Losartan Cozaar FDA Recente

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POINTS SAILLANTS DES INFORMATIONS DE PRESCRIPTION • Augmentez la dose à 100 mg une fois par jour si une réponse plus poussée de la pression
Ces faits saillants n'incluent pas toutes les informations nécessaires pour utiliser artérielle est nécessaire. (2.3)
COZAAR de manière sûre et efficace. Voir les informations de prescription complètes
de COZAAR. - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - FORMES POSOLOGIQUES ET CONCENTRATIONS ---------------------
Comprimés : 25 mg ; 50 mg ; et 100 mg. (3)
COZAAR®(losartan potassium), comprimés, pour usage oral
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - CONTRE-INDICATIONS------------------ -------------
Approbation initiale aux États-Unis : 1995
• Hypersensibilité à l'un des composants. (4)
• Co-administration avec l'aliskiren chez les patients diabétiques. (4)
AVERTISSEMENT : TOXICITÉ FŒTALE
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS -----------------------
Voir les informations de prescription complètes pour un avertissement encadré complet.
• Hypotension : Corriger la déplétion volémique ou saline avant l'administration
Lorsqu'une grossesse est détectée, arrêtez COZAAR dès que possible. Les de COZAAR. (5.2)
médicaments qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine peuvent • Surveiller la fonction rénale et le potassium chez les patients sensibles. (5.3,
provoquer des blessures, voire la mort du fœtus en développement. (5.1) 5.4)
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - CHANGEMENTS MAJEURS RÉCENTS -------------------- ------- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - EFFETS INDÉSIRABLES ------------------ ------------
Avertissements et precautions
Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥ 2 % et supérieure à celle du placebo) sont :
Hyperkaliémie (5.4) 10/2018
les étourdissements, les infections des voies respiratoires supérieures, la congestion nasale et les
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - INDICATIONS ET USAGE ------------------- --------- COZAAR maux de dos. (6.1)
est un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) indiqué pour :
Pour signaler des EFFETS INDÉSIRABLES SUSPECTÉS, contactez Merck
• Traitement de l'hypertension, pour abaisser la tension artérielle chez les adultes et les enfants
Sharp & Dohme Corp., une filiale de Merck & Co., Inc., au 1-877-888-4231
de plus de 6 ans. L'abaissement de la tension artérielle réduit le risque d'événements
ou la FDA au 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/ surveillance médicale.
cardiovasculaires mortels et non mortels, principalement les accidents vasculaires cérébraux
et les infarctus du myocarde. (1.1) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES----------------- ---------------
• Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients souffrant d'hypertension • Agents augmentant la kaliémie : Risque d'hyperkaliémie. (7.1)
et d'hypertrophie ventriculaire gauche. Il existe des preuves que cet avantage ne s’applique • Lithium : Risque de toxicité du lithium. (7.2)
pas aux patients noirs. (1.2) • AINS : risque accru d'insuffisance rénale et réduction des effets
• Traitement de la néphropathie diabétique avec créatinine sérique élevée et diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs. (7.3)
protéinurie chez les patients atteints de diabète de type 2 et ayant des • Double inhibition du système rénine-angiotensine : risque accru
antécédents d'hypertension. (1.3) d'insuffisance rénale, d'hypotension, de syncope et d'hyperkaliémie. (7.4)
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - DOSAGE ET ADMINISTRATION ----------------------- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - UTILISATION CHEZ DES POPULATIONS SPÉCIFIQUES -----------------------
Hypertension • COZAAR n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans ou
• Dose habituelle pour adultes : 50 mg une fois par jour. (2.1) chez les patients pédiatriques présentant un débit de filtration glomérulaire inférieur à
• Dose initiale pédiatrique habituelle : 0,7 mg par kg une fois par jour (jusqu'à 50 30 mL/min/1,73 m2. (2.1, 8.4)
mg). (2.1) • Insuffisance hépatique : Dose initiale recommandée de 25 mg une fois par jour.
Patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche (2.4, 8.8, 12.3)
• Dose initiale habituelle : 50 mg une fois par jour. (2.2)
• Ajouter 12,5 mg d'hydrochlorothiazide et/ou augmenter la dose de COZAAR à 100 mg, Voir 17 pour les INFORMATIONS D'ASSISTANCE AUX PATIENTS et l'étiquetage des
suivi d'une augmentation à 25 mg d'hydrochlorothiazide si une réponse plus poussée patients approuvé par la FDA.
de la tension artérielle est nécessaire. (2.2, 14.2) Révisé : 10/2018
Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2
• Dose habituelle : 50 mg une fois par jour. (2.3)
INFORMATIONS COMPLÈTES DE PRESCRIPTION : CONTENU* 7.3 Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les
inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2)
7.4 Double blocus du système rénine-angiotensine (RAS) UTILISATION DANS
1 INDICATIONS ET USAGE 8 DES POPULATIONS SPÉCIFIQUES
1.1 Hypertension 8.1 Grossesse
1.2 Patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche
8.3 Mères qui allaitent
1.3 Néphropathie chez les patients diabétiques de 8.4 Utilisation pédiatrique
2 type 2 DOSAGE ET ADMINISTRATION
8.5 Utilisation gériatrique
2.1 Hypertension 8.6 Course
8.7 Affaiblissement rénal
2.3 Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2
8.8 Affaiblissement hépatique
2.4 Modifications posologiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
dix SURDOSAGE
2.5 Préparation de la suspension (pour 200 mL d'une suspension à 2,5 11 DESCRIPTION
mg/mL) 12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
3 FORMES POSOLOGIQUES ET
12.1 Mécanisme d'action
4 CONCENTRATIONS CONTRE-INDICATIONS
12.2 Pharmacodynamie
5 AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS 12.3 Pharmacocinétique
5.1 Toxicité fœtale 13 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
5.2 Hypotension chez les patients appauvris en volume ou en sel
13.1 Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
5.3 Détérioration de la fonction rénale 14 ETUDES CLINIQUES
5.4 Hyperkaliémie 14.1 Hypertension
6 EFFETS INDÉSIRABLES 14.2 Patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche
6.1 Expérience en matière d'essais cliniques
6.2 Expérience post-commercialisation
16 COMMENT FOURNI/CONSERVER ET MANIPULER LES
7 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
17 INFORMATIONS DE CONSEIL AUX PATIENTS
7.1 Agents augmentant le potassium sérique *Les sections ou sous-sections omises des informations de prescription complètes ne sont pas
7.2 Lithium répertoriées.
Numéro de référence : 4334171

INFORMATIONS COMPLÈTES DE PRESCRIPTION
Lorsqu'une grossesse est détectée, arrêtez COZAAR dès que possible. Les médicaments qui agissent directement sur le
système rénine-angiotensine peuvent causer des blessures et la mort du fœtus en développement [voir Avertissements et
Précautions (5.1)].
1 INDICATIONS ET USAGE
1.1 Hypertension
COZAAR®est indiqué pour le traitement de l'hypertension chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus, afin d'abaisser la
tension artérielle. L'abaissement de la tension artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires (CV) mortels et non mortels,
principalement les accidents vasculaires cérébraux et l'infarctus du myocarde. Ces bénéfices ont été observés dans des essais contrôlés
portant sur des médicaments antihypertenseurs appartenant à une grande variété de classes pharmacologiques, dont le losartan.
Le contrôle de l'hypertension artérielle doit faire partie d'une gestion globale du risque cardiovasculaire, comprenant, le cas
échéant, le contrôle des lipides, la gestion du diabète, le traitement antithrombotique, l'arrêt du tabac, l'exercice et un
apport limité en sodium. De nombreux patients auront besoin de plus d’un médicament pour atteindre leurs objectifs de
tension artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, consultez les lignes directrices publiées, telles
que celles du Comité national conjoint du Programme national d'éducation sur l'hypertension artérielle sur la prévention, la
détection, l'évaluation et le traitement de l'hypertension artérielle (JNC).
Il a été démontré dans des essais contrôlés randomisés que de nombreux médicaments antihypertenseurs, appartenant à diverses
classes pharmacologiques et dotés de mécanismes d'action différents, réduisent la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. On
peut en conclure qu'il s'agit d'une réduction de la pression artérielle et non d'une autre propriété pharmacologique du les
médicaments, qui sont en grande partie responsables de ces bénéfices. Le bénéfice le plus important et le plus constant en termes
de résultats cardiovasculaires a été une réduction du risque d’accident vasculaire cérébral, mais des réductions de l’infarctus du
myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été régulièrement observées.
Une pression systolique ou diastolique élevée entraîne une augmentation du risque cardiovasculaire, et l'augmentation du risque absolu par
mmHg est plus importante à des pressions artérielles plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère
peuvent apporter des bénéfices substantiels. La réduction du risque relatif lié à la réduction de la pression artérielle est similaire dans les
populations présentant un risque absolu variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus important chez les patients qui présentent un risque
plus élevé, indépendamment de leur hypertension (par exemple, les patients atteints de diabète ou d'hyperlipidémie), et ces patients seraient
attendus. bénéficier d’un traitement plus agressif pour atteindre un objectif de baisse de la tension artérielle.
Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets moindres sur la tension artérielle (en monothérapie) chez les patients noirs, et de
nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets supplémentaires approuvés (par exemple, sur l'angine de poitrine,
l'insuffisance cardiaque ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider le choix du traitement.
COZAAR peut être administré avec d’autres agents antihypertenseurs.

COZAAR est indiqué pour réduire le risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients souffrant d'hypertension et d'hypertrophie
ventriculaire gauche, mais il existe des preuves que ce bénéfice ne s'applique pas aux patients noirs.[voir Utilisation dans des
populations spécifiques (8.6) et Pharmacologie clinique (12.3)].

COZAAR est indiqué dans le traitement de la néphropathie diabétique accompagnée d'une créatinine sérique élevée et d'une
protéinurie (rapport albumine urinaire/créatinine).≥300 mg/g) chez les patients atteints de diabète de type 2 et ayant des
antécédents d'hypertension. Dans cette population, COZAAR réduit le taux de progression de la néphropathie, mesuré par la
survenue d'un doublement de la créatinine sérique ou d'une insuffisance rénale terminale (nécessité d'une dialyse ou d'une
transplantation rénale).[voir les études cliniques (14.3)].

2 DOSAGE ET ADMINISTRATION
2.1 Hypertension
Hypertension chez l'adulte
La dose initiale habituelle de COZAAR est de 50 mg une fois par jour. La posologie peut être augmentée jusqu'à une dose maximale
de 100 mg une fois par jour si nécessaire pour contrôler la tension artérielle.[voir les études cliniques (14.1)].Une dose initiale de 25
mg est recommandée pour les patients présentant une possible déplétion intravasculaire (par exemple, sous traitement diurétique).
Hypertension pédiatrique
La dose initiale habituelle recommandée est de 0,7 mg par kg une fois par jour (jusqu'à 50 mg au total), administrée sous
forme de comprimé ou de suspension.[voir Posologie et administration (2.5)]. La posologie doit être ajustée en fonction de la
réponse tensionnelle. Les doses quotidiennes supérieures à 1,4 mg par kg (ou supérieures à 100 mg) n'ont pas été étudiées
chez les patients pédiatriques.[voir Pharmacologie clinique (12.3), Études cliniques (14.1) et Avertissements et précautions
(5.2)].
COZAAR n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans ou chez les patients pédiatriques dont le
débit de filtration glomérulaire estimé est inférieur à 30 mL/min/1,73 m2[voir Utilisation dans des populations spécifiques
(8.4), Pharmacologie clinique (12.3) et Études cliniques (14)].

La dose initiale habituelle est de 50 mg de COZAAR une fois par jour. L'hydrochlorothiazide 12,5 mg par jour doit être ajouté
et/ou la dose de COZAAR doit être augmentée à 100 mg une fois par jour, suivie d'une augmentation de
l'hydrochlorothiazide à 25 mg une fois par jour en fonction de la réponse tensionnelle.[voir les études cliniques (14.2)].

La dose initiale habituelle est de 50 mg une fois par jour. La dose doit être augmentée à 100 mg une fois par jour en fonction
de la réponse tensionnelle.[voir les études cliniques (14.3)].
2.4 Modifications posologiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la dose initiale recommandée de COZAAR est de 25 mg
une fois par jour. COZAAR n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.[voir Utilisation dans des
populations particulières (8.8) et Pharmacologie clinique (12.3)].
2.5 Préparation de la suspension (pour 200 mL d'une suspension à 2,5 mg/mL)

Ajoutez 10 ml d'eau purifiée USP dans un flacon de polyéthylène téréphtalate (PET) ambré de 8 onces (240 ml) contenant dix
comprimés de COZAAR à 50 mg. Agiter immédiatement pendant au moins 2 minutes. Laissez le concentré reposer pendant 1
heure, puis agitez pendant 1 minute pour disperser le contenu du comprimé. Préparez séparément un mélange
volumétrique 50/50 d'Ora-Plus- et d'Ora-Sweet SF-. Ajouter 190 ml du mélange 50/50 Ora-Plus-/Ora-Sweet SF- au comprimé
et à la suspension aqueuse dans la bouteille PET et agiter pendant 1 minute pour disperser les ingrédients. La suspension
doit être réfrigérée entre 2 et 8 °C (36 et 46 °F) et peut être conservée jusqu'à 4 semaines. Agiter la suspension avant chaque
utilisation et la remettre rapidement au réfrigérateur.
3 FORMES POSOLOGIQUES ET CONCENTRATIONS
• COZAAR, 25 mg, est un comprimé blanc, ovale, pelliculé, portant le code 951 sur une face.
• COZAAR, 50 mg, est un comprimé blanc, ovale, pelliculé, portant le code 952 sur une face et sécable sur
l'autre.
• COZAAR, 100 mg, sont des comprimés pelliculés blancs, en forme de larme, portant le code 960 sur une face.
4 CONTRE-INDICATIONS
COZAAR est contre-indiqué :
• Chez les patients hypersensibles à l’un des composants de ce produit.

• Pour la co-administration avec l'aliskiren chez les patients diabétiques.

5 AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS
5.1 Toxicité fœtale

L'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la
grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mortalité fœtales et néonatales. L’oligoamnios qui en
résulte peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals
potentiels comprennent l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort. Lorsqu'une grossesse est
détectée, arrêtez COZAAR dès que possible[voir Utilisation dans des populations spécifiques (8.1)].
5.2 Hypotension chez les patients appauvris en volume ou en sel

Chez les patients présentant un système rénine-angiotensine activé, tels que les patients présentant une déplétion volémique ou
saline (par exemple, ceux traités par des doses élevées de diurétiques), une hypotension symptomatique peut survenir après le
début du traitement par COZAAR. Corriger la déplétion volémique ou saline avant l’administration de COZAAR[voir Posologie et
administration (2.1)].
5.3 Détérioration de la fonction rénale

Des modifications de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénale aiguë, peuvent être provoquées par des médicaments qui
inhibent le système réninangiotensine et par des diurétiques. Les patients dont la fonction rénale peut dépendre en partie de l'activité du
système rénine-angiotensine (par exemple, les patients présentant une sténose de l'artère rénale, une maladie rénale chronique, une
insuffisance cardiaque congestive sévère ou une déplétion volémique) peuvent être particulièrement exposés à un risque de développer une
insuffisance rénale aiguë. COZAAR. Surveiller périodiquement la fonction rénale chez ces patients. Envisager de suspendre ou d'interrompre le
traitement chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale sous COZAAR.[voir Interactions
médicamenteuses (7.3) et Utilisation dans des populations spécifiques (8.7)].
5.4 Hyperkaliémie
Surveiller périodiquement le potassium sérique et traiter de manière appropriée. Une réduction de la posologie ou l'arrêt de
COZAAR peut être nécessaire[voir Effets indésirables (6.1)].
L'utilisation concomitante d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique peut entraîner une hyperkaliémie.[voir Interactions
médicamenteuses (7.1)].
6 EFFETS INDÉSIRABLES
6.1 Expérience en matière d'essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais
cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne
pas refléter les taux observés dans la pratique.
Hypertension
L'innocuité de COZAAR a été évaluée chez plus de 3 300 patients adultes traités pour une hypertension
essentielle et chez 4 058 patients/sujets au total. Plus de 1 200 patients ont été traités pendant plus de 6 mois
et plus de 800 pendant plus d'un an.
Le traitement par COZAAR a été bien toléré avec une incidence globale d'événements indésirables similaire à celle du placebo. Dans
les essais cliniques contrôlés, l'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables est survenu chez 2,3 % des patients traités
par COZAAR et 3,7 % des patients ayant reçu un placebo. Dans 4 essais cliniques impliquant plus de 1 000 patients recevant diverses
doses (10 à 150 mg) de losartan potassique et plus de 300 patients ayant reçu un placebo, les événements indésirables survenus chez
≥ 2 % des patients traités par COZAAR et plus fréquemment que par le placebo étaient : des étourdissements ( 3 % contre 2 %), les
infections des voies respiratoires supérieures (8 % contre 7 %), la congestion nasale (2 % contre 1 %) et les maux de dos (2 % contre 1
%).
Les effets indésirables moins fréquents suivants ont été rapportés :

Troubles du système sanguin et lymphatique :Anémie. Troubles
psychiatriques:Dépression.
Troubles du système nerveux :Somnolence, maux de tête, troubles du sommeil, paresthésies, migraine.

Troubles de l'oreille et du labyrinthe :Vertiges, acouphènes.
Troubles cardiaques :Palpitations, syncope, fibrillation auriculaire, AVC. Troubles respiratoires,
thoraciques et médiastinaux :Dyspnée. Problèmes gastro-intestinaux:Douleurs abdominales,
constipation, nausées, vomissements. Affections de la peau et du tissu sous-cutané :Urticaire,
prurit, éruption cutanée, photosensibilité. Troubles musculo-squelettiques et du tissu
conjonctif :Myalgie, arthralgie. Troubles du système reproducteur et du sein :Impuissance.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :Œdème.
Toux
Une toux sèche persistante (avec une incidence de quelques pour cent) a été associée à l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA et
peut en pratique être une cause d'arrêt du traitement par inhibiteur de l'ECA. Deux essais prospectifs, en groupes parallèles,
en double aveugle, randomisés et contrôlés ont été menés pour évaluer les effets du losartan sur l'incidence de la toux chez
les patients hypertendus qui avaient eu de la toux pendant un traitement par inhibiteur de l'ECA. Les patients qui
présentaient une toux typique des inhibiteurs de l'ECA lorsqu'ils étaient confrontés au lisinopril, dont la toux avait disparu
sous placebo, ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan, 20 mg de lisinopril, ou soit un placebo (une étude, n =
97), soit 25 mg d'hydrochlorothiazide (n = 135). . La période de traitement en double aveugle a duré jusqu'à 8 semaines.
L'incidence de la toux est présentée dans le tableau 1 ci-dessous.
Tableau 1:
Étude 1* HCTZ Losartan Lisinopril

Toux 25% 17% 69%
Étude 2† Placebo Losartan Lisinopril

Toux 35% 29% 62%
* Données démographiques = (89 % de race blanche, 64 % de femmes)

†Données démographiques = (90 % de race blanche, 51 % de femmes)
Ces études démontrent que l'incidence de la toux associée au traitement par losartan, dans une population qui avait
toutes une toux associée au traitement par inhibiteur de l'ECA, est similaire à celle associée à l'hydrochlorothiazide ou
au traitement placebo.
Des cas de toux, y compris des récidives positives, ont été rapportés avec l'utilisation du losartan après la
commercialisation.
Patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche

Dans l'étude Losartan Intervention for Endpoint (LIFE), les effets indésirables de COZAAR étaient similaires à ceux rapportés
précédemment chez les patients souffrant d'hypertension.
Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2

Dans l'étude RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) impliquant 1
513 patients traités par COZAAR ou un placebo, l'incidence globale des événements indésirables signalés était similaire dans
les deux groupes. Les arrêts de COZAAR en raison d'effets secondaires étaient similaires à ceux du placebo (19 % pour
COZAAR, 24 % pour le placebo). Les événements indésirables, quelle que soit la relation médicamenteuse, rapportés avec
une incidence ≥ 4 % des patients traités par COZAAR et survenant avec une différence ≥ 2 % dans le groupe losartan par
rapport au placebo dans le cadre d'un traitement antihypertenseur conventionnel, étaient l'asthénie/fatigue, les symptômes
thoraciques. douleur, hypotension, hypotension orthostatique, diarrhée, anémie, hyperkaliémie, hypoglycémie, maux de
dos, faiblesse musculaire et infection des voies urinaires.
6.2 Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés au cours de l'expérience post-commercialisation de COZAAR.
Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement au sein d’une population de taille incertaine, il n’est pas toujours
possible d’estimer leur fréquence de manière fiable ou d’établir une relation causale avec l’exposition au médicament : Digestif:
Hépatite.
Troubles généraux et conditions au site d'administration :Malaise.

Hématologique :Thrombocytopénie.
Hypersensibilité :Un œdème de Quincke, incluant un gonflement du larynx et de la glotte, provoquant une obstruction des voies
respiratoires et/ou un gonflement du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue, a été rarement rapporté chez des patients
traités par losartan ; certains de ces patients ont déjà présenté un œdème de Quincke avec d'autres médicaments, notamment des
inhibiteurs de l'ECA. Des vascularites, notamment un purpura de Henoch-Schönlein, ont été rapportées. Des réactions
anaphylactiques ont été rapportées.
Métabolisme et Nutrition :Hyponatrémie.
Musculo-squelettique :Rhabdomyolyse.
Troubles du système nerveux: Dysgueusie.
Peau: Érythrodermie.
7 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
7.1 Agents augmentant le potassium sérique

L'administration concomitante de losartan avec d'autres médicaments augmentant les taux de potassium sérique peut entraîner une
hyperkaliémie. Surveiller le potassium sérique chez ces patients.
7.2 Lithium
Des augmentations des concentrations sériques de lithium et de la toxicité du lithium ont été rapportées lors de l'administration concomitante
de lithium avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Surveiller les taux sériques de lithium pendant une utilisation
concomitante.
7.3 Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la
cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2)
Chez les patients âgés, présentant une hypovolémie (y compris ceux sous traitement diurétique) ou présentant une fonction rénale
altérée, l'administration concomitante d'AINS, y compris d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2, avec des antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine II (y compris le losartan) peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. , y compris une éventuelle insuffisance
rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles. Surveiller périodiquement la fonction rénale chez les patients recevant un
traitement au losartan et aux AINS.
L'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris le losartan, peut être atténué par les
AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2.
7.4 Double blocus du système rénine-angiotensine (RAS)

Le double blocage du SRA avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, des inhibiteurs de l'ECA ou de l'aliskiren est
associé à des risques accrus d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et de modifications de la fonction rénale (y compris
l'insuffisance rénale aiguë) par rapport à la monothérapie.
L'essai Veterans Affairs Nephroopathy in Diabetes (VA NEPHRON-D) a recruté 1 448 patients atteints de diabète de type 2,
présentant un rapport albumine/créatinine urinaire élevé et une diminution du débit de filtration glomérulaire estimé (DFG
de 30 à 89,9 ml/min). lisinopril ou un placebo dans le cadre d'un traitement au losartan et les ont suivis pendant une durée
médiane de 2,2 ans. Les patients recevant l'association losartan et lisinopril n'ont obtenu aucun bénéfice supplémentaire par
rapport à la monothérapie pour le critère d'évaluation combiné de diminution du DFG, d'insuffisance rénale terminale ou de
décès, mais ont présenté une incidence accrue d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale aiguë par rapport au groupe
recevant la monothérapie. .
Chez la plupart des patients, aucun bénéfice n'a été associé à l'utilisation concomitante de deux inhibiteurs du SRA. En général, évitez
l’utilisation combinée d’inhibiteurs du SRA. Surveillez de près la tension artérielle, la fonction rénale et les électrolytes chez les
patients sous COZAAR et d'autres agents qui affectent le RAS.
Ne pas co-administrer l'aliskiren avec COZAAR chez les patients diabétiques. Évitez d'utiliser l'aliskiren avec COZAAR chez les patients
présentant une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min).

8 UTILISATION DANS DES POPULATIONS SPÉCIFIQUES
8.1 Grossesse
Catégorie de grossesse D
L'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de
la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mortalité fœtales et néonatales. L’oligoamnios
qui en résulte peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets
indésirables néonatals potentiels comprennent l'hypoplasie du crâne, l'anurie, l'hypotension, l'insuffisance rénale et la mort.
Lorsqu'une grossesse est détectée, arrêtez le losartan dès que possible. Ces effets indésirables sont généralement associés à
l’utilisation de ces médicaments au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La plupart des études
épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après une exposition à un antihypertenseur au cours du premier
trimestre n'ont pas distingué les médicaments affectant le système rénine-angiotensine des autres agents
antihypertenseurs. Une prise en charge appropriée de l'hypertension maternelle pendant la grossesse est importante pour
optimiser les résultats pour la mère et le fœtus.
Dans le cas inhabituel où il n'existe pas d'alternative appropriée au traitement par des médicaments affectant le système
réninangiotensine pour un patient particulier, informez la mère du risque potentiel pour le fœtus. Effectuer des
échographies en série pour évaluer l’environnement intra-amniotique. Si un oligohydramnios est observé, arrêtez COZAAR, à
moins que cela puisse sauver la vie de la mère. Des tests fœtaux peuvent être appropriés, en fonction de la semaine de
grossesse. Les patients et les médecins doivent toutefois être conscients que l’oligoamnios peut n’apparaître qu’après que le
fœtus ait subi une blessure irréversible. Observez attentivement les nourrissons ayant des antécédents dein uteroexposition
à COZAAR pour l'hypotension, l'oligurie et l'hyperkaliémie[voir Utilisation dans des populations spécifiques (8.4)].
Il a été démontré que le losartan potassique produit des effets indésirables chez les fœtus et les nouveau-nés de rat,
notamment une diminution du poids corporel, un retard du développement physique et comportemental, une mortalité et
une toxicité rénale. À l'exception du gain de poids néonatal (qui a été affecté à des doses aussi faibles que 10 mg/kg/jour), les
doses associées à ces effets ont dépassé 25 mg/kg/jour (environ trois fois la dose humaine maximale recommandée de 100
mg par jour). mg/m2base). Ces résultats sont attribués à l’exposition aux médicaments en fin de gestation et pendant
l’allaitement. Des taux significatifs de losartan et de son métabolite actif se sont révélés présents dans le plasma fœtal de rat
en fin de gestation et dans le lait de rat.
8.3 Mères qui allaitent

On ne sait pas si le losartan est excrété dans le lait maternel, mais des taux significatifs de losartan et de son
métabolite actif se sont révélés présents dans le lait de rat. En raison du risque d'effets indésirables sur le
nourrisson allaité, une décision doit être prise entre l'arrêt de l'allaitement ou l'arrêt du traitement, en tenant
compte de l'importance du médicament pour la mère.
8.4 Utilisation pédiatrique

Nouveau-nés ayant des antécédents dein uteroexposition à COZAAR : En cas d'oligurie ou d'hypotension, diriger l'attention
vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Une exsanguinotransfusion ou une dialyse peuvent être
nécessaires pour inverser l'hypotension et/ou remplacer un dysfonctionnement rénal.
Les effets antihypertenseurs de COZAAR ont été établis chez des patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans.
L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans ou chez les patients
pédiatriques présentant un débit de filtration glomérulaire <30 mL/min/1,73 m2[voir Posologie et administration (2.1),
Pharmacologie clinique (12.3) et Études cliniques (14.1)].
8.5 Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patients recevant COZAAR dans les études cliniques contrôlées sur l'hypertension, 391 patients (19 %) étaient
âgés de 65 ans et plus, tandis que 37 patients (2 %) avaient 75 ans et plus. Dans une étude clinique contrôlée sur la protection rénale
chez des patients diabétiques de type 2 atteints de protéinurie, 248 patients (33 %) étaient âgés de 65 ans et plus. Dans une étude
clinique contrôlée visant à réduire le risque combiné de décès d'origine cardiovasculaire, d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus
du myocarde chez les patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche, 2 857 patients (62 %) étaient âgés de
65 ans et plus, tandis que 808 patients (18 %) avaient 75 ans. et plus. Non dans l'ensemble

des différences d'efficacité ou de sécurité ont été observées entre ces patients et les patients plus jeunes, mais une plus
grande sensibilité chez certaines personnes âgées ne peut être exclue.
8.6 Course
Dans l'étude LIFE, les patients noirs souffrant d'hypertension et d'hypertrophie ventriculaire gauche traités par aténolol présentaient
un risque plus faible de présenter le critère d'évaluation composite principal par rapport aux patients noirs traités par COZAAR (tous
deux co-traités avec de l'hydrochlorothiazide chez la majorité des patients). Le critère d'évaluation principal était la première
survenue d'un accident vasculaire cérébral, d'un infarctus du myocarde ou d'un décès d'origine cardiovasculaire, analysé selon une
approche en intention de traiter (ITT). Dans le sous-groupe de patients noirs (n = 533, 6 % des patients de l'étude LIFE), il y avait 29
critères d'évaluation principaux parmi 263 patients sous aténolol (11 %, 26 pour 1 000 années-patients) et 46 critères d'évaluation
principaux parmi 270 patients (17 %, 26 pour 1 000 patients-années). 42 pour 1 000 années-patients) sur COZAAR. Ce résultat ne peut
être expliqué par des différences dans les populations autres que la race ou par des déséquilibres entre les groupes de traitement.
De plus, les réductions de la tension artérielle dans les deux groupes de traitement étaient cohérentes entre les patients noirs et non
noirs. Compte tenu de la difficulté d’interpréter les différences entre sous-ensembles dans les grands essais, on ne peut pas savoir si
la différence observée est le résultat du hasard. Cependant, l'étude LIFE ne fournit aucune preuve que les bénéfices de COZAAR sur la
réduction du risque d'événements cardiovasculaires chez les patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche
s'appliquent aux patients noirs. [voir les Études Cliniques (14.2)].
8.7 Affaiblissement rénal

Les patients insuffisants rénaux présentent des concentrations plasmatiques élevées de losartan et de son métabolite actif par
rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant
une insuffisance rénale, sauf si le patient présentant une insuffisance rénale présente également une déplétion volémique.[voir
Posologie et administration (2.3), Avertissements et précautions (5.3) et Pharmacologie clinique (12.3)].
8.8 Affaiblissement hépatique

La dose initiale recommandée de COZAAR est de 25 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à
modérée. Après administration orale chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, les
concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif étaient respectivement 5 fois et 1,7 fois celles observées
chez des volontaires sains. COZAAR n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.[voir
Posologie et administration (2.4) et Pharmacologie clinique (12.3)].
dix SURDOSAGE
Une létalité significative a été observée chez la souris et le rat après administration orale de 1 000 mg/kg et 2
000 mg/kg, respectivement, environ 44 et 170 fois la dose humaine maximale recommandée en mg/m.2
base.
Des données limitées sont disponibles concernant le surdosage chez l'homme. La manifestation la plus probable d'un
surdosage serait l'hypotension et la tachycardie ; une bradycardie peut survenir à la suite d'une stimulation
parasympathique (vagale). En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien doit être instauré.
Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
11 DESCRIPTION
COZAAR (losartan potassium) est un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II agissant sur l'AT1sous-type de récepteur. Le
losartan potassium, une molécule non peptidique, est chimiquement décrit comme 2-butyl-4-chloro-1-[p-(o-1H- le sel
monopotassique de tétrazol-5-ylphényl)benzyl]imidazole-5-méthanol.
Sa formule empirique est C22H22ClKN6O, et sa formule développée est :

Le losartan potassium est une poudre cristalline fluide, blanche à blanc cassé, d'un poids moléculaire de 461,01. Il est
librement soluble dans l'eau, soluble dans les alcools et légèrement soluble dans les solvants organiques courants,
tels que l'acétonitrile et la méthyléthylcétone. L'oxydation du groupe 5-hydroxyméthyle sur le cycle imidazole donne
le métabolite actif du losartan.
COZAAR est disponible sous forme de comprimés pour administration orale contenant 25 mg, 50 mg ou 100
mg de losartan potassium et les ingrédients inactifs suivants : cellulose microcristalline, lactose hydraté,
amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium, hydroxypropylcellulose, hypromellose et dioxyde de titane.
Les comprimés COZAAR à 25 mg, 50 mg et 100 mg contiennent du potassium dans les quantités suivantes : 2,12 mg
(0,054 mEq), 4,24 mg (0,108 mEq) et 8,48 mg (0,216 mEq), respectivement. COZAAR 25 mg, COZAAR 50 mg et COZAAR
100 mg peuvent également contenir de la cire de carnauba.
12 PHARMACOLOGIE CLINIQUE
12.1 Mécanisme d'action
L'angiotensine II [formée à partir de l'angiotensine I dans une réaction catalysée par l'enzyme de conversion de
l'angiotensine (ACE, kininase II)] est un puissant vasoconstricteur, la principale hormone vasoactive du système rénine-
angiotensine et un composant important dans la physiopathologie de l'hypertension. Il stimule également la sécrétion
d'aldostérone par le cortex surrénalien. Le losartan et son principal métabolite actif bloquent les effets vasoconstricteurs et
sécrétant de l'aldostérone de l'angiotensine II en bloquant sélectivement la liaison de l'angiotensine II à l'AT.1récepteur
présent dans de nombreux tissus (par exemple, muscle lisse vasculaire, glande surrénale). Il y a aussi un AT2
récepteur présent dans de nombreux tissus, mais on ne sait pas qu'il soit associé à l'homéostasie cardiovasculaire. Ni
le losartan ni son principal métabolite actif ne présentent d'activité agoniste partielle au niveau de l'AT.1récepteur, et
tous deux ont une affinité beaucoup plus grande (environ 1 000 fois) pour l'AT1récepteur que pour l’AT2récepteur. In
vitrodes études de liaison indiquent que le losartan est un inhibiteur réversible et compétitif de l'AT1récepteur. Le
métabolite actif est 10 à 40 fois plus puissant en poids que le losartan et semble être un inhibiteur réversible et non
compétitif de l'AT.1récepteur.
Ni le losartan ni son métabolite actif n'inhibent l'ECA (kininase II, l'enzyme qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et
dégrade la bradykinine), ni ne se lient ou ne bloquent d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour leur
importance dans la régulation cardiovasculaire.
12.2 Pharmacodynamie
Le losartan inhibe l'effet vasopresseur des perfusions d'angiotensine II (ainsi que d'angiotensine I). Une dose de 100 mg inhibe l'effet
vasopresseur d'environ 85 % au maximum, avec une inhibition de 25 à 40 % persistant pendant 24 heures. La suppression de la
rétroaction négative de l'angiotensine II entraîne un doublement, voire un triplement de l'activité rénine plasmatique et, par
conséquent, une augmentation de la concentration plasmatique de l'angiotensine II chez les patients hypertendus. Le Losartan
n'affecte pas la réponse à la bradykinine, alors que les inhibiteurs de l'ECA augmentent la réponse à la bradykinine. Les
concentrations plasmatiques d'aldostérone diminuent après l'administration de losartan. Malgré l'effet du losartan sur la sécrétion
d'aldostérone, très peu d'effet sur la kaliémie a été observé.
L'effet du losartan est sensiblement présent en une semaine, mais dans certaines études, l'effet maximal s'est produit
en 3 à 6 semaines. Dans les études de suivi à long terme (sans contrôle placebo), l'effet du losartan semble se
maintenir jusqu'à un an. Il n’y a pas d’effet rebond apparent après l’arrêt brutal du losartan. Il n'y avait pratiquement
aucun changement dans la fréquence cardiaque moyenne chez les patients traités par le losartan dans les essais
contrôlés.

12.3 Pharmacocinétique
Absorption: Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage
important. La biodisponibilité systémique du losartan est d'environ 33 %. Les concentrations maximales moyennes de
losartan et de son métabolite actif sont atteintes respectivement en 1 heure et en 3 à 4 heures. Bien que les
concentrations plasmatiques maximales de losartan et de son métabolite actif soient à peu près égales, l'ASC (aire
sous la courbe) du métabolite est environ 4 fois supérieure à celle du losartan. Un repas ralentit l'absorption du
losartan et diminue sa Cmaximummais n'a que des effets mineurs sur l'ASC du losartan ou sur l'ASC du métabolite
(diminution d'environ 10 %). La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire avec des doses
orales de losartan allant jusqu'à 200 mg et ne change pas avec le temps.
Distribution: Le volume de distribution du losartan et du métabolite actif est respectivement d'environ 34 litres et 12 litres. Le
losartan et son métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, avec des
fractions plasmatiques libres de 1,3 % et 0,2 %, respectivement. La liaison aux protéines plasmatiques est constante dans la
plage de concentrations atteinte aux doses recommandées. Des études chez le rat indiquent que le losartan traverse mal,
voire pas du tout, la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme:Le losartan est un agent oral actif qui subit un métabolisme de premier passage important par les
enzymes du cytochrome P450. Il est converti, en partie, en un métabolite actif de l'acide carboxylique qui est
responsable de la majeure partie de l'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II qui suit le traitement au
losartan. Environ 14 % d’une dose de losartan administrée par voie orale est convertie en métabolite actif. En plus du
métabolite acide carboxylique actif, plusieurs métabolites inactifs se forment.In vitrodes études indiquent que les
cytochromes P450 2C9 et 3A4 sont impliqués dans la biotransformation du losartan en ses métabolites.
Élimination:La clairance plasmatique totale du losartan et du métabolite actif est d'environ 600 ml/min et 50 ml/min,
respectivement, avec une clairance rénale d'environ 75 ml/min et 25 ml/min, respectivement. La demi-vie terminale du
losartan est d'environ 2 heures et celle du métabolite est d'environ 6 à 9 heures. Après des doses uniques de losartan
administrées par voie orale, environ 4 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine et environ 6 % est
excrétée dans l'urine sous forme de métabolite actif. L'excrétion biliaire contribue à l'élimination du losartan et de ses
métabolites. Après oral14Losartan marqué au C, environ 35 % de la radioactivité est récupérée dans l'urine et environ 60 %
dans les selles. Après une dose intraveineuse de14Losartan marqué au C, environ 45 % de la radioactivité est récupérée dans
l'urine et 50 % dans les selles. Ni le losartan ni son métabolite ne s'accumulent dans le plasma lors d'administrations
répétées une fois par jour.
Populations particulières
Pédiatrique:Les paramètres pharmacocinétiques après des doses multiples de losartan (dose moyenne de 0,7 mg/kg, plage de 0,36 à
0,97 mg/kg) sous forme de comprimé administré à 25 patients hypertendus âgés de 6 à 16 ans sont présentés dans le tableau 4 ci-
dessous. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif était généralement similaire dans les groupes d'âge étudiés et
similaire aux données pharmacocinétiques historiques chez les adultes. Les principaux paramètres pharmacocinétiques chez l'adulte
et l'enfant sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Tableau 2 : Paramètres pharmacocinétiques chez les adultes hypertendus et les enfants âgés de 6 à 16 ans après plusieurs doses
Adultes recevant 50 mg une fois par jour pendant 6 à 16 ans recevant 0,7 mg/kg une fois par jour pendant
7 jours 7 jours
N=12 N=25
Parent Métabolite actif Parent Métabolite actif
AUC0-24(ng•h/mL)* 442 ± 173 1685 ± 452 368 ± 169 1866 ± 1076
CMAXIMUM(ng/ml)* 224 ± 82 212 ± 73 141 ± 88 222 ± 127
T1/2(h)† 2,1 ± 0,70 7,4 ± 2,4 2,3 ± 0,8 5,6 ± 1,2
TCULMINER(h)‡ 0,9 3.5 2.0 4.1
CLREN(mL/min)* 56 ± 23 20 ± 3 53 ± 33 17 ± 8
*Moyenne ± écart type
†Moyenne harmonique et écart type
‡Médian
dix

La biodisponibilité de la formulation en suspension a été comparée à celle des comprimés de losartan chez des adultes en
bonne santé. La suspension et le comprimé ont une biodisponibilité similaire en ce qui concerne le losartan et le métabolite
actif.[voir Posologie et administration (2.5)].
Gériatrie et genre :La pharmacocinétique du losartan a été étudiée chez les personnes âgées (65 à 75 ans) et chez les deux
sexes. Les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif sont similaires chez les hypertendus âgés et
jeunes. Les concentrations plasmatiques de losartan étaient environ deux fois plus élevées chez les femmes hypertendues
que chez les hommes hypertendus, mais les concentrations du métabolite actif étaient similaires chez les hommes et les
femmes. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire[voir Posologie et administration (2.1)].
Course:Les différences pharmacocinétiques dues à la race n'ont pas été étudiées[voir Utilisation dans des populations spécifiques
(8.6)].
Insuffisance rénale: Après administration orale, les concentrations plasmatiques et les ASC du losartan et de son métabolite
actif sont augmentées de 50 à 90 % chez les patients présentant une atteinte rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à
74 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). insuffisance. Dans cette étude, la clairance rénale a été
réduite de 55 à 85 % pour le losartan et son métabolite actif chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou
modérée. Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.[voir Avertissements et précautions
(5.3) et Utilisation dans des populations spécifiques (8.7)].
Insuffisance hépatique :Après administration orale chez des patients atteints de cirrhose alcoolique légère à modérée du
foie, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif étaient respectivement 5 fois et environ 1,7 fois
celles des jeunes volontaires masculins. Par rapport aux sujets normaux, la clairance plasmatique totale du losartan chez les
patients présentant une insuffisance hépatique était inférieure d'environ 50 % et la biodisponibilité orale était environ
doublée. Utilisez une dose initiale de 25 mg pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.
COZAAR n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.[voir Posologie et administration
(2.4) et Utilisation dans des populations spécifiques (8.8)].
Interactions médicamenteuses
Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été trouvée dans les études sur le losartan
potassique avec l'hydrochlorothiazide, la digoxine, la warfarine, la cimétidine et le phénobarbital. Cependant, il a été
démontré que la rifampicine diminue l'ASC du losartan et de son métabolite actif de 30 % et 40 %, respectivement. Le
fluconazole, un inhibiteur du cytochrome P450 2C9, a diminué l'ASC du métabolite actif d'environ 40 %, mais a
augmenté l'ASC du losartan d'environ 70 % après des doses multiples. La conversion du losartan en son métabolite
actif après administration intraveineuse n'est pas affectée par le kétoconazole, un inhibiteur du P450 3A4. L'ASC du
métabolite actif après le losartan oral n'a pas été affectée par l'érythromycine, un inhibiteur du P450 3A4, mais l'ASC
du losartan a été augmentée de 30 %.
Les conséquences pharmacodynamiques de l'utilisation concomitante de losartan et d'inhibiteurs du P450 2C9 n'ont pas été
examinées. Il a été démontré que les sujets qui ne métabolisent pas le losartan en métabolite actif présentent un défaut
spécifique et rare du cytochrome P450 2C9. Ces données suggèrent que la conversion du losartan en son métabolite actif est
principalement médiée par le P450 2C9 et non par le P450 3A4.
13 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

13.1 Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Le losartan potassique n'était pas cancérigène lorsqu'il était administré aux doses maximales tolérées aux rats et aux souris
pendant 105 et 92 semaines, respectivement. Les rats femelles ayant reçu la dose la plus élevée (270 mg/kg/jour)
présentaient une incidence légèrement plus élevée d'adénome acineux pancréatique. Les doses maximales tolérées (270
mg/kg/jour chez le rat, 200 mg/kg/jour chez la souris) ont entraîné des expositions systémiques au losartan et à son
métabolite pharmacologiquement actif qui étaient environ 160 et 90 fois (rats) et 30 et 15 fois (souris). ) l'exposition d'un
humain de 50 kg recevant 100 mg par jour.
Le losartan potassium s'est révélé négatif dans les tests de mutagenèse microbienne et de mutagenèse sur cellules de mammifères V-79, ainsi que dans
les tests de mutagenèse sur cellules de mammifères V-79.in vitroélution alcaline etin vitroetin vivotests d'aberration chromosomique. Dans
11

De plus, le métabolite actif n'a montré aucun signe de génotoxicité lors de la mutagenèse microbienne,in vitro
élution alcaline, etin vitrotests d'aberration chromosomique.
La fertilité et les performances de reproduction n'ont pas été affectées dans les études portant sur des rats mâles ayant reçu
des doses orales de losartan potassium allant jusqu'à environ 150 mg/kg/jour. L'administration de doses toxiques chez les
femelles (300/200 mg/kg/jour) a été associée à une diminution significative (p < 0,05) du nombre de corps jaunes/femelle,
d'implants/femelle et de fœtus vivants/femelle à C- section. À 100 mg/kg/jour, seule une diminution du nombre de corps
jaunes/femelle a été observée. La relation entre ces résultats et le traitement médicamenteux est incertaine car il n'y a eu
aucun effet à ces niveaux de dosage sur les implants/femelle enceinte, le pourcentage de perte post-implantation ou les
animaux vivants/portée au moment de la parturition. Chez le rat non enceinte ayant reçu 135 mg/kg/jour pendant 7 jours,
l'exposition systémique (ASC) du losartan et de son métabolite actif était environ 66 et 26 fois supérieure à l'exposition
obtenue chez l'homme à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme (100 mg).
14 ETUDES CLINIQUES
14.1 Hypertension
Hypertension chez l'adulte
Les effets antihypertenseurs de COZAAR ont été démontrés principalement dans 4 essais contrôlés par placebo, d'une durée de 6 à
12 semaines, portant sur des doses de 10 à 150 mg par jour chez des patients dont la tension artérielle diastolique de base était
comprise entre 95 et 115. Les études ont permis des comparaisons de deux doses (50 à 100 mg/jour) sous forme de régimes une ou
deux fois par jour, des comparaisons des effets maximaux et minimaux et des comparaisons de réponse selon le sexe, l'âge et la
race. Trois études supplémentaires ont examiné les effets antihypertenseurs du losartan et de l'hydrochlorothiazide en association.
Les 4 études sur le losartan en monothérapie ont inclus un total de 1 075 patients randomisés pour recevoir plusieurs doses de losartan et 334
pour le placebo. Les doses de 10 et 25 mg ont produit un certain effet au pic (6 heures après l'administration), mais des réponses faibles et
incohérentes au creux (24 heures). Les doses de 50, 100 et 150 mg une fois par jour ont entraîné des diminutions moyennes systolique/
diastolique statistiquement significatives de la pression artérielle, par rapport au placebo, dans la plage de 5,5 à 10,5/3,5 à 7,5 mmHg, la dose
de 150 mg ne produisant pas d'effet supérieur à 50. -100 mg. Une administration biquotidienne de 50 à 100 mg/jour a donné des réponses
résiduelles systématiquement plus importantes qu'une administration une fois par jour à la même dose totale. Les effets maximaux (6 heures)
étaient uniformément, mais modérément, plus importants que les effets minimum, avec un rapport creux/pic pour les réponses systoliques et
diastoliques de 50 à 95 % et de 60 à 90 %, respectivement.
L'ajout d'une faible dose d'hydrochlorothiazide (12,5 mg) à 50 mg de losartan une fois par jour a entraîné une réduction de la
pression artérielle ajustée au placebo de 15,5/9,2 mmHg.
L’analyse des sous-groupes de patients selon l’âge, le sexe et la race a montré que les hommes et les femmes, ainsi que les patients de plus de
65 ans et de moins de 65 ans, avaient des réponses généralement similaires. COZAAR s'est avéré efficace pour réduire la tension artérielle,
quelle que soit la race, bien que l'effet ait été légèrement moindre chez les patients noirs (généralement une population à faible taux de
rénine).
Hypertension pédiatrique
L'effet antihypertenseur du losartan a été étudié dans un essai portant sur 177 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6
à 16 ans. Les enfants pesant <50 kg ont reçu 2,5, 25 ou 50 mg de losartan par jour et les patients pesant≥50 kg ont reçu 5, 50
ou 100 mg de losartan par jour. Les enfants du groupe recevant la dose la plus faible ont reçu du losartan sous forme de
suspension.[voir Posologie et administration (2.1)]. La majorité des enfants souffraient d’hypertension associée à une
maladie rénale et urogénitale. La pression artérielle diastolique en position assise (SiDBP) à l'entrée dans l'étude était
supérieure à la valeur de 95èmeniveau percentile pour l’âge, le sexe et la taille du patient. Au bout de trois semaines, le
losartan a réduit la pression artérielle systolique et diastolique, mesurée au minimum, de manière dose-dépendante.
Globalement, les deux doses les plus élevées (25 à 50 mg chez les patients <50 kg ; 50 à 100 mg chez les patients≥50 kg) a
réduit la pression artérielle diastolique de 5 à 6 mmHg de plus que la dose la plus faible utilisée (2,5 mg chez les patients de <
50 kg ; 5 mg chez les patients≥50 kg). La dose la plus faible, correspondant à une dose quotidienne moyenne de 0,07 mg/kg,
ne semble pas offrir une efficacité antihypertensive constante. Lorsque les patients ont été randomisés pour continuer le
losartan aux deux doses plus élevées ou pour recevoir le placebo après 3 semaines de traitement, la pression artérielle
diastolique minimale a augmenté chez les patients sous placebo entre 5 et 7 mmHg.
12

plus que les patients randomisés pour continuer à recevoir du losartan. Lorsque la faible dose de losartan a été retirée au
hasard, l'augmentation de la pression artérielle diastolique minimale était la même chez les patients recevant le placebo et
chez ceux continuant le losartan, suggérant là encore que la dose la plus faible n'avait pas d'efficacité antihypertensive
significative. Dans l'ensemble, aucune différence significative dans l'effet antihypertenseur global du losartan n'a été
détectée lorsque les patients ont été analysés en fonction de l'âge (<,≥12 ans) ou le sexe. Bien que la tension artérielle ait été
réduite dans tous les sous-groupes raciaux examinés, trop peu de patients non blancs ont été recrutés pour comparer la
dose-réponse du losartan dans le sous-groupe non blanc.

L'étude LIFE était une étude multinationale en double aveugle comparant COZAAR et l'aténolol chez 9 193 patients hypertendus
présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par l'ECG. Les patients ayant subi un infarctus du myocarde ou un
accident vasculaire cérébral dans les six mois précédant la randomisation ont été exclus. Les patients ont été randomisés pour
recevoir une fois par jour 50 mg de COZAAR ou 50 mg d'aténolol. Si la tension artérielle cible (<140/90 mmHg) n'était pas atteinte, de
l'hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier et, si nécessaire, la dose de COZAAR ou d'aténolol était ensuite augmentée à
100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d'autres traitements antihypertenseurs (par exemple, augmentation de la dose
d'hydrochlorothiazide à 25 mg ou ajout d'un autre traitement diurétique, d'inhibiteurs calciques, d'alpha-bloquants ou d'agents à
action centrale, mais pas d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes de l'angiotensine II ou de bêta-bloquants). -bloquants) ont été ajoutés
au schéma thérapeutique pour atteindre l'objectif de tension artérielle.
Parmi les patients randomisés, 4 963 (54 %) étaient des femmes et 533 (6 %) étaient noirs. L'âge moyen était de 67 ans avec 5
704 (62 %) d'âge≥65. Au départ, 1 195 (13 %) souffraient de diabète, 1 326 (14 %) souffraient d’hypertension systolique isolée,
1 469 (16 %) souffraient d’une maladie coronarienne et 728 (8 %) souffraient d’une maladie cérébrovasculaire. La pression
artérielle moyenne initiale était de 174/98 mmHg dans les deux groupes de traitement. La durée moyenne de suivi était de
4,8 ans. À la fin de l'étude ou lors de la dernière visite avant un critère d'évaluation principal, 77 % du groupe traité par
COZAAR et 73 % du groupe traité par aténolol prenaient toujours le médicament à l'étude. Parmi les patients prenant encore
le médicament à l'étude, les doses moyennes de COZAAR et d'aténolol étaient toutes deux d'environ 80 mg/jour, et 15 %
prenaient de l'aténolol ou du losartan en monothérapie, tandis que 77 % recevaient également de l'hydrochlorothiazide (à
une dose moyenne de 20 mg/jour). journée dans chaque groupe). La réduction de la pression artérielle mesurée au creux
était similaire pour les deux groupes de traitement, mais la pression artérielle n'a été mesurée à aucun autre moment de la
journée. À la fin de l'étude ou lors de la dernière visite avant un critère de jugement principal, les tensions artérielles
moyennes étaient de 144,1/81,3 mmHg pour le groupe traité par COZAAR et de 145,4/80,9 mmHg pour le groupe traité par
aténolol ; la différence de pression artérielle systolique (PAS) de 1,3 mmHg était significative (p<0,001), tandis que la
différence de 0,4 mmHg de pression artérielle diastolique (PAD) n'était pas significative (p=0,098).
Le critère d'évaluation principal était la première survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un accident vasculaire cérébral non mortel ou d'un
infarctus du myocarde non mortel. Les patients présentant des événements non mortels sont restés dans l'essai, de sorte qu'il y a également eu un
examen du premier événement de chaque type même s'il ne s'agissait pas du premier événement (par exemple, un accident vasculaire cérébral
consécutif à un infarctus du myocarde initial serait pris en compte dans l'analyse de l'accident vasculaire cérébral). . Le traitement par COZAAR a entraîné
une réduction de 13 % (p = 0,021) du risque du critère d'évaluation principal par rapport au groupe aténolol (voir Figure 1 et Tableau 3) ; cette différence
était principalement le résultat d'un effet sur les accidents vasculaires cérébraux mortels et non mortels. Le traitement par COZAAR a réduit le risque
d'accident vasculaire cérébral de 25 % par rapport à l'aténolol (p = 0,001) (voir Figure 2 et Tableau 3).
16
Aténolol
14 COZAAR
% de patients avec critère principal
12
dix
8
6
4
2
Réduction du risque ajustée : 13 %, p = 0,021
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Mois d'étude
13

Figure 1:Estimations de Kaplan-Meier du critère d'évaluation principal du délai jusqu'au décès cardiovasculaire, à l'accident vasculaire cérébral non mortel ou à l'infarctus du
myocarde non mortel dans les groupes traités par COZAAR et aténolol. La réduction du risque est ajustée en fonction du score de risque de Framingham de base et du niveau
d'hypertrophie ventriculaire gauche électrocardiographique.
8
Aténolol
COZAAR
% de patients ayant subi un AVC mortel/non mortel

6
Réduction du risque ajustée : 25 %, p = 0,001

0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Mois d'étude
Figure 2:Estimations de Kaplan-Meier du délai avant un accident vasculaire cérébral mortel/non mortel dans les groupes traités par COZAAR et aténolol. La réduction du risque est
ajustée en fonction du score de risque de Framingham de base et du niveau d'hypertrophie ventriculaire gauche électrocardiographique.
Le tableau 3 présente les résultats pour le critère d'évaluation composite principal et les critères d'évaluation individuels. Le critère d'évaluation principal
était la première survenue d'un accident vasculaire cérébral, d'un infarctus du myocarde ou d'un décès d'origine cardiovasculaire, analysé selon une
approche ITT. Le tableau montre le nombre d'événements pour chaque composant de deux manières différentes. Les composants du critère d'évaluation
principal (en tant que premier événement) comptent uniquement les événements qui définissent le critère d'évaluation principal, tandis que les critères
d'évaluation secondaires comptent tous les premiers événements d'un type particulier, qu'ils aient été précédés ou non d'un type d'événement différent.
Tableau 3 : Incidence des événements liés au critère d'évaluation principal
COZAAR Aténolol Risque 95% Valeur p
Réduction CI
†
N (%) Taux* N (%) Taux*
Point de terminaison composite principal 508 23,8 588 (13) 27.9 13% 2% à 23% 0,021
(11)
Composants du point de terminaison composite principal (en tant que premier événement)
Accident vasculaire cérébral (non mortel) 209 (5) 286 (6)
Infarctus du myocarde (non mortel) 174 (4) 168 (4)
Mortalité cardiovasculaire 125 (3) 134 (3)
Critères d'évaluation secondaires (à tout moment de l'étude)
AVC (mortel/non mortel) 232 (5) 10.8 309 (7) 14.5 25% 11% à 0,001
37%
Infarctus du myocarde 198 (4) 9.2 188 (4) 8.7 - 7% - 13% à 0,491
(mortel/non mortel) 12%
Mortalité cardiovasculaire 204 (4) 9.2 234 (5) 10.6 11% - 7% à 0,206
27%
14

En raison d'une maladie coronarienne 125 (3) 5.6 124 (3) 5.6 - 3% - 32% à 0,839
20%
En raison d'un accident vasculaire cérébral 40 (1) 1.8 62 (1) 2.8 35% 4% à 67% 0,032
Autre‡ 39 (1) 1.8 48 (1) 2.2 16% - 28% à 0,411

45%
* Taux pour 1000 années-patients de suivi
†Ajusté en fonction du score de risque de Framingham initial et du niveau d'hypertrophie ventriculaire gauche électrocardiographique
‡Décès dû à une insuffisance cardiaque, une maladie vasculaire non coronarienne, une embolie pulmonaire ou une cause cardiovasculaire autre qu'un accident
vasculaire cérébral ou une maladie coronarienne
Bien que l’étude LIFE ait favorisé COZAAR par rapport à l’aténolol en ce qui concerne le critère d’évaluation principal (p = 0,021), ce
résultat provient d’une seule étude et est donc moins convaincant que la différence entre COZAAR et le placebo. Bien qu'elle ne soit
pas mesurée directement, la différence entre COZAAR et le placebo est convaincante car il existe des preuves que l'aténolol est lui-
même efficace (par rapport au placebo) pour réduire les événements cardiovasculaires, y compris les accidents vasculaires
cérébraux, chez les patients hypertendus.
Les autres critères cliniques de l'étude LIFE étaient : la mortalité totale, l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou
angine de poitrine, les procédures de revascularisation coronarienne ou périphérique et l'arrêt cardiaque réanimé. Il n'y
avait pas de différences significatives dans les taux de ces critères d'évaluation entre les groupes COZAAR et aténolol.
Pour le critère d'évaluation principal et l'accident vasculaire cérébral, les effets de COZAAR dans des sous-groupes de patients définis
par l'âge, le sexe, la race et la présence ou l'absence d'hypertension systolique isolée (ISH), de diabète et d'antécédents de maladie
cardiovasculaire (MCV) sont présentés dans la figure 3 ci-dessous. Les analyses de sous-groupes peuvent être difficiles à interpréter
et on ne sait pas si elles représentent de véritables différences ou des effets aléatoires.
Figure 3 : Événements de point de terminaison principal†au sein des sous-groupes démographiques
Composite primaire Accident vasculaire cérébral (mortel/non mortel)
COZAAR Aténolol COZAAR Aténolol

N° de Événement Événement Événement Événement
Les patients Taux (%) Taux (%) HRapport de risque (95 % CI) Taux (%) Taux (%)Rapport de risque (IC à 95 %)
Résultats globaux 9193 11 13 5 7

Âge
<65 ans 3489 7 7 3 3
≥65 ans 5704 13 16 6 9
Genre
Femelle 4963 9 11 4 6
Mâle 4230 14 15 6 7
Course
Noir 533 17 11 9 5
Blanc 8503 11 13 5 7
Autre# 157 9 14 5 5
ISH
Oui 1326 11 16 5 8
Non 7867 11 12 5 6
Diabète
Oui 1195 18 23 9 11
Non 7998 dix 11 5 6
Histoire des maladies cardiovasculaires
Oui 2307 19 21 9 11
Non 6886 8 dix 4 6
0,3 0,5 1 2 3 0,3 0,5 1 2 3

← Faveurs COZAAR Favorise l'aténolol→ ← Faveurs COZAAR Favorise l'aténolol→
Les symboles sont proportionnels à la taille de l’échantillon.
#
Les autres comprennent les Asiatiques, les Hispaniques, les Asiatiques, les multiraciaux, les Indiens, les Amérindiens et les Européens.
†Ajusté en fonction du score de risque de Framingham de base et du niveau d'hypertrophie ventriculaire gauche électrocardiographique.

L'étude RENAAL était une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, menée dans le monde entier
chez 1 513 patients atteints de diabète de type 2 avec néphropathie (définie comme une créatinine sérique de 1,3 à 3,0 mg/dL chez
les femmes ou les hommes ≤ 60 kg et de 1,5 à 3,0 mg/dL chez les hommes > 60 kg et protéinurie [rapport albumine urinaire/
créatinine ≥300 mg/g]).
15

Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de COZAAR une fois par jour ou un placebo dans le cadre d'un traitement
antihypertenseur conventionnel excluant les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes de l'angiotensine II. Après un mois, les
enquêteurs ont été invités à titrer le médicament à l'étude à 100 mg une fois par jour si l'objectif de tension artérielle minimale
(140/90 mmHg) n'était pas atteint. Dans l'ensemble, 72 % des patients ont reçu la dose quotidienne de 100 mg plus de 50 % du temps
où ils prenaient le médicament à l'étude. Étant donné que l'étude a été conçue pour obtenir un contrôle égal de la pression artérielle
dans les deux groupes, d'autres agents antihypertenseurs (diurétiques, inhibiteurs calciques, alpha- ou bêta-bloquants et agents à
action centrale) pourraient être ajoutés si nécessaire dans les deux groupes. Les patients ont été suivis pendant une durée moyenne
de 3,4 ans.
La population étudiée était diversifiée en ce qui concerne la race (Asiatiques 16,7 %, Noirs 15,2 %, Hispaniques 18,3 %,
Blancs 48,6 %). Au total, 63,2 % des patients étaient des hommes et 66,4 % avaient moins de 65 ans. Presque tous les
patients (96,6 %) avaient des antécédents d'hypertension et les patients sont entrés dans l'essai avec une créatinine
sérique moyenne de 1,9 mg/dL et une protéinurie moyenne (albumine urinaire/créatinine) de 1 808 mg/g au départ.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le délai avant la première apparition de l'un des événements suivants : doublement
de la créatinine sérique, insuffisance rénale terminale (IRT) (nécessité d'une dialyse ou d'une transplantation) ou décès. Le traitement
par COZAAR a entraîné une réduction du risque de 16 % sur ce critère d'évaluation (voir Figure 4 et Tableau 4). Le traitement par
COZAAR a également réduit l'apparition d'un doublement soutenu de la créatinine sérique de 25 % et de l'IRT de 29 % en tant que
critères d'évaluation distincts, mais n'a eu aucun effet sur la mortalité globale (voir Tableau 4).
Les tensions artérielles moyennes de base étaient de 152/82 mmHg pour COZAAR plus un traitement
antihypertenseur conventionnel et de 153/82 mmHg pour le placebo plus un traitement antihypertenseur
conventionnel. À la fin de l'étude, les tensions artérielles moyennes étaient de 143/76 mmHg pour le groupe traité
par COZAAR et de 146/77 mmHg pour le groupe traité par placebo.
60
Réduction du risque = 16,1 %
p=0,022
% de patients avec événement
40
20
COZAAR
Placebo
0
0 12 24 36 48
Mois
Figure 4 :Courbe de Kaplan-Meier pour le critère d'évaluation composite principal du doublement de la créatinine sérique, de l'insuffisance rénale terminale (nécessité d'une dialyse
ou d'une transplantation) ou du décès.
Tableau 4 : Incidence des événements liés au critère d'évaluation principal
Incidence Risque IC à 95 % p-
Réduction Valeur
Losartan Placebo
Point de terminaison composite principal 43,5% 47,1% 16,1% 2,3% à 27,9% 0,022
Doublement de la créatinine sérique, IRT et décès survenant comme premier événement
Doublement de la créatinine sérique 21,6% 26,0%
IRT 8,5% 8,5%
16

La mort 13,4% 12,6%
Incidence globale du doublement de la créatinine sérique, de l'IRT et du décès
Doublement de la créatinine sérique 21,6% 26,0% 25,3% 7,8% à 39,4% 0,006
IRT 19,6% 25,5% 28,6% 11,5% à 0,002

42,4%
La mort 21,0% 20,3% - 1,7% - 26,9% à 0,884

18,6%
Les critères d'évaluation secondaires de l'étude étaient la modification de la protéinurie, la modification du taux de
progression de la maladie rénale et le composite de morbidité et de mortalité d'origine cardiovasculaire (hospitalisation pour
insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, revascularisation, accident vasculaire cérébral, hospitalisation pour angine
instable ou décès cardiovasculaire). Par rapport au placebo, COZAAR a réduit de manière significative la protéinurie de 34 %
en moyenne, un effet évident dans les 3 mois suivant le début du traitement, et a réduit de manière significative de 13 % le
taux de diminution du débit de filtration glomérulaire au cours de l'étude, tel que mesuré par l'effet réciproque. de la
concentration sérique de créatinine. Il n’y avait pas de différence significative dans l’incidence du critère composite de
morbidité et de mortalité cardiovasculaire.
Les effets favorables de COZAAR ont été observés chez des patients prenant également d'autres médicaments antihypertenseurs (les
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine n'étaient pas
autorisés), des hypoglycémiants oraux et des hypolipémiants.
Pour le critère d'évaluation principal et l'IRT, les effets de COZAAR dans les sous-groupes de patients définis par l'âge, le sexe et la
race sont présentés dans le tableau 5 ci-dessous. Les analyses de sous-groupes peuvent être difficiles à interpréter et on ne sait pas
si elles représentent de véritables différences ou des effets aléatoires.
Tableau 5 : Résultats d’efficacité au sein des sous-groupes démographiques
Point de terminaison composite principal IRT
N° de COZAAR Placebo Taux de dangerosité COZAAR Placebo Taux de dangerosité
Les patients
Événement Événement (IC à 95 %) Événement Tarif de l'événement (IC à 95 %)
Taux Taux Taux
%
% % %
1513 43,5 47.1 0,84 (0,72, 0,98) 19.6 25,5 0,71 (0,58, 0,89)
Dans l'ensemble
Résultats
Âge
<65 ans 1005 44.1 49,0 0,78 (0,65, 0,94) 21.1 28,5 0,67 (0,52, 0,86)
≥65 ans 508 42.3 43,5 0,98 (0,75, 1,28) 16,5 19.6 0,85 (0,56, 1,28)
Genre
Femelle 557 47,8 54.1 0,76 (0,60, 0,96) 22,8 32,8 0,60 (0,44, 0,83)
Mâle 956 40,9 43.3 0,89 (0,73, 1,09) 17.5 21,5 0,81 (0,60, 1,08)
Course
asiatique 252 41,9 54,8 0,66 (0,45, 0,95) 18,8 27.4 0,63 (0,37, 1,07)
Noir 230 40,0 39,0 0,98 (0,65, 1,50) 17.6 21,0 0,83 (0,46, 1,52)
hispanique 277 55,0 54,0 1,00 (0,73, 1,38) 30,0 28,5 1,02 (0,66, 1,59)
17

Blanc 735 40,5 43.2 0,81 (0,65, 1,01) 16.2 23.9 0,60 (0,43, 0,83)
16 COMMENT FOURNI/STOCKAGE ET MANUTENTION
COZAAR est un comprimé pelliculé blanc présenté comme suit :
NDC 0006-xxxx-xx
Gravure
Losartan Forme (inverse) Bouteille/30 Bouteille/90
25mg ovale 951 n/A 0951-54
952
50mg ovale (marqué) 0952-31 0952-54
100 mg larme 960 0960-31 0960-54
Conserver à 25°C (77°F); excursions autorisées à 15-30°C (59-86°F) [voir USP Controlled Room
Temperature]. Gardez le récipient bien fermé. Protéger de la lumière.
17 INFORMATIONS DE CONSEIL AUX PATIENTS
Conseillez au patient de lire l’étiquetage du patient approuvé par la FDA (informations sur le patient).
Grossesse
Informez les patientes en âge de procréer des conséquences de l'exposition à COZAAR pendant la grossesse. Discutez
des options de traitement avec les femmes qui envisagent de devenir enceintes. Dites aux patientes de signaler leur
grossesse à leur médecin dès que possible[voir Avertissements et précautions (5.1) et Utilisation dans des
populations spécifiques (8.1)].
Suppléments de potassium
Conseillez aux patients recevant COZAAR de ne pas utiliser de suppléments de potassium ou de substituts de sel contenant du
potassium sans consulter leur professionnel de la santé.[voir Interactions médicamenteuses (7.1)].
Pour des informations sur les brevets : www.merck.com/product/patent/home.html
Les marques déposées représentées ici appartiennent à leurs sociétés respectives.
Copyright © 2015-2018 Merck Sharp & Dohme Corp., une filiale deMerck & Co., Inc. Tous
droits réservés.
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18

Informations sur les patients
COZAAR®(CO-zar)
(comprimés de losartan potassique)
25 mg, 50 mg, 100 mg
Réception uniquement
Lisez les informations destinées aux patients fournies avec COZAAR®avant de commencer à le prendre et à chaque fois que vous
recevez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Cette notice ne remplace pas une discussion avec votre médecin sur
votre état et votre traitement.
Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur COZAAR ?
• COZAAR peut causer des dommages ou la mort au bébé à naître.

• Discutez avec votre médecin d'autres moyens de réduire votre tension artérielle si vous envisagez de devenir
enceinte.
• Si vous tombez enceinte pendant que vous prenez COZAAR, informez-en immédiatement votre médecin.
Qu’est-ce que COZAAR ?
COZAAR est un médicament sur ordonnance appelé bloqueur des récepteurs de l'angiotensine (ARA). C'est utilisé:
• seul ou avec d'autres médicaments contre l'hypertension pour abaisser la pression artérielle (hypertension).
• pour réduire le risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients souffrant d'hypertension artérielle et d'un problème cardiaque appelé
hypertrophie ventriculaire gauche. COZAAR pourrait ne pas aider les patients noirs confrontés à ce problème.
• pour ralentir l'aggravation de la maladie rénale diabétique (néphropathie) chez les patients atteints de diabète de type 2 qui
souffrent ou ont eu une pression artérielle élevée.
COZAAR n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 6 ans ni chez les enfants présentant certains problèmes
rénaux.
Hypertension artérielle (hypertension).La tension artérielle est la force exercée dans vos vaisseaux sanguins lorsque votre cœur
bat et lorsqu'il se repose. Vous souffrez d’hypertension artérielle lorsque la force est trop forte. COZAAR peut aider vos vaisseaux
sanguins à se détendre afin que votre tension artérielle soit plus basse.
Hypertrophie ventriculaire gauche (HVG)est un élargissement des parois de la chambre gauche du cœur (la principale
chambre de pompage du cœur). L'HVG peut provenir de plusieurs facteurs. L’hypertension artérielle est la cause la plus
fréquente d’HVG.
Diabète de type 2 avec néphropathie.Le diabète de type 2 est un type de diabète qui touche principalement les adultes. Si vous
souffrez de néphropathie diabétique, cela signifie que vos reins ne fonctionnent pas correctement en raison des dommages causés
par le diabète.
Qui ne devrait pas prendre COZAAR ?
• Ne prenez pas COZAAR si vous êtes allergique à l’un des ingrédients de COZAAR.Voir la fin de cette
notice pour une liste complète des ingrédients de COZAAR.
• Ne prenez pas COZAAR si vous souffrez de diabète et si vous prenez un médicament appelé aliskiren pour réduire la
tension artérielle.
Que dois-je dire à mon médecin avant de prendre COZAAR ?
Informez votre médecin de tous vos problèmes de santé, notamment si vous :

• êtes enceinte ou envisagez de le devenir.Voir"Quelle est l’information la plus importante
que je devrais connaître sur COZAAR ? »
• allaitez.On ne sait pas si COZAAR passe dans votre lait maternel. Vous devez choisir soit de
prendre COZAAR, soit d'allaiter, mais pas les deux.
• vous vomissez beaucoup ou avez beaucoup de diarrhée
• avez des problèmes de foie
• avez des problèmes rénaux
Informez votre médecin de tous les médicaments que vous prenez, y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre, les
vitamines et les suppléments à base de plantes.COZAAR et certains autres médicaments peuvent interagir les uns avec les autres. Informez
particulièrement votre médecin si vous prenez :
• suppléments de potassium
• substituts de sel contenant du potassium
• autres médicaments pouvant augmenter le potassium sérique
• pilules d'eau (diurétiques)
• du lithium (un médicament utilisé pour traiter un certain type de dépression)
• médicaments utilisés pour traiter la douleur et l'arthrite, appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les
inhibiteurs de la COX-2
• d'autres médicaments pour réduire la tension artérielle
Comment dois-je prendre COZAAR ?
• Prenez COZAAR exactement comme prescrit par votre médecin. Votre médecin pourra modifier votre dose si
nécessaire.
• COZAAR peut être pris avec ou sans nourriture.
• Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez. S'il est proche de votre prochaine dose, ne prenez pas la dose
oubliée. Prenez simplement la dose suivante à votre heure habituelle.
• Si vous prenez trop de COZAAR, appelez votre médecin ou votre centre antipoison, ou rendez-vous immédiatement aux
urgences de l'hôpital le plus proche.
Quels sont les effets secondaires possibles de COZAAR ?
COZAAR peut provoquer les effets secondaires suivants qui peuvent être graves :
• Blessure ou décès des bébés à naître. Voir « Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais
connaître sur COZAAR ? »
• Réaction allergique.Les symptômes d'une réaction allergique sont un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge ou de la
langue. Obtenez immédiatement une aide médicale d’urgence et arrêtez de prendre COZAAR.
• Faible tension artérielle (hypotension).Une pression artérielle basse peut provoquer des évanouissements ou des étourdissements.
Allongez-vous si vous vous sentez faible ou étourdi. Appelez votre médecin immédiatement.
• Pour les personnes qui ont déjà des problèmes rénaux, vous constaterez peut-être une détérioration du fonctionnement de
vos reins.Appelez votre médecin si vous ressentez un gonflement des pieds, des chevilles ou des mains, ou une prise de poids
inexpliquée.
• Taux sanguins élevés de potassium
Les effets secondaires les plus courants de COZAAR chez les personnes souffrant d’hypertension artérielle sont :
• « rhume » (infection des voies respiratoires supérieures)
• vertiges
• nez encombré
• mal au dos

Les effets secondaires les plus courants de COZAAR chez les personnes atteintes de diabète de type 2 et d’insuffisance rénale diabétique sont :
• diarrhée
• fatigue
• hypoglycémie
• douleur thoracique
• taux élevé de potassium dans le sang
• Pression artérielle faible
Informez votre médecin si vous ressentez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.
C'estpasune liste complète des effets secondaires. Pour une liste complète, demandez à votre médecin ou pharmacien.
Comment conserver COZAAR ?
• Conservez les comprimés COZAAR entre 59 ° F et 86 ° F (15 ° C et 30 ° C).

• Conservez COZAAR dans un récipient hermétiquement fermé qui protège le médicament de la lumière.
• Gardez COZAAR et tous les médicaments hors de portée des enfants.
Informations générales sur COZAAR
Des médicaments sont parfois prescrits pour des affections qui ne sont pas mentionnées dans les notices d'information destinées
aux patients. N'utilisez pas COZAAR pour une affection pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas COZAAR à d’autres
personnes, même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela pourrait leur nuire.
Cette brochure résume les informations les plus importantes sur COZAAR. Si vous souhaitez plus d’informations, parlez-en à
votre médecin. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou à votre médecin des informations sur COZAAR destinées aux
professionnels de la santé.
Quels sont les ingrédients de COZAAR?
Ingrédients actifs:losartan potassique
Ingrédients inactifs:
cellulose microcristalline, lactose hydraté, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium, hydroxypropylcellulose,

hypromellose et dioxyde de titane. COZAAR 25 mg, COZAAR 50 mg et COZAAR 100 mg peuvent également contenir
de la cire de carnauba.
Pour des informations sur les brevets : www.merck.com/product/patent/home.html
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AVERTISSEMENT : TOXICITÉ FŒTALE

COZAAR peut être administré avec d’autres agents antihypertenseurs.

1.2 Patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche

1.3 Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2

Numéro de référence : 4334171

2.2 Patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche

2.3 Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2

2.4 Modifications posologiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique

2.5 Préparation de la suspension (pour 200 mL d'une suspension à 2,5 mg/mL)

3 FORMES POSOLOGIQUES ET CONCENTRATIONS

• Chez les patients hypersensibles à l’un des composants de ce produit.

Numéro de référence : 4334171

5.1 Toxicité fœtale

5.2 Hypotension chez les patients appauvris en volume ou en sel

5.3 Détérioration de la fonction rénale

Les effets indésirables moins fréquents suivants ont été rapportés :

Numéro de référence : 4334171

Étude 1* HCTZ Losartan Lisinopril

Étude 2† Placebo Losartan Lisinopril

* Données démographiques = (89 % de race blanche, 64 % de femmes)

Patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche

Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2

6.2 Expérience post-commercialisation

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7.1 Agents augmentant le potassium sérique

7.4 Double blocus du système rénine-angiotensine (RAS)

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8.3 Mères qui allaitent

8.4 Utilisation pédiatrique

8.5 Utilisation gériatrique

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8.7 Affaiblissement rénal

8.8 Affaiblissement hépatique

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Sa formule empirique est C22H22ClKN6O, et sa formule développée est :

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13 TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

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14.2 Patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche

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% de patients ayant subi un AVC mortel/non mortel

Réduction du risque ajustée : 25 %, p = 0,001

Tableau 3 : Incidence des événements liés au critère d'évaluation principal

COZAAR Aténolol Risque 95% Valeur p

N (%) Taux* N (%) Taux*

Accident vasculaire cérébral (non mortel) 209 (5) 286 (6)

Infarctus du myocarde (non mortel) 174 (4) 168 (4)

Mortalité cardiovasculaire 125 (3) 134 (3)

Critères d'évaluation secondaires (à tout moment de l'étude)

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Autre‡ 39 (1) 1.8 48 (1) 2.2 16% - 28% à 0,411

Figure 3 : Événements de point de terminaison principal†au sein des sous-groupes démographiques

Composite primaire Accident vasculaire cérébral (mortel/non mortel)