5

GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS

√ Hérédité monogénique, hérédité monofactorielle ou hérédité

mendélienne = transmission des maladies génétiques dues à une
mutation dans un seul gène.

√ Le noyau des cellules humaines non sexuelles (cellules somatiques)

comportent 46 chromosomes (2 fois 23 paires).
 7

GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS

√ Autosomes = 22 paires de chromosomes qui sont identiques dans

les deux sexes.

√ Gonosomes = chromosomes sexuels ( chromosome X et

chromosome Y).

√ Le gène est l’unité d’information génétique. Le site physique où se

situe un gène sur un chromosome est appelé locus (au pluriel : des
loci).
 11

GÉNÉRALITÉS - DÉFINITIONS

√ Une maladie congénitale est présente à la naissance, elle peut être

génétique ou non (la rubéole (Rubivirus) contractée pendant la

grossesse peut engendrer des anomalies congénitales).

√ A l’inverse, beaucoup de maladies génétiques ne sont pas

congénitales et ne s’expriment qu’au cours de la vie, on estime par

exemple que 10% des maladies monogéniques ne sont découvertes

qu’à l’âge adulte.

 14

DOMINANCE - RÉCESSIVITÉ

√ L’allèle A est dit dominant sur l’allèle B si les phénotypes associés au

génotype homozygote AA et hétérozygote AB sont identiques. L’allèle B
est alors qualifié de récessif.

√ Si le phénotype d’un sujet AB est intermédiaire entre ceux résultants

de AA et de BB, les allèles A et B sont dits
semi-dominants.

√ Si le sujet AB exprime à la fois ce qui est observé pour le génotype

AA et pour celui BB, les deux allèles sont dits
co-dominants (c’est le cas des groupes sanguins A et B).
 15

ARBRES GÉNÉALOGIQUES

Homme Femme Femme atteinte Homme atteint Décédé

Mariage Séparation Divorce Enfants dans

l’ordre des naissances
(le plus âgé à gauche)

Enfants Grossesse Avortement Fausse Mort-né Jumeaux Mariage

adoptés couche consanguin
 16

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

√ Les gènes impliqués dans les maladies transmises sur le mode

autosomique dominant (AD) sont localisés sur les autosomes.

√ L'allèle muté responsable de la maladie est dominant sur l'allèle

"sauvage" : la maladie s'exprime chez l'hétérozygote.

√ En pathologie humaine, les situations où l'on observe des

homozygotes pour les allèles mutés responsables de pathologies
dominantes sont rares; cette situation peut conduire à un phénotype
identique ou plus sévère.
 17

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Sur un arbre généalogique, l'aspect de la transmission est vertical (pas de saut

de génération)
 A: allèle morbide
a : allèle normal

-Les 2 sexes sont atteints avec la

- même fréquence.

- Les 2 sexes peuvent transmettre la maladie.

- Tout porteur d’un allèle morbide AD a un risque de 50% de le

transmettre à ses enfants.
• Neurofibromatose de type I (NF1 ou maladie de Recklinghausen)
maladie pouvant associer de façon très variable des signes cutanés,
un retard des acquisitions, des tumeurs nerveuses, des signes
osseux...

• Dystrophie myotonique de Steinert: La mutation est une expansion

instable d'un triplet CTG du Gène de la myotonine DMPK sur le
chromosome 19.
Tête longue, Cataracte, pb thyroidien, diabète.
Parfois très grave dès la naissance (forme néonatale gravissime)

• Certaines prédispositions pour les cancers

se transmettent comme des caractères dominants; c'est le cas, par

exemple, de 10% des cancers du sein, de 2 à 3% des cancers du colon
(syndrome de lynch ou HNPCC), des formes familiales de cancers
médullaires de la thyroïde et des formes familiales de rétinoblastome
(cancer de la rétine de l'enfant).
Hypercholestérolémie familiale :
maladie due à une anomalie du
gène du récepteur pour le LDL
cholestérol. Problèmes cardio
vasculaires chez des sujets plus
jeune que d’ordinaire (plus de
1000 mutations décrites)

Le visage de la Joconde révèle une

petite tuméfaction, en haut du nez,
près de l'œil gauche. Ce pourrait être
un xanthelasma dû à une
hypercholestérolémie familiale.
• Achondroplasie : nanisme présent à la naissance dû à une mutation
dans le gène FGFR3. ex: mimie Mathy
• Maladie de Marfan : mutation du Gène de la fibrilline, myopie et pb
cardiovasculaire. ex:DE GAULLE
 Chorée de Huntington
Résumé des symptômes

Symptômes physiques
mouvements involontaires (chorée)
maladresse
troubles de l’équilibre
difficultés à articuler

Symptômes émotionnels
dépression
irritabilité
modification de la personnalité
Psychose
Ex: n° 13 dans le docteur House
Symptômes cognitifs
perte de la mémoire
perte de l’attention
difficulté à prendre des décisions
 Chorée de Huntington

La mutation est
responsable
de la production d’une
huntingtine polyglutamine
par expansion d’un
Trinucléotide CAG
dans le gène IT15 situé sur le
chromosome 4

présence de trop de glutamine dans la protéine huntingtine

La présence importante de
molécules de glutamine permet de
favoriser la présence
d’agrégats ce qui nuisent à la
longue à la survie des neurones
Ostéogenèse imparfaite (maladie des os de verre) : maladie avec fragilité
osseuse due à une mutation du COL1A1 du chromosome 17 ou du COL1A2
du chromosome 7. Ces gènes codent les chaînes alpha 1 et alpha 2 du
collagène de type I. ex: Michel Petrucciani célèbre pianiste de jazz français d'origine
italienne.
Neurofibromatose de type I (NF1 ou maladie de Von Recklinghausen) :
maladie due a des mutations du gène suppressueur de tumeur NF1
(chromosome 17) codant pour la fibromine. Cette maladie peut
associer de façon très variable des signes cutanés (taches café au lait)
, un retard des acquisitions, des tumeurs nerveuses (neurofibromes) ,
des signes osseux...
Prévalence : 1/3000 à 4000 personnes
• Dystrophie myotonique de Steinert

La mutation est une expansion instable d'un triplet CTG (50 à

3000 fois au lieu de 5 à 37 fois cas normal) du Gène de la
myotonine DMPK sur le chromosome 19. prévalence 1/20000 à
1/25000 tres variable d’un pays à l’autre.

hypotrophie des muscles, relachement musculaire, Tête longue,

Cataracte, pb thyroidien…..
Parfois très grave dès la naissance (forme néonatale gravissime)
 18

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularité de l’hérédité AD : Pénétrance incomplète

√ Un individu muté peut ne présenter aucun signe de l'affection. Le

gène morbide est dit alors avoir une pénétrance incomplète. Un sujet
apparemment sain peut donc être porteur du gène muté et
transmettre la maladie à sa descendance donnant lieu ainsi à un "saut
de génération".
 19

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularité de l’hérédité AD : Pénétrance incomplète

√ La pénétrance d'un allèle morbide est définie par le rapport suivant :

nombre hétérozygotes malades / nombre total hétérozygotes

En pratique, une pénétrance de 80% signifie qu'un sujet porteur de la

mutation a 80% de risque d'être malade. Ce phénomène est expliqué
par l'interaction de l'allèle morbide avec des gènes modificateurs ou des
facteurs de l'environnement.
 20

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularité de l’hérédité AD : Pénétrance incomplète

√ La pénétrance d'un gène morbide peut aussi varier en fonction

d'autres paramètres dont l'âge ou le sexe (la pénétrance de la mutation

responsable de la chorée de Huntington est de 0 à la naissance, de 50%

vers 40 ans et de 100% vers 70 ans).

 21

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularité de l’hérédité AD : Expressivité variable

√ Un allèle morbide peut s'exprimer par des signes cliniques différents

d'un individu à l'autre. C'est le cas, par exemple, de la neurofibromatose

de type I dont les signes peuvent varier en nature et en gravité chez les

membres d'une même famille.

 22

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularité de l’hérédité AD : Mutations récentes

√ Il arrive qu'un sujet malade naisse de deux parents sains et non

porteurs de la mutation. Ce phénomène est expliqué par l'apparition de
l'allèle muté dans l'un des gamètes parentaux; il s'agit d'une mutation
de novo ou néo mutation.
Dans la descendance du sujet porteur de cette nouvelle mutation on
retrouve les caractéristiques de transmission de l'hérédité AD.
Pour certaines maladies, la proportion de néomutations est très élevée;
c'est le cas, par exemple, pour l'achondroplasie (80%), pour NF1 (50%)
et pour la maladie de Marfan (50%).
 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularité de l’hérédité AD : Pléïotropie

Pléïotropie

L'expression de certains gènes peut se limiter à un seul organe

(ex : les rétinites pigmentaires AD qui comportent uniquement
des anomalies ophtalmologiques); d’autres maladies touchent
de nombreux organes (ex : la sclérose tubéreuse de
Bourneville donne des signes cutanés, neurologiques, rénaux,
cardiaques, etc...). On appelle ce phénomène l'effet
pléïotropique du gène.
 23

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularité de l’hérédité AD : Mosaïques germinales

√ Le mosaïcisme germinal est défini par la présence d'une double

population de cellules germinales, certaines étant porteuses d'une
mutation, d'autres étant sauvages.

√ Par définition, le parent porteur d'une mutation germinale en

mosaïque peut la transmettre à sa descendance. Si cette mutation est
absente des cellules somatiques, la maladie ne s'exprimera pas chez le
parent porteur mais pourra être transmise à sa descendance.

√ Ce concept est d'une grande importance en conseil génétique

puisqu'il signifie que des parents indemnes peuvent avoir plus d'un
enfant porteur d'une apparente néo-mutation.
 HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE

Particularité de l’hérédité AD : Anticipation

Il y a anticipation quand l'âge d'apparition de la maladie est de plus en

plus précoce au cours des générations successives; c'est le cas, par
exemple, de la dystrophie myotonique de Steinert et de la chorée de
Huntington.
 24

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE

√ Les gènes responsables des maladies transmises sur le mode

autosomique récessif (AR) sont localisés sur les autosomes.

√ L'allèle muté responsable de la maladie est récessif sur l'allèle

sauvage; les hétérozygotes sont sains et la maladie ne s'exprime que

chez l'homozygote.
 25

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE

Sur un arbre généalogique, l'aspect de la transmission est horizontal (saut de

génération)
Gamètes A a
A AA Aa
a Aa aa
a: allèle morbide
A : allèle normal

Les deux sexes sont atteints avec

la même fréquence.

Les parents sont généralement

sains mais sont obligatoirement
hétérozygotes.

Un couple d’hétérozygotes a un risque de 25% d’avoir un enfant

atteint à chaque nouvelle conception.
Exemples de maladies AR

• La mucoviscidose (pour « maladie des mucus

visqueux » en français) ou  fibrose kystique , affecte
les épithéliums glandulaires de nombreux organes.

Elle est due à des mutations dans le gène CFTR

(chromosome 7) codant pour la protéine CFTR dont
le dysfonctionnement provoque une augmentation de
la viscosité du mucus et son accumulation dans les
voies respiratoires et digestives ainsi que des
troubles de la croissance staturo-pondérale;

s'exprime souvent tôt dès la petite enfance. On

dénombre en 2007 plus de 1 500 mutations du gène
CFTR.
Prévalence 1/ 5 000 à 6 000 cas en France.
• La drépanocytose du grec drepnos, faucille:
mutation du gène qui code la chaîne Béta de l'
hémoglobine situé sur le chromosome 11. La version
mutée (l‘allèle S) de ce gène est responsable de
l'anémie falciforme ou anémie à cellules falciformes (
hématies inhabituelles en forme de faucille) .
particulièrement fréquente dans le
bassin méditerranéen.

Perte d’élasticité des GR et obstruction des capillaire.

Manque d’oxygène et risque d’accidents vasculaires
cérébraux (Ces globules rouges sont plus fragiles et
vont se rompre beaucoup plus facilement, expliquant
l'anémie de type hémolytique (par destruction
hématies).le blocage des GR dans les vaisseauxc
conduit à des douleurs atroces. fatigue,
essoufflement et infections à répétition.
Les thalassémies (Thalassa = la mer en Grec
ancien) : maladie génétique la plus courante
au monde. 250 naissances par an de
thalassémies homozygotes graves sont
enregistrées à Alger et à Annaba. Entre 2 000
et 2 500 algériens sont porteurs du trait
thalassémique.
Forme d'anémie héréditaire associée à une
hémoglobinopathie (déficience dans la
synthèse d'une ou de plusieurs des quatre
chaînes formant l'hémoglobine des
globules rouges).
Symptomes : anémie assez importante Sans traitements :
L‘espérance de vie de l'enfant dépasse difficilement 8 ans. L'anémie
chronique sévère entraîne des déformations faciales, nanisme,
ventre proéminent (foie et rate volumineux).
• La plupart des maladies héréditaires du métabolisme, dues à des
anomalies enzymatiques, sont AR comme, par exemple, la
phénylcétonurie , ou maladie de Følling est un trouble du métabolisme
de la phénylalanine (acide aminé d'origine alimentaire). Elle affecte un
nouveau-né sur 16 000 et est responsable d'une arriération mentale
(oligophrénie phénylpyruvique) progressive en l'absence de traitement
approprié
Dans les cellules du foie, une enzyme, la PAH (
phénylalanine hydroxylase), permet de transformer la phénylalanine
en excès en tyrosine (autre acide aminé). Chez les individus
phénylcétonuriques, le gène situé sur le chromosome 12 responsable
de la PAH est défectueux. Sa prévalence est comprise entre un cas
pour 3000 et un cas pour 30 000
 26

HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RECESSIVE

Particularité de l’hérédité AR : Consanguinité

√ les unions entre sujets apparentés, ou consanguins c'est à dire ayant

au moins un ancêtre commun augmente le risque d’avoir un enfant
atteint.

√ Dans cette situation, l'homme et la femme ont un risque plus grand

d'avoir reçu de leur ancêtre commun, à un locus donné, un allèle
identique et d'avoir des enfants homozygotes.

√ Le coefficient de consanguinité définit la probabilité que les enfants

de cette union reçoivent effectivement deux fois le même allèle.
Particularité de l’hérédité AR : L'hétérogénéité génétique

L'hétérogénéité génétique intéresse tous les modes de transmission mais est

particulièrement illustrée par les maladies AR.

• L'hétérogénéité allélique ou intralocus : une maladie / plusieurs allèles

morbides. Ex: plus de 700 mutations différentes du gène CFTR impliqué dans la
mucoviscidose. Un individu malade portant deux mutations différentes au même
locus est appelé hétérozygote composite.

• L'hétérogénéité interlocus : une maladie / plusieurs gènes. Ex: plus de 40 loci

impliqués dans les rétinites pigmentaires (AD, AR et RLX) qui sont des affections
dégénératives de la rétine.
 27

HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X

Dans ce mode d'hérédité, l'allèle morbide se comporte comme un

caractère récessif. Les femmes hétérozygotes ne sont pas atteintes
mais peuvent transmettre la maladie; elles sont dites conductrices de la
maladie.

La maladie ne se manifeste que chez les sujets de sexe masculin (XY)

ne possédant qu'une seule copie du gène (sujets hémizygotes).
 29

HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X

Caractéristique de l'hérédité RLX

Les risques pour une femme

conductrice sont les suivants : Gamètes XA Xa
XA XAXA XAXa
√ un garçon sur deux est atteint. Y XAY XaY

√ une fille sur deux est conductrice.

Gamètes XA XA
√ si un homme atteint se reproduit,
aucun de ses enfants n'est malade Xa XAXa XAXa
mais toutes ses filles sont Y XAY XAY
conductrices.
 28

HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X

Caractéristique de l'hérédité RLX

√ Seuls les garçons sont atteints.

√ Dans les formes familiales, les sujets

mâles atteints se retrouvent uniquement
dans la lignée maternelle.

√ Il n'y a aucun sujet atteint dans la lignée

paternelle et l'on n'observe jamais de
transmission père-fils.
 30

HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X

Caractéristique hérédité RLX : Inactivation du chromosome X

Dans chacune des cellules somatiques des femmes, les allèles d'un seul

chromosome X sont fonctionnels; ceux portés par l'autre chromosome X

sont pratiquement tous inactivés.

L'inactivation d'un des chromosomes X se fait au hasard, à un stade

précoce de l'embryogenèse.
 31

HÉRÉDITÉ RÉCESSIVE LIÉE AU CHROMOSOME X

Caractéristique hérédité RLX : Inactivation du chromosome X

Chez une femme hétérozygote pour une maladie RLX, l'inactivation peut
toucher soit le chromosome porteur de l'allèle muté soit celui porteur de
l'allèle sain.

La répartition aléatoire des X actifs dans tous les tissus explique la

variabilité d'expression de l'allèle muté qui peut entraîner des anomalies
biologiques (voire cliniques) chez les conductrices.
C'est la britannique Mary Lyon qui en 1961, mettant en relation pelage
mosaîque des souris et corpuscules de Barr, émit pour la première fois
l'hypothèse de l'inactivation du chromosome X.
 Dystrophie myopathique de Duchenne (DMD)

La dystrophie myopathique de Duchenne

(DMD) est la plus grave des
manifestations en rapport avec un déficit
de la dystrophine qui permet aux
muscles de résister à l'effort : sans elle,
les fibres musculaires dégénèrent. due à
une mutation du gène DMD situé au
niveau du locus 21.2 du chromosome X
codant une protéine appelée dystrophine
. L'incidence est de 1 sur 4000
naissances de garçons
se révèle chez les garçons de 3 à 4 ans
par des difficultés à la montée d’escaliers
ou à se relever. Progressivement les
signes fonctionnels s’aggravent pour
aboutir à la perte de la marche entre 9
et 12 ans
 Le daltonisme est une anomalie dans
Le daltonisme

Une pomme rouge et une pomme verte (en haut), et simulation de la vision de ces mêmes pommes par un daltonien

laquelle un ou plusieurs des trois

                                                                                               

      

types de cônes de la rétine oculaire,

responsables de la perception des
couleurs sont déficients.: confusion
du vert et du rouge. plus rares, la
confusion du bleu et du jaune, plus
rare encore la déficience totale de la
perception des couleurs (
achromatopsie), où le sujet ne perçoit
que des nuances de gris. la
proportion de daltoniens est d'environ
8 % chez les hommes et 0,45 % chez
les femmes
 hémophilie
L'hémophilie est une anomalie constitutionnelle de la coagulation
sanguine en rapport avec un déficit d’un des facteurs de la
coagulation. Ces défauts sont dus à une déficience d'un des
facteurs suivants : XII, XI, IX ou VIII, conséquence: hémorragies
qui peuvent atteindre chaque organe, en particulier les
articulations (hémarthroses) et les muscles (hématomes).

Hémophilie A: Mutation du gène F8 du chromosome X codant le

facteur VIII de coagulation.
L'incidence de cette maladie est de 1 sur 5 000 naissances de
garçons

Hémophilie B: Mutation du gène F9 du chromosome X codant le

facteur IX de coagulation.

Il existe plus de 2100 mutations pouvant porter sur ce gène.

L'incidence de cette maladie est de 1 sur 20 000 naissances de
garçons
 32

HÉRÉDITÉ DOMINANTE LIÉE AU CHROMOSOME X

Dans la transmission DLX, l'allèle morbide se comporte comme un

caractère dominant et se manifeste aussi bien chez les garçons

hémizygotes que chez les filles hétérozygotes (souvent à un degré de

gravité moindre).
 33

Caractéristique hérédité DLX

√ Les deux sexes peuvent être touchés par

la maladie

√ En général, les filles hétérozygotes sont

moins sévèrement malades que les garçons

√ Les femmes atteintes peuvent transmettre

leur maladie aux enfants des deux sexes
avec un risque de 1/2

√ Dans la descendance d'un homme atteint

toutes les filles reçoivent le gène muté; en
revanche, il n'y a jamais de garçon atteint
(pas de transmission père-fils)
 Syndrome de l’X fragile

première cause de retard mental héréditaire , deuxième cause de

retard mental d'origine génétique après la trisomie 21.
Mutation du gène FMR 1 (Fragility Mental Retardation 1) sur le
chromosome X.
La mutation consiste en une répétition anormale de la séquence CGG
(Cytosine-Guanine-Guanine). Les individus normaux ont la séquence
CGG répétée moins de 40 fois.
Les individus atteints du syndrome de l’X fragile ont cette séquence
répétée plus de 200 fois et jusqu’à des milliers de fois
 Les rachitismes vitamino-résistants

rachitismes non corrigés par le traitement par la vitamine D, alors que

les rachitismes carentiels le sont.

défaut de minéralisation visible sur les radiographies du squelette

portant sur le cartilage de croissance (rachitisme) et sur l'os
(ostéomalacie)

Ils se traduisent cliniquement dès la petite enfance par des

déformations du squelette, particulièrement des membres inférieurs,
et par d'autres traits variables selon l'étiologie de la résistance.
 Hérédité liée à l’Y ou holandrique
la paire de chromosomes sexuels humains. Vue
prise au microscope électronique à balayage. Source
: Nature (2003) 423 : 810-812
L'Y humain mesure 1/3 de la
taille de l'X et contient environ
10 fois moins de gènes ; gène
SRY (Sex determining Region
Y)
contrairement aux animaux, les plantes à fleurs sont pour la plupart
hermaphrodites;

chez la drosophile, les femelles sont également XX et les mâles XY,

mais le sexe mâle provient de l'absence d'un autre X et non de la
présence d'un Y;

chez les serpents, les oiseaux, les papillons, la situation est

inversée (ZW chez les femelles, ZZ chez les mâles) sans que l'on
sache si c'est la présence du W qui détermine le sexe femelle ou la
duplication du Z qui produit le sexe mâle;

quant aux tortues, aux crocodiles, ils ne possèdent pas de

chromosomes sexuels, et c'est la température à laquelle se
développent leurs oeufs qui oriente l'embryon vers le sexe mâle ou
femelle...
Exemple : hypertrichose des oreilles, Homme porc-épic
dizaines ou milliers de mts/ cellule