Gotjamanos T, Seymour GJ (2002).

Primary role for CD4(+) T lymphocytes in recovery from oropharyngeal candidiasis.
Infect Immun 70:724-731.

421. Elahi S, Pang G, Clancy R, Ashman RB (2000). Cellular and cytokine correlates
of mucosal protection in murine model of oral candidiasis. Infect Immun 68:5771-
5777.

422. Ashman RB, Papadimitriou JM (1995). Production and function of cytokines in

natural and acquired immunity to Candida albicans infection. Microbiol Rev 59:646-
672.

423. Zunino SJ, Hudig D (1988). Interactions between human natural killer (NK)
lymphocytes and yeast cells: human NK cells do not kill Candida albicans, although
C. albicans blocks NK lysis of K562 cells. Infect Immun 56:564-569.

424. Balish E, Warner T, Pierson CJ, Bock DM, Wagner RD (2001). Oroesophageal
candidiasis is lethal for transgenic mice with combined natural killer and T-cell
defects. Med Mycol 39:261-268.

425. Wozniak KL, Leigh JE, Hager S, Swoboda RK, Fidel PL Jr (2002). A
comprehensive study of Candida-specific antibodies in the saliva of human
immunodeficiency virus-positive individuals with oropharyngeal candidiasis. J Infect
Dis 185:1269-1276.

426. Drobacheff C, Millon L, Monod M, Piarroux R, Robinet E, Laurent R (2001).

Increased serum and salivary immunoglobulins against Candida albicans in HIV-
infected patients with oral candidiasis. Clin Chem Lab Med 39:519-526.

427. Shoham S, Levitz SM (2005). The immune response to fungal infections. Br J

Haematol 129:569-582.

428. Diamond RD, Clark RA, Haudenschild CC (1980). Damage to Candida albicans
hyphae and pseudohyphae by the myeloperoxidase system and oxidative products of
neutrophil metabolism in vitro. J Clin Invest 66:908-917.

429. Bellocchio S, Montagnoli C, Bozza S, Gaziano R, Rossi G, Mambula SS, Vecchi

A, Mantovani A, Levitz SM, Romani L (2004). The contribution of the Toll-like/IL-1
receptor superfamily to innate and adaptive immunity to fungal pathogens in vivo. J
Immunol 172:3059-3069.

430. Romani L (2004). Immunity to fungal infections. Nat Rev Immunol 4:1-23.

114
431. Clemons KV, Stevens DA (2001). Overview of host defense mechanisms in
systemic mycoses and the basis for immunotherapy. Semin Respir Infect 16:60-66.

432. d’Ostiani CF, Del Sero G, Bacci A, Montagnoli C, Spreca A, Mencacci A,

Ricciardi-Castagnoli P, Romani L (2000). Dendritic cells discriminate between yeasts
and hyphae of the fungus Candida albicans. Implications for initiation of T helper cell
immunity in vitro and in vivo. J Exp Med 191:1661-1674.

433. Marcus J, Grossman ME, Yunakov MJ, Rappaport F (1992). Disseminated

candidiasis, Candida arthritis, and unilateral skin lesions. J Am Acad Dermatol
26:295-297.

434. Osthoff M, Hilge R, Schulze-Döbold C, Bogner JR (2006). Endogenous

endophthalmitis with azole-resistant Candida albicans-Case report and review of the
literature. Infection 34:285-288.

435. Klotz SA, Penn CC, Negvesky GJ, Butrus SI (2000). Fungal and parasitic
infections of the eye. Clin Microbiol Rev 13:662-685.

436. Ellis ME, Al-Abdely H, Sandridge A, Greer W, Entura W (2001). Fungal

endocarditis: evidence in World literature, 1965-1995. CID 32:50-62.

437. Gilleece A, Fenelon L (2000). Nosocomial infective endocarditis. Hosp Inf

46:83-88.

438. Guze L, Pearce M (1963). Hospital-acquired bacterial endocarditis. Arch Intern

Med 112:56-62.

439. Rubinstein E, Lang R (1995). Fungal endocarditis. Eur Heart J 16(Suppl.B):S84-

S89.

440. Callen PW, Filly RA, Marcus FS (1980). Ultrasonography and computerised
tomography in the evaluation of hepatic micro abscesses in the immunosuppressed
patient. Radiology 136:433-434.

441. Linker CA, De Gregoria MW, Reis CA (1984). Computerised tomography in the
diagnosis of systemic candidiasis in patients with acute leukemia. Med Pediatr Oncol
12:380-385.

442. Anttila VJ, Elonen E, Nordling S, Sivonen A, Ruutu T, Ruutu P (1997).

Hepatosplenic candidiasis in patients with acute leukemia, incidence and prognostic
implications. Clin Infect Dis 24:375-380.

443. Grois N, Mostbeck G, Scherrer R, Chatt A, Schwarzinger I, Muhm M (1991).

Hepatic and splenic abscesses, a common complication of intensive chemotherapy for
acute myeloid leukemia. Ann Hematol 63:33-38.

444. Murillo LA, Newport G, Lan CY, Habelitz S, Dungan J, Agabian NM (2005).
Genome-wide transcription profiling of the early phase of biofilm formation by
Candida albicans. Eukaryot Cell 4:1562-1573.

115
445. Garcia-Sanchez S, Aubert S, Iraqui I, Janbon G, Ghigo JM, d’Enfert C (2004).
Candida albicans biofilms: a developmental state associated with specific and stable
gene expression patterns. Eukaryot Cell 3:536-545.

446. Blankenship JR, Mitchell AP (2006). How to build a biofilm: a fungal

perspective. Curr Opin Microbiol 9:588-594.

447. Baillie GS, Douglas LJ (1999). Role of dimorphism in the development of

Candida albicans biofilms. J Med Microbiol 48:671-679.

448. Hawser SP, Baillie GS, Douglas LJ (1998). Production of extracellular matrix by
Candida albicans biofilms. J Med Microbiol 47:253-256.

449. Baillie GS, Douglas LJ (2000). Matrix polymers of Candida biofilms and their
possible role in biofilm resistance to antifungal agents. J Antimicrob Chemother
46:397-403.

450. Al-Fattani MA, Douglas LJ (2006). Biofilm matrix of Candida albicans and
Candida tropicalis: chemical composition and role in drug resistance. J Med
Microbiol 55:999-1008.

451. Keller L, Surette MG (2006). Communication in bacteria: an ecological and

evolutionary perspective. Nat Rev Microbiol 4:249-258.

452. Hornby JM, Jensen EC, Lisec AD, Tasto JJ, Jahnke B, Shoemaker R, Dussault P,
Nickerson KW (2001). Quorum sensing in the dimorphic fungus Candida albicans is
mediated by farnesol. Appl Environ Microbiol 67:2982-2992.

453. Greenberg EP (2003). Bacterial communication and group behavior. J Clin

Invest 112:1288-1290.

454. Donlan RM, Costerton JW (2002). Biofilms: survival mechanisms of clinically

relevant microorganisms. Clin Microbiol Rev 15:167-193.

455. Lawrence JR, Korber DR, Hoyle BD, Costerton JW (1991). Optical sectioning of
microbial biofilms. J Bacteriol 173:6558-6567.

456. Munk PL, Lee MJ, Poon PY, O’Connell JX, Coupland DB, Janzen DL, Logan
PM, Dvorak MF (1997). Candida osteomyelitis of the lumbar spine. Skeletal Radiol
26:42-46.

457. Arias F, Mata-Essayag S, Landaeta ME, Capriles CH, Perez C, Nunez MJ,
Carvajal A, Silva M (2004). Candida albicans osteomyelitis: case report and literature
review. Int J Infect Dis 8:307-314.

458. Torres-Ramos FM, Botwin K, Shah CP (2004). Candida spondylodiscitis: an

unusual case of thoracolumbar pain with review of imaging findings and description
of the clinical condition. Pain Physician 7:257-260.

459. Rodriguez D, Almirante B, Park BJ, Cuenca-Estrella M, Planes AM, Sanchez F,

Gene A, Xercavins M, Fontanals D, Rodriguez-Tudela JL, Warnock DW, Pahissa A

116
(2006). Barcelona Candidemia Project Study Group. Candidemia in neonatal intensive
care units: Barcelona, Spain. Pediatr Infect Dis J 25:224-229.

460. Casado JL, Quereda C, Oliva J, Navas E, Moreno A, Pintado V, Cobo J, Corral I
(1997). Candidal meningitis in HIV-infected patients: analysis of 14 cases. Clin Infect
Dis 25:673-676.

461. Nguyen MH, Yu VL (1995). Meningitis caused by Candida species: an emerging

problem in neurosurgical patients. Clin Infect Dis 21:323-327.

462. Sanchez-Portocarrero J, Perez-Cecilia E, Corral O, Romero-Vivas J, Picazo JJ

(2000). The central nervous system and infection by Candida species. Diagn
Microbiol Infect Dis 37:169-179.

463. El-Ebiary M, Torres A, Fabrega N, de la Bellacasa JP, Gonzalez J, Ramirez J

(1997). Significance of the isolation of Candida species from respiratory samples in
critically ill, non-neutropenic patients. Am J Respir Crit Care Med 156:583-590.

464. Rodriguez LJ, Anaissie EJ, Rex JH (2000). Candida. In: Sarosi GA, Davies SF,
editors. Fungal disease of the lung. 3rd ed. p.115-22, Lippincott Williams & Wilkins.

465. Wingard JR, Merz WG, Rinaldi MG, Johnson TR, Karp JE, Saral R (1991).
Increase in Candida krusei infection among patients with bone marrow transplantation
and neutropenia treated prophylactically with fluconazole. N Engl J Med 325:1274-
1277.

466. Tortorano AM, Peman J, Bernhardt H, Klingspor L, Kibbler CC, Faure O (2004).
ECMM Working Group on Candidaemia. Epidemiology of candidaemia in Europe:
results of 28-month European Confederation of Medical Mycology (ECMM) hospital-
based surveillance study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 23:317-322.

467. Pagano L, Caira M, Fianchi L (2005). Pulmonary fungal infection with yeasts
and pneumocystis in patients with hematological malignancy. Ann Med 37:259-269.

468. Samson J (1999). Candidoses buccales: épidémiologie, diagnostic et traitement.

Rev Mens Suisse Odontostomatol 100:548-559.

469. Farah CS, Ashman RB, Challacombe SJ (2000). Oral candidosis. Clin Dermatol
18:553-562.

470. Sharma G, Pai KM, Suhas S, Ramapuram JT, Doshi D, Anup N (2006). Oral
manifestations in HIV/AIDS infected patients from India. Oral Dis 12:537-542.

471. Palmer GD, Robinson PG, Challacombe SJ (1996). Aetiological factors for oral
manifestations of HIV. Oral Dis 2:193-197.

472. Agbo-Godeau S, Guedj A (2005). Mycoses buccales. EMC 22-045-M-10.

473. Finlay IG (1986). Oral symptoms and Candida in the terminally ill. Br Med J
292:592-593.

117
474. Kostiala I, Kostiala AAI, Kahanpaa A (1982). Acute fungal stomatitis in patients
with haematologic malignancies: Quantity and species of fungi. J Infect Dis 146:101.

475. Samaranayake LP, Holmstrup P (1989). Oral candidiasis and human

immunodeficiency virus infection. J Oral Pathol Med 18:554-564.

476. Samson J, Carrel JP, Pessotto S (1998). Les candidoses buccales, Rev Med
Suisse Rom 118:51-56.

477. Terai H, Shimahara M (2007). Partial atrophic tongue other than median
rhomboid glossitis. Clin Exp Dermatol 32:381-384.

478. Terai H, Shimahara M (2005). Atrophic tongue associated with Candida. J Oral
Pathol Med 34:397-400.

479. Lago-Mendez L, Blanco-Carrion A, Diniz-Freitas M, Gandara-Vila P, Garcia-

Garcia A, Gandara-Rey JM (2005). Rhomboid glossitis in atypical location: case
report and differential diagnosis. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 10:123-127.

480. Terai H, Shimahara M (2007). Tongue pain: burning mouth syndrome vs

Candida-associated lesion. Oral Dis 13:440-442.

481. Osaki T, Yoneda K, Yamamoto T, Ueta E, Kimura T (2000). Candidiasis may

induce glossodynia without objective manifestation. Am J Med Sci 319:100-105.

482. Brown RS, Krakow AM (1996). Median rhomboid glossitis and a "kissing"
lesion of the palate. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 82:472-473.

483. Touyz LZ, Peters E (1987). Candidal infection of the tongue with nonspecific
inflammation of the palate. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 63:304-308.

484. Budtz-Jorgensen E (1974). The significance of Candida albicans in denture

stomatitis. Scand J Dent Res 82:151-190.

485. Samaranayake LP (1991). Superficial oral fungal infections. Curr Opin Dent
1:415-422.

486. Krogh P, Hald B, Holmstrup P (1987). Possible mycologic aetiology of oral

mucosal cancer: catalytic potential of infecting Candida albicans and other yeasts in
production of Nnitrosobenzylmethylamine. Carcinogenesis 8:1543-1548.

487. Krogh P, Holmstrup P, Thorn JJ, Vedtofte P, Pindborg JJ (1987). Yeast species
and biotypes associated with oral leukoplakia and lichen planus. Oral Surg Oral Med
Oral Pathol 63:48-54.

488. Newton AV (1962). Denture sore mouth: a possible aetiology. Br Dent J

112:357-360.

489. Budtz-Jorgensen E (1990). Candida-associated denture stomatitis and angular

cheilitis. In: Samaranayake LP, MacFarlane TW, editors, Oral candidosis. Wright.

118
490. Farah CS, Ashman RB, Challacombe SJ (2000). Oral candidosis. Clin Dermatol
18:553-562.

491. Budtz-Jorgensen E (1974). The significance of Candida albicans in denture

stomatitis. Scand J Dent Res 82:151-190.

492. Iacopino AM, Wathen WF (1992). Oral candidal infection and denture
stomatitis: a comprehensive review. J Am Dent Ass 123:46-51.

493. Ramage G, Tomsett K, Wickes BL, Lopez-Ribot JL, Redding SW (2004).

Denture stomatitis: a role for Candida biofilms. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral
Radiol Endod 98:53-59.

494. Williams DM (1969). Chronic hyperplastic candidiasis and squamous carcinoma.

Br J Dermatol 81:125-127.

495. McCullough M, Jaber M, Barrett AW, Bain L, Speight P, Porter SR (2002). Oral
yeast carriage correlates with presence of oral epithelial dysplasia. Oral Oncol 38:391-
393.

496. Samaranayake LP (1990). MacFarlane TW, ed. Oral candidosis. Butterworth.

497. Lacey CJ, Dutton S, Smith RA, Walmsley RM, Wilkinson BM, Evans EG
(1995). The oncogenic potential of Candida in the female genital tract. Int J Gynecol
Cancer 5:8-14.

498. Dupperat B, Puissant A, Kuffer R, Badillet G, Lamberton JN, Serny J (1977).

Deux cas de candidose chronique avec macroglossite et macrochéilite sclérosante.
Ann Dermatol Venerol 104:761-764.

499. Reichart PA, Weigel D, Schmidt-Westhausen A, Pohle HD (1997). Exfoliative

cheilitis (EC) in AIDS: association with Candida infection. J Oral Pathol Med 26:290-
293.

500. Reade PC, Rich Am, Hay KD, Radden BG (1982). Cheilo-candidosis: a possible
clinical entity. Report of 5 cases. Br Dent J 152:305-308.

501. Terai H, Shimahara M (2006). Cheilitis as a variation of Candida-associated

lesions. Oral Dis 12:349-352.

502. Hatchuel DA, Peters E, Lemmer J, Hille JJ, McGaw WT (1990). Candidal
infection in oral lichen planus. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 70:172-175.

503. Lundstrom IM, Anneroth GB, Holmberg K (1984). Candida in patients with oral
lichen planus. Int J Oral Surg 13:226-238.

504. van der Waal RI, Schulten EA, van de Scheur MR, Wauters IM, Starink TM, van
der Waal I (2001). Cheilitis granulomatosa. J Eur Acad Dermatol Venereol 15:519-
523.

119
505. Brook IM, King DJ, Miller ID (1983). Chronic granulomatous cheilitis and its
relationship to Crohn’s disease. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod
56:405-408.

506. Misra S, Ament ME (1996). Orofacial lesions in Crohn’s disease. Am J

Gastroenterol 91:1651-1653.

507. Ridder GJ, Fradis M, Lohle E (2001). Cheilitis granulomatosa Miescher:

treatment with clofazimine and review of the literature. Ann Otol Rhinol Laryngol
110:964-967.

508. Alkan A, Metin M (2001). Maxillary double lip: report of two cases. J Oral Sci
43:69-72.

509. Cohen MM Jr (2005). Beckwith-Wiedemann syndrome: historical,

clinicopathological, and etiopathogenetic perspectives. Pediatr Dev Pathol 8:287-304.

510. Padgham ND, Bingham BJ, Purdue BN (1990). Episodic macroglossia in Down's
syndrome. J Laryngol Otol 104:494-496.

511. Emmanouil-Nikoloussi EN, Kerameos-Foroglou C (1992). Developmental

malformations of human tongue and associated syndromes. Bull Group Int Rech Sci
Stomatol Odontol 35:5-12.

512. Vogel JE, Mulliken JB, Kaban LB (1986). Macroglossia: a review of the
condition and a new classification. Plast Reconstr Surg 78:715-723.

513. Cawson RA (1966). Chronic oral candidiasis and leukoplakia. Oral Surg Oral
Med Oral Pathol 22:582-591.

514. Cawson RA, Lehner T (1968). Chronic hyperplastic candidosis-candidal

leukoplakia. Br J Dermatol 80:9-16.

515. Pindborg JJ, Reibel J, Roed-Petersen B, Mehta FS (1980). Tobacco induced

changes in oral leukoplakic epithelium. Cancer 45:2330-2336.

516. Williams DW, Potts AJ, Wilson MJ, Matthews JB, Lewis MA (1997).
Characterisation of the inflammatory cell infiltrate in chronic hyperplastic candidosis
of the oral mucosa. J Oral Pathol Med 26:83-89.

517. Sitheeque MA, Samaranayake LP (2003). Chronic hyperplastic

candidosis/candidiasis (candidal leukoplakia). Crit Rev Oral Biol Med 14:253-267.

518. Williams DW, Jones HS, Allison RT, Potts AJ, Lewis MA (1998).
Immunocytochemical detection of Candida albicans in formalin fixed, paraffin
embedded material. J Clin Pathol 51:857-859.

519. Merz WG, Sandford G, Evans GL (1976). Clinical evaluation of the addition of
gentamicin to commercially prepared mycological media. J Clin Microbiol 3:496-500.

120
520. Stedham MA, Kelley DC, Coles EH (1966). Modified Pagano Levin medium to
isolate Candida species. Appl Microbiol 14:525-528.

521. Salkin IF (1979). New medium for differentiation of Candida albicans from
Candida stellatoidea. J Clin Microbiol 9:551-553.

522. Eraso E, Moragues M, Villar-Vidal M, Sahand I, González-Gómez N, Pontón J,

Quindós G (2006). Evaluation of the New Chromogenic Medium Candida ID 2 for
Isolation and Identification of Candida albicans and Other Medically Important
Candida Species Clin Microbiol 44:3340-3345.

523. Sullivan DJ, Coleman DC (1999). Candida dubliniensis: An update 1999. Rev
Iberoam Micol 16:72-76.

524. Koehler AP, Chu KC, Houang ET, Cheng AF (1999). Simple, reliable, and cost-
effective yeast identification scheme for the clinical laboratory. J Clin Microbiol
37:422-426.

525. Willinger B, Manafi M (1999). Evaluation of CHROMagar Candida for rapid

screening of clinical specimens for Candida species. Mycoses 42:61-65.

526. Martin MV, Schneidau JD Jr (1970). A simple and reliable assimilation test for
the identification of candida species. Am J Clin Pathol 53:875-879.

527. Taschdjian CL, Burchall JJ, Kozinn PJ (1960). Rapid identification of Candida
albicans by filamentation on serum and serum substitutes. AMA J Dis Child 99:212-
215.

528. Staib P, Morschhä J (1999). Chlamydospore formation on Staib agar as a

species-specific characteristic on Candida dubliniensis. Mycoses 42:521-524.

529. Mosaid AA, Sullivan DJ, Coleman DC (2003). Differentiation of Candida

dubliniensis from Candida albicans on Pal’s Agar. J Clin Microbiol 41:4787-4789.

530. Mosca CO, Moragues MD, Llovo J, Mosaid AA, Coleman DC, Ponton J (2003).
Casein agar: a useful medium for differentiating Candida dubliniensis from Candida
albicans. J Clin Microbiol 41:1259-1262.

531. Khan ZU, Ahmad S, Mokaddas E, Chandy R (2004). Tobacco agar, a new
medium for differentiating Candida dubliniensis from Candida albicans. J Clin
Microbiol 42:4796-4798.

532. Grillot R (1996). Les mycoses humaines: démarche diagnostique. Elsevier, Paris,
France.

533. Fenn JP, Segal H, Blevins L, Fawson S, Newcomb-Gayman P, Carroll KC

(1996). Comparison of the Murex Candida albicans CA 50 test with germ tube
production for identification of C. albicans. Diagn Microbiol Infect Dis 24:31-35.

121
534. Brawner DL, Cutler JE (1984). Variability in expression of a cell surface
determinant on Candida albicans evidenced by an agglutinating monoclonal antibody.
Infect Immun 43:966-972.

535. Hopwood V, Poulain D, Fortier B, Evans G, Vernes A (1986). A monoclonal

antibody to a cell wall component of Candida albicans. Infect Immun 54:222-227.

536. Miyakawa Y, Kagaya K, Fukazawa Y, Soe G (1986). Production and

characterization of agglutinating monoclonal antibodies against predominant antigenic
factors of Candida albicans. J Clin Microbiol 23:881-886.

537. Polonelli L, Morace G (1986). Specific and common antigenic determinants of

Candida albicans isolates detected by monoclonal antibody. J Clin Microbiol 23:366-
368.

538. Shinoda T, Kaufman L, Padhye AA (1981). Comparative evaluation of the Iatron

serological Candida check kit and the API 20C kit for the identification of medically
important Candida species. J Clin Microbiol 13:513-518.

539. Taguchi M, Tsukiji M, Tsuchiya T (1979). Rapid identification of yeasts by

serological methods. A combined serological and biological method. Sabouraudia
17:185-191.

540. Freydiere AM, Buchaille L, Guinet R, Gille Y (1997). Evaluation of latex

reagents for rapid identification of Candida albicans and C. krusei colonies. J Clin
Microbiol 35:877-880.

541. Marot-Leblond A, Grimaud L, David S, Sullivan DJ, Coleman DC, Ponton J,

Robert R (2004). Evaluation of a rapid immunochromatographic assay for
identification of Candida albicans and Candida dubliniensis. J Clin Microbiol
42:4956-4960.

542. Crist AE Jr, Dietz TJ, Kampschroer K (1996). Comparison of the MUREX C.
albicans, Albicans-Sure, and BactiCard Candida test kits with the germ tube test for
presumptive identification of Candida albicans. J Clin Microbiol 34:2616-2618.

543. Pagano J, Levin JD, Trejo W (1958). Diagnostic medium for differentiation of
species of Candida. Antibiotics Annu 5:137-143.

544. Denny MJ, Partridge BM (1968). Tetrazolium medium as an aid in the routine
diagnosis in Candida. J Clin Pathol 21:383-386.

545. Freydiere AM, Buchaille L, Guinet R, Gille Y (1997). Evaluation of latex

reagents for rapid identification of Candida albicans and C. krusei colonies. J Clin
Microbiol 35:877-880.

546. Marot-Leblond A, Beucher B, David S, Nail-Billaud S, Robert R (2006).

Development and evaluation of a rapid latex agglutination test using a monoclonal
antibody to identify Candida dubliniensis colonies. J Clin Microbiol 44:138-142.

122
547. Pfaller MA, Diekema DJ, Gibbs DL, Newell VA, Meis JF, Gould IM, Fu W,
Colombo AL, Rodriguez-Noriega E (2007). Results from the ARTEMIS DISK global
antifungal surveillance study, 1997 to 2005: an 8.5-year analysis of susceptibilities of
Candida species and other yeast species to fluconazole and voriconazole determined
by CLSI standardized disk diffusion testing. J Clin Microbiol 45:1735-1745.

548. Willinger B, Wein S, Hirschl AM, Rotter ML, Manafi M (2005). Comparison of
a new commercial test, GLABRATA RTT, with a dipstick test for rapid identification
of Candida glabrata. J Clin Microbiol 43:499-501.

549. Freydiere AM, Perry JD, Faure O, Willinger B, Tortorano AM, Nicholson A,
Peman J, Verweij PE (2004). Routine use of a commercial test, GLABRATA RTT,
for rapid identification of Candida glabrata in six laboratories. J Clin Microbiol
42:4870-4872.

550. Freydiere AM, Robert R, Ploton C, Marot-Leblond A, Monerau F, Vandenesch F

(2003). Rapid identification of Candida glabrata with a new commercial test,
GLABRATA RTT. J Clin Microbiol 41:3861-3863.

551. Liguori G, Lucariello A, Colella G, De Luca A, Marinelli P (2007).

Microbiological and immunological features of oral candidiasis. Microbiol Immunol
51:713-719.

552. Trousseau U (1869). Lectures on clinical medicine delivered at the Hotel-Dieu.

Paris. New Sydenham Society.

553. Klein RS, Harris CA, Small CB, Moll B, Lesser M, Friedland GH (1984). Oral
candidiasis in high-risk patients as the initial manifestation of the acquired
immunodeficiency syndrome. N Eng J Med 311:354-358.

554. Guggenheime J, Moore PA, Rossie K, Myers D, Mongelluzzo MB, Block HM,
Weyant R, Orchard T (2000). Insulin-dependent diabetes mellitus and oral soft tissue
pathologies: II. Prevalence and characteristics of Candida and Candidal lesions. Oral
Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 89:570-576.

555. Hughes WT (1992). Candidiasis. In: Feigin RD, Cherry JD, eds. Textbook of
pediatric infectious diseases. 3rd ed., p.1907-1916. Saunders.

556. Kozinn PJ, Taschdjian CL, Wiener H, Dragutsky D, Minsky A (1960). Neonatal
candidiasis. Pediatr Clin North Am 5:803-815.

557. Jennison RF (1977). Thrush in infancy. Arch Dis Child 52:747-749.

558. Hoppe JE (1997). Treatment of oropharyngeal candidiasis and candidal diaper

dermatitis in neonates and infants: review and reappraisal. Pediatr Infect Dis J 16:885-
894.

559. Fitzpatrick RE, Newcomer VD (1992). Candidiasis. In: Feigin RD, Cherry JD,
eds. Textbook of pediatric infectious diseases. 3rd ed., p. 805-816. Saunders.

123
560. Schwarze R, Blaschke-Hellmessen R, Hinkel GK, Hoffmann H, Weigl I (1976).
Untersuchungen zur Soorprophylaxe Neugeborener. Kinderarztl Prax 44:305-314.

561. Zimmerman LE (1955). Fatal fungus infections complicating other diseases. Am

J Clin Pathol 25:46-65.

562. Lockhart SR, Joly S, Vargas K, Swails-Wenger J, Enger L, Soll DR (1999).

Natural defenses against Candida colonization breakdown in the oral cavities of the
elderly. J Dent Res 78:857-868.

563. Burns EA, Goodwin JS (1997). Immunodeficiency of aging. Drugs aging 11:
374-397.

564. LeMaoult J, Szabo P, Weksler ME (1997). Effect of age on humoral immunity,

selection of the B-cell repertoire and B-cell development. Immunol Rev 160:115-126.

565. Mountz JD, Wu J, Zhou T, Hsu HC (1997). Cell death and longevity:
implications of Fasmediated apoptosis in T-cell senescence. Immunol Rev 160:19-30.

566. Song H, Price PW, Cerny J (1997). Age-related changes in antibody repertoire:
contribution from T cells. Immunol Rev 160:55-62.

567. Report of a WHO Scientific Group (1995). Primary immunodeficiency diseases.

Clin Exp Immunol 99:1-24.

568. Porter SR, Scully C (1994). Orofacial manifestations in the primary

immunodeficiency disorders. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 78:4-13.

569. Elhasid R, Etzioni A (1996). Major histocompatibility complex class II

deficiency: a clinical review. Blood Rev 10:242-248.

570. Kirkpatrick CH (1984). Host factors in defense against fungal infections. Am J

Med 77:1-12.

571. Samson J, Carrel JP, Lombardi T (1998). Candidoses buccales et infection à

VIH, Med Buccales Chir Buccale 4:137-150.

572. Ship JA, Vissink A, Challacombe SJ (2007). Use of prophylactic antifungals in

the immunocompromised host. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod
103(Suppl.1):S6.e1-14.

573. Ship JA, Hu K (2004). Radiotherapy-induced salivary dysfunction. Semin Oncol

31(Suppl.18):29-36.

574. Vissink A, Burlage FR, Spijkervet FK, Jansma J, Coppes RP (2003). Prevention
and treatment of the consequences of head and neck radiotherapy. Crit Rev Oral Biol
Med 14:213-225.

575. Jensen SB, Pedersen AM, Reibel J, Nauntofte B (2003). Xerostomia and
hypofunction of the salivary glands in cancer therapy. Support Care Cancer 11:207-
225.

124
576. Amerongen AV, Veerman EC (2002). Saliva-the defender of the oral cavity.
Oral Dis 8:12-22.

577. Belazi M, Velegraki A, Koussidou-Eremondi T, Andreadis D, Hini S, Arsenis G

(2004). Oral Candida isolates in patients undergoing radiotherapy for head and neck
cancer: prevalence, azole susceptibility profiles and response to antifungal treatment.
Oral Microbiol Immunol 19:347-351.

578. Stokman MA, Spijkervet FK, Burlage FR, Dijkstra PU, Manson WL, de Vries
EG (2003). Oral mucositis and selective elimination of oral flora in head and neck
cancer patients receiving radiotherapy: a double-blind randomised clinical trial. Br J
Cancer 88:1012-1016.

579. Reichart PA (2003). Oral manifestations in HIV infection: fungal and bacterial
infections, Kaposi’s sarcoma. Med Microbiol Immunol 192:165-169.

580. de Repentigny L, Lewandowski D, Jolicoeur P (2004). Immunopathogenesis of

oropharyngeal candidiasis in human immunodeficiency virus infection. Clin
Microbiol Rev 17:729-759.

581. Costeas PA, Koumouli A, Giantsiou-Kyriakou A (2004). Th2/Th3 cytokine

genotypes are associated with pregnancy loss. Hum Immunol 65:135-141.

582. Gaunt G, Ramin K (2001). Immunological tolerance of the human fetus. Am J

Perinatol 18:299-312.

583. Poole J, Claman HN (2004). Immunology of pregnancy: implications for the

mother. Clin Rev Allergy Immunol 26:161-170.

584. Krasnow J, Tollerud D, Naus G (1996). Endometrial Th2 cytokine expression

throughout menstrual cycle and early pregnancy. Human Reproduction 11:1747-1754.

585. Elenkov I, Wilder R, Bakalov V (2001). IL-12, TNF-alpha, and hormonal

changes during late pregnancy and early postpartum: implications for autoimmune
disease activity during these times. J Clin Endocrinol Metab 86:4933-4938.

586. Koguchi Y, Kawakami K (2002). Cryptococcal infection and Th1-Th2 cytokine

balance. Int Rev Immunol 21:423-438.

587. Singh N, Perfect JR (2007). Immune reconstitution syndrome and exacerbation

of infections after pregnancy. Clin Infect Dis 45:1192-1199.

588. Sarifakioglu E, Gunduz C, Gorpelioglu C (2006). Oral mucosa manifestations in

100 pregnant versus non-pregnant patients: an epidemiological observational study.
Eur J Dermatol 16:674-676.

589. Walsh H, Hildebrandt RJ, Prystowsky H (1965). Candidial vaginitis associated

with the use of oral progestational agents. Am J Obstet Gynecol 93:904-905.

125
590. Morris CA (1968). The influence of oral contraceptives on the presence and
persistence of Candida albicans and beta-haemolytic Streptococci in the vagina. J Clin
Pathol 21:791.

591. Cetin M, Ocak S, Gungoren A, Hakverdi AU (2007). Distribution of Candida

species in women with vulvovaginal symptoms and their association with different
ages and contraceptive methods. Scand J Infect Dis 39:584-588.

592. Corsello S, Spinillo A, Osnengo G, Penna C, Guaschino S, Beltrame A, Blasi N,

Festa A (2003). An epidemiological survey of vulvovaginal candidiasis in Italy. Eur J
Obstet Gynecol Reprod Biol 110:66-72.

593. Brogden KA, Guthmiller JM (2002). Polymicrobial Diseases, ASM Press.

593. Darwazeh AM, Lamey PJ, Samaranayake LP, MacFarlane TW, Fisher BM,
Macrury SM (1990). The relationship between colonisation, secretor status and in-
vitro adhesion of Candida albicans to buccal epithelial cells from diabetics. J Med
Microbiol 33:43-49.

594. Willis AM, Coulter WA, Sullivan DJ, Coleman DC, Hayes JR, Bell PM (2000).
Isolation of C. dubliniensis from insulin-using diabetes mellitus patients. J Oral Pathol
Med 29:86-90.

595. Hill LV, Tan MH, Pereira LH, Embil JA (1989). Association of oral candidiasis
with diabetic control. J Clin Pathol 42:502-505.

596. Samaranayake LP (1990). Host factors and oral candidosis. In: Samaranayake,
LP, MacFarlane, TW, eds., p. 66-103, Oral Candidosis. London: Wright.

597. Soysa NS, Samaranayake LP, Ellepola AN (2006). Diabetes mellitus as a

contributory factor in oral candidosis. Diabet Med 23:455-459.

598. Darwazeh AM, MacFarlane TW, MacCuish AC, Lamey PJ (1991). Mixed
salivary glucose levels and candidal carriage in patients with diabetes mellitus. J Oral
Pathol Med 20:280-283.

599. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H (1988). Advanced glycosylation end

products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. N Engl J Med
318:1315-1321.

600. Quirino MR, Birman EG, Paula CR (1995). Oral manifestations of diabetes
mellitus in controlled and uncontrolled patients. Braz Dent J 6:131-136.

601. Samaranayake LP (1986). Nutritional factors and oral candidosis. J Oral Pathol
15:61-65.

602. Pizzo G, Giuliana G, Milici ME, Giangreco R (2000). Effect of dietary

carbohydrates on the in vitro epithelial adhesion of Candida albicans, Candida
tropicalis and Candida krusei. New Microbiol 23:63-71.

603. Farthing MJG (1989). Iron and immunity. Acta Paediatr Scand suppl 361:44-52.

126
604. Lu SY, Wu HC (2004). Initial diagnosis of anemia from sore mouth and
improved classification of anemias by MCV and RDW in 30 patients. Oral Surg Oral
Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 98:679-685.

605. Field EA, Speechley JA, Rugman FR, Varga E, Tyldesley WR (1995). Oral signs
and symptoms in patients with undiagnosed vitamin B12 deficiency. J Oral Pathol
Med 24:468-470.

606. Jenkins WM, Macfarlane TW, Ferguson MM, Mason DK (1977). Nutritional
deficiency in oral candidosis. Int J Oral Surg 6:204-210.

607. Tenovuo J (1998). Antimicrobial function of human saliva-how important is it

for oral health? Acta Odontol Scand 56:250-256.

608. Davies AN, Brailsford SR, Beighton D (2006). Oral candidosis in patients with
advanced cancer. Oral Oncol 42:698-702.

609. Diaz-Arnold AM, Marek CA (2002). The impact of saliva on patient care: A
literature review. J Prosthet Dent 88:337-343.

610. Narhi TO, Meurman JH, Ainamo A (1999). Xerostomia and hyposalivation:
causes, consequences and treatment in the elderly. Drugs Aging 15:103-116.

611. Fardal O, Turnbull RS (1986). A review of the literature on use of chlorhexidine

in dentistry. J Am Dent Assoc 112:863-869.

612. Epstein JB (1990). Antifungal therapy in oropharyngeal mycotic infections. Oral

Surg Oral Med Oral Pathol 69:32-41.

613. Ellepola AN, Samaranayake LP (2001). Adjunctive use of chlorhexidine in oral

candidoses: a review. Oral Dis 7:11-17.

614. Shiboski CH, Hodgson TA, Ship JA, Schiødt M (2007). Management of salivary
hypofunction during and after radiotherapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral
Radiol Endod 103:S66.e1-19.

615. Chambers MS, Rosenthal DI, Weber RS (2007). Radiation-induced xerostomia.

Head Neck 29:58-63.

616. Scully C, Bagan JV (2004). Adverse drug reactions in the orofacial region. Crit
Rev Oral Biol Med 15:221-239.

617. Scully C (2003). Drug effects on salivary glands: dry mouth. Oral Dis 9:165-176.

618. Nagler RM, Nagler A (2004). The molecular basis of salivary gland involvement
in graft-vs.-host disease. J Dent Res 83:98-103.

619. Woo SB, Lee SJ, Schubert MM (1997). Graft-vs.-host disease. Crit Rev Oral
Biol Med 8:201-216.

127
620. Barbeau J, Séguin J, Goulet JP, Koninck L, Avon SL, Lalonde B (2003).
Reassessing the presence of Candida albicans in denture related stomatitis. Oral Surg
Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 95:51-59.

621. Odman PA (1992). The effectiveness of an enzyme containing denture cleaner.

Quintessence Int 23:187-190.

622. Stafford GD, Arendorf GD, Huggett R (1986). The effect of overnight drying
and water immersion on candidal colonisation and properties of complete dentures. J
Dent 14:52-56.

623. Shukor SS, Juszczyk AS, Clark RK, Radford DR (2006). The effect of cyclic
drying on dimensional changes of acrylic resin maxillary complete dentures. J Oral
Rehabil 33:654-659.

624. Ellepola AN, Samaranayake LP (2001). Adjunctive use of chlorhexidine in oral

candidoses: a review. Oral Dis 7:11-17.

625. Abu-EI Teen K, Ghannum M, Stretton RI (1989). Effects of sub-inhibitory

concentrations of antifungal agents on adherence of Candida spp. to buccal epithelial
cells in vitro. Mycoses 32:551-562.

626. Ellepola ANB, Samaranayake LP (2000). Oral candidal infections and

antimycotics. Crit Rev Oral Biol Med 11:172-198.

627. Lambert H, O'Grady FW (1992). Antifungal agents. In: Antibiotics and

chemotherapy. Lambert H, O'Grady FW, editors., p.27-37, London: Churchill
Livingstone.

628. Lesse Al (1995). Antifungal agents. In: Essentials of pharmacology. Smith CM,
Reynard A, editors. pp. 404-411. Philadelphia: W.B. Saunders.

629. Greenspan D (1994). Treatment of oropharyngeal candidosis in HIV-positive

patients. I Am Acad Dermatol 31:S51-S55.

630. Gombert ME, du Bouchet L, Aulicino TM, Butt KM (1987). A comparison of

clotrimazole troches and oral nystatin suspension in recipients of renal transplants. I
Am Med Assoc 258:2553-2558.

631. Martin MV (1990). Antifungal agents. In: Oral candidosis. Samaranayake LP,
MacFarlane TW, editors. pp. 238-255. London: Wright.

632. Brenciaglia MI, Ghezzi MC, Cipriani P, Mancini C, Trancassini M (1986). The
influence of antifungal drugs on adhesion of C. albicans to buccal epithelial cells.
Chemotherapia 5:200-203.

633. Johnson EM, Richardson MD, Warnock DW (1983). Effect of imidazole

antifungals on the development of germ tubes by strains of C. albicans. J Antimicrob
Chemother 12:303-316.

128
634. Dias AP, Samaranayake LP, Lee MT (1997). Miconazole lacquer in the
treatment of denture stomatitis: clinical and microbiological findings in Chinese
patients. Clin Oral Invest 1:47-52.

635. Silverman S, Gallo IW, McKnight ML, Mayer P, deSanz S, Tan MM (1996).
Clinical characteristics and management responses in 85 HIV-infected patients with
oral candidiasis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 82:402-407.

636. Van't Wout IW (1996). Fluconazole treatment of candidal infections caused by

non-albicans Candida species. Eur I Clin Microbiol Infect Dis 15:238-243.

637. Samaranayake LP (1997). C. krusei infections and fluconazole therapy. Hong

Kong Med J 3:312-314.

638. White TC, Marr KA, Bowden RA (1998). Clinical, cellular and molecular factors
that contribute to antifungal drug resistance. Clin Microbiol Rev 11:382-402.

639. Dupont B, Drouhet E (1988). Fluconazole in the management of oropharyngeal

candidosis in a predominantly HIV antibody-positive group of patients. I Med Vet
Mycol 26:67-71.

640. Goodman IL, Winston DI, Greenfield RA, Chandrasekar PH, Fox B, Kaizer H
(1992). A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients
undergoing bone marrow transplantation. N Engl J Med 326:845-851.

641. Ninane I, Gluckman E, Hann I, Gibson BS, Stevens RF (1994). A multicentre

study of fluconazole versus oral polyenes in the prevention of fungal infection in
children with hematological or oncological malignancies. Eur J Clin Microbiol Infect
Dis 13:330-337.

642. Winston DI, Chandrasekar PH, Lazarus HM, Goodman IL, Silber IL, Horowitz
H (1993). Fluconazole prophylaxis of fungal infection in patients with acute leukemia.
Results of a randomized placebocontrolled, double-blind, multicenter trial. Ann Intern
Med 118:495-503.

643. Napier SS, MacDonald DG, Lamey Pl (1996). Cheilocandidosis in an adult. Br

Dent J 181:336 338.

644. Van Cutsem I (1994). Prophylaxis of Candida and Aspergillus infections with
oral administration of itraconazole. Mycoses 37:243-248.

645. Ruhnke M, Eigler A, Tennagen I, Geiseler B, Engelmann E, Trautmann M

(1994). Emergence of fluconazole resistant strains of C. albicans in patients with
recurrent oropharyngeal candidosis and human immunodeficiency virus infection. I
Clin Microbiol 32:2092-2098.

646. Phillips P, Zemcov I, Mahmood W, Montaner JSG, Craib K, Clarke AM (1996).

Itraconazole cyclodextrin solution for fluconazole-refractory oropharyngeal
candidiasis in AIDS: correlation of clinical response with in vitro susceptibility. AIDS
10:1369-1376.

129
647. Eichel M, Just-Nubling G, Helm EB, Stille W (1996). Itraconazole suspension in
the treatment of HIV-infected patients with fluconazole-resistant oropharyngeal
candidiasis and esophagitis. Mycoses 39:102-106.

648. Smith DE, Midgley J, Allan M, Connolly GM, Gazzard BG (1988). Itraconazole
versus ketoconazole in the treatment of oral and esophageal candidosis in patients
infected with HIV. AIDS 5:1367-1371.

649. Blatchford NR (1990). Treatment of oral candidosis with itraconazole: a review.

I Am Acad Dermatol 23:565-567.

650. Fromtling RA (1988). Overview of medically important antifungal azole

derivatives. Clin Microbiol Rev 1:187-217.

651. Espinel-Ingroff A, Boyle K, Sheehan D (2001). In vitro antifungal activities of

voriconazole and reference agents as determined by NCCLS methods: review of the
literature. Mycopathologia 150:101-115.

652. Theuretzbacher U, Ihle F, Derendorf H (2006). Pharmacokinetic/

pharmacodynamic profile of voriconazole. Clin Pharmacokinet 45:649-663.

653. Petrikkos G, Skiada A (2007). Recent advances in antifungal chemotherapy. Int J

Antimicrob Agents 30:108-117.

654. Law D, Moore CB, Denning DW (1997). Activity of SCH-56592 compared with
those of fluconazole and itraconazole against Candida spp. Antimicrob Agents
Chemother 41:2310-2311.

655. Galgiani JN, Lewis ML (1997). In vitro studies of activities of the antifungal
triazoles SCH 56592 and itraconazole against Candida albicans, Cryptococcus
neoformans, and other pathogenic yeasts. Antimicrob Agents Chemother 41:180-183.

656. Oakley KL, Moore CB, Denning DW (1997). In vitro activity of SCH-56592 and
comparison with activities of amphotericin B and itraconazole against Aspergillus
spp. Antimicrob Agents Chemother 41:1124-1126.

657. Marco F, Pfaller MA, Messer SA, Jones RN (1998). In vitro activity of a new
triazole antifungal agent, SCH 56592, against clinical isolates of filamentous fungi.
Mycopathologia 141:73-77.

658. Gonzalez GM, Fothergill AW, Sutton DA (2005). In vitro activities of new and
established triazoles against opportunistic filamentous and dimorphic fungi. Med
Mycol 43:281-284.

659. Vazquez JA, Skiest DJ, Nieto L (2006). A multicenter randomized trial
evaluating posaconazole versus fluconazole for the treatment of oropharyngeal
candidiasis in subjects with HIV/AIDS. Clin Infect Dis 42:1179-1186.

660. Pfaller MA, Messer SA, Hollis RJ (2002). In vitro activities of ravuconazole and
voriconazole compared with those of four approved systemic antifungal agents

130
against 6,970 clinical isolates of Candida spp. Antimicrob Agents Chemother
46:1723-1727.

661. Petrikkos G, Skiada A (2007). Recent advances in antifungal chemotherapy. Int J

Antimicrob Agents 30:108-117.

662. Nyfeler R, Keller SW (1974). Metabolics of microorganisms. Echinocandin B, a

novel polypeptide-antibiotic from Aspergillus nidulans var. echinulatus: isolation and
structural components. Helv Chim Acta 57:2459-2477.

663. Onishi J, Meinz M, Thompson J (2000). Discovery of novel antifungal (1,3)-"-d-

glucan synthase inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 44:368-377.

664. Park S, Kelly R, Nielsen Kahn J (2005). Specific substitutions in the

echinocandin target Fks1p account for reduced susceptibility of rare laboratory and
clinical Candida sp. isolates. Antimicrob Agents Chemother 49:3264-3273.

665. Colombo AL, Perfect J, DiNubile M (2003). Global distribution and outcomes
for Candida species causing invasive candidiasis: results from an international
randomized double-blind study of caspofungin versus amphotericin B for the
treatment of invasive candidiasis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 22:470-474.

666. Moudgal V, Little T, Bolkov D, Vazquez JA (2005). Multiechinocandin-and

multiazole-resistant Candida parapsilosis isolates serially obtained during therapy for
prosthetic valve endocarditis. Antimicrob Agents Chemother 49:767-769.

667. Villanueva A, Gotuzzo E, Arathoon EG (2002). A randomized doubleblind study

of caspofungin versus fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Am J
Med 113:294-299.

668. Arathoon EG, Gotuzzo E, Noriega LM (2002). Randomized, doubleblind,

multicenter study of caspofungin versus amphotericin B for treatment of
oropharyngeal and esophageal candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 46:451-
457.

669. Villanueva A, Arathoon EG, Gotuzzo E (2001). A randomized doubleblind study

of caspofungin versus amphotericin B for the treatment of candidal esophagitis. Clin
Infect Dis 33:1529-1535.

670. de Wet NT, Bester AJ, Viljoen JJ (2005). A randomized, double blind,
comparative trial of micafungin (FK463) vs. fluconazole for the treatment of
oesophageal candidiasis. Aliment Pharmacol Ther 21:899-907.

671. Pettengell K, Mynhardt J, Kluyts T (2004). Successful treatment of oesophageal

candidiasis by micafungin: a novel systemic antifungal agent. Aliment Pharmacol
Ther 20:475-481.

672. de Wet N, Llanos-Cuentas A, Suleiman J (2004). A randomized, doubleblind,

parallel-group, dose-response study of micafungin compared with fluconazole for the
treatment of esophageal candidiasis in HIVpositive patients. Clin Infect Dis 39:842-
849.

131
673. Denning DW (2003). Echinocandin antifungal drugs. Lancet 362:1142-1151.

674. Dowell JA, Knebel W, Ludden T (2004). Population pharmacokinetic analysis of

anidulafungin, an echinocandin antifungal. J Clin Pharmacol 44:590-598.

675. Arévalo MP, Carillo-Munoz AJ, Salgado J (2003). Antifungal activity of the
echinocandin anidulafungin (VER002,LY-303366) against yeast pathogens: a
comparative study with M27-A microdilution method. J Antimicrob Chemother
51:163-166.

676. Reboli AC (2007). Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N

Eng J Med 356:2472-2482.

677. www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/ecalta/H-788-fr1.pdf

678. Ryder NS, Seidl G, Troke P (1984). Effect of the antimycotic drug naftifine on
growth of and sterol biosynthesis in Candida albicans. Antimicrob Agents Chemother
25:483-487.

679. Ryder N, Favre B (1997). Antifungal activity and mechanism of action of

terbinafine. Rev Contemp Pharmacother 8:275-287.

680. Milillo L, Lo Muzio L, Carlino P, Serpico R, Coccia E, Scully C (2005).

Candida-related denture stomatitis: a pilot study of the efficacy of an amorolfine
antifungal varnish. Int J Prosthodont 18:55-59.

681. Ghannoum MA, Elewski B (1999). Successful treatment of fluconazole-resistant

oropharyngeal candidiasis by a combination of fluconazole and terbinafine. Clin
Diagn Lab Immunol 6:921-923.

682. Hauser D, Sigg HP (1971). Isolation and decomposition of sordarin. Helv Chim
Acta 54:1178-1190.

683. Kamai Y, Kakuta M, Shibayama T, Fukuoka T, Kuwahara S (2005). Antifungal

activities of R-135853, a sordarin derivative, in experimental candidiasis in mice.
Antimicrob Agents Chemother 49:52-56.

684. Dominguez JM, Kelly VA, Kinsman OS, Marriott MS, Gomez de las Heras F,
Martin JJ (1998). Sordarins: a new class of antifungals with selective inhibition of the
protein synthesis elongation cycle in yeasts. Antimicrob Agents Chemother 42:2274-
2278.

685. Lóránd T, Kocsis B (2007). Recent advances in antifungal agents. Mini Rev Med
Chem 7:900-911.

686. Basilio A, Justice M, Harris G, Bills G, Collado J, de la Cruz M, Diez MT,

Hernandez P, Liberator P, Nielsen kahn J, Pelaez F, Platas G, Schmatz D, Shastry M,
Tormo JR, Andersen GR, Vicente F (2006). The discovery of moriniafungin, a novel
sordarin derivative produced by Morinia pestalozzioides. Bioorg Med Chem 14:560-
566.

132
687. Budtz-Jörgensen E, Löe H (1972). Chlorhexidine as a denture disinfectant in the
treatment of denture stomatitis. Scand J Dent Res 80:457-464.

688. Ellepola ANB, Samaranayake LP (1999). In vitro postantifungal effect (PAFE)

elicited by chlorhexidine gluconate on oral isolates of Candida albicans. Microb Ecol
Health Dis 11:143-148.

689. McCourtie J, MacFarlane TW, Samaranayake LP (1986). A comparison of the

effects of chlorhexidine gluconate, amphotericin B and nystatin on the adherence of
Candida species to denture acrylic. I Antimicrob Chemother 17:575-583.

690. McCourtie J, MacFarlane TW, Samaranayake LP (1985). Effect of chlorhexidine

gluconate on the adherence of Candida species to denture acrylic. J Med Microbiol
20:97-104.

691. Kamalakshi BA, Santarpia PR, Pollack JJ, Renner RP (1992). Assessment of
antimicrobial treatment of denture stomatitis using an in vivo replica model system:
therapeutic efficacy of an oral rinse. I Prosthet Dent 67:72-77.

692. Giuliana G, Pizzo G, Milici ME, Musotto GC, Giangreco R (1997). In vitro
antifungal properties of mouth rinses containing antimicrobial agents. I Periodontol
68:729-733.

693. Barkvoll P, Attramadal A (1989). Effect of nystatin and chlorhexidine gluconate

on C. albicans. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 67:279-281.

694. Pappagianis D, Collins MS, Hector R, Remington J (1979). Development of

resistance to amphotericin B in Candida lusitaniae infecting a human. Antimicrob
Agents Chemother 16:123-126.

695. Vazquez JA, Arganoza MT, Boikov D, Yoon S, Sobel JD, Akins RA (1998).
Stable phenotypic resistance of Candida species to amphotericin B conferred by
preexposure to subinhibitory levels of azoles. J Clin Microbiol 36:2690-2695.

696. Marr KA, White TC, van Burik JA, Bowden RA (1997). Development of
fluconazole resistance in Candida albicans causing disseminated infection in a patient
undergoing marrow transplantation. Clin Infect Dis 25:908-910.

697. Heald AE, Cox GM, Schell WA, Bartlett JA, Perfect JR (1996). Oropharyngeal
yeast flora and fluconazole resistance in HIV-infected patients receiving long-term
continuous versus intermittent fluconazole therapy. AIDS 10:263-268.

698. Tumbarello M, Caldarola G, Tacconelli E, Morace G, Posteraro B, Cauda R,

Ortona L (1996). Analysis of risk factors associated with the emergence of azole
resistant oral candidosis in the course of HIV infection. J Antimicrob Chemother
38:691-699.

699. Kanafani ZA, Perfect JR (2008). Antimicrobial resistance: resistance to

antifungal agents: mechanisms and clinical impact. Clin Infect Dis 46:120-128.

133
700. Riggle PJ, Kumamoto CA (2006). Transcriptional regulation of MDR1, encoding
a drug efflux determinant, in fluconazole-resistant Candida albicans strains through an
Mcm1p binding site. Eukaryot Cell 5:1957-1968.

701. Sanglard D, Ischer F, Parkinson T, Falconer D, Bille J (2003). Candida albicans

mutations in the ergosterol biosynthetic pathway and resistance to several antifungal
agents. Antimicrob Agents Chemother 47:2404-2412.

702. Perumal P, Mekala S, LaJean Chaffin W (2007). Role for cell density in
antifungal drug resistance in Candida albicans biofilms. Antimicrob Agents
Chemother 51:2454-2463.

134
Chapitre 9. Annexe

Illustrations des différentes formes de candidoses buccales

(avec l’aimable autorisation du Prof. hon. Jacky Samson).

Muguet buccal
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Forme pseudo-membraneuse
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Forme erythémateuse
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Glossite losangique médiane
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Ouranite candidosique
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Perlèche candidosique
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Paréite candidosique rétrocommissurale
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Ouranite candidosique sous-prothétique
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Candidose chronique sclérosante
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